Estabilidade de medicamentos

Profa. Dra. Vladi Olga ConsiglieriDisciplina de Farmacotécnica

Introdução Todos os materiais sofrem alterações,

com o tempo, sob a ação do ambiente: Materiais extraídos da natureza Materiais sintéticos

Meio ambiente: fatores ambientais Físicos: luz (radiação UV, IV) Umidade Calor Microrganismos

Introdução Com os fármacos ocorre o mesmo:

Fármacos puros são mais estáveis que em misturas: as chances de interação com outros materiais aumentam •Medicamentos são misturas de

fármacos e veículos ou excipientes Fármacos em formas sólidas são

mais estáveis que em formas líquidas: as reações químicas ocorrem melhor em meio líquido

Introdução Fármacos sujeitos a algum

processamento são também mais facilmente decompostos: granulação úmida, secagem, aquecimento para facilitar a solubilização, etc.•Maior exposição aos agentes

ambientais: oxigênio, luz, aquecimento, microrganismos

Introdução

A decomposição dos fármacos, puros ou nos medicamentos, obriga aos fabricantes estipular a sua data de validade Baseados em experimentos que

permitem estimar o tempo em que os fármacos permanecem em condições de exercer seu efeito sem alterar sua toxicidade

Introdução

No desenvolvimento de formulações são feitos exaustivos estudos para compreender o mecanismo de degradação dos fármacos e a velocidade com que os processos ocorrem, sob vários aspectos: químico, físico e microbiológico

Por esse motivo há um tempo considerável entre a elaboração de uma nova formulação e o seu aparecimento no mercado

Estabilidade física

A estabilidade física significa que o medicamento não sofreu alterações, durante seu armazenamento, que impliquem em mudança das características físicas: Aspecto, cor, odor, sabor Aparecimento de cristais em soluções Dureza ou friabilidade em comprimidos Separação de fases em emulsões

Estabilidade física

Separação de fases em emulsões

Estabilidade física

Outros exemplos: Supositórios: fusão fora da faixa ideal Comprimidos e cápsulas: alteração do

tempo de dissolução do fármaco Suspensões: formação de sedimento

compactado; alteração do tamanho de partícula

Todas as formas: aparecimento de polimorfismo

Polimorfismo do ibuprofeno em diversos solventes

   

Optical micrographs of crystal habit of racemic (±)-ibuprofen grown in various solvents by cooling with various shape factors (in square brackets) (scale bar = 200 µm): (a) acetonitrile [2.5], (b) benzene [5.0], (c) n-butyl alcohol [2.0], (d) chloroform [2.2], (e) N,N-dimethylaniline [4.0], (f) N,N-dimethylformamide [1.6], (g) dimethyl sulfoxide [6.5], (h) 1,4-dioxane [3.6], (i) ethanol [2.9], (j) ethyl acetate [3.3], (k) n-heptane [4.3], (l) isopropyl alcohol [2.3], (m) methanol [3.1], (n) methyl tert-butyl ether [4.3], (o) methyl ethyl ketone [3.1], (p) tetrahydrofuran [2.6], (q) toluene [4.5], and (r) p-xylene [5.3].

Estabilidade química

É a capacidade da forma farmacêutica em manter a identidade molecular do fármaco

Mecanismos principais de degradação química: Hidrólise Oxidação Fotólise Outros (racemização, dimerização, etc.)

Estabilidade química

A estabilidade química depende de: Umidade: em meio líquido as reações

de decomposição aumentam pois as moléculas estão mais sujeitas a colisões estando em solução

Temperatura: a temperatura catalisa a maioria das reações

Luz pH

Estabilidade química

Efeito da temperatura: Em geral, o aumento de 10 graus na

Temperatura, acelera em 2 a 5 vezes a velocidade de uma reação

Importante lembrar que, em nosso país, a temperatura ambiente varia muito, ultrapassando os 30º C

A temperatura é um importante catalisador das reações de hidrólise e oxidação

Estabilidade química

Hidrólise Ocorre quebra da molécula de

fármaco pela ação da água – a água é um reagente

Há grupos funcionais que favorecem a hidrólise:• Lactonas (ésteres cíclicos)• Lactamas (amidas cíclicas)• Ésteres • Amidas

Hidrólise

Mecanismo:

Hidrólise

Hidrólise • Lactonas

Hidrólise

Lactamas

Hidrólise

Hidrólise

Hidrólise da cefotaxima sódica

Hidrólise e pH

O pH é um importante catalisador da hidrólise Em pH baixo: aumenta a

eletrofilicidade da carbonila com a protonização do Oxigênio

Em pH alto aumentam hidroxilas nucleófilas para ataque

Existe um pH ótimo, no qual a hidrólise é mínima

Hidrólise e pH

Hidrólise e pH

Hidrólise e metais

Os metais também influem na velocidade de hidrólise Cátions divalentes

funcionam como H+, em baixos pHs

Hidrólise

Como evitar ou diminuir a hidrólise: Remover a água: substituir por

solventes como glicerina, sorbitol. Nem sempre é possível.

Proteger da umidade, usar dessecantes – formas sólidas

Preparar suspensões em vez de soluções

Acondicionamento impermeável

Estabilidade química

Como evitar ou diminuir a hidrólise: Remover traços de metais que podem

catalisar a hidrólise: • uso de quelantes: EDTA, ác. tartárico,

ác. cítrico, polifosfatos, ác. glucônico Ajustar o pH e propiciar sua

manutenção:• Soluções tampões de fosfato, de ácido

bórico, acetato, entre outras Manter boas condições de temperatura

e umidade

Oxidação

Reação que ocorre na presença de oxigênio, com o ganho de oxigênio ou perda de hidrogênio

É iniciada tanto pela luz como pela presença de metais

Caracteriza-se por uma série de reações em cadeia mediadas por radicais livres

Oxidação

Mecanismo

Oxidação

Compostos sujeitos à oxidação Alcenos Aldeídos Heteroátomos adjacentes a anel

benzênico (hidroquinonas) Tióis e compostos de enxofre não

totalmente oxidados

Oxidação

Reação de degradação da vitamina C

Oxidação

Como evitar ou reduzir a oxidação: Remover traços de metais Evitar a luz Reduzir o contato com oxigênio Manter a temperatura Usar anti-oxidantes

Oxidação

Quelantes EDTA (edetato de sódio, ác. edético)

Anti-oxidantes Ácido ascórbico Sulfitos (sulfito e metabissulfito de sódio) Ácido ascórbico e seus ésteres, Tocoferóis BHT (butilhidroxitolueno), BHA

(butilhidroxianisol) Sulfoxilato

Fotólise

A luz UV afeta as ligações químicas fornecendo energia para a separação dos elétrons compartilhados entre os dois átomos dessa ligação. Pode resultar em: Formação de radicais livres no processo

de oxidação Lise da molécula formando dois radicais A quebra da molécula pode causar

isomerização

Fotólise Fármacos sujeitos à fotólise:

Vitaminas (A, B1, B12, D, E) Ácido fólico Corantes Dipirona Ácido meclofenâmico Metotrexato Fenotiazinas Corticóides:hidrocortisona,

metilprednisolona

Fotólise

Como prevenir os efeitos da ação da luz: Fármacos oxidáveis: uso de anti-

oxidantes e quelantes, proteção contra O2, temperatura de armazenagem adequada, material de acondicionamento opaco ou âmbar.

Fármacos sujeitos à fotólise: proteção da luz

Racemização É a conversão de um isômero em outro,

resultando em mistura de ambos, geralmente, acompanhada de perda de atividade

Ocorre com compostos que possuem C assimétricos

Seus isômeros são denominados de enantiômeros

Pode ocorrer: Luz pH Tipo de solvente Presença de grupos aromáticos na molécula

podem facilitar

Racemização

O ibuprofeno, embora tenha isômeros, não é administrado na forma de um enantiômero, pois transforma-se rapida e preferencialmente na forma mais ativa no organismo

Racemização

O naproxeno é fornecido na forma S suas preparações requerem controle de pH para não haver racemização

Racemização

A teratogenicidade da talidomida se deve a um de seus enantiômeros. Não só pode haver perda de atividade na racemização...

Racemização

Como prevenir a racemização: Escolha adequada de solvente e

pH Proteção da luz Controle de temperatura

Estabilidade microbiológica

A contaminação microbiana acarreta em perda de estabilidade química e física Odor, cor e cheiro desagradável Presença de patogênicos

Os agentes são: algas, bactérias e fungos

As formas particularmente susceptíveis são as preparações líquidas e semi-sólidas

Estabilidade microbiológica

Principais causas contaminação ambiental pessoal matérias-primas: água, produtos de

origem natural, insumos em geral concentração ou tipo de conservante

inadequado inativação de conservantes

Estabilidade microbiológica

Como evitar a perda de estabilidade microbiológica: Uso de matérias-primas dentro dos

limites microbianos especificados Boa qualidade microbiológica da água Produção dentro das GMPs –

qualidade ambiental adequada, higiene pessoal, etc.

Uso de conservantes para não estéreis

Controle e validação de processos de esterilização

Estabilidade microbiológica

Conservantes: São adjuvantes que mantém, dentro dos

limites preconizados, a carga microbiana presente nas formas não estéreis durante o armazenamento e a qualidade microbiana nas estéreis multidose durante o uso Uso externo:álcool benzílico, parabenos,

imidazolidiluréia, cloreto de benalcônio, cloroxilenol

Uso interno: Benzoato de sódio ( até 0,5%), ácido benzóico (0,01%), parabenos – metil, propil, hidroxietil (0,05 a 0,4%)

Outros fatores que levam a perda de estabilidade

Interações entre fármaco e excipientes Físicas: formação de misturas

eutéticas Químicas: interação química (lactose

e metformina, lactose e ranitidina, conservantes e tensoativos)

Outras: alteração da dissolução de fármaco com o tempo

Interações entre o fármaco e o recipiente

Outros fatores que levam a perda de estabilidade

Interações entre o fármaco e o recipiente: Vidros: tipos I, II. III e NP - dependendo do

tipo pode ceder OH-, óxidos de sódio e cálcio ou traços de metais (Fe, Mg) que catalisam reações de oxidação;

Metais - cedem Fe, Cu, Pb, Al catalisando reações;

Plásticos e borrachas - possuem na sua composição estabilizantes, anti-oxidantes, lubrificantes, corantes, plastificantes e outros. Também adsorvem fármacos e conservantes

Estabilidade de produtos manipulados

Data ou prazo de validade: deve ser fixado pelo Controle de Qualidade

Deve ser apoiado por informações da literatura

Orientações da Farmacopéia Americana

Estabilidade de produtos manipulados

Conforme USP/NF para formulações manipuladas extemporâneas e válidas para recipientes bem vedados e armazenagem à temperatura controlada, o tempo de validade pode se estender por: Líquidos não aquosos e formulações sólidas

• Matérias-primas USP/NF: não mais que 6 meses

• Contendo produtos industrializados: 25% do prazo de validade original e no máximo 6 meses

Estabilidade de produtos manipulados

Fórmulas contendo água: quando preparadas com matérias-primas sólidas, não mais que 14 dias

Outras: 30 dias ou o tempo da duração da terapia, podendo se estender caso haja informações sobre a estabilidade que possam justificar

Estabilidade de produtos industrializados

Estudos de estabilidade: Conhecer os produtos de

decomposição Estabelecer o acondicionamento Estabelecer o prazo de validade

Estabilidade de produtos industrializados

Prazo de validade: Período no qual os medicamentos

mantém seus atributos dentro de limites considerados aceitáveis, ex.: Teor de fármaco (95-105%) Carga microbiana Compostos de decomposição

Estabilidade de produtos industrializados

Prazo de validade: Testes de estabilidade:

Preliminar Condições drásticas

Acelerada Condições de temperatura e umidade

relativa que permitam extrapolação Tempo de prateleira ou shelf –life

Condições de temperatura e umidade ambiente