Edson D. Moreira Jr., MD, PhDEdson D. Moreira Jr., MD, PhDCentro de Centro de PesquisasPesquisas GonGonççaloalo MonizMoniz

FIOCRUZ FIOCRUZ -- BahiaBahia

Vacina contra Vacina contra PapilomavPapilomavíírusrus humano (HPV):humano (HPV):Promessas e Desafios Promessas e Desafios

SumSumááriorio

�� BiologiaBiologia do HPVdo HPV

�� EpidemiologiaEpidemiologia e e ImpactoImpacto dasdas DoenDoenççasas porpor HPVHPV

�� Racional de Vacina contra HPVRacional de Vacina contra HPV

�� VacinasVacinas contra HPVcontra HPV

�� EficEficáácia e Segurancia e Seguranççaa

�� Promessas e DesafiosPromessas e Desafios

BiologiaBiologia do HPVdo HPV

�� >100 >100 tipostipos identificadosidentificados22

�� ~30~30––4040 anogenitalanogenital2,32,3

•• ~15~15––2020 oncogênicosoncogênicos,,2,32,3

HPV 16 e 18 (HPV 16 e 18 (câncercâncer do colo)do colo)44

•• NãoNão--oncogênicosoncogênicosHPV 6 e 11 (HPV 6 e 11 (verrugasverrugas genitais)genitais)33

1. 1. Howley PM, Lowy DR. In: Knipe DM, Howley PM, eds. Philadelphia, Howley PM, Lowy DR. In: Knipe DM, Howley PM, eds. Philadelphia, Pa: LippincottPa: Lippincott--Raven; 2001:2197Raven; 2001:2197––2229. 2229. 2. Schiffman M, Castle PE. 2. Schiffman M, Castle PE. Arch Pathol Lab MedArch Pathol Lab Med. 2003;127:930. 2003;127:930––934. 3. Wiley DJ, Douglas J, Beutner K, et al. 934. 3. Wiley DJ, Douglas J, Beutner K, et al. Clin Infect DisClin Infect Dis. . 2002;35(suppl 2):S2102002;35(suppl 2):S210––S224. 4. MuS224. 4. Muññoz N, Bosch FX, Castellsaguoz N, Bosch FX, Castellsaguéé X, et al. X, et al. Int J CancerInt J Cancer. 2004;111:278. 2004;111:278––285. 285.

VVíírusrus DNA DNA dada famfamíílialiaPapillomaviridaePapillomaviridae11

VerrugasVerrugas CutâneasCutâneasHPV tipo: 1,3 e 5HPV tipo: 1,3 e 5

VerrugasVerrugas nana CavidadeCavidade OralOralHPV tipo: 13 e 32HPV tipo: 13 e 32

VerrugasVerrugas GenitaisGenitaisHPV tipo: 6 e 11HPV tipo: 6 e 11

Diversidade de HPVs

Diversidade de HPVs

Diversidade de HPVs

Diversidade de HPVs

MecanismosMecanismos de de TransmissãoTransmissão e e AquisiçãoAquisição do HPVdo HPV�� ContatoContato SexualSexual

�� AtravésAtravés de de relaçãorelação sexualsexual11

�� GenitalGenital––genital, manualgenital, manual––genital, oralgenital, oral––genitalgenital22––44

�� UsoUso de de preservativopreservativo podepode reduzirreduzir o o riscorisco, , masmas nãonão protegeprotegetotalmente.totalmente.22

�� Via Via NãoNão--sexual sexual �� MãeMãe parapara RN (RN (transmissãotransmissão vertical)vertical)55

�� FômitesFômites (e.g., (e.g., luvasluvas, , instrumentosinstrumentos cirúrgicos)cirúrgicos)6,76,7

–– HipóteseHipótese nãonão muitomuito bembem documentadadocumentada; ; raroraro

1. Kjaer SK, Chackerian B, van den Brule AJ, et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2001;10:101–106. 2. Winer RL, Lee S-K, Hughes JP, Adam DE, Kiviat NB, Koutsky LA. Am J Epidemiol. 2003;157:218–226. 3. Fairley CK, Gay NJ, Forbes A, Abramson M, Garland SM. Epidemiol Infect. 1995;115:169–176. 4. Herrero R, Castellsagué X, Pawlita M, et al. J Natl Cancer Inst. 2003;95:1772–1783. 5. Smith EM, Ritchie JM, Yankowitz J, et al. Sex Transm Dis. 2004;31:57–62. 6. Ferenczy A, Bergeron C, Richart RM. Obstet Gynecol. 1989;74:950–954. 7. Roden RB, Lowy DR, Schiller JT. J Infect Dis. 1997;176:1076–1079.

InfecçãoInfecção pelopelo HPV e HPV e AlteraçõesAlterações no no EpitélioEpitélioCervical Cervical CausadasCausadas porpor estesestes VírusVírus

*NIC = *NIC = neoplasianeoplasia intraepitelialintraepitelial cervical cervical

AdaptadoAdaptado de Goodman A, Wilbur DC. de Goodman A, Wilbur DC. N Engl J MedN Engl J Med. 2003;349:1555. 2003;349:1555––151564. 64.

ColoColoNormal Normal

InfecçãoInfecção porpor HPV/HPV/NIC* 1NIC* 1

NIC 2 / NIC 3 /NIC 2 / NIC 3 /CâncerCâncer CervicalCervical

RiscoRisco de de InfecçãoInfecção porpor HPV HPV apósapósInícioInício dada AtividadeAtividade SexualSexual

1. Collins S, Mazloomzadeh S, Winter H, et al. 1. Collins S, Mazloomzadeh S, Winter H, et al. BJOGBJOG. 2002;109:96. 2002;109:96––98. 2. 98. 2. Adapted from Winer RL, Lee SAdapted from Winer RL, Lee S--K, Hughes JP, Adam DE, K, Hughes JP, Adam DE, Kiviat NB, Koutsky LA. Genital human papillomavirus infection: IKiviat NB, Koutsky LA. Genital human papillomavirus infection: Incidence and risk factors in a cohort of female university studencidence and risk factors in a cohort of female university students. nts. Am J Epidemiol.Am J Epidemiol. 2003;157:2182003;157:218––226, by permission of Oxford University Press.226, by permission of Oxford University Press.

Adolescentes do sexo feminino(UK, 1988-1992)1

Estudantes universitárias do sexofemino (US, 1990-2000) 2

N=242N=242

00

1010

4040

5050

7070

6060

3030

2020

Cum

ulat

ive

Ris

k of

HP

V In

fect

ion

(%)

Cum

ulat

ive

Ris

k of

HP

V In

fect

ion

(%)

Months Since First IntercourseMonths Since First Intercourse

3636 4545 60602424121200

Adapted from Collins, et al.Adapted from Collins, et al.

N=603N=603

00

2020

4040

6060

7070

00Cum

ulat

ive

Ris

k of

HP

V In

fect

ion

(%)

Cum

ulat

ive

Ris

k of

HP

V In

fect

ion

(%)

Months Since First IntercourseMonths Since First Intercourse

44 88 1212 1616 2020 2424 2828 3232 3636 4040 4444 4848 5252 5656

Adapted from Adapted from WinerWiner, et al., et al.

EstimativaEstimativa AnualAnual dada IncidênciaIncidência de de DoenDoenççasas e e DiagnDiagnóósticossticos relacionadosrelacionados aoao HPVHPV

1. World Health Organization. Geneva, Switzerland: World Health 1. World Health Organization. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2003:1Organization; 2003:1––74. 2. World Health Organization. 74. 2. World Health Organization. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 1999:1Geneva, Switzerland: World Health Organization; 1999:1––22. 322. 3. World Health Organization. Feature. 1990;152:1. World Health Organization. Feature. 1990;152:1––6 .6 .

VerrugasVerrugas GenitaisGenitais: : 30 milhões30 milhões33

InfecInfecççõesões porpor HPV HPV semsemanormalidadesanormalidades citolcitolóógicasgicas

detectdetectááveisveis: : 300 milhões300 milhões22

CâncerCâncer cervical: 0,5 milhãocervical: 0,5 milhão11

LesõesLesões cervicaiscervicais de alto de alto graugrau: : 10 milhões10 milhões22

LesõesLesões cervicaiscervicais de de baixobaixo graugrau: : 30 milhões30 milhões22

AtribuAtribuííveisveis a a tipostipos de de HPV de altoHPV de alto--riscorisco

AtribuAtribuííveisveis a a tipostipos de de HPV de HPV de baixobaixo--riscorisco

�� VerrugasVerrugas genitaisgenitais: : tratamentotratamento difdifíícilcil e doloroso (e doloroso (recorrênciasrecorrências sãosão comunscomuns) ) �� IncidênciaIncidência crescentecrescente

Verrugas Genitais Externas:Verrugas Genitais Externas:EpidemiologiaEpidemiologia

1. Maw RD, et al. Int J STD AIDS. 1998;9:571–578. 2. Kodner CM, Nasraty S. Am Fam Physician. 2004;70:2335–2342. 3. Franco EL et al. In: Franco E, Monsonego J. New Developments in Cervical Screening and Prevention. Oxford: Blackwell Science, 1997:14–22. 4. Tortolero-Luna G. Hematol Oncol ClinNorth Am. 1999;13 :245–257. 5. CDR Weekly. 2001;11(35).

1972

1974

1976

1978

1980

1982

1984

1986

1988

1990

1992

1994

1996

1998

2000R

ates

of G

enita

l War

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oses

(E

ngla

nd a

nd W

ales

)5

0

50

100

150

200

250

300

Rat

e pe

r 10

0,00

0Males

Females

IncidênciaIncidência e e DistribuiçãoDistribuição dasdas NeoplasiasNeoplasiasAssociadasAssociadas aoao HPVHPV

HPV cases

Total cases

Cervix

Oropharnyx

Anus

Oral cavity

Larynx

Vulva

Penis

Annual number of cases

0 100,000 200,000 300,000 400,000 500,000

* 11% * 11% cancercancer nas mulheres são causados p/ HPVnas mulheres são causados p/ HPV

�� RiscoRisco de de infecinfecççãoão pelopelo HPV HPV emem adultosadultos sexualmentesexualmente ativosativos �� 50% 50%

�� HPV HPV éé umauma causacausa essencialessencial do cancer cervical do cancer cervical

�� ProporProporççãoão atribuatribuíídada ~99.7%*~99.7%*

�� ExameExame citolcitolóógicogico preventivopreventivo tem tem restrirestriççõesões significativassignificativas

�� TesteTeste éé necessnecessááriorio durantedurante todatoda vidavida ((aderênciaaderência podepode ser ser difdifíícilcil))

�� SensibilidadeSensibilidade e e especificidadeespecificidade limitadaslimitadas

�� NãoNão previneprevine infecinfecççãoão pelopelo HPV (e as HPV (e as alteraalteraççõesões histolhistolóógicasgicas relacionadasrelacionadas))

�� Alto Alto custocusto

VacinaVacina contra HPVcontra HPVRacionalRacional

* * WalboomersWalboomers JM, et al.JM, et al. J J PatholPathol. 1999. 1999. .

CandidatoCandidato a a VacinaVacina contra HPVcontra HPVVLPsVLPs ((““VirusVirus--like Particleslike Particles””))

ProteProteíínana L1 do L1 do capscapsíídeodeo do HPV do HPV éé um um antantíígenogenoimportanteimportante no no mecanismomecanismo de de infecinfecççãoão

CapsômeroCapsômero L1L1(~280 (~280 kDkD))

5 x L15 x L1

ProteínaProteína L1L1(55(55––57 57 kDkD))

VLPsVLPs(~20,000 (~20,000 kDkD))

72 x Cap. L172 x Cap. L1

EstaEsta proteproteíínana éé capazcapaz de se autode se auto--arrumararrumar formandoformandopartpartíículasculas semelhantessemelhantes aoao vvíírusrus ((VLPsVLPs))

TesteTeste de de VLPsVLPs EspEspééciecie--especespecííficasficasRacionalRacional (cont.)(cont.)

� Indução de Ac neutralizantes

� Proteção da infecção/doença

� Transferência de soro de animais vacinados para animaisnão-vacinados resulta em transferência de proteção

ImmunizaImmunizaççãocoãocomm HPV 11HPV 11

ProteProteççãoão contra contra HPV 11HPV 11

Soro

1. Bryan JT, Jansen KU, Lowe RS, et al. J Med Virol 1997;53:185–188.

VacinasVacinas contra HPVcontra HPV

Franco EL & Harper DM.Franco EL & Harper DM. VaccineVaccine 2005;23:23882005;23:2388--23942394. .

16, 186, 11, 16, 18Tipos de HPV

BaculovirusLeveduraSistema de expressão

Phase IIIFDA, EMEA, ANVISAAprovação

0, 1 e 6 meses0, 2 e 6 mesesEsquema

0,5ml, IM0,5ml, IMDose e administração

ASO4AlumínioAdjuvante

VLPVLPAntígeno

GSKMerck

������������������ �����������������������������

Gardasil

Cervarix

SSííntesentese dasdas VLPsVLPs de de HPVsHPVs

CapsCapsíídeosdeosVazios=Vazios=

VLPVLP

Gene L1 Gene L1 inseridoinserido

no DNA da cno DNA da céélulalula

DNA DNA celularcelular

CCéélulalula de de levedolevedo

ProteinasProteinas do do capscapsíídeodeomRNAmRNA

tRNAtRNArRNArRNA

TranscriTranscriççãoão

TraduTraduççãoão

RespostaResposta

imuneimune

Gene Gene L1 de L1 de HPVHPV

Surface

Interior

As As VLPsVLPs são destituídas do DNA do vírus HPVsão destituídas do DNA do vírus HPV(seguras para administração em humanos)(seguras para administração em humanos)

VVacinaacina QuadrivalenteQuadrivalente contra contra HPV HPV (GARDASIL(GARDASIL™™))

�� VacinaVacina quadrivalentequadrivalente HPV (VLPHPV (VLP--L1)L1)

�� VLPsVLPs produzidasproduzidas emem S. S. cerevisiaecerevisiae

�� VacinasVacinas derivadasderivadas de de levedurasleveduras jjááforamforam usadasusadas emem milhõesmilhões de de criancrianççasase e adultosadultos

�� AdjuvanteAdjuvante de de AlumAlumíínionio (225 (225 µµg/dose)g/dose)

�� 0,5 ml volume via IM0,5 ml volume via IM

�� Regime de Regime de usouso: 0, 2, 6 (: 0, 2, 6 (mesesmeses))

HPV type 11

HPV type 16 HPV type 18

HPV type 6

Villa et al, Lancet Oncology 2005; 6: 271-78

MuMuññozoz N, Bosch FX, CastellsaguN, Bosch FX, Castellsaguéé X, et al.X, et al. Int J CancerInt J Cancer. 2004;111:278. 2004;111:278––285285. .

AméricaAmérica Central Central e do e do SulSul

NorteNortedada ÁfricaÁfrica

AmAmééricarica do do Norte e Norte e EuropaEuropa

SulSul dada ÁsiaÁsia

1616

1818

4545

3131

3333

HPV TypeHPV Type

5252

OthersOthers

5858

57

12.6

69.7

14.6

67.6

1752.5

25.7

VacinaVacina contra HPVcontra HPVCâncerCâncer de de ColoColo do do ÚÚterotero --TiposTipos de HPVde HPV

Neutralizing antibodies Neutralizing antibodies prevent HPV infectionprevent HPV infection

NonneutralizingNonneutralizingantibodies do not antibodies do not neutralize HPVneutralize HPV

No antibodies: No antibodies: viral infectionviral infection

1. Chen XS, Garcea RL, Goldberg I, et al. Molecular Cell. 2000;5:557–567.

Cell surface Cell surface receptorsreceptors

ImunogenicidadeImunogenicidade dada VacinaVacina QuadrivalenteQuadrivalenteProduProduççãoão de de AnticorposAnticorpos NeutralizantesNeutralizantes

Placebo Placebo

40/40/40/40 40/40/40/40 µµg g 80/80/40/80 80/80/40/80 µµg g

20/40/40/20 20/40/40/20 µµgg

Levels after Levels after Natural InfectionNatural Infection

HPV 11HPV 11 HPV 16HPV 16 HPV 18HPV 18HPV 6HPV 6

1010

100100

10001000

Geo

met

ric M

ean

Tite

r G

eom

etric

Mea

n Ti

ter

(mM

U/m

L)(m

MU

/mL)

Villa et al. IPV 2002 Villa et al. IPV 2002

VacinaVacina QuadrivalenteQuadrivalente HPV (HPV (TiposTipos 6/11/16/18)6/11/16/18)ImunogenicidadeImunogenicidade

EstudoEstudo dada VacinaVacina contra HPV 16 contra HPV 16 DuraDuraççãoão dada ProteProteççãoão

Mao et al. ICAAC 2004

0 7 12 18 30 42 48

Month

1

10

100

1000

3000

5000HPV 16 L1 VLP Vaccine (Per Protocol)

Baseline HPV 16 Seropositive & PCR Negative Subjects (Placebo Group)

Per-Protocol Placebo

Ser

um c

RIA

GM

T, m

MU

/mL

Imunogenicidade em Adolescentes

0

500

1000

1500

Anti-HPV 6 (HPV6 mMU/mL)

0

500

1000

1500

Anti-HPV 11 (HPV11 mMU/mL)

0

2000

4000

6000

8000

Anti-HPV 16 (HPV16 mMU/mL)0

500

1000

1500

Anti-HPV 18 (HPV18 mMU/mL)

10-to 15-Year-Old Females 10- to 15-Year-Old Males 16- to 23-Year-Old Females

Nolan et al ESPID, 2005

ImunogenicidadeConclusões

�� A A administraçãoadministração dada vacinavacina quadrivalentequadrivalente é é altamentealtamenteimmunogênicaimmunogênica emem adultosadultos e e criançascrianças

�� Os Os ACsACs antianti--HPV HPV diminuemdiminuem apósapós a 3ªa 3ª.. dose, dose, masmas atingematingemum um platôplatô e e permanecempermanecem estáveisestáveis porpor pelopelo menosmenos 5 5 anosanos

�� A A respostaresposta antianti--HPV HPV emem adolescentesadolescentes é superior é superior àquelaàquelaobservadaobservada emem adultosadultos

�� PequenosPequenos desviosdesvios nana dosagemdosagem nãonão têmtêm impactoimpacto nanaimunogenicidadeimunogenicidade dada vacinavacina

�� A A vacinavacina contra o HPV contra o HPV podepode ser ser administradaadministrada aoao mesmomesmotempo tempo queque a a vacinavacina contra a contra a HepatiteHepatite BB

�� 18.453 mulheres de 16 a 23 anos (33 países)18.453 mulheres de 16 a 23 anos (33 países)

�� << 4 parceiros sexuais ao longo da vida 4 parceiros sexuais ao longo da vida

�� Vacina Vacina quadrivalentequadrivalente vs. Placebo (alocação randômica 1:1)vs. Placebo (alocação randômica 1:1)

�� DuploDuplo--cego cego

�� Período de seguimento: 48 mesesPeríodo de seguimento: 48 meses

VacinaVacina QuadrivalenteQuadrivalente HPV (HPV (TiposTipos 6/11/16/18)6/11/16/18)ProtocoloProtocolo do do EnsaioEnsaio ClClííniconico de de EficEficááciacia

�� Primária Primária –– Per Per protocolprotocol

�� Sem infecção pelos tipos de HPV da vacina à inclusão (Dia 1)Sem infecção pelos tipos de HPV da vacina à inclusão (Dia 1)

�� Não se infectaram até o término da vacinaçãoNão se infectaram até o término da vacinação

�� Receberam as 3 doses da vacinaReceberam as 3 doses da vacina

�� 71 a 81% da população dos estudos de fase III71 a 81% da população dos estudos de fase III

�� Eficácia global Eficácia global –– ModifiedModified IntentionIntention to to TreatTreat

�� Sem infecção pelos tipos de HPV da Sem infecção pelos tipos de HPV da vacinaàvacinaà inclusão (Dia 1)inclusão (Dia 1)

�� Receberam pelo menos 1 dose da vacina Receberam pelo menos 1 dose da vacina

�� 80 a 91% da população dos estudos de fase III80 a 91% da população dos estudos de fase III

VacinaVacina QuadrivalenteQuadrivalente HPV (HPV (TiposTipos 6/11/16/18)6/11/16/18)ProtocoloProtocolo de de AnAnááliselise -- PopulaPopulaççãoão

EscolhaEscolha de Endpoint/de Endpoint/DesfechoDesfecho nosnosEstudosEstudos

ProgramaPrograma ClClííniconico dada VacinaVacina contra HPVcontra HPV0 a 1 0 a 1 AnoAno 0 a 5 0 a 5 AnosAnos >> 20 20 AnosAnos

NIC NIC 2/32/3

CâncerCâncerCervicalCervical

InfecInfecççãoãopersistentepersistente

InfecInfecççãoãop/ HPVp/ HPV

EliminaEliminaççãoão infecinfecççãoão p/ HPV p/ HPV

NIC 1NIC 1

ChartChart adaptedadapted fromfrom Franco EL, Harper DM, Vaccine 23(17Franco EL, Harper DM, Vaccine 23(17--18) , 2005: 238818) , 2005: 2388--23942394NIC = NIC = NeoplasiaNeoplasia IntraepitelialIntraepitelial CervicalCervical

11°°°°°°°° ObjetivoObjetivo do do EstudoEstudoClínicoClínico de GARDASILde GARDASIL®®

DemonstrarDemonstrar PrevençãoPrevençãode NIC 2/3 e AIS de NIC 2/3 e AIS associadoassociado aoao HPV 16/18HPV 16/18