Post on 30-Dec-2015
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A Toxicologia não é uma ciência nova.
Inicialmente tratada como um ramo da medicina, hoje em dia ela
é considerada como uma ciência de caráter multidisciplinar onde
bases teóricas e metodológicas de várias áreas atuam juntas (ex.
biologia, química, farmácia, medicina, etc.) visão da ciência
integrada.
Toxicologia
• A palavra tókson, em grego, quer dizer “arco e flecha”, sendo que a
forma adjetiva toksikós significaria “relativo a arco e flecha”.
• Curiosamente o significado da expressão toksikón phármacon,
“veneno para flecha”, fundiu-se e a palavra toxicum (tóxico), passou a
ser utilizada como “veneno em geral”. Assim sendo, inicialmente a
Toxicologia foi definida como a “ciência do estudo dos venenos”.
• Homens primitivos usavam seus conhecimentos sobre os venenos
de animais e plantas para guerrear, caçar e muitas vezes para
remover membros indesejáveis de suas sociedades.
Toxicologia
Toxicologia Ambiental
•Toxicologia Ambiental é ...a ciência que estuda os efeitos nocivos das substâncias sobre os organismos vivos, além de avaliar os riscos dessas substâncias para a saúde humana.
■ Venenos extraído de animais eram usados para caçar■ Papiro de Ebers, um dos documentos mais antigos que registra ±800 princípios ativos 1500 a.C.■ Mitridades (120-63 a. C.) primeiros testes toxicológicos em “escravos” ■ Veneno x antídoto■ Venenos nas flechas em tribos ■ Uso dos venenos- acidental e intencional
Toxicologia Ambiental
1493-1541 Paracelsus
“Todas as substâncias são venenos; não há nenhuma que não seja um veneno. A dose correta diferencia o veneno do remédio”
“Pai da Toxicologia”
Princípios básicos da Toxicologia
Xenobiótico (Agente tóxico)
Qualquer substância química que interagindo com um organismo vivo, é capaz de produzir um efeito
tóxico seja este uma alteração funcional ou a morte.
Toxicidade
Capacidade inerente a uma
substância química de
produzir efeito adverso ou
nocivo sobre um organismo
vivo
Risco
• É a probabilidade do
aparecimento de um efeito nocivo devido à exposição à uma substância química.
Testes de Toxicidade
exame anato-patológico (aspectos macro e microscópico)peso dos orgãoscrescimento do animalexames fisiológicosexames bioquímicosestudos do comportamentoefeito sobre a fertilidade e fetoDE50 e DL50
CE50 e CL50
No Brasil, a Resolução 1/78 (D.O. 17/10/78) do Conselho Nacional de Saúde, estabelece 5 tipos de ensaios de toxicidade: Aguda, Sub-aguda, Crônica, teratogenicidade, embriotoxicidade e estudos especiais (estudos de comportamento, carcinogênicidade e outros)
Testes de Toxicidade AgudaEste estudo é caracterizado pela administração ou exposição da substância química numa dose única (ou múltipla num espaço de 24 horas), utilizando pelo menos duas espécies. A DL50 (e CL50) é a prova mais comum de toxicidade aguda.
Os principais objetivos deste estudo são:avaliar a toxicidade intrínseca do Agente Tóxico ou substância
avaliar a suscetibilidade das espécies
identificar órgãos alvo
promover informações para o delineamento e seleção dos níveis de dose para estudo mais prolongados (toxicidade crônica)
Exposição de curta duração: Toxicidade Aguda
• Uma ou várias exposições,
• Período de exposição igual ou menor a 24 horas;
• O agente químico é rápidamente absorvido e produz efeito agudo, intoxicação.
• Determinação da DL50, dose usada para calcular o IT.
DL50 - Dose letal 50
• Geralmente é o primeiro experimento com uma nova substância química
• DL50 é a dose de uma substância química necessária para causar a morte em 50% dos animais em experimentação
Avaliação da ToxicidadeO índice terapêutico (IT) é calculado pela relação:
DL50IT =
DE50
Onde: DL50 é a dose letal para 50% da população analisada e DE50 é a dose efetiva para 50% da mesma população.
Quanto maior o IT maior a segurança da substância. A desvantagem deste índice é que para calculá-lo, utiliza-se as doses médias e elas não representam, significativamente, as relações dose-resposta. Sempre que possível é indicado um outro parâmetro que expressa segurança, qual seja a Margem de SegurançaMargem de Segurança.
Avaliação da Toxicidade
Quanto maior o IT maior a segurança da substância. A desvantagem deste índice é que para calculá-lo, utiliza-se as doses médias e elas não representam, significativamente, as relações dose-resposta.
Avaliação da ToxicidadeA margem de segurança (MS) é calculada pela relação:
DL1MS =
DE99
Onde: DL1 é a dose letal para 1% da população estudada e DE99 é a dose efetiva para 99% da mesma população.
Faixas de doses letais de várias substâncias
Dose Letal (g/ kg)
Substâncias Naturais Substâncias Sintéticas
> 10 açúcar
1 NaCl (sal) e etanol malation
0,1 cafeína DDT, tilenol
0,01 -
0,001 nicotina Paration, estricnina
(mg/kg)
0,01 Toxina da cascavel
0,001 Aflatoxina-B (amendoim)
0,00001 Toxina do tétano e do botulismo
Testes de Toxicidade Aguda
CLASSIFICAÇÃO DE TOXIDADE POR VIA DE EXPOSIÇÃO
Diversos são os índices de toxidade disponíveis na literatura técnica pertinente à toxicologia, e cada um deles destina-se a uma aplicação relacionada à proteção da saúde humana ou de sistemas ecológicos específicos. Como já visto anteriormente, a toxidade também depende da via de exposição. Relacionam-se, a seguir, as principais vias pelas quais os produtos perigosos podem atingir os seres vivos.
Tabela de Toxidade Relativa por Ingestão
CLASSE DE TOXIDADE
Provável DoseLetal Oral
Super Tóxico < 5mg/kg
Extremamente Tóxico 5,1-50 mg/kg
Muito Tóxico 51-500 mg/kg
Moderadamente Tóxico 0,51 - 5 g/kg
Ligeiramente Tóxico 5,1 - 15 g/kg
Praticamente Atóxico Maior do que 15 g/kg
Fonte: CROWL,1995
1. Alterações cardiovasculares e respiratórias;
2. Alterações do sistema nervoso;
3. Lesões orgânicas: ototoxicidade, hepatotoxicidade, nefrotoxicidade, etc;
4. Lesões carcinogênicas / tumorigênicas;
5. Lesões teratogênicas (malformações do feto);
6. Alterações genéticas
aneuploidização - ganho ou perda de um cromossomo inteiro.
clastogênese - aberrações cromossômicas com adições, falhas, re-arranjos de partes de cromossomos.
mutagênese - alterações hereditárias produzidas na informação genética armazenada no DNA (ex. radiações ionizantes).
Principais efeitos deletérios
7. Infertilidade - masculina, feminina ou mista.
teratogênese - provocada por agentes infecciosos ou drogas.
aborto - precoce ou tardio
8. Alterações da capacidade reprodutora
9- Alguns exemplos:
Vitamina A - Atraso mental; cérebro e coração.
Talidomida - Coração e membros.
Fenobarbital - Palato; coração; atraso mental.
Álcool - Defeitos faciais; atraso mental.
Cloranfenicol - Aplasia medular
Testes de Toxicidade Sub-Crônica
O tempo de exposição deste estudo é de 1 a 3 meses. É usado 3 doses experimentais (mínima, intermediária e máxima). Sendo que a dose máxima não deve produzir um índice de letalidade acima de 10% ( para que não inviabilize as avaliações histopatógicas e bioquímicas).
Os principais objetivos deste estudo são:determinar a dose de nenhum efeito observado – NOAEL (que significa a dose máxima na qual não se observa efeito).
estudar mais efetivamente órgãos alvos e determinar aqueles com mais suscetibilidade.
prover dados sobre dosagens seletivas para estudo de toxicidade crônica.
Testes de Toxicidade Crônica
Este estudo é semelhante ao sub-crônico, porém o período de exposição é de 2 anos ou quase toda a vida do anima. Como no teste anterior, este também não procura letalidade e utiliza 3 níveis de dose pela via de administração segundo a via de uso prescrita.
O protocolo experimental compreende as observações e alterações especificadas no estudo de toxicidade sub-crônica e outros parâmetros bioquímicos que permitem uma melhor avaliação de todos os órgãos e funções, principalmente função renal e hepática.
Testes de Toxicidade CrônicaOs principais objetivos deste estudo são:
verificar níveis máximos de dose das substâncias que não produzem efeitos discerníveis de doença quando administrados durante a maior parte da vida do animal.
verificar os efeitos tóxicos que não são resultados dos estudos de toxicidade sub-crônica
procura-se determinar o mecanismo de ação tóxica das substâncias químicas.
Testes de Toxicidade MutagenicidadeMutação é uma alteração súbita do material genético que é
transmitida à descendência. Dependendo do tipo celular que ocorra, germinativa ou somática, a mutação passará, respectivamente, às células filhas.
A maioria das mutações são deletérias;
Algumas conferem vantagens adaptativas à espécie;
Mutações espontâneas: letais, morfológicas ou deletérias
Mutações bioquímicas ou fisiológicas
Mutações condicionais
Exposição a longo prazo:Toxicidade Crônica
• Exposição a baixas doses da substância em questão;
• Durante períodos longos (meses)
• Os efeitos podem aparecer de imediato, depois de cada exposição ou produzir efeitos crônicos
• Estabelecimento da dose segura: NOAEL
Substância Teratogênica
A teratogênese resulta de uma ação tóxica de xenobióticos sobre o sistema genético de células somáticas do embrião/feto, levando ao desenvolvimento defeituoso ou incompleto da anatomia fetal.
Toxicologia Reprodutiva
Década de 60 - Teratologia
A talidomida (C13H10N2O4) é uma substância usualmente utilizada como medicamento sedativo, antiinflamatório e hipnótico. Devido a seus efeitos teratogênicos, tal substância deve ser evitada durante a gravidez, pois causa má-formação ou ausência de membros no feto.
“A tragédia da Talidomida”
“bebês da talidomida”
Exposição intra-uterina, focomelia
Substância Mutagênica e Carcinogênica
Certas substâncias químicas têm a capacidade de alterarem o código genético, ou seja, de produzirem um erro no código genético. Se esta alteração ocorrer nos genes de células germinativas, ou seja, que serão enviadas à próxima geração (células hereditárias), pode ocorrer um efeito mutagênico.