Post on 10-Jul-2015
Profa. Susanne Rath
Departamento de Química Analítica
IQ/ UNICAMP
E mail: raths@iqm.unicamp.br
Grupo de Toxicologia e Análise de Fármacos
III SIMPEQ
DROGA
• Qualquer substância que ocasiona uma alteração no funcionamento biológico por suas ações químicas.
Efeito benéfico Efeito adverso
FARMACOLOGIA TOXICOLOGIA
Fármaco Agente tóxico
FARMACOLOGIA
Estuda as substâncias que interagem com sistemas vivos por meio de processos químicos, ligando-se a moléculas reguladoras e ativando ou inibindo processos corporais normais.
A ciência que estuda os A ciência que estuda os efeitos nocivosefeitos nocivos decorrentes decorrentes das interações de das interações de substâncias químicas com o substâncias químicas com o organismo. organismo.
TOXICOLOGIA
Efeitos terapêuticos
Efeitos colaterais
TOXICOLOGIA - FARMACOLOGIA
Povos pré-históricos: conheciam os efeitos
tóxicos e benéficos de materiais de origem vegetal e animal.
Galeno (129 -200 a.C.)
Dioscórides (40-90 a.C.)
1ª classificação de venenos em:
animais vegetais minerais ■ Cleópatra (30 a.C. )
Aspectos históricos
Idade Média: Catarina de Médici
Renascença: ParacelsusDose determina a toxicidade
Idade Moderna: Mathieu Orfila (1787-1853) Toxicologia forense
Claude Bernard (1813-1878) Métodos de fisiologia e farmacologia
experimentais em animais.
TOXICOLOGIA - FARMACOLOGIA
Aspectos históricos
Theophrastus Phillippus Aureolus Bombastus von Hohenheim, was born in Einsiedeln, Switzerland in 1493 (1541)
TOXICOLOGIA - FARMACOLOGIA
Aspectos históricos
Século 20
Área farmacêutica: fármacos e excipientes
Área de alimentos: aditivos / contaminantes
Área agrícola: pesticidas / drogas veterinárias
Atualmente
Avaliação da segurança de uso
Estudos toxicológicos
Estudos farmacológicos
TOXICOLOGIA - FARMACOLOGIA
Aspectos históricos
Botica. Gravura colorida de Quiricus de Augustis - Dlicht d'Apotekers (Bruxelas, 1515)
Probabilidade de que um efeito ou dano seja tolerado por um
organismo. Ou seja, que o benefício real trazido pelo uso da
substância seja maior do que o risco
Riscos aceitáveis
DROGAS NO ORGANISMO
Principios farmacodinâmicos
Principios farmacocinéticos
A ação da droga sobre o corpo
A ação do corpo sobre a droga
Absorção Distribuição EliminaçãoBiotransformação
MODELO CHAVE-FECHADURA
• As propriedades FQ de determinados grupos funcionais são de fundamental importância na fase farmacodinâmica da ação dos fármacos.
A afinidade de um fármaco pelo seu bioreceptor é dependente do somatório das forças de interações dos grupamentos farmacofóricos com sítios complementares da biomacromolécula.
Evento bioquímico
PRINCÍPIOS FARMACODINÂMICOS
Forças eletrostáticasIon-dipoloDipolo-Dipolo
• Forças de dispersão de London• Interações hidrofóbicas• Ligações de hidrogênio• Ligação covalente
PRINCÍPIOS FARMACODINÂMICOS
MODELO CHAVE-FECHADURA
Estereoisomeria
Talidomida
Década de 60: deformações congênitas.
!961 foi retirada do mercado.
Droga desenvolvida em 1954 por um laboratório alemão.
Destinado a tratar a ansiedade e náuseas durante a gravidez.
Apenas uma das formas enantioméricas (S) é responsável pela má formação dos fetos (focomelia).
Falha: teste apenas com uma única espécie animal.
Farmacologia Toxicologia
Resposta biológica
RECONHECIMENTO LIGANTE - RECEPTOR
fármaco
receptor
Estereoquímica
PRINCÍPIOS FARMACODINÂMICOS
Flurbiprofeno
F O
OH
No pH fisiológico os aminoácidos encontram-se ionizados
NHNH
N
Interação iônica
PROPRIEDADES FÍSICO QUÍMICAS x ATIVIDADE BIOLÓGICA
• As propriedades FÍSICO QUÍMICAS dos fármacos influenciam também a fase farmacocinética.
PRINCÍPIOS FARMACOCINÉTICAS
Absorção
Distribuição
Biotransformação
Eliminação
Via de administração
Absorção
AGENTE QUÍMICO
Solubilidade
Grau de ionização
Tamanho e forma da molécula
Estereoquímica
.
ORGANISMO
Membranas Biológicas
Distribuição
Propriedades fisico-químicas da substância
(hidrossolubilidade e lipossolubilidade, grau de ionização do agente tóxico no meio biológico)
Nível de proteínas plasmáticas Maior ou menor grau de vascularização de
determinadas áreas do organismo Composição aquosa e lipídica dos orgãos e tecidos Capacidade de biotransformação do organismo
FATORES QUE MODIFICAM A DISTRIBUIÇÃO
FÁRMACO
SANGUEProteínas do plasma
RESPOSTA (EFICÁCIA X TOXICIDADE)
VIA PULMONAR
VIA DÉRMICA
OUTRAS VIAS
MUCOSA BUCAL
VIA GÁSTRICA
TGI
BILE
FÍGADO
FEZES URINA
RINS
SÍTIOS DE AÇÃO
DEPÓSITOS DEARMAZENAMENTO
5. Membrana Celular
Figura esquemática da Membrana Celular
5. Membrana Celular
Lipofilicidade
Funções das proteínas na membrana celular
PROPRIEDADES FÍSICO QUÍMICAS E ATIVIDADE BIOLÓGICA
As principais propriedades FQ da molécula capazes de alterar o perfil farmacoterapêutico são:
Coeficiente de partição
Coeficiente de ionização
Lipofilicidade
pKa
Mecanismos de transporte através de membranas
Transporte passivo
Transporte ativo
Transporte facilitado
Pinocitose (líquidos)
Fagocitose (sólidos)
Mecanismos de transporte através de membranas
Transporte Passivo
Principal mecanismo para a passagem de drogas que possuem certo grau de
lipossolubilidade. Depende do gradiente de concentração do agente químico e de sua
solubilidade nos lipídios, que é caracterizada pelo coeficiente de partição
lipídeo/água
LIPOFILICIDADE
• É definida pelo coeficiente de partição de uma substância entre a fase aquosa e fase orgânica.
• Coeficiente de partição :
K = Corg
Caq
Caq
Corg
Volume Vam de amostra com concentração Cam de analito
Volume Vext de solvente extrator adicionado
PARTIÇÃO
Lipofilicidade
Membrana celular
Bicamada lipídica
Interior hidrofóbico
Lipofilicidade
Os fármacos que apresentam
maior coeficiente de partição,
tem maior afinidade pela fase
orgânica e, portanto, tendem a
ultrapassar com maior
facilidade as biomembranas
hidrofóbicas.
Membrana celular
Aumento da BIODISPONIBILIDADE
Lipofilicidade
Polaridade das moléculas
• Grupos funcionais polares alteram o coeficiente de partição.
• ABSORÇÃO
Digoxina (R=OH) Digitoxina (R=H)
P 81,5 96,5
Abs. GIT 70-85 % 100 %
t=1/2 38 144
P (CHCl3/MeOH:H2O (16:84)
cardiotônicoDigitalis purpurea
PK
PD
O ópio é obtido a partir da planta Papaver somniferum, sendo composto por mais de 20 alcalóides. Os principais alcalóides são a morfina, codeína, papaverina e a tebaína.
A heroína é sintetizada a partir da morfina.
ÓPIO
Planta em uso há mais de 6.000 anos.
Drogas opiácias
Apresentam efeito sobre o SNC.
Analgesia (dor associada ao cancer, cólicas renais,...)
Sedação (pré-medicamento antes de anestésicos e cirugias)
Depressão respiratória (edema pulmonar agudo)
Supressão da tosse
MORFINA
A base moderna da farmacologia foi estabelecida por Sertümer, que isolou em 1803 a morfina da papoula.
Morfina: homenagem a Morfeu, o deus dos sonhos na mitologia grega.
Analgésico, hipnótico e antitussígeno.
HEROÍNA
Sintetizada a partir da morfina (1989). (3,6 diacetil morfina)
• Efeito sem vício!
• Atravessa a barreira hematoencefálica muito mais rapidamente que a morfina.LIPOFILICIDADE
PROPRIEDADES FÍSICO QUÍMICAS E ATIVIDADE BIOLÓGICA
Coeficiente de partição
Coeficiente de ionização
Lipofilicidade
pKa
Equação de Henderson-Hasselbach
HA + H2O = A- + H3O+ Ka =[H3O+][A-]
[HA]
pKa = pH - log [espécie ionizada]
[espécie não ionizada]
pH dos compartimentos biológicos
Mucosa gástrica – pH 1
Mucosa intestinal – pH 5
Plasma – pH 7,4
A equação de Henderson-Hasselbach pode ser empregada na previsão do comportamento farmacocinético de fármacos
Meio extracelularMeio intracelular
HA
H3O+ + A-
Fármacos ácidos
4,75Tecido inflamado
92,67,4Plasma
4,75Mucosa intestinal
0,00051Mucosa gástrica
α (%) pHTecido
Antiinflamatório pKa = 6,3
TGI
PIROXICAM
ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO
• A maior parte dos fármacos são ácidos ou bases fracas.
Felix Hoffmann - 1897
"Uma mistura preparada com 50 partes de ácido salicílico e 75 partes de anidrido acético é aquecida por cerca de 2 horas a cerca de 500 oC num balão de refluxo. Um líquido claro é obtido do qual, quando resfriado, é extraído uma massa cristalina, que é o ácido acetilsalicílico. O excesso deanidrido acético é extraído por pressão e o ác. acetilsalicílico é recristalizado em clorofórmio seco."
Estima-se que já tenha sido consumido 1 x 1012 tabletes de aspirina.
Antiinflamatório, analgésico, antipirético
AAS
ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO
Ácido orgânico fraco, pKa 3,5 - PK
Rapidamente absorvido no estômago.
Eliminado na forma de saliciliato.
Alcalinização da urina aumenta a eliminação de salicilato.
HASac + H2O = ASac- + H3O+
Inibe a biossíntese das prostaglandinas - FD
Fármacos básicosAnestésicos locais
pKa em torno de 8 a 9
Bloqueiam de modo reversível a condução de impulsos ao longo dos axônios dos nervos e outras membranas excitáveis que utilizam canais de sódio com principal meio de geração de potenciais de ação.
Xilocaína
Anestésicos locais
• São bases fracas e são apresentados geralmente na forma de sais, por razões de estabilidade e solubilidade.
• Apresentam pKa em torno de 8 a 9. No pH fisiológico há uma fração maior da forma catiônica presente nos líquidos corporais.
• A forma catiônica é que tem atividade no local receptor, embora a forma não ionizada é muito importante para a penetração rápida de membranas biológicas. Os receptores situam-se no lado interno da membrana.
• Tecidos infectados baixo pH extracelular pouco efeito.
Cocaína
Foi isolada por Nieman em 1860 e introduzida no uso clínico em 1884 por Koller.
1905 - procaína cocaína
H2N - (CH2)2 – N – (C2H5)2
Selbstbildnis mit verbundenen Ohr, 1889
Vincent Van Gogh
mit seinem Hausarzt bei einem Angina-pectoris-Anfall, um 1825
Goya (1746-1828)
Kranker Mann
Heimbach
http://www.m-ww.de/kunst/galerie.html
FIM