Terapêutica ambulatorial Diabetes Mellitus
UNIC- 2010
Definição
Grupo de doenças metabólicas caracterizadas por hiperglicemia, devido a defeito na secreção de insulina, na sua ação, ou ambos
Distúrbio metabólico deflagrado por hipoinsulinismo relativo ou absoluto
Ocasiona complicações macrovasculares, microvasculares e neuropáticas
Diabetes: uma epidemia crescente
Hossain P, et al. N Engl J Med. 2007;356(3):213-5.
Taxas de Controle Glicêmico- EUA
NHANES = National Health and Nutrition Examination Survey.
Hoerger TJ, et al. Diabetes Care. 2008;31(1):81-6.
Porcentagem de DM2 com A1C < 7%
64%50,5%
49,5%
NHANES III 1999-2000
A1C < 7%
64%63%
37%
A1C média
7,82%
NHANES 2001-2002
A1C < 7%
A1C média
7,47%
NHANES 2003-2004
43%
57%
A1C < 7%
A1C média
7,18%
Taxas de Controle Glicêmico- Brasil
Estudo realizado com 6.701 pacientes em 10 cidades brasileiras
85% DM2 e 15% DM1
DM1 DM2
Mendes ABV, et al. Diabetes. 2008;57 Suppl 1:A270. Abs. 934-P.
Controle adequado (A1C <7%)
Controle inadequado (A1C >7%)
90% 73%
Controle ideal (<7)
Controle Inadequado (>7)
Tipo 2(n= 5.692)
73,2%
26,8%
Tipo 1(n= 979)
89,6%
10,4%
Prevalência do mau controle glicêmico no Brasil
Fonte: Estudo Epidemiológico Diabetes Brasil – 2007 (UNIFESP – FIOCRUZ – PFIZER)
Prevalência de Controle Glicêmico InadequadoRevisão de Dados Internacionais
83%
75%
61%58% 56%
49%
42% 40%34%
Tunísia Brasil Kenia Dinamarca USA Canadá HolandaAlemanha França
Fonte: Estudo Epidemiológico Diabetes Brasil – 2007 (UNIFESP – FIOCRUZ – PFIZER)
Etiologia multifatorial das complicações do diabetes
Aronson D. Adv Cardiol 2008;45:1–16.
Hiperglicemia aguda/crônica
Aterosclerose Hipertensão Hipercoagulabilidade
Eventos CV
PKC = proteína C quinase
Glicosilação
Shunt intracelular de glicose
Inflamação
PKC Estresse oxidativo
Por que controlar?
DCCT, Diabetes DCCT, Diabetes ControlControl and and ComplicationsComplications Tr ialTrial..
1. Adaptado de 1. Adaptado de SkylerSkyler JS. JS. EndocrinolEndocrinol MetabMetab ClinClin NorthNorth Am. Am. 1996;25:243-254.1996;25:243-254.2. DCCT. 2. DCCT. N N EnglEngl J J MedMed.. 1993;329:977-986. 1993;329:977-986.3. DCCT. 3. DCCT. DiabetesDiabetes. 1995;44:968-983.. 1995;44:968-983.
Ris
co
Re
lati
vo
Ris
co
Re
lati
vo
A1c(%)A1c(%)
1515
1313
1111
99
77
55
33
1166 77 88 99 1010 1111 1212
A1C e Risco Relativo de ComplicaçõesA1C e Risco Relativo de ComplicaçõesMicrovascularesMicrovasculares: DCCT: DCCT
(Diabetes Control and Complications Trial - 1993)RetinopatiaRetinopatiaNefropatia Nefropatia NeuropatiaNeuropatiaMicroalbuminúriaMicroalbuminúria
2020
Estudo UKPDS 35: a melhora do controle da HbA1c reduziu as complicações relacionadas ao diabetes
UKPDS= United Kingdom Prospective Diabetes Study. Dados ajustados para idade, sexo e grupo étnico, expressos para homens da raça branca com idade entre 50 e 54 anos na ocasião do diagnóstico e duração média do diabetes de 10 anos. Stratton IM et al. UKPDS 35. BMJ 2000;321:405–412.
A cada 1% de redução da HbA1c
REDUÇÃO DE RISCO(P< 0,0001)
1%
Mortes relacionadas ao
diabetes
Infartos do miocárdio
Complicações microvasculares
Amputações ou mortes por distúrbios
vasculares periféricos
21%
14%
37%
43%
N= 3.642 incluídos naanálise do Risco Relativo
14
Fisiopatologia DM 1
Adaptado de Bergenstal RM. In: Endocrinology. Philadelphia, Pa: W.B. Saunders Co; 810-820, 2001.
Duração do Diabetes (anos)
15 20 25 301050–5–10
Falência da célula
Nível de Insulina
Resistência a Insulina
Fu
nção
Rela
tiva (
%)
200
100
0
250
150
50
Defeitos Metabólicos do DM 2
Reproduzido de Primary Care, 26, Ramlo-Halsted BA, Edelman SV, The natural history of type 2 diabetes. Implications for clinical practice, 771–789, © 1999, com permissão de Elsevier.
Desenvolvimento e progressão do diabetes tipo 2
*Representação conceitual
Progressão da doença
Tolerância Diminuída à Glicose
Nível de insulina
Resistência à insulina
Produção hepática de glicose
Diagnóstico do Diabetes
Glicemia pós-prandial
Glicemia de jejum
Função das células β
Diabetes Franco
4–7 anos
5
Princípios para seleção de medicações no tratamento do DM2
Eficácia na redução da glicemia
Efeitos extra-glicêmicos Efeitos sobre outros fatores de risco CV Efeitos sobre o IMC Efeitos sobre a resistência à insulina e capacidade
de secreção de insulina
Efeitos colaterais, tolerabilidade, custo
Estudos de comparação direta entre as drogas
Nathan D, et al. Diabetologia 2008;.51:8-11
Nathan DM et al. Diabetes Care.2009; 32: 193-203
MECANISMO DE SECREÇÃO DE INSULINA
Células Beta
AGENTES FARMACOLÓGICOS
Secretagogos da insulina: sulfoniluréiasClorpropramida 125-500 mg/d
Glibenclamida 2,5-20 mg/dGlipizida 2,5-20 mg/d
Glicazida 40-320 mg/d Glicazida MR 30-120 mg/d Glimepirida 1-8 mg/d
Estimula as células-beta aumentar a produção de insulina, pelo bloqueio de canais de k dependentes de ATP
Redução da glicemia de jejum: 60-70 mg/dl Redução da A1C: 1,5-2 % Efeitos colaterais: Hipoglicemia e aumento de peso,
clorpropamida agrava retinopatia Contra- Indicações: Gravidez, insuficiência renal ou
hepática
Diretrizes SBD, 2009
AGENTES FARMACOLÓGICOS
Glinidas: repaglinida -0,5-16 mg/d nateglinida-
120-360 mg/dia • Aumentam a secreção de insulina pela mesma via da sulfoniluréias, de canais de potássio na superfície celular, de forma DEPENDENTE dos níveis de glicose• Apresentam eliminação mais rápida• Utilizadas no momento das refeições redução da glicemia pós-prandial • Redução na glicemia de jejum: 20-30 mg/dl• Redução na hemoglobina glicada: 1- 1,5%• Efeitos colaterais: Hipoglicemia e aumento de peso discreto• Contra-indicação: Gravidez• Outros efeitos benéficos: Repaglinida promove redução do espessamento médio-intimal
SECRETAGOGOS DE INSULINA E DOENÇA CARDIOVASCULAR
EFEITO ISQUÊMICO PRÉCONDICIONANTE É O FENÔMENO QUE OCORRE APÓS UM CURTO PERÍODO DE ISQUEMIA
SEGUIDO POR REPERFUSÃO TRANSITÓRIA QUE PROTEGE O MIOCÁRDIO PARA UMA SUBSEQUENTE ISQUEMIA MAIS GRAVE E PROLONGADA, REDUZINDO EM ATÉ 80% A ÁREA DE INFARTO NA REGIÃO ISQUÊMICA
MECANISMO ENVOLVE A ABERTURA DOS CANAIS DE K ATP DEPENDENTES NO
MIOCÁRDIO E ART CORONARIANAS MEDIADAS PELAS ALTERAÇÕES METABÓLICAS DA ISQUEMIA, QUE AUMENTAM O EFLUXO DE K E A REDUÇÃO DO INFLUXO DE CALCIO NO INTERIOR DAS CÉLULAS
CONSEQUÊNCIAS CONSERVAÇÃO DE ENERGIA E REDUÇÃO DO CONSUMO DE O₂, COM
VASODILATAÇÃO CORONARIANA (AUMENTA O FLUXO CORONARIANO) (MODIFICAÇÕES NO K AUMENTA O RISCO DE ARRITMIA VENTRICULAR) SCIENCE
1990;247: 1341-44
AGENTES FARMACOLÓGICOS
Biguanidas: metformina 1000- 2550 mg/dia, duas tomadas• Diminui a gliconeogênese hepática, melhora a resistência periférica à insulina, redução do turnover de glicose no leito esplâncnico.• Redução da glicemia de jejum: 60-70 mg%• Redução da A1C: 1,5-2%• Contra-indicação: gravidez, insuficiências renal, hepática, cardíaca, pulmonar e acidose grave•Efeitos colaterais: Desconforto abdominal, diarréia•Outros efeitos benéficos: Diminuição de eventos cardiovasculares, prevenção de DM 2, melhora do perfil lipídico, diminuição do peso
Diretrizes SBD,2009
AGENTES FARMACOLÓGICOS
Inibidor da alfa-glicosidase: acarbose• Inibe enzimas digestivas α-glicosidades que clivam os polissacarídeos• Inibe α-amilase pancreática responsável pela hidrólise de amidos complexos no lúmen intestinal• Lentifica a absorção de carboidratos
• Redução na glicemia de jejum: 20-30 mg%• Redução da A1C: 0,5-0,8%• Contra-indicação: Gravidez• Efeitos colaterais: Meteorismo, flatulência e diarréia
Sem efeito no peso corporal• Outros efeitos benéficos: Diminuição de eventos cardiovasculares, prevenção de DM2, redução do espessamento médio-intimal carotídeo, melhora do perfil lipídico
Direttrizes SBD, 2009
CLASSES DE AGENTES FARMACOLÓGICOS NO TRATAMENTO DO DM2
Glitazonas - Tiazolidinedionas: rosiglitazona 4-8 mg/d (dose única) pioglitazona 15-45 mg/d• Ativa o receptor nuclear PPAR-gama, aumentando a expressão do GLUT-4• Aumento da sensibilidade à insulina em músculo,adipócito e hepatócito (sensibilizadores de insulina)• Diminuição da resistência insulínica
•Redução da glicemia de jejum: 35-65 mg/dl•Redução da A1C: 0,5-1,4 %• Contra-indicações: Insuficiência cardíaca classes III e IV, insuficiência hepática, gravidez•Efeitos colaterais: Retenção hídrica, anemia, ganho ponderal, insuficiência cardíaca e fraturas•Outros efeitos benéficos: Prevenção de DM2, redução do espessamento médio-intimal carotídeo, melhora do perfil lipídico, redução da gordura hepática
AGENTES FARMACOLÓGICOS
Análogo GLP-1- Exenatide 5 e 10 mcg SC
• Aprovado para uso em associação com metformina, sulfoniluréia e TDZ ou associações, sem controle metabõlico• Reduz principalmente a glicemia pós-prandial
• Redução da glicemia de jejum: 30 mg/dl• Redução da A1C: 0,6-1 %
• Contra-indicação: Insuficiência renal (clearance de creatinina < 30 ml/min)• Efeitos colaterais: Hipoglicemia , principalmente quando associados a secretagogos. Nauseas, vômitos e diarréia
•Outros efeitos benéficos: Aumento da massa de células beta em modelos animais. Redução do peso
AGENTES FARMACOLÓGICOS
Gliptinas: Inibidores DPP-IV Sitagliptina 100 mg/d
vildagliptina 50 mg/d 2x
Aumento dos níveis de GLP-1, com aumento dos níveis de insulina e redução de glucagon
•Redução da glicemia de jejum: 20 mg/dl•Redução da A1C: 0,6- 0,8%•Efeitos colaterais: Faringite, infecção urinária, náusea e cefaléia• Outros efeitos benéficos: Aumento da massa de células beta em modelos animais. Efeito neutro no peso corporal
7
6
9
8
10
HbA1c média dos pacientes
Hb
A1
c, %
Duração do diabetes
Monoterapia com ADO
Dieta eexercício
Combinação deADO
Titulação ascendente
do ADO
ADO mais múltiplas injeções
diárias de insulina
ADO mais insulina basal
Abordagem Conceitual Publicada
O uso precoce da terapia combinada pode melhorar o alcance das metas, em comparação com a terapia convencional
Tempo
18ADO = antidiabético oral.Adaptado de Campbell IW. Need for intensive, early glycaemic control in patients with type 2 diabetes. Br J Cardiol. 2000;7(10):625–631.Del Prato S et al. Int J Clin Pract. 2005;59:1345–1355.
Objetivos e recomendações no tratamento do DM2
Obtenção e manutenção da normoglicemia (A1C < 7%).
Tratamento inicial com intervenção no estilo de vida e metformina.
Adição rápida de medicações e transição para novos esquemas quando as metas não forem atingidas ou mantidas.
Adição de insulina quando o paciente não atingir as metas de tratamento.
Adaptado de Nathan DM et al. Diabetes Care.2009; 32: 193-203
Hemoglobina Glicada
Indicações para insulinização
Diabetes MellitusTipo 1 diabetes (mandatório) Diabetes Mellitus tipo 2 Falência aos agentes orais (combinados com
agentes orais ou sozinha) Estado hiperosmolar não cetósico ou cetoacidose Doenças intercorrentes Infarto agudo do miocárdio Gestação, incluindo diabetes gestacional Latent-onset autoimmune diabetes of adults
(LADA) Diabetes atípico tendendo à cetose (durante
episódios de cetose) Diabetes induzido por glicocorticóide
Ação Insulina Início Pico Duração Efetiva
Ultra-rápida Lispro 5-15 min 0,5-1,5 h 4-6 h
Aspart 5-15 min 0,5-1,5 h 4-6 h
Glulisina 5-15 min 0,5-1,5 h 4-6 h
Rápida Regular 0,5 – 1h 2-3 h 8-10 h
Intermediária NPH 2-4 h 4-10 h 12-18 h
Lenta 2-4 h 4-12 h 12-20 h
Longa Ultralenta 6-10 h 10-16 h 18-24 h
Glargina 2-4 h Sem pico 22-24 h
Detemir 4-6 h Sem pico 18-20 h
Tipos de insulina e Perfil de Ação
Tipos de insulina e Perfil de Ação
Tipos de insulina e Perfil de Ação
Dosagem / Aplicação
==> 0,5 a 1 unidade/kg/dia. ==> Aplicação é subcutânea
Sugestões de Esquemas para Ser Utilizados na Insulinoterapia
a. duas aplicações diárias de insulina NPH, de manhã e ao deitar-se combinadas com insulina regular 20 a 30 minutos antes das refeições ou, ainda, análogos de ação ultra-rápidas imediatamente antes das refeições;
b. uma aplicação diária de glargina ou uma a duas aplicações de detemir combinadas com insulinas rápidas ou ultra-rápidas antes das refeições;
c. três a quatro aplicações diárias de insulinas em pré-misturas ou bifásicas;
d. três a quatro aplicações de insulinas regular ou ultra-rápida antes das principais refeições combinadas com insulina NHP, detemir ou glargina ao deitar-se;
e. três a quatro aplicações diárias de insulina NPH combinadas a insulina regular ou ultra-rápidas antes das refeições e ao deitar-se;
Aplica-se 2/3 a 3/4 de manhã e 1/3 a 1/4 antes do jantar
Padrão dieta rígida
Esquema para insulinização
Esquema de Insulinização
Esquema de Insulinização
R – antes das principais refeições
Esquema de Insulinização
60 a 70% de Glargina ou Detemir
McCall AL. In: Leahy JL, et al. Insulin therapy. New York, NY: Marcel Dekker; 2002. p. 193-222.
Bolli GB, et al.Diabetologia. 1999;42(10):1151-67.
Reposição de insulina no DM1
Café da Manhã JantarAlmoço
Nív
eis
NN
NN
NN
N
íveis
pla
smáti
cos
de insu
lina
Insulina basalInsulina basal
Insulina endógenaInsulina endógenaInsulina endógena
Horário do dia
Insulina em bolus
Risco reduzido de hiperglicemia pós-prandial e hipoglicemia tardia com análogos de ação rápida
Insu
lina p
lasm
áti
ca
livre
(µ
U/m
L)
Tempo após injeção da insulina ou da refeição (horas)
Menor risco de hipoglicemiapós-prandial tardia
Melhor controle da GPP
GPP= glicemia pós-prandial
0
20
40
60
80
0 2 4 6 8 10 12
Insulina SC
Refeição Valores normais (pós-prandial)
Insulina humana regular
Insulina lispro, asparte,ou glulisina
Owens DR, Bolli GB. Diabetes Tech Therap.2008;10:333-49
Insulinas análogas: potencial para melhora do controle glicêmico
Melhora da farmacocinética da insulina
Efeitos mais previsíveis
Possibilidade de estabelecer metas de controle basal e prandial
Facilidade para estabelecer o melhor momento para administração
Maior flexibilidade
Meta de A1c atingida com menos hipoglicemias e com menor variabilidade glicêmica.
Melhores recursos para um melhor controle
Esquemas de insulinização no DM2
Basal
Basal +
Basal-bolus
Insulinização do paciente hospitalizado (enfermaria)
Dose inicial de insulina baseada no IMC
IMC (kg/m2)
Dose inicial de insulina (UI/kg)
≤ 26 0,2
>26 e ≤ 30 0,25
> 30 e ≤ 35 0,3
> 35 0,35
Franco DR, et al. Diabetologia. 2008 Sep;51 Suppl 1:S394-S395. Abs: 979.
Importância da titulação da insulina basal
Yki-Jarvinen H, et al. Diabetes Care. 2007;30(6):1364-9.Nathan DM et al. Diabetes Care.2009; 32: 193-203
Se GJ > 100 mg/dL* por 3 dias consecutivos, aumentar a dose em 2 IU
Objetivo de titulação diária
<100A1C<7%Objetivo de tratamento
Dose
(IU
ao d
ia)
3 dias
+ 2 IU
+ 2 IU+ 2 IU
+ 2 IU
+ 2 IU 3 dias3 dias
Dose Inicial
3 dias3 dias
GJ
Dose inicial = 10UI ou 0,2 UI/kg/d
Adaptado de Polonsky KS, et al. N Engl J Med. 1988;318(19):1231-9.
Horário do dia
400
300
200
100
06 610 14 18 22 2
Glic
em
ia
pla
smáti
ca
(mg
/dl)
NormalRefeição RRefeição
feiçãoRefeição
Melhora do perfil de glicemia de 24 horas com a melhora da glicemia de jejum
Hiperglicemia causada pelo aumento na glicemia de jejum
DM2
Controles vs pacientes DM2 (p<0,001) DM2
Refeição
Insulinização progressiva no DM2 de acordo com o consenso ADA/EASD (2006/2008)
Iniciar a insulina basal com 10 UI ou 0,2UI/kg/d uma vez ao dia
Monitorizar a glicemia de jejum diariamente e aumentar 2UI a cada 3 dias até 70mg/dL< GJ < 130mg/dL
Se 70mg/dL< GJ < 130mg/dL e glicemia pré prandial da principal refeição < 130mg/dL
Iniciar a insulina prandial na segunda refeição com glicemia + alta
Proceder ao ajuste da mesma forma que no passo anterior
BASAL
BASAL
PLUS
BASAL
BOLUS
Se 70mg/dL< GJ < 130mg/dL, manter insulina basal e checar glicemias pré-refeições
Iniciar a insulina prandial na refeição com a glicemia + alta (principal refeição)
Utilizar 4UI de insulina prandial e aumentar 2UI a cada 3 dias até que glicemia pré-refeição <130mg/dL
Monitorizar a glicemia de jejum diariamente
A1C >7%Após 3m
A1C >7%Após 3m
Adaptado de Nathan DM et al. Diabetes Care.2009; 32: 193-203
Insulinização progressiva no DM2 de acordo com o consenso ADA/EASD (2006/2008)
Glicemia pré-prandial alta no almoço
Usar insulina ultra-rápida no desjejum
Glicemia pré-prandial alta no jantar
Usar insulina ultra-rápida no almoço
Glicemia alta ao deitarUsar insulina ultra-rápida no jantar
A glicemia de jejum (pré-prandial do desjejum) é utilizada para correção da insulina basal
Adaptado de Nathan DM et al. Diabetes Care.2009; 32: 193-203
Metas glicêmicas e esquema de administração de insulina
Meta de glicemia de jejum (GPJ) <95 mg/dl
Meta de glicemia pré-refeição <100 mg/dl
Meta de glicemia ao deitar <130 mg/dl
50% insulina basal (glargina)
50% insulina prandial, sendo:
Dose total de insulina
3/6 na principal refeição
2/6 na segunda maior refeição
1/6 na menor refeição
Dose de insulina glargina: ajustada semanalmente, com base na média dos 3 últimos valores de GPJ disponíveis
Bergenstal RM, et al. Diabetes Care.2008; 31:1305-10.
Top Related