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Doença de Still do Adulto
5.a Jornada Paranaense de Reumatologia
6 de Junho de 2014
Dra. Ludmila A. Rubin de Celis
Reumatologista
Hospital Sugisawa, Curitiba, Paraná, Brasil
Anamnese
DBF, 28, masculino, admitido em 10 de outubro de 2013 com queixa de
febre e artralgias.
HMA: Cinco semanas antes da admissão, apresentou quadro de dor de
garganta, que melhorou em alguns dias. Ficou bem por 1 semana após a
resolução do quadro, quando então passou a apresentar dores articulares
(inicialmente em um joelho, com adição de outras articulações ao longo dos
dias). No final da terceira semana, passou a apresentar febre diária,
sempre por volta das 15h00, com melhora no final do dia. Pela manhã e
noite, sentia apenas fortes dores articulares. Ao longo da quarta semana
houve piora progressiva, passando a apresentar dores em quase todas as
articulações. Procurou então o PA desse hospital.
Negava queixas GI, GU (prévia ou concomitantemente), alterações
cutâneas.
HMP# Sem particularidades.
Exame Físico
Na admissão se apresentava em BEG, eupneico, anictérico, febril
PA: 120x70
FC: 130
T: 39,1ºC
SO2: 98%
Exame segmentar sem particularidades. Sem lesões cutâneas.
AO: Artrite em punhos, tornozelos, articulações IFPs bilateralmente,
com artralgia e mialgia intensas difusamente.
Exames Laboratoriais
Exames laboratoriais 10/10/13:
Hb: 12,7/ leuc: 18020 / neutr: 12073/ linf: 3064 / plaq: 320000
VHS: 78 / PCR: 358
LDH: 1166 / CPK: 34
PU: normal
HMCs: negativas, sorologias para hepatites A, B e C negativas, HIV negativo.
Pesquisa de EBV, CMV, rubéola, toxoplasmose, salmonelas negativas (contato com CMV e hepatite A)
ASLO, FAN,FR, ANCA, anti-Ro, anti-La, anti-DNA negativos.
VDRL negativo
PPD 5 mm
RX de tórax normal
Ecografia de abdome: esplenomegalia leve homogênea.
Ecocardio transtorácico: normal / Ecocardio transesofágico: vegetação em vávula mitral
Iniciado tratamento com oxacilina, ampicilina e gentamicina para endocardite infecciosa.
Histórico
• 1896: Bannathyne e Chauffard (sintomas sistêmicos e
linfadenopatia)
• 1897: G. F. Still
• 1933: Boldero (primeira descrição do “rash de Still”)
• 1943: Wissler e Fanconi (subsepsis hyperallergica)
• 1971: Bywaters (14 mulheres com DSA)
• 1973: Bujak et al. (10 homens jovens com DSA)
• 1976: Medsgers e Christy (anquilose de carpo em DSA)
Diagnóstico
Autor Ano Casos (%) Período (Anos) Fonte
Bywaters 1971 14 20 Dep. Reum.
Goldman 1980 13 4 Dep. Reum.
Del Paine 1983 7 9 Dep. Reum.
Cush 1985 21 15 Dep. Reum.
Nkoghe 2002 17 13 Dep. Infect.
Mert 2003 20 (15%) 11 Dep. Infect.
Bujak 1973 10 (5%) 11 200 FOI
Aduan 1979 21 (6%) 15 347 FOI
Larson 1982 5 (5%) 10 109 FOI
Kazanjian 1992 5 (6%) 6 86 FOI
Knockaert 1992 4 (9%) 9 45 FOI
Tabak 2003 13 (11%) 17 117 FOI
Rash
• Pescoço, tórax e faces extensoras das extremidades
• Evanescente
• Maculopapular
• Confluente
• Dermatografismo
• Koebnerização
• Características incomuns: prurido, urticária, placas, rash facial,
alopecia, eritema nodoso, Raynaud
Sintomas e Sinais Constitucionais
• Odinofagia (70%)
• Perda ponderal (65%)
• Mialgias (75%)
• Náuseas
• Anorexia
• Fadiga
• Cefaléia
• Rigidez matinal
Outras Manifestações
• Doença reticulo-endotelial
• Esplenomegalia e hepatomegalia (40%):
• Disfunção hepática (70%): aumento de enzimas colestáticas ou de
marcadores de lesão celular
• Incomum: doença hepática crônica, insuficiência hepática,
hepatotoxicidade pós-salicilatos
• Linfadenopatia (65%)
• Serosite:
• Pleurite (40%)
• Pericardite (30%): tamponamento
• Dor abdominal (30%): peritonite, adenite mesentérica, obstrução do intestino
delgado etc.
• Pneumonite
• Miocardite
Etiopatogênese
• Diferente de outras doenças AI reumatológicas (assim como sAIJ
≠ AIJs)
• Não é uma doença AI clássica
• Não há céls T autorreativas, autoAcs patogênicos
• Alterações no SI Inato predominantemente
• Doença Autoinflamatória?
Etiopatogênese
Genética
• Sem agregação familiar
• Associação com genes HLA
• HLA-Bw35 – dça mais leve, formas auto-limitadas
• HLA-DRB1*04 – pode ser protetor
• HLA-DRB1*14 – mais comum em pctes com dça monocíclica
• HLA-DR2, DR5 e alelos DQ1 – formas articulares crônicas
Etiopatogênese
Ambiente
• Vírus – EBV, parvovírus B19, CMV, HSV-6, HIV, Coxsackie,
caxumba, rubéola, echovirus, hepatites A, B e C, influenza,
parainfluenza
• Bactérias – Yersinia enterocolitica, Campylobacter jejuni,
Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma
pneumoniae, Borrelia bugdorferi
• Parasitas – Toxoplasma gondii
Doenças Febris
Adolescentes e Adultos
• DSA
• Febre familiar do mediterrâneo
• Síndrome de Muckle-Wells
• Neutropenia cíclica
• Síndrome de Schnitzler
• Síndrome hemofagocítica
• LES
• PMR/ACG
Critérios Diagnósticos
2 maiores + 1 menor
Exclusão***
4 maiores ou
3 maiores + 1 menor
Sem critérios de exclusão
S 96% E: 92% S: 80% E: 98%
Tratamento
• Muitos pacientes terão curso monocíclico
• Administração relativamente breve de corticóides (4 a 6 meses)
• Em caso de reativação da doença com a progressiva diminuição dos
corticóides, iniciar DMARD/biológicos
Curso Natural
Monossistêmico Polissistêmico
Monossistêmico Crônico-Articular Polissistêmico Crônico-Articular
Prognóstico
• Vida x função
• Gravidade do envolvimento visceral • CIVD, PTT, síndrome de ativação macrofágica, hepatite fulminante, síndrome
da angústia respiratória aguda, miocardite, amiloidose secundária na doença articular refratária
• Atividade articular, erosões, destruição articular (1/3) – fatores prognósticos: início poliarticular, acometimento proximal, início na infância, dificuldade de diminuição de corticóides em dois anos
• Geralmente, acometimento articular é limitado; parece ser menos grave que na AR
• EAs das medicações
Apesar do tratamento, paciente manteve-se febril durante quase todos os dias, quase o dia todo, e com marcadores laboratoriais elevados.
Solicitado parecer da reumatologia em 25/10.
Na avaliação, paciente se apresentava em BEG, afebril, com artrite em joelhos, punhos, além de rash cutâneo iniciado 2 dias antes (levemente pruriginoso, em tórax, dorso, região proximal dos membros). Relatava que mantinha febre, e que durante a tarde e à noite sentia-se pior.
Exame segmentar sem outras alterações.
Para provável doença de Still do adulto, orientou-se o início de prednisona 1 mg/kg/dia.
10/10 13/10 14/10 15/10 16/10 17/10 18/10 19/10 20/10 21/10 22/10 23/10 25/10
HB/VG 12,7/36,6 11,0/32,3 11,8/34,4 11,2/32,3 10,6/30,3 10,1/29,4 9,9/29,1 9,7/27,9 9,4/26,6 10,3/28,9 9,0/25,7 9,0/26,3 9,1/26,1
Leuco 18020 13920 14570 19550 15470 12710 16560 18050 16900 23660 14920 12510 11550
Neut/Li
nf 3064/12073 1114/86% 11073/2231 17595/1760 12685/1083 9914/1525 13745/1656 14260/2166 14720/1354 20584/2366 12682/1194 10258/1376 10164/809
Plaq 320000 306000 - 347000 329000 312000 286000 285000 248000 304000 245000 254000 240000
VHS 78 - - - - - - - - - - - 72
PCR 358 169,3 164,6 221,2 205 147,8 160 212 215 233 219 152 144,3
TGO/T
GP 56/66 - 49/72 - - - - 72/82 88/87 - - - 69/83
Ferritin - - - - - - - - - - - 15700 11200
Na 133 144 144 - - - - - - - - - -
LDH 1166 - - - - - - - - - - 1437 -
Fibrino
gênio
26/10 27/10 29/10 30/10 31/10 01/11 02/11 03/11 04/11 05/11 06/11 07/11 08/11
HB/VG 9,0/25,1 9,3/26,6 9,0/26,6 8,9/26,0 9,6/28,9 9,0/27,5 8,6/26,3 8,1/24,6 8,3/24,7 7,8/23,4 9,8/28,5 9,3/26,8 9,6/27,0
Leuco 10900 10950 8980 5116 5439 3812 2634 2415 1740 1763 1230 2830 2389
Neut/Linf 9483/654 8870/1205 7543/808 4553/409 4514/598 3278/496 2134/263 1449/555 1462/191 1075/599 1033/135 1472/849 1903/382
Plaq 266000 234000 128000 93000 106000 116000 115000 111000 108000 109000 88000 88000 97000
VHS 66 51 60 87 48 41 28 24 20 26 19 8 13
PCR 54,1 - 194 160 81 46,6 23,1 23,5 55,3 43,3 43 - 73
TGO/TGP - 108/97 463/248 598/357 578/442 328/365 264/324 255/318 552/461 444/424 547/433 432/378 169/239
Ferritin - - - 141000 - - - - - - - - 153000
Na - - 136 137 138 136 136 132 128 127 130 132 130
LDH 1428 2012 - - 6448 4431 3663 3290 6625 6334 8440 7616 -
Fibrinogên
io
09/11 10/11 11/11 12/11 13/11 14/11 15/11 16/11 17/11 18/11 19/11
HB/VG 7,5/22,0 9,7/28,7 10,1/30,0 11,3/33,6 11,7/33,9 12,4/35,9 11,5/33,8 13,3/38,6 13,9/37,9 13,7/41,5 14,0/42,5
Leuco 2380 2888 2293 2293 2087 2408 4750 3107 9073 6116 8597
Neut/Linf 1761/476 2050/578 1582/482 1850/443 1670/271 2140/120 3563/380 2206/124 2810/81 3547/1040 5158/1719
Plaq 101000 134000 164000 200000 194000 198000 138000 133000 130000 156000 190000
VHS 43 20 25 24 24 23 32 - - - -
PCR 31,1 14,1 6,5 10,1 13,3 22,9 36,7 - 40,4 29,6 20,9
TGO/TGP - 73/146 60/124 58/111 53/92 49/82 40/70 - 32/54 - -
Ferritin - - - - - - 17000 - - - -
Na 130 137 - - - - - - 138 - -
LDH - - 1450 1280 1117 1046 - 905 747 - -
Fibrinogênio 183 (220-
416)
Síndrome de Ativação Macrofágica
Características
• Rara
• Forma secundária de linfo-histiocitose hemofagocítica
• Potencialmente fatal
• AIJ sistêmica, Doença de Still do adulto, LES, síndromes
periódicas febris
• Prevalência 7 a 10 % (AIJs) (30-40% pctes – oculta ou subclínica
no curso de flare, que pode tornar-se clínica)
• Subdiagnosticada
• Síndrome “hiperinflamatória” – “Cytokine Storm”
Síndrome de Ativação Macrofágica
Ocorrência
• Espontânea
• Como complicação de doença subjacente (qualquer fase)
• Secundária a infecção ou alteração de tratamento (efeito tóxico de
medicamentos biológicos
Síndrome de Ativação Macrofágica
Problemas
• Diagnóstico difícil
• Flare da doença? Sepse?
• Ausência de critérios diagnósticos e de marcadores bem definidos
• Necessidade de tratamento imediato
Síndrome de Ativação Macrofágica
• Manifestações clínicas:
• Febre alta contínua
• Hepatomegalia
• Esplenomegalia
• Linfadenopatia
• Hemorragias
• Disfunção do sistema nervoso central
• Exames laboratoriais:
• Citopenia
• Testes de função hepática anormais
• Coagulopatia
• VHS diminuído
• Hipertrigliceridemia
• Hiponatremia
• Hipoalbuminemia
• Hiperferritinemia
• Traços histopatológicos:
• Hemofagocitose macrofágica na medula óssea
Síndrome de Ativação Macrofágica
Atenção
• Leucopenia
• Trombocitopenia
• Hiperferritinemia em níveis extremamente altos
• Hiperferritinemia
• Ferritina glicosilada < 20%
Síndrome de Ativação Macrofágica
Tratamento
• sAIJ: experiências anedóticas
• Primeiro tratamento relatado (e ainda em uso): altas doses de
corticóides
Síndrome de Ativação Macrofágica
CTC + Imunossupressores
Ciclosporina A (CsA):
• imunossupressão direcionada ao linfócito
• Inibição de fatores de transcrição NFAT (críticos para ativação de ampla gama de genes de citocinas)
• Resposta rápida
Outros – CFM, etoposídeo
Síndrome de Ativação Macrofágica
IgIV
• Um dos 1ºs agentes biológicos utilizados
• Tratamento precoce no curso da MAS - crianças com MAS secundária a sAIJ são frequentemente refratárias)
Anti-TNF
• Alguns casos tratados com sucesso, mas relação com disparo de MAS (causa e efeito não está bem clara ou comprovada).
Síndrome de Ativação Macrofágica
Anti-IL1
• Melhora importante sistêmica e articular
• Mais eficaz no início da doença?
• Grande série de casos – 46 pctes com AIJs (Anakinra no início da doença) – foi provável trigger da doença em 5 crianças
• Publicações são altamente favoráveis ao uso da medicação.
Anti-IL6
• Altamente eficaz em tto de sAIJ
• Se será tão bom tratando MAS – incerto
Abatacept