UNIVERSIDADE FEDERAL DE GOIÁS
REGIONAL JATAÍ
PROGRAMA DE PÓS- GRADUAÇÃO EM
CIÊNCIAS APLICADAS À SAÚDE
ROMAYNE PANIAGO FRANÇA
Preparação e Análise Estrutural de Formas Cristalinas dos Fármacos
Glicosamina e Tolbutamida
Jataí – GO.
2016.
ROMAYNE PANIAGO FRANÇA
Preparação e Análise Estrutural de Formas Cristalinas dos Fármacos Glicosaminae
Tolbutamida
Jataí – GO.
Outubro, 2016.
Dissertação de Mestrado da Universidade Federal
de Goiás - Regional Jataí, apresentada ao
Programa de Pós-graduação em Ciências
Aplicadas à Saúde para obtenção do Título de
Mestre em Ciências Aplicadas à Saúde.
Orientador: Prof. Dr.Sauli Santos Júnior.
Dedico este trabalho primeiramente a Deus,
aos meus pais Antônio Carlos e Vânia, à
minha tia Leonor e ao meu irmão Rômulo.
AGRADECIMENTOS
Agradeço a Deus por ter me concedido força, coragem e inspiração durante um período do
mestrado em que tive perdas de pessoas muito queridas para mim, período em que enfrentei o
desânimo e a angústia. Agradeço pelas bênçãos, vitórias e restabelecimento da fé e persistência
para continuar a longa caminhada.
A benção em especial concedida ao meu pai, por estar vivo, com saúde, e nos alegrar
sempre no dia a dia.
À minha família, especialmente meus pais, por estarem sempre ao meu lado me apoiando
em todas as decisões e me dando força para continuar a longa jornada; ao meu irmão Rômulo
Paniago França e minha cunhada Lázara Carvalho pela torcida incondicional e as minhas tias por
sempre me ajudarem quando eu precisei. Não posso deixar de mencionar a minha querida avó
Acácia Paniago por ter me ensinado a lutar sempre, não desistir nunca e que o sorriso torna mais
fácil as batalhas da vida.
A minha tia Leonor Paniago por ter me incentivado todo o tempo, ter acreditado no meu
potencial para a conclusão desta pesquisa.
A minha tia Maria de Lourdes Paniago por ter contribuído nas correções do trabalho.
Ao meu primo Ianzinho, por algumas contribuições dadas ao meu trabalho.
Ao Programa de Pós-Graduação em Ciências Aplicadas à Saúde da Regional
Jataí/Universidade Federal de Goiás pela oportunidade de formação.
Ao Laboratório de Cristalografia do Instituto de Física da Universidade Federal de
Goiás/Goiânia e à Central Analítica do Departamento de Física da Regional Jataí/UFG pela
oportunidade de realização de meus experimentos.
Ao meu orientador Sauli Santos Júnior por sua atenção e dedicação à pesquisa, pelo
incentivo incondicional durante as etapas de realização deste trabalho e por ter me incentivado a
continuar com o Mestrado, o meu muito, obrigada.
Ao professor Alysson Benite, pela valiosa contribuição dada a mim para a compreensão
sobre Química Orgânica.
Ao meu patrão Wagner Cabral que mesmo trabalhando em duas farmácias, me concedeu
alguns horários para que pudesse executar o Mestrado semanalmente, por acreditar em mim, e me
incentivar também nos estudos, o meu muito obrigada.
Aos meus amigos e professores que conheci na trajetória do Mestrado.
Aos meus colegas que conheci durante a pós-graduação pelo incentivo e apoio em alguns
momentos difíceis, Ana Paula, Elter, Tracy, Táric, Milca....
Aos meus amigos, Anyelle, Camila, Tainá, Polliana, Letícia, Hyanne e Patrícia pela
compreensão em todas as minhas ausências, nos momentos de mau humor, angústia e incontáveis
reclamações.
Aos professores Dr. Fernando Paranaíba Filgueira e o Dr Ricardo
Santa Rita pelas valiosas contribuições dadas ao meu trabalho durante a qualificação.
Aos professores Dr. Claudemir Batalini e o Dr Ricardo
Santa Rita pelas valiosas contribuições dadas ao meu trabalho durante a defesa.
A todos vocês, meu eterno muito obrigada!!
“Confie no SENHOR de todo o seu coração e não
se apóie em seu próprio entendimento; reconheça o
SENHOR em todos os seus caminhos, e ele
endireitará as suas veredas.”
Provérbios 3-5-6
RESUMO
O polimorfismo é a capacidade de um elemento ou composto em cristalizar-se em mais do
que uma espécie distinta de cristal, este afeta não apenas a velocidade com que uma
substância age no organismo, mas também sua estabilidade química ao longo do tempo.
Existe um grande problema que tem sido de importância considerável na indústria
farmacêutica, é o desenvolvimento de um novo fármaco. A realização dessa pesquisa se
justifica pelo fato de que, de acordo com a literatura, a forma cristalina ou presença de
polimorfismo alteram a solubilidade e as propriedades físico-químicas de fármacos, podendo
ser capazes de causar desvios de qualidade através da biodisponibilidade dos fármacos,
influenciando o desempenho dos medicamentos e a bioequivalência. O objetivo da pesquisa é
sintetizar e caracterizar formas cristalinas dos fármacos Glicosamina e Tolbutamida, desta forma
analisou-se o polimorfismo e a estrutura cristalina destes fármacos. Os experimentos foram
realizados no laboratório de desenvolvimento de novos fármacos da UFG/Regional Jataí,
onde se realizou os ensaios de cristalização para a obtenção de cocristais dos fármacos
Glicosamina e Tolbutamida. Foram escolhidos a Tolbutamida, fármaco utilizado como
hipoglicemiante oral e a Glicosamina usada no tratamento de artrose, reumatismo articular, e
regeneração de cartilagem danificada. A escolha destes teve como base a disponibilidade destas
substâncias no Laboratório de Desenvolvimento de Novos Fármacos da UFG/Regional Jataí, e o
fato de não terem sido, ainda, totalmente explorados na literatura. Foram realizados ensaios de
cristalização para obtenção de cocristais em diferentes solventes e caracterizadas as estruturas
por difração de raios X por monocristal (DRXM) e infravermelho (IV). As matérias primas
Glicosamina e Tolbutamida, foram adquiridas na Pharma/China Zhejiang Golden- Shell e
Sigma-AldrichCo., USA, respectivamente. Os comportamentos de solubilidade da
Glicosamina e Tolbutamida foram observados experimentalmente para os solventes: água
deionizada, metanol, etanol, isopropanol, butanol, acetona, dimetil-formamida, acetato de etila, éter
etílico, acetonitrila, clorofórmio, diclorometano, THF, hexano e heptano.Observou-se que a
Glicosamina é pouco solúvel nos solventes água deionizada, isopropanol, butanol, dimetil-formamida
e clorofórmio à temperatura ambiente, após aquecimento das soluções a Glicosamina, apresentou ser
solúvel apenas em água deionizada. Entretanto, é insolúvel nos solventes: metanol, etanol, acetona,
acetato de etila, éter etílico, acetonitrila, diclorometano, THF, hexano, heptano. Nos resultados de
ensaios de cristalização para obtenção de cocristais de Glicosamina, a partir da solução de
Glicosamina e água deionizada com ácido salicílico e outros solventes obteve a formação do
ácido 2-aminobenzoico. Observou- se que a Tolbutamida se solubiliza, à temperatura ambiente, em
metanol, etanol, isopropanol, acetona, dimetil-formamida, acetato de etila, acetonitrila, clorofórmio,
diclorometano e THF. É pouco solúvel nos solventes: água deionizada, butanol e éter etílico e
insolúvel nos solventes hexano e heptano e passou a ser solúvel em butanol após aquecimento. Nos
resultados de ensaios de cristalização para obtenção de cocristais de Tolbutamida, a partir da
solução de Tolbutamida e metanol com o ácido salicílico nos solventes metanol,
etanol,isopropanol, acetonitrila e diclorometano, obteve-se a formação do ácido 2-
aminobenzoico, porém não houve cristalização nos solventes acetato de etila, clorofórmio e
THF. Nos resultados de ensaios de cristalização para obtenção de cocristais de Tolbutamida, a
partir da solução de Tolbutamida e etanol com ácido salicílico nos solventes, etanol, acetato
de etila, acetonitrila, diclorometano e THF, obteve a formação do ácido 2-aminobenzoico,
porém não houve cristalização nos solventes metanol, isopropanol e clorofórmio. Nos ensaios
de cristalização foram encontrados o polimorfo I e o polimorfo III da Tolbutamida. Nos
resultados de ensaios de cristalização para obter cocristais da solução de Tolbutamida, a partir
da solução de Tolbutamida e etanol com ácido maleico nos solventes metanol e acetato de
etila ocorreu a cristalização da Tolbutamida no sistema monoclínico e no grupo espacial
P21/n, enquanto nos solventes butanol,acetona e THF, ocorreu a cristalização da Tolbutamida
no sistema ortorrômbico e no grupo espacial Pna21. Nos ensaios realizados com ácido
tartárico e ácido oxálico, temos fortes evidências da formação de cocristais de Tolbutamida
com ácido oxálico e Glicosamina com ácido tartárico, constatadas pelas medidas de
Espectroscopia de Infravermelho.
Palavras-chaves: Polimorfismo, cocristal, agente cocristalizante, Glicosamina e
Tolbutamida.
ABSTRACT
Polymorphism is the capability of an element or compound in crystallizing itself into more
than one distinct crystal species, it affects not only the speed in which a substance acts in the
organism, but also its chemical stability along time. There is a great problem that has been of
considerable importance in the pharmaceutical industry, it is the development of a new drug.
The realization of this research is justified by the fact that, according to the literature, the
crystalline form or presence of polymorphism alters the solubility and the physical-chemical
properties of drugs, being able to cause deviations of quality by the bioavailability of drugs,
influencing the performance of the medicines and the bioequivalence. The objective of the
research is to synthesize and characterize crystalline forms of the drugs Glicosamine and
Tolbutamide, therefore having the polymorphism and the crystalline structure of these drugs
analyzed. The experiments were performed in the Laboratory of Development of New Drugs
of UFG/Regional Jataí, where the essays of crystallization for the obtainment of cocrystals of
the drugs Glicosamine and Tolbutamide were performed. I was chosen the Tolbutamide, drug
used as oral hypoglycemic agent and the Glycosamine used in the treatment of arthrosis,
articular rheumatism and regeneration of damaged cartilage. The choice of these had as basis
the availability of these substances in the Laboratory of Development of New Drugs of
UFG/Regional Jataí, and the fact of not having been, yet, totally explored by the literature.
Essays of crystallization for obtainment of cocrystals in different solvents were performed and
the structures were characterized by monocrystal X-ray diffraction (MXRD) and Infra-red.
The raw material Glicosamine and Tolbutamide were acquired at Pharma/China Zhejiang
Golden- Shell and Sigma-Aldrich Co., USA, respectively. The behavior of solubility of
Glicosamine and Tolbutamide were observed experimentally in the solvents: deionized water,
methanol, ethanol, isopropyl alcohol, butyl alcohol, acetone, dimethyl formamide, ethyl
acetate, ethyl ether, acetonitrile, chloroform, dichloromethane, tetrahydrofuran, hexane and n-
heptane. It has been observed that Glicosamine is slightly soluble in the solvents deionized
water, isopropyl alcohol, butyl alcohol, dimethyl formamide, and chloroform at room
temperature, after the heating of the solutions, Glicosamine was only soluble in deionized
water. However, it is insoluble in the solvents: methanol, ethanol, acetone, ethyl acetate, ethyl
ether, acetonitrile, dichloromethane, tetrahydrofuran, hexane and n-heptane. In the results of
the essays of crystallization for obtainment of cocrystals of Glicosamine, from the solution of
Glicosamine and deionized water with salicylic acid and other solvents there was the
formation of 2-aminobenzoic acid. It was observed that the Tolbutamide is soluble, at room
temperature, in methanol, ethanol, isopropyl alcohol, acetone, dimethyl formamide, ethyl
acetate, acetonitrile, chloroform, dichloromethane and tetrahydrofuran. It is slightly soluble in
the solvents: deionized water, butyl alcohol, ethyl ether and insoluble in the solvents hexane
and n-heptane and became soluble in butyl alcohol after heating. In the results of
crystallization for obtainment of cocrystals of Tolbutamide, from the solution of Tolbutamide
and methanol with salicylic acid in the solvents methanol, ethanol, isopropyl alcohol,
acetonitrile and dichloromethane, there was the formation of 2-aminobenzoic acid, however,
there was no crystallization in the solvents ethyl acetate, chloroform and tetrahydrofuran. In
the results of the essays of crystallization for obtainment of cocrystals of Tolbutamide, from
the solution of Tolbutamide and ethanol with salicylic acid in the solvents ethanol, ethyl
acetate, acetonitrile, dichloromethane and tetrahydrofuran there was the formation of 2-
aminobenzoic acid, however, there was no crystallization in the solvents methanol, isopropyl
alcohol and chloroform. In the essays of crystallization it was found the polymorph I and the
polymorph III of Tolbutamide. In the results of the essays of crystallization for obtainment of
cocrystals of the solution of Tolbutamide, from the solution of Tolbutamide and ethanol with
maleic acid in the solvents methanol and ethyl acetate there was the crystallization of
Tolbutamide in the monoclinic system and in the spatial group𝑃21/n group, while in the
solvents butyl alcohol, acetone and tetrahydrofuran, there was the crystallization of
Tolbutamide in the orthorhombic system and spatial group in the 𝑃𝑛𝑎21. The essays
performed with tartaric acid and oxalic acid have great evidence of the formation of cocrystals
of Tolbutamide with oxalic acid and Glicosamine with tartaric acid, identified by the
measures of Infrared Spectroscopy.
Keywords: Polymorphism, cocrystal, cocrystallizing agent, Glicosamine, Tolbutamide.
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 - Dados das celas unitárias_______________________________________ 57
LISTA DE GRÁFICOS
Gráfico 1- Espectro de absorção na região do Infravermelho da Tolbutamida
(Polimorfo I) ______________________________________________________ 59
Gráfico 2-Espectro de absorção na região do Infravermelho da Tolbutamida
(Polimorfo II)______________________________________________________ 60
Gráfico 3- Espectro de absorção na região do Infravermelho da Glicosamina____ 61
Gráfico 4- Espectro de absorção na região do Infravermelho do Ácido Oxálico__ 62
Gráfico 5- Espectro de absorção na região do Infravermelho do Ácido Tartárico_ 62
Gráfico 6- Espectro de absorção na região do Infravermelho da Glicosamina a
partir da solução de Glicosamina e água deionizada com ácido tartárico e etanol
acrescentado 10 gotas de Hidróxido de Sódio (NaOH)______________________ 63
Gráfico 7- Espectro de absorção na região do Infravermelho da Tolbutamida a
partir da solução de Tolbutamida e etanol com ácido oxálico e metanol_________ 64
Gráfico 8- Espectro de absorção na região do Infravermelho da Tolbutamida a
partir da solução de Tolbutamida e etanol com ácido oxálico e THF, acrescentado
3 gotas de Hidróxido de amônio (NH4OH)________________________________ 65
Gráfico 9- Espectro de absorção na região do Infravermelho da Tolbutamida a
partir da solução de Tolbutamida e etanol com ácido oxálico e THF, acrescentado
10 gotas de Hidróxido de amônio (NH4OH)_______________________________ 65
Gráfico 10- Espectro de absorção na região do Infravermelho da Tolbutamida a
partir da solução de Tolbutamida e etanol com ácido oxálico e THF, acrescentado
1 gota de Hidróxido de potássio (KOH)__________________________________ 66
Gráfico 11- Espectro de absorção na região do Infravermelho da Tolbutamida a
partir da solução de Tolbutamida e etanol com ácido oxálico e etanol___________ 67
Gráfico 12- Espectro de absorção na região do Infravermelho da Tolbutamida a
partir da solução de Tolbutamida e etanol com ácido oxálico e acetato de etila
acrescentado 1 gota de Hidróxido de potássio (KOH)_______________________ 68
Gráfico 13- Espectro de absorção na região do Infravermelho da Tolbutamida a
partir da solução de Tolbutamida e etanol com ácido oxálico e acetato de etila
acrescentado 3 gotas de Hidróxido de amônio (NH4OH)_____________________ 69
Gráfico 14- Espectro de absorção na região do Infravermelho da Tolbutamida a
partir da solução de Tolbutamida e etanol com ácido oxálico e THF acrescentado
2 gotas de Hidróxido de potássio (KOH)_________________________________ 70
LISTA DE QUADROS
Quadro 01 - Sistemas cristalinos e as 14 redes de Bravais____________________ 35
Quadro 02 - Os 7 sistemas cristalinos e as 14 redes de Bravais_________________ 36
Quadro 03 - Ensaios dos cocristais do fármaco Glicosamina com o agente
cocristalizante ácido salicílico___________________________________________ 42
Quadro 04 – Ensaio dos cocristais do fármaco Glicosamina com o agente
cocristalizante ácido maleico____________________________________________ 43
Quadro 05- Ensaios dos cocristais do fármaco Tolbutamida com o agente
cocristalizante ácido salicílico___________________________________________ 45
Quadro 06- Ensaios dos cocristais do fármaco Tolbutamida com o agente
cocristalizante ácido maleico____________________________________________ 46
Quadro 07 - Determinação da solubilidade da Glicosamina (p.f 150°C)__________ 49
Quadro 08 - Determinação da solubilidade da Tolbutamida (p.f 128.5-129.5 °C)__ 50
Quadro 09 - Resultados de ensaios de cristalização para obtenção de cocristais de
Glicosamina, a partir da solução de Glicosamina e água deionizada com ácido
salicílico e outros solventes_____________________________________________ 51
Quadro 10 - Resultados de ensaios de cristalização para obtenção de cocristais de
Glicosamina, a partir da solução de Glicosamina e água deionizada com ácido
maleico e outro solventes______________________________________________ 53
Quadro 11 - Resultados de ensaios de cristalização para obtenção de cocristais de
Tolbutamida, a partir da solução de Tolbutamida e metanol com ácido salicílico e
outros solventes______________________________________________________ 53
Quadro 12 - Resultados de ensaios de cristalização para obtenção de cocristais de
Tolbutamida, a partir da solução de Tolbutamida e etanol com ácido salicílico e
outros solventes______________________________________________________ 55
Quadro 13 - Resultados de ensaios de cristalização para obtenção de cocristais de
Tolbutamida, a partir da solução de Tolbutamida e etanol com ácido maleico e
outros
solventes____________________________________________________________ 56
LISTA DE FIGURAS
Figura 1 - Estrutura química da Tolbutamida (classe das Sulfonilureias)__________ 24
Figura 2 - Estrutura química da Glicosamima_______________________________ 25
Figura 3 - Classificação da forma sólida do IFA baseado na estrutura e composição_ 28
Figura 4 - Estruturas químicas de Glicosamina, Tolbutamida, ácido salicílico, ácido
maleico, ácido oxálico e ácido tartárico_____________________________________ 40
Figura 5 - Reação de síntese da Glicosamina com o ácido salicílico formando o
ácido 2-aminobenzoico_________________________________________________ 52
Figura 6 - Reação de síntese da Tolbutamida com o ácido salicílico formando ácido
2-aminobenzoico______________________________________________________ 54
55
Figura 7- Estrutura da Tolbutamida e Glicosamina mostrando as ligações de
interesse na Espectroscopia no
Infravermelho_________________________________________________________ 58
LISTA DE SÍMBOLOS, SIGLAS E ABREVIAÇÕES
ANVISA Agência Nacional de Vigilância Sanitária
API’s Active Pharmaceutical Ingredient
CED Calorimetria Exploratória Diferencial
DCB Denominação Comum Brasileira
DCI Denominação Comum Internacional
DM Diabete Mellitus
DNA Ácido Desoxirribonucleico
DRXM Difração de raios X por monocristal
DRXP Difração de raios X por pó
FTIV Espectroscopia de absorção no infravermelho com transformada de Fourrier
GAG’s Glicosaminoglicanos
IFA’s Insumos Farmacêuticos Ativos
IV Espectroscopia por Absorção na região do Infravermelho
KBr Brometo de potássio
MEV Microscopia Eletrônica de Varredura
OMS Organização Mundial da Saúde
RDC Resolução da Diretoria Colegiada
RMN Ressonância Magnética Nuclear
TG Análise Termogravimétrica
THF Tetrahidrofurano
SUMÁRIO
RESUMO...............................................................................................................................
ABSTRACT...........................................................................................................................
LISTA DE TABELAS ................................................................................................................... x
LISTA DE GRÁFICOS ............................................................................................................... xi
LISTA DE QUADROS ................................................................................................................ xii
LISTA DE FIGURAS ................................................................................................................. xiii
LISTA DE SÍMBOLOS, SIGLAS E ABREVIAÇÕES ........................................................... xiv
1.INTRODUÇÃO ........................................................................................................................ 17
2. REVISÃO DE LITERATURA ............................................................................................... 20
3. JUSTIFICATIVA .................................................................................................................... 37
4.OBJETIVOS ............................................................................................................................. 38
4.1 OBJETIVO GERAL ............................................................................................................. 38
4.2 OBJETIVO ESPECÍFICO ................................................................................................... 38
5. MATERIAL E MÉTODOS .................................................................................................... 39
5.1 MATERIAL ........................................................................................................................... 39
5.2 MÉTODOS ............................................................................................................................. 39
5.2.1 Reagentes e amostras dos fármacos .................................................................................. 39
5.2.2 Avaliação da solubilidade dos fármacos Glicosamina e Tolbutamida .......................... 41
5.2.3 Preparações dos fármacos Glicosamina e Tolbutamida ................................................. 41
5.2.4 Preparações dos cocristais do fármaco Glicosamina ...................................................... 41
5.2.4.1 Preparações dos cocristais do fármaco Glicosamina com o agente cocristalizante ácido
salicílico ........................................................................................................................................ 41
5.2.4.2 Preparações dos cocristais do fármaco Glicosamina com o agente cocristalizante ácido
maleico .......................................................................................................................................... 42
5.2.4.3 Preparações dos cocristais do fármaco Glicosamina com o agente cocristalizante ácido
oxálico ........................................................................................................................................... 43
5.2.4.4 Preparações dos cocristais do fármaco Glicosamina com o agente cocristalizante ácido
tartárico ......................................................................................................................................... 44
5.2.5 Preparações dos cocristais do fármaco Tolbutamida ...................................................... 44
5.2.5.1 Preparações dos cocristais do fármaco Tolbutamida com o agente cocristalizante ácido
salicílico ........................................................................................................................................ 44
5.2.5.2 Preparações dos cocristais do fármaco Tolbutamida com o agente cocristalizante ácido
maleico .......................................................................................................................................... 45
5.2.5.3 Preparações dos cocristais do fármaco Tolbutamida com o agente cocristalizante ácido
oxálico ........................................................................................................................................... 46
5.2.5.4 Preparações dos cocristais do fármaco Tolbutamida com o agente cocristalizante ácido
tartárico ......................................................................................................................................... 46
5.2.6 Difração de raios X por monocristal (DRXM) ................................................................. 47
5.2.7 Preparação dos Polimorfos de Tolbutamida .................................................................... 47
5.2.8 Espectroscopia por Infravermelho (IV) ........................................................................... 48
6. RESULTADOS E DISCUSSÃO ............................................................................................ 49
6.1 Avaliação das Solubilidades dos Fármacos Glicosamina e Tolbutamida em vários
Solventes ....................................................................................................................................... 49
6.1.1 Glicosamina ......................................................................................................................... 49
6.1.2 Tolbutamida ........................................................................................................................ 50
6.2 Ensaios de Cocristalização dos Fármacos Glicosamina e Tolbutamida ........................... 51
6.2.1 Glicosamina com Ácido Salicílico ..................................................................................... 51
6.2.2 Glicosamina com Ácido Maleico ....................................................................................... 53
6.2.3 Tolbutamida com Ácido Salicílico..................................................................................... 53
6.2.4 Tolbutamida com Ácido Maleico ...................................................................................... 56
6.3. Dados de Difração de Raios X por monocristal..................................................................57
6.4 Resultados de Espectroscopia de Absorção no Infravermelho...........................................57
7. CONCLUSÃO .......................................................................................................................... 71
REFERÊNCIAS............................................................................................................................73
Introdução Página17
1.INTRODUÇÃO
Desde o aparecimento do homem na Terra, este busca encontrar soluções para
abrandar ou cessar suas dores e doenças, para isso ele se valeu da natureza como fonte de
substâncias terapêuticas, o que perdura até os dias atuais.
Os primeiros alcaloides extraídos de plantas e destinados a diversas enfermidades
foram descobertos no século passado, através do desenvolvimento da Química e Ciências
afins, juntamente com o interesse do homem em isolar os princípios ativos de plantas ou
animais, responsáveis pela atividade biológica neles ressaltada.
Além disso, com os avanços da Química Orgânica sintética e da Química
Analítica tornou-se possível a síntese de moléculas antes provenientes de fontes naturais,
especialmente vegetais, e também daquelas não encontradas na natureza. A estimativa é que
até a época atual tenham sido identificadas mais de 5 milhões de substâncias químicas, das
quais cerca de 63.000 são de uso corrente, no qual 6.000 são fármacos (FERREIRA, 2010).
De acordo com esse autor, muitos fármacos foram descobertos ao acaso. A
penicilina é um exemplo clássico desse modelo de descoberta. Esse antibiótico foi descoberto
por Alexander Fleming em 1928, sendo a penicilina G, ou benzilpenicilina descrita em 1929
como agente antibiótico, porém somente foi introduzida como agente terapêutico nos anos de
1940, o que estimulou a pesquisa intensiva de substâncias que possui atividade antibiótica e a
busca de novos fármacos.
Os anos compreendidos entre 1930 e 1940 ficaram conhecidos como a década
dessas pesquisas, que ainda perdura até os dias atuais. Em consequência disso, foram isolados
e identificados, até os dias de hoje, mais de 6.000 antibióticos.
De acordo com Ferreira (2010), na relação dos fármacos essenciais da
Organização Mundial da Saúde (OMS), em 1990, a maioria dos fármacos era de origem
sintética (produzidos unicamente por manipulações químicas em laboratório e não dependem
de substâncias animais e vegetais como matéria prima) e semissintética (são sintetizadas a
partir de produtos naturais, quimicamente alterados em laboratório).
Os medicamentos alopáticos de origem sintéticas no Brasil são divididos em três
classificações de acordo com o registro junto à ANVISA (Agência Nacional de Vigilância
Introdução Página18
Sanitária) que inclui os medicamentos similares, medicamentos genéricos e medicamentos de
referência.
A Tolbutamida, medicamento utilizado como hipoglicemiante oral, é uma
substância que apresenta polimorfismo, possui formas cristalinas descritas na literatura,
possibilitando novos estudos a respeito deste fármaco (SOUZA, 2005).
Dentre o grupo de hipoglicemiantes empregados no tratamento de Diabete
Mellitus (DM) tipo II não insulino-dependente, a Tolbutamida continua dentre os fármacos de
escolha no México e outros países em desenvolvimento. A sua utilidade deriva principalmente
no tratamento hipoglicemiante de pessoas com idade avançada e pacientes com insuficiência
renal e hepática. Apesar deste fármaco não constar na Lista de Medicamentos Similares
pertencentes à RDC 58/2014 que tem como finalidade regulamentar a intercambialidade entre
medicamentos genéricos e similares (BRASIL, 2014).
A Glicosamina é encontrada no organismo na forma de Glicosamina 6-fosfato.
Acredita-se que a Glicosamina participa como substrato na síntese de glicosaminoglicanos
(GAGs), proteoglicanos e hialuronato da cartilagem articular, age no condrócito ao inibir a
síntese de metaloproteases e estimula a síntese de proteoglicanos. Existem 3 tipos de
Glicosaminas disponíveis no mercado:
- Glicosamina sulfatada (retirada da casca do camarão);
- Glicosaminahidrolítica (retirada da casca do carangueijo);
- Glicosamina sintética (sulfatada).
Alguns estudos mostram que a Glicosamina é melhor do que o placebo para
promover melhoria sintomática podendo diminuir a velocidade de progressão do
estreitamento articular na osteoartrose. (LOPES JÚNIOR; INÁCIO, 2013). Apesar dessas
características, não se sabe se a Glicosamina apresenta polimorfismo.
O polimorfismo é a capacidade de um elemento ou composto em cristalizar-se em
mais do que uma espécie distinta de cristal. Existe um grande problema que tem sido de
importância considerável na indústria farmacêutica, é o desenvolvimento de um novo
fármaco.
Apesar do fenômeno polimorfismo, ser conhecido há mais de dois séculos, o setor
farmacêutico começou a estudá-lo com mais ênfase em 1960, sendo que no Brasil existem
poucas referências encontradas desde 1950, e apenas 2 publicações redigidas em português na
pesquisa bibliográfica, uma em 1999 e outra em 2005 (ARAÚJO et al, 2012).
Introdução Página19
Assim, o objetivo principal desta pesquisa foi sintetizar e caracterizar formas
cristalinas dos fármacos Glicosamina e Tolbutamida. Nesse sentido, foram realizados ensaios de
cristalização para obtenção de cocristais em diferentes solventes, caracterização
espectroscópica nos compostos resultantes com Espectroscopia de absorção no Infravermelho
com transformada de Fourrier (FTIV), e caracterização das estruturas de cocristais por
difração de raios X por monocristal (DRXM).
Revisão de Literatura Página20
2. REVISÃO DE LITERATURA
2.1 Medicamentos Similares, Genéricos e de Referência
De acordo com a Lei 9.787, de 10 de fevereiro de 1999, que dispõe sobre a
Vigilância Sanitária, estabelece o medicamento genérico e dispõe sobre a utilização de nomes
genéricos em produtos farmacêuticos, os medicamentos encontram classificados em
Similares, Genéricos e de Referência. O primeiro é aquele que contém o mesmo ou os
mesmos princípios ativos, apresenta a mesma concentração, forma farmacêutica, via de
administração, posologia e indicação terapêutica,preventiva ou diagnóstica,do medicamento
de referência registrado no órgão federal responsável pela vigilância sanitária, podendo diferir
somente em características relativas ao tamanho e forma do produto, prazo de validade,
embalagem, rotulagem, excipientes e veículos, devendo sempre ser identificado por nome
comercial ou marca (BRASIL, 1999).
O segundo é aquele similar a um produto de referência ou inovador, que se
pretende ser com este intercambiável, geralmente produzido após a expiração ou renúncia da
proteção patentária ou de outros direitos de exclusividade, comprovada a sua eficácia,
segurança e qualidade, e designado pela Denominação Comum Brasileira (DCB) ou, na sua
ausência, pela Denominação Comum Internacional (DCI) e os Medicamentos de Referência
são aqueles produtos inovadores, registrados no órgão federal responsável pela vigilância
sanitária, e comercializado no País, cuja eficácia, segurança e qualidade foram comprovadas
cientificamente junto ao órgão federal competente, por ocasião do registro(BRASIL, 1999).
Por meio dessas comprovações pode se perceber que os medicamentos similares e
genéricos permitem assumir eficácia e segurança que se assemelha ao medicamento de
referência adotado.
Essa Resolução define também o que é um produto farmacêutico intercambiável,
bioequivalência e biodisponibilidade. Sendo o primeiro, o produto equivalente terapêutico de
um medicamento de referência, comprovado, essencialmente, os mesmos efeitos de eficácia e
segurança (BRASIL, 1999).
Bioequivalência consiste na demonstração de equivalência farmacêutica entre
produtos apresentados sob a mesma forma farmacêutica, contendo idêntica composição
Revisão de Literatura Página21
qualitativa e quantitativa de princípio(s) ativo(s), e que tenham comparável
biodisponibilidade, quando estudados sob um mesmo desenho experimental e
biodisponibilidade é o que indica a velocidade e a extensão de absorção de um princípio ativo
em uma forma de dosagem, a partir de sua curva concentração/tempo na circulação sistêmica
ou sua excreção na urina (BRASIL, 1999).
De acordo com Souza (2005) estabilidade física e química, solubilidade e
processabilidade são parâmetros significativos quando as estruturas polimórficas do fármaco
apresentam diferenças físico-químicas que podem alterar o comportamento da molécula em
um meio biológico e modificar sua biodisponibilidade.
Atualmente, biodisponibilidade possui dois conceitos, um que se refere a
circulação sanguínea e outro, mais amplo que inclui distribuição e locais de ação da droga. No
primeiro caso, de sentido restrito, a biodisponibilidade indica a porção da droga que alcança a
circulação geral, em forma inalterada, após sua administração. Ou seja, representa a
quantidade da droga disponível para ser utilizada pelo organismo. A biodisponibilidade
também indica a velocidade com que a droga atinge o sangue (SILVA, 2010a).
Em 2003 a Resolução da Diretoria Colegiada - RDC no134/2003, estabeleceu
critérios para a adequação dos medicamentos similares já registrados e comercializados no
Brasil. Com o objetivo de determinar e comprovar a equivalência terapêutica entre o
medicamento similar registrado e o seu respectivo medicamento de referência, essa Resolução
obrigou os detentores de registro de medicamentos similares a apresentarem estudos
comparativos com o medicamento de referência tais como, equivalência farmacêutica, perfil
de dissolução e bioequivalência/biodisponibilidade relativa (BD/BE), se aplicável ao fármaco
e forma farmacêutica (BRASIL, 2003a).
No caso de ocorrência de polimorfismo, de acordo com a legislação brasileira de
registros de medicamentos novos e genéricos, Resolução - RDC nº 135 e 136 de 29 de maio
de 2003, está comprovado que a empresa deve informar à ANVISA sobre a ocorrência deste
fenômeno, mostrando a metodologia utilizada para sua detecção (BRASIL, 2003b;2003c).
Quatro anos mais tarde, foi publicada a Resolução RDC 17/2007 aprovando o
Regulamento Técnico para registro de Medicamento Similar que apresenta todos os pré-
requisitos necessários para o registro deste tipo de medicamento (BRASIL, 2007).
Em 2014, por meio da RDC 58/2014, ficou determinada a disponibilização no
sítio eletrônico da Agência da relação dos medicamentos similares indicando os
Revisão de Literatura Página22
medicamentos de referência com os quais são intercambiáveis para fins de consulta pela
população por profissionais de saúde ou qualquer outro interessado possibilitando, por
exemplo, ao farmacêutico a consulta à Agência, antes de realizar a troca/substituição desses
medicamentos (BRASIL, 2014).
Para além do que trata a legislação referente aos fármacos vale dizer que na
atualidade, muitos dos fármacos disponíveis, resultaram da extração de fontes naturais tais
como: quinina, morfina, cocaína, emetina, reserpina, atropina, efedrina, pilocarpina e
tubocurarina. Alguns são preparados usando a tecnologia de DNA recombinante tais como: a
insulina, a eritropoietina, a alteplase, os interferons, as interleucinas e a somatotrofina
(FERREIRA, 2010).
Outros fármacos têm sido extraídos a partir de produtos retirados de espécies
marinhas tais como: os esteroides de estruturas diferentes extraídos da estrela-do-mar e de
esponjas, alguns antineoplásicos e antivirais de atividade promissora, entre outros
quimioterápicos, vêm sendo extraídos de plantas como o antineoplásico taxol indicado contra
o câncer de mama (FERREIRA, 2010).
Alguns fármacos são pouco disponíveis para certas doenças, no entanto, o
emprego crescente da simulação computacional no planejamento de novos fármacos visa
melhorar à busca de alternativas terapêuticas para tais enfermidades.
O período de tempo que transcorre entre o reconhecimento do problema, e
consequente concepção da estratégia de ataque a ele, e a introdução de um medicamento na
terapêutica varia de 10 a 12 anos. São muitas as etapas a serem cumpridas até que o
medicamento se encontre disponível para a população ou para os profissionais de saúde.
De acordo com Silva (2010b, p. 05), “a palavra fármaco vem do grego
pharmakon, que significa não apenas a substância de uso terapêutico, mas também veneno,
feitiço e influência sobrenatural ou mística, e é usada como sinônimo de droga-
medicamento”.
O princípio ativo de um medicamento, produto farmacêutico, tecnicamente obtido
e elaborado, com características profiláticas, curativas, paliativas ou para fins de diagnóstico é
definido como uma substância química denominada fármaco (SOUZA, 2005).
Revisão de Literatura Página23
2.2 Hipoglicemiantes orais: biguanidas e sulfonilureias
Os fármacos que possuem o poder de diminuir o nível de glicose no plasma
sanguíneo são conhecidos como hipoglicemiantes. São de uso oral e largamente utilizado na
elaboração dos medicamentos para tratamento do Diabete Mellitus tipo II.
Os hipoglicemiantes orais são classificados por dois grupos: biguanidas e
sulfonilureias, as biguanidas reduz a absorção de glicose ao nível do trato gastrointestinal e as
sulfonilureias agem estimulando as células beta das ilhotas de Langerhans para a secreção de
insulina empregada no tratamento de Diabete Mellitus (DM) tipo II não insulino-dependente,
que ainda têm capacidade pancreática para secretar insulina (ZACARELLI, 1987).
As sulfonilureias são ácidos considerados fortes e que circulam ligados às
proteínas plasmáticas (70 a 90%, principalmente a albumina), são metabolizadas no fígado
para compostos inativos (tolbutamida, tolazamida, glipizida, glibenclamida) ou compostos
ativos (aceto-hexamida e clorpropamida), possuem absorção rápida e completa e são
excretados na urina, especialmente por secreção tubular. Elas apresentam a seguintes
diferenças terapêuticas: duração de ação, meia-vida de eliminação e potência. Embora sejam
derivados sulfonamídicos, elas não possuem atividade antibacteriana (RAMALHO; LIMA,
2010).
Segundo Zacarelli (1987), com exceção da gliquidona, as sufonilureias são
eliminadas por via renal, portanto contraindicadas em pacientes urêmicos. Existem as de
primeira geração, com ação mais prolongada e as de segunda geração, 10 a 20 vezes mais
potentes e com meia vida plasmática mais curta.
As sulfonilureias diminuem a glicemia tanto no indivíduo diabético quanto em
não diabéticos, são indicadas em pacientes diabéticos que ainda dispõem de massa de células
beta funcionantes, são usadas em pacientes com DM tipo II não obesos de início na idade
adulta, estáveis, resistentes à cetose, e que não obtiveram o controle adequado apenas com
dieta e exercício ou que necessitam de pequenas doses de insulina. Nos obesos, não são
medicações de primeira linha, já que esses pacientes podem ser mais bem tratados com dieta,
redução ponderal e biguanidas, mas podem ser necessárias ao longo da doença (RAMALHO;
LIMA, 2010).
Os hipoglicemiantes orais propriamente dito ou secretagogos, que incluem as
sulfonilureias, são contraindicadas em pacientes que desenvolvem cetose em situações de
Revisão de Literatura Página24
estresse, como por exemplo cirurgia, trauma, infecção e gestação, pacientes com Diabete tipo
I e disfunção hepática ou renal (RAMALHO; LIMA, 2010).
A clorpropamida, aceto-hexamida, tolbutamida e tolazamida são as sulfonilureias
de primeira geração enquanto a glibenclamida, glipizida, glicazida de segunda geração e
glimepirida, considerada de terceira geração para alguns autores (RAMALHO; LIMA, 2010).
2.3 Fármacos de Interesse
2.3.1 Tolbutamida
A Tolbutamida pertence à família das sulfonilureias de primeira geração, possui
um substituintesulfona ligado a um grupo uréia, diferentes sulfonilureias possuem distintos
substituintes R1 e R2 com potência hipoglicemiante oral variável (RAMALHO; LIMA,
2010).
Figura 1- Estrutura química da Tolbutamida (classe das Sulfonilureias).
Este fármaco tem o poder de causar o aumento da secreção de insulina e redução
do limiar de sensibilidade das células beta à glicose. Por seus efeitos extra-pancreáticos, é
capaz de reduzir a resistência dos tecidos periféricos à insulina. Após sua administração oral,
a Tolbutamida é totalmente absorvida pela mucosa digestiva. Possui elevada taxa de ligação
com proteínas plasmáticas (95%) e biodisponibilidade ampla (85% a 100%). Sofre ativa
biotransformação metabólica hepática, sendo sua eliminação feita por vias renal (85%) e biliar
(9%).
R2
R1
Revisão de Literatura Página25
2.3.2 Glicosamina
De acordo com a bula do Sulfato de Glicosamina, elaborada pela Embrafarma
(2009), encontrada no site do fabricante, a Glicosamina é uma substância de ocorrência
natural (aminoaçúcar), produzida pelo organismo humano no interior de células chamadas
condrócitos a partir de moléculas de glicose, na presença de glutamina (aminoácido
essencial).
Figura 2 - Estrutura química da Glicosamima.
A Glicosamina age como anti-inflamatório e está envolvida na formação da
cartilagem articular, inibe as enzimas responsáveis pela degradação dos condrócitos e
aumentam a secreção de glicoaminoglicanos e proteoglicanos, além de promover a
lubrificação entre a membrana sinovial e a cartilagem, auxilia no tratamento da artrose,
primária ou secundária (dor e limitação do movimento), reumatismo articular, fortalecimento
dos tecidos de conectividade e regeneração de cartilagem danificada, além de ajudar na
recuperação de lesões (EMBRAFARMA, 2009).
2.4 Polimorfismo
Em 1822, o químico alemão Eilhard Mitscherlich atribuiu a si, a criação do termo
polimorfismo (HALEBLIAN; MCCRONE, 1969), contudo, segundo Bernstein (2002), esse
termo havia sido utilizado pela primeira vez em 1656.
Para Brittain (1999) e Bernstein (2007), quando existem diferentes estados da
matéria, com distintas propriedades físicas, estruturais e termodinâmicas, denomina-se
polimorfismo, que vem do grego, e significa poli = muitos e morf= forma.
O
OHOH
OH
NH2
CH2OH
Revisão de Literatura Página26
De acordo com McCrone (1965, apud BERNSTEIN, 2007) quando a molécula é
capaz de apresentar várias formas cristalinas, através dos aspectos químicos,
supramoleculares e conformacionais, isto facilita o fenômeno chamado de polimorfismo,
caracterizado pela habilidade de uma espécie química em cristalizar em conformações e/ou
arranjos cristalinos diferentes.
Algumas formas polimórficas no estado sólido podem apresentar diferenças nas
propriedades como ponto de fusão, solubilidade, índice de refração, calor de fusão, densidade,
dureza, condutividade, cristalinidade, estabilidade, cor, higroscopicidade e perfil de
dissolução, no entanto apresentam as mesmas propriedades físicas no estado líquido e gasoso
(BOTTOM, 1999; GIRON, 1995).
Polimorfismo pode ser classificado por duas vertentes: por empacotamento e
conformacional. Na segunda vertente, ocorre quando várias estruturas cristalinas possuem
moléculas com conformações distintas (LOHANI; GRANT, 2006). De acordo com Silva
(2010), o polimorfismo conformacional ocorre quando as moléculas que estão
conformacionalmente flexíveis são capazes de empacotarem em diferentes estruturas
cristalinas, caracterizadas por diferentes conformações. Já o polimorfismo por empacotamento
também conhecido como polimorfismo orientacional, ocorre quando as moléculas rígidas
conformacionalmente podem empacotar-se em diferentes estruturas tridimensionais.
Vippagunta, Brittain e Grant (2001) e Rodriguez-Spong et al (2004) relatam que
pode haver distinções quanto ao empacotamento, devido às interações intramolecular ou
intermolecular e diferenças entre as fases polimórficas ou conformação molecular.
Os polimorfos são designados por cada estado cristalino, e são nomeados com
número romano (polimorfo I), letras maiúsculas do alfabeto latino (forma A), e alfabeto grego
(β), porém não existe um sistema de convenção internacional para a nomenclatura dos
polimorfos (MELO, 2013).
2.5 Pseudopolimorfismo
De acordo com Souza (2005), pseudopolimorfismo se aplica em solvatos, hidratos
provenientes de uma cristalização e ocorre quando outras moléculas estão presentes na
estrutura cristalina e exibe a mesma composição química, formas e estruturas cristalinas
distintas.
Revisão de Literatura Página27
Sais, cocristais, hidratos e solvatos são conhecidos como formas
pseudopolimórficas conhecidas como multicomponentes. Os sais são formados quando
sólidos iônicos ou moleculares apresentam um contraíon em sua estrutura cristalina, os
hidratos e solvatos são formados quando moléculas de água ou solvente estão agregadas as
moléculas do sólido, cocristais são estruturas homogêneas que contém dois ou mais
compostos neutros, conectados por interações intermoleculares em uma dada estrutura
cristalina.
De acordo com Haleblian e Mccrone, 1969; Bernstein et al., 1999, citados por
Melo (2013), a indústria de fármacos reconheceu a importância do polimorfismo e
pseudopolirmofismo no fim da década de 1960. Entretanto, esse reconhecimento é atual, e se
deve ao surgimento de uma forma polimórfica do insumo farmacêutico ativo Ritonavir.
Assim, essa descoberta, proporcionou suporte para novos estudos a respeito de
polimorfos e pseudopolimorfos e contribuiu para que as indústrias farmacêuticas
incorporassem métodos e normas para a caracterização e entendimento destes, além de
proporcionar melhoras significativas nas propriedades físicas e químicas de um insumo
farmacêutico ativo (IFA).
2.6 Insumo Farmacêutico ativo/ Ingrediente farmacêutico ativo (IFA’s)
O ingrediente farmacêutico ativo (IFA), conhecido no inglês, como Active
Pharmaceutical Ingredient (API) pode se apresentar em formas sólidas distintas de acordo
com a natureza química e a composição. Existem algumas formas conhecidas como cocristais,
hidratos, solvatos, sais, sólidos amorfos ou alguns compostos de inclusão. As propriedades
físico-químicas do insumo farmacêutico ativo administrado é um dos fatores importantes para
manter a eficácia terapêutica do medicamento.
De acordo com Paula (2012), os insumos farmacêuticos ativos (IFAs) ou fármacos
são substâncias que apresentam algum tipo de atividade farmacológica. São utilizados na
formulação de medicamentos e responsáveis pelos seus efeitos farmacológicos. A autora
afirma ainda que, atualmente, grande parte, dos medicamentos é produzida e comercializada
nas formas de comprimidos, cápsulas, drágeas e pílulas. Essas formas são mais compactas,
mais estáveis e de distribuição econômica, portanto, sua utilização é mais conveniente.
Revisão de Literatura Página28
Baseando-se na estrutura e composição de um IFA encontra-se abaixo a
classificação da forma sólida do mesmo.
AMORFO
↑
SÓLIDO CRISTALINO ÚNICO COMPONENTE
↓
MULTICOMPONENTES
↓
HIDRATOS
SAL
SOLVATOS POLIMORFOS
COCRISTAIS
Figura 3- Classificação da forma sólida do IFA baseado na estrutura e composição.
(Fonte: SEKHON, 2009).
Segundo Paula (2012), os IFA’s podem apresentar diferentes propriedades físico-
químicas, tais como morfologia, cor, estabilidade, solubilidade e biodisponibilidade e
inúmeras formas no estado sólido, de origem natural ou sintética, sendo:
i. Os polimorfos - (IFA’s com mesma fórmula química, mas diferente
estrutura cristalina);
ii. Os solvatos - (IFA’s com moléculas de solventes agregadas à sua rede
cristalina);
iii. Os sais - (IFA’s cristalizados com ácidos ou bases);
iv. Os cocristais - (IFA’s cristalizados com outras substâncias sólidas e
neutras em condições ambientes, inclusive cristalizados com outros
IFA’s);
v. Amorfos - (IFA’s com estruturas cristalinas desordenadas no espaço
tridimensional).
Revisão de Literatura Página29
As diferenças de arranjos sólidos de um mesmo IFA apresentam padrões de
interação intermoleculares e intramoleculares distintos e, por conseguinte diferentes energias
de rede, resultando em propriedades químicas e físicas variadas desde a biodisponibilidade,
solubilidade, até a estabilidade da forma farmacêutica do comprimido (MORISSETTE et al.,
2004).
A interação entre um IFA e um coformador, ambos no estado sólido sem que
ocorra transferência de prótons entre as duas espécies, resulta em um cocristal farmacêutico.
Para manter a biodisponibilidade, processabilidade e estabilidade adequada, o
ingrediente farmacêutico ativo deve ser desenvolvido e comercializado com êxito, no entanto,
os IFA’s com atividade biológica desejada, raramente apresentam propriedades físicas para
atender todas as exigências.
A criação de sólidos moleculares na engenharia de cristais está ganhando um
interesse crescente dentro da indústria farmacêutica, porque permite a preparação de materiais
com propriedades físicas adaptadas (MIRZA et al., 2009).
De acordo com Paula (2012), a eficácia terapêutica está relacionada diretamente
com as características de cada insumo farmacêutico ativo no estado sólido. O entendimento e
controle da química dos IFAs, como a formulação dos produtos ou substâncias puras faz parte
do processo de desenvolvimento de novos fármacos.
Uma dificuldade para o desenvolvimento e fabricação de IFA’s é o desempenho
insatisfatório de compressão que estes apresentam. A morfologia do cristal é um atributo
essencial de materiais em pó que afeta a facilidade com a qual uma formulação farmacêutica
pode ser prensada na forma de um comprimido. Os cristais equidimensionais são geralmente
escolhidos na indústria farmacêutica, pois eles apresentam um bom processamento e
manuseio, possuem características tais como a fluidez e compactação. A morfologia na
engenharia de cristal é, portanto, uma ferramenta valiosa para melhorar as propriedades de
processamento de materiais sólidos para uma formulação específica. O controle da morfologia
do cristal pode ser alcançado através da seleção de solvente e/ou aditivos feitos sob medida.
Assim, a utilização de aditivos, como modificador da morfologia de cristais de
IFA’s é geralmente indicada devido a seu baixo custo, a eficiência da cristalização, a pureza
do cristal e os resultados obtidos no produto final. Além disso, empregar os excipientes
farmacêuticos como aditivos, representa a melhor alternativa prática para regulação dos
fármacos na indústria farmacêutica (MIRZA et al., 2009).
Revisão de Literatura Página30
2.6.1 Características e propriedades
A análise do caráter ácido-base é bastante útil na condução de uma pesquisa por
cristais ou sais, para encontrar as condições termodinâmicas favoráveis para a síntese
supramolecular, algumas características devem ser observadas tais como: o caráter ácido-base
do agente cocristalizante, as características conformacionais, como possibilidade ou
impedimento rotacional, e a existência de funcionalidades supramoleculares, como grupos
doadores e receptores de hidrogênio, e interações entre sistemas π-π, Thalladi et al. (1998) e
Hunter e Sanders (1990).
As principais funcionalidades supramoleculares a serem observadas no exercício
de predição da viabilidade de cristais moleculares são a presença de grupos receptores e
doadores de ligações de hidrogênio intermoleculares, a existência de anéis aromáticos aptos a
interagirem através de contatos do tipo π-π e a presença de grupos hidrofóbicos (DESIRAJU;
KISHAN, 1989; DEY et al., 2005; THALLADI et al., 1998; VANGALA et al., 2003). Para
Cheney et al. (2007) uma etapa decisiva durante a seleção de agentes de cocristalização e
formadores de sais com maior possibilidade de formar modificações cristalinas durante
procedimentos laboratoriais é a etapa de observação de funcionalidades supramoleculares e
características conformacionais dos componentes do cristal. Esta etapa permite conhecer a
compatibilidade de cocristalização de diferentes fármacos dentro de uma fase cristalina.
As interações intermoleculares e as estruturas de cristal resultantes podem gerar
propriedades físicas e químicas que são diferentes das propriedades dos componentes
individuais. Tais propriedades incluem ponto de fusão, solubilidade, estabilidade química e
propriedades mecânicas que incluem o fluxo, endurecimento, força de tensão, e
compatibilidade.
Os síntons supramoleculares dentro da rede cristalina são formados a partir da
interação dos agentes cocristalizantes associados ao insumo farmacêutico ativo,
primeiramente através da interação por ligações de hidrogênio, ou alguma outra interação de
curto alcance (CLAVIJO, 2013).
Revisão de Literatura Página31
2.7 Cocristal e Agente cocristalizante
A definição de um cocristal tem sido debatida no campo da cristalografia.
Cocristal é uma estrutura cristalina formada por dois ou mais componentes numa proporção
estequiométrica, onde cada componente é definido como um átomo, íon ou molécula.
Segundo Sekhon (2009), os cocristais incorporam moléculas farmaceuticamente
aceitáveis que participam da estrutura do cristal junto com o IFA, os cocristais tem chamado a
atenção como formas sólidas atrativas para o desenvolvimento de drogas. As propriedades
físico-químicas de produtos farmacêuticos podem ser melhoradas através da obtenção de
cocristais utilizando a cocristalização. Através da cocristalização os compostos
farmaceuticamente aceitáveis não afetam a atividade farmacológica do IFA, mas pode
melhorar as propriedades físicas tais como a solubilidade, higroscopicidade e a compactação.
Cocristais, solvatos e sais de fármacos possuem a finalidade de melhorar
determinada propriedade de estado sólido ligada ao processamento técnico de um fármaco
e/ou ao seu perfil farmacológico, sendo que os solvatos podem ser preparados por meio do
agrupamento de outras espécies, inorgânicas ou orgânicas, à estrutura cristalina do fármaco.
Estas espécies são provenientes do processo de obtenção das formações sólidas (AAKEROY;
FASULO; DESPER, 2007; BRITTAIN, 2009; STAHLY, 2007).
De acordo com Vishweshwar et al. (2005) são denominados cocristais as
modificações cristalinas em que fármacos cristalizam junto com outras espécies moleculares,
caso as espécies orgânicas sejam espécies neutras. Segundo Childs, Stahly e Park (2007), na
constatação da presença de cargas entre as unidades formadoras do cristal, a denominação
cocristal é substituída por sal.
Os componentes em um cocristal existem numa proporção estequiométrica
definida, e agrupam através de interações não covalentes tais como ligações de hidrogênio,
ligações iônicas, π - π ou van der Waals. Geralmente, os cocristais nos seu estado puro, são
sólidos à temperatura ambiente. Os cocristais podem ter diferenças nas propriedades em
relação aos cristais de componentes individuais. Além disso, os cocristais possuem estruturas
cristalinas diferentes dos componentes puros, contêm diferença na interação intermolecular
nos padrões de empacotamento, e muitas vezes eles apresentam propriedades físicas
superiores aos componentes puros. Os cocristais são uma alternativa aos sais, quando estes
Revisão de Literatura Página32
não têm as propriedades no estado sólido adequadas ou não pode ser formado devido à
ausência de locais de ionização no IFA (SEKHON, 2009).
2.8 Métodos de Análise para determinação de Polimorfos e Pseudopolimorfos
Mesmo com certas dificuldades para a determinação prévia de formas
polimórficas, existem algumas técnicas para a caracterização no estado sólido que são
empregadas na identificação e elucidação estrutural de polimorfos como: Microscopia
eletrônica de varredura (MEV), calorimetria exploratória diferencial ou experimental (CED),
análise termogravimétrica (TG), espectroscopia por absorção na região do infravermelho (IV),
espalhamento Raman, ressonância magnética nuclear (RMN), difração de raios X por pó
(DRXP) e difração de raios X por monocristal (DRXM) são técnicas valiosas para a seleção
de possíveis candidatos a polimorfos (MARTINS, 2010).
2.8.1 Difração de Raios X
Segundo Vasconcelos (2014), o físico alemão Max Von Laue descobriu em 1912
a difração de raios X, possibilitando a realização de experimentos de difração, utilizando uma
estrutura cristalina como rede de difração em 3 dimensões, no entanto, foi William Henry
Bragg que mostrou em seguida a explicação para os feixes de raios X difratados por um
cristal. Este físico britânico criou a hipótese de que na difração de raios X, as ondas incidentes
são refletidas especularmente por planos paralelos ao longo do cristal, onde os ângulos de
incidência e de reflexão são iguais. Cada conjunto de planos do cristal reflete apenas uma
fração de radiação, dependente da densidade eletrônica embebida neste plano. Já os feixes de
difração são formados quando acontece uma interferência construtiva na reflexão dos planos.
A difração de raios X é bastante utilizada para a identificação de polimorfos. Na
difração de raios X por monocristal (DRXM), pode se avaliar a conformação das moléculas e
o empacotamento, enquanto na difração de raios X por pó (DRXP) não distingue
pseudopolimorfos e polimorfos verdadeiros diretamente, apesar de ser bastante útil para
distinguir alguns polimorfos gerando uma impressão digital da amostra (MELO, 2013).
A difração de raios X permite visualizar diferentes conformações estruturais nas
moléculas e as possíveis funcionalidades entre elas. Essas diferenças conformacionais podem
Revisão de Literatura Página33
gerar organizações em grupos espaciais diferentes. São diversas as ferramentas àdisposição
para a elucidação da estrutura de um composto, entretanto muitas vezes dados espectrais
podem levar a interpretações equivocadas. A difração de raios X em monocristal configura a
mais poderosa técnica para determinação da estrutura cristalino-molecular de um composto,
oferecendo informações precisas a respeito de distâncias e ângulos de ligação.
2.8.2 Espectroscopia por absorção na região do infravermelho (IV)
Espectroscopia por absorção na região do infravermelho (IV) é um tipo de
espectroscopia de absorção, em que a energia absorvida é localizada na região do
infravermelho do espectro eletromagnético. Por meio dela se observa modos vibracionais
associados com a absorção de um composto na região do infravermelho do espectro, é
comumente utilizada para identificar um composto ou investigar a composição de uma
amostra.
Esta técnica tem sido usada na maior parte das investigações primárias de
polimorfismo, é desenvolvida na maioria dos laboratórios e bastante utilizada por muitos
pesquisadores. Segundo Limberger (2011), certas limitações da espectroscopia por absorção
na região do infravermelho (IV) precisam ser consideradas, de maneira especial em estudos
que envolvem pequenas quantidades de amostras ou monocristais. Assim nestes estudos é
mais conveniente utilizar técnicas relacionadas à microscopia por infravermelho.
De acordo com Souza (2005), é uma técnica espectroscópica importante para
identificar uma substância mineral ou orgânica através dos grupos funcionais constituídos no
material em análise. A técnica baseia-se na medida da energia absorvida para a vibração de
cada uma das ligações químicas presentes na substância. O espectro de infravermelho
apresenta bandas que são grandes quantidades de sinais peculiares de uma molécula como um
todo, no entanto, as ligações e grupamentos apresentam absorções que geram bandas de
formato característico da estrutura da molécula. A amostra é submetida a uma radiação de
comprimento de onda na região do infravermelho, e a faixa de radiação utilizada na química
orgânica é a que vai de 0,6 a 2,5 μm (4000 a 500 cm-1
).
A espectroscopia de absorção no infravermelho com transformada de Fourrier
(FTIV) é utilizada para coletar com rapidez o espectro infravermelho. A radiação IV, com
Revisão de Literatura Página34
todos os comprimentos de onda da faixa usada, é guiada através de um interferômetro, após a
passagem pela amostra e o sinal medido é o interferograma.
O interferograma é um gráfico em que temos a potência da radiação que atinge o
detector num dado instante, em função da distância percorrida pelo espelho móvel. Ao
realizar a transformada de Fourier, o resultado é um espectro idêntico ao da espectroscopia IV
convencional (dispersiva).
Nesta técnica a medida de um único espectro é mais rápida, pois as informações
de todas as frequências são coletadas ao mesmo tempo, permitindo que se faça múltiplas
leituras de uma mesma amostra e se tire a média delas, aumentando assim a sensibilidade da
análise. Os espectrofotômetros FTIV são mais baratos do que os convencionais porque é mais
simples construir um interferômetro do que um monocromador, o mesmo possui várias
vantagens, de modo virtual, a maioria dos espectrofotômetros de infravermelho modernos, é
de FTIV.
Para Limberger (2011), as variações espectrais são originadas a partir de
alterações nas ligações que expõem frequências vibracionais características, levando a
deslocamentos nas frequências e separações das bandas de absorção. Neste sentido a
espectroscopia de absorção no infravermelho com transformada de Fourrier tem sido usada
com sucesso na exploração das diferenças na conformação molecular, no empacotamento e
nos arranjos das ligações de hidrogênio dos cristais de compostos orgânicos.
2.9 As Redes de Bravais
As Redes de Bravais são definidas como um conjunto infinito de pontos com
arranjo e orientação que parecem exatamente os mesmos quando vistos de qualquer ponto da
rede.
Existem 7 sistemas cristalinos diferentes que são: o cúbico, o monoclínico o
tetragonal, o ortorrômbico, o triclínico, o trigonal (ou romboédrico) e o hexagonal. Cada um
deles se caracteriza por um conjunto de operações de simetria concisa. Estes 7 sistemas
podem ser ilustrados por meio de objetos que apresentam estas simetrias e que são formados
por arestas de lado a, b, c, que formam ângulos entre si de α, β e γ. Os sistemas cristalinos
são, dessa forma, descritos por relações entre estas arestas e ângulos (Quadro - 1).
Revisão de Literatura Página35
Quadro 1-Sistemas cristalinos e as 14 redes de Bravais.
Fonte: Vasconcelos, 2014.
Cada sistema cristalino pode abranger uma ou mais rede de Bravais, sendo um
total de 14 redes distintas em 3 dimensões. Foi A. Bravais em 1845, que descobriu que há
apenas estas 14 maneiras de se preencher o espaço com pontos, de maneira que cada ponto é
indistinguível dos outros, derrubando a ideia de M. L Frankheim que havia, em 1842, contado
15 possibilidades (Quadro 2).
Revisão de Literatura Página36
Quadro 2 - Os 7 sistemas cristalinos e as 14 redes de Bravais.
Arestas Ângulos Sistema
Cristalino
Redes de Bravais
a b c α β γ 90° Triclínico Triclínica
a b c α = γ = 90°, β ≠ 90° Monoclínico Monoclínica simples
Monoclínica de base
centrada
a b c α = β = γ = 90° Ortorrômbico Ortorrômbica simples
Ortorrômbica de face
centrada
Ortorrômbica de corpo
centrado
Ortorrômbica de base
centrada
a b c α = β = γ = 90° Tetragonal Tetragonal simples
Tetragonal de corpo
centrado
a b c α = β = 90°, γ = 120° Hexagonal Hexagonal
a b c α = β = γ ≠ 90° Trigonal ou
romboédrico
Trigonal ou
romboédrica
a b c α = β = γ = 90° Cúbico Cúbica simples
Cúbica de face centrada
Cúbica de corpo
centrado Fonte: Nelson, 1986.
Justificativa Página37
3. JUSTIFICATIVA
Essa pesquisa cujo tema está voltado para o polimorfismo e análise estrutural dos
fármacos tem como objetivo analisar o polimorfismo e a estrutura cristalina dos fármacos
Glicosamina e Tolbutamida, a fim de comprovar se esses fármacos possuem propriedades físico-
químicas, que pode promover arranjos supramoleculares e apresentar polimorfismo estrutural. O
intuito é contribuir na investigação de medicamentos com propriedades farmacocinéticas aprimoradas
e obter outras informações sobre as propriedades do estado sólido dos insumos já citados.
Para se alcançar o referido objetivo os experimentos foram realizados no
laboratório de desenvolvimento de novos fármacos da Universidade Federal de
Goiás/Regional Jataí, onde se realizou os ensaios de cristalização para a obtenção de
cocristais dos fármacos Glicosamina e Tolbutamida.
A realização dessa pesquisa se justifica pelo fato de que, de acordo com a
literatura, a forma cristalina ou presença de polimorfismo alteram a solubilidade e as
propriedades físico-químicas de fármacos, podendo ser capazes de causar desvios de
qualidade através da biodisponibilidade dos fármacos, influenciando o desempenho dos
medicamentos e a bioequivalência. O polimorfismo afeta não apenas a velocidade com que
uma substância age no organismo, mas também sua estabilidade química ao longo do tempo.
Assim, o entendimento desses fenômenos, e suas implicações, abrem possibilidades de
exploração dos fármacos na área farmacêutica, garantindo melhoria na qualidade da
biodisponibilidade dos medicamentos.
Para esta etapa da pesquisa foi escolhida a Tolbutamida, fármaco utilizado como
hipoglicemiante oral e a Glicosamina usada no tratamento de artrose primária, secundária, reumatismo
articular, e regeneração de cartilagem danificada.
A escolha dos fármacos teve como base a disponibilidade destas substâncias no
Laboratório de Desenvolvimento de Novos Fármacos da Universidade Federal de
Goiás/Regional Jataí, e o fato de não terem sido, ainda, totalmente explorados na literatura.
Objetivos Página38
4.OBJETIVOS
4.1 OBJETIVO GERAL
Sintetizar e caracterizar formas cristalinas dos fármacos Glicosamina e Tolbutamida.
4.2 OBJETIVO ESPECÍFICO
a) Realizar ensaios de cristalização para obtenção de cocristais em diferentes
solventes;
b) Realizar caracterização espectroscópica nos compostos resultantes com
Espectroscopia de absorção no Infravermelho com transformada de Fourrier
(FTIV).
c) Caracterizar as estruturas de cocristais por difração de raios X por monocristal
(DRXM).
Material e Métodos Página39
5. MATERIAL E MÉTODOS
5.1 MATERIAL
As matérias primas (MP) Glicosamina (Lote N°K1401002) e Tolbutamida (Lote
N°MKBR6717V), foram adquiridas na Pharma/China Zhejiang Golden- Shell e Sigma-
AldrichCo., USA, respectivamente.
Os solventes foram utilizados na Universidade Federal de Goiás/ Regional Jataí.
As origens do mesmo estão descritas a seguir:
Água deionizada
Metanol (Lote N° 1003301); Vetec Química Fina LTDA.
Etanol (Lote N° 0908221); Vetec Química Fina LTDA.
Isopropanol (Lote N° 1002767); Vetec Química Fina LTDA.
Butanol(Lote N° 1009508); Vetec Química Fina LTDA.
Acetona (Lote N° 1003210); Vetec Química Fina LTDA.
Dimetil-formamida (Lote N° 0902340); Vetec Química Fina LTDA.
Acetato de etila (Lote N° 1000059); Vetec Química Fina LTDA.
Éter etílico (Lote N° 5881); Neon Comercial LTDA.
Acetonitrila (Lote N° 1003068); Vetec Química Fina LTDA.
Clorofórmio (Lote N° 1003933); Vetec Química Fina LTDA.
Diclorometano (Lote N° 0902596); Vetec Química Fina LTDA.
Tetrahidrofurano (Lote N° 23776); Neon Comercial LTDA.
Hexano (Lote N° 1001760); Vetec Química Fina LTDA.
Heptano (Lote N° 1000585); Vetec Química Fina LTDA.
5.2 MÉTODOS
5.2.1 Reagentes e amostras dos fármacos
Os solventes utilizados foram água deionizada, metanol, etanol, isopropanol,
butanol, acetona, dimetil-formamida, acetato de etila, éter etílico, acetonitrila, clorofórmio,
diclorometano, tetrahidrofurano (THF), hexano e heptano. Os agentes formadores de sais
Material e Métodos Página40
foram o ácido salicílico, ácido maleico, ácido oxálico e ácido tartárico. Os fármacos utilizados
foram a Glicosamina e a Tolbutamida.
Figura 4- Estruturas químicas de Glicosamina, Tolbutamida, ácido salicílico, ácido maleico, ácido oxálico e
ácido tartárico.
Material e Métodos Página41
5.2.2 Avaliação da solubilidade dos fármacos Glicosamina e Tolbutamida
A solubilidade da Glicosamina e Tolbutamida foram avaliadas
experimentalmente, colocando-se uma quantidade do soluto na presença do solvente nos
tubos de ensaios em teste sob agitação da solução. Os resultados observados foram registrados
de acordo com o comportamento do soluto:
- Solúvel: se o composto dissolveu-se completamente
- Pouco Solúvel: se o composto dissolveu-se parcialmente.
- Insolúvel: se o composto não dissolveu.
No caso do composto ter sido pouco solúvel ou insolúvel, a solução foi aquecida
de modo a avaliar a solubilidade à quente.
A solubilidade dos fármacos foram avaliadas para os seguintes solventes: água
deionizada, metanol, etanol, isopropanol, butanol, acetona, dimetil-formamida, acetato de etila,
éter etílico, acetonitrila, clorofórmio, diclorometano, tetrahidrofurano, hexano e heptano. Para
os testes iniciais foi utilizada a proporção padrão de 0,5 ml do solvente para cada 10 mg de
Glicosamina e Tolbutamida (GRANT, HIGUCHI; 1990).
5.2.3 Preparações dos fármacos Glicosamina e Tolbutamida
As massas dos fármacos e dos compostos foram pesadas em balanças analíticas,
da mesma forma, o volume de solvente e das soluções foram devidamente medidos utilizando
pipetas graduadas convencionais. As matrizes de cristalização foram armazenadas em bequers
pequenos de 5ml ou 10 ml. As formações cristalinas, foram analisadas na difração de raios X
por monocristal (DRXM) e Espectroscopia de absorção no infravermelho com transformada
de Fourrier (FTIV).
5.2.4 Preparações dos cocristais do fármaco Glicosamina
5.2.4.1 Preparações dos cocristais do fármaco Glicosamina com o agente
cocristalizante ácido salicílico
Material e Métodos Página42
O preparo de cristais do polimorfo de Glicosamina (179,17 g/mol), padronizado
previamente, envolveu os seguintes procedimentos:
1) Dissolução da Glicosamina (10 mg, 0,056 mmol) em água deionizada (3ml) à
temperatura de 50 °C, sob agitação, por 20 minutos;
2) Dissolução do ácido salicílico (7,8 mg 0,056 mmol) em acetato de etila (5ml) à
temperatura de 25°C;
3) Adição da matriz de cristalização de ácido salicílico à matriz de cristalização
de Glicosamina;
4) Repouso da solução à temperatura ambiente, até completa evaporação da
solução das duas soluções;
5) Após completa evaporação, adicionou-se 1 ml de hexano em cada solução,
aguardou a evaporação do hexano e os cristais ficaram mais claros, depois transferiu os
cristais para os tubos de eppendorf, sendo 9 tubos de eppendorf utilizados;
6) Após a retirada dos cristais dos tubos de eppendorf, realizou- se a
caracterização através da difração de raios X por monocristal (DRXM).
Quadro 3 - Ensaios dos cocristais do fármaco Glicosamina com o agente cocristalizante ácido
salicílico.
Glicosamina (10 mg) Ácido Salicílico (7,8 mg)
Água deionizada (3ml) Metanol (5ml)
Água deionizada (3ml) Etanol (5ml)
Água deionizada (3ml) Isopropanol (5ml)
Água deionizada (3ml) Acetato de etila (5ml)
Água deionizada (3ml) Acetonitrila (5ml)
Água deionizada (3ml) Clorofórmio (5ml)
Água deionizada (3ml) Diclorometano (5ml)
Água deionizada (3ml) Tetrahidrofurano(5ml)
Água deionizada (3ml) Hexano (5ml), Clorofórmio (2,5ml) e THF (2,5ml)
5.2.4.2 Preparações dos cocristais do fármaco Glicosamina com o agente
cocristalizante ácido maleico
O preparo de cristais do polimorfo de Glicosamina (179,17 g/mol) envolveu os
seguintes procedimentos:
1) Dissolução da Glicosamina (10 mg, 0,056 mmol) em água deionizada (3ml) à
temperatura de 50 °C, sob agitação, por 20 minutos;
Material e Métodos Página43
2) Dissolução do ácido maleico (6,5 mg 0,056 mmol) em acetato de etila (5ml) à
temperatura de 25°C;
3) Adição da matriz de cristalização de ácido maleico à matriz de cristalização de
Glicosamina;
4) Repouso da solução à temperatura ambiente, até completa evaporação da
solução das duas soluções;
5) Após a retirada dos cristais dos tubos de eppendorf realizou- se a
caracterização através da difração de raios X por monocristal (DRXM).
Quadro 4 –Ensaio dos cocristais do fármaco Glicosamina com o agente cocristalizante ácido
maleico.
Glicosamina (10 mg) Ácido Maleico (6,5 mg)
Água deionizada (3ml) Etanol (5ml)
Água deionizada (3ml) Isopropanol (5ml)
Água deionizada (3ml) Butanol (5ml)
Água deionizada (3ml) Acetona (5ml)
Água deionizada (3ml) Acetato de etila (5ml)
5.2.4.3 Preparações dos cocristais do fármaco Glicosamina com o agente
cocristalizante ácido oxálico
O preparo de cristais do polimorfo de Glicosamina (179,17 g/mol) envolveu os
seguintes procedimentos:
1) Dissolução da Glicosamina (10 mg, 0,056 mmol) em água deionizada (10ml)
temperatura de 50 °C, sob agitação, por 20 minutos;
2) Dissolução do ácido oxálico (7,1 mg 0,056 mmol) em acetato de etila (10ml) à
temperatura de 25°C;
3) Adição da matriz de cristalização de ácido oxálico à matriz de cristalização de
Glicosamina;
4) Repouso da solução à temperatura ambiente, até completa evaporação da
solução das duas soluções;
Material e Métodos Página44
5) Após a retirada dos cristais dos tubos de eppendorf realizou- se a
caracterização de grupos funcionais através da Espectroscopia de absorção no infravermelho
com transformada de Fourrier (FTIV).
5.2.4.4 Preparações dos cocristais do fármaco Glicosamina com o agente
cocristalizante ácido tartárico
O preparo de cristais do polimorfo de Glicosamina (179,17 g/mol) envolveu os
seguintes procedimentos:
1) Dissolução da Glicosamina (10 mg, 0,056 mmol) em água deionizada (10 ml) à
temperatura de 50 °C, sob agitação, por 20 minutos;
2) Dissolução do ácido tartárico (8,40 mg 0,056 mmol) em etanol (10ml) à
temperatura de 25°C;
3) Adição da matriz de cristalização de ácido tartárico à matriz de cristalização de
Glicosamina;
4) Repouso da solução à temperatura ambiente, até completa evaporação da
solução das duas soluções;
5) Após a retirada dos cristais dos tubos de eppendorf realizou- se a
caracterização de grupos funcionais através da Espectroscopia de absorção no infravermelho
com transformada de Fourrier (FTIV).
5.2.5 Preparações dos cocristais do fármaco Tolbutamida
5.2.5.1 Preparações dos cocristais do fármaco Tolbutamida com o agente
cocristalizante ácido salicílico
O preparo de cristais do polimorfo de Tolbutamida (270,35 g/mol) envolveu os
seguintes procedimentos:
1) Dissolução da Tolbutamida (10 mg, 0,037 mmol) em metanol (5ml) à
temperatura ambiente, sob agitação, por 5 minutos;
2) Dissolução do ácido salicílico (5,1 mg, 0,037 mmol) em metanol (5ml) à
temperatura de 25°C, sob agitação, por 5 minutos;
Material e Métodos Página45
3) Adição da matriz de cristalização de ácido salicílico à matriz de cristalização
de Tolbutamida;
4) Repouso da solução à temperatura ambiente até completa evaporação da
solução das duas soluções;
5) Após a retirada dos cristais dos tubos de eppendorf realizou- se a
caracterização através da difração de raios X por monocristal (DRXM);
6) Os mesmos procedimentos foram realizados com a dissolução da Tolbutamida
em etanol.
Quadro 5 – Ensaios dos cocristais do fármaco Tolbutamida com o agente cocristalizante
ácido salicílico.
Tolbutamida (10 mg) Ácido Salicílico (5,1mg)
Metanol (5ml) Metanol (5ml)
Metanol (5ml) Etanol (5ml)
Metanol (5ml) Isopropanol (5ml)
Metanol (5ml) Acetato de etila (5ml)
Metanol (5ml) Acetonitrila (5ml)
Metanol (5ml) Clorofórmio (5ml)
Metanol (5ml) Diclorometano (5ml)
Metanol (5ml) Tetrahidrofurano (5ml)
5.2.5.2 Preparações dos cocristais do fármaco Tolbutamida com o agente
cocristalizante ácido maleico
1) Dissolução da Tolbutamida (10 mg, 0,037 mmol) em etanol (5 ml) à
temperatura ambiente, sob agitação, por 5 minutos;
2) Dissolução do ácido maleico (4,29 mg, 0,037 mmol) em metanol (5ml), à
temperatura de 25°C, sob agitação, por 5 minutos;
3) Adição da matriz de cristalização de ácido maleico à matriz de cristalização de
Tolbutamida;
4) Repouso da solução à temperatura ambiente até completa evaporação da
solução das duas soluções;
Material e Métodos Página46
5) Após a retirada dos cristais dos tubos de eppendorf realizou- se a
caracterização através da difração de raios X por monocristal (DRXM).
Quadro 6 – Ensaios dos cocristais do fármaco Tolbutamida com o agente cocristalizante
ácido maleico.
Tolbutamida (10 mg) Ácido Maleico (4,29mg)
Etanol (5ml) Metanol (5ml)
Etanol (5ml) Etanol (5ml)
Etanol (5ml) Isopropanol (5ml)
Etanol (5ml) Butanol (5ml)
Etanol (5ml) Acetato de etila (5ml)
Etanol (5ml) Acetonitrila (5ml)
Etanol (5ml) Acetona(5ml)
Etanol (5ml) Tetrahidrofurano (5ml)
5.2.5.3 Preparações dos cocristais do fármaco Tolbutamida com o agente
cocristalizante ácido oxálico
1) Dissolução da Tolbutamida (10 mg, 0,037 mmol) em etanol (10 ml) à
temperatura ambiente, sob agitação, por 5 minutos;
2) Dissolução do ácido oxálico (4,66 mg, 0,037 mmol) em metanol (10 ml), à
temperatura de 25°C, sob agitação, por 5 minutos;
3) Adição da matriz de cristalização de ácido oxálico à matriz de cristalização de
Tolbutamida;
4) Repouso da solução à temperatura ambiente até completa evaporação da
solução das duas soluções;
5) Após a retirada dos cristais dos tubos de eppendorf realizou- se a
caracterização de grupos funcionais através da Espectroscopia de absorção no Infravermelho
por transformada de Fourrier (FTIV).
5.2.5.4 Preparações dos cocristais do fármaco Tolbutamida com o agente
cocristalizante ácido tartárico
1) Dissolução da Tolbutamida (10 mg, 0,037 mmol) em etanol (10 ml) à
temperatura ambiente, sob agitação, por 5 minutos;
Material e Métodos Página47
2) Dissolução do ácido tartárico (5,55 mg, 0,037 mmol) em THF (10 ml), à
temperatura de 25°C, sob agitação, por 5 minutos;
3) Adição da matriz de cristalização de ácido tartárico à matriz de cristalização de
Tolbutamida;
4) Repouso da solução à temperatura ambiente até completa evaporação da
solução das duas soluções;
5) Após a retirada dos cristais dos tubos de eppendorf realizou- se a
caracterização de grupos funcionais através da Espectroscopia de absorção no Infravermelho
por transformada de Fourrier (FTIV).
5.2.6 Difração de raios X por monocristal (DRXM)
A coleta de dados da difração de raios X dos fármacos Glicosamina e Tolbutamida foram
realizadas no Laboratório de Cristalografia do Instituto de Física, Regional Goiânia da Universidade
Federal de Goiás, em um difratômero Kappa II Duo Bruker- AXS e detector APEX II CCD com
monocromador de grafite à temperatura ambiente.
O difratômero Kappa II Duo Bruker - AXS é constituído por três peças fundamentais:
duas fontes de raios X (Mo e Cu), um aparato mecânico, denominado de goniômetro, e um dispositivo
de CCD como detector. Por sua vez, o goniômetro é empregado para centrar e rotacionar o cristal, de
modo que o mesmo possa ser posicionado de frente ao feixe de raios X. O goniômetro cuja geometria
é Kappa possui um sistema de quatro graus de liberdade.
As amostras tiveram a monocristalinidade verificadas em um microscópio com
polarizador, tais amostras forma submetidas à pré-coleta para verificar a cela unitária e separar a
melhor amostra para a coleta completa de dados.
Todas as estruturas foram solucionadas e refinadas com o software SHELXL-97 e
(SHELDRICK, 2008) através do programa Wingx.
5.2.7 Preparação dos Polimorfos de Tolbutamida
Para realizar a espectroscopia de infravermelho do fármaco Tolbutamida foram
preparadas duas amostras (Polimorfo І) e (Polimorfo ІІ) conforme as seguintes etapas:
1) O Polimorfo І - Dissolução da Tolbutamida (100 mg) em l ml de acetonitrila
no béquer de 20 ml à temperatura de 60°C e resfriado naturalmente à temperatura ambiente.
Material e Métodos Página48
2) O Polimorfo ІІ - Dissolução da Tolbutamida (100 mg) em l ml de acetonitrila
no béquer de 20 ml à temperatura ambiente.
- Adição de 20 gotas de água deionizada na solução sem agitação.
Após uma semana os cristais foram colhidos para realizar a análise de
Espectroscopia de absorção no infravermelho com transformada de Fourrier (FTIV)
(THIRUNAHARI, et al 2010).
5.2.8 Espectroscopia por Infravermelho (IV)
As amostras sólidas normalmente são preparadas misturando uma certa
quantidade da amostra com um sal altamente purificado (geralmente brometo de potássio).
Cada amostra foi misturada ao KBr, utilizando 5% dela em relação ao peso de KBr e preparada em
pastilha. Essa solução é triturada e prensada a fim de se formar uma pastilha pela qual a luz
pode passar, a pastilha precisa ser prensada a altas pressões a fim de garantir de que ela seja
translúcida. Da mesma forma que o cloreto de sódio, o brometo de potássio não absorve
radiação infravermelha, então as únicas linhas espectrais a aparecer serão do composto.
Para o Polimorfo І - Pesou-se na balança analítica1,0591g de KBr, sendo 5% da
amostra equivalendo à 0,0529g (52,955mg) do fármaco Tolbutamida.
Para o Polimorfo ІІ – Pesou-se na balança analítica0,5042g de KBr, sendo 5% da
amostra equivalendo à 0,02521g (25,21 mg) do fármaco Tolbutamida.
As análises de espectroscopia de infravermelho das formas obtidas do fármaco
Tolbutamida foram realizadas utilizando-se um equipamento 4100 JASCO FT- IR (Fourrier
Transform Infrared Spectrometer), numa resolução entre 1 e 4 cm-1
. Cada amostra é submetida a uma
radiação de comprimento de onda na região do infravermelho, a faixa de radiação é a que vai de 0,6 a
2,5 µm (4000 a 500 cm -1). As ligações e os grupamentos apresentam absorções que geram bandas de
formato característico da estrutura da molécula, as bandas são grandes quantidades de sinais presentes
no espectro e é característico de uma molécula como um todo. As análises foram realizadas na central
analítica do Departamento de Física, Universidade Federal de Goiás- Campus Jatobá. Os resultados
foram analisados usando um software GRAM/32.
Resultados e Discussão Página 49
6. RESULTADOS E DISCUSSÃO
6.1 Avaliação das Solubilidades dos Fármacos Glicosamina e Tolbutamida
em vários Solventes
6.1.1 Glicosamina
Neste estudo, o comportamento da Glicosamina foi observado experimentalmente nos
solventes: água deionizada, metanol, etanol, isopropanol, butanol, acetona, dimetil-formamida,
acetato de etila, éter etílico, acetonitrila, clorofórmio, diclorometano, tetrahidrofuranohexano e
heptano.
Observou-se que a Glicosamina é pouco solúvel nos solventes: água deionizada,
isopropanol, butanol, dimetil-formamida e clorofórmio à temperatura ambiente. Após aquecimento
das soluções a Glicosamina, apresentou ser solúvel apenas em água deionizada. Entretanto, é
insolúvel nos solventes metanol, etanol, acetona, acetato de etila, éter etílico, acetonitrila,
diclorometano, tetrahidrofurano, hexano e heptano.
Quadro 7 - Determinação da solubilidade da Glicosamina (p.f 150°C).
Solventes Solubilidade à temperatura
ambiente
Solubilidade à temperatura
de 55 °C
Água deionizada
Metanol
Etanol
Isopropanol
Butanol
Acetona
Dimetil- formamida
Pouco solúvel
Insolúvel
Insolúvel
Pouco solúvel
Pouco solúvel
Insolúvel
Pouco solúvel
Solúvel
Insolúvel
Insolúvel
Insolúvel
Pouco solúvel
Insolúvel
Pouco solúvel
Acetato de etila
Éter etílico
Insolúvel
Insolúvel
Insolúvel
Insolúvel
Acetonitrila Insolúvel Insolúvel
Clorofórmio Pouco solúvel Pouco solúvel
Diclorometano
Tetrahidrofurano
Insolúvel
Insolúvel
Insolúvel
Insolúvel
Hexano Insolúvel Insolúvel
Heptano Insolúvel Insolúvel
Resultados e Discussão Página 50
6.1.2 Tolbutamida
O comportamento de solubilidade da Tolbutamida foi observado experimentalmente
para os solventes: água deionizada, metanol, etanol, isopropanol, butanol, acetona, dimetil-
formamida, acetato de etila, éter etílico, acetonitrila, clorofórmio, diclorometano, tetrahidrofurano,
hexano e heptano.
Observou- se que a Tolbutamida se solubiliza, à temperatura ambiente, em metanol,
etanol, isopropanol, acetona, dimetil-formamida, acetato de etila, acetonitrila, clorofórmio,
diclorometano e tetrahidrofurano. É pouco solúvel nos solventes: água deionizada, butanol e éter
etílico, e insolúvel nos solventes hexano e heptano. Após aquecimento a 55°C a Tolbutamida
solubilizou em butanol.
Quadro 8 - Determinação da solubilidade da Tolbutamida (p.f 128,5-129,5 °C).
Solventes Solubilidade à temperatura
ambiente
Solubilidade à temperatura
de 55 °C
Água deionizada Pouco Solúvel Pouco solúvel
Metanol Solúvel Solúvel
Etanol Solúvel Solúvel
Isopropanol Solúvel Solúvel
Butanol Pouco solúvel Solúvel
Acetona Solúvel Solúvel
Dimetilformamida Solúvel Solúvel
Acetato de etila Solúvel Solúvel
Éter etílico Pouco Solúvel Pouco Solúvel
Acetonitrila Solúvel Solúvel
Clorofórmio Solúvel Solúvel
Diclorometano Solúvel Solúvel
Tetrahidrofurano Solúvel Solúvel
Hexano Insolúvel Insolúvel
Heptano Insolúvel Insolúvel
A Tolbutamida foi solubilizada totalmente à temperatura ambiente para vários
solventes, dentre eles: metanol, etanol, isopropanol, acetona, dimetil-formamida, acetato de etila,
acetonitrila, clorofórmio, dicloromentano, tetrahidrofurano, foi pouco solúvel para água deionizada,
butanol e éter etílico e insolúvel para hexano e heptano, o que era esperado. No trabalho de Souza
(2005) a Tolbutamida se comportou com baixa solubilidade para etanol, clorofórmio e
diclorometano. Neste mesmo trabalho, a Tolbutamida na presença de acetonitrila se comportou
como totalmente insolúvel. Após o aquecimento a 55°C a Tolbutamida solubilizou totalmente em
Resultados e Discussão Página 51
butanol, Souza (2005) também alcançou a solubilidade para à quente para todos os solventes,
exceto hexano e água.
A respeito do solvente diclorometano que, no estudo de Souza (2005) se apresentou
como bastante volátil, evaporando rapidamente e permitindo o aparecimento imediato de cristais, e
por isto, não foi um dos solventes utilizados na cristalização desta substância. Neste estudo a
Tolbutamida em diclorometano foi solúvel tanto em temperatura ambiente como a 55°C.
6.2 Ensaios de Cocristalização dos Fármacos Glicosamina e Tolbutamida
6.2.1 Glicosamina com Ácido Salicílico
Quadro 9 - Resultados dos ensaios de cristalização para obtenção de cocristais de
Glicosamina, a partir da solução de Glicosamina e água deionizada com ácido salicílico e
outros solventes.
Glicosamina
10 mg
Ácido Salicílico
7,8 mg
Resultado
Água deionizada
(3ml)
Metanol (5ml) Ácido 2- Aminobenzoico
Água deionizada
(3ml)
Etanol (5ml) Ácido 2- Aminobenzoico
Água deionizada
(3ml)
Isopropanol (5ml) Ácido 2- Aminobenzoico
Água deionizada
(3ml)
Acetato de etila (5ml) Ácido 2- Aminobenzoico
Água deionizada
(3ml)
Acetonitrila (5ml) Ácido 2- Aminobenzoico
Água deionizada
(3ml)
Clorofórmio (5ml) Ácido 2- Aminobenzoico
Água deionizada
(3ml)
Diclorometano (5ml) Ácido 2- Aminobenzoico
Água deionizada
(3ml)
Tetrahidrofurano (5ml) Ácido 2- Aminobenzoico
Água deionizada
(3ml)
Hexano (5ml), Clorofórmio
(2,5ml) e THF (2,5ml) Ácido 2- Aminobenzoico
Estratégia de síntese de um cocristal da Glicosamina e do agente cocristalizante
ácido salicílico foi, inicialmente, selecionada devido ao potencial de formação de padrões
de interação intermoleculares. Após a realização dos ensaios de cristalização para obtenção
de cocristais de Glicosamina, a partir da solução de Glicosamina e água deionizada com
Resultados e Discussão Página 52
ácido salicílico e outros solventes, foi possível constatar a formação do ácido 2-
aminobenzóico.
A formação do ácido 2-aminobenzoico pode ter ocorrido levando em
consideração o tautomerismo do grupo fenol que é uma cetona. A partir da forma cetônica,
o grupo amino da Glicosamina poderia atacar a carbonila, alguns passos envolvendo
rearranjos internos, com eliminação e hidrólise. O meio ácido é proporcionado devido a
presença do ácido salicílico. A reação está demonstrada na figura 5, logo abaixo
Figura 5– Reação de síntese da Glicosamina com o ácido salicílico formando o ácido 2- aminobenzoico.
Resultados e Discussão Página 53
6.2.2 Glicosamina com Ácido Maleico
Quadro 10 - Resultados dos ensaios de cristalização para obtenção de cocristais de
Glicosamina, a partir da solução de Glicosamina e água deionizada com ácido maleico e
outros solventes.
Glicosamina
10 mg
Ácido Maleico
6,5 mg
Resultado
Água deionizada(3ml) Etanol (5ml) Cristais pequenos
Água deionizada (3ml) Isopropanol (5ml) Cristais pequenos
Água deionizada (3ml) Butanol (5ml) Cristais pequenos
Água deionizada (3ml) Acetona (5ml) Cristais pequenos
Água deionizada(3ml) Acetato de etila (5ml) Cristais pequenos
Estratégia de sínteses de um cocristal da matéria prima Glicosamina e do
agente cocristalizante ácido maleico, foram inicialmente selecionada devido à potencial
formação de interação intermoleculares. Após a realização dos ensaios de cristalização
para obtenção de cocristais de Glicosamina, a partir da solução de Glicosamina e água
deionizada com ácido maleico e outros solventes, os cristais foram muito pequenos para
serem identificados.
6.2.3 Tolbutamida com Ácido Salicílico
Quadro 11 - Resultados dos ensaios de cristalização para obtenção de cocristais de
Tolbutamida, a partir da solução de Tolbutamida e metanol com ácido salicílico e outros
solventes.
Tolbutamida
10 mg
Ácido Salicílico
5,1mg
Resultado
Metanol (5ml) Metanol (5ml) Ácido 2- Aminobenzoico
Metanol (5ml) Etanol (5ml) Ácido 2- Aminobenzoico
Metanol (5ml) Isopropanol (5ml) Ácido 2- Aminobenzoico
Metanol (5ml) Acetato de etila (5ml) Não cristalizou
Metanol (5ml) Acetonitrila (5ml) Ácido 2-Aminobenzoico
Metanol (5ml) Clorofórmio (5ml) Não cristalizou
Metanol (5ml) Diclorometano (5ml) Ácido 2-Aminobenzoico
Metanol (5ml) Tetrahidrofurano (5ml) Não cristalizou
Resultados e Discussão Página 54
Nos ensaios de cristalização para obtenção de cocristais de Tolbutamida, a
partir da solução de Tolbutamida e metanol com ácido salicílico e outros solventes foram
inicialmente selecionados devido ao potencial de formação de interação intermoleculares
entre a Tolbutamida e o agente cocristalizante. Por meio desses ensaios foi possível
constatar a formação do ácido 2-aminobenzoico nos solventes: metanol, etanol,
isopropanol, acetonitrila e diclorometano.
Diante da formação do ácido 2- aminobenzoico nos ensaios de cristalização
para obtenção de cocristais de Tolbutamida, a partir da solução de Tolbutamida e metanol
com ácido salicílico e outros solventes, na hidrólise abaixo geraria o NH2, necessário para
agir conforme o mecanismo anterior.
.
Resultados e Discussão Página 55
Figura 6 – Reação de síntese da Tolbutamida com o ácido salicílico formando ácido 2-aminobenzoico.
Quadro 12 – Resultados dos ensaios de cristalização para obtenção de cocristais de
Tolbutamida, a partir da solução de Tolbutamida e etanol com ácido salicílico e outros
solventes.
Tolbutamida
10 mg
Ácido Salicílico
5,1 mg
Resultado
Etanol (5ml) Metanol (5ml) Não cristalizou
Etanol (5ml) Etanol (5ml) Ácido 2-Aminobenzoico
Etanol (5ml) Isopropanol (5ml) Não cristalizou
Etanol (5ml) Acetato de etila (5ml) Ácido 2- Aminobenzoico
Etanol (5ml) Acetonitrila (5ml) Ácido 2-Aminobenzoico
Etanol (5ml) Clorofórmio (5ml) Não cristalizou
Etanol (5ml) Diclorometano(5ml) Ácido 2-Aminobenzoico
Etanol (5ml) Tetrahidrofurano(5ml) Ácido 2-Aminobenzoico
Resultados e Discussão Página 56
Nos ensaios de cristalização para obtenção de cocristais de Tolbutamida, a
partir da solução de Tolbutamida e etanol com ácido salicílico e outros solventes foram
inicialmente selecionados devido ao potencial de formação de interação intermoleculares
entre a Tolbutamida e o agente cocristalizante. Por meio desses ensaios foi possível
constatar a formação do ácido 2-aminobenzoico apenas nos solventes: etanol, acetato de
etila, acetonitrila, diclorometano e tetrahidrofurano.
6.2.4 Tolbutamida com Ácido Maleico
Quadro 13 – Resultados dos ensaios de cristalização para obtenção de cocristais de
Tolbutamida, a partir da solução de Tolbutamida e etanol com ácido maleico e outros
solventes.
Tolbutamida
10 mg
Ácido Maleico
4,29 mg
Resultado
Etanol (5ml) Metanol (5ml) Tolbutamida P21/n Monoclínico
Etanol (5ml) Etanol (5ml) Cristais muito pequenos
Etanol (5ml) Isopropanol (5ml) Cristais muito pequenos
Etanol (5ml) Butanol (5ml) Tolbutamida Pna21 Ortorrômbico
Etanol (5ml) Acetato de etila (5ml) Tolbutamida P21/n Monoclínico
Etanol (5ml) Acetonitrila (5ml) Cristais muito pequenos
Etanol (5ml) Acetona(5ml) Tolbutamida Pna21 Ortorrômbico
Etanol (5ml) Tetrahidrofurano (5ml) Tolbutamida Pna21 Ortorrômbico
O quadro 8 apresenta os resultados dos ensaios realizados a partir da solução
de Tolbutamida e etanol com ácido maleico e outros solventes. Nos solventes metanol e
acetato de etila ocorreu a cristalização da Tolbutamida no sistema monoclínico e grupo
espacial P21/n. Nos solventes, butanol, acetona e tetrahidrofurano o referido fármaco
cristalizou-se no sistema ortorrômbico e grupo espacial Pna21, enquanto nos solventes
etanol, isopropanol e acetonitrila os cristais estavam muito pequenos o que não permitiu
uma análise por difração de raios X. Estes dados estão conforme relatado com os estudos
de Thirunahari et al (2010).
Resultados e Discussão Página 57
6.3 Dados de difração de Raios X por monocristal
Foram realizadas as medidas de difração de raios X dos polimorfos І, ІІІ e do
ácido 2-aminobenzoico, sendo o polimorfo І (ortorrômbico) que pertence ao grupo espacial
Pna21 e o polimorfo ІІІ (monoclínico) que pertence ao grupo espacial P21/n. Assim,
realizadas as medidas da cela unitária, arestas de lado a, b, c, que formam ângulos entre si
α, β e γ, foram determinadas as medidas da dimensão das células unitárias, sendo estes os
dados dos cristais da cela unitária do sistema cristalino (Tabela 1).
De acordo com Thirunahari et al (2010), os dados cristalográficos dos
polimorfo I e III da Tolbutamida coincidem com os polimorfos I e III da literatura,
mostrando que a Polimorfo I apresenta grupo espacial Pna21, com dimensão das células
unitárias referente aos valores de a=19,626 (9) Ǻ, b=7,803(4) Ǻ, c= 9,058(4) Ǻ e ângulo α,
β e γ = 90°, e da Polimorfo III, grupo espacial P21/n, com dimensão das celas unitárias
referente aos valores de a=11,735 (2) Ǻ, b=9,042(8) Ǻ , c= 13,732(3) Ǻ e ângulo α e γ =
90°e β=103,57°.
E segundo Lu et al (2001), as medidas da estrutura do cristal do ácido 2-
aminobenzoico com a fórmula empírica C7H7NO2 apresenta um sistema cristalino
monoclínico com grupo espacial P21/c com dimensão das células unitárias referente aos
valores de a=4,9301(7) Ǻ, b=11,2252(15) Ǻ , c= 11,5587(16) Ǻ e ângulo β= 90,743°, o
que demonstra ser o ácido 2- aminobenzoico.
6.4 Resultados de Espectroscopia de Absorção no Infravermelho
A espectroscopia de absorção no infravermelho é muito utilizada para
identificar as várias formas polimórficas da Tolbutamida, pois existem diferenças na
Resultados e Discussão Página 58
formae na intensidade de algumas das principais bandas de absorção que caracterizam os
mesmos.
Abaixo se encontra alguns grupos com maior facilidade de realizar ligações de
hidrogênio, algumas forças intermoleculares como VanderWalls e dipolo-dipolo. Entre
eles estão o grupo funcional N-H que realiza ligações de hidrogênio. O grupo
sulfona(SO2), as ligações do tipo C-O e o grupo C=O proveniente da amida possuem maior
facilidade de realizar ligações do tipo dipolo-dipolo. Já o anel aromático realiza interação
de VanderWalls e todos estão presentes na estrutura química da Tolbutamida.
Na estrutura química da Glicosamina, em destaque estão os grupos com maior
facilidade de realizar ligações de hidrogênio como o grupo amina primária (NH2) e vários
grupos funcionais O-H, presentes na estrutura da Glicosamina.
No espectro de infravermelho da Tolbutamida (Polimorfo I) e (Polimorfo II)
pode-se observar que não foram encontradas mudanças significativas na composição
química destas substâncias, o que era esperado, pois apesar de terem sido cristalizadas de
forma diferente, possuem as mesmas absorções características dos grupos funcionais
presentes na Tolbutamida. De acordo com Chakravarty, Alexander e Riga (2005), esta
técnica isolada não é eficaz para diferenciar as estruturas polimórficas, porém é útil para
averiguar se as principais bandas características da estrutura química da Tolbutamida que
estão presentes nas demais estruturas cristalinas.
Resultados e Discussão Página 59
Depois do processo de cristalização, utilizou-se os solventes acetonitrila nas
duas formas, porém ao polimorfo II foram acrescentadas 20 gotas de água deionizada, a
composição química é a mesma (Gráfico 1). De acordo com os espectros gerados, nota-se
que no caso da Tolbutamida, polimorfo І e polimorfo ІІ não há diferenças significativas
entre as estruturas vibracionais confirmando que a utilização da acetonitrila durante a
cristalização não interferiu na estrutura química destas substâncias, mesmo quando
acrescentado água deionizada no polimorfo ІІ.
Gráfico 1 - Espectro de absorção na região do Infravermelho da Tolbutamida (Polimorfo І).
C=C
Sobreposição,
Dobramento N-H
e estiramento C=O
Harmônica da
banda de 1550 cm-1
v v v
v
v
Resultados e Discussão Página 60
Gráfico 2- Espectro de absorção na região do Infravermelho da Tolbutamida (Polimorfo ІІ).
O espectro do Gráfico 1 apresenta absorções intensas em 3330 cm-1
, 3105 cm-1
e 1658 cm-1
atribuídas ao grupo funcional N-H, sendo que 1658 cm-1
se refere ao
dobramento de N-H situado próximo ao estiramento da carbonila C=O em 1663 cm-1
proveniente da amida e absorções da região entre 1340 à 1140 cm-1
atribuída ao grupo
sulfona (SO2).
O espectro do Gráfico 2 apresenta absorções em 3325 cm-1
, 3100 cm-1
, 1660
cm-1
atribuídas ao grupo funcional N-H, sendo que 1660 cm-1
se refere ao dobramento de
N-H, situado próximo ao estiramento da carbonila C=O em 1666 cm-1
, proveniente da
amida e absorções da região entre 1340 cm-1
à 1140 cm-1
atribuída ao grupo sulfona (SO2).
Esses dois gráficos revelaram resultados bem parecidos com os de Souza
(2005, p.66) que demonstrou que o espectro de absorção de infravermelho da Tolbutamida
apresenta absorções intensas em 3320, 3099 cm-1
e 1650 cm-1
atribuídas ao grupo funcional
N-H; em 1661 cm-1
, atribuída ao grupo C=O proveniente da amida e absorções da região
entre 1330-1140 cm-1
atribuída ao grupo sulfona (SO2), apresentando semelhança diante os
espectros de IV.
De acordo Pavia et al (2013), a banda C=O sobrepõe parcialmente a banda de
dobramento N-H, que aparece na faixa de 1640 e 1620 cm-1
, fazendo a banda C=O
aparecer como um dubleto. Na fase sólida (pastilha de brometo de potássio), as amidas
primárias e secundárias têm absorções C=O largas entre 1680 e 1630 cm-1
.
C=C
Harmônica da
banda de 1550 cm-1
Sobreposição,
Dobramento N-H
e estiramento C=O
v v
v
v v
Resultados e Discussão Página 61
No gráfico 1 apresenta absorção intensa em 3105 cm-1
e no gráfico 2 em 3100
cm-1
atribuídas ao grupo funcional N-H que conforme os estudos revelados por Pavia et al
(2013), as amidas secundárias no estado sólido mostraram uma banda de 3300 cm-1
e uma
banda mais fraca apareceu em aproximadamente 3100 cm-1
o que é atribuído a uma
harmônica da banda de 1550 cm-1
.
Ambos os gráficos apresentam também absorções de estiramento C=C de
aromáticos em 1550 cm -1
, bem próximo ao relatado por Pavia et al (2013), que afirma que
estiramento C=C em anéis aromáticos aparecem entre 1600 e 1450 cm-1
.
No gráfico 3, no estiramento de 3296 cm-1
, apresenta absorção atribuída ao
grupo funcional O-H, com duas sobreposições da hidroxila em 3100 cm-1
e 3037 cm-1
, e
uma sobreposição da amina primária presente na estrutura da Glicosamina em 3345 cm-1
juntamente com o grupo hidroxila. Em 1541 cm-1
é atribuída ao dobramento de N-H e
1037 cm-1
atribuída ao estiramento do grupo C-O da função éter da Glicosamina.
Segundo Pavia et al (2013) as aminas primárias R-NH2, apresentam duas
bandas de estiramento N-H entre 3500 e 3300 cm-1
e dobramento N-H na faixa de 1640 a
1560 cm -1
, semelhantes aos dados encontrados em nossa pesquisa.
De acordo com Ramos (2006), os dados dos estiramentos da hidroxila e do
grupo funcional N-H estão coerentes com o presente estudo.
v
v
v
Resultados e Discussão Página 62
Gráfico 4- Espectro de absorção na região do Infravermelho do Ácido Oxálico.
O gráfico 4 apresenta a absorção em 3500 cm-1
atribuída ao grupo funcional O-
H; em 1710 cm-1
atribuída ao grupo C=O proveniente do ácido carboxílico e 1250 cm-1
atribuída ao C-O do ácido carboxílico presente no ácido oxálico.
Comparando com Pavia et al (2013), estiramento O-H muito largo ligados por
ligações fortes de hidrogênio, ocorre em 3400-2400 cm-1
, e costumam se sobrepor às
absorções C-H, e largo estiramento C=O ocorre em 1730-1700 cm-1
, a conjugação move a
absorção para uma frequência mais baixa, e na faixa de 1320 a 1210 cm-1
, com intensidade
média ocorre estiramento C-O.
Gráfico 5 - Espectro de absorção na região do Infravermelho do Ácido Tartárico.
Resultados e Discussão Página 63
O Gráfico 5 apresenta absorção em 3410 cm-1
atribuída ao grupo funcional O-
H; em 1741 cm-1
atribuída ao grupo C=O proveniente do ácido carboxílico e 1256 cm-1
atribuída ao C-O do ácido carboxílico presente no ácido tartárico.
Nos estudos de Pavia et al (2013), estiramento O-H, fortemente ligado por
ligação de hidrogênio ocorre em 3400-2400 cm-1
para ácidos carboxílicos, e em geral se
sobrepõe às absorções C-H, estiramento C=O, largo, ocorre em 1730-1700 cm-1
, a
conjugação move a absorção para uma frequência mais baixa e estiramento C-O ocorre na
faixa de 1320 a 1210 cm-1
, com intensidade média.
Gráfico 6- Espectro de absorção na região do Infravermelho da Glicosamina a partir da solução de
Glicosamina e água deionizada com ácido tartárico e etanol acrescentado 10 gotas de Hidróxido de Sódio
(NaOH).
No estiramento de 3400 cm-1
, apresenta absorção atribuída ao grupo funcional
O-H e também da amina primária; 1740 cm-1
ao grupo funcional C=O de ácido carboxílico,
1580 cm-1
atribuída ao dobramento de N-H; 1400 cm-1
atribuída ao C-O de ácido
carboxílico e 1037 cm-1
atribuída ao grupo C-O da função éter da Glicosamina. Neste
gráfico foi observado surgimento do grupo O-H na faixa de 3400 cm-1
,o que pode ser
proveniente de uma possível cocristalização com o ácido tartárico.
Segundo Pavia et al (2013), éteres apresentam ao menos uma banda C-O na
faixa de 1300 a 1000 cm-1
e estiramento C-O para ácidos carboxílicos ocorre na faixa de
1320 a 1210 cm-1
, com intensidade média, estiramento O-H muito largo com fortes
Resultados e Discussão Página 64
ligações de hidrogênio, ocorre em 3400-2400 cm-1
para ácidos carboxílicos, estiramento
C=O, largo, ocorre em 1730-1700 cm-1
, e aminas primárias costumam ter bandas de
estiramento N-H entre 3500e 3300 cm-1
, sendo que o dobramento N-H em aminas
primárias resulta em uma banda na faixa de 1640 a 1560 cm-1
(Gráfico 6).
Gráfico 7- Espectro de absorção na região do Infravermelho da Tolbutamida a partir da solução de
Tolbutamida e etanol com ácido oxálico e metanol.
O Gráfico 7 apresenta absorções em 3342 cm-1
, 3100 cm-1
e 1660 cm-1
atribuídas ao grupo funcional N-H; em 1670 cm-1
atribuída ao grupo C=O proveniente da
amida e absorções da região entre 1340 à 1140 cm-1
atribuída ao grupo sulfona (SO2),
1250 cm-1
atribuída ao C-O do ácido carboxílico presente no ácido oxálico, C=C de
aromáticos, apresentando absorção no estiramento de 1550 cm -1
e uma possível absorção
do grupo O-H na faixa de 3500 cm-1
, sendo que o surgimento do grupo O-H na faixa de
3500 cm-1
, pode ser proveniente de uma possível cocristalização com o ácido oxálico.
Resultados e Discussão Página 65
Gráfico 8- Espectro de absorção na região do Infravermelho da Tolbutamida a partir da solução de
Tolbutamida e etanol com ácido oxálico e THF, acrescentado 3 gotas de Hidróxido de amônio (NH4OH).
O Gráfico 8 apresenta absorções em 3330 cm-1
, 3100 cm-1
e 1660 cm-1
atribuídas ao grupo funcional N-H; em 1668 cm-1
atribuída ao grupo C=O proveniente da
amida e absorções na região entre 1335 à 1140 cm-1
atribuída ao grupo sulfona (SO2), C=C
de aromáticos, apresentando absorção no estiramento de 1550 cm-1
, em 1250 cm-1
atribuída
ao C-O do ácido carboxílico presente no ácido oxálico e uma possível absorção do grupo
O-H na faixa de 3400 cm-1
, sendo que o surgimento do grupo O-H na faixa de 3400 cm-1
pode ser proveniente de uma possível cocristalização com o ácido oxálico.
Gráfico 9- Espectro de absorção na região do Infravermelho da Tolbutamida a partir da solução de
Tolbutamida e etanol com ácido oxálico e THF, acrescentado 10 gotas de Hidróxido de amônio (NH4OH).
Resultados e Discussão Página 66
O Gráfico 9 apresenta absorções em 3335 cm-1
, 3100 cm-1
e 1660 cm-1
atribuídas ao grupo funcional N-H; em 1663 cm-1
atribuída ao grupo C=O proveniente da
amida e absorções da região entre 1346 à 1162 cm-1
atribuída ao grupo sulfona (SO2), C=C
de aromáticos apresentando absorção no estiramento de 1550 cm -1
, em 1245 cm-1
atribuída
ao C-O do ácido carboxílico presente no ácido oxálico e uma possível absorção do grupo
O-H na faixa de 3400 cm-1
, sendo que o surgimento do grupo O-H na faixa de 3400 cm-1
pode ser proveniente de uma possível cocristalização com o ácido oxálico.
Gráfico 10- Espectro de absorção na região do Infravermelho da Tolbutamida a partir da solução de
Tolbutamida e etanol com ácido oxálico e THF, acrescentado 1 gota de Hidróxido de potássio (KOH).
O Gráfico 10 apresenta absorções em 3335 cm-1
, 3100 cm-1
e 1660 cm-1
atribuídas ao grupo funcional N-H; em 1664 cm-1
atribuída ao grupo C=O proveniente da
amida e absorções da região entre 1339 à 1162 cm-1
atribuída ao grupo sulfona (SO2), C=C
de aromáticos apresentando absorção no estiramento de 1550 cm -1
, em 1251 cm-1
atribuída
ao C-O do ácido carboxílico presente no ácido oxálico e uma possível absorção do grupo
O-H na faixa de 3400 cm-1
, sendo então possível a ocorrência de cocristalização da
Tolbutamida com o ácido oxálico, devido a absorção da hidroxila nessa região.
Resultados e Discussão Página 67
Gráfico 11- Espectro de absorção na região do Infravermelho da Tolbutamida a partir da solução de
Tolbutamida e etanol com ácido oxálico e etanol.
O Gráfico 11 apresenta absorções em 3335 cm-1
, 3100 cm-1
e 1660 cm-1
atribuídas ao grupo funcional N-H; em 1660 cm-1
atribuída ao grupo C=O proveniente da
amida e absorções da região entre 1345 à 1160 cm-1
atribuída ao grupo sulfona (SO2), C=C
de aromáticos apresentando absorção no estiramento de 1550 cm -1
, em 1251 cm-1
atribuída
ao C-O do ácido carboxílico presente no ácido oxálico e uma possível absorção do grupo
O-H na faixa de 3400 cm-1
, sendo então possível a ocorrência de cocristalização da
Tolbutamida com o ácido oxálico, devido a absorção da hidroxila nessa região.
v
Sobreposição O-H vC=C
v v
v v
N-H
Resultados e Discussão Página 68
Gráfico 12- Espectro de absorção na região do Infravermelho da Tolbutamida a partir da solução de
Tolbutamida e etanol com ácido oxálico e acetato de etila acrescentado 1 gota de Hidróxido de Potássio
(KOH).
O Gráfico 12 apresenta absorções em 3330 cm-1
, 3100 cm-1
e 1660 cm-1
atribuídas
ao grupo funcional N-H; em 1660 cm-1
atribuída ao grupo C=O proveniente da amida e
absorções da região entre 1345 à 1160 cm-1
atribuída ao grupo sulfona (SO2), C=C de
aromáticos apresentando absorção no estiramento de 1550 cm-1
, em 1250 cm-1
atribuída ao
C-O do ácido carboxílico presente no ácido oxálico e uma possível absorção do grupo O-H
na faixa de 3430 cm-1
, sendo então possível a ocorrência de cocristalização da Tolbutamida
com o ácido oxálico, devido a absorção da hidroxila nessa região.
v
Sobreposição O-H
Resultados e Discussão Página 69
Gráfico 13- Espectro de absorção na região do Infravermelho da Tolbutamida a partir da solução de
Tolbutamida e etanol com ácido oxálico e acetato de etila acrescentado 3 gotas de Hidróxido de amônio
(NH4OH).
O Gráfico 13 apresenta absorções em 3335 cm-1
, 3100 cm-1
e 1660 cm-1
atribuídas
ao grupo funcional N-H; em 1661 cm-1
atribuída ao grupo C=O proveniente da amida e
absorções da região entre 1345 à 1160 cm-1
atribuída ao grupo sulfona (SO2), C=C de
aromáticos apresentando absorção no estiramento de 1550 cm-1
, em 1250 cm-1
atribuída ao
C-O do ácido carboxílico presente no ácido oxálico e uma possível absorção do grupo O-H
na faixa de 3400 cm-1
, sendo então possível a ocorrência de cocristalização da Tolbutamida
com o ácido oxálico, devido a absorção da hidroxila nessa região.
Resultados e Discussão Página 70
Gráfico 14- Espectro de absorção na região do Infravermelho da Tolbutamida a partir da solução de
Tolbutamida e etanol com ácido oxálico e THF acrescentado 2 gotas de Hidróxido de potássio (KOH).
O Gráfico 14 apresenta absorções em 3335 cm-1
e 3100 cm-1
e 1660 cm-1
atribuídas ao grupo funcional N-H; em 1660 cm-1
atribuída ao grupo C=O proveniente da
amida e absorções da região entre 1345 à 1160 cm-1
atribuída ao grupo sulfona (SO2), C=C
de aromáticos apresentando absorção no estiramento de 1550 cm -1
, em 1251 cm-1
atribuída
ao C-O do ácido carboxílico presente no ácido oxálico e uma possível absorção do grupo
O-H na faixa de 3400 cm-1
, sendo então possível a ocorrência de cocristalização da
Tolbutamida com o ácido oxálico, devido a absorção da hidroxila nessa região.
Foi adicionado as gotas de NH4OH e KOH para controlar a acidez das soluções nos
experimentos.
Conclusão Página71
7. CONCLUSÃO
Apesar das diferentes características funcionais apresentadas pelo polimorfismo
dos fármacos, descritos amplamente por vários autores, as farmacopeias raramente abordam a
caracterização destes polimorfos.
Durante a realização deste trabalho, foi possível observar que dentre as inúmeras
técnicas de caracterização dos polimorfos, a difração de raios X é bastante eficaz, uma vez
que fornece dados precisos sobre cada amostra estudada. É claro que as demais técnicas são
necessárias e devem ser utilizadas para confirmação dos resultados obtidos pela DRX em caso
de dúvidas.
Já a espectroscopia por absorção na região do infravermelho por transformada de
Fourrier, também é uma técnica bastante interessante para identificar uma substância orgânica
através dos grupos funcionais, constituído no material em análise, como por exemplo, um
cocristal.
Vale lembrar que mesmo sendo uma técnica bastante simples, o teste sob agitação
da solução ofereceu, nesta pesquisa, as informações preliminares e necessárias sobre a
solubilidade dos fármacos em diversos solventes.
Por meio dele foi possível, por exemplo, afirmar que a Glicosamina é pouco solúvel
nos solventes: água deionizada, isopropanol, butanol, dimetil-formamida e clorofórmio à temperatura
ambiente, sendo necessário o aquecimento das soluções. No aquecimento das soluções apresentou ser
solúvel em água deionizada. Entretanto, é insolúvel nos solventes: metanol, etanol, álcool isopropílico,
acetona, acetato de etila, éter etílico, acetonitrila, diclorometano, tetrahidrofurano, hexano e heptano.
A Tolbutamida, em temperatura ambiente, se solubiliza em metanol, etanol, isopropanol,
acetona, dimetil-formamida, acetato de etila, acetonitrila, clorofórmio, diclorometano e
tetrahidrofurano. É pouco solúvel nos solventes: água deionizada, butanol e éter etílico e insolúvel nos
solventes hexano e heptano. À temperatura de 55°C este fármaco é solúvel em metanol, etanol,
isopropanol, butanol, acetona, dimetil-formamida, acetato de etila, acetonitrila, clorofórmio,
diclorometano e tetrahidrofurano. E pouco solúvel em água deionizada e éter etílico e insolúvel em
hexano e heptano.
Nos ensaios de cristalização para obtenção de cocristais de Glicosamina, a partir
da solução de Glicosamina e água deionizada com ácido salicílico e outros solventes obteve a
formação do ácido 2-aminobenzoico. O mesmo ocorreu com a Tolbutamida, a partir da
Conclusão Página72
solução de Tolbutamida e metanol com o ácido salicílico nos solventes: metanol, etanol,
isopropanol, acetonitrila, e diclorometano obteve-se a formação do ácido 2-aminobenzoico,
porém não houve cristalização nos solventes: acetato de etila, clorofórmio e tetrahidrofurano.
Já nos ensaios de cristalização para obtenção de cocristais de Tolbutamida, a partir
da solução de Tolbutamida e etanol com ácido salicílico nos solventes, etanol, acetato de etila,
acetonitrila, diclorometano, tetrahidrofurano obteve a formação do ácido 2-aminobenzoico,
porém não houve cristalização nos solventes: metanol, isopropanol e clorofórmio.
Nos resultados de ensaios de cristalização para obter cocristais da solução de
Tolbutamida, a partir da solução de Tolbutamida e etanol com ácido maleico nos solventes
metanol e acetato de etila, ocorreu a cristalização da Tolbutamida no sistema monoclínico e
no grupo espacial P21/n, enquanto nos solventes:butanol, acetona e THF ocorreram a
cristalização da Tolbutamida no sistema ortorrômbico e no grupo espacial Pna21. Enquanto
nos solventes: etanol, isopropanol e acetonitrila os cristais foram muito pequenos para serem
identificados.
Foi observado que não houve formação de cocristal para Tolbutamida e
Glicosamina quando cristalizadas com ácido maleico e ácido salicílico.
Nos ensaios realizados com ácido tartárico e ácido oxálico, tivemos fortes
evidências da formação de cocristais de Tolbutamida com ácido oxálico e Glicosamina com
ácido tartárico, constatadas pelas medidas de Espectroscopia de Infravermelho. As medidas de
difração de Raios X não foram realizadas, porque o equipamento se encontrava em
manutenção a aproximadamente 1 ano. Posteriormente, serão realizadas as medidas de
difração de Raios X para confirmar a formação dos cocristais.
Referências Página 73
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