Transplante de Células-Tronco Hematopoiéticas
Indicações, fontes de células e tipos de doadores
Dra. Aliana Meneses Ferreira Médica Residente do Programa de Hematologia e Hemoterapia da FMUSP
Prof. Dr. Vanderson Geraldo Rocha Professor Titular da Disciplina de Hematologia e Hemoterapia da FMUSP Diretor Técnico do Serviço de Hematologia e Hemoterapia do HC/FMUSP
REUNIÃO DE ATUALIZAÇÃO EM TEMAS RELEVANTES NA PRÁTICA CLÍNICA
• ID: M.S.F, 26 anos, natural de Jacobina-BA e procedente de São Paulo há 3 anos, solteira, sem filhos, 12 meio-irmãos, balconista, evangélica
• QP: Encaminhada de outro serviço em julho de 2015 para avaliação para transplante de células tronco hematopoiéticas
• HDA: Paciente previamente hígida iniciou em fevereiro de 2014 quadro de queda do estado geral, astenia, dispneia aos esforços, náuseas e desconforto abdominal inespecífico. Sem história de adenomegalias ou sintomas relacionados. • AP:
• Nega comorbidades • Nega tabagismo, etilismo ou drogadição
• HMF: Sem Hx de doenças hematológicas na família
CASO CLÍNICO
• Ao Exame Físico: Paciente em REG, hipocorada ++/4, hidratada, anictérica Sem adenomegalias superficiais palpáveis Oroscopia: sp MV+, bilateral e simétrico, sem RA BCR, 2T, sopro sistólico panfocal +/4 Abdome: Plano, flácido, doloroso difusamente à palpação profunda. Fígado palpável a 2cm RCD; Baço palpável a 2cm RCE. RHA+ MMII: Sem edema ou sinais de TVP Pele: Sem lesões • Investigada inicialmente com exames laboratoriais gerais, com hemograma mostrando pancitopenia leve
• Hb 8,7g/dL Leuco 3820/mm³ Neut 1200/mm³ Plaq 98mil/mm³ • Blastos em sangue periférico
CASO CLÍNICO
• Investigação Inicial
• Mielograma: Medula óssea hipercelular, com 45% de células com alta relação núcleo-citoplasmática, cromatina frouxa e citoplasma sem grânulos • Imunofenotipagem: Presença de 38% de células blásticas, com expressão CD7, CD3, CD5, CD16 e CD56 (marcadores da linhagem linfoide) • BCR-ABL (marcador molecular da leucemia Philadelphia t9;22): negativo
CASO CLÍNICO
• Diagnóstico Final: Leucemia Linfóide Aguda (LLA) pré-T (TII), Ph negativo • Classificação de Risco Inicial: Alto Risco
• LLA pré-T em paciente adulto
• Tratamento Serviço de Origem:
• Protocolo quimioterápico GMALL (Protocolo Alemão de Tratamento da LLA)
CASO CLÍNICO
Semana 1-3 3-6 11 22 40 +12 meses
Indução Consolidação Reindução Consolidação Manutenção
• Tratamento Serviço de Origem
• Protocolo quimioterápico GMALL • Início Manutenção Julho 2015
• Reavaliação medular Out 2015: DRM (Doenca Residual Mínima) + • 0,29% de linfócitos T com imunofenótipo semelhante ao diagnóstico
• Optado por repetir Consolidação VI para aprofundamento resposta pré-TMO � DRM negativa em janeiro de 2016
CASO CLÍNICO
• Indicação TCTH: Leucemia linfóide aguda (LLA) linhagem T, alto risco • Transplante alogênico
• Sem doador aparentado (familiar; HLA idêntico) • Sem doador não aparentado (no registro internacional de doadores; doador HLA idêntico) • Possibilidade: Transplante com doador alternativo (haploidêntico x cordão umbilical)
�Investigação meio-irmãos
�6 meio-irmãos haploidênticos
CASO CLÍNICO
TIPAGEM HLA
Locus A Locus B Locus C Locus DRB1 Locus DQB1
Paciente A*24:AEPAM A*66:02
B*27:AEDCA B*58:AEJRM
C*01:AEHT C*07:AEHJK
DRB1*15:03 DRB1*05:01
DQB1*05:AEFWU DQB1*06:AECJP
Potencial Doador A*24:AGFHG A*33:AGFHS
B*27:AHCNY B*50:AGKZA
C*01:AGRKB C*06:AGRMD
DRB1*05:01 DRB1*07:01
DQB1*02:YE DQB1*05:AEFDX
PAI
MÃ
E
A
MA
DR
AST
A
B
E D
C
• Avaliação Pré-TMO Paciente:
• Tipagem Sanguínea: A+ • Sorologias:
• HIV NR; HCV NR; HbsAg NR; Anti-Hbs NR; Anti-Hbc NR • CMV IgG +/IgM-; Toxo IgG-/IgM-; Herpes IgG+/IgM-; • Chagas negativo; Sifílis NR
• Ecocardiograma 07/07/2015: FE 58%. Sem disfunções • Rx de tórax: Normal • Eletrocardiograma: Normal • Prova de função pulmonar: Espirometria dentro da normalidade. Difusão dentro da faixa prevista • Parasitológico de Fezes: Negativo • HCT-CI: Zero � Baixo risco
• Mortalidade não associada à recaída: 14% em 2 anos
CASO CLÍNICO
• Avaliação Pré-TMO Doador:
• Meio-irmão, 42 anos • Tipagem Sanguínea: A+ • Sorologias:
• HIV NR; HCV NR; HbsAg NR; Anti-Hbs NR; Anti-Hbc NR • CMV IgG +/IgM-; Toxo IgG-/IgM-; Herpes IgG+/IgM-; • FTA-Abs positivo (sem tratamento prévio para sífilis) � avaliação pela MI � uso de penicilina benzatina por 3 semanas
• Raio X de tórax: Normal • Eletrocardiograma: Normal • Acesso venoso periférico adequado para coleta de células progenitoras periféricas
CASO CLÍNICO
CASO CLÍNICO
Proposta:
Transplante de Células Tronco Hematopoiéticas Haplo-idêntico
Isogrupo
D-7 D-6 D-5 D-4 D-3
Bussulfano 4mg/kg/dia
D-2 D-1 D0
Fludarabina 25mg/m2/dia
Ciclofosfamida 14,5mg/kg/dia
D+1 D+2 D+3 D+4 D+5
Ciclofosfamida 50mg/kg/dia Infusão CPP
ISS: Ciclosporina 3mg/kg/d + MMF
15mg/kg
D-7 D-6 D-5 D-4
Bussulfano 4mg/kg/dia
Fludarabina 25mg/m2/dia
D-3 D-2 D-1
Ciclofosfamida 14,5mg/kg/dia
Início de quimioterapia de condicionamento em 05/02/2016 Profilaxias Infecciosas: Bactrim + Aciclovir
HMG: Hb 13,1 HT 37 VCM 99,2 HCM 35,1 Leuco 6070 Neut 5770 Eos 190 Ly 220 Mono 80 Plaq 229mil
Diarréia Grau I
Náuseas e Vômitos Grau I
Mucosite Grau I
• Coleta de Células Progenitoras Periféricas em 11/02/2016
• 9,64 x 10(6) células CD34/kg
• 12,68 x 10 (8) células/kg
• Volume Bolsa: 246ml
CASO CLÍNICO Doador
D-7 D-6 D-5 D-4 D-3 D-2 D-1
Mobilização CTH Filgrastim 900mcg/dia
Coleta CPP
D-7 D-6 D-5 D-4
Bussulfano 4mg/kg/dia
Fludarabina 25mg/m2/dia
D-3 D-2 D-1
Ciclofosfamida 14,5mg/kg/dia
D0
Infusão CPP
Introdução Levofloxacino e Fluconazol
D0 D+1 D+3 D+4
Infusão CPP
Febre (T 37,8º) + Calafrios - Secundário ao TCTH haploidêntico?
- Processo Infeccioso?
- Coletado culturas e Iniciado Cefepime
Ciclofosfamida 50mg/kg/dia
Mucosite Grau II
D+6
Mucosite Grau IV
CASO CLÍNICO Evolução Clínica
D0
Infusão CPP
D+6
Mucosite Grau IV
Início NPP
D+7 D+9
Cefepime D+1 a D+7
Suspenso Cefepime
Novos Picos Febris Meropenem + Vanco
Troca CVC
D+10
Manutenção Febre Associado Colistina
D+14
Pega Medular (Enxertia)
Imunossupressão / Profilaxia GVHD
CASO CLÍNICO Evolução Clínica
DIA D0 D+1 D+2 D+3 D+4 D+5 D+6 D+7 D+8 D+9 D+10 D+11 D+12 D+13 D+14 D+15
Neut 2050 2080 490 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 220 1450 3900
0500
100015002000250030003500400045005000550060006500
Neutrófilos /mm3
• Enxertia Medular: • Neutrófilos > 500 mil/mm³
por 3 dias consecutivos OU
• Neutrófilos > 1000 por 2 dias consecutivos
D+14
CASO CLÍNICO Evolução Clínica
DIA D0 D+1 D+2 D+3 D+4 D+5 D+6 D+7 D+8 D+9 D+10 D+11 D+12 D+13 D+14 D+15
Plaq (mil)
179 167 107 66 36 19 9 30 24 12 30 25 30 37 61 85
• Enxertia Medular: D+14
020000400006000080000
100000120000140000160000180000200000220000240000260000
Plaquetas /mm3
D+14
Pega Medular (Enxertia)
D+15 D+16 D+17 D+19
Suspensa NPP
Retirado antibióticos
Epigastralgia, Náuseas e Vômitos
HD: GVHDa TGI alto??
EDA + biópsia
Prednisona 1mg/kg/d
D+25
ALTA
Imunossupressão / Profilaxia GVHD
PERGUNTAS
• Quais as indicações de transplante de células tronco hematopoiéticas?
• Quais os potenciais doadores de células tronco hematopoiéticas?
• Quais as fontes de células tronco hematopoiéticas?
• Quais as principais complicações?
Transplante Alogênico de Medula Óssea
(TMO) ou Células-Tronco Hematopoiéticas (TCTH) :
Indicações, fontes de células e doadores
Prof. Dr. Vanderson Rocha
TMO ou TCTH
• Definição de Células-tronco Hematopoiéticas
• Histórico do TCTH
• Princípios do TCTH
TMO ou TCTH
• Definição de Células-tronco Hematopoiéticas
• Histórico do TCTH
• Princípios do TCTH
Cada órgão tem seu próprio compartimento
de Células-tronco
neurônios
células musculares cardíacas
células sanguíneas
cérebro
coração
medula óssea
Adaptado de Stem cells:
Scientific Progress - NIH 2001
Me
du
la ó
ss
ea
S
an
gu
e
A Hematopoiese
Progenitores mieloides
Progenitores linfoides
mieloblastos megacarioblastos
eritroblastos
linfoblastos
Tec
ido
hemácias
monócitos neutrófilos basófilos eosinófilos
leucócitos plaquetas
macrófagos tissulares
linfócitos T linfócitos B
Célula-tronco Hematopoiética CD34 CD34 CD34 CD34 CD34
• Definição de Células-tronco Hematopoiéticas
• Histórico do TCTH
• Princípios do TCTH
TMO ou TCTH
1998/2006
Tipagem em alta
resolução de HLA
TMO NAP
1988
Gluckman 10 TSCU
Socinski e Dührsen G-CSF e
primeiros TMO CTPm
1984/93
Registros de
doadores voluntários
de CTH
1979
Ferreira e Pasquini
1º TMO na América Latina
1970
Primeiras máquinas de aférese
1963
Dausset Descoberta
do Sistema
HLA
Thomas Estudos em
cães e humanos
1957
1958
Mathé Infusão de medula de
doador não-aparentado em humanos.
1ª descrição de DECH
1955
Barnes e Loutit Congelamento
da MO. Início do TMO
Autólogo
Jacobson e Lorenz
Definição de pega
1951-52
1945
Injeção da MO alogênica
intramedular
1944
1891/ 1937
Uso oral, intramedular
intramuscular e venoso de
células da MO
Terapia Celular
2006-2016
• Transplantes com condicionamento reduzido ou nao mieloablativo
• Transplantes com doadores haplo identicos
No Brasil � Mais de 27.000 transplantes realizados
� Terceiro maior registro de doadores voluntários de CTH (>3.600.000)
� 13 Bancos de SCU em atividade com 12.000 unidades liberadas para transplante
Situação do TCTH (fontes:MO, CTPm, SCU)
2015
No Mundo � 1 milhão de transplantes de MO (Lancet Onc. 2015)
� Doadores voluntários de CTH - 26 milhões
� Células de SCU – 600 mil unidades (uso público)
� Novas técnicas de transplante (uso de doador familiar incompatível ou haploidêntico a partir de 2010)
Brasil 2014 – 125 transplantes /10 milhões de habitantes
Distribuição global dos Transplantes de Células-tronco Hematopoiéticas (TCTH)
HSCT: A Global perspective. Gratwohl et al Lancet Oncology 2015
Estimativa de Casos Novos para TCTH / ano Brasil
Leucemias – 7.000 novos casos / ano
Leucemias agudas LMC SMD Linfomas
Hipoplasias/Aplasias Medulares
10.200 novos casos por ano
50% com indicação de TCTH
30% com doador familiar
5.100 casos
1.530 casos
90% das indicações
6 por 100.000 habit / ano
Programa Nacional
População
Centros TCTH
Leitos
TCTH até 2014
TCTH por ano
Registro de Doadores
BRASILCORD
TCTH NAP
200.000.000
78 (80% públicos)
~ 380
> 27 000
2300 - 2500
>3 600 000
13 BSCUs
272 em 2014
• Definição de Células-tronco Hematopoiéticas
• Histórico do TCTH
• Princípios do TCTH
TMO ou TCTH
Para quais doenças?
Princípios TMO ou TCTH
Principais Doenças Tratadas com a Utilização de Células-tronco Hematopoiéticas
• Leucemias Agudas
• Leucemias Crônicas
• Sd. Mielodisplásicas
• Transtornos da CTH
– AAG
– Anemia de Fanconi
– HPN
• Transtornos Mieloproliferativos
– Mielofibrose
• Transtornos Linfoproliferativos
– Linfoma de Hodgkin
– Linfoma não Hodgkin
– Leucemia pró-linfocítica
• Transtornos dos Fagócitos
• Doenças de Depósito
• Transtornos dos Histiocíticos
• Anormalidades Congênitas dos
Eritrócitos
– Talassemias
– Blackfan-Diamond
– Doença Falciforme
• Distúrbios do Sistema Imunológico
(SCID)
• Outras alterações hematológicas
– Plaquetas
– Plasmócitos
• Doenças Oncológicas
– Tu Cerebrais
– Neuroblastoma
– Sarcoma de Ewing
• Doenças Autoimunes
Tipos de doadores
Princípios TMO ou TCTH
Transplante Autólogo
O próprio paciente é o doador (Mielomas, Linfomas e Tumores sólidos)
doença
TCTH
CTH e progenitores hematopoiéticos Paciente
Doador
TCTH autólogo
condicionamento quimioterapia
cura
Paciente
Resgate por CTH
Transplante Alogênico
Doador (Sangue periferico mobilizado, sangue de cordao umbilical, medula ossea)
doença
Paciente
condicionamento Quimioterapia ou não
TCTH
cura
CTH e progenitores hematopoiéticos
Doador
TCTH alogênico
Doador
saudável
de MO, CTPm
ou SCU
HLA
Pai Mãe
Filhos
A B C DRB1 DQB1
A B C DRB1 DQB1
Probabilidade = 1 - (3/4) n
Nº irmãos Probabilidade
1 25%
2 44%
3 58%
4 68%
5 76%
A B C DRB1 DQB1
A B C DRB1 DQB1
A B C DRB1 DQB1
A B C DRB1 DQB1
A B C DRB1 DQB1
A B C DRB1 DQB1
A B C DRB1 DQB1
A B C DRB1 DQB1
A B C DRB1 DQB1
A B C DRB1 DQB1
A B C DRB1 DQB1
A B C DRB1 DQB1
Probabilidade de se ter um doador familiar HLA-idêntico
Irmão HLA-idêntico: 25-30%
Irmão gêmeo: 1%
Outros familiares compatíveis: 5-7%
Sem doador familiar: 60-70%
Outros doadores 15-70% (Não-aparentado) HLA 9/10 ou 10/10 SCU compatível ou não Doador Familiar HLA Incompatível
Impacto das diferenças alélicas na sobrevida pós-TCTH de doadores NAP
Loci
Estudos A B C DRB1 DQB1
FHCRC (2001)
Sim Sim
NMDP (2004)
Sim Sim Sim Sim Não
FHCRC (2004)
Sim Sim Sim Sim Sim
CIBMTR (2009)
Sim Sim Sim Sim Não
Sobrevida global de pacientes com leucemias de acordo com a compatibilidade HLA
50%
39%
28% So
bre
vid
a
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
0 12 24 36 48 60
Lee et al., Blood 2009
Meses após transplante
p<0,0001
8/8 HLA compatível (n=835) 7/8 HLA compatível (n=379) 6/8 HLA compatível (n=241)
Qual a probabilidade de um paciente brasileiro encontrar um doador não-aparentado
HLA compatível?
Probabilidade de um doador HLA compatível (6/6) no REDOME para paciente nacional em baixa resolução
0102030405060708090
100
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010
2011
2012
2013
Comparação com Registro Alemão
Pacientes com potenciais doadores
100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10%
0%
10
0
1.0
00
10
.00
0
10
0.0
00
1.0
00
.00
0
10
.00
0.0
00
Alemanha
REDOME
Transplantes não-aparentados em pacientes brasileiros: Origem dos
doadores
N = 1962 Transplantes com Doador NAP
Internacional (MO, CTPm, SCU) BrasilCord REDOME (MO,CTPm)
0
50
100
150
200
250
300
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015
(mar)
19
37 1
75
193
4 64
179
10 99
14
135 118
11
69 53
19
96 75
11
46
52
13
71
60
30
45
58
12
36 30 7
56 45
1 21 7
22 33 2 27
Princípios do Transplante alogênico TMO ou TCTH
-3 -2 -1 -4 -8 -7 -6 -5 0
CTPm
+14 +180 +100
Regime de condicionamento
Prevenção das Infecções
Toxicidade Aplasia Infecções DECH (GVHD) agudo crônico
Complicações a longo prazo
Mieloablativo (<50 anos)
Não-mieloablativo ou intensidade reduzida
>50 anos
+21
MO
+26
SCU
Dias
Prevenção da DECH (CSA+MMF ou MTX)
Princípios do Transplante alogênico Haplo Caso Clinico
-3 -2 -1 -4 -8 -7 -6 -5 0
CTPm
+14 +180 +100
Regime de condicionamento
Prevenção das Infecções
Toxicidade Aplasia Infecções DECH (GVHD) agudo crônico
Complicações a longo prazo
Mieloablativo (<50 anos)
Não-mieloablativo ou intensidade reduzida
>50 anos
+21
MO
Dias
Prevenção da DECH ( Ciclofosfamida+CSA+MMF +3+4
DECH (GVHD) agudo
M Y Shapira et al Bone Marrow Transplantation (2005) 36, 1097–1101
Xeroftalmia
Lesões orais
Distrofia ungueal
Esclerose da epiderme
Esclerose profunda
Bronquiolite obliterante
Perda de ductos biliares
Fasciíte
Úlceras de pele
Espectro das manifestações da
DECH crônica
• Autoanticorpos • Musculoesqueléticas • Infecções • Endócrinas e
metabolismo • Nutrição • Dores • Qualidade de vida • Incapacidade
DECH (GVHD) crônico
Fatores associados com os resultados do TCTH
Reconstituição mieloide e imunitária (pega) DECH aguda e crônica, recaída, mortalidade e sobrevida livre de doença
Doador Idade Sexo
Sorologia CMV
Paciente Doença Idade
Sorologia CMV Comorbidades
Técnicas do transplante
Tipo de condicionamento Uso de imunossupressão
Prevenção da DECH
Enxerto HLA,
Quantidade e
Fonte de CTH
ABO
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