Daños cronicos por diabetes: mecanismos de acción

Mecanismos de acción de las Complicaciones Crónicas de la

Diabetes mellitus

Mecanismos de acción de las Complicaciones Crónicas de la

Diabetes mellitus

Dr. Riner Porlles Santos Servicio de Endocrinología del Hospital

Carlos Lanfranco La Hoz

¿Cuál es el mecanismo de daño crónico por diabetes?

Genómica de la diabetes

Diabetes e inflamación

Diabetes e Hipertensión

Diabetes y Obesidad

Diabetes y el ROS

T2D OB

Paradigmas sobre daño crónico por diabetes

Lipotoxicidad

Hiperinsulinismo e Insulinorresistencia

StressOxidativo

DisfunciónCelular

Vía delPoliol

DañoCelular

Vía de laHexosamina

Glucosa Neuropatía

Nefropatía

Retinopatía

Daño endotelial

Macroangiopatía

Daños Crónicos por Hiperglicemia yStress Oxidativo

La Hiperglicemia genera Estrés Oxidativo por sobreoferta de glucosa a la mitocondria

Brownlee M. Diabetes 2005; 54: 1615-25

H2O+O2

Mn-SOD

glucosa

Stress Oxidativo: Formación de Especies Reactivas del Oxigeno (ROS)

outside

inside

I VIIVII III V

O2 O2-

Daño por Lipoperoxidación

Marcadores de Stress Oxidativo al DNA:

Superoxido, Peroxido de

Hidrogeno, Oxido Nitrico

Radicales Hidroxilo

8-hidroxiguanosina

Peroxinitritos

Cationes Metales

(Fe2+, Cu+ etc)

Atracción electrostática de fosfatos

Reacción Fenton

O2-, H2O2

Stress oxidativoY DNA

PoliADP-ribosa polimerasa (PARP) repara el DNA

NH2CONH2

Nicotinamida (NA)

NicotinAdeninDifosfato

PARP Inhibe la Gliceraldehido-3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH)

Gliceraldehido-3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH)

Teoría Unificada de los Daños Crónicos Inducidos por Hiperglicemia

Incremento de la vía del polioles

Acumulación de Productos Finales de la Glicosilación

Incremento de la vía de hexosamina

Activación de isoformas de Protein kinasa C

Vía de los Polioles (Sorbitol)

Stress Osmótico NADPH + H+

Mantiene al glutation en estado reducido

Mantiene equilibrado el estado Oxido-

Reducción

Función del NADPH + H+

Hemoglobina

Grupos sulfihidrilos de las enzimas

Grupos tioles de la membranaDr. Riner Porlles Santos

Servicio de Endocrinología del HospitalCarlos Lanfranco La Hoz

Glutation reducido (GSH) protege de la reducción a:

Inhibidores de Aldosa Reductasa

Sorbinol Tolrestat Fidarestat

Hepatotoxicos

Antioxidantes en Diabetes

No hay beneficio establecido en humanos para el uso de vitamina E, vitamina C, coenzyme Q10, alpha lipoic acid, L-carnitine, ruboxistaurina or LY 333531

Curr Diabetes Rev. 2011 Feb 7. [Epub ahead of print]

Moduladores de stress oxidativo

triplica la concentración de la enzima endógena transketolasa derivando el metabolismo de glúcidos a la vía de las triosa-fosfato, así inhibe la formación de los “AGE”

Acido lipoico o tioctico

Ruboxistaurina

Productos Avanzados de la glicosilación (AGE)

Enlaces Intermoleculares de las proteinas (cross-linking)

Los enlaces intermoleculares o Cross-linking reducen la flexibilidad, elasticidad y funcionalidad de las proteinas.

La glicación agrede al colágeno arterial y membrana basal, cristalino, proteinas de la vaina de mielina y LDL.

AGE: Glicación de ProteinasAlteración del citoesqueleto celular, integrinas, enzimas y proteinas de la membrana celular, laminina, colágeno tipo I y IV, factor de crecimiento fribroblástico

Induce activación de genes IL-1, TFG-β, VCAM-1, trombomodulina y VEGF

Receptores de los AGE (RAGE)

CardiomiocitoEndotelio

Leucocitos

Neuronas Glómerulo

Inhibidores de la glicosilación

Piridoxamina

aminoguanidine

Azelnidipine (cs905)

Crosslink Breakers

Sales de Thiazolium

Está en desarrollo 3-phenacyl-4,5-dimethylthiazolium chloride (PTC), named ALT-711.

Vía de la Hexosamina

HIPERGLICEMIA

Diacilglicerol (DAG)

PKC isómero α β y δ

activa

Protein Kinase C (PKC)

PKC β → vasoconstricción↓ ON ↑ Endotelina 1AngiogénesisInhibe Na/K ATPasa

PKC α y δ↑ fibronectina, ↑ laminina↑ VEGF ↑ PAI-1 ↑ ICAM↑ Permeabilidad vascular↑ NF-kB

Sobreproducción de ROS reactiva los mecanismos de daño en células que no regulan la entrada de glucosa: endotelio, neurona, mesangio

glucosa

mitocondria

Polioles AGEs PKC Hexosamina

PARP: poli (ADP-ribosa) polimerasa GAPDH: gliceroaldehido fosfato dehidrogenasa.

ROS: Especies reactivas de oxigeno.

núcleo

Brownlee M. Diabetes 2005; 54: 1615-25

Hiperglicemia

Peroxinitritos, Nitrotirosina Oxido Nitrico

Citokinas Pro Inflamatorias

Disfunción Endotelial

VEGF y moléculasde adhesión

óxido nítrico sintetasa inducible

Agentes moduladores de PKC

Phorbol 12,13-dibutyrate phloretinstaurosporine

LY 333531

Ruboxistaurina

Bryostatin

Rottlerin

CGP 53353

ignenol

enzaustautin

Macroangiopatía Diabética

April 14, 2023 46Angina and Coronary Artery Disease in Patients with Diabetes Mellitus

Peroxisome proliferator-activated receptor PPAR y disfunción endotelial

Glucose lowering

Anti-inflammatory NFB, IB, MCP-1 ICAM-1, CRP

Antioxidant ROS

Anti-apoptotic

Anti-thrombotic

TF, PAI-1

Vasodilation andPlatelet inhibition NO release cAMP eNOS

CardioprotectiveNeuroprotective

Insulin

Dandona P et al. J Am Coll Cardiol. 2009;53(suppl S):S14-S20.

Cardioprotective actions of insulin

0 10 20 DM

UKPDS 10 añosNEJM 2008;359:1577-89

DCCTNEJM 1993;329:977-986

DCCT/EDICNEJM 2000;342:381-389

DCCT/EDICNEJM 2005;353:2643-53

UKPDSLancet 1998;352:837-53

Estudios de Diabetes mellitus y sus complicaciones

Redujo 42% eventosVasculares y 57%Muerte origen cardiovascularEn el grupo de Insulinoterapia intensiva

Redujo 33% eventosVasculares y 27%Muerte origen cardiovascularEn brazo de metformina

GLUCOSA

Actividad Cadena Respiratoria

Formación AGE

Ciclo deletéreo que lleva a la Memoria

Metabólica

Glicación de Proteínas de Cadena Respiratoria

Alteración Proteínas respiratorias

Actividad Cadena Respiratoria

Señales de stress vascular

Cambios epigenéticos

Disfunción endotelial

Complicaciones de la Diabetes J Clin Endocrinol Metab 2009, 94(2):410-415

Complicaciones Crónicas y Memoria Metabólica

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Daños cronicos por diabetes: mecanismos de acción

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