CASO PROBLEMA - PRESSÃO ARTERIAL E VENOSA

“ A experiência”

Stephen Halles, padre e professor de medicina da Universidade de Oxford, em 1711, dissecou a artéria do pescoço de uma égua que havia quebrado a pata, canulou-a com um tubo de cobre, conectou um tubo de vidro e verificou que a coluna de sangue atingia 3 metros acima do animal e não mais e apresentava pulsações como as conseguidas do animal.

•Conhecer as substâncias que interferem bioquimicamente com os valores clínicos da PA

objetivo

“O Óxido Nítrico”

Sua Importância geral na bioquímica/fisiologia no organismo e no controle

da Pressão arterial

Prof. Rodrigo

VAMOS NOS CONCENTRAR NA AÇÃO E NOS EFEITOS DO OXIDO NÍTRICO COMO COMPOSTO QUÍMICO VASOATIVO.

VAMOS COMENTAR O ATUAÇÃO DO OXIDO NÍTRICO NO SISTEMA IMUNOLOGICO E NO SISTEMA NERVOSO.

OBJETIVOS

Funções do Óxido Nítrico

www.pitt.edu/ ~gilbertw/no1.html

Prêmio Nobel de Medicina

A descoberta das funções do NO em 1980 surpreendeu a comunidade científica. O NO foi nomeado a "Molécula do Ano" em 1992 pela Science, foi fundada a NitricOxide Society e foi criada uma revista científica só para estudos relacionados com esta molécula.

O Prêmio Nobel em Fisiologia e Medicina em 1998 foi atribuído a Ferid Murad, a Robert F. Furchgott e a Louis Ignarro pela descoberta das propriedades sinalizadoras do óxido nítrico. Estima-se que cerca de 3,000 artigos científicos são publicados por ano sobre o papel fisiológico do óxido nítrico.

Óxido Nítrico

• O óxido nítrico (NO), é um gás solúvel, altamente lipofílico sintetizado pelas células endoteliais, macrófagos e neurônios.

• É um importante sinalizador intracelular e extracelular, e atua induzindo a guanil ciclase, que produz guanosinamonofosfato cíclico (GMPc), que possui, entre outros efeitos, o relaxamento do músculo liso o que provoca, como ações biológicas, a vaso e a broncodilatação.

Síntese de NOSubstrato: L-arginina.

Enzima: Óxido nítrico sintetase (NOS)

Existem três formas de NOS:

Duas denominadas constitutivas e dependentes do cálcio (cNOS -endotelial e a neuronal);

As quais sintetizam NO em condições normais, e a independente do cálcio (iNOS - Macrófagos).

Produtos: NO + L-citrulina.

Co-fatores: O2 e nicotinamida adenina dinucleotídeo (NADPH).

L-ARGININA

L-CITRULINA

NO

Óxido nítrico sintase(NOS)

Outras espécies ativas do nitrogênio

RESUMO DA REAÇÃO

Alta, ContínuaBaixa, Intermitente

Baixa, IntermitenteSíntese

TranscriçãoCálcio-Calmodulina

Cálcio-Calmodulina

Regulação da Atividade

Enzimática

InduzívelConstitutivaConstitutivaExpressão

INDUZIDAENDOTELIALNEURONALISOFORMA

Isoformas da Óxido Nítrico Sintase

VAMOS DISCUTIR OS 3 TIPOS DE NOS (NO SINTASE) UTILIZANDO SISTEMAS

BIOLÓGICOS COMO EXEMPLO:

-SISTEMA NERVOSO

-SISTEMA IMUNOLÓGICO

-SISTEMA CARDIOVASCULAR

Relevância Biológica do Oxido Nítrico

No Sistema Nervoso Central:

Funciona como um típico Mensageiro retrógrado.

Óxido Nítrico como Neurotransmissor

• O NO é produzido pela célula pós-sináptica,e pode se difundir aténeurônios e célulasgliais vizinhas até uma distância de 100m.

• Envolvimentocom a formaçãoe consolidaçãoda memória.

web.sfn.org/.../nitric. oxide.illus.large.jpg

Óxido Nítrico Sintase Neuronal(nNOS, bNOS, Tipo I)

• Associada, na forma fosforilada, à proteínade densidade pós-sináptica (PSD-95),na membrana celular;

• O complexo Ca-CaM, junto com a BH4, liga-seà enzima e estimula sua translocação parao citoplasma;

• A defosforilação mediada pela calcineurinaativa a enzima;

• Ocorre inativação da enzima pela fosforilação mediada pela PKA ou PKC.

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Ex: SINALIZAÇÃO MEDIADA POR n-NOS

Relevância Biológica do Oxido Nítrico

NO SISTEMA NERVOSO CENTRAL:

O “NO” participa ativamente no controle neural da pressão arterial

através da neuromodulação no NTS (núcleo do trato solitário),

região bulbar que congrega aferências e eferências nervosas

relacionadas ao controle vaso motor

Relevância Biológica do Oxido Nítrico

Atua na função dos MACRÓFAGOS:

Produzem NO nocivo para bactérias, devido à suacapacidade de formar espécies reativas (radicais

livres) que destroem estruturas das células bacterianas

A produção exagerada de NO, leva a umavasodilatação generalizada podendo ser uma das

causas da hipotensão em quadros de infecçãosistêmica.

No Sistema Imunológico:

Óxido Nítrico como Bactericida

• O ONOO- promove peroxidação dos lipídios

de membrana de agentes invasores, o que

alteraa permeabilidadedas membranas

celulares e leva à morte celular.

www.el-bulbo.com/ ilustracion/bacteria.jpg

Óxido Nítrico Sintase Induzível(iNOS, macNOS, Tipo II)

• Ativa após exposição contínua a certas citocinas, como o interferon-(IFN-);

• O sinal para o receptor IFN-promovea dimerização de proteínas JAK;

• Ocorre dimerização e autofosforilaçãode proteínas STAT, que se deslocam parao núcleo;

• A síntese de IRF-1 promove a expressãodo gene responsável pela produção da iNOS.

Exemplo de como funciona a via se sinalização que

ativa a NOSi

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AGENTES PRÓ-INFLAMATÓRIOS RELACIONADOS A SINALIZAÇÃO MEDIADA POR i-NOS

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Continuação da via de sinalização da figura anterior

Relevância Biológica do Oxido Nítrico

SISTEMA CARDIOVASCULARAtua nos Vasos Sanguíneos:

Vasodilatação, aumentando o fluxo sanguíneo e diminuindo a pressão arterial.

Óxido Nítrico Sintase Endotelial(eNOS, cNOS, tipo III)

• Enzima constitutiva do endotélio e outros tipos celulares;

• Associada à uma molécula de caveolinana membrana celular, ligada a receptores para sinalizadores;

• A localização celular é garantida pela uniãoaos ácidos palmítico e mirístico;

• A fosforilação pela PKA desloca a enzima parao citosol e a inativa.

Substâncias que Estimulam a Produção e Secreção de NO nas células endoteliais

ACETILCOLINA

HISTAMINA

BRADICININA

SEROTONINA

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Como funciona a via se sinalização que ativa a

eNOS?

Receptor colinérgico muscarínico

acetilcolina

NOS L-Arg+

O2

NO

Cél endotelial NOCel. Alvo de NO

Musculo liso vascular

NO sGC

GTP

cGMP

NOS = NO sintase

sGC = Guanilato ciclase solúvel

PDE = Fosfodiesterase

NO também pode realizarS-nitrosilações de proteínas/

Nitro-Tirosinações

GMPPDE

FOSFODIESTERASE

ÓÓXIDO NXIDO NÍÍTRICOTRICO

CaMK

Ca2+

PLC

IP3

Ca2+

CONTRAÇÃO

inibe

PKGativa

Ação do Óxido Nítricono Músculo Liso

A PKG promovea defosforilação de

filamentos de miosina, impedindo o mecanismode contração muscular.

VASODILATAÇÃOE CONTROLE

DA PRESSÃO ARTERIALwww.zoology.ubc.ca/.../ skeletal_muscle.html

LEMBRE-SE QUE A ATUAÇÃO DE

AGENTE VASODILATADORES É

CONTRABALENCEADA COM A

AÇÃO DE AGENTES

VASOCONSTRITORES

Mecanismo de ação vasodilatador do NO e a contraposição dos agentes

vasoconstritores

P2X

CaMKMLCK

Óxido Nítrico e Ereção Peniana

relaxamento da musculatura lisa do corpo cavernoso

GTP cGMP

cálcio Intracelular

EREÇÃO PENIANA

GMP

PDE-5GCNO

SILDENAFIL

Sinopse: Jamie (Jake Gyllenhaal) é um vendedor que trabalha no cruel universo farmacêutico e usa seu charme tanto no trabalho quanto com as mulheres para se dar bem. Enquanto tenta bater o recorde de maior número de vendas, ele cruza seu caminho com Maggie (Anne Hathaway), uma mulher de espírito livre que não quer se prender a ninguém, e ele tem uma surpresa. A evolução no relacionamento deles faz com se encontram sob influência de uma droga: o amor.

Óxido Nítrico e Cininas no controle

da Pressão arterial

Prof. Rodrigo

Estrutura molecular da bradicinina

Síntese:

Calicreína catalisa a produção de bradicinina através do cininogênio de alto peso molecular presente no plasma sanguíneo.

Degradação:

Enzima conversora de angiotensina

Síntese e degradação da bradicinina

Calicreína: Substâncias que transformam o cininogênio em cininas. Encontram-se nos tecidos, especialmente no pâncreas e no plasma sanguíneo sob a forma de um precursor inativo, o calicreinogênio. A ativação deste se faz através da plasmina e de fatores da coagulação.

Ações Fisiológicas da Bradicinina:

• Causa relaxamento do músculo liso vascular de curta duração.

• Broncoconstrição.

• Aumenta a sensação dolorosa nas terminações nociceptivas.

Mecanismo de ação

Ativa receptores B2 nos vasos sanguíneos, levando a liberação de NO.

Bradicinina: uma descoberta brasileira!• História:

A descoberta da bradicinina se dá no Departamento de Bioquímica e Farmacologia da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto-USP em 1948.

Pesquisadores envolvidos: Maurício Rocha e Silva, Wilson Teixeira Beraldo, professor da faculdade de medicina da USP, e Gastão Rosenfeld, instituto Butantã.

A descoberta: As enzimas do veneno da jararaca agem sobre as proteínas do sangue de modo a liberar uma substância chamada bradicinina (bradys = lento, kinesis= movimento).

Receptores para bradicinina: Acoplados a proteína G

Receptores: B1 e B2.

B1: Expresso após danos teciduais ou após produção de IL-1 - dor crônica.

B2: Expresso normalmente em algumas células, como as do músculo liso, sendo responsável pelo efeito vasodilatador. A sua ação a nível dos vasos é devida em parte à produção de prostaglandinas e (NO) que desencadeia.

INIBIDORES DA ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA.

cGMP• Segundo mensageiro no

coração e em vasos sangüíneos;

• Alteração no transporte de íons e retenção de água nos rins e intestino;

• Sinalização de relaxamento no músculo cardíaco;

• Mensageiro da excitação da visão;

• Ação sobre formação e consolidação da memória.

Síntese de cGMP

www.cchem.berkeley.edu/.../ research/sgc/sgc.html

Bibliografia

• Lehninger: Princípios de Bioquímica• Stryer: Bioquímica• Guyton: Fisiologia Humana• Rang e Dale: Farmacologia• Berne e Levy: FisiologiaArtigo científico: Ação do NO no sistema nervoso

central e no controle da pressão arterial

Disponíveis no Portal Acadêmico e/ou com os representantes da

turma

BIBLIOGRAFIA SUGERIDAS

FISIOLOGIA APLICADA A NUTRIÇÃO – Carlos Alberto DouglasFISIOLOGIA HUMANA – Stuart Ira FoxFISIOLOGIA HUMANA – Guyton e Hall

FISIOLOGIA HUMANA – Berne e Levy

Metabolismo do cálcio e do fosfato

Ação e efeito do Paratormônio, da Calcitonina e da vitamina D.

Estudo da Remodelagem óssea.

Artigo científico: Ação e efeitos da vit. D

Disponíveis no Portal Acadêmico e/ou com os representantes da

turma

Michel, 2006

TRATAMENTO DA ANGINA: NITRATOS ORGÂNICOS