Câncer de Cólon : Métodos de Rastreamento
I Jornada de Atualização em CancerologiaCEHON-Hospital Santa Helena
Renato Marinho Jorge Paulino
Oncologista clínico- Coordenador da Unidade CEHON- Jequié
Membro Titular da Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica (SBOC)
10/03/10 Jequié - BA
Definição- Conceito
O câncer colorretal é uma neoplasia maligna (tumor) que afeta o intestino grosso e/ou reto, acometendo a parede intestinal, e que dependendo do grau de invasão desta, pode comprometer outros órgãos, ou diretamente, ou através de metástases (lesões à distância).
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Epidemiologia
O câncer colorretal é a terceira causa mais comum de câncer no mundo, em ambos os sexos.
Incidência mundial: 1 milhão de casos novos/ano - 9,4% dos novos casos de câncer no mundo.
Segundo câncer mais prevalente no mundo - 2,4 milhões de pessoas vivas com o diagnóstico.
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EUA - 4º CA mais diagnosticado e 2º CA em mortalidade
EUA - CA cólon - 106.100 novos casos - 2009.
EUA - CA reto - 40.870 novos casos - 2009 Mortes: 49.920 - 2009
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No Brasil, segundo estimativas do INCA para 2010:
- Homens: 13.310 novos casos (14:100.000) - 4º mais comum.
- Mulheres: 14.800 novos casos (15:100.000) - 3º mais comum.
Na Região Nordeste – 2010:
- Homens: 5º mais incidente (5:100.000)
- Mulheres: 2º mais incidente (6:100.000)
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Etiologia / Fatores de risco
Idade superior a 50 anos;
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Presença de pólipos intestinais;
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Predisposição genética/ História pessoal ou familiar de CA colorretal / Síndromes hereditárias;
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Dieta altamente gordurosa, hipercalórica e pobre em fibras;
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Constipação intestinal crônica;
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Fumo;
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Sedentarismo.
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Patologia
Análise de tecido removido através de biópsia ou cirurgia.
Laudo patológico - descrição histológica, grau, infiltração da parede do órgão.
95% - adenocarcinomas
Variante mucinosa (10%) - mais jovens, invasão cavidade peritoneal
Outros tipos: carcinomas epidermóides, pequenas células, carcinóides, sarcomas, linfomas.
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Fisiopatologia
O surgimento tumoral envolveria um processo de vários estágios, que ocorre na mucosa colônica normal e culmina com a formação de um carcinoma invasivo - carcinogênese.
Alterações de DNA em pólipos adenomatosos, lesões displásicas e carcinoma in situ.
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Ativação de um oncogene e/ou mutação de gene supressor tumoral .
- Mutações de ponto no proto - oncogene K-RAS;
- Hipometilação do DNA
- Perda de DNA no gene supressor tumoral APC (PAF);
- Perda de DNA no gene supressor tumoral p53.
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Manifestações clínicas
Assintomático nas fases iniciais;
Mudança injustificada do hábito intestinal;
Sangue nas fezes;
Diarréia ou constipação recorrentes;
Anemia;
Evacuações dolorosas;
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Diminuição do calibre das fezes;
Flatulência constante;
Desconforto gástrico (sensação de plenitude);
Perda injustificada de peso;
Cansaço constante;
Dor abdominal.
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Diagnóstico / Exames para estadiamento
Toque retal
Colonoscopia
RX tórax
TC ou US abdome / pelve
Função hepática, LDH
CEA
PET / CT - em alguns casos (avaliação de metástases hepáticas ressecáveis).
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Estadiamento - TNM
TX - Tumor não avaliável
Tis - Carcinoma in situ
T1 - Tumor infiltra a submucosa
T2 - Tumor infiltra a muscular própria
T3 - Tumor infiltra até subserosa ou gordura perirretal
T4 - Tumor invade outros órgãos ou estruturas e/ou perfura o peritôneo visceral
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N0 - Sem envolvimento de linfonodos
N1 - 1-3 linfonodos acometidos N2 - 4 ou mais linfonodos acometidos
M0 - Sem metástases à distância
M1 - Metástases à distância.
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Estádio TNM Sobrevida a 5 anos(%)
I T1-2, N0, M0 93,2
II A T3, N0, M0 84,7
II B T4, N0, M0 72,2
III A T1-T2, N1, M0 83,4
III B T3-T4, N1, M0 64,1
III C T1-T4, N2, M0 44,3
IV T1-T4, N0-2, M1 8,1
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Prevenção
Ingestão de fibras
Atividade física Cessação do tabagismo
AINES ? TRH ?
Rastreamento
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Rastreamento (Screening)
O rastreamento é uma intervenção preventiva (secundária), em que indivíduos clinicamente não-doentes são submetidos a exames, a fim de que possa diagnosticar precocemente uma doença.
O câncer diagnosticado no seu estágio inicial tem mais chances de ser curado, com tratamentos menos agressivos e com menos seqüelas.
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Princípios teóricos para os métodos de rastreamento:
1- Doença relativamente freqüente e importante;
2- Doença com fase pré-clínica conhecida;
3- Teste com detecção da fase pré-clínica;
4- Tratamento disponível para alterar a história natural da doença;
5- Ocorra diminuição da mortalidade;
6- Custo aceitável;
7- Que o tratamento na fase precoce não seja pior do que a própria doença.
WHO - Screening for varius cancers - http:www.Who.int/cancer
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Objetivo do rastreamento em câncer colorretal: detecção em fases iniciais (cura) ou de pólipos adenomatosos (polipectomia), com conseqüente redução da mortalidade.
Rastreamento depende da disponibilidade dos exames e da preferência do paciente.
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Testes de rastreamento são divididos em 2 categorias :
- Testes fecais
- Testes estruturais
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Testes fecais
- Pesquisa de sangue oculto
-Pesquisa de alterações do DNA
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Teste de Sangue Oculto Fecal
Métodos tradicionais (guáiaco) ou imunológicos
Método guáiaco: reação química visível (azul) na presença de sangue, através da atividade pseudoperoxidase do componente heme da hemoglobina com o produto.
Meta - análise - 320.000 participantes: redução do risco de morte de 16% (IC: 95%, 0,78 - 0,90) - Am J Gastroenterol 2008;103:1541- 1549
Sensibilidade: 37% - 79% - 8.000 participantes - N Engl J Med. 1996; 334: 155- 159
Mais recomendado: Hemoccult II10/03/10 Jequié - BA
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Desvantagens: não detecção de tumores sem sangramentos ou com sangramentos intermitentes (principalmente nos pólipos), interferência nos resultados com alimentos, medicamentos e não distinguir a origem do sangramento.
Importante: 3 amostras sucessivas e restrição dietética.
Cerca de 5% dos pacientes rastreados - 10 anos terão resultados positivos, com 90% destes com falso - positivos- Lancet 1996; 348: 1472 - 1477.
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Testes imunológicos: emprego de anticorpos contra a globina no sangue fecal.
Sensibilidade: 25% - 72% / Especificidade: 59-97% - 1319 participantes - Ann Interm Med. 2009; 150: 162 - 169.
Estudo comparativo: Sensibilidade - Teste imunológico: 82% X Hemocult Sensa: 64%.
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Teste de DNA fecal
Pesquisa de mutações conhecidas na carcinogênese (gene APC, K-RAS) em células tumorais presentes nas fezes.
Mais recente e sensível marcador multi-alvo do DNA é o SDT-2 - 40% X 20% Hemocult. Ann Intern. Med - 2008; 149: 441-450.
Pode ser útil nos casos de pacientes que não têm condições clínicas para seguimento colonoscópico.
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Testes estruturais
Uso de exames endoscópicos ou radiológicos.
Limitações: relativa invasividade, preparo intestinal, duração, sedação, risco de perfuração e sangramento (principalmente, com aumento da idade)- Ann Interm. Med. 2009; 150: 849-857.
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Retossigmoidoscopia flexível
Menos sedação e preparo intestinal que a colonoscopia.
Desvantagem: avaliação parcial do cólon - metade dos pacientes com neoplasias proximais avançadas não têm achados distais: WHO and ed-2002
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Colonoscopia
Mais completo exame de screening, com avaliação de todo intestino grosso, permitindo polipectomia em uma única sessão.
Complementação dos outros exames quando alterados.
Estudos de caso-controle / coorte: redução de 50% da incidência de CA colorretal com colonoscopia + polipectomia
N Engl J. Med. 1993; 329: 1977- 1981
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Indicações de qualidade (taxas de complicações, duração, preparo intestinal, avaliação pré-exame).
Padronização do método
Pacientes com risco mediano - seguimento a cada 10 anos.
Seguimento mais curto no caso de fatores de risco ou achados endoscópicos.
Sensibilidade: 95%
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Enema opaco
Menos efetivo na detecção
Cada vez é menos utilizado.
Pode ser útil como alternativa nos pacientes que não podem ser submetidos à colonoscopia.
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Colonoscopia Virtual (Colonografia Tomográfica Computadorizada - CTC).
Técnica promissora
Não invasivo, sem sedação, poucas complicações
Problema: achados extra-colônicos maior que 16%
Curr Probl Diagn Radiol. 2008; 37: 165-177
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Detecção de 90% de adenomas ou câncer em estudo recente
N Engl J Med - 2008; 359: 1207 – 1217
São necessários mais estudos e padronização das técnicas usadas, como análise do risco da radiação ao longo prazo.
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Estratificação do Risco
Baseia-se na história familiar, achados colonoscópicos e patológicos
Risco médio: pacientes 50 anos, sem história familiar ou pessoal de CA, adenoma ou DII.
Risco aumentado: história positiva
Síndromes de alto risco: história de Síndrome de Lynch ou poliposes.
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Recomendações de rastreamento (NCCN-2010)
Risco médio:
Início aos 50 anos
Opções:
1- Colonoscopia a cada 10 anos (preferencial).
2- Testes fecais anuais;
3- Sigmoidoscopia a cada 5 anos + Testes fecais anuais;
4- Colonografia TC a cada 5 anos.
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Risco alto: História pessoal - adenoma baixo risco - a cada 5 anos História pessoal - adenoma alto risco - a cada 3 anos Pólipo séssil mais largo - dentro de 2 - 6 meses ( 2ª avaliação) História pessoal de CA - até 1 ano da cirurgia, com seguimento a cada 3 anos
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Passado CA retal - sigmoidoscopia a cada 3-6 meses nos primeiros 2-3 anos
Doença inflamatória intestinal - iniciar colonoscopia após 8-10 anos do início do quadro – a cada 1-2 anos; discutir cirurgia profilática dependendo dos achados.
História familiar: parente de 1º grau com CA > 50 anos: colonoscopia a partir dos 40 anos a cada 5 anos.
Se parente com idade < 50 anos com CA: colonoscopia a partir dos 40 anos ou 10 anos antes a cada 3-5 anos.10/03/10 Jequié - BA
Síndrome de alto risco
sempre avaliar cirurgia profilática
Síndrome de Lynch início de rastreamento aos 25 anos, com
colonoscopia a cada 1-2 anos
Polipose adenomatosa familiar (PAF)
início de rastreamento na 2ª década de vida, anualmente.
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Rastreamento segundo AGA- Gastroenterology 2003; 124(2):544
Risco moderado:
início 50 anos
A) 3 pesquisas sangue oculto anualmente
B) sigmoidoscopia a cada 5 anos
C) combinação A+B
D) colonoscopia a cada 10 anos
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Risco alto
História de 1 ou mais familiares 1º grau: início aos 40 anos- medidas para os de risco moderado
PAF: início aos 10 anos- colonoscopia a cada 3 anos
CCNPH: início na adolescência - colonoscopia a cada 3 anos
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Câncer de Cólon :Avanços no Tratamento
I Jornada de Atualização em CancerologiaCEHON / Hospital Santa Helena
Renato Marinho Jorge Paulino
Oncologista Clínico-Coordenador da Unidade CEHON-Jequié
Membro Titular da Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica (SBOC)
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Introdução
Redução da mortalidade com a melhora dos métodos de rastreamento e de tratamento.
Tratamento multiprofissional
Melhores resultados em estágios mais precoces
Sobrevida 5 anos - países desenvolvidos: 55%
Países em desenvolvimento: 40%
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Tratamento cirúrgico é fundamental para obter a cura.
30% dos pacientes são diagnosticados com doença metastática - a maioria destes com doença incurável: 20-25% podem beneficiar com ressecção de metástase única- com aumento da sobrevida.
EC II e III: aumento do risco de doença microscópica após cirurgia - indicação de tratamento adjuvante.
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Cirurgia
Cirurgia radical com intenção curativa é o tratamento de escolha para a maioria dos casos.
Ressecção em bloco, juntamente com área de irrigação sanguínea e drenagem linfática.
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Cólon -margem cirúrgica de pelo menos 5 cm
Reto - margem de 1-2 cm. Tentar preservação de esfíncter, redução de colostomia permanente e evitar aumento da recorrência local - QT+ RXT neoadjuvantes
Linfadenectomia - análise patológica de no mínimo 12 linfonodos
Importância da ressecção do mesorreto
Análise de micrometástases em linfonodos (HE/IHQ)- papel não está bem definido
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Intervenção laparoscópica X convencional
Evitar laparoscopia - T4, obstrução, perfuração.
Pólipos com características favoráveis polipectomia
Pólipos sésseis (10% LFNS positivos) colectomia
Ressecção transanal - CA reto baixo - casos bem selecionados
Pode ser evitada nos casos de tratamento paliativo, exceto, obstrução ou sangramento importante.
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Radioterapia É uma forma física de tratamento, no qual a a radiação danifica o DNA do tecido-alvo e gera radicais livres a partir da água celular, dependente de oxigênio, danificando as membranas, proteínas e organelas celulares
Teleterapia: feixes de radiação gerados à distância e tendo por alvo o tumor dentro do paciente
Braquiterapia: fontes encapsuladas de radiação implantadas diretamente dentro dos tecidos tumorais ou adjacentes a eles.
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A radioterapia é mais utilizada no CA de reto, no tratamento neoadjuvante (principalmente) e adjuvante.
RXT - 4500 cGy + boost 540 cGy- 5 semanas - ECII e III
Em CA de cólon, pode ser utilizada em tumores T4-estrutura fixa e recorrência local.
RXT- boost- intra-operatório
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Quimioterapia/Tratamento sistêmico
Uso de medicamentos antineoplásicos (agentes quimioterápicos ou alvo-moleculares), por via oral ou parenteral, com ação sistêmica, visando o controle e destruição das células tumorais.
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Tratamento adjuvante:
• Medicação sistêmica utilizada após cirurgia para tratar a doença microscópica ( micro- metástases), profilática, reduzindo as chances de recidiva e aumentando a sobrevida global (cura).
• Exs: 5FU + LV bolus, capecitabina (Xeloda), FOLFOX4, mFOLFOX6
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Tratamento neoadjuvante:
• Realizado antes da cirurgia, com objetivo de redução tumoral e possibilidade de cirurgia curativa.
• Exs: 5FU + LV para CA reto
FOLFOXIRI (5 FU/LV/ Oxaliplatina/Irinotecano)
- terapia de conversão – metástases hepáticas
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Tratamento paliativo:
• Tem como objetivos principais o aumento da sobrevida, melhor qualidade de vida com paliação dos sintomas.
• Exs: FOLFIRI (5 FU/ LV/ Irinotecano)
mFOLFOX6 (5FU/ LV/Oxaliplatina) + Bevacizumabe
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Drogas utilizadas no tratamento de CA colorretal
5 Fluorouracil (5FU)
Medicamento utilizado desde o fim dos anos 50, tendo, até hoje, papel central no tratamento.
Antimetabólico, com interação indireta com o DNA, com inibição das RNA e DNA-sintetases- principal alvo: timidilato-sintetase dentro dos tumores.
5FU circulante é metabolizado e destruído pela enzima di-hidropirimidina desidrogenase (DPD)- aumento da toxicidade em pacientes com deficiência intrínseca.10/03/10 Jequié - BA
EFEITOS COLATERAIS:
Mielotoxicidade (neutropenia, anemia, trombocitopenia ), diarréia, ulcerações orais (mucosite), hiperpigmentação da pele, vasoespasmo- síndrome coronariana.
5FU infusional (46-48 hs) é mais bem tolerado (menor taxas de neutropenia e mucosite) e eficaz do que esquema em bolus.
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Leucovorin- ácido folínico:
Droga que potencializa os efeitos terapêuticos e tóxicos do 5 FU.
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Capecitabina (Xeloda):
Fluoropirimidina oral
Pró-droga - metabolizada em 5 FU após absorção
Principal efeito colateral: síndrome mão-pé
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Oxaliplatina
Agente derivado da platina
Inibição direta do DNA, formando ligações alquilantes e posterior apoptose (morte celular)
Principal efeito colateral: neuropatia periférica sensorial (dose-dependente e acumulativa).
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Irinotecano
Inibidor da topoisomerase I, levando a inibição da replicação e reparação do DNA tumoral, com conseqüente apoptose.
EFEITOS COLATERAIS:
Reação colinérgica aguda (vômitos, rubor, sialorréia, diarréia ), mielotoxicidade, hepatoxicidade.
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Raltitrexede
Antimetabólico com atividade inibitória direta da TS, com fragmentação do DNA e morte celular.
EFEITOS COLATERAIS:
Mielotoxicidade, vômitos, diarréia, exantema, prurido, alopecia.
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Mitomicina C
Antibiótico antitumoral, alquilante, com inibição da síntese de RNA.
EFEITOS COLATERAIS:
Mielotoxicidade (tardia), vesicante- lesão tecidual grave, no caso de extravazamento acidental.
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Bevacizumabe (Avastin)
Anticorpo monoclonal humanizado (droga alvo-molecular) contra o VEGF (fator de crescimento do endotélio vascular) circulante, que está envolvido, principalmente, com angiogênese tumoral.
É usado, atualmente, em associação com outros quimioterápicos em doença avançada.
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EFEITOS COLATERAIS:
Hemorragia, eventos tromboembólicos, perfuração intestinal, deiscência de ferida operatória, hipertensão, proteinúria.
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Cetuximabe (Erbitux)
Anticorpo monoclonal quimérico contra o EGFR (receptor do fator de crescimento epidérmico) presente na membrana celular, levando ao bloqueio da proliferação celular e da angiogênese, com estímulo da apoptose.
É utilizado na doença avançada, nos pacientes portadores de K-RAS selvagem (não mutado).
Análise do K-RAS é feita através de genotipagem do tecido tumoral.
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EFEITOS COLATERAIS:
Reação de hipersensibilidade, reação cutânea tardia (acneiforme), hipomagnesemia.
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Padronização do tratamento de CA cólon
Estádios 0 e I
Tratamento cirúrgico exclusivo- probabilidade de cura de cerca de 90% (SBOC, 2007).
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Estádio II
Alto risco- T4, obstrução intestinal, perfuração intestinal, G3 ou G4, invasão angiovascular ou perineural, menos de 12 linfonodos avaliados.
Esquema contendo oxaliplatina - FOLFOX 4 ou FOLFOX 6
Aceitáves: 5 FU/ LV ou capecitabina isolada (SBOC-2007).
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Estádio III
FOLFOX -categoria 1
XELOX - categoria 2 A (NCCN, 2010)
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Estádio IV
Irressecável - QT paliativa:
- FOLFOX, XELOX ou FOLFIRI Bevacizumabe ou Cetuximabe (NCCN 2010).
Doença metastática potencialmente ressecável (fígado e/ou pulmão):
- QT neoadjuvante (2-3 meses) seguida de colectomia + metastasectomia (sincrônica ou por etapas) seguida de QT adjuvante (completar 6 meses).
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Considerações finais Aumento da sobrevida global quanto maior a
retirada e análise de linfonodos (cirurgia/patologia).
Pequenos estudos recentes sugerem que pacientes portadores de K-RAS selvagem, mas , com mutação BRAF, teriam pouca resposta ao cetuximabe.
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Outros procedimentos como QT intra-arterial, radioembolização arterial, RXT conformacional e peritonectomia + QT intra- peritoneal não têm papéis claramente definidos no tratamento, sendo indicados em casos muito selecionados e preferencialmente, em estudos clínicos.
No tratamento paliativo não existe uma sequência bem definida dos esquemas e drogas, mas , sempre que possível, devem ser empregados as fluropirimidinas, oxaliplatina, irinotecano e os anticorpos monoclonais.
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É fundamental o acompanhamento após o tratamento, pois cerca de 80% das recidivas ocorrem nos 2 primeiros anos.
As medidas mais importantes que existem na abordagem de CA colorretal são as preventivas, através da detecção e redução dos fatores de risco, como o diagnóstico precoce, possibilitando um tratamento com maior potencial de cura e diminuição de seqüelas futuras.
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OBRIGADO!
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