QUÍMICA FARMACÊUTICA:DAS MOLÉCULAS AOS FÁRMACOS

Química Farmacêutica – 3ºano – Farmácia – ISCTEM

Intervenção da Química Farmacêutica nadescoberta, desenho e desenvolvimento de fármacos

QUÍMICA FARMACÊUTICA

UMA CIÊNCIA MULTI-, INTER- E TRANSDISCIPLINAR

BIOLOGIAMOLECULARQF

QUÍMICA

FARMACOLOGIA

BIOLOGIACELULAR

INSTRUMENTAÇÃO

INFORMÁTICA

FISIOLOGIA

BIOQUÍMICA

BIOTECNOLOGIA

PROTEÓMICAGENÉTICA

QUÍMICA FARMACÊUTICA

C. G. Wermuth et al Pure Appl. Chem.70, 1129-1143, 1998Erhardt, P.W., Pure Appl. Chem., 74, 703–785, 2002

Área científica multidisciplinar que, tendo como base a

Química, estuda as substâncias biologicamente

activas, o seu isolamento, invenção, descoberta, desenho,

identificação, preocupa-se em compreender a sua

interacção com o mundo biológico a nível molecular, o seu

metabolismo, o estabelecimento de relações estrutura-

actividade e contribui para a sua utilização segura ao

serviço do Homem, utilizando para o efeito os princípios

orgânicos químicos e físicos, a análise farmacêutica e a

síntese química.

QUÍMICA FARMACÊUTICA

ESTUDA AS SUBSTÂNCIAS BIOLOGICAMENTE ACTIVAS

MOLÉCULASnaturais ou sintéticas

“MOLÉCULAS ÚTEIS”biologicamente activas

Substâncias biologicamente activasAs que, não fazendo parte da alimentação, afectam a vida dos seres vivos

• Poluentes • Pesticidas• Semioquímicos• Nutracêuticos• FÁRMACOSFÁRMACOS

ÁREA CIENTÍFICA MODERNACOM MAIS DE 100 ANOS DE EXPERIÊNCIA

EM 1874 PAUL EHRLICH postula a existência de quimiorreceptores e refere a “bala mágica”.

MOLÉCULAS MOLÉCULAS FÁRMACOSFÁRMACOS

QUÍMICA FARMACÊUTICA

1DESCOBERTA

2DESENHO

3DESENVOLVIMEN

TO

www.chemheritage.org/.../ehrlich.html

FÁRMACOSFÁRMACOS

O PASSADO E O PRESENTE

3 PERÍODOS

• ATÉ MEADOS DO SÉC XX• 1950 – 1980• 1980 – ACTUALIDADE

ATÉ MEADOS DO SÉC XX

ANTES DO SÉC XIX: ERVAS E POÇÕES COMO PRODUTOS MEDICINAIS

A PARTIR DE MEADOS DO SÉC XIX: ISOLAMENTO E PURIFICAÇÃO DE SUBSTÂNCIAS NATURAIS ACTIVAS (exs: morfina do ópio, cocaína da coca, quinina da cinchona)

ELUCIDAÇÃO DE ESTRUTURAS ACTIVAS

SÍNTESE DE ANÁLOGOS

O MECANISMO DE ACÇÃO DOS FÁRMACOS A NÍVEL MOLECULAR ERA POUCO OU NADA CONHECIDO.

< 1950

< 1980

ACASO SORTE

RACIONALIZAÇÃO

QUÍMICOS E BIÓLOGOS TRABALHAM EM CONJUNTO PARA A DESCOBERTA DE NOVOS FÁRMACOS

O MECANISMO DE ACÇÃO DOS FÁRMACOS A NÍVEL MOLECULAR PASSA A SER UMA PREOCUPAÇÃO.

A INVESTIGAÇÃO SOBRE FÁRMACOS INCIDE NO COMPOSTO LÍDER – o princípio activo isolado – O QUAL É MODIFICADO QUIMICAMENTE ATÉ PODER SER UTILIZADO COMO FÁRMACO.

TENTATIVA E ERROTENTATIVA E ERRO CONSTITUEM A BASE METODOLÓGICA DE TRABALHO

DESCOBERTA DE FÁRMACOS

< 1980VELHO PARADIGMA(baseado na função fisiológica)

Substância Modelo animal da doença Efeito

Optimização molecular

RASTREIO MASSIVO

FIM DO SÉC XX E SÉC XXI

QUÍMICA COMBINATÓRIA(obtenção massiva de substâncias)

ALVOS TERAPÊUTICOS(identificação e validação)

QUÍMICA COMPUTACIONAL(estudo de alvos e ligandos)

Organismo

Processos

Celulares

Produtos dos genes (proteínas)

Genes envolvidos numa doença específica

Genoma

ALVOS TERAPÊUTICOS

Macromoléculas biológicas ou complexos moleculares relevantes para uma doença<> 400 alvos associados aos fármacos actuais no mercado

Bleicher et al, Nature Rev.Drug Discov 2, 369, 2003

QUÍMICA COMPUTACIONAL

research.chem.psu.edu (17/7/07)

www.cse.scitech.ac.uk

ALVO ouMECANISMO

ACTIVIDADE

SUBSTÂNCIAS QUÍMICA COMBINATÓRIA

HTS

A DESCOBERTA DE FÁRMACOS PODE SER UM PROCESSO ALTAMENTE AUTOMATIZADO

SUBSTÂNCIAS ACTIVAS - HITS

HTS – high throughput screening (rastreio massivo de substâncias)

FIM DO SÉC XX E SÉC XXIPRINCIPAL ESTRATÉGIA DE DESCOBERTA DE FÁRMACOS:BASEADA NO ALVO TERAPÊUTICO

NUMA DOENÇA ASSOCIADAA UM DETERMINADOALVO MOLECULARQUE SUBSTÂNCIAS SÃOCAPAZES DE INTERAGIR SELECTIVAMENTECOM ESSE ALVO?

tudo-em-cima.blogspot.com (17/09/07

ESTRATÉGIA BASEADA NO ALVO OU REDUCIONISTA

Selectividade, maior potência e diminuição/eliminação

dos efeitos laterais dos fármacos

Capacidade de identificar e validar um grande número de alvos

Capacidade de rastreio massivo e automatização do processode descoberta de novos fármacos

Possibilidade de formular requisitos simples e claros sobre aestrutura das moléculas capazes de interagir com determinadoalvo terapêutico

FÁRMACOS DESCOBERTOS PELA ESTRATÉGIA COM BASE NO ALVO

INIBIDORES DA COX2(anti-inflamatórios)Celecoxib

INIBIDORES SELECTIVOS DA RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA(antidepressivos)FluoxetinaINIBIDORES DA ACETILCOLINESTERASE(doença de Alzheimer)Donepezilo

INIBIDORES DA CÍNASE DA TIROSINA(anticancerígenos)Imatinib

A INDÚSTRIA FARMACÊUTICA INVESTIU FORTEMENTE NA ESTRATÉGIA COM BASE NO ALVO NOS ÚLTIMOS 20 ANOS.

APLICAÇÃO DA ESTRATÉGIA COM BASE NO ALVO:

- O NÚMERO DE FÁRMACOS INOVADORES (first-in-class)

TEM DIMINUÍDO NOS ÚLTIMOS ANOS.

- A MAIOR PARTE DOS NOVOS FÁRMACOS TÊM O MESMO

MECANISMO DE ACÇÃO DOS FÁRMACOS JÁ EXISTENTES E

NÃO TRAZEM AVANÇOS INOVADORES NA TERAPÊUTICA

(follow-on).

• Considera o organismo como um conjunto de genes ou de produtos desses genes e dissocia a fisiologia do processo de descoberta de fármacos

• A doença é um processo complexo que envolve frequentemente vários mecanismos bioquímicos interdependentes.

Imagem:Hajduk, P., et al, Drug Discov. Today 10, 1675-1682, 2005,

ASPIRINA

IBUPROFENO

CIMETIDINA

FLUTICASONA

BUDENOSIDA

etc

Fármacos com potências consideradas hoje irrelevantes e pouco selectivos

FÁRMACOS QUE NÃO TERIAM SIDO DESCOBERTOS

COM A ESTRATÉGIA ACTUAL (COM BASE NO ALVO)

DESCOBERTA DE FÁRMACOS 2 ABORDAGENS

BASEADA NO ALVO TERAPÊUTICO Visa desenvolver uma molécula que afecta

selectivamenteum determinado alvo ou mecanismo no organismo

BASEADA NA FUNÇÃO FISIOLÓGICAVisa desenvolver uma molécula que produza um

determinadoefeito biológico, independentemente do seu mecanismo

de acção

1

2

Substância AlvoMecanismo

• Interacção específica• Selectividade

Função fisiológica • Normalizaçãoda função

EFICÁCIATERAPÊUTICA

Substância

ALVO ouMECANISMO

FUNÇÃOFISIOLÓGICA

ACTIVIDADE

SUBSTÂNCIAS

SUBSTÂNCIASACTIVAS

(HITs)

A HISTÓRIA DA QUASE TOTALIDADE DOS FÁRMACOSCOMEÇA COM A IDENTIFICAÇÃO DE UMA SUBSTÂNCIA

DOTADA DE ACTIVIDADE BIOLÓGICA, MAS QUE NÃO PODESER USADA COMO FÁRMACO - HIT

HITS

Bleicher et al, Nature Rev.Drug Discov 2, 369, 2003

MOLÉCULAS FÁRMACOS

DESCOBERTA DESENHO DESENVOLVIMENTO

HITS – LÍDERES – FÁRMACO CANDIDATO – FÁRMACOAdaptado de Bleicher et al, Nature Rev.Drug Discov 2, 369, 2003

DESCOBERTA: encontrar hitshitsgerar lídereslíderes a partir de hitshits

DESENHO :optimizar líderes até obter candidatos a fármacos(melhorar a farmacocinética e a farmacodinâmica)

DESENVOLVIMENTO:transformar um fármaco candidato num fármaco viável clinicamente(ensaios clínicos, regulamentação)

HITS – LÍDERES – FÁRMACO CANDIDATO – FÁRMACO

MOLÉCULAS FÁRMACOS

1

2

3

Oprea, T., J Comput Aided Mol Des 16, 325-334, 2002;

SELECÇÃO DE HITS

São eliminados:• “hits” com aspectos estruturais proibidos (grupos reactivos, toxicidade)• “hits” pouco específicos para um alvo (“hits” promíscuos)

Estrutura molecular compotencial para ser optimizado• estrutura confirmada• potência e selectividade adequadas• fiabilidade farmacocinética

HIT SELECCIONADO

HITS

INCORPORAÇÃO DE PROPRIEDADES DE “DRUGLIKENESS”

‘Fail fast, fail cheap’

O CONCEITO DE “DRUG-LIKE” DEVE ACOMPANHAR TODO O PROCESSOEVOLUTIVO DE CRIAÇÃO DE UM FÁRMACO, DEPENDE DA VIA DE

ADMINISTRAÇÃO E DOS DESCRITORES UTILIZADOS NA SUA AVALIAÇÃO

optimização

“DRUG-LIKE”HIT LÍDER CANDIDATO

optimização

Guy W. Bemis e Mark A. Murcko, J. Med. Chem.42, 5095-5099, 1999Guy W. Bemis e Mark A. Murcko, J. Med. Chem. 39, 2887-2893, 1996

“Druglikeness” corresponde a um

conjunto de propriedades comuns a uma dada classe de fármacos

-presença ou ausência de certos grupos estruturais e funcionais,

-características bio-físico-químicas numa dada gama de valores

“An ugly drug structure is one that looks too different from other things that we already know are drugs.”

“DRUG-

LIKE”OBTENÇÃO DE PARÂMETROS PARÂMETROS

MOLECULARES, ESTRUTURAIS,MOLECULARES, ESTRUTURAIS,

BIO-FÍSICO-QUÍMICOSBIO-FÍSICO-QUÍMICOS

COMPARAÇÃO COM FÁRMACOS FÁRMACOS CONHECIDOSCONHECIDOS

Estruturas com característicassemelhantes a fármacos conhecidos

Actelion Pharmaceuticals Ltdhttp://www.organic-chemistry.org/prog/peo/druglikeness.html (17/09/2007)

“DRUG-

LIKE”ESTRUTURA COM CARACTERÍSTICAS BIOLÓGICAS(ADMET) e FISICO-QUÍMICAS (solubilidade, estabilidade)CONSISTENTES COM A EFICÁCIA CLÍNICA

www.cartoonstock.com (Agosto 2007)

PARÂMETROS AVALIADOSPARÂMETROS AVALIADOS

FÁRMACOS ADMINISTRADOS POR VIA ORAL (90%):REGRA DE 5 DE LIPINSKI (um marco histórico)

Lipinski. C.et al. Adv.Drug Delivery Rev, 23, 3-25, 1997

Peso Molecular ≤ 500

Log P ≤ 5

Dadores de ligações de Hidrogénio ≤ 5

Aceitadores de ligações de Hidrogénio ≤ 10

ENCAIXAR O ESPAÇO QUÍMICO E O ESPAÇO BIOLÓGICOENCAIXAR O ESPAÇO QUÍMICO E O ESPAÇO BIOLÓGICO

http://www.nature.com/horizon/chemicalspace/background/pdf/explore.pdf

ESPAÇO QUÍMICO

“DRUG-LIKE”

FÁRMACOS líderes

hits

A

B

CHIT

LÍDER CANDIDATO

A – CONSTRUÇÃO DE ANÁLOGOS ESTRUTURAIS

B – AVALIAÇÃO DA ACTIVIDADE

C – DETERMINAÇÃO DE PARÂMETROS BIO-FÍSICO-QUÍMICOS

OPTIMIZAÇÃO

CONSTRUÇÃO DE HIPÓTESES SOBRE O QUE É IMPORTANTE PARA A ACTIVIDADE E VIABILIDADE CLÍNICA (“SAR”, farmacóforo, ADMET)

A

B

C

Adaptado de Di, L., Kernsy, E., Curr Opin Chem Biol 7, 402–408, 2003

optimização propriedadesactividade

in vitro

in vivo

SolubilidadePermeabilidade

Log P e pKaPSAetc.

Síntese de análogos

in vitro

in vivo

Farmacocinética

A optimização de “hits” e “líderes” envolve uma sintonia fina e ortogonal:para tornar a substância mais potente, para reduzir os efeitos laterais epara resolver problemas farmacocinéticos e toxicológicos.

TODOS ESTES ASPECTOS DEVEM SER TRATADOS EM

SIMULTÂNEO

OPTIMIZAÇÃO MULTIDIMENSIONAL

www.fine-arts-restoration.com

SELECTIVIDADEAFINIDADEPOTÊNCIAADMET

TOXICIDADEEFEITOS LATERAIS

optimização

“DRUG-LIKE”HIT LÍDER CANDIDATO

optimização

OPTIMIZAÇÃO DA FARMACODINÂMICA (interacção com o alvo)

Estabelecimento de relações estrutura-actividade

Identificação do farmacóforo

Síntese de análogos (estratégias de modificação estrutural clássicas, bioisósteros, “desenho de fármacos baseado na estrutura”, modelização molecular (RX), RMN

OPTIMIZAÇÃO DA FARMACOCINÉTICA (acesso ao alvo)

Melhorar a absorção (modificar a polaridade e/ou pKa)

Inibir ou promover o metabolismo

Aumentar a selectividade

Utilizar pró-fármacos

Associar fármacos

Utilizar substâncias endógenas

alvo hit líder

melhorarhit

melhorarlíder

MOLÉCULAS

candidato

FÁRMACO

Investigational New Drug Application (IND).

lovetowrite.typepad.com/.../index.html

creationwiki.org/Phylogenetic_tree

FÁRMACOSFÁRMACOS

A NATUREZA esteve na origem dos primeiros fármacos e continua a contribuir fortemente para a DESCOBERTA DE FÁRMACOS NOVOS E INOVADORES

As SUBSTÂNCIAS NATURAIS provindo do espaço biológicosão capazes de atravessar os compartimentos biológicos e de INTERAGIR COM OS ALVOS TERAPÊUTICOS de forma perfeita

A EVOLUÇÃO DOS PRODUTOS NATURAIS SEGUIU AESTRATÉGIA BASEADA NO ALVO

A pressão evolutiva originou nas vias biossintéticas de metabolitos secundários de produtos naturais :

-Grande diversidade molecularGrande diversidade molecular

- Interacções metabolito/receptor perfeitas Interacções metabolito/receptor perfeitas (reconhecimento molecular)(reconhecimento molecular) rapamicina

A rapamicina liga-se simultaneamente a 2 proteínas

com partes da molécula a preencherem as bolsas

hidrofóbicas de cada proteína e a parte mais polar a ficar

exposta entre as 2 proteínas Fischbach, M., Clardy, J., Nat. Chem Biol 3, 353-355, 2007

N = produtos naturaisND = derivados de produtos naturaisS = totalmente sintéticosS* = sintéticos com porções de produto naturalB = produtos biológicosV = vacinasNM = mimetizam produtos naturais David J. Newman* and Gordon M. Cragg J. Nat. Prod. 70, 461-477, 2007

NOVAS ENTIDADES QUÍMICAS 01/1981 – 06/2006

PRENILFLAVONÓIDES de Artocarpus elasticus Reinw.

Kijjoa, A. et al,Phytochemistry 43, 691-694, 1996 ; Kijjoa, A,. Cidade, H., Gonzalez,M., Afonso C., Silva, A., Herzt, W., et al.,Phytochemistry 47,875-878, 1998

Cerqueira, F et al.,Life Sciences 73, 2321-2334, 2003

RELAÇÃOESTRUTURA-ACTIVIDADE

Presença da ligação dupla C2=C3

–essencial para a actividade

Posição e nº de OH no anel B (C4´)

– condicionam a potência.

Importância da prenilação em C-8Importância da prenilação em C-8

Cerqueira, F et al.,Life Sciences 73, 2321-2334, 2003

ARTELASTINA: “HIT”

artelastina

O

OOH

OH

OH

OH

O

OOH

OH

OH

O

O

OOH

OH

O

OH

OH

O

OOH

OH

O

O

O

OOH

O

OH

OH

O

O

OOH

OH

OH

OH

O

OOH

OH

OH

OO

OOH

OH

OH

O

3º

1º

4º

2º

5º

6º

7º

8º

Microscopia óptica ( 400) método de Wright (C) Células não tratadas (D) Células tratadas com artelastina 25.6 mM durante 6 h

Artelastina

Pedro, M et al.,Life Sciences 77, 293-311, 2005

Mecanismos potenciais da actividade antiproliferativa nas linhas celulares MCF-7 do cancro da mama:

- Interferência na replicação do ADN

- Desregulação dos microtúbulos

protein-ligand interactions in HIV1-PR system

QFBIOLOGIAMOLECULAR

QUÍMICA

FARMACOLOGIA

BIOLOGIACELULAR

INSTRUMENTAÇÃO

INFORMÁTICA

FISIOLOGIA

BIOQUÍMICA

BIOTECNOLOGIA

PROTEÓMICAGENÉTICA

QUÍMICA FARMACÊUTICA