Farmacologia TGI

FARMACOLOGIA DO FARMACOLOGIA DO TRATO TRATO

GASTROINTESTINALGASTROINTESTINAL• Controles Neuronal e Hormonal do TGI: plexos mioentérico e submucoso (SNE); papéis da Gastrina e Histamina.

• Principais funções: secreção gástrica, controle do vômito (efeito emético); motilidade, e formação e excreção da bile.

• Secreção GástricaSecreção Gástrica Regulação da secreção ácida pelas células parietais (H+,

Cl-):[Gastrina, Acetilcolina e Histamina].

Drogas que inibem ou neutralizam a secreção gástrica:[Úlcera péptica, esofagite de refluxo]Antagonistas H2 (cimetidina, ranitidina), Inibidores da bomba de prótons (omeprazol, pantoprazol), antiácidos (hidróxido e trissilicato de magnésio, hidróxido de alumínio, bicarbonato de sódio, alginatos).

Tratamento da infecção por H. Pylori:[omeprazol+amoxacilina+metronidazol/

omeprazol+claritromicina+amoxacilina/tetraciclina+metronidazol+quelatos de bismuto].

Drogas que protegem a mucosa:[quelatos de bismuto; sucralfato (hidróxido de

alumínio e sacarose sulfatada); misoprostol (análogo de PGE2)]

• Controle dos VômitosControle dos Vômitos Agentes eméticos: ipeca (alcalóides emetina e

cefalina). Agentes antieméticos: antagonistas H1 (cinarizina,

ciclizina, prometazina); hioscina; antag. da 5-HT (granisetron); fenotiazinas (clorpromazina); metoclopramida (antag. dopam.); canabinóides e glicocorticóides.

• Motilidade do TGIMotilidade do TGI Agentes purgativos - aceleram o trânsito intestinal

de vários modos:Laxativos formadores de bolo fecal (metilcelulose, ágar);Laxativos osmóticos (salinos - MgSO4 - e lactulose);Emolientes fecais (docusato de sódio);Purgativos estimulantes (bisacodil, picossulfato de sódio).

Agentes que aumentam a motilidade do TGI:Domperidona, metoclopramida e cisaprida.

Agentes antidiarrêicos: Manutenção do equilíbrio hidroeletrolítico; Uso de drogas antiinfecciosas (antibióticos);Agentes antimotilidade (opiáceos - codeína, antimuscarínicos - hioscina);Adsorventes (caulim, pectina, metilcelulose).

Agentes antiespasmódicos:Antagonistas muscarínicos (propantelina e diciclomina).

• Tratamento da Doença Intestinal Inflamatória Tratamento da Doença Intestinal Inflamatória CrônicaCrônica

[Colite ulcerativa e Doença de Crohn] Glicocorticóides (prednisolona); Sulfasalazina (sulfonamida+sulfapiridina+ác. 5-

aminossalicílico); Ác. 5-aminossalicílico e azatioprina.

• Agentes que afetam o Sistema BiliarAgentes que afetam o Sistema Biliar Colelitíase induzida por colesterol (cálculos): ác.

quenodesoxicólico e ác. ursodesoxicólico (dissolvem os cálculos);

Espasmo biliar: morfina, buprenorfina, petidina, atropina, nitratos orgânicos.

SECREÇÃO DE HCl PELAS CÉLULAS SECREÇÃO DE HCl PELAS CÉLULAS PARIETAISPARIETAIS

SECREÇÃO DE HCl PELAS CÉLULAS SECREÇÃO DE HCl PELAS CÉLULAS PARIETAIS (2)PARIETAIS (2)

Trato Gastrointestinal

Principal sistema endócrinos do organismo.

Possui sua própria rede neuronal – plexo de Auerbach e plexo de Meissner.

Controle hormonal

-secreções endócrinas (gastrina)

-Secreções parácrinas (histamina)

Trato Gastrointestinal

As principais funções do TGI que são importantes do ponte de vista farmacológico:

secreção gástrica

vômito (êmese)

motilidade do intestino e expulsão das fezes

formação e secreção da bile

Anatomy of StomachCardiac Zone

Gastric Zonetypes of cells:•parietal•chief•mucus•endocrine•enterochromaffin

Pyloric Zone

Illustration from LifeART, MediClip, © Williams & Wilkins, a Waverly Company.

• parietal

• principal

• secretoras de muco

Regulação da Secreção Gástrica

A secreção das células parietais é uma solução de HCl (150 mmol/l), com pH <1.

O Cl- é transportado ativamente para o interior de canalículos existentes nas cels.

A entrada do Cl- é acompanhada pela entrada de K+

Regulação da Secreção Gástrica

O K+ é trocado por H+ através da bomba de prótons.

O H2CO3 é formado no interior da cel e dissociado através da anidrase carbônica, formando H+ e HCO3-

O HCO3- é trocado por Cl- através da membrana basal.

Regulação da Secreção Gástrica

Principais estímulos que atuam sobre as células parietais:

gastrina

acetilcolina

histamina

as prostaglandina E2 e I2 inibem a secreção gástrica

Gastrina

Estimula a secreção de ácidos pelas células parietais.

Aumenta indiretamente a secreção de pepsinogênio e estimula o fluxo sangüíneo e motilidade gástrica.

O conteúdo gástrico rico em aa e pequenos peptídeos atuam diretamente sobre as cels gástricas.

O leite e o cálcio tb estimulam a secreção gástrica.

Acetilcolina

Liberada por neurônios, estimula receptores muscarínicos específicos presentes nas cels. parietais e nas células que contêm histamina.

Histamina

As cels. parietais são estimuladas pela histamina que atua sobre receptores H2.

Estes receptores respondem a

quantidades inferiores à conc. limiar que atua sobre os receptores H2 nos vasos.

A histamina provém dos mastócitos.

ÚLCERA PÉPTICA

A gênese da úlcera péptica envolve:

infecção na mucosa por Helicobacter pylori

desequilíbrio entre os mecanismos de lesão da mucosa (ácido, pepsina) e mecanismos protetores (muco, bicarbonato, síntese de PGE2 e PGI2)

Principais condições patológicas que requerem redução da secreção ácida

As principais condições patológicas que requerem redução da secreção ácida:

ulceração péptica (duodenal ou gástrica)

esofagite de refluxo

Síndrome de Zollinger-Ellison (tumor de gastrina).

Terapêutica utilizada para inibir ou neutralizar a secreção de ácido gástrico

Considerações importantes:

H. pylori – bacilo Gram negativo provoca gastrite crônica.

Adm AINES - síntese de prostaglandinas, secreção de muco e de bicarbonato.

Terapêutica utilizada para inibir ou neutralizar a secreção de ácido gástrico

Antagonistas dos receptores H2 .

Inibidores da Bomba de Prótons.

Antiácidos

Antagonistas dos receptores H2

Inibem competitivamente as ações de histamina em todos os receptores H2.

Inibem a secreção ácida estimulada pela histamina e pela gastrina e reduzem a secreção ácida estimulada pela ACh.

Podem ocorrer recidivas quando suspende o tratamento.

Antagonistas dos receptores H2

Principais representantes:

cimetidina

ranitidina

famotidina

Inibidores da Bomba de Próton

Efeitos indesejáveis:

Cefaléia, diarréia (às vezes graves)

Erupções cutâneas

Tonteiras, sonolência e confusão mental

Ginecomastia

Dor nos músculos e nas articulações

Antagonistas dos receptores H2

EFEITOS INDESEJADOS:

Raros

Diarréia, tontura, dores musculares, erupções cutâneas transitórias e hipergastrinemia.

Cimetidina – pode provocar ginecomastia em homens por afinidade moderada em receptores androgênios.

Antagonistas dos receptores H2

EFEITOS INDESEJADOS:

Cimetidina – inibe citocromo P 450 e pode retardar o metabolismo (potenciando a ação) de algumas drogas: anticoagulantes orais, fenitoína, carbamazepina, quinidina, nifedipina, teofilina e ADT.

Ranitidina – tem menor ef. sobre os receptores androgênicos e sistema P450.

Inibidores da Bomba de Prótons

Omeprazol – inbidor irreversível da H+/K+-ATPase (bomba de prótons).

Acumula-se preferencialmente em áreas de pH muito baixo, nos canalículos secretórios das cels parietais gástricas – ef específico sobre essas cels.

Lansoprazol e pantoprazol

Inibidores da Bomba de Prótons

Principais indicações:

úlceras pépticas resistentes aos antagonistas H2.

esofagite de refluxo

terapia para infecção Helicobacter pylori

Antagonistas dos receptores H2

Aspectos farmacocinéticos e efeitos indesejáveis:

Bem absorvidos por v.o.

cimetidina e ranitidina – (2x dia) preparações IM e EV

famotidina e nizatidina – (1x dia)

Inibidores da Bomba de Próton

Aspectos farmacocinéticos:

Adm VO – cápsula revestidas, rapidamente degradado em pH baixo.

Dose diária – ef prolongado 2-3 dias devido ao acúmulo nos canalículos.

Antiácidos

Atuam ao neutralizar o ácido gástrico, elevando o pH.

Inibe a ativadade péptica (cessa com pH 5,0)

Mais comuns: sais de magnésio e de alumínio

Antiácidos

Sais de magnésio – provocam diarréia.

Sais de alumínio – provocam constipação

Útil a utilização da mistura destes sais

Antiácidos

Principais preparações:

Hidróxido de alumínio (não produz alcalose sistêmica)

Trissilicato de magnésio

Gel de hidróxido de alumínio

Bicarbonato de sódio (provoca alcalose, provoca eructação e estimula a secreção de gastrina secundária da secreção)

Tratamento da Infecção por H. pylori

Terapia combinada:

Omeprazol, amoxacilina e metronidazol

Outras combinações:

- omeprazol + claritromicina e amoxacilina ou tetraciclina + metronidazol e quelatos de bismuto.

Drogas que protegem a mucosa

Quelatos de bismuto – utilizado em esquemas de combinação no tratamento da infecção por H. pylori, reveste a base da úlcera, adsorve a pepsina, potencializa a síntese local de prostaglandinas e estimula a secreção de bicarbonato.

Sucralfato (Al(OH)3 + sacarose sulfatada

Misoprostol (análogo estável da PGE1)