DEFESA DE TESE DE DOUTORADO

FISIOPATOLOGIA DA CEFALÉIA CRÔNICA DIÁRIA:

estudo do líquido cefalorraquidiano

Aluno: Domingos Sávio de Souza Vieira

Orientador: Prof. Dr. Mario Fernando Prieto Peres

Co-orientador: Profa. Dra. Maria de Graça Naffah Mazzacoratti

Pós-graduação em Neurologia ClínicaDepartamento de Neurologia e Neurocirurgia

Pós-graduação em Neurologia ClínicaDepartamento de Neurologia e Neurocirurgia

Programa de pós-graduação em Neurologia Clínica

Departamento de Neurologia e Neurocirurgia

CEFALÉIA CRÔNICA DIÁRIA (CCD)

≥ 15 dias em um mês por mais de três meses< 4 horas/crise

cefaléia em salvas crônica

hemicrania paroxística crônica

cefaléia hípnica SUNCT

> 4 horas/crise cefaléia do tipo tensional crônica (CTTC)

Migrânea – Enxaqueca crônica (EC)cefaléia persistente e diária desde o início hemicrania contínua

Cephalalgia. 2004;24((Suppl. 1)):9-160.

CEFALÉIA CRÔNICA DIÁRIA (CCD)

prevalência de 4% a 5% na população No brasil 6,9% incidência anual de 3%

remissão de 50%/ano

predomínio no sexo feminino

baixa escolaridade e condição econômica

EC x CTTC

representa 70% dos casos em centros especializados de cefaléia

enxaqueca crônica 80% casos de CCD

ENXAQUECA CRÔNICA (EC)

A.cefaléia (tipo tensional e/ou enxaqueca) durante período ≥ 15 dias por mês por pelo menos três meses;

B. ocorrendo em paciente que tenha apresentado pelo menos cinco crises de cefaléia que preencham os critérios para 1.1 Enxaqueca sem aura;

C. durante período ≥ 8 dias por mês por pelo menos 3 meses a cefaléia preenche C1 e/ou C2 abaixo, isto é, preenche critérios para a dor e sintomas associados de enxaqueca sem aura;

1. tem pelo menos dois itens de “a-d”:a.localização unilateral;b.caráter pulsátil;c.intensidade moderada ou forte;d.exacerbada por ou levando o indivíduo a evitar

atividades físicas rotineiras (por exemplo: caminhar ou subir escada);

2.tratada e aliviada por triptano(s) ou ergóticos antes do desenvolvimento de características listadas em C1;

3.sem abuso de medicação e não atribuída à outra causa.

Olesen J et al. Cephalalgia. 2006;26(6):742-6.

ENXAQUECA CRÔNICA (EC)

Comorbidades e fatores para cronificação :

Abuso de medicações Transtornos psiquiátricos Fibromialgia Trauma craniano ou cervical Transtorno do sono Estresse Obesidade Hipertensão intracraniana idiopática (HII)

HIPERTENSÃO INTRACRANIANA IDIOPÁTICA (HII)

Sem evidências de patologia intracraniana

Exame neurológico normal ou associado papiledema, aumento da mancha cega, defeito no campo visual, zumbidos, tinidos e alterações visuais transitórias

Mulheres/Homens 4-15:1 Obesidade Cefaléia 68-98% Sintomas visuais 72% Paralisia do VI nervo 20-47% Tinidos, zumbidos, parestesias 8-60% Ausência de papiledema

HIPERTENSÃO INTRACRANIANA IDIOPÁTICASEM PAPILEDEMA (HIISP)

Mecanismos para a ausência de papiledema:

Defeito congênito da bainha do nervo óptico.

Defeitos adquiridos da bainha do nervo óptico.

HII com resolução do papiledema.

Elevação intermitente da pressão intracraniana abaixo do limiar para a instalação do papiledema.

Marcelis J, Silberstein SD. Arch Neurol. 1991;48(4):392-9.

HIPERTENSÃO INTRACRANIANA IDIOPÁTICA (HII)

Fisiopatologia

Aumento da produção do líquor

Edema do parênquima cerebral

Redução da absorção do líquor

Aumento da pressão venosa cerebral

HIPERTENSÃO INTRACRANIANA IDIOPÁTICA

Quattrone A et el. Neurology. 2001;57(1):31-6.

HIPERTENSÃO INTRACRANIANA IDIOPÁTICA

Bono F et al. Neurology. 2006;67(3):419-23.

HIPERTENSÃO INTRACRANIANA IDIOPÁTICA (HII)

Critérios para HII (2a ed. CIC) :

Pressão de abertura do líquor (LCR)

> 200 mm H2O em não obesos

> 250 mm H2O em obesos

Bono et al., Neurology, 2002.

Whiteley et al., Neurology, 2006.

HIPERTENSÃO INTRACRANIANA IDIOPÁTICASEM PAPILEDEMA

Autor Ano Casos/mulheres Pressão mmH2O

Lipton &

Michelson 1972 1/1 550

Marcelis &

Silberstein 1991 10/8 230 - 450

Methew et al. 1996 12/10 230 - 450

Wang et al. 1998 25/24 240 - 550

Quatrone et al. 2001 11/10 232 - 315

Bono et al. 2006 19/18 242 - 420

Métodos

62 pacientes (52 mulheres)

idade entre 15 e 69 anos;

critérios diagnósticos para enxaqueca crônica CIC (2ª ed. – 2004) e

os novos critérios propostos como apêndice à CIC (2006).

Índice de massa corpórea (IMC em Kg/m2)

RM a angio-RM (1,5T)

Punção lombar (agulha calibre 22) em DLD

uma paciente excluída por meningite crônica

Cephalalgia. 2008;28:609-613.

Resultados

Sete (11,47%) pacientes dos 61 casos tiveram pressão liquórica > 200 mm H20.

Uma paciente apresentava edema de papila

Seis (10%) pacientes não apresentavam papiledema.

Cephalalgia. 2008;28:609-613.

Cephalalgia. 2008;28:609-613.

Cephalalgia. 2008;28:609-613.

Cephalalgia. 2008;28:609-613.

Conclusões

1. Encontramos 10% de hipertensão intracraniana idiopática sem papiledema em pacientes com enxaqueca crônica sem tratamento profilático prévio.

2. Se considerarmos a pressão liquórica > 250 mm H2O (CIC

2aed - 2004), ainda sim 4 (6,5%) pacientes teria hipertensão intracraniana idiopática.

Cephalalgia. 2008;28:609-613.

Conclusões

3. Os nossos números de HIISP em pacientes com enxaqueca crônica sem tratamento profilático prévio (10%) são semelhantes com o da literatura em pacientes com enxaqueca crônica refratários (5% a 14%).

4. Não apenas pacientes com enxaqueca crônica intratável, mas também aqueles com enxaqueca crônica de início recente e com IMC >30 Kg/m2 devem se submeter a punção lombar no início da investigação.

Cephalalgia. 2008;28:609-613.

FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA

Goadsby, PJ et al, N Engl J Med. 2002;346(4):257-70.

FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA

TEORIA VASCULAR, Graham e Wolf, 1938

Graham JR, Wolff HG. Arch Neurol Psychiatry. 1938;39:737-63.

AURAAURA CEFALÉIACEFALÉIA

FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA

Graham JR, Wolff HG. Arch Neurol Psychiatry, 1938;39:737-63.

FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA

CGRP

Neurocinina A

Substância P

NO

5-HT

Glutamato

Histamina

Bradicinina

Moskowitz MA et al. Lancet. 1979;2(8148):883-5.

FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA

Depressão cortical alastrante de Leão, 1944

Leao AAP. J Neurophysiol.1944;7:359-90.

FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA

Hadjikhani N et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2001;98(8):4687-92

FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA

TEORIA DA HIPEREXCITABILIDADE CORTICALTEORIA DA HIPEREXCITABILIDADE CORTICAL

Hiperatividade da neurotransmissão excitatóriaHiperatividade da neurotransmissão excitatória↑↑Ca++, glutamato ↓Mg++Ca++, glutamato ↓Mg++

Baixa atividade da neurotransmissão inibitóriaBaixa atividade da neurotransmissão inibitóriaGABAGABA

Welch KM, et al. Neurol Clin. 1990;8(4):817-28.

FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA

Welch KM, et al. Neurol Clin. 1990;8(4):817-28.

FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA

Welch KM, et al. Neurol Clin. 1990;8(4):817-28.

FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA

Welch KM, et al. Neurol Clin. 1990;8(4):817-28.

FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA

5-HT1D/1F - terminais pré-sinápticos do nervo trigêmeo → inibi liberação de CGRP e subs. P

5-HT1B - vasos sanguíneos → vasoconstricção5-HT1F/1B - SNC → inibi liberação de 5-HT, Ach e Nora

FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA

O tronco cerebral pode modificar o O tronco cerebral pode modificar o processamento central da dor processamento central da dor

Estudos com PET mostram ativação Estudos com PET mostram ativação do tronco cerebral em ataques do tronco cerebral em ataques espontâneos de enxaqueca espontâneos de enxaqueca

A ativação do tronco cerebral A ativação do tronco cerebral persisite depois do tratamento da persisite depois do tratamento da cafaléia cafaléia

Tronco cerebral: gerador ou Tronco cerebral: gerador ou modulador?modulador?

Weiller C et al. Nat Med. 1995;1:658-660.

Red Nuclei

Substantia Nigra

Periaqueductal Grey Matter

R2* Map

Welch KMA et al. Headache. 2001;41:629-637.

FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA

Métodos

20 pacientes com diagnóstico de EC ( 2a ed. CIC) submetidos a punção lombar para exclusão de HIISP

Todos os pacientes abusavam de analgésicos/ AINES e triptanos (2a ed. CIC), exceto item C – A cefaléia apareceu ou piorou durante o uso excessivo da medicação

Um paciente foi excluído pelo abuso de triptano e analgésico

19 pacientes ( 13 mulheres e 6 homens)

Média de idade: 42,89 ±11,64 anos

Freqüência: 28,94 ± 2,43 dias/mês

Intensidade 5,1 ± 1,3 (basal), 9,2 ± 0,8 (exacerbação) Headache. 2007;47:842-847.

Métodos

Grupo 1(G1) – 8 pacientes com abuso de analgésicos/AINES

Grupo 2 (G2) – 5 pacientes sem abuso de medicação

Grupo 3 (G3) – 6 pacientes com uso abusivo de triptanos

19 Controles

Níveis ge glutamato no LCR – dosados por cromatografia líquida de alta resolução (HPLC)

Headache. 2007;47:842-847.

Headache.2007;47:842-847.

Resultados – Níveis de glutamato no LCR (µmol)

Casos enxaqueca crônica > Controles (p <0,01)

G3 - triptanos (0,175 ± 0,057) > Controles (0,109 ± 0,066) ( p = 0,039)

G3 - triptanos (0,175 ± 0,057) < G2 - sem abuso (0,354 ±0,141) (p = 0,015)

G3 - triptanos (0,175 ± 0,057) < G1 - AINES (0,335 ± 0,225) (p =NS)

G1 - AINES (0,335 ± 0,225) = G2 - sem abuso (0,354 ±0,141) (p = NS)

Headache. 2007;47:842-847.

Headache. 2007;47:842-847.

Conclusões

1. Os níveis de glutamato foram significativamente maiores nos pacientes com enxaqueca crônica quando comparados aos controles. (Peres et al. 2004 e Gallai et al. 2002)

2. Pacientes com abuso de triptanos apresentaram níveis de glutamato menores que pacientes com uso abusivo de outros analgésicos/AINES, porém sem significância estatística.

3. Pacientes com abuso de triptanos apresentaram níveis de glutamato significativamente mais baixos que pacientes que não abusavam de nenhum tipo de medicação.

Headache. 2007;47:842-847.

ENXAQUECA E DEPRESSÃO

Enxaqueca comórbida - depressão e ansiedade

Enxaqueca – 3x mais chances de depressão

Depressão – 3x mais chances de enxaqueca

Enxaqueca ↔ Depressão

85% a 90% CCD → Depressão

ENXAQUECA E DEPRESSÃO Progressao da doença

ANSIEDADE

ENXAQUECA

DEPRESSÃO 0

5

10

15

20

25

30

35

40

ansiedade depressao

ÁCIDO GAMA-AMINOBUTÍRICO - GABA

Neurotransmissor inibitório mais importante do SNC

Um terço das sinapses do SNC

Glutamato GABA

Controle inibitório sobre os sistemas noradrenérgico, dopaminérgico, sorotoninérgico e glutamatérgico

Atua nos receptores GABAA e GABAB

Glutamato descarboxilase

GABA E ENXAQUECA

Vasodilatação (nível experimental)

↑ níveis de GABA no LCR - crise de enxaqueca (Welch,KMA et al., Br. Med. J. 1975)

↑ níveis de GABA nas plaquetas – cefaléia tensional (Kowa H et al., Headache 1992 )

GABA E DEPRESSÃO EXPERIMENTAL

Aplicação de GABA no córtex pré-frontal de animais reverte o comportamento depressivo induzido por estresse.

Aplicação e antagonistas gabaérgicos promovem depressão induzida em ratos

CLÍNICO

Em pacientes com depressão são encontrados nívies diminuídos de GABA no plasma e no líquor

Diminuição da atividade da glutamato descarboxilase e aumento do número de receptores GABA no SNC

Estudo de SPECT observou diminuição dos receptores de GABA no córtex pré-frontal

Métodos

14 pacientes (3 homens e 11 mulheres)

6 pacientes com EC e depressão

8 pacientes com EC

14 controles

Todos os paciente estavam com dor durante a PLBrain Research. 2006 , 1090(1):197-201.

Resultados – Níveis de GABA no LCR

Pacientes EC = controles (NS)

EC e depressão(7,29 ± 1,44) < EC (8,3 ± 1,12) (p<0,04)

EC e depressão(7,29 ± 1,44) < controles (8,46 ± 1,93)(NS)

Brain Research. 2006 , 1090(1):197-201.

Brain Research. 2006 , 1090(1):197-201.

Fig 1. - Cerebrospinal fluid GABA levels in chronic migraine patients with and without depression and controls

Conclusões

1. Não houve diferenças nos níveis liquóricos de GABA entre pacientes com enxaqueca crônica com e sem depressão e controles.

2. Os níveis de GABA foram significativamente menores em pacientes com enxaqueca crônica e depressão quando comparados aos pacientes sem depressão.

3. Os nossos dados estão de acordo com dados a nível clínico e experimental que mostram deficiência de GABA na depressão,e no nosso trabalho associada também à enxaqueca crônica.

Brain Research. 2006 , 1090(1):197-201.