Diabetes Mellitus Tipo 2 e Vitaminas Antioxidantes (Vitamina E Vitamina C e
β-Caroteno)
Type 2 Diabetes Mellitus and Antioxidant Vitamins (Vitamin E Vitamin C and
β-Carotene)
Monografia
Joana Margarida Feacutelix Bettencourt
Orientado por Dra Mafalda Dias de Oliveira
Porto 2010
Joana Bettencourt Porto 2010
i
Joana Bettencourt Porto 2010
Dedicatoacuteria
Tudo se constroacuteihelliphelliphelliphelliphellip hellip
hellipa felicidade a sabedoriahellip
hellipUMA VIDA
(Pensado e sentido por mim numa manhatilde ao acordarhellip)
Dedico todo o meu trabalho aos que mais me amam agrave minha famiacutelia e ao
Claacuteudio Valadatildeo agrave Dra Mafalda Oliveira e a todos aqueles que com a sua
sabedoria me fizeram crescer como pessoa
ii
Joana Bettencourt Porto 2010
Agradecimentos
Agrave Dra Mafalda Oliveira a minha ldquosuperrdquo orientadora pela sua simpatia
boa disposiccedilatildeo prontidatildeo disponibilidade ao seu grande espiacuterito profissional e
acima de tudo pela sua assertividade e capacidade de compreensatildeohellip Estou-lhe
muito grata
Aos meus pais irmatildeos e meu namorado que sempre me incentivaram e
com muito amor me deram forccedilas para lutar
Ao Centro de Sauacutede da Ribeira Grande e seu pessoal por me ter acolhido
tatildeo bem e me fazer ganhar grandes experiecircncias de vida em especial agrave Dra
Helena Cacircmara pelo seu profissionalismo e carinho extraordinaacuterio Foi um
privileacutegiohellip
Obrigada a todos sem excepccedilatildeo
iii
Joana Bettencourt Porto 2010
Iacutendice
Dedicatoacuteria i
Agradecimentos ii
Lista de Abreviaturas v
Resumovi
Abstract vii
Introduccedilatildeo 1
Objectivos 3
Diabetes 3
Classificaccedilatildeo da Diabetes 3
Diabetes Mellitus tipo 2 4
Causas da Diabetes Mellitus tipo 2 5
Sintomas de hiperglicemia marcada 5
Complicaccedilotildees de longo termo da Diabetes 6
Fisiopatologia da Diabetes Mellitus tipo 2 6
Fisiologia da regulaccedilatildeo normal da glucose sanguiacutenea 8
Fisipatologia da Diabetes natildeo controlada 11
Vitaminas Antioxidantes 13
Vitamina E 13
Papel da vitamina E nos processos metaboacutelicos humanos 14
Vitamina C 15
Papel da vitamina C nos processos metaboacutelicos humanos 15
Vitamina A e β-Caroteno 16
Papel do β-Caroteno nos processos metaboacutelicos humanos 17
iv
Joana Bettencourt Porto 2010
Enquadramento das Vitaminas Antioxidantes na fisiop atologia da
Diabetes Mellitus tipo 2 18
Discussatildeo e Conclusotildees 23
Referecircncias Bibliograacuteficas 25
Iacutendice de Anexos 30
v
Joana Bettencourt Porto 2010
Lista de Abreviaturas
ADA ndash American Diabetes Association
ATP ndash Adenosina Trifosfato
CI ndash Intervalo de Confianccedila
DCV ndash Doenccedilas Cardiovasculares
DM tipo 2 ndash Diabetes Mellitus tipo 2
DRIrsquos ndash Ingestatildeo Diaacuteria Recomendada
FFA ndash Free Fatty Acids
Glut-4 ndash Glucose Transporter type 4
HDLs ndash High-Density Lipoproteins
HTA ndash Hipertensatildeo Arterial
IMC ndash Iacutendice de Massa Corporal
LDLs ndash Low-Density Lipoproteins
MODY ndash Maturity-Onset Diabetes of the Young
NADPH ndash Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate
NO ndash Oacutexido Niacutetrico
OMS ndash Organizaccedilatildeo Mundial de Sauacutede
PUFAs ndash Polyunsaturated Fatty Acids
RAA ndash Regiatildeo Autoacutenoma dos Accedilores
RBP ndash Retinol-Binding Protein
RR ndash Risco Relativo
TG ndash Trigliceriacutedeos
VLDLs ndash Very-Low-Density Lipoproteins
vi
Joana Bettencourt Porto 2010
Resumo
A diabetes eacute uma doenccedila de elevada prevalecircncia em Portugal
especialmente na RAA bem como em todo o mundo
A hipoacutetese de que as vitaminas antioxidantes (vitamina E vitamina C e β-
caroteno) possuem um efeito beneacutefico contra o desenvolvimento eou
agravamento da DM tipo 2 foi proposta Este trabalho tem como principal
objectivo a revisatildeo do papel das referidas vitaminas antioxidantes e seus
mecanismos na prevenccedilatildeo primaacuteria secundaacuteria e terciaacuteria da DM tipo 2
A fisiopatologia da DM tipo 2 caracteriza-se por resistecircncia perifeacuterica agrave
insulina regulaccedilatildeo anormal da produccedilatildeo hepaacutetica de glucose e decliacutenio da funccedilatildeo
das ceacutelulas-β levando a uma eventual falecircncia destas ceacutelulas
O potencial efeito beneacutefico dos antioxidantes eacute proteger contra a doenccedila
sendo este utilizado como argumento para a recomendaccedilatildeo do aumento do
consumo de diversos nutrientes antioxidantes
Indiviacuteduos com diabetes mostram elevados niacuteveis de stress oxidativo
produzindo uma grande quantidade de radicais livres A par destes processos
ocorre oxidaccedilatildeo das LDL captura destas pelos monoacutecitos via receptores
captadores e neutralizadores (scavenger) e a sua acumulaccedilatildeo nas ceacutelulas
provocando lesotildees ateroscleroacuteticas As vitaminas E e C e β-caroteno podem
impedir que tal aconteccedila pelos seguintes motivos captam e neutralizam as ROS e
outros radicais livres impedindo a peroxidaccedilatildeo lipiacutedica e levando a que natildeo se
verifique deposiccedilatildeo de placas de ateroma Por outro lado a reduccedilatildeo das ROS
pelas vitaminas antioxidantes vai fazer com que se mantenha uma produccedilatildeo
normal de NO nas ceacutelulas do muacutesculo liso vascular havendo inibiccedilatildeo da adesatildeo
de plaquetas e a sua agregaccedilatildeo reduccedilatildeo da aderecircncia dos monoacutecitos ao
vii
Joana Bettencourt Porto 2010
endoteacutelio inibiccedilatildeo da proliferaccedilatildeo do muacutesculo liso vascular e uma reduccedilatildeo ciacuteclica
da capacidade dos monoacutecitos para oxidar as LDL
Apesar de natildeo existir ainda consenso quanto ao papel beneacutefico das
vitaminas antioxidantes na DM tipo 2 apoacutes revisatildeo de diversos estudos conclui-se
que eacute relevante incentivar o consumo de alimentos ricos em tais vitaminas
antioxidantes visto existirem evidecircncias do seu efeito beneacutefico nos trecircs niacuteveis de
prevenccedilatildeo da DM tipo 2
Palavras-Chave Diabetes Mellitus tipo 2 Vitaminas antioxidantes Hiperglicemia
Resistecircncia agrave insulina Stress oxidativo Disfunccedilatildeo endotelial Aterogeacutenese
Abstract
Diabetes is a disease of high prevalence in Portugal especially in the RAA
as well as worldwide
The hypothesis that antioxidant vitamins (vitamin E vitamin C and β-
carotene) have a beneficial effect against the development andor progression of
type 2 DM have been proposed The main goal of this work was to review the role
of the mentioned vitamins and their mechanisms in primary secondary and tertiary
prevention of type 2 DM
The pathophysiology of type 2 DM is characterized by insulin resistance
abnormal regulation of hepatic glucose production and impairment of β-cellsrsquo
function eventually leading to their failure
viii
Joana Bettencourt Porto 2010
Putatively antioxidants protect against disease and this is being used as an
argument to recommend the increase of several antioxidant nutrientsrsquo
consumption
Individuals with diabetes show high levels of oxidative stress producing a
large amount of free radicals Beside these processes oxidation of LDL its
capture by monocytes via scavenger receptors and its accumulation in the cells
occurs causing atherosclerotic injuries Vitamins E and C and β-carotene can
prevent that by capturing and neutralizing free radicals and other ROS
preventing lipid peroxidation and avoiding the deposition of the atheroma plaques
Moreover the reduction of ROS by antioxidant vitamins will maintain the normal
production of NO in vascular smooth muscle cells with inhibition of platelet
adhesion and aggregation reduction of the adhesion of monocytes to the
endothelium inhibition of the proliferation of vascular smooth muscle and a
cyclical reduction of LDL oxidation capacity of monocytes
Although there is still no consensus on the beneficial role of antioxidant
vitamins in type 2 DM after reviewing several studies it may be concluded that it is
important to encourage the consumption of antioxidant vitamins rich food since
there are evidences of their beneficial effects at the three prevention levels of type
2 DM
Keywords Type 2 Diabetes Mellitus Antioxidant vitamins Hyperglycemia Insulin
resistance Oxidative Stress Endothelial dysfunction Atherogenesis
1
Joana Bettencourt Porto 2010
Introduccedilatildeo
Segundo a Organizaccedilatildeo Mundial de Sauacutede (OMS) a diabetes eacute uma doenccedila
croacutenica que surge quando o pacircncreas natildeo produz insulina suficiente ou quando o
corpo natildeo pode utilizar eficazmente a insulina (hormona que regula o accediluacutecar no
sangue) que produz A hiperglicemia eacute um efeito comum da diabetes descontrolada
e ao longo do tempo leva a seacuterios danos em vaacuterios sistemas do organismo
especialmente nos nervos e vasos sanguiacuteneos1
Mais de 220 milhotildees de pessoas no mundo tecircm diabetes e em 2005 cerca de
11 milhotildees de pessoas morreram desta patologia 1
Dados 20052006 do Instituto Nacional de Estatiacutestica e Instituto Nacional de
Sauacutede Dr Ricardo Jorge (4ordm Inqueacuterito Nacional de Sauacutede ndash 20052006) apontam
para uma percentagem de diabetes na populaccedilatildeo do continente RAA e Regiatildeo
Autoacutenoma da Madeira de 65 67 e 46 respectivamente2 Contudo um
estudo posterior o Estudo de Prevalecircncia da Diabetes em Portugal (2009) para o
total da populaccedilatildeo portuguesa indica uma prevalecircncia de 117 sendo que os
Accedilores aparecem com os valores regionais mais elevados do paiacutes com uma
prevalecircncia de 143 (92 com diabetes diagnosticada e 51 com diabetes natildeo
diagnosticada) 3
Existem diversos tipos de diabetes contudo este trabalho iraacute abordar apenas
a DM tipo 2
Estilos de vida pouco saudaacuteveis ndash elevado sedentarismo e elevada densidade
energeacutetica alimentar ndash encontram-se directamente relacionados com a incidecircncia de
DM tipo 2 bem como com a obesidade4
2
Joana Bettencourt Porto 2010
Os principais factores de risco da DM tipo 2 segundo Tuomilehto et al5 satildeo a
obesidade adiposidade central estilos de vida sedentaacuterios alimentaccedilatildeo rica em
gordura (principalmente saturada) e baixa ingestatildeo de fibras alimentares Para aleacutem
destes factores ambientais Hamman6 defende existir uma forte componente
geneacutetica no risco desta patologia
A prevenccedilatildeo da diabetes foi classificada em trecircs niacuteveis prevenir a diabetes
(prevenccedilatildeo primaacuteria) controlar a diabetes (prevenccedilatildeo secundaacuteria) tratar e controlar
as complicaccedilotildees da diabetes (prevenccedilatildeo terciaacuteria)7-8 Uma alimentaccedilatildeo saudaacutevel eacute
de extrema importacircncia para estes diferentes niacuteveis de prevenccedilatildeo8
A hipoacutetese de que as vitaminas antioxidantes (vitaminas E vitamina C e β-
caroteno) possuem um efeito beneacutefico contra o desenvolvimento eou agravamento
da DM tipo 2 foi proposta9-12 Esta possibilidade deve-se provavelmente ao facto
destas vitaminas actuarem no sentido de diminuir o stress oxidativo que surge na
diabetes em consequecircncia agrave hiperglicemia verificada
Os alimentos mais ricos nas vitaminas referidas anteriormente e de grande
relevacircncia numa alimentaccedilatildeo saudaacutevel satildeo as frutas os hortiacutecolas de cores vivas e
o azeite (no caso da vitamina E)13-14
Tem-se verificado que a incidecircncia de DM tipo 2 tem aumentado ao longo dos
anos tal como a da obesidade sendo este aumento acompanhado pela alteraccedilatildeo
nos haacutebitos alimentares tradicionais os quais eram agrave base de alimentos ricos em
vitaminas especialmente as antioxidantes e desvio do padratildeo alimentar
mediterracircneo
3
Joana Bettencourt Porto 2010
Objectivos
Este trabalho tem como principal objectivo a revisatildeo do papel das vitaminas
antioxidantes (vitamina E vitamina C e b-caroteno) e seus mecanismos na
prevenccedilatildeo primaacuteria secundaacuteria e terciaacuteria da Diabetes Mellitus tipo 2
Diabetes
Definiccedilatildeo e descriccedilatildeo da Diabetes Mellitus
A Diabetes Mellitus eacute uma desordem metaboacutelica caracterizada por
hiperglicemia resultante de defeitos na secreccedilatildeo de insulina acccedilatildeo da insulina ou
ambas Esta hiperglicemia croacutenica da diabetes encontra-se associada a danos de
longo termo disfunccedilotildees e falhas em diversos oacutergatildeos em especial nos olhos rins
nervos coraccedilatildeo e vasos sanguiacuteneos15-18
Classificaccedilatildeo da Diabetes
A maior parte dos casos de diabetes recai sobre duas grandes categorias
etiopatogeacuteneticas
Diabetes Mellitus tipo 1 Causada pela deficiecircncia absoluta de secreccedilatildeo de
insulina devido agrave destruiccedilatildeo das ceacutelulas-β podendo ser diabetes imuno-
mediada ou idiopaacutetica15-1619
Diabetes Mellitus tipo 2 Causada por resistecircncia agrave insulina (factor
predominante) com relativa deficiecircncia insuliacutenica ou ateacute mesmo uma
secreccedilatildeo insuliacutenica deficitaacuteria (factor predominante) com agravamento da
resistecircncia agrave insulina15-1619
4
Joana Bettencourt Porto 2010
Para aleacutem destes dois tipos de diabetes existem ainda outros menos comuns
tais como
Diabetes Gestacional15-16
Outros tipos especiacuteficos defeitos geneacuteticos na funccedilatildeo das ceacutelulas-β defeitos
geneacuteticos na acccedilatildeo da insulina doenccedilas do pacircncreas exoacutecrino
endocrinopatias drogas e substacircncias quiacutemicas induzidas infecccedilotildees formas
incomuns de diabetes imuno-mediadas e outros siacutedromes geneacuteticos por
vezes associados agrave diabetes15-16
Diabetes Mellitus tipo 2
A Diabetes Mellitus tipo 2 eacute uma desordem croacutenica caracterizada por
hiperglicemia e consequentemente associada a complicaccedilotildees microvasculares a
niacutevel da retina renal e neuropaacuteticas complicaccedilotildees macrovasculares a niacutevel
coronaacuterio e vascular perifeacuterico e complicaccedilotildees neuropaacuteticas a niacutevel autoacutenomo e
perifeacuterico20-22
A DM tipo2 desenvolve-se quando a produccedilatildeo de insulina eacute insuficiente para
normalizar os niacuteveis de glucose e diminuir a hiperglicemia
Ao contraacuterio do que sucede na diabetes tipo 1 os diabeacuteticos tipo 2 natildeo satildeo
absolutamente dependentes de insulina para sobreviver embora alguns pacientes
com DM tipo 2 necessitem de ser tratados com insulina1620
A forma de diagnoacutestico da DM tipo 2 segundo os criteacuterios da ADA15
encontra-se descrita no Anexo A
5
Joana Bettencourt Porto 2010
Causas da Diabetes Mellitus tipo 2
A superimposiccedilatildeo dos excessos caloacutericos (elevada ingestatildeo e baixo gasto)
associada a um genoacutetipo susceptiacutevel pode levar ao aparecimento da DM tipo 2
Contudo muitos outros factores podem tambeacutem ser importantes no aparecimento
desta patologia2022
Em seguimento aos factores causadores da DM tipo 2 surgem fenoacutemenos
como os abaixo mencionados os quais contribuem para o agravamento da patologia
e suas futuras complicaccedilotildees
Resistecircncia agrave insulina incapacidade de utilizaccedilatildeo da insulina produzida pelo
organismo devido a um defeito no receptor celular Incapacidade da glucose
ser absorvida pelas ceacutelulas para servir de combustiacutevel1623-24
Diminuiccedilatildeo da secreccedilatildeo de insulina o pacircncreas natildeo produz insulina suficiente
para responder aos niacuteveis de glucose 1623-24
Produccedilatildeo excessiva de glucose pelo fiacutegado resultado duma secreccedilatildeo
anormal de insulina 1623-24
Sintomas de hiperglicemia marcada
Poliuacuteria polidiacutepsia perda de peso por vezes com polifagia e visatildeo turva
Numa hiperglicemia croacutenica tambeacutem pode haver comprometimento do
crescimento e susceptibilidade a certas infecccedilotildees Uma diabetes natildeo
controlada pode acarretar consequecircncias fatais tais como a hiperglicemia
com cetoacidose ou um siacutendrome hiperosmolar natildeo cetoacutenico15
6
Joana Bettencourt Porto 2010
Complicaccedilotildees de longo termo da Diabetes
Problemas Macrovasculares Existe uma maior incidecircncia de doenccedilas
ateroscleroacuteticas cardiovasculares arteriais perifeacutericas e cerebrovasculares
em diabeacuteticos e HTA Para aleacutem disso satildeo tambeacutem frequentemente
encontradas anormalidades no metabolismo das lipoproteinas nestes
doentes131519-21
Problemas Microvasculares nefropatia inicial a falecircncia renal retinopatia com
perda potencial de visatildeo neuropatia perifeacuterica com risco de uacutelceras nos peacutes
amputaccedilotildees e juntas de Charcot e neuropatia autonoacutemica geradora de
sintomas a niacutevel gastrointestinal genitourinaacuterio cardiovasculares e disfunccedilatildeo
sexual 131519-21
Fisiopatologia da Diabetes Mellitus tipo 2
A fisiopatologia da DM tipo 2 caracteriza-se por resistecircncia perifeacuterica agrave
insulina regulaccedilatildeo anormal da produccedilatildeo hepaacutetica de glucose e decliacutenio da funccedilatildeo
das ceacutelulas-β levando a eventual falecircncia destas ceacutelulas16-24
Inicialmente surge um deacutefice de secreccedilatildeo de insulina o que em muitos
pacientes se encontra associado com resistecircncia agrave insulina originando
hiperglicemia24
A hiperglicemia resulta de uma deficiecircncia endoacutegena de insulina que pode
ser absoluta no caso da diabetes tipo 1 ou relativa na DM tipo 2 Uma deficiecircncia
relativa de insulina surge normalmente devido agraves acccedilotildees de resistecircncia agrave insulina no
muacutesculo gordura e fiacutegado bem como por uma resposta inadequada das ceacutelulas-β
pancreaacuteticas A resistecircncia agrave insulina deve-se a elevados niacuteveis de FFA no plasma
7
Joana Bettencourt Porto 2010
levando a uma diminuiccedilatildeo do transporte de glucose no muacutesculo aumento da
produccedilatildeo hepaacutetica de glucose e aumento da acumulaccedilatildeo de gordura20
A resistecircncia agrave insulina surge quando as ceacutelulas do corpo (fiacutegado muacutesculo
esqueleacutetico e tecido adiposo) se tornam menos sensiacuteveis e consequentemente
resistentes agrave insulina a qual eacute uma hormona produzida pelas ceacutelulas-β no pacircncreas
para facilitar a absorccedilatildeo de glucose Esta pode natildeo ser absorvida pelas ceacutelulas
permanecendo no sangue o que desencadeia a necessidade de um aumento
gradual de produccedilatildeo de insulina (hiperinsulinemia) para processar essa glucose
Com esta produccedilatildeo crescente de insulina resulta um eventual desgaste das ceacutelulas-
β enfraquecendo-se assim a produccedilatildeo de insulina Natildeo sendo o pacircncreas capaz de
produzir insulina suficiente a pessoa torna-se hiperglicemiante e posteriormente
ser-lhe-agrave diagnosticada uma DM tipo 2 Anteriormente a esta fase jaacute estatildeo a
decorrer danos no organismo nomeadamente a acumulaccedilatildeo de TG o que prejudica
a sensibilidade agrave insulina25
A dessensibilizaccedilatildeo ou glucotoxicidade das ceacutelulas-β eacute um fenoacutemeno
secundaacuterio que resulta de um efeito inibitoacuterio da glucose libertando-se insulina
Este fenoacutemeno pode dever-se a uma acumulaccedilatildeo de glicogeacutenio dentro das ceacutelulas-β
como resultado duma hiperglicemia marcada24
Ainda natildeo se conhece completamente a geneacutetica da DM tipo 2 visto ser
extremamente complexa sabendo-se apenas que esta doenccedila se encontra
associada a muacuteltiplos genes20
A DM tipo 2 surge quando existem ldquoestilos de vida diabetogeacutenicosrdquo ndash ingestatildeo
caloacuterica excessiva gasto caloacuterico inadequado e obesidade ndash que
consequentemente conduzem a uma super imposiccedilatildeo de um genoacutetipo susceptiacutevel
O IMC num patamar de peso excessivo aumenta o risco de DM tipo 2 o qual pode
8
Joana Bettencourt Porto 2010
ser maior ou menor em diferentes grupos raciais Considera-se ainda que ambientes
in uacutetero resultantes em baixo peso do bebeacute agrave nascenccedila bem como nos casos de
diabetes gestacional podem predispor alguns destes indiviacuteduos a desenvolver DM
tipo 219-20
A hiperglicemia torna-se assim determinante para as complicaccedilotildees
microvasculares e metaboacutelicas sendo menos relacionada com doenccedila
macrovascular A resistecircncia agrave insulina em paralelo com anomalias lipiacutedicas (eg
niacuteveis elevados de LDL niacuteveis baixos de HDL e elevados TG) e anomalias
tromboacuteticas (eg elevaccedilatildeo do plasminogeacutenio [PAI-1] e fibrinogeacutenio) bem como os
factores de risco ateroscleroacutetico (eg histoacuteria familiar tabaco HTA elevado LDL e
baixo HDL) determinam o risco cardiovascular20
Stern em 1996 e Haffner e DrsquoAgostino em 1999 desenvolveram a hipoacutetese do
ldquoticking clockrdquo sobre as complicaccedilotildees da DM tipo 2 afirmando que o reloacutegio comeccedila
a contar para o risco microvascular aquando da hiperglicemia ao passo que para o
risco macrovascular o reloacutegio comeccedila a contar num ponto antecedente
possivelmente aquando da resistecircncia agrave insulina20
Fisiologia da regulaccedilatildeo normal da glucose sanguiacutenea
O destino metaboacutelico da glucose proveniente da alimentaccedilatildeo depende de
diversas hormonas como o glucagon glucocorticoides catecolaminas e hormona do
crescimento as quais interagem com a insulina sendo nesta a de maior importacircncia
nesta homeostase A glucose ingerida ou transformada a partir de outros hidratos de
carbono eacute rapidamente absorvida no intestino delgado e em seguida transportada
para o fiacutegado pela veia porta Daacute-se a remoccedilatildeo da glucose em 30 a 70 e a
9
Joana Bettencourt Porto 2010
restante entra na circulaccedilatildeo perifeacuterica onde a regulaccedilatildeo da secreccedilatildeo de insulina e
resposta dos tecidos alvo agrave insulina promovem a libertaccedilatildeo da glucose16
Apoacutes cada refeiccedilatildeo eacute secretada insulina pelas ceacutelulas-β em resposta agrave
elevaccedilatildeo de glucose sanguiacutenea efeito este que eacute aumentado pelo nervo vago e por
hormonas do intestino como a colecistokinina peptideo insulinotroacutepico dependente
de glucose e o glucagon-like peptide 1 Os niacuteveis de insulina aumentam agrave medida
que a glucose entra em circulaccedilatildeo promovendo a remoccedilatildeo de glucose pelo fiacutegado e
estimulando o seu transporte para o muacutesculo e tecido adiposo os quais a utilizam
como combustiacutevel metaboacutelico ou para reserva (figura 1)16
A glucose entra no fiacutegado por difusatildeo facilitada a favor do gradiente de
concentraccedilatildeo a qual eacute metabolizada produzindo ATP pela via glicoliacutetica A insulina
actua de forma a alterar a acccedilatildeo das enzimas fazendo com que a glucose entre
para o hepatoacutecito promovendo a glicoacutelise e subsequente aumento da siacutentese de
glicogeacutenio e inibindo enzimas importantes para os processos de glicogenoacutelise e
gluconeogeacutenese interrompendo a produccedilatildeo hepaacutetica de glucose A porccedilatildeo de
glucose que entra no hepatoacutecito eacute convertida em TG e exportada para o adipoacutecito
para ser armazenado16
No muacutesculo-esqueleacutetico a insulina estimula directamente a entrada de
glucose atraveacutes da translocaccedilatildeo realizada por transportadores de glucose como a
Glut-4 Assim a insulina estimula a glicoacutelise e a formaccedilatildeo de glicogeacutenio no muacutesculo
A reserva de glicogeacutenio muscular eacute rapidamente mobilizada como fonte energeacutetica
durante o exerciacutecio o qual pode natildeo ser directamente reposto pelos niacuteveis
sanguiacuteneos de glucose por carecircncia da enzima glucose-6-fosfatase a qual eacute
necessaacuteria para permitir a passagem da glucose livre para a circulaccedilatildeo A
estimulaccedilatildeo insuliacutenica melhora os efeitos desta na siacutentese proteica e diminui o
10
Joana Bettencourt Porto 2010
acesso dos aminoaacutecidos agrave circulaccedilatildeo para servirem de substrato agrave gluconeogeacutenese
hepaacutetica Desta forma a insulina inibe a proteoacutelise muscular natildeo contribuindo para o
processo de gluconeogeacutenese hepaacutetico16
No tecido adiposo a insulina estimula a entrada de glucose via
transportador Glut-4 promovendo substrato para a formaccedilatildeo de energia e siacutentese
de glicerol A insulina tem como efeito principal neste tecido inibir a lipoacutelise e
estimular a entrada de FFA para a siacutentese de TG servindo outros tecidos com esta
fonte energeacutetica derivada de gordura o que contribui para diminuir os niacuteveis seacutericos
de glucose e favorecer a utilizaccedilatildeo desta em muacuteltiplos tecidos16
Assim compreende-se o efeito da insulina em diversos tecidos apoacutes a
ingestatildeo alimentar diminuindo a glucose sanguiacutenea e prevenindo a hiperglicemia
inibindo ainda a mobilizaccedilatildeo de fontes energeacuteticas alternativas Muitos dos
problemas que surgem em estados graves de diabetes descontrolada podem ser
explicados pela falta da acccedilatildeo da insulina nestes tecidos16
Figura 1 Efeitos da insulina na homeostase da glucose apoacutes ingestatildeo alimentar (retirado de16)
11
Joana Bettencourt Porto 2010
Fisipatologia da Diabetes natildeo controlada
A diabetes natildeo controlada surge quando os niacuteveis de insulina em circulaccedilatildeo
satildeo insuficientes para diminuir as elevadas concentraccedilotildees de glucose sanguiacutenea a
qual inclui um espectro de anormalidades que vatildeo desde uma ligeira falta de
insulina causando hiperglicemia ateacute a uma marcada falta de insulina e prolongada
insulinopenia causando cetoacidose e depleccedilatildeo de electroacutelitos16
Em seguimento a uma ingestatildeo alimentar uma porccedilatildeo da glucose que eacute
absorvida para a circulaccedilatildeo portal eacute removida pelo fiacutegado transformando-se em
reserva de glicogeacutenio convertida em liacutepido ou consumida pelas vias de geraccedilatildeo de
energia Estes satildeo processos que consequentemente satildeo diminuiacutedos devido agrave
deficiecircncia de insulina resultando num aumento da absorccedilatildeo de glucose pela
circulaccedilatildeo sisteacutemica (figura 2) Na diabetes surge diminuiccedilatildeo da entrada de glucose
no muacutesculo-esqueleacutetico em consequecircncia agrave deficiecircncia de insulina e marcada
diminuiccedilatildeo da actividade do transportador Glut-4 por falta de estimulaccedilatildeo insuliacutenica
na superfiacutecie membranar Em outros tecidos sensiacuteveis agrave insulina como o tecido
adiposo e o miocaacuterdio tambeacutem existe reduccedilatildeo da entrada de glucose e do seu
metabolismo16
A hiperglicemia causada pela diabetes natildeo controlada torna-se cada vez
maior agravando a situaccedilatildeo pois a baixa concentraccedilatildeo de insulina leva ao
aparecimento de respostas metaboacutelicas exageradas que normalmente servem para
proteger contra o aparecimento de uma hipoglicemia em jejum Estas respostas a
um baixo niacutevel de insulina incluem inicialmente conversatildeo das reservas de
glicogeacutenio em glucose e em simultacircneo a estimulaccedilatildeo das enzimas hepaacuteticas
envolvidas na gluconeogeacutenese resultando num aumento da produccedilatildeo de glucose
derivada de produtos da glicoacutelise muscular (como o lactato e piruvato) aminoaacutecidos
12
Joana Bettencourt Porto 2010
das proteiacutenas musculares e glicerol das reservas de TG dos adipoacutecitos Com a
persistente deficiecircncia de insulina vai haver depleccedilatildeo das reservas de glicogeacutenio e a
gluconeogeacutenese hepaacutetica torna-se o maior factor de aumento da hiperglicemia
Seguindo-se a depleccedilatildeo das reservas de proteiacutena e gordura para a produccedilatildeo
exagerada de glucose a qual contribui para o agravamento da hiperglicemia jaacute
existente16
Figura 2 Eventos metaboacutelicos que levam a hipergliceacutemia num estado poacutes-absortivo na Diabetes
Mellitus natildeo controlada (retirado de16)
O niacutevel elevado de FFA que se encontra na DM tipo 2 tem um papel muito
importante no aumento da produccedilatildeo hepaacutetica de glucose24
A acumulaccedilatildeo excessiva de glucose em circulaccedilatildeo e no espaccedilo extracelular
leva a um movimento da aacutegua para fora das ceacutelulas com vista a manter o balanccedilo
osmoacutetico causando desidrataccedilatildeo intracelular e consequente diurese com perda de
electroacutelitos sendo a sua severidade dependente da duraccedilatildeo da hiperglicemia Isto
leva inicialmente a sintomas como poliuacuteria e polidiacutepsia e posteriormente caso se
13
Joana Bettencourt Porto 2010
agrave e prolongue a deficiecircncia de insulina a perda de grandes quantidades de
glucose pela urina e perda de peso Caso a hiperosmolaridade natildeo seja
compensada com a adequada ingestatildeo de aacutegua pode em caso extremo dar origem
a coma hiperosmolar16
Vitaminas Antioxidantes
Membros do Food and Nutrition Board do National Research Council (United
States) definiram antioxidante alimentar como uma substacircncia nos alimentos que
diminui consideravelmente os efeitos adversos causados pelas ROS espeacutecies
reactivas de nitrogeacutenio ou ambas numa normal funccedilatildeo fisioloacutegica em humanos26
O potencial efeito beneacutefico dos antioxidantes eacute proteger contra a doenccedila
sendo isto utilizado como argumento para a recomendaccedilatildeo do aumento do consumo
de diversos nutrientes antioxidantes26
Existem diversos antioxidantes como as vitaminas C e E e β-caroteno
flavonoacuteides seleacutenio licopeno compostos fenoacutelicos entre outros No entanto este
trabalho iraacute debruccedilar-se apenas sobre as vitaminas antioxidantes (vitamina E e C e
β-caroteno)
A ingestatildeo diaacuteria recomendada (DRIrsquos) para estas vitaminas encontra-se
tabelada no Anexo B27
Vitamina E
A vitamina E tambeacutem designada por tocoferol eacute o maior antioxidante
lipossoluacutevel do sistema de defesa antioxidante das ceacutelulas sendo obtida atraveacutes da
alimentaccedilatildeo2628 Esta vitamina pode encontrar-se em diversas formas como - α β γ
e δ-tocoferol - e α-tocotrienol2628-29 sendo a mais comum a α-tocoferol
14
Joana Bettencourt Porto 2010
A vitamina E localiza-se primariamente nas estruturas fosfolipiacutedicas das
membranas celulares26
Papel da vitamina E nos processos metaboacutelicos humanos
As moleacuteculas desta vitamina doam facilmente um hidrogeacutenio do grupo
hidroxilo (-OH) da sua estrutura em anel aos radicais livres tornando-os natildeo
reactivos26
A principal funccedilatildeo bioloacutegica da vitamina E eacute proteger os PUFAs e outros
componentes das membranas celulares e as LDL da oxidaccedilatildeo pelos radicais livres
(figura 3) A sua localizaccedilatildeo nas ceacutelulas e nos componentes das membranas
proporciona um maior efeito protector Apoacutes cada reacccedilatildeo com os radicais livres eacute
rapidamente regenerada possivelmente por outros antioxidantes1326
A oxidaccedilatildeo dos PUFAs leva a distuacuterbios na estrutura e funccedilotildees da membrana
e consequentes problemas na funccedilatildeo celular1326
LDL
Figura 3 Diagrama ilustrativo do efeito dos radicais livres especificamente oxigeacutenio toacutexico nas LDL
na ausecircncia e presenccedila da vitamina E (Adaptado de29)
Elevados niacuteveis de produtos derivados da peroxidaccedilatildeo lipiacutedica encontram-se
associados com inuacutemeras doenccedilas e condiccedilotildees cliacutenicas26
Polipeptideo apo B danificado
Digestatildeo do LDL no fagoacutecito e acumulaccedilatildeo de colesterol em alguns tipos de fagoacutecitos
Oxigeacutenio Toacutexico
Entrada para os fagoacutecitos
Interrupccedilatildeo na aquisiccedilatildeo de Polipeptideo apo B danificado
Digestatildeo do LDL e conversatildeo de colesterol em aacutecidos biliares
Oxigeacutenio Toacutexico
Entrada para os hepatoacutecitos
LDL com Vitamina E
15
Joana Bettencourt Porto 2010
A absorccedilatildeo desta vitamina eacute realizada no intestino e depende da secreccedilatildeo
biliar e da formaccedilatildeo de micelas passando em seguida pelos enteroacutecitos onde eacute
incorporada nos quilomicrons e secretada para o espaccedilo intracelular sistema
linfaacutetico e subsequentemente para a circulaccedilatildeo sanguiacutenea Em seguida pode ser
transferida para as HDL LDL e VLDL2629
Vitamina C
A vitamina C tambeacutem designada por aacutecido ascoacuterbico ou ascorbato eacute uma
vitamina hidrossoluacutevel com capacidade antioxidante 132629
Papel da vitamina C nos processos metaboacutelicos humanos
A vitamina C actua como um dador de electrotildees podendo ser um agente
redutor ou antioxidante Eacute um potente antioxidante pelo facto de doar um aacutetomo de
hidrogeacutenio e formar um radical livre ndash ascorbil ndash relativamente estaacutevel (aniatildeo L-
ascorbato por exemplo) Como possui capacidade de captar e neutralizar os ROS o
ascorbato torna-se efectivo contra o aniatildeo radical superoacutexido peroacutexido de
hidrogeacutenio radical hidroxilo e oxigeacutenio livre Esta vitamina tambeacutem capta e
neutraliza as espeacutecies reactivas de NO prevenindo a nitrosaccedilatildeo das moleacuteculas alvo
O radical livre ascorbil pode ser convertido de volta a ascorbato reduzido aceitando
outro aacutetomo de hidrogeacutenio ou submeter-se agrave oxidaccedilatildeo para dehidroascorbato (figura
4) Este uacuteltimo vai ser reduzido novamente a ascorbato nos eritroacutecitos pela
glutationa ou pelo NADPH26
Assim todos estes mecanismos proporcionam a reciclagem da vitamina C
mantendo o ascorbato na forma reduzida para proporcionar bons niacuteveis de vitamina
C para uma oacuteptima actividade antioxidante Esta reciclagem depende do ambiente
16
Joana Bettencourt Porto 2010
reduzido que existe nas ceacutelulas metabolicamente activas sendo que em tecidos
atoacutepicos ou tecidos expostos a inflamaccedilatildeo a viabilidade das ceacutelulas pode falhar e
com isso diminuir a habilidade de reciclagem da vitamina C26
RH R RH
Figura 4 Possiacutevel acccedilatildeo da vitamina C na reduccedilatildeo dos danos causados pelos radicais (adaptado
de29)
Vitamina A e β-Caroteno
A vitamina A tambeacutem designada por retinol eacute um nutriente essencial ao
organismo humano para se estabelecer o normal funcionamento do sistema visual
crescimento e desenvolvimento correcto e para manter a integridade celular dos
epiteacutelios funccedilatildeo imune e reproduccedilatildeo As necessidades diaacuterias desta vitamina satildeo
normalmente provenientes do eacutester de retinil e carotenoacuteides (exemplo β-caroteno)
(figura 5)1326
O eacutester de retinil e o caroteno satildeo hidrolizados a retinol no intestino e em
seguida transportados pela linfa ateacute ao fiacutegado como parte integrante dos
quilomicrons e lipoproteinas No fiacutegado o retinol liga-se agrave RBP e migra ligado agrave preacute-
albumina seacuterica atraveacutes do sangue ateacute aos tecidos Cerca de 90 da vitamina A
fica armazenada no fiacutegado para subsequentemente ser depositada noutros oacutergatildeos
A RBP transporta a vitamina A na circulaccedilatildeo a qual posteriormente poderaacute ser
removida pelos rins132629
Ascorbato Semidehidroascorbato
HO HOH
17
Joana Bettencourt Porto 2010
Figura 5 Forma pela qual a vitamina A chega agraves ceacutelulas alvo dos oacutergatildeos (retirado de13)
Papel do β-Caroteno nos processos metaboacutelicos humanos
Existem diversos carotenoacuteides com actividade proacute-vitamina A sendo o β-
caroteno o mais importante26
As propriedades antioxidantes dos carotenoacuteides encontram-se directamente
relacionadas com o extenso sistema de ligaccedilotildees duplas e com as estruturas em anel
presentes nas suas moleacuteculas As espeacutecies reactivas captadas e neutralizadas
pelos carotenoacuteides satildeo os aniotildees superoacutexido (O2-) e os radicais peroxilo26
Burton e Ingold (1984) foram os primeiros a dar atenccedilatildeo agraves propriedades de
captaccedilatildeo e neutralizaccedilatildeo que o β-caroteno possui mostrando atraveacutes de estudos in
vitro que o β-caroteno era efectivo na reduccedilatildeo da taxa de peroxidaccedilatildeo lipiacutedica pela
baixa concentraccedilatildeo de oxigeacutenio encontrada nos tecidos26
18
Joana Bettencourt Porto 2010
Enquadramento das Vitaminas Antioxidantes na fisiop atologia da Diabetes
Mellitus tipo 2
Indiviacuteduos com diabetes mostram um elevado niacutevel de stress oxidativo
produzindo uma grande quantidade de radicais livres222830-32 Assim pode pensar-
se na forma como as vitaminas antioxidantes podem prevenir ou atenuar esse stress
oxidativo de forma a evitar a disfunccedilatildeo endotelial ou ateacute mesmo possiacuteveis problemas
ateroscleroacuteticos
Na diabetes a hiperglicemia o excesso de FFA e a resistecircncia agrave insulina
geram eventos metaboacutelicos adversos nas ceacutelulas endoteliais prejudicando a funccedilatildeo
endotelial com consequente aumento da vasoconstriccedilatildeo inflamaccedilatildeo e promoccedilatildeo de
trombose (figura 6) Subsequentemente a diminuiccedilatildeo do NO e aumento das
concentraccedilotildees de endotelina-1 e angiotensina II levam a um aumento do toacutenus
vascular crescimento e migraccedilatildeo das ceacutelulas do muacutesculo liso vascular a activaccedilatildeo
do NF-kB (transcription factors nuclear factor) e do activador da proteiacutena 1 induzem
a expressatildeo do gene inflamatoacuterio com libertaccedilatildeo de quimiocinas (leukocyte-
attracting) aumento da produccedilatildeo de citocinas inflamatoacuterias e aumento da expressatildeo
de moleacuteculas de adesatildeo celular o aumento da produccedilatildeo do factor tecidual e de
plasminogeacutenio activadorinibidor 1 datildeo origem a um ambiente proacute-tromboacutetico
enquanto os niacuteveis diminuiacutedos de NO derivado do endoteacutelio e de prostaciclinas
beneficiam a activaccedilatildeo plaquetar30
O NO inibe a adesatildeo de plaquetas e sua agregaccedilatildeo reduz a aderecircncia dos
monoacutecitos ao endoteacutelio a proliferaccedilatildeo do muacutesculo liso vascular e elimina a
capacidade dos monoacutecitos para oxidar as LDL22
19
Joana Bettencourt Porto 2010
Figura 6 Disfunccedilatildeo endotelial na diabetes (retirado de30)
A hiperglicemia inibe a produccedilatildeo de NO por bloqueio do eNOS synthase
activation e pelo aumento da produccedilatildeo de ROS especialmente o aniatildeo superoacutexido
(O2-) nas ceacutelulas do muacutesculo liso vascular2230-31
A resistecircncia agrave insulina conduz a um excesso de libertaccedilatildeo de FFA do tecido
adiposo os quais activam a enzima proteiacutena C quinase inibem a fosfatidilinositol-3
(PI-3) quinase (agonista da via eNOS) e aumentam a produccedilatildeo de ROS Tais
mecanismos prejudicam directamente a produccedilatildeo de NO eou diminuem a sua
biodisponibilidade30
A par destes processos ocorre oxidaccedilatildeo das LDL captura destas pelos
monoacutecitos via receptores captadores e neutralizadores (scavenger) e acumulaccedilatildeo
nas ceacutelulas provocando lesotildees ateroscleroacuteticas Assim a diabetes altera as funccedilotildees
do muacutesculo liso vascular promovendo a formaccedilatildeo de lesotildees ateroscleroacuteticas
instabilidade das placas de ateroma e sequelas cliacutenicas pelo aumento de tais
20
Joana Bettencourt Porto 2010
processos patoloacutegicos2230 Pessoas com diabetes possuem elevados niacuteveis de auto-
anticorpos para a oxidaccedilatildeo das LDL e aumento da susceptibilidade de oxidaccedilatildeo
destas31 As vitaminas E e C e β-caroteno podem impedir que tal aconteccedila pelos
seguintes motivos captam e neutralizam as ROS e outros radicais livres impedindo
a peroxidaccedilatildeo lipiacutedica e levando a que natildeo se verifique deposiccedilatildeo de placas de
ateroma Por outro lado a reduccedilatildeo das ROS pelas vitaminas antioxidantes vai fazer
com que se mantenha uma produccedilatildeo normal de NO nas ceacutelulas do muacutesculo liso
vascular havendo inibiccedilatildeo da adesatildeo de plaquetas e sua agregaccedilatildeo reduccedilatildeo da
aderecircncia dos monoacutecitos ao endoteacutelio inibiccedilatildeo da proliferaccedilatildeo do muacutesculo liso
vascular e uma reduccedilatildeo ciacuteclica da capacidade dos monoacutecitos para oxidar as LDL
Segundo Antonio Ceriello existe uma associaccedilatildeo entre stress oxidativo e
desenvolvimento de complicaccedilotildees cliacutenicas na diabetes Ceriello diz ainda ldquoThis is the
key pathwayrdquo em relaccedilatildeo ao fenoacutemeno de produccedilatildeo de radicais livres aquando da
passagem da glucose pelos tecidos e sua transformaccedilatildeo em energia pela
mitococircndria sugerindo que o stress oxidativo pode ser central levando a ldquoefeitos
diabetogeacutenicosrdquo nas ceacutelulas-β no endoteacutelio e nos tecidos alvo da insulina Refere
Ceriello que alguns agentes antioxidantes podem levar a abordagens de tratamento
tanto na diminuiccedilatildeo de DCV como na diminuiccedilatildeo do desenvolvimento da Diabetes28
Eva Lonn analisou dados para o benefiacutecio de um tratamento anti-inflamatoacuterio
concordando que o stress oxidativo eacute o maior mecanismo de aterogeacutenese em parte
por causar disfunccedilatildeo endotelial28
Zachary e Bloomgarden referem que vastos estudos epidemioloacutegicos
sugerem que o risco de DCV eacute maior em regiotildees com baixa ingestatildeo de
antioxidantes particularmente vitaminas antioxidantes28 Existem evidecircncias dos
benefiacutecios dos antioxidantes na prevenccedilatildeo de DCV32
21
Joana Bettencourt Porto 2010
Antioxidantes como as vitaminas C E e A satildeo alvo de estudos intensivos para
prevenir complicaccedilotildees a longo termo da DM tipo 2933 A vitamina E eacute o mais
eficiente antioxidante que protege os tecidos e membranas dos danos oxidativos A
vitamina C possui a habilidade de regenerar os tocoferois e tocotrienois E haacute
referecircncia de que os carotenoacuteides podem fazer parte dos mecanismos antioxidantes
das ceacutelulas actuando como antioxidantes ou modificando os niacuteveis de outros9 Visto
que as vitaminas antioxidantes tecircm capacidade de actuar nos processos de stress
oxidativo existentes na DM tipo 2 potildee-se a hipoacutetese de que tais vitaminas podem ter
grande pertinecircncia na prevenccedilatildeo primaacuteria secundaacuteria e terciaacuteria de tal patologia
Meydani e Azzi referem que o stress oxidativo eacute responsaacutevel por inflamaccedilatildeo
sisteacutemica disfunccedilatildeo endotelial diminuiccedilatildeo da secreccedilatildeo das ceacutelulas-β e
comprometimento da utilizaccedilatildeo de glucose nos tecidos perifeacutericos fenoacutemenos estes
que aceleram o desenvolvimento e progressatildeo da DM tipo 2 Assim sendo
antioxidantes como as vitaminas C e E e β-caroteno satildeo assumidos como ideais
para reverter o stress oxidativo e suas consequecircncias11
Estudos experimentais sugerem que o stress oxidativo compromete a
secreccedilatildeo de insulina pelas ceacutelulas-β interfere com o armazenamento de glucose
nos tecidos perifeacutericos e induz inflamaccedilatildeo sisteacutemica acelerando o desenvolvimento
e progressatildeo da DM tipo 234-36
O stress oxidativo causado pelo aumento da produccedilatildeo de ROS e baixos
niacuteveis de antioxidantes encontram-se implicados na patogeacutenese da DM tipo 2 e suas
complicaccedilotildees34
Alguns estudos prospectivos demonstram que um elevado consumo de
hortofrutiacutecolas pode diminuir o risco de desenvolver diabetes sugerindo que os
antioxidantes provenientes da alimentaccedilatildeo podem ter um efeito sineacutergico937-38
22
Joana Bettencourt Porto 2010
Liu et al34 referem que estudos in vitro indicam que a vitamina E pode
melhorar a acccedilatildeo da insulina e a secreccedilatildeo desta pela protecccedilatildeo dos tecidos
perifeacutericos e ceacutelulas-β dos radicais livres Similarmente pensa-se que o β-caroteno
possa ter em efeito protector contra o desenvolvimento da DM tipo 2 visto possuir
efeito antioxidante Os resultados dum estudo com ratinhos alimentados com muita
frutose evidenciam que a vitamina E possui um efeito beneacutefico na sensibilidade agrave
insulina39
Segundo um largo estudo prospectivo na populaccedilatildeo Finlandesa a vitamina E
e alguns carotenoacuteides encontram-se significativamente associados com a reduccedilatildeo
do risco de DM tipo 2 RR=069 (95 CI 051-094 p=0003) e RR=058 (95 CI
044-078 plt0001) respectivamente Em relaccedilatildeo agrave vitamina C natildeo existe
evidecircncias entre a sua ingestatildeo e o risco de desenvolver DM tipo 2 Este estudo
suporta a hipoacutetese de que o desenvolvimento da DM tipo 2 pode ser reduzida pela
ingestatildeo de antioxidantes na dieta9
Os resultados do estudo efectuado com ratinhos diabeacuteticos (C57BLKsJ-
dbdb) mostram que o tratamento antioxidante utilizado (N-acetyl-L-cysteine e
vitaminas C e E) eacute beneacutefico no tratamento da diabetes e pode promover protecccedilatildeo
agraves ceacutelulas-β contra a toxicidade causada pela glucose nos ratinhos10
Contudo no Womenrsquos Health Study natildeo se encontra efeito beneacutefico
significativo na administraccedilatildeo de 600 IU de vitamina E todos os dias durante 10
anos no risco de DM tipo 2 em mulheres aparentemente saudaacuteveis com 45 ou mais
anos de idade34 Num estudo com mulheres com elevado risco de DCV tambeacutem natildeo
existiu significado estatiacutestico no efeito da suplementaccedilatildeo com vitaminas C e E e β-
caroteno no risco de desenvolver DM tipo 212
23
Joana Bettencourt Porto 2010
Discussatildeo e Conclusotildees
Apesar de natildeo existir ainda consenso quanto ao papel beneacutefico das
vitaminas antioxidantes na DM tipo 2 apoacutes revisatildeo de diversos estudos conclui-se
que eacute relevante incentivar o consumo de alimentos ricos em vitaminas antioxidantes
visto existirem evidecircncias do seu efeito beneacutefico nos trecircs niacuteveis de prevenccedilatildeo da DM
tipo 2
Segundo The European Prospective Investigation of Cancer (EPIC) - Norfolk
Study a densidade energeacutetica dos alimentos ingeridos estaacute positivamente associada
com a incidecircncia da diabetes40
Com base em muacuteltiplos estudos conclui-se que estilos de vida saudaacuteveis
com uma alimentaccedilatildeo saudaacutevel satildeo determinantes na prevenccedilatildeo da diabetes47-
81841-42 The Finnish Diabetes Prevention Study demonstra a eficaacutecia e viabilidade
dum programa de intervenccedilatildeo nos estilos de vida na prevenccedilatildeo e atraso da DM tipo
241 Assim uma dieta saudaacutevel actividade fiacutesica regular manter um peso corporal
normal e evitar o uso de tabaco pode prevenir ou retardar o aparecimento da
diabetes1192330
A OMS prevecirc que a prevalecircncia global da DM tipo 2 duplique de 1995 para
202518 Dado o impacto esmagador que esta patologia tem a niacutevel social e
econoacutemico e na qualidade de vida das pessoas torna-se imperioso investir na sua
prevenccedilatildeo e tratamento
Para se inverter esta tendecircncia crescente de desenvolvimento eou
agravamento da DM tipo 2 seria relevante voltar um pouco aos haacutebitos alimentares
tradicionais portugueses agrave base de sopas fruta e tempero de alimentos com o nosso
tiacutepico azeite
24
Joana Bettencourt Porto 2010
Este tema requer que futuramente sejam realizados mais estudos de forma
a compreender-se melhor a pertinecircncia das vitaminas antioxidantes ao niacutevel da
prevenccedilatildeo e tratamento da DM tipo 2
25
Joana Bettencourt Porto 2010
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70
30
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexos
Iacutendice de Anexos
Anexo A31
Anexo B32
31
Anexo A
Tabela 1 Criteacuterios de diagnoacutestico da Diabetes (retirado de15)
32
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexo B
Tabela 2 DRIrsquos para as vitaminas C e E (retirado de 27)
Joana Bettencourt Porto 2010
33
Tabela 3 DRIrsquos para a vitamina A (retirado de 27)
Joana Bettencourt Porto 2010
i
Joana Bettencourt Porto 2010
Dedicatoacuteria
Tudo se constroacuteihelliphelliphelliphelliphellip hellip
hellipa felicidade a sabedoriahellip
hellipUMA VIDA
(Pensado e sentido por mim numa manhatilde ao acordarhellip)
Dedico todo o meu trabalho aos que mais me amam agrave minha famiacutelia e ao
Claacuteudio Valadatildeo agrave Dra Mafalda Oliveira e a todos aqueles que com a sua
sabedoria me fizeram crescer como pessoa
ii
Joana Bettencourt Porto 2010
Agradecimentos
Agrave Dra Mafalda Oliveira a minha ldquosuperrdquo orientadora pela sua simpatia
boa disposiccedilatildeo prontidatildeo disponibilidade ao seu grande espiacuterito profissional e
acima de tudo pela sua assertividade e capacidade de compreensatildeohellip Estou-lhe
muito grata
Aos meus pais irmatildeos e meu namorado que sempre me incentivaram e
com muito amor me deram forccedilas para lutar
Ao Centro de Sauacutede da Ribeira Grande e seu pessoal por me ter acolhido
tatildeo bem e me fazer ganhar grandes experiecircncias de vida em especial agrave Dra
Helena Cacircmara pelo seu profissionalismo e carinho extraordinaacuterio Foi um
privileacutegiohellip
Obrigada a todos sem excepccedilatildeo
iii
Joana Bettencourt Porto 2010
Iacutendice
Dedicatoacuteria i
Agradecimentos ii
Lista de Abreviaturas v
Resumovi
Abstract vii
Introduccedilatildeo 1
Objectivos 3
Diabetes 3
Classificaccedilatildeo da Diabetes 3
Diabetes Mellitus tipo 2 4
Causas da Diabetes Mellitus tipo 2 5
Sintomas de hiperglicemia marcada 5
Complicaccedilotildees de longo termo da Diabetes 6
Fisiopatologia da Diabetes Mellitus tipo 2 6
Fisiologia da regulaccedilatildeo normal da glucose sanguiacutenea 8
Fisipatologia da Diabetes natildeo controlada 11
Vitaminas Antioxidantes 13
Vitamina E 13
Papel da vitamina E nos processos metaboacutelicos humanos 14
Vitamina C 15
Papel da vitamina C nos processos metaboacutelicos humanos 15
Vitamina A e β-Caroteno 16
Papel do β-Caroteno nos processos metaboacutelicos humanos 17
iv
Joana Bettencourt Porto 2010
Enquadramento das Vitaminas Antioxidantes na fisiop atologia da
Diabetes Mellitus tipo 2 18
Discussatildeo e Conclusotildees 23
Referecircncias Bibliograacuteficas 25
Iacutendice de Anexos 30
v
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Lista de Abreviaturas
ADA ndash American Diabetes Association
ATP ndash Adenosina Trifosfato
CI ndash Intervalo de Confianccedila
DCV ndash Doenccedilas Cardiovasculares
DM tipo 2 ndash Diabetes Mellitus tipo 2
DRIrsquos ndash Ingestatildeo Diaacuteria Recomendada
FFA ndash Free Fatty Acids
Glut-4 ndash Glucose Transporter type 4
HDLs ndash High-Density Lipoproteins
HTA ndash Hipertensatildeo Arterial
IMC ndash Iacutendice de Massa Corporal
LDLs ndash Low-Density Lipoproteins
MODY ndash Maturity-Onset Diabetes of the Young
NADPH ndash Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate
NO ndash Oacutexido Niacutetrico
OMS ndash Organizaccedilatildeo Mundial de Sauacutede
PUFAs ndash Polyunsaturated Fatty Acids
RAA ndash Regiatildeo Autoacutenoma dos Accedilores
RBP ndash Retinol-Binding Protein
RR ndash Risco Relativo
TG ndash Trigliceriacutedeos
VLDLs ndash Very-Low-Density Lipoproteins
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Joana Bettencourt Porto 2010
Resumo
A diabetes eacute uma doenccedila de elevada prevalecircncia em Portugal
especialmente na RAA bem como em todo o mundo
A hipoacutetese de que as vitaminas antioxidantes (vitamina E vitamina C e β-
caroteno) possuem um efeito beneacutefico contra o desenvolvimento eou
agravamento da DM tipo 2 foi proposta Este trabalho tem como principal
objectivo a revisatildeo do papel das referidas vitaminas antioxidantes e seus
mecanismos na prevenccedilatildeo primaacuteria secundaacuteria e terciaacuteria da DM tipo 2
A fisiopatologia da DM tipo 2 caracteriza-se por resistecircncia perifeacuterica agrave
insulina regulaccedilatildeo anormal da produccedilatildeo hepaacutetica de glucose e decliacutenio da funccedilatildeo
das ceacutelulas-β levando a uma eventual falecircncia destas ceacutelulas
O potencial efeito beneacutefico dos antioxidantes eacute proteger contra a doenccedila
sendo este utilizado como argumento para a recomendaccedilatildeo do aumento do
consumo de diversos nutrientes antioxidantes
Indiviacuteduos com diabetes mostram elevados niacuteveis de stress oxidativo
produzindo uma grande quantidade de radicais livres A par destes processos
ocorre oxidaccedilatildeo das LDL captura destas pelos monoacutecitos via receptores
captadores e neutralizadores (scavenger) e a sua acumulaccedilatildeo nas ceacutelulas
provocando lesotildees ateroscleroacuteticas As vitaminas E e C e β-caroteno podem
impedir que tal aconteccedila pelos seguintes motivos captam e neutralizam as ROS e
outros radicais livres impedindo a peroxidaccedilatildeo lipiacutedica e levando a que natildeo se
verifique deposiccedilatildeo de placas de ateroma Por outro lado a reduccedilatildeo das ROS
pelas vitaminas antioxidantes vai fazer com que se mantenha uma produccedilatildeo
normal de NO nas ceacutelulas do muacutesculo liso vascular havendo inibiccedilatildeo da adesatildeo
de plaquetas e a sua agregaccedilatildeo reduccedilatildeo da aderecircncia dos monoacutecitos ao
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endoteacutelio inibiccedilatildeo da proliferaccedilatildeo do muacutesculo liso vascular e uma reduccedilatildeo ciacuteclica
da capacidade dos monoacutecitos para oxidar as LDL
Apesar de natildeo existir ainda consenso quanto ao papel beneacutefico das
vitaminas antioxidantes na DM tipo 2 apoacutes revisatildeo de diversos estudos conclui-se
que eacute relevante incentivar o consumo de alimentos ricos em tais vitaminas
antioxidantes visto existirem evidecircncias do seu efeito beneacutefico nos trecircs niacuteveis de
prevenccedilatildeo da DM tipo 2
Palavras-Chave Diabetes Mellitus tipo 2 Vitaminas antioxidantes Hiperglicemia
Resistecircncia agrave insulina Stress oxidativo Disfunccedilatildeo endotelial Aterogeacutenese
Abstract
Diabetes is a disease of high prevalence in Portugal especially in the RAA
as well as worldwide
The hypothesis that antioxidant vitamins (vitamin E vitamin C and β-
carotene) have a beneficial effect against the development andor progression of
type 2 DM have been proposed The main goal of this work was to review the role
of the mentioned vitamins and their mechanisms in primary secondary and tertiary
prevention of type 2 DM
The pathophysiology of type 2 DM is characterized by insulin resistance
abnormal regulation of hepatic glucose production and impairment of β-cellsrsquo
function eventually leading to their failure
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Putatively antioxidants protect against disease and this is being used as an
argument to recommend the increase of several antioxidant nutrientsrsquo
consumption
Individuals with diabetes show high levels of oxidative stress producing a
large amount of free radicals Beside these processes oxidation of LDL its
capture by monocytes via scavenger receptors and its accumulation in the cells
occurs causing atherosclerotic injuries Vitamins E and C and β-carotene can
prevent that by capturing and neutralizing free radicals and other ROS
preventing lipid peroxidation and avoiding the deposition of the atheroma plaques
Moreover the reduction of ROS by antioxidant vitamins will maintain the normal
production of NO in vascular smooth muscle cells with inhibition of platelet
adhesion and aggregation reduction of the adhesion of monocytes to the
endothelium inhibition of the proliferation of vascular smooth muscle and a
cyclical reduction of LDL oxidation capacity of monocytes
Although there is still no consensus on the beneficial role of antioxidant
vitamins in type 2 DM after reviewing several studies it may be concluded that it is
important to encourage the consumption of antioxidant vitamins rich food since
there are evidences of their beneficial effects at the three prevention levels of type
2 DM
Keywords Type 2 Diabetes Mellitus Antioxidant vitamins Hyperglycemia Insulin
resistance Oxidative Stress Endothelial dysfunction Atherogenesis
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Introduccedilatildeo
Segundo a Organizaccedilatildeo Mundial de Sauacutede (OMS) a diabetes eacute uma doenccedila
croacutenica que surge quando o pacircncreas natildeo produz insulina suficiente ou quando o
corpo natildeo pode utilizar eficazmente a insulina (hormona que regula o accediluacutecar no
sangue) que produz A hiperglicemia eacute um efeito comum da diabetes descontrolada
e ao longo do tempo leva a seacuterios danos em vaacuterios sistemas do organismo
especialmente nos nervos e vasos sanguiacuteneos1
Mais de 220 milhotildees de pessoas no mundo tecircm diabetes e em 2005 cerca de
11 milhotildees de pessoas morreram desta patologia 1
Dados 20052006 do Instituto Nacional de Estatiacutestica e Instituto Nacional de
Sauacutede Dr Ricardo Jorge (4ordm Inqueacuterito Nacional de Sauacutede ndash 20052006) apontam
para uma percentagem de diabetes na populaccedilatildeo do continente RAA e Regiatildeo
Autoacutenoma da Madeira de 65 67 e 46 respectivamente2 Contudo um
estudo posterior o Estudo de Prevalecircncia da Diabetes em Portugal (2009) para o
total da populaccedilatildeo portuguesa indica uma prevalecircncia de 117 sendo que os
Accedilores aparecem com os valores regionais mais elevados do paiacutes com uma
prevalecircncia de 143 (92 com diabetes diagnosticada e 51 com diabetes natildeo
diagnosticada) 3
Existem diversos tipos de diabetes contudo este trabalho iraacute abordar apenas
a DM tipo 2
Estilos de vida pouco saudaacuteveis ndash elevado sedentarismo e elevada densidade
energeacutetica alimentar ndash encontram-se directamente relacionados com a incidecircncia de
DM tipo 2 bem como com a obesidade4
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Os principais factores de risco da DM tipo 2 segundo Tuomilehto et al5 satildeo a
obesidade adiposidade central estilos de vida sedentaacuterios alimentaccedilatildeo rica em
gordura (principalmente saturada) e baixa ingestatildeo de fibras alimentares Para aleacutem
destes factores ambientais Hamman6 defende existir uma forte componente
geneacutetica no risco desta patologia
A prevenccedilatildeo da diabetes foi classificada em trecircs niacuteveis prevenir a diabetes
(prevenccedilatildeo primaacuteria) controlar a diabetes (prevenccedilatildeo secundaacuteria) tratar e controlar
as complicaccedilotildees da diabetes (prevenccedilatildeo terciaacuteria)7-8 Uma alimentaccedilatildeo saudaacutevel eacute
de extrema importacircncia para estes diferentes niacuteveis de prevenccedilatildeo8
A hipoacutetese de que as vitaminas antioxidantes (vitaminas E vitamina C e β-
caroteno) possuem um efeito beneacutefico contra o desenvolvimento eou agravamento
da DM tipo 2 foi proposta9-12 Esta possibilidade deve-se provavelmente ao facto
destas vitaminas actuarem no sentido de diminuir o stress oxidativo que surge na
diabetes em consequecircncia agrave hiperglicemia verificada
Os alimentos mais ricos nas vitaminas referidas anteriormente e de grande
relevacircncia numa alimentaccedilatildeo saudaacutevel satildeo as frutas os hortiacutecolas de cores vivas e
o azeite (no caso da vitamina E)13-14
Tem-se verificado que a incidecircncia de DM tipo 2 tem aumentado ao longo dos
anos tal como a da obesidade sendo este aumento acompanhado pela alteraccedilatildeo
nos haacutebitos alimentares tradicionais os quais eram agrave base de alimentos ricos em
vitaminas especialmente as antioxidantes e desvio do padratildeo alimentar
mediterracircneo
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Objectivos
Este trabalho tem como principal objectivo a revisatildeo do papel das vitaminas
antioxidantes (vitamina E vitamina C e b-caroteno) e seus mecanismos na
prevenccedilatildeo primaacuteria secundaacuteria e terciaacuteria da Diabetes Mellitus tipo 2
Diabetes
Definiccedilatildeo e descriccedilatildeo da Diabetes Mellitus
A Diabetes Mellitus eacute uma desordem metaboacutelica caracterizada por
hiperglicemia resultante de defeitos na secreccedilatildeo de insulina acccedilatildeo da insulina ou
ambas Esta hiperglicemia croacutenica da diabetes encontra-se associada a danos de
longo termo disfunccedilotildees e falhas em diversos oacutergatildeos em especial nos olhos rins
nervos coraccedilatildeo e vasos sanguiacuteneos15-18
Classificaccedilatildeo da Diabetes
A maior parte dos casos de diabetes recai sobre duas grandes categorias
etiopatogeacuteneticas
Diabetes Mellitus tipo 1 Causada pela deficiecircncia absoluta de secreccedilatildeo de
insulina devido agrave destruiccedilatildeo das ceacutelulas-β podendo ser diabetes imuno-
mediada ou idiopaacutetica15-1619
Diabetes Mellitus tipo 2 Causada por resistecircncia agrave insulina (factor
predominante) com relativa deficiecircncia insuliacutenica ou ateacute mesmo uma
secreccedilatildeo insuliacutenica deficitaacuteria (factor predominante) com agravamento da
resistecircncia agrave insulina15-1619
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Para aleacutem destes dois tipos de diabetes existem ainda outros menos comuns
tais como
Diabetes Gestacional15-16
Outros tipos especiacuteficos defeitos geneacuteticos na funccedilatildeo das ceacutelulas-β defeitos
geneacuteticos na acccedilatildeo da insulina doenccedilas do pacircncreas exoacutecrino
endocrinopatias drogas e substacircncias quiacutemicas induzidas infecccedilotildees formas
incomuns de diabetes imuno-mediadas e outros siacutedromes geneacuteticos por
vezes associados agrave diabetes15-16
Diabetes Mellitus tipo 2
A Diabetes Mellitus tipo 2 eacute uma desordem croacutenica caracterizada por
hiperglicemia e consequentemente associada a complicaccedilotildees microvasculares a
niacutevel da retina renal e neuropaacuteticas complicaccedilotildees macrovasculares a niacutevel
coronaacuterio e vascular perifeacuterico e complicaccedilotildees neuropaacuteticas a niacutevel autoacutenomo e
perifeacuterico20-22
A DM tipo2 desenvolve-se quando a produccedilatildeo de insulina eacute insuficiente para
normalizar os niacuteveis de glucose e diminuir a hiperglicemia
Ao contraacuterio do que sucede na diabetes tipo 1 os diabeacuteticos tipo 2 natildeo satildeo
absolutamente dependentes de insulina para sobreviver embora alguns pacientes
com DM tipo 2 necessitem de ser tratados com insulina1620
A forma de diagnoacutestico da DM tipo 2 segundo os criteacuterios da ADA15
encontra-se descrita no Anexo A
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Causas da Diabetes Mellitus tipo 2
A superimposiccedilatildeo dos excessos caloacutericos (elevada ingestatildeo e baixo gasto)
associada a um genoacutetipo susceptiacutevel pode levar ao aparecimento da DM tipo 2
Contudo muitos outros factores podem tambeacutem ser importantes no aparecimento
desta patologia2022
Em seguimento aos factores causadores da DM tipo 2 surgem fenoacutemenos
como os abaixo mencionados os quais contribuem para o agravamento da patologia
e suas futuras complicaccedilotildees
Resistecircncia agrave insulina incapacidade de utilizaccedilatildeo da insulina produzida pelo
organismo devido a um defeito no receptor celular Incapacidade da glucose
ser absorvida pelas ceacutelulas para servir de combustiacutevel1623-24
Diminuiccedilatildeo da secreccedilatildeo de insulina o pacircncreas natildeo produz insulina suficiente
para responder aos niacuteveis de glucose 1623-24
Produccedilatildeo excessiva de glucose pelo fiacutegado resultado duma secreccedilatildeo
anormal de insulina 1623-24
Sintomas de hiperglicemia marcada
Poliuacuteria polidiacutepsia perda de peso por vezes com polifagia e visatildeo turva
Numa hiperglicemia croacutenica tambeacutem pode haver comprometimento do
crescimento e susceptibilidade a certas infecccedilotildees Uma diabetes natildeo
controlada pode acarretar consequecircncias fatais tais como a hiperglicemia
com cetoacidose ou um siacutendrome hiperosmolar natildeo cetoacutenico15
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Complicaccedilotildees de longo termo da Diabetes
Problemas Macrovasculares Existe uma maior incidecircncia de doenccedilas
ateroscleroacuteticas cardiovasculares arteriais perifeacutericas e cerebrovasculares
em diabeacuteticos e HTA Para aleacutem disso satildeo tambeacutem frequentemente
encontradas anormalidades no metabolismo das lipoproteinas nestes
doentes131519-21
Problemas Microvasculares nefropatia inicial a falecircncia renal retinopatia com
perda potencial de visatildeo neuropatia perifeacuterica com risco de uacutelceras nos peacutes
amputaccedilotildees e juntas de Charcot e neuropatia autonoacutemica geradora de
sintomas a niacutevel gastrointestinal genitourinaacuterio cardiovasculares e disfunccedilatildeo
sexual 131519-21
Fisiopatologia da Diabetes Mellitus tipo 2
A fisiopatologia da DM tipo 2 caracteriza-se por resistecircncia perifeacuterica agrave
insulina regulaccedilatildeo anormal da produccedilatildeo hepaacutetica de glucose e decliacutenio da funccedilatildeo
das ceacutelulas-β levando a eventual falecircncia destas ceacutelulas16-24
Inicialmente surge um deacutefice de secreccedilatildeo de insulina o que em muitos
pacientes se encontra associado com resistecircncia agrave insulina originando
hiperglicemia24
A hiperglicemia resulta de uma deficiecircncia endoacutegena de insulina que pode
ser absoluta no caso da diabetes tipo 1 ou relativa na DM tipo 2 Uma deficiecircncia
relativa de insulina surge normalmente devido agraves acccedilotildees de resistecircncia agrave insulina no
muacutesculo gordura e fiacutegado bem como por uma resposta inadequada das ceacutelulas-β
pancreaacuteticas A resistecircncia agrave insulina deve-se a elevados niacuteveis de FFA no plasma
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levando a uma diminuiccedilatildeo do transporte de glucose no muacutesculo aumento da
produccedilatildeo hepaacutetica de glucose e aumento da acumulaccedilatildeo de gordura20
A resistecircncia agrave insulina surge quando as ceacutelulas do corpo (fiacutegado muacutesculo
esqueleacutetico e tecido adiposo) se tornam menos sensiacuteveis e consequentemente
resistentes agrave insulina a qual eacute uma hormona produzida pelas ceacutelulas-β no pacircncreas
para facilitar a absorccedilatildeo de glucose Esta pode natildeo ser absorvida pelas ceacutelulas
permanecendo no sangue o que desencadeia a necessidade de um aumento
gradual de produccedilatildeo de insulina (hiperinsulinemia) para processar essa glucose
Com esta produccedilatildeo crescente de insulina resulta um eventual desgaste das ceacutelulas-
β enfraquecendo-se assim a produccedilatildeo de insulina Natildeo sendo o pacircncreas capaz de
produzir insulina suficiente a pessoa torna-se hiperglicemiante e posteriormente
ser-lhe-agrave diagnosticada uma DM tipo 2 Anteriormente a esta fase jaacute estatildeo a
decorrer danos no organismo nomeadamente a acumulaccedilatildeo de TG o que prejudica
a sensibilidade agrave insulina25
A dessensibilizaccedilatildeo ou glucotoxicidade das ceacutelulas-β eacute um fenoacutemeno
secundaacuterio que resulta de um efeito inibitoacuterio da glucose libertando-se insulina
Este fenoacutemeno pode dever-se a uma acumulaccedilatildeo de glicogeacutenio dentro das ceacutelulas-β
como resultado duma hiperglicemia marcada24
Ainda natildeo se conhece completamente a geneacutetica da DM tipo 2 visto ser
extremamente complexa sabendo-se apenas que esta doenccedila se encontra
associada a muacuteltiplos genes20
A DM tipo 2 surge quando existem ldquoestilos de vida diabetogeacutenicosrdquo ndash ingestatildeo
caloacuterica excessiva gasto caloacuterico inadequado e obesidade ndash que
consequentemente conduzem a uma super imposiccedilatildeo de um genoacutetipo susceptiacutevel
O IMC num patamar de peso excessivo aumenta o risco de DM tipo 2 o qual pode
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ser maior ou menor em diferentes grupos raciais Considera-se ainda que ambientes
in uacutetero resultantes em baixo peso do bebeacute agrave nascenccedila bem como nos casos de
diabetes gestacional podem predispor alguns destes indiviacuteduos a desenvolver DM
tipo 219-20
A hiperglicemia torna-se assim determinante para as complicaccedilotildees
microvasculares e metaboacutelicas sendo menos relacionada com doenccedila
macrovascular A resistecircncia agrave insulina em paralelo com anomalias lipiacutedicas (eg
niacuteveis elevados de LDL niacuteveis baixos de HDL e elevados TG) e anomalias
tromboacuteticas (eg elevaccedilatildeo do plasminogeacutenio [PAI-1] e fibrinogeacutenio) bem como os
factores de risco ateroscleroacutetico (eg histoacuteria familiar tabaco HTA elevado LDL e
baixo HDL) determinam o risco cardiovascular20
Stern em 1996 e Haffner e DrsquoAgostino em 1999 desenvolveram a hipoacutetese do
ldquoticking clockrdquo sobre as complicaccedilotildees da DM tipo 2 afirmando que o reloacutegio comeccedila
a contar para o risco microvascular aquando da hiperglicemia ao passo que para o
risco macrovascular o reloacutegio comeccedila a contar num ponto antecedente
possivelmente aquando da resistecircncia agrave insulina20
Fisiologia da regulaccedilatildeo normal da glucose sanguiacutenea
O destino metaboacutelico da glucose proveniente da alimentaccedilatildeo depende de
diversas hormonas como o glucagon glucocorticoides catecolaminas e hormona do
crescimento as quais interagem com a insulina sendo nesta a de maior importacircncia
nesta homeostase A glucose ingerida ou transformada a partir de outros hidratos de
carbono eacute rapidamente absorvida no intestino delgado e em seguida transportada
para o fiacutegado pela veia porta Daacute-se a remoccedilatildeo da glucose em 30 a 70 e a
9
Joana Bettencourt Porto 2010
restante entra na circulaccedilatildeo perifeacuterica onde a regulaccedilatildeo da secreccedilatildeo de insulina e
resposta dos tecidos alvo agrave insulina promovem a libertaccedilatildeo da glucose16
Apoacutes cada refeiccedilatildeo eacute secretada insulina pelas ceacutelulas-β em resposta agrave
elevaccedilatildeo de glucose sanguiacutenea efeito este que eacute aumentado pelo nervo vago e por
hormonas do intestino como a colecistokinina peptideo insulinotroacutepico dependente
de glucose e o glucagon-like peptide 1 Os niacuteveis de insulina aumentam agrave medida
que a glucose entra em circulaccedilatildeo promovendo a remoccedilatildeo de glucose pelo fiacutegado e
estimulando o seu transporte para o muacutesculo e tecido adiposo os quais a utilizam
como combustiacutevel metaboacutelico ou para reserva (figura 1)16
A glucose entra no fiacutegado por difusatildeo facilitada a favor do gradiente de
concentraccedilatildeo a qual eacute metabolizada produzindo ATP pela via glicoliacutetica A insulina
actua de forma a alterar a acccedilatildeo das enzimas fazendo com que a glucose entre
para o hepatoacutecito promovendo a glicoacutelise e subsequente aumento da siacutentese de
glicogeacutenio e inibindo enzimas importantes para os processos de glicogenoacutelise e
gluconeogeacutenese interrompendo a produccedilatildeo hepaacutetica de glucose A porccedilatildeo de
glucose que entra no hepatoacutecito eacute convertida em TG e exportada para o adipoacutecito
para ser armazenado16
No muacutesculo-esqueleacutetico a insulina estimula directamente a entrada de
glucose atraveacutes da translocaccedilatildeo realizada por transportadores de glucose como a
Glut-4 Assim a insulina estimula a glicoacutelise e a formaccedilatildeo de glicogeacutenio no muacutesculo
A reserva de glicogeacutenio muscular eacute rapidamente mobilizada como fonte energeacutetica
durante o exerciacutecio o qual pode natildeo ser directamente reposto pelos niacuteveis
sanguiacuteneos de glucose por carecircncia da enzima glucose-6-fosfatase a qual eacute
necessaacuteria para permitir a passagem da glucose livre para a circulaccedilatildeo A
estimulaccedilatildeo insuliacutenica melhora os efeitos desta na siacutentese proteica e diminui o
10
Joana Bettencourt Porto 2010
acesso dos aminoaacutecidos agrave circulaccedilatildeo para servirem de substrato agrave gluconeogeacutenese
hepaacutetica Desta forma a insulina inibe a proteoacutelise muscular natildeo contribuindo para o
processo de gluconeogeacutenese hepaacutetico16
No tecido adiposo a insulina estimula a entrada de glucose via
transportador Glut-4 promovendo substrato para a formaccedilatildeo de energia e siacutentese
de glicerol A insulina tem como efeito principal neste tecido inibir a lipoacutelise e
estimular a entrada de FFA para a siacutentese de TG servindo outros tecidos com esta
fonte energeacutetica derivada de gordura o que contribui para diminuir os niacuteveis seacutericos
de glucose e favorecer a utilizaccedilatildeo desta em muacuteltiplos tecidos16
Assim compreende-se o efeito da insulina em diversos tecidos apoacutes a
ingestatildeo alimentar diminuindo a glucose sanguiacutenea e prevenindo a hiperglicemia
inibindo ainda a mobilizaccedilatildeo de fontes energeacuteticas alternativas Muitos dos
problemas que surgem em estados graves de diabetes descontrolada podem ser
explicados pela falta da acccedilatildeo da insulina nestes tecidos16
Figura 1 Efeitos da insulina na homeostase da glucose apoacutes ingestatildeo alimentar (retirado de16)
11
Joana Bettencourt Porto 2010
Fisipatologia da Diabetes natildeo controlada
A diabetes natildeo controlada surge quando os niacuteveis de insulina em circulaccedilatildeo
satildeo insuficientes para diminuir as elevadas concentraccedilotildees de glucose sanguiacutenea a
qual inclui um espectro de anormalidades que vatildeo desde uma ligeira falta de
insulina causando hiperglicemia ateacute a uma marcada falta de insulina e prolongada
insulinopenia causando cetoacidose e depleccedilatildeo de electroacutelitos16
Em seguimento a uma ingestatildeo alimentar uma porccedilatildeo da glucose que eacute
absorvida para a circulaccedilatildeo portal eacute removida pelo fiacutegado transformando-se em
reserva de glicogeacutenio convertida em liacutepido ou consumida pelas vias de geraccedilatildeo de
energia Estes satildeo processos que consequentemente satildeo diminuiacutedos devido agrave
deficiecircncia de insulina resultando num aumento da absorccedilatildeo de glucose pela
circulaccedilatildeo sisteacutemica (figura 2) Na diabetes surge diminuiccedilatildeo da entrada de glucose
no muacutesculo-esqueleacutetico em consequecircncia agrave deficiecircncia de insulina e marcada
diminuiccedilatildeo da actividade do transportador Glut-4 por falta de estimulaccedilatildeo insuliacutenica
na superfiacutecie membranar Em outros tecidos sensiacuteveis agrave insulina como o tecido
adiposo e o miocaacuterdio tambeacutem existe reduccedilatildeo da entrada de glucose e do seu
metabolismo16
A hiperglicemia causada pela diabetes natildeo controlada torna-se cada vez
maior agravando a situaccedilatildeo pois a baixa concentraccedilatildeo de insulina leva ao
aparecimento de respostas metaboacutelicas exageradas que normalmente servem para
proteger contra o aparecimento de uma hipoglicemia em jejum Estas respostas a
um baixo niacutevel de insulina incluem inicialmente conversatildeo das reservas de
glicogeacutenio em glucose e em simultacircneo a estimulaccedilatildeo das enzimas hepaacuteticas
envolvidas na gluconeogeacutenese resultando num aumento da produccedilatildeo de glucose
derivada de produtos da glicoacutelise muscular (como o lactato e piruvato) aminoaacutecidos
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Joana Bettencourt Porto 2010
das proteiacutenas musculares e glicerol das reservas de TG dos adipoacutecitos Com a
persistente deficiecircncia de insulina vai haver depleccedilatildeo das reservas de glicogeacutenio e a
gluconeogeacutenese hepaacutetica torna-se o maior factor de aumento da hiperglicemia
Seguindo-se a depleccedilatildeo das reservas de proteiacutena e gordura para a produccedilatildeo
exagerada de glucose a qual contribui para o agravamento da hiperglicemia jaacute
existente16
Figura 2 Eventos metaboacutelicos que levam a hipergliceacutemia num estado poacutes-absortivo na Diabetes
Mellitus natildeo controlada (retirado de16)
O niacutevel elevado de FFA que se encontra na DM tipo 2 tem um papel muito
importante no aumento da produccedilatildeo hepaacutetica de glucose24
A acumulaccedilatildeo excessiva de glucose em circulaccedilatildeo e no espaccedilo extracelular
leva a um movimento da aacutegua para fora das ceacutelulas com vista a manter o balanccedilo
osmoacutetico causando desidrataccedilatildeo intracelular e consequente diurese com perda de
electroacutelitos sendo a sua severidade dependente da duraccedilatildeo da hiperglicemia Isto
leva inicialmente a sintomas como poliuacuteria e polidiacutepsia e posteriormente caso se
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Joana Bettencourt Porto 2010
agrave e prolongue a deficiecircncia de insulina a perda de grandes quantidades de
glucose pela urina e perda de peso Caso a hiperosmolaridade natildeo seja
compensada com a adequada ingestatildeo de aacutegua pode em caso extremo dar origem
a coma hiperosmolar16
Vitaminas Antioxidantes
Membros do Food and Nutrition Board do National Research Council (United
States) definiram antioxidante alimentar como uma substacircncia nos alimentos que
diminui consideravelmente os efeitos adversos causados pelas ROS espeacutecies
reactivas de nitrogeacutenio ou ambas numa normal funccedilatildeo fisioloacutegica em humanos26
O potencial efeito beneacutefico dos antioxidantes eacute proteger contra a doenccedila
sendo isto utilizado como argumento para a recomendaccedilatildeo do aumento do consumo
de diversos nutrientes antioxidantes26
Existem diversos antioxidantes como as vitaminas C e E e β-caroteno
flavonoacuteides seleacutenio licopeno compostos fenoacutelicos entre outros No entanto este
trabalho iraacute debruccedilar-se apenas sobre as vitaminas antioxidantes (vitamina E e C e
β-caroteno)
A ingestatildeo diaacuteria recomendada (DRIrsquos) para estas vitaminas encontra-se
tabelada no Anexo B27
Vitamina E
A vitamina E tambeacutem designada por tocoferol eacute o maior antioxidante
lipossoluacutevel do sistema de defesa antioxidante das ceacutelulas sendo obtida atraveacutes da
alimentaccedilatildeo2628 Esta vitamina pode encontrar-se em diversas formas como - α β γ
e δ-tocoferol - e α-tocotrienol2628-29 sendo a mais comum a α-tocoferol
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A vitamina E localiza-se primariamente nas estruturas fosfolipiacutedicas das
membranas celulares26
Papel da vitamina E nos processos metaboacutelicos humanos
As moleacuteculas desta vitamina doam facilmente um hidrogeacutenio do grupo
hidroxilo (-OH) da sua estrutura em anel aos radicais livres tornando-os natildeo
reactivos26
A principal funccedilatildeo bioloacutegica da vitamina E eacute proteger os PUFAs e outros
componentes das membranas celulares e as LDL da oxidaccedilatildeo pelos radicais livres
(figura 3) A sua localizaccedilatildeo nas ceacutelulas e nos componentes das membranas
proporciona um maior efeito protector Apoacutes cada reacccedilatildeo com os radicais livres eacute
rapidamente regenerada possivelmente por outros antioxidantes1326
A oxidaccedilatildeo dos PUFAs leva a distuacuterbios na estrutura e funccedilotildees da membrana
e consequentes problemas na funccedilatildeo celular1326
LDL
Figura 3 Diagrama ilustrativo do efeito dos radicais livres especificamente oxigeacutenio toacutexico nas LDL
na ausecircncia e presenccedila da vitamina E (Adaptado de29)
Elevados niacuteveis de produtos derivados da peroxidaccedilatildeo lipiacutedica encontram-se
associados com inuacutemeras doenccedilas e condiccedilotildees cliacutenicas26
Polipeptideo apo B danificado
Digestatildeo do LDL no fagoacutecito e acumulaccedilatildeo de colesterol em alguns tipos de fagoacutecitos
Oxigeacutenio Toacutexico
Entrada para os fagoacutecitos
Interrupccedilatildeo na aquisiccedilatildeo de Polipeptideo apo B danificado
Digestatildeo do LDL e conversatildeo de colesterol em aacutecidos biliares
Oxigeacutenio Toacutexico
Entrada para os hepatoacutecitos
LDL com Vitamina E
15
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A absorccedilatildeo desta vitamina eacute realizada no intestino e depende da secreccedilatildeo
biliar e da formaccedilatildeo de micelas passando em seguida pelos enteroacutecitos onde eacute
incorporada nos quilomicrons e secretada para o espaccedilo intracelular sistema
linfaacutetico e subsequentemente para a circulaccedilatildeo sanguiacutenea Em seguida pode ser
transferida para as HDL LDL e VLDL2629
Vitamina C
A vitamina C tambeacutem designada por aacutecido ascoacuterbico ou ascorbato eacute uma
vitamina hidrossoluacutevel com capacidade antioxidante 132629
Papel da vitamina C nos processos metaboacutelicos humanos
A vitamina C actua como um dador de electrotildees podendo ser um agente
redutor ou antioxidante Eacute um potente antioxidante pelo facto de doar um aacutetomo de
hidrogeacutenio e formar um radical livre ndash ascorbil ndash relativamente estaacutevel (aniatildeo L-
ascorbato por exemplo) Como possui capacidade de captar e neutralizar os ROS o
ascorbato torna-se efectivo contra o aniatildeo radical superoacutexido peroacutexido de
hidrogeacutenio radical hidroxilo e oxigeacutenio livre Esta vitamina tambeacutem capta e
neutraliza as espeacutecies reactivas de NO prevenindo a nitrosaccedilatildeo das moleacuteculas alvo
O radical livre ascorbil pode ser convertido de volta a ascorbato reduzido aceitando
outro aacutetomo de hidrogeacutenio ou submeter-se agrave oxidaccedilatildeo para dehidroascorbato (figura
4) Este uacuteltimo vai ser reduzido novamente a ascorbato nos eritroacutecitos pela
glutationa ou pelo NADPH26
Assim todos estes mecanismos proporcionam a reciclagem da vitamina C
mantendo o ascorbato na forma reduzida para proporcionar bons niacuteveis de vitamina
C para uma oacuteptima actividade antioxidante Esta reciclagem depende do ambiente
16
Joana Bettencourt Porto 2010
reduzido que existe nas ceacutelulas metabolicamente activas sendo que em tecidos
atoacutepicos ou tecidos expostos a inflamaccedilatildeo a viabilidade das ceacutelulas pode falhar e
com isso diminuir a habilidade de reciclagem da vitamina C26
RH R RH
Figura 4 Possiacutevel acccedilatildeo da vitamina C na reduccedilatildeo dos danos causados pelos radicais (adaptado
de29)
Vitamina A e β-Caroteno
A vitamina A tambeacutem designada por retinol eacute um nutriente essencial ao
organismo humano para se estabelecer o normal funcionamento do sistema visual
crescimento e desenvolvimento correcto e para manter a integridade celular dos
epiteacutelios funccedilatildeo imune e reproduccedilatildeo As necessidades diaacuterias desta vitamina satildeo
normalmente provenientes do eacutester de retinil e carotenoacuteides (exemplo β-caroteno)
(figura 5)1326
O eacutester de retinil e o caroteno satildeo hidrolizados a retinol no intestino e em
seguida transportados pela linfa ateacute ao fiacutegado como parte integrante dos
quilomicrons e lipoproteinas No fiacutegado o retinol liga-se agrave RBP e migra ligado agrave preacute-
albumina seacuterica atraveacutes do sangue ateacute aos tecidos Cerca de 90 da vitamina A
fica armazenada no fiacutegado para subsequentemente ser depositada noutros oacutergatildeos
A RBP transporta a vitamina A na circulaccedilatildeo a qual posteriormente poderaacute ser
removida pelos rins132629
Ascorbato Semidehidroascorbato
HO HOH
17
Joana Bettencourt Porto 2010
Figura 5 Forma pela qual a vitamina A chega agraves ceacutelulas alvo dos oacutergatildeos (retirado de13)
Papel do β-Caroteno nos processos metaboacutelicos humanos
Existem diversos carotenoacuteides com actividade proacute-vitamina A sendo o β-
caroteno o mais importante26
As propriedades antioxidantes dos carotenoacuteides encontram-se directamente
relacionadas com o extenso sistema de ligaccedilotildees duplas e com as estruturas em anel
presentes nas suas moleacuteculas As espeacutecies reactivas captadas e neutralizadas
pelos carotenoacuteides satildeo os aniotildees superoacutexido (O2-) e os radicais peroxilo26
Burton e Ingold (1984) foram os primeiros a dar atenccedilatildeo agraves propriedades de
captaccedilatildeo e neutralizaccedilatildeo que o β-caroteno possui mostrando atraveacutes de estudos in
vitro que o β-caroteno era efectivo na reduccedilatildeo da taxa de peroxidaccedilatildeo lipiacutedica pela
baixa concentraccedilatildeo de oxigeacutenio encontrada nos tecidos26
18
Joana Bettencourt Porto 2010
Enquadramento das Vitaminas Antioxidantes na fisiop atologia da Diabetes
Mellitus tipo 2
Indiviacuteduos com diabetes mostram um elevado niacutevel de stress oxidativo
produzindo uma grande quantidade de radicais livres222830-32 Assim pode pensar-
se na forma como as vitaminas antioxidantes podem prevenir ou atenuar esse stress
oxidativo de forma a evitar a disfunccedilatildeo endotelial ou ateacute mesmo possiacuteveis problemas
ateroscleroacuteticos
Na diabetes a hiperglicemia o excesso de FFA e a resistecircncia agrave insulina
geram eventos metaboacutelicos adversos nas ceacutelulas endoteliais prejudicando a funccedilatildeo
endotelial com consequente aumento da vasoconstriccedilatildeo inflamaccedilatildeo e promoccedilatildeo de
trombose (figura 6) Subsequentemente a diminuiccedilatildeo do NO e aumento das
concentraccedilotildees de endotelina-1 e angiotensina II levam a um aumento do toacutenus
vascular crescimento e migraccedilatildeo das ceacutelulas do muacutesculo liso vascular a activaccedilatildeo
do NF-kB (transcription factors nuclear factor) e do activador da proteiacutena 1 induzem
a expressatildeo do gene inflamatoacuterio com libertaccedilatildeo de quimiocinas (leukocyte-
attracting) aumento da produccedilatildeo de citocinas inflamatoacuterias e aumento da expressatildeo
de moleacuteculas de adesatildeo celular o aumento da produccedilatildeo do factor tecidual e de
plasminogeacutenio activadorinibidor 1 datildeo origem a um ambiente proacute-tromboacutetico
enquanto os niacuteveis diminuiacutedos de NO derivado do endoteacutelio e de prostaciclinas
beneficiam a activaccedilatildeo plaquetar30
O NO inibe a adesatildeo de plaquetas e sua agregaccedilatildeo reduz a aderecircncia dos
monoacutecitos ao endoteacutelio a proliferaccedilatildeo do muacutesculo liso vascular e elimina a
capacidade dos monoacutecitos para oxidar as LDL22
19
Joana Bettencourt Porto 2010
Figura 6 Disfunccedilatildeo endotelial na diabetes (retirado de30)
A hiperglicemia inibe a produccedilatildeo de NO por bloqueio do eNOS synthase
activation e pelo aumento da produccedilatildeo de ROS especialmente o aniatildeo superoacutexido
(O2-) nas ceacutelulas do muacutesculo liso vascular2230-31
A resistecircncia agrave insulina conduz a um excesso de libertaccedilatildeo de FFA do tecido
adiposo os quais activam a enzima proteiacutena C quinase inibem a fosfatidilinositol-3
(PI-3) quinase (agonista da via eNOS) e aumentam a produccedilatildeo de ROS Tais
mecanismos prejudicam directamente a produccedilatildeo de NO eou diminuem a sua
biodisponibilidade30
A par destes processos ocorre oxidaccedilatildeo das LDL captura destas pelos
monoacutecitos via receptores captadores e neutralizadores (scavenger) e acumulaccedilatildeo
nas ceacutelulas provocando lesotildees ateroscleroacuteticas Assim a diabetes altera as funccedilotildees
do muacutesculo liso vascular promovendo a formaccedilatildeo de lesotildees ateroscleroacuteticas
instabilidade das placas de ateroma e sequelas cliacutenicas pelo aumento de tais
20
Joana Bettencourt Porto 2010
processos patoloacutegicos2230 Pessoas com diabetes possuem elevados niacuteveis de auto-
anticorpos para a oxidaccedilatildeo das LDL e aumento da susceptibilidade de oxidaccedilatildeo
destas31 As vitaminas E e C e β-caroteno podem impedir que tal aconteccedila pelos
seguintes motivos captam e neutralizam as ROS e outros radicais livres impedindo
a peroxidaccedilatildeo lipiacutedica e levando a que natildeo se verifique deposiccedilatildeo de placas de
ateroma Por outro lado a reduccedilatildeo das ROS pelas vitaminas antioxidantes vai fazer
com que se mantenha uma produccedilatildeo normal de NO nas ceacutelulas do muacutesculo liso
vascular havendo inibiccedilatildeo da adesatildeo de plaquetas e sua agregaccedilatildeo reduccedilatildeo da
aderecircncia dos monoacutecitos ao endoteacutelio inibiccedilatildeo da proliferaccedilatildeo do muacutesculo liso
vascular e uma reduccedilatildeo ciacuteclica da capacidade dos monoacutecitos para oxidar as LDL
Segundo Antonio Ceriello existe uma associaccedilatildeo entre stress oxidativo e
desenvolvimento de complicaccedilotildees cliacutenicas na diabetes Ceriello diz ainda ldquoThis is the
key pathwayrdquo em relaccedilatildeo ao fenoacutemeno de produccedilatildeo de radicais livres aquando da
passagem da glucose pelos tecidos e sua transformaccedilatildeo em energia pela
mitococircndria sugerindo que o stress oxidativo pode ser central levando a ldquoefeitos
diabetogeacutenicosrdquo nas ceacutelulas-β no endoteacutelio e nos tecidos alvo da insulina Refere
Ceriello que alguns agentes antioxidantes podem levar a abordagens de tratamento
tanto na diminuiccedilatildeo de DCV como na diminuiccedilatildeo do desenvolvimento da Diabetes28
Eva Lonn analisou dados para o benefiacutecio de um tratamento anti-inflamatoacuterio
concordando que o stress oxidativo eacute o maior mecanismo de aterogeacutenese em parte
por causar disfunccedilatildeo endotelial28
Zachary e Bloomgarden referem que vastos estudos epidemioloacutegicos
sugerem que o risco de DCV eacute maior em regiotildees com baixa ingestatildeo de
antioxidantes particularmente vitaminas antioxidantes28 Existem evidecircncias dos
benefiacutecios dos antioxidantes na prevenccedilatildeo de DCV32
21
Joana Bettencourt Porto 2010
Antioxidantes como as vitaminas C E e A satildeo alvo de estudos intensivos para
prevenir complicaccedilotildees a longo termo da DM tipo 2933 A vitamina E eacute o mais
eficiente antioxidante que protege os tecidos e membranas dos danos oxidativos A
vitamina C possui a habilidade de regenerar os tocoferois e tocotrienois E haacute
referecircncia de que os carotenoacuteides podem fazer parte dos mecanismos antioxidantes
das ceacutelulas actuando como antioxidantes ou modificando os niacuteveis de outros9 Visto
que as vitaminas antioxidantes tecircm capacidade de actuar nos processos de stress
oxidativo existentes na DM tipo 2 potildee-se a hipoacutetese de que tais vitaminas podem ter
grande pertinecircncia na prevenccedilatildeo primaacuteria secundaacuteria e terciaacuteria de tal patologia
Meydani e Azzi referem que o stress oxidativo eacute responsaacutevel por inflamaccedilatildeo
sisteacutemica disfunccedilatildeo endotelial diminuiccedilatildeo da secreccedilatildeo das ceacutelulas-β e
comprometimento da utilizaccedilatildeo de glucose nos tecidos perifeacutericos fenoacutemenos estes
que aceleram o desenvolvimento e progressatildeo da DM tipo 2 Assim sendo
antioxidantes como as vitaminas C e E e β-caroteno satildeo assumidos como ideais
para reverter o stress oxidativo e suas consequecircncias11
Estudos experimentais sugerem que o stress oxidativo compromete a
secreccedilatildeo de insulina pelas ceacutelulas-β interfere com o armazenamento de glucose
nos tecidos perifeacutericos e induz inflamaccedilatildeo sisteacutemica acelerando o desenvolvimento
e progressatildeo da DM tipo 234-36
O stress oxidativo causado pelo aumento da produccedilatildeo de ROS e baixos
niacuteveis de antioxidantes encontram-se implicados na patogeacutenese da DM tipo 2 e suas
complicaccedilotildees34
Alguns estudos prospectivos demonstram que um elevado consumo de
hortofrutiacutecolas pode diminuir o risco de desenvolver diabetes sugerindo que os
antioxidantes provenientes da alimentaccedilatildeo podem ter um efeito sineacutergico937-38
22
Joana Bettencourt Porto 2010
Liu et al34 referem que estudos in vitro indicam que a vitamina E pode
melhorar a acccedilatildeo da insulina e a secreccedilatildeo desta pela protecccedilatildeo dos tecidos
perifeacutericos e ceacutelulas-β dos radicais livres Similarmente pensa-se que o β-caroteno
possa ter em efeito protector contra o desenvolvimento da DM tipo 2 visto possuir
efeito antioxidante Os resultados dum estudo com ratinhos alimentados com muita
frutose evidenciam que a vitamina E possui um efeito beneacutefico na sensibilidade agrave
insulina39
Segundo um largo estudo prospectivo na populaccedilatildeo Finlandesa a vitamina E
e alguns carotenoacuteides encontram-se significativamente associados com a reduccedilatildeo
do risco de DM tipo 2 RR=069 (95 CI 051-094 p=0003) e RR=058 (95 CI
044-078 plt0001) respectivamente Em relaccedilatildeo agrave vitamina C natildeo existe
evidecircncias entre a sua ingestatildeo e o risco de desenvolver DM tipo 2 Este estudo
suporta a hipoacutetese de que o desenvolvimento da DM tipo 2 pode ser reduzida pela
ingestatildeo de antioxidantes na dieta9
Os resultados do estudo efectuado com ratinhos diabeacuteticos (C57BLKsJ-
dbdb) mostram que o tratamento antioxidante utilizado (N-acetyl-L-cysteine e
vitaminas C e E) eacute beneacutefico no tratamento da diabetes e pode promover protecccedilatildeo
agraves ceacutelulas-β contra a toxicidade causada pela glucose nos ratinhos10
Contudo no Womenrsquos Health Study natildeo se encontra efeito beneacutefico
significativo na administraccedilatildeo de 600 IU de vitamina E todos os dias durante 10
anos no risco de DM tipo 2 em mulheres aparentemente saudaacuteveis com 45 ou mais
anos de idade34 Num estudo com mulheres com elevado risco de DCV tambeacutem natildeo
existiu significado estatiacutestico no efeito da suplementaccedilatildeo com vitaminas C e E e β-
caroteno no risco de desenvolver DM tipo 212
23
Joana Bettencourt Porto 2010
Discussatildeo e Conclusotildees
Apesar de natildeo existir ainda consenso quanto ao papel beneacutefico das
vitaminas antioxidantes na DM tipo 2 apoacutes revisatildeo de diversos estudos conclui-se
que eacute relevante incentivar o consumo de alimentos ricos em vitaminas antioxidantes
visto existirem evidecircncias do seu efeito beneacutefico nos trecircs niacuteveis de prevenccedilatildeo da DM
tipo 2
Segundo The European Prospective Investigation of Cancer (EPIC) - Norfolk
Study a densidade energeacutetica dos alimentos ingeridos estaacute positivamente associada
com a incidecircncia da diabetes40
Com base em muacuteltiplos estudos conclui-se que estilos de vida saudaacuteveis
com uma alimentaccedilatildeo saudaacutevel satildeo determinantes na prevenccedilatildeo da diabetes47-
81841-42 The Finnish Diabetes Prevention Study demonstra a eficaacutecia e viabilidade
dum programa de intervenccedilatildeo nos estilos de vida na prevenccedilatildeo e atraso da DM tipo
241 Assim uma dieta saudaacutevel actividade fiacutesica regular manter um peso corporal
normal e evitar o uso de tabaco pode prevenir ou retardar o aparecimento da
diabetes1192330
A OMS prevecirc que a prevalecircncia global da DM tipo 2 duplique de 1995 para
202518 Dado o impacto esmagador que esta patologia tem a niacutevel social e
econoacutemico e na qualidade de vida das pessoas torna-se imperioso investir na sua
prevenccedilatildeo e tratamento
Para se inverter esta tendecircncia crescente de desenvolvimento eou
agravamento da DM tipo 2 seria relevante voltar um pouco aos haacutebitos alimentares
tradicionais portugueses agrave base de sopas fruta e tempero de alimentos com o nosso
tiacutepico azeite
24
Joana Bettencourt Porto 2010
Este tema requer que futuramente sejam realizados mais estudos de forma
a compreender-se melhor a pertinecircncia das vitaminas antioxidantes ao niacutevel da
prevenccedilatildeo e tratamento da DM tipo 2
25
Joana Bettencourt Porto 2010
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interventions for the prevention of type 2 diabetes Proc Nutr Soc 2009 68(1)55-
70
30
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexos
Iacutendice de Anexos
Anexo A31
Anexo B32
31
Anexo A
Tabela 1 Criteacuterios de diagnoacutestico da Diabetes (retirado de15)
32
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexo B
Tabela 2 DRIrsquos para as vitaminas C e E (retirado de 27)
Joana Bettencourt Porto 2010
33
Tabela 3 DRIrsquos para a vitamina A (retirado de 27)
i
Joana Bettencourt Porto 2010
Dedicatoacuteria
Tudo se constroacuteihelliphelliphelliphelliphellip hellip
hellipa felicidade a sabedoriahellip
hellipUMA VIDA
(Pensado e sentido por mim numa manhatilde ao acordarhellip)
Dedico todo o meu trabalho aos que mais me amam agrave minha famiacutelia e ao
Claacuteudio Valadatildeo agrave Dra Mafalda Oliveira e a todos aqueles que com a sua
sabedoria me fizeram crescer como pessoa
ii
Joana Bettencourt Porto 2010
Agradecimentos
Agrave Dra Mafalda Oliveira a minha ldquosuperrdquo orientadora pela sua simpatia
boa disposiccedilatildeo prontidatildeo disponibilidade ao seu grande espiacuterito profissional e
acima de tudo pela sua assertividade e capacidade de compreensatildeohellip Estou-lhe
muito grata
Aos meus pais irmatildeos e meu namorado que sempre me incentivaram e
com muito amor me deram forccedilas para lutar
Ao Centro de Sauacutede da Ribeira Grande e seu pessoal por me ter acolhido
tatildeo bem e me fazer ganhar grandes experiecircncias de vida em especial agrave Dra
Helena Cacircmara pelo seu profissionalismo e carinho extraordinaacuterio Foi um
privileacutegiohellip
Obrigada a todos sem excepccedilatildeo
iii
Joana Bettencourt Porto 2010
Iacutendice
Dedicatoacuteria i
Agradecimentos ii
Lista de Abreviaturas v
Resumovi
Abstract vii
Introduccedilatildeo 1
Objectivos 3
Diabetes 3
Classificaccedilatildeo da Diabetes 3
Diabetes Mellitus tipo 2 4
Causas da Diabetes Mellitus tipo 2 5
Sintomas de hiperglicemia marcada 5
Complicaccedilotildees de longo termo da Diabetes 6
Fisiopatologia da Diabetes Mellitus tipo 2 6
Fisiologia da regulaccedilatildeo normal da glucose sanguiacutenea 8
Fisipatologia da Diabetes natildeo controlada 11
Vitaminas Antioxidantes 13
Vitamina E 13
Papel da vitamina E nos processos metaboacutelicos humanos 14
Vitamina C 15
Papel da vitamina C nos processos metaboacutelicos humanos 15
Vitamina A e β-Caroteno 16
Papel do β-Caroteno nos processos metaboacutelicos humanos 17
iv
Joana Bettencourt Porto 2010
Enquadramento das Vitaminas Antioxidantes na fisiop atologia da
Diabetes Mellitus tipo 2 18
Discussatildeo e Conclusotildees 23
Referecircncias Bibliograacuteficas 25
Iacutendice de Anexos 30
v
Joana Bettencourt Porto 2010
Lista de Abreviaturas
ADA ndash American Diabetes Association
ATP ndash Adenosina Trifosfato
CI ndash Intervalo de Confianccedila
DCV ndash Doenccedilas Cardiovasculares
DM tipo 2 ndash Diabetes Mellitus tipo 2
DRIrsquos ndash Ingestatildeo Diaacuteria Recomendada
FFA ndash Free Fatty Acids
Glut-4 ndash Glucose Transporter type 4
HDLs ndash High-Density Lipoproteins
HTA ndash Hipertensatildeo Arterial
IMC ndash Iacutendice de Massa Corporal
LDLs ndash Low-Density Lipoproteins
MODY ndash Maturity-Onset Diabetes of the Young
NADPH ndash Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate
NO ndash Oacutexido Niacutetrico
OMS ndash Organizaccedilatildeo Mundial de Sauacutede
PUFAs ndash Polyunsaturated Fatty Acids
RAA ndash Regiatildeo Autoacutenoma dos Accedilores
RBP ndash Retinol-Binding Protein
RR ndash Risco Relativo
TG ndash Trigliceriacutedeos
VLDLs ndash Very-Low-Density Lipoproteins
vi
Joana Bettencourt Porto 2010
Resumo
A diabetes eacute uma doenccedila de elevada prevalecircncia em Portugal
especialmente na RAA bem como em todo o mundo
A hipoacutetese de que as vitaminas antioxidantes (vitamina E vitamina C e β-
caroteno) possuem um efeito beneacutefico contra o desenvolvimento eou
agravamento da DM tipo 2 foi proposta Este trabalho tem como principal
objectivo a revisatildeo do papel das referidas vitaminas antioxidantes e seus
mecanismos na prevenccedilatildeo primaacuteria secundaacuteria e terciaacuteria da DM tipo 2
A fisiopatologia da DM tipo 2 caracteriza-se por resistecircncia perifeacuterica agrave
insulina regulaccedilatildeo anormal da produccedilatildeo hepaacutetica de glucose e decliacutenio da funccedilatildeo
das ceacutelulas-β levando a uma eventual falecircncia destas ceacutelulas
O potencial efeito beneacutefico dos antioxidantes eacute proteger contra a doenccedila
sendo este utilizado como argumento para a recomendaccedilatildeo do aumento do
consumo de diversos nutrientes antioxidantes
Indiviacuteduos com diabetes mostram elevados niacuteveis de stress oxidativo
produzindo uma grande quantidade de radicais livres A par destes processos
ocorre oxidaccedilatildeo das LDL captura destas pelos monoacutecitos via receptores
captadores e neutralizadores (scavenger) e a sua acumulaccedilatildeo nas ceacutelulas
provocando lesotildees ateroscleroacuteticas As vitaminas E e C e β-caroteno podem
impedir que tal aconteccedila pelos seguintes motivos captam e neutralizam as ROS e
outros radicais livres impedindo a peroxidaccedilatildeo lipiacutedica e levando a que natildeo se
verifique deposiccedilatildeo de placas de ateroma Por outro lado a reduccedilatildeo das ROS
pelas vitaminas antioxidantes vai fazer com que se mantenha uma produccedilatildeo
normal de NO nas ceacutelulas do muacutesculo liso vascular havendo inibiccedilatildeo da adesatildeo
de plaquetas e a sua agregaccedilatildeo reduccedilatildeo da aderecircncia dos monoacutecitos ao
vii
Joana Bettencourt Porto 2010
endoteacutelio inibiccedilatildeo da proliferaccedilatildeo do muacutesculo liso vascular e uma reduccedilatildeo ciacuteclica
da capacidade dos monoacutecitos para oxidar as LDL
Apesar de natildeo existir ainda consenso quanto ao papel beneacutefico das
vitaminas antioxidantes na DM tipo 2 apoacutes revisatildeo de diversos estudos conclui-se
que eacute relevante incentivar o consumo de alimentos ricos em tais vitaminas
antioxidantes visto existirem evidecircncias do seu efeito beneacutefico nos trecircs niacuteveis de
prevenccedilatildeo da DM tipo 2
Palavras-Chave Diabetes Mellitus tipo 2 Vitaminas antioxidantes Hiperglicemia
Resistecircncia agrave insulina Stress oxidativo Disfunccedilatildeo endotelial Aterogeacutenese
Abstract
Diabetes is a disease of high prevalence in Portugal especially in the RAA
as well as worldwide
The hypothesis that antioxidant vitamins (vitamin E vitamin C and β-
carotene) have a beneficial effect against the development andor progression of
type 2 DM have been proposed The main goal of this work was to review the role
of the mentioned vitamins and their mechanisms in primary secondary and tertiary
prevention of type 2 DM
The pathophysiology of type 2 DM is characterized by insulin resistance
abnormal regulation of hepatic glucose production and impairment of β-cellsrsquo
function eventually leading to their failure
viii
Joana Bettencourt Porto 2010
Putatively antioxidants protect against disease and this is being used as an
argument to recommend the increase of several antioxidant nutrientsrsquo
consumption
Individuals with diabetes show high levels of oxidative stress producing a
large amount of free radicals Beside these processes oxidation of LDL its
capture by monocytes via scavenger receptors and its accumulation in the cells
occurs causing atherosclerotic injuries Vitamins E and C and β-carotene can
prevent that by capturing and neutralizing free radicals and other ROS
preventing lipid peroxidation and avoiding the deposition of the atheroma plaques
Moreover the reduction of ROS by antioxidant vitamins will maintain the normal
production of NO in vascular smooth muscle cells with inhibition of platelet
adhesion and aggregation reduction of the adhesion of monocytes to the
endothelium inhibition of the proliferation of vascular smooth muscle and a
cyclical reduction of LDL oxidation capacity of monocytes
Although there is still no consensus on the beneficial role of antioxidant
vitamins in type 2 DM after reviewing several studies it may be concluded that it is
important to encourage the consumption of antioxidant vitamins rich food since
there are evidences of their beneficial effects at the three prevention levels of type
2 DM
Keywords Type 2 Diabetes Mellitus Antioxidant vitamins Hyperglycemia Insulin
resistance Oxidative Stress Endothelial dysfunction Atherogenesis
1
Joana Bettencourt Porto 2010
Introduccedilatildeo
Segundo a Organizaccedilatildeo Mundial de Sauacutede (OMS) a diabetes eacute uma doenccedila
croacutenica que surge quando o pacircncreas natildeo produz insulina suficiente ou quando o
corpo natildeo pode utilizar eficazmente a insulina (hormona que regula o accediluacutecar no
sangue) que produz A hiperglicemia eacute um efeito comum da diabetes descontrolada
e ao longo do tempo leva a seacuterios danos em vaacuterios sistemas do organismo
especialmente nos nervos e vasos sanguiacuteneos1
Mais de 220 milhotildees de pessoas no mundo tecircm diabetes e em 2005 cerca de
11 milhotildees de pessoas morreram desta patologia 1
Dados 20052006 do Instituto Nacional de Estatiacutestica e Instituto Nacional de
Sauacutede Dr Ricardo Jorge (4ordm Inqueacuterito Nacional de Sauacutede ndash 20052006) apontam
para uma percentagem de diabetes na populaccedilatildeo do continente RAA e Regiatildeo
Autoacutenoma da Madeira de 65 67 e 46 respectivamente2 Contudo um
estudo posterior o Estudo de Prevalecircncia da Diabetes em Portugal (2009) para o
total da populaccedilatildeo portuguesa indica uma prevalecircncia de 117 sendo que os
Accedilores aparecem com os valores regionais mais elevados do paiacutes com uma
prevalecircncia de 143 (92 com diabetes diagnosticada e 51 com diabetes natildeo
diagnosticada) 3
Existem diversos tipos de diabetes contudo este trabalho iraacute abordar apenas
a DM tipo 2
Estilos de vida pouco saudaacuteveis ndash elevado sedentarismo e elevada densidade
energeacutetica alimentar ndash encontram-se directamente relacionados com a incidecircncia de
DM tipo 2 bem como com a obesidade4
2
Joana Bettencourt Porto 2010
Os principais factores de risco da DM tipo 2 segundo Tuomilehto et al5 satildeo a
obesidade adiposidade central estilos de vida sedentaacuterios alimentaccedilatildeo rica em
gordura (principalmente saturada) e baixa ingestatildeo de fibras alimentares Para aleacutem
destes factores ambientais Hamman6 defende existir uma forte componente
geneacutetica no risco desta patologia
A prevenccedilatildeo da diabetes foi classificada em trecircs niacuteveis prevenir a diabetes
(prevenccedilatildeo primaacuteria) controlar a diabetes (prevenccedilatildeo secundaacuteria) tratar e controlar
as complicaccedilotildees da diabetes (prevenccedilatildeo terciaacuteria)7-8 Uma alimentaccedilatildeo saudaacutevel eacute
de extrema importacircncia para estes diferentes niacuteveis de prevenccedilatildeo8
A hipoacutetese de que as vitaminas antioxidantes (vitaminas E vitamina C e β-
caroteno) possuem um efeito beneacutefico contra o desenvolvimento eou agravamento
da DM tipo 2 foi proposta9-12 Esta possibilidade deve-se provavelmente ao facto
destas vitaminas actuarem no sentido de diminuir o stress oxidativo que surge na
diabetes em consequecircncia agrave hiperglicemia verificada
Os alimentos mais ricos nas vitaminas referidas anteriormente e de grande
relevacircncia numa alimentaccedilatildeo saudaacutevel satildeo as frutas os hortiacutecolas de cores vivas e
o azeite (no caso da vitamina E)13-14
Tem-se verificado que a incidecircncia de DM tipo 2 tem aumentado ao longo dos
anos tal como a da obesidade sendo este aumento acompanhado pela alteraccedilatildeo
nos haacutebitos alimentares tradicionais os quais eram agrave base de alimentos ricos em
vitaminas especialmente as antioxidantes e desvio do padratildeo alimentar
mediterracircneo
3
Joana Bettencourt Porto 2010
Objectivos
Este trabalho tem como principal objectivo a revisatildeo do papel das vitaminas
antioxidantes (vitamina E vitamina C e b-caroteno) e seus mecanismos na
prevenccedilatildeo primaacuteria secundaacuteria e terciaacuteria da Diabetes Mellitus tipo 2
Diabetes
Definiccedilatildeo e descriccedilatildeo da Diabetes Mellitus
A Diabetes Mellitus eacute uma desordem metaboacutelica caracterizada por
hiperglicemia resultante de defeitos na secreccedilatildeo de insulina acccedilatildeo da insulina ou
ambas Esta hiperglicemia croacutenica da diabetes encontra-se associada a danos de
longo termo disfunccedilotildees e falhas em diversos oacutergatildeos em especial nos olhos rins
nervos coraccedilatildeo e vasos sanguiacuteneos15-18
Classificaccedilatildeo da Diabetes
A maior parte dos casos de diabetes recai sobre duas grandes categorias
etiopatogeacuteneticas
Diabetes Mellitus tipo 1 Causada pela deficiecircncia absoluta de secreccedilatildeo de
insulina devido agrave destruiccedilatildeo das ceacutelulas-β podendo ser diabetes imuno-
mediada ou idiopaacutetica15-1619
Diabetes Mellitus tipo 2 Causada por resistecircncia agrave insulina (factor
predominante) com relativa deficiecircncia insuliacutenica ou ateacute mesmo uma
secreccedilatildeo insuliacutenica deficitaacuteria (factor predominante) com agravamento da
resistecircncia agrave insulina15-1619
4
Joana Bettencourt Porto 2010
Para aleacutem destes dois tipos de diabetes existem ainda outros menos comuns
tais como
Diabetes Gestacional15-16
Outros tipos especiacuteficos defeitos geneacuteticos na funccedilatildeo das ceacutelulas-β defeitos
geneacuteticos na acccedilatildeo da insulina doenccedilas do pacircncreas exoacutecrino
endocrinopatias drogas e substacircncias quiacutemicas induzidas infecccedilotildees formas
incomuns de diabetes imuno-mediadas e outros siacutedromes geneacuteticos por
vezes associados agrave diabetes15-16
Diabetes Mellitus tipo 2
A Diabetes Mellitus tipo 2 eacute uma desordem croacutenica caracterizada por
hiperglicemia e consequentemente associada a complicaccedilotildees microvasculares a
niacutevel da retina renal e neuropaacuteticas complicaccedilotildees macrovasculares a niacutevel
coronaacuterio e vascular perifeacuterico e complicaccedilotildees neuropaacuteticas a niacutevel autoacutenomo e
perifeacuterico20-22
A DM tipo2 desenvolve-se quando a produccedilatildeo de insulina eacute insuficiente para
normalizar os niacuteveis de glucose e diminuir a hiperglicemia
Ao contraacuterio do que sucede na diabetes tipo 1 os diabeacuteticos tipo 2 natildeo satildeo
absolutamente dependentes de insulina para sobreviver embora alguns pacientes
com DM tipo 2 necessitem de ser tratados com insulina1620
A forma de diagnoacutestico da DM tipo 2 segundo os criteacuterios da ADA15
encontra-se descrita no Anexo A
5
Joana Bettencourt Porto 2010
Causas da Diabetes Mellitus tipo 2
A superimposiccedilatildeo dos excessos caloacutericos (elevada ingestatildeo e baixo gasto)
associada a um genoacutetipo susceptiacutevel pode levar ao aparecimento da DM tipo 2
Contudo muitos outros factores podem tambeacutem ser importantes no aparecimento
desta patologia2022
Em seguimento aos factores causadores da DM tipo 2 surgem fenoacutemenos
como os abaixo mencionados os quais contribuem para o agravamento da patologia
e suas futuras complicaccedilotildees
Resistecircncia agrave insulina incapacidade de utilizaccedilatildeo da insulina produzida pelo
organismo devido a um defeito no receptor celular Incapacidade da glucose
ser absorvida pelas ceacutelulas para servir de combustiacutevel1623-24
Diminuiccedilatildeo da secreccedilatildeo de insulina o pacircncreas natildeo produz insulina suficiente
para responder aos niacuteveis de glucose 1623-24
Produccedilatildeo excessiva de glucose pelo fiacutegado resultado duma secreccedilatildeo
anormal de insulina 1623-24
Sintomas de hiperglicemia marcada
Poliuacuteria polidiacutepsia perda de peso por vezes com polifagia e visatildeo turva
Numa hiperglicemia croacutenica tambeacutem pode haver comprometimento do
crescimento e susceptibilidade a certas infecccedilotildees Uma diabetes natildeo
controlada pode acarretar consequecircncias fatais tais como a hiperglicemia
com cetoacidose ou um siacutendrome hiperosmolar natildeo cetoacutenico15
6
Joana Bettencourt Porto 2010
Complicaccedilotildees de longo termo da Diabetes
Problemas Macrovasculares Existe uma maior incidecircncia de doenccedilas
ateroscleroacuteticas cardiovasculares arteriais perifeacutericas e cerebrovasculares
em diabeacuteticos e HTA Para aleacutem disso satildeo tambeacutem frequentemente
encontradas anormalidades no metabolismo das lipoproteinas nestes
doentes131519-21
Problemas Microvasculares nefropatia inicial a falecircncia renal retinopatia com
perda potencial de visatildeo neuropatia perifeacuterica com risco de uacutelceras nos peacutes
amputaccedilotildees e juntas de Charcot e neuropatia autonoacutemica geradora de
sintomas a niacutevel gastrointestinal genitourinaacuterio cardiovasculares e disfunccedilatildeo
sexual 131519-21
Fisiopatologia da Diabetes Mellitus tipo 2
A fisiopatologia da DM tipo 2 caracteriza-se por resistecircncia perifeacuterica agrave
insulina regulaccedilatildeo anormal da produccedilatildeo hepaacutetica de glucose e decliacutenio da funccedilatildeo
das ceacutelulas-β levando a eventual falecircncia destas ceacutelulas16-24
Inicialmente surge um deacutefice de secreccedilatildeo de insulina o que em muitos
pacientes se encontra associado com resistecircncia agrave insulina originando
hiperglicemia24
A hiperglicemia resulta de uma deficiecircncia endoacutegena de insulina que pode
ser absoluta no caso da diabetes tipo 1 ou relativa na DM tipo 2 Uma deficiecircncia
relativa de insulina surge normalmente devido agraves acccedilotildees de resistecircncia agrave insulina no
muacutesculo gordura e fiacutegado bem como por uma resposta inadequada das ceacutelulas-β
pancreaacuteticas A resistecircncia agrave insulina deve-se a elevados niacuteveis de FFA no plasma
7
Joana Bettencourt Porto 2010
levando a uma diminuiccedilatildeo do transporte de glucose no muacutesculo aumento da
produccedilatildeo hepaacutetica de glucose e aumento da acumulaccedilatildeo de gordura20
A resistecircncia agrave insulina surge quando as ceacutelulas do corpo (fiacutegado muacutesculo
esqueleacutetico e tecido adiposo) se tornam menos sensiacuteveis e consequentemente
resistentes agrave insulina a qual eacute uma hormona produzida pelas ceacutelulas-β no pacircncreas
para facilitar a absorccedilatildeo de glucose Esta pode natildeo ser absorvida pelas ceacutelulas
permanecendo no sangue o que desencadeia a necessidade de um aumento
gradual de produccedilatildeo de insulina (hiperinsulinemia) para processar essa glucose
Com esta produccedilatildeo crescente de insulina resulta um eventual desgaste das ceacutelulas-
β enfraquecendo-se assim a produccedilatildeo de insulina Natildeo sendo o pacircncreas capaz de
produzir insulina suficiente a pessoa torna-se hiperglicemiante e posteriormente
ser-lhe-agrave diagnosticada uma DM tipo 2 Anteriormente a esta fase jaacute estatildeo a
decorrer danos no organismo nomeadamente a acumulaccedilatildeo de TG o que prejudica
a sensibilidade agrave insulina25
A dessensibilizaccedilatildeo ou glucotoxicidade das ceacutelulas-β eacute um fenoacutemeno
secundaacuterio que resulta de um efeito inibitoacuterio da glucose libertando-se insulina
Este fenoacutemeno pode dever-se a uma acumulaccedilatildeo de glicogeacutenio dentro das ceacutelulas-β
como resultado duma hiperglicemia marcada24
Ainda natildeo se conhece completamente a geneacutetica da DM tipo 2 visto ser
extremamente complexa sabendo-se apenas que esta doenccedila se encontra
associada a muacuteltiplos genes20
A DM tipo 2 surge quando existem ldquoestilos de vida diabetogeacutenicosrdquo ndash ingestatildeo
caloacuterica excessiva gasto caloacuterico inadequado e obesidade ndash que
consequentemente conduzem a uma super imposiccedilatildeo de um genoacutetipo susceptiacutevel
O IMC num patamar de peso excessivo aumenta o risco de DM tipo 2 o qual pode
8
Joana Bettencourt Porto 2010
ser maior ou menor em diferentes grupos raciais Considera-se ainda que ambientes
in uacutetero resultantes em baixo peso do bebeacute agrave nascenccedila bem como nos casos de
diabetes gestacional podem predispor alguns destes indiviacuteduos a desenvolver DM
tipo 219-20
A hiperglicemia torna-se assim determinante para as complicaccedilotildees
microvasculares e metaboacutelicas sendo menos relacionada com doenccedila
macrovascular A resistecircncia agrave insulina em paralelo com anomalias lipiacutedicas (eg
niacuteveis elevados de LDL niacuteveis baixos de HDL e elevados TG) e anomalias
tromboacuteticas (eg elevaccedilatildeo do plasminogeacutenio [PAI-1] e fibrinogeacutenio) bem como os
factores de risco ateroscleroacutetico (eg histoacuteria familiar tabaco HTA elevado LDL e
baixo HDL) determinam o risco cardiovascular20
Stern em 1996 e Haffner e DrsquoAgostino em 1999 desenvolveram a hipoacutetese do
ldquoticking clockrdquo sobre as complicaccedilotildees da DM tipo 2 afirmando que o reloacutegio comeccedila
a contar para o risco microvascular aquando da hiperglicemia ao passo que para o
risco macrovascular o reloacutegio comeccedila a contar num ponto antecedente
possivelmente aquando da resistecircncia agrave insulina20
Fisiologia da regulaccedilatildeo normal da glucose sanguiacutenea
O destino metaboacutelico da glucose proveniente da alimentaccedilatildeo depende de
diversas hormonas como o glucagon glucocorticoides catecolaminas e hormona do
crescimento as quais interagem com a insulina sendo nesta a de maior importacircncia
nesta homeostase A glucose ingerida ou transformada a partir de outros hidratos de
carbono eacute rapidamente absorvida no intestino delgado e em seguida transportada
para o fiacutegado pela veia porta Daacute-se a remoccedilatildeo da glucose em 30 a 70 e a
9
Joana Bettencourt Porto 2010
restante entra na circulaccedilatildeo perifeacuterica onde a regulaccedilatildeo da secreccedilatildeo de insulina e
resposta dos tecidos alvo agrave insulina promovem a libertaccedilatildeo da glucose16
Apoacutes cada refeiccedilatildeo eacute secretada insulina pelas ceacutelulas-β em resposta agrave
elevaccedilatildeo de glucose sanguiacutenea efeito este que eacute aumentado pelo nervo vago e por
hormonas do intestino como a colecistokinina peptideo insulinotroacutepico dependente
de glucose e o glucagon-like peptide 1 Os niacuteveis de insulina aumentam agrave medida
que a glucose entra em circulaccedilatildeo promovendo a remoccedilatildeo de glucose pelo fiacutegado e
estimulando o seu transporte para o muacutesculo e tecido adiposo os quais a utilizam
como combustiacutevel metaboacutelico ou para reserva (figura 1)16
A glucose entra no fiacutegado por difusatildeo facilitada a favor do gradiente de
concentraccedilatildeo a qual eacute metabolizada produzindo ATP pela via glicoliacutetica A insulina
actua de forma a alterar a acccedilatildeo das enzimas fazendo com que a glucose entre
para o hepatoacutecito promovendo a glicoacutelise e subsequente aumento da siacutentese de
glicogeacutenio e inibindo enzimas importantes para os processos de glicogenoacutelise e
gluconeogeacutenese interrompendo a produccedilatildeo hepaacutetica de glucose A porccedilatildeo de
glucose que entra no hepatoacutecito eacute convertida em TG e exportada para o adipoacutecito
para ser armazenado16
No muacutesculo-esqueleacutetico a insulina estimula directamente a entrada de
glucose atraveacutes da translocaccedilatildeo realizada por transportadores de glucose como a
Glut-4 Assim a insulina estimula a glicoacutelise e a formaccedilatildeo de glicogeacutenio no muacutesculo
A reserva de glicogeacutenio muscular eacute rapidamente mobilizada como fonte energeacutetica
durante o exerciacutecio o qual pode natildeo ser directamente reposto pelos niacuteveis
sanguiacuteneos de glucose por carecircncia da enzima glucose-6-fosfatase a qual eacute
necessaacuteria para permitir a passagem da glucose livre para a circulaccedilatildeo A
estimulaccedilatildeo insuliacutenica melhora os efeitos desta na siacutentese proteica e diminui o
10
Joana Bettencourt Porto 2010
acesso dos aminoaacutecidos agrave circulaccedilatildeo para servirem de substrato agrave gluconeogeacutenese
hepaacutetica Desta forma a insulina inibe a proteoacutelise muscular natildeo contribuindo para o
processo de gluconeogeacutenese hepaacutetico16
No tecido adiposo a insulina estimula a entrada de glucose via
transportador Glut-4 promovendo substrato para a formaccedilatildeo de energia e siacutentese
de glicerol A insulina tem como efeito principal neste tecido inibir a lipoacutelise e
estimular a entrada de FFA para a siacutentese de TG servindo outros tecidos com esta
fonte energeacutetica derivada de gordura o que contribui para diminuir os niacuteveis seacutericos
de glucose e favorecer a utilizaccedilatildeo desta em muacuteltiplos tecidos16
Assim compreende-se o efeito da insulina em diversos tecidos apoacutes a
ingestatildeo alimentar diminuindo a glucose sanguiacutenea e prevenindo a hiperglicemia
inibindo ainda a mobilizaccedilatildeo de fontes energeacuteticas alternativas Muitos dos
problemas que surgem em estados graves de diabetes descontrolada podem ser
explicados pela falta da acccedilatildeo da insulina nestes tecidos16
Figura 1 Efeitos da insulina na homeostase da glucose apoacutes ingestatildeo alimentar (retirado de16)
11
Joana Bettencourt Porto 2010
Fisipatologia da Diabetes natildeo controlada
A diabetes natildeo controlada surge quando os niacuteveis de insulina em circulaccedilatildeo
satildeo insuficientes para diminuir as elevadas concentraccedilotildees de glucose sanguiacutenea a
qual inclui um espectro de anormalidades que vatildeo desde uma ligeira falta de
insulina causando hiperglicemia ateacute a uma marcada falta de insulina e prolongada
insulinopenia causando cetoacidose e depleccedilatildeo de electroacutelitos16
Em seguimento a uma ingestatildeo alimentar uma porccedilatildeo da glucose que eacute
absorvida para a circulaccedilatildeo portal eacute removida pelo fiacutegado transformando-se em
reserva de glicogeacutenio convertida em liacutepido ou consumida pelas vias de geraccedilatildeo de
energia Estes satildeo processos que consequentemente satildeo diminuiacutedos devido agrave
deficiecircncia de insulina resultando num aumento da absorccedilatildeo de glucose pela
circulaccedilatildeo sisteacutemica (figura 2) Na diabetes surge diminuiccedilatildeo da entrada de glucose
no muacutesculo-esqueleacutetico em consequecircncia agrave deficiecircncia de insulina e marcada
diminuiccedilatildeo da actividade do transportador Glut-4 por falta de estimulaccedilatildeo insuliacutenica
na superfiacutecie membranar Em outros tecidos sensiacuteveis agrave insulina como o tecido
adiposo e o miocaacuterdio tambeacutem existe reduccedilatildeo da entrada de glucose e do seu
metabolismo16
A hiperglicemia causada pela diabetes natildeo controlada torna-se cada vez
maior agravando a situaccedilatildeo pois a baixa concentraccedilatildeo de insulina leva ao
aparecimento de respostas metaboacutelicas exageradas que normalmente servem para
proteger contra o aparecimento de uma hipoglicemia em jejum Estas respostas a
um baixo niacutevel de insulina incluem inicialmente conversatildeo das reservas de
glicogeacutenio em glucose e em simultacircneo a estimulaccedilatildeo das enzimas hepaacuteticas
envolvidas na gluconeogeacutenese resultando num aumento da produccedilatildeo de glucose
derivada de produtos da glicoacutelise muscular (como o lactato e piruvato) aminoaacutecidos
12
Joana Bettencourt Porto 2010
das proteiacutenas musculares e glicerol das reservas de TG dos adipoacutecitos Com a
persistente deficiecircncia de insulina vai haver depleccedilatildeo das reservas de glicogeacutenio e a
gluconeogeacutenese hepaacutetica torna-se o maior factor de aumento da hiperglicemia
Seguindo-se a depleccedilatildeo das reservas de proteiacutena e gordura para a produccedilatildeo
exagerada de glucose a qual contribui para o agravamento da hiperglicemia jaacute
existente16
Figura 2 Eventos metaboacutelicos que levam a hipergliceacutemia num estado poacutes-absortivo na Diabetes
Mellitus natildeo controlada (retirado de16)
O niacutevel elevado de FFA que se encontra na DM tipo 2 tem um papel muito
importante no aumento da produccedilatildeo hepaacutetica de glucose24
A acumulaccedilatildeo excessiva de glucose em circulaccedilatildeo e no espaccedilo extracelular
leva a um movimento da aacutegua para fora das ceacutelulas com vista a manter o balanccedilo
osmoacutetico causando desidrataccedilatildeo intracelular e consequente diurese com perda de
electroacutelitos sendo a sua severidade dependente da duraccedilatildeo da hiperglicemia Isto
leva inicialmente a sintomas como poliuacuteria e polidiacutepsia e posteriormente caso se
13
Joana Bettencourt Porto 2010
agrave e prolongue a deficiecircncia de insulina a perda de grandes quantidades de
glucose pela urina e perda de peso Caso a hiperosmolaridade natildeo seja
compensada com a adequada ingestatildeo de aacutegua pode em caso extremo dar origem
a coma hiperosmolar16
Vitaminas Antioxidantes
Membros do Food and Nutrition Board do National Research Council (United
States) definiram antioxidante alimentar como uma substacircncia nos alimentos que
diminui consideravelmente os efeitos adversos causados pelas ROS espeacutecies
reactivas de nitrogeacutenio ou ambas numa normal funccedilatildeo fisioloacutegica em humanos26
O potencial efeito beneacutefico dos antioxidantes eacute proteger contra a doenccedila
sendo isto utilizado como argumento para a recomendaccedilatildeo do aumento do consumo
de diversos nutrientes antioxidantes26
Existem diversos antioxidantes como as vitaminas C e E e β-caroteno
flavonoacuteides seleacutenio licopeno compostos fenoacutelicos entre outros No entanto este
trabalho iraacute debruccedilar-se apenas sobre as vitaminas antioxidantes (vitamina E e C e
β-caroteno)
A ingestatildeo diaacuteria recomendada (DRIrsquos) para estas vitaminas encontra-se
tabelada no Anexo B27
Vitamina E
A vitamina E tambeacutem designada por tocoferol eacute o maior antioxidante
lipossoluacutevel do sistema de defesa antioxidante das ceacutelulas sendo obtida atraveacutes da
alimentaccedilatildeo2628 Esta vitamina pode encontrar-se em diversas formas como - α β γ
e δ-tocoferol - e α-tocotrienol2628-29 sendo a mais comum a α-tocoferol
14
Joana Bettencourt Porto 2010
A vitamina E localiza-se primariamente nas estruturas fosfolipiacutedicas das
membranas celulares26
Papel da vitamina E nos processos metaboacutelicos humanos
As moleacuteculas desta vitamina doam facilmente um hidrogeacutenio do grupo
hidroxilo (-OH) da sua estrutura em anel aos radicais livres tornando-os natildeo
reactivos26
A principal funccedilatildeo bioloacutegica da vitamina E eacute proteger os PUFAs e outros
componentes das membranas celulares e as LDL da oxidaccedilatildeo pelos radicais livres
(figura 3) A sua localizaccedilatildeo nas ceacutelulas e nos componentes das membranas
proporciona um maior efeito protector Apoacutes cada reacccedilatildeo com os radicais livres eacute
rapidamente regenerada possivelmente por outros antioxidantes1326
A oxidaccedilatildeo dos PUFAs leva a distuacuterbios na estrutura e funccedilotildees da membrana
e consequentes problemas na funccedilatildeo celular1326
LDL
Figura 3 Diagrama ilustrativo do efeito dos radicais livres especificamente oxigeacutenio toacutexico nas LDL
na ausecircncia e presenccedila da vitamina E (Adaptado de29)
Elevados niacuteveis de produtos derivados da peroxidaccedilatildeo lipiacutedica encontram-se
associados com inuacutemeras doenccedilas e condiccedilotildees cliacutenicas26
Polipeptideo apo B danificado
Digestatildeo do LDL no fagoacutecito e acumulaccedilatildeo de colesterol em alguns tipos de fagoacutecitos
Oxigeacutenio Toacutexico
Entrada para os fagoacutecitos
Interrupccedilatildeo na aquisiccedilatildeo de Polipeptideo apo B danificado
Digestatildeo do LDL e conversatildeo de colesterol em aacutecidos biliares
Oxigeacutenio Toacutexico
Entrada para os hepatoacutecitos
LDL com Vitamina E
15
Joana Bettencourt Porto 2010
A absorccedilatildeo desta vitamina eacute realizada no intestino e depende da secreccedilatildeo
biliar e da formaccedilatildeo de micelas passando em seguida pelos enteroacutecitos onde eacute
incorporada nos quilomicrons e secretada para o espaccedilo intracelular sistema
linfaacutetico e subsequentemente para a circulaccedilatildeo sanguiacutenea Em seguida pode ser
transferida para as HDL LDL e VLDL2629
Vitamina C
A vitamina C tambeacutem designada por aacutecido ascoacuterbico ou ascorbato eacute uma
vitamina hidrossoluacutevel com capacidade antioxidante 132629
Papel da vitamina C nos processos metaboacutelicos humanos
A vitamina C actua como um dador de electrotildees podendo ser um agente
redutor ou antioxidante Eacute um potente antioxidante pelo facto de doar um aacutetomo de
hidrogeacutenio e formar um radical livre ndash ascorbil ndash relativamente estaacutevel (aniatildeo L-
ascorbato por exemplo) Como possui capacidade de captar e neutralizar os ROS o
ascorbato torna-se efectivo contra o aniatildeo radical superoacutexido peroacutexido de
hidrogeacutenio radical hidroxilo e oxigeacutenio livre Esta vitamina tambeacutem capta e
neutraliza as espeacutecies reactivas de NO prevenindo a nitrosaccedilatildeo das moleacuteculas alvo
O radical livre ascorbil pode ser convertido de volta a ascorbato reduzido aceitando
outro aacutetomo de hidrogeacutenio ou submeter-se agrave oxidaccedilatildeo para dehidroascorbato (figura
4) Este uacuteltimo vai ser reduzido novamente a ascorbato nos eritroacutecitos pela
glutationa ou pelo NADPH26
Assim todos estes mecanismos proporcionam a reciclagem da vitamina C
mantendo o ascorbato na forma reduzida para proporcionar bons niacuteveis de vitamina
C para uma oacuteptima actividade antioxidante Esta reciclagem depende do ambiente
16
Joana Bettencourt Porto 2010
reduzido que existe nas ceacutelulas metabolicamente activas sendo que em tecidos
atoacutepicos ou tecidos expostos a inflamaccedilatildeo a viabilidade das ceacutelulas pode falhar e
com isso diminuir a habilidade de reciclagem da vitamina C26
RH R RH
Figura 4 Possiacutevel acccedilatildeo da vitamina C na reduccedilatildeo dos danos causados pelos radicais (adaptado
de29)
Vitamina A e β-Caroteno
A vitamina A tambeacutem designada por retinol eacute um nutriente essencial ao
organismo humano para se estabelecer o normal funcionamento do sistema visual
crescimento e desenvolvimento correcto e para manter a integridade celular dos
epiteacutelios funccedilatildeo imune e reproduccedilatildeo As necessidades diaacuterias desta vitamina satildeo
normalmente provenientes do eacutester de retinil e carotenoacuteides (exemplo β-caroteno)
(figura 5)1326
O eacutester de retinil e o caroteno satildeo hidrolizados a retinol no intestino e em
seguida transportados pela linfa ateacute ao fiacutegado como parte integrante dos
quilomicrons e lipoproteinas No fiacutegado o retinol liga-se agrave RBP e migra ligado agrave preacute-
albumina seacuterica atraveacutes do sangue ateacute aos tecidos Cerca de 90 da vitamina A
fica armazenada no fiacutegado para subsequentemente ser depositada noutros oacutergatildeos
A RBP transporta a vitamina A na circulaccedilatildeo a qual posteriormente poderaacute ser
removida pelos rins132629
Ascorbato Semidehidroascorbato
HO HOH
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Joana Bettencourt Porto 2010
Figura 5 Forma pela qual a vitamina A chega agraves ceacutelulas alvo dos oacutergatildeos (retirado de13)
Papel do β-Caroteno nos processos metaboacutelicos humanos
Existem diversos carotenoacuteides com actividade proacute-vitamina A sendo o β-
caroteno o mais importante26
As propriedades antioxidantes dos carotenoacuteides encontram-se directamente
relacionadas com o extenso sistema de ligaccedilotildees duplas e com as estruturas em anel
presentes nas suas moleacuteculas As espeacutecies reactivas captadas e neutralizadas
pelos carotenoacuteides satildeo os aniotildees superoacutexido (O2-) e os radicais peroxilo26
Burton e Ingold (1984) foram os primeiros a dar atenccedilatildeo agraves propriedades de
captaccedilatildeo e neutralizaccedilatildeo que o β-caroteno possui mostrando atraveacutes de estudos in
vitro que o β-caroteno era efectivo na reduccedilatildeo da taxa de peroxidaccedilatildeo lipiacutedica pela
baixa concentraccedilatildeo de oxigeacutenio encontrada nos tecidos26
18
Joana Bettencourt Porto 2010
Enquadramento das Vitaminas Antioxidantes na fisiop atologia da Diabetes
Mellitus tipo 2
Indiviacuteduos com diabetes mostram um elevado niacutevel de stress oxidativo
produzindo uma grande quantidade de radicais livres222830-32 Assim pode pensar-
se na forma como as vitaminas antioxidantes podem prevenir ou atenuar esse stress
oxidativo de forma a evitar a disfunccedilatildeo endotelial ou ateacute mesmo possiacuteveis problemas
ateroscleroacuteticos
Na diabetes a hiperglicemia o excesso de FFA e a resistecircncia agrave insulina
geram eventos metaboacutelicos adversos nas ceacutelulas endoteliais prejudicando a funccedilatildeo
endotelial com consequente aumento da vasoconstriccedilatildeo inflamaccedilatildeo e promoccedilatildeo de
trombose (figura 6) Subsequentemente a diminuiccedilatildeo do NO e aumento das
concentraccedilotildees de endotelina-1 e angiotensina II levam a um aumento do toacutenus
vascular crescimento e migraccedilatildeo das ceacutelulas do muacutesculo liso vascular a activaccedilatildeo
do NF-kB (transcription factors nuclear factor) e do activador da proteiacutena 1 induzem
a expressatildeo do gene inflamatoacuterio com libertaccedilatildeo de quimiocinas (leukocyte-
attracting) aumento da produccedilatildeo de citocinas inflamatoacuterias e aumento da expressatildeo
de moleacuteculas de adesatildeo celular o aumento da produccedilatildeo do factor tecidual e de
plasminogeacutenio activadorinibidor 1 datildeo origem a um ambiente proacute-tromboacutetico
enquanto os niacuteveis diminuiacutedos de NO derivado do endoteacutelio e de prostaciclinas
beneficiam a activaccedilatildeo plaquetar30
O NO inibe a adesatildeo de plaquetas e sua agregaccedilatildeo reduz a aderecircncia dos
monoacutecitos ao endoteacutelio a proliferaccedilatildeo do muacutesculo liso vascular e elimina a
capacidade dos monoacutecitos para oxidar as LDL22
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Joana Bettencourt Porto 2010
Figura 6 Disfunccedilatildeo endotelial na diabetes (retirado de30)
A hiperglicemia inibe a produccedilatildeo de NO por bloqueio do eNOS synthase
activation e pelo aumento da produccedilatildeo de ROS especialmente o aniatildeo superoacutexido
(O2-) nas ceacutelulas do muacutesculo liso vascular2230-31
A resistecircncia agrave insulina conduz a um excesso de libertaccedilatildeo de FFA do tecido
adiposo os quais activam a enzima proteiacutena C quinase inibem a fosfatidilinositol-3
(PI-3) quinase (agonista da via eNOS) e aumentam a produccedilatildeo de ROS Tais
mecanismos prejudicam directamente a produccedilatildeo de NO eou diminuem a sua
biodisponibilidade30
A par destes processos ocorre oxidaccedilatildeo das LDL captura destas pelos
monoacutecitos via receptores captadores e neutralizadores (scavenger) e acumulaccedilatildeo
nas ceacutelulas provocando lesotildees ateroscleroacuteticas Assim a diabetes altera as funccedilotildees
do muacutesculo liso vascular promovendo a formaccedilatildeo de lesotildees ateroscleroacuteticas
instabilidade das placas de ateroma e sequelas cliacutenicas pelo aumento de tais
20
Joana Bettencourt Porto 2010
processos patoloacutegicos2230 Pessoas com diabetes possuem elevados niacuteveis de auto-
anticorpos para a oxidaccedilatildeo das LDL e aumento da susceptibilidade de oxidaccedilatildeo
destas31 As vitaminas E e C e β-caroteno podem impedir que tal aconteccedila pelos
seguintes motivos captam e neutralizam as ROS e outros radicais livres impedindo
a peroxidaccedilatildeo lipiacutedica e levando a que natildeo se verifique deposiccedilatildeo de placas de
ateroma Por outro lado a reduccedilatildeo das ROS pelas vitaminas antioxidantes vai fazer
com que se mantenha uma produccedilatildeo normal de NO nas ceacutelulas do muacutesculo liso
vascular havendo inibiccedilatildeo da adesatildeo de plaquetas e sua agregaccedilatildeo reduccedilatildeo da
aderecircncia dos monoacutecitos ao endoteacutelio inibiccedilatildeo da proliferaccedilatildeo do muacutesculo liso
vascular e uma reduccedilatildeo ciacuteclica da capacidade dos monoacutecitos para oxidar as LDL
Segundo Antonio Ceriello existe uma associaccedilatildeo entre stress oxidativo e
desenvolvimento de complicaccedilotildees cliacutenicas na diabetes Ceriello diz ainda ldquoThis is the
key pathwayrdquo em relaccedilatildeo ao fenoacutemeno de produccedilatildeo de radicais livres aquando da
passagem da glucose pelos tecidos e sua transformaccedilatildeo em energia pela
mitococircndria sugerindo que o stress oxidativo pode ser central levando a ldquoefeitos
diabetogeacutenicosrdquo nas ceacutelulas-β no endoteacutelio e nos tecidos alvo da insulina Refere
Ceriello que alguns agentes antioxidantes podem levar a abordagens de tratamento
tanto na diminuiccedilatildeo de DCV como na diminuiccedilatildeo do desenvolvimento da Diabetes28
Eva Lonn analisou dados para o benefiacutecio de um tratamento anti-inflamatoacuterio
concordando que o stress oxidativo eacute o maior mecanismo de aterogeacutenese em parte
por causar disfunccedilatildeo endotelial28
Zachary e Bloomgarden referem que vastos estudos epidemioloacutegicos
sugerem que o risco de DCV eacute maior em regiotildees com baixa ingestatildeo de
antioxidantes particularmente vitaminas antioxidantes28 Existem evidecircncias dos
benefiacutecios dos antioxidantes na prevenccedilatildeo de DCV32
21
Joana Bettencourt Porto 2010
Antioxidantes como as vitaminas C E e A satildeo alvo de estudos intensivos para
prevenir complicaccedilotildees a longo termo da DM tipo 2933 A vitamina E eacute o mais
eficiente antioxidante que protege os tecidos e membranas dos danos oxidativos A
vitamina C possui a habilidade de regenerar os tocoferois e tocotrienois E haacute
referecircncia de que os carotenoacuteides podem fazer parte dos mecanismos antioxidantes
das ceacutelulas actuando como antioxidantes ou modificando os niacuteveis de outros9 Visto
que as vitaminas antioxidantes tecircm capacidade de actuar nos processos de stress
oxidativo existentes na DM tipo 2 potildee-se a hipoacutetese de que tais vitaminas podem ter
grande pertinecircncia na prevenccedilatildeo primaacuteria secundaacuteria e terciaacuteria de tal patologia
Meydani e Azzi referem que o stress oxidativo eacute responsaacutevel por inflamaccedilatildeo
sisteacutemica disfunccedilatildeo endotelial diminuiccedilatildeo da secreccedilatildeo das ceacutelulas-β e
comprometimento da utilizaccedilatildeo de glucose nos tecidos perifeacutericos fenoacutemenos estes
que aceleram o desenvolvimento e progressatildeo da DM tipo 2 Assim sendo
antioxidantes como as vitaminas C e E e β-caroteno satildeo assumidos como ideais
para reverter o stress oxidativo e suas consequecircncias11
Estudos experimentais sugerem que o stress oxidativo compromete a
secreccedilatildeo de insulina pelas ceacutelulas-β interfere com o armazenamento de glucose
nos tecidos perifeacutericos e induz inflamaccedilatildeo sisteacutemica acelerando o desenvolvimento
e progressatildeo da DM tipo 234-36
O stress oxidativo causado pelo aumento da produccedilatildeo de ROS e baixos
niacuteveis de antioxidantes encontram-se implicados na patogeacutenese da DM tipo 2 e suas
complicaccedilotildees34
Alguns estudos prospectivos demonstram que um elevado consumo de
hortofrutiacutecolas pode diminuir o risco de desenvolver diabetes sugerindo que os
antioxidantes provenientes da alimentaccedilatildeo podem ter um efeito sineacutergico937-38
22
Joana Bettencourt Porto 2010
Liu et al34 referem que estudos in vitro indicam que a vitamina E pode
melhorar a acccedilatildeo da insulina e a secreccedilatildeo desta pela protecccedilatildeo dos tecidos
perifeacutericos e ceacutelulas-β dos radicais livres Similarmente pensa-se que o β-caroteno
possa ter em efeito protector contra o desenvolvimento da DM tipo 2 visto possuir
efeito antioxidante Os resultados dum estudo com ratinhos alimentados com muita
frutose evidenciam que a vitamina E possui um efeito beneacutefico na sensibilidade agrave
insulina39
Segundo um largo estudo prospectivo na populaccedilatildeo Finlandesa a vitamina E
e alguns carotenoacuteides encontram-se significativamente associados com a reduccedilatildeo
do risco de DM tipo 2 RR=069 (95 CI 051-094 p=0003) e RR=058 (95 CI
044-078 plt0001) respectivamente Em relaccedilatildeo agrave vitamina C natildeo existe
evidecircncias entre a sua ingestatildeo e o risco de desenvolver DM tipo 2 Este estudo
suporta a hipoacutetese de que o desenvolvimento da DM tipo 2 pode ser reduzida pela
ingestatildeo de antioxidantes na dieta9
Os resultados do estudo efectuado com ratinhos diabeacuteticos (C57BLKsJ-
dbdb) mostram que o tratamento antioxidante utilizado (N-acetyl-L-cysteine e
vitaminas C e E) eacute beneacutefico no tratamento da diabetes e pode promover protecccedilatildeo
agraves ceacutelulas-β contra a toxicidade causada pela glucose nos ratinhos10
Contudo no Womenrsquos Health Study natildeo se encontra efeito beneacutefico
significativo na administraccedilatildeo de 600 IU de vitamina E todos os dias durante 10
anos no risco de DM tipo 2 em mulheres aparentemente saudaacuteveis com 45 ou mais
anos de idade34 Num estudo com mulheres com elevado risco de DCV tambeacutem natildeo
existiu significado estatiacutestico no efeito da suplementaccedilatildeo com vitaminas C e E e β-
caroteno no risco de desenvolver DM tipo 212
23
Joana Bettencourt Porto 2010
Discussatildeo e Conclusotildees
Apesar de natildeo existir ainda consenso quanto ao papel beneacutefico das
vitaminas antioxidantes na DM tipo 2 apoacutes revisatildeo de diversos estudos conclui-se
que eacute relevante incentivar o consumo de alimentos ricos em vitaminas antioxidantes
visto existirem evidecircncias do seu efeito beneacutefico nos trecircs niacuteveis de prevenccedilatildeo da DM
tipo 2
Segundo The European Prospective Investigation of Cancer (EPIC) - Norfolk
Study a densidade energeacutetica dos alimentos ingeridos estaacute positivamente associada
com a incidecircncia da diabetes40
Com base em muacuteltiplos estudos conclui-se que estilos de vida saudaacuteveis
com uma alimentaccedilatildeo saudaacutevel satildeo determinantes na prevenccedilatildeo da diabetes47-
81841-42 The Finnish Diabetes Prevention Study demonstra a eficaacutecia e viabilidade
dum programa de intervenccedilatildeo nos estilos de vida na prevenccedilatildeo e atraso da DM tipo
241 Assim uma dieta saudaacutevel actividade fiacutesica regular manter um peso corporal
normal e evitar o uso de tabaco pode prevenir ou retardar o aparecimento da
diabetes1192330
A OMS prevecirc que a prevalecircncia global da DM tipo 2 duplique de 1995 para
202518 Dado o impacto esmagador que esta patologia tem a niacutevel social e
econoacutemico e na qualidade de vida das pessoas torna-se imperioso investir na sua
prevenccedilatildeo e tratamento
Para se inverter esta tendecircncia crescente de desenvolvimento eou
agravamento da DM tipo 2 seria relevante voltar um pouco aos haacutebitos alimentares
tradicionais portugueses agrave base de sopas fruta e tempero de alimentos com o nosso
tiacutepico azeite
24
Joana Bettencourt Porto 2010
Este tema requer que futuramente sejam realizados mais estudos de forma
a compreender-se melhor a pertinecircncia das vitaminas antioxidantes ao niacutevel da
prevenccedilatildeo e tratamento da DM tipo 2
25
Joana Bettencourt Porto 2010
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28
Joana Bettencourt Porto 2010
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Joana Bettencourt Porto 2010
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Tuomilehto J The Finnish Diabetes Prevention Study Br J Nutr 2000 83 Suppl
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42 Steyn NP Lambert EV Tabana H Conference on Multidisciplinary approaches
to nutritional problems Symposium on Diabetes and health Nutrition
interventions for the prevention of type 2 diabetes Proc Nutr Soc 2009 68(1)55-
70
30
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexos
Iacutendice de Anexos
Anexo A31
Anexo B32
31
Anexo A
Tabela 1 Criteacuterios de diagnoacutestico da Diabetes (retirado de15)
32
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexo B
Tabela 2 DRIrsquos para as vitaminas C e E (retirado de 27)
Joana Bettencourt Porto 2010
33
Tabela 3 DRIrsquos para a vitamina A (retirado de 27)
ii
Joana Bettencourt Porto 2010
Agradecimentos
Agrave Dra Mafalda Oliveira a minha ldquosuperrdquo orientadora pela sua simpatia
boa disposiccedilatildeo prontidatildeo disponibilidade ao seu grande espiacuterito profissional e
acima de tudo pela sua assertividade e capacidade de compreensatildeohellip Estou-lhe
muito grata
Aos meus pais irmatildeos e meu namorado que sempre me incentivaram e
com muito amor me deram forccedilas para lutar
Ao Centro de Sauacutede da Ribeira Grande e seu pessoal por me ter acolhido
tatildeo bem e me fazer ganhar grandes experiecircncias de vida em especial agrave Dra
Helena Cacircmara pelo seu profissionalismo e carinho extraordinaacuterio Foi um
privileacutegiohellip
Obrigada a todos sem excepccedilatildeo
iii
Joana Bettencourt Porto 2010
Iacutendice
Dedicatoacuteria i
Agradecimentos ii
Lista de Abreviaturas v
Resumovi
Abstract vii
Introduccedilatildeo 1
Objectivos 3
Diabetes 3
Classificaccedilatildeo da Diabetes 3
Diabetes Mellitus tipo 2 4
Causas da Diabetes Mellitus tipo 2 5
Sintomas de hiperglicemia marcada 5
Complicaccedilotildees de longo termo da Diabetes 6
Fisiopatologia da Diabetes Mellitus tipo 2 6
Fisiologia da regulaccedilatildeo normal da glucose sanguiacutenea 8
Fisipatologia da Diabetes natildeo controlada 11
Vitaminas Antioxidantes 13
Vitamina E 13
Papel da vitamina E nos processos metaboacutelicos humanos 14
Vitamina C 15
Papel da vitamina C nos processos metaboacutelicos humanos 15
Vitamina A e β-Caroteno 16
Papel do β-Caroteno nos processos metaboacutelicos humanos 17
iv
Joana Bettencourt Porto 2010
Enquadramento das Vitaminas Antioxidantes na fisiop atologia da
Diabetes Mellitus tipo 2 18
Discussatildeo e Conclusotildees 23
Referecircncias Bibliograacuteficas 25
Iacutendice de Anexos 30
v
Joana Bettencourt Porto 2010
Lista de Abreviaturas
ADA ndash American Diabetes Association
ATP ndash Adenosina Trifosfato
CI ndash Intervalo de Confianccedila
DCV ndash Doenccedilas Cardiovasculares
DM tipo 2 ndash Diabetes Mellitus tipo 2
DRIrsquos ndash Ingestatildeo Diaacuteria Recomendada
FFA ndash Free Fatty Acids
Glut-4 ndash Glucose Transporter type 4
HDLs ndash High-Density Lipoproteins
HTA ndash Hipertensatildeo Arterial
IMC ndash Iacutendice de Massa Corporal
LDLs ndash Low-Density Lipoproteins
MODY ndash Maturity-Onset Diabetes of the Young
NADPH ndash Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate
NO ndash Oacutexido Niacutetrico
OMS ndash Organizaccedilatildeo Mundial de Sauacutede
PUFAs ndash Polyunsaturated Fatty Acids
RAA ndash Regiatildeo Autoacutenoma dos Accedilores
RBP ndash Retinol-Binding Protein
RR ndash Risco Relativo
TG ndash Trigliceriacutedeos
VLDLs ndash Very-Low-Density Lipoproteins
vi
Joana Bettencourt Porto 2010
Resumo
A diabetes eacute uma doenccedila de elevada prevalecircncia em Portugal
especialmente na RAA bem como em todo o mundo
A hipoacutetese de que as vitaminas antioxidantes (vitamina E vitamina C e β-
caroteno) possuem um efeito beneacutefico contra o desenvolvimento eou
agravamento da DM tipo 2 foi proposta Este trabalho tem como principal
objectivo a revisatildeo do papel das referidas vitaminas antioxidantes e seus
mecanismos na prevenccedilatildeo primaacuteria secundaacuteria e terciaacuteria da DM tipo 2
A fisiopatologia da DM tipo 2 caracteriza-se por resistecircncia perifeacuterica agrave
insulina regulaccedilatildeo anormal da produccedilatildeo hepaacutetica de glucose e decliacutenio da funccedilatildeo
das ceacutelulas-β levando a uma eventual falecircncia destas ceacutelulas
O potencial efeito beneacutefico dos antioxidantes eacute proteger contra a doenccedila
sendo este utilizado como argumento para a recomendaccedilatildeo do aumento do
consumo de diversos nutrientes antioxidantes
Indiviacuteduos com diabetes mostram elevados niacuteveis de stress oxidativo
produzindo uma grande quantidade de radicais livres A par destes processos
ocorre oxidaccedilatildeo das LDL captura destas pelos monoacutecitos via receptores
captadores e neutralizadores (scavenger) e a sua acumulaccedilatildeo nas ceacutelulas
provocando lesotildees ateroscleroacuteticas As vitaminas E e C e β-caroteno podem
impedir que tal aconteccedila pelos seguintes motivos captam e neutralizam as ROS e
outros radicais livres impedindo a peroxidaccedilatildeo lipiacutedica e levando a que natildeo se
verifique deposiccedilatildeo de placas de ateroma Por outro lado a reduccedilatildeo das ROS
pelas vitaminas antioxidantes vai fazer com que se mantenha uma produccedilatildeo
normal de NO nas ceacutelulas do muacutesculo liso vascular havendo inibiccedilatildeo da adesatildeo
de plaquetas e a sua agregaccedilatildeo reduccedilatildeo da aderecircncia dos monoacutecitos ao
vii
Joana Bettencourt Porto 2010
endoteacutelio inibiccedilatildeo da proliferaccedilatildeo do muacutesculo liso vascular e uma reduccedilatildeo ciacuteclica
da capacidade dos monoacutecitos para oxidar as LDL
Apesar de natildeo existir ainda consenso quanto ao papel beneacutefico das
vitaminas antioxidantes na DM tipo 2 apoacutes revisatildeo de diversos estudos conclui-se
que eacute relevante incentivar o consumo de alimentos ricos em tais vitaminas
antioxidantes visto existirem evidecircncias do seu efeito beneacutefico nos trecircs niacuteveis de
prevenccedilatildeo da DM tipo 2
Palavras-Chave Diabetes Mellitus tipo 2 Vitaminas antioxidantes Hiperglicemia
Resistecircncia agrave insulina Stress oxidativo Disfunccedilatildeo endotelial Aterogeacutenese
Abstract
Diabetes is a disease of high prevalence in Portugal especially in the RAA
as well as worldwide
The hypothesis that antioxidant vitamins (vitamin E vitamin C and β-
carotene) have a beneficial effect against the development andor progression of
type 2 DM have been proposed The main goal of this work was to review the role
of the mentioned vitamins and their mechanisms in primary secondary and tertiary
prevention of type 2 DM
The pathophysiology of type 2 DM is characterized by insulin resistance
abnormal regulation of hepatic glucose production and impairment of β-cellsrsquo
function eventually leading to their failure
viii
Joana Bettencourt Porto 2010
Putatively antioxidants protect against disease and this is being used as an
argument to recommend the increase of several antioxidant nutrientsrsquo
consumption
Individuals with diabetes show high levels of oxidative stress producing a
large amount of free radicals Beside these processes oxidation of LDL its
capture by monocytes via scavenger receptors and its accumulation in the cells
occurs causing atherosclerotic injuries Vitamins E and C and β-carotene can
prevent that by capturing and neutralizing free radicals and other ROS
preventing lipid peroxidation and avoiding the deposition of the atheroma plaques
Moreover the reduction of ROS by antioxidant vitamins will maintain the normal
production of NO in vascular smooth muscle cells with inhibition of platelet
adhesion and aggregation reduction of the adhesion of monocytes to the
endothelium inhibition of the proliferation of vascular smooth muscle and a
cyclical reduction of LDL oxidation capacity of monocytes
Although there is still no consensus on the beneficial role of antioxidant
vitamins in type 2 DM after reviewing several studies it may be concluded that it is
important to encourage the consumption of antioxidant vitamins rich food since
there are evidences of their beneficial effects at the three prevention levels of type
2 DM
Keywords Type 2 Diabetes Mellitus Antioxidant vitamins Hyperglycemia Insulin
resistance Oxidative Stress Endothelial dysfunction Atherogenesis
1
Joana Bettencourt Porto 2010
Introduccedilatildeo
Segundo a Organizaccedilatildeo Mundial de Sauacutede (OMS) a diabetes eacute uma doenccedila
croacutenica que surge quando o pacircncreas natildeo produz insulina suficiente ou quando o
corpo natildeo pode utilizar eficazmente a insulina (hormona que regula o accediluacutecar no
sangue) que produz A hiperglicemia eacute um efeito comum da diabetes descontrolada
e ao longo do tempo leva a seacuterios danos em vaacuterios sistemas do organismo
especialmente nos nervos e vasos sanguiacuteneos1
Mais de 220 milhotildees de pessoas no mundo tecircm diabetes e em 2005 cerca de
11 milhotildees de pessoas morreram desta patologia 1
Dados 20052006 do Instituto Nacional de Estatiacutestica e Instituto Nacional de
Sauacutede Dr Ricardo Jorge (4ordm Inqueacuterito Nacional de Sauacutede ndash 20052006) apontam
para uma percentagem de diabetes na populaccedilatildeo do continente RAA e Regiatildeo
Autoacutenoma da Madeira de 65 67 e 46 respectivamente2 Contudo um
estudo posterior o Estudo de Prevalecircncia da Diabetes em Portugal (2009) para o
total da populaccedilatildeo portuguesa indica uma prevalecircncia de 117 sendo que os
Accedilores aparecem com os valores regionais mais elevados do paiacutes com uma
prevalecircncia de 143 (92 com diabetes diagnosticada e 51 com diabetes natildeo
diagnosticada) 3
Existem diversos tipos de diabetes contudo este trabalho iraacute abordar apenas
a DM tipo 2
Estilos de vida pouco saudaacuteveis ndash elevado sedentarismo e elevada densidade
energeacutetica alimentar ndash encontram-se directamente relacionados com a incidecircncia de
DM tipo 2 bem como com a obesidade4
2
Joana Bettencourt Porto 2010
Os principais factores de risco da DM tipo 2 segundo Tuomilehto et al5 satildeo a
obesidade adiposidade central estilos de vida sedentaacuterios alimentaccedilatildeo rica em
gordura (principalmente saturada) e baixa ingestatildeo de fibras alimentares Para aleacutem
destes factores ambientais Hamman6 defende existir uma forte componente
geneacutetica no risco desta patologia
A prevenccedilatildeo da diabetes foi classificada em trecircs niacuteveis prevenir a diabetes
(prevenccedilatildeo primaacuteria) controlar a diabetes (prevenccedilatildeo secundaacuteria) tratar e controlar
as complicaccedilotildees da diabetes (prevenccedilatildeo terciaacuteria)7-8 Uma alimentaccedilatildeo saudaacutevel eacute
de extrema importacircncia para estes diferentes niacuteveis de prevenccedilatildeo8
A hipoacutetese de que as vitaminas antioxidantes (vitaminas E vitamina C e β-
caroteno) possuem um efeito beneacutefico contra o desenvolvimento eou agravamento
da DM tipo 2 foi proposta9-12 Esta possibilidade deve-se provavelmente ao facto
destas vitaminas actuarem no sentido de diminuir o stress oxidativo que surge na
diabetes em consequecircncia agrave hiperglicemia verificada
Os alimentos mais ricos nas vitaminas referidas anteriormente e de grande
relevacircncia numa alimentaccedilatildeo saudaacutevel satildeo as frutas os hortiacutecolas de cores vivas e
o azeite (no caso da vitamina E)13-14
Tem-se verificado que a incidecircncia de DM tipo 2 tem aumentado ao longo dos
anos tal como a da obesidade sendo este aumento acompanhado pela alteraccedilatildeo
nos haacutebitos alimentares tradicionais os quais eram agrave base de alimentos ricos em
vitaminas especialmente as antioxidantes e desvio do padratildeo alimentar
mediterracircneo
3
Joana Bettencourt Porto 2010
Objectivos
Este trabalho tem como principal objectivo a revisatildeo do papel das vitaminas
antioxidantes (vitamina E vitamina C e b-caroteno) e seus mecanismos na
prevenccedilatildeo primaacuteria secundaacuteria e terciaacuteria da Diabetes Mellitus tipo 2
Diabetes
Definiccedilatildeo e descriccedilatildeo da Diabetes Mellitus
A Diabetes Mellitus eacute uma desordem metaboacutelica caracterizada por
hiperglicemia resultante de defeitos na secreccedilatildeo de insulina acccedilatildeo da insulina ou
ambas Esta hiperglicemia croacutenica da diabetes encontra-se associada a danos de
longo termo disfunccedilotildees e falhas em diversos oacutergatildeos em especial nos olhos rins
nervos coraccedilatildeo e vasos sanguiacuteneos15-18
Classificaccedilatildeo da Diabetes
A maior parte dos casos de diabetes recai sobre duas grandes categorias
etiopatogeacuteneticas
Diabetes Mellitus tipo 1 Causada pela deficiecircncia absoluta de secreccedilatildeo de
insulina devido agrave destruiccedilatildeo das ceacutelulas-β podendo ser diabetes imuno-
mediada ou idiopaacutetica15-1619
Diabetes Mellitus tipo 2 Causada por resistecircncia agrave insulina (factor
predominante) com relativa deficiecircncia insuliacutenica ou ateacute mesmo uma
secreccedilatildeo insuliacutenica deficitaacuteria (factor predominante) com agravamento da
resistecircncia agrave insulina15-1619
4
Joana Bettencourt Porto 2010
Para aleacutem destes dois tipos de diabetes existem ainda outros menos comuns
tais como
Diabetes Gestacional15-16
Outros tipos especiacuteficos defeitos geneacuteticos na funccedilatildeo das ceacutelulas-β defeitos
geneacuteticos na acccedilatildeo da insulina doenccedilas do pacircncreas exoacutecrino
endocrinopatias drogas e substacircncias quiacutemicas induzidas infecccedilotildees formas
incomuns de diabetes imuno-mediadas e outros siacutedromes geneacuteticos por
vezes associados agrave diabetes15-16
Diabetes Mellitus tipo 2
A Diabetes Mellitus tipo 2 eacute uma desordem croacutenica caracterizada por
hiperglicemia e consequentemente associada a complicaccedilotildees microvasculares a
niacutevel da retina renal e neuropaacuteticas complicaccedilotildees macrovasculares a niacutevel
coronaacuterio e vascular perifeacuterico e complicaccedilotildees neuropaacuteticas a niacutevel autoacutenomo e
perifeacuterico20-22
A DM tipo2 desenvolve-se quando a produccedilatildeo de insulina eacute insuficiente para
normalizar os niacuteveis de glucose e diminuir a hiperglicemia
Ao contraacuterio do que sucede na diabetes tipo 1 os diabeacuteticos tipo 2 natildeo satildeo
absolutamente dependentes de insulina para sobreviver embora alguns pacientes
com DM tipo 2 necessitem de ser tratados com insulina1620
A forma de diagnoacutestico da DM tipo 2 segundo os criteacuterios da ADA15
encontra-se descrita no Anexo A
5
Joana Bettencourt Porto 2010
Causas da Diabetes Mellitus tipo 2
A superimposiccedilatildeo dos excessos caloacutericos (elevada ingestatildeo e baixo gasto)
associada a um genoacutetipo susceptiacutevel pode levar ao aparecimento da DM tipo 2
Contudo muitos outros factores podem tambeacutem ser importantes no aparecimento
desta patologia2022
Em seguimento aos factores causadores da DM tipo 2 surgem fenoacutemenos
como os abaixo mencionados os quais contribuem para o agravamento da patologia
e suas futuras complicaccedilotildees
Resistecircncia agrave insulina incapacidade de utilizaccedilatildeo da insulina produzida pelo
organismo devido a um defeito no receptor celular Incapacidade da glucose
ser absorvida pelas ceacutelulas para servir de combustiacutevel1623-24
Diminuiccedilatildeo da secreccedilatildeo de insulina o pacircncreas natildeo produz insulina suficiente
para responder aos niacuteveis de glucose 1623-24
Produccedilatildeo excessiva de glucose pelo fiacutegado resultado duma secreccedilatildeo
anormal de insulina 1623-24
Sintomas de hiperglicemia marcada
Poliuacuteria polidiacutepsia perda de peso por vezes com polifagia e visatildeo turva
Numa hiperglicemia croacutenica tambeacutem pode haver comprometimento do
crescimento e susceptibilidade a certas infecccedilotildees Uma diabetes natildeo
controlada pode acarretar consequecircncias fatais tais como a hiperglicemia
com cetoacidose ou um siacutendrome hiperosmolar natildeo cetoacutenico15
6
Joana Bettencourt Porto 2010
Complicaccedilotildees de longo termo da Diabetes
Problemas Macrovasculares Existe uma maior incidecircncia de doenccedilas
ateroscleroacuteticas cardiovasculares arteriais perifeacutericas e cerebrovasculares
em diabeacuteticos e HTA Para aleacutem disso satildeo tambeacutem frequentemente
encontradas anormalidades no metabolismo das lipoproteinas nestes
doentes131519-21
Problemas Microvasculares nefropatia inicial a falecircncia renal retinopatia com
perda potencial de visatildeo neuropatia perifeacuterica com risco de uacutelceras nos peacutes
amputaccedilotildees e juntas de Charcot e neuropatia autonoacutemica geradora de
sintomas a niacutevel gastrointestinal genitourinaacuterio cardiovasculares e disfunccedilatildeo
sexual 131519-21
Fisiopatologia da Diabetes Mellitus tipo 2
A fisiopatologia da DM tipo 2 caracteriza-se por resistecircncia perifeacuterica agrave
insulina regulaccedilatildeo anormal da produccedilatildeo hepaacutetica de glucose e decliacutenio da funccedilatildeo
das ceacutelulas-β levando a eventual falecircncia destas ceacutelulas16-24
Inicialmente surge um deacutefice de secreccedilatildeo de insulina o que em muitos
pacientes se encontra associado com resistecircncia agrave insulina originando
hiperglicemia24
A hiperglicemia resulta de uma deficiecircncia endoacutegena de insulina que pode
ser absoluta no caso da diabetes tipo 1 ou relativa na DM tipo 2 Uma deficiecircncia
relativa de insulina surge normalmente devido agraves acccedilotildees de resistecircncia agrave insulina no
muacutesculo gordura e fiacutegado bem como por uma resposta inadequada das ceacutelulas-β
pancreaacuteticas A resistecircncia agrave insulina deve-se a elevados niacuteveis de FFA no plasma
7
Joana Bettencourt Porto 2010
levando a uma diminuiccedilatildeo do transporte de glucose no muacutesculo aumento da
produccedilatildeo hepaacutetica de glucose e aumento da acumulaccedilatildeo de gordura20
A resistecircncia agrave insulina surge quando as ceacutelulas do corpo (fiacutegado muacutesculo
esqueleacutetico e tecido adiposo) se tornam menos sensiacuteveis e consequentemente
resistentes agrave insulina a qual eacute uma hormona produzida pelas ceacutelulas-β no pacircncreas
para facilitar a absorccedilatildeo de glucose Esta pode natildeo ser absorvida pelas ceacutelulas
permanecendo no sangue o que desencadeia a necessidade de um aumento
gradual de produccedilatildeo de insulina (hiperinsulinemia) para processar essa glucose
Com esta produccedilatildeo crescente de insulina resulta um eventual desgaste das ceacutelulas-
β enfraquecendo-se assim a produccedilatildeo de insulina Natildeo sendo o pacircncreas capaz de
produzir insulina suficiente a pessoa torna-se hiperglicemiante e posteriormente
ser-lhe-agrave diagnosticada uma DM tipo 2 Anteriormente a esta fase jaacute estatildeo a
decorrer danos no organismo nomeadamente a acumulaccedilatildeo de TG o que prejudica
a sensibilidade agrave insulina25
A dessensibilizaccedilatildeo ou glucotoxicidade das ceacutelulas-β eacute um fenoacutemeno
secundaacuterio que resulta de um efeito inibitoacuterio da glucose libertando-se insulina
Este fenoacutemeno pode dever-se a uma acumulaccedilatildeo de glicogeacutenio dentro das ceacutelulas-β
como resultado duma hiperglicemia marcada24
Ainda natildeo se conhece completamente a geneacutetica da DM tipo 2 visto ser
extremamente complexa sabendo-se apenas que esta doenccedila se encontra
associada a muacuteltiplos genes20
A DM tipo 2 surge quando existem ldquoestilos de vida diabetogeacutenicosrdquo ndash ingestatildeo
caloacuterica excessiva gasto caloacuterico inadequado e obesidade ndash que
consequentemente conduzem a uma super imposiccedilatildeo de um genoacutetipo susceptiacutevel
O IMC num patamar de peso excessivo aumenta o risco de DM tipo 2 o qual pode
8
Joana Bettencourt Porto 2010
ser maior ou menor em diferentes grupos raciais Considera-se ainda que ambientes
in uacutetero resultantes em baixo peso do bebeacute agrave nascenccedila bem como nos casos de
diabetes gestacional podem predispor alguns destes indiviacuteduos a desenvolver DM
tipo 219-20
A hiperglicemia torna-se assim determinante para as complicaccedilotildees
microvasculares e metaboacutelicas sendo menos relacionada com doenccedila
macrovascular A resistecircncia agrave insulina em paralelo com anomalias lipiacutedicas (eg
niacuteveis elevados de LDL niacuteveis baixos de HDL e elevados TG) e anomalias
tromboacuteticas (eg elevaccedilatildeo do plasminogeacutenio [PAI-1] e fibrinogeacutenio) bem como os
factores de risco ateroscleroacutetico (eg histoacuteria familiar tabaco HTA elevado LDL e
baixo HDL) determinam o risco cardiovascular20
Stern em 1996 e Haffner e DrsquoAgostino em 1999 desenvolveram a hipoacutetese do
ldquoticking clockrdquo sobre as complicaccedilotildees da DM tipo 2 afirmando que o reloacutegio comeccedila
a contar para o risco microvascular aquando da hiperglicemia ao passo que para o
risco macrovascular o reloacutegio comeccedila a contar num ponto antecedente
possivelmente aquando da resistecircncia agrave insulina20
Fisiologia da regulaccedilatildeo normal da glucose sanguiacutenea
O destino metaboacutelico da glucose proveniente da alimentaccedilatildeo depende de
diversas hormonas como o glucagon glucocorticoides catecolaminas e hormona do
crescimento as quais interagem com a insulina sendo nesta a de maior importacircncia
nesta homeostase A glucose ingerida ou transformada a partir de outros hidratos de
carbono eacute rapidamente absorvida no intestino delgado e em seguida transportada
para o fiacutegado pela veia porta Daacute-se a remoccedilatildeo da glucose em 30 a 70 e a
9
Joana Bettencourt Porto 2010
restante entra na circulaccedilatildeo perifeacuterica onde a regulaccedilatildeo da secreccedilatildeo de insulina e
resposta dos tecidos alvo agrave insulina promovem a libertaccedilatildeo da glucose16
Apoacutes cada refeiccedilatildeo eacute secretada insulina pelas ceacutelulas-β em resposta agrave
elevaccedilatildeo de glucose sanguiacutenea efeito este que eacute aumentado pelo nervo vago e por
hormonas do intestino como a colecistokinina peptideo insulinotroacutepico dependente
de glucose e o glucagon-like peptide 1 Os niacuteveis de insulina aumentam agrave medida
que a glucose entra em circulaccedilatildeo promovendo a remoccedilatildeo de glucose pelo fiacutegado e
estimulando o seu transporte para o muacutesculo e tecido adiposo os quais a utilizam
como combustiacutevel metaboacutelico ou para reserva (figura 1)16
A glucose entra no fiacutegado por difusatildeo facilitada a favor do gradiente de
concentraccedilatildeo a qual eacute metabolizada produzindo ATP pela via glicoliacutetica A insulina
actua de forma a alterar a acccedilatildeo das enzimas fazendo com que a glucose entre
para o hepatoacutecito promovendo a glicoacutelise e subsequente aumento da siacutentese de
glicogeacutenio e inibindo enzimas importantes para os processos de glicogenoacutelise e
gluconeogeacutenese interrompendo a produccedilatildeo hepaacutetica de glucose A porccedilatildeo de
glucose que entra no hepatoacutecito eacute convertida em TG e exportada para o adipoacutecito
para ser armazenado16
No muacutesculo-esqueleacutetico a insulina estimula directamente a entrada de
glucose atraveacutes da translocaccedilatildeo realizada por transportadores de glucose como a
Glut-4 Assim a insulina estimula a glicoacutelise e a formaccedilatildeo de glicogeacutenio no muacutesculo
A reserva de glicogeacutenio muscular eacute rapidamente mobilizada como fonte energeacutetica
durante o exerciacutecio o qual pode natildeo ser directamente reposto pelos niacuteveis
sanguiacuteneos de glucose por carecircncia da enzima glucose-6-fosfatase a qual eacute
necessaacuteria para permitir a passagem da glucose livre para a circulaccedilatildeo A
estimulaccedilatildeo insuliacutenica melhora os efeitos desta na siacutentese proteica e diminui o
10
Joana Bettencourt Porto 2010
acesso dos aminoaacutecidos agrave circulaccedilatildeo para servirem de substrato agrave gluconeogeacutenese
hepaacutetica Desta forma a insulina inibe a proteoacutelise muscular natildeo contribuindo para o
processo de gluconeogeacutenese hepaacutetico16
No tecido adiposo a insulina estimula a entrada de glucose via
transportador Glut-4 promovendo substrato para a formaccedilatildeo de energia e siacutentese
de glicerol A insulina tem como efeito principal neste tecido inibir a lipoacutelise e
estimular a entrada de FFA para a siacutentese de TG servindo outros tecidos com esta
fonte energeacutetica derivada de gordura o que contribui para diminuir os niacuteveis seacutericos
de glucose e favorecer a utilizaccedilatildeo desta em muacuteltiplos tecidos16
Assim compreende-se o efeito da insulina em diversos tecidos apoacutes a
ingestatildeo alimentar diminuindo a glucose sanguiacutenea e prevenindo a hiperglicemia
inibindo ainda a mobilizaccedilatildeo de fontes energeacuteticas alternativas Muitos dos
problemas que surgem em estados graves de diabetes descontrolada podem ser
explicados pela falta da acccedilatildeo da insulina nestes tecidos16
Figura 1 Efeitos da insulina na homeostase da glucose apoacutes ingestatildeo alimentar (retirado de16)
11
Joana Bettencourt Porto 2010
Fisipatologia da Diabetes natildeo controlada
A diabetes natildeo controlada surge quando os niacuteveis de insulina em circulaccedilatildeo
satildeo insuficientes para diminuir as elevadas concentraccedilotildees de glucose sanguiacutenea a
qual inclui um espectro de anormalidades que vatildeo desde uma ligeira falta de
insulina causando hiperglicemia ateacute a uma marcada falta de insulina e prolongada
insulinopenia causando cetoacidose e depleccedilatildeo de electroacutelitos16
Em seguimento a uma ingestatildeo alimentar uma porccedilatildeo da glucose que eacute
absorvida para a circulaccedilatildeo portal eacute removida pelo fiacutegado transformando-se em
reserva de glicogeacutenio convertida em liacutepido ou consumida pelas vias de geraccedilatildeo de
energia Estes satildeo processos que consequentemente satildeo diminuiacutedos devido agrave
deficiecircncia de insulina resultando num aumento da absorccedilatildeo de glucose pela
circulaccedilatildeo sisteacutemica (figura 2) Na diabetes surge diminuiccedilatildeo da entrada de glucose
no muacutesculo-esqueleacutetico em consequecircncia agrave deficiecircncia de insulina e marcada
diminuiccedilatildeo da actividade do transportador Glut-4 por falta de estimulaccedilatildeo insuliacutenica
na superfiacutecie membranar Em outros tecidos sensiacuteveis agrave insulina como o tecido
adiposo e o miocaacuterdio tambeacutem existe reduccedilatildeo da entrada de glucose e do seu
metabolismo16
A hiperglicemia causada pela diabetes natildeo controlada torna-se cada vez
maior agravando a situaccedilatildeo pois a baixa concentraccedilatildeo de insulina leva ao
aparecimento de respostas metaboacutelicas exageradas que normalmente servem para
proteger contra o aparecimento de uma hipoglicemia em jejum Estas respostas a
um baixo niacutevel de insulina incluem inicialmente conversatildeo das reservas de
glicogeacutenio em glucose e em simultacircneo a estimulaccedilatildeo das enzimas hepaacuteticas
envolvidas na gluconeogeacutenese resultando num aumento da produccedilatildeo de glucose
derivada de produtos da glicoacutelise muscular (como o lactato e piruvato) aminoaacutecidos
12
Joana Bettencourt Porto 2010
das proteiacutenas musculares e glicerol das reservas de TG dos adipoacutecitos Com a
persistente deficiecircncia de insulina vai haver depleccedilatildeo das reservas de glicogeacutenio e a
gluconeogeacutenese hepaacutetica torna-se o maior factor de aumento da hiperglicemia
Seguindo-se a depleccedilatildeo das reservas de proteiacutena e gordura para a produccedilatildeo
exagerada de glucose a qual contribui para o agravamento da hiperglicemia jaacute
existente16
Figura 2 Eventos metaboacutelicos que levam a hipergliceacutemia num estado poacutes-absortivo na Diabetes
Mellitus natildeo controlada (retirado de16)
O niacutevel elevado de FFA que se encontra na DM tipo 2 tem um papel muito
importante no aumento da produccedilatildeo hepaacutetica de glucose24
A acumulaccedilatildeo excessiva de glucose em circulaccedilatildeo e no espaccedilo extracelular
leva a um movimento da aacutegua para fora das ceacutelulas com vista a manter o balanccedilo
osmoacutetico causando desidrataccedilatildeo intracelular e consequente diurese com perda de
electroacutelitos sendo a sua severidade dependente da duraccedilatildeo da hiperglicemia Isto
leva inicialmente a sintomas como poliuacuteria e polidiacutepsia e posteriormente caso se
13
Joana Bettencourt Porto 2010
agrave e prolongue a deficiecircncia de insulina a perda de grandes quantidades de
glucose pela urina e perda de peso Caso a hiperosmolaridade natildeo seja
compensada com a adequada ingestatildeo de aacutegua pode em caso extremo dar origem
a coma hiperosmolar16
Vitaminas Antioxidantes
Membros do Food and Nutrition Board do National Research Council (United
States) definiram antioxidante alimentar como uma substacircncia nos alimentos que
diminui consideravelmente os efeitos adversos causados pelas ROS espeacutecies
reactivas de nitrogeacutenio ou ambas numa normal funccedilatildeo fisioloacutegica em humanos26
O potencial efeito beneacutefico dos antioxidantes eacute proteger contra a doenccedila
sendo isto utilizado como argumento para a recomendaccedilatildeo do aumento do consumo
de diversos nutrientes antioxidantes26
Existem diversos antioxidantes como as vitaminas C e E e β-caroteno
flavonoacuteides seleacutenio licopeno compostos fenoacutelicos entre outros No entanto este
trabalho iraacute debruccedilar-se apenas sobre as vitaminas antioxidantes (vitamina E e C e
β-caroteno)
A ingestatildeo diaacuteria recomendada (DRIrsquos) para estas vitaminas encontra-se
tabelada no Anexo B27
Vitamina E
A vitamina E tambeacutem designada por tocoferol eacute o maior antioxidante
lipossoluacutevel do sistema de defesa antioxidante das ceacutelulas sendo obtida atraveacutes da
alimentaccedilatildeo2628 Esta vitamina pode encontrar-se em diversas formas como - α β γ
e δ-tocoferol - e α-tocotrienol2628-29 sendo a mais comum a α-tocoferol
14
Joana Bettencourt Porto 2010
A vitamina E localiza-se primariamente nas estruturas fosfolipiacutedicas das
membranas celulares26
Papel da vitamina E nos processos metaboacutelicos humanos
As moleacuteculas desta vitamina doam facilmente um hidrogeacutenio do grupo
hidroxilo (-OH) da sua estrutura em anel aos radicais livres tornando-os natildeo
reactivos26
A principal funccedilatildeo bioloacutegica da vitamina E eacute proteger os PUFAs e outros
componentes das membranas celulares e as LDL da oxidaccedilatildeo pelos radicais livres
(figura 3) A sua localizaccedilatildeo nas ceacutelulas e nos componentes das membranas
proporciona um maior efeito protector Apoacutes cada reacccedilatildeo com os radicais livres eacute
rapidamente regenerada possivelmente por outros antioxidantes1326
A oxidaccedilatildeo dos PUFAs leva a distuacuterbios na estrutura e funccedilotildees da membrana
e consequentes problemas na funccedilatildeo celular1326
LDL
Figura 3 Diagrama ilustrativo do efeito dos radicais livres especificamente oxigeacutenio toacutexico nas LDL
na ausecircncia e presenccedila da vitamina E (Adaptado de29)
Elevados niacuteveis de produtos derivados da peroxidaccedilatildeo lipiacutedica encontram-se
associados com inuacutemeras doenccedilas e condiccedilotildees cliacutenicas26
Polipeptideo apo B danificado
Digestatildeo do LDL no fagoacutecito e acumulaccedilatildeo de colesterol em alguns tipos de fagoacutecitos
Oxigeacutenio Toacutexico
Entrada para os fagoacutecitos
Interrupccedilatildeo na aquisiccedilatildeo de Polipeptideo apo B danificado
Digestatildeo do LDL e conversatildeo de colesterol em aacutecidos biliares
Oxigeacutenio Toacutexico
Entrada para os hepatoacutecitos
LDL com Vitamina E
15
Joana Bettencourt Porto 2010
A absorccedilatildeo desta vitamina eacute realizada no intestino e depende da secreccedilatildeo
biliar e da formaccedilatildeo de micelas passando em seguida pelos enteroacutecitos onde eacute
incorporada nos quilomicrons e secretada para o espaccedilo intracelular sistema
linfaacutetico e subsequentemente para a circulaccedilatildeo sanguiacutenea Em seguida pode ser
transferida para as HDL LDL e VLDL2629
Vitamina C
A vitamina C tambeacutem designada por aacutecido ascoacuterbico ou ascorbato eacute uma
vitamina hidrossoluacutevel com capacidade antioxidante 132629
Papel da vitamina C nos processos metaboacutelicos humanos
A vitamina C actua como um dador de electrotildees podendo ser um agente
redutor ou antioxidante Eacute um potente antioxidante pelo facto de doar um aacutetomo de
hidrogeacutenio e formar um radical livre ndash ascorbil ndash relativamente estaacutevel (aniatildeo L-
ascorbato por exemplo) Como possui capacidade de captar e neutralizar os ROS o
ascorbato torna-se efectivo contra o aniatildeo radical superoacutexido peroacutexido de
hidrogeacutenio radical hidroxilo e oxigeacutenio livre Esta vitamina tambeacutem capta e
neutraliza as espeacutecies reactivas de NO prevenindo a nitrosaccedilatildeo das moleacuteculas alvo
O radical livre ascorbil pode ser convertido de volta a ascorbato reduzido aceitando
outro aacutetomo de hidrogeacutenio ou submeter-se agrave oxidaccedilatildeo para dehidroascorbato (figura
4) Este uacuteltimo vai ser reduzido novamente a ascorbato nos eritroacutecitos pela
glutationa ou pelo NADPH26
Assim todos estes mecanismos proporcionam a reciclagem da vitamina C
mantendo o ascorbato na forma reduzida para proporcionar bons niacuteveis de vitamina
C para uma oacuteptima actividade antioxidante Esta reciclagem depende do ambiente
16
Joana Bettencourt Porto 2010
reduzido que existe nas ceacutelulas metabolicamente activas sendo que em tecidos
atoacutepicos ou tecidos expostos a inflamaccedilatildeo a viabilidade das ceacutelulas pode falhar e
com isso diminuir a habilidade de reciclagem da vitamina C26
RH R RH
Figura 4 Possiacutevel acccedilatildeo da vitamina C na reduccedilatildeo dos danos causados pelos radicais (adaptado
de29)
Vitamina A e β-Caroteno
A vitamina A tambeacutem designada por retinol eacute um nutriente essencial ao
organismo humano para se estabelecer o normal funcionamento do sistema visual
crescimento e desenvolvimento correcto e para manter a integridade celular dos
epiteacutelios funccedilatildeo imune e reproduccedilatildeo As necessidades diaacuterias desta vitamina satildeo
normalmente provenientes do eacutester de retinil e carotenoacuteides (exemplo β-caroteno)
(figura 5)1326
O eacutester de retinil e o caroteno satildeo hidrolizados a retinol no intestino e em
seguida transportados pela linfa ateacute ao fiacutegado como parte integrante dos
quilomicrons e lipoproteinas No fiacutegado o retinol liga-se agrave RBP e migra ligado agrave preacute-
albumina seacuterica atraveacutes do sangue ateacute aos tecidos Cerca de 90 da vitamina A
fica armazenada no fiacutegado para subsequentemente ser depositada noutros oacutergatildeos
A RBP transporta a vitamina A na circulaccedilatildeo a qual posteriormente poderaacute ser
removida pelos rins132629
Ascorbato Semidehidroascorbato
HO HOH
17
Joana Bettencourt Porto 2010
Figura 5 Forma pela qual a vitamina A chega agraves ceacutelulas alvo dos oacutergatildeos (retirado de13)
Papel do β-Caroteno nos processos metaboacutelicos humanos
Existem diversos carotenoacuteides com actividade proacute-vitamina A sendo o β-
caroteno o mais importante26
As propriedades antioxidantes dos carotenoacuteides encontram-se directamente
relacionadas com o extenso sistema de ligaccedilotildees duplas e com as estruturas em anel
presentes nas suas moleacuteculas As espeacutecies reactivas captadas e neutralizadas
pelos carotenoacuteides satildeo os aniotildees superoacutexido (O2-) e os radicais peroxilo26
Burton e Ingold (1984) foram os primeiros a dar atenccedilatildeo agraves propriedades de
captaccedilatildeo e neutralizaccedilatildeo que o β-caroteno possui mostrando atraveacutes de estudos in
vitro que o β-caroteno era efectivo na reduccedilatildeo da taxa de peroxidaccedilatildeo lipiacutedica pela
baixa concentraccedilatildeo de oxigeacutenio encontrada nos tecidos26
18
Joana Bettencourt Porto 2010
Enquadramento das Vitaminas Antioxidantes na fisiop atologia da Diabetes
Mellitus tipo 2
Indiviacuteduos com diabetes mostram um elevado niacutevel de stress oxidativo
produzindo uma grande quantidade de radicais livres222830-32 Assim pode pensar-
se na forma como as vitaminas antioxidantes podem prevenir ou atenuar esse stress
oxidativo de forma a evitar a disfunccedilatildeo endotelial ou ateacute mesmo possiacuteveis problemas
ateroscleroacuteticos
Na diabetes a hiperglicemia o excesso de FFA e a resistecircncia agrave insulina
geram eventos metaboacutelicos adversos nas ceacutelulas endoteliais prejudicando a funccedilatildeo
endotelial com consequente aumento da vasoconstriccedilatildeo inflamaccedilatildeo e promoccedilatildeo de
trombose (figura 6) Subsequentemente a diminuiccedilatildeo do NO e aumento das
concentraccedilotildees de endotelina-1 e angiotensina II levam a um aumento do toacutenus
vascular crescimento e migraccedilatildeo das ceacutelulas do muacutesculo liso vascular a activaccedilatildeo
do NF-kB (transcription factors nuclear factor) e do activador da proteiacutena 1 induzem
a expressatildeo do gene inflamatoacuterio com libertaccedilatildeo de quimiocinas (leukocyte-
attracting) aumento da produccedilatildeo de citocinas inflamatoacuterias e aumento da expressatildeo
de moleacuteculas de adesatildeo celular o aumento da produccedilatildeo do factor tecidual e de
plasminogeacutenio activadorinibidor 1 datildeo origem a um ambiente proacute-tromboacutetico
enquanto os niacuteveis diminuiacutedos de NO derivado do endoteacutelio e de prostaciclinas
beneficiam a activaccedilatildeo plaquetar30
O NO inibe a adesatildeo de plaquetas e sua agregaccedilatildeo reduz a aderecircncia dos
monoacutecitos ao endoteacutelio a proliferaccedilatildeo do muacutesculo liso vascular e elimina a
capacidade dos monoacutecitos para oxidar as LDL22
19
Joana Bettencourt Porto 2010
Figura 6 Disfunccedilatildeo endotelial na diabetes (retirado de30)
A hiperglicemia inibe a produccedilatildeo de NO por bloqueio do eNOS synthase
activation e pelo aumento da produccedilatildeo de ROS especialmente o aniatildeo superoacutexido
(O2-) nas ceacutelulas do muacutesculo liso vascular2230-31
A resistecircncia agrave insulina conduz a um excesso de libertaccedilatildeo de FFA do tecido
adiposo os quais activam a enzima proteiacutena C quinase inibem a fosfatidilinositol-3
(PI-3) quinase (agonista da via eNOS) e aumentam a produccedilatildeo de ROS Tais
mecanismos prejudicam directamente a produccedilatildeo de NO eou diminuem a sua
biodisponibilidade30
A par destes processos ocorre oxidaccedilatildeo das LDL captura destas pelos
monoacutecitos via receptores captadores e neutralizadores (scavenger) e acumulaccedilatildeo
nas ceacutelulas provocando lesotildees ateroscleroacuteticas Assim a diabetes altera as funccedilotildees
do muacutesculo liso vascular promovendo a formaccedilatildeo de lesotildees ateroscleroacuteticas
instabilidade das placas de ateroma e sequelas cliacutenicas pelo aumento de tais
20
Joana Bettencourt Porto 2010
processos patoloacutegicos2230 Pessoas com diabetes possuem elevados niacuteveis de auto-
anticorpos para a oxidaccedilatildeo das LDL e aumento da susceptibilidade de oxidaccedilatildeo
destas31 As vitaminas E e C e β-caroteno podem impedir que tal aconteccedila pelos
seguintes motivos captam e neutralizam as ROS e outros radicais livres impedindo
a peroxidaccedilatildeo lipiacutedica e levando a que natildeo se verifique deposiccedilatildeo de placas de
ateroma Por outro lado a reduccedilatildeo das ROS pelas vitaminas antioxidantes vai fazer
com que se mantenha uma produccedilatildeo normal de NO nas ceacutelulas do muacutesculo liso
vascular havendo inibiccedilatildeo da adesatildeo de plaquetas e sua agregaccedilatildeo reduccedilatildeo da
aderecircncia dos monoacutecitos ao endoteacutelio inibiccedilatildeo da proliferaccedilatildeo do muacutesculo liso
vascular e uma reduccedilatildeo ciacuteclica da capacidade dos monoacutecitos para oxidar as LDL
Segundo Antonio Ceriello existe uma associaccedilatildeo entre stress oxidativo e
desenvolvimento de complicaccedilotildees cliacutenicas na diabetes Ceriello diz ainda ldquoThis is the
key pathwayrdquo em relaccedilatildeo ao fenoacutemeno de produccedilatildeo de radicais livres aquando da
passagem da glucose pelos tecidos e sua transformaccedilatildeo em energia pela
mitococircndria sugerindo que o stress oxidativo pode ser central levando a ldquoefeitos
diabetogeacutenicosrdquo nas ceacutelulas-β no endoteacutelio e nos tecidos alvo da insulina Refere
Ceriello que alguns agentes antioxidantes podem levar a abordagens de tratamento
tanto na diminuiccedilatildeo de DCV como na diminuiccedilatildeo do desenvolvimento da Diabetes28
Eva Lonn analisou dados para o benefiacutecio de um tratamento anti-inflamatoacuterio
concordando que o stress oxidativo eacute o maior mecanismo de aterogeacutenese em parte
por causar disfunccedilatildeo endotelial28
Zachary e Bloomgarden referem que vastos estudos epidemioloacutegicos
sugerem que o risco de DCV eacute maior em regiotildees com baixa ingestatildeo de
antioxidantes particularmente vitaminas antioxidantes28 Existem evidecircncias dos
benefiacutecios dos antioxidantes na prevenccedilatildeo de DCV32
21
Joana Bettencourt Porto 2010
Antioxidantes como as vitaminas C E e A satildeo alvo de estudos intensivos para
prevenir complicaccedilotildees a longo termo da DM tipo 2933 A vitamina E eacute o mais
eficiente antioxidante que protege os tecidos e membranas dos danos oxidativos A
vitamina C possui a habilidade de regenerar os tocoferois e tocotrienois E haacute
referecircncia de que os carotenoacuteides podem fazer parte dos mecanismos antioxidantes
das ceacutelulas actuando como antioxidantes ou modificando os niacuteveis de outros9 Visto
que as vitaminas antioxidantes tecircm capacidade de actuar nos processos de stress
oxidativo existentes na DM tipo 2 potildee-se a hipoacutetese de que tais vitaminas podem ter
grande pertinecircncia na prevenccedilatildeo primaacuteria secundaacuteria e terciaacuteria de tal patologia
Meydani e Azzi referem que o stress oxidativo eacute responsaacutevel por inflamaccedilatildeo
sisteacutemica disfunccedilatildeo endotelial diminuiccedilatildeo da secreccedilatildeo das ceacutelulas-β e
comprometimento da utilizaccedilatildeo de glucose nos tecidos perifeacutericos fenoacutemenos estes
que aceleram o desenvolvimento e progressatildeo da DM tipo 2 Assim sendo
antioxidantes como as vitaminas C e E e β-caroteno satildeo assumidos como ideais
para reverter o stress oxidativo e suas consequecircncias11
Estudos experimentais sugerem que o stress oxidativo compromete a
secreccedilatildeo de insulina pelas ceacutelulas-β interfere com o armazenamento de glucose
nos tecidos perifeacutericos e induz inflamaccedilatildeo sisteacutemica acelerando o desenvolvimento
e progressatildeo da DM tipo 234-36
O stress oxidativo causado pelo aumento da produccedilatildeo de ROS e baixos
niacuteveis de antioxidantes encontram-se implicados na patogeacutenese da DM tipo 2 e suas
complicaccedilotildees34
Alguns estudos prospectivos demonstram que um elevado consumo de
hortofrutiacutecolas pode diminuir o risco de desenvolver diabetes sugerindo que os
antioxidantes provenientes da alimentaccedilatildeo podem ter um efeito sineacutergico937-38
22
Joana Bettencourt Porto 2010
Liu et al34 referem que estudos in vitro indicam que a vitamina E pode
melhorar a acccedilatildeo da insulina e a secreccedilatildeo desta pela protecccedilatildeo dos tecidos
perifeacutericos e ceacutelulas-β dos radicais livres Similarmente pensa-se que o β-caroteno
possa ter em efeito protector contra o desenvolvimento da DM tipo 2 visto possuir
efeito antioxidante Os resultados dum estudo com ratinhos alimentados com muita
frutose evidenciam que a vitamina E possui um efeito beneacutefico na sensibilidade agrave
insulina39
Segundo um largo estudo prospectivo na populaccedilatildeo Finlandesa a vitamina E
e alguns carotenoacuteides encontram-se significativamente associados com a reduccedilatildeo
do risco de DM tipo 2 RR=069 (95 CI 051-094 p=0003) e RR=058 (95 CI
044-078 plt0001) respectivamente Em relaccedilatildeo agrave vitamina C natildeo existe
evidecircncias entre a sua ingestatildeo e o risco de desenvolver DM tipo 2 Este estudo
suporta a hipoacutetese de que o desenvolvimento da DM tipo 2 pode ser reduzida pela
ingestatildeo de antioxidantes na dieta9
Os resultados do estudo efectuado com ratinhos diabeacuteticos (C57BLKsJ-
dbdb) mostram que o tratamento antioxidante utilizado (N-acetyl-L-cysteine e
vitaminas C e E) eacute beneacutefico no tratamento da diabetes e pode promover protecccedilatildeo
agraves ceacutelulas-β contra a toxicidade causada pela glucose nos ratinhos10
Contudo no Womenrsquos Health Study natildeo se encontra efeito beneacutefico
significativo na administraccedilatildeo de 600 IU de vitamina E todos os dias durante 10
anos no risco de DM tipo 2 em mulheres aparentemente saudaacuteveis com 45 ou mais
anos de idade34 Num estudo com mulheres com elevado risco de DCV tambeacutem natildeo
existiu significado estatiacutestico no efeito da suplementaccedilatildeo com vitaminas C e E e β-
caroteno no risco de desenvolver DM tipo 212
23
Joana Bettencourt Porto 2010
Discussatildeo e Conclusotildees
Apesar de natildeo existir ainda consenso quanto ao papel beneacutefico das
vitaminas antioxidantes na DM tipo 2 apoacutes revisatildeo de diversos estudos conclui-se
que eacute relevante incentivar o consumo de alimentos ricos em vitaminas antioxidantes
visto existirem evidecircncias do seu efeito beneacutefico nos trecircs niacuteveis de prevenccedilatildeo da DM
tipo 2
Segundo The European Prospective Investigation of Cancer (EPIC) - Norfolk
Study a densidade energeacutetica dos alimentos ingeridos estaacute positivamente associada
com a incidecircncia da diabetes40
Com base em muacuteltiplos estudos conclui-se que estilos de vida saudaacuteveis
com uma alimentaccedilatildeo saudaacutevel satildeo determinantes na prevenccedilatildeo da diabetes47-
81841-42 The Finnish Diabetes Prevention Study demonstra a eficaacutecia e viabilidade
dum programa de intervenccedilatildeo nos estilos de vida na prevenccedilatildeo e atraso da DM tipo
241 Assim uma dieta saudaacutevel actividade fiacutesica regular manter um peso corporal
normal e evitar o uso de tabaco pode prevenir ou retardar o aparecimento da
diabetes1192330
A OMS prevecirc que a prevalecircncia global da DM tipo 2 duplique de 1995 para
202518 Dado o impacto esmagador que esta patologia tem a niacutevel social e
econoacutemico e na qualidade de vida das pessoas torna-se imperioso investir na sua
prevenccedilatildeo e tratamento
Para se inverter esta tendecircncia crescente de desenvolvimento eou
agravamento da DM tipo 2 seria relevante voltar um pouco aos haacutebitos alimentares
tradicionais portugueses agrave base de sopas fruta e tempero de alimentos com o nosso
tiacutepico azeite
24
Joana Bettencourt Porto 2010
Este tema requer que futuramente sejam realizados mais estudos de forma
a compreender-se melhor a pertinecircncia das vitaminas antioxidantes ao niacutevel da
prevenccedilatildeo e tratamento da DM tipo 2
25
Joana Bettencourt Porto 2010
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Joana Bettencourt Porto 2010
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29
Joana Bettencourt Porto 2010
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signaling pathways mediators of insulin resistance and beta-cell dysfunction
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36 Ceriello A Motz E Is oxidative stress the pathogenic mechanism underlying
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39 Faure P Rossini E Lafond JL Richard MJ Favier A Halimi S Vitamin E
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42 Steyn NP Lambert EV Tabana H Conference on Multidisciplinary approaches
to nutritional problems Symposium on Diabetes and health Nutrition
interventions for the prevention of type 2 diabetes Proc Nutr Soc 2009 68(1)55-
70
30
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexos
Iacutendice de Anexos
Anexo A31
Anexo B32
31
Anexo A
Tabela 1 Criteacuterios de diagnoacutestico da Diabetes (retirado de15)
32
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexo B
Tabela 2 DRIrsquos para as vitaminas C e E (retirado de 27)
Joana Bettencourt Porto 2010
33
Tabela 3 DRIrsquos para a vitamina A (retirado de 27)
iii
Joana Bettencourt Porto 2010
Iacutendice
Dedicatoacuteria i
Agradecimentos ii
Lista de Abreviaturas v
Resumovi
Abstract vii
Introduccedilatildeo 1
Objectivos 3
Diabetes 3
Classificaccedilatildeo da Diabetes 3
Diabetes Mellitus tipo 2 4
Causas da Diabetes Mellitus tipo 2 5
Sintomas de hiperglicemia marcada 5
Complicaccedilotildees de longo termo da Diabetes 6
Fisiopatologia da Diabetes Mellitus tipo 2 6
Fisiologia da regulaccedilatildeo normal da glucose sanguiacutenea 8
Fisipatologia da Diabetes natildeo controlada 11
Vitaminas Antioxidantes 13
Vitamina E 13
Papel da vitamina E nos processos metaboacutelicos humanos 14
Vitamina C 15
Papel da vitamina C nos processos metaboacutelicos humanos 15
Vitamina A e β-Caroteno 16
Papel do β-Caroteno nos processos metaboacutelicos humanos 17
iv
Joana Bettencourt Porto 2010
Enquadramento das Vitaminas Antioxidantes na fisiop atologia da
Diabetes Mellitus tipo 2 18
Discussatildeo e Conclusotildees 23
Referecircncias Bibliograacuteficas 25
Iacutendice de Anexos 30
v
Joana Bettencourt Porto 2010
Lista de Abreviaturas
ADA ndash American Diabetes Association
ATP ndash Adenosina Trifosfato
CI ndash Intervalo de Confianccedila
DCV ndash Doenccedilas Cardiovasculares
DM tipo 2 ndash Diabetes Mellitus tipo 2
DRIrsquos ndash Ingestatildeo Diaacuteria Recomendada
FFA ndash Free Fatty Acids
Glut-4 ndash Glucose Transporter type 4
HDLs ndash High-Density Lipoproteins
HTA ndash Hipertensatildeo Arterial
IMC ndash Iacutendice de Massa Corporal
LDLs ndash Low-Density Lipoproteins
MODY ndash Maturity-Onset Diabetes of the Young
NADPH ndash Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate
NO ndash Oacutexido Niacutetrico
OMS ndash Organizaccedilatildeo Mundial de Sauacutede
PUFAs ndash Polyunsaturated Fatty Acids
RAA ndash Regiatildeo Autoacutenoma dos Accedilores
RBP ndash Retinol-Binding Protein
RR ndash Risco Relativo
TG ndash Trigliceriacutedeos
VLDLs ndash Very-Low-Density Lipoproteins
vi
Joana Bettencourt Porto 2010
Resumo
A diabetes eacute uma doenccedila de elevada prevalecircncia em Portugal
especialmente na RAA bem como em todo o mundo
A hipoacutetese de que as vitaminas antioxidantes (vitamina E vitamina C e β-
caroteno) possuem um efeito beneacutefico contra o desenvolvimento eou
agravamento da DM tipo 2 foi proposta Este trabalho tem como principal
objectivo a revisatildeo do papel das referidas vitaminas antioxidantes e seus
mecanismos na prevenccedilatildeo primaacuteria secundaacuteria e terciaacuteria da DM tipo 2
A fisiopatologia da DM tipo 2 caracteriza-se por resistecircncia perifeacuterica agrave
insulina regulaccedilatildeo anormal da produccedilatildeo hepaacutetica de glucose e decliacutenio da funccedilatildeo
das ceacutelulas-β levando a uma eventual falecircncia destas ceacutelulas
O potencial efeito beneacutefico dos antioxidantes eacute proteger contra a doenccedila
sendo este utilizado como argumento para a recomendaccedilatildeo do aumento do
consumo de diversos nutrientes antioxidantes
Indiviacuteduos com diabetes mostram elevados niacuteveis de stress oxidativo
produzindo uma grande quantidade de radicais livres A par destes processos
ocorre oxidaccedilatildeo das LDL captura destas pelos monoacutecitos via receptores
captadores e neutralizadores (scavenger) e a sua acumulaccedilatildeo nas ceacutelulas
provocando lesotildees ateroscleroacuteticas As vitaminas E e C e β-caroteno podem
impedir que tal aconteccedila pelos seguintes motivos captam e neutralizam as ROS e
outros radicais livres impedindo a peroxidaccedilatildeo lipiacutedica e levando a que natildeo se
verifique deposiccedilatildeo de placas de ateroma Por outro lado a reduccedilatildeo das ROS
pelas vitaminas antioxidantes vai fazer com que se mantenha uma produccedilatildeo
normal de NO nas ceacutelulas do muacutesculo liso vascular havendo inibiccedilatildeo da adesatildeo
de plaquetas e a sua agregaccedilatildeo reduccedilatildeo da aderecircncia dos monoacutecitos ao
vii
Joana Bettencourt Porto 2010
endoteacutelio inibiccedilatildeo da proliferaccedilatildeo do muacutesculo liso vascular e uma reduccedilatildeo ciacuteclica
da capacidade dos monoacutecitos para oxidar as LDL
Apesar de natildeo existir ainda consenso quanto ao papel beneacutefico das
vitaminas antioxidantes na DM tipo 2 apoacutes revisatildeo de diversos estudos conclui-se
que eacute relevante incentivar o consumo de alimentos ricos em tais vitaminas
antioxidantes visto existirem evidecircncias do seu efeito beneacutefico nos trecircs niacuteveis de
prevenccedilatildeo da DM tipo 2
Palavras-Chave Diabetes Mellitus tipo 2 Vitaminas antioxidantes Hiperglicemia
Resistecircncia agrave insulina Stress oxidativo Disfunccedilatildeo endotelial Aterogeacutenese
Abstract
Diabetes is a disease of high prevalence in Portugal especially in the RAA
as well as worldwide
The hypothesis that antioxidant vitamins (vitamin E vitamin C and β-
carotene) have a beneficial effect against the development andor progression of
type 2 DM have been proposed The main goal of this work was to review the role
of the mentioned vitamins and their mechanisms in primary secondary and tertiary
prevention of type 2 DM
The pathophysiology of type 2 DM is characterized by insulin resistance
abnormal regulation of hepatic glucose production and impairment of β-cellsrsquo
function eventually leading to their failure
viii
Joana Bettencourt Porto 2010
Putatively antioxidants protect against disease and this is being used as an
argument to recommend the increase of several antioxidant nutrientsrsquo
consumption
Individuals with diabetes show high levels of oxidative stress producing a
large amount of free radicals Beside these processes oxidation of LDL its
capture by monocytes via scavenger receptors and its accumulation in the cells
occurs causing atherosclerotic injuries Vitamins E and C and β-carotene can
prevent that by capturing and neutralizing free radicals and other ROS
preventing lipid peroxidation and avoiding the deposition of the atheroma plaques
Moreover the reduction of ROS by antioxidant vitamins will maintain the normal
production of NO in vascular smooth muscle cells with inhibition of platelet
adhesion and aggregation reduction of the adhesion of monocytes to the
endothelium inhibition of the proliferation of vascular smooth muscle and a
cyclical reduction of LDL oxidation capacity of monocytes
Although there is still no consensus on the beneficial role of antioxidant
vitamins in type 2 DM after reviewing several studies it may be concluded that it is
important to encourage the consumption of antioxidant vitamins rich food since
there are evidences of their beneficial effects at the three prevention levels of type
2 DM
Keywords Type 2 Diabetes Mellitus Antioxidant vitamins Hyperglycemia Insulin
resistance Oxidative Stress Endothelial dysfunction Atherogenesis
1
Joana Bettencourt Porto 2010
Introduccedilatildeo
Segundo a Organizaccedilatildeo Mundial de Sauacutede (OMS) a diabetes eacute uma doenccedila
croacutenica que surge quando o pacircncreas natildeo produz insulina suficiente ou quando o
corpo natildeo pode utilizar eficazmente a insulina (hormona que regula o accediluacutecar no
sangue) que produz A hiperglicemia eacute um efeito comum da diabetes descontrolada
e ao longo do tempo leva a seacuterios danos em vaacuterios sistemas do organismo
especialmente nos nervos e vasos sanguiacuteneos1
Mais de 220 milhotildees de pessoas no mundo tecircm diabetes e em 2005 cerca de
11 milhotildees de pessoas morreram desta patologia 1
Dados 20052006 do Instituto Nacional de Estatiacutestica e Instituto Nacional de
Sauacutede Dr Ricardo Jorge (4ordm Inqueacuterito Nacional de Sauacutede ndash 20052006) apontam
para uma percentagem de diabetes na populaccedilatildeo do continente RAA e Regiatildeo
Autoacutenoma da Madeira de 65 67 e 46 respectivamente2 Contudo um
estudo posterior o Estudo de Prevalecircncia da Diabetes em Portugal (2009) para o
total da populaccedilatildeo portuguesa indica uma prevalecircncia de 117 sendo que os
Accedilores aparecem com os valores regionais mais elevados do paiacutes com uma
prevalecircncia de 143 (92 com diabetes diagnosticada e 51 com diabetes natildeo
diagnosticada) 3
Existem diversos tipos de diabetes contudo este trabalho iraacute abordar apenas
a DM tipo 2
Estilos de vida pouco saudaacuteveis ndash elevado sedentarismo e elevada densidade
energeacutetica alimentar ndash encontram-se directamente relacionados com a incidecircncia de
DM tipo 2 bem como com a obesidade4
2
Joana Bettencourt Porto 2010
Os principais factores de risco da DM tipo 2 segundo Tuomilehto et al5 satildeo a
obesidade adiposidade central estilos de vida sedentaacuterios alimentaccedilatildeo rica em
gordura (principalmente saturada) e baixa ingestatildeo de fibras alimentares Para aleacutem
destes factores ambientais Hamman6 defende existir uma forte componente
geneacutetica no risco desta patologia
A prevenccedilatildeo da diabetes foi classificada em trecircs niacuteveis prevenir a diabetes
(prevenccedilatildeo primaacuteria) controlar a diabetes (prevenccedilatildeo secundaacuteria) tratar e controlar
as complicaccedilotildees da diabetes (prevenccedilatildeo terciaacuteria)7-8 Uma alimentaccedilatildeo saudaacutevel eacute
de extrema importacircncia para estes diferentes niacuteveis de prevenccedilatildeo8
A hipoacutetese de que as vitaminas antioxidantes (vitaminas E vitamina C e β-
caroteno) possuem um efeito beneacutefico contra o desenvolvimento eou agravamento
da DM tipo 2 foi proposta9-12 Esta possibilidade deve-se provavelmente ao facto
destas vitaminas actuarem no sentido de diminuir o stress oxidativo que surge na
diabetes em consequecircncia agrave hiperglicemia verificada
Os alimentos mais ricos nas vitaminas referidas anteriormente e de grande
relevacircncia numa alimentaccedilatildeo saudaacutevel satildeo as frutas os hortiacutecolas de cores vivas e
o azeite (no caso da vitamina E)13-14
Tem-se verificado que a incidecircncia de DM tipo 2 tem aumentado ao longo dos
anos tal como a da obesidade sendo este aumento acompanhado pela alteraccedilatildeo
nos haacutebitos alimentares tradicionais os quais eram agrave base de alimentos ricos em
vitaminas especialmente as antioxidantes e desvio do padratildeo alimentar
mediterracircneo
3
Joana Bettencourt Porto 2010
Objectivos
Este trabalho tem como principal objectivo a revisatildeo do papel das vitaminas
antioxidantes (vitamina E vitamina C e b-caroteno) e seus mecanismos na
prevenccedilatildeo primaacuteria secundaacuteria e terciaacuteria da Diabetes Mellitus tipo 2
Diabetes
Definiccedilatildeo e descriccedilatildeo da Diabetes Mellitus
A Diabetes Mellitus eacute uma desordem metaboacutelica caracterizada por
hiperglicemia resultante de defeitos na secreccedilatildeo de insulina acccedilatildeo da insulina ou
ambas Esta hiperglicemia croacutenica da diabetes encontra-se associada a danos de
longo termo disfunccedilotildees e falhas em diversos oacutergatildeos em especial nos olhos rins
nervos coraccedilatildeo e vasos sanguiacuteneos15-18
Classificaccedilatildeo da Diabetes
A maior parte dos casos de diabetes recai sobre duas grandes categorias
etiopatogeacuteneticas
Diabetes Mellitus tipo 1 Causada pela deficiecircncia absoluta de secreccedilatildeo de
insulina devido agrave destruiccedilatildeo das ceacutelulas-β podendo ser diabetes imuno-
mediada ou idiopaacutetica15-1619
Diabetes Mellitus tipo 2 Causada por resistecircncia agrave insulina (factor
predominante) com relativa deficiecircncia insuliacutenica ou ateacute mesmo uma
secreccedilatildeo insuliacutenica deficitaacuteria (factor predominante) com agravamento da
resistecircncia agrave insulina15-1619
4
Joana Bettencourt Porto 2010
Para aleacutem destes dois tipos de diabetes existem ainda outros menos comuns
tais como
Diabetes Gestacional15-16
Outros tipos especiacuteficos defeitos geneacuteticos na funccedilatildeo das ceacutelulas-β defeitos
geneacuteticos na acccedilatildeo da insulina doenccedilas do pacircncreas exoacutecrino
endocrinopatias drogas e substacircncias quiacutemicas induzidas infecccedilotildees formas
incomuns de diabetes imuno-mediadas e outros siacutedromes geneacuteticos por
vezes associados agrave diabetes15-16
Diabetes Mellitus tipo 2
A Diabetes Mellitus tipo 2 eacute uma desordem croacutenica caracterizada por
hiperglicemia e consequentemente associada a complicaccedilotildees microvasculares a
niacutevel da retina renal e neuropaacuteticas complicaccedilotildees macrovasculares a niacutevel
coronaacuterio e vascular perifeacuterico e complicaccedilotildees neuropaacuteticas a niacutevel autoacutenomo e
perifeacuterico20-22
A DM tipo2 desenvolve-se quando a produccedilatildeo de insulina eacute insuficiente para
normalizar os niacuteveis de glucose e diminuir a hiperglicemia
Ao contraacuterio do que sucede na diabetes tipo 1 os diabeacuteticos tipo 2 natildeo satildeo
absolutamente dependentes de insulina para sobreviver embora alguns pacientes
com DM tipo 2 necessitem de ser tratados com insulina1620
A forma de diagnoacutestico da DM tipo 2 segundo os criteacuterios da ADA15
encontra-se descrita no Anexo A
5
Joana Bettencourt Porto 2010
Causas da Diabetes Mellitus tipo 2
A superimposiccedilatildeo dos excessos caloacutericos (elevada ingestatildeo e baixo gasto)
associada a um genoacutetipo susceptiacutevel pode levar ao aparecimento da DM tipo 2
Contudo muitos outros factores podem tambeacutem ser importantes no aparecimento
desta patologia2022
Em seguimento aos factores causadores da DM tipo 2 surgem fenoacutemenos
como os abaixo mencionados os quais contribuem para o agravamento da patologia
e suas futuras complicaccedilotildees
Resistecircncia agrave insulina incapacidade de utilizaccedilatildeo da insulina produzida pelo
organismo devido a um defeito no receptor celular Incapacidade da glucose
ser absorvida pelas ceacutelulas para servir de combustiacutevel1623-24
Diminuiccedilatildeo da secreccedilatildeo de insulina o pacircncreas natildeo produz insulina suficiente
para responder aos niacuteveis de glucose 1623-24
Produccedilatildeo excessiva de glucose pelo fiacutegado resultado duma secreccedilatildeo
anormal de insulina 1623-24
Sintomas de hiperglicemia marcada
Poliuacuteria polidiacutepsia perda de peso por vezes com polifagia e visatildeo turva
Numa hiperglicemia croacutenica tambeacutem pode haver comprometimento do
crescimento e susceptibilidade a certas infecccedilotildees Uma diabetes natildeo
controlada pode acarretar consequecircncias fatais tais como a hiperglicemia
com cetoacidose ou um siacutendrome hiperosmolar natildeo cetoacutenico15
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Joana Bettencourt Porto 2010
Complicaccedilotildees de longo termo da Diabetes
Problemas Macrovasculares Existe uma maior incidecircncia de doenccedilas
ateroscleroacuteticas cardiovasculares arteriais perifeacutericas e cerebrovasculares
em diabeacuteticos e HTA Para aleacutem disso satildeo tambeacutem frequentemente
encontradas anormalidades no metabolismo das lipoproteinas nestes
doentes131519-21
Problemas Microvasculares nefropatia inicial a falecircncia renal retinopatia com
perda potencial de visatildeo neuropatia perifeacuterica com risco de uacutelceras nos peacutes
amputaccedilotildees e juntas de Charcot e neuropatia autonoacutemica geradora de
sintomas a niacutevel gastrointestinal genitourinaacuterio cardiovasculares e disfunccedilatildeo
sexual 131519-21
Fisiopatologia da Diabetes Mellitus tipo 2
A fisiopatologia da DM tipo 2 caracteriza-se por resistecircncia perifeacuterica agrave
insulina regulaccedilatildeo anormal da produccedilatildeo hepaacutetica de glucose e decliacutenio da funccedilatildeo
das ceacutelulas-β levando a eventual falecircncia destas ceacutelulas16-24
Inicialmente surge um deacutefice de secreccedilatildeo de insulina o que em muitos
pacientes se encontra associado com resistecircncia agrave insulina originando
hiperglicemia24
A hiperglicemia resulta de uma deficiecircncia endoacutegena de insulina que pode
ser absoluta no caso da diabetes tipo 1 ou relativa na DM tipo 2 Uma deficiecircncia
relativa de insulina surge normalmente devido agraves acccedilotildees de resistecircncia agrave insulina no
muacutesculo gordura e fiacutegado bem como por uma resposta inadequada das ceacutelulas-β
pancreaacuteticas A resistecircncia agrave insulina deve-se a elevados niacuteveis de FFA no plasma
7
Joana Bettencourt Porto 2010
levando a uma diminuiccedilatildeo do transporte de glucose no muacutesculo aumento da
produccedilatildeo hepaacutetica de glucose e aumento da acumulaccedilatildeo de gordura20
A resistecircncia agrave insulina surge quando as ceacutelulas do corpo (fiacutegado muacutesculo
esqueleacutetico e tecido adiposo) se tornam menos sensiacuteveis e consequentemente
resistentes agrave insulina a qual eacute uma hormona produzida pelas ceacutelulas-β no pacircncreas
para facilitar a absorccedilatildeo de glucose Esta pode natildeo ser absorvida pelas ceacutelulas
permanecendo no sangue o que desencadeia a necessidade de um aumento
gradual de produccedilatildeo de insulina (hiperinsulinemia) para processar essa glucose
Com esta produccedilatildeo crescente de insulina resulta um eventual desgaste das ceacutelulas-
β enfraquecendo-se assim a produccedilatildeo de insulina Natildeo sendo o pacircncreas capaz de
produzir insulina suficiente a pessoa torna-se hiperglicemiante e posteriormente
ser-lhe-agrave diagnosticada uma DM tipo 2 Anteriormente a esta fase jaacute estatildeo a
decorrer danos no organismo nomeadamente a acumulaccedilatildeo de TG o que prejudica
a sensibilidade agrave insulina25
A dessensibilizaccedilatildeo ou glucotoxicidade das ceacutelulas-β eacute um fenoacutemeno
secundaacuterio que resulta de um efeito inibitoacuterio da glucose libertando-se insulina
Este fenoacutemeno pode dever-se a uma acumulaccedilatildeo de glicogeacutenio dentro das ceacutelulas-β
como resultado duma hiperglicemia marcada24
Ainda natildeo se conhece completamente a geneacutetica da DM tipo 2 visto ser
extremamente complexa sabendo-se apenas que esta doenccedila se encontra
associada a muacuteltiplos genes20
A DM tipo 2 surge quando existem ldquoestilos de vida diabetogeacutenicosrdquo ndash ingestatildeo
caloacuterica excessiva gasto caloacuterico inadequado e obesidade ndash que
consequentemente conduzem a uma super imposiccedilatildeo de um genoacutetipo susceptiacutevel
O IMC num patamar de peso excessivo aumenta o risco de DM tipo 2 o qual pode
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Joana Bettencourt Porto 2010
ser maior ou menor em diferentes grupos raciais Considera-se ainda que ambientes
in uacutetero resultantes em baixo peso do bebeacute agrave nascenccedila bem como nos casos de
diabetes gestacional podem predispor alguns destes indiviacuteduos a desenvolver DM
tipo 219-20
A hiperglicemia torna-se assim determinante para as complicaccedilotildees
microvasculares e metaboacutelicas sendo menos relacionada com doenccedila
macrovascular A resistecircncia agrave insulina em paralelo com anomalias lipiacutedicas (eg
niacuteveis elevados de LDL niacuteveis baixos de HDL e elevados TG) e anomalias
tromboacuteticas (eg elevaccedilatildeo do plasminogeacutenio [PAI-1] e fibrinogeacutenio) bem como os
factores de risco ateroscleroacutetico (eg histoacuteria familiar tabaco HTA elevado LDL e
baixo HDL) determinam o risco cardiovascular20
Stern em 1996 e Haffner e DrsquoAgostino em 1999 desenvolveram a hipoacutetese do
ldquoticking clockrdquo sobre as complicaccedilotildees da DM tipo 2 afirmando que o reloacutegio comeccedila
a contar para o risco microvascular aquando da hiperglicemia ao passo que para o
risco macrovascular o reloacutegio comeccedila a contar num ponto antecedente
possivelmente aquando da resistecircncia agrave insulina20
Fisiologia da regulaccedilatildeo normal da glucose sanguiacutenea
O destino metaboacutelico da glucose proveniente da alimentaccedilatildeo depende de
diversas hormonas como o glucagon glucocorticoides catecolaminas e hormona do
crescimento as quais interagem com a insulina sendo nesta a de maior importacircncia
nesta homeostase A glucose ingerida ou transformada a partir de outros hidratos de
carbono eacute rapidamente absorvida no intestino delgado e em seguida transportada
para o fiacutegado pela veia porta Daacute-se a remoccedilatildeo da glucose em 30 a 70 e a
9
Joana Bettencourt Porto 2010
restante entra na circulaccedilatildeo perifeacuterica onde a regulaccedilatildeo da secreccedilatildeo de insulina e
resposta dos tecidos alvo agrave insulina promovem a libertaccedilatildeo da glucose16
Apoacutes cada refeiccedilatildeo eacute secretada insulina pelas ceacutelulas-β em resposta agrave
elevaccedilatildeo de glucose sanguiacutenea efeito este que eacute aumentado pelo nervo vago e por
hormonas do intestino como a colecistokinina peptideo insulinotroacutepico dependente
de glucose e o glucagon-like peptide 1 Os niacuteveis de insulina aumentam agrave medida
que a glucose entra em circulaccedilatildeo promovendo a remoccedilatildeo de glucose pelo fiacutegado e
estimulando o seu transporte para o muacutesculo e tecido adiposo os quais a utilizam
como combustiacutevel metaboacutelico ou para reserva (figura 1)16
A glucose entra no fiacutegado por difusatildeo facilitada a favor do gradiente de
concentraccedilatildeo a qual eacute metabolizada produzindo ATP pela via glicoliacutetica A insulina
actua de forma a alterar a acccedilatildeo das enzimas fazendo com que a glucose entre
para o hepatoacutecito promovendo a glicoacutelise e subsequente aumento da siacutentese de
glicogeacutenio e inibindo enzimas importantes para os processos de glicogenoacutelise e
gluconeogeacutenese interrompendo a produccedilatildeo hepaacutetica de glucose A porccedilatildeo de
glucose que entra no hepatoacutecito eacute convertida em TG e exportada para o adipoacutecito
para ser armazenado16
No muacutesculo-esqueleacutetico a insulina estimula directamente a entrada de
glucose atraveacutes da translocaccedilatildeo realizada por transportadores de glucose como a
Glut-4 Assim a insulina estimula a glicoacutelise e a formaccedilatildeo de glicogeacutenio no muacutesculo
A reserva de glicogeacutenio muscular eacute rapidamente mobilizada como fonte energeacutetica
durante o exerciacutecio o qual pode natildeo ser directamente reposto pelos niacuteveis
sanguiacuteneos de glucose por carecircncia da enzima glucose-6-fosfatase a qual eacute
necessaacuteria para permitir a passagem da glucose livre para a circulaccedilatildeo A
estimulaccedilatildeo insuliacutenica melhora os efeitos desta na siacutentese proteica e diminui o
10
Joana Bettencourt Porto 2010
acesso dos aminoaacutecidos agrave circulaccedilatildeo para servirem de substrato agrave gluconeogeacutenese
hepaacutetica Desta forma a insulina inibe a proteoacutelise muscular natildeo contribuindo para o
processo de gluconeogeacutenese hepaacutetico16
No tecido adiposo a insulina estimula a entrada de glucose via
transportador Glut-4 promovendo substrato para a formaccedilatildeo de energia e siacutentese
de glicerol A insulina tem como efeito principal neste tecido inibir a lipoacutelise e
estimular a entrada de FFA para a siacutentese de TG servindo outros tecidos com esta
fonte energeacutetica derivada de gordura o que contribui para diminuir os niacuteveis seacutericos
de glucose e favorecer a utilizaccedilatildeo desta em muacuteltiplos tecidos16
Assim compreende-se o efeito da insulina em diversos tecidos apoacutes a
ingestatildeo alimentar diminuindo a glucose sanguiacutenea e prevenindo a hiperglicemia
inibindo ainda a mobilizaccedilatildeo de fontes energeacuteticas alternativas Muitos dos
problemas que surgem em estados graves de diabetes descontrolada podem ser
explicados pela falta da acccedilatildeo da insulina nestes tecidos16
Figura 1 Efeitos da insulina na homeostase da glucose apoacutes ingestatildeo alimentar (retirado de16)
11
Joana Bettencourt Porto 2010
Fisipatologia da Diabetes natildeo controlada
A diabetes natildeo controlada surge quando os niacuteveis de insulina em circulaccedilatildeo
satildeo insuficientes para diminuir as elevadas concentraccedilotildees de glucose sanguiacutenea a
qual inclui um espectro de anormalidades que vatildeo desde uma ligeira falta de
insulina causando hiperglicemia ateacute a uma marcada falta de insulina e prolongada
insulinopenia causando cetoacidose e depleccedilatildeo de electroacutelitos16
Em seguimento a uma ingestatildeo alimentar uma porccedilatildeo da glucose que eacute
absorvida para a circulaccedilatildeo portal eacute removida pelo fiacutegado transformando-se em
reserva de glicogeacutenio convertida em liacutepido ou consumida pelas vias de geraccedilatildeo de
energia Estes satildeo processos que consequentemente satildeo diminuiacutedos devido agrave
deficiecircncia de insulina resultando num aumento da absorccedilatildeo de glucose pela
circulaccedilatildeo sisteacutemica (figura 2) Na diabetes surge diminuiccedilatildeo da entrada de glucose
no muacutesculo-esqueleacutetico em consequecircncia agrave deficiecircncia de insulina e marcada
diminuiccedilatildeo da actividade do transportador Glut-4 por falta de estimulaccedilatildeo insuliacutenica
na superfiacutecie membranar Em outros tecidos sensiacuteveis agrave insulina como o tecido
adiposo e o miocaacuterdio tambeacutem existe reduccedilatildeo da entrada de glucose e do seu
metabolismo16
A hiperglicemia causada pela diabetes natildeo controlada torna-se cada vez
maior agravando a situaccedilatildeo pois a baixa concentraccedilatildeo de insulina leva ao
aparecimento de respostas metaboacutelicas exageradas que normalmente servem para
proteger contra o aparecimento de uma hipoglicemia em jejum Estas respostas a
um baixo niacutevel de insulina incluem inicialmente conversatildeo das reservas de
glicogeacutenio em glucose e em simultacircneo a estimulaccedilatildeo das enzimas hepaacuteticas
envolvidas na gluconeogeacutenese resultando num aumento da produccedilatildeo de glucose
derivada de produtos da glicoacutelise muscular (como o lactato e piruvato) aminoaacutecidos
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Joana Bettencourt Porto 2010
das proteiacutenas musculares e glicerol das reservas de TG dos adipoacutecitos Com a
persistente deficiecircncia de insulina vai haver depleccedilatildeo das reservas de glicogeacutenio e a
gluconeogeacutenese hepaacutetica torna-se o maior factor de aumento da hiperglicemia
Seguindo-se a depleccedilatildeo das reservas de proteiacutena e gordura para a produccedilatildeo
exagerada de glucose a qual contribui para o agravamento da hiperglicemia jaacute
existente16
Figura 2 Eventos metaboacutelicos que levam a hipergliceacutemia num estado poacutes-absortivo na Diabetes
Mellitus natildeo controlada (retirado de16)
O niacutevel elevado de FFA que se encontra na DM tipo 2 tem um papel muito
importante no aumento da produccedilatildeo hepaacutetica de glucose24
A acumulaccedilatildeo excessiva de glucose em circulaccedilatildeo e no espaccedilo extracelular
leva a um movimento da aacutegua para fora das ceacutelulas com vista a manter o balanccedilo
osmoacutetico causando desidrataccedilatildeo intracelular e consequente diurese com perda de
electroacutelitos sendo a sua severidade dependente da duraccedilatildeo da hiperglicemia Isto
leva inicialmente a sintomas como poliuacuteria e polidiacutepsia e posteriormente caso se
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Joana Bettencourt Porto 2010
agrave e prolongue a deficiecircncia de insulina a perda de grandes quantidades de
glucose pela urina e perda de peso Caso a hiperosmolaridade natildeo seja
compensada com a adequada ingestatildeo de aacutegua pode em caso extremo dar origem
a coma hiperosmolar16
Vitaminas Antioxidantes
Membros do Food and Nutrition Board do National Research Council (United
States) definiram antioxidante alimentar como uma substacircncia nos alimentos que
diminui consideravelmente os efeitos adversos causados pelas ROS espeacutecies
reactivas de nitrogeacutenio ou ambas numa normal funccedilatildeo fisioloacutegica em humanos26
O potencial efeito beneacutefico dos antioxidantes eacute proteger contra a doenccedila
sendo isto utilizado como argumento para a recomendaccedilatildeo do aumento do consumo
de diversos nutrientes antioxidantes26
Existem diversos antioxidantes como as vitaminas C e E e β-caroteno
flavonoacuteides seleacutenio licopeno compostos fenoacutelicos entre outros No entanto este
trabalho iraacute debruccedilar-se apenas sobre as vitaminas antioxidantes (vitamina E e C e
β-caroteno)
A ingestatildeo diaacuteria recomendada (DRIrsquos) para estas vitaminas encontra-se
tabelada no Anexo B27
Vitamina E
A vitamina E tambeacutem designada por tocoferol eacute o maior antioxidante
lipossoluacutevel do sistema de defesa antioxidante das ceacutelulas sendo obtida atraveacutes da
alimentaccedilatildeo2628 Esta vitamina pode encontrar-se em diversas formas como - α β γ
e δ-tocoferol - e α-tocotrienol2628-29 sendo a mais comum a α-tocoferol
14
Joana Bettencourt Porto 2010
A vitamina E localiza-se primariamente nas estruturas fosfolipiacutedicas das
membranas celulares26
Papel da vitamina E nos processos metaboacutelicos humanos
As moleacuteculas desta vitamina doam facilmente um hidrogeacutenio do grupo
hidroxilo (-OH) da sua estrutura em anel aos radicais livres tornando-os natildeo
reactivos26
A principal funccedilatildeo bioloacutegica da vitamina E eacute proteger os PUFAs e outros
componentes das membranas celulares e as LDL da oxidaccedilatildeo pelos radicais livres
(figura 3) A sua localizaccedilatildeo nas ceacutelulas e nos componentes das membranas
proporciona um maior efeito protector Apoacutes cada reacccedilatildeo com os radicais livres eacute
rapidamente regenerada possivelmente por outros antioxidantes1326
A oxidaccedilatildeo dos PUFAs leva a distuacuterbios na estrutura e funccedilotildees da membrana
e consequentes problemas na funccedilatildeo celular1326
LDL
Figura 3 Diagrama ilustrativo do efeito dos radicais livres especificamente oxigeacutenio toacutexico nas LDL
na ausecircncia e presenccedila da vitamina E (Adaptado de29)
Elevados niacuteveis de produtos derivados da peroxidaccedilatildeo lipiacutedica encontram-se
associados com inuacutemeras doenccedilas e condiccedilotildees cliacutenicas26
Polipeptideo apo B danificado
Digestatildeo do LDL no fagoacutecito e acumulaccedilatildeo de colesterol em alguns tipos de fagoacutecitos
Oxigeacutenio Toacutexico
Entrada para os fagoacutecitos
Interrupccedilatildeo na aquisiccedilatildeo de Polipeptideo apo B danificado
Digestatildeo do LDL e conversatildeo de colesterol em aacutecidos biliares
Oxigeacutenio Toacutexico
Entrada para os hepatoacutecitos
LDL com Vitamina E
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Joana Bettencourt Porto 2010
A absorccedilatildeo desta vitamina eacute realizada no intestino e depende da secreccedilatildeo
biliar e da formaccedilatildeo de micelas passando em seguida pelos enteroacutecitos onde eacute
incorporada nos quilomicrons e secretada para o espaccedilo intracelular sistema
linfaacutetico e subsequentemente para a circulaccedilatildeo sanguiacutenea Em seguida pode ser
transferida para as HDL LDL e VLDL2629
Vitamina C
A vitamina C tambeacutem designada por aacutecido ascoacuterbico ou ascorbato eacute uma
vitamina hidrossoluacutevel com capacidade antioxidante 132629
Papel da vitamina C nos processos metaboacutelicos humanos
A vitamina C actua como um dador de electrotildees podendo ser um agente
redutor ou antioxidante Eacute um potente antioxidante pelo facto de doar um aacutetomo de
hidrogeacutenio e formar um radical livre ndash ascorbil ndash relativamente estaacutevel (aniatildeo L-
ascorbato por exemplo) Como possui capacidade de captar e neutralizar os ROS o
ascorbato torna-se efectivo contra o aniatildeo radical superoacutexido peroacutexido de
hidrogeacutenio radical hidroxilo e oxigeacutenio livre Esta vitamina tambeacutem capta e
neutraliza as espeacutecies reactivas de NO prevenindo a nitrosaccedilatildeo das moleacuteculas alvo
O radical livre ascorbil pode ser convertido de volta a ascorbato reduzido aceitando
outro aacutetomo de hidrogeacutenio ou submeter-se agrave oxidaccedilatildeo para dehidroascorbato (figura
4) Este uacuteltimo vai ser reduzido novamente a ascorbato nos eritroacutecitos pela
glutationa ou pelo NADPH26
Assim todos estes mecanismos proporcionam a reciclagem da vitamina C
mantendo o ascorbato na forma reduzida para proporcionar bons niacuteveis de vitamina
C para uma oacuteptima actividade antioxidante Esta reciclagem depende do ambiente
16
Joana Bettencourt Porto 2010
reduzido que existe nas ceacutelulas metabolicamente activas sendo que em tecidos
atoacutepicos ou tecidos expostos a inflamaccedilatildeo a viabilidade das ceacutelulas pode falhar e
com isso diminuir a habilidade de reciclagem da vitamina C26
RH R RH
Figura 4 Possiacutevel acccedilatildeo da vitamina C na reduccedilatildeo dos danos causados pelos radicais (adaptado
de29)
Vitamina A e β-Caroteno
A vitamina A tambeacutem designada por retinol eacute um nutriente essencial ao
organismo humano para se estabelecer o normal funcionamento do sistema visual
crescimento e desenvolvimento correcto e para manter a integridade celular dos
epiteacutelios funccedilatildeo imune e reproduccedilatildeo As necessidades diaacuterias desta vitamina satildeo
normalmente provenientes do eacutester de retinil e carotenoacuteides (exemplo β-caroteno)
(figura 5)1326
O eacutester de retinil e o caroteno satildeo hidrolizados a retinol no intestino e em
seguida transportados pela linfa ateacute ao fiacutegado como parte integrante dos
quilomicrons e lipoproteinas No fiacutegado o retinol liga-se agrave RBP e migra ligado agrave preacute-
albumina seacuterica atraveacutes do sangue ateacute aos tecidos Cerca de 90 da vitamina A
fica armazenada no fiacutegado para subsequentemente ser depositada noutros oacutergatildeos
A RBP transporta a vitamina A na circulaccedilatildeo a qual posteriormente poderaacute ser
removida pelos rins132629
Ascorbato Semidehidroascorbato
HO HOH
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Joana Bettencourt Porto 2010
Figura 5 Forma pela qual a vitamina A chega agraves ceacutelulas alvo dos oacutergatildeos (retirado de13)
Papel do β-Caroteno nos processos metaboacutelicos humanos
Existem diversos carotenoacuteides com actividade proacute-vitamina A sendo o β-
caroteno o mais importante26
As propriedades antioxidantes dos carotenoacuteides encontram-se directamente
relacionadas com o extenso sistema de ligaccedilotildees duplas e com as estruturas em anel
presentes nas suas moleacuteculas As espeacutecies reactivas captadas e neutralizadas
pelos carotenoacuteides satildeo os aniotildees superoacutexido (O2-) e os radicais peroxilo26
Burton e Ingold (1984) foram os primeiros a dar atenccedilatildeo agraves propriedades de
captaccedilatildeo e neutralizaccedilatildeo que o β-caroteno possui mostrando atraveacutes de estudos in
vitro que o β-caroteno era efectivo na reduccedilatildeo da taxa de peroxidaccedilatildeo lipiacutedica pela
baixa concentraccedilatildeo de oxigeacutenio encontrada nos tecidos26
18
Joana Bettencourt Porto 2010
Enquadramento das Vitaminas Antioxidantes na fisiop atologia da Diabetes
Mellitus tipo 2
Indiviacuteduos com diabetes mostram um elevado niacutevel de stress oxidativo
produzindo uma grande quantidade de radicais livres222830-32 Assim pode pensar-
se na forma como as vitaminas antioxidantes podem prevenir ou atenuar esse stress
oxidativo de forma a evitar a disfunccedilatildeo endotelial ou ateacute mesmo possiacuteveis problemas
ateroscleroacuteticos
Na diabetes a hiperglicemia o excesso de FFA e a resistecircncia agrave insulina
geram eventos metaboacutelicos adversos nas ceacutelulas endoteliais prejudicando a funccedilatildeo
endotelial com consequente aumento da vasoconstriccedilatildeo inflamaccedilatildeo e promoccedilatildeo de
trombose (figura 6) Subsequentemente a diminuiccedilatildeo do NO e aumento das
concentraccedilotildees de endotelina-1 e angiotensina II levam a um aumento do toacutenus
vascular crescimento e migraccedilatildeo das ceacutelulas do muacutesculo liso vascular a activaccedilatildeo
do NF-kB (transcription factors nuclear factor) e do activador da proteiacutena 1 induzem
a expressatildeo do gene inflamatoacuterio com libertaccedilatildeo de quimiocinas (leukocyte-
attracting) aumento da produccedilatildeo de citocinas inflamatoacuterias e aumento da expressatildeo
de moleacuteculas de adesatildeo celular o aumento da produccedilatildeo do factor tecidual e de
plasminogeacutenio activadorinibidor 1 datildeo origem a um ambiente proacute-tromboacutetico
enquanto os niacuteveis diminuiacutedos de NO derivado do endoteacutelio e de prostaciclinas
beneficiam a activaccedilatildeo plaquetar30
O NO inibe a adesatildeo de plaquetas e sua agregaccedilatildeo reduz a aderecircncia dos
monoacutecitos ao endoteacutelio a proliferaccedilatildeo do muacutesculo liso vascular e elimina a
capacidade dos monoacutecitos para oxidar as LDL22
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Joana Bettencourt Porto 2010
Figura 6 Disfunccedilatildeo endotelial na diabetes (retirado de30)
A hiperglicemia inibe a produccedilatildeo de NO por bloqueio do eNOS synthase
activation e pelo aumento da produccedilatildeo de ROS especialmente o aniatildeo superoacutexido
(O2-) nas ceacutelulas do muacutesculo liso vascular2230-31
A resistecircncia agrave insulina conduz a um excesso de libertaccedilatildeo de FFA do tecido
adiposo os quais activam a enzima proteiacutena C quinase inibem a fosfatidilinositol-3
(PI-3) quinase (agonista da via eNOS) e aumentam a produccedilatildeo de ROS Tais
mecanismos prejudicam directamente a produccedilatildeo de NO eou diminuem a sua
biodisponibilidade30
A par destes processos ocorre oxidaccedilatildeo das LDL captura destas pelos
monoacutecitos via receptores captadores e neutralizadores (scavenger) e acumulaccedilatildeo
nas ceacutelulas provocando lesotildees ateroscleroacuteticas Assim a diabetes altera as funccedilotildees
do muacutesculo liso vascular promovendo a formaccedilatildeo de lesotildees ateroscleroacuteticas
instabilidade das placas de ateroma e sequelas cliacutenicas pelo aumento de tais
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Joana Bettencourt Porto 2010
processos patoloacutegicos2230 Pessoas com diabetes possuem elevados niacuteveis de auto-
anticorpos para a oxidaccedilatildeo das LDL e aumento da susceptibilidade de oxidaccedilatildeo
destas31 As vitaminas E e C e β-caroteno podem impedir que tal aconteccedila pelos
seguintes motivos captam e neutralizam as ROS e outros radicais livres impedindo
a peroxidaccedilatildeo lipiacutedica e levando a que natildeo se verifique deposiccedilatildeo de placas de
ateroma Por outro lado a reduccedilatildeo das ROS pelas vitaminas antioxidantes vai fazer
com que se mantenha uma produccedilatildeo normal de NO nas ceacutelulas do muacutesculo liso
vascular havendo inibiccedilatildeo da adesatildeo de plaquetas e sua agregaccedilatildeo reduccedilatildeo da
aderecircncia dos monoacutecitos ao endoteacutelio inibiccedilatildeo da proliferaccedilatildeo do muacutesculo liso
vascular e uma reduccedilatildeo ciacuteclica da capacidade dos monoacutecitos para oxidar as LDL
Segundo Antonio Ceriello existe uma associaccedilatildeo entre stress oxidativo e
desenvolvimento de complicaccedilotildees cliacutenicas na diabetes Ceriello diz ainda ldquoThis is the
key pathwayrdquo em relaccedilatildeo ao fenoacutemeno de produccedilatildeo de radicais livres aquando da
passagem da glucose pelos tecidos e sua transformaccedilatildeo em energia pela
mitococircndria sugerindo que o stress oxidativo pode ser central levando a ldquoefeitos
diabetogeacutenicosrdquo nas ceacutelulas-β no endoteacutelio e nos tecidos alvo da insulina Refere
Ceriello que alguns agentes antioxidantes podem levar a abordagens de tratamento
tanto na diminuiccedilatildeo de DCV como na diminuiccedilatildeo do desenvolvimento da Diabetes28
Eva Lonn analisou dados para o benefiacutecio de um tratamento anti-inflamatoacuterio
concordando que o stress oxidativo eacute o maior mecanismo de aterogeacutenese em parte
por causar disfunccedilatildeo endotelial28
Zachary e Bloomgarden referem que vastos estudos epidemioloacutegicos
sugerem que o risco de DCV eacute maior em regiotildees com baixa ingestatildeo de
antioxidantes particularmente vitaminas antioxidantes28 Existem evidecircncias dos
benefiacutecios dos antioxidantes na prevenccedilatildeo de DCV32
21
Joana Bettencourt Porto 2010
Antioxidantes como as vitaminas C E e A satildeo alvo de estudos intensivos para
prevenir complicaccedilotildees a longo termo da DM tipo 2933 A vitamina E eacute o mais
eficiente antioxidante que protege os tecidos e membranas dos danos oxidativos A
vitamina C possui a habilidade de regenerar os tocoferois e tocotrienois E haacute
referecircncia de que os carotenoacuteides podem fazer parte dos mecanismos antioxidantes
das ceacutelulas actuando como antioxidantes ou modificando os niacuteveis de outros9 Visto
que as vitaminas antioxidantes tecircm capacidade de actuar nos processos de stress
oxidativo existentes na DM tipo 2 potildee-se a hipoacutetese de que tais vitaminas podem ter
grande pertinecircncia na prevenccedilatildeo primaacuteria secundaacuteria e terciaacuteria de tal patologia
Meydani e Azzi referem que o stress oxidativo eacute responsaacutevel por inflamaccedilatildeo
sisteacutemica disfunccedilatildeo endotelial diminuiccedilatildeo da secreccedilatildeo das ceacutelulas-β e
comprometimento da utilizaccedilatildeo de glucose nos tecidos perifeacutericos fenoacutemenos estes
que aceleram o desenvolvimento e progressatildeo da DM tipo 2 Assim sendo
antioxidantes como as vitaminas C e E e β-caroteno satildeo assumidos como ideais
para reverter o stress oxidativo e suas consequecircncias11
Estudos experimentais sugerem que o stress oxidativo compromete a
secreccedilatildeo de insulina pelas ceacutelulas-β interfere com o armazenamento de glucose
nos tecidos perifeacutericos e induz inflamaccedilatildeo sisteacutemica acelerando o desenvolvimento
e progressatildeo da DM tipo 234-36
O stress oxidativo causado pelo aumento da produccedilatildeo de ROS e baixos
niacuteveis de antioxidantes encontram-se implicados na patogeacutenese da DM tipo 2 e suas
complicaccedilotildees34
Alguns estudos prospectivos demonstram que um elevado consumo de
hortofrutiacutecolas pode diminuir o risco de desenvolver diabetes sugerindo que os
antioxidantes provenientes da alimentaccedilatildeo podem ter um efeito sineacutergico937-38
22
Joana Bettencourt Porto 2010
Liu et al34 referem que estudos in vitro indicam que a vitamina E pode
melhorar a acccedilatildeo da insulina e a secreccedilatildeo desta pela protecccedilatildeo dos tecidos
perifeacutericos e ceacutelulas-β dos radicais livres Similarmente pensa-se que o β-caroteno
possa ter em efeito protector contra o desenvolvimento da DM tipo 2 visto possuir
efeito antioxidante Os resultados dum estudo com ratinhos alimentados com muita
frutose evidenciam que a vitamina E possui um efeito beneacutefico na sensibilidade agrave
insulina39
Segundo um largo estudo prospectivo na populaccedilatildeo Finlandesa a vitamina E
e alguns carotenoacuteides encontram-se significativamente associados com a reduccedilatildeo
do risco de DM tipo 2 RR=069 (95 CI 051-094 p=0003) e RR=058 (95 CI
044-078 plt0001) respectivamente Em relaccedilatildeo agrave vitamina C natildeo existe
evidecircncias entre a sua ingestatildeo e o risco de desenvolver DM tipo 2 Este estudo
suporta a hipoacutetese de que o desenvolvimento da DM tipo 2 pode ser reduzida pela
ingestatildeo de antioxidantes na dieta9
Os resultados do estudo efectuado com ratinhos diabeacuteticos (C57BLKsJ-
dbdb) mostram que o tratamento antioxidante utilizado (N-acetyl-L-cysteine e
vitaminas C e E) eacute beneacutefico no tratamento da diabetes e pode promover protecccedilatildeo
agraves ceacutelulas-β contra a toxicidade causada pela glucose nos ratinhos10
Contudo no Womenrsquos Health Study natildeo se encontra efeito beneacutefico
significativo na administraccedilatildeo de 600 IU de vitamina E todos os dias durante 10
anos no risco de DM tipo 2 em mulheres aparentemente saudaacuteveis com 45 ou mais
anos de idade34 Num estudo com mulheres com elevado risco de DCV tambeacutem natildeo
existiu significado estatiacutestico no efeito da suplementaccedilatildeo com vitaminas C e E e β-
caroteno no risco de desenvolver DM tipo 212
23
Joana Bettencourt Porto 2010
Discussatildeo e Conclusotildees
Apesar de natildeo existir ainda consenso quanto ao papel beneacutefico das
vitaminas antioxidantes na DM tipo 2 apoacutes revisatildeo de diversos estudos conclui-se
que eacute relevante incentivar o consumo de alimentos ricos em vitaminas antioxidantes
visto existirem evidecircncias do seu efeito beneacutefico nos trecircs niacuteveis de prevenccedilatildeo da DM
tipo 2
Segundo The European Prospective Investigation of Cancer (EPIC) - Norfolk
Study a densidade energeacutetica dos alimentos ingeridos estaacute positivamente associada
com a incidecircncia da diabetes40
Com base em muacuteltiplos estudos conclui-se que estilos de vida saudaacuteveis
com uma alimentaccedilatildeo saudaacutevel satildeo determinantes na prevenccedilatildeo da diabetes47-
81841-42 The Finnish Diabetes Prevention Study demonstra a eficaacutecia e viabilidade
dum programa de intervenccedilatildeo nos estilos de vida na prevenccedilatildeo e atraso da DM tipo
241 Assim uma dieta saudaacutevel actividade fiacutesica regular manter um peso corporal
normal e evitar o uso de tabaco pode prevenir ou retardar o aparecimento da
diabetes1192330
A OMS prevecirc que a prevalecircncia global da DM tipo 2 duplique de 1995 para
202518 Dado o impacto esmagador que esta patologia tem a niacutevel social e
econoacutemico e na qualidade de vida das pessoas torna-se imperioso investir na sua
prevenccedilatildeo e tratamento
Para se inverter esta tendecircncia crescente de desenvolvimento eou
agravamento da DM tipo 2 seria relevante voltar um pouco aos haacutebitos alimentares
tradicionais portugueses agrave base de sopas fruta e tempero de alimentos com o nosso
tiacutepico azeite
24
Joana Bettencourt Porto 2010
Este tema requer que futuramente sejam realizados mais estudos de forma
a compreender-se melhor a pertinecircncia das vitaminas antioxidantes ao niacutevel da
prevenccedilatildeo e tratamento da DM tipo 2
25
Joana Bettencourt Porto 2010
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Joana Bettencourt Porto 2010
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33 Saudek CD Oh SH Diabetes Mellitus Dietary Management In Lindsay Allen L
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34 Liu S Lee IM Song Y Van Denburgh M Cook NR Manson JE Buring JE
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controlled trial Diabetes 200655(10)2856-62
29
Joana Bettencourt Porto 2010
35 Evans JL Goldfine ID Maddux BA Grodsky GM Are oxidative stress-activated
signaling pathways mediators of insulin resistance and beta-cell dysfunction
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36 Ceriello A Motz E Is oxidative stress the pathogenic mechanism underlying
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37 Ford ES Mokdad AH Fruit and vegetable consumption and diabetes mellitus
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38 Colditz GA Manson JE Stampfer MJ Rosner B Willett WC Speizer FE Diet
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39 Faure P Rossini E Lafond JL Richard MJ Favier A Halimi S Vitamin E
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40 Wang J Luben R Khaw KT Bingham S Wareham NJ Forouhi NG Dietary
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41 Uusitupa M Louheranta A Lindstroumlm J Valle T Sundvall J Eriksson J
Tuomilehto J The Finnish Diabetes Prevention Study Br J Nutr 2000 83 Suppl
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42 Steyn NP Lambert EV Tabana H Conference on Multidisciplinary approaches
to nutritional problems Symposium on Diabetes and health Nutrition
interventions for the prevention of type 2 diabetes Proc Nutr Soc 2009 68(1)55-
70
30
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexos
Iacutendice de Anexos
Anexo A31
Anexo B32
31
Anexo A
Tabela 1 Criteacuterios de diagnoacutestico da Diabetes (retirado de15)
32
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexo B
Tabela 2 DRIrsquos para as vitaminas C e E (retirado de 27)
Joana Bettencourt Porto 2010
33
Tabela 3 DRIrsquos para a vitamina A (retirado de 27)
iv
Joana Bettencourt Porto 2010
Enquadramento das Vitaminas Antioxidantes na fisiop atologia da
Diabetes Mellitus tipo 2 18
Discussatildeo e Conclusotildees 23
Referecircncias Bibliograacuteficas 25
Iacutendice de Anexos 30
v
Joana Bettencourt Porto 2010
Lista de Abreviaturas
ADA ndash American Diabetes Association
ATP ndash Adenosina Trifosfato
CI ndash Intervalo de Confianccedila
DCV ndash Doenccedilas Cardiovasculares
DM tipo 2 ndash Diabetes Mellitus tipo 2
DRIrsquos ndash Ingestatildeo Diaacuteria Recomendada
FFA ndash Free Fatty Acids
Glut-4 ndash Glucose Transporter type 4
HDLs ndash High-Density Lipoproteins
HTA ndash Hipertensatildeo Arterial
IMC ndash Iacutendice de Massa Corporal
LDLs ndash Low-Density Lipoproteins
MODY ndash Maturity-Onset Diabetes of the Young
NADPH ndash Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate
NO ndash Oacutexido Niacutetrico
OMS ndash Organizaccedilatildeo Mundial de Sauacutede
PUFAs ndash Polyunsaturated Fatty Acids
RAA ndash Regiatildeo Autoacutenoma dos Accedilores
RBP ndash Retinol-Binding Protein
RR ndash Risco Relativo
TG ndash Trigliceriacutedeos
VLDLs ndash Very-Low-Density Lipoproteins
vi
Joana Bettencourt Porto 2010
Resumo
A diabetes eacute uma doenccedila de elevada prevalecircncia em Portugal
especialmente na RAA bem como em todo o mundo
A hipoacutetese de que as vitaminas antioxidantes (vitamina E vitamina C e β-
caroteno) possuem um efeito beneacutefico contra o desenvolvimento eou
agravamento da DM tipo 2 foi proposta Este trabalho tem como principal
objectivo a revisatildeo do papel das referidas vitaminas antioxidantes e seus
mecanismos na prevenccedilatildeo primaacuteria secundaacuteria e terciaacuteria da DM tipo 2
A fisiopatologia da DM tipo 2 caracteriza-se por resistecircncia perifeacuterica agrave
insulina regulaccedilatildeo anormal da produccedilatildeo hepaacutetica de glucose e decliacutenio da funccedilatildeo
das ceacutelulas-β levando a uma eventual falecircncia destas ceacutelulas
O potencial efeito beneacutefico dos antioxidantes eacute proteger contra a doenccedila
sendo este utilizado como argumento para a recomendaccedilatildeo do aumento do
consumo de diversos nutrientes antioxidantes
Indiviacuteduos com diabetes mostram elevados niacuteveis de stress oxidativo
produzindo uma grande quantidade de radicais livres A par destes processos
ocorre oxidaccedilatildeo das LDL captura destas pelos monoacutecitos via receptores
captadores e neutralizadores (scavenger) e a sua acumulaccedilatildeo nas ceacutelulas
provocando lesotildees ateroscleroacuteticas As vitaminas E e C e β-caroteno podem
impedir que tal aconteccedila pelos seguintes motivos captam e neutralizam as ROS e
outros radicais livres impedindo a peroxidaccedilatildeo lipiacutedica e levando a que natildeo se
verifique deposiccedilatildeo de placas de ateroma Por outro lado a reduccedilatildeo das ROS
pelas vitaminas antioxidantes vai fazer com que se mantenha uma produccedilatildeo
normal de NO nas ceacutelulas do muacutesculo liso vascular havendo inibiccedilatildeo da adesatildeo
de plaquetas e a sua agregaccedilatildeo reduccedilatildeo da aderecircncia dos monoacutecitos ao
vii
Joana Bettencourt Porto 2010
endoteacutelio inibiccedilatildeo da proliferaccedilatildeo do muacutesculo liso vascular e uma reduccedilatildeo ciacuteclica
da capacidade dos monoacutecitos para oxidar as LDL
Apesar de natildeo existir ainda consenso quanto ao papel beneacutefico das
vitaminas antioxidantes na DM tipo 2 apoacutes revisatildeo de diversos estudos conclui-se
que eacute relevante incentivar o consumo de alimentos ricos em tais vitaminas
antioxidantes visto existirem evidecircncias do seu efeito beneacutefico nos trecircs niacuteveis de
prevenccedilatildeo da DM tipo 2
Palavras-Chave Diabetes Mellitus tipo 2 Vitaminas antioxidantes Hiperglicemia
Resistecircncia agrave insulina Stress oxidativo Disfunccedilatildeo endotelial Aterogeacutenese
Abstract
Diabetes is a disease of high prevalence in Portugal especially in the RAA
as well as worldwide
The hypothesis that antioxidant vitamins (vitamin E vitamin C and β-
carotene) have a beneficial effect against the development andor progression of
type 2 DM have been proposed The main goal of this work was to review the role
of the mentioned vitamins and their mechanisms in primary secondary and tertiary
prevention of type 2 DM
The pathophysiology of type 2 DM is characterized by insulin resistance
abnormal regulation of hepatic glucose production and impairment of β-cellsrsquo
function eventually leading to their failure
viii
Joana Bettencourt Porto 2010
Putatively antioxidants protect against disease and this is being used as an
argument to recommend the increase of several antioxidant nutrientsrsquo
consumption
Individuals with diabetes show high levels of oxidative stress producing a
large amount of free radicals Beside these processes oxidation of LDL its
capture by monocytes via scavenger receptors and its accumulation in the cells
occurs causing atherosclerotic injuries Vitamins E and C and β-carotene can
prevent that by capturing and neutralizing free radicals and other ROS
preventing lipid peroxidation and avoiding the deposition of the atheroma plaques
Moreover the reduction of ROS by antioxidant vitamins will maintain the normal
production of NO in vascular smooth muscle cells with inhibition of platelet
adhesion and aggregation reduction of the adhesion of monocytes to the
endothelium inhibition of the proliferation of vascular smooth muscle and a
cyclical reduction of LDL oxidation capacity of monocytes
Although there is still no consensus on the beneficial role of antioxidant
vitamins in type 2 DM after reviewing several studies it may be concluded that it is
important to encourage the consumption of antioxidant vitamins rich food since
there are evidences of their beneficial effects at the three prevention levels of type
2 DM
Keywords Type 2 Diabetes Mellitus Antioxidant vitamins Hyperglycemia Insulin
resistance Oxidative Stress Endothelial dysfunction Atherogenesis
1
Joana Bettencourt Porto 2010
Introduccedilatildeo
Segundo a Organizaccedilatildeo Mundial de Sauacutede (OMS) a diabetes eacute uma doenccedila
croacutenica que surge quando o pacircncreas natildeo produz insulina suficiente ou quando o
corpo natildeo pode utilizar eficazmente a insulina (hormona que regula o accediluacutecar no
sangue) que produz A hiperglicemia eacute um efeito comum da diabetes descontrolada
e ao longo do tempo leva a seacuterios danos em vaacuterios sistemas do organismo
especialmente nos nervos e vasos sanguiacuteneos1
Mais de 220 milhotildees de pessoas no mundo tecircm diabetes e em 2005 cerca de
11 milhotildees de pessoas morreram desta patologia 1
Dados 20052006 do Instituto Nacional de Estatiacutestica e Instituto Nacional de
Sauacutede Dr Ricardo Jorge (4ordm Inqueacuterito Nacional de Sauacutede ndash 20052006) apontam
para uma percentagem de diabetes na populaccedilatildeo do continente RAA e Regiatildeo
Autoacutenoma da Madeira de 65 67 e 46 respectivamente2 Contudo um
estudo posterior o Estudo de Prevalecircncia da Diabetes em Portugal (2009) para o
total da populaccedilatildeo portuguesa indica uma prevalecircncia de 117 sendo que os
Accedilores aparecem com os valores regionais mais elevados do paiacutes com uma
prevalecircncia de 143 (92 com diabetes diagnosticada e 51 com diabetes natildeo
diagnosticada) 3
Existem diversos tipos de diabetes contudo este trabalho iraacute abordar apenas
a DM tipo 2
Estilos de vida pouco saudaacuteveis ndash elevado sedentarismo e elevada densidade
energeacutetica alimentar ndash encontram-se directamente relacionados com a incidecircncia de
DM tipo 2 bem como com a obesidade4
2
Joana Bettencourt Porto 2010
Os principais factores de risco da DM tipo 2 segundo Tuomilehto et al5 satildeo a
obesidade adiposidade central estilos de vida sedentaacuterios alimentaccedilatildeo rica em
gordura (principalmente saturada) e baixa ingestatildeo de fibras alimentares Para aleacutem
destes factores ambientais Hamman6 defende existir uma forte componente
geneacutetica no risco desta patologia
A prevenccedilatildeo da diabetes foi classificada em trecircs niacuteveis prevenir a diabetes
(prevenccedilatildeo primaacuteria) controlar a diabetes (prevenccedilatildeo secundaacuteria) tratar e controlar
as complicaccedilotildees da diabetes (prevenccedilatildeo terciaacuteria)7-8 Uma alimentaccedilatildeo saudaacutevel eacute
de extrema importacircncia para estes diferentes niacuteveis de prevenccedilatildeo8
A hipoacutetese de que as vitaminas antioxidantes (vitaminas E vitamina C e β-
caroteno) possuem um efeito beneacutefico contra o desenvolvimento eou agravamento
da DM tipo 2 foi proposta9-12 Esta possibilidade deve-se provavelmente ao facto
destas vitaminas actuarem no sentido de diminuir o stress oxidativo que surge na
diabetes em consequecircncia agrave hiperglicemia verificada
Os alimentos mais ricos nas vitaminas referidas anteriormente e de grande
relevacircncia numa alimentaccedilatildeo saudaacutevel satildeo as frutas os hortiacutecolas de cores vivas e
o azeite (no caso da vitamina E)13-14
Tem-se verificado que a incidecircncia de DM tipo 2 tem aumentado ao longo dos
anos tal como a da obesidade sendo este aumento acompanhado pela alteraccedilatildeo
nos haacutebitos alimentares tradicionais os quais eram agrave base de alimentos ricos em
vitaminas especialmente as antioxidantes e desvio do padratildeo alimentar
mediterracircneo
3
Joana Bettencourt Porto 2010
Objectivos
Este trabalho tem como principal objectivo a revisatildeo do papel das vitaminas
antioxidantes (vitamina E vitamina C e b-caroteno) e seus mecanismos na
prevenccedilatildeo primaacuteria secundaacuteria e terciaacuteria da Diabetes Mellitus tipo 2
Diabetes
Definiccedilatildeo e descriccedilatildeo da Diabetes Mellitus
A Diabetes Mellitus eacute uma desordem metaboacutelica caracterizada por
hiperglicemia resultante de defeitos na secreccedilatildeo de insulina acccedilatildeo da insulina ou
ambas Esta hiperglicemia croacutenica da diabetes encontra-se associada a danos de
longo termo disfunccedilotildees e falhas em diversos oacutergatildeos em especial nos olhos rins
nervos coraccedilatildeo e vasos sanguiacuteneos15-18
Classificaccedilatildeo da Diabetes
A maior parte dos casos de diabetes recai sobre duas grandes categorias
etiopatogeacuteneticas
Diabetes Mellitus tipo 1 Causada pela deficiecircncia absoluta de secreccedilatildeo de
insulina devido agrave destruiccedilatildeo das ceacutelulas-β podendo ser diabetes imuno-
mediada ou idiopaacutetica15-1619
Diabetes Mellitus tipo 2 Causada por resistecircncia agrave insulina (factor
predominante) com relativa deficiecircncia insuliacutenica ou ateacute mesmo uma
secreccedilatildeo insuliacutenica deficitaacuteria (factor predominante) com agravamento da
resistecircncia agrave insulina15-1619
4
Joana Bettencourt Porto 2010
Para aleacutem destes dois tipos de diabetes existem ainda outros menos comuns
tais como
Diabetes Gestacional15-16
Outros tipos especiacuteficos defeitos geneacuteticos na funccedilatildeo das ceacutelulas-β defeitos
geneacuteticos na acccedilatildeo da insulina doenccedilas do pacircncreas exoacutecrino
endocrinopatias drogas e substacircncias quiacutemicas induzidas infecccedilotildees formas
incomuns de diabetes imuno-mediadas e outros siacutedromes geneacuteticos por
vezes associados agrave diabetes15-16
Diabetes Mellitus tipo 2
A Diabetes Mellitus tipo 2 eacute uma desordem croacutenica caracterizada por
hiperglicemia e consequentemente associada a complicaccedilotildees microvasculares a
niacutevel da retina renal e neuropaacuteticas complicaccedilotildees macrovasculares a niacutevel
coronaacuterio e vascular perifeacuterico e complicaccedilotildees neuropaacuteticas a niacutevel autoacutenomo e
perifeacuterico20-22
A DM tipo2 desenvolve-se quando a produccedilatildeo de insulina eacute insuficiente para
normalizar os niacuteveis de glucose e diminuir a hiperglicemia
Ao contraacuterio do que sucede na diabetes tipo 1 os diabeacuteticos tipo 2 natildeo satildeo
absolutamente dependentes de insulina para sobreviver embora alguns pacientes
com DM tipo 2 necessitem de ser tratados com insulina1620
A forma de diagnoacutestico da DM tipo 2 segundo os criteacuterios da ADA15
encontra-se descrita no Anexo A
5
Joana Bettencourt Porto 2010
Causas da Diabetes Mellitus tipo 2
A superimposiccedilatildeo dos excessos caloacutericos (elevada ingestatildeo e baixo gasto)
associada a um genoacutetipo susceptiacutevel pode levar ao aparecimento da DM tipo 2
Contudo muitos outros factores podem tambeacutem ser importantes no aparecimento
desta patologia2022
Em seguimento aos factores causadores da DM tipo 2 surgem fenoacutemenos
como os abaixo mencionados os quais contribuem para o agravamento da patologia
e suas futuras complicaccedilotildees
Resistecircncia agrave insulina incapacidade de utilizaccedilatildeo da insulina produzida pelo
organismo devido a um defeito no receptor celular Incapacidade da glucose
ser absorvida pelas ceacutelulas para servir de combustiacutevel1623-24
Diminuiccedilatildeo da secreccedilatildeo de insulina o pacircncreas natildeo produz insulina suficiente
para responder aos niacuteveis de glucose 1623-24
Produccedilatildeo excessiva de glucose pelo fiacutegado resultado duma secreccedilatildeo
anormal de insulina 1623-24
Sintomas de hiperglicemia marcada
Poliuacuteria polidiacutepsia perda de peso por vezes com polifagia e visatildeo turva
Numa hiperglicemia croacutenica tambeacutem pode haver comprometimento do
crescimento e susceptibilidade a certas infecccedilotildees Uma diabetes natildeo
controlada pode acarretar consequecircncias fatais tais como a hiperglicemia
com cetoacidose ou um siacutendrome hiperosmolar natildeo cetoacutenico15
6
Joana Bettencourt Porto 2010
Complicaccedilotildees de longo termo da Diabetes
Problemas Macrovasculares Existe uma maior incidecircncia de doenccedilas
ateroscleroacuteticas cardiovasculares arteriais perifeacutericas e cerebrovasculares
em diabeacuteticos e HTA Para aleacutem disso satildeo tambeacutem frequentemente
encontradas anormalidades no metabolismo das lipoproteinas nestes
doentes131519-21
Problemas Microvasculares nefropatia inicial a falecircncia renal retinopatia com
perda potencial de visatildeo neuropatia perifeacuterica com risco de uacutelceras nos peacutes
amputaccedilotildees e juntas de Charcot e neuropatia autonoacutemica geradora de
sintomas a niacutevel gastrointestinal genitourinaacuterio cardiovasculares e disfunccedilatildeo
sexual 131519-21
Fisiopatologia da Diabetes Mellitus tipo 2
A fisiopatologia da DM tipo 2 caracteriza-se por resistecircncia perifeacuterica agrave
insulina regulaccedilatildeo anormal da produccedilatildeo hepaacutetica de glucose e decliacutenio da funccedilatildeo
das ceacutelulas-β levando a eventual falecircncia destas ceacutelulas16-24
Inicialmente surge um deacutefice de secreccedilatildeo de insulina o que em muitos
pacientes se encontra associado com resistecircncia agrave insulina originando
hiperglicemia24
A hiperglicemia resulta de uma deficiecircncia endoacutegena de insulina que pode
ser absoluta no caso da diabetes tipo 1 ou relativa na DM tipo 2 Uma deficiecircncia
relativa de insulina surge normalmente devido agraves acccedilotildees de resistecircncia agrave insulina no
muacutesculo gordura e fiacutegado bem como por uma resposta inadequada das ceacutelulas-β
pancreaacuteticas A resistecircncia agrave insulina deve-se a elevados niacuteveis de FFA no plasma
7
Joana Bettencourt Porto 2010
levando a uma diminuiccedilatildeo do transporte de glucose no muacutesculo aumento da
produccedilatildeo hepaacutetica de glucose e aumento da acumulaccedilatildeo de gordura20
A resistecircncia agrave insulina surge quando as ceacutelulas do corpo (fiacutegado muacutesculo
esqueleacutetico e tecido adiposo) se tornam menos sensiacuteveis e consequentemente
resistentes agrave insulina a qual eacute uma hormona produzida pelas ceacutelulas-β no pacircncreas
para facilitar a absorccedilatildeo de glucose Esta pode natildeo ser absorvida pelas ceacutelulas
permanecendo no sangue o que desencadeia a necessidade de um aumento
gradual de produccedilatildeo de insulina (hiperinsulinemia) para processar essa glucose
Com esta produccedilatildeo crescente de insulina resulta um eventual desgaste das ceacutelulas-
β enfraquecendo-se assim a produccedilatildeo de insulina Natildeo sendo o pacircncreas capaz de
produzir insulina suficiente a pessoa torna-se hiperglicemiante e posteriormente
ser-lhe-agrave diagnosticada uma DM tipo 2 Anteriormente a esta fase jaacute estatildeo a
decorrer danos no organismo nomeadamente a acumulaccedilatildeo de TG o que prejudica
a sensibilidade agrave insulina25
A dessensibilizaccedilatildeo ou glucotoxicidade das ceacutelulas-β eacute um fenoacutemeno
secundaacuterio que resulta de um efeito inibitoacuterio da glucose libertando-se insulina
Este fenoacutemeno pode dever-se a uma acumulaccedilatildeo de glicogeacutenio dentro das ceacutelulas-β
como resultado duma hiperglicemia marcada24
Ainda natildeo se conhece completamente a geneacutetica da DM tipo 2 visto ser
extremamente complexa sabendo-se apenas que esta doenccedila se encontra
associada a muacuteltiplos genes20
A DM tipo 2 surge quando existem ldquoestilos de vida diabetogeacutenicosrdquo ndash ingestatildeo
caloacuterica excessiva gasto caloacuterico inadequado e obesidade ndash que
consequentemente conduzem a uma super imposiccedilatildeo de um genoacutetipo susceptiacutevel
O IMC num patamar de peso excessivo aumenta o risco de DM tipo 2 o qual pode
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Joana Bettencourt Porto 2010
ser maior ou menor em diferentes grupos raciais Considera-se ainda que ambientes
in uacutetero resultantes em baixo peso do bebeacute agrave nascenccedila bem como nos casos de
diabetes gestacional podem predispor alguns destes indiviacuteduos a desenvolver DM
tipo 219-20
A hiperglicemia torna-se assim determinante para as complicaccedilotildees
microvasculares e metaboacutelicas sendo menos relacionada com doenccedila
macrovascular A resistecircncia agrave insulina em paralelo com anomalias lipiacutedicas (eg
niacuteveis elevados de LDL niacuteveis baixos de HDL e elevados TG) e anomalias
tromboacuteticas (eg elevaccedilatildeo do plasminogeacutenio [PAI-1] e fibrinogeacutenio) bem como os
factores de risco ateroscleroacutetico (eg histoacuteria familiar tabaco HTA elevado LDL e
baixo HDL) determinam o risco cardiovascular20
Stern em 1996 e Haffner e DrsquoAgostino em 1999 desenvolveram a hipoacutetese do
ldquoticking clockrdquo sobre as complicaccedilotildees da DM tipo 2 afirmando que o reloacutegio comeccedila
a contar para o risco microvascular aquando da hiperglicemia ao passo que para o
risco macrovascular o reloacutegio comeccedila a contar num ponto antecedente
possivelmente aquando da resistecircncia agrave insulina20
Fisiologia da regulaccedilatildeo normal da glucose sanguiacutenea
O destino metaboacutelico da glucose proveniente da alimentaccedilatildeo depende de
diversas hormonas como o glucagon glucocorticoides catecolaminas e hormona do
crescimento as quais interagem com a insulina sendo nesta a de maior importacircncia
nesta homeostase A glucose ingerida ou transformada a partir de outros hidratos de
carbono eacute rapidamente absorvida no intestino delgado e em seguida transportada
para o fiacutegado pela veia porta Daacute-se a remoccedilatildeo da glucose em 30 a 70 e a
9
Joana Bettencourt Porto 2010
restante entra na circulaccedilatildeo perifeacuterica onde a regulaccedilatildeo da secreccedilatildeo de insulina e
resposta dos tecidos alvo agrave insulina promovem a libertaccedilatildeo da glucose16
Apoacutes cada refeiccedilatildeo eacute secretada insulina pelas ceacutelulas-β em resposta agrave
elevaccedilatildeo de glucose sanguiacutenea efeito este que eacute aumentado pelo nervo vago e por
hormonas do intestino como a colecistokinina peptideo insulinotroacutepico dependente
de glucose e o glucagon-like peptide 1 Os niacuteveis de insulina aumentam agrave medida
que a glucose entra em circulaccedilatildeo promovendo a remoccedilatildeo de glucose pelo fiacutegado e
estimulando o seu transporte para o muacutesculo e tecido adiposo os quais a utilizam
como combustiacutevel metaboacutelico ou para reserva (figura 1)16
A glucose entra no fiacutegado por difusatildeo facilitada a favor do gradiente de
concentraccedilatildeo a qual eacute metabolizada produzindo ATP pela via glicoliacutetica A insulina
actua de forma a alterar a acccedilatildeo das enzimas fazendo com que a glucose entre
para o hepatoacutecito promovendo a glicoacutelise e subsequente aumento da siacutentese de
glicogeacutenio e inibindo enzimas importantes para os processos de glicogenoacutelise e
gluconeogeacutenese interrompendo a produccedilatildeo hepaacutetica de glucose A porccedilatildeo de
glucose que entra no hepatoacutecito eacute convertida em TG e exportada para o adipoacutecito
para ser armazenado16
No muacutesculo-esqueleacutetico a insulina estimula directamente a entrada de
glucose atraveacutes da translocaccedilatildeo realizada por transportadores de glucose como a
Glut-4 Assim a insulina estimula a glicoacutelise e a formaccedilatildeo de glicogeacutenio no muacutesculo
A reserva de glicogeacutenio muscular eacute rapidamente mobilizada como fonte energeacutetica
durante o exerciacutecio o qual pode natildeo ser directamente reposto pelos niacuteveis
sanguiacuteneos de glucose por carecircncia da enzima glucose-6-fosfatase a qual eacute
necessaacuteria para permitir a passagem da glucose livre para a circulaccedilatildeo A
estimulaccedilatildeo insuliacutenica melhora os efeitos desta na siacutentese proteica e diminui o
10
Joana Bettencourt Porto 2010
acesso dos aminoaacutecidos agrave circulaccedilatildeo para servirem de substrato agrave gluconeogeacutenese
hepaacutetica Desta forma a insulina inibe a proteoacutelise muscular natildeo contribuindo para o
processo de gluconeogeacutenese hepaacutetico16
No tecido adiposo a insulina estimula a entrada de glucose via
transportador Glut-4 promovendo substrato para a formaccedilatildeo de energia e siacutentese
de glicerol A insulina tem como efeito principal neste tecido inibir a lipoacutelise e
estimular a entrada de FFA para a siacutentese de TG servindo outros tecidos com esta
fonte energeacutetica derivada de gordura o que contribui para diminuir os niacuteveis seacutericos
de glucose e favorecer a utilizaccedilatildeo desta em muacuteltiplos tecidos16
Assim compreende-se o efeito da insulina em diversos tecidos apoacutes a
ingestatildeo alimentar diminuindo a glucose sanguiacutenea e prevenindo a hiperglicemia
inibindo ainda a mobilizaccedilatildeo de fontes energeacuteticas alternativas Muitos dos
problemas que surgem em estados graves de diabetes descontrolada podem ser
explicados pela falta da acccedilatildeo da insulina nestes tecidos16
Figura 1 Efeitos da insulina na homeostase da glucose apoacutes ingestatildeo alimentar (retirado de16)
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Joana Bettencourt Porto 2010
Fisipatologia da Diabetes natildeo controlada
A diabetes natildeo controlada surge quando os niacuteveis de insulina em circulaccedilatildeo
satildeo insuficientes para diminuir as elevadas concentraccedilotildees de glucose sanguiacutenea a
qual inclui um espectro de anormalidades que vatildeo desde uma ligeira falta de
insulina causando hiperglicemia ateacute a uma marcada falta de insulina e prolongada
insulinopenia causando cetoacidose e depleccedilatildeo de electroacutelitos16
Em seguimento a uma ingestatildeo alimentar uma porccedilatildeo da glucose que eacute
absorvida para a circulaccedilatildeo portal eacute removida pelo fiacutegado transformando-se em
reserva de glicogeacutenio convertida em liacutepido ou consumida pelas vias de geraccedilatildeo de
energia Estes satildeo processos que consequentemente satildeo diminuiacutedos devido agrave
deficiecircncia de insulina resultando num aumento da absorccedilatildeo de glucose pela
circulaccedilatildeo sisteacutemica (figura 2) Na diabetes surge diminuiccedilatildeo da entrada de glucose
no muacutesculo-esqueleacutetico em consequecircncia agrave deficiecircncia de insulina e marcada
diminuiccedilatildeo da actividade do transportador Glut-4 por falta de estimulaccedilatildeo insuliacutenica
na superfiacutecie membranar Em outros tecidos sensiacuteveis agrave insulina como o tecido
adiposo e o miocaacuterdio tambeacutem existe reduccedilatildeo da entrada de glucose e do seu
metabolismo16
A hiperglicemia causada pela diabetes natildeo controlada torna-se cada vez
maior agravando a situaccedilatildeo pois a baixa concentraccedilatildeo de insulina leva ao
aparecimento de respostas metaboacutelicas exageradas que normalmente servem para
proteger contra o aparecimento de uma hipoglicemia em jejum Estas respostas a
um baixo niacutevel de insulina incluem inicialmente conversatildeo das reservas de
glicogeacutenio em glucose e em simultacircneo a estimulaccedilatildeo das enzimas hepaacuteticas
envolvidas na gluconeogeacutenese resultando num aumento da produccedilatildeo de glucose
derivada de produtos da glicoacutelise muscular (como o lactato e piruvato) aminoaacutecidos
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Joana Bettencourt Porto 2010
das proteiacutenas musculares e glicerol das reservas de TG dos adipoacutecitos Com a
persistente deficiecircncia de insulina vai haver depleccedilatildeo das reservas de glicogeacutenio e a
gluconeogeacutenese hepaacutetica torna-se o maior factor de aumento da hiperglicemia
Seguindo-se a depleccedilatildeo das reservas de proteiacutena e gordura para a produccedilatildeo
exagerada de glucose a qual contribui para o agravamento da hiperglicemia jaacute
existente16
Figura 2 Eventos metaboacutelicos que levam a hipergliceacutemia num estado poacutes-absortivo na Diabetes
Mellitus natildeo controlada (retirado de16)
O niacutevel elevado de FFA que se encontra na DM tipo 2 tem um papel muito
importante no aumento da produccedilatildeo hepaacutetica de glucose24
A acumulaccedilatildeo excessiva de glucose em circulaccedilatildeo e no espaccedilo extracelular
leva a um movimento da aacutegua para fora das ceacutelulas com vista a manter o balanccedilo
osmoacutetico causando desidrataccedilatildeo intracelular e consequente diurese com perda de
electroacutelitos sendo a sua severidade dependente da duraccedilatildeo da hiperglicemia Isto
leva inicialmente a sintomas como poliuacuteria e polidiacutepsia e posteriormente caso se
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Joana Bettencourt Porto 2010
agrave e prolongue a deficiecircncia de insulina a perda de grandes quantidades de
glucose pela urina e perda de peso Caso a hiperosmolaridade natildeo seja
compensada com a adequada ingestatildeo de aacutegua pode em caso extremo dar origem
a coma hiperosmolar16
Vitaminas Antioxidantes
Membros do Food and Nutrition Board do National Research Council (United
States) definiram antioxidante alimentar como uma substacircncia nos alimentos que
diminui consideravelmente os efeitos adversos causados pelas ROS espeacutecies
reactivas de nitrogeacutenio ou ambas numa normal funccedilatildeo fisioloacutegica em humanos26
O potencial efeito beneacutefico dos antioxidantes eacute proteger contra a doenccedila
sendo isto utilizado como argumento para a recomendaccedilatildeo do aumento do consumo
de diversos nutrientes antioxidantes26
Existem diversos antioxidantes como as vitaminas C e E e β-caroteno
flavonoacuteides seleacutenio licopeno compostos fenoacutelicos entre outros No entanto este
trabalho iraacute debruccedilar-se apenas sobre as vitaminas antioxidantes (vitamina E e C e
β-caroteno)
A ingestatildeo diaacuteria recomendada (DRIrsquos) para estas vitaminas encontra-se
tabelada no Anexo B27
Vitamina E
A vitamina E tambeacutem designada por tocoferol eacute o maior antioxidante
lipossoluacutevel do sistema de defesa antioxidante das ceacutelulas sendo obtida atraveacutes da
alimentaccedilatildeo2628 Esta vitamina pode encontrar-se em diversas formas como - α β γ
e δ-tocoferol - e α-tocotrienol2628-29 sendo a mais comum a α-tocoferol
14
Joana Bettencourt Porto 2010
A vitamina E localiza-se primariamente nas estruturas fosfolipiacutedicas das
membranas celulares26
Papel da vitamina E nos processos metaboacutelicos humanos
As moleacuteculas desta vitamina doam facilmente um hidrogeacutenio do grupo
hidroxilo (-OH) da sua estrutura em anel aos radicais livres tornando-os natildeo
reactivos26
A principal funccedilatildeo bioloacutegica da vitamina E eacute proteger os PUFAs e outros
componentes das membranas celulares e as LDL da oxidaccedilatildeo pelos radicais livres
(figura 3) A sua localizaccedilatildeo nas ceacutelulas e nos componentes das membranas
proporciona um maior efeito protector Apoacutes cada reacccedilatildeo com os radicais livres eacute
rapidamente regenerada possivelmente por outros antioxidantes1326
A oxidaccedilatildeo dos PUFAs leva a distuacuterbios na estrutura e funccedilotildees da membrana
e consequentes problemas na funccedilatildeo celular1326
LDL
Figura 3 Diagrama ilustrativo do efeito dos radicais livres especificamente oxigeacutenio toacutexico nas LDL
na ausecircncia e presenccedila da vitamina E (Adaptado de29)
Elevados niacuteveis de produtos derivados da peroxidaccedilatildeo lipiacutedica encontram-se
associados com inuacutemeras doenccedilas e condiccedilotildees cliacutenicas26
Polipeptideo apo B danificado
Digestatildeo do LDL no fagoacutecito e acumulaccedilatildeo de colesterol em alguns tipos de fagoacutecitos
Oxigeacutenio Toacutexico
Entrada para os fagoacutecitos
Interrupccedilatildeo na aquisiccedilatildeo de Polipeptideo apo B danificado
Digestatildeo do LDL e conversatildeo de colesterol em aacutecidos biliares
Oxigeacutenio Toacutexico
Entrada para os hepatoacutecitos
LDL com Vitamina E
15
Joana Bettencourt Porto 2010
A absorccedilatildeo desta vitamina eacute realizada no intestino e depende da secreccedilatildeo
biliar e da formaccedilatildeo de micelas passando em seguida pelos enteroacutecitos onde eacute
incorporada nos quilomicrons e secretada para o espaccedilo intracelular sistema
linfaacutetico e subsequentemente para a circulaccedilatildeo sanguiacutenea Em seguida pode ser
transferida para as HDL LDL e VLDL2629
Vitamina C
A vitamina C tambeacutem designada por aacutecido ascoacuterbico ou ascorbato eacute uma
vitamina hidrossoluacutevel com capacidade antioxidante 132629
Papel da vitamina C nos processos metaboacutelicos humanos
A vitamina C actua como um dador de electrotildees podendo ser um agente
redutor ou antioxidante Eacute um potente antioxidante pelo facto de doar um aacutetomo de
hidrogeacutenio e formar um radical livre ndash ascorbil ndash relativamente estaacutevel (aniatildeo L-
ascorbato por exemplo) Como possui capacidade de captar e neutralizar os ROS o
ascorbato torna-se efectivo contra o aniatildeo radical superoacutexido peroacutexido de
hidrogeacutenio radical hidroxilo e oxigeacutenio livre Esta vitamina tambeacutem capta e
neutraliza as espeacutecies reactivas de NO prevenindo a nitrosaccedilatildeo das moleacuteculas alvo
O radical livre ascorbil pode ser convertido de volta a ascorbato reduzido aceitando
outro aacutetomo de hidrogeacutenio ou submeter-se agrave oxidaccedilatildeo para dehidroascorbato (figura
4) Este uacuteltimo vai ser reduzido novamente a ascorbato nos eritroacutecitos pela
glutationa ou pelo NADPH26
Assim todos estes mecanismos proporcionam a reciclagem da vitamina C
mantendo o ascorbato na forma reduzida para proporcionar bons niacuteveis de vitamina
C para uma oacuteptima actividade antioxidante Esta reciclagem depende do ambiente
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Joana Bettencourt Porto 2010
reduzido que existe nas ceacutelulas metabolicamente activas sendo que em tecidos
atoacutepicos ou tecidos expostos a inflamaccedilatildeo a viabilidade das ceacutelulas pode falhar e
com isso diminuir a habilidade de reciclagem da vitamina C26
RH R RH
Figura 4 Possiacutevel acccedilatildeo da vitamina C na reduccedilatildeo dos danos causados pelos radicais (adaptado
de29)
Vitamina A e β-Caroteno
A vitamina A tambeacutem designada por retinol eacute um nutriente essencial ao
organismo humano para se estabelecer o normal funcionamento do sistema visual
crescimento e desenvolvimento correcto e para manter a integridade celular dos
epiteacutelios funccedilatildeo imune e reproduccedilatildeo As necessidades diaacuterias desta vitamina satildeo
normalmente provenientes do eacutester de retinil e carotenoacuteides (exemplo β-caroteno)
(figura 5)1326
O eacutester de retinil e o caroteno satildeo hidrolizados a retinol no intestino e em
seguida transportados pela linfa ateacute ao fiacutegado como parte integrante dos
quilomicrons e lipoproteinas No fiacutegado o retinol liga-se agrave RBP e migra ligado agrave preacute-
albumina seacuterica atraveacutes do sangue ateacute aos tecidos Cerca de 90 da vitamina A
fica armazenada no fiacutegado para subsequentemente ser depositada noutros oacutergatildeos
A RBP transporta a vitamina A na circulaccedilatildeo a qual posteriormente poderaacute ser
removida pelos rins132629
Ascorbato Semidehidroascorbato
HO HOH
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Joana Bettencourt Porto 2010
Figura 5 Forma pela qual a vitamina A chega agraves ceacutelulas alvo dos oacutergatildeos (retirado de13)
Papel do β-Caroteno nos processos metaboacutelicos humanos
Existem diversos carotenoacuteides com actividade proacute-vitamina A sendo o β-
caroteno o mais importante26
As propriedades antioxidantes dos carotenoacuteides encontram-se directamente
relacionadas com o extenso sistema de ligaccedilotildees duplas e com as estruturas em anel
presentes nas suas moleacuteculas As espeacutecies reactivas captadas e neutralizadas
pelos carotenoacuteides satildeo os aniotildees superoacutexido (O2-) e os radicais peroxilo26
Burton e Ingold (1984) foram os primeiros a dar atenccedilatildeo agraves propriedades de
captaccedilatildeo e neutralizaccedilatildeo que o β-caroteno possui mostrando atraveacutes de estudos in
vitro que o β-caroteno era efectivo na reduccedilatildeo da taxa de peroxidaccedilatildeo lipiacutedica pela
baixa concentraccedilatildeo de oxigeacutenio encontrada nos tecidos26
18
Joana Bettencourt Porto 2010
Enquadramento das Vitaminas Antioxidantes na fisiop atologia da Diabetes
Mellitus tipo 2
Indiviacuteduos com diabetes mostram um elevado niacutevel de stress oxidativo
produzindo uma grande quantidade de radicais livres222830-32 Assim pode pensar-
se na forma como as vitaminas antioxidantes podem prevenir ou atenuar esse stress
oxidativo de forma a evitar a disfunccedilatildeo endotelial ou ateacute mesmo possiacuteveis problemas
ateroscleroacuteticos
Na diabetes a hiperglicemia o excesso de FFA e a resistecircncia agrave insulina
geram eventos metaboacutelicos adversos nas ceacutelulas endoteliais prejudicando a funccedilatildeo
endotelial com consequente aumento da vasoconstriccedilatildeo inflamaccedilatildeo e promoccedilatildeo de
trombose (figura 6) Subsequentemente a diminuiccedilatildeo do NO e aumento das
concentraccedilotildees de endotelina-1 e angiotensina II levam a um aumento do toacutenus
vascular crescimento e migraccedilatildeo das ceacutelulas do muacutesculo liso vascular a activaccedilatildeo
do NF-kB (transcription factors nuclear factor) e do activador da proteiacutena 1 induzem
a expressatildeo do gene inflamatoacuterio com libertaccedilatildeo de quimiocinas (leukocyte-
attracting) aumento da produccedilatildeo de citocinas inflamatoacuterias e aumento da expressatildeo
de moleacuteculas de adesatildeo celular o aumento da produccedilatildeo do factor tecidual e de
plasminogeacutenio activadorinibidor 1 datildeo origem a um ambiente proacute-tromboacutetico
enquanto os niacuteveis diminuiacutedos de NO derivado do endoteacutelio e de prostaciclinas
beneficiam a activaccedilatildeo plaquetar30
O NO inibe a adesatildeo de plaquetas e sua agregaccedilatildeo reduz a aderecircncia dos
monoacutecitos ao endoteacutelio a proliferaccedilatildeo do muacutesculo liso vascular e elimina a
capacidade dos monoacutecitos para oxidar as LDL22
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Joana Bettencourt Porto 2010
Figura 6 Disfunccedilatildeo endotelial na diabetes (retirado de30)
A hiperglicemia inibe a produccedilatildeo de NO por bloqueio do eNOS synthase
activation e pelo aumento da produccedilatildeo de ROS especialmente o aniatildeo superoacutexido
(O2-) nas ceacutelulas do muacutesculo liso vascular2230-31
A resistecircncia agrave insulina conduz a um excesso de libertaccedilatildeo de FFA do tecido
adiposo os quais activam a enzima proteiacutena C quinase inibem a fosfatidilinositol-3
(PI-3) quinase (agonista da via eNOS) e aumentam a produccedilatildeo de ROS Tais
mecanismos prejudicam directamente a produccedilatildeo de NO eou diminuem a sua
biodisponibilidade30
A par destes processos ocorre oxidaccedilatildeo das LDL captura destas pelos
monoacutecitos via receptores captadores e neutralizadores (scavenger) e acumulaccedilatildeo
nas ceacutelulas provocando lesotildees ateroscleroacuteticas Assim a diabetes altera as funccedilotildees
do muacutesculo liso vascular promovendo a formaccedilatildeo de lesotildees ateroscleroacuteticas
instabilidade das placas de ateroma e sequelas cliacutenicas pelo aumento de tais
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Joana Bettencourt Porto 2010
processos patoloacutegicos2230 Pessoas com diabetes possuem elevados niacuteveis de auto-
anticorpos para a oxidaccedilatildeo das LDL e aumento da susceptibilidade de oxidaccedilatildeo
destas31 As vitaminas E e C e β-caroteno podem impedir que tal aconteccedila pelos
seguintes motivos captam e neutralizam as ROS e outros radicais livres impedindo
a peroxidaccedilatildeo lipiacutedica e levando a que natildeo se verifique deposiccedilatildeo de placas de
ateroma Por outro lado a reduccedilatildeo das ROS pelas vitaminas antioxidantes vai fazer
com que se mantenha uma produccedilatildeo normal de NO nas ceacutelulas do muacutesculo liso
vascular havendo inibiccedilatildeo da adesatildeo de plaquetas e sua agregaccedilatildeo reduccedilatildeo da
aderecircncia dos monoacutecitos ao endoteacutelio inibiccedilatildeo da proliferaccedilatildeo do muacutesculo liso
vascular e uma reduccedilatildeo ciacuteclica da capacidade dos monoacutecitos para oxidar as LDL
Segundo Antonio Ceriello existe uma associaccedilatildeo entre stress oxidativo e
desenvolvimento de complicaccedilotildees cliacutenicas na diabetes Ceriello diz ainda ldquoThis is the
key pathwayrdquo em relaccedilatildeo ao fenoacutemeno de produccedilatildeo de radicais livres aquando da
passagem da glucose pelos tecidos e sua transformaccedilatildeo em energia pela
mitococircndria sugerindo que o stress oxidativo pode ser central levando a ldquoefeitos
diabetogeacutenicosrdquo nas ceacutelulas-β no endoteacutelio e nos tecidos alvo da insulina Refere
Ceriello que alguns agentes antioxidantes podem levar a abordagens de tratamento
tanto na diminuiccedilatildeo de DCV como na diminuiccedilatildeo do desenvolvimento da Diabetes28
Eva Lonn analisou dados para o benefiacutecio de um tratamento anti-inflamatoacuterio
concordando que o stress oxidativo eacute o maior mecanismo de aterogeacutenese em parte
por causar disfunccedilatildeo endotelial28
Zachary e Bloomgarden referem que vastos estudos epidemioloacutegicos
sugerem que o risco de DCV eacute maior em regiotildees com baixa ingestatildeo de
antioxidantes particularmente vitaminas antioxidantes28 Existem evidecircncias dos
benefiacutecios dos antioxidantes na prevenccedilatildeo de DCV32
21
Joana Bettencourt Porto 2010
Antioxidantes como as vitaminas C E e A satildeo alvo de estudos intensivos para
prevenir complicaccedilotildees a longo termo da DM tipo 2933 A vitamina E eacute o mais
eficiente antioxidante que protege os tecidos e membranas dos danos oxidativos A
vitamina C possui a habilidade de regenerar os tocoferois e tocotrienois E haacute
referecircncia de que os carotenoacuteides podem fazer parte dos mecanismos antioxidantes
das ceacutelulas actuando como antioxidantes ou modificando os niacuteveis de outros9 Visto
que as vitaminas antioxidantes tecircm capacidade de actuar nos processos de stress
oxidativo existentes na DM tipo 2 potildee-se a hipoacutetese de que tais vitaminas podem ter
grande pertinecircncia na prevenccedilatildeo primaacuteria secundaacuteria e terciaacuteria de tal patologia
Meydani e Azzi referem que o stress oxidativo eacute responsaacutevel por inflamaccedilatildeo
sisteacutemica disfunccedilatildeo endotelial diminuiccedilatildeo da secreccedilatildeo das ceacutelulas-β e
comprometimento da utilizaccedilatildeo de glucose nos tecidos perifeacutericos fenoacutemenos estes
que aceleram o desenvolvimento e progressatildeo da DM tipo 2 Assim sendo
antioxidantes como as vitaminas C e E e β-caroteno satildeo assumidos como ideais
para reverter o stress oxidativo e suas consequecircncias11
Estudos experimentais sugerem que o stress oxidativo compromete a
secreccedilatildeo de insulina pelas ceacutelulas-β interfere com o armazenamento de glucose
nos tecidos perifeacutericos e induz inflamaccedilatildeo sisteacutemica acelerando o desenvolvimento
e progressatildeo da DM tipo 234-36
O stress oxidativo causado pelo aumento da produccedilatildeo de ROS e baixos
niacuteveis de antioxidantes encontram-se implicados na patogeacutenese da DM tipo 2 e suas
complicaccedilotildees34
Alguns estudos prospectivos demonstram que um elevado consumo de
hortofrutiacutecolas pode diminuir o risco de desenvolver diabetes sugerindo que os
antioxidantes provenientes da alimentaccedilatildeo podem ter um efeito sineacutergico937-38
22
Joana Bettencourt Porto 2010
Liu et al34 referem que estudos in vitro indicam que a vitamina E pode
melhorar a acccedilatildeo da insulina e a secreccedilatildeo desta pela protecccedilatildeo dos tecidos
perifeacutericos e ceacutelulas-β dos radicais livres Similarmente pensa-se que o β-caroteno
possa ter em efeito protector contra o desenvolvimento da DM tipo 2 visto possuir
efeito antioxidante Os resultados dum estudo com ratinhos alimentados com muita
frutose evidenciam que a vitamina E possui um efeito beneacutefico na sensibilidade agrave
insulina39
Segundo um largo estudo prospectivo na populaccedilatildeo Finlandesa a vitamina E
e alguns carotenoacuteides encontram-se significativamente associados com a reduccedilatildeo
do risco de DM tipo 2 RR=069 (95 CI 051-094 p=0003) e RR=058 (95 CI
044-078 plt0001) respectivamente Em relaccedilatildeo agrave vitamina C natildeo existe
evidecircncias entre a sua ingestatildeo e o risco de desenvolver DM tipo 2 Este estudo
suporta a hipoacutetese de que o desenvolvimento da DM tipo 2 pode ser reduzida pela
ingestatildeo de antioxidantes na dieta9
Os resultados do estudo efectuado com ratinhos diabeacuteticos (C57BLKsJ-
dbdb) mostram que o tratamento antioxidante utilizado (N-acetyl-L-cysteine e
vitaminas C e E) eacute beneacutefico no tratamento da diabetes e pode promover protecccedilatildeo
agraves ceacutelulas-β contra a toxicidade causada pela glucose nos ratinhos10
Contudo no Womenrsquos Health Study natildeo se encontra efeito beneacutefico
significativo na administraccedilatildeo de 600 IU de vitamina E todos os dias durante 10
anos no risco de DM tipo 2 em mulheres aparentemente saudaacuteveis com 45 ou mais
anos de idade34 Num estudo com mulheres com elevado risco de DCV tambeacutem natildeo
existiu significado estatiacutestico no efeito da suplementaccedilatildeo com vitaminas C e E e β-
caroteno no risco de desenvolver DM tipo 212
23
Joana Bettencourt Porto 2010
Discussatildeo e Conclusotildees
Apesar de natildeo existir ainda consenso quanto ao papel beneacutefico das
vitaminas antioxidantes na DM tipo 2 apoacutes revisatildeo de diversos estudos conclui-se
que eacute relevante incentivar o consumo de alimentos ricos em vitaminas antioxidantes
visto existirem evidecircncias do seu efeito beneacutefico nos trecircs niacuteveis de prevenccedilatildeo da DM
tipo 2
Segundo The European Prospective Investigation of Cancer (EPIC) - Norfolk
Study a densidade energeacutetica dos alimentos ingeridos estaacute positivamente associada
com a incidecircncia da diabetes40
Com base em muacuteltiplos estudos conclui-se que estilos de vida saudaacuteveis
com uma alimentaccedilatildeo saudaacutevel satildeo determinantes na prevenccedilatildeo da diabetes47-
81841-42 The Finnish Diabetes Prevention Study demonstra a eficaacutecia e viabilidade
dum programa de intervenccedilatildeo nos estilos de vida na prevenccedilatildeo e atraso da DM tipo
241 Assim uma dieta saudaacutevel actividade fiacutesica regular manter um peso corporal
normal e evitar o uso de tabaco pode prevenir ou retardar o aparecimento da
diabetes1192330
A OMS prevecirc que a prevalecircncia global da DM tipo 2 duplique de 1995 para
202518 Dado o impacto esmagador que esta patologia tem a niacutevel social e
econoacutemico e na qualidade de vida das pessoas torna-se imperioso investir na sua
prevenccedilatildeo e tratamento
Para se inverter esta tendecircncia crescente de desenvolvimento eou
agravamento da DM tipo 2 seria relevante voltar um pouco aos haacutebitos alimentares
tradicionais portugueses agrave base de sopas fruta e tempero de alimentos com o nosso
tiacutepico azeite
24
Joana Bettencourt Porto 2010
Este tema requer que futuramente sejam realizados mais estudos de forma
a compreender-se melhor a pertinecircncia das vitaminas antioxidantes ao niacutevel da
prevenccedilatildeo e tratamento da DM tipo 2
25
Joana Bettencourt Porto 2010
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30
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexos
Iacutendice de Anexos
Anexo A31
Anexo B32
31
Anexo A
Tabela 1 Criteacuterios de diagnoacutestico da Diabetes (retirado de15)
32
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexo B
Tabela 2 DRIrsquos para as vitaminas C e E (retirado de 27)
Joana Bettencourt Porto 2010
33
Tabela 3 DRIrsquos para a vitamina A (retirado de 27)
v
Joana Bettencourt Porto 2010
Lista de Abreviaturas
ADA ndash American Diabetes Association
ATP ndash Adenosina Trifosfato
CI ndash Intervalo de Confianccedila
DCV ndash Doenccedilas Cardiovasculares
DM tipo 2 ndash Diabetes Mellitus tipo 2
DRIrsquos ndash Ingestatildeo Diaacuteria Recomendada
FFA ndash Free Fatty Acids
Glut-4 ndash Glucose Transporter type 4
HDLs ndash High-Density Lipoproteins
HTA ndash Hipertensatildeo Arterial
IMC ndash Iacutendice de Massa Corporal
LDLs ndash Low-Density Lipoproteins
MODY ndash Maturity-Onset Diabetes of the Young
NADPH ndash Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate
NO ndash Oacutexido Niacutetrico
OMS ndash Organizaccedilatildeo Mundial de Sauacutede
PUFAs ndash Polyunsaturated Fatty Acids
RAA ndash Regiatildeo Autoacutenoma dos Accedilores
RBP ndash Retinol-Binding Protein
RR ndash Risco Relativo
TG ndash Trigliceriacutedeos
VLDLs ndash Very-Low-Density Lipoproteins
vi
Joana Bettencourt Porto 2010
Resumo
A diabetes eacute uma doenccedila de elevada prevalecircncia em Portugal
especialmente na RAA bem como em todo o mundo
A hipoacutetese de que as vitaminas antioxidantes (vitamina E vitamina C e β-
caroteno) possuem um efeito beneacutefico contra o desenvolvimento eou
agravamento da DM tipo 2 foi proposta Este trabalho tem como principal
objectivo a revisatildeo do papel das referidas vitaminas antioxidantes e seus
mecanismos na prevenccedilatildeo primaacuteria secundaacuteria e terciaacuteria da DM tipo 2
A fisiopatologia da DM tipo 2 caracteriza-se por resistecircncia perifeacuterica agrave
insulina regulaccedilatildeo anormal da produccedilatildeo hepaacutetica de glucose e decliacutenio da funccedilatildeo
das ceacutelulas-β levando a uma eventual falecircncia destas ceacutelulas
O potencial efeito beneacutefico dos antioxidantes eacute proteger contra a doenccedila
sendo este utilizado como argumento para a recomendaccedilatildeo do aumento do
consumo de diversos nutrientes antioxidantes
Indiviacuteduos com diabetes mostram elevados niacuteveis de stress oxidativo
produzindo uma grande quantidade de radicais livres A par destes processos
ocorre oxidaccedilatildeo das LDL captura destas pelos monoacutecitos via receptores
captadores e neutralizadores (scavenger) e a sua acumulaccedilatildeo nas ceacutelulas
provocando lesotildees ateroscleroacuteticas As vitaminas E e C e β-caroteno podem
impedir que tal aconteccedila pelos seguintes motivos captam e neutralizam as ROS e
outros radicais livres impedindo a peroxidaccedilatildeo lipiacutedica e levando a que natildeo se
verifique deposiccedilatildeo de placas de ateroma Por outro lado a reduccedilatildeo das ROS
pelas vitaminas antioxidantes vai fazer com que se mantenha uma produccedilatildeo
normal de NO nas ceacutelulas do muacutesculo liso vascular havendo inibiccedilatildeo da adesatildeo
de plaquetas e a sua agregaccedilatildeo reduccedilatildeo da aderecircncia dos monoacutecitos ao
vii
Joana Bettencourt Porto 2010
endoteacutelio inibiccedilatildeo da proliferaccedilatildeo do muacutesculo liso vascular e uma reduccedilatildeo ciacuteclica
da capacidade dos monoacutecitos para oxidar as LDL
Apesar de natildeo existir ainda consenso quanto ao papel beneacutefico das
vitaminas antioxidantes na DM tipo 2 apoacutes revisatildeo de diversos estudos conclui-se
que eacute relevante incentivar o consumo de alimentos ricos em tais vitaminas
antioxidantes visto existirem evidecircncias do seu efeito beneacutefico nos trecircs niacuteveis de
prevenccedilatildeo da DM tipo 2
Palavras-Chave Diabetes Mellitus tipo 2 Vitaminas antioxidantes Hiperglicemia
Resistecircncia agrave insulina Stress oxidativo Disfunccedilatildeo endotelial Aterogeacutenese
Abstract
Diabetes is a disease of high prevalence in Portugal especially in the RAA
as well as worldwide
The hypothesis that antioxidant vitamins (vitamin E vitamin C and β-
carotene) have a beneficial effect against the development andor progression of
type 2 DM have been proposed The main goal of this work was to review the role
of the mentioned vitamins and their mechanisms in primary secondary and tertiary
prevention of type 2 DM
The pathophysiology of type 2 DM is characterized by insulin resistance
abnormal regulation of hepatic glucose production and impairment of β-cellsrsquo
function eventually leading to their failure
viii
Joana Bettencourt Porto 2010
Putatively antioxidants protect against disease and this is being used as an
argument to recommend the increase of several antioxidant nutrientsrsquo
consumption
Individuals with diabetes show high levels of oxidative stress producing a
large amount of free radicals Beside these processes oxidation of LDL its
capture by monocytes via scavenger receptors and its accumulation in the cells
occurs causing atherosclerotic injuries Vitamins E and C and β-carotene can
prevent that by capturing and neutralizing free radicals and other ROS
preventing lipid peroxidation and avoiding the deposition of the atheroma plaques
Moreover the reduction of ROS by antioxidant vitamins will maintain the normal
production of NO in vascular smooth muscle cells with inhibition of platelet
adhesion and aggregation reduction of the adhesion of monocytes to the
endothelium inhibition of the proliferation of vascular smooth muscle and a
cyclical reduction of LDL oxidation capacity of monocytes
Although there is still no consensus on the beneficial role of antioxidant
vitamins in type 2 DM after reviewing several studies it may be concluded that it is
important to encourage the consumption of antioxidant vitamins rich food since
there are evidences of their beneficial effects at the three prevention levels of type
2 DM
Keywords Type 2 Diabetes Mellitus Antioxidant vitamins Hyperglycemia Insulin
resistance Oxidative Stress Endothelial dysfunction Atherogenesis
1
Joana Bettencourt Porto 2010
Introduccedilatildeo
Segundo a Organizaccedilatildeo Mundial de Sauacutede (OMS) a diabetes eacute uma doenccedila
croacutenica que surge quando o pacircncreas natildeo produz insulina suficiente ou quando o
corpo natildeo pode utilizar eficazmente a insulina (hormona que regula o accediluacutecar no
sangue) que produz A hiperglicemia eacute um efeito comum da diabetes descontrolada
e ao longo do tempo leva a seacuterios danos em vaacuterios sistemas do organismo
especialmente nos nervos e vasos sanguiacuteneos1
Mais de 220 milhotildees de pessoas no mundo tecircm diabetes e em 2005 cerca de
11 milhotildees de pessoas morreram desta patologia 1
Dados 20052006 do Instituto Nacional de Estatiacutestica e Instituto Nacional de
Sauacutede Dr Ricardo Jorge (4ordm Inqueacuterito Nacional de Sauacutede ndash 20052006) apontam
para uma percentagem de diabetes na populaccedilatildeo do continente RAA e Regiatildeo
Autoacutenoma da Madeira de 65 67 e 46 respectivamente2 Contudo um
estudo posterior o Estudo de Prevalecircncia da Diabetes em Portugal (2009) para o
total da populaccedilatildeo portuguesa indica uma prevalecircncia de 117 sendo que os
Accedilores aparecem com os valores regionais mais elevados do paiacutes com uma
prevalecircncia de 143 (92 com diabetes diagnosticada e 51 com diabetes natildeo
diagnosticada) 3
Existem diversos tipos de diabetes contudo este trabalho iraacute abordar apenas
a DM tipo 2
Estilos de vida pouco saudaacuteveis ndash elevado sedentarismo e elevada densidade
energeacutetica alimentar ndash encontram-se directamente relacionados com a incidecircncia de
DM tipo 2 bem como com a obesidade4
2
Joana Bettencourt Porto 2010
Os principais factores de risco da DM tipo 2 segundo Tuomilehto et al5 satildeo a
obesidade adiposidade central estilos de vida sedentaacuterios alimentaccedilatildeo rica em
gordura (principalmente saturada) e baixa ingestatildeo de fibras alimentares Para aleacutem
destes factores ambientais Hamman6 defende existir uma forte componente
geneacutetica no risco desta patologia
A prevenccedilatildeo da diabetes foi classificada em trecircs niacuteveis prevenir a diabetes
(prevenccedilatildeo primaacuteria) controlar a diabetes (prevenccedilatildeo secundaacuteria) tratar e controlar
as complicaccedilotildees da diabetes (prevenccedilatildeo terciaacuteria)7-8 Uma alimentaccedilatildeo saudaacutevel eacute
de extrema importacircncia para estes diferentes niacuteveis de prevenccedilatildeo8
A hipoacutetese de que as vitaminas antioxidantes (vitaminas E vitamina C e β-
caroteno) possuem um efeito beneacutefico contra o desenvolvimento eou agravamento
da DM tipo 2 foi proposta9-12 Esta possibilidade deve-se provavelmente ao facto
destas vitaminas actuarem no sentido de diminuir o stress oxidativo que surge na
diabetes em consequecircncia agrave hiperglicemia verificada
Os alimentos mais ricos nas vitaminas referidas anteriormente e de grande
relevacircncia numa alimentaccedilatildeo saudaacutevel satildeo as frutas os hortiacutecolas de cores vivas e
o azeite (no caso da vitamina E)13-14
Tem-se verificado que a incidecircncia de DM tipo 2 tem aumentado ao longo dos
anos tal como a da obesidade sendo este aumento acompanhado pela alteraccedilatildeo
nos haacutebitos alimentares tradicionais os quais eram agrave base de alimentos ricos em
vitaminas especialmente as antioxidantes e desvio do padratildeo alimentar
mediterracircneo
3
Joana Bettencourt Porto 2010
Objectivos
Este trabalho tem como principal objectivo a revisatildeo do papel das vitaminas
antioxidantes (vitamina E vitamina C e b-caroteno) e seus mecanismos na
prevenccedilatildeo primaacuteria secundaacuteria e terciaacuteria da Diabetes Mellitus tipo 2
Diabetes
Definiccedilatildeo e descriccedilatildeo da Diabetes Mellitus
A Diabetes Mellitus eacute uma desordem metaboacutelica caracterizada por
hiperglicemia resultante de defeitos na secreccedilatildeo de insulina acccedilatildeo da insulina ou
ambas Esta hiperglicemia croacutenica da diabetes encontra-se associada a danos de
longo termo disfunccedilotildees e falhas em diversos oacutergatildeos em especial nos olhos rins
nervos coraccedilatildeo e vasos sanguiacuteneos15-18
Classificaccedilatildeo da Diabetes
A maior parte dos casos de diabetes recai sobre duas grandes categorias
etiopatogeacuteneticas
Diabetes Mellitus tipo 1 Causada pela deficiecircncia absoluta de secreccedilatildeo de
insulina devido agrave destruiccedilatildeo das ceacutelulas-β podendo ser diabetes imuno-
mediada ou idiopaacutetica15-1619
Diabetes Mellitus tipo 2 Causada por resistecircncia agrave insulina (factor
predominante) com relativa deficiecircncia insuliacutenica ou ateacute mesmo uma
secreccedilatildeo insuliacutenica deficitaacuteria (factor predominante) com agravamento da
resistecircncia agrave insulina15-1619
4
Joana Bettencourt Porto 2010
Para aleacutem destes dois tipos de diabetes existem ainda outros menos comuns
tais como
Diabetes Gestacional15-16
Outros tipos especiacuteficos defeitos geneacuteticos na funccedilatildeo das ceacutelulas-β defeitos
geneacuteticos na acccedilatildeo da insulina doenccedilas do pacircncreas exoacutecrino
endocrinopatias drogas e substacircncias quiacutemicas induzidas infecccedilotildees formas
incomuns de diabetes imuno-mediadas e outros siacutedromes geneacuteticos por
vezes associados agrave diabetes15-16
Diabetes Mellitus tipo 2
A Diabetes Mellitus tipo 2 eacute uma desordem croacutenica caracterizada por
hiperglicemia e consequentemente associada a complicaccedilotildees microvasculares a
niacutevel da retina renal e neuropaacuteticas complicaccedilotildees macrovasculares a niacutevel
coronaacuterio e vascular perifeacuterico e complicaccedilotildees neuropaacuteticas a niacutevel autoacutenomo e
perifeacuterico20-22
A DM tipo2 desenvolve-se quando a produccedilatildeo de insulina eacute insuficiente para
normalizar os niacuteveis de glucose e diminuir a hiperglicemia
Ao contraacuterio do que sucede na diabetes tipo 1 os diabeacuteticos tipo 2 natildeo satildeo
absolutamente dependentes de insulina para sobreviver embora alguns pacientes
com DM tipo 2 necessitem de ser tratados com insulina1620
A forma de diagnoacutestico da DM tipo 2 segundo os criteacuterios da ADA15
encontra-se descrita no Anexo A
5
Joana Bettencourt Porto 2010
Causas da Diabetes Mellitus tipo 2
A superimposiccedilatildeo dos excessos caloacutericos (elevada ingestatildeo e baixo gasto)
associada a um genoacutetipo susceptiacutevel pode levar ao aparecimento da DM tipo 2
Contudo muitos outros factores podem tambeacutem ser importantes no aparecimento
desta patologia2022
Em seguimento aos factores causadores da DM tipo 2 surgem fenoacutemenos
como os abaixo mencionados os quais contribuem para o agravamento da patologia
e suas futuras complicaccedilotildees
Resistecircncia agrave insulina incapacidade de utilizaccedilatildeo da insulina produzida pelo
organismo devido a um defeito no receptor celular Incapacidade da glucose
ser absorvida pelas ceacutelulas para servir de combustiacutevel1623-24
Diminuiccedilatildeo da secreccedilatildeo de insulina o pacircncreas natildeo produz insulina suficiente
para responder aos niacuteveis de glucose 1623-24
Produccedilatildeo excessiva de glucose pelo fiacutegado resultado duma secreccedilatildeo
anormal de insulina 1623-24
Sintomas de hiperglicemia marcada
Poliuacuteria polidiacutepsia perda de peso por vezes com polifagia e visatildeo turva
Numa hiperglicemia croacutenica tambeacutem pode haver comprometimento do
crescimento e susceptibilidade a certas infecccedilotildees Uma diabetes natildeo
controlada pode acarretar consequecircncias fatais tais como a hiperglicemia
com cetoacidose ou um siacutendrome hiperosmolar natildeo cetoacutenico15
6
Joana Bettencourt Porto 2010
Complicaccedilotildees de longo termo da Diabetes
Problemas Macrovasculares Existe uma maior incidecircncia de doenccedilas
ateroscleroacuteticas cardiovasculares arteriais perifeacutericas e cerebrovasculares
em diabeacuteticos e HTA Para aleacutem disso satildeo tambeacutem frequentemente
encontradas anormalidades no metabolismo das lipoproteinas nestes
doentes131519-21
Problemas Microvasculares nefropatia inicial a falecircncia renal retinopatia com
perda potencial de visatildeo neuropatia perifeacuterica com risco de uacutelceras nos peacutes
amputaccedilotildees e juntas de Charcot e neuropatia autonoacutemica geradora de
sintomas a niacutevel gastrointestinal genitourinaacuterio cardiovasculares e disfunccedilatildeo
sexual 131519-21
Fisiopatologia da Diabetes Mellitus tipo 2
A fisiopatologia da DM tipo 2 caracteriza-se por resistecircncia perifeacuterica agrave
insulina regulaccedilatildeo anormal da produccedilatildeo hepaacutetica de glucose e decliacutenio da funccedilatildeo
das ceacutelulas-β levando a eventual falecircncia destas ceacutelulas16-24
Inicialmente surge um deacutefice de secreccedilatildeo de insulina o que em muitos
pacientes se encontra associado com resistecircncia agrave insulina originando
hiperglicemia24
A hiperglicemia resulta de uma deficiecircncia endoacutegena de insulina que pode
ser absoluta no caso da diabetes tipo 1 ou relativa na DM tipo 2 Uma deficiecircncia
relativa de insulina surge normalmente devido agraves acccedilotildees de resistecircncia agrave insulina no
muacutesculo gordura e fiacutegado bem como por uma resposta inadequada das ceacutelulas-β
pancreaacuteticas A resistecircncia agrave insulina deve-se a elevados niacuteveis de FFA no plasma
7
Joana Bettencourt Porto 2010
levando a uma diminuiccedilatildeo do transporte de glucose no muacutesculo aumento da
produccedilatildeo hepaacutetica de glucose e aumento da acumulaccedilatildeo de gordura20
A resistecircncia agrave insulina surge quando as ceacutelulas do corpo (fiacutegado muacutesculo
esqueleacutetico e tecido adiposo) se tornam menos sensiacuteveis e consequentemente
resistentes agrave insulina a qual eacute uma hormona produzida pelas ceacutelulas-β no pacircncreas
para facilitar a absorccedilatildeo de glucose Esta pode natildeo ser absorvida pelas ceacutelulas
permanecendo no sangue o que desencadeia a necessidade de um aumento
gradual de produccedilatildeo de insulina (hiperinsulinemia) para processar essa glucose
Com esta produccedilatildeo crescente de insulina resulta um eventual desgaste das ceacutelulas-
β enfraquecendo-se assim a produccedilatildeo de insulina Natildeo sendo o pacircncreas capaz de
produzir insulina suficiente a pessoa torna-se hiperglicemiante e posteriormente
ser-lhe-agrave diagnosticada uma DM tipo 2 Anteriormente a esta fase jaacute estatildeo a
decorrer danos no organismo nomeadamente a acumulaccedilatildeo de TG o que prejudica
a sensibilidade agrave insulina25
A dessensibilizaccedilatildeo ou glucotoxicidade das ceacutelulas-β eacute um fenoacutemeno
secundaacuterio que resulta de um efeito inibitoacuterio da glucose libertando-se insulina
Este fenoacutemeno pode dever-se a uma acumulaccedilatildeo de glicogeacutenio dentro das ceacutelulas-β
como resultado duma hiperglicemia marcada24
Ainda natildeo se conhece completamente a geneacutetica da DM tipo 2 visto ser
extremamente complexa sabendo-se apenas que esta doenccedila se encontra
associada a muacuteltiplos genes20
A DM tipo 2 surge quando existem ldquoestilos de vida diabetogeacutenicosrdquo ndash ingestatildeo
caloacuterica excessiva gasto caloacuterico inadequado e obesidade ndash que
consequentemente conduzem a uma super imposiccedilatildeo de um genoacutetipo susceptiacutevel
O IMC num patamar de peso excessivo aumenta o risco de DM tipo 2 o qual pode
8
Joana Bettencourt Porto 2010
ser maior ou menor em diferentes grupos raciais Considera-se ainda que ambientes
in uacutetero resultantes em baixo peso do bebeacute agrave nascenccedila bem como nos casos de
diabetes gestacional podem predispor alguns destes indiviacuteduos a desenvolver DM
tipo 219-20
A hiperglicemia torna-se assim determinante para as complicaccedilotildees
microvasculares e metaboacutelicas sendo menos relacionada com doenccedila
macrovascular A resistecircncia agrave insulina em paralelo com anomalias lipiacutedicas (eg
niacuteveis elevados de LDL niacuteveis baixos de HDL e elevados TG) e anomalias
tromboacuteticas (eg elevaccedilatildeo do plasminogeacutenio [PAI-1] e fibrinogeacutenio) bem como os
factores de risco ateroscleroacutetico (eg histoacuteria familiar tabaco HTA elevado LDL e
baixo HDL) determinam o risco cardiovascular20
Stern em 1996 e Haffner e DrsquoAgostino em 1999 desenvolveram a hipoacutetese do
ldquoticking clockrdquo sobre as complicaccedilotildees da DM tipo 2 afirmando que o reloacutegio comeccedila
a contar para o risco microvascular aquando da hiperglicemia ao passo que para o
risco macrovascular o reloacutegio comeccedila a contar num ponto antecedente
possivelmente aquando da resistecircncia agrave insulina20
Fisiologia da regulaccedilatildeo normal da glucose sanguiacutenea
O destino metaboacutelico da glucose proveniente da alimentaccedilatildeo depende de
diversas hormonas como o glucagon glucocorticoides catecolaminas e hormona do
crescimento as quais interagem com a insulina sendo nesta a de maior importacircncia
nesta homeostase A glucose ingerida ou transformada a partir de outros hidratos de
carbono eacute rapidamente absorvida no intestino delgado e em seguida transportada
para o fiacutegado pela veia porta Daacute-se a remoccedilatildeo da glucose em 30 a 70 e a
9
Joana Bettencourt Porto 2010
restante entra na circulaccedilatildeo perifeacuterica onde a regulaccedilatildeo da secreccedilatildeo de insulina e
resposta dos tecidos alvo agrave insulina promovem a libertaccedilatildeo da glucose16
Apoacutes cada refeiccedilatildeo eacute secretada insulina pelas ceacutelulas-β em resposta agrave
elevaccedilatildeo de glucose sanguiacutenea efeito este que eacute aumentado pelo nervo vago e por
hormonas do intestino como a colecistokinina peptideo insulinotroacutepico dependente
de glucose e o glucagon-like peptide 1 Os niacuteveis de insulina aumentam agrave medida
que a glucose entra em circulaccedilatildeo promovendo a remoccedilatildeo de glucose pelo fiacutegado e
estimulando o seu transporte para o muacutesculo e tecido adiposo os quais a utilizam
como combustiacutevel metaboacutelico ou para reserva (figura 1)16
A glucose entra no fiacutegado por difusatildeo facilitada a favor do gradiente de
concentraccedilatildeo a qual eacute metabolizada produzindo ATP pela via glicoliacutetica A insulina
actua de forma a alterar a acccedilatildeo das enzimas fazendo com que a glucose entre
para o hepatoacutecito promovendo a glicoacutelise e subsequente aumento da siacutentese de
glicogeacutenio e inibindo enzimas importantes para os processos de glicogenoacutelise e
gluconeogeacutenese interrompendo a produccedilatildeo hepaacutetica de glucose A porccedilatildeo de
glucose que entra no hepatoacutecito eacute convertida em TG e exportada para o adipoacutecito
para ser armazenado16
No muacutesculo-esqueleacutetico a insulina estimula directamente a entrada de
glucose atraveacutes da translocaccedilatildeo realizada por transportadores de glucose como a
Glut-4 Assim a insulina estimula a glicoacutelise e a formaccedilatildeo de glicogeacutenio no muacutesculo
A reserva de glicogeacutenio muscular eacute rapidamente mobilizada como fonte energeacutetica
durante o exerciacutecio o qual pode natildeo ser directamente reposto pelos niacuteveis
sanguiacuteneos de glucose por carecircncia da enzima glucose-6-fosfatase a qual eacute
necessaacuteria para permitir a passagem da glucose livre para a circulaccedilatildeo A
estimulaccedilatildeo insuliacutenica melhora os efeitos desta na siacutentese proteica e diminui o
10
Joana Bettencourt Porto 2010
acesso dos aminoaacutecidos agrave circulaccedilatildeo para servirem de substrato agrave gluconeogeacutenese
hepaacutetica Desta forma a insulina inibe a proteoacutelise muscular natildeo contribuindo para o
processo de gluconeogeacutenese hepaacutetico16
No tecido adiposo a insulina estimula a entrada de glucose via
transportador Glut-4 promovendo substrato para a formaccedilatildeo de energia e siacutentese
de glicerol A insulina tem como efeito principal neste tecido inibir a lipoacutelise e
estimular a entrada de FFA para a siacutentese de TG servindo outros tecidos com esta
fonte energeacutetica derivada de gordura o que contribui para diminuir os niacuteveis seacutericos
de glucose e favorecer a utilizaccedilatildeo desta em muacuteltiplos tecidos16
Assim compreende-se o efeito da insulina em diversos tecidos apoacutes a
ingestatildeo alimentar diminuindo a glucose sanguiacutenea e prevenindo a hiperglicemia
inibindo ainda a mobilizaccedilatildeo de fontes energeacuteticas alternativas Muitos dos
problemas que surgem em estados graves de diabetes descontrolada podem ser
explicados pela falta da acccedilatildeo da insulina nestes tecidos16
Figura 1 Efeitos da insulina na homeostase da glucose apoacutes ingestatildeo alimentar (retirado de16)
11
Joana Bettencourt Porto 2010
Fisipatologia da Diabetes natildeo controlada
A diabetes natildeo controlada surge quando os niacuteveis de insulina em circulaccedilatildeo
satildeo insuficientes para diminuir as elevadas concentraccedilotildees de glucose sanguiacutenea a
qual inclui um espectro de anormalidades que vatildeo desde uma ligeira falta de
insulina causando hiperglicemia ateacute a uma marcada falta de insulina e prolongada
insulinopenia causando cetoacidose e depleccedilatildeo de electroacutelitos16
Em seguimento a uma ingestatildeo alimentar uma porccedilatildeo da glucose que eacute
absorvida para a circulaccedilatildeo portal eacute removida pelo fiacutegado transformando-se em
reserva de glicogeacutenio convertida em liacutepido ou consumida pelas vias de geraccedilatildeo de
energia Estes satildeo processos que consequentemente satildeo diminuiacutedos devido agrave
deficiecircncia de insulina resultando num aumento da absorccedilatildeo de glucose pela
circulaccedilatildeo sisteacutemica (figura 2) Na diabetes surge diminuiccedilatildeo da entrada de glucose
no muacutesculo-esqueleacutetico em consequecircncia agrave deficiecircncia de insulina e marcada
diminuiccedilatildeo da actividade do transportador Glut-4 por falta de estimulaccedilatildeo insuliacutenica
na superfiacutecie membranar Em outros tecidos sensiacuteveis agrave insulina como o tecido
adiposo e o miocaacuterdio tambeacutem existe reduccedilatildeo da entrada de glucose e do seu
metabolismo16
A hiperglicemia causada pela diabetes natildeo controlada torna-se cada vez
maior agravando a situaccedilatildeo pois a baixa concentraccedilatildeo de insulina leva ao
aparecimento de respostas metaboacutelicas exageradas que normalmente servem para
proteger contra o aparecimento de uma hipoglicemia em jejum Estas respostas a
um baixo niacutevel de insulina incluem inicialmente conversatildeo das reservas de
glicogeacutenio em glucose e em simultacircneo a estimulaccedilatildeo das enzimas hepaacuteticas
envolvidas na gluconeogeacutenese resultando num aumento da produccedilatildeo de glucose
derivada de produtos da glicoacutelise muscular (como o lactato e piruvato) aminoaacutecidos
12
Joana Bettencourt Porto 2010
das proteiacutenas musculares e glicerol das reservas de TG dos adipoacutecitos Com a
persistente deficiecircncia de insulina vai haver depleccedilatildeo das reservas de glicogeacutenio e a
gluconeogeacutenese hepaacutetica torna-se o maior factor de aumento da hiperglicemia
Seguindo-se a depleccedilatildeo das reservas de proteiacutena e gordura para a produccedilatildeo
exagerada de glucose a qual contribui para o agravamento da hiperglicemia jaacute
existente16
Figura 2 Eventos metaboacutelicos que levam a hipergliceacutemia num estado poacutes-absortivo na Diabetes
Mellitus natildeo controlada (retirado de16)
O niacutevel elevado de FFA que se encontra na DM tipo 2 tem um papel muito
importante no aumento da produccedilatildeo hepaacutetica de glucose24
A acumulaccedilatildeo excessiva de glucose em circulaccedilatildeo e no espaccedilo extracelular
leva a um movimento da aacutegua para fora das ceacutelulas com vista a manter o balanccedilo
osmoacutetico causando desidrataccedilatildeo intracelular e consequente diurese com perda de
electroacutelitos sendo a sua severidade dependente da duraccedilatildeo da hiperglicemia Isto
leva inicialmente a sintomas como poliuacuteria e polidiacutepsia e posteriormente caso se
13
Joana Bettencourt Porto 2010
agrave e prolongue a deficiecircncia de insulina a perda de grandes quantidades de
glucose pela urina e perda de peso Caso a hiperosmolaridade natildeo seja
compensada com a adequada ingestatildeo de aacutegua pode em caso extremo dar origem
a coma hiperosmolar16
Vitaminas Antioxidantes
Membros do Food and Nutrition Board do National Research Council (United
States) definiram antioxidante alimentar como uma substacircncia nos alimentos que
diminui consideravelmente os efeitos adversos causados pelas ROS espeacutecies
reactivas de nitrogeacutenio ou ambas numa normal funccedilatildeo fisioloacutegica em humanos26
O potencial efeito beneacutefico dos antioxidantes eacute proteger contra a doenccedila
sendo isto utilizado como argumento para a recomendaccedilatildeo do aumento do consumo
de diversos nutrientes antioxidantes26
Existem diversos antioxidantes como as vitaminas C e E e β-caroteno
flavonoacuteides seleacutenio licopeno compostos fenoacutelicos entre outros No entanto este
trabalho iraacute debruccedilar-se apenas sobre as vitaminas antioxidantes (vitamina E e C e
β-caroteno)
A ingestatildeo diaacuteria recomendada (DRIrsquos) para estas vitaminas encontra-se
tabelada no Anexo B27
Vitamina E
A vitamina E tambeacutem designada por tocoferol eacute o maior antioxidante
lipossoluacutevel do sistema de defesa antioxidante das ceacutelulas sendo obtida atraveacutes da
alimentaccedilatildeo2628 Esta vitamina pode encontrar-se em diversas formas como - α β γ
e δ-tocoferol - e α-tocotrienol2628-29 sendo a mais comum a α-tocoferol
14
Joana Bettencourt Porto 2010
A vitamina E localiza-se primariamente nas estruturas fosfolipiacutedicas das
membranas celulares26
Papel da vitamina E nos processos metaboacutelicos humanos
As moleacuteculas desta vitamina doam facilmente um hidrogeacutenio do grupo
hidroxilo (-OH) da sua estrutura em anel aos radicais livres tornando-os natildeo
reactivos26
A principal funccedilatildeo bioloacutegica da vitamina E eacute proteger os PUFAs e outros
componentes das membranas celulares e as LDL da oxidaccedilatildeo pelos radicais livres
(figura 3) A sua localizaccedilatildeo nas ceacutelulas e nos componentes das membranas
proporciona um maior efeito protector Apoacutes cada reacccedilatildeo com os radicais livres eacute
rapidamente regenerada possivelmente por outros antioxidantes1326
A oxidaccedilatildeo dos PUFAs leva a distuacuterbios na estrutura e funccedilotildees da membrana
e consequentes problemas na funccedilatildeo celular1326
LDL
Figura 3 Diagrama ilustrativo do efeito dos radicais livres especificamente oxigeacutenio toacutexico nas LDL
na ausecircncia e presenccedila da vitamina E (Adaptado de29)
Elevados niacuteveis de produtos derivados da peroxidaccedilatildeo lipiacutedica encontram-se
associados com inuacutemeras doenccedilas e condiccedilotildees cliacutenicas26
Polipeptideo apo B danificado
Digestatildeo do LDL no fagoacutecito e acumulaccedilatildeo de colesterol em alguns tipos de fagoacutecitos
Oxigeacutenio Toacutexico
Entrada para os fagoacutecitos
Interrupccedilatildeo na aquisiccedilatildeo de Polipeptideo apo B danificado
Digestatildeo do LDL e conversatildeo de colesterol em aacutecidos biliares
Oxigeacutenio Toacutexico
Entrada para os hepatoacutecitos
LDL com Vitamina E
15
Joana Bettencourt Porto 2010
A absorccedilatildeo desta vitamina eacute realizada no intestino e depende da secreccedilatildeo
biliar e da formaccedilatildeo de micelas passando em seguida pelos enteroacutecitos onde eacute
incorporada nos quilomicrons e secretada para o espaccedilo intracelular sistema
linfaacutetico e subsequentemente para a circulaccedilatildeo sanguiacutenea Em seguida pode ser
transferida para as HDL LDL e VLDL2629
Vitamina C
A vitamina C tambeacutem designada por aacutecido ascoacuterbico ou ascorbato eacute uma
vitamina hidrossoluacutevel com capacidade antioxidante 132629
Papel da vitamina C nos processos metaboacutelicos humanos
A vitamina C actua como um dador de electrotildees podendo ser um agente
redutor ou antioxidante Eacute um potente antioxidante pelo facto de doar um aacutetomo de
hidrogeacutenio e formar um radical livre ndash ascorbil ndash relativamente estaacutevel (aniatildeo L-
ascorbato por exemplo) Como possui capacidade de captar e neutralizar os ROS o
ascorbato torna-se efectivo contra o aniatildeo radical superoacutexido peroacutexido de
hidrogeacutenio radical hidroxilo e oxigeacutenio livre Esta vitamina tambeacutem capta e
neutraliza as espeacutecies reactivas de NO prevenindo a nitrosaccedilatildeo das moleacuteculas alvo
O radical livre ascorbil pode ser convertido de volta a ascorbato reduzido aceitando
outro aacutetomo de hidrogeacutenio ou submeter-se agrave oxidaccedilatildeo para dehidroascorbato (figura
4) Este uacuteltimo vai ser reduzido novamente a ascorbato nos eritroacutecitos pela
glutationa ou pelo NADPH26
Assim todos estes mecanismos proporcionam a reciclagem da vitamina C
mantendo o ascorbato na forma reduzida para proporcionar bons niacuteveis de vitamina
C para uma oacuteptima actividade antioxidante Esta reciclagem depende do ambiente
16
Joana Bettencourt Porto 2010
reduzido que existe nas ceacutelulas metabolicamente activas sendo que em tecidos
atoacutepicos ou tecidos expostos a inflamaccedilatildeo a viabilidade das ceacutelulas pode falhar e
com isso diminuir a habilidade de reciclagem da vitamina C26
RH R RH
Figura 4 Possiacutevel acccedilatildeo da vitamina C na reduccedilatildeo dos danos causados pelos radicais (adaptado
de29)
Vitamina A e β-Caroteno
A vitamina A tambeacutem designada por retinol eacute um nutriente essencial ao
organismo humano para se estabelecer o normal funcionamento do sistema visual
crescimento e desenvolvimento correcto e para manter a integridade celular dos
epiteacutelios funccedilatildeo imune e reproduccedilatildeo As necessidades diaacuterias desta vitamina satildeo
normalmente provenientes do eacutester de retinil e carotenoacuteides (exemplo β-caroteno)
(figura 5)1326
O eacutester de retinil e o caroteno satildeo hidrolizados a retinol no intestino e em
seguida transportados pela linfa ateacute ao fiacutegado como parte integrante dos
quilomicrons e lipoproteinas No fiacutegado o retinol liga-se agrave RBP e migra ligado agrave preacute-
albumina seacuterica atraveacutes do sangue ateacute aos tecidos Cerca de 90 da vitamina A
fica armazenada no fiacutegado para subsequentemente ser depositada noutros oacutergatildeos
A RBP transporta a vitamina A na circulaccedilatildeo a qual posteriormente poderaacute ser
removida pelos rins132629
Ascorbato Semidehidroascorbato
HO HOH
17
Joana Bettencourt Porto 2010
Figura 5 Forma pela qual a vitamina A chega agraves ceacutelulas alvo dos oacutergatildeos (retirado de13)
Papel do β-Caroteno nos processos metaboacutelicos humanos
Existem diversos carotenoacuteides com actividade proacute-vitamina A sendo o β-
caroteno o mais importante26
As propriedades antioxidantes dos carotenoacuteides encontram-se directamente
relacionadas com o extenso sistema de ligaccedilotildees duplas e com as estruturas em anel
presentes nas suas moleacuteculas As espeacutecies reactivas captadas e neutralizadas
pelos carotenoacuteides satildeo os aniotildees superoacutexido (O2-) e os radicais peroxilo26
Burton e Ingold (1984) foram os primeiros a dar atenccedilatildeo agraves propriedades de
captaccedilatildeo e neutralizaccedilatildeo que o β-caroteno possui mostrando atraveacutes de estudos in
vitro que o β-caroteno era efectivo na reduccedilatildeo da taxa de peroxidaccedilatildeo lipiacutedica pela
baixa concentraccedilatildeo de oxigeacutenio encontrada nos tecidos26
18
Joana Bettencourt Porto 2010
Enquadramento das Vitaminas Antioxidantes na fisiop atologia da Diabetes
Mellitus tipo 2
Indiviacuteduos com diabetes mostram um elevado niacutevel de stress oxidativo
produzindo uma grande quantidade de radicais livres222830-32 Assim pode pensar-
se na forma como as vitaminas antioxidantes podem prevenir ou atenuar esse stress
oxidativo de forma a evitar a disfunccedilatildeo endotelial ou ateacute mesmo possiacuteveis problemas
ateroscleroacuteticos
Na diabetes a hiperglicemia o excesso de FFA e a resistecircncia agrave insulina
geram eventos metaboacutelicos adversos nas ceacutelulas endoteliais prejudicando a funccedilatildeo
endotelial com consequente aumento da vasoconstriccedilatildeo inflamaccedilatildeo e promoccedilatildeo de
trombose (figura 6) Subsequentemente a diminuiccedilatildeo do NO e aumento das
concentraccedilotildees de endotelina-1 e angiotensina II levam a um aumento do toacutenus
vascular crescimento e migraccedilatildeo das ceacutelulas do muacutesculo liso vascular a activaccedilatildeo
do NF-kB (transcription factors nuclear factor) e do activador da proteiacutena 1 induzem
a expressatildeo do gene inflamatoacuterio com libertaccedilatildeo de quimiocinas (leukocyte-
attracting) aumento da produccedilatildeo de citocinas inflamatoacuterias e aumento da expressatildeo
de moleacuteculas de adesatildeo celular o aumento da produccedilatildeo do factor tecidual e de
plasminogeacutenio activadorinibidor 1 datildeo origem a um ambiente proacute-tromboacutetico
enquanto os niacuteveis diminuiacutedos de NO derivado do endoteacutelio e de prostaciclinas
beneficiam a activaccedilatildeo plaquetar30
O NO inibe a adesatildeo de plaquetas e sua agregaccedilatildeo reduz a aderecircncia dos
monoacutecitos ao endoteacutelio a proliferaccedilatildeo do muacutesculo liso vascular e elimina a
capacidade dos monoacutecitos para oxidar as LDL22
19
Joana Bettencourt Porto 2010
Figura 6 Disfunccedilatildeo endotelial na diabetes (retirado de30)
A hiperglicemia inibe a produccedilatildeo de NO por bloqueio do eNOS synthase
activation e pelo aumento da produccedilatildeo de ROS especialmente o aniatildeo superoacutexido
(O2-) nas ceacutelulas do muacutesculo liso vascular2230-31
A resistecircncia agrave insulina conduz a um excesso de libertaccedilatildeo de FFA do tecido
adiposo os quais activam a enzima proteiacutena C quinase inibem a fosfatidilinositol-3
(PI-3) quinase (agonista da via eNOS) e aumentam a produccedilatildeo de ROS Tais
mecanismos prejudicam directamente a produccedilatildeo de NO eou diminuem a sua
biodisponibilidade30
A par destes processos ocorre oxidaccedilatildeo das LDL captura destas pelos
monoacutecitos via receptores captadores e neutralizadores (scavenger) e acumulaccedilatildeo
nas ceacutelulas provocando lesotildees ateroscleroacuteticas Assim a diabetes altera as funccedilotildees
do muacutesculo liso vascular promovendo a formaccedilatildeo de lesotildees ateroscleroacuteticas
instabilidade das placas de ateroma e sequelas cliacutenicas pelo aumento de tais
20
Joana Bettencourt Porto 2010
processos patoloacutegicos2230 Pessoas com diabetes possuem elevados niacuteveis de auto-
anticorpos para a oxidaccedilatildeo das LDL e aumento da susceptibilidade de oxidaccedilatildeo
destas31 As vitaminas E e C e β-caroteno podem impedir que tal aconteccedila pelos
seguintes motivos captam e neutralizam as ROS e outros radicais livres impedindo
a peroxidaccedilatildeo lipiacutedica e levando a que natildeo se verifique deposiccedilatildeo de placas de
ateroma Por outro lado a reduccedilatildeo das ROS pelas vitaminas antioxidantes vai fazer
com que se mantenha uma produccedilatildeo normal de NO nas ceacutelulas do muacutesculo liso
vascular havendo inibiccedilatildeo da adesatildeo de plaquetas e sua agregaccedilatildeo reduccedilatildeo da
aderecircncia dos monoacutecitos ao endoteacutelio inibiccedilatildeo da proliferaccedilatildeo do muacutesculo liso
vascular e uma reduccedilatildeo ciacuteclica da capacidade dos monoacutecitos para oxidar as LDL
Segundo Antonio Ceriello existe uma associaccedilatildeo entre stress oxidativo e
desenvolvimento de complicaccedilotildees cliacutenicas na diabetes Ceriello diz ainda ldquoThis is the
key pathwayrdquo em relaccedilatildeo ao fenoacutemeno de produccedilatildeo de radicais livres aquando da
passagem da glucose pelos tecidos e sua transformaccedilatildeo em energia pela
mitococircndria sugerindo que o stress oxidativo pode ser central levando a ldquoefeitos
diabetogeacutenicosrdquo nas ceacutelulas-β no endoteacutelio e nos tecidos alvo da insulina Refere
Ceriello que alguns agentes antioxidantes podem levar a abordagens de tratamento
tanto na diminuiccedilatildeo de DCV como na diminuiccedilatildeo do desenvolvimento da Diabetes28
Eva Lonn analisou dados para o benefiacutecio de um tratamento anti-inflamatoacuterio
concordando que o stress oxidativo eacute o maior mecanismo de aterogeacutenese em parte
por causar disfunccedilatildeo endotelial28
Zachary e Bloomgarden referem que vastos estudos epidemioloacutegicos
sugerem que o risco de DCV eacute maior em regiotildees com baixa ingestatildeo de
antioxidantes particularmente vitaminas antioxidantes28 Existem evidecircncias dos
benefiacutecios dos antioxidantes na prevenccedilatildeo de DCV32
21
Joana Bettencourt Porto 2010
Antioxidantes como as vitaminas C E e A satildeo alvo de estudos intensivos para
prevenir complicaccedilotildees a longo termo da DM tipo 2933 A vitamina E eacute o mais
eficiente antioxidante que protege os tecidos e membranas dos danos oxidativos A
vitamina C possui a habilidade de regenerar os tocoferois e tocotrienois E haacute
referecircncia de que os carotenoacuteides podem fazer parte dos mecanismos antioxidantes
das ceacutelulas actuando como antioxidantes ou modificando os niacuteveis de outros9 Visto
que as vitaminas antioxidantes tecircm capacidade de actuar nos processos de stress
oxidativo existentes na DM tipo 2 potildee-se a hipoacutetese de que tais vitaminas podem ter
grande pertinecircncia na prevenccedilatildeo primaacuteria secundaacuteria e terciaacuteria de tal patologia
Meydani e Azzi referem que o stress oxidativo eacute responsaacutevel por inflamaccedilatildeo
sisteacutemica disfunccedilatildeo endotelial diminuiccedilatildeo da secreccedilatildeo das ceacutelulas-β e
comprometimento da utilizaccedilatildeo de glucose nos tecidos perifeacutericos fenoacutemenos estes
que aceleram o desenvolvimento e progressatildeo da DM tipo 2 Assim sendo
antioxidantes como as vitaminas C e E e β-caroteno satildeo assumidos como ideais
para reverter o stress oxidativo e suas consequecircncias11
Estudos experimentais sugerem que o stress oxidativo compromete a
secreccedilatildeo de insulina pelas ceacutelulas-β interfere com o armazenamento de glucose
nos tecidos perifeacutericos e induz inflamaccedilatildeo sisteacutemica acelerando o desenvolvimento
e progressatildeo da DM tipo 234-36
O stress oxidativo causado pelo aumento da produccedilatildeo de ROS e baixos
niacuteveis de antioxidantes encontram-se implicados na patogeacutenese da DM tipo 2 e suas
complicaccedilotildees34
Alguns estudos prospectivos demonstram que um elevado consumo de
hortofrutiacutecolas pode diminuir o risco de desenvolver diabetes sugerindo que os
antioxidantes provenientes da alimentaccedilatildeo podem ter um efeito sineacutergico937-38
22
Joana Bettencourt Porto 2010
Liu et al34 referem que estudos in vitro indicam que a vitamina E pode
melhorar a acccedilatildeo da insulina e a secreccedilatildeo desta pela protecccedilatildeo dos tecidos
perifeacutericos e ceacutelulas-β dos radicais livres Similarmente pensa-se que o β-caroteno
possa ter em efeito protector contra o desenvolvimento da DM tipo 2 visto possuir
efeito antioxidante Os resultados dum estudo com ratinhos alimentados com muita
frutose evidenciam que a vitamina E possui um efeito beneacutefico na sensibilidade agrave
insulina39
Segundo um largo estudo prospectivo na populaccedilatildeo Finlandesa a vitamina E
e alguns carotenoacuteides encontram-se significativamente associados com a reduccedilatildeo
do risco de DM tipo 2 RR=069 (95 CI 051-094 p=0003) e RR=058 (95 CI
044-078 plt0001) respectivamente Em relaccedilatildeo agrave vitamina C natildeo existe
evidecircncias entre a sua ingestatildeo e o risco de desenvolver DM tipo 2 Este estudo
suporta a hipoacutetese de que o desenvolvimento da DM tipo 2 pode ser reduzida pela
ingestatildeo de antioxidantes na dieta9
Os resultados do estudo efectuado com ratinhos diabeacuteticos (C57BLKsJ-
dbdb) mostram que o tratamento antioxidante utilizado (N-acetyl-L-cysteine e
vitaminas C e E) eacute beneacutefico no tratamento da diabetes e pode promover protecccedilatildeo
agraves ceacutelulas-β contra a toxicidade causada pela glucose nos ratinhos10
Contudo no Womenrsquos Health Study natildeo se encontra efeito beneacutefico
significativo na administraccedilatildeo de 600 IU de vitamina E todos os dias durante 10
anos no risco de DM tipo 2 em mulheres aparentemente saudaacuteveis com 45 ou mais
anos de idade34 Num estudo com mulheres com elevado risco de DCV tambeacutem natildeo
existiu significado estatiacutestico no efeito da suplementaccedilatildeo com vitaminas C e E e β-
caroteno no risco de desenvolver DM tipo 212
23
Joana Bettencourt Porto 2010
Discussatildeo e Conclusotildees
Apesar de natildeo existir ainda consenso quanto ao papel beneacutefico das
vitaminas antioxidantes na DM tipo 2 apoacutes revisatildeo de diversos estudos conclui-se
que eacute relevante incentivar o consumo de alimentos ricos em vitaminas antioxidantes
visto existirem evidecircncias do seu efeito beneacutefico nos trecircs niacuteveis de prevenccedilatildeo da DM
tipo 2
Segundo The European Prospective Investigation of Cancer (EPIC) - Norfolk
Study a densidade energeacutetica dos alimentos ingeridos estaacute positivamente associada
com a incidecircncia da diabetes40
Com base em muacuteltiplos estudos conclui-se que estilos de vida saudaacuteveis
com uma alimentaccedilatildeo saudaacutevel satildeo determinantes na prevenccedilatildeo da diabetes47-
81841-42 The Finnish Diabetes Prevention Study demonstra a eficaacutecia e viabilidade
dum programa de intervenccedilatildeo nos estilos de vida na prevenccedilatildeo e atraso da DM tipo
241 Assim uma dieta saudaacutevel actividade fiacutesica regular manter um peso corporal
normal e evitar o uso de tabaco pode prevenir ou retardar o aparecimento da
diabetes1192330
A OMS prevecirc que a prevalecircncia global da DM tipo 2 duplique de 1995 para
202518 Dado o impacto esmagador que esta patologia tem a niacutevel social e
econoacutemico e na qualidade de vida das pessoas torna-se imperioso investir na sua
prevenccedilatildeo e tratamento
Para se inverter esta tendecircncia crescente de desenvolvimento eou
agravamento da DM tipo 2 seria relevante voltar um pouco aos haacutebitos alimentares
tradicionais portugueses agrave base de sopas fruta e tempero de alimentos com o nosso
tiacutepico azeite
24
Joana Bettencourt Porto 2010
Este tema requer que futuramente sejam realizados mais estudos de forma
a compreender-se melhor a pertinecircncia das vitaminas antioxidantes ao niacutevel da
prevenccedilatildeo e tratamento da DM tipo 2
25
Joana Bettencourt Porto 2010
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30
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexos
Iacutendice de Anexos
Anexo A31
Anexo B32
31
Anexo A
Tabela 1 Criteacuterios de diagnoacutestico da Diabetes (retirado de15)
32
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexo B
Tabela 2 DRIrsquos para as vitaminas C e E (retirado de 27)
Joana Bettencourt Porto 2010
33
Tabela 3 DRIrsquos para a vitamina A (retirado de 27)
vi
Joana Bettencourt Porto 2010
Resumo
A diabetes eacute uma doenccedila de elevada prevalecircncia em Portugal
especialmente na RAA bem como em todo o mundo
A hipoacutetese de que as vitaminas antioxidantes (vitamina E vitamina C e β-
caroteno) possuem um efeito beneacutefico contra o desenvolvimento eou
agravamento da DM tipo 2 foi proposta Este trabalho tem como principal
objectivo a revisatildeo do papel das referidas vitaminas antioxidantes e seus
mecanismos na prevenccedilatildeo primaacuteria secundaacuteria e terciaacuteria da DM tipo 2
A fisiopatologia da DM tipo 2 caracteriza-se por resistecircncia perifeacuterica agrave
insulina regulaccedilatildeo anormal da produccedilatildeo hepaacutetica de glucose e decliacutenio da funccedilatildeo
das ceacutelulas-β levando a uma eventual falecircncia destas ceacutelulas
O potencial efeito beneacutefico dos antioxidantes eacute proteger contra a doenccedila
sendo este utilizado como argumento para a recomendaccedilatildeo do aumento do
consumo de diversos nutrientes antioxidantes
Indiviacuteduos com diabetes mostram elevados niacuteveis de stress oxidativo
produzindo uma grande quantidade de radicais livres A par destes processos
ocorre oxidaccedilatildeo das LDL captura destas pelos monoacutecitos via receptores
captadores e neutralizadores (scavenger) e a sua acumulaccedilatildeo nas ceacutelulas
provocando lesotildees ateroscleroacuteticas As vitaminas E e C e β-caroteno podem
impedir que tal aconteccedila pelos seguintes motivos captam e neutralizam as ROS e
outros radicais livres impedindo a peroxidaccedilatildeo lipiacutedica e levando a que natildeo se
verifique deposiccedilatildeo de placas de ateroma Por outro lado a reduccedilatildeo das ROS
pelas vitaminas antioxidantes vai fazer com que se mantenha uma produccedilatildeo
normal de NO nas ceacutelulas do muacutesculo liso vascular havendo inibiccedilatildeo da adesatildeo
de plaquetas e a sua agregaccedilatildeo reduccedilatildeo da aderecircncia dos monoacutecitos ao
vii
Joana Bettencourt Porto 2010
endoteacutelio inibiccedilatildeo da proliferaccedilatildeo do muacutesculo liso vascular e uma reduccedilatildeo ciacuteclica
da capacidade dos monoacutecitos para oxidar as LDL
Apesar de natildeo existir ainda consenso quanto ao papel beneacutefico das
vitaminas antioxidantes na DM tipo 2 apoacutes revisatildeo de diversos estudos conclui-se
que eacute relevante incentivar o consumo de alimentos ricos em tais vitaminas
antioxidantes visto existirem evidecircncias do seu efeito beneacutefico nos trecircs niacuteveis de
prevenccedilatildeo da DM tipo 2
Palavras-Chave Diabetes Mellitus tipo 2 Vitaminas antioxidantes Hiperglicemia
Resistecircncia agrave insulina Stress oxidativo Disfunccedilatildeo endotelial Aterogeacutenese
Abstract
Diabetes is a disease of high prevalence in Portugal especially in the RAA
as well as worldwide
The hypothesis that antioxidant vitamins (vitamin E vitamin C and β-
carotene) have a beneficial effect against the development andor progression of
type 2 DM have been proposed The main goal of this work was to review the role
of the mentioned vitamins and their mechanisms in primary secondary and tertiary
prevention of type 2 DM
The pathophysiology of type 2 DM is characterized by insulin resistance
abnormal regulation of hepatic glucose production and impairment of β-cellsrsquo
function eventually leading to their failure
viii
Joana Bettencourt Porto 2010
Putatively antioxidants protect against disease and this is being used as an
argument to recommend the increase of several antioxidant nutrientsrsquo
consumption
Individuals with diabetes show high levels of oxidative stress producing a
large amount of free radicals Beside these processes oxidation of LDL its
capture by monocytes via scavenger receptors and its accumulation in the cells
occurs causing atherosclerotic injuries Vitamins E and C and β-carotene can
prevent that by capturing and neutralizing free radicals and other ROS
preventing lipid peroxidation and avoiding the deposition of the atheroma plaques
Moreover the reduction of ROS by antioxidant vitamins will maintain the normal
production of NO in vascular smooth muscle cells with inhibition of platelet
adhesion and aggregation reduction of the adhesion of monocytes to the
endothelium inhibition of the proliferation of vascular smooth muscle and a
cyclical reduction of LDL oxidation capacity of monocytes
Although there is still no consensus on the beneficial role of antioxidant
vitamins in type 2 DM after reviewing several studies it may be concluded that it is
important to encourage the consumption of antioxidant vitamins rich food since
there are evidences of their beneficial effects at the three prevention levels of type
2 DM
Keywords Type 2 Diabetes Mellitus Antioxidant vitamins Hyperglycemia Insulin
resistance Oxidative Stress Endothelial dysfunction Atherogenesis
1
Joana Bettencourt Porto 2010
Introduccedilatildeo
Segundo a Organizaccedilatildeo Mundial de Sauacutede (OMS) a diabetes eacute uma doenccedila
croacutenica que surge quando o pacircncreas natildeo produz insulina suficiente ou quando o
corpo natildeo pode utilizar eficazmente a insulina (hormona que regula o accediluacutecar no
sangue) que produz A hiperglicemia eacute um efeito comum da diabetes descontrolada
e ao longo do tempo leva a seacuterios danos em vaacuterios sistemas do organismo
especialmente nos nervos e vasos sanguiacuteneos1
Mais de 220 milhotildees de pessoas no mundo tecircm diabetes e em 2005 cerca de
11 milhotildees de pessoas morreram desta patologia 1
Dados 20052006 do Instituto Nacional de Estatiacutestica e Instituto Nacional de
Sauacutede Dr Ricardo Jorge (4ordm Inqueacuterito Nacional de Sauacutede ndash 20052006) apontam
para uma percentagem de diabetes na populaccedilatildeo do continente RAA e Regiatildeo
Autoacutenoma da Madeira de 65 67 e 46 respectivamente2 Contudo um
estudo posterior o Estudo de Prevalecircncia da Diabetes em Portugal (2009) para o
total da populaccedilatildeo portuguesa indica uma prevalecircncia de 117 sendo que os
Accedilores aparecem com os valores regionais mais elevados do paiacutes com uma
prevalecircncia de 143 (92 com diabetes diagnosticada e 51 com diabetes natildeo
diagnosticada) 3
Existem diversos tipos de diabetes contudo este trabalho iraacute abordar apenas
a DM tipo 2
Estilos de vida pouco saudaacuteveis ndash elevado sedentarismo e elevada densidade
energeacutetica alimentar ndash encontram-se directamente relacionados com a incidecircncia de
DM tipo 2 bem como com a obesidade4
2
Joana Bettencourt Porto 2010
Os principais factores de risco da DM tipo 2 segundo Tuomilehto et al5 satildeo a
obesidade adiposidade central estilos de vida sedentaacuterios alimentaccedilatildeo rica em
gordura (principalmente saturada) e baixa ingestatildeo de fibras alimentares Para aleacutem
destes factores ambientais Hamman6 defende existir uma forte componente
geneacutetica no risco desta patologia
A prevenccedilatildeo da diabetes foi classificada em trecircs niacuteveis prevenir a diabetes
(prevenccedilatildeo primaacuteria) controlar a diabetes (prevenccedilatildeo secundaacuteria) tratar e controlar
as complicaccedilotildees da diabetes (prevenccedilatildeo terciaacuteria)7-8 Uma alimentaccedilatildeo saudaacutevel eacute
de extrema importacircncia para estes diferentes niacuteveis de prevenccedilatildeo8
A hipoacutetese de que as vitaminas antioxidantes (vitaminas E vitamina C e β-
caroteno) possuem um efeito beneacutefico contra o desenvolvimento eou agravamento
da DM tipo 2 foi proposta9-12 Esta possibilidade deve-se provavelmente ao facto
destas vitaminas actuarem no sentido de diminuir o stress oxidativo que surge na
diabetes em consequecircncia agrave hiperglicemia verificada
Os alimentos mais ricos nas vitaminas referidas anteriormente e de grande
relevacircncia numa alimentaccedilatildeo saudaacutevel satildeo as frutas os hortiacutecolas de cores vivas e
o azeite (no caso da vitamina E)13-14
Tem-se verificado que a incidecircncia de DM tipo 2 tem aumentado ao longo dos
anos tal como a da obesidade sendo este aumento acompanhado pela alteraccedilatildeo
nos haacutebitos alimentares tradicionais os quais eram agrave base de alimentos ricos em
vitaminas especialmente as antioxidantes e desvio do padratildeo alimentar
mediterracircneo
3
Joana Bettencourt Porto 2010
Objectivos
Este trabalho tem como principal objectivo a revisatildeo do papel das vitaminas
antioxidantes (vitamina E vitamina C e b-caroteno) e seus mecanismos na
prevenccedilatildeo primaacuteria secundaacuteria e terciaacuteria da Diabetes Mellitus tipo 2
Diabetes
Definiccedilatildeo e descriccedilatildeo da Diabetes Mellitus
A Diabetes Mellitus eacute uma desordem metaboacutelica caracterizada por
hiperglicemia resultante de defeitos na secreccedilatildeo de insulina acccedilatildeo da insulina ou
ambas Esta hiperglicemia croacutenica da diabetes encontra-se associada a danos de
longo termo disfunccedilotildees e falhas em diversos oacutergatildeos em especial nos olhos rins
nervos coraccedilatildeo e vasos sanguiacuteneos15-18
Classificaccedilatildeo da Diabetes
A maior parte dos casos de diabetes recai sobre duas grandes categorias
etiopatogeacuteneticas
Diabetes Mellitus tipo 1 Causada pela deficiecircncia absoluta de secreccedilatildeo de
insulina devido agrave destruiccedilatildeo das ceacutelulas-β podendo ser diabetes imuno-
mediada ou idiopaacutetica15-1619
Diabetes Mellitus tipo 2 Causada por resistecircncia agrave insulina (factor
predominante) com relativa deficiecircncia insuliacutenica ou ateacute mesmo uma
secreccedilatildeo insuliacutenica deficitaacuteria (factor predominante) com agravamento da
resistecircncia agrave insulina15-1619
4
Joana Bettencourt Porto 2010
Para aleacutem destes dois tipos de diabetes existem ainda outros menos comuns
tais como
Diabetes Gestacional15-16
Outros tipos especiacuteficos defeitos geneacuteticos na funccedilatildeo das ceacutelulas-β defeitos
geneacuteticos na acccedilatildeo da insulina doenccedilas do pacircncreas exoacutecrino
endocrinopatias drogas e substacircncias quiacutemicas induzidas infecccedilotildees formas
incomuns de diabetes imuno-mediadas e outros siacutedromes geneacuteticos por
vezes associados agrave diabetes15-16
Diabetes Mellitus tipo 2
A Diabetes Mellitus tipo 2 eacute uma desordem croacutenica caracterizada por
hiperglicemia e consequentemente associada a complicaccedilotildees microvasculares a
niacutevel da retina renal e neuropaacuteticas complicaccedilotildees macrovasculares a niacutevel
coronaacuterio e vascular perifeacuterico e complicaccedilotildees neuropaacuteticas a niacutevel autoacutenomo e
perifeacuterico20-22
A DM tipo2 desenvolve-se quando a produccedilatildeo de insulina eacute insuficiente para
normalizar os niacuteveis de glucose e diminuir a hiperglicemia
Ao contraacuterio do que sucede na diabetes tipo 1 os diabeacuteticos tipo 2 natildeo satildeo
absolutamente dependentes de insulina para sobreviver embora alguns pacientes
com DM tipo 2 necessitem de ser tratados com insulina1620
A forma de diagnoacutestico da DM tipo 2 segundo os criteacuterios da ADA15
encontra-se descrita no Anexo A
5
Joana Bettencourt Porto 2010
Causas da Diabetes Mellitus tipo 2
A superimposiccedilatildeo dos excessos caloacutericos (elevada ingestatildeo e baixo gasto)
associada a um genoacutetipo susceptiacutevel pode levar ao aparecimento da DM tipo 2
Contudo muitos outros factores podem tambeacutem ser importantes no aparecimento
desta patologia2022
Em seguimento aos factores causadores da DM tipo 2 surgem fenoacutemenos
como os abaixo mencionados os quais contribuem para o agravamento da patologia
e suas futuras complicaccedilotildees
Resistecircncia agrave insulina incapacidade de utilizaccedilatildeo da insulina produzida pelo
organismo devido a um defeito no receptor celular Incapacidade da glucose
ser absorvida pelas ceacutelulas para servir de combustiacutevel1623-24
Diminuiccedilatildeo da secreccedilatildeo de insulina o pacircncreas natildeo produz insulina suficiente
para responder aos niacuteveis de glucose 1623-24
Produccedilatildeo excessiva de glucose pelo fiacutegado resultado duma secreccedilatildeo
anormal de insulina 1623-24
Sintomas de hiperglicemia marcada
Poliuacuteria polidiacutepsia perda de peso por vezes com polifagia e visatildeo turva
Numa hiperglicemia croacutenica tambeacutem pode haver comprometimento do
crescimento e susceptibilidade a certas infecccedilotildees Uma diabetes natildeo
controlada pode acarretar consequecircncias fatais tais como a hiperglicemia
com cetoacidose ou um siacutendrome hiperosmolar natildeo cetoacutenico15
6
Joana Bettencourt Porto 2010
Complicaccedilotildees de longo termo da Diabetes
Problemas Macrovasculares Existe uma maior incidecircncia de doenccedilas
ateroscleroacuteticas cardiovasculares arteriais perifeacutericas e cerebrovasculares
em diabeacuteticos e HTA Para aleacutem disso satildeo tambeacutem frequentemente
encontradas anormalidades no metabolismo das lipoproteinas nestes
doentes131519-21
Problemas Microvasculares nefropatia inicial a falecircncia renal retinopatia com
perda potencial de visatildeo neuropatia perifeacuterica com risco de uacutelceras nos peacutes
amputaccedilotildees e juntas de Charcot e neuropatia autonoacutemica geradora de
sintomas a niacutevel gastrointestinal genitourinaacuterio cardiovasculares e disfunccedilatildeo
sexual 131519-21
Fisiopatologia da Diabetes Mellitus tipo 2
A fisiopatologia da DM tipo 2 caracteriza-se por resistecircncia perifeacuterica agrave
insulina regulaccedilatildeo anormal da produccedilatildeo hepaacutetica de glucose e decliacutenio da funccedilatildeo
das ceacutelulas-β levando a eventual falecircncia destas ceacutelulas16-24
Inicialmente surge um deacutefice de secreccedilatildeo de insulina o que em muitos
pacientes se encontra associado com resistecircncia agrave insulina originando
hiperglicemia24
A hiperglicemia resulta de uma deficiecircncia endoacutegena de insulina que pode
ser absoluta no caso da diabetes tipo 1 ou relativa na DM tipo 2 Uma deficiecircncia
relativa de insulina surge normalmente devido agraves acccedilotildees de resistecircncia agrave insulina no
muacutesculo gordura e fiacutegado bem como por uma resposta inadequada das ceacutelulas-β
pancreaacuteticas A resistecircncia agrave insulina deve-se a elevados niacuteveis de FFA no plasma
7
Joana Bettencourt Porto 2010
levando a uma diminuiccedilatildeo do transporte de glucose no muacutesculo aumento da
produccedilatildeo hepaacutetica de glucose e aumento da acumulaccedilatildeo de gordura20
A resistecircncia agrave insulina surge quando as ceacutelulas do corpo (fiacutegado muacutesculo
esqueleacutetico e tecido adiposo) se tornam menos sensiacuteveis e consequentemente
resistentes agrave insulina a qual eacute uma hormona produzida pelas ceacutelulas-β no pacircncreas
para facilitar a absorccedilatildeo de glucose Esta pode natildeo ser absorvida pelas ceacutelulas
permanecendo no sangue o que desencadeia a necessidade de um aumento
gradual de produccedilatildeo de insulina (hiperinsulinemia) para processar essa glucose
Com esta produccedilatildeo crescente de insulina resulta um eventual desgaste das ceacutelulas-
β enfraquecendo-se assim a produccedilatildeo de insulina Natildeo sendo o pacircncreas capaz de
produzir insulina suficiente a pessoa torna-se hiperglicemiante e posteriormente
ser-lhe-agrave diagnosticada uma DM tipo 2 Anteriormente a esta fase jaacute estatildeo a
decorrer danos no organismo nomeadamente a acumulaccedilatildeo de TG o que prejudica
a sensibilidade agrave insulina25
A dessensibilizaccedilatildeo ou glucotoxicidade das ceacutelulas-β eacute um fenoacutemeno
secundaacuterio que resulta de um efeito inibitoacuterio da glucose libertando-se insulina
Este fenoacutemeno pode dever-se a uma acumulaccedilatildeo de glicogeacutenio dentro das ceacutelulas-β
como resultado duma hiperglicemia marcada24
Ainda natildeo se conhece completamente a geneacutetica da DM tipo 2 visto ser
extremamente complexa sabendo-se apenas que esta doenccedila se encontra
associada a muacuteltiplos genes20
A DM tipo 2 surge quando existem ldquoestilos de vida diabetogeacutenicosrdquo ndash ingestatildeo
caloacuterica excessiva gasto caloacuterico inadequado e obesidade ndash que
consequentemente conduzem a uma super imposiccedilatildeo de um genoacutetipo susceptiacutevel
O IMC num patamar de peso excessivo aumenta o risco de DM tipo 2 o qual pode
8
Joana Bettencourt Porto 2010
ser maior ou menor em diferentes grupos raciais Considera-se ainda que ambientes
in uacutetero resultantes em baixo peso do bebeacute agrave nascenccedila bem como nos casos de
diabetes gestacional podem predispor alguns destes indiviacuteduos a desenvolver DM
tipo 219-20
A hiperglicemia torna-se assim determinante para as complicaccedilotildees
microvasculares e metaboacutelicas sendo menos relacionada com doenccedila
macrovascular A resistecircncia agrave insulina em paralelo com anomalias lipiacutedicas (eg
niacuteveis elevados de LDL niacuteveis baixos de HDL e elevados TG) e anomalias
tromboacuteticas (eg elevaccedilatildeo do plasminogeacutenio [PAI-1] e fibrinogeacutenio) bem como os
factores de risco ateroscleroacutetico (eg histoacuteria familiar tabaco HTA elevado LDL e
baixo HDL) determinam o risco cardiovascular20
Stern em 1996 e Haffner e DrsquoAgostino em 1999 desenvolveram a hipoacutetese do
ldquoticking clockrdquo sobre as complicaccedilotildees da DM tipo 2 afirmando que o reloacutegio comeccedila
a contar para o risco microvascular aquando da hiperglicemia ao passo que para o
risco macrovascular o reloacutegio comeccedila a contar num ponto antecedente
possivelmente aquando da resistecircncia agrave insulina20
Fisiologia da regulaccedilatildeo normal da glucose sanguiacutenea
O destino metaboacutelico da glucose proveniente da alimentaccedilatildeo depende de
diversas hormonas como o glucagon glucocorticoides catecolaminas e hormona do
crescimento as quais interagem com a insulina sendo nesta a de maior importacircncia
nesta homeostase A glucose ingerida ou transformada a partir de outros hidratos de
carbono eacute rapidamente absorvida no intestino delgado e em seguida transportada
para o fiacutegado pela veia porta Daacute-se a remoccedilatildeo da glucose em 30 a 70 e a
9
Joana Bettencourt Porto 2010
restante entra na circulaccedilatildeo perifeacuterica onde a regulaccedilatildeo da secreccedilatildeo de insulina e
resposta dos tecidos alvo agrave insulina promovem a libertaccedilatildeo da glucose16
Apoacutes cada refeiccedilatildeo eacute secretada insulina pelas ceacutelulas-β em resposta agrave
elevaccedilatildeo de glucose sanguiacutenea efeito este que eacute aumentado pelo nervo vago e por
hormonas do intestino como a colecistokinina peptideo insulinotroacutepico dependente
de glucose e o glucagon-like peptide 1 Os niacuteveis de insulina aumentam agrave medida
que a glucose entra em circulaccedilatildeo promovendo a remoccedilatildeo de glucose pelo fiacutegado e
estimulando o seu transporte para o muacutesculo e tecido adiposo os quais a utilizam
como combustiacutevel metaboacutelico ou para reserva (figura 1)16
A glucose entra no fiacutegado por difusatildeo facilitada a favor do gradiente de
concentraccedilatildeo a qual eacute metabolizada produzindo ATP pela via glicoliacutetica A insulina
actua de forma a alterar a acccedilatildeo das enzimas fazendo com que a glucose entre
para o hepatoacutecito promovendo a glicoacutelise e subsequente aumento da siacutentese de
glicogeacutenio e inibindo enzimas importantes para os processos de glicogenoacutelise e
gluconeogeacutenese interrompendo a produccedilatildeo hepaacutetica de glucose A porccedilatildeo de
glucose que entra no hepatoacutecito eacute convertida em TG e exportada para o adipoacutecito
para ser armazenado16
No muacutesculo-esqueleacutetico a insulina estimula directamente a entrada de
glucose atraveacutes da translocaccedilatildeo realizada por transportadores de glucose como a
Glut-4 Assim a insulina estimula a glicoacutelise e a formaccedilatildeo de glicogeacutenio no muacutesculo
A reserva de glicogeacutenio muscular eacute rapidamente mobilizada como fonte energeacutetica
durante o exerciacutecio o qual pode natildeo ser directamente reposto pelos niacuteveis
sanguiacuteneos de glucose por carecircncia da enzima glucose-6-fosfatase a qual eacute
necessaacuteria para permitir a passagem da glucose livre para a circulaccedilatildeo A
estimulaccedilatildeo insuliacutenica melhora os efeitos desta na siacutentese proteica e diminui o
10
Joana Bettencourt Porto 2010
acesso dos aminoaacutecidos agrave circulaccedilatildeo para servirem de substrato agrave gluconeogeacutenese
hepaacutetica Desta forma a insulina inibe a proteoacutelise muscular natildeo contribuindo para o
processo de gluconeogeacutenese hepaacutetico16
No tecido adiposo a insulina estimula a entrada de glucose via
transportador Glut-4 promovendo substrato para a formaccedilatildeo de energia e siacutentese
de glicerol A insulina tem como efeito principal neste tecido inibir a lipoacutelise e
estimular a entrada de FFA para a siacutentese de TG servindo outros tecidos com esta
fonte energeacutetica derivada de gordura o que contribui para diminuir os niacuteveis seacutericos
de glucose e favorecer a utilizaccedilatildeo desta em muacuteltiplos tecidos16
Assim compreende-se o efeito da insulina em diversos tecidos apoacutes a
ingestatildeo alimentar diminuindo a glucose sanguiacutenea e prevenindo a hiperglicemia
inibindo ainda a mobilizaccedilatildeo de fontes energeacuteticas alternativas Muitos dos
problemas que surgem em estados graves de diabetes descontrolada podem ser
explicados pela falta da acccedilatildeo da insulina nestes tecidos16
Figura 1 Efeitos da insulina na homeostase da glucose apoacutes ingestatildeo alimentar (retirado de16)
11
Joana Bettencourt Porto 2010
Fisipatologia da Diabetes natildeo controlada
A diabetes natildeo controlada surge quando os niacuteveis de insulina em circulaccedilatildeo
satildeo insuficientes para diminuir as elevadas concentraccedilotildees de glucose sanguiacutenea a
qual inclui um espectro de anormalidades que vatildeo desde uma ligeira falta de
insulina causando hiperglicemia ateacute a uma marcada falta de insulina e prolongada
insulinopenia causando cetoacidose e depleccedilatildeo de electroacutelitos16
Em seguimento a uma ingestatildeo alimentar uma porccedilatildeo da glucose que eacute
absorvida para a circulaccedilatildeo portal eacute removida pelo fiacutegado transformando-se em
reserva de glicogeacutenio convertida em liacutepido ou consumida pelas vias de geraccedilatildeo de
energia Estes satildeo processos que consequentemente satildeo diminuiacutedos devido agrave
deficiecircncia de insulina resultando num aumento da absorccedilatildeo de glucose pela
circulaccedilatildeo sisteacutemica (figura 2) Na diabetes surge diminuiccedilatildeo da entrada de glucose
no muacutesculo-esqueleacutetico em consequecircncia agrave deficiecircncia de insulina e marcada
diminuiccedilatildeo da actividade do transportador Glut-4 por falta de estimulaccedilatildeo insuliacutenica
na superfiacutecie membranar Em outros tecidos sensiacuteveis agrave insulina como o tecido
adiposo e o miocaacuterdio tambeacutem existe reduccedilatildeo da entrada de glucose e do seu
metabolismo16
A hiperglicemia causada pela diabetes natildeo controlada torna-se cada vez
maior agravando a situaccedilatildeo pois a baixa concentraccedilatildeo de insulina leva ao
aparecimento de respostas metaboacutelicas exageradas que normalmente servem para
proteger contra o aparecimento de uma hipoglicemia em jejum Estas respostas a
um baixo niacutevel de insulina incluem inicialmente conversatildeo das reservas de
glicogeacutenio em glucose e em simultacircneo a estimulaccedilatildeo das enzimas hepaacuteticas
envolvidas na gluconeogeacutenese resultando num aumento da produccedilatildeo de glucose
derivada de produtos da glicoacutelise muscular (como o lactato e piruvato) aminoaacutecidos
12
Joana Bettencourt Porto 2010
das proteiacutenas musculares e glicerol das reservas de TG dos adipoacutecitos Com a
persistente deficiecircncia de insulina vai haver depleccedilatildeo das reservas de glicogeacutenio e a
gluconeogeacutenese hepaacutetica torna-se o maior factor de aumento da hiperglicemia
Seguindo-se a depleccedilatildeo das reservas de proteiacutena e gordura para a produccedilatildeo
exagerada de glucose a qual contribui para o agravamento da hiperglicemia jaacute
existente16
Figura 2 Eventos metaboacutelicos que levam a hipergliceacutemia num estado poacutes-absortivo na Diabetes
Mellitus natildeo controlada (retirado de16)
O niacutevel elevado de FFA que se encontra na DM tipo 2 tem um papel muito
importante no aumento da produccedilatildeo hepaacutetica de glucose24
A acumulaccedilatildeo excessiva de glucose em circulaccedilatildeo e no espaccedilo extracelular
leva a um movimento da aacutegua para fora das ceacutelulas com vista a manter o balanccedilo
osmoacutetico causando desidrataccedilatildeo intracelular e consequente diurese com perda de
electroacutelitos sendo a sua severidade dependente da duraccedilatildeo da hiperglicemia Isto
leva inicialmente a sintomas como poliuacuteria e polidiacutepsia e posteriormente caso se
13
Joana Bettencourt Porto 2010
agrave e prolongue a deficiecircncia de insulina a perda de grandes quantidades de
glucose pela urina e perda de peso Caso a hiperosmolaridade natildeo seja
compensada com a adequada ingestatildeo de aacutegua pode em caso extremo dar origem
a coma hiperosmolar16
Vitaminas Antioxidantes
Membros do Food and Nutrition Board do National Research Council (United
States) definiram antioxidante alimentar como uma substacircncia nos alimentos que
diminui consideravelmente os efeitos adversos causados pelas ROS espeacutecies
reactivas de nitrogeacutenio ou ambas numa normal funccedilatildeo fisioloacutegica em humanos26
O potencial efeito beneacutefico dos antioxidantes eacute proteger contra a doenccedila
sendo isto utilizado como argumento para a recomendaccedilatildeo do aumento do consumo
de diversos nutrientes antioxidantes26
Existem diversos antioxidantes como as vitaminas C e E e β-caroteno
flavonoacuteides seleacutenio licopeno compostos fenoacutelicos entre outros No entanto este
trabalho iraacute debruccedilar-se apenas sobre as vitaminas antioxidantes (vitamina E e C e
β-caroteno)
A ingestatildeo diaacuteria recomendada (DRIrsquos) para estas vitaminas encontra-se
tabelada no Anexo B27
Vitamina E
A vitamina E tambeacutem designada por tocoferol eacute o maior antioxidante
lipossoluacutevel do sistema de defesa antioxidante das ceacutelulas sendo obtida atraveacutes da
alimentaccedilatildeo2628 Esta vitamina pode encontrar-se em diversas formas como - α β γ
e δ-tocoferol - e α-tocotrienol2628-29 sendo a mais comum a α-tocoferol
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Joana Bettencourt Porto 2010
A vitamina E localiza-se primariamente nas estruturas fosfolipiacutedicas das
membranas celulares26
Papel da vitamina E nos processos metaboacutelicos humanos
As moleacuteculas desta vitamina doam facilmente um hidrogeacutenio do grupo
hidroxilo (-OH) da sua estrutura em anel aos radicais livres tornando-os natildeo
reactivos26
A principal funccedilatildeo bioloacutegica da vitamina E eacute proteger os PUFAs e outros
componentes das membranas celulares e as LDL da oxidaccedilatildeo pelos radicais livres
(figura 3) A sua localizaccedilatildeo nas ceacutelulas e nos componentes das membranas
proporciona um maior efeito protector Apoacutes cada reacccedilatildeo com os radicais livres eacute
rapidamente regenerada possivelmente por outros antioxidantes1326
A oxidaccedilatildeo dos PUFAs leva a distuacuterbios na estrutura e funccedilotildees da membrana
e consequentes problemas na funccedilatildeo celular1326
LDL
Figura 3 Diagrama ilustrativo do efeito dos radicais livres especificamente oxigeacutenio toacutexico nas LDL
na ausecircncia e presenccedila da vitamina E (Adaptado de29)
Elevados niacuteveis de produtos derivados da peroxidaccedilatildeo lipiacutedica encontram-se
associados com inuacutemeras doenccedilas e condiccedilotildees cliacutenicas26
Polipeptideo apo B danificado
Digestatildeo do LDL no fagoacutecito e acumulaccedilatildeo de colesterol em alguns tipos de fagoacutecitos
Oxigeacutenio Toacutexico
Entrada para os fagoacutecitos
Interrupccedilatildeo na aquisiccedilatildeo de Polipeptideo apo B danificado
Digestatildeo do LDL e conversatildeo de colesterol em aacutecidos biliares
Oxigeacutenio Toacutexico
Entrada para os hepatoacutecitos
LDL com Vitamina E
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Joana Bettencourt Porto 2010
A absorccedilatildeo desta vitamina eacute realizada no intestino e depende da secreccedilatildeo
biliar e da formaccedilatildeo de micelas passando em seguida pelos enteroacutecitos onde eacute
incorporada nos quilomicrons e secretada para o espaccedilo intracelular sistema
linfaacutetico e subsequentemente para a circulaccedilatildeo sanguiacutenea Em seguida pode ser
transferida para as HDL LDL e VLDL2629
Vitamina C
A vitamina C tambeacutem designada por aacutecido ascoacuterbico ou ascorbato eacute uma
vitamina hidrossoluacutevel com capacidade antioxidante 132629
Papel da vitamina C nos processos metaboacutelicos humanos
A vitamina C actua como um dador de electrotildees podendo ser um agente
redutor ou antioxidante Eacute um potente antioxidante pelo facto de doar um aacutetomo de
hidrogeacutenio e formar um radical livre ndash ascorbil ndash relativamente estaacutevel (aniatildeo L-
ascorbato por exemplo) Como possui capacidade de captar e neutralizar os ROS o
ascorbato torna-se efectivo contra o aniatildeo radical superoacutexido peroacutexido de
hidrogeacutenio radical hidroxilo e oxigeacutenio livre Esta vitamina tambeacutem capta e
neutraliza as espeacutecies reactivas de NO prevenindo a nitrosaccedilatildeo das moleacuteculas alvo
O radical livre ascorbil pode ser convertido de volta a ascorbato reduzido aceitando
outro aacutetomo de hidrogeacutenio ou submeter-se agrave oxidaccedilatildeo para dehidroascorbato (figura
4) Este uacuteltimo vai ser reduzido novamente a ascorbato nos eritroacutecitos pela
glutationa ou pelo NADPH26
Assim todos estes mecanismos proporcionam a reciclagem da vitamina C
mantendo o ascorbato na forma reduzida para proporcionar bons niacuteveis de vitamina
C para uma oacuteptima actividade antioxidante Esta reciclagem depende do ambiente
16
Joana Bettencourt Porto 2010
reduzido que existe nas ceacutelulas metabolicamente activas sendo que em tecidos
atoacutepicos ou tecidos expostos a inflamaccedilatildeo a viabilidade das ceacutelulas pode falhar e
com isso diminuir a habilidade de reciclagem da vitamina C26
RH R RH
Figura 4 Possiacutevel acccedilatildeo da vitamina C na reduccedilatildeo dos danos causados pelos radicais (adaptado
de29)
Vitamina A e β-Caroteno
A vitamina A tambeacutem designada por retinol eacute um nutriente essencial ao
organismo humano para se estabelecer o normal funcionamento do sistema visual
crescimento e desenvolvimento correcto e para manter a integridade celular dos
epiteacutelios funccedilatildeo imune e reproduccedilatildeo As necessidades diaacuterias desta vitamina satildeo
normalmente provenientes do eacutester de retinil e carotenoacuteides (exemplo β-caroteno)
(figura 5)1326
O eacutester de retinil e o caroteno satildeo hidrolizados a retinol no intestino e em
seguida transportados pela linfa ateacute ao fiacutegado como parte integrante dos
quilomicrons e lipoproteinas No fiacutegado o retinol liga-se agrave RBP e migra ligado agrave preacute-
albumina seacuterica atraveacutes do sangue ateacute aos tecidos Cerca de 90 da vitamina A
fica armazenada no fiacutegado para subsequentemente ser depositada noutros oacutergatildeos
A RBP transporta a vitamina A na circulaccedilatildeo a qual posteriormente poderaacute ser
removida pelos rins132629
Ascorbato Semidehidroascorbato
HO HOH
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Joana Bettencourt Porto 2010
Figura 5 Forma pela qual a vitamina A chega agraves ceacutelulas alvo dos oacutergatildeos (retirado de13)
Papel do β-Caroteno nos processos metaboacutelicos humanos
Existem diversos carotenoacuteides com actividade proacute-vitamina A sendo o β-
caroteno o mais importante26
As propriedades antioxidantes dos carotenoacuteides encontram-se directamente
relacionadas com o extenso sistema de ligaccedilotildees duplas e com as estruturas em anel
presentes nas suas moleacuteculas As espeacutecies reactivas captadas e neutralizadas
pelos carotenoacuteides satildeo os aniotildees superoacutexido (O2-) e os radicais peroxilo26
Burton e Ingold (1984) foram os primeiros a dar atenccedilatildeo agraves propriedades de
captaccedilatildeo e neutralizaccedilatildeo que o β-caroteno possui mostrando atraveacutes de estudos in
vitro que o β-caroteno era efectivo na reduccedilatildeo da taxa de peroxidaccedilatildeo lipiacutedica pela
baixa concentraccedilatildeo de oxigeacutenio encontrada nos tecidos26
18
Joana Bettencourt Porto 2010
Enquadramento das Vitaminas Antioxidantes na fisiop atologia da Diabetes
Mellitus tipo 2
Indiviacuteduos com diabetes mostram um elevado niacutevel de stress oxidativo
produzindo uma grande quantidade de radicais livres222830-32 Assim pode pensar-
se na forma como as vitaminas antioxidantes podem prevenir ou atenuar esse stress
oxidativo de forma a evitar a disfunccedilatildeo endotelial ou ateacute mesmo possiacuteveis problemas
ateroscleroacuteticos
Na diabetes a hiperglicemia o excesso de FFA e a resistecircncia agrave insulina
geram eventos metaboacutelicos adversos nas ceacutelulas endoteliais prejudicando a funccedilatildeo
endotelial com consequente aumento da vasoconstriccedilatildeo inflamaccedilatildeo e promoccedilatildeo de
trombose (figura 6) Subsequentemente a diminuiccedilatildeo do NO e aumento das
concentraccedilotildees de endotelina-1 e angiotensina II levam a um aumento do toacutenus
vascular crescimento e migraccedilatildeo das ceacutelulas do muacutesculo liso vascular a activaccedilatildeo
do NF-kB (transcription factors nuclear factor) e do activador da proteiacutena 1 induzem
a expressatildeo do gene inflamatoacuterio com libertaccedilatildeo de quimiocinas (leukocyte-
attracting) aumento da produccedilatildeo de citocinas inflamatoacuterias e aumento da expressatildeo
de moleacuteculas de adesatildeo celular o aumento da produccedilatildeo do factor tecidual e de
plasminogeacutenio activadorinibidor 1 datildeo origem a um ambiente proacute-tromboacutetico
enquanto os niacuteveis diminuiacutedos de NO derivado do endoteacutelio e de prostaciclinas
beneficiam a activaccedilatildeo plaquetar30
O NO inibe a adesatildeo de plaquetas e sua agregaccedilatildeo reduz a aderecircncia dos
monoacutecitos ao endoteacutelio a proliferaccedilatildeo do muacutesculo liso vascular e elimina a
capacidade dos monoacutecitos para oxidar as LDL22
19
Joana Bettencourt Porto 2010
Figura 6 Disfunccedilatildeo endotelial na diabetes (retirado de30)
A hiperglicemia inibe a produccedilatildeo de NO por bloqueio do eNOS synthase
activation e pelo aumento da produccedilatildeo de ROS especialmente o aniatildeo superoacutexido
(O2-) nas ceacutelulas do muacutesculo liso vascular2230-31
A resistecircncia agrave insulina conduz a um excesso de libertaccedilatildeo de FFA do tecido
adiposo os quais activam a enzima proteiacutena C quinase inibem a fosfatidilinositol-3
(PI-3) quinase (agonista da via eNOS) e aumentam a produccedilatildeo de ROS Tais
mecanismos prejudicam directamente a produccedilatildeo de NO eou diminuem a sua
biodisponibilidade30
A par destes processos ocorre oxidaccedilatildeo das LDL captura destas pelos
monoacutecitos via receptores captadores e neutralizadores (scavenger) e acumulaccedilatildeo
nas ceacutelulas provocando lesotildees ateroscleroacuteticas Assim a diabetes altera as funccedilotildees
do muacutesculo liso vascular promovendo a formaccedilatildeo de lesotildees ateroscleroacuteticas
instabilidade das placas de ateroma e sequelas cliacutenicas pelo aumento de tais
20
Joana Bettencourt Porto 2010
processos patoloacutegicos2230 Pessoas com diabetes possuem elevados niacuteveis de auto-
anticorpos para a oxidaccedilatildeo das LDL e aumento da susceptibilidade de oxidaccedilatildeo
destas31 As vitaminas E e C e β-caroteno podem impedir que tal aconteccedila pelos
seguintes motivos captam e neutralizam as ROS e outros radicais livres impedindo
a peroxidaccedilatildeo lipiacutedica e levando a que natildeo se verifique deposiccedilatildeo de placas de
ateroma Por outro lado a reduccedilatildeo das ROS pelas vitaminas antioxidantes vai fazer
com que se mantenha uma produccedilatildeo normal de NO nas ceacutelulas do muacutesculo liso
vascular havendo inibiccedilatildeo da adesatildeo de plaquetas e sua agregaccedilatildeo reduccedilatildeo da
aderecircncia dos monoacutecitos ao endoteacutelio inibiccedilatildeo da proliferaccedilatildeo do muacutesculo liso
vascular e uma reduccedilatildeo ciacuteclica da capacidade dos monoacutecitos para oxidar as LDL
Segundo Antonio Ceriello existe uma associaccedilatildeo entre stress oxidativo e
desenvolvimento de complicaccedilotildees cliacutenicas na diabetes Ceriello diz ainda ldquoThis is the
key pathwayrdquo em relaccedilatildeo ao fenoacutemeno de produccedilatildeo de radicais livres aquando da
passagem da glucose pelos tecidos e sua transformaccedilatildeo em energia pela
mitococircndria sugerindo que o stress oxidativo pode ser central levando a ldquoefeitos
diabetogeacutenicosrdquo nas ceacutelulas-β no endoteacutelio e nos tecidos alvo da insulina Refere
Ceriello que alguns agentes antioxidantes podem levar a abordagens de tratamento
tanto na diminuiccedilatildeo de DCV como na diminuiccedilatildeo do desenvolvimento da Diabetes28
Eva Lonn analisou dados para o benefiacutecio de um tratamento anti-inflamatoacuterio
concordando que o stress oxidativo eacute o maior mecanismo de aterogeacutenese em parte
por causar disfunccedilatildeo endotelial28
Zachary e Bloomgarden referem que vastos estudos epidemioloacutegicos
sugerem que o risco de DCV eacute maior em regiotildees com baixa ingestatildeo de
antioxidantes particularmente vitaminas antioxidantes28 Existem evidecircncias dos
benefiacutecios dos antioxidantes na prevenccedilatildeo de DCV32
21
Joana Bettencourt Porto 2010
Antioxidantes como as vitaminas C E e A satildeo alvo de estudos intensivos para
prevenir complicaccedilotildees a longo termo da DM tipo 2933 A vitamina E eacute o mais
eficiente antioxidante que protege os tecidos e membranas dos danos oxidativos A
vitamina C possui a habilidade de regenerar os tocoferois e tocotrienois E haacute
referecircncia de que os carotenoacuteides podem fazer parte dos mecanismos antioxidantes
das ceacutelulas actuando como antioxidantes ou modificando os niacuteveis de outros9 Visto
que as vitaminas antioxidantes tecircm capacidade de actuar nos processos de stress
oxidativo existentes na DM tipo 2 potildee-se a hipoacutetese de que tais vitaminas podem ter
grande pertinecircncia na prevenccedilatildeo primaacuteria secundaacuteria e terciaacuteria de tal patologia
Meydani e Azzi referem que o stress oxidativo eacute responsaacutevel por inflamaccedilatildeo
sisteacutemica disfunccedilatildeo endotelial diminuiccedilatildeo da secreccedilatildeo das ceacutelulas-β e
comprometimento da utilizaccedilatildeo de glucose nos tecidos perifeacutericos fenoacutemenos estes
que aceleram o desenvolvimento e progressatildeo da DM tipo 2 Assim sendo
antioxidantes como as vitaminas C e E e β-caroteno satildeo assumidos como ideais
para reverter o stress oxidativo e suas consequecircncias11
Estudos experimentais sugerem que o stress oxidativo compromete a
secreccedilatildeo de insulina pelas ceacutelulas-β interfere com o armazenamento de glucose
nos tecidos perifeacutericos e induz inflamaccedilatildeo sisteacutemica acelerando o desenvolvimento
e progressatildeo da DM tipo 234-36
O stress oxidativo causado pelo aumento da produccedilatildeo de ROS e baixos
niacuteveis de antioxidantes encontram-se implicados na patogeacutenese da DM tipo 2 e suas
complicaccedilotildees34
Alguns estudos prospectivos demonstram que um elevado consumo de
hortofrutiacutecolas pode diminuir o risco de desenvolver diabetes sugerindo que os
antioxidantes provenientes da alimentaccedilatildeo podem ter um efeito sineacutergico937-38
22
Joana Bettencourt Porto 2010
Liu et al34 referem que estudos in vitro indicam que a vitamina E pode
melhorar a acccedilatildeo da insulina e a secreccedilatildeo desta pela protecccedilatildeo dos tecidos
perifeacutericos e ceacutelulas-β dos radicais livres Similarmente pensa-se que o β-caroteno
possa ter em efeito protector contra o desenvolvimento da DM tipo 2 visto possuir
efeito antioxidante Os resultados dum estudo com ratinhos alimentados com muita
frutose evidenciam que a vitamina E possui um efeito beneacutefico na sensibilidade agrave
insulina39
Segundo um largo estudo prospectivo na populaccedilatildeo Finlandesa a vitamina E
e alguns carotenoacuteides encontram-se significativamente associados com a reduccedilatildeo
do risco de DM tipo 2 RR=069 (95 CI 051-094 p=0003) e RR=058 (95 CI
044-078 plt0001) respectivamente Em relaccedilatildeo agrave vitamina C natildeo existe
evidecircncias entre a sua ingestatildeo e o risco de desenvolver DM tipo 2 Este estudo
suporta a hipoacutetese de que o desenvolvimento da DM tipo 2 pode ser reduzida pela
ingestatildeo de antioxidantes na dieta9
Os resultados do estudo efectuado com ratinhos diabeacuteticos (C57BLKsJ-
dbdb) mostram que o tratamento antioxidante utilizado (N-acetyl-L-cysteine e
vitaminas C e E) eacute beneacutefico no tratamento da diabetes e pode promover protecccedilatildeo
agraves ceacutelulas-β contra a toxicidade causada pela glucose nos ratinhos10
Contudo no Womenrsquos Health Study natildeo se encontra efeito beneacutefico
significativo na administraccedilatildeo de 600 IU de vitamina E todos os dias durante 10
anos no risco de DM tipo 2 em mulheres aparentemente saudaacuteveis com 45 ou mais
anos de idade34 Num estudo com mulheres com elevado risco de DCV tambeacutem natildeo
existiu significado estatiacutestico no efeito da suplementaccedilatildeo com vitaminas C e E e β-
caroteno no risco de desenvolver DM tipo 212
23
Joana Bettencourt Porto 2010
Discussatildeo e Conclusotildees
Apesar de natildeo existir ainda consenso quanto ao papel beneacutefico das
vitaminas antioxidantes na DM tipo 2 apoacutes revisatildeo de diversos estudos conclui-se
que eacute relevante incentivar o consumo de alimentos ricos em vitaminas antioxidantes
visto existirem evidecircncias do seu efeito beneacutefico nos trecircs niacuteveis de prevenccedilatildeo da DM
tipo 2
Segundo The European Prospective Investigation of Cancer (EPIC) - Norfolk
Study a densidade energeacutetica dos alimentos ingeridos estaacute positivamente associada
com a incidecircncia da diabetes40
Com base em muacuteltiplos estudos conclui-se que estilos de vida saudaacuteveis
com uma alimentaccedilatildeo saudaacutevel satildeo determinantes na prevenccedilatildeo da diabetes47-
81841-42 The Finnish Diabetes Prevention Study demonstra a eficaacutecia e viabilidade
dum programa de intervenccedilatildeo nos estilos de vida na prevenccedilatildeo e atraso da DM tipo
241 Assim uma dieta saudaacutevel actividade fiacutesica regular manter um peso corporal
normal e evitar o uso de tabaco pode prevenir ou retardar o aparecimento da
diabetes1192330
A OMS prevecirc que a prevalecircncia global da DM tipo 2 duplique de 1995 para
202518 Dado o impacto esmagador que esta patologia tem a niacutevel social e
econoacutemico e na qualidade de vida das pessoas torna-se imperioso investir na sua
prevenccedilatildeo e tratamento
Para se inverter esta tendecircncia crescente de desenvolvimento eou
agravamento da DM tipo 2 seria relevante voltar um pouco aos haacutebitos alimentares
tradicionais portugueses agrave base de sopas fruta e tempero de alimentos com o nosso
tiacutepico azeite
24
Joana Bettencourt Porto 2010
Este tema requer que futuramente sejam realizados mais estudos de forma
a compreender-se melhor a pertinecircncia das vitaminas antioxidantes ao niacutevel da
prevenccedilatildeo e tratamento da DM tipo 2
25
Joana Bettencourt Porto 2010
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30
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexos
Iacutendice de Anexos
Anexo A31
Anexo B32
31
Anexo A
Tabela 1 Criteacuterios de diagnoacutestico da Diabetes (retirado de15)
32
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexo B
Tabela 2 DRIrsquos para as vitaminas C e E (retirado de 27)
Joana Bettencourt Porto 2010
33
Tabela 3 DRIrsquos para a vitamina A (retirado de 27)
vii
Joana Bettencourt Porto 2010
endoteacutelio inibiccedilatildeo da proliferaccedilatildeo do muacutesculo liso vascular e uma reduccedilatildeo ciacuteclica
da capacidade dos monoacutecitos para oxidar as LDL
Apesar de natildeo existir ainda consenso quanto ao papel beneacutefico das
vitaminas antioxidantes na DM tipo 2 apoacutes revisatildeo de diversos estudos conclui-se
que eacute relevante incentivar o consumo de alimentos ricos em tais vitaminas
antioxidantes visto existirem evidecircncias do seu efeito beneacutefico nos trecircs niacuteveis de
prevenccedilatildeo da DM tipo 2
Palavras-Chave Diabetes Mellitus tipo 2 Vitaminas antioxidantes Hiperglicemia
Resistecircncia agrave insulina Stress oxidativo Disfunccedilatildeo endotelial Aterogeacutenese
Abstract
Diabetes is a disease of high prevalence in Portugal especially in the RAA
as well as worldwide
The hypothesis that antioxidant vitamins (vitamin E vitamin C and β-
carotene) have a beneficial effect against the development andor progression of
type 2 DM have been proposed The main goal of this work was to review the role
of the mentioned vitamins and their mechanisms in primary secondary and tertiary
prevention of type 2 DM
The pathophysiology of type 2 DM is characterized by insulin resistance
abnormal regulation of hepatic glucose production and impairment of β-cellsrsquo
function eventually leading to their failure
viii
Joana Bettencourt Porto 2010
Putatively antioxidants protect against disease and this is being used as an
argument to recommend the increase of several antioxidant nutrientsrsquo
consumption
Individuals with diabetes show high levels of oxidative stress producing a
large amount of free radicals Beside these processes oxidation of LDL its
capture by monocytes via scavenger receptors and its accumulation in the cells
occurs causing atherosclerotic injuries Vitamins E and C and β-carotene can
prevent that by capturing and neutralizing free radicals and other ROS
preventing lipid peroxidation and avoiding the deposition of the atheroma plaques
Moreover the reduction of ROS by antioxidant vitamins will maintain the normal
production of NO in vascular smooth muscle cells with inhibition of platelet
adhesion and aggregation reduction of the adhesion of monocytes to the
endothelium inhibition of the proliferation of vascular smooth muscle and a
cyclical reduction of LDL oxidation capacity of monocytes
Although there is still no consensus on the beneficial role of antioxidant
vitamins in type 2 DM after reviewing several studies it may be concluded that it is
important to encourage the consumption of antioxidant vitamins rich food since
there are evidences of their beneficial effects at the three prevention levels of type
2 DM
Keywords Type 2 Diabetes Mellitus Antioxidant vitamins Hyperglycemia Insulin
resistance Oxidative Stress Endothelial dysfunction Atherogenesis
1
Joana Bettencourt Porto 2010
Introduccedilatildeo
Segundo a Organizaccedilatildeo Mundial de Sauacutede (OMS) a diabetes eacute uma doenccedila
croacutenica que surge quando o pacircncreas natildeo produz insulina suficiente ou quando o
corpo natildeo pode utilizar eficazmente a insulina (hormona que regula o accediluacutecar no
sangue) que produz A hiperglicemia eacute um efeito comum da diabetes descontrolada
e ao longo do tempo leva a seacuterios danos em vaacuterios sistemas do organismo
especialmente nos nervos e vasos sanguiacuteneos1
Mais de 220 milhotildees de pessoas no mundo tecircm diabetes e em 2005 cerca de
11 milhotildees de pessoas morreram desta patologia 1
Dados 20052006 do Instituto Nacional de Estatiacutestica e Instituto Nacional de
Sauacutede Dr Ricardo Jorge (4ordm Inqueacuterito Nacional de Sauacutede ndash 20052006) apontam
para uma percentagem de diabetes na populaccedilatildeo do continente RAA e Regiatildeo
Autoacutenoma da Madeira de 65 67 e 46 respectivamente2 Contudo um
estudo posterior o Estudo de Prevalecircncia da Diabetes em Portugal (2009) para o
total da populaccedilatildeo portuguesa indica uma prevalecircncia de 117 sendo que os
Accedilores aparecem com os valores regionais mais elevados do paiacutes com uma
prevalecircncia de 143 (92 com diabetes diagnosticada e 51 com diabetes natildeo
diagnosticada) 3
Existem diversos tipos de diabetes contudo este trabalho iraacute abordar apenas
a DM tipo 2
Estilos de vida pouco saudaacuteveis ndash elevado sedentarismo e elevada densidade
energeacutetica alimentar ndash encontram-se directamente relacionados com a incidecircncia de
DM tipo 2 bem como com a obesidade4
2
Joana Bettencourt Porto 2010
Os principais factores de risco da DM tipo 2 segundo Tuomilehto et al5 satildeo a
obesidade adiposidade central estilos de vida sedentaacuterios alimentaccedilatildeo rica em
gordura (principalmente saturada) e baixa ingestatildeo de fibras alimentares Para aleacutem
destes factores ambientais Hamman6 defende existir uma forte componente
geneacutetica no risco desta patologia
A prevenccedilatildeo da diabetes foi classificada em trecircs niacuteveis prevenir a diabetes
(prevenccedilatildeo primaacuteria) controlar a diabetes (prevenccedilatildeo secundaacuteria) tratar e controlar
as complicaccedilotildees da diabetes (prevenccedilatildeo terciaacuteria)7-8 Uma alimentaccedilatildeo saudaacutevel eacute
de extrema importacircncia para estes diferentes niacuteveis de prevenccedilatildeo8
A hipoacutetese de que as vitaminas antioxidantes (vitaminas E vitamina C e β-
caroteno) possuem um efeito beneacutefico contra o desenvolvimento eou agravamento
da DM tipo 2 foi proposta9-12 Esta possibilidade deve-se provavelmente ao facto
destas vitaminas actuarem no sentido de diminuir o stress oxidativo que surge na
diabetes em consequecircncia agrave hiperglicemia verificada
Os alimentos mais ricos nas vitaminas referidas anteriormente e de grande
relevacircncia numa alimentaccedilatildeo saudaacutevel satildeo as frutas os hortiacutecolas de cores vivas e
o azeite (no caso da vitamina E)13-14
Tem-se verificado que a incidecircncia de DM tipo 2 tem aumentado ao longo dos
anos tal como a da obesidade sendo este aumento acompanhado pela alteraccedilatildeo
nos haacutebitos alimentares tradicionais os quais eram agrave base de alimentos ricos em
vitaminas especialmente as antioxidantes e desvio do padratildeo alimentar
mediterracircneo
3
Joana Bettencourt Porto 2010
Objectivos
Este trabalho tem como principal objectivo a revisatildeo do papel das vitaminas
antioxidantes (vitamina E vitamina C e b-caroteno) e seus mecanismos na
prevenccedilatildeo primaacuteria secundaacuteria e terciaacuteria da Diabetes Mellitus tipo 2
Diabetes
Definiccedilatildeo e descriccedilatildeo da Diabetes Mellitus
A Diabetes Mellitus eacute uma desordem metaboacutelica caracterizada por
hiperglicemia resultante de defeitos na secreccedilatildeo de insulina acccedilatildeo da insulina ou
ambas Esta hiperglicemia croacutenica da diabetes encontra-se associada a danos de
longo termo disfunccedilotildees e falhas em diversos oacutergatildeos em especial nos olhos rins
nervos coraccedilatildeo e vasos sanguiacuteneos15-18
Classificaccedilatildeo da Diabetes
A maior parte dos casos de diabetes recai sobre duas grandes categorias
etiopatogeacuteneticas
Diabetes Mellitus tipo 1 Causada pela deficiecircncia absoluta de secreccedilatildeo de
insulina devido agrave destruiccedilatildeo das ceacutelulas-β podendo ser diabetes imuno-
mediada ou idiopaacutetica15-1619
Diabetes Mellitus tipo 2 Causada por resistecircncia agrave insulina (factor
predominante) com relativa deficiecircncia insuliacutenica ou ateacute mesmo uma
secreccedilatildeo insuliacutenica deficitaacuteria (factor predominante) com agravamento da
resistecircncia agrave insulina15-1619
4
Joana Bettencourt Porto 2010
Para aleacutem destes dois tipos de diabetes existem ainda outros menos comuns
tais como
Diabetes Gestacional15-16
Outros tipos especiacuteficos defeitos geneacuteticos na funccedilatildeo das ceacutelulas-β defeitos
geneacuteticos na acccedilatildeo da insulina doenccedilas do pacircncreas exoacutecrino
endocrinopatias drogas e substacircncias quiacutemicas induzidas infecccedilotildees formas
incomuns de diabetes imuno-mediadas e outros siacutedromes geneacuteticos por
vezes associados agrave diabetes15-16
Diabetes Mellitus tipo 2
A Diabetes Mellitus tipo 2 eacute uma desordem croacutenica caracterizada por
hiperglicemia e consequentemente associada a complicaccedilotildees microvasculares a
niacutevel da retina renal e neuropaacuteticas complicaccedilotildees macrovasculares a niacutevel
coronaacuterio e vascular perifeacuterico e complicaccedilotildees neuropaacuteticas a niacutevel autoacutenomo e
perifeacuterico20-22
A DM tipo2 desenvolve-se quando a produccedilatildeo de insulina eacute insuficiente para
normalizar os niacuteveis de glucose e diminuir a hiperglicemia
Ao contraacuterio do que sucede na diabetes tipo 1 os diabeacuteticos tipo 2 natildeo satildeo
absolutamente dependentes de insulina para sobreviver embora alguns pacientes
com DM tipo 2 necessitem de ser tratados com insulina1620
A forma de diagnoacutestico da DM tipo 2 segundo os criteacuterios da ADA15
encontra-se descrita no Anexo A
5
Joana Bettencourt Porto 2010
Causas da Diabetes Mellitus tipo 2
A superimposiccedilatildeo dos excessos caloacutericos (elevada ingestatildeo e baixo gasto)
associada a um genoacutetipo susceptiacutevel pode levar ao aparecimento da DM tipo 2
Contudo muitos outros factores podem tambeacutem ser importantes no aparecimento
desta patologia2022
Em seguimento aos factores causadores da DM tipo 2 surgem fenoacutemenos
como os abaixo mencionados os quais contribuem para o agravamento da patologia
e suas futuras complicaccedilotildees
Resistecircncia agrave insulina incapacidade de utilizaccedilatildeo da insulina produzida pelo
organismo devido a um defeito no receptor celular Incapacidade da glucose
ser absorvida pelas ceacutelulas para servir de combustiacutevel1623-24
Diminuiccedilatildeo da secreccedilatildeo de insulina o pacircncreas natildeo produz insulina suficiente
para responder aos niacuteveis de glucose 1623-24
Produccedilatildeo excessiva de glucose pelo fiacutegado resultado duma secreccedilatildeo
anormal de insulina 1623-24
Sintomas de hiperglicemia marcada
Poliuacuteria polidiacutepsia perda de peso por vezes com polifagia e visatildeo turva
Numa hiperglicemia croacutenica tambeacutem pode haver comprometimento do
crescimento e susceptibilidade a certas infecccedilotildees Uma diabetes natildeo
controlada pode acarretar consequecircncias fatais tais como a hiperglicemia
com cetoacidose ou um siacutendrome hiperosmolar natildeo cetoacutenico15
6
Joana Bettencourt Porto 2010
Complicaccedilotildees de longo termo da Diabetes
Problemas Macrovasculares Existe uma maior incidecircncia de doenccedilas
ateroscleroacuteticas cardiovasculares arteriais perifeacutericas e cerebrovasculares
em diabeacuteticos e HTA Para aleacutem disso satildeo tambeacutem frequentemente
encontradas anormalidades no metabolismo das lipoproteinas nestes
doentes131519-21
Problemas Microvasculares nefropatia inicial a falecircncia renal retinopatia com
perda potencial de visatildeo neuropatia perifeacuterica com risco de uacutelceras nos peacutes
amputaccedilotildees e juntas de Charcot e neuropatia autonoacutemica geradora de
sintomas a niacutevel gastrointestinal genitourinaacuterio cardiovasculares e disfunccedilatildeo
sexual 131519-21
Fisiopatologia da Diabetes Mellitus tipo 2
A fisiopatologia da DM tipo 2 caracteriza-se por resistecircncia perifeacuterica agrave
insulina regulaccedilatildeo anormal da produccedilatildeo hepaacutetica de glucose e decliacutenio da funccedilatildeo
das ceacutelulas-β levando a eventual falecircncia destas ceacutelulas16-24
Inicialmente surge um deacutefice de secreccedilatildeo de insulina o que em muitos
pacientes se encontra associado com resistecircncia agrave insulina originando
hiperglicemia24
A hiperglicemia resulta de uma deficiecircncia endoacutegena de insulina que pode
ser absoluta no caso da diabetes tipo 1 ou relativa na DM tipo 2 Uma deficiecircncia
relativa de insulina surge normalmente devido agraves acccedilotildees de resistecircncia agrave insulina no
muacutesculo gordura e fiacutegado bem como por uma resposta inadequada das ceacutelulas-β
pancreaacuteticas A resistecircncia agrave insulina deve-se a elevados niacuteveis de FFA no plasma
7
Joana Bettencourt Porto 2010
levando a uma diminuiccedilatildeo do transporte de glucose no muacutesculo aumento da
produccedilatildeo hepaacutetica de glucose e aumento da acumulaccedilatildeo de gordura20
A resistecircncia agrave insulina surge quando as ceacutelulas do corpo (fiacutegado muacutesculo
esqueleacutetico e tecido adiposo) se tornam menos sensiacuteveis e consequentemente
resistentes agrave insulina a qual eacute uma hormona produzida pelas ceacutelulas-β no pacircncreas
para facilitar a absorccedilatildeo de glucose Esta pode natildeo ser absorvida pelas ceacutelulas
permanecendo no sangue o que desencadeia a necessidade de um aumento
gradual de produccedilatildeo de insulina (hiperinsulinemia) para processar essa glucose
Com esta produccedilatildeo crescente de insulina resulta um eventual desgaste das ceacutelulas-
β enfraquecendo-se assim a produccedilatildeo de insulina Natildeo sendo o pacircncreas capaz de
produzir insulina suficiente a pessoa torna-se hiperglicemiante e posteriormente
ser-lhe-agrave diagnosticada uma DM tipo 2 Anteriormente a esta fase jaacute estatildeo a
decorrer danos no organismo nomeadamente a acumulaccedilatildeo de TG o que prejudica
a sensibilidade agrave insulina25
A dessensibilizaccedilatildeo ou glucotoxicidade das ceacutelulas-β eacute um fenoacutemeno
secundaacuterio que resulta de um efeito inibitoacuterio da glucose libertando-se insulina
Este fenoacutemeno pode dever-se a uma acumulaccedilatildeo de glicogeacutenio dentro das ceacutelulas-β
como resultado duma hiperglicemia marcada24
Ainda natildeo se conhece completamente a geneacutetica da DM tipo 2 visto ser
extremamente complexa sabendo-se apenas que esta doenccedila se encontra
associada a muacuteltiplos genes20
A DM tipo 2 surge quando existem ldquoestilos de vida diabetogeacutenicosrdquo ndash ingestatildeo
caloacuterica excessiva gasto caloacuterico inadequado e obesidade ndash que
consequentemente conduzem a uma super imposiccedilatildeo de um genoacutetipo susceptiacutevel
O IMC num patamar de peso excessivo aumenta o risco de DM tipo 2 o qual pode
8
Joana Bettencourt Porto 2010
ser maior ou menor em diferentes grupos raciais Considera-se ainda que ambientes
in uacutetero resultantes em baixo peso do bebeacute agrave nascenccedila bem como nos casos de
diabetes gestacional podem predispor alguns destes indiviacuteduos a desenvolver DM
tipo 219-20
A hiperglicemia torna-se assim determinante para as complicaccedilotildees
microvasculares e metaboacutelicas sendo menos relacionada com doenccedila
macrovascular A resistecircncia agrave insulina em paralelo com anomalias lipiacutedicas (eg
niacuteveis elevados de LDL niacuteveis baixos de HDL e elevados TG) e anomalias
tromboacuteticas (eg elevaccedilatildeo do plasminogeacutenio [PAI-1] e fibrinogeacutenio) bem como os
factores de risco ateroscleroacutetico (eg histoacuteria familiar tabaco HTA elevado LDL e
baixo HDL) determinam o risco cardiovascular20
Stern em 1996 e Haffner e DrsquoAgostino em 1999 desenvolveram a hipoacutetese do
ldquoticking clockrdquo sobre as complicaccedilotildees da DM tipo 2 afirmando que o reloacutegio comeccedila
a contar para o risco microvascular aquando da hiperglicemia ao passo que para o
risco macrovascular o reloacutegio comeccedila a contar num ponto antecedente
possivelmente aquando da resistecircncia agrave insulina20
Fisiologia da regulaccedilatildeo normal da glucose sanguiacutenea
O destino metaboacutelico da glucose proveniente da alimentaccedilatildeo depende de
diversas hormonas como o glucagon glucocorticoides catecolaminas e hormona do
crescimento as quais interagem com a insulina sendo nesta a de maior importacircncia
nesta homeostase A glucose ingerida ou transformada a partir de outros hidratos de
carbono eacute rapidamente absorvida no intestino delgado e em seguida transportada
para o fiacutegado pela veia porta Daacute-se a remoccedilatildeo da glucose em 30 a 70 e a
9
Joana Bettencourt Porto 2010
restante entra na circulaccedilatildeo perifeacuterica onde a regulaccedilatildeo da secreccedilatildeo de insulina e
resposta dos tecidos alvo agrave insulina promovem a libertaccedilatildeo da glucose16
Apoacutes cada refeiccedilatildeo eacute secretada insulina pelas ceacutelulas-β em resposta agrave
elevaccedilatildeo de glucose sanguiacutenea efeito este que eacute aumentado pelo nervo vago e por
hormonas do intestino como a colecistokinina peptideo insulinotroacutepico dependente
de glucose e o glucagon-like peptide 1 Os niacuteveis de insulina aumentam agrave medida
que a glucose entra em circulaccedilatildeo promovendo a remoccedilatildeo de glucose pelo fiacutegado e
estimulando o seu transporte para o muacutesculo e tecido adiposo os quais a utilizam
como combustiacutevel metaboacutelico ou para reserva (figura 1)16
A glucose entra no fiacutegado por difusatildeo facilitada a favor do gradiente de
concentraccedilatildeo a qual eacute metabolizada produzindo ATP pela via glicoliacutetica A insulina
actua de forma a alterar a acccedilatildeo das enzimas fazendo com que a glucose entre
para o hepatoacutecito promovendo a glicoacutelise e subsequente aumento da siacutentese de
glicogeacutenio e inibindo enzimas importantes para os processos de glicogenoacutelise e
gluconeogeacutenese interrompendo a produccedilatildeo hepaacutetica de glucose A porccedilatildeo de
glucose que entra no hepatoacutecito eacute convertida em TG e exportada para o adipoacutecito
para ser armazenado16
No muacutesculo-esqueleacutetico a insulina estimula directamente a entrada de
glucose atraveacutes da translocaccedilatildeo realizada por transportadores de glucose como a
Glut-4 Assim a insulina estimula a glicoacutelise e a formaccedilatildeo de glicogeacutenio no muacutesculo
A reserva de glicogeacutenio muscular eacute rapidamente mobilizada como fonte energeacutetica
durante o exerciacutecio o qual pode natildeo ser directamente reposto pelos niacuteveis
sanguiacuteneos de glucose por carecircncia da enzima glucose-6-fosfatase a qual eacute
necessaacuteria para permitir a passagem da glucose livre para a circulaccedilatildeo A
estimulaccedilatildeo insuliacutenica melhora os efeitos desta na siacutentese proteica e diminui o
10
Joana Bettencourt Porto 2010
acesso dos aminoaacutecidos agrave circulaccedilatildeo para servirem de substrato agrave gluconeogeacutenese
hepaacutetica Desta forma a insulina inibe a proteoacutelise muscular natildeo contribuindo para o
processo de gluconeogeacutenese hepaacutetico16
No tecido adiposo a insulina estimula a entrada de glucose via
transportador Glut-4 promovendo substrato para a formaccedilatildeo de energia e siacutentese
de glicerol A insulina tem como efeito principal neste tecido inibir a lipoacutelise e
estimular a entrada de FFA para a siacutentese de TG servindo outros tecidos com esta
fonte energeacutetica derivada de gordura o que contribui para diminuir os niacuteveis seacutericos
de glucose e favorecer a utilizaccedilatildeo desta em muacuteltiplos tecidos16
Assim compreende-se o efeito da insulina em diversos tecidos apoacutes a
ingestatildeo alimentar diminuindo a glucose sanguiacutenea e prevenindo a hiperglicemia
inibindo ainda a mobilizaccedilatildeo de fontes energeacuteticas alternativas Muitos dos
problemas que surgem em estados graves de diabetes descontrolada podem ser
explicados pela falta da acccedilatildeo da insulina nestes tecidos16
Figura 1 Efeitos da insulina na homeostase da glucose apoacutes ingestatildeo alimentar (retirado de16)
11
Joana Bettencourt Porto 2010
Fisipatologia da Diabetes natildeo controlada
A diabetes natildeo controlada surge quando os niacuteveis de insulina em circulaccedilatildeo
satildeo insuficientes para diminuir as elevadas concentraccedilotildees de glucose sanguiacutenea a
qual inclui um espectro de anormalidades que vatildeo desde uma ligeira falta de
insulina causando hiperglicemia ateacute a uma marcada falta de insulina e prolongada
insulinopenia causando cetoacidose e depleccedilatildeo de electroacutelitos16
Em seguimento a uma ingestatildeo alimentar uma porccedilatildeo da glucose que eacute
absorvida para a circulaccedilatildeo portal eacute removida pelo fiacutegado transformando-se em
reserva de glicogeacutenio convertida em liacutepido ou consumida pelas vias de geraccedilatildeo de
energia Estes satildeo processos que consequentemente satildeo diminuiacutedos devido agrave
deficiecircncia de insulina resultando num aumento da absorccedilatildeo de glucose pela
circulaccedilatildeo sisteacutemica (figura 2) Na diabetes surge diminuiccedilatildeo da entrada de glucose
no muacutesculo-esqueleacutetico em consequecircncia agrave deficiecircncia de insulina e marcada
diminuiccedilatildeo da actividade do transportador Glut-4 por falta de estimulaccedilatildeo insuliacutenica
na superfiacutecie membranar Em outros tecidos sensiacuteveis agrave insulina como o tecido
adiposo e o miocaacuterdio tambeacutem existe reduccedilatildeo da entrada de glucose e do seu
metabolismo16
A hiperglicemia causada pela diabetes natildeo controlada torna-se cada vez
maior agravando a situaccedilatildeo pois a baixa concentraccedilatildeo de insulina leva ao
aparecimento de respostas metaboacutelicas exageradas que normalmente servem para
proteger contra o aparecimento de uma hipoglicemia em jejum Estas respostas a
um baixo niacutevel de insulina incluem inicialmente conversatildeo das reservas de
glicogeacutenio em glucose e em simultacircneo a estimulaccedilatildeo das enzimas hepaacuteticas
envolvidas na gluconeogeacutenese resultando num aumento da produccedilatildeo de glucose
derivada de produtos da glicoacutelise muscular (como o lactato e piruvato) aminoaacutecidos
12
Joana Bettencourt Porto 2010
das proteiacutenas musculares e glicerol das reservas de TG dos adipoacutecitos Com a
persistente deficiecircncia de insulina vai haver depleccedilatildeo das reservas de glicogeacutenio e a
gluconeogeacutenese hepaacutetica torna-se o maior factor de aumento da hiperglicemia
Seguindo-se a depleccedilatildeo das reservas de proteiacutena e gordura para a produccedilatildeo
exagerada de glucose a qual contribui para o agravamento da hiperglicemia jaacute
existente16
Figura 2 Eventos metaboacutelicos que levam a hipergliceacutemia num estado poacutes-absortivo na Diabetes
Mellitus natildeo controlada (retirado de16)
O niacutevel elevado de FFA que se encontra na DM tipo 2 tem um papel muito
importante no aumento da produccedilatildeo hepaacutetica de glucose24
A acumulaccedilatildeo excessiva de glucose em circulaccedilatildeo e no espaccedilo extracelular
leva a um movimento da aacutegua para fora das ceacutelulas com vista a manter o balanccedilo
osmoacutetico causando desidrataccedilatildeo intracelular e consequente diurese com perda de
electroacutelitos sendo a sua severidade dependente da duraccedilatildeo da hiperglicemia Isto
leva inicialmente a sintomas como poliuacuteria e polidiacutepsia e posteriormente caso se
13
Joana Bettencourt Porto 2010
agrave e prolongue a deficiecircncia de insulina a perda de grandes quantidades de
glucose pela urina e perda de peso Caso a hiperosmolaridade natildeo seja
compensada com a adequada ingestatildeo de aacutegua pode em caso extremo dar origem
a coma hiperosmolar16
Vitaminas Antioxidantes
Membros do Food and Nutrition Board do National Research Council (United
States) definiram antioxidante alimentar como uma substacircncia nos alimentos que
diminui consideravelmente os efeitos adversos causados pelas ROS espeacutecies
reactivas de nitrogeacutenio ou ambas numa normal funccedilatildeo fisioloacutegica em humanos26
O potencial efeito beneacutefico dos antioxidantes eacute proteger contra a doenccedila
sendo isto utilizado como argumento para a recomendaccedilatildeo do aumento do consumo
de diversos nutrientes antioxidantes26
Existem diversos antioxidantes como as vitaminas C e E e β-caroteno
flavonoacuteides seleacutenio licopeno compostos fenoacutelicos entre outros No entanto este
trabalho iraacute debruccedilar-se apenas sobre as vitaminas antioxidantes (vitamina E e C e
β-caroteno)
A ingestatildeo diaacuteria recomendada (DRIrsquos) para estas vitaminas encontra-se
tabelada no Anexo B27
Vitamina E
A vitamina E tambeacutem designada por tocoferol eacute o maior antioxidante
lipossoluacutevel do sistema de defesa antioxidante das ceacutelulas sendo obtida atraveacutes da
alimentaccedilatildeo2628 Esta vitamina pode encontrar-se em diversas formas como - α β γ
e δ-tocoferol - e α-tocotrienol2628-29 sendo a mais comum a α-tocoferol
14
Joana Bettencourt Porto 2010
A vitamina E localiza-se primariamente nas estruturas fosfolipiacutedicas das
membranas celulares26
Papel da vitamina E nos processos metaboacutelicos humanos
As moleacuteculas desta vitamina doam facilmente um hidrogeacutenio do grupo
hidroxilo (-OH) da sua estrutura em anel aos radicais livres tornando-os natildeo
reactivos26
A principal funccedilatildeo bioloacutegica da vitamina E eacute proteger os PUFAs e outros
componentes das membranas celulares e as LDL da oxidaccedilatildeo pelos radicais livres
(figura 3) A sua localizaccedilatildeo nas ceacutelulas e nos componentes das membranas
proporciona um maior efeito protector Apoacutes cada reacccedilatildeo com os radicais livres eacute
rapidamente regenerada possivelmente por outros antioxidantes1326
A oxidaccedilatildeo dos PUFAs leva a distuacuterbios na estrutura e funccedilotildees da membrana
e consequentes problemas na funccedilatildeo celular1326
LDL
Figura 3 Diagrama ilustrativo do efeito dos radicais livres especificamente oxigeacutenio toacutexico nas LDL
na ausecircncia e presenccedila da vitamina E (Adaptado de29)
Elevados niacuteveis de produtos derivados da peroxidaccedilatildeo lipiacutedica encontram-se
associados com inuacutemeras doenccedilas e condiccedilotildees cliacutenicas26
Polipeptideo apo B danificado
Digestatildeo do LDL no fagoacutecito e acumulaccedilatildeo de colesterol em alguns tipos de fagoacutecitos
Oxigeacutenio Toacutexico
Entrada para os fagoacutecitos
Interrupccedilatildeo na aquisiccedilatildeo de Polipeptideo apo B danificado
Digestatildeo do LDL e conversatildeo de colesterol em aacutecidos biliares
Oxigeacutenio Toacutexico
Entrada para os hepatoacutecitos
LDL com Vitamina E
15
Joana Bettencourt Porto 2010
A absorccedilatildeo desta vitamina eacute realizada no intestino e depende da secreccedilatildeo
biliar e da formaccedilatildeo de micelas passando em seguida pelos enteroacutecitos onde eacute
incorporada nos quilomicrons e secretada para o espaccedilo intracelular sistema
linfaacutetico e subsequentemente para a circulaccedilatildeo sanguiacutenea Em seguida pode ser
transferida para as HDL LDL e VLDL2629
Vitamina C
A vitamina C tambeacutem designada por aacutecido ascoacuterbico ou ascorbato eacute uma
vitamina hidrossoluacutevel com capacidade antioxidante 132629
Papel da vitamina C nos processos metaboacutelicos humanos
A vitamina C actua como um dador de electrotildees podendo ser um agente
redutor ou antioxidante Eacute um potente antioxidante pelo facto de doar um aacutetomo de
hidrogeacutenio e formar um radical livre ndash ascorbil ndash relativamente estaacutevel (aniatildeo L-
ascorbato por exemplo) Como possui capacidade de captar e neutralizar os ROS o
ascorbato torna-se efectivo contra o aniatildeo radical superoacutexido peroacutexido de
hidrogeacutenio radical hidroxilo e oxigeacutenio livre Esta vitamina tambeacutem capta e
neutraliza as espeacutecies reactivas de NO prevenindo a nitrosaccedilatildeo das moleacuteculas alvo
O radical livre ascorbil pode ser convertido de volta a ascorbato reduzido aceitando
outro aacutetomo de hidrogeacutenio ou submeter-se agrave oxidaccedilatildeo para dehidroascorbato (figura
4) Este uacuteltimo vai ser reduzido novamente a ascorbato nos eritroacutecitos pela
glutationa ou pelo NADPH26
Assim todos estes mecanismos proporcionam a reciclagem da vitamina C
mantendo o ascorbato na forma reduzida para proporcionar bons niacuteveis de vitamina
C para uma oacuteptima actividade antioxidante Esta reciclagem depende do ambiente
16
Joana Bettencourt Porto 2010
reduzido que existe nas ceacutelulas metabolicamente activas sendo que em tecidos
atoacutepicos ou tecidos expostos a inflamaccedilatildeo a viabilidade das ceacutelulas pode falhar e
com isso diminuir a habilidade de reciclagem da vitamina C26
RH R RH
Figura 4 Possiacutevel acccedilatildeo da vitamina C na reduccedilatildeo dos danos causados pelos radicais (adaptado
de29)
Vitamina A e β-Caroteno
A vitamina A tambeacutem designada por retinol eacute um nutriente essencial ao
organismo humano para se estabelecer o normal funcionamento do sistema visual
crescimento e desenvolvimento correcto e para manter a integridade celular dos
epiteacutelios funccedilatildeo imune e reproduccedilatildeo As necessidades diaacuterias desta vitamina satildeo
normalmente provenientes do eacutester de retinil e carotenoacuteides (exemplo β-caroteno)
(figura 5)1326
O eacutester de retinil e o caroteno satildeo hidrolizados a retinol no intestino e em
seguida transportados pela linfa ateacute ao fiacutegado como parte integrante dos
quilomicrons e lipoproteinas No fiacutegado o retinol liga-se agrave RBP e migra ligado agrave preacute-
albumina seacuterica atraveacutes do sangue ateacute aos tecidos Cerca de 90 da vitamina A
fica armazenada no fiacutegado para subsequentemente ser depositada noutros oacutergatildeos
A RBP transporta a vitamina A na circulaccedilatildeo a qual posteriormente poderaacute ser
removida pelos rins132629
Ascorbato Semidehidroascorbato
HO HOH
17
Joana Bettencourt Porto 2010
Figura 5 Forma pela qual a vitamina A chega agraves ceacutelulas alvo dos oacutergatildeos (retirado de13)
Papel do β-Caroteno nos processos metaboacutelicos humanos
Existem diversos carotenoacuteides com actividade proacute-vitamina A sendo o β-
caroteno o mais importante26
As propriedades antioxidantes dos carotenoacuteides encontram-se directamente
relacionadas com o extenso sistema de ligaccedilotildees duplas e com as estruturas em anel
presentes nas suas moleacuteculas As espeacutecies reactivas captadas e neutralizadas
pelos carotenoacuteides satildeo os aniotildees superoacutexido (O2-) e os radicais peroxilo26
Burton e Ingold (1984) foram os primeiros a dar atenccedilatildeo agraves propriedades de
captaccedilatildeo e neutralizaccedilatildeo que o β-caroteno possui mostrando atraveacutes de estudos in
vitro que o β-caroteno era efectivo na reduccedilatildeo da taxa de peroxidaccedilatildeo lipiacutedica pela
baixa concentraccedilatildeo de oxigeacutenio encontrada nos tecidos26
18
Joana Bettencourt Porto 2010
Enquadramento das Vitaminas Antioxidantes na fisiop atologia da Diabetes
Mellitus tipo 2
Indiviacuteduos com diabetes mostram um elevado niacutevel de stress oxidativo
produzindo uma grande quantidade de radicais livres222830-32 Assim pode pensar-
se na forma como as vitaminas antioxidantes podem prevenir ou atenuar esse stress
oxidativo de forma a evitar a disfunccedilatildeo endotelial ou ateacute mesmo possiacuteveis problemas
ateroscleroacuteticos
Na diabetes a hiperglicemia o excesso de FFA e a resistecircncia agrave insulina
geram eventos metaboacutelicos adversos nas ceacutelulas endoteliais prejudicando a funccedilatildeo
endotelial com consequente aumento da vasoconstriccedilatildeo inflamaccedilatildeo e promoccedilatildeo de
trombose (figura 6) Subsequentemente a diminuiccedilatildeo do NO e aumento das
concentraccedilotildees de endotelina-1 e angiotensina II levam a um aumento do toacutenus
vascular crescimento e migraccedilatildeo das ceacutelulas do muacutesculo liso vascular a activaccedilatildeo
do NF-kB (transcription factors nuclear factor) e do activador da proteiacutena 1 induzem
a expressatildeo do gene inflamatoacuterio com libertaccedilatildeo de quimiocinas (leukocyte-
attracting) aumento da produccedilatildeo de citocinas inflamatoacuterias e aumento da expressatildeo
de moleacuteculas de adesatildeo celular o aumento da produccedilatildeo do factor tecidual e de
plasminogeacutenio activadorinibidor 1 datildeo origem a um ambiente proacute-tromboacutetico
enquanto os niacuteveis diminuiacutedos de NO derivado do endoteacutelio e de prostaciclinas
beneficiam a activaccedilatildeo plaquetar30
O NO inibe a adesatildeo de plaquetas e sua agregaccedilatildeo reduz a aderecircncia dos
monoacutecitos ao endoteacutelio a proliferaccedilatildeo do muacutesculo liso vascular e elimina a
capacidade dos monoacutecitos para oxidar as LDL22
19
Joana Bettencourt Porto 2010
Figura 6 Disfunccedilatildeo endotelial na diabetes (retirado de30)
A hiperglicemia inibe a produccedilatildeo de NO por bloqueio do eNOS synthase
activation e pelo aumento da produccedilatildeo de ROS especialmente o aniatildeo superoacutexido
(O2-) nas ceacutelulas do muacutesculo liso vascular2230-31
A resistecircncia agrave insulina conduz a um excesso de libertaccedilatildeo de FFA do tecido
adiposo os quais activam a enzima proteiacutena C quinase inibem a fosfatidilinositol-3
(PI-3) quinase (agonista da via eNOS) e aumentam a produccedilatildeo de ROS Tais
mecanismos prejudicam directamente a produccedilatildeo de NO eou diminuem a sua
biodisponibilidade30
A par destes processos ocorre oxidaccedilatildeo das LDL captura destas pelos
monoacutecitos via receptores captadores e neutralizadores (scavenger) e acumulaccedilatildeo
nas ceacutelulas provocando lesotildees ateroscleroacuteticas Assim a diabetes altera as funccedilotildees
do muacutesculo liso vascular promovendo a formaccedilatildeo de lesotildees ateroscleroacuteticas
instabilidade das placas de ateroma e sequelas cliacutenicas pelo aumento de tais
20
Joana Bettencourt Porto 2010
processos patoloacutegicos2230 Pessoas com diabetes possuem elevados niacuteveis de auto-
anticorpos para a oxidaccedilatildeo das LDL e aumento da susceptibilidade de oxidaccedilatildeo
destas31 As vitaminas E e C e β-caroteno podem impedir que tal aconteccedila pelos
seguintes motivos captam e neutralizam as ROS e outros radicais livres impedindo
a peroxidaccedilatildeo lipiacutedica e levando a que natildeo se verifique deposiccedilatildeo de placas de
ateroma Por outro lado a reduccedilatildeo das ROS pelas vitaminas antioxidantes vai fazer
com que se mantenha uma produccedilatildeo normal de NO nas ceacutelulas do muacutesculo liso
vascular havendo inibiccedilatildeo da adesatildeo de plaquetas e sua agregaccedilatildeo reduccedilatildeo da
aderecircncia dos monoacutecitos ao endoteacutelio inibiccedilatildeo da proliferaccedilatildeo do muacutesculo liso
vascular e uma reduccedilatildeo ciacuteclica da capacidade dos monoacutecitos para oxidar as LDL
Segundo Antonio Ceriello existe uma associaccedilatildeo entre stress oxidativo e
desenvolvimento de complicaccedilotildees cliacutenicas na diabetes Ceriello diz ainda ldquoThis is the
key pathwayrdquo em relaccedilatildeo ao fenoacutemeno de produccedilatildeo de radicais livres aquando da
passagem da glucose pelos tecidos e sua transformaccedilatildeo em energia pela
mitococircndria sugerindo que o stress oxidativo pode ser central levando a ldquoefeitos
diabetogeacutenicosrdquo nas ceacutelulas-β no endoteacutelio e nos tecidos alvo da insulina Refere
Ceriello que alguns agentes antioxidantes podem levar a abordagens de tratamento
tanto na diminuiccedilatildeo de DCV como na diminuiccedilatildeo do desenvolvimento da Diabetes28
Eva Lonn analisou dados para o benefiacutecio de um tratamento anti-inflamatoacuterio
concordando que o stress oxidativo eacute o maior mecanismo de aterogeacutenese em parte
por causar disfunccedilatildeo endotelial28
Zachary e Bloomgarden referem que vastos estudos epidemioloacutegicos
sugerem que o risco de DCV eacute maior em regiotildees com baixa ingestatildeo de
antioxidantes particularmente vitaminas antioxidantes28 Existem evidecircncias dos
benefiacutecios dos antioxidantes na prevenccedilatildeo de DCV32
21
Joana Bettencourt Porto 2010
Antioxidantes como as vitaminas C E e A satildeo alvo de estudos intensivos para
prevenir complicaccedilotildees a longo termo da DM tipo 2933 A vitamina E eacute o mais
eficiente antioxidante que protege os tecidos e membranas dos danos oxidativos A
vitamina C possui a habilidade de regenerar os tocoferois e tocotrienois E haacute
referecircncia de que os carotenoacuteides podem fazer parte dos mecanismos antioxidantes
das ceacutelulas actuando como antioxidantes ou modificando os niacuteveis de outros9 Visto
que as vitaminas antioxidantes tecircm capacidade de actuar nos processos de stress
oxidativo existentes na DM tipo 2 potildee-se a hipoacutetese de que tais vitaminas podem ter
grande pertinecircncia na prevenccedilatildeo primaacuteria secundaacuteria e terciaacuteria de tal patologia
Meydani e Azzi referem que o stress oxidativo eacute responsaacutevel por inflamaccedilatildeo
sisteacutemica disfunccedilatildeo endotelial diminuiccedilatildeo da secreccedilatildeo das ceacutelulas-β e
comprometimento da utilizaccedilatildeo de glucose nos tecidos perifeacutericos fenoacutemenos estes
que aceleram o desenvolvimento e progressatildeo da DM tipo 2 Assim sendo
antioxidantes como as vitaminas C e E e β-caroteno satildeo assumidos como ideais
para reverter o stress oxidativo e suas consequecircncias11
Estudos experimentais sugerem que o stress oxidativo compromete a
secreccedilatildeo de insulina pelas ceacutelulas-β interfere com o armazenamento de glucose
nos tecidos perifeacutericos e induz inflamaccedilatildeo sisteacutemica acelerando o desenvolvimento
e progressatildeo da DM tipo 234-36
O stress oxidativo causado pelo aumento da produccedilatildeo de ROS e baixos
niacuteveis de antioxidantes encontram-se implicados na patogeacutenese da DM tipo 2 e suas
complicaccedilotildees34
Alguns estudos prospectivos demonstram que um elevado consumo de
hortofrutiacutecolas pode diminuir o risco de desenvolver diabetes sugerindo que os
antioxidantes provenientes da alimentaccedilatildeo podem ter um efeito sineacutergico937-38
22
Joana Bettencourt Porto 2010
Liu et al34 referem que estudos in vitro indicam que a vitamina E pode
melhorar a acccedilatildeo da insulina e a secreccedilatildeo desta pela protecccedilatildeo dos tecidos
perifeacutericos e ceacutelulas-β dos radicais livres Similarmente pensa-se que o β-caroteno
possa ter em efeito protector contra o desenvolvimento da DM tipo 2 visto possuir
efeito antioxidante Os resultados dum estudo com ratinhos alimentados com muita
frutose evidenciam que a vitamina E possui um efeito beneacutefico na sensibilidade agrave
insulina39
Segundo um largo estudo prospectivo na populaccedilatildeo Finlandesa a vitamina E
e alguns carotenoacuteides encontram-se significativamente associados com a reduccedilatildeo
do risco de DM tipo 2 RR=069 (95 CI 051-094 p=0003) e RR=058 (95 CI
044-078 plt0001) respectivamente Em relaccedilatildeo agrave vitamina C natildeo existe
evidecircncias entre a sua ingestatildeo e o risco de desenvolver DM tipo 2 Este estudo
suporta a hipoacutetese de que o desenvolvimento da DM tipo 2 pode ser reduzida pela
ingestatildeo de antioxidantes na dieta9
Os resultados do estudo efectuado com ratinhos diabeacuteticos (C57BLKsJ-
dbdb) mostram que o tratamento antioxidante utilizado (N-acetyl-L-cysteine e
vitaminas C e E) eacute beneacutefico no tratamento da diabetes e pode promover protecccedilatildeo
agraves ceacutelulas-β contra a toxicidade causada pela glucose nos ratinhos10
Contudo no Womenrsquos Health Study natildeo se encontra efeito beneacutefico
significativo na administraccedilatildeo de 600 IU de vitamina E todos os dias durante 10
anos no risco de DM tipo 2 em mulheres aparentemente saudaacuteveis com 45 ou mais
anos de idade34 Num estudo com mulheres com elevado risco de DCV tambeacutem natildeo
existiu significado estatiacutestico no efeito da suplementaccedilatildeo com vitaminas C e E e β-
caroteno no risco de desenvolver DM tipo 212
23
Joana Bettencourt Porto 2010
Discussatildeo e Conclusotildees
Apesar de natildeo existir ainda consenso quanto ao papel beneacutefico das
vitaminas antioxidantes na DM tipo 2 apoacutes revisatildeo de diversos estudos conclui-se
que eacute relevante incentivar o consumo de alimentos ricos em vitaminas antioxidantes
visto existirem evidecircncias do seu efeito beneacutefico nos trecircs niacuteveis de prevenccedilatildeo da DM
tipo 2
Segundo The European Prospective Investigation of Cancer (EPIC) - Norfolk
Study a densidade energeacutetica dos alimentos ingeridos estaacute positivamente associada
com a incidecircncia da diabetes40
Com base em muacuteltiplos estudos conclui-se que estilos de vida saudaacuteveis
com uma alimentaccedilatildeo saudaacutevel satildeo determinantes na prevenccedilatildeo da diabetes47-
81841-42 The Finnish Diabetes Prevention Study demonstra a eficaacutecia e viabilidade
dum programa de intervenccedilatildeo nos estilos de vida na prevenccedilatildeo e atraso da DM tipo
241 Assim uma dieta saudaacutevel actividade fiacutesica regular manter um peso corporal
normal e evitar o uso de tabaco pode prevenir ou retardar o aparecimento da
diabetes1192330
A OMS prevecirc que a prevalecircncia global da DM tipo 2 duplique de 1995 para
202518 Dado o impacto esmagador que esta patologia tem a niacutevel social e
econoacutemico e na qualidade de vida das pessoas torna-se imperioso investir na sua
prevenccedilatildeo e tratamento
Para se inverter esta tendecircncia crescente de desenvolvimento eou
agravamento da DM tipo 2 seria relevante voltar um pouco aos haacutebitos alimentares
tradicionais portugueses agrave base de sopas fruta e tempero de alimentos com o nosso
tiacutepico azeite
24
Joana Bettencourt Porto 2010
Este tema requer que futuramente sejam realizados mais estudos de forma
a compreender-se melhor a pertinecircncia das vitaminas antioxidantes ao niacutevel da
prevenccedilatildeo e tratamento da DM tipo 2
25
Joana Bettencourt Porto 2010
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Joana Bettencourt Porto 2010
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70
30
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexos
Iacutendice de Anexos
Anexo A31
Anexo B32
31
Anexo A
Tabela 1 Criteacuterios de diagnoacutestico da Diabetes (retirado de15)
32
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexo B
Tabela 2 DRIrsquos para as vitaminas C e E (retirado de 27)
Joana Bettencourt Porto 2010
33
Tabela 3 DRIrsquos para a vitamina A (retirado de 27)
viii
Joana Bettencourt Porto 2010
Putatively antioxidants protect against disease and this is being used as an
argument to recommend the increase of several antioxidant nutrientsrsquo
consumption
Individuals with diabetes show high levels of oxidative stress producing a
large amount of free radicals Beside these processes oxidation of LDL its
capture by monocytes via scavenger receptors and its accumulation in the cells
occurs causing atherosclerotic injuries Vitamins E and C and β-carotene can
prevent that by capturing and neutralizing free radicals and other ROS
preventing lipid peroxidation and avoiding the deposition of the atheroma plaques
Moreover the reduction of ROS by antioxidant vitamins will maintain the normal
production of NO in vascular smooth muscle cells with inhibition of platelet
adhesion and aggregation reduction of the adhesion of monocytes to the
endothelium inhibition of the proliferation of vascular smooth muscle and a
cyclical reduction of LDL oxidation capacity of monocytes
Although there is still no consensus on the beneficial role of antioxidant
vitamins in type 2 DM after reviewing several studies it may be concluded that it is
important to encourage the consumption of antioxidant vitamins rich food since
there are evidences of their beneficial effects at the three prevention levels of type
2 DM
Keywords Type 2 Diabetes Mellitus Antioxidant vitamins Hyperglycemia Insulin
resistance Oxidative Stress Endothelial dysfunction Atherogenesis
1
Joana Bettencourt Porto 2010
Introduccedilatildeo
Segundo a Organizaccedilatildeo Mundial de Sauacutede (OMS) a diabetes eacute uma doenccedila
croacutenica que surge quando o pacircncreas natildeo produz insulina suficiente ou quando o
corpo natildeo pode utilizar eficazmente a insulina (hormona que regula o accediluacutecar no
sangue) que produz A hiperglicemia eacute um efeito comum da diabetes descontrolada
e ao longo do tempo leva a seacuterios danos em vaacuterios sistemas do organismo
especialmente nos nervos e vasos sanguiacuteneos1
Mais de 220 milhotildees de pessoas no mundo tecircm diabetes e em 2005 cerca de
11 milhotildees de pessoas morreram desta patologia 1
Dados 20052006 do Instituto Nacional de Estatiacutestica e Instituto Nacional de
Sauacutede Dr Ricardo Jorge (4ordm Inqueacuterito Nacional de Sauacutede ndash 20052006) apontam
para uma percentagem de diabetes na populaccedilatildeo do continente RAA e Regiatildeo
Autoacutenoma da Madeira de 65 67 e 46 respectivamente2 Contudo um
estudo posterior o Estudo de Prevalecircncia da Diabetes em Portugal (2009) para o
total da populaccedilatildeo portuguesa indica uma prevalecircncia de 117 sendo que os
Accedilores aparecem com os valores regionais mais elevados do paiacutes com uma
prevalecircncia de 143 (92 com diabetes diagnosticada e 51 com diabetes natildeo
diagnosticada) 3
Existem diversos tipos de diabetes contudo este trabalho iraacute abordar apenas
a DM tipo 2
Estilos de vida pouco saudaacuteveis ndash elevado sedentarismo e elevada densidade
energeacutetica alimentar ndash encontram-se directamente relacionados com a incidecircncia de
DM tipo 2 bem como com a obesidade4
2
Joana Bettencourt Porto 2010
Os principais factores de risco da DM tipo 2 segundo Tuomilehto et al5 satildeo a
obesidade adiposidade central estilos de vida sedentaacuterios alimentaccedilatildeo rica em
gordura (principalmente saturada) e baixa ingestatildeo de fibras alimentares Para aleacutem
destes factores ambientais Hamman6 defende existir uma forte componente
geneacutetica no risco desta patologia
A prevenccedilatildeo da diabetes foi classificada em trecircs niacuteveis prevenir a diabetes
(prevenccedilatildeo primaacuteria) controlar a diabetes (prevenccedilatildeo secundaacuteria) tratar e controlar
as complicaccedilotildees da diabetes (prevenccedilatildeo terciaacuteria)7-8 Uma alimentaccedilatildeo saudaacutevel eacute
de extrema importacircncia para estes diferentes niacuteveis de prevenccedilatildeo8
A hipoacutetese de que as vitaminas antioxidantes (vitaminas E vitamina C e β-
caroteno) possuem um efeito beneacutefico contra o desenvolvimento eou agravamento
da DM tipo 2 foi proposta9-12 Esta possibilidade deve-se provavelmente ao facto
destas vitaminas actuarem no sentido de diminuir o stress oxidativo que surge na
diabetes em consequecircncia agrave hiperglicemia verificada
Os alimentos mais ricos nas vitaminas referidas anteriormente e de grande
relevacircncia numa alimentaccedilatildeo saudaacutevel satildeo as frutas os hortiacutecolas de cores vivas e
o azeite (no caso da vitamina E)13-14
Tem-se verificado que a incidecircncia de DM tipo 2 tem aumentado ao longo dos
anos tal como a da obesidade sendo este aumento acompanhado pela alteraccedilatildeo
nos haacutebitos alimentares tradicionais os quais eram agrave base de alimentos ricos em
vitaminas especialmente as antioxidantes e desvio do padratildeo alimentar
mediterracircneo
3
Joana Bettencourt Porto 2010
Objectivos
Este trabalho tem como principal objectivo a revisatildeo do papel das vitaminas
antioxidantes (vitamina E vitamina C e b-caroteno) e seus mecanismos na
prevenccedilatildeo primaacuteria secundaacuteria e terciaacuteria da Diabetes Mellitus tipo 2
Diabetes
Definiccedilatildeo e descriccedilatildeo da Diabetes Mellitus
A Diabetes Mellitus eacute uma desordem metaboacutelica caracterizada por
hiperglicemia resultante de defeitos na secreccedilatildeo de insulina acccedilatildeo da insulina ou
ambas Esta hiperglicemia croacutenica da diabetes encontra-se associada a danos de
longo termo disfunccedilotildees e falhas em diversos oacutergatildeos em especial nos olhos rins
nervos coraccedilatildeo e vasos sanguiacuteneos15-18
Classificaccedilatildeo da Diabetes
A maior parte dos casos de diabetes recai sobre duas grandes categorias
etiopatogeacuteneticas
Diabetes Mellitus tipo 1 Causada pela deficiecircncia absoluta de secreccedilatildeo de
insulina devido agrave destruiccedilatildeo das ceacutelulas-β podendo ser diabetes imuno-
mediada ou idiopaacutetica15-1619
Diabetes Mellitus tipo 2 Causada por resistecircncia agrave insulina (factor
predominante) com relativa deficiecircncia insuliacutenica ou ateacute mesmo uma
secreccedilatildeo insuliacutenica deficitaacuteria (factor predominante) com agravamento da
resistecircncia agrave insulina15-1619
4
Joana Bettencourt Porto 2010
Para aleacutem destes dois tipos de diabetes existem ainda outros menos comuns
tais como
Diabetes Gestacional15-16
Outros tipos especiacuteficos defeitos geneacuteticos na funccedilatildeo das ceacutelulas-β defeitos
geneacuteticos na acccedilatildeo da insulina doenccedilas do pacircncreas exoacutecrino
endocrinopatias drogas e substacircncias quiacutemicas induzidas infecccedilotildees formas
incomuns de diabetes imuno-mediadas e outros siacutedromes geneacuteticos por
vezes associados agrave diabetes15-16
Diabetes Mellitus tipo 2
A Diabetes Mellitus tipo 2 eacute uma desordem croacutenica caracterizada por
hiperglicemia e consequentemente associada a complicaccedilotildees microvasculares a
niacutevel da retina renal e neuropaacuteticas complicaccedilotildees macrovasculares a niacutevel
coronaacuterio e vascular perifeacuterico e complicaccedilotildees neuropaacuteticas a niacutevel autoacutenomo e
perifeacuterico20-22
A DM tipo2 desenvolve-se quando a produccedilatildeo de insulina eacute insuficiente para
normalizar os niacuteveis de glucose e diminuir a hiperglicemia
Ao contraacuterio do que sucede na diabetes tipo 1 os diabeacuteticos tipo 2 natildeo satildeo
absolutamente dependentes de insulina para sobreviver embora alguns pacientes
com DM tipo 2 necessitem de ser tratados com insulina1620
A forma de diagnoacutestico da DM tipo 2 segundo os criteacuterios da ADA15
encontra-se descrita no Anexo A
5
Joana Bettencourt Porto 2010
Causas da Diabetes Mellitus tipo 2
A superimposiccedilatildeo dos excessos caloacutericos (elevada ingestatildeo e baixo gasto)
associada a um genoacutetipo susceptiacutevel pode levar ao aparecimento da DM tipo 2
Contudo muitos outros factores podem tambeacutem ser importantes no aparecimento
desta patologia2022
Em seguimento aos factores causadores da DM tipo 2 surgem fenoacutemenos
como os abaixo mencionados os quais contribuem para o agravamento da patologia
e suas futuras complicaccedilotildees
Resistecircncia agrave insulina incapacidade de utilizaccedilatildeo da insulina produzida pelo
organismo devido a um defeito no receptor celular Incapacidade da glucose
ser absorvida pelas ceacutelulas para servir de combustiacutevel1623-24
Diminuiccedilatildeo da secreccedilatildeo de insulina o pacircncreas natildeo produz insulina suficiente
para responder aos niacuteveis de glucose 1623-24
Produccedilatildeo excessiva de glucose pelo fiacutegado resultado duma secreccedilatildeo
anormal de insulina 1623-24
Sintomas de hiperglicemia marcada
Poliuacuteria polidiacutepsia perda de peso por vezes com polifagia e visatildeo turva
Numa hiperglicemia croacutenica tambeacutem pode haver comprometimento do
crescimento e susceptibilidade a certas infecccedilotildees Uma diabetes natildeo
controlada pode acarretar consequecircncias fatais tais como a hiperglicemia
com cetoacidose ou um siacutendrome hiperosmolar natildeo cetoacutenico15
6
Joana Bettencourt Porto 2010
Complicaccedilotildees de longo termo da Diabetes
Problemas Macrovasculares Existe uma maior incidecircncia de doenccedilas
ateroscleroacuteticas cardiovasculares arteriais perifeacutericas e cerebrovasculares
em diabeacuteticos e HTA Para aleacutem disso satildeo tambeacutem frequentemente
encontradas anormalidades no metabolismo das lipoproteinas nestes
doentes131519-21
Problemas Microvasculares nefropatia inicial a falecircncia renal retinopatia com
perda potencial de visatildeo neuropatia perifeacuterica com risco de uacutelceras nos peacutes
amputaccedilotildees e juntas de Charcot e neuropatia autonoacutemica geradora de
sintomas a niacutevel gastrointestinal genitourinaacuterio cardiovasculares e disfunccedilatildeo
sexual 131519-21
Fisiopatologia da Diabetes Mellitus tipo 2
A fisiopatologia da DM tipo 2 caracteriza-se por resistecircncia perifeacuterica agrave
insulina regulaccedilatildeo anormal da produccedilatildeo hepaacutetica de glucose e decliacutenio da funccedilatildeo
das ceacutelulas-β levando a eventual falecircncia destas ceacutelulas16-24
Inicialmente surge um deacutefice de secreccedilatildeo de insulina o que em muitos
pacientes se encontra associado com resistecircncia agrave insulina originando
hiperglicemia24
A hiperglicemia resulta de uma deficiecircncia endoacutegena de insulina que pode
ser absoluta no caso da diabetes tipo 1 ou relativa na DM tipo 2 Uma deficiecircncia
relativa de insulina surge normalmente devido agraves acccedilotildees de resistecircncia agrave insulina no
muacutesculo gordura e fiacutegado bem como por uma resposta inadequada das ceacutelulas-β
pancreaacuteticas A resistecircncia agrave insulina deve-se a elevados niacuteveis de FFA no plasma
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levando a uma diminuiccedilatildeo do transporte de glucose no muacutesculo aumento da
produccedilatildeo hepaacutetica de glucose e aumento da acumulaccedilatildeo de gordura20
A resistecircncia agrave insulina surge quando as ceacutelulas do corpo (fiacutegado muacutesculo
esqueleacutetico e tecido adiposo) se tornam menos sensiacuteveis e consequentemente
resistentes agrave insulina a qual eacute uma hormona produzida pelas ceacutelulas-β no pacircncreas
para facilitar a absorccedilatildeo de glucose Esta pode natildeo ser absorvida pelas ceacutelulas
permanecendo no sangue o que desencadeia a necessidade de um aumento
gradual de produccedilatildeo de insulina (hiperinsulinemia) para processar essa glucose
Com esta produccedilatildeo crescente de insulina resulta um eventual desgaste das ceacutelulas-
β enfraquecendo-se assim a produccedilatildeo de insulina Natildeo sendo o pacircncreas capaz de
produzir insulina suficiente a pessoa torna-se hiperglicemiante e posteriormente
ser-lhe-agrave diagnosticada uma DM tipo 2 Anteriormente a esta fase jaacute estatildeo a
decorrer danos no organismo nomeadamente a acumulaccedilatildeo de TG o que prejudica
a sensibilidade agrave insulina25
A dessensibilizaccedilatildeo ou glucotoxicidade das ceacutelulas-β eacute um fenoacutemeno
secundaacuterio que resulta de um efeito inibitoacuterio da glucose libertando-se insulina
Este fenoacutemeno pode dever-se a uma acumulaccedilatildeo de glicogeacutenio dentro das ceacutelulas-β
como resultado duma hiperglicemia marcada24
Ainda natildeo se conhece completamente a geneacutetica da DM tipo 2 visto ser
extremamente complexa sabendo-se apenas que esta doenccedila se encontra
associada a muacuteltiplos genes20
A DM tipo 2 surge quando existem ldquoestilos de vida diabetogeacutenicosrdquo ndash ingestatildeo
caloacuterica excessiva gasto caloacuterico inadequado e obesidade ndash que
consequentemente conduzem a uma super imposiccedilatildeo de um genoacutetipo susceptiacutevel
O IMC num patamar de peso excessivo aumenta o risco de DM tipo 2 o qual pode
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Joana Bettencourt Porto 2010
ser maior ou menor em diferentes grupos raciais Considera-se ainda que ambientes
in uacutetero resultantes em baixo peso do bebeacute agrave nascenccedila bem como nos casos de
diabetes gestacional podem predispor alguns destes indiviacuteduos a desenvolver DM
tipo 219-20
A hiperglicemia torna-se assim determinante para as complicaccedilotildees
microvasculares e metaboacutelicas sendo menos relacionada com doenccedila
macrovascular A resistecircncia agrave insulina em paralelo com anomalias lipiacutedicas (eg
niacuteveis elevados de LDL niacuteveis baixos de HDL e elevados TG) e anomalias
tromboacuteticas (eg elevaccedilatildeo do plasminogeacutenio [PAI-1] e fibrinogeacutenio) bem como os
factores de risco ateroscleroacutetico (eg histoacuteria familiar tabaco HTA elevado LDL e
baixo HDL) determinam o risco cardiovascular20
Stern em 1996 e Haffner e DrsquoAgostino em 1999 desenvolveram a hipoacutetese do
ldquoticking clockrdquo sobre as complicaccedilotildees da DM tipo 2 afirmando que o reloacutegio comeccedila
a contar para o risco microvascular aquando da hiperglicemia ao passo que para o
risco macrovascular o reloacutegio comeccedila a contar num ponto antecedente
possivelmente aquando da resistecircncia agrave insulina20
Fisiologia da regulaccedilatildeo normal da glucose sanguiacutenea
O destino metaboacutelico da glucose proveniente da alimentaccedilatildeo depende de
diversas hormonas como o glucagon glucocorticoides catecolaminas e hormona do
crescimento as quais interagem com a insulina sendo nesta a de maior importacircncia
nesta homeostase A glucose ingerida ou transformada a partir de outros hidratos de
carbono eacute rapidamente absorvida no intestino delgado e em seguida transportada
para o fiacutegado pela veia porta Daacute-se a remoccedilatildeo da glucose em 30 a 70 e a
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Joana Bettencourt Porto 2010
restante entra na circulaccedilatildeo perifeacuterica onde a regulaccedilatildeo da secreccedilatildeo de insulina e
resposta dos tecidos alvo agrave insulina promovem a libertaccedilatildeo da glucose16
Apoacutes cada refeiccedilatildeo eacute secretada insulina pelas ceacutelulas-β em resposta agrave
elevaccedilatildeo de glucose sanguiacutenea efeito este que eacute aumentado pelo nervo vago e por
hormonas do intestino como a colecistokinina peptideo insulinotroacutepico dependente
de glucose e o glucagon-like peptide 1 Os niacuteveis de insulina aumentam agrave medida
que a glucose entra em circulaccedilatildeo promovendo a remoccedilatildeo de glucose pelo fiacutegado e
estimulando o seu transporte para o muacutesculo e tecido adiposo os quais a utilizam
como combustiacutevel metaboacutelico ou para reserva (figura 1)16
A glucose entra no fiacutegado por difusatildeo facilitada a favor do gradiente de
concentraccedilatildeo a qual eacute metabolizada produzindo ATP pela via glicoliacutetica A insulina
actua de forma a alterar a acccedilatildeo das enzimas fazendo com que a glucose entre
para o hepatoacutecito promovendo a glicoacutelise e subsequente aumento da siacutentese de
glicogeacutenio e inibindo enzimas importantes para os processos de glicogenoacutelise e
gluconeogeacutenese interrompendo a produccedilatildeo hepaacutetica de glucose A porccedilatildeo de
glucose que entra no hepatoacutecito eacute convertida em TG e exportada para o adipoacutecito
para ser armazenado16
No muacutesculo-esqueleacutetico a insulina estimula directamente a entrada de
glucose atraveacutes da translocaccedilatildeo realizada por transportadores de glucose como a
Glut-4 Assim a insulina estimula a glicoacutelise e a formaccedilatildeo de glicogeacutenio no muacutesculo
A reserva de glicogeacutenio muscular eacute rapidamente mobilizada como fonte energeacutetica
durante o exerciacutecio o qual pode natildeo ser directamente reposto pelos niacuteveis
sanguiacuteneos de glucose por carecircncia da enzima glucose-6-fosfatase a qual eacute
necessaacuteria para permitir a passagem da glucose livre para a circulaccedilatildeo A
estimulaccedilatildeo insuliacutenica melhora os efeitos desta na siacutentese proteica e diminui o
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Joana Bettencourt Porto 2010
acesso dos aminoaacutecidos agrave circulaccedilatildeo para servirem de substrato agrave gluconeogeacutenese
hepaacutetica Desta forma a insulina inibe a proteoacutelise muscular natildeo contribuindo para o
processo de gluconeogeacutenese hepaacutetico16
No tecido adiposo a insulina estimula a entrada de glucose via
transportador Glut-4 promovendo substrato para a formaccedilatildeo de energia e siacutentese
de glicerol A insulina tem como efeito principal neste tecido inibir a lipoacutelise e
estimular a entrada de FFA para a siacutentese de TG servindo outros tecidos com esta
fonte energeacutetica derivada de gordura o que contribui para diminuir os niacuteveis seacutericos
de glucose e favorecer a utilizaccedilatildeo desta em muacuteltiplos tecidos16
Assim compreende-se o efeito da insulina em diversos tecidos apoacutes a
ingestatildeo alimentar diminuindo a glucose sanguiacutenea e prevenindo a hiperglicemia
inibindo ainda a mobilizaccedilatildeo de fontes energeacuteticas alternativas Muitos dos
problemas que surgem em estados graves de diabetes descontrolada podem ser
explicados pela falta da acccedilatildeo da insulina nestes tecidos16
Figura 1 Efeitos da insulina na homeostase da glucose apoacutes ingestatildeo alimentar (retirado de16)
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Joana Bettencourt Porto 2010
Fisipatologia da Diabetes natildeo controlada
A diabetes natildeo controlada surge quando os niacuteveis de insulina em circulaccedilatildeo
satildeo insuficientes para diminuir as elevadas concentraccedilotildees de glucose sanguiacutenea a
qual inclui um espectro de anormalidades que vatildeo desde uma ligeira falta de
insulina causando hiperglicemia ateacute a uma marcada falta de insulina e prolongada
insulinopenia causando cetoacidose e depleccedilatildeo de electroacutelitos16
Em seguimento a uma ingestatildeo alimentar uma porccedilatildeo da glucose que eacute
absorvida para a circulaccedilatildeo portal eacute removida pelo fiacutegado transformando-se em
reserva de glicogeacutenio convertida em liacutepido ou consumida pelas vias de geraccedilatildeo de
energia Estes satildeo processos que consequentemente satildeo diminuiacutedos devido agrave
deficiecircncia de insulina resultando num aumento da absorccedilatildeo de glucose pela
circulaccedilatildeo sisteacutemica (figura 2) Na diabetes surge diminuiccedilatildeo da entrada de glucose
no muacutesculo-esqueleacutetico em consequecircncia agrave deficiecircncia de insulina e marcada
diminuiccedilatildeo da actividade do transportador Glut-4 por falta de estimulaccedilatildeo insuliacutenica
na superfiacutecie membranar Em outros tecidos sensiacuteveis agrave insulina como o tecido
adiposo e o miocaacuterdio tambeacutem existe reduccedilatildeo da entrada de glucose e do seu
metabolismo16
A hiperglicemia causada pela diabetes natildeo controlada torna-se cada vez
maior agravando a situaccedilatildeo pois a baixa concentraccedilatildeo de insulina leva ao
aparecimento de respostas metaboacutelicas exageradas que normalmente servem para
proteger contra o aparecimento de uma hipoglicemia em jejum Estas respostas a
um baixo niacutevel de insulina incluem inicialmente conversatildeo das reservas de
glicogeacutenio em glucose e em simultacircneo a estimulaccedilatildeo das enzimas hepaacuteticas
envolvidas na gluconeogeacutenese resultando num aumento da produccedilatildeo de glucose
derivada de produtos da glicoacutelise muscular (como o lactato e piruvato) aminoaacutecidos
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das proteiacutenas musculares e glicerol das reservas de TG dos adipoacutecitos Com a
persistente deficiecircncia de insulina vai haver depleccedilatildeo das reservas de glicogeacutenio e a
gluconeogeacutenese hepaacutetica torna-se o maior factor de aumento da hiperglicemia
Seguindo-se a depleccedilatildeo das reservas de proteiacutena e gordura para a produccedilatildeo
exagerada de glucose a qual contribui para o agravamento da hiperglicemia jaacute
existente16
Figura 2 Eventos metaboacutelicos que levam a hipergliceacutemia num estado poacutes-absortivo na Diabetes
Mellitus natildeo controlada (retirado de16)
O niacutevel elevado de FFA que se encontra na DM tipo 2 tem um papel muito
importante no aumento da produccedilatildeo hepaacutetica de glucose24
A acumulaccedilatildeo excessiva de glucose em circulaccedilatildeo e no espaccedilo extracelular
leva a um movimento da aacutegua para fora das ceacutelulas com vista a manter o balanccedilo
osmoacutetico causando desidrataccedilatildeo intracelular e consequente diurese com perda de
electroacutelitos sendo a sua severidade dependente da duraccedilatildeo da hiperglicemia Isto
leva inicialmente a sintomas como poliuacuteria e polidiacutepsia e posteriormente caso se
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Joana Bettencourt Porto 2010
agrave e prolongue a deficiecircncia de insulina a perda de grandes quantidades de
glucose pela urina e perda de peso Caso a hiperosmolaridade natildeo seja
compensada com a adequada ingestatildeo de aacutegua pode em caso extremo dar origem
a coma hiperosmolar16
Vitaminas Antioxidantes
Membros do Food and Nutrition Board do National Research Council (United
States) definiram antioxidante alimentar como uma substacircncia nos alimentos que
diminui consideravelmente os efeitos adversos causados pelas ROS espeacutecies
reactivas de nitrogeacutenio ou ambas numa normal funccedilatildeo fisioloacutegica em humanos26
O potencial efeito beneacutefico dos antioxidantes eacute proteger contra a doenccedila
sendo isto utilizado como argumento para a recomendaccedilatildeo do aumento do consumo
de diversos nutrientes antioxidantes26
Existem diversos antioxidantes como as vitaminas C e E e β-caroteno
flavonoacuteides seleacutenio licopeno compostos fenoacutelicos entre outros No entanto este
trabalho iraacute debruccedilar-se apenas sobre as vitaminas antioxidantes (vitamina E e C e
β-caroteno)
A ingestatildeo diaacuteria recomendada (DRIrsquos) para estas vitaminas encontra-se
tabelada no Anexo B27
Vitamina E
A vitamina E tambeacutem designada por tocoferol eacute o maior antioxidante
lipossoluacutevel do sistema de defesa antioxidante das ceacutelulas sendo obtida atraveacutes da
alimentaccedilatildeo2628 Esta vitamina pode encontrar-se em diversas formas como - α β γ
e δ-tocoferol - e α-tocotrienol2628-29 sendo a mais comum a α-tocoferol
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A vitamina E localiza-se primariamente nas estruturas fosfolipiacutedicas das
membranas celulares26
Papel da vitamina E nos processos metaboacutelicos humanos
As moleacuteculas desta vitamina doam facilmente um hidrogeacutenio do grupo
hidroxilo (-OH) da sua estrutura em anel aos radicais livres tornando-os natildeo
reactivos26
A principal funccedilatildeo bioloacutegica da vitamina E eacute proteger os PUFAs e outros
componentes das membranas celulares e as LDL da oxidaccedilatildeo pelos radicais livres
(figura 3) A sua localizaccedilatildeo nas ceacutelulas e nos componentes das membranas
proporciona um maior efeito protector Apoacutes cada reacccedilatildeo com os radicais livres eacute
rapidamente regenerada possivelmente por outros antioxidantes1326
A oxidaccedilatildeo dos PUFAs leva a distuacuterbios na estrutura e funccedilotildees da membrana
e consequentes problemas na funccedilatildeo celular1326
LDL
Figura 3 Diagrama ilustrativo do efeito dos radicais livres especificamente oxigeacutenio toacutexico nas LDL
na ausecircncia e presenccedila da vitamina E (Adaptado de29)
Elevados niacuteveis de produtos derivados da peroxidaccedilatildeo lipiacutedica encontram-se
associados com inuacutemeras doenccedilas e condiccedilotildees cliacutenicas26
Polipeptideo apo B danificado
Digestatildeo do LDL no fagoacutecito e acumulaccedilatildeo de colesterol em alguns tipos de fagoacutecitos
Oxigeacutenio Toacutexico
Entrada para os fagoacutecitos
Interrupccedilatildeo na aquisiccedilatildeo de Polipeptideo apo B danificado
Digestatildeo do LDL e conversatildeo de colesterol em aacutecidos biliares
Oxigeacutenio Toacutexico
Entrada para os hepatoacutecitos
LDL com Vitamina E
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A absorccedilatildeo desta vitamina eacute realizada no intestino e depende da secreccedilatildeo
biliar e da formaccedilatildeo de micelas passando em seguida pelos enteroacutecitos onde eacute
incorporada nos quilomicrons e secretada para o espaccedilo intracelular sistema
linfaacutetico e subsequentemente para a circulaccedilatildeo sanguiacutenea Em seguida pode ser
transferida para as HDL LDL e VLDL2629
Vitamina C
A vitamina C tambeacutem designada por aacutecido ascoacuterbico ou ascorbato eacute uma
vitamina hidrossoluacutevel com capacidade antioxidante 132629
Papel da vitamina C nos processos metaboacutelicos humanos
A vitamina C actua como um dador de electrotildees podendo ser um agente
redutor ou antioxidante Eacute um potente antioxidante pelo facto de doar um aacutetomo de
hidrogeacutenio e formar um radical livre ndash ascorbil ndash relativamente estaacutevel (aniatildeo L-
ascorbato por exemplo) Como possui capacidade de captar e neutralizar os ROS o
ascorbato torna-se efectivo contra o aniatildeo radical superoacutexido peroacutexido de
hidrogeacutenio radical hidroxilo e oxigeacutenio livre Esta vitamina tambeacutem capta e
neutraliza as espeacutecies reactivas de NO prevenindo a nitrosaccedilatildeo das moleacuteculas alvo
O radical livre ascorbil pode ser convertido de volta a ascorbato reduzido aceitando
outro aacutetomo de hidrogeacutenio ou submeter-se agrave oxidaccedilatildeo para dehidroascorbato (figura
4) Este uacuteltimo vai ser reduzido novamente a ascorbato nos eritroacutecitos pela
glutationa ou pelo NADPH26
Assim todos estes mecanismos proporcionam a reciclagem da vitamina C
mantendo o ascorbato na forma reduzida para proporcionar bons niacuteveis de vitamina
C para uma oacuteptima actividade antioxidante Esta reciclagem depende do ambiente
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reduzido que existe nas ceacutelulas metabolicamente activas sendo que em tecidos
atoacutepicos ou tecidos expostos a inflamaccedilatildeo a viabilidade das ceacutelulas pode falhar e
com isso diminuir a habilidade de reciclagem da vitamina C26
RH R RH
Figura 4 Possiacutevel acccedilatildeo da vitamina C na reduccedilatildeo dos danos causados pelos radicais (adaptado
de29)
Vitamina A e β-Caroteno
A vitamina A tambeacutem designada por retinol eacute um nutriente essencial ao
organismo humano para se estabelecer o normal funcionamento do sistema visual
crescimento e desenvolvimento correcto e para manter a integridade celular dos
epiteacutelios funccedilatildeo imune e reproduccedilatildeo As necessidades diaacuterias desta vitamina satildeo
normalmente provenientes do eacutester de retinil e carotenoacuteides (exemplo β-caroteno)
(figura 5)1326
O eacutester de retinil e o caroteno satildeo hidrolizados a retinol no intestino e em
seguida transportados pela linfa ateacute ao fiacutegado como parte integrante dos
quilomicrons e lipoproteinas No fiacutegado o retinol liga-se agrave RBP e migra ligado agrave preacute-
albumina seacuterica atraveacutes do sangue ateacute aos tecidos Cerca de 90 da vitamina A
fica armazenada no fiacutegado para subsequentemente ser depositada noutros oacutergatildeos
A RBP transporta a vitamina A na circulaccedilatildeo a qual posteriormente poderaacute ser
removida pelos rins132629
Ascorbato Semidehidroascorbato
HO HOH
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Joana Bettencourt Porto 2010
Figura 5 Forma pela qual a vitamina A chega agraves ceacutelulas alvo dos oacutergatildeos (retirado de13)
Papel do β-Caroteno nos processos metaboacutelicos humanos
Existem diversos carotenoacuteides com actividade proacute-vitamina A sendo o β-
caroteno o mais importante26
As propriedades antioxidantes dos carotenoacuteides encontram-se directamente
relacionadas com o extenso sistema de ligaccedilotildees duplas e com as estruturas em anel
presentes nas suas moleacuteculas As espeacutecies reactivas captadas e neutralizadas
pelos carotenoacuteides satildeo os aniotildees superoacutexido (O2-) e os radicais peroxilo26
Burton e Ingold (1984) foram os primeiros a dar atenccedilatildeo agraves propriedades de
captaccedilatildeo e neutralizaccedilatildeo que o β-caroteno possui mostrando atraveacutes de estudos in
vitro que o β-caroteno era efectivo na reduccedilatildeo da taxa de peroxidaccedilatildeo lipiacutedica pela
baixa concentraccedilatildeo de oxigeacutenio encontrada nos tecidos26
18
Joana Bettencourt Porto 2010
Enquadramento das Vitaminas Antioxidantes na fisiop atologia da Diabetes
Mellitus tipo 2
Indiviacuteduos com diabetes mostram um elevado niacutevel de stress oxidativo
produzindo uma grande quantidade de radicais livres222830-32 Assim pode pensar-
se na forma como as vitaminas antioxidantes podem prevenir ou atenuar esse stress
oxidativo de forma a evitar a disfunccedilatildeo endotelial ou ateacute mesmo possiacuteveis problemas
ateroscleroacuteticos
Na diabetes a hiperglicemia o excesso de FFA e a resistecircncia agrave insulina
geram eventos metaboacutelicos adversos nas ceacutelulas endoteliais prejudicando a funccedilatildeo
endotelial com consequente aumento da vasoconstriccedilatildeo inflamaccedilatildeo e promoccedilatildeo de
trombose (figura 6) Subsequentemente a diminuiccedilatildeo do NO e aumento das
concentraccedilotildees de endotelina-1 e angiotensina II levam a um aumento do toacutenus
vascular crescimento e migraccedilatildeo das ceacutelulas do muacutesculo liso vascular a activaccedilatildeo
do NF-kB (transcription factors nuclear factor) e do activador da proteiacutena 1 induzem
a expressatildeo do gene inflamatoacuterio com libertaccedilatildeo de quimiocinas (leukocyte-
attracting) aumento da produccedilatildeo de citocinas inflamatoacuterias e aumento da expressatildeo
de moleacuteculas de adesatildeo celular o aumento da produccedilatildeo do factor tecidual e de
plasminogeacutenio activadorinibidor 1 datildeo origem a um ambiente proacute-tromboacutetico
enquanto os niacuteveis diminuiacutedos de NO derivado do endoteacutelio e de prostaciclinas
beneficiam a activaccedilatildeo plaquetar30
O NO inibe a adesatildeo de plaquetas e sua agregaccedilatildeo reduz a aderecircncia dos
monoacutecitos ao endoteacutelio a proliferaccedilatildeo do muacutesculo liso vascular e elimina a
capacidade dos monoacutecitos para oxidar as LDL22
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Joana Bettencourt Porto 2010
Figura 6 Disfunccedilatildeo endotelial na diabetes (retirado de30)
A hiperglicemia inibe a produccedilatildeo de NO por bloqueio do eNOS synthase
activation e pelo aumento da produccedilatildeo de ROS especialmente o aniatildeo superoacutexido
(O2-) nas ceacutelulas do muacutesculo liso vascular2230-31
A resistecircncia agrave insulina conduz a um excesso de libertaccedilatildeo de FFA do tecido
adiposo os quais activam a enzima proteiacutena C quinase inibem a fosfatidilinositol-3
(PI-3) quinase (agonista da via eNOS) e aumentam a produccedilatildeo de ROS Tais
mecanismos prejudicam directamente a produccedilatildeo de NO eou diminuem a sua
biodisponibilidade30
A par destes processos ocorre oxidaccedilatildeo das LDL captura destas pelos
monoacutecitos via receptores captadores e neutralizadores (scavenger) e acumulaccedilatildeo
nas ceacutelulas provocando lesotildees ateroscleroacuteticas Assim a diabetes altera as funccedilotildees
do muacutesculo liso vascular promovendo a formaccedilatildeo de lesotildees ateroscleroacuteticas
instabilidade das placas de ateroma e sequelas cliacutenicas pelo aumento de tais
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Joana Bettencourt Porto 2010
processos patoloacutegicos2230 Pessoas com diabetes possuem elevados niacuteveis de auto-
anticorpos para a oxidaccedilatildeo das LDL e aumento da susceptibilidade de oxidaccedilatildeo
destas31 As vitaminas E e C e β-caroteno podem impedir que tal aconteccedila pelos
seguintes motivos captam e neutralizam as ROS e outros radicais livres impedindo
a peroxidaccedilatildeo lipiacutedica e levando a que natildeo se verifique deposiccedilatildeo de placas de
ateroma Por outro lado a reduccedilatildeo das ROS pelas vitaminas antioxidantes vai fazer
com que se mantenha uma produccedilatildeo normal de NO nas ceacutelulas do muacutesculo liso
vascular havendo inibiccedilatildeo da adesatildeo de plaquetas e sua agregaccedilatildeo reduccedilatildeo da
aderecircncia dos monoacutecitos ao endoteacutelio inibiccedilatildeo da proliferaccedilatildeo do muacutesculo liso
vascular e uma reduccedilatildeo ciacuteclica da capacidade dos monoacutecitos para oxidar as LDL
Segundo Antonio Ceriello existe uma associaccedilatildeo entre stress oxidativo e
desenvolvimento de complicaccedilotildees cliacutenicas na diabetes Ceriello diz ainda ldquoThis is the
key pathwayrdquo em relaccedilatildeo ao fenoacutemeno de produccedilatildeo de radicais livres aquando da
passagem da glucose pelos tecidos e sua transformaccedilatildeo em energia pela
mitococircndria sugerindo que o stress oxidativo pode ser central levando a ldquoefeitos
diabetogeacutenicosrdquo nas ceacutelulas-β no endoteacutelio e nos tecidos alvo da insulina Refere
Ceriello que alguns agentes antioxidantes podem levar a abordagens de tratamento
tanto na diminuiccedilatildeo de DCV como na diminuiccedilatildeo do desenvolvimento da Diabetes28
Eva Lonn analisou dados para o benefiacutecio de um tratamento anti-inflamatoacuterio
concordando que o stress oxidativo eacute o maior mecanismo de aterogeacutenese em parte
por causar disfunccedilatildeo endotelial28
Zachary e Bloomgarden referem que vastos estudos epidemioloacutegicos
sugerem que o risco de DCV eacute maior em regiotildees com baixa ingestatildeo de
antioxidantes particularmente vitaminas antioxidantes28 Existem evidecircncias dos
benefiacutecios dos antioxidantes na prevenccedilatildeo de DCV32
21
Joana Bettencourt Porto 2010
Antioxidantes como as vitaminas C E e A satildeo alvo de estudos intensivos para
prevenir complicaccedilotildees a longo termo da DM tipo 2933 A vitamina E eacute o mais
eficiente antioxidante que protege os tecidos e membranas dos danos oxidativos A
vitamina C possui a habilidade de regenerar os tocoferois e tocotrienois E haacute
referecircncia de que os carotenoacuteides podem fazer parte dos mecanismos antioxidantes
das ceacutelulas actuando como antioxidantes ou modificando os niacuteveis de outros9 Visto
que as vitaminas antioxidantes tecircm capacidade de actuar nos processos de stress
oxidativo existentes na DM tipo 2 potildee-se a hipoacutetese de que tais vitaminas podem ter
grande pertinecircncia na prevenccedilatildeo primaacuteria secundaacuteria e terciaacuteria de tal patologia
Meydani e Azzi referem que o stress oxidativo eacute responsaacutevel por inflamaccedilatildeo
sisteacutemica disfunccedilatildeo endotelial diminuiccedilatildeo da secreccedilatildeo das ceacutelulas-β e
comprometimento da utilizaccedilatildeo de glucose nos tecidos perifeacutericos fenoacutemenos estes
que aceleram o desenvolvimento e progressatildeo da DM tipo 2 Assim sendo
antioxidantes como as vitaminas C e E e β-caroteno satildeo assumidos como ideais
para reverter o stress oxidativo e suas consequecircncias11
Estudos experimentais sugerem que o stress oxidativo compromete a
secreccedilatildeo de insulina pelas ceacutelulas-β interfere com o armazenamento de glucose
nos tecidos perifeacutericos e induz inflamaccedilatildeo sisteacutemica acelerando o desenvolvimento
e progressatildeo da DM tipo 234-36
O stress oxidativo causado pelo aumento da produccedilatildeo de ROS e baixos
niacuteveis de antioxidantes encontram-se implicados na patogeacutenese da DM tipo 2 e suas
complicaccedilotildees34
Alguns estudos prospectivos demonstram que um elevado consumo de
hortofrutiacutecolas pode diminuir o risco de desenvolver diabetes sugerindo que os
antioxidantes provenientes da alimentaccedilatildeo podem ter um efeito sineacutergico937-38
22
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Liu et al34 referem que estudos in vitro indicam que a vitamina E pode
melhorar a acccedilatildeo da insulina e a secreccedilatildeo desta pela protecccedilatildeo dos tecidos
perifeacutericos e ceacutelulas-β dos radicais livres Similarmente pensa-se que o β-caroteno
possa ter em efeito protector contra o desenvolvimento da DM tipo 2 visto possuir
efeito antioxidante Os resultados dum estudo com ratinhos alimentados com muita
frutose evidenciam que a vitamina E possui um efeito beneacutefico na sensibilidade agrave
insulina39
Segundo um largo estudo prospectivo na populaccedilatildeo Finlandesa a vitamina E
e alguns carotenoacuteides encontram-se significativamente associados com a reduccedilatildeo
do risco de DM tipo 2 RR=069 (95 CI 051-094 p=0003) e RR=058 (95 CI
044-078 plt0001) respectivamente Em relaccedilatildeo agrave vitamina C natildeo existe
evidecircncias entre a sua ingestatildeo e o risco de desenvolver DM tipo 2 Este estudo
suporta a hipoacutetese de que o desenvolvimento da DM tipo 2 pode ser reduzida pela
ingestatildeo de antioxidantes na dieta9
Os resultados do estudo efectuado com ratinhos diabeacuteticos (C57BLKsJ-
dbdb) mostram que o tratamento antioxidante utilizado (N-acetyl-L-cysteine e
vitaminas C e E) eacute beneacutefico no tratamento da diabetes e pode promover protecccedilatildeo
agraves ceacutelulas-β contra a toxicidade causada pela glucose nos ratinhos10
Contudo no Womenrsquos Health Study natildeo se encontra efeito beneacutefico
significativo na administraccedilatildeo de 600 IU de vitamina E todos os dias durante 10
anos no risco de DM tipo 2 em mulheres aparentemente saudaacuteveis com 45 ou mais
anos de idade34 Num estudo com mulheres com elevado risco de DCV tambeacutem natildeo
existiu significado estatiacutestico no efeito da suplementaccedilatildeo com vitaminas C e E e β-
caroteno no risco de desenvolver DM tipo 212
23
Joana Bettencourt Porto 2010
Discussatildeo e Conclusotildees
Apesar de natildeo existir ainda consenso quanto ao papel beneacutefico das
vitaminas antioxidantes na DM tipo 2 apoacutes revisatildeo de diversos estudos conclui-se
que eacute relevante incentivar o consumo de alimentos ricos em vitaminas antioxidantes
visto existirem evidecircncias do seu efeito beneacutefico nos trecircs niacuteveis de prevenccedilatildeo da DM
tipo 2
Segundo The European Prospective Investigation of Cancer (EPIC) - Norfolk
Study a densidade energeacutetica dos alimentos ingeridos estaacute positivamente associada
com a incidecircncia da diabetes40
Com base em muacuteltiplos estudos conclui-se que estilos de vida saudaacuteveis
com uma alimentaccedilatildeo saudaacutevel satildeo determinantes na prevenccedilatildeo da diabetes47-
81841-42 The Finnish Diabetes Prevention Study demonstra a eficaacutecia e viabilidade
dum programa de intervenccedilatildeo nos estilos de vida na prevenccedilatildeo e atraso da DM tipo
241 Assim uma dieta saudaacutevel actividade fiacutesica regular manter um peso corporal
normal e evitar o uso de tabaco pode prevenir ou retardar o aparecimento da
diabetes1192330
A OMS prevecirc que a prevalecircncia global da DM tipo 2 duplique de 1995 para
202518 Dado o impacto esmagador que esta patologia tem a niacutevel social e
econoacutemico e na qualidade de vida das pessoas torna-se imperioso investir na sua
prevenccedilatildeo e tratamento
Para se inverter esta tendecircncia crescente de desenvolvimento eou
agravamento da DM tipo 2 seria relevante voltar um pouco aos haacutebitos alimentares
tradicionais portugueses agrave base de sopas fruta e tempero de alimentos com o nosso
tiacutepico azeite
24
Joana Bettencourt Porto 2010
Este tema requer que futuramente sejam realizados mais estudos de forma
a compreender-se melhor a pertinecircncia das vitaminas antioxidantes ao niacutevel da
prevenccedilatildeo e tratamento da DM tipo 2
25
Joana Bettencourt Porto 2010
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30
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexos
Iacutendice de Anexos
Anexo A31
Anexo B32
31
Anexo A
Tabela 1 Criteacuterios de diagnoacutestico da Diabetes (retirado de15)
32
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexo B
Tabela 2 DRIrsquos para as vitaminas C e E (retirado de 27)
Joana Bettencourt Porto 2010
33
Tabela 3 DRIrsquos para a vitamina A (retirado de 27)
1
Joana Bettencourt Porto 2010
Introduccedilatildeo
Segundo a Organizaccedilatildeo Mundial de Sauacutede (OMS) a diabetes eacute uma doenccedila
croacutenica que surge quando o pacircncreas natildeo produz insulina suficiente ou quando o
corpo natildeo pode utilizar eficazmente a insulina (hormona que regula o accediluacutecar no
sangue) que produz A hiperglicemia eacute um efeito comum da diabetes descontrolada
e ao longo do tempo leva a seacuterios danos em vaacuterios sistemas do organismo
especialmente nos nervos e vasos sanguiacuteneos1
Mais de 220 milhotildees de pessoas no mundo tecircm diabetes e em 2005 cerca de
11 milhotildees de pessoas morreram desta patologia 1
Dados 20052006 do Instituto Nacional de Estatiacutestica e Instituto Nacional de
Sauacutede Dr Ricardo Jorge (4ordm Inqueacuterito Nacional de Sauacutede ndash 20052006) apontam
para uma percentagem de diabetes na populaccedilatildeo do continente RAA e Regiatildeo
Autoacutenoma da Madeira de 65 67 e 46 respectivamente2 Contudo um
estudo posterior o Estudo de Prevalecircncia da Diabetes em Portugal (2009) para o
total da populaccedilatildeo portuguesa indica uma prevalecircncia de 117 sendo que os
Accedilores aparecem com os valores regionais mais elevados do paiacutes com uma
prevalecircncia de 143 (92 com diabetes diagnosticada e 51 com diabetes natildeo
diagnosticada) 3
Existem diversos tipos de diabetes contudo este trabalho iraacute abordar apenas
a DM tipo 2
Estilos de vida pouco saudaacuteveis ndash elevado sedentarismo e elevada densidade
energeacutetica alimentar ndash encontram-se directamente relacionados com a incidecircncia de
DM tipo 2 bem como com a obesidade4
2
Joana Bettencourt Porto 2010
Os principais factores de risco da DM tipo 2 segundo Tuomilehto et al5 satildeo a
obesidade adiposidade central estilos de vida sedentaacuterios alimentaccedilatildeo rica em
gordura (principalmente saturada) e baixa ingestatildeo de fibras alimentares Para aleacutem
destes factores ambientais Hamman6 defende existir uma forte componente
geneacutetica no risco desta patologia
A prevenccedilatildeo da diabetes foi classificada em trecircs niacuteveis prevenir a diabetes
(prevenccedilatildeo primaacuteria) controlar a diabetes (prevenccedilatildeo secundaacuteria) tratar e controlar
as complicaccedilotildees da diabetes (prevenccedilatildeo terciaacuteria)7-8 Uma alimentaccedilatildeo saudaacutevel eacute
de extrema importacircncia para estes diferentes niacuteveis de prevenccedilatildeo8
A hipoacutetese de que as vitaminas antioxidantes (vitaminas E vitamina C e β-
caroteno) possuem um efeito beneacutefico contra o desenvolvimento eou agravamento
da DM tipo 2 foi proposta9-12 Esta possibilidade deve-se provavelmente ao facto
destas vitaminas actuarem no sentido de diminuir o stress oxidativo que surge na
diabetes em consequecircncia agrave hiperglicemia verificada
Os alimentos mais ricos nas vitaminas referidas anteriormente e de grande
relevacircncia numa alimentaccedilatildeo saudaacutevel satildeo as frutas os hortiacutecolas de cores vivas e
o azeite (no caso da vitamina E)13-14
Tem-se verificado que a incidecircncia de DM tipo 2 tem aumentado ao longo dos
anos tal como a da obesidade sendo este aumento acompanhado pela alteraccedilatildeo
nos haacutebitos alimentares tradicionais os quais eram agrave base de alimentos ricos em
vitaminas especialmente as antioxidantes e desvio do padratildeo alimentar
mediterracircneo
3
Joana Bettencourt Porto 2010
Objectivos
Este trabalho tem como principal objectivo a revisatildeo do papel das vitaminas
antioxidantes (vitamina E vitamina C e b-caroteno) e seus mecanismos na
prevenccedilatildeo primaacuteria secundaacuteria e terciaacuteria da Diabetes Mellitus tipo 2
Diabetes
Definiccedilatildeo e descriccedilatildeo da Diabetes Mellitus
A Diabetes Mellitus eacute uma desordem metaboacutelica caracterizada por
hiperglicemia resultante de defeitos na secreccedilatildeo de insulina acccedilatildeo da insulina ou
ambas Esta hiperglicemia croacutenica da diabetes encontra-se associada a danos de
longo termo disfunccedilotildees e falhas em diversos oacutergatildeos em especial nos olhos rins
nervos coraccedilatildeo e vasos sanguiacuteneos15-18
Classificaccedilatildeo da Diabetes
A maior parte dos casos de diabetes recai sobre duas grandes categorias
etiopatogeacuteneticas
Diabetes Mellitus tipo 1 Causada pela deficiecircncia absoluta de secreccedilatildeo de
insulina devido agrave destruiccedilatildeo das ceacutelulas-β podendo ser diabetes imuno-
mediada ou idiopaacutetica15-1619
Diabetes Mellitus tipo 2 Causada por resistecircncia agrave insulina (factor
predominante) com relativa deficiecircncia insuliacutenica ou ateacute mesmo uma
secreccedilatildeo insuliacutenica deficitaacuteria (factor predominante) com agravamento da
resistecircncia agrave insulina15-1619
4
Joana Bettencourt Porto 2010
Para aleacutem destes dois tipos de diabetes existem ainda outros menos comuns
tais como
Diabetes Gestacional15-16
Outros tipos especiacuteficos defeitos geneacuteticos na funccedilatildeo das ceacutelulas-β defeitos
geneacuteticos na acccedilatildeo da insulina doenccedilas do pacircncreas exoacutecrino
endocrinopatias drogas e substacircncias quiacutemicas induzidas infecccedilotildees formas
incomuns de diabetes imuno-mediadas e outros siacutedromes geneacuteticos por
vezes associados agrave diabetes15-16
Diabetes Mellitus tipo 2
A Diabetes Mellitus tipo 2 eacute uma desordem croacutenica caracterizada por
hiperglicemia e consequentemente associada a complicaccedilotildees microvasculares a
niacutevel da retina renal e neuropaacuteticas complicaccedilotildees macrovasculares a niacutevel
coronaacuterio e vascular perifeacuterico e complicaccedilotildees neuropaacuteticas a niacutevel autoacutenomo e
perifeacuterico20-22
A DM tipo2 desenvolve-se quando a produccedilatildeo de insulina eacute insuficiente para
normalizar os niacuteveis de glucose e diminuir a hiperglicemia
Ao contraacuterio do que sucede na diabetes tipo 1 os diabeacuteticos tipo 2 natildeo satildeo
absolutamente dependentes de insulina para sobreviver embora alguns pacientes
com DM tipo 2 necessitem de ser tratados com insulina1620
A forma de diagnoacutestico da DM tipo 2 segundo os criteacuterios da ADA15
encontra-se descrita no Anexo A
5
Joana Bettencourt Porto 2010
Causas da Diabetes Mellitus tipo 2
A superimposiccedilatildeo dos excessos caloacutericos (elevada ingestatildeo e baixo gasto)
associada a um genoacutetipo susceptiacutevel pode levar ao aparecimento da DM tipo 2
Contudo muitos outros factores podem tambeacutem ser importantes no aparecimento
desta patologia2022
Em seguimento aos factores causadores da DM tipo 2 surgem fenoacutemenos
como os abaixo mencionados os quais contribuem para o agravamento da patologia
e suas futuras complicaccedilotildees
Resistecircncia agrave insulina incapacidade de utilizaccedilatildeo da insulina produzida pelo
organismo devido a um defeito no receptor celular Incapacidade da glucose
ser absorvida pelas ceacutelulas para servir de combustiacutevel1623-24
Diminuiccedilatildeo da secreccedilatildeo de insulina o pacircncreas natildeo produz insulina suficiente
para responder aos niacuteveis de glucose 1623-24
Produccedilatildeo excessiva de glucose pelo fiacutegado resultado duma secreccedilatildeo
anormal de insulina 1623-24
Sintomas de hiperglicemia marcada
Poliuacuteria polidiacutepsia perda de peso por vezes com polifagia e visatildeo turva
Numa hiperglicemia croacutenica tambeacutem pode haver comprometimento do
crescimento e susceptibilidade a certas infecccedilotildees Uma diabetes natildeo
controlada pode acarretar consequecircncias fatais tais como a hiperglicemia
com cetoacidose ou um siacutendrome hiperosmolar natildeo cetoacutenico15
6
Joana Bettencourt Porto 2010
Complicaccedilotildees de longo termo da Diabetes
Problemas Macrovasculares Existe uma maior incidecircncia de doenccedilas
ateroscleroacuteticas cardiovasculares arteriais perifeacutericas e cerebrovasculares
em diabeacuteticos e HTA Para aleacutem disso satildeo tambeacutem frequentemente
encontradas anormalidades no metabolismo das lipoproteinas nestes
doentes131519-21
Problemas Microvasculares nefropatia inicial a falecircncia renal retinopatia com
perda potencial de visatildeo neuropatia perifeacuterica com risco de uacutelceras nos peacutes
amputaccedilotildees e juntas de Charcot e neuropatia autonoacutemica geradora de
sintomas a niacutevel gastrointestinal genitourinaacuterio cardiovasculares e disfunccedilatildeo
sexual 131519-21
Fisiopatologia da Diabetes Mellitus tipo 2
A fisiopatologia da DM tipo 2 caracteriza-se por resistecircncia perifeacuterica agrave
insulina regulaccedilatildeo anormal da produccedilatildeo hepaacutetica de glucose e decliacutenio da funccedilatildeo
das ceacutelulas-β levando a eventual falecircncia destas ceacutelulas16-24
Inicialmente surge um deacutefice de secreccedilatildeo de insulina o que em muitos
pacientes se encontra associado com resistecircncia agrave insulina originando
hiperglicemia24
A hiperglicemia resulta de uma deficiecircncia endoacutegena de insulina que pode
ser absoluta no caso da diabetes tipo 1 ou relativa na DM tipo 2 Uma deficiecircncia
relativa de insulina surge normalmente devido agraves acccedilotildees de resistecircncia agrave insulina no
muacutesculo gordura e fiacutegado bem como por uma resposta inadequada das ceacutelulas-β
pancreaacuteticas A resistecircncia agrave insulina deve-se a elevados niacuteveis de FFA no plasma
7
Joana Bettencourt Porto 2010
levando a uma diminuiccedilatildeo do transporte de glucose no muacutesculo aumento da
produccedilatildeo hepaacutetica de glucose e aumento da acumulaccedilatildeo de gordura20
A resistecircncia agrave insulina surge quando as ceacutelulas do corpo (fiacutegado muacutesculo
esqueleacutetico e tecido adiposo) se tornam menos sensiacuteveis e consequentemente
resistentes agrave insulina a qual eacute uma hormona produzida pelas ceacutelulas-β no pacircncreas
para facilitar a absorccedilatildeo de glucose Esta pode natildeo ser absorvida pelas ceacutelulas
permanecendo no sangue o que desencadeia a necessidade de um aumento
gradual de produccedilatildeo de insulina (hiperinsulinemia) para processar essa glucose
Com esta produccedilatildeo crescente de insulina resulta um eventual desgaste das ceacutelulas-
β enfraquecendo-se assim a produccedilatildeo de insulina Natildeo sendo o pacircncreas capaz de
produzir insulina suficiente a pessoa torna-se hiperglicemiante e posteriormente
ser-lhe-agrave diagnosticada uma DM tipo 2 Anteriormente a esta fase jaacute estatildeo a
decorrer danos no organismo nomeadamente a acumulaccedilatildeo de TG o que prejudica
a sensibilidade agrave insulina25
A dessensibilizaccedilatildeo ou glucotoxicidade das ceacutelulas-β eacute um fenoacutemeno
secundaacuterio que resulta de um efeito inibitoacuterio da glucose libertando-se insulina
Este fenoacutemeno pode dever-se a uma acumulaccedilatildeo de glicogeacutenio dentro das ceacutelulas-β
como resultado duma hiperglicemia marcada24
Ainda natildeo se conhece completamente a geneacutetica da DM tipo 2 visto ser
extremamente complexa sabendo-se apenas que esta doenccedila se encontra
associada a muacuteltiplos genes20
A DM tipo 2 surge quando existem ldquoestilos de vida diabetogeacutenicosrdquo ndash ingestatildeo
caloacuterica excessiva gasto caloacuterico inadequado e obesidade ndash que
consequentemente conduzem a uma super imposiccedilatildeo de um genoacutetipo susceptiacutevel
O IMC num patamar de peso excessivo aumenta o risco de DM tipo 2 o qual pode
8
Joana Bettencourt Porto 2010
ser maior ou menor em diferentes grupos raciais Considera-se ainda que ambientes
in uacutetero resultantes em baixo peso do bebeacute agrave nascenccedila bem como nos casos de
diabetes gestacional podem predispor alguns destes indiviacuteduos a desenvolver DM
tipo 219-20
A hiperglicemia torna-se assim determinante para as complicaccedilotildees
microvasculares e metaboacutelicas sendo menos relacionada com doenccedila
macrovascular A resistecircncia agrave insulina em paralelo com anomalias lipiacutedicas (eg
niacuteveis elevados de LDL niacuteveis baixos de HDL e elevados TG) e anomalias
tromboacuteticas (eg elevaccedilatildeo do plasminogeacutenio [PAI-1] e fibrinogeacutenio) bem como os
factores de risco ateroscleroacutetico (eg histoacuteria familiar tabaco HTA elevado LDL e
baixo HDL) determinam o risco cardiovascular20
Stern em 1996 e Haffner e DrsquoAgostino em 1999 desenvolveram a hipoacutetese do
ldquoticking clockrdquo sobre as complicaccedilotildees da DM tipo 2 afirmando que o reloacutegio comeccedila
a contar para o risco microvascular aquando da hiperglicemia ao passo que para o
risco macrovascular o reloacutegio comeccedila a contar num ponto antecedente
possivelmente aquando da resistecircncia agrave insulina20
Fisiologia da regulaccedilatildeo normal da glucose sanguiacutenea
O destino metaboacutelico da glucose proveniente da alimentaccedilatildeo depende de
diversas hormonas como o glucagon glucocorticoides catecolaminas e hormona do
crescimento as quais interagem com a insulina sendo nesta a de maior importacircncia
nesta homeostase A glucose ingerida ou transformada a partir de outros hidratos de
carbono eacute rapidamente absorvida no intestino delgado e em seguida transportada
para o fiacutegado pela veia porta Daacute-se a remoccedilatildeo da glucose em 30 a 70 e a
9
Joana Bettencourt Porto 2010
restante entra na circulaccedilatildeo perifeacuterica onde a regulaccedilatildeo da secreccedilatildeo de insulina e
resposta dos tecidos alvo agrave insulina promovem a libertaccedilatildeo da glucose16
Apoacutes cada refeiccedilatildeo eacute secretada insulina pelas ceacutelulas-β em resposta agrave
elevaccedilatildeo de glucose sanguiacutenea efeito este que eacute aumentado pelo nervo vago e por
hormonas do intestino como a colecistokinina peptideo insulinotroacutepico dependente
de glucose e o glucagon-like peptide 1 Os niacuteveis de insulina aumentam agrave medida
que a glucose entra em circulaccedilatildeo promovendo a remoccedilatildeo de glucose pelo fiacutegado e
estimulando o seu transporte para o muacutesculo e tecido adiposo os quais a utilizam
como combustiacutevel metaboacutelico ou para reserva (figura 1)16
A glucose entra no fiacutegado por difusatildeo facilitada a favor do gradiente de
concentraccedilatildeo a qual eacute metabolizada produzindo ATP pela via glicoliacutetica A insulina
actua de forma a alterar a acccedilatildeo das enzimas fazendo com que a glucose entre
para o hepatoacutecito promovendo a glicoacutelise e subsequente aumento da siacutentese de
glicogeacutenio e inibindo enzimas importantes para os processos de glicogenoacutelise e
gluconeogeacutenese interrompendo a produccedilatildeo hepaacutetica de glucose A porccedilatildeo de
glucose que entra no hepatoacutecito eacute convertida em TG e exportada para o adipoacutecito
para ser armazenado16
No muacutesculo-esqueleacutetico a insulina estimula directamente a entrada de
glucose atraveacutes da translocaccedilatildeo realizada por transportadores de glucose como a
Glut-4 Assim a insulina estimula a glicoacutelise e a formaccedilatildeo de glicogeacutenio no muacutesculo
A reserva de glicogeacutenio muscular eacute rapidamente mobilizada como fonte energeacutetica
durante o exerciacutecio o qual pode natildeo ser directamente reposto pelos niacuteveis
sanguiacuteneos de glucose por carecircncia da enzima glucose-6-fosfatase a qual eacute
necessaacuteria para permitir a passagem da glucose livre para a circulaccedilatildeo A
estimulaccedilatildeo insuliacutenica melhora os efeitos desta na siacutentese proteica e diminui o
10
Joana Bettencourt Porto 2010
acesso dos aminoaacutecidos agrave circulaccedilatildeo para servirem de substrato agrave gluconeogeacutenese
hepaacutetica Desta forma a insulina inibe a proteoacutelise muscular natildeo contribuindo para o
processo de gluconeogeacutenese hepaacutetico16
No tecido adiposo a insulina estimula a entrada de glucose via
transportador Glut-4 promovendo substrato para a formaccedilatildeo de energia e siacutentese
de glicerol A insulina tem como efeito principal neste tecido inibir a lipoacutelise e
estimular a entrada de FFA para a siacutentese de TG servindo outros tecidos com esta
fonte energeacutetica derivada de gordura o que contribui para diminuir os niacuteveis seacutericos
de glucose e favorecer a utilizaccedilatildeo desta em muacuteltiplos tecidos16
Assim compreende-se o efeito da insulina em diversos tecidos apoacutes a
ingestatildeo alimentar diminuindo a glucose sanguiacutenea e prevenindo a hiperglicemia
inibindo ainda a mobilizaccedilatildeo de fontes energeacuteticas alternativas Muitos dos
problemas que surgem em estados graves de diabetes descontrolada podem ser
explicados pela falta da acccedilatildeo da insulina nestes tecidos16
Figura 1 Efeitos da insulina na homeostase da glucose apoacutes ingestatildeo alimentar (retirado de16)
11
Joana Bettencourt Porto 2010
Fisipatologia da Diabetes natildeo controlada
A diabetes natildeo controlada surge quando os niacuteveis de insulina em circulaccedilatildeo
satildeo insuficientes para diminuir as elevadas concentraccedilotildees de glucose sanguiacutenea a
qual inclui um espectro de anormalidades que vatildeo desde uma ligeira falta de
insulina causando hiperglicemia ateacute a uma marcada falta de insulina e prolongada
insulinopenia causando cetoacidose e depleccedilatildeo de electroacutelitos16
Em seguimento a uma ingestatildeo alimentar uma porccedilatildeo da glucose que eacute
absorvida para a circulaccedilatildeo portal eacute removida pelo fiacutegado transformando-se em
reserva de glicogeacutenio convertida em liacutepido ou consumida pelas vias de geraccedilatildeo de
energia Estes satildeo processos que consequentemente satildeo diminuiacutedos devido agrave
deficiecircncia de insulina resultando num aumento da absorccedilatildeo de glucose pela
circulaccedilatildeo sisteacutemica (figura 2) Na diabetes surge diminuiccedilatildeo da entrada de glucose
no muacutesculo-esqueleacutetico em consequecircncia agrave deficiecircncia de insulina e marcada
diminuiccedilatildeo da actividade do transportador Glut-4 por falta de estimulaccedilatildeo insuliacutenica
na superfiacutecie membranar Em outros tecidos sensiacuteveis agrave insulina como o tecido
adiposo e o miocaacuterdio tambeacutem existe reduccedilatildeo da entrada de glucose e do seu
metabolismo16
A hiperglicemia causada pela diabetes natildeo controlada torna-se cada vez
maior agravando a situaccedilatildeo pois a baixa concentraccedilatildeo de insulina leva ao
aparecimento de respostas metaboacutelicas exageradas que normalmente servem para
proteger contra o aparecimento de uma hipoglicemia em jejum Estas respostas a
um baixo niacutevel de insulina incluem inicialmente conversatildeo das reservas de
glicogeacutenio em glucose e em simultacircneo a estimulaccedilatildeo das enzimas hepaacuteticas
envolvidas na gluconeogeacutenese resultando num aumento da produccedilatildeo de glucose
derivada de produtos da glicoacutelise muscular (como o lactato e piruvato) aminoaacutecidos
12
Joana Bettencourt Porto 2010
das proteiacutenas musculares e glicerol das reservas de TG dos adipoacutecitos Com a
persistente deficiecircncia de insulina vai haver depleccedilatildeo das reservas de glicogeacutenio e a
gluconeogeacutenese hepaacutetica torna-se o maior factor de aumento da hiperglicemia
Seguindo-se a depleccedilatildeo das reservas de proteiacutena e gordura para a produccedilatildeo
exagerada de glucose a qual contribui para o agravamento da hiperglicemia jaacute
existente16
Figura 2 Eventos metaboacutelicos que levam a hipergliceacutemia num estado poacutes-absortivo na Diabetes
Mellitus natildeo controlada (retirado de16)
O niacutevel elevado de FFA que se encontra na DM tipo 2 tem um papel muito
importante no aumento da produccedilatildeo hepaacutetica de glucose24
A acumulaccedilatildeo excessiva de glucose em circulaccedilatildeo e no espaccedilo extracelular
leva a um movimento da aacutegua para fora das ceacutelulas com vista a manter o balanccedilo
osmoacutetico causando desidrataccedilatildeo intracelular e consequente diurese com perda de
electroacutelitos sendo a sua severidade dependente da duraccedilatildeo da hiperglicemia Isto
leva inicialmente a sintomas como poliuacuteria e polidiacutepsia e posteriormente caso se
13
Joana Bettencourt Porto 2010
agrave e prolongue a deficiecircncia de insulina a perda de grandes quantidades de
glucose pela urina e perda de peso Caso a hiperosmolaridade natildeo seja
compensada com a adequada ingestatildeo de aacutegua pode em caso extremo dar origem
a coma hiperosmolar16
Vitaminas Antioxidantes
Membros do Food and Nutrition Board do National Research Council (United
States) definiram antioxidante alimentar como uma substacircncia nos alimentos que
diminui consideravelmente os efeitos adversos causados pelas ROS espeacutecies
reactivas de nitrogeacutenio ou ambas numa normal funccedilatildeo fisioloacutegica em humanos26
O potencial efeito beneacutefico dos antioxidantes eacute proteger contra a doenccedila
sendo isto utilizado como argumento para a recomendaccedilatildeo do aumento do consumo
de diversos nutrientes antioxidantes26
Existem diversos antioxidantes como as vitaminas C e E e β-caroteno
flavonoacuteides seleacutenio licopeno compostos fenoacutelicos entre outros No entanto este
trabalho iraacute debruccedilar-se apenas sobre as vitaminas antioxidantes (vitamina E e C e
β-caroteno)
A ingestatildeo diaacuteria recomendada (DRIrsquos) para estas vitaminas encontra-se
tabelada no Anexo B27
Vitamina E
A vitamina E tambeacutem designada por tocoferol eacute o maior antioxidante
lipossoluacutevel do sistema de defesa antioxidante das ceacutelulas sendo obtida atraveacutes da
alimentaccedilatildeo2628 Esta vitamina pode encontrar-se em diversas formas como - α β γ
e δ-tocoferol - e α-tocotrienol2628-29 sendo a mais comum a α-tocoferol
14
Joana Bettencourt Porto 2010
A vitamina E localiza-se primariamente nas estruturas fosfolipiacutedicas das
membranas celulares26
Papel da vitamina E nos processos metaboacutelicos humanos
As moleacuteculas desta vitamina doam facilmente um hidrogeacutenio do grupo
hidroxilo (-OH) da sua estrutura em anel aos radicais livres tornando-os natildeo
reactivos26
A principal funccedilatildeo bioloacutegica da vitamina E eacute proteger os PUFAs e outros
componentes das membranas celulares e as LDL da oxidaccedilatildeo pelos radicais livres
(figura 3) A sua localizaccedilatildeo nas ceacutelulas e nos componentes das membranas
proporciona um maior efeito protector Apoacutes cada reacccedilatildeo com os radicais livres eacute
rapidamente regenerada possivelmente por outros antioxidantes1326
A oxidaccedilatildeo dos PUFAs leva a distuacuterbios na estrutura e funccedilotildees da membrana
e consequentes problemas na funccedilatildeo celular1326
LDL
Figura 3 Diagrama ilustrativo do efeito dos radicais livres especificamente oxigeacutenio toacutexico nas LDL
na ausecircncia e presenccedila da vitamina E (Adaptado de29)
Elevados niacuteveis de produtos derivados da peroxidaccedilatildeo lipiacutedica encontram-se
associados com inuacutemeras doenccedilas e condiccedilotildees cliacutenicas26
Polipeptideo apo B danificado
Digestatildeo do LDL no fagoacutecito e acumulaccedilatildeo de colesterol em alguns tipos de fagoacutecitos
Oxigeacutenio Toacutexico
Entrada para os fagoacutecitos
Interrupccedilatildeo na aquisiccedilatildeo de Polipeptideo apo B danificado
Digestatildeo do LDL e conversatildeo de colesterol em aacutecidos biliares
Oxigeacutenio Toacutexico
Entrada para os hepatoacutecitos
LDL com Vitamina E
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Joana Bettencourt Porto 2010
A absorccedilatildeo desta vitamina eacute realizada no intestino e depende da secreccedilatildeo
biliar e da formaccedilatildeo de micelas passando em seguida pelos enteroacutecitos onde eacute
incorporada nos quilomicrons e secretada para o espaccedilo intracelular sistema
linfaacutetico e subsequentemente para a circulaccedilatildeo sanguiacutenea Em seguida pode ser
transferida para as HDL LDL e VLDL2629
Vitamina C
A vitamina C tambeacutem designada por aacutecido ascoacuterbico ou ascorbato eacute uma
vitamina hidrossoluacutevel com capacidade antioxidante 132629
Papel da vitamina C nos processos metaboacutelicos humanos
A vitamina C actua como um dador de electrotildees podendo ser um agente
redutor ou antioxidante Eacute um potente antioxidante pelo facto de doar um aacutetomo de
hidrogeacutenio e formar um radical livre ndash ascorbil ndash relativamente estaacutevel (aniatildeo L-
ascorbato por exemplo) Como possui capacidade de captar e neutralizar os ROS o
ascorbato torna-se efectivo contra o aniatildeo radical superoacutexido peroacutexido de
hidrogeacutenio radical hidroxilo e oxigeacutenio livre Esta vitamina tambeacutem capta e
neutraliza as espeacutecies reactivas de NO prevenindo a nitrosaccedilatildeo das moleacuteculas alvo
O radical livre ascorbil pode ser convertido de volta a ascorbato reduzido aceitando
outro aacutetomo de hidrogeacutenio ou submeter-se agrave oxidaccedilatildeo para dehidroascorbato (figura
4) Este uacuteltimo vai ser reduzido novamente a ascorbato nos eritroacutecitos pela
glutationa ou pelo NADPH26
Assim todos estes mecanismos proporcionam a reciclagem da vitamina C
mantendo o ascorbato na forma reduzida para proporcionar bons niacuteveis de vitamina
C para uma oacuteptima actividade antioxidante Esta reciclagem depende do ambiente
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Joana Bettencourt Porto 2010
reduzido que existe nas ceacutelulas metabolicamente activas sendo que em tecidos
atoacutepicos ou tecidos expostos a inflamaccedilatildeo a viabilidade das ceacutelulas pode falhar e
com isso diminuir a habilidade de reciclagem da vitamina C26
RH R RH
Figura 4 Possiacutevel acccedilatildeo da vitamina C na reduccedilatildeo dos danos causados pelos radicais (adaptado
de29)
Vitamina A e β-Caroteno
A vitamina A tambeacutem designada por retinol eacute um nutriente essencial ao
organismo humano para se estabelecer o normal funcionamento do sistema visual
crescimento e desenvolvimento correcto e para manter a integridade celular dos
epiteacutelios funccedilatildeo imune e reproduccedilatildeo As necessidades diaacuterias desta vitamina satildeo
normalmente provenientes do eacutester de retinil e carotenoacuteides (exemplo β-caroteno)
(figura 5)1326
O eacutester de retinil e o caroteno satildeo hidrolizados a retinol no intestino e em
seguida transportados pela linfa ateacute ao fiacutegado como parte integrante dos
quilomicrons e lipoproteinas No fiacutegado o retinol liga-se agrave RBP e migra ligado agrave preacute-
albumina seacuterica atraveacutes do sangue ateacute aos tecidos Cerca de 90 da vitamina A
fica armazenada no fiacutegado para subsequentemente ser depositada noutros oacutergatildeos
A RBP transporta a vitamina A na circulaccedilatildeo a qual posteriormente poderaacute ser
removida pelos rins132629
Ascorbato Semidehidroascorbato
HO HOH
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Joana Bettencourt Porto 2010
Figura 5 Forma pela qual a vitamina A chega agraves ceacutelulas alvo dos oacutergatildeos (retirado de13)
Papel do β-Caroteno nos processos metaboacutelicos humanos
Existem diversos carotenoacuteides com actividade proacute-vitamina A sendo o β-
caroteno o mais importante26
As propriedades antioxidantes dos carotenoacuteides encontram-se directamente
relacionadas com o extenso sistema de ligaccedilotildees duplas e com as estruturas em anel
presentes nas suas moleacuteculas As espeacutecies reactivas captadas e neutralizadas
pelos carotenoacuteides satildeo os aniotildees superoacutexido (O2-) e os radicais peroxilo26
Burton e Ingold (1984) foram os primeiros a dar atenccedilatildeo agraves propriedades de
captaccedilatildeo e neutralizaccedilatildeo que o β-caroteno possui mostrando atraveacutes de estudos in
vitro que o β-caroteno era efectivo na reduccedilatildeo da taxa de peroxidaccedilatildeo lipiacutedica pela
baixa concentraccedilatildeo de oxigeacutenio encontrada nos tecidos26
18
Joana Bettencourt Porto 2010
Enquadramento das Vitaminas Antioxidantes na fisiop atologia da Diabetes
Mellitus tipo 2
Indiviacuteduos com diabetes mostram um elevado niacutevel de stress oxidativo
produzindo uma grande quantidade de radicais livres222830-32 Assim pode pensar-
se na forma como as vitaminas antioxidantes podem prevenir ou atenuar esse stress
oxidativo de forma a evitar a disfunccedilatildeo endotelial ou ateacute mesmo possiacuteveis problemas
ateroscleroacuteticos
Na diabetes a hiperglicemia o excesso de FFA e a resistecircncia agrave insulina
geram eventos metaboacutelicos adversos nas ceacutelulas endoteliais prejudicando a funccedilatildeo
endotelial com consequente aumento da vasoconstriccedilatildeo inflamaccedilatildeo e promoccedilatildeo de
trombose (figura 6) Subsequentemente a diminuiccedilatildeo do NO e aumento das
concentraccedilotildees de endotelina-1 e angiotensina II levam a um aumento do toacutenus
vascular crescimento e migraccedilatildeo das ceacutelulas do muacutesculo liso vascular a activaccedilatildeo
do NF-kB (transcription factors nuclear factor) e do activador da proteiacutena 1 induzem
a expressatildeo do gene inflamatoacuterio com libertaccedilatildeo de quimiocinas (leukocyte-
attracting) aumento da produccedilatildeo de citocinas inflamatoacuterias e aumento da expressatildeo
de moleacuteculas de adesatildeo celular o aumento da produccedilatildeo do factor tecidual e de
plasminogeacutenio activadorinibidor 1 datildeo origem a um ambiente proacute-tromboacutetico
enquanto os niacuteveis diminuiacutedos de NO derivado do endoteacutelio e de prostaciclinas
beneficiam a activaccedilatildeo plaquetar30
O NO inibe a adesatildeo de plaquetas e sua agregaccedilatildeo reduz a aderecircncia dos
monoacutecitos ao endoteacutelio a proliferaccedilatildeo do muacutesculo liso vascular e elimina a
capacidade dos monoacutecitos para oxidar as LDL22
19
Joana Bettencourt Porto 2010
Figura 6 Disfunccedilatildeo endotelial na diabetes (retirado de30)
A hiperglicemia inibe a produccedilatildeo de NO por bloqueio do eNOS synthase
activation e pelo aumento da produccedilatildeo de ROS especialmente o aniatildeo superoacutexido
(O2-) nas ceacutelulas do muacutesculo liso vascular2230-31
A resistecircncia agrave insulina conduz a um excesso de libertaccedilatildeo de FFA do tecido
adiposo os quais activam a enzima proteiacutena C quinase inibem a fosfatidilinositol-3
(PI-3) quinase (agonista da via eNOS) e aumentam a produccedilatildeo de ROS Tais
mecanismos prejudicam directamente a produccedilatildeo de NO eou diminuem a sua
biodisponibilidade30
A par destes processos ocorre oxidaccedilatildeo das LDL captura destas pelos
monoacutecitos via receptores captadores e neutralizadores (scavenger) e acumulaccedilatildeo
nas ceacutelulas provocando lesotildees ateroscleroacuteticas Assim a diabetes altera as funccedilotildees
do muacutesculo liso vascular promovendo a formaccedilatildeo de lesotildees ateroscleroacuteticas
instabilidade das placas de ateroma e sequelas cliacutenicas pelo aumento de tais
20
Joana Bettencourt Porto 2010
processos patoloacutegicos2230 Pessoas com diabetes possuem elevados niacuteveis de auto-
anticorpos para a oxidaccedilatildeo das LDL e aumento da susceptibilidade de oxidaccedilatildeo
destas31 As vitaminas E e C e β-caroteno podem impedir que tal aconteccedila pelos
seguintes motivos captam e neutralizam as ROS e outros radicais livres impedindo
a peroxidaccedilatildeo lipiacutedica e levando a que natildeo se verifique deposiccedilatildeo de placas de
ateroma Por outro lado a reduccedilatildeo das ROS pelas vitaminas antioxidantes vai fazer
com que se mantenha uma produccedilatildeo normal de NO nas ceacutelulas do muacutesculo liso
vascular havendo inibiccedilatildeo da adesatildeo de plaquetas e sua agregaccedilatildeo reduccedilatildeo da
aderecircncia dos monoacutecitos ao endoteacutelio inibiccedilatildeo da proliferaccedilatildeo do muacutesculo liso
vascular e uma reduccedilatildeo ciacuteclica da capacidade dos monoacutecitos para oxidar as LDL
Segundo Antonio Ceriello existe uma associaccedilatildeo entre stress oxidativo e
desenvolvimento de complicaccedilotildees cliacutenicas na diabetes Ceriello diz ainda ldquoThis is the
key pathwayrdquo em relaccedilatildeo ao fenoacutemeno de produccedilatildeo de radicais livres aquando da
passagem da glucose pelos tecidos e sua transformaccedilatildeo em energia pela
mitococircndria sugerindo que o stress oxidativo pode ser central levando a ldquoefeitos
diabetogeacutenicosrdquo nas ceacutelulas-β no endoteacutelio e nos tecidos alvo da insulina Refere
Ceriello que alguns agentes antioxidantes podem levar a abordagens de tratamento
tanto na diminuiccedilatildeo de DCV como na diminuiccedilatildeo do desenvolvimento da Diabetes28
Eva Lonn analisou dados para o benefiacutecio de um tratamento anti-inflamatoacuterio
concordando que o stress oxidativo eacute o maior mecanismo de aterogeacutenese em parte
por causar disfunccedilatildeo endotelial28
Zachary e Bloomgarden referem que vastos estudos epidemioloacutegicos
sugerem que o risco de DCV eacute maior em regiotildees com baixa ingestatildeo de
antioxidantes particularmente vitaminas antioxidantes28 Existem evidecircncias dos
benefiacutecios dos antioxidantes na prevenccedilatildeo de DCV32
21
Joana Bettencourt Porto 2010
Antioxidantes como as vitaminas C E e A satildeo alvo de estudos intensivos para
prevenir complicaccedilotildees a longo termo da DM tipo 2933 A vitamina E eacute o mais
eficiente antioxidante que protege os tecidos e membranas dos danos oxidativos A
vitamina C possui a habilidade de regenerar os tocoferois e tocotrienois E haacute
referecircncia de que os carotenoacuteides podem fazer parte dos mecanismos antioxidantes
das ceacutelulas actuando como antioxidantes ou modificando os niacuteveis de outros9 Visto
que as vitaminas antioxidantes tecircm capacidade de actuar nos processos de stress
oxidativo existentes na DM tipo 2 potildee-se a hipoacutetese de que tais vitaminas podem ter
grande pertinecircncia na prevenccedilatildeo primaacuteria secundaacuteria e terciaacuteria de tal patologia
Meydani e Azzi referem que o stress oxidativo eacute responsaacutevel por inflamaccedilatildeo
sisteacutemica disfunccedilatildeo endotelial diminuiccedilatildeo da secreccedilatildeo das ceacutelulas-β e
comprometimento da utilizaccedilatildeo de glucose nos tecidos perifeacutericos fenoacutemenos estes
que aceleram o desenvolvimento e progressatildeo da DM tipo 2 Assim sendo
antioxidantes como as vitaminas C e E e β-caroteno satildeo assumidos como ideais
para reverter o stress oxidativo e suas consequecircncias11
Estudos experimentais sugerem que o stress oxidativo compromete a
secreccedilatildeo de insulina pelas ceacutelulas-β interfere com o armazenamento de glucose
nos tecidos perifeacutericos e induz inflamaccedilatildeo sisteacutemica acelerando o desenvolvimento
e progressatildeo da DM tipo 234-36
O stress oxidativo causado pelo aumento da produccedilatildeo de ROS e baixos
niacuteveis de antioxidantes encontram-se implicados na patogeacutenese da DM tipo 2 e suas
complicaccedilotildees34
Alguns estudos prospectivos demonstram que um elevado consumo de
hortofrutiacutecolas pode diminuir o risco de desenvolver diabetes sugerindo que os
antioxidantes provenientes da alimentaccedilatildeo podem ter um efeito sineacutergico937-38
22
Joana Bettencourt Porto 2010
Liu et al34 referem que estudos in vitro indicam que a vitamina E pode
melhorar a acccedilatildeo da insulina e a secreccedilatildeo desta pela protecccedilatildeo dos tecidos
perifeacutericos e ceacutelulas-β dos radicais livres Similarmente pensa-se que o β-caroteno
possa ter em efeito protector contra o desenvolvimento da DM tipo 2 visto possuir
efeito antioxidante Os resultados dum estudo com ratinhos alimentados com muita
frutose evidenciam que a vitamina E possui um efeito beneacutefico na sensibilidade agrave
insulina39
Segundo um largo estudo prospectivo na populaccedilatildeo Finlandesa a vitamina E
e alguns carotenoacuteides encontram-se significativamente associados com a reduccedilatildeo
do risco de DM tipo 2 RR=069 (95 CI 051-094 p=0003) e RR=058 (95 CI
044-078 plt0001) respectivamente Em relaccedilatildeo agrave vitamina C natildeo existe
evidecircncias entre a sua ingestatildeo e o risco de desenvolver DM tipo 2 Este estudo
suporta a hipoacutetese de que o desenvolvimento da DM tipo 2 pode ser reduzida pela
ingestatildeo de antioxidantes na dieta9
Os resultados do estudo efectuado com ratinhos diabeacuteticos (C57BLKsJ-
dbdb) mostram que o tratamento antioxidante utilizado (N-acetyl-L-cysteine e
vitaminas C e E) eacute beneacutefico no tratamento da diabetes e pode promover protecccedilatildeo
agraves ceacutelulas-β contra a toxicidade causada pela glucose nos ratinhos10
Contudo no Womenrsquos Health Study natildeo se encontra efeito beneacutefico
significativo na administraccedilatildeo de 600 IU de vitamina E todos os dias durante 10
anos no risco de DM tipo 2 em mulheres aparentemente saudaacuteveis com 45 ou mais
anos de idade34 Num estudo com mulheres com elevado risco de DCV tambeacutem natildeo
existiu significado estatiacutestico no efeito da suplementaccedilatildeo com vitaminas C e E e β-
caroteno no risco de desenvolver DM tipo 212
23
Joana Bettencourt Porto 2010
Discussatildeo e Conclusotildees
Apesar de natildeo existir ainda consenso quanto ao papel beneacutefico das
vitaminas antioxidantes na DM tipo 2 apoacutes revisatildeo de diversos estudos conclui-se
que eacute relevante incentivar o consumo de alimentos ricos em vitaminas antioxidantes
visto existirem evidecircncias do seu efeito beneacutefico nos trecircs niacuteveis de prevenccedilatildeo da DM
tipo 2
Segundo The European Prospective Investigation of Cancer (EPIC) - Norfolk
Study a densidade energeacutetica dos alimentos ingeridos estaacute positivamente associada
com a incidecircncia da diabetes40
Com base em muacuteltiplos estudos conclui-se que estilos de vida saudaacuteveis
com uma alimentaccedilatildeo saudaacutevel satildeo determinantes na prevenccedilatildeo da diabetes47-
81841-42 The Finnish Diabetes Prevention Study demonstra a eficaacutecia e viabilidade
dum programa de intervenccedilatildeo nos estilos de vida na prevenccedilatildeo e atraso da DM tipo
241 Assim uma dieta saudaacutevel actividade fiacutesica regular manter um peso corporal
normal e evitar o uso de tabaco pode prevenir ou retardar o aparecimento da
diabetes1192330
A OMS prevecirc que a prevalecircncia global da DM tipo 2 duplique de 1995 para
202518 Dado o impacto esmagador que esta patologia tem a niacutevel social e
econoacutemico e na qualidade de vida das pessoas torna-se imperioso investir na sua
prevenccedilatildeo e tratamento
Para se inverter esta tendecircncia crescente de desenvolvimento eou
agravamento da DM tipo 2 seria relevante voltar um pouco aos haacutebitos alimentares
tradicionais portugueses agrave base de sopas fruta e tempero de alimentos com o nosso
tiacutepico azeite
24
Joana Bettencourt Porto 2010
Este tema requer que futuramente sejam realizados mais estudos de forma
a compreender-se melhor a pertinecircncia das vitaminas antioxidantes ao niacutevel da
prevenccedilatildeo e tratamento da DM tipo 2
25
Joana Bettencourt Porto 2010
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30
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexos
Iacutendice de Anexos
Anexo A31
Anexo B32
31
Anexo A
Tabela 1 Criteacuterios de diagnoacutestico da Diabetes (retirado de15)
32
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexo B
Tabela 2 DRIrsquos para as vitaminas C e E (retirado de 27)
Joana Bettencourt Porto 2010
33
Tabela 3 DRIrsquos para a vitamina A (retirado de 27)
2
Joana Bettencourt Porto 2010
Os principais factores de risco da DM tipo 2 segundo Tuomilehto et al5 satildeo a
obesidade adiposidade central estilos de vida sedentaacuterios alimentaccedilatildeo rica em
gordura (principalmente saturada) e baixa ingestatildeo de fibras alimentares Para aleacutem
destes factores ambientais Hamman6 defende existir uma forte componente
geneacutetica no risco desta patologia
A prevenccedilatildeo da diabetes foi classificada em trecircs niacuteveis prevenir a diabetes
(prevenccedilatildeo primaacuteria) controlar a diabetes (prevenccedilatildeo secundaacuteria) tratar e controlar
as complicaccedilotildees da diabetes (prevenccedilatildeo terciaacuteria)7-8 Uma alimentaccedilatildeo saudaacutevel eacute
de extrema importacircncia para estes diferentes niacuteveis de prevenccedilatildeo8
A hipoacutetese de que as vitaminas antioxidantes (vitaminas E vitamina C e β-
caroteno) possuem um efeito beneacutefico contra o desenvolvimento eou agravamento
da DM tipo 2 foi proposta9-12 Esta possibilidade deve-se provavelmente ao facto
destas vitaminas actuarem no sentido de diminuir o stress oxidativo que surge na
diabetes em consequecircncia agrave hiperglicemia verificada
Os alimentos mais ricos nas vitaminas referidas anteriormente e de grande
relevacircncia numa alimentaccedilatildeo saudaacutevel satildeo as frutas os hortiacutecolas de cores vivas e
o azeite (no caso da vitamina E)13-14
Tem-se verificado que a incidecircncia de DM tipo 2 tem aumentado ao longo dos
anos tal como a da obesidade sendo este aumento acompanhado pela alteraccedilatildeo
nos haacutebitos alimentares tradicionais os quais eram agrave base de alimentos ricos em
vitaminas especialmente as antioxidantes e desvio do padratildeo alimentar
mediterracircneo
3
Joana Bettencourt Porto 2010
Objectivos
Este trabalho tem como principal objectivo a revisatildeo do papel das vitaminas
antioxidantes (vitamina E vitamina C e b-caroteno) e seus mecanismos na
prevenccedilatildeo primaacuteria secundaacuteria e terciaacuteria da Diabetes Mellitus tipo 2
Diabetes
Definiccedilatildeo e descriccedilatildeo da Diabetes Mellitus
A Diabetes Mellitus eacute uma desordem metaboacutelica caracterizada por
hiperglicemia resultante de defeitos na secreccedilatildeo de insulina acccedilatildeo da insulina ou
ambas Esta hiperglicemia croacutenica da diabetes encontra-se associada a danos de
longo termo disfunccedilotildees e falhas em diversos oacutergatildeos em especial nos olhos rins
nervos coraccedilatildeo e vasos sanguiacuteneos15-18
Classificaccedilatildeo da Diabetes
A maior parte dos casos de diabetes recai sobre duas grandes categorias
etiopatogeacuteneticas
Diabetes Mellitus tipo 1 Causada pela deficiecircncia absoluta de secreccedilatildeo de
insulina devido agrave destruiccedilatildeo das ceacutelulas-β podendo ser diabetes imuno-
mediada ou idiopaacutetica15-1619
Diabetes Mellitus tipo 2 Causada por resistecircncia agrave insulina (factor
predominante) com relativa deficiecircncia insuliacutenica ou ateacute mesmo uma
secreccedilatildeo insuliacutenica deficitaacuteria (factor predominante) com agravamento da
resistecircncia agrave insulina15-1619
4
Joana Bettencourt Porto 2010
Para aleacutem destes dois tipos de diabetes existem ainda outros menos comuns
tais como
Diabetes Gestacional15-16
Outros tipos especiacuteficos defeitos geneacuteticos na funccedilatildeo das ceacutelulas-β defeitos
geneacuteticos na acccedilatildeo da insulina doenccedilas do pacircncreas exoacutecrino
endocrinopatias drogas e substacircncias quiacutemicas induzidas infecccedilotildees formas
incomuns de diabetes imuno-mediadas e outros siacutedromes geneacuteticos por
vezes associados agrave diabetes15-16
Diabetes Mellitus tipo 2
A Diabetes Mellitus tipo 2 eacute uma desordem croacutenica caracterizada por
hiperglicemia e consequentemente associada a complicaccedilotildees microvasculares a
niacutevel da retina renal e neuropaacuteticas complicaccedilotildees macrovasculares a niacutevel
coronaacuterio e vascular perifeacuterico e complicaccedilotildees neuropaacuteticas a niacutevel autoacutenomo e
perifeacuterico20-22
A DM tipo2 desenvolve-se quando a produccedilatildeo de insulina eacute insuficiente para
normalizar os niacuteveis de glucose e diminuir a hiperglicemia
Ao contraacuterio do que sucede na diabetes tipo 1 os diabeacuteticos tipo 2 natildeo satildeo
absolutamente dependentes de insulina para sobreviver embora alguns pacientes
com DM tipo 2 necessitem de ser tratados com insulina1620
A forma de diagnoacutestico da DM tipo 2 segundo os criteacuterios da ADA15
encontra-se descrita no Anexo A
5
Joana Bettencourt Porto 2010
Causas da Diabetes Mellitus tipo 2
A superimposiccedilatildeo dos excessos caloacutericos (elevada ingestatildeo e baixo gasto)
associada a um genoacutetipo susceptiacutevel pode levar ao aparecimento da DM tipo 2
Contudo muitos outros factores podem tambeacutem ser importantes no aparecimento
desta patologia2022
Em seguimento aos factores causadores da DM tipo 2 surgem fenoacutemenos
como os abaixo mencionados os quais contribuem para o agravamento da patologia
e suas futuras complicaccedilotildees
Resistecircncia agrave insulina incapacidade de utilizaccedilatildeo da insulina produzida pelo
organismo devido a um defeito no receptor celular Incapacidade da glucose
ser absorvida pelas ceacutelulas para servir de combustiacutevel1623-24
Diminuiccedilatildeo da secreccedilatildeo de insulina o pacircncreas natildeo produz insulina suficiente
para responder aos niacuteveis de glucose 1623-24
Produccedilatildeo excessiva de glucose pelo fiacutegado resultado duma secreccedilatildeo
anormal de insulina 1623-24
Sintomas de hiperglicemia marcada
Poliuacuteria polidiacutepsia perda de peso por vezes com polifagia e visatildeo turva
Numa hiperglicemia croacutenica tambeacutem pode haver comprometimento do
crescimento e susceptibilidade a certas infecccedilotildees Uma diabetes natildeo
controlada pode acarretar consequecircncias fatais tais como a hiperglicemia
com cetoacidose ou um siacutendrome hiperosmolar natildeo cetoacutenico15
6
Joana Bettencourt Porto 2010
Complicaccedilotildees de longo termo da Diabetes
Problemas Macrovasculares Existe uma maior incidecircncia de doenccedilas
ateroscleroacuteticas cardiovasculares arteriais perifeacutericas e cerebrovasculares
em diabeacuteticos e HTA Para aleacutem disso satildeo tambeacutem frequentemente
encontradas anormalidades no metabolismo das lipoproteinas nestes
doentes131519-21
Problemas Microvasculares nefropatia inicial a falecircncia renal retinopatia com
perda potencial de visatildeo neuropatia perifeacuterica com risco de uacutelceras nos peacutes
amputaccedilotildees e juntas de Charcot e neuropatia autonoacutemica geradora de
sintomas a niacutevel gastrointestinal genitourinaacuterio cardiovasculares e disfunccedilatildeo
sexual 131519-21
Fisiopatologia da Diabetes Mellitus tipo 2
A fisiopatologia da DM tipo 2 caracteriza-se por resistecircncia perifeacuterica agrave
insulina regulaccedilatildeo anormal da produccedilatildeo hepaacutetica de glucose e decliacutenio da funccedilatildeo
das ceacutelulas-β levando a eventual falecircncia destas ceacutelulas16-24
Inicialmente surge um deacutefice de secreccedilatildeo de insulina o que em muitos
pacientes se encontra associado com resistecircncia agrave insulina originando
hiperglicemia24
A hiperglicemia resulta de uma deficiecircncia endoacutegena de insulina que pode
ser absoluta no caso da diabetes tipo 1 ou relativa na DM tipo 2 Uma deficiecircncia
relativa de insulina surge normalmente devido agraves acccedilotildees de resistecircncia agrave insulina no
muacutesculo gordura e fiacutegado bem como por uma resposta inadequada das ceacutelulas-β
pancreaacuteticas A resistecircncia agrave insulina deve-se a elevados niacuteveis de FFA no plasma
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Joana Bettencourt Porto 2010
levando a uma diminuiccedilatildeo do transporte de glucose no muacutesculo aumento da
produccedilatildeo hepaacutetica de glucose e aumento da acumulaccedilatildeo de gordura20
A resistecircncia agrave insulina surge quando as ceacutelulas do corpo (fiacutegado muacutesculo
esqueleacutetico e tecido adiposo) se tornam menos sensiacuteveis e consequentemente
resistentes agrave insulina a qual eacute uma hormona produzida pelas ceacutelulas-β no pacircncreas
para facilitar a absorccedilatildeo de glucose Esta pode natildeo ser absorvida pelas ceacutelulas
permanecendo no sangue o que desencadeia a necessidade de um aumento
gradual de produccedilatildeo de insulina (hiperinsulinemia) para processar essa glucose
Com esta produccedilatildeo crescente de insulina resulta um eventual desgaste das ceacutelulas-
β enfraquecendo-se assim a produccedilatildeo de insulina Natildeo sendo o pacircncreas capaz de
produzir insulina suficiente a pessoa torna-se hiperglicemiante e posteriormente
ser-lhe-agrave diagnosticada uma DM tipo 2 Anteriormente a esta fase jaacute estatildeo a
decorrer danos no organismo nomeadamente a acumulaccedilatildeo de TG o que prejudica
a sensibilidade agrave insulina25
A dessensibilizaccedilatildeo ou glucotoxicidade das ceacutelulas-β eacute um fenoacutemeno
secundaacuterio que resulta de um efeito inibitoacuterio da glucose libertando-se insulina
Este fenoacutemeno pode dever-se a uma acumulaccedilatildeo de glicogeacutenio dentro das ceacutelulas-β
como resultado duma hiperglicemia marcada24
Ainda natildeo se conhece completamente a geneacutetica da DM tipo 2 visto ser
extremamente complexa sabendo-se apenas que esta doenccedila se encontra
associada a muacuteltiplos genes20
A DM tipo 2 surge quando existem ldquoestilos de vida diabetogeacutenicosrdquo ndash ingestatildeo
caloacuterica excessiva gasto caloacuterico inadequado e obesidade ndash que
consequentemente conduzem a uma super imposiccedilatildeo de um genoacutetipo susceptiacutevel
O IMC num patamar de peso excessivo aumenta o risco de DM tipo 2 o qual pode
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Joana Bettencourt Porto 2010
ser maior ou menor em diferentes grupos raciais Considera-se ainda que ambientes
in uacutetero resultantes em baixo peso do bebeacute agrave nascenccedila bem como nos casos de
diabetes gestacional podem predispor alguns destes indiviacuteduos a desenvolver DM
tipo 219-20
A hiperglicemia torna-se assim determinante para as complicaccedilotildees
microvasculares e metaboacutelicas sendo menos relacionada com doenccedila
macrovascular A resistecircncia agrave insulina em paralelo com anomalias lipiacutedicas (eg
niacuteveis elevados de LDL niacuteveis baixos de HDL e elevados TG) e anomalias
tromboacuteticas (eg elevaccedilatildeo do plasminogeacutenio [PAI-1] e fibrinogeacutenio) bem como os
factores de risco ateroscleroacutetico (eg histoacuteria familiar tabaco HTA elevado LDL e
baixo HDL) determinam o risco cardiovascular20
Stern em 1996 e Haffner e DrsquoAgostino em 1999 desenvolveram a hipoacutetese do
ldquoticking clockrdquo sobre as complicaccedilotildees da DM tipo 2 afirmando que o reloacutegio comeccedila
a contar para o risco microvascular aquando da hiperglicemia ao passo que para o
risco macrovascular o reloacutegio comeccedila a contar num ponto antecedente
possivelmente aquando da resistecircncia agrave insulina20
Fisiologia da regulaccedilatildeo normal da glucose sanguiacutenea
O destino metaboacutelico da glucose proveniente da alimentaccedilatildeo depende de
diversas hormonas como o glucagon glucocorticoides catecolaminas e hormona do
crescimento as quais interagem com a insulina sendo nesta a de maior importacircncia
nesta homeostase A glucose ingerida ou transformada a partir de outros hidratos de
carbono eacute rapidamente absorvida no intestino delgado e em seguida transportada
para o fiacutegado pela veia porta Daacute-se a remoccedilatildeo da glucose em 30 a 70 e a
9
Joana Bettencourt Porto 2010
restante entra na circulaccedilatildeo perifeacuterica onde a regulaccedilatildeo da secreccedilatildeo de insulina e
resposta dos tecidos alvo agrave insulina promovem a libertaccedilatildeo da glucose16
Apoacutes cada refeiccedilatildeo eacute secretada insulina pelas ceacutelulas-β em resposta agrave
elevaccedilatildeo de glucose sanguiacutenea efeito este que eacute aumentado pelo nervo vago e por
hormonas do intestino como a colecistokinina peptideo insulinotroacutepico dependente
de glucose e o glucagon-like peptide 1 Os niacuteveis de insulina aumentam agrave medida
que a glucose entra em circulaccedilatildeo promovendo a remoccedilatildeo de glucose pelo fiacutegado e
estimulando o seu transporte para o muacutesculo e tecido adiposo os quais a utilizam
como combustiacutevel metaboacutelico ou para reserva (figura 1)16
A glucose entra no fiacutegado por difusatildeo facilitada a favor do gradiente de
concentraccedilatildeo a qual eacute metabolizada produzindo ATP pela via glicoliacutetica A insulina
actua de forma a alterar a acccedilatildeo das enzimas fazendo com que a glucose entre
para o hepatoacutecito promovendo a glicoacutelise e subsequente aumento da siacutentese de
glicogeacutenio e inibindo enzimas importantes para os processos de glicogenoacutelise e
gluconeogeacutenese interrompendo a produccedilatildeo hepaacutetica de glucose A porccedilatildeo de
glucose que entra no hepatoacutecito eacute convertida em TG e exportada para o adipoacutecito
para ser armazenado16
No muacutesculo-esqueleacutetico a insulina estimula directamente a entrada de
glucose atraveacutes da translocaccedilatildeo realizada por transportadores de glucose como a
Glut-4 Assim a insulina estimula a glicoacutelise e a formaccedilatildeo de glicogeacutenio no muacutesculo
A reserva de glicogeacutenio muscular eacute rapidamente mobilizada como fonte energeacutetica
durante o exerciacutecio o qual pode natildeo ser directamente reposto pelos niacuteveis
sanguiacuteneos de glucose por carecircncia da enzima glucose-6-fosfatase a qual eacute
necessaacuteria para permitir a passagem da glucose livre para a circulaccedilatildeo A
estimulaccedilatildeo insuliacutenica melhora os efeitos desta na siacutentese proteica e diminui o
10
Joana Bettencourt Porto 2010
acesso dos aminoaacutecidos agrave circulaccedilatildeo para servirem de substrato agrave gluconeogeacutenese
hepaacutetica Desta forma a insulina inibe a proteoacutelise muscular natildeo contribuindo para o
processo de gluconeogeacutenese hepaacutetico16
No tecido adiposo a insulina estimula a entrada de glucose via
transportador Glut-4 promovendo substrato para a formaccedilatildeo de energia e siacutentese
de glicerol A insulina tem como efeito principal neste tecido inibir a lipoacutelise e
estimular a entrada de FFA para a siacutentese de TG servindo outros tecidos com esta
fonte energeacutetica derivada de gordura o que contribui para diminuir os niacuteveis seacutericos
de glucose e favorecer a utilizaccedilatildeo desta em muacuteltiplos tecidos16
Assim compreende-se o efeito da insulina em diversos tecidos apoacutes a
ingestatildeo alimentar diminuindo a glucose sanguiacutenea e prevenindo a hiperglicemia
inibindo ainda a mobilizaccedilatildeo de fontes energeacuteticas alternativas Muitos dos
problemas que surgem em estados graves de diabetes descontrolada podem ser
explicados pela falta da acccedilatildeo da insulina nestes tecidos16
Figura 1 Efeitos da insulina na homeostase da glucose apoacutes ingestatildeo alimentar (retirado de16)
11
Joana Bettencourt Porto 2010
Fisipatologia da Diabetes natildeo controlada
A diabetes natildeo controlada surge quando os niacuteveis de insulina em circulaccedilatildeo
satildeo insuficientes para diminuir as elevadas concentraccedilotildees de glucose sanguiacutenea a
qual inclui um espectro de anormalidades que vatildeo desde uma ligeira falta de
insulina causando hiperglicemia ateacute a uma marcada falta de insulina e prolongada
insulinopenia causando cetoacidose e depleccedilatildeo de electroacutelitos16
Em seguimento a uma ingestatildeo alimentar uma porccedilatildeo da glucose que eacute
absorvida para a circulaccedilatildeo portal eacute removida pelo fiacutegado transformando-se em
reserva de glicogeacutenio convertida em liacutepido ou consumida pelas vias de geraccedilatildeo de
energia Estes satildeo processos que consequentemente satildeo diminuiacutedos devido agrave
deficiecircncia de insulina resultando num aumento da absorccedilatildeo de glucose pela
circulaccedilatildeo sisteacutemica (figura 2) Na diabetes surge diminuiccedilatildeo da entrada de glucose
no muacutesculo-esqueleacutetico em consequecircncia agrave deficiecircncia de insulina e marcada
diminuiccedilatildeo da actividade do transportador Glut-4 por falta de estimulaccedilatildeo insuliacutenica
na superfiacutecie membranar Em outros tecidos sensiacuteveis agrave insulina como o tecido
adiposo e o miocaacuterdio tambeacutem existe reduccedilatildeo da entrada de glucose e do seu
metabolismo16
A hiperglicemia causada pela diabetes natildeo controlada torna-se cada vez
maior agravando a situaccedilatildeo pois a baixa concentraccedilatildeo de insulina leva ao
aparecimento de respostas metaboacutelicas exageradas que normalmente servem para
proteger contra o aparecimento de uma hipoglicemia em jejum Estas respostas a
um baixo niacutevel de insulina incluem inicialmente conversatildeo das reservas de
glicogeacutenio em glucose e em simultacircneo a estimulaccedilatildeo das enzimas hepaacuteticas
envolvidas na gluconeogeacutenese resultando num aumento da produccedilatildeo de glucose
derivada de produtos da glicoacutelise muscular (como o lactato e piruvato) aminoaacutecidos
12
Joana Bettencourt Porto 2010
das proteiacutenas musculares e glicerol das reservas de TG dos adipoacutecitos Com a
persistente deficiecircncia de insulina vai haver depleccedilatildeo das reservas de glicogeacutenio e a
gluconeogeacutenese hepaacutetica torna-se o maior factor de aumento da hiperglicemia
Seguindo-se a depleccedilatildeo das reservas de proteiacutena e gordura para a produccedilatildeo
exagerada de glucose a qual contribui para o agravamento da hiperglicemia jaacute
existente16
Figura 2 Eventos metaboacutelicos que levam a hipergliceacutemia num estado poacutes-absortivo na Diabetes
Mellitus natildeo controlada (retirado de16)
O niacutevel elevado de FFA que se encontra na DM tipo 2 tem um papel muito
importante no aumento da produccedilatildeo hepaacutetica de glucose24
A acumulaccedilatildeo excessiva de glucose em circulaccedilatildeo e no espaccedilo extracelular
leva a um movimento da aacutegua para fora das ceacutelulas com vista a manter o balanccedilo
osmoacutetico causando desidrataccedilatildeo intracelular e consequente diurese com perda de
electroacutelitos sendo a sua severidade dependente da duraccedilatildeo da hiperglicemia Isto
leva inicialmente a sintomas como poliuacuteria e polidiacutepsia e posteriormente caso se
13
Joana Bettencourt Porto 2010
agrave e prolongue a deficiecircncia de insulina a perda de grandes quantidades de
glucose pela urina e perda de peso Caso a hiperosmolaridade natildeo seja
compensada com a adequada ingestatildeo de aacutegua pode em caso extremo dar origem
a coma hiperosmolar16
Vitaminas Antioxidantes
Membros do Food and Nutrition Board do National Research Council (United
States) definiram antioxidante alimentar como uma substacircncia nos alimentos que
diminui consideravelmente os efeitos adversos causados pelas ROS espeacutecies
reactivas de nitrogeacutenio ou ambas numa normal funccedilatildeo fisioloacutegica em humanos26
O potencial efeito beneacutefico dos antioxidantes eacute proteger contra a doenccedila
sendo isto utilizado como argumento para a recomendaccedilatildeo do aumento do consumo
de diversos nutrientes antioxidantes26
Existem diversos antioxidantes como as vitaminas C e E e β-caroteno
flavonoacuteides seleacutenio licopeno compostos fenoacutelicos entre outros No entanto este
trabalho iraacute debruccedilar-se apenas sobre as vitaminas antioxidantes (vitamina E e C e
β-caroteno)
A ingestatildeo diaacuteria recomendada (DRIrsquos) para estas vitaminas encontra-se
tabelada no Anexo B27
Vitamina E
A vitamina E tambeacutem designada por tocoferol eacute o maior antioxidante
lipossoluacutevel do sistema de defesa antioxidante das ceacutelulas sendo obtida atraveacutes da
alimentaccedilatildeo2628 Esta vitamina pode encontrar-se em diversas formas como - α β γ
e δ-tocoferol - e α-tocotrienol2628-29 sendo a mais comum a α-tocoferol
14
Joana Bettencourt Porto 2010
A vitamina E localiza-se primariamente nas estruturas fosfolipiacutedicas das
membranas celulares26
Papel da vitamina E nos processos metaboacutelicos humanos
As moleacuteculas desta vitamina doam facilmente um hidrogeacutenio do grupo
hidroxilo (-OH) da sua estrutura em anel aos radicais livres tornando-os natildeo
reactivos26
A principal funccedilatildeo bioloacutegica da vitamina E eacute proteger os PUFAs e outros
componentes das membranas celulares e as LDL da oxidaccedilatildeo pelos radicais livres
(figura 3) A sua localizaccedilatildeo nas ceacutelulas e nos componentes das membranas
proporciona um maior efeito protector Apoacutes cada reacccedilatildeo com os radicais livres eacute
rapidamente regenerada possivelmente por outros antioxidantes1326
A oxidaccedilatildeo dos PUFAs leva a distuacuterbios na estrutura e funccedilotildees da membrana
e consequentes problemas na funccedilatildeo celular1326
LDL
Figura 3 Diagrama ilustrativo do efeito dos radicais livres especificamente oxigeacutenio toacutexico nas LDL
na ausecircncia e presenccedila da vitamina E (Adaptado de29)
Elevados niacuteveis de produtos derivados da peroxidaccedilatildeo lipiacutedica encontram-se
associados com inuacutemeras doenccedilas e condiccedilotildees cliacutenicas26
Polipeptideo apo B danificado
Digestatildeo do LDL no fagoacutecito e acumulaccedilatildeo de colesterol em alguns tipos de fagoacutecitos
Oxigeacutenio Toacutexico
Entrada para os fagoacutecitos
Interrupccedilatildeo na aquisiccedilatildeo de Polipeptideo apo B danificado
Digestatildeo do LDL e conversatildeo de colesterol em aacutecidos biliares
Oxigeacutenio Toacutexico
Entrada para os hepatoacutecitos
LDL com Vitamina E
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Joana Bettencourt Porto 2010
A absorccedilatildeo desta vitamina eacute realizada no intestino e depende da secreccedilatildeo
biliar e da formaccedilatildeo de micelas passando em seguida pelos enteroacutecitos onde eacute
incorporada nos quilomicrons e secretada para o espaccedilo intracelular sistema
linfaacutetico e subsequentemente para a circulaccedilatildeo sanguiacutenea Em seguida pode ser
transferida para as HDL LDL e VLDL2629
Vitamina C
A vitamina C tambeacutem designada por aacutecido ascoacuterbico ou ascorbato eacute uma
vitamina hidrossoluacutevel com capacidade antioxidante 132629
Papel da vitamina C nos processos metaboacutelicos humanos
A vitamina C actua como um dador de electrotildees podendo ser um agente
redutor ou antioxidante Eacute um potente antioxidante pelo facto de doar um aacutetomo de
hidrogeacutenio e formar um radical livre ndash ascorbil ndash relativamente estaacutevel (aniatildeo L-
ascorbato por exemplo) Como possui capacidade de captar e neutralizar os ROS o
ascorbato torna-se efectivo contra o aniatildeo radical superoacutexido peroacutexido de
hidrogeacutenio radical hidroxilo e oxigeacutenio livre Esta vitamina tambeacutem capta e
neutraliza as espeacutecies reactivas de NO prevenindo a nitrosaccedilatildeo das moleacuteculas alvo
O radical livre ascorbil pode ser convertido de volta a ascorbato reduzido aceitando
outro aacutetomo de hidrogeacutenio ou submeter-se agrave oxidaccedilatildeo para dehidroascorbato (figura
4) Este uacuteltimo vai ser reduzido novamente a ascorbato nos eritroacutecitos pela
glutationa ou pelo NADPH26
Assim todos estes mecanismos proporcionam a reciclagem da vitamina C
mantendo o ascorbato na forma reduzida para proporcionar bons niacuteveis de vitamina
C para uma oacuteptima actividade antioxidante Esta reciclagem depende do ambiente
16
Joana Bettencourt Porto 2010
reduzido que existe nas ceacutelulas metabolicamente activas sendo que em tecidos
atoacutepicos ou tecidos expostos a inflamaccedilatildeo a viabilidade das ceacutelulas pode falhar e
com isso diminuir a habilidade de reciclagem da vitamina C26
RH R RH
Figura 4 Possiacutevel acccedilatildeo da vitamina C na reduccedilatildeo dos danos causados pelos radicais (adaptado
de29)
Vitamina A e β-Caroteno
A vitamina A tambeacutem designada por retinol eacute um nutriente essencial ao
organismo humano para se estabelecer o normal funcionamento do sistema visual
crescimento e desenvolvimento correcto e para manter a integridade celular dos
epiteacutelios funccedilatildeo imune e reproduccedilatildeo As necessidades diaacuterias desta vitamina satildeo
normalmente provenientes do eacutester de retinil e carotenoacuteides (exemplo β-caroteno)
(figura 5)1326
O eacutester de retinil e o caroteno satildeo hidrolizados a retinol no intestino e em
seguida transportados pela linfa ateacute ao fiacutegado como parte integrante dos
quilomicrons e lipoproteinas No fiacutegado o retinol liga-se agrave RBP e migra ligado agrave preacute-
albumina seacuterica atraveacutes do sangue ateacute aos tecidos Cerca de 90 da vitamina A
fica armazenada no fiacutegado para subsequentemente ser depositada noutros oacutergatildeos
A RBP transporta a vitamina A na circulaccedilatildeo a qual posteriormente poderaacute ser
removida pelos rins132629
Ascorbato Semidehidroascorbato
HO HOH
17
Joana Bettencourt Porto 2010
Figura 5 Forma pela qual a vitamina A chega agraves ceacutelulas alvo dos oacutergatildeos (retirado de13)
Papel do β-Caroteno nos processos metaboacutelicos humanos
Existem diversos carotenoacuteides com actividade proacute-vitamina A sendo o β-
caroteno o mais importante26
As propriedades antioxidantes dos carotenoacuteides encontram-se directamente
relacionadas com o extenso sistema de ligaccedilotildees duplas e com as estruturas em anel
presentes nas suas moleacuteculas As espeacutecies reactivas captadas e neutralizadas
pelos carotenoacuteides satildeo os aniotildees superoacutexido (O2-) e os radicais peroxilo26
Burton e Ingold (1984) foram os primeiros a dar atenccedilatildeo agraves propriedades de
captaccedilatildeo e neutralizaccedilatildeo que o β-caroteno possui mostrando atraveacutes de estudos in
vitro que o β-caroteno era efectivo na reduccedilatildeo da taxa de peroxidaccedilatildeo lipiacutedica pela
baixa concentraccedilatildeo de oxigeacutenio encontrada nos tecidos26
18
Joana Bettencourt Porto 2010
Enquadramento das Vitaminas Antioxidantes na fisiop atologia da Diabetes
Mellitus tipo 2
Indiviacuteduos com diabetes mostram um elevado niacutevel de stress oxidativo
produzindo uma grande quantidade de radicais livres222830-32 Assim pode pensar-
se na forma como as vitaminas antioxidantes podem prevenir ou atenuar esse stress
oxidativo de forma a evitar a disfunccedilatildeo endotelial ou ateacute mesmo possiacuteveis problemas
ateroscleroacuteticos
Na diabetes a hiperglicemia o excesso de FFA e a resistecircncia agrave insulina
geram eventos metaboacutelicos adversos nas ceacutelulas endoteliais prejudicando a funccedilatildeo
endotelial com consequente aumento da vasoconstriccedilatildeo inflamaccedilatildeo e promoccedilatildeo de
trombose (figura 6) Subsequentemente a diminuiccedilatildeo do NO e aumento das
concentraccedilotildees de endotelina-1 e angiotensina II levam a um aumento do toacutenus
vascular crescimento e migraccedilatildeo das ceacutelulas do muacutesculo liso vascular a activaccedilatildeo
do NF-kB (transcription factors nuclear factor) e do activador da proteiacutena 1 induzem
a expressatildeo do gene inflamatoacuterio com libertaccedilatildeo de quimiocinas (leukocyte-
attracting) aumento da produccedilatildeo de citocinas inflamatoacuterias e aumento da expressatildeo
de moleacuteculas de adesatildeo celular o aumento da produccedilatildeo do factor tecidual e de
plasminogeacutenio activadorinibidor 1 datildeo origem a um ambiente proacute-tromboacutetico
enquanto os niacuteveis diminuiacutedos de NO derivado do endoteacutelio e de prostaciclinas
beneficiam a activaccedilatildeo plaquetar30
O NO inibe a adesatildeo de plaquetas e sua agregaccedilatildeo reduz a aderecircncia dos
monoacutecitos ao endoteacutelio a proliferaccedilatildeo do muacutesculo liso vascular e elimina a
capacidade dos monoacutecitos para oxidar as LDL22
19
Joana Bettencourt Porto 2010
Figura 6 Disfunccedilatildeo endotelial na diabetes (retirado de30)
A hiperglicemia inibe a produccedilatildeo de NO por bloqueio do eNOS synthase
activation e pelo aumento da produccedilatildeo de ROS especialmente o aniatildeo superoacutexido
(O2-) nas ceacutelulas do muacutesculo liso vascular2230-31
A resistecircncia agrave insulina conduz a um excesso de libertaccedilatildeo de FFA do tecido
adiposo os quais activam a enzima proteiacutena C quinase inibem a fosfatidilinositol-3
(PI-3) quinase (agonista da via eNOS) e aumentam a produccedilatildeo de ROS Tais
mecanismos prejudicam directamente a produccedilatildeo de NO eou diminuem a sua
biodisponibilidade30
A par destes processos ocorre oxidaccedilatildeo das LDL captura destas pelos
monoacutecitos via receptores captadores e neutralizadores (scavenger) e acumulaccedilatildeo
nas ceacutelulas provocando lesotildees ateroscleroacuteticas Assim a diabetes altera as funccedilotildees
do muacutesculo liso vascular promovendo a formaccedilatildeo de lesotildees ateroscleroacuteticas
instabilidade das placas de ateroma e sequelas cliacutenicas pelo aumento de tais
20
Joana Bettencourt Porto 2010
processos patoloacutegicos2230 Pessoas com diabetes possuem elevados niacuteveis de auto-
anticorpos para a oxidaccedilatildeo das LDL e aumento da susceptibilidade de oxidaccedilatildeo
destas31 As vitaminas E e C e β-caroteno podem impedir que tal aconteccedila pelos
seguintes motivos captam e neutralizam as ROS e outros radicais livres impedindo
a peroxidaccedilatildeo lipiacutedica e levando a que natildeo se verifique deposiccedilatildeo de placas de
ateroma Por outro lado a reduccedilatildeo das ROS pelas vitaminas antioxidantes vai fazer
com que se mantenha uma produccedilatildeo normal de NO nas ceacutelulas do muacutesculo liso
vascular havendo inibiccedilatildeo da adesatildeo de plaquetas e sua agregaccedilatildeo reduccedilatildeo da
aderecircncia dos monoacutecitos ao endoteacutelio inibiccedilatildeo da proliferaccedilatildeo do muacutesculo liso
vascular e uma reduccedilatildeo ciacuteclica da capacidade dos monoacutecitos para oxidar as LDL
Segundo Antonio Ceriello existe uma associaccedilatildeo entre stress oxidativo e
desenvolvimento de complicaccedilotildees cliacutenicas na diabetes Ceriello diz ainda ldquoThis is the
key pathwayrdquo em relaccedilatildeo ao fenoacutemeno de produccedilatildeo de radicais livres aquando da
passagem da glucose pelos tecidos e sua transformaccedilatildeo em energia pela
mitococircndria sugerindo que o stress oxidativo pode ser central levando a ldquoefeitos
diabetogeacutenicosrdquo nas ceacutelulas-β no endoteacutelio e nos tecidos alvo da insulina Refere
Ceriello que alguns agentes antioxidantes podem levar a abordagens de tratamento
tanto na diminuiccedilatildeo de DCV como na diminuiccedilatildeo do desenvolvimento da Diabetes28
Eva Lonn analisou dados para o benefiacutecio de um tratamento anti-inflamatoacuterio
concordando que o stress oxidativo eacute o maior mecanismo de aterogeacutenese em parte
por causar disfunccedilatildeo endotelial28
Zachary e Bloomgarden referem que vastos estudos epidemioloacutegicos
sugerem que o risco de DCV eacute maior em regiotildees com baixa ingestatildeo de
antioxidantes particularmente vitaminas antioxidantes28 Existem evidecircncias dos
benefiacutecios dos antioxidantes na prevenccedilatildeo de DCV32
21
Joana Bettencourt Porto 2010
Antioxidantes como as vitaminas C E e A satildeo alvo de estudos intensivos para
prevenir complicaccedilotildees a longo termo da DM tipo 2933 A vitamina E eacute o mais
eficiente antioxidante que protege os tecidos e membranas dos danos oxidativos A
vitamina C possui a habilidade de regenerar os tocoferois e tocotrienois E haacute
referecircncia de que os carotenoacuteides podem fazer parte dos mecanismos antioxidantes
das ceacutelulas actuando como antioxidantes ou modificando os niacuteveis de outros9 Visto
que as vitaminas antioxidantes tecircm capacidade de actuar nos processos de stress
oxidativo existentes na DM tipo 2 potildee-se a hipoacutetese de que tais vitaminas podem ter
grande pertinecircncia na prevenccedilatildeo primaacuteria secundaacuteria e terciaacuteria de tal patologia
Meydani e Azzi referem que o stress oxidativo eacute responsaacutevel por inflamaccedilatildeo
sisteacutemica disfunccedilatildeo endotelial diminuiccedilatildeo da secreccedilatildeo das ceacutelulas-β e
comprometimento da utilizaccedilatildeo de glucose nos tecidos perifeacutericos fenoacutemenos estes
que aceleram o desenvolvimento e progressatildeo da DM tipo 2 Assim sendo
antioxidantes como as vitaminas C e E e β-caroteno satildeo assumidos como ideais
para reverter o stress oxidativo e suas consequecircncias11
Estudos experimentais sugerem que o stress oxidativo compromete a
secreccedilatildeo de insulina pelas ceacutelulas-β interfere com o armazenamento de glucose
nos tecidos perifeacutericos e induz inflamaccedilatildeo sisteacutemica acelerando o desenvolvimento
e progressatildeo da DM tipo 234-36
O stress oxidativo causado pelo aumento da produccedilatildeo de ROS e baixos
niacuteveis de antioxidantes encontram-se implicados na patogeacutenese da DM tipo 2 e suas
complicaccedilotildees34
Alguns estudos prospectivos demonstram que um elevado consumo de
hortofrutiacutecolas pode diminuir o risco de desenvolver diabetes sugerindo que os
antioxidantes provenientes da alimentaccedilatildeo podem ter um efeito sineacutergico937-38
22
Joana Bettencourt Porto 2010
Liu et al34 referem que estudos in vitro indicam que a vitamina E pode
melhorar a acccedilatildeo da insulina e a secreccedilatildeo desta pela protecccedilatildeo dos tecidos
perifeacutericos e ceacutelulas-β dos radicais livres Similarmente pensa-se que o β-caroteno
possa ter em efeito protector contra o desenvolvimento da DM tipo 2 visto possuir
efeito antioxidante Os resultados dum estudo com ratinhos alimentados com muita
frutose evidenciam que a vitamina E possui um efeito beneacutefico na sensibilidade agrave
insulina39
Segundo um largo estudo prospectivo na populaccedilatildeo Finlandesa a vitamina E
e alguns carotenoacuteides encontram-se significativamente associados com a reduccedilatildeo
do risco de DM tipo 2 RR=069 (95 CI 051-094 p=0003) e RR=058 (95 CI
044-078 plt0001) respectivamente Em relaccedilatildeo agrave vitamina C natildeo existe
evidecircncias entre a sua ingestatildeo e o risco de desenvolver DM tipo 2 Este estudo
suporta a hipoacutetese de que o desenvolvimento da DM tipo 2 pode ser reduzida pela
ingestatildeo de antioxidantes na dieta9
Os resultados do estudo efectuado com ratinhos diabeacuteticos (C57BLKsJ-
dbdb) mostram que o tratamento antioxidante utilizado (N-acetyl-L-cysteine e
vitaminas C e E) eacute beneacutefico no tratamento da diabetes e pode promover protecccedilatildeo
agraves ceacutelulas-β contra a toxicidade causada pela glucose nos ratinhos10
Contudo no Womenrsquos Health Study natildeo se encontra efeito beneacutefico
significativo na administraccedilatildeo de 600 IU de vitamina E todos os dias durante 10
anos no risco de DM tipo 2 em mulheres aparentemente saudaacuteveis com 45 ou mais
anos de idade34 Num estudo com mulheres com elevado risco de DCV tambeacutem natildeo
existiu significado estatiacutestico no efeito da suplementaccedilatildeo com vitaminas C e E e β-
caroteno no risco de desenvolver DM tipo 212
23
Joana Bettencourt Porto 2010
Discussatildeo e Conclusotildees
Apesar de natildeo existir ainda consenso quanto ao papel beneacutefico das
vitaminas antioxidantes na DM tipo 2 apoacutes revisatildeo de diversos estudos conclui-se
que eacute relevante incentivar o consumo de alimentos ricos em vitaminas antioxidantes
visto existirem evidecircncias do seu efeito beneacutefico nos trecircs niacuteveis de prevenccedilatildeo da DM
tipo 2
Segundo The European Prospective Investigation of Cancer (EPIC) - Norfolk
Study a densidade energeacutetica dos alimentos ingeridos estaacute positivamente associada
com a incidecircncia da diabetes40
Com base em muacuteltiplos estudos conclui-se que estilos de vida saudaacuteveis
com uma alimentaccedilatildeo saudaacutevel satildeo determinantes na prevenccedilatildeo da diabetes47-
81841-42 The Finnish Diabetes Prevention Study demonstra a eficaacutecia e viabilidade
dum programa de intervenccedilatildeo nos estilos de vida na prevenccedilatildeo e atraso da DM tipo
241 Assim uma dieta saudaacutevel actividade fiacutesica regular manter um peso corporal
normal e evitar o uso de tabaco pode prevenir ou retardar o aparecimento da
diabetes1192330
A OMS prevecirc que a prevalecircncia global da DM tipo 2 duplique de 1995 para
202518 Dado o impacto esmagador que esta patologia tem a niacutevel social e
econoacutemico e na qualidade de vida das pessoas torna-se imperioso investir na sua
prevenccedilatildeo e tratamento
Para se inverter esta tendecircncia crescente de desenvolvimento eou
agravamento da DM tipo 2 seria relevante voltar um pouco aos haacutebitos alimentares
tradicionais portugueses agrave base de sopas fruta e tempero de alimentos com o nosso
tiacutepico azeite
24
Joana Bettencourt Porto 2010
Este tema requer que futuramente sejam realizados mais estudos de forma
a compreender-se melhor a pertinecircncia das vitaminas antioxidantes ao niacutevel da
prevenccedilatildeo e tratamento da DM tipo 2
25
Joana Bettencourt Porto 2010
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70
30
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexos
Iacutendice de Anexos
Anexo A31
Anexo B32
31
Anexo A
Tabela 1 Criteacuterios de diagnoacutestico da Diabetes (retirado de15)
32
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexo B
Tabela 2 DRIrsquos para as vitaminas C e E (retirado de 27)
Joana Bettencourt Porto 2010
33
Tabela 3 DRIrsquos para a vitamina A (retirado de 27)
3
Joana Bettencourt Porto 2010
Objectivos
Este trabalho tem como principal objectivo a revisatildeo do papel das vitaminas
antioxidantes (vitamina E vitamina C e b-caroteno) e seus mecanismos na
prevenccedilatildeo primaacuteria secundaacuteria e terciaacuteria da Diabetes Mellitus tipo 2
Diabetes
Definiccedilatildeo e descriccedilatildeo da Diabetes Mellitus
A Diabetes Mellitus eacute uma desordem metaboacutelica caracterizada por
hiperglicemia resultante de defeitos na secreccedilatildeo de insulina acccedilatildeo da insulina ou
ambas Esta hiperglicemia croacutenica da diabetes encontra-se associada a danos de
longo termo disfunccedilotildees e falhas em diversos oacutergatildeos em especial nos olhos rins
nervos coraccedilatildeo e vasos sanguiacuteneos15-18
Classificaccedilatildeo da Diabetes
A maior parte dos casos de diabetes recai sobre duas grandes categorias
etiopatogeacuteneticas
Diabetes Mellitus tipo 1 Causada pela deficiecircncia absoluta de secreccedilatildeo de
insulina devido agrave destruiccedilatildeo das ceacutelulas-β podendo ser diabetes imuno-
mediada ou idiopaacutetica15-1619
Diabetes Mellitus tipo 2 Causada por resistecircncia agrave insulina (factor
predominante) com relativa deficiecircncia insuliacutenica ou ateacute mesmo uma
secreccedilatildeo insuliacutenica deficitaacuteria (factor predominante) com agravamento da
resistecircncia agrave insulina15-1619
4
Joana Bettencourt Porto 2010
Para aleacutem destes dois tipos de diabetes existem ainda outros menos comuns
tais como
Diabetes Gestacional15-16
Outros tipos especiacuteficos defeitos geneacuteticos na funccedilatildeo das ceacutelulas-β defeitos
geneacuteticos na acccedilatildeo da insulina doenccedilas do pacircncreas exoacutecrino
endocrinopatias drogas e substacircncias quiacutemicas induzidas infecccedilotildees formas
incomuns de diabetes imuno-mediadas e outros siacutedromes geneacuteticos por
vezes associados agrave diabetes15-16
Diabetes Mellitus tipo 2
A Diabetes Mellitus tipo 2 eacute uma desordem croacutenica caracterizada por
hiperglicemia e consequentemente associada a complicaccedilotildees microvasculares a
niacutevel da retina renal e neuropaacuteticas complicaccedilotildees macrovasculares a niacutevel
coronaacuterio e vascular perifeacuterico e complicaccedilotildees neuropaacuteticas a niacutevel autoacutenomo e
perifeacuterico20-22
A DM tipo2 desenvolve-se quando a produccedilatildeo de insulina eacute insuficiente para
normalizar os niacuteveis de glucose e diminuir a hiperglicemia
Ao contraacuterio do que sucede na diabetes tipo 1 os diabeacuteticos tipo 2 natildeo satildeo
absolutamente dependentes de insulina para sobreviver embora alguns pacientes
com DM tipo 2 necessitem de ser tratados com insulina1620
A forma de diagnoacutestico da DM tipo 2 segundo os criteacuterios da ADA15
encontra-se descrita no Anexo A
5
Joana Bettencourt Porto 2010
Causas da Diabetes Mellitus tipo 2
A superimposiccedilatildeo dos excessos caloacutericos (elevada ingestatildeo e baixo gasto)
associada a um genoacutetipo susceptiacutevel pode levar ao aparecimento da DM tipo 2
Contudo muitos outros factores podem tambeacutem ser importantes no aparecimento
desta patologia2022
Em seguimento aos factores causadores da DM tipo 2 surgem fenoacutemenos
como os abaixo mencionados os quais contribuem para o agravamento da patologia
e suas futuras complicaccedilotildees
Resistecircncia agrave insulina incapacidade de utilizaccedilatildeo da insulina produzida pelo
organismo devido a um defeito no receptor celular Incapacidade da glucose
ser absorvida pelas ceacutelulas para servir de combustiacutevel1623-24
Diminuiccedilatildeo da secreccedilatildeo de insulina o pacircncreas natildeo produz insulina suficiente
para responder aos niacuteveis de glucose 1623-24
Produccedilatildeo excessiva de glucose pelo fiacutegado resultado duma secreccedilatildeo
anormal de insulina 1623-24
Sintomas de hiperglicemia marcada
Poliuacuteria polidiacutepsia perda de peso por vezes com polifagia e visatildeo turva
Numa hiperglicemia croacutenica tambeacutem pode haver comprometimento do
crescimento e susceptibilidade a certas infecccedilotildees Uma diabetes natildeo
controlada pode acarretar consequecircncias fatais tais como a hiperglicemia
com cetoacidose ou um siacutendrome hiperosmolar natildeo cetoacutenico15
6
Joana Bettencourt Porto 2010
Complicaccedilotildees de longo termo da Diabetes
Problemas Macrovasculares Existe uma maior incidecircncia de doenccedilas
ateroscleroacuteticas cardiovasculares arteriais perifeacutericas e cerebrovasculares
em diabeacuteticos e HTA Para aleacutem disso satildeo tambeacutem frequentemente
encontradas anormalidades no metabolismo das lipoproteinas nestes
doentes131519-21
Problemas Microvasculares nefropatia inicial a falecircncia renal retinopatia com
perda potencial de visatildeo neuropatia perifeacuterica com risco de uacutelceras nos peacutes
amputaccedilotildees e juntas de Charcot e neuropatia autonoacutemica geradora de
sintomas a niacutevel gastrointestinal genitourinaacuterio cardiovasculares e disfunccedilatildeo
sexual 131519-21
Fisiopatologia da Diabetes Mellitus tipo 2
A fisiopatologia da DM tipo 2 caracteriza-se por resistecircncia perifeacuterica agrave
insulina regulaccedilatildeo anormal da produccedilatildeo hepaacutetica de glucose e decliacutenio da funccedilatildeo
das ceacutelulas-β levando a eventual falecircncia destas ceacutelulas16-24
Inicialmente surge um deacutefice de secreccedilatildeo de insulina o que em muitos
pacientes se encontra associado com resistecircncia agrave insulina originando
hiperglicemia24
A hiperglicemia resulta de uma deficiecircncia endoacutegena de insulina que pode
ser absoluta no caso da diabetes tipo 1 ou relativa na DM tipo 2 Uma deficiecircncia
relativa de insulina surge normalmente devido agraves acccedilotildees de resistecircncia agrave insulina no
muacutesculo gordura e fiacutegado bem como por uma resposta inadequada das ceacutelulas-β
pancreaacuteticas A resistecircncia agrave insulina deve-se a elevados niacuteveis de FFA no plasma
7
Joana Bettencourt Porto 2010
levando a uma diminuiccedilatildeo do transporte de glucose no muacutesculo aumento da
produccedilatildeo hepaacutetica de glucose e aumento da acumulaccedilatildeo de gordura20
A resistecircncia agrave insulina surge quando as ceacutelulas do corpo (fiacutegado muacutesculo
esqueleacutetico e tecido adiposo) se tornam menos sensiacuteveis e consequentemente
resistentes agrave insulina a qual eacute uma hormona produzida pelas ceacutelulas-β no pacircncreas
para facilitar a absorccedilatildeo de glucose Esta pode natildeo ser absorvida pelas ceacutelulas
permanecendo no sangue o que desencadeia a necessidade de um aumento
gradual de produccedilatildeo de insulina (hiperinsulinemia) para processar essa glucose
Com esta produccedilatildeo crescente de insulina resulta um eventual desgaste das ceacutelulas-
β enfraquecendo-se assim a produccedilatildeo de insulina Natildeo sendo o pacircncreas capaz de
produzir insulina suficiente a pessoa torna-se hiperglicemiante e posteriormente
ser-lhe-agrave diagnosticada uma DM tipo 2 Anteriormente a esta fase jaacute estatildeo a
decorrer danos no organismo nomeadamente a acumulaccedilatildeo de TG o que prejudica
a sensibilidade agrave insulina25
A dessensibilizaccedilatildeo ou glucotoxicidade das ceacutelulas-β eacute um fenoacutemeno
secundaacuterio que resulta de um efeito inibitoacuterio da glucose libertando-se insulina
Este fenoacutemeno pode dever-se a uma acumulaccedilatildeo de glicogeacutenio dentro das ceacutelulas-β
como resultado duma hiperglicemia marcada24
Ainda natildeo se conhece completamente a geneacutetica da DM tipo 2 visto ser
extremamente complexa sabendo-se apenas que esta doenccedila se encontra
associada a muacuteltiplos genes20
A DM tipo 2 surge quando existem ldquoestilos de vida diabetogeacutenicosrdquo ndash ingestatildeo
caloacuterica excessiva gasto caloacuterico inadequado e obesidade ndash que
consequentemente conduzem a uma super imposiccedilatildeo de um genoacutetipo susceptiacutevel
O IMC num patamar de peso excessivo aumenta o risco de DM tipo 2 o qual pode
8
Joana Bettencourt Porto 2010
ser maior ou menor em diferentes grupos raciais Considera-se ainda que ambientes
in uacutetero resultantes em baixo peso do bebeacute agrave nascenccedila bem como nos casos de
diabetes gestacional podem predispor alguns destes indiviacuteduos a desenvolver DM
tipo 219-20
A hiperglicemia torna-se assim determinante para as complicaccedilotildees
microvasculares e metaboacutelicas sendo menos relacionada com doenccedila
macrovascular A resistecircncia agrave insulina em paralelo com anomalias lipiacutedicas (eg
niacuteveis elevados de LDL niacuteveis baixos de HDL e elevados TG) e anomalias
tromboacuteticas (eg elevaccedilatildeo do plasminogeacutenio [PAI-1] e fibrinogeacutenio) bem como os
factores de risco ateroscleroacutetico (eg histoacuteria familiar tabaco HTA elevado LDL e
baixo HDL) determinam o risco cardiovascular20
Stern em 1996 e Haffner e DrsquoAgostino em 1999 desenvolveram a hipoacutetese do
ldquoticking clockrdquo sobre as complicaccedilotildees da DM tipo 2 afirmando que o reloacutegio comeccedila
a contar para o risco microvascular aquando da hiperglicemia ao passo que para o
risco macrovascular o reloacutegio comeccedila a contar num ponto antecedente
possivelmente aquando da resistecircncia agrave insulina20
Fisiologia da regulaccedilatildeo normal da glucose sanguiacutenea
O destino metaboacutelico da glucose proveniente da alimentaccedilatildeo depende de
diversas hormonas como o glucagon glucocorticoides catecolaminas e hormona do
crescimento as quais interagem com a insulina sendo nesta a de maior importacircncia
nesta homeostase A glucose ingerida ou transformada a partir de outros hidratos de
carbono eacute rapidamente absorvida no intestino delgado e em seguida transportada
para o fiacutegado pela veia porta Daacute-se a remoccedilatildeo da glucose em 30 a 70 e a
9
Joana Bettencourt Porto 2010
restante entra na circulaccedilatildeo perifeacuterica onde a regulaccedilatildeo da secreccedilatildeo de insulina e
resposta dos tecidos alvo agrave insulina promovem a libertaccedilatildeo da glucose16
Apoacutes cada refeiccedilatildeo eacute secretada insulina pelas ceacutelulas-β em resposta agrave
elevaccedilatildeo de glucose sanguiacutenea efeito este que eacute aumentado pelo nervo vago e por
hormonas do intestino como a colecistokinina peptideo insulinotroacutepico dependente
de glucose e o glucagon-like peptide 1 Os niacuteveis de insulina aumentam agrave medida
que a glucose entra em circulaccedilatildeo promovendo a remoccedilatildeo de glucose pelo fiacutegado e
estimulando o seu transporte para o muacutesculo e tecido adiposo os quais a utilizam
como combustiacutevel metaboacutelico ou para reserva (figura 1)16
A glucose entra no fiacutegado por difusatildeo facilitada a favor do gradiente de
concentraccedilatildeo a qual eacute metabolizada produzindo ATP pela via glicoliacutetica A insulina
actua de forma a alterar a acccedilatildeo das enzimas fazendo com que a glucose entre
para o hepatoacutecito promovendo a glicoacutelise e subsequente aumento da siacutentese de
glicogeacutenio e inibindo enzimas importantes para os processos de glicogenoacutelise e
gluconeogeacutenese interrompendo a produccedilatildeo hepaacutetica de glucose A porccedilatildeo de
glucose que entra no hepatoacutecito eacute convertida em TG e exportada para o adipoacutecito
para ser armazenado16
No muacutesculo-esqueleacutetico a insulina estimula directamente a entrada de
glucose atraveacutes da translocaccedilatildeo realizada por transportadores de glucose como a
Glut-4 Assim a insulina estimula a glicoacutelise e a formaccedilatildeo de glicogeacutenio no muacutesculo
A reserva de glicogeacutenio muscular eacute rapidamente mobilizada como fonte energeacutetica
durante o exerciacutecio o qual pode natildeo ser directamente reposto pelos niacuteveis
sanguiacuteneos de glucose por carecircncia da enzima glucose-6-fosfatase a qual eacute
necessaacuteria para permitir a passagem da glucose livre para a circulaccedilatildeo A
estimulaccedilatildeo insuliacutenica melhora os efeitos desta na siacutentese proteica e diminui o
10
Joana Bettencourt Porto 2010
acesso dos aminoaacutecidos agrave circulaccedilatildeo para servirem de substrato agrave gluconeogeacutenese
hepaacutetica Desta forma a insulina inibe a proteoacutelise muscular natildeo contribuindo para o
processo de gluconeogeacutenese hepaacutetico16
No tecido adiposo a insulina estimula a entrada de glucose via
transportador Glut-4 promovendo substrato para a formaccedilatildeo de energia e siacutentese
de glicerol A insulina tem como efeito principal neste tecido inibir a lipoacutelise e
estimular a entrada de FFA para a siacutentese de TG servindo outros tecidos com esta
fonte energeacutetica derivada de gordura o que contribui para diminuir os niacuteveis seacutericos
de glucose e favorecer a utilizaccedilatildeo desta em muacuteltiplos tecidos16
Assim compreende-se o efeito da insulina em diversos tecidos apoacutes a
ingestatildeo alimentar diminuindo a glucose sanguiacutenea e prevenindo a hiperglicemia
inibindo ainda a mobilizaccedilatildeo de fontes energeacuteticas alternativas Muitos dos
problemas que surgem em estados graves de diabetes descontrolada podem ser
explicados pela falta da acccedilatildeo da insulina nestes tecidos16
Figura 1 Efeitos da insulina na homeostase da glucose apoacutes ingestatildeo alimentar (retirado de16)
11
Joana Bettencourt Porto 2010
Fisipatologia da Diabetes natildeo controlada
A diabetes natildeo controlada surge quando os niacuteveis de insulina em circulaccedilatildeo
satildeo insuficientes para diminuir as elevadas concentraccedilotildees de glucose sanguiacutenea a
qual inclui um espectro de anormalidades que vatildeo desde uma ligeira falta de
insulina causando hiperglicemia ateacute a uma marcada falta de insulina e prolongada
insulinopenia causando cetoacidose e depleccedilatildeo de electroacutelitos16
Em seguimento a uma ingestatildeo alimentar uma porccedilatildeo da glucose que eacute
absorvida para a circulaccedilatildeo portal eacute removida pelo fiacutegado transformando-se em
reserva de glicogeacutenio convertida em liacutepido ou consumida pelas vias de geraccedilatildeo de
energia Estes satildeo processos que consequentemente satildeo diminuiacutedos devido agrave
deficiecircncia de insulina resultando num aumento da absorccedilatildeo de glucose pela
circulaccedilatildeo sisteacutemica (figura 2) Na diabetes surge diminuiccedilatildeo da entrada de glucose
no muacutesculo-esqueleacutetico em consequecircncia agrave deficiecircncia de insulina e marcada
diminuiccedilatildeo da actividade do transportador Glut-4 por falta de estimulaccedilatildeo insuliacutenica
na superfiacutecie membranar Em outros tecidos sensiacuteveis agrave insulina como o tecido
adiposo e o miocaacuterdio tambeacutem existe reduccedilatildeo da entrada de glucose e do seu
metabolismo16
A hiperglicemia causada pela diabetes natildeo controlada torna-se cada vez
maior agravando a situaccedilatildeo pois a baixa concentraccedilatildeo de insulina leva ao
aparecimento de respostas metaboacutelicas exageradas que normalmente servem para
proteger contra o aparecimento de uma hipoglicemia em jejum Estas respostas a
um baixo niacutevel de insulina incluem inicialmente conversatildeo das reservas de
glicogeacutenio em glucose e em simultacircneo a estimulaccedilatildeo das enzimas hepaacuteticas
envolvidas na gluconeogeacutenese resultando num aumento da produccedilatildeo de glucose
derivada de produtos da glicoacutelise muscular (como o lactato e piruvato) aminoaacutecidos
12
Joana Bettencourt Porto 2010
das proteiacutenas musculares e glicerol das reservas de TG dos adipoacutecitos Com a
persistente deficiecircncia de insulina vai haver depleccedilatildeo das reservas de glicogeacutenio e a
gluconeogeacutenese hepaacutetica torna-se o maior factor de aumento da hiperglicemia
Seguindo-se a depleccedilatildeo das reservas de proteiacutena e gordura para a produccedilatildeo
exagerada de glucose a qual contribui para o agravamento da hiperglicemia jaacute
existente16
Figura 2 Eventos metaboacutelicos que levam a hipergliceacutemia num estado poacutes-absortivo na Diabetes
Mellitus natildeo controlada (retirado de16)
O niacutevel elevado de FFA que se encontra na DM tipo 2 tem um papel muito
importante no aumento da produccedilatildeo hepaacutetica de glucose24
A acumulaccedilatildeo excessiva de glucose em circulaccedilatildeo e no espaccedilo extracelular
leva a um movimento da aacutegua para fora das ceacutelulas com vista a manter o balanccedilo
osmoacutetico causando desidrataccedilatildeo intracelular e consequente diurese com perda de
electroacutelitos sendo a sua severidade dependente da duraccedilatildeo da hiperglicemia Isto
leva inicialmente a sintomas como poliuacuteria e polidiacutepsia e posteriormente caso se
13
Joana Bettencourt Porto 2010
agrave e prolongue a deficiecircncia de insulina a perda de grandes quantidades de
glucose pela urina e perda de peso Caso a hiperosmolaridade natildeo seja
compensada com a adequada ingestatildeo de aacutegua pode em caso extremo dar origem
a coma hiperosmolar16
Vitaminas Antioxidantes
Membros do Food and Nutrition Board do National Research Council (United
States) definiram antioxidante alimentar como uma substacircncia nos alimentos que
diminui consideravelmente os efeitos adversos causados pelas ROS espeacutecies
reactivas de nitrogeacutenio ou ambas numa normal funccedilatildeo fisioloacutegica em humanos26
O potencial efeito beneacutefico dos antioxidantes eacute proteger contra a doenccedila
sendo isto utilizado como argumento para a recomendaccedilatildeo do aumento do consumo
de diversos nutrientes antioxidantes26
Existem diversos antioxidantes como as vitaminas C e E e β-caroteno
flavonoacuteides seleacutenio licopeno compostos fenoacutelicos entre outros No entanto este
trabalho iraacute debruccedilar-se apenas sobre as vitaminas antioxidantes (vitamina E e C e
β-caroteno)
A ingestatildeo diaacuteria recomendada (DRIrsquos) para estas vitaminas encontra-se
tabelada no Anexo B27
Vitamina E
A vitamina E tambeacutem designada por tocoferol eacute o maior antioxidante
lipossoluacutevel do sistema de defesa antioxidante das ceacutelulas sendo obtida atraveacutes da
alimentaccedilatildeo2628 Esta vitamina pode encontrar-se em diversas formas como - α β γ
e δ-tocoferol - e α-tocotrienol2628-29 sendo a mais comum a α-tocoferol
14
Joana Bettencourt Porto 2010
A vitamina E localiza-se primariamente nas estruturas fosfolipiacutedicas das
membranas celulares26
Papel da vitamina E nos processos metaboacutelicos humanos
As moleacuteculas desta vitamina doam facilmente um hidrogeacutenio do grupo
hidroxilo (-OH) da sua estrutura em anel aos radicais livres tornando-os natildeo
reactivos26
A principal funccedilatildeo bioloacutegica da vitamina E eacute proteger os PUFAs e outros
componentes das membranas celulares e as LDL da oxidaccedilatildeo pelos radicais livres
(figura 3) A sua localizaccedilatildeo nas ceacutelulas e nos componentes das membranas
proporciona um maior efeito protector Apoacutes cada reacccedilatildeo com os radicais livres eacute
rapidamente regenerada possivelmente por outros antioxidantes1326
A oxidaccedilatildeo dos PUFAs leva a distuacuterbios na estrutura e funccedilotildees da membrana
e consequentes problemas na funccedilatildeo celular1326
LDL
Figura 3 Diagrama ilustrativo do efeito dos radicais livres especificamente oxigeacutenio toacutexico nas LDL
na ausecircncia e presenccedila da vitamina E (Adaptado de29)
Elevados niacuteveis de produtos derivados da peroxidaccedilatildeo lipiacutedica encontram-se
associados com inuacutemeras doenccedilas e condiccedilotildees cliacutenicas26
Polipeptideo apo B danificado
Digestatildeo do LDL no fagoacutecito e acumulaccedilatildeo de colesterol em alguns tipos de fagoacutecitos
Oxigeacutenio Toacutexico
Entrada para os fagoacutecitos
Interrupccedilatildeo na aquisiccedilatildeo de Polipeptideo apo B danificado
Digestatildeo do LDL e conversatildeo de colesterol em aacutecidos biliares
Oxigeacutenio Toacutexico
Entrada para os hepatoacutecitos
LDL com Vitamina E
15
Joana Bettencourt Porto 2010
A absorccedilatildeo desta vitamina eacute realizada no intestino e depende da secreccedilatildeo
biliar e da formaccedilatildeo de micelas passando em seguida pelos enteroacutecitos onde eacute
incorporada nos quilomicrons e secretada para o espaccedilo intracelular sistema
linfaacutetico e subsequentemente para a circulaccedilatildeo sanguiacutenea Em seguida pode ser
transferida para as HDL LDL e VLDL2629
Vitamina C
A vitamina C tambeacutem designada por aacutecido ascoacuterbico ou ascorbato eacute uma
vitamina hidrossoluacutevel com capacidade antioxidante 132629
Papel da vitamina C nos processos metaboacutelicos humanos
A vitamina C actua como um dador de electrotildees podendo ser um agente
redutor ou antioxidante Eacute um potente antioxidante pelo facto de doar um aacutetomo de
hidrogeacutenio e formar um radical livre ndash ascorbil ndash relativamente estaacutevel (aniatildeo L-
ascorbato por exemplo) Como possui capacidade de captar e neutralizar os ROS o
ascorbato torna-se efectivo contra o aniatildeo radical superoacutexido peroacutexido de
hidrogeacutenio radical hidroxilo e oxigeacutenio livre Esta vitamina tambeacutem capta e
neutraliza as espeacutecies reactivas de NO prevenindo a nitrosaccedilatildeo das moleacuteculas alvo
O radical livre ascorbil pode ser convertido de volta a ascorbato reduzido aceitando
outro aacutetomo de hidrogeacutenio ou submeter-se agrave oxidaccedilatildeo para dehidroascorbato (figura
4) Este uacuteltimo vai ser reduzido novamente a ascorbato nos eritroacutecitos pela
glutationa ou pelo NADPH26
Assim todos estes mecanismos proporcionam a reciclagem da vitamina C
mantendo o ascorbato na forma reduzida para proporcionar bons niacuteveis de vitamina
C para uma oacuteptima actividade antioxidante Esta reciclagem depende do ambiente
16
Joana Bettencourt Porto 2010
reduzido que existe nas ceacutelulas metabolicamente activas sendo que em tecidos
atoacutepicos ou tecidos expostos a inflamaccedilatildeo a viabilidade das ceacutelulas pode falhar e
com isso diminuir a habilidade de reciclagem da vitamina C26
RH R RH
Figura 4 Possiacutevel acccedilatildeo da vitamina C na reduccedilatildeo dos danos causados pelos radicais (adaptado
de29)
Vitamina A e β-Caroteno
A vitamina A tambeacutem designada por retinol eacute um nutriente essencial ao
organismo humano para se estabelecer o normal funcionamento do sistema visual
crescimento e desenvolvimento correcto e para manter a integridade celular dos
epiteacutelios funccedilatildeo imune e reproduccedilatildeo As necessidades diaacuterias desta vitamina satildeo
normalmente provenientes do eacutester de retinil e carotenoacuteides (exemplo β-caroteno)
(figura 5)1326
O eacutester de retinil e o caroteno satildeo hidrolizados a retinol no intestino e em
seguida transportados pela linfa ateacute ao fiacutegado como parte integrante dos
quilomicrons e lipoproteinas No fiacutegado o retinol liga-se agrave RBP e migra ligado agrave preacute-
albumina seacuterica atraveacutes do sangue ateacute aos tecidos Cerca de 90 da vitamina A
fica armazenada no fiacutegado para subsequentemente ser depositada noutros oacutergatildeos
A RBP transporta a vitamina A na circulaccedilatildeo a qual posteriormente poderaacute ser
removida pelos rins132629
Ascorbato Semidehidroascorbato
HO HOH
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Joana Bettencourt Porto 2010
Figura 5 Forma pela qual a vitamina A chega agraves ceacutelulas alvo dos oacutergatildeos (retirado de13)
Papel do β-Caroteno nos processos metaboacutelicos humanos
Existem diversos carotenoacuteides com actividade proacute-vitamina A sendo o β-
caroteno o mais importante26
As propriedades antioxidantes dos carotenoacuteides encontram-se directamente
relacionadas com o extenso sistema de ligaccedilotildees duplas e com as estruturas em anel
presentes nas suas moleacuteculas As espeacutecies reactivas captadas e neutralizadas
pelos carotenoacuteides satildeo os aniotildees superoacutexido (O2-) e os radicais peroxilo26
Burton e Ingold (1984) foram os primeiros a dar atenccedilatildeo agraves propriedades de
captaccedilatildeo e neutralizaccedilatildeo que o β-caroteno possui mostrando atraveacutes de estudos in
vitro que o β-caroteno era efectivo na reduccedilatildeo da taxa de peroxidaccedilatildeo lipiacutedica pela
baixa concentraccedilatildeo de oxigeacutenio encontrada nos tecidos26
18
Joana Bettencourt Porto 2010
Enquadramento das Vitaminas Antioxidantes na fisiop atologia da Diabetes
Mellitus tipo 2
Indiviacuteduos com diabetes mostram um elevado niacutevel de stress oxidativo
produzindo uma grande quantidade de radicais livres222830-32 Assim pode pensar-
se na forma como as vitaminas antioxidantes podem prevenir ou atenuar esse stress
oxidativo de forma a evitar a disfunccedilatildeo endotelial ou ateacute mesmo possiacuteveis problemas
ateroscleroacuteticos
Na diabetes a hiperglicemia o excesso de FFA e a resistecircncia agrave insulina
geram eventos metaboacutelicos adversos nas ceacutelulas endoteliais prejudicando a funccedilatildeo
endotelial com consequente aumento da vasoconstriccedilatildeo inflamaccedilatildeo e promoccedilatildeo de
trombose (figura 6) Subsequentemente a diminuiccedilatildeo do NO e aumento das
concentraccedilotildees de endotelina-1 e angiotensina II levam a um aumento do toacutenus
vascular crescimento e migraccedilatildeo das ceacutelulas do muacutesculo liso vascular a activaccedilatildeo
do NF-kB (transcription factors nuclear factor) e do activador da proteiacutena 1 induzem
a expressatildeo do gene inflamatoacuterio com libertaccedilatildeo de quimiocinas (leukocyte-
attracting) aumento da produccedilatildeo de citocinas inflamatoacuterias e aumento da expressatildeo
de moleacuteculas de adesatildeo celular o aumento da produccedilatildeo do factor tecidual e de
plasminogeacutenio activadorinibidor 1 datildeo origem a um ambiente proacute-tromboacutetico
enquanto os niacuteveis diminuiacutedos de NO derivado do endoteacutelio e de prostaciclinas
beneficiam a activaccedilatildeo plaquetar30
O NO inibe a adesatildeo de plaquetas e sua agregaccedilatildeo reduz a aderecircncia dos
monoacutecitos ao endoteacutelio a proliferaccedilatildeo do muacutesculo liso vascular e elimina a
capacidade dos monoacutecitos para oxidar as LDL22
19
Joana Bettencourt Porto 2010
Figura 6 Disfunccedilatildeo endotelial na diabetes (retirado de30)
A hiperglicemia inibe a produccedilatildeo de NO por bloqueio do eNOS synthase
activation e pelo aumento da produccedilatildeo de ROS especialmente o aniatildeo superoacutexido
(O2-) nas ceacutelulas do muacutesculo liso vascular2230-31
A resistecircncia agrave insulina conduz a um excesso de libertaccedilatildeo de FFA do tecido
adiposo os quais activam a enzima proteiacutena C quinase inibem a fosfatidilinositol-3
(PI-3) quinase (agonista da via eNOS) e aumentam a produccedilatildeo de ROS Tais
mecanismos prejudicam directamente a produccedilatildeo de NO eou diminuem a sua
biodisponibilidade30
A par destes processos ocorre oxidaccedilatildeo das LDL captura destas pelos
monoacutecitos via receptores captadores e neutralizadores (scavenger) e acumulaccedilatildeo
nas ceacutelulas provocando lesotildees ateroscleroacuteticas Assim a diabetes altera as funccedilotildees
do muacutesculo liso vascular promovendo a formaccedilatildeo de lesotildees ateroscleroacuteticas
instabilidade das placas de ateroma e sequelas cliacutenicas pelo aumento de tais
20
Joana Bettencourt Porto 2010
processos patoloacutegicos2230 Pessoas com diabetes possuem elevados niacuteveis de auto-
anticorpos para a oxidaccedilatildeo das LDL e aumento da susceptibilidade de oxidaccedilatildeo
destas31 As vitaminas E e C e β-caroteno podem impedir que tal aconteccedila pelos
seguintes motivos captam e neutralizam as ROS e outros radicais livres impedindo
a peroxidaccedilatildeo lipiacutedica e levando a que natildeo se verifique deposiccedilatildeo de placas de
ateroma Por outro lado a reduccedilatildeo das ROS pelas vitaminas antioxidantes vai fazer
com que se mantenha uma produccedilatildeo normal de NO nas ceacutelulas do muacutesculo liso
vascular havendo inibiccedilatildeo da adesatildeo de plaquetas e sua agregaccedilatildeo reduccedilatildeo da
aderecircncia dos monoacutecitos ao endoteacutelio inibiccedilatildeo da proliferaccedilatildeo do muacutesculo liso
vascular e uma reduccedilatildeo ciacuteclica da capacidade dos monoacutecitos para oxidar as LDL
Segundo Antonio Ceriello existe uma associaccedilatildeo entre stress oxidativo e
desenvolvimento de complicaccedilotildees cliacutenicas na diabetes Ceriello diz ainda ldquoThis is the
key pathwayrdquo em relaccedilatildeo ao fenoacutemeno de produccedilatildeo de radicais livres aquando da
passagem da glucose pelos tecidos e sua transformaccedilatildeo em energia pela
mitococircndria sugerindo que o stress oxidativo pode ser central levando a ldquoefeitos
diabetogeacutenicosrdquo nas ceacutelulas-β no endoteacutelio e nos tecidos alvo da insulina Refere
Ceriello que alguns agentes antioxidantes podem levar a abordagens de tratamento
tanto na diminuiccedilatildeo de DCV como na diminuiccedilatildeo do desenvolvimento da Diabetes28
Eva Lonn analisou dados para o benefiacutecio de um tratamento anti-inflamatoacuterio
concordando que o stress oxidativo eacute o maior mecanismo de aterogeacutenese em parte
por causar disfunccedilatildeo endotelial28
Zachary e Bloomgarden referem que vastos estudos epidemioloacutegicos
sugerem que o risco de DCV eacute maior em regiotildees com baixa ingestatildeo de
antioxidantes particularmente vitaminas antioxidantes28 Existem evidecircncias dos
benefiacutecios dos antioxidantes na prevenccedilatildeo de DCV32
21
Joana Bettencourt Porto 2010
Antioxidantes como as vitaminas C E e A satildeo alvo de estudos intensivos para
prevenir complicaccedilotildees a longo termo da DM tipo 2933 A vitamina E eacute o mais
eficiente antioxidante que protege os tecidos e membranas dos danos oxidativos A
vitamina C possui a habilidade de regenerar os tocoferois e tocotrienois E haacute
referecircncia de que os carotenoacuteides podem fazer parte dos mecanismos antioxidantes
das ceacutelulas actuando como antioxidantes ou modificando os niacuteveis de outros9 Visto
que as vitaminas antioxidantes tecircm capacidade de actuar nos processos de stress
oxidativo existentes na DM tipo 2 potildee-se a hipoacutetese de que tais vitaminas podem ter
grande pertinecircncia na prevenccedilatildeo primaacuteria secundaacuteria e terciaacuteria de tal patologia
Meydani e Azzi referem que o stress oxidativo eacute responsaacutevel por inflamaccedilatildeo
sisteacutemica disfunccedilatildeo endotelial diminuiccedilatildeo da secreccedilatildeo das ceacutelulas-β e
comprometimento da utilizaccedilatildeo de glucose nos tecidos perifeacutericos fenoacutemenos estes
que aceleram o desenvolvimento e progressatildeo da DM tipo 2 Assim sendo
antioxidantes como as vitaminas C e E e β-caroteno satildeo assumidos como ideais
para reverter o stress oxidativo e suas consequecircncias11
Estudos experimentais sugerem que o stress oxidativo compromete a
secreccedilatildeo de insulina pelas ceacutelulas-β interfere com o armazenamento de glucose
nos tecidos perifeacutericos e induz inflamaccedilatildeo sisteacutemica acelerando o desenvolvimento
e progressatildeo da DM tipo 234-36
O stress oxidativo causado pelo aumento da produccedilatildeo de ROS e baixos
niacuteveis de antioxidantes encontram-se implicados na patogeacutenese da DM tipo 2 e suas
complicaccedilotildees34
Alguns estudos prospectivos demonstram que um elevado consumo de
hortofrutiacutecolas pode diminuir o risco de desenvolver diabetes sugerindo que os
antioxidantes provenientes da alimentaccedilatildeo podem ter um efeito sineacutergico937-38
22
Joana Bettencourt Porto 2010
Liu et al34 referem que estudos in vitro indicam que a vitamina E pode
melhorar a acccedilatildeo da insulina e a secreccedilatildeo desta pela protecccedilatildeo dos tecidos
perifeacutericos e ceacutelulas-β dos radicais livres Similarmente pensa-se que o β-caroteno
possa ter em efeito protector contra o desenvolvimento da DM tipo 2 visto possuir
efeito antioxidante Os resultados dum estudo com ratinhos alimentados com muita
frutose evidenciam que a vitamina E possui um efeito beneacutefico na sensibilidade agrave
insulina39
Segundo um largo estudo prospectivo na populaccedilatildeo Finlandesa a vitamina E
e alguns carotenoacuteides encontram-se significativamente associados com a reduccedilatildeo
do risco de DM tipo 2 RR=069 (95 CI 051-094 p=0003) e RR=058 (95 CI
044-078 plt0001) respectivamente Em relaccedilatildeo agrave vitamina C natildeo existe
evidecircncias entre a sua ingestatildeo e o risco de desenvolver DM tipo 2 Este estudo
suporta a hipoacutetese de que o desenvolvimento da DM tipo 2 pode ser reduzida pela
ingestatildeo de antioxidantes na dieta9
Os resultados do estudo efectuado com ratinhos diabeacuteticos (C57BLKsJ-
dbdb) mostram que o tratamento antioxidante utilizado (N-acetyl-L-cysteine e
vitaminas C e E) eacute beneacutefico no tratamento da diabetes e pode promover protecccedilatildeo
agraves ceacutelulas-β contra a toxicidade causada pela glucose nos ratinhos10
Contudo no Womenrsquos Health Study natildeo se encontra efeito beneacutefico
significativo na administraccedilatildeo de 600 IU de vitamina E todos os dias durante 10
anos no risco de DM tipo 2 em mulheres aparentemente saudaacuteveis com 45 ou mais
anos de idade34 Num estudo com mulheres com elevado risco de DCV tambeacutem natildeo
existiu significado estatiacutestico no efeito da suplementaccedilatildeo com vitaminas C e E e β-
caroteno no risco de desenvolver DM tipo 212
23
Joana Bettencourt Porto 2010
Discussatildeo e Conclusotildees
Apesar de natildeo existir ainda consenso quanto ao papel beneacutefico das
vitaminas antioxidantes na DM tipo 2 apoacutes revisatildeo de diversos estudos conclui-se
que eacute relevante incentivar o consumo de alimentos ricos em vitaminas antioxidantes
visto existirem evidecircncias do seu efeito beneacutefico nos trecircs niacuteveis de prevenccedilatildeo da DM
tipo 2
Segundo The European Prospective Investigation of Cancer (EPIC) - Norfolk
Study a densidade energeacutetica dos alimentos ingeridos estaacute positivamente associada
com a incidecircncia da diabetes40
Com base em muacuteltiplos estudos conclui-se que estilos de vida saudaacuteveis
com uma alimentaccedilatildeo saudaacutevel satildeo determinantes na prevenccedilatildeo da diabetes47-
81841-42 The Finnish Diabetes Prevention Study demonstra a eficaacutecia e viabilidade
dum programa de intervenccedilatildeo nos estilos de vida na prevenccedilatildeo e atraso da DM tipo
241 Assim uma dieta saudaacutevel actividade fiacutesica regular manter um peso corporal
normal e evitar o uso de tabaco pode prevenir ou retardar o aparecimento da
diabetes1192330
A OMS prevecirc que a prevalecircncia global da DM tipo 2 duplique de 1995 para
202518 Dado o impacto esmagador que esta patologia tem a niacutevel social e
econoacutemico e na qualidade de vida das pessoas torna-se imperioso investir na sua
prevenccedilatildeo e tratamento
Para se inverter esta tendecircncia crescente de desenvolvimento eou
agravamento da DM tipo 2 seria relevante voltar um pouco aos haacutebitos alimentares
tradicionais portugueses agrave base de sopas fruta e tempero de alimentos com o nosso
tiacutepico azeite
24
Joana Bettencourt Porto 2010
Este tema requer que futuramente sejam realizados mais estudos de forma
a compreender-se melhor a pertinecircncia das vitaminas antioxidantes ao niacutevel da
prevenccedilatildeo e tratamento da DM tipo 2
25
Joana Bettencourt Porto 2010
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70
30
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexos
Iacutendice de Anexos
Anexo A31
Anexo B32
31
Anexo A
Tabela 1 Criteacuterios de diagnoacutestico da Diabetes (retirado de15)
32
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexo B
Tabela 2 DRIrsquos para as vitaminas C e E (retirado de 27)
Joana Bettencourt Porto 2010
33
Tabela 3 DRIrsquos para a vitamina A (retirado de 27)
4
Joana Bettencourt Porto 2010
Para aleacutem destes dois tipos de diabetes existem ainda outros menos comuns
tais como
Diabetes Gestacional15-16
Outros tipos especiacuteficos defeitos geneacuteticos na funccedilatildeo das ceacutelulas-β defeitos
geneacuteticos na acccedilatildeo da insulina doenccedilas do pacircncreas exoacutecrino
endocrinopatias drogas e substacircncias quiacutemicas induzidas infecccedilotildees formas
incomuns de diabetes imuno-mediadas e outros siacutedromes geneacuteticos por
vezes associados agrave diabetes15-16
Diabetes Mellitus tipo 2
A Diabetes Mellitus tipo 2 eacute uma desordem croacutenica caracterizada por
hiperglicemia e consequentemente associada a complicaccedilotildees microvasculares a
niacutevel da retina renal e neuropaacuteticas complicaccedilotildees macrovasculares a niacutevel
coronaacuterio e vascular perifeacuterico e complicaccedilotildees neuropaacuteticas a niacutevel autoacutenomo e
perifeacuterico20-22
A DM tipo2 desenvolve-se quando a produccedilatildeo de insulina eacute insuficiente para
normalizar os niacuteveis de glucose e diminuir a hiperglicemia
Ao contraacuterio do que sucede na diabetes tipo 1 os diabeacuteticos tipo 2 natildeo satildeo
absolutamente dependentes de insulina para sobreviver embora alguns pacientes
com DM tipo 2 necessitem de ser tratados com insulina1620
A forma de diagnoacutestico da DM tipo 2 segundo os criteacuterios da ADA15
encontra-se descrita no Anexo A
5
Joana Bettencourt Porto 2010
Causas da Diabetes Mellitus tipo 2
A superimposiccedilatildeo dos excessos caloacutericos (elevada ingestatildeo e baixo gasto)
associada a um genoacutetipo susceptiacutevel pode levar ao aparecimento da DM tipo 2
Contudo muitos outros factores podem tambeacutem ser importantes no aparecimento
desta patologia2022
Em seguimento aos factores causadores da DM tipo 2 surgem fenoacutemenos
como os abaixo mencionados os quais contribuem para o agravamento da patologia
e suas futuras complicaccedilotildees
Resistecircncia agrave insulina incapacidade de utilizaccedilatildeo da insulina produzida pelo
organismo devido a um defeito no receptor celular Incapacidade da glucose
ser absorvida pelas ceacutelulas para servir de combustiacutevel1623-24
Diminuiccedilatildeo da secreccedilatildeo de insulina o pacircncreas natildeo produz insulina suficiente
para responder aos niacuteveis de glucose 1623-24
Produccedilatildeo excessiva de glucose pelo fiacutegado resultado duma secreccedilatildeo
anormal de insulina 1623-24
Sintomas de hiperglicemia marcada
Poliuacuteria polidiacutepsia perda de peso por vezes com polifagia e visatildeo turva
Numa hiperglicemia croacutenica tambeacutem pode haver comprometimento do
crescimento e susceptibilidade a certas infecccedilotildees Uma diabetes natildeo
controlada pode acarretar consequecircncias fatais tais como a hiperglicemia
com cetoacidose ou um siacutendrome hiperosmolar natildeo cetoacutenico15
6
Joana Bettencourt Porto 2010
Complicaccedilotildees de longo termo da Diabetes
Problemas Macrovasculares Existe uma maior incidecircncia de doenccedilas
ateroscleroacuteticas cardiovasculares arteriais perifeacutericas e cerebrovasculares
em diabeacuteticos e HTA Para aleacutem disso satildeo tambeacutem frequentemente
encontradas anormalidades no metabolismo das lipoproteinas nestes
doentes131519-21
Problemas Microvasculares nefropatia inicial a falecircncia renal retinopatia com
perda potencial de visatildeo neuropatia perifeacuterica com risco de uacutelceras nos peacutes
amputaccedilotildees e juntas de Charcot e neuropatia autonoacutemica geradora de
sintomas a niacutevel gastrointestinal genitourinaacuterio cardiovasculares e disfunccedilatildeo
sexual 131519-21
Fisiopatologia da Diabetes Mellitus tipo 2
A fisiopatologia da DM tipo 2 caracteriza-se por resistecircncia perifeacuterica agrave
insulina regulaccedilatildeo anormal da produccedilatildeo hepaacutetica de glucose e decliacutenio da funccedilatildeo
das ceacutelulas-β levando a eventual falecircncia destas ceacutelulas16-24
Inicialmente surge um deacutefice de secreccedilatildeo de insulina o que em muitos
pacientes se encontra associado com resistecircncia agrave insulina originando
hiperglicemia24
A hiperglicemia resulta de uma deficiecircncia endoacutegena de insulina que pode
ser absoluta no caso da diabetes tipo 1 ou relativa na DM tipo 2 Uma deficiecircncia
relativa de insulina surge normalmente devido agraves acccedilotildees de resistecircncia agrave insulina no
muacutesculo gordura e fiacutegado bem como por uma resposta inadequada das ceacutelulas-β
pancreaacuteticas A resistecircncia agrave insulina deve-se a elevados niacuteveis de FFA no plasma
7
Joana Bettencourt Porto 2010
levando a uma diminuiccedilatildeo do transporte de glucose no muacutesculo aumento da
produccedilatildeo hepaacutetica de glucose e aumento da acumulaccedilatildeo de gordura20
A resistecircncia agrave insulina surge quando as ceacutelulas do corpo (fiacutegado muacutesculo
esqueleacutetico e tecido adiposo) se tornam menos sensiacuteveis e consequentemente
resistentes agrave insulina a qual eacute uma hormona produzida pelas ceacutelulas-β no pacircncreas
para facilitar a absorccedilatildeo de glucose Esta pode natildeo ser absorvida pelas ceacutelulas
permanecendo no sangue o que desencadeia a necessidade de um aumento
gradual de produccedilatildeo de insulina (hiperinsulinemia) para processar essa glucose
Com esta produccedilatildeo crescente de insulina resulta um eventual desgaste das ceacutelulas-
β enfraquecendo-se assim a produccedilatildeo de insulina Natildeo sendo o pacircncreas capaz de
produzir insulina suficiente a pessoa torna-se hiperglicemiante e posteriormente
ser-lhe-agrave diagnosticada uma DM tipo 2 Anteriormente a esta fase jaacute estatildeo a
decorrer danos no organismo nomeadamente a acumulaccedilatildeo de TG o que prejudica
a sensibilidade agrave insulina25
A dessensibilizaccedilatildeo ou glucotoxicidade das ceacutelulas-β eacute um fenoacutemeno
secundaacuterio que resulta de um efeito inibitoacuterio da glucose libertando-se insulina
Este fenoacutemeno pode dever-se a uma acumulaccedilatildeo de glicogeacutenio dentro das ceacutelulas-β
como resultado duma hiperglicemia marcada24
Ainda natildeo se conhece completamente a geneacutetica da DM tipo 2 visto ser
extremamente complexa sabendo-se apenas que esta doenccedila se encontra
associada a muacuteltiplos genes20
A DM tipo 2 surge quando existem ldquoestilos de vida diabetogeacutenicosrdquo ndash ingestatildeo
caloacuterica excessiva gasto caloacuterico inadequado e obesidade ndash que
consequentemente conduzem a uma super imposiccedilatildeo de um genoacutetipo susceptiacutevel
O IMC num patamar de peso excessivo aumenta o risco de DM tipo 2 o qual pode
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Joana Bettencourt Porto 2010
ser maior ou menor em diferentes grupos raciais Considera-se ainda que ambientes
in uacutetero resultantes em baixo peso do bebeacute agrave nascenccedila bem como nos casos de
diabetes gestacional podem predispor alguns destes indiviacuteduos a desenvolver DM
tipo 219-20
A hiperglicemia torna-se assim determinante para as complicaccedilotildees
microvasculares e metaboacutelicas sendo menos relacionada com doenccedila
macrovascular A resistecircncia agrave insulina em paralelo com anomalias lipiacutedicas (eg
niacuteveis elevados de LDL niacuteveis baixos de HDL e elevados TG) e anomalias
tromboacuteticas (eg elevaccedilatildeo do plasminogeacutenio [PAI-1] e fibrinogeacutenio) bem como os
factores de risco ateroscleroacutetico (eg histoacuteria familiar tabaco HTA elevado LDL e
baixo HDL) determinam o risco cardiovascular20
Stern em 1996 e Haffner e DrsquoAgostino em 1999 desenvolveram a hipoacutetese do
ldquoticking clockrdquo sobre as complicaccedilotildees da DM tipo 2 afirmando que o reloacutegio comeccedila
a contar para o risco microvascular aquando da hiperglicemia ao passo que para o
risco macrovascular o reloacutegio comeccedila a contar num ponto antecedente
possivelmente aquando da resistecircncia agrave insulina20
Fisiologia da regulaccedilatildeo normal da glucose sanguiacutenea
O destino metaboacutelico da glucose proveniente da alimentaccedilatildeo depende de
diversas hormonas como o glucagon glucocorticoides catecolaminas e hormona do
crescimento as quais interagem com a insulina sendo nesta a de maior importacircncia
nesta homeostase A glucose ingerida ou transformada a partir de outros hidratos de
carbono eacute rapidamente absorvida no intestino delgado e em seguida transportada
para o fiacutegado pela veia porta Daacute-se a remoccedilatildeo da glucose em 30 a 70 e a
9
Joana Bettencourt Porto 2010
restante entra na circulaccedilatildeo perifeacuterica onde a regulaccedilatildeo da secreccedilatildeo de insulina e
resposta dos tecidos alvo agrave insulina promovem a libertaccedilatildeo da glucose16
Apoacutes cada refeiccedilatildeo eacute secretada insulina pelas ceacutelulas-β em resposta agrave
elevaccedilatildeo de glucose sanguiacutenea efeito este que eacute aumentado pelo nervo vago e por
hormonas do intestino como a colecistokinina peptideo insulinotroacutepico dependente
de glucose e o glucagon-like peptide 1 Os niacuteveis de insulina aumentam agrave medida
que a glucose entra em circulaccedilatildeo promovendo a remoccedilatildeo de glucose pelo fiacutegado e
estimulando o seu transporte para o muacutesculo e tecido adiposo os quais a utilizam
como combustiacutevel metaboacutelico ou para reserva (figura 1)16
A glucose entra no fiacutegado por difusatildeo facilitada a favor do gradiente de
concentraccedilatildeo a qual eacute metabolizada produzindo ATP pela via glicoliacutetica A insulina
actua de forma a alterar a acccedilatildeo das enzimas fazendo com que a glucose entre
para o hepatoacutecito promovendo a glicoacutelise e subsequente aumento da siacutentese de
glicogeacutenio e inibindo enzimas importantes para os processos de glicogenoacutelise e
gluconeogeacutenese interrompendo a produccedilatildeo hepaacutetica de glucose A porccedilatildeo de
glucose que entra no hepatoacutecito eacute convertida em TG e exportada para o adipoacutecito
para ser armazenado16
No muacutesculo-esqueleacutetico a insulina estimula directamente a entrada de
glucose atraveacutes da translocaccedilatildeo realizada por transportadores de glucose como a
Glut-4 Assim a insulina estimula a glicoacutelise e a formaccedilatildeo de glicogeacutenio no muacutesculo
A reserva de glicogeacutenio muscular eacute rapidamente mobilizada como fonte energeacutetica
durante o exerciacutecio o qual pode natildeo ser directamente reposto pelos niacuteveis
sanguiacuteneos de glucose por carecircncia da enzima glucose-6-fosfatase a qual eacute
necessaacuteria para permitir a passagem da glucose livre para a circulaccedilatildeo A
estimulaccedilatildeo insuliacutenica melhora os efeitos desta na siacutentese proteica e diminui o
10
Joana Bettencourt Porto 2010
acesso dos aminoaacutecidos agrave circulaccedilatildeo para servirem de substrato agrave gluconeogeacutenese
hepaacutetica Desta forma a insulina inibe a proteoacutelise muscular natildeo contribuindo para o
processo de gluconeogeacutenese hepaacutetico16
No tecido adiposo a insulina estimula a entrada de glucose via
transportador Glut-4 promovendo substrato para a formaccedilatildeo de energia e siacutentese
de glicerol A insulina tem como efeito principal neste tecido inibir a lipoacutelise e
estimular a entrada de FFA para a siacutentese de TG servindo outros tecidos com esta
fonte energeacutetica derivada de gordura o que contribui para diminuir os niacuteveis seacutericos
de glucose e favorecer a utilizaccedilatildeo desta em muacuteltiplos tecidos16
Assim compreende-se o efeito da insulina em diversos tecidos apoacutes a
ingestatildeo alimentar diminuindo a glucose sanguiacutenea e prevenindo a hiperglicemia
inibindo ainda a mobilizaccedilatildeo de fontes energeacuteticas alternativas Muitos dos
problemas que surgem em estados graves de diabetes descontrolada podem ser
explicados pela falta da acccedilatildeo da insulina nestes tecidos16
Figura 1 Efeitos da insulina na homeostase da glucose apoacutes ingestatildeo alimentar (retirado de16)
11
Joana Bettencourt Porto 2010
Fisipatologia da Diabetes natildeo controlada
A diabetes natildeo controlada surge quando os niacuteveis de insulina em circulaccedilatildeo
satildeo insuficientes para diminuir as elevadas concentraccedilotildees de glucose sanguiacutenea a
qual inclui um espectro de anormalidades que vatildeo desde uma ligeira falta de
insulina causando hiperglicemia ateacute a uma marcada falta de insulina e prolongada
insulinopenia causando cetoacidose e depleccedilatildeo de electroacutelitos16
Em seguimento a uma ingestatildeo alimentar uma porccedilatildeo da glucose que eacute
absorvida para a circulaccedilatildeo portal eacute removida pelo fiacutegado transformando-se em
reserva de glicogeacutenio convertida em liacutepido ou consumida pelas vias de geraccedilatildeo de
energia Estes satildeo processos que consequentemente satildeo diminuiacutedos devido agrave
deficiecircncia de insulina resultando num aumento da absorccedilatildeo de glucose pela
circulaccedilatildeo sisteacutemica (figura 2) Na diabetes surge diminuiccedilatildeo da entrada de glucose
no muacutesculo-esqueleacutetico em consequecircncia agrave deficiecircncia de insulina e marcada
diminuiccedilatildeo da actividade do transportador Glut-4 por falta de estimulaccedilatildeo insuliacutenica
na superfiacutecie membranar Em outros tecidos sensiacuteveis agrave insulina como o tecido
adiposo e o miocaacuterdio tambeacutem existe reduccedilatildeo da entrada de glucose e do seu
metabolismo16
A hiperglicemia causada pela diabetes natildeo controlada torna-se cada vez
maior agravando a situaccedilatildeo pois a baixa concentraccedilatildeo de insulina leva ao
aparecimento de respostas metaboacutelicas exageradas que normalmente servem para
proteger contra o aparecimento de uma hipoglicemia em jejum Estas respostas a
um baixo niacutevel de insulina incluem inicialmente conversatildeo das reservas de
glicogeacutenio em glucose e em simultacircneo a estimulaccedilatildeo das enzimas hepaacuteticas
envolvidas na gluconeogeacutenese resultando num aumento da produccedilatildeo de glucose
derivada de produtos da glicoacutelise muscular (como o lactato e piruvato) aminoaacutecidos
12
Joana Bettencourt Porto 2010
das proteiacutenas musculares e glicerol das reservas de TG dos adipoacutecitos Com a
persistente deficiecircncia de insulina vai haver depleccedilatildeo das reservas de glicogeacutenio e a
gluconeogeacutenese hepaacutetica torna-se o maior factor de aumento da hiperglicemia
Seguindo-se a depleccedilatildeo das reservas de proteiacutena e gordura para a produccedilatildeo
exagerada de glucose a qual contribui para o agravamento da hiperglicemia jaacute
existente16
Figura 2 Eventos metaboacutelicos que levam a hipergliceacutemia num estado poacutes-absortivo na Diabetes
Mellitus natildeo controlada (retirado de16)
O niacutevel elevado de FFA que se encontra na DM tipo 2 tem um papel muito
importante no aumento da produccedilatildeo hepaacutetica de glucose24
A acumulaccedilatildeo excessiva de glucose em circulaccedilatildeo e no espaccedilo extracelular
leva a um movimento da aacutegua para fora das ceacutelulas com vista a manter o balanccedilo
osmoacutetico causando desidrataccedilatildeo intracelular e consequente diurese com perda de
electroacutelitos sendo a sua severidade dependente da duraccedilatildeo da hiperglicemia Isto
leva inicialmente a sintomas como poliuacuteria e polidiacutepsia e posteriormente caso se
13
Joana Bettencourt Porto 2010
agrave e prolongue a deficiecircncia de insulina a perda de grandes quantidades de
glucose pela urina e perda de peso Caso a hiperosmolaridade natildeo seja
compensada com a adequada ingestatildeo de aacutegua pode em caso extremo dar origem
a coma hiperosmolar16
Vitaminas Antioxidantes
Membros do Food and Nutrition Board do National Research Council (United
States) definiram antioxidante alimentar como uma substacircncia nos alimentos que
diminui consideravelmente os efeitos adversos causados pelas ROS espeacutecies
reactivas de nitrogeacutenio ou ambas numa normal funccedilatildeo fisioloacutegica em humanos26
O potencial efeito beneacutefico dos antioxidantes eacute proteger contra a doenccedila
sendo isto utilizado como argumento para a recomendaccedilatildeo do aumento do consumo
de diversos nutrientes antioxidantes26
Existem diversos antioxidantes como as vitaminas C e E e β-caroteno
flavonoacuteides seleacutenio licopeno compostos fenoacutelicos entre outros No entanto este
trabalho iraacute debruccedilar-se apenas sobre as vitaminas antioxidantes (vitamina E e C e
β-caroteno)
A ingestatildeo diaacuteria recomendada (DRIrsquos) para estas vitaminas encontra-se
tabelada no Anexo B27
Vitamina E
A vitamina E tambeacutem designada por tocoferol eacute o maior antioxidante
lipossoluacutevel do sistema de defesa antioxidante das ceacutelulas sendo obtida atraveacutes da
alimentaccedilatildeo2628 Esta vitamina pode encontrar-se em diversas formas como - α β γ
e δ-tocoferol - e α-tocotrienol2628-29 sendo a mais comum a α-tocoferol
14
Joana Bettencourt Porto 2010
A vitamina E localiza-se primariamente nas estruturas fosfolipiacutedicas das
membranas celulares26
Papel da vitamina E nos processos metaboacutelicos humanos
As moleacuteculas desta vitamina doam facilmente um hidrogeacutenio do grupo
hidroxilo (-OH) da sua estrutura em anel aos radicais livres tornando-os natildeo
reactivos26
A principal funccedilatildeo bioloacutegica da vitamina E eacute proteger os PUFAs e outros
componentes das membranas celulares e as LDL da oxidaccedilatildeo pelos radicais livres
(figura 3) A sua localizaccedilatildeo nas ceacutelulas e nos componentes das membranas
proporciona um maior efeito protector Apoacutes cada reacccedilatildeo com os radicais livres eacute
rapidamente regenerada possivelmente por outros antioxidantes1326
A oxidaccedilatildeo dos PUFAs leva a distuacuterbios na estrutura e funccedilotildees da membrana
e consequentes problemas na funccedilatildeo celular1326
LDL
Figura 3 Diagrama ilustrativo do efeito dos radicais livres especificamente oxigeacutenio toacutexico nas LDL
na ausecircncia e presenccedila da vitamina E (Adaptado de29)
Elevados niacuteveis de produtos derivados da peroxidaccedilatildeo lipiacutedica encontram-se
associados com inuacutemeras doenccedilas e condiccedilotildees cliacutenicas26
Polipeptideo apo B danificado
Digestatildeo do LDL no fagoacutecito e acumulaccedilatildeo de colesterol em alguns tipos de fagoacutecitos
Oxigeacutenio Toacutexico
Entrada para os fagoacutecitos
Interrupccedilatildeo na aquisiccedilatildeo de Polipeptideo apo B danificado
Digestatildeo do LDL e conversatildeo de colesterol em aacutecidos biliares
Oxigeacutenio Toacutexico
Entrada para os hepatoacutecitos
LDL com Vitamina E
15
Joana Bettencourt Porto 2010
A absorccedilatildeo desta vitamina eacute realizada no intestino e depende da secreccedilatildeo
biliar e da formaccedilatildeo de micelas passando em seguida pelos enteroacutecitos onde eacute
incorporada nos quilomicrons e secretada para o espaccedilo intracelular sistema
linfaacutetico e subsequentemente para a circulaccedilatildeo sanguiacutenea Em seguida pode ser
transferida para as HDL LDL e VLDL2629
Vitamina C
A vitamina C tambeacutem designada por aacutecido ascoacuterbico ou ascorbato eacute uma
vitamina hidrossoluacutevel com capacidade antioxidante 132629
Papel da vitamina C nos processos metaboacutelicos humanos
A vitamina C actua como um dador de electrotildees podendo ser um agente
redutor ou antioxidante Eacute um potente antioxidante pelo facto de doar um aacutetomo de
hidrogeacutenio e formar um radical livre ndash ascorbil ndash relativamente estaacutevel (aniatildeo L-
ascorbato por exemplo) Como possui capacidade de captar e neutralizar os ROS o
ascorbato torna-se efectivo contra o aniatildeo radical superoacutexido peroacutexido de
hidrogeacutenio radical hidroxilo e oxigeacutenio livre Esta vitamina tambeacutem capta e
neutraliza as espeacutecies reactivas de NO prevenindo a nitrosaccedilatildeo das moleacuteculas alvo
O radical livre ascorbil pode ser convertido de volta a ascorbato reduzido aceitando
outro aacutetomo de hidrogeacutenio ou submeter-se agrave oxidaccedilatildeo para dehidroascorbato (figura
4) Este uacuteltimo vai ser reduzido novamente a ascorbato nos eritroacutecitos pela
glutationa ou pelo NADPH26
Assim todos estes mecanismos proporcionam a reciclagem da vitamina C
mantendo o ascorbato na forma reduzida para proporcionar bons niacuteveis de vitamina
C para uma oacuteptima actividade antioxidante Esta reciclagem depende do ambiente
16
Joana Bettencourt Porto 2010
reduzido que existe nas ceacutelulas metabolicamente activas sendo que em tecidos
atoacutepicos ou tecidos expostos a inflamaccedilatildeo a viabilidade das ceacutelulas pode falhar e
com isso diminuir a habilidade de reciclagem da vitamina C26
RH R RH
Figura 4 Possiacutevel acccedilatildeo da vitamina C na reduccedilatildeo dos danos causados pelos radicais (adaptado
de29)
Vitamina A e β-Caroteno
A vitamina A tambeacutem designada por retinol eacute um nutriente essencial ao
organismo humano para se estabelecer o normal funcionamento do sistema visual
crescimento e desenvolvimento correcto e para manter a integridade celular dos
epiteacutelios funccedilatildeo imune e reproduccedilatildeo As necessidades diaacuterias desta vitamina satildeo
normalmente provenientes do eacutester de retinil e carotenoacuteides (exemplo β-caroteno)
(figura 5)1326
O eacutester de retinil e o caroteno satildeo hidrolizados a retinol no intestino e em
seguida transportados pela linfa ateacute ao fiacutegado como parte integrante dos
quilomicrons e lipoproteinas No fiacutegado o retinol liga-se agrave RBP e migra ligado agrave preacute-
albumina seacuterica atraveacutes do sangue ateacute aos tecidos Cerca de 90 da vitamina A
fica armazenada no fiacutegado para subsequentemente ser depositada noutros oacutergatildeos
A RBP transporta a vitamina A na circulaccedilatildeo a qual posteriormente poderaacute ser
removida pelos rins132629
Ascorbato Semidehidroascorbato
HO HOH
17
Joana Bettencourt Porto 2010
Figura 5 Forma pela qual a vitamina A chega agraves ceacutelulas alvo dos oacutergatildeos (retirado de13)
Papel do β-Caroteno nos processos metaboacutelicos humanos
Existem diversos carotenoacuteides com actividade proacute-vitamina A sendo o β-
caroteno o mais importante26
As propriedades antioxidantes dos carotenoacuteides encontram-se directamente
relacionadas com o extenso sistema de ligaccedilotildees duplas e com as estruturas em anel
presentes nas suas moleacuteculas As espeacutecies reactivas captadas e neutralizadas
pelos carotenoacuteides satildeo os aniotildees superoacutexido (O2-) e os radicais peroxilo26
Burton e Ingold (1984) foram os primeiros a dar atenccedilatildeo agraves propriedades de
captaccedilatildeo e neutralizaccedilatildeo que o β-caroteno possui mostrando atraveacutes de estudos in
vitro que o β-caroteno era efectivo na reduccedilatildeo da taxa de peroxidaccedilatildeo lipiacutedica pela
baixa concentraccedilatildeo de oxigeacutenio encontrada nos tecidos26
18
Joana Bettencourt Porto 2010
Enquadramento das Vitaminas Antioxidantes na fisiop atologia da Diabetes
Mellitus tipo 2
Indiviacuteduos com diabetes mostram um elevado niacutevel de stress oxidativo
produzindo uma grande quantidade de radicais livres222830-32 Assim pode pensar-
se na forma como as vitaminas antioxidantes podem prevenir ou atenuar esse stress
oxidativo de forma a evitar a disfunccedilatildeo endotelial ou ateacute mesmo possiacuteveis problemas
ateroscleroacuteticos
Na diabetes a hiperglicemia o excesso de FFA e a resistecircncia agrave insulina
geram eventos metaboacutelicos adversos nas ceacutelulas endoteliais prejudicando a funccedilatildeo
endotelial com consequente aumento da vasoconstriccedilatildeo inflamaccedilatildeo e promoccedilatildeo de
trombose (figura 6) Subsequentemente a diminuiccedilatildeo do NO e aumento das
concentraccedilotildees de endotelina-1 e angiotensina II levam a um aumento do toacutenus
vascular crescimento e migraccedilatildeo das ceacutelulas do muacutesculo liso vascular a activaccedilatildeo
do NF-kB (transcription factors nuclear factor) e do activador da proteiacutena 1 induzem
a expressatildeo do gene inflamatoacuterio com libertaccedilatildeo de quimiocinas (leukocyte-
attracting) aumento da produccedilatildeo de citocinas inflamatoacuterias e aumento da expressatildeo
de moleacuteculas de adesatildeo celular o aumento da produccedilatildeo do factor tecidual e de
plasminogeacutenio activadorinibidor 1 datildeo origem a um ambiente proacute-tromboacutetico
enquanto os niacuteveis diminuiacutedos de NO derivado do endoteacutelio e de prostaciclinas
beneficiam a activaccedilatildeo plaquetar30
O NO inibe a adesatildeo de plaquetas e sua agregaccedilatildeo reduz a aderecircncia dos
monoacutecitos ao endoteacutelio a proliferaccedilatildeo do muacutesculo liso vascular e elimina a
capacidade dos monoacutecitos para oxidar as LDL22
19
Joana Bettencourt Porto 2010
Figura 6 Disfunccedilatildeo endotelial na diabetes (retirado de30)
A hiperglicemia inibe a produccedilatildeo de NO por bloqueio do eNOS synthase
activation e pelo aumento da produccedilatildeo de ROS especialmente o aniatildeo superoacutexido
(O2-) nas ceacutelulas do muacutesculo liso vascular2230-31
A resistecircncia agrave insulina conduz a um excesso de libertaccedilatildeo de FFA do tecido
adiposo os quais activam a enzima proteiacutena C quinase inibem a fosfatidilinositol-3
(PI-3) quinase (agonista da via eNOS) e aumentam a produccedilatildeo de ROS Tais
mecanismos prejudicam directamente a produccedilatildeo de NO eou diminuem a sua
biodisponibilidade30
A par destes processos ocorre oxidaccedilatildeo das LDL captura destas pelos
monoacutecitos via receptores captadores e neutralizadores (scavenger) e acumulaccedilatildeo
nas ceacutelulas provocando lesotildees ateroscleroacuteticas Assim a diabetes altera as funccedilotildees
do muacutesculo liso vascular promovendo a formaccedilatildeo de lesotildees ateroscleroacuteticas
instabilidade das placas de ateroma e sequelas cliacutenicas pelo aumento de tais
20
Joana Bettencourt Porto 2010
processos patoloacutegicos2230 Pessoas com diabetes possuem elevados niacuteveis de auto-
anticorpos para a oxidaccedilatildeo das LDL e aumento da susceptibilidade de oxidaccedilatildeo
destas31 As vitaminas E e C e β-caroteno podem impedir que tal aconteccedila pelos
seguintes motivos captam e neutralizam as ROS e outros radicais livres impedindo
a peroxidaccedilatildeo lipiacutedica e levando a que natildeo se verifique deposiccedilatildeo de placas de
ateroma Por outro lado a reduccedilatildeo das ROS pelas vitaminas antioxidantes vai fazer
com que se mantenha uma produccedilatildeo normal de NO nas ceacutelulas do muacutesculo liso
vascular havendo inibiccedilatildeo da adesatildeo de plaquetas e sua agregaccedilatildeo reduccedilatildeo da
aderecircncia dos monoacutecitos ao endoteacutelio inibiccedilatildeo da proliferaccedilatildeo do muacutesculo liso
vascular e uma reduccedilatildeo ciacuteclica da capacidade dos monoacutecitos para oxidar as LDL
Segundo Antonio Ceriello existe uma associaccedilatildeo entre stress oxidativo e
desenvolvimento de complicaccedilotildees cliacutenicas na diabetes Ceriello diz ainda ldquoThis is the
key pathwayrdquo em relaccedilatildeo ao fenoacutemeno de produccedilatildeo de radicais livres aquando da
passagem da glucose pelos tecidos e sua transformaccedilatildeo em energia pela
mitococircndria sugerindo que o stress oxidativo pode ser central levando a ldquoefeitos
diabetogeacutenicosrdquo nas ceacutelulas-β no endoteacutelio e nos tecidos alvo da insulina Refere
Ceriello que alguns agentes antioxidantes podem levar a abordagens de tratamento
tanto na diminuiccedilatildeo de DCV como na diminuiccedilatildeo do desenvolvimento da Diabetes28
Eva Lonn analisou dados para o benefiacutecio de um tratamento anti-inflamatoacuterio
concordando que o stress oxidativo eacute o maior mecanismo de aterogeacutenese em parte
por causar disfunccedilatildeo endotelial28
Zachary e Bloomgarden referem que vastos estudos epidemioloacutegicos
sugerem que o risco de DCV eacute maior em regiotildees com baixa ingestatildeo de
antioxidantes particularmente vitaminas antioxidantes28 Existem evidecircncias dos
benefiacutecios dos antioxidantes na prevenccedilatildeo de DCV32
21
Joana Bettencourt Porto 2010
Antioxidantes como as vitaminas C E e A satildeo alvo de estudos intensivos para
prevenir complicaccedilotildees a longo termo da DM tipo 2933 A vitamina E eacute o mais
eficiente antioxidante que protege os tecidos e membranas dos danos oxidativos A
vitamina C possui a habilidade de regenerar os tocoferois e tocotrienois E haacute
referecircncia de que os carotenoacuteides podem fazer parte dos mecanismos antioxidantes
das ceacutelulas actuando como antioxidantes ou modificando os niacuteveis de outros9 Visto
que as vitaminas antioxidantes tecircm capacidade de actuar nos processos de stress
oxidativo existentes na DM tipo 2 potildee-se a hipoacutetese de que tais vitaminas podem ter
grande pertinecircncia na prevenccedilatildeo primaacuteria secundaacuteria e terciaacuteria de tal patologia
Meydani e Azzi referem que o stress oxidativo eacute responsaacutevel por inflamaccedilatildeo
sisteacutemica disfunccedilatildeo endotelial diminuiccedilatildeo da secreccedilatildeo das ceacutelulas-β e
comprometimento da utilizaccedilatildeo de glucose nos tecidos perifeacutericos fenoacutemenos estes
que aceleram o desenvolvimento e progressatildeo da DM tipo 2 Assim sendo
antioxidantes como as vitaminas C e E e β-caroteno satildeo assumidos como ideais
para reverter o stress oxidativo e suas consequecircncias11
Estudos experimentais sugerem que o stress oxidativo compromete a
secreccedilatildeo de insulina pelas ceacutelulas-β interfere com o armazenamento de glucose
nos tecidos perifeacutericos e induz inflamaccedilatildeo sisteacutemica acelerando o desenvolvimento
e progressatildeo da DM tipo 234-36
O stress oxidativo causado pelo aumento da produccedilatildeo de ROS e baixos
niacuteveis de antioxidantes encontram-se implicados na patogeacutenese da DM tipo 2 e suas
complicaccedilotildees34
Alguns estudos prospectivos demonstram que um elevado consumo de
hortofrutiacutecolas pode diminuir o risco de desenvolver diabetes sugerindo que os
antioxidantes provenientes da alimentaccedilatildeo podem ter um efeito sineacutergico937-38
22
Joana Bettencourt Porto 2010
Liu et al34 referem que estudos in vitro indicam que a vitamina E pode
melhorar a acccedilatildeo da insulina e a secreccedilatildeo desta pela protecccedilatildeo dos tecidos
perifeacutericos e ceacutelulas-β dos radicais livres Similarmente pensa-se que o β-caroteno
possa ter em efeito protector contra o desenvolvimento da DM tipo 2 visto possuir
efeito antioxidante Os resultados dum estudo com ratinhos alimentados com muita
frutose evidenciam que a vitamina E possui um efeito beneacutefico na sensibilidade agrave
insulina39
Segundo um largo estudo prospectivo na populaccedilatildeo Finlandesa a vitamina E
e alguns carotenoacuteides encontram-se significativamente associados com a reduccedilatildeo
do risco de DM tipo 2 RR=069 (95 CI 051-094 p=0003) e RR=058 (95 CI
044-078 plt0001) respectivamente Em relaccedilatildeo agrave vitamina C natildeo existe
evidecircncias entre a sua ingestatildeo e o risco de desenvolver DM tipo 2 Este estudo
suporta a hipoacutetese de que o desenvolvimento da DM tipo 2 pode ser reduzida pela
ingestatildeo de antioxidantes na dieta9
Os resultados do estudo efectuado com ratinhos diabeacuteticos (C57BLKsJ-
dbdb) mostram que o tratamento antioxidante utilizado (N-acetyl-L-cysteine e
vitaminas C e E) eacute beneacutefico no tratamento da diabetes e pode promover protecccedilatildeo
agraves ceacutelulas-β contra a toxicidade causada pela glucose nos ratinhos10
Contudo no Womenrsquos Health Study natildeo se encontra efeito beneacutefico
significativo na administraccedilatildeo de 600 IU de vitamina E todos os dias durante 10
anos no risco de DM tipo 2 em mulheres aparentemente saudaacuteveis com 45 ou mais
anos de idade34 Num estudo com mulheres com elevado risco de DCV tambeacutem natildeo
existiu significado estatiacutestico no efeito da suplementaccedilatildeo com vitaminas C e E e β-
caroteno no risco de desenvolver DM tipo 212
23
Joana Bettencourt Porto 2010
Discussatildeo e Conclusotildees
Apesar de natildeo existir ainda consenso quanto ao papel beneacutefico das
vitaminas antioxidantes na DM tipo 2 apoacutes revisatildeo de diversos estudos conclui-se
que eacute relevante incentivar o consumo de alimentos ricos em vitaminas antioxidantes
visto existirem evidecircncias do seu efeito beneacutefico nos trecircs niacuteveis de prevenccedilatildeo da DM
tipo 2
Segundo The European Prospective Investigation of Cancer (EPIC) - Norfolk
Study a densidade energeacutetica dos alimentos ingeridos estaacute positivamente associada
com a incidecircncia da diabetes40
Com base em muacuteltiplos estudos conclui-se que estilos de vida saudaacuteveis
com uma alimentaccedilatildeo saudaacutevel satildeo determinantes na prevenccedilatildeo da diabetes47-
81841-42 The Finnish Diabetes Prevention Study demonstra a eficaacutecia e viabilidade
dum programa de intervenccedilatildeo nos estilos de vida na prevenccedilatildeo e atraso da DM tipo
241 Assim uma dieta saudaacutevel actividade fiacutesica regular manter um peso corporal
normal e evitar o uso de tabaco pode prevenir ou retardar o aparecimento da
diabetes1192330
A OMS prevecirc que a prevalecircncia global da DM tipo 2 duplique de 1995 para
202518 Dado o impacto esmagador que esta patologia tem a niacutevel social e
econoacutemico e na qualidade de vida das pessoas torna-se imperioso investir na sua
prevenccedilatildeo e tratamento
Para se inverter esta tendecircncia crescente de desenvolvimento eou
agravamento da DM tipo 2 seria relevante voltar um pouco aos haacutebitos alimentares
tradicionais portugueses agrave base de sopas fruta e tempero de alimentos com o nosso
tiacutepico azeite
24
Joana Bettencourt Porto 2010
Este tema requer que futuramente sejam realizados mais estudos de forma
a compreender-se melhor a pertinecircncia das vitaminas antioxidantes ao niacutevel da
prevenccedilatildeo e tratamento da DM tipo 2
25
Joana Bettencourt Porto 2010
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30
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexos
Iacutendice de Anexos
Anexo A31
Anexo B32
31
Anexo A
Tabela 1 Criteacuterios de diagnoacutestico da Diabetes (retirado de15)
32
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexo B
Tabela 2 DRIrsquos para as vitaminas C e E (retirado de 27)
Joana Bettencourt Porto 2010
33
Tabela 3 DRIrsquos para a vitamina A (retirado de 27)
5
Joana Bettencourt Porto 2010
Causas da Diabetes Mellitus tipo 2
A superimposiccedilatildeo dos excessos caloacutericos (elevada ingestatildeo e baixo gasto)
associada a um genoacutetipo susceptiacutevel pode levar ao aparecimento da DM tipo 2
Contudo muitos outros factores podem tambeacutem ser importantes no aparecimento
desta patologia2022
Em seguimento aos factores causadores da DM tipo 2 surgem fenoacutemenos
como os abaixo mencionados os quais contribuem para o agravamento da patologia
e suas futuras complicaccedilotildees
Resistecircncia agrave insulina incapacidade de utilizaccedilatildeo da insulina produzida pelo
organismo devido a um defeito no receptor celular Incapacidade da glucose
ser absorvida pelas ceacutelulas para servir de combustiacutevel1623-24
Diminuiccedilatildeo da secreccedilatildeo de insulina o pacircncreas natildeo produz insulina suficiente
para responder aos niacuteveis de glucose 1623-24
Produccedilatildeo excessiva de glucose pelo fiacutegado resultado duma secreccedilatildeo
anormal de insulina 1623-24
Sintomas de hiperglicemia marcada
Poliuacuteria polidiacutepsia perda de peso por vezes com polifagia e visatildeo turva
Numa hiperglicemia croacutenica tambeacutem pode haver comprometimento do
crescimento e susceptibilidade a certas infecccedilotildees Uma diabetes natildeo
controlada pode acarretar consequecircncias fatais tais como a hiperglicemia
com cetoacidose ou um siacutendrome hiperosmolar natildeo cetoacutenico15
6
Joana Bettencourt Porto 2010
Complicaccedilotildees de longo termo da Diabetes
Problemas Macrovasculares Existe uma maior incidecircncia de doenccedilas
ateroscleroacuteticas cardiovasculares arteriais perifeacutericas e cerebrovasculares
em diabeacuteticos e HTA Para aleacutem disso satildeo tambeacutem frequentemente
encontradas anormalidades no metabolismo das lipoproteinas nestes
doentes131519-21
Problemas Microvasculares nefropatia inicial a falecircncia renal retinopatia com
perda potencial de visatildeo neuropatia perifeacuterica com risco de uacutelceras nos peacutes
amputaccedilotildees e juntas de Charcot e neuropatia autonoacutemica geradora de
sintomas a niacutevel gastrointestinal genitourinaacuterio cardiovasculares e disfunccedilatildeo
sexual 131519-21
Fisiopatologia da Diabetes Mellitus tipo 2
A fisiopatologia da DM tipo 2 caracteriza-se por resistecircncia perifeacuterica agrave
insulina regulaccedilatildeo anormal da produccedilatildeo hepaacutetica de glucose e decliacutenio da funccedilatildeo
das ceacutelulas-β levando a eventual falecircncia destas ceacutelulas16-24
Inicialmente surge um deacutefice de secreccedilatildeo de insulina o que em muitos
pacientes se encontra associado com resistecircncia agrave insulina originando
hiperglicemia24
A hiperglicemia resulta de uma deficiecircncia endoacutegena de insulina que pode
ser absoluta no caso da diabetes tipo 1 ou relativa na DM tipo 2 Uma deficiecircncia
relativa de insulina surge normalmente devido agraves acccedilotildees de resistecircncia agrave insulina no
muacutesculo gordura e fiacutegado bem como por uma resposta inadequada das ceacutelulas-β
pancreaacuteticas A resistecircncia agrave insulina deve-se a elevados niacuteveis de FFA no plasma
7
Joana Bettencourt Porto 2010
levando a uma diminuiccedilatildeo do transporte de glucose no muacutesculo aumento da
produccedilatildeo hepaacutetica de glucose e aumento da acumulaccedilatildeo de gordura20
A resistecircncia agrave insulina surge quando as ceacutelulas do corpo (fiacutegado muacutesculo
esqueleacutetico e tecido adiposo) se tornam menos sensiacuteveis e consequentemente
resistentes agrave insulina a qual eacute uma hormona produzida pelas ceacutelulas-β no pacircncreas
para facilitar a absorccedilatildeo de glucose Esta pode natildeo ser absorvida pelas ceacutelulas
permanecendo no sangue o que desencadeia a necessidade de um aumento
gradual de produccedilatildeo de insulina (hiperinsulinemia) para processar essa glucose
Com esta produccedilatildeo crescente de insulina resulta um eventual desgaste das ceacutelulas-
β enfraquecendo-se assim a produccedilatildeo de insulina Natildeo sendo o pacircncreas capaz de
produzir insulina suficiente a pessoa torna-se hiperglicemiante e posteriormente
ser-lhe-agrave diagnosticada uma DM tipo 2 Anteriormente a esta fase jaacute estatildeo a
decorrer danos no organismo nomeadamente a acumulaccedilatildeo de TG o que prejudica
a sensibilidade agrave insulina25
A dessensibilizaccedilatildeo ou glucotoxicidade das ceacutelulas-β eacute um fenoacutemeno
secundaacuterio que resulta de um efeito inibitoacuterio da glucose libertando-se insulina
Este fenoacutemeno pode dever-se a uma acumulaccedilatildeo de glicogeacutenio dentro das ceacutelulas-β
como resultado duma hiperglicemia marcada24
Ainda natildeo se conhece completamente a geneacutetica da DM tipo 2 visto ser
extremamente complexa sabendo-se apenas que esta doenccedila se encontra
associada a muacuteltiplos genes20
A DM tipo 2 surge quando existem ldquoestilos de vida diabetogeacutenicosrdquo ndash ingestatildeo
caloacuterica excessiva gasto caloacuterico inadequado e obesidade ndash que
consequentemente conduzem a uma super imposiccedilatildeo de um genoacutetipo susceptiacutevel
O IMC num patamar de peso excessivo aumenta o risco de DM tipo 2 o qual pode
8
Joana Bettencourt Porto 2010
ser maior ou menor em diferentes grupos raciais Considera-se ainda que ambientes
in uacutetero resultantes em baixo peso do bebeacute agrave nascenccedila bem como nos casos de
diabetes gestacional podem predispor alguns destes indiviacuteduos a desenvolver DM
tipo 219-20
A hiperglicemia torna-se assim determinante para as complicaccedilotildees
microvasculares e metaboacutelicas sendo menos relacionada com doenccedila
macrovascular A resistecircncia agrave insulina em paralelo com anomalias lipiacutedicas (eg
niacuteveis elevados de LDL niacuteveis baixos de HDL e elevados TG) e anomalias
tromboacuteticas (eg elevaccedilatildeo do plasminogeacutenio [PAI-1] e fibrinogeacutenio) bem como os
factores de risco ateroscleroacutetico (eg histoacuteria familiar tabaco HTA elevado LDL e
baixo HDL) determinam o risco cardiovascular20
Stern em 1996 e Haffner e DrsquoAgostino em 1999 desenvolveram a hipoacutetese do
ldquoticking clockrdquo sobre as complicaccedilotildees da DM tipo 2 afirmando que o reloacutegio comeccedila
a contar para o risco microvascular aquando da hiperglicemia ao passo que para o
risco macrovascular o reloacutegio comeccedila a contar num ponto antecedente
possivelmente aquando da resistecircncia agrave insulina20
Fisiologia da regulaccedilatildeo normal da glucose sanguiacutenea
O destino metaboacutelico da glucose proveniente da alimentaccedilatildeo depende de
diversas hormonas como o glucagon glucocorticoides catecolaminas e hormona do
crescimento as quais interagem com a insulina sendo nesta a de maior importacircncia
nesta homeostase A glucose ingerida ou transformada a partir de outros hidratos de
carbono eacute rapidamente absorvida no intestino delgado e em seguida transportada
para o fiacutegado pela veia porta Daacute-se a remoccedilatildeo da glucose em 30 a 70 e a
9
Joana Bettencourt Porto 2010
restante entra na circulaccedilatildeo perifeacuterica onde a regulaccedilatildeo da secreccedilatildeo de insulina e
resposta dos tecidos alvo agrave insulina promovem a libertaccedilatildeo da glucose16
Apoacutes cada refeiccedilatildeo eacute secretada insulina pelas ceacutelulas-β em resposta agrave
elevaccedilatildeo de glucose sanguiacutenea efeito este que eacute aumentado pelo nervo vago e por
hormonas do intestino como a colecistokinina peptideo insulinotroacutepico dependente
de glucose e o glucagon-like peptide 1 Os niacuteveis de insulina aumentam agrave medida
que a glucose entra em circulaccedilatildeo promovendo a remoccedilatildeo de glucose pelo fiacutegado e
estimulando o seu transporte para o muacutesculo e tecido adiposo os quais a utilizam
como combustiacutevel metaboacutelico ou para reserva (figura 1)16
A glucose entra no fiacutegado por difusatildeo facilitada a favor do gradiente de
concentraccedilatildeo a qual eacute metabolizada produzindo ATP pela via glicoliacutetica A insulina
actua de forma a alterar a acccedilatildeo das enzimas fazendo com que a glucose entre
para o hepatoacutecito promovendo a glicoacutelise e subsequente aumento da siacutentese de
glicogeacutenio e inibindo enzimas importantes para os processos de glicogenoacutelise e
gluconeogeacutenese interrompendo a produccedilatildeo hepaacutetica de glucose A porccedilatildeo de
glucose que entra no hepatoacutecito eacute convertida em TG e exportada para o adipoacutecito
para ser armazenado16
No muacutesculo-esqueleacutetico a insulina estimula directamente a entrada de
glucose atraveacutes da translocaccedilatildeo realizada por transportadores de glucose como a
Glut-4 Assim a insulina estimula a glicoacutelise e a formaccedilatildeo de glicogeacutenio no muacutesculo
A reserva de glicogeacutenio muscular eacute rapidamente mobilizada como fonte energeacutetica
durante o exerciacutecio o qual pode natildeo ser directamente reposto pelos niacuteveis
sanguiacuteneos de glucose por carecircncia da enzima glucose-6-fosfatase a qual eacute
necessaacuteria para permitir a passagem da glucose livre para a circulaccedilatildeo A
estimulaccedilatildeo insuliacutenica melhora os efeitos desta na siacutentese proteica e diminui o
10
Joana Bettencourt Porto 2010
acesso dos aminoaacutecidos agrave circulaccedilatildeo para servirem de substrato agrave gluconeogeacutenese
hepaacutetica Desta forma a insulina inibe a proteoacutelise muscular natildeo contribuindo para o
processo de gluconeogeacutenese hepaacutetico16
No tecido adiposo a insulina estimula a entrada de glucose via
transportador Glut-4 promovendo substrato para a formaccedilatildeo de energia e siacutentese
de glicerol A insulina tem como efeito principal neste tecido inibir a lipoacutelise e
estimular a entrada de FFA para a siacutentese de TG servindo outros tecidos com esta
fonte energeacutetica derivada de gordura o que contribui para diminuir os niacuteveis seacutericos
de glucose e favorecer a utilizaccedilatildeo desta em muacuteltiplos tecidos16
Assim compreende-se o efeito da insulina em diversos tecidos apoacutes a
ingestatildeo alimentar diminuindo a glucose sanguiacutenea e prevenindo a hiperglicemia
inibindo ainda a mobilizaccedilatildeo de fontes energeacuteticas alternativas Muitos dos
problemas que surgem em estados graves de diabetes descontrolada podem ser
explicados pela falta da acccedilatildeo da insulina nestes tecidos16
Figura 1 Efeitos da insulina na homeostase da glucose apoacutes ingestatildeo alimentar (retirado de16)
11
Joana Bettencourt Porto 2010
Fisipatologia da Diabetes natildeo controlada
A diabetes natildeo controlada surge quando os niacuteveis de insulina em circulaccedilatildeo
satildeo insuficientes para diminuir as elevadas concentraccedilotildees de glucose sanguiacutenea a
qual inclui um espectro de anormalidades que vatildeo desde uma ligeira falta de
insulina causando hiperglicemia ateacute a uma marcada falta de insulina e prolongada
insulinopenia causando cetoacidose e depleccedilatildeo de electroacutelitos16
Em seguimento a uma ingestatildeo alimentar uma porccedilatildeo da glucose que eacute
absorvida para a circulaccedilatildeo portal eacute removida pelo fiacutegado transformando-se em
reserva de glicogeacutenio convertida em liacutepido ou consumida pelas vias de geraccedilatildeo de
energia Estes satildeo processos que consequentemente satildeo diminuiacutedos devido agrave
deficiecircncia de insulina resultando num aumento da absorccedilatildeo de glucose pela
circulaccedilatildeo sisteacutemica (figura 2) Na diabetes surge diminuiccedilatildeo da entrada de glucose
no muacutesculo-esqueleacutetico em consequecircncia agrave deficiecircncia de insulina e marcada
diminuiccedilatildeo da actividade do transportador Glut-4 por falta de estimulaccedilatildeo insuliacutenica
na superfiacutecie membranar Em outros tecidos sensiacuteveis agrave insulina como o tecido
adiposo e o miocaacuterdio tambeacutem existe reduccedilatildeo da entrada de glucose e do seu
metabolismo16
A hiperglicemia causada pela diabetes natildeo controlada torna-se cada vez
maior agravando a situaccedilatildeo pois a baixa concentraccedilatildeo de insulina leva ao
aparecimento de respostas metaboacutelicas exageradas que normalmente servem para
proteger contra o aparecimento de uma hipoglicemia em jejum Estas respostas a
um baixo niacutevel de insulina incluem inicialmente conversatildeo das reservas de
glicogeacutenio em glucose e em simultacircneo a estimulaccedilatildeo das enzimas hepaacuteticas
envolvidas na gluconeogeacutenese resultando num aumento da produccedilatildeo de glucose
derivada de produtos da glicoacutelise muscular (como o lactato e piruvato) aminoaacutecidos
12
Joana Bettencourt Porto 2010
das proteiacutenas musculares e glicerol das reservas de TG dos adipoacutecitos Com a
persistente deficiecircncia de insulina vai haver depleccedilatildeo das reservas de glicogeacutenio e a
gluconeogeacutenese hepaacutetica torna-se o maior factor de aumento da hiperglicemia
Seguindo-se a depleccedilatildeo das reservas de proteiacutena e gordura para a produccedilatildeo
exagerada de glucose a qual contribui para o agravamento da hiperglicemia jaacute
existente16
Figura 2 Eventos metaboacutelicos que levam a hipergliceacutemia num estado poacutes-absortivo na Diabetes
Mellitus natildeo controlada (retirado de16)
O niacutevel elevado de FFA que se encontra na DM tipo 2 tem um papel muito
importante no aumento da produccedilatildeo hepaacutetica de glucose24
A acumulaccedilatildeo excessiva de glucose em circulaccedilatildeo e no espaccedilo extracelular
leva a um movimento da aacutegua para fora das ceacutelulas com vista a manter o balanccedilo
osmoacutetico causando desidrataccedilatildeo intracelular e consequente diurese com perda de
electroacutelitos sendo a sua severidade dependente da duraccedilatildeo da hiperglicemia Isto
leva inicialmente a sintomas como poliuacuteria e polidiacutepsia e posteriormente caso se
13
Joana Bettencourt Porto 2010
agrave e prolongue a deficiecircncia de insulina a perda de grandes quantidades de
glucose pela urina e perda de peso Caso a hiperosmolaridade natildeo seja
compensada com a adequada ingestatildeo de aacutegua pode em caso extremo dar origem
a coma hiperosmolar16
Vitaminas Antioxidantes
Membros do Food and Nutrition Board do National Research Council (United
States) definiram antioxidante alimentar como uma substacircncia nos alimentos que
diminui consideravelmente os efeitos adversos causados pelas ROS espeacutecies
reactivas de nitrogeacutenio ou ambas numa normal funccedilatildeo fisioloacutegica em humanos26
O potencial efeito beneacutefico dos antioxidantes eacute proteger contra a doenccedila
sendo isto utilizado como argumento para a recomendaccedilatildeo do aumento do consumo
de diversos nutrientes antioxidantes26
Existem diversos antioxidantes como as vitaminas C e E e β-caroteno
flavonoacuteides seleacutenio licopeno compostos fenoacutelicos entre outros No entanto este
trabalho iraacute debruccedilar-se apenas sobre as vitaminas antioxidantes (vitamina E e C e
β-caroteno)
A ingestatildeo diaacuteria recomendada (DRIrsquos) para estas vitaminas encontra-se
tabelada no Anexo B27
Vitamina E
A vitamina E tambeacutem designada por tocoferol eacute o maior antioxidante
lipossoluacutevel do sistema de defesa antioxidante das ceacutelulas sendo obtida atraveacutes da
alimentaccedilatildeo2628 Esta vitamina pode encontrar-se em diversas formas como - α β γ
e δ-tocoferol - e α-tocotrienol2628-29 sendo a mais comum a α-tocoferol
14
Joana Bettencourt Porto 2010
A vitamina E localiza-se primariamente nas estruturas fosfolipiacutedicas das
membranas celulares26
Papel da vitamina E nos processos metaboacutelicos humanos
As moleacuteculas desta vitamina doam facilmente um hidrogeacutenio do grupo
hidroxilo (-OH) da sua estrutura em anel aos radicais livres tornando-os natildeo
reactivos26
A principal funccedilatildeo bioloacutegica da vitamina E eacute proteger os PUFAs e outros
componentes das membranas celulares e as LDL da oxidaccedilatildeo pelos radicais livres
(figura 3) A sua localizaccedilatildeo nas ceacutelulas e nos componentes das membranas
proporciona um maior efeito protector Apoacutes cada reacccedilatildeo com os radicais livres eacute
rapidamente regenerada possivelmente por outros antioxidantes1326
A oxidaccedilatildeo dos PUFAs leva a distuacuterbios na estrutura e funccedilotildees da membrana
e consequentes problemas na funccedilatildeo celular1326
LDL
Figura 3 Diagrama ilustrativo do efeito dos radicais livres especificamente oxigeacutenio toacutexico nas LDL
na ausecircncia e presenccedila da vitamina E (Adaptado de29)
Elevados niacuteveis de produtos derivados da peroxidaccedilatildeo lipiacutedica encontram-se
associados com inuacutemeras doenccedilas e condiccedilotildees cliacutenicas26
Polipeptideo apo B danificado
Digestatildeo do LDL no fagoacutecito e acumulaccedilatildeo de colesterol em alguns tipos de fagoacutecitos
Oxigeacutenio Toacutexico
Entrada para os fagoacutecitos
Interrupccedilatildeo na aquisiccedilatildeo de Polipeptideo apo B danificado
Digestatildeo do LDL e conversatildeo de colesterol em aacutecidos biliares
Oxigeacutenio Toacutexico
Entrada para os hepatoacutecitos
LDL com Vitamina E
15
Joana Bettencourt Porto 2010
A absorccedilatildeo desta vitamina eacute realizada no intestino e depende da secreccedilatildeo
biliar e da formaccedilatildeo de micelas passando em seguida pelos enteroacutecitos onde eacute
incorporada nos quilomicrons e secretada para o espaccedilo intracelular sistema
linfaacutetico e subsequentemente para a circulaccedilatildeo sanguiacutenea Em seguida pode ser
transferida para as HDL LDL e VLDL2629
Vitamina C
A vitamina C tambeacutem designada por aacutecido ascoacuterbico ou ascorbato eacute uma
vitamina hidrossoluacutevel com capacidade antioxidante 132629
Papel da vitamina C nos processos metaboacutelicos humanos
A vitamina C actua como um dador de electrotildees podendo ser um agente
redutor ou antioxidante Eacute um potente antioxidante pelo facto de doar um aacutetomo de
hidrogeacutenio e formar um radical livre ndash ascorbil ndash relativamente estaacutevel (aniatildeo L-
ascorbato por exemplo) Como possui capacidade de captar e neutralizar os ROS o
ascorbato torna-se efectivo contra o aniatildeo radical superoacutexido peroacutexido de
hidrogeacutenio radical hidroxilo e oxigeacutenio livre Esta vitamina tambeacutem capta e
neutraliza as espeacutecies reactivas de NO prevenindo a nitrosaccedilatildeo das moleacuteculas alvo
O radical livre ascorbil pode ser convertido de volta a ascorbato reduzido aceitando
outro aacutetomo de hidrogeacutenio ou submeter-se agrave oxidaccedilatildeo para dehidroascorbato (figura
4) Este uacuteltimo vai ser reduzido novamente a ascorbato nos eritroacutecitos pela
glutationa ou pelo NADPH26
Assim todos estes mecanismos proporcionam a reciclagem da vitamina C
mantendo o ascorbato na forma reduzida para proporcionar bons niacuteveis de vitamina
C para uma oacuteptima actividade antioxidante Esta reciclagem depende do ambiente
16
Joana Bettencourt Porto 2010
reduzido que existe nas ceacutelulas metabolicamente activas sendo que em tecidos
atoacutepicos ou tecidos expostos a inflamaccedilatildeo a viabilidade das ceacutelulas pode falhar e
com isso diminuir a habilidade de reciclagem da vitamina C26
RH R RH
Figura 4 Possiacutevel acccedilatildeo da vitamina C na reduccedilatildeo dos danos causados pelos radicais (adaptado
de29)
Vitamina A e β-Caroteno
A vitamina A tambeacutem designada por retinol eacute um nutriente essencial ao
organismo humano para se estabelecer o normal funcionamento do sistema visual
crescimento e desenvolvimento correcto e para manter a integridade celular dos
epiteacutelios funccedilatildeo imune e reproduccedilatildeo As necessidades diaacuterias desta vitamina satildeo
normalmente provenientes do eacutester de retinil e carotenoacuteides (exemplo β-caroteno)
(figura 5)1326
O eacutester de retinil e o caroteno satildeo hidrolizados a retinol no intestino e em
seguida transportados pela linfa ateacute ao fiacutegado como parte integrante dos
quilomicrons e lipoproteinas No fiacutegado o retinol liga-se agrave RBP e migra ligado agrave preacute-
albumina seacuterica atraveacutes do sangue ateacute aos tecidos Cerca de 90 da vitamina A
fica armazenada no fiacutegado para subsequentemente ser depositada noutros oacutergatildeos
A RBP transporta a vitamina A na circulaccedilatildeo a qual posteriormente poderaacute ser
removida pelos rins132629
Ascorbato Semidehidroascorbato
HO HOH
17
Joana Bettencourt Porto 2010
Figura 5 Forma pela qual a vitamina A chega agraves ceacutelulas alvo dos oacutergatildeos (retirado de13)
Papel do β-Caroteno nos processos metaboacutelicos humanos
Existem diversos carotenoacuteides com actividade proacute-vitamina A sendo o β-
caroteno o mais importante26
As propriedades antioxidantes dos carotenoacuteides encontram-se directamente
relacionadas com o extenso sistema de ligaccedilotildees duplas e com as estruturas em anel
presentes nas suas moleacuteculas As espeacutecies reactivas captadas e neutralizadas
pelos carotenoacuteides satildeo os aniotildees superoacutexido (O2-) e os radicais peroxilo26
Burton e Ingold (1984) foram os primeiros a dar atenccedilatildeo agraves propriedades de
captaccedilatildeo e neutralizaccedilatildeo que o β-caroteno possui mostrando atraveacutes de estudos in
vitro que o β-caroteno era efectivo na reduccedilatildeo da taxa de peroxidaccedilatildeo lipiacutedica pela
baixa concentraccedilatildeo de oxigeacutenio encontrada nos tecidos26
18
Joana Bettencourt Porto 2010
Enquadramento das Vitaminas Antioxidantes na fisiop atologia da Diabetes
Mellitus tipo 2
Indiviacuteduos com diabetes mostram um elevado niacutevel de stress oxidativo
produzindo uma grande quantidade de radicais livres222830-32 Assim pode pensar-
se na forma como as vitaminas antioxidantes podem prevenir ou atenuar esse stress
oxidativo de forma a evitar a disfunccedilatildeo endotelial ou ateacute mesmo possiacuteveis problemas
ateroscleroacuteticos
Na diabetes a hiperglicemia o excesso de FFA e a resistecircncia agrave insulina
geram eventos metaboacutelicos adversos nas ceacutelulas endoteliais prejudicando a funccedilatildeo
endotelial com consequente aumento da vasoconstriccedilatildeo inflamaccedilatildeo e promoccedilatildeo de
trombose (figura 6) Subsequentemente a diminuiccedilatildeo do NO e aumento das
concentraccedilotildees de endotelina-1 e angiotensina II levam a um aumento do toacutenus
vascular crescimento e migraccedilatildeo das ceacutelulas do muacutesculo liso vascular a activaccedilatildeo
do NF-kB (transcription factors nuclear factor) e do activador da proteiacutena 1 induzem
a expressatildeo do gene inflamatoacuterio com libertaccedilatildeo de quimiocinas (leukocyte-
attracting) aumento da produccedilatildeo de citocinas inflamatoacuterias e aumento da expressatildeo
de moleacuteculas de adesatildeo celular o aumento da produccedilatildeo do factor tecidual e de
plasminogeacutenio activadorinibidor 1 datildeo origem a um ambiente proacute-tromboacutetico
enquanto os niacuteveis diminuiacutedos de NO derivado do endoteacutelio e de prostaciclinas
beneficiam a activaccedilatildeo plaquetar30
O NO inibe a adesatildeo de plaquetas e sua agregaccedilatildeo reduz a aderecircncia dos
monoacutecitos ao endoteacutelio a proliferaccedilatildeo do muacutesculo liso vascular e elimina a
capacidade dos monoacutecitos para oxidar as LDL22
19
Joana Bettencourt Porto 2010
Figura 6 Disfunccedilatildeo endotelial na diabetes (retirado de30)
A hiperglicemia inibe a produccedilatildeo de NO por bloqueio do eNOS synthase
activation e pelo aumento da produccedilatildeo de ROS especialmente o aniatildeo superoacutexido
(O2-) nas ceacutelulas do muacutesculo liso vascular2230-31
A resistecircncia agrave insulina conduz a um excesso de libertaccedilatildeo de FFA do tecido
adiposo os quais activam a enzima proteiacutena C quinase inibem a fosfatidilinositol-3
(PI-3) quinase (agonista da via eNOS) e aumentam a produccedilatildeo de ROS Tais
mecanismos prejudicam directamente a produccedilatildeo de NO eou diminuem a sua
biodisponibilidade30
A par destes processos ocorre oxidaccedilatildeo das LDL captura destas pelos
monoacutecitos via receptores captadores e neutralizadores (scavenger) e acumulaccedilatildeo
nas ceacutelulas provocando lesotildees ateroscleroacuteticas Assim a diabetes altera as funccedilotildees
do muacutesculo liso vascular promovendo a formaccedilatildeo de lesotildees ateroscleroacuteticas
instabilidade das placas de ateroma e sequelas cliacutenicas pelo aumento de tais
20
Joana Bettencourt Porto 2010
processos patoloacutegicos2230 Pessoas com diabetes possuem elevados niacuteveis de auto-
anticorpos para a oxidaccedilatildeo das LDL e aumento da susceptibilidade de oxidaccedilatildeo
destas31 As vitaminas E e C e β-caroteno podem impedir que tal aconteccedila pelos
seguintes motivos captam e neutralizam as ROS e outros radicais livres impedindo
a peroxidaccedilatildeo lipiacutedica e levando a que natildeo se verifique deposiccedilatildeo de placas de
ateroma Por outro lado a reduccedilatildeo das ROS pelas vitaminas antioxidantes vai fazer
com que se mantenha uma produccedilatildeo normal de NO nas ceacutelulas do muacutesculo liso
vascular havendo inibiccedilatildeo da adesatildeo de plaquetas e sua agregaccedilatildeo reduccedilatildeo da
aderecircncia dos monoacutecitos ao endoteacutelio inibiccedilatildeo da proliferaccedilatildeo do muacutesculo liso
vascular e uma reduccedilatildeo ciacuteclica da capacidade dos monoacutecitos para oxidar as LDL
Segundo Antonio Ceriello existe uma associaccedilatildeo entre stress oxidativo e
desenvolvimento de complicaccedilotildees cliacutenicas na diabetes Ceriello diz ainda ldquoThis is the
key pathwayrdquo em relaccedilatildeo ao fenoacutemeno de produccedilatildeo de radicais livres aquando da
passagem da glucose pelos tecidos e sua transformaccedilatildeo em energia pela
mitococircndria sugerindo que o stress oxidativo pode ser central levando a ldquoefeitos
diabetogeacutenicosrdquo nas ceacutelulas-β no endoteacutelio e nos tecidos alvo da insulina Refere
Ceriello que alguns agentes antioxidantes podem levar a abordagens de tratamento
tanto na diminuiccedilatildeo de DCV como na diminuiccedilatildeo do desenvolvimento da Diabetes28
Eva Lonn analisou dados para o benefiacutecio de um tratamento anti-inflamatoacuterio
concordando que o stress oxidativo eacute o maior mecanismo de aterogeacutenese em parte
por causar disfunccedilatildeo endotelial28
Zachary e Bloomgarden referem que vastos estudos epidemioloacutegicos
sugerem que o risco de DCV eacute maior em regiotildees com baixa ingestatildeo de
antioxidantes particularmente vitaminas antioxidantes28 Existem evidecircncias dos
benefiacutecios dos antioxidantes na prevenccedilatildeo de DCV32
21
Joana Bettencourt Porto 2010
Antioxidantes como as vitaminas C E e A satildeo alvo de estudos intensivos para
prevenir complicaccedilotildees a longo termo da DM tipo 2933 A vitamina E eacute o mais
eficiente antioxidante que protege os tecidos e membranas dos danos oxidativos A
vitamina C possui a habilidade de regenerar os tocoferois e tocotrienois E haacute
referecircncia de que os carotenoacuteides podem fazer parte dos mecanismos antioxidantes
das ceacutelulas actuando como antioxidantes ou modificando os niacuteveis de outros9 Visto
que as vitaminas antioxidantes tecircm capacidade de actuar nos processos de stress
oxidativo existentes na DM tipo 2 potildee-se a hipoacutetese de que tais vitaminas podem ter
grande pertinecircncia na prevenccedilatildeo primaacuteria secundaacuteria e terciaacuteria de tal patologia
Meydani e Azzi referem que o stress oxidativo eacute responsaacutevel por inflamaccedilatildeo
sisteacutemica disfunccedilatildeo endotelial diminuiccedilatildeo da secreccedilatildeo das ceacutelulas-β e
comprometimento da utilizaccedilatildeo de glucose nos tecidos perifeacutericos fenoacutemenos estes
que aceleram o desenvolvimento e progressatildeo da DM tipo 2 Assim sendo
antioxidantes como as vitaminas C e E e β-caroteno satildeo assumidos como ideais
para reverter o stress oxidativo e suas consequecircncias11
Estudos experimentais sugerem que o stress oxidativo compromete a
secreccedilatildeo de insulina pelas ceacutelulas-β interfere com o armazenamento de glucose
nos tecidos perifeacutericos e induz inflamaccedilatildeo sisteacutemica acelerando o desenvolvimento
e progressatildeo da DM tipo 234-36
O stress oxidativo causado pelo aumento da produccedilatildeo de ROS e baixos
niacuteveis de antioxidantes encontram-se implicados na patogeacutenese da DM tipo 2 e suas
complicaccedilotildees34
Alguns estudos prospectivos demonstram que um elevado consumo de
hortofrutiacutecolas pode diminuir o risco de desenvolver diabetes sugerindo que os
antioxidantes provenientes da alimentaccedilatildeo podem ter um efeito sineacutergico937-38
22
Joana Bettencourt Porto 2010
Liu et al34 referem que estudos in vitro indicam que a vitamina E pode
melhorar a acccedilatildeo da insulina e a secreccedilatildeo desta pela protecccedilatildeo dos tecidos
perifeacutericos e ceacutelulas-β dos radicais livres Similarmente pensa-se que o β-caroteno
possa ter em efeito protector contra o desenvolvimento da DM tipo 2 visto possuir
efeito antioxidante Os resultados dum estudo com ratinhos alimentados com muita
frutose evidenciam que a vitamina E possui um efeito beneacutefico na sensibilidade agrave
insulina39
Segundo um largo estudo prospectivo na populaccedilatildeo Finlandesa a vitamina E
e alguns carotenoacuteides encontram-se significativamente associados com a reduccedilatildeo
do risco de DM tipo 2 RR=069 (95 CI 051-094 p=0003) e RR=058 (95 CI
044-078 plt0001) respectivamente Em relaccedilatildeo agrave vitamina C natildeo existe
evidecircncias entre a sua ingestatildeo e o risco de desenvolver DM tipo 2 Este estudo
suporta a hipoacutetese de que o desenvolvimento da DM tipo 2 pode ser reduzida pela
ingestatildeo de antioxidantes na dieta9
Os resultados do estudo efectuado com ratinhos diabeacuteticos (C57BLKsJ-
dbdb) mostram que o tratamento antioxidante utilizado (N-acetyl-L-cysteine e
vitaminas C e E) eacute beneacutefico no tratamento da diabetes e pode promover protecccedilatildeo
agraves ceacutelulas-β contra a toxicidade causada pela glucose nos ratinhos10
Contudo no Womenrsquos Health Study natildeo se encontra efeito beneacutefico
significativo na administraccedilatildeo de 600 IU de vitamina E todos os dias durante 10
anos no risco de DM tipo 2 em mulheres aparentemente saudaacuteveis com 45 ou mais
anos de idade34 Num estudo com mulheres com elevado risco de DCV tambeacutem natildeo
existiu significado estatiacutestico no efeito da suplementaccedilatildeo com vitaminas C e E e β-
caroteno no risco de desenvolver DM tipo 212
23
Joana Bettencourt Porto 2010
Discussatildeo e Conclusotildees
Apesar de natildeo existir ainda consenso quanto ao papel beneacutefico das
vitaminas antioxidantes na DM tipo 2 apoacutes revisatildeo de diversos estudos conclui-se
que eacute relevante incentivar o consumo de alimentos ricos em vitaminas antioxidantes
visto existirem evidecircncias do seu efeito beneacutefico nos trecircs niacuteveis de prevenccedilatildeo da DM
tipo 2
Segundo The European Prospective Investigation of Cancer (EPIC) - Norfolk
Study a densidade energeacutetica dos alimentos ingeridos estaacute positivamente associada
com a incidecircncia da diabetes40
Com base em muacuteltiplos estudos conclui-se que estilos de vida saudaacuteveis
com uma alimentaccedilatildeo saudaacutevel satildeo determinantes na prevenccedilatildeo da diabetes47-
81841-42 The Finnish Diabetes Prevention Study demonstra a eficaacutecia e viabilidade
dum programa de intervenccedilatildeo nos estilos de vida na prevenccedilatildeo e atraso da DM tipo
241 Assim uma dieta saudaacutevel actividade fiacutesica regular manter um peso corporal
normal e evitar o uso de tabaco pode prevenir ou retardar o aparecimento da
diabetes1192330
A OMS prevecirc que a prevalecircncia global da DM tipo 2 duplique de 1995 para
202518 Dado o impacto esmagador que esta patologia tem a niacutevel social e
econoacutemico e na qualidade de vida das pessoas torna-se imperioso investir na sua
prevenccedilatildeo e tratamento
Para se inverter esta tendecircncia crescente de desenvolvimento eou
agravamento da DM tipo 2 seria relevante voltar um pouco aos haacutebitos alimentares
tradicionais portugueses agrave base de sopas fruta e tempero de alimentos com o nosso
tiacutepico azeite
24
Joana Bettencourt Porto 2010
Este tema requer que futuramente sejam realizados mais estudos de forma
a compreender-se melhor a pertinecircncia das vitaminas antioxidantes ao niacutevel da
prevenccedilatildeo e tratamento da DM tipo 2
25
Joana Bettencourt Porto 2010
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fed high fructose diets J Nutr 1997127(1)103-7
40 Wang J Luben R Khaw KT Bingham S Wareham NJ Forouhi NG Dietary
energy density predicts the risk of incident type 2 diabetes the European
Prospective Investigation of Cancer (EPIC)-Norfolk Study Diabetes Care
200831(11)2120-5
41 Uusitupa M Louheranta A Lindstroumlm J Valle T Sundvall J Eriksson J
Tuomilehto J The Finnish Diabetes Prevention Study Br J Nutr 2000 83 Suppl
1S137-42
42 Steyn NP Lambert EV Tabana H Conference on Multidisciplinary approaches
to nutritional problems Symposium on Diabetes and health Nutrition
interventions for the prevention of type 2 diabetes Proc Nutr Soc 2009 68(1)55-
70
30
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexos
Iacutendice de Anexos
Anexo A31
Anexo B32
31
Anexo A
Tabela 1 Criteacuterios de diagnoacutestico da Diabetes (retirado de15)
32
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexo B
Tabela 2 DRIrsquos para as vitaminas C e E (retirado de 27)
Joana Bettencourt Porto 2010
33
Tabela 3 DRIrsquos para a vitamina A (retirado de 27)
6
Joana Bettencourt Porto 2010
Complicaccedilotildees de longo termo da Diabetes
Problemas Macrovasculares Existe uma maior incidecircncia de doenccedilas
ateroscleroacuteticas cardiovasculares arteriais perifeacutericas e cerebrovasculares
em diabeacuteticos e HTA Para aleacutem disso satildeo tambeacutem frequentemente
encontradas anormalidades no metabolismo das lipoproteinas nestes
doentes131519-21
Problemas Microvasculares nefropatia inicial a falecircncia renal retinopatia com
perda potencial de visatildeo neuropatia perifeacuterica com risco de uacutelceras nos peacutes
amputaccedilotildees e juntas de Charcot e neuropatia autonoacutemica geradora de
sintomas a niacutevel gastrointestinal genitourinaacuterio cardiovasculares e disfunccedilatildeo
sexual 131519-21
Fisiopatologia da Diabetes Mellitus tipo 2
A fisiopatologia da DM tipo 2 caracteriza-se por resistecircncia perifeacuterica agrave
insulina regulaccedilatildeo anormal da produccedilatildeo hepaacutetica de glucose e decliacutenio da funccedilatildeo
das ceacutelulas-β levando a eventual falecircncia destas ceacutelulas16-24
Inicialmente surge um deacutefice de secreccedilatildeo de insulina o que em muitos
pacientes se encontra associado com resistecircncia agrave insulina originando
hiperglicemia24
A hiperglicemia resulta de uma deficiecircncia endoacutegena de insulina que pode
ser absoluta no caso da diabetes tipo 1 ou relativa na DM tipo 2 Uma deficiecircncia
relativa de insulina surge normalmente devido agraves acccedilotildees de resistecircncia agrave insulina no
muacutesculo gordura e fiacutegado bem como por uma resposta inadequada das ceacutelulas-β
pancreaacuteticas A resistecircncia agrave insulina deve-se a elevados niacuteveis de FFA no plasma
7
Joana Bettencourt Porto 2010
levando a uma diminuiccedilatildeo do transporte de glucose no muacutesculo aumento da
produccedilatildeo hepaacutetica de glucose e aumento da acumulaccedilatildeo de gordura20
A resistecircncia agrave insulina surge quando as ceacutelulas do corpo (fiacutegado muacutesculo
esqueleacutetico e tecido adiposo) se tornam menos sensiacuteveis e consequentemente
resistentes agrave insulina a qual eacute uma hormona produzida pelas ceacutelulas-β no pacircncreas
para facilitar a absorccedilatildeo de glucose Esta pode natildeo ser absorvida pelas ceacutelulas
permanecendo no sangue o que desencadeia a necessidade de um aumento
gradual de produccedilatildeo de insulina (hiperinsulinemia) para processar essa glucose
Com esta produccedilatildeo crescente de insulina resulta um eventual desgaste das ceacutelulas-
β enfraquecendo-se assim a produccedilatildeo de insulina Natildeo sendo o pacircncreas capaz de
produzir insulina suficiente a pessoa torna-se hiperglicemiante e posteriormente
ser-lhe-agrave diagnosticada uma DM tipo 2 Anteriormente a esta fase jaacute estatildeo a
decorrer danos no organismo nomeadamente a acumulaccedilatildeo de TG o que prejudica
a sensibilidade agrave insulina25
A dessensibilizaccedilatildeo ou glucotoxicidade das ceacutelulas-β eacute um fenoacutemeno
secundaacuterio que resulta de um efeito inibitoacuterio da glucose libertando-se insulina
Este fenoacutemeno pode dever-se a uma acumulaccedilatildeo de glicogeacutenio dentro das ceacutelulas-β
como resultado duma hiperglicemia marcada24
Ainda natildeo se conhece completamente a geneacutetica da DM tipo 2 visto ser
extremamente complexa sabendo-se apenas que esta doenccedila se encontra
associada a muacuteltiplos genes20
A DM tipo 2 surge quando existem ldquoestilos de vida diabetogeacutenicosrdquo ndash ingestatildeo
caloacuterica excessiva gasto caloacuterico inadequado e obesidade ndash que
consequentemente conduzem a uma super imposiccedilatildeo de um genoacutetipo susceptiacutevel
O IMC num patamar de peso excessivo aumenta o risco de DM tipo 2 o qual pode
8
Joana Bettencourt Porto 2010
ser maior ou menor em diferentes grupos raciais Considera-se ainda que ambientes
in uacutetero resultantes em baixo peso do bebeacute agrave nascenccedila bem como nos casos de
diabetes gestacional podem predispor alguns destes indiviacuteduos a desenvolver DM
tipo 219-20
A hiperglicemia torna-se assim determinante para as complicaccedilotildees
microvasculares e metaboacutelicas sendo menos relacionada com doenccedila
macrovascular A resistecircncia agrave insulina em paralelo com anomalias lipiacutedicas (eg
niacuteveis elevados de LDL niacuteveis baixos de HDL e elevados TG) e anomalias
tromboacuteticas (eg elevaccedilatildeo do plasminogeacutenio [PAI-1] e fibrinogeacutenio) bem como os
factores de risco ateroscleroacutetico (eg histoacuteria familiar tabaco HTA elevado LDL e
baixo HDL) determinam o risco cardiovascular20
Stern em 1996 e Haffner e DrsquoAgostino em 1999 desenvolveram a hipoacutetese do
ldquoticking clockrdquo sobre as complicaccedilotildees da DM tipo 2 afirmando que o reloacutegio comeccedila
a contar para o risco microvascular aquando da hiperglicemia ao passo que para o
risco macrovascular o reloacutegio comeccedila a contar num ponto antecedente
possivelmente aquando da resistecircncia agrave insulina20
Fisiologia da regulaccedilatildeo normal da glucose sanguiacutenea
O destino metaboacutelico da glucose proveniente da alimentaccedilatildeo depende de
diversas hormonas como o glucagon glucocorticoides catecolaminas e hormona do
crescimento as quais interagem com a insulina sendo nesta a de maior importacircncia
nesta homeostase A glucose ingerida ou transformada a partir de outros hidratos de
carbono eacute rapidamente absorvida no intestino delgado e em seguida transportada
para o fiacutegado pela veia porta Daacute-se a remoccedilatildeo da glucose em 30 a 70 e a
9
Joana Bettencourt Porto 2010
restante entra na circulaccedilatildeo perifeacuterica onde a regulaccedilatildeo da secreccedilatildeo de insulina e
resposta dos tecidos alvo agrave insulina promovem a libertaccedilatildeo da glucose16
Apoacutes cada refeiccedilatildeo eacute secretada insulina pelas ceacutelulas-β em resposta agrave
elevaccedilatildeo de glucose sanguiacutenea efeito este que eacute aumentado pelo nervo vago e por
hormonas do intestino como a colecistokinina peptideo insulinotroacutepico dependente
de glucose e o glucagon-like peptide 1 Os niacuteveis de insulina aumentam agrave medida
que a glucose entra em circulaccedilatildeo promovendo a remoccedilatildeo de glucose pelo fiacutegado e
estimulando o seu transporte para o muacutesculo e tecido adiposo os quais a utilizam
como combustiacutevel metaboacutelico ou para reserva (figura 1)16
A glucose entra no fiacutegado por difusatildeo facilitada a favor do gradiente de
concentraccedilatildeo a qual eacute metabolizada produzindo ATP pela via glicoliacutetica A insulina
actua de forma a alterar a acccedilatildeo das enzimas fazendo com que a glucose entre
para o hepatoacutecito promovendo a glicoacutelise e subsequente aumento da siacutentese de
glicogeacutenio e inibindo enzimas importantes para os processos de glicogenoacutelise e
gluconeogeacutenese interrompendo a produccedilatildeo hepaacutetica de glucose A porccedilatildeo de
glucose que entra no hepatoacutecito eacute convertida em TG e exportada para o adipoacutecito
para ser armazenado16
No muacutesculo-esqueleacutetico a insulina estimula directamente a entrada de
glucose atraveacutes da translocaccedilatildeo realizada por transportadores de glucose como a
Glut-4 Assim a insulina estimula a glicoacutelise e a formaccedilatildeo de glicogeacutenio no muacutesculo
A reserva de glicogeacutenio muscular eacute rapidamente mobilizada como fonte energeacutetica
durante o exerciacutecio o qual pode natildeo ser directamente reposto pelos niacuteveis
sanguiacuteneos de glucose por carecircncia da enzima glucose-6-fosfatase a qual eacute
necessaacuteria para permitir a passagem da glucose livre para a circulaccedilatildeo A
estimulaccedilatildeo insuliacutenica melhora os efeitos desta na siacutentese proteica e diminui o
10
Joana Bettencourt Porto 2010
acesso dos aminoaacutecidos agrave circulaccedilatildeo para servirem de substrato agrave gluconeogeacutenese
hepaacutetica Desta forma a insulina inibe a proteoacutelise muscular natildeo contribuindo para o
processo de gluconeogeacutenese hepaacutetico16
No tecido adiposo a insulina estimula a entrada de glucose via
transportador Glut-4 promovendo substrato para a formaccedilatildeo de energia e siacutentese
de glicerol A insulina tem como efeito principal neste tecido inibir a lipoacutelise e
estimular a entrada de FFA para a siacutentese de TG servindo outros tecidos com esta
fonte energeacutetica derivada de gordura o que contribui para diminuir os niacuteveis seacutericos
de glucose e favorecer a utilizaccedilatildeo desta em muacuteltiplos tecidos16
Assim compreende-se o efeito da insulina em diversos tecidos apoacutes a
ingestatildeo alimentar diminuindo a glucose sanguiacutenea e prevenindo a hiperglicemia
inibindo ainda a mobilizaccedilatildeo de fontes energeacuteticas alternativas Muitos dos
problemas que surgem em estados graves de diabetes descontrolada podem ser
explicados pela falta da acccedilatildeo da insulina nestes tecidos16
Figura 1 Efeitos da insulina na homeostase da glucose apoacutes ingestatildeo alimentar (retirado de16)
11
Joana Bettencourt Porto 2010
Fisipatologia da Diabetes natildeo controlada
A diabetes natildeo controlada surge quando os niacuteveis de insulina em circulaccedilatildeo
satildeo insuficientes para diminuir as elevadas concentraccedilotildees de glucose sanguiacutenea a
qual inclui um espectro de anormalidades que vatildeo desde uma ligeira falta de
insulina causando hiperglicemia ateacute a uma marcada falta de insulina e prolongada
insulinopenia causando cetoacidose e depleccedilatildeo de electroacutelitos16
Em seguimento a uma ingestatildeo alimentar uma porccedilatildeo da glucose que eacute
absorvida para a circulaccedilatildeo portal eacute removida pelo fiacutegado transformando-se em
reserva de glicogeacutenio convertida em liacutepido ou consumida pelas vias de geraccedilatildeo de
energia Estes satildeo processos que consequentemente satildeo diminuiacutedos devido agrave
deficiecircncia de insulina resultando num aumento da absorccedilatildeo de glucose pela
circulaccedilatildeo sisteacutemica (figura 2) Na diabetes surge diminuiccedilatildeo da entrada de glucose
no muacutesculo-esqueleacutetico em consequecircncia agrave deficiecircncia de insulina e marcada
diminuiccedilatildeo da actividade do transportador Glut-4 por falta de estimulaccedilatildeo insuliacutenica
na superfiacutecie membranar Em outros tecidos sensiacuteveis agrave insulina como o tecido
adiposo e o miocaacuterdio tambeacutem existe reduccedilatildeo da entrada de glucose e do seu
metabolismo16
A hiperglicemia causada pela diabetes natildeo controlada torna-se cada vez
maior agravando a situaccedilatildeo pois a baixa concentraccedilatildeo de insulina leva ao
aparecimento de respostas metaboacutelicas exageradas que normalmente servem para
proteger contra o aparecimento de uma hipoglicemia em jejum Estas respostas a
um baixo niacutevel de insulina incluem inicialmente conversatildeo das reservas de
glicogeacutenio em glucose e em simultacircneo a estimulaccedilatildeo das enzimas hepaacuteticas
envolvidas na gluconeogeacutenese resultando num aumento da produccedilatildeo de glucose
derivada de produtos da glicoacutelise muscular (como o lactato e piruvato) aminoaacutecidos
12
Joana Bettencourt Porto 2010
das proteiacutenas musculares e glicerol das reservas de TG dos adipoacutecitos Com a
persistente deficiecircncia de insulina vai haver depleccedilatildeo das reservas de glicogeacutenio e a
gluconeogeacutenese hepaacutetica torna-se o maior factor de aumento da hiperglicemia
Seguindo-se a depleccedilatildeo das reservas de proteiacutena e gordura para a produccedilatildeo
exagerada de glucose a qual contribui para o agravamento da hiperglicemia jaacute
existente16
Figura 2 Eventos metaboacutelicos que levam a hipergliceacutemia num estado poacutes-absortivo na Diabetes
Mellitus natildeo controlada (retirado de16)
O niacutevel elevado de FFA que se encontra na DM tipo 2 tem um papel muito
importante no aumento da produccedilatildeo hepaacutetica de glucose24
A acumulaccedilatildeo excessiva de glucose em circulaccedilatildeo e no espaccedilo extracelular
leva a um movimento da aacutegua para fora das ceacutelulas com vista a manter o balanccedilo
osmoacutetico causando desidrataccedilatildeo intracelular e consequente diurese com perda de
electroacutelitos sendo a sua severidade dependente da duraccedilatildeo da hiperglicemia Isto
leva inicialmente a sintomas como poliuacuteria e polidiacutepsia e posteriormente caso se
13
Joana Bettencourt Porto 2010
agrave e prolongue a deficiecircncia de insulina a perda de grandes quantidades de
glucose pela urina e perda de peso Caso a hiperosmolaridade natildeo seja
compensada com a adequada ingestatildeo de aacutegua pode em caso extremo dar origem
a coma hiperosmolar16
Vitaminas Antioxidantes
Membros do Food and Nutrition Board do National Research Council (United
States) definiram antioxidante alimentar como uma substacircncia nos alimentos que
diminui consideravelmente os efeitos adversos causados pelas ROS espeacutecies
reactivas de nitrogeacutenio ou ambas numa normal funccedilatildeo fisioloacutegica em humanos26
O potencial efeito beneacutefico dos antioxidantes eacute proteger contra a doenccedila
sendo isto utilizado como argumento para a recomendaccedilatildeo do aumento do consumo
de diversos nutrientes antioxidantes26
Existem diversos antioxidantes como as vitaminas C e E e β-caroteno
flavonoacuteides seleacutenio licopeno compostos fenoacutelicos entre outros No entanto este
trabalho iraacute debruccedilar-se apenas sobre as vitaminas antioxidantes (vitamina E e C e
β-caroteno)
A ingestatildeo diaacuteria recomendada (DRIrsquos) para estas vitaminas encontra-se
tabelada no Anexo B27
Vitamina E
A vitamina E tambeacutem designada por tocoferol eacute o maior antioxidante
lipossoluacutevel do sistema de defesa antioxidante das ceacutelulas sendo obtida atraveacutes da
alimentaccedilatildeo2628 Esta vitamina pode encontrar-se em diversas formas como - α β γ
e δ-tocoferol - e α-tocotrienol2628-29 sendo a mais comum a α-tocoferol
14
Joana Bettencourt Porto 2010
A vitamina E localiza-se primariamente nas estruturas fosfolipiacutedicas das
membranas celulares26
Papel da vitamina E nos processos metaboacutelicos humanos
As moleacuteculas desta vitamina doam facilmente um hidrogeacutenio do grupo
hidroxilo (-OH) da sua estrutura em anel aos radicais livres tornando-os natildeo
reactivos26
A principal funccedilatildeo bioloacutegica da vitamina E eacute proteger os PUFAs e outros
componentes das membranas celulares e as LDL da oxidaccedilatildeo pelos radicais livres
(figura 3) A sua localizaccedilatildeo nas ceacutelulas e nos componentes das membranas
proporciona um maior efeito protector Apoacutes cada reacccedilatildeo com os radicais livres eacute
rapidamente regenerada possivelmente por outros antioxidantes1326
A oxidaccedilatildeo dos PUFAs leva a distuacuterbios na estrutura e funccedilotildees da membrana
e consequentes problemas na funccedilatildeo celular1326
LDL
Figura 3 Diagrama ilustrativo do efeito dos radicais livres especificamente oxigeacutenio toacutexico nas LDL
na ausecircncia e presenccedila da vitamina E (Adaptado de29)
Elevados niacuteveis de produtos derivados da peroxidaccedilatildeo lipiacutedica encontram-se
associados com inuacutemeras doenccedilas e condiccedilotildees cliacutenicas26
Polipeptideo apo B danificado
Digestatildeo do LDL no fagoacutecito e acumulaccedilatildeo de colesterol em alguns tipos de fagoacutecitos
Oxigeacutenio Toacutexico
Entrada para os fagoacutecitos
Interrupccedilatildeo na aquisiccedilatildeo de Polipeptideo apo B danificado
Digestatildeo do LDL e conversatildeo de colesterol em aacutecidos biliares
Oxigeacutenio Toacutexico
Entrada para os hepatoacutecitos
LDL com Vitamina E
15
Joana Bettencourt Porto 2010
A absorccedilatildeo desta vitamina eacute realizada no intestino e depende da secreccedilatildeo
biliar e da formaccedilatildeo de micelas passando em seguida pelos enteroacutecitos onde eacute
incorporada nos quilomicrons e secretada para o espaccedilo intracelular sistema
linfaacutetico e subsequentemente para a circulaccedilatildeo sanguiacutenea Em seguida pode ser
transferida para as HDL LDL e VLDL2629
Vitamina C
A vitamina C tambeacutem designada por aacutecido ascoacuterbico ou ascorbato eacute uma
vitamina hidrossoluacutevel com capacidade antioxidante 132629
Papel da vitamina C nos processos metaboacutelicos humanos
A vitamina C actua como um dador de electrotildees podendo ser um agente
redutor ou antioxidante Eacute um potente antioxidante pelo facto de doar um aacutetomo de
hidrogeacutenio e formar um radical livre ndash ascorbil ndash relativamente estaacutevel (aniatildeo L-
ascorbato por exemplo) Como possui capacidade de captar e neutralizar os ROS o
ascorbato torna-se efectivo contra o aniatildeo radical superoacutexido peroacutexido de
hidrogeacutenio radical hidroxilo e oxigeacutenio livre Esta vitamina tambeacutem capta e
neutraliza as espeacutecies reactivas de NO prevenindo a nitrosaccedilatildeo das moleacuteculas alvo
O radical livre ascorbil pode ser convertido de volta a ascorbato reduzido aceitando
outro aacutetomo de hidrogeacutenio ou submeter-se agrave oxidaccedilatildeo para dehidroascorbato (figura
4) Este uacuteltimo vai ser reduzido novamente a ascorbato nos eritroacutecitos pela
glutationa ou pelo NADPH26
Assim todos estes mecanismos proporcionam a reciclagem da vitamina C
mantendo o ascorbato na forma reduzida para proporcionar bons niacuteveis de vitamina
C para uma oacuteptima actividade antioxidante Esta reciclagem depende do ambiente
16
Joana Bettencourt Porto 2010
reduzido que existe nas ceacutelulas metabolicamente activas sendo que em tecidos
atoacutepicos ou tecidos expostos a inflamaccedilatildeo a viabilidade das ceacutelulas pode falhar e
com isso diminuir a habilidade de reciclagem da vitamina C26
RH R RH
Figura 4 Possiacutevel acccedilatildeo da vitamina C na reduccedilatildeo dos danos causados pelos radicais (adaptado
de29)
Vitamina A e β-Caroteno
A vitamina A tambeacutem designada por retinol eacute um nutriente essencial ao
organismo humano para se estabelecer o normal funcionamento do sistema visual
crescimento e desenvolvimento correcto e para manter a integridade celular dos
epiteacutelios funccedilatildeo imune e reproduccedilatildeo As necessidades diaacuterias desta vitamina satildeo
normalmente provenientes do eacutester de retinil e carotenoacuteides (exemplo β-caroteno)
(figura 5)1326
O eacutester de retinil e o caroteno satildeo hidrolizados a retinol no intestino e em
seguida transportados pela linfa ateacute ao fiacutegado como parte integrante dos
quilomicrons e lipoproteinas No fiacutegado o retinol liga-se agrave RBP e migra ligado agrave preacute-
albumina seacuterica atraveacutes do sangue ateacute aos tecidos Cerca de 90 da vitamina A
fica armazenada no fiacutegado para subsequentemente ser depositada noutros oacutergatildeos
A RBP transporta a vitamina A na circulaccedilatildeo a qual posteriormente poderaacute ser
removida pelos rins132629
Ascorbato Semidehidroascorbato
HO HOH
17
Joana Bettencourt Porto 2010
Figura 5 Forma pela qual a vitamina A chega agraves ceacutelulas alvo dos oacutergatildeos (retirado de13)
Papel do β-Caroteno nos processos metaboacutelicos humanos
Existem diversos carotenoacuteides com actividade proacute-vitamina A sendo o β-
caroteno o mais importante26
As propriedades antioxidantes dos carotenoacuteides encontram-se directamente
relacionadas com o extenso sistema de ligaccedilotildees duplas e com as estruturas em anel
presentes nas suas moleacuteculas As espeacutecies reactivas captadas e neutralizadas
pelos carotenoacuteides satildeo os aniotildees superoacutexido (O2-) e os radicais peroxilo26
Burton e Ingold (1984) foram os primeiros a dar atenccedilatildeo agraves propriedades de
captaccedilatildeo e neutralizaccedilatildeo que o β-caroteno possui mostrando atraveacutes de estudos in
vitro que o β-caroteno era efectivo na reduccedilatildeo da taxa de peroxidaccedilatildeo lipiacutedica pela
baixa concentraccedilatildeo de oxigeacutenio encontrada nos tecidos26
18
Joana Bettencourt Porto 2010
Enquadramento das Vitaminas Antioxidantes na fisiop atologia da Diabetes
Mellitus tipo 2
Indiviacuteduos com diabetes mostram um elevado niacutevel de stress oxidativo
produzindo uma grande quantidade de radicais livres222830-32 Assim pode pensar-
se na forma como as vitaminas antioxidantes podem prevenir ou atenuar esse stress
oxidativo de forma a evitar a disfunccedilatildeo endotelial ou ateacute mesmo possiacuteveis problemas
ateroscleroacuteticos
Na diabetes a hiperglicemia o excesso de FFA e a resistecircncia agrave insulina
geram eventos metaboacutelicos adversos nas ceacutelulas endoteliais prejudicando a funccedilatildeo
endotelial com consequente aumento da vasoconstriccedilatildeo inflamaccedilatildeo e promoccedilatildeo de
trombose (figura 6) Subsequentemente a diminuiccedilatildeo do NO e aumento das
concentraccedilotildees de endotelina-1 e angiotensina II levam a um aumento do toacutenus
vascular crescimento e migraccedilatildeo das ceacutelulas do muacutesculo liso vascular a activaccedilatildeo
do NF-kB (transcription factors nuclear factor) e do activador da proteiacutena 1 induzem
a expressatildeo do gene inflamatoacuterio com libertaccedilatildeo de quimiocinas (leukocyte-
attracting) aumento da produccedilatildeo de citocinas inflamatoacuterias e aumento da expressatildeo
de moleacuteculas de adesatildeo celular o aumento da produccedilatildeo do factor tecidual e de
plasminogeacutenio activadorinibidor 1 datildeo origem a um ambiente proacute-tromboacutetico
enquanto os niacuteveis diminuiacutedos de NO derivado do endoteacutelio e de prostaciclinas
beneficiam a activaccedilatildeo plaquetar30
O NO inibe a adesatildeo de plaquetas e sua agregaccedilatildeo reduz a aderecircncia dos
monoacutecitos ao endoteacutelio a proliferaccedilatildeo do muacutesculo liso vascular e elimina a
capacidade dos monoacutecitos para oxidar as LDL22
19
Joana Bettencourt Porto 2010
Figura 6 Disfunccedilatildeo endotelial na diabetes (retirado de30)
A hiperglicemia inibe a produccedilatildeo de NO por bloqueio do eNOS synthase
activation e pelo aumento da produccedilatildeo de ROS especialmente o aniatildeo superoacutexido
(O2-) nas ceacutelulas do muacutesculo liso vascular2230-31
A resistecircncia agrave insulina conduz a um excesso de libertaccedilatildeo de FFA do tecido
adiposo os quais activam a enzima proteiacutena C quinase inibem a fosfatidilinositol-3
(PI-3) quinase (agonista da via eNOS) e aumentam a produccedilatildeo de ROS Tais
mecanismos prejudicam directamente a produccedilatildeo de NO eou diminuem a sua
biodisponibilidade30
A par destes processos ocorre oxidaccedilatildeo das LDL captura destas pelos
monoacutecitos via receptores captadores e neutralizadores (scavenger) e acumulaccedilatildeo
nas ceacutelulas provocando lesotildees ateroscleroacuteticas Assim a diabetes altera as funccedilotildees
do muacutesculo liso vascular promovendo a formaccedilatildeo de lesotildees ateroscleroacuteticas
instabilidade das placas de ateroma e sequelas cliacutenicas pelo aumento de tais
20
Joana Bettencourt Porto 2010
processos patoloacutegicos2230 Pessoas com diabetes possuem elevados niacuteveis de auto-
anticorpos para a oxidaccedilatildeo das LDL e aumento da susceptibilidade de oxidaccedilatildeo
destas31 As vitaminas E e C e β-caroteno podem impedir que tal aconteccedila pelos
seguintes motivos captam e neutralizam as ROS e outros radicais livres impedindo
a peroxidaccedilatildeo lipiacutedica e levando a que natildeo se verifique deposiccedilatildeo de placas de
ateroma Por outro lado a reduccedilatildeo das ROS pelas vitaminas antioxidantes vai fazer
com que se mantenha uma produccedilatildeo normal de NO nas ceacutelulas do muacutesculo liso
vascular havendo inibiccedilatildeo da adesatildeo de plaquetas e sua agregaccedilatildeo reduccedilatildeo da
aderecircncia dos monoacutecitos ao endoteacutelio inibiccedilatildeo da proliferaccedilatildeo do muacutesculo liso
vascular e uma reduccedilatildeo ciacuteclica da capacidade dos monoacutecitos para oxidar as LDL
Segundo Antonio Ceriello existe uma associaccedilatildeo entre stress oxidativo e
desenvolvimento de complicaccedilotildees cliacutenicas na diabetes Ceriello diz ainda ldquoThis is the
key pathwayrdquo em relaccedilatildeo ao fenoacutemeno de produccedilatildeo de radicais livres aquando da
passagem da glucose pelos tecidos e sua transformaccedilatildeo em energia pela
mitococircndria sugerindo que o stress oxidativo pode ser central levando a ldquoefeitos
diabetogeacutenicosrdquo nas ceacutelulas-β no endoteacutelio e nos tecidos alvo da insulina Refere
Ceriello que alguns agentes antioxidantes podem levar a abordagens de tratamento
tanto na diminuiccedilatildeo de DCV como na diminuiccedilatildeo do desenvolvimento da Diabetes28
Eva Lonn analisou dados para o benefiacutecio de um tratamento anti-inflamatoacuterio
concordando que o stress oxidativo eacute o maior mecanismo de aterogeacutenese em parte
por causar disfunccedilatildeo endotelial28
Zachary e Bloomgarden referem que vastos estudos epidemioloacutegicos
sugerem que o risco de DCV eacute maior em regiotildees com baixa ingestatildeo de
antioxidantes particularmente vitaminas antioxidantes28 Existem evidecircncias dos
benefiacutecios dos antioxidantes na prevenccedilatildeo de DCV32
21
Joana Bettencourt Porto 2010
Antioxidantes como as vitaminas C E e A satildeo alvo de estudos intensivos para
prevenir complicaccedilotildees a longo termo da DM tipo 2933 A vitamina E eacute o mais
eficiente antioxidante que protege os tecidos e membranas dos danos oxidativos A
vitamina C possui a habilidade de regenerar os tocoferois e tocotrienois E haacute
referecircncia de que os carotenoacuteides podem fazer parte dos mecanismos antioxidantes
das ceacutelulas actuando como antioxidantes ou modificando os niacuteveis de outros9 Visto
que as vitaminas antioxidantes tecircm capacidade de actuar nos processos de stress
oxidativo existentes na DM tipo 2 potildee-se a hipoacutetese de que tais vitaminas podem ter
grande pertinecircncia na prevenccedilatildeo primaacuteria secundaacuteria e terciaacuteria de tal patologia
Meydani e Azzi referem que o stress oxidativo eacute responsaacutevel por inflamaccedilatildeo
sisteacutemica disfunccedilatildeo endotelial diminuiccedilatildeo da secreccedilatildeo das ceacutelulas-β e
comprometimento da utilizaccedilatildeo de glucose nos tecidos perifeacutericos fenoacutemenos estes
que aceleram o desenvolvimento e progressatildeo da DM tipo 2 Assim sendo
antioxidantes como as vitaminas C e E e β-caroteno satildeo assumidos como ideais
para reverter o stress oxidativo e suas consequecircncias11
Estudos experimentais sugerem que o stress oxidativo compromete a
secreccedilatildeo de insulina pelas ceacutelulas-β interfere com o armazenamento de glucose
nos tecidos perifeacutericos e induz inflamaccedilatildeo sisteacutemica acelerando o desenvolvimento
e progressatildeo da DM tipo 234-36
O stress oxidativo causado pelo aumento da produccedilatildeo de ROS e baixos
niacuteveis de antioxidantes encontram-se implicados na patogeacutenese da DM tipo 2 e suas
complicaccedilotildees34
Alguns estudos prospectivos demonstram que um elevado consumo de
hortofrutiacutecolas pode diminuir o risco de desenvolver diabetes sugerindo que os
antioxidantes provenientes da alimentaccedilatildeo podem ter um efeito sineacutergico937-38
22
Joana Bettencourt Porto 2010
Liu et al34 referem que estudos in vitro indicam que a vitamina E pode
melhorar a acccedilatildeo da insulina e a secreccedilatildeo desta pela protecccedilatildeo dos tecidos
perifeacutericos e ceacutelulas-β dos radicais livres Similarmente pensa-se que o β-caroteno
possa ter em efeito protector contra o desenvolvimento da DM tipo 2 visto possuir
efeito antioxidante Os resultados dum estudo com ratinhos alimentados com muita
frutose evidenciam que a vitamina E possui um efeito beneacutefico na sensibilidade agrave
insulina39
Segundo um largo estudo prospectivo na populaccedilatildeo Finlandesa a vitamina E
e alguns carotenoacuteides encontram-se significativamente associados com a reduccedilatildeo
do risco de DM tipo 2 RR=069 (95 CI 051-094 p=0003) e RR=058 (95 CI
044-078 plt0001) respectivamente Em relaccedilatildeo agrave vitamina C natildeo existe
evidecircncias entre a sua ingestatildeo e o risco de desenvolver DM tipo 2 Este estudo
suporta a hipoacutetese de que o desenvolvimento da DM tipo 2 pode ser reduzida pela
ingestatildeo de antioxidantes na dieta9
Os resultados do estudo efectuado com ratinhos diabeacuteticos (C57BLKsJ-
dbdb) mostram que o tratamento antioxidante utilizado (N-acetyl-L-cysteine e
vitaminas C e E) eacute beneacutefico no tratamento da diabetes e pode promover protecccedilatildeo
agraves ceacutelulas-β contra a toxicidade causada pela glucose nos ratinhos10
Contudo no Womenrsquos Health Study natildeo se encontra efeito beneacutefico
significativo na administraccedilatildeo de 600 IU de vitamina E todos os dias durante 10
anos no risco de DM tipo 2 em mulheres aparentemente saudaacuteveis com 45 ou mais
anos de idade34 Num estudo com mulheres com elevado risco de DCV tambeacutem natildeo
existiu significado estatiacutestico no efeito da suplementaccedilatildeo com vitaminas C e E e β-
caroteno no risco de desenvolver DM tipo 212
23
Joana Bettencourt Porto 2010
Discussatildeo e Conclusotildees
Apesar de natildeo existir ainda consenso quanto ao papel beneacutefico das
vitaminas antioxidantes na DM tipo 2 apoacutes revisatildeo de diversos estudos conclui-se
que eacute relevante incentivar o consumo de alimentos ricos em vitaminas antioxidantes
visto existirem evidecircncias do seu efeito beneacutefico nos trecircs niacuteveis de prevenccedilatildeo da DM
tipo 2
Segundo The European Prospective Investigation of Cancer (EPIC) - Norfolk
Study a densidade energeacutetica dos alimentos ingeridos estaacute positivamente associada
com a incidecircncia da diabetes40
Com base em muacuteltiplos estudos conclui-se que estilos de vida saudaacuteveis
com uma alimentaccedilatildeo saudaacutevel satildeo determinantes na prevenccedilatildeo da diabetes47-
81841-42 The Finnish Diabetes Prevention Study demonstra a eficaacutecia e viabilidade
dum programa de intervenccedilatildeo nos estilos de vida na prevenccedilatildeo e atraso da DM tipo
241 Assim uma dieta saudaacutevel actividade fiacutesica regular manter um peso corporal
normal e evitar o uso de tabaco pode prevenir ou retardar o aparecimento da
diabetes1192330
A OMS prevecirc que a prevalecircncia global da DM tipo 2 duplique de 1995 para
202518 Dado o impacto esmagador que esta patologia tem a niacutevel social e
econoacutemico e na qualidade de vida das pessoas torna-se imperioso investir na sua
prevenccedilatildeo e tratamento
Para se inverter esta tendecircncia crescente de desenvolvimento eou
agravamento da DM tipo 2 seria relevante voltar um pouco aos haacutebitos alimentares
tradicionais portugueses agrave base de sopas fruta e tempero de alimentos com o nosso
tiacutepico azeite
24
Joana Bettencourt Porto 2010
Este tema requer que futuramente sejam realizados mais estudos de forma
a compreender-se melhor a pertinecircncia das vitaminas antioxidantes ao niacutevel da
prevenccedilatildeo e tratamento da DM tipo 2
25
Joana Bettencourt Porto 2010
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70
30
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexos
Iacutendice de Anexos
Anexo A31
Anexo B32
31
Anexo A
Tabela 1 Criteacuterios de diagnoacutestico da Diabetes (retirado de15)
32
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexo B
Tabela 2 DRIrsquos para as vitaminas C e E (retirado de 27)
Joana Bettencourt Porto 2010
33
Tabela 3 DRIrsquos para a vitamina A (retirado de 27)
7
Joana Bettencourt Porto 2010
levando a uma diminuiccedilatildeo do transporte de glucose no muacutesculo aumento da
produccedilatildeo hepaacutetica de glucose e aumento da acumulaccedilatildeo de gordura20
A resistecircncia agrave insulina surge quando as ceacutelulas do corpo (fiacutegado muacutesculo
esqueleacutetico e tecido adiposo) se tornam menos sensiacuteveis e consequentemente
resistentes agrave insulina a qual eacute uma hormona produzida pelas ceacutelulas-β no pacircncreas
para facilitar a absorccedilatildeo de glucose Esta pode natildeo ser absorvida pelas ceacutelulas
permanecendo no sangue o que desencadeia a necessidade de um aumento
gradual de produccedilatildeo de insulina (hiperinsulinemia) para processar essa glucose
Com esta produccedilatildeo crescente de insulina resulta um eventual desgaste das ceacutelulas-
β enfraquecendo-se assim a produccedilatildeo de insulina Natildeo sendo o pacircncreas capaz de
produzir insulina suficiente a pessoa torna-se hiperglicemiante e posteriormente
ser-lhe-agrave diagnosticada uma DM tipo 2 Anteriormente a esta fase jaacute estatildeo a
decorrer danos no organismo nomeadamente a acumulaccedilatildeo de TG o que prejudica
a sensibilidade agrave insulina25
A dessensibilizaccedilatildeo ou glucotoxicidade das ceacutelulas-β eacute um fenoacutemeno
secundaacuterio que resulta de um efeito inibitoacuterio da glucose libertando-se insulina
Este fenoacutemeno pode dever-se a uma acumulaccedilatildeo de glicogeacutenio dentro das ceacutelulas-β
como resultado duma hiperglicemia marcada24
Ainda natildeo se conhece completamente a geneacutetica da DM tipo 2 visto ser
extremamente complexa sabendo-se apenas que esta doenccedila se encontra
associada a muacuteltiplos genes20
A DM tipo 2 surge quando existem ldquoestilos de vida diabetogeacutenicosrdquo ndash ingestatildeo
caloacuterica excessiva gasto caloacuterico inadequado e obesidade ndash que
consequentemente conduzem a uma super imposiccedilatildeo de um genoacutetipo susceptiacutevel
O IMC num patamar de peso excessivo aumenta o risco de DM tipo 2 o qual pode
8
Joana Bettencourt Porto 2010
ser maior ou menor em diferentes grupos raciais Considera-se ainda que ambientes
in uacutetero resultantes em baixo peso do bebeacute agrave nascenccedila bem como nos casos de
diabetes gestacional podem predispor alguns destes indiviacuteduos a desenvolver DM
tipo 219-20
A hiperglicemia torna-se assim determinante para as complicaccedilotildees
microvasculares e metaboacutelicas sendo menos relacionada com doenccedila
macrovascular A resistecircncia agrave insulina em paralelo com anomalias lipiacutedicas (eg
niacuteveis elevados de LDL niacuteveis baixos de HDL e elevados TG) e anomalias
tromboacuteticas (eg elevaccedilatildeo do plasminogeacutenio [PAI-1] e fibrinogeacutenio) bem como os
factores de risco ateroscleroacutetico (eg histoacuteria familiar tabaco HTA elevado LDL e
baixo HDL) determinam o risco cardiovascular20
Stern em 1996 e Haffner e DrsquoAgostino em 1999 desenvolveram a hipoacutetese do
ldquoticking clockrdquo sobre as complicaccedilotildees da DM tipo 2 afirmando que o reloacutegio comeccedila
a contar para o risco microvascular aquando da hiperglicemia ao passo que para o
risco macrovascular o reloacutegio comeccedila a contar num ponto antecedente
possivelmente aquando da resistecircncia agrave insulina20
Fisiologia da regulaccedilatildeo normal da glucose sanguiacutenea
O destino metaboacutelico da glucose proveniente da alimentaccedilatildeo depende de
diversas hormonas como o glucagon glucocorticoides catecolaminas e hormona do
crescimento as quais interagem com a insulina sendo nesta a de maior importacircncia
nesta homeostase A glucose ingerida ou transformada a partir de outros hidratos de
carbono eacute rapidamente absorvida no intestino delgado e em seguida transportada
para o fiacutegado pela veia porta Daacute-se a remoccedilatildeo da glucose em 30 a 70 e a
9
Joana Bettencourt Porto 2010
restante entra na circulaccedilatildeo perifeacuterica onde a regulaccedilatildeo da secreccedilatildeo de insulina e
resposta dos tecidos alvo agrave insulina promovem a libertaccedilatildeo da glucose16
Apoacutes cada refeiccedilatildeo eacute secretada insulina pelas ceacutelulas-β em resposta agrave
elevaccedilatildeo de glucose sanguiacutenea efeito este que eacute aumentado pelo nervo vago e por
hormonas do intestino como a colecistokinina peptideo insulinotroacutepico dependente
de glucose e o glucagon-like peptide 1 Os niacuteveis de insulina aumentam agrave medida
que a glucose entra em circulaccedilatildeo promovendo a remoccedilatildeo de glucose pelo fiacutegado e
estimulando o seu transporte para o muacutesculo e tecido adiposo os quais a utilizam
como combustiacutevel metaboacutelico ou para reserva (figura 1)16
A glucose entra no fiacutegado por difusatildeo facilitada a favor do gradiente de
concentraccedilatildeo a qual eacute metabolizada produzindo ATP pela via glicoliacutetica A insulina
actua de forma a alterar a acccedilatildeo das enzimas fazendo com que a glucose entre
para o hepatoacutecito promovendo a glicoacutelise e subsequente aumento da siacutentese de
glicogeacutenio e inibindo enzimas importantes para os processos de glicogenoacutelise e
gluconeogeacutenese interrompendo a produccedilatildeo hepaacutetica de glucose A porccedilatildeo de
glucose que entra no hepatoacutecito eacute convertida em TG e exportada para o adipoacutecito
para ser armazenado16
No muacutesculo-esqueleacutetico a insulina estimula directamente a entrada de
glucose atraveacutes da translocaccedilatildeo realizada por transportadores de glucose como a
Glut-4 Assim a insulina estimula a glicoacutelise e a formaccedilatildeo de glicogeacutenio no muacutesculo
A reserva de glicogeacutenio muscular eacute rapidamente mobilizada como fonte energeacutetica
durante o exerciacutecio o qual pode natildeo ser directamente reposto pelos niacuteveis
sanguiacuteneos de glucose por carecircncia da enzima glucose-6-fosfatase a qual eacute
necessaacuteria para permitir a passagem da glucose livre para a circulaccedilatildeo A
estimulaccedilatildeo insuliacutenica melhora os efeitos desta na siacutentese proteica e diminui o
10
Joana Bettencourt Porto 2010
acesso dos aminoaacutecidos agrave circulaccedilatildeo para servirem de substrato agrave gluconeogeacutenese
hepaacutetica Desta forma a insulina inibe a proteoacutelise muscular natildeo contribuindo para o
processo de gluconeogeacutenese hepaacutetico16
No tecido adiposo a insulina estimula a entrada de glucose via
transportador Glut-4 promovendo substrato para a formaccedilatildeo de energia e siacutentese
de glicerol A insulina tem como efeito principal neste tecido inibir a lipoacutelise e
estimular a entrada de FFA para a siacutentese de TG servindo outros tecidos com esta
fonte energeacutetica derivada de gordura o que contribui para diminuir os niacuteveis seacutericos
de glucose e favorecer a utilizaccedilatildeo desta em muacuteltiplos tecidos16
Assim compreende-se o efeito da insulina em diversos tecidos apoacutes a
ingestatildeo alimentar diminuindo a glucose sanguiacutenea e prevenindo a hiperglicemia
inibindo ainda a mobilizaccedilatildeo de fontes energeacuteticas alternativas Muitos dos
problemas que surgem em estados graves de diabetes descontrolada podem ser
explicados pela falta da acccedilatildeo da insulina nestes tecidos16
Figura 1 Efeitos da insulina na homeostase da glucose apoacutes ingestatildeo alimentar (retirado de16)
11
Joana Bettencourt Porto 2010
Fisipatologia da Diabetes natildeo controlada
A diabetes natildeo controlada surge quando os niacuteveis de insulina em circulaccedilatildeo
satildeo insuficientes para diminuir as elevadas concentraccedilotildees de glucose sanguiacutenea a
qual inclui um espectro de anormalidades que vatildeo desde uma ligeira falta de
insulina causando hiperglicemia ateacute a uma marcada falta de insulina e prolongada
insulinopenia causando cetoacidose e depleccedilatildeo de electroacutelitos16
Em seguimento a uma ingestatildeo alimentar uma porccedilatildeo da glucose que eacute
absorvida para a circulaccedilatildeo portal eacute removida pelo fiacutegado transformando-se em
reserva de glicogeacutenio convertida em liacutepido ou consumida pelas vias de geraccedilatildeo de
energia Estes satildeo processos que consequentemente satildeo diminuiacutedos devido agrave
deficiecircncia de insulina resultando num aumento da absorccedilatildeo de glucose pela
circulaccedilatildeo sisteacutemica (figura 2) Na diabetes surge diminuiccedilatildeo da entrada de glucose
no muacutesculo-esqueleacutetico em consequecircncia agrave deficiecircncia de insulina e marcada
diminuiccedilatildeo da actividade do transportador Glut-4 por falta de estimulaccedilatildeo insuliacutenica
na superfiacutecie membranar Em outros tecidos sensiacuteveis agrave insulina como o tecido
adiposo e o miocaacuterdio tambeacutem existe reduccedilatildeo da entrada de glucose e do seu
metabolismo16
A hiperglicemia causada pela diabetes natildeo controlada torna-se cada vez
maior agravando a situaccedilatildeo pois a baixa concentraccedilatildeo de insulina leva ao
aparecimento de respostas metaboacutelicas exageradas que normalmente servem para
proteger contra o aparecimento de uma hipoglicemia em jejum Estas respostas a
um baixo niacutevel de insulina incluem inicialmente conversatildeo das reservas de
glicogeacutenio em glucose e em simultacircneo a estimulaccedilatildeo das enzimas hepaacuteticas
envolvidas na gluconeogeacutenese resultando num aumento da produccedilatildeo de glucose
derivada de produtos da glicoacutelise muscular (como o lactato e piruvato) aminoaacutecidos
12
Joana Bettencourt Porto 2010
das proteiacutenas musculares e glicerol das reservas de TG dos adipoacutecitos Com a
persistente deficiecircncia de insulina vai haver depleccedilatildeo das reservas de glicogeacutenio e a
gluconeogeacutenese hepaacutetica torna-se o maior factor de aumento da hiperglicemia
Seguindo-se a depleccedilatildeo das reservas de proteiacutena e gordura para a produccedilatildeo
exagerada de glucose a qual contribui para o agravamento da hiperglicemia jaacute
existente16
Figura 2 Eventos metaboacutelicos que levam a hipergliceacutemia num estado poacutes-absortivo na Diabetes
Mellitus natildeo controlada (retirado de16)
O niacutevel elevado de FFA que se encontra na DM tipo 2 tem um papel muito
importante no aumento da produccedilatildeo hepaacutetica de glucose24
A acumulaccedilatildeo excessiva de glucose em circulaccedilatildeo e no espaccedilo extracelular
leva a um movimento da aacutegua para fora das ceacutelulas com vista a manter o balanccedilo
osmoacutetico causando desidrataccedilatildeo intracelular e consequente diurese com perda de
electroacutelitos sendo a sua severidade dependente da duraccedilatildeo da hiperglicemia Isto
leva inicialmente a sintomas como poliuacuteria e polidiacutepsia e posteriormente caso se
13
Joana Bettencourt Porto 2010
agrave e prolongue a deficiecircncia de insulina a perda de grandes quantidades de
glucose pela urina e perda de peso Caso a hiperosmolaridade natildeo seja
compensada com a adequada ingestatildeo de aacutegua pode em caso extremo dar origem
a coma hiperosmolar16
Vitaminas Antioxidantes
Membros do Food and Nutrition Board do National Research Council (United
States) definiram antioxidante alimentar como uma substacircncia nos alimentos que
diminui consideravelmente os efeitos adversos causados pelas ROS espeacutecies
reactivas de nitrogeacutenio ou ambas numa normal funccedilatildeo fisioloacutegica em humanos26
O potencial efeito beneacutefico dos antioxidantes eacute proteger contra a doenccedila
sendo isto utilizado como argumento para a recomendaccedilatildeo do aumento do consumo
de diversos nutrientes antioxidantes26
Existem diversos antioxidantes como as vitaminas C e E e β-caroteno
flavonoacuteides seleacutenio licopeno compostos fenoacutelicos entre outros No entanto este
trabalho iraacute debruccedilar-se apenas sobre as vitaminas antioxidantes (vitamina E e C e
β-caroteno)
A ingestatildeo diaacuteria recomendada (DRIrsquos) para estas vitaminas encontra-se
tabelada no Anexo B27
Vitamina E
A vitamina E tambeacutem designada por tocoferol eacute o maior antioxidante
lipossoluacutevel do sistema de defesa antioxidante das ceacutelulas sendo obtida atraveacutes da
alimentaccedilatildeo2628 Esta vitamina pode encontrar-se em diversas formas como - α β γ
e δ-tocoferol - e α-tocotrienol2628-29 sendo a mais comum a α-tocoferol
14
Joana Bettencourt Porto 2010
A vitamina E localiza-se primariamente nas estruturas fosfolipiacutedicas das
membranas celulares26
Papel da vitamina E nos processos metaboacutelicos humanos
As moleacuteculas desta vitamina doam facilmente um hidrogeacutenio do grupo
hidroxilo (-OH) da sua estrutura em anel aos radicais livres tornando-os natildeo
reactivos26
A principal funccedilatildeo bioloacutegica da vitamina E eacute proteger os PUFAs e outros
componentes das membranas celulares e as LDL da oxidaccedilatildeo pelos radicais livres
(figura 3) A sua localizaccedilatildeo nas ceacutelulas e nos componentes das membranas
proporciona um maior efeito protector Apoacutes cada reacccedilatildeo com os radicais livres eacute
rapidamente regenerada possivelmente por outros antioxidantes1326
A oxidaccedilatildeo dos PUFAs leva a distuacuterbios na estrutura e funccedilotildees da membrana
e consequentes problemas na funccedilatildeo celular1326
LDL
Figura 3 Diagrama ilustrativo do efeito dos radicais livres especificamente oxigeacutenio toacutexico nas LDL
na ausecircncia e presenccedila da vitamina E (Adaptado de29)
Elevados niacuteveis de produtos derivados da peroxidaccedilatildeo lipiacutedica encontram-se
associados com inuacutemeras doenccedilas e condiccedilotildees cliacutenicas26
Polipeptideo apo B danificado
Digestatildeo do LDL no fagoacutecito e acumulaccedilatildeo de colesterol em alguns tipos de fagoacutecitos
Oxigeacutenio Toacutexico
Entrada para os fagoacutecitos
Interrupccedilatildeo na aquisiccedilatildeo de Polipeptideo apo B danificado
Digestatildeo do LDL e conversatildeo de colesterol em aacutecidos biliares
Oxigeacutenio Toacutexico
Entrada para os hepatoacutecitos
LDL com Vitamina E
15
Joana Bettencourt Porto 2010
A absorccedilatildeo desta vitamina eacute realizada no intestino e depende da secreccedilatildeo
biliar e da formaccedilatildeo de micelas passando em seguida pelos enteroacutecitos onde eacute
incorporada nos quilomicrons e secretada para o espaccedilo intracelular sistema
linfaacutetico e subsequentemente para a circulaccedilatildeo sanguiacutenea Em seguida pode ser
transferida para as HDL LDL e VLDL2629
Vitamina C
A vitamina C tambeacutem designada por aacutecido ascoacuterbico ou ascorbato eacute uma
vitamina hidrossoluacutevel com capacidade antioxidante 132629
Papel da vitamina C nos processos metaboacutelicos humanos
A vitamina C actua como um dador de electrotildees podendo ser um agente
redutor ou antioxidante Eacute um potente antioxidante pelo facto de doar um aacutetomo de
hidrogeacutenio e formar um radical livre ndash ascorbil ndash relativamente estaacutevel (aniatildeo L-
ascorbato por exemplo) Como possui capacidade de captar e neutralizar os ROS o
ascorbato torna-se efectivo contra o aniatildeo radical superoacutexido peroacutexido de
hidrogeacutenio radical hidroxilo e oxigeacutenio livre Esta vitamina tambeacutem capta e
neutraliza as espeacutecies reactivas de NO prevenindo a nitrosaccedilatildeo das moleacuteculas alvo
O radical livre ascorbil pode ser convertido de volta a ascorbato reduzido aceitando
outro aacutetomo de hidrogeacutenio ou submeter-se agrave oxidaccedilatildeo para dehidroascorbato (figura
4) Este uacuteltimo vai ser reduzido novamente a ascorbato nos eritroacutecitos pela
glutationa ou pelo NADPH26
Assim todos estes mecanismos proporcionam a reciclagem da vitamina C
mantendo o ascorbato na forma reduzida para proporcionar bons niacuteveis de vitamina
C para uma oacuteptima actividade antioxidante Esta reciclagem depende do ambiente
16
Joana Bettencourt Porto 2010
reduzido que existe nas ceacutelulas metabolicamente activas sendo que em tecidos
atoacutepicos ou tecidos expostos a inflamaccedilatildeo a viabilidade das ceacutelulas pode falhar e
com isso diminuir a habilidade de reciclagem da vitamina C26
RH R RH
Figura 4 Possiacutevel acccedilatildeo da vitamina C na reduccedilatildeo dos danos causados pelos radicais (adaptado
de29)
Vitamina A e β-Caroteno
A vitamina A tambeacutem designada por retinol eacute um nutriente essencial ao
organismo humano para se estabelecer o normal funcionamento do sistema visual
crescimento e desenvolvimento correcto e para manter a integridade celular dos
epiteacutelios funccedilatildeo imune e reproduccedilatildeo As necessidades diaacuterias desta vitamina satildeo
normalmente provenientes do eacutester de retinil e carotenoacuteides (exemplo β-caroteno)
(figura 5)1326
O eacutester de retinil e o caroteno satildeo hidrolizados a retinol no intestino e em
seguida transportados pela linfa ateacute ao fiacutegado como parte integrante dos
quilomicrons e lipoproteinas No fiacutegado o retinol liga-se agrave RBP e migra ligado agrave preacute-
albumina seacuterica atraveacutes do sangue ateacute aos tecidos Cerca de 90 da vitamina A
fica armazenada no fiacutegado para subsequentemente ser depositada noutros oacutergatildeos
A RBP transporta a vitamina A na circulaccedilatildeo a qual posteriormente poderaacute ser
removida pelos rins132629
Ascorbato Semidehidroascorbato
HO HOH
17
Joana Bettencourt Porto 2010
Figura 5 Forma pela qual a vitamina A chega agraves ceacutelulas alvo dos oacutergatildeos (retirado de13)
Papel do β-Caroteno nos processos metaboacutelicos humanos
Existem diversos carotenoacuteides com actividade proacute-vitamina A sendo o β-
caroteno o mais importante26
As propriedades antioxidantes dos carotenoacuteides encontram-se directamente
relacionadas com o extenso sistema de ligaccedilotildees duplas e com as estruturas em anel
presentes nas suas moleacuteculas As espeacutecies reactivas captadas e neutralizadas
pelos carotenoacuteides satildeo os aniotildees superoacutexido (O2-) e os radicais peroxilo26
Burton e Ingold (1984) foram os primeiros a dar atenccedilatildeo agraves propriedades de
captaccedilatildeo e neutralizaccedilatildeo que o β-caroteno possui mostrando atraveacutes de estudos in
vitro que o β-caroteno era efectivo na reduccedilatildeo da taxa de peroxidaccedilatildeo lipiacutedica pela
baixa concentraccedilatildeo de oxigeacutenio encontrada nos tecidos26
18
Joana Bettencourt Porto 2010
Enquadramento das Vitaminas Antioxidantes na fisiop atologia da Diabetes
Mellitus tipo 2
Indiviacuteduos com diabetes mostram um elevado niacutevel de stress oxidativo
produzindo uma grande quantidade de radicais livres222830-32 Assim pode pensar-
se na forma como as vitaminas antioxidantes podem prevenir ou atenuar esse stress
oxidativo de forma a evitar a disfunccedilatildeo endotelial ou ateacute mesmo possiacuteveis problemas
ateroscleroacuteticos
Na diabetes a hiperglicemia o excesso de FFA e a resistecircncia agrave insulina
geram eventos metaboacutelicos adversos nas ceacutelulas endoteliais prejudicando a funccedilatildeo
endotelial com consequente aumento da vasoconstriccedilatildeo inflamaccedilatildeo e promoccedilatildeo de
trombose (figura 6) Subsequentemente a diminuiccedilatildeo do NO e aumento das
concentraccedilotildees de endotelina-1 e angiotensina II levam a um aumento do toacutenus
vascular crescimento e migraccedilatildeo das ceacutelulas do muacutesculo liso vascular a activaccedilatildeo
do NF-kB (transcription factors nuclear factor) e do activador da proteiacutena 1 induzem
a expressatildeo do gene inflamatoacuterio com libertaccedilatildeo de quimiocinas (leukocyte-
attracting) aumento da produccedilatildeo de citocinas inflamatoacuterias e aumento da expressatildeo
de moleacuteculas de adesatildeo celular o aumento da produccedilatildeo do factor tecidual e de
plasminogeacutenio activadorinibidor 1 datildeo origem a um ambiente proacute-tromboacutetico
enquanto os niacuteveis diminuiacutedos de NO derivado do endoteacutelio e de prostaciclinas
beneficiam a activaccedilatildeo plaquetar30
O NO inibe a adesatildeo de plaquetas e sua agregaccedilatildeo reduz a aderecircncia dos
monoacutecitos ao endoteacutelio a proliferaccedilatildeo do muacutesculo liso vascular e elimina a
capacidade dos monoacutecitos para oxidar as LDL22
19
Joana Bettencourt Porto 2010
Figura 6 Disfunccedilatildeo endotelial na diabetes (retirado de30)
A hiperglicemia inibe a produccedilatildeo de NO por bloqueio do eNOS synthase
activation e pelo aumento da produccedilatildeo de ROS especialmente o aniatildeo superoacutexido
(O2-) nas ceacutelulas do muacutesculo liso vascular2230-31
A resistecircncia agrave insulina conduz a um excesso de libertaccedilatildeo de FFA do tecido
adiposo os quais activam a enzima proteiacutena C quinase inibem a fosfatidilinositol-3
(PI-3) quinase (agonista da via eNOS) e aumentam a produccedilatildeo de ROS Tais
mecanismos prejudicam directamente a produccedilatildeo de NO eou diminuem a sua
biodisponibilidade30
A par destes processos ocorre oxidaccedilatildeo das LDL captura destas pelos
monoacutecitos via receptores captadores e neutralizadores (scavenger) e acumulaccedilatildeo
nas ceacutelulas provocando lesotildees ateroscleroacuteticas Assim a diabetes altera as funccedilotildees
do muacutesculo liso vascular promovendo a formaccedilatildeo de lesotildees ateroscleroacuteticas
instabilidade das placas de ateroma e sequelas cliacutenicas pelo aumento de tais
20
Joana Bettencourt Porto 2010
processos patoloacutegicos2230 Pessoas com diabetes possuem elevados niacuteveis de auto-
anticorpos para a oxidaccedilatildeo das LDL e aumento da susceptibilidade de oxidaccedilatildeo
destas31 As vitaminas E e C e β-caroteno podem impedir que tal aconteccedila pelos
seguintes motivos captam e neutralizam as ROS e outros radicais livres impedindo
a peroxidaccedilatildeo lipiacutedica e levando a que natildeo se verifique deposiccedilatildeo de placas de
ateroma Por outro lado a reduccedilatildeo das ROS pelas vitaminas antioxidantes vai fazer
com que se mantenha uma produccedilatildeo normal de NO nas ceacutelulas do muacutesculo liso
vascular havendo inibiccedilatildeo da adesatildeo de plaquetas e sua agregaccedilatildeo reduccedilatildeo da
aderecircncia dos monoacutecitos ao endoteacutelio inibiccedilatildeo da proliferaccedilatildeo do muacutesculo liso
vascular e uma reduccedilatildeo ciacuteclica da capacidade dos monoacutecitos para oxidar as LDL
Segundo Antonio Ceriello existe uma associaccedilatildeo entre stress oxidativo e
desenvolvimento de complicaccedilotildees cliacutenicas na diabetes Ceriello diz ainda ldquoThis is the
key pathwayrdquo em relaccedilatildeo ao fenoacutemeno de produccedilatildeo de radicais livres aquando da
passagem da glucose pelos tecidos e sua transformaccedilatildeo em energia pela
mitococircndria sugerindo que o stress oxidativo pode ser central levando a ldquoefeitos
diabetogeacutenicosrdquo nas ceacutelulas-β no endoteacutelio e nos tecidos alvo da insulina Refere
Ceriello que alguns agentes antioxidantes podem levar a abordagens de tratamento
tanto na diminuiccedilatildeo de DCV como na diminuiccedilatildeo do desenvolvimento da Diabetes28
Eva Lonn analisou dados para o benefiacutecio de um tratamento anti-inflamatoacuterio
concordando que o stress oxidativo eacute o maior mecanismo de aterogeacutenese em parte
por causar disfunccedilatildeo endotelial28
Zachary e Bloomgarden referem que vastos estudos epidemioloacutegicos
sugerem que o risco de DCV eacute maior em regiotildees com baixa ingestatildeo de
antioxidantes particularmente vitaminas antioxidantes28 Existem evidecircncias dos
benefiacutecios dos antioxidantes na prevenccedilatildeo de DCV32
21
Joana Bettencourt Porto 2010
Antioxidantes como as vitaminas C E e A satildeo alvo de estudos intensivos para
prevenir complicaccedilotildees a longo termo da DM tipo 2933 A vitamina E eacute o mais
eficiente antioxidante que protege os tecidos e membranas dos danos oxidativos A
vitamina C possui a habilidade de regenerar os tocoferois e tocotrienois E haacute
referecircncia de que os carotenoacuteides podem fazer parte dos mecanismos antioxidantes
das ceacutelulas actuando como antioxidantes ou modificando os niacuteveis de outros9 Visto
que as vitaminas antioxidantes tecircm capacidade de actuar nos processos de stress
oxidativo existentes na DM tipo 2 potildee-se a hipoacutetese de que tais vitaminas podem ter
grande pertinecircncia na prevenccedilatildeo primaacuteria secundaacuteria e terciaacuteria de tal patologia
Meydani e Azzi referem que o stress oxidativo eacute responsaacutevel por inflamaccedilatildeo
sisteacutemica disfunccedilatildeo endotelial diminuiccedilatildeo da secreccedilatildeo das ceacutelulas-β e
comprometimento da utilizaccedilatildeo de glucose nos tecidos perifeacutericos fenoacutemenos estes
que aceleram o desenvolvimento e progressatildeo da DM tipo 2 Assim sendo
antioxidantes como as vitaminas C e E e β-caroteno satildeo assumidos como ideais
para reverter o stress oxidativo e suas consequecircncias11
Estudos experimentais sugerem que o stress oxidativo compromete a
secreccedilatildeo de insulina pelas ceacutelulas-β interfere com o armazenamento de glucose
nos tecidos perifeacutericos e induz inflamaccedilatildeo sisteacutemica acelerando o desenvolvimento
e progressatildeo da DM tipo 234-36
O stress oxidativo causado pelo aumento da produccedilatildeo de ROS e baixos
niacuteveis de antioxidantes encontram-se implicados na patogeacutenese da DM tipo 2 e suas
complicaccedilotildees34
Alguns estudos prospectivos demonstram que um elevado consumo de
hortofrutiacutecolas pode diminuir o risco de desenvolver diabetes sugerindo que os
antioxidantes provenientes da alimentaccedilatildeo podem ter um efeito sineacutergico937-38
22
Joana Bettencourt Porto 2010
Liu et al34 referem que estudos in vitro indicam que a vitamina E pode
melhorar a acccedilatildeo da insulina e a secreccedilatildeo desta pela protecccedilatildeo dos tecidos
perifeacutericos e ceacutelulas-β dos radicais livres Similarmente pensa-se que o β-caroteno
possa ter em efeito protector contra o desenvolvimento da DM tipo 2 visto possuir
efeito antioxidante Os resultados dum estudo com ratinhos alimentados com muita
frutose evidenciam que a vitamina E possui um efeito beneacutefico na sensibilidade agrave
insulina39
Segundo um largo estudo prospectivo na populaccedilatildeo Finlandesa a vitamina E
e alguns carotenoacuteides encontram-se significativamente associados com a reduccedilatildeo
do risco de DM tipo 2 RR=069 (95 CI 051-094 p=0003) e RR=058 (95 CI
044-078 plt0001) respectivamente Em relaccedilatildeo agrave vitamina C natildeo existe
evidecircncias entre a sua ingestatildeo e o risco de desenvolver DM tipo 2 Este estudo
suporta a hipoacutetese de que o desenvolvimento da DM tipo 2 pode ser reduzida pela
ingestatildeo de antioxidantes na dieta9
Os resultados do estudo efectuado com ratinhos diabeacuteticos (C57BLKsJ-
dbdb) mostram que o tratamento antioxidante utilizado (N-acetyl-L-cysteine e
vitaminas C e E) eacute beneacutefico no tratamento da diabetes e pode promover protecccedilatildeo
agraves ceacutelulas-β contra a toxicidade causada pela glucose nos ratinhos10
Contudo no Womenrsquos Health Study natildeo se encontra efeito beneacutefico
significativo na administraccedilatildeo de 600 IU de vitamina E todos os dias durante 10
anos no risco de DM tipo 2 em mulheres aparentemente saudaacuteveis com 45 ou mais
anos de idade34 Num estudo com mulheres com elevado risco de DCV tambeacutem natildeo
existiu significado estatiacutestico no efeito da suplementaccedilatildeo com vitaminas C e E e β-
caroteno no risco de desenvolver DM tipo 212
23
Joana Bettencourt Porto 2010
Discussatildeo e Conclusotildees
Apesar de natildeo existir ainda consenso quanto ao papel beneacutefico das
vitaminas antioxidantes na DM tipo 2 apoacutes revisatildeo de diversos estudos conclui-se
que eacute relevante incentivar o consumo de alimentos ricos em vitaminas antioxidantes
visto existirem evidecircncias do seu efeito beneacutefico nos trecircs niacuteveis de prevenccedilatildeo da DM
tipo 2
Segundo The European Prospective Investigation of Cancer (EPIC) - Norfolk
Study a densidade energeacutetica dos alimentos ingeridos estaacute positivamente associada
com a incidecircncia da diabetes40
Com base em muacuteltiplos estudos conclui-se que estilos de vida saudaacuteveis
com uma alimentaccedilatildeo saudaacutevel satildeo determinantes na prevenccedilatildeo da diabetes47-
81841-42 The Finnish Diabetes Prevention Study demonstra a eficaacutecia e viabilidade
dum programa de intervenccedilatildeo nos estilos de vida na prevenccedilatildeo e atraso da DM tipo
241 Assim uma dieta saudaacutevel actividade fiacutesica regular manter um peso corporal
normal e evitar o uso de tabaco pode prevenir ou retardar o aparecimento da
diabetes1192330
A OMS prevecirc que a prevalecircncia global da DM tipo 2 duplique de 1995 para
202518 Dado o impacto esmagador que esta patologia tem a niacutevel social e
econoacutemico e na qualidade de vida das pessoas torna-se imperioso investir na sua
prevenccedilatildeo e tratamento
Para se inverter esta tendecircncia crescente de desenvolvimento eou
agravamento da DM tipo 2 seria relevante voltar um pouco aos haacutebitos alimentares
tradicionais portugueses agrave base de sopas fruta e tempero de alimentos com o nosso
tiacutepico azeite
24
Joana Bettencourt Porto 2010
Este tema requer que futuramente sejam realizados mais estudos de forma
a compreender-se melhor a pertinecircncia das vitaminas antioxidantes ao niacutevel da
prevenccedilatildeo e tratamento da DM tipo 2
25
Joana Bettencourt Porto 2010
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70
30
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexos
Iacutendice de Anexos
Anexo A31
Anexo B32
31
Anexo A
Tabela 1 Criteacuterios de diagnoacutestico da Diabetes (retirado de15)
32
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexo B
Tabela 2 DRIrsquos para as vitaminas C e E (retirado de 27)
Joana Bettencourt Porto 2010
33
Tabela 3 DRIrsquos para a vitamina A (retirado de 27)
8
Joana Bettencourt Porto 2010
ser maior ou menor em diferentes grupos raciais Considera-se ainda que ambientes
in uacutetero resultantes em baixo peso do bebeacute agrave nascenccedila bem como nos casos de
diabetes gestacional podem predispor alguns destes indiviacuteduos a desenvolver DM
tipo 219-20
A hiperglicemia torna-se assim determinante para as complicaccedilotildees
microvasculares e metaboacutelicas sendo menos relacionada com doenccedila
macrovascular A resistecircncia agrave insulina em paralelo com anomalias lipiacutedicas (eg
niacuteveis elevados de LDL niacuteveis baixos de HDL e elevados TG) e anomalias
tromboacuteticas (eg elevaccedilatildeo do plasminogeacutenio [PAI-1] e fibrinogeacutenio) bem como os
factores de risco ateroscleroacutetico (eg histoacuteria familiar tabaco HTA elevado LDL e
baixo HDL) determinam o risco cardiovascular20
Stern em 1996 e Haffner e DrsquoAgostino em 1999 desenvolveram a hipoacutetese do
ldquoticking clockrdquo sobre as complicaccedilotildees da DM tipo 2 afirmando que o reloacutegio comeccedila
a contar para o risco microvascular aquando da hiperglicemia ao passo que para o
risco macrovascular o reloacutegio comeccedila a contar num ponto antecedente
possivelmente aquando da resistecircncia agrave insulina20
Fisiologia da regulaccedilatildeo normal da glucose sanguiacutenea
O destino metaboacutelico da glucose proveniente da alimentaccedilatildeo depende de
diversas hormonas como o glucagon glucocorticoides catecolaminas e hormona do
crescimento as quais interagem com a insulina sendo nesta a de maior importacircncia
nesta homeostase A glucose ingerida ou transformada a partir de outros hidratos de
carbono eacute rapidamente absorvida no intestino delgado e em seguida transportada
para o fiacutegado pela veia porta Daacute-se a remoccedilatildeo da glucose em 30 a 70 e a
9
Joana Bettencourt Porto 2010
restante entra na circulaccedilatildeo perifeacuterica onde a regulaccedilatildeo da secreccedilatildeo de insulina e
resposta dos tecidos alvo agrave insulina promovem a libertaccedilatildeo da glucose16
Apoacutes cada refeiccedilatildeo eacute secretada insulina pelas ceacutelulas-β em resposta agrave
elevaccedilatildeo de glucose sanguiacutenea efeito este que eacute aumentado pelo nervo vago e por
hormonas do intestino como a colecistokinina peptideo insulinotroacutepico dependente
de glucose e o glucagon-like peptide 1 Os niacuteveis de insulina aumentam agrave medida
que a glucose entra em circulaccedilatildeo promovendo a remoccedilatildeo de glucose pelo fiacutegado e
estimulando o seu transporte para o muacutesculo e tecido adiposo os quais a utilizam
como combustiacutevel metaboacutelico ou para reserva (figura 1)16
A glucose entra no fiacutegado por difusatildeo facilitada a favor do gradiente de
concentraccedilatildeo a qual eacute metabolizada produzindo ATP pela via glicoliacutetica A insulina
actua de forma a alterar a acccedilatildeo das enzimas fazendo com que a glucose entre
para o hepatoacutecito promovendo a glicoacutelise e subsequente aumento da siacutentese de
glicogeacutenio e inibindo enzimas importantes para os processos de glicogenoacutelise e
gluconeogeacutenese interrompendo a produccedilatildeo hepaacutetica de glucose A porccedilatildeo de
glucose que entra no hepatoacutecito eacute convertida em TG e exportada para o adipoacutecito
para ser armazenado16
No muacutesculo-esqueleacutetico a insulina estimula directamente a entrada de
glucose atraveacutes da translocaccedilatildeo realizada por transportadores de glucose como a
Glut-4 Assim a insulina estimula a glicoacutelise e a formaccedilatildeo de glicogeacutenio no muacutesculo
A reserva de glicogeacutenio muscular eacute rapidamente mobilizada como fonte energeacutetica
durante o exerciacutecio o qual pode natildeo ser directamente reposto pelos niacuteveis
sanguiacuteneos de glucose por carecircncia da enzima glucose-6-fosfatase a qual eacute
necessaacuteria para permitir a passagem da glucose livre para a circulaccedilatildeo A
estimulaccedilatildeo insuliacutenica melhora os efeitos desta na siacutentese proteica e diminui o
10
Joana Bettencourt Porto 2010
acesso dos aminoaacutecidos agrave circulaccedilatildeo para servirem de substrato agrave gluconeogeacutenese
hepaacutetica Desta forma a insulina inibe a proteoacutelise muscular natildeo contribuindo para o
processo de gluconeogeacutenese hepaacutetico16
No tecido adiposo a insulina estimula a entrada de glucose via
transportador Glut-4 promovendo substrato para a formaccedilatildeo de energia e siacutentese
de glicerol A insulina tem como efeito principal neste tecido inibir a lipoacutelise e
estimular a entrada de FFA para a siacutentese de TG servindo outros tecidos com esta
fonte energeacutetica derivada de gordura o que contribui para diminuir os niacuteveis seacutericos
de glucose e favorecer a utilizaccedilatildeo desta em muacuteltiplos tecidos16
Assim compreende-se o efeito da insulina em diversos tecidos apoacutes a
ingestatildeo alimentar diminuindo a glucose sanguiacutenea e prevenindo a hiperglicemia
inibindo ainda a mobilizaccedilatildeo de fontes energeacuteticas alternativas Muitos dos
problemas que surgem em estados graves de diabetes descontrolada podem ser
explicados pela falta da acccedilatildeo da insulina nestes tecidos16
Figura 1 Efeitos da insulina na homeostase da glucose apoacutes ingestatildeo alimentar (retirado de16)
11
Joana Bettencourt Porto 2010
Fisipatologia da Diabetes natildeo controlada
A diabetes natildeo controlada surge quando os niacuteveis de insulina em circulaccedilatildeo
satildeo insuficientes para diminuir as elevadas concentraccedilotildees de glucose sanguiacutenea a
qual inclui um espectro de anormalidades que vatildeo desde uma ligeira falta de
insulina causando hiperglicemia ateacute a uma marcada falta de insulina e prolongada
insulinopenia causando cetoacidose e depleccedilatildeo de electroacutelitos16
Em seguimento a uma ingestatildeo alimentar uma porccedilatildeo da glucose que eacute
absorvida para a circulaccedilatildeo portal eacute removida pelo fiacutegado transformando-se em
reserva de glicogeacutenio convertida em liacutepido ou consumida pelas vias de geraccedilatildeo de
energia Estes satildeo processos que consequentemente satildeo diminuiacutedos devido agrave
deficiecircncia de insulina resultando num aumento da absorccedilatildeo de glucose pela
circulaccedilatildeo sisteacutemica (figura 2) Na diabetes surge diminuiccedilatildeo da entrada de glucose
no muacutesculo-esqueleacutetico em consequecircncia agrave deficiecircncia de insulina e marcada
diminuiccedilatildeo da actividade do transportador Glut-4 por falta de estimulaccedilatildeo insuliacutenica
na superfiacutecie membranar Em outros tecidos sensiacuteveis agrave insulina como o tecido
adiposo e o miocaacuterdio tambeacutem existe reduccedilatildeo da entrada de glucose e do seu
metabolismo16
A hiperglicemia causada pela diabetes natildeo controlada torna-se cada vez
maior agravando a situaccedilatildeo pois a baixa concentraccedilatildeo de insulina leva ao
aparecimento de respostas metaboacutelicas exageradas que normalmente servem para
proteger contra o aparecimento de uma hipoglicemia em jejum Estas respostas a
um baixo niacutevel de insulina incluem inicialmente conversatildeo das reservas de
glicogeacutenio em glucose e em simultacircneo a estimulaccedilatildeo das enzimas hepaacuteticas
envolvidas na gluconeogeacutenese resultando num aumento da produccedilatildeo de glucose
derivada de produtos da glicoacutelise muscular (como o lactato e piruvato) aminoaacutecidos
12
Joana Bettencourt Porto 2010
das proteiacutenas musculares e glicerol das reservas de TG dos adipoacutecitos Com a
persistente deficiecircncia de insulina vai haver depleccedilatildeo das reservas de glicogeacutenio e a
gluconeogeacutenese hepaacutetica torna-se o maior factor de aumento da hiperglicemia
Seguindo-se a depleccedilatildeo das reservas de proteiacutena e gordura para a produccedilatildeo
exagerada de glucose a qual contribui para o agravamento da hiperglicemia jaacute
existente16
Figura 2 Eventos metaboacutelicos que levam a hipergliceacutemia num estado poacutes-absortivo na Diabetes
Mellitus natildeo controlada (retirado de16)
O niacutevel elevado de FFA que se encontra na DM tipo 2 tem um papel muito
importante no aumento da produccedilatildeo hepaacutetica de glucose24
A acumulaccedilatildeo excessiva de glucose em circulaccedilatildeo e no espaccedilo extracelular
leva a um movimento da aacutegua para fora das ceacutelulas com vista a manter o balanccedilo
osmoacutetico causando desidrataccedilatildeo intracelular e consequente diurese com perda de
electroacutelitos sendo a sua severidade dependente da duraccedilatildeo da hiperglicemia Isto
leva inicialmente a sintomas como poliuacuteria e polidiacutepsia e posteriormente caso se
13
Joana Bettencourt Porto 2010
agrave e prolongue a deficiecircncia de insulina a perda de grandes quantidades de
glucose pela urina e perda de peso Caso a hiperosmolaridade natildeo seja
compensada com a adequada ingestatildeo de aacutegua pode em caso extremo dar origem
a coma hiperosmolar16
Vitaminas Antioxidantes
Membros do Food and Nutrition Board do National Research Council (United
States) definiram antioxidante alimentar como uma substacircncia nos alimentos que
diminui consideravelmente os efeitos adversos causados pelas ROS espeacutecies
reactivas de nitrogeacutenio ou ambas numa normal funccedilatildeo fisioloacutegica em humanos26
O potencial efeito beneacutefico dos antioxidantes eacute proteger contra a doenccedila
sendo isto utilizado como argumento para a recomendaccedilatildeo do aumento do consumo
de diversos nutrientes antioxidantes26
Existem diversos antioxidantes como as vitaminas C e E e β-caroteno
flavonoacuteides seleacutenio licopeno compostos fenoacutelicos entre outros No entanto este
trabalho iraacute debruccedilar-se apenas sobre as vitaminas antioxidantes (vitamina E e C e
β-caroteno)
A ingestatildeo diaacuteria recomendada (DRIrsquos) para estas vitaminas encontra-se
tabelada no Anexo B27
Vitamina E
A vitamina E tambeacutem designada por tocoferol eacute o maior antioxidante
lipossoluacutevel do sistema de defesa antioxidante das ceacutelulas sendo obtida atraveacutes da
alimentaccedilatildeo2628 Esta vitamina pode encontrar-se em diversas formas como - α β γ
e δ-tocoferol - e α-tocotrienol2628-29 sendo a mais comum a α-tocoferol
14
Joana Bettencourt Porto 2010
A vitamina E localiza-se primariamente nas estruturas fosfolipiacutedicas das
membranas celulares26
Papel da vitamina E nos processos metaboacutelicos humanos
As moleacuteculas desta vitamina doam facilmente um hidrogeacutenio do grupo
hidroxilo (-OH) da sua estrutura em anel aos radicais livres tornando-os natildeo
reactivos26
A principal funccedilatildeo bioloacutegica da vitamina E eacute proteger os PUFAs e outros
componentes das membranas celulares e as LDL da oxidaccedilatildeo pelos radicais livres
(figura 3) A sua localizaccedilatildeo nas ceacutelulas e nos componentes das membranas
proporciona um maior efeito protector Apoacutes cada reacccedilatildeo com os radicais livres eacute
rapidamente regenerada possivelmente por outros antioxidantes1326
A oxidaccedilatildeo dos PUFAs leva a distuacuterbios na estrutura e funccedilotildees da membrana
e consequentes problemas na funccedilatildeo celular1326
LDL
Figura 3 Diagrama ilustrativo do efeito dos radicais livres especificamente oxigeacutenio toacutexico nas LDL
na ausecircncia e presenccedila da vitamina E (Adaptado de29)
Elevados niacuteveis de produtos derivados da peroxidaccedilatildeo lipiacutedica encontram-se
associados com inuacutemeras doenccedilas e condiccedilotildees cliacutenicas26
Polipeptideo apo B danificado
Digestatildeo do LDL no fagoacutecito e acumulaccedilatildeo de colesterol em alguns tipos de fagoacutecitos
Oxigeacutenio Toacutexico
Entrada para os fagoacutecitos
Interrupccedilatildeo na aquisiccedilatildeo de Polipeptideo apo B danificado
Digestatildeo do LDL e conversatildeo de colesterol em aacutecidos biliares
Oxigeacutenio Toacutexico
Entrada para os hepatoacutecitos
LDL com Vitamina E
15
Joana Bettencourt Porto 2010
A absorccedilatildeo desta vitamina eacute realizada no intestino e depende da secreccedilatildeo
biliar e da formaccedilatildeo de micelas passando em seguida pelos enteroacutecitos onde eacute
incorporada nos quilomicrons e secretada para o espaccedilo intracelular sistema
linfaacutetico e subsequentemente para a circulaccedilatildeo sanguiacutenea Em seguida pode ser
transferida para as HDL LDL e VLDL2629
Vitamina C
A vitamina C tambeacutem designada por aacutecido ascoacuterbico ou ascorbato eacute uma
vitamina hidrossoluacutevel com capacidade antioxidante 132629
Papel da vitamina C nos processos metaboacutelicos humanos
A vitamina C actua como um dador de electrotildees podendo ser um agente
redutor ou antioxidante Eacute um potente antioxidante pelo facto de doar um aacutetomo de
hidrogeacutenio e formar um radical livre ndash ascorbil ndash relativamente estaacutevel (aniatildeo L-
ascorbato por exemplo) Como possui capacidade de captar e neutralizar os ROS o
ascorbato torna-se efectivo contra o aniatildeo radical superoacutexido peroacutexido de
hidrogeacutenio radical hidroxilo e oxigeacutenio livre Esta vitamina tambeacutem capta e
neutraliza as espeacutecies reactivas de NO prevenindo a nitrosaccedilatildeo das moleacuteculas alvo
O radical livre ascorbil pode ser convertido de volta a ascorbato reduzido aceitando
outro aacutetomo de hidrogeacutenio ou submeter-se agrave oxidaccedilatildeo para dehidroascorbato (figura
4) Este uacuteltimo vai ser reduzido novamente a ascorbato nos eritroacutecitos pela
glutationa ou pelo NADPH26
Assim todos estes mecanismos proporcionam a reciclagem da vitamina C
mantendo o ascorbato na forma reduzida para proporcionar bons niacuteveis de vitamina
C para uma oacuteptima actividade antioxidante Esta reciclagem depende do ambiente
16
Joana Bettencourt Porto 2010
reduzido que existe nas ceacutelulas metabolicamente activas sendo que em tecidos
atoacutepicos ou tecidos expostos a inflamaccedilatildeo a viabilidade das ceacutelulas pode falhar e
com isso diminuir a habilidade de reciclagem da vitamina C26
RH R RH
Figura 4 Possiacutevel acccedilatildeo da vitamina C na reduccedilatildeo dos danos causados pelos radicais (adaptado
de29)
Vitamina A e β-Caroteno
A vitamina A tambeacutem designada por retinol eacute um nutriente essencial ao
organismo humano para se estabelecer o normal funcionamento do sistema visual
crescimento e desenvolvimento correcto e para manter a integridade celular dos
epiteacutelios funccedilatildeo imune e reproduccedilatildeo As necessidades diaacuterias desta vitamina satildeo
normalmente provenientes do eacutester de retinil e carotenoacuteides (exemplo β-caroteno)
(figura 5)1326
O eacutester de retinil e o caroteno satildeo hidrolizados a retinol no intestino e em
seguida transportados pela linfa ateacute ao fiacutegado como parte integrante dos
quilomicrons e lipoproteinas No fiacutegado o retinol liga-se agrave RBP e migra ligado agrave preacute-
albumina seacuterica atraveacutes do sangue ateacute aos tecidos Cerca de 90 da vitamina A
fica armazenada no fiacutegado para subsequentemente ser depositada noutros oacutergatildeos
A RBP transporta a vitamina A na circulaccedilatildeo a qual posteriormente poderaacute ser
removida pelos rins132629
Ascorbato Semidehidroascorbato
HO HOH
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Joana Bettencourt Porto 2010
Figura 5 Forma pela qual a vitamina A chega agraves ceacutelulas alvo dos oacutergatildeos (retirado de13)
Papel do β-Caroteno nos processos metaboacutelicos humanos
Existem diversos carotenoacuteides com actividade proacute-vitamina A sendo o β-
caroteno o mais importante26
As propriedades antioxidantes dos carotenoacuteides encontram-se directamente
relacionadas com o extenso sistema de ligaccedilotildees duplas e com as estruturas em anel
presentes nas suas moleacuteculas As espeacutecies reactivas captadas e neutralizadas
pelos carotenoacuteides satildeo os aniotildees superoacutexido (O2-) e os radicais peroxilo26
Burton e Ingold (1984) foram os primeiros a dar atenccedilatildeo agraves propriedades de
captaccedilatildeo e neutralizaccedilatildeo que o β-caroteno possui mostrando atraveacutes de estudos in
vitro que o β-caroteno era efectivo na reduccedilatildeo da taxa de peroxidaccedilatildeo lipiacutedica pela
baixa concentraccedilatildeo de oxigeacutenio encontrada nos tecidos26
18
Joana Bettencourt Porto 2010
Enquadramento das Vitaminas Antioxidantes na fisiop atologia da Diabetes
Mellitus tipo 2
Indiviacuteduos com diabetes mostram um elevado niacutevel de stress oxidativo
produzindo uma grande quantidade de radicais livres222830-32 Assim pode pensar-
se na forma como as vitaminas antioxidantes podem prevenir ou atenuar esse stress
oxidativo de forma a evitar a disfunccedilatildeo endotelial ou ateacute mesmo possiacuteveis problemas
ateroscleroacuteticos
Na diabetes a hiperglicemia o excesso de FFA e a resistecircncia agrave insulina
geram eventos metaboacutelicos adversos nas ceacutelulas endoteliais prejudicando a funccedilatildeo
endotelial com consequente aumento da vasoconstriccedilatildeo inflamaccedilatildeo e promoccedilatildeo de
trombose (figura 6) Subsequentemente a diminuiccedilatildeo do NO e aumento das
concentraccedilotildees de endotelina-1 e angiotensina II levam a um aumento do toacutenus
vascular crescimento e migraccedilatildeo das ceacutelulas do muacutesculo liso vascular a activaccedilatildeo
do NF-kB (transcription factors nuclear factor) e do activador da proteiacutena 1 induzem
a expressatildeo do gene inflamatoacuterio com libertaccedilatildeo de quimiocinas (leukocyte-
attracting) aumento da produccedilatildeo de citocinas inflamatoacuterias e aumento da expressatildeo
de moleacuteculas de adesatildeo celular o aumento da produccedilatildeo do factor tecidual e de
plasminogeacutenio activadorinibidor 1 datildeo origem a um ambiente proacute-tromboacutetico
enquanto os niacuteveis diminuiacutedos de NO derivado do endoteacutelio e de prostaciclinas
beneficiam a activaccedilatildeo plaquetar30
O NO inibe a adesatildeo de plaquetas e sua agregaccedilatildeo reduz a aderecircncia dos
monoacutecitos ao endoteacutelio a proliferaccedilatildeo do muacutesculo liso vascular e elimina a
capacidade dos monoacutecitos para oxidar as LDL22
19
Joana Bettencourt Porto 2010
Figura 6 Disfunccedilatildeo endotelial na diabetes (retirado de30)
A hiperglicemia inibe a produccedilatildeo de NO por bloqueio do eNOS synthase
activation e pelo aumento da produccedilatildeo de ROS especialmente o aniatildeo superoacutexido
(O2-) nas ceacutelulas do muacutesculo liso vascular2230-31
A resistecircncia agrave insulina conduz a um excesso de libertaccedilatildeo de FFA do tecido
adiposo os quais activam a enzima proteiacutena C quinase inibem a fosfatidilinositol-3
(PI-3) quinase (agonista da via eNOS) e aumentam a produccedilatildeo de ROS Tais
mecanismos prejudicam directamente a produccedilatildeo de NO eou diminuem a sua
biodisponibilidade30
A par destes processos ocorre oxidaccedilatildeo das LDL captura destas pelos
monoacutecitos via receptores captadores e neutralizadores (scavenger) e acumulaccedilatildeo
nas ceacutelulas provocando lesotildees ateroscleroacuteticas Assim a diabetes altera as funccedilotildees
do muacutesculo liso vascular promovendo a formaccedilatildeo de lesotildees ateroscleroacuteticas
instabilidade das placas de ateroma e sequelas cliacutenicas pelo aumento de tais
20
Joana Bettencourt Porto 2010
processos patoloacutegicos2230 Pessoas com diabetes possuem elevados niacuteveis de auto-
anticorpos para a oxidaccedilatildeo das LDL e aumento da susceptibilidade de oxidaccedilatildeo
destas31 As vitaminas E e C e β-caroteno podem impedir que tal aconteccedila pelos
seguintes motivos captam e neutralizam as ROS e outros radicais livres impedindo
a peroxidaccedilatildeo lipiacutedica e levando a que natildeo se verifique deposiccedilatildeo de placas de
ateroma Por outro lado a reduccedilatildeo das ROS pelas vitaminas antioxidantes vai fazer
com que se mantenha uma produccedilatildeo normal de NO nas ceacutelulas do muacutesculo liso
vascular havendo inibiccedilatildeo da adesatildeo de plaquetas e sua agregaccedilatildeo reduccedilatildeo da
aderecircncia dos monoacutecitos ao endoteacutelio inibiccedilatildeo da proliferaccedilatildeo do muacutesculo liso
vascular e uma reduccedilatildeo ciacuteclica da capacidade dos monoacutecitos para oxidar as LDL
Segundo Antonio Ceriello existe uma associaccedilatildeo entre stress oxidativo e
desenvolvimento de complicaccedilotildees cliacutenicas na diabetes Ceriello diz ainda ldquoThis is the
key pathwayrdquo em relaccedilatildeo ao fenoacutemeno de produccedilatildeo de radicais livres aquando da
passagem da glucose pelos tecidos e sua transformaccedilatildeo em energia pela
mitococircndria sugerindo que o stress oxidativo pode ser central levando a ldquoefeitos
diabetogeacutenicosrdquo nas ceacutelulas-β no endoteacutelio e nos tecidos alvo da insulina Refere
Ceriello que alguns agentes antioxidantes podem levar a abordagens de tratamento
tanto na diminuiccedilatildeo de DCV como na diminuiccedilatildeo do desenvolvimento da Diabetes28
Eva Lonn analisou dados para o benefiacutecio de um tratamento anti-inflamatoacuterio
concordando que o stress oxidativo eacute o maior mecanismo de aterogeacutenese em parte
por causar disfunccedilatildeo endotelial28
Zachary e Bloomgarden referem que vastos estudos epidemioloacutegicos
sugerem que o risco de DCV eacute maior em regiotildees com baixa ingestatildeo de
antioxidantes particularmente vitaminas antioxidantes28 Existem evidecircncias dos
benefiacutecios dos antioxidantes na prevenccedilatildeo de DCV32
21
Joana Bettencourt Porto 2010
Antioxidantes como as vitaminas C E e A satildeo alvo de estudos intensivos para
prevenir complicaccedilotildees a longo termo da DM tipo 2933 A vitamina E eacute o mais
eficiente antioxidante que protege os tecidos e membranas dos danos oxidativos A
vitamina C possui a habilidade de regenerar os tocoferois e tocotrienois E haacute
referecircncia de que os carotenoacuteides podem fazer parte dos mecanismos antioxidantes
das ceacutelulas actuando como antioxidantes ou modificando os niacuteveis de outros9 Visto
que as vitaminas antioxidantes tecircm capacidade de actuar nos processos de stress
oxidativo existentes na DM tipo 2 potildee-se a hipoacutetese de que tais vitaminas podem ter
grande pertinecircncia na prevenccedilatildeo primaacuteria secundaacuteria e terciaacuteria de tal patologia
Meydani e Azzi referem que o stress oxidativo eacute responsaacutevel por inflamaccedilatildeo
sisteacutemica disfunccedilatildeo endotelial diminuiccedilatildeo da secreccedilatildeo das ceacutelulas-β e
comprometimento da utilizaccedilatildeo de glucose nos tecidos perifeacutericos fenoacutemenos estes
que aceleram o desenvolvimento e progressatildeo da DM tipo 2 Assim sendo
antioxidantes como as vitaminas C e E e β-caroteno satildeo assumidos como ideais
para reverter o stress oxidativo e suas consequecircncias11
Estudos experimentais sugerem que o stress oxidativo compromete a
secreccedilatildeo de insulina pelas ceacutelulas-β interfere com o armazenamento de glucose
nos tecidos perifeacutericos e induz inflamaccedilatildeo sisteacutemica acelerando o desenvolvimento
e progressatildeo da DM tipo 234-36
O stress oxidativo causado pelo aumento da produccedilatildeo de ROS e baixos
niacuteveis de antioxidantes encontram-se implicados na patogeacutenese da DM tipo 2 e suas
complicaccedilotildees34
Alguns estudos prospectivos demonstram que um elevado consumo de
hortofrutiacutecolas pode diminuir o risco de desenvolver diabetes sugerindo que os
antioxidantes provenientes da alimentaccedilatildeo podem ter um efeito sineacutergico937-38
22
Joana Bettencourt Porto 2010
Liu et al34 referem que estudos in vitro indicam que a vitamina E pode
melhorar a acccedilatildeo da insulina e a secreccedilatildeo desta pela protecccedilatildeo dos tecidos
perifeacutericos e ceacutelulas-β dos radicais livres Similarmente pensa-se que o β-caroteno
possa ter em efeito protector contra o desenvolvimento da DM tipo 2 visto possuir
efeito antioxidante Os resultados dum estudo com ratinhos alimentados com muita
frutose evidenciam que a vitamina E possui um efeito beneacutefico na sensibilidade agrave
insulina39
Segundo um largo estudo prospectivo na populaccedilatildeo Finlandesa a vitamina E
e alguns carotenoacuteides encontram-se significativamente associados com a reduccedilatildeo
do risco de DM tipo 2 RR=069 (95 CI 051-094 p=0003) e RR=058 (95 CI
044-078 plt0001) respectivamente Em relaccedilatildeo agrave vitamina C natildeo existe
evidecircncias entre a sua ingestatildeo e o risco de desenvolver DM tipo 2 Este estudo
suporta a hipoacutetese de que o desenvolvimento da DM tipo 2 pode ser reduzida pela
ingestatildeo de antioxidantes na dieta9
Os resultados do estudo efectuado com ratinhos diabeacuteticos (C57BLKsJ-
dbdb) mostram que o tratamento antioxidante utilizado (N-acetyl-L-cysteine e
vitaminas C e E) eacute beneacutefico no tratamento da diabetes e pode promover protecccedilatildeo
agraves ceacutelulas-β contra a toxicidade causada pela glucose nos ratinhos10
Contudo no Womenrsquos Health Study natildeo se encontra efeito beneacutefico
significativo na administraccedilatildeo de 600 IU de vitamina E todos os dias durante 10
anos no risco de DM tipo 2 em mulheres aparentemente saudaacuteveis com 45 ou mais
anos de idade34 Num estudo com mulheres com elevado risco de DCV tambeacutem natildeo
existiu significado estatiacutestico no efeito da suplementaccedilatildeo com vitaminas C e E e β-
caroteno no risco de desenvolver DM tipo 212
23
Joana Bettencourt Porto 2010
Discussatildeo e Conclusotildees
Apesar de natildeo existir ainda consenso quanto ao papel beneacutefico das
vitaminas antioxidantes na DM tipo 2 apoacutes revisatildeo de diversos estudos conclui-se
que eacute relevante incentivar o consumo de alimentos ricos em vitaminas antioxidantes
visto existirem evidecircncias do seu efeito beneacutefico nos trecircs niacuteveis de prevenccedilatildeo da DM
tipo 2
Segundo The European Prospective Investigation of Cancer (EPIC) - Norfolk
Study a densidade energeacutetica dos alimentos ingeridos estaacute positivamente associada
com a incidecircncia da diabetes40
Com base em muacuteltiplos estudos conclui-se que estilos de vida saudaacuteveis
com uma alimentaccedilatildeo saudaacutevel satildeo determinantes na prevenccedilatildeo da diabetes47-
81841-42 The Finnish Diabetes Prevention Study demonstra a eficaacutecia e viabilidade
dum programa de intervenccedilatildeo nos estilos de vida na prevenccedilatildeo e atraso da DM tipo
241 Assim uma dieta saudaacutevel actividade fiacutesica regular manter um peso corporal
normal e evitar o uso de tabaco pode prevenir ou retardar o aparecimento da
diabetes1192330
A OMS prevecirc que a prevalecircncia global da DM tipo 2 duplique de 1995 para
202518 Dado o impacto esmagador que esta patologia tem a niacutevel social e
econoacutemico e na qualidade de vida das pessoas torna-se imperioso investir na sua
prevenccedilatildeo e tratamento
Para se inverter esta tendecircncia crescente de desenvolvimento eou
agravamento da DM tipo 2 seria relevante voltar um pouco aos haacutebitos alimentares
tradicionais portugueses agrave base de sopas fruta e tempero de alimentos com o nosso
tiacutepico azeite
24
Joana Bettencourt Porto 2010
Este tema requer que futuramente sejam realizados mais estudos de forma
a compreender-se melhor a pertinecircncia das vitaminas antioxidantes ao niacutevel da
prevenccedilatildeo e tratamento da DM tipo 2
25
Joana Bettencourt Porto 2010
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30
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexos
Iacutendice de Anexos
Anexo A31
Anexo B32
31
Anexo A
Tabela 1 Criteacuterios de diagnoacutestico da Diabetes (retirado de15)
32
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexo B
Tabela 2 DRIrsquos para as vitaminas C e E (retirado de 27)
Joana Bettencourt Porto 2010
33
Tabela 3 DRIrsquos para a vitamina A (retirado de 27)
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Joana Bettencourt Porto 2010
restante entra na circulaccedilatildeo perifeacuterica onde a regulaccedilatildeo da secreccedilatildeo de insulina e
resposta dos tecidos alvo agrave insulina promovem a libertaccedilatildeo da glucose16
Apoacutes cada refeiccedilatildeo eacute secretada insulina pelas ceacutelulas-β em resposta agrave
elevaccedilatildeo de glucose sanguiacutenea efeito este que eacute aumentado pelo nervo vago e por
hormonas do intestino como a colecistokinina peptideo insulinotroacutepico dependente
de glucose e o glucagon-like peptide 1 Os niacuteveis de insulina aumentam agrave medida
que a glucose entra em circulaccedilatildeo promovendo a remoccedilatildeo de glucose pelo fiacutegado e
estimulando o seu transporte para o muacutesculo e tecido adiposo os quais a utilizam
como combustiacutevel metaboacutelico ou para reserva (figura 1)16
A glucose entra no fiacutegado por difusatildeo facilitada a favor do gradiente de
concentraccedilatildeo a qual eacute metabolizada produzindo ATP pela via glicoliacutetica A insulina
actua de forma a alterar a acccedilatildeo das enzimas fazendo com que a glucose entre
para o hepatoacutecito promovendo a glicoacutelise e subsequente aumento da siacutentese de
glicogeacutenio e inibindo enzimas importantes para os processos de glicogenoacutelise e
gluconeogeacutenese interrompendo a produccedilatildeo hepaacutetica de glucose A porccedilatildeo de
glucose que entra no hepatoacutecito eacute convertida em TG e exportada para o adipoacutecito
para ser armazenado16
No muacutesculo-esqueleacutetico a insulina estimula directamente a entrada de
glucose atraveacutes da translocaccedilatildeo realizada por transportadores de glucose como a
Glut-4 Assim a insulina estimula a glicoacutelise e a formaccedilatildeo de glicogeacutenio no muacutesculo
A reserva de glicogeacutenio muscular eacute rapidamente mobilizada como fonte energeacutetica
durante o exerciacutecio o qual pode natildeo ser directamente reposto pelos niacuteveis
sanguiacuteneos de glucose por carecircncia da enzima glucose-6-fosfatase a qual eacute
necessaacuteria para permitir a passagem da glucose livre para a circulaccedilatildeo A
estimulaccedilatildeo insuliacutenica melhora os efeitos desta na siacutentese proteica e diminui o
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Joana Bettencourt Porto 2010
acesso dos aminoaacutecidos agrave circulaccedilatildeo para servirem de substrato agrave gluconeogeacutenese
hepaacutetica Desta forma a insulina inibe a proteoacutelise muscular natildeo contribuindo para o
processo de gluconeogeacutenese hepaacutetico16
No tecido adiposo a insulina estimula a entrada de glucose via
transportador Glut-4 promovendo substrato para a formaccedilatildeo de energia e siacutentese
de glicerol A insulina tem como efeito principal neste tecido inibir a lipoacutelise e
estimular a entrada de FFA para a siacutentese de TG servindo outros tecidos com esta
fonte energeacutetica derivada de gordura o que contribui para diminuir os niacuteveis seacutericos
de glucose e favorecer a utilizaccedilatildeo desta em muacuteltiplos tecidos16
Assim compreende-se o efeito da insulina em diversos tecidos apoacutes a
ingestatildeo alimentar diminuindo a glucose sanguiacutenea e prevenindo a hiperglicemia
inibindo ainda a mobilizaccedilatildeo de fontes energeacuteticas alternativas Muitos dos
problemas que surgem em estados graves de diabetes descontrolada podem ser
explicados pela falta da acccedilatildeo da insulina nestes tecidos16
Figura 1 Efeitos da insulina na homeostase da glucose apoacutes ingestatildeo alimentar (retirado de16)
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Joana Bettencourt Porto 2010
Fisipatologia da Diabetes natildeo controlada
A diabetes natildeo controlada surge quando os niacuteveis de insulina em circulaccedilatildeo
satildeo insuficientes para diminuir as elevadas concentraccedilotildees de glucose sanguiacutenea a
qual inclui um espectro de anormalidades que vatildeo desde uma ligeira falta de
insulina causando hiperglicemia ateacute a uma marcada falta de insulina e prolongada
insulinopenia causando cetoacidose e depleccedilatildeo de electroacutelitos16
Em seguimento a uma ingestatildeo alimentar uma porccedilatildeo da glucose que eacute
absorvida para a circulaccedilatildeo portal eacute removida pelo fiacutegado transformando-se em
reserva de glicogeacutenio convertida em liacutepido ou consumida pelas vias de geraccedilatildeo de
energia Estes satildeo processos que consequentemente satildeo diminuiacutedos devido agrave
deficiecircncia de insulina resultando num aumento da absorccedilatildeo de glucose pela
circulaccedilatildeo sisteacutemica (figura 2) Na diabetes surge diminuiccedilatildeo da entrada de glucose
no muacutesculo-esqueleacutetico em consequecircncia agrave deficiecircncia de insulina e marcada
diminuiccedilatildeo da actividade do transportador Glut-4 por falta de estimulaccedilatildeo insuliacutenica
na superfiacutecie membranar Em outros tecidos sensiacuteveis agrave insulina como o tecido
adiposo e o miocaacuterdio tambeacutem existe reduccedilatildeo da entrada de glucose e do seu
metabolismo16
A hiperglicemia causada pela diabetes natildeo controlada torna-se cada vez
maior agravando a situaccedilatildeo pois a baixa concentraccedilatildeo de insulina leva ao
aparecimento de respostas metaboacutelicas exageradas que normalmente servem para
proteger contra o aparecimento de uma hipoglicemia em jejum Estas respostas a
um baixo niacutevel de insulina incluem inicialmente conversatildeo das reservas de
glicogeacutenio em glucose e em simultacircneo a estimulaccedilatildeo das enzimas hepaacuteticas
envolvidas na gluconeogeacutenese resultando num aumento da produccedilatildeo de glucose
derivada de produtos da glicoacutelise muscular (como o lactato e piruvato) aminoaacutecidos
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das proteiacutenas musculares e glicerol das reservas de TG dos adipoacutecitos Com a
persistente deficiecircncia de insulina vai haver depleccedilatildeo das reservas de glicogeacutenio e a
gluconeogeacutenese hepaacutetica torna-se o maior factor de aumento da hiperglicemia
Seguindo-se a depleccedilatildeo das reservas de proteiacutena e gordura para a produccedilatildeo
exagerada de glucose a qual contribui para o agravamento da hiperglicemia jaacute
existente16
Figura 2 Eventos metaboacutelicos que levam a hipergliceacutemia num estado poacutes-absortivo na Diabetes
Mellitus natildeo controlada (retirado de16)
O niacutevel elevado de FFA que se encontra na DM tipo 2 tem um papel muito
importante no aumento da produccedilatildeo hepaacutetica de glucose24
A acumulaccedilatildeo excessiva de glucose em circulaccedilatildeo e no espaccedilo extracelular
leva a um movimento da aacutegua para fora das ceacutelulas com vista a manter o balanccedilo
osmoacutetico causando desidrataccedilatildeo intracelular e consequente diurese com perda de
electroacutelitos sendo a sua severidade dependente da duraccedilatildeo da hiperglicemia Isto
leva inicialmente a sintomas como poliuacuteria e polidiacutepsia e posteriormente caso se
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Joana Bettencourt Porto 2010
agrave e prolongue a deficiecircncia de insulina a perda de grandes quantidades de
glucose pela urina e perda de peso Caso a hiperosmolaridade natildeo seja
compensada com a adequada ingestatildeo de aacutegua pode em caso extremo dar origem
a coma hiperosmolar16
Vitaminas Antioxidantes
Membros do Food and Nutrition Board do National Research Council (United
States) definiram antioxidante alimentar como uma substacircncia nos alimentos que
diminui consideravelmente os efeitos adversos causados pelas ROS espeacutecies
reactivas de nitrogeacutenio ou ambas numa normal funccedilatildeo fisioloacutegica em humanos26
O potencial efeito beneacutefico dos antioxidantes eacute proteger contra a doenccedila
sendo isto utilizado como argumento para a recomendaccedilatildeo do aumento do consumo
de diversos nutrientes antioxidantes26
Existem diversos antioxidantes como as vitaminas C e E e β-caroteno
flavonoacuteides seleacutenio licopeno compostos fenoacutelicos entre outros No entanto este
trabalho iraacute debruccedilar-se apenas sobre as vitaminas antioxidantes (vitamina E e C e
β-caroteno)
A ingestatildeo diaacuteria recomendada (DRIrsquos) para estas vitaminas encontra-se
tabelada no Anexo B27
Vitamina E
A vitamina E tambeacutem designada por tocoferol eacute o maior antioxidante
lipossoluacutevel do sistema de defesa antioxidante das ceacutelulas sendo obtida atraveacutes da
alimentaccedilatildeo2628 Esta vitamina pode encontrar-se em diversas formas como - α β γ
e δ-tocoferol - e α-tocotrienol2628-29 sendo a mais comum a α-tocoferol
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A vitamina E localiza-se primariamente nas estruturas fosfolipiacutedicas das
membranas celulares26
Papel da vitamina E nos processos metaboacutelicos humanos
As moleacuteculas desta vitamina doam facilmente um hidrogeacutenio do grupo
hidroxilo (-OH) da sua estrutura em anel aos radicais livres tornando-os natildeo
reactivos26
A principal funccedilatildeo bioloacutegica da vitamina E eacute proteger os PUFAs e outros
componentes das membranas celulares e as LDL da oxidaccedilatildeo pelos radicais livres
(figura 3) A sua localizaccedilatildeo nas ceacutelulas e nos componentes das membranas
proporciona um maior efeito protector Apoacutes cada reacccedilatildeo com os radicais livres eacute
rapidamente regenerada possivelmente por outros antioxidantes1326
A oxidaccedilatildeo dos PUFAs leva a distuacuterbios na estrutura e funccedilotildees da membrana
e consequentes problemas na funccedilatildeo celular1326
LDL
Figura 3 Diagrama ilustrativo do efeito dos radicais livres especificamente oxigeacutenio toacutexico nas LDL
na ausecircncia e presenccedila da vitamina E (Adaptado de29)
Elevados niacuteveis de produtos derivados da peroxidaccedilatildeo lipiacutedica encontram-se
associados com inuacutemeras doenccedilas e condiccedilotildees cliacutenicas26
Polipeptideo apo B danificado
Digestatildeo do LDL no fagoacutecito e acumulaccedilatildeo de colesterol em alguns tipos de fagoacutecitos
Oxigeacutenio Toacutexico
Entrada para os fagoacutecitos
Interrupccedilatildeo na aquisiccedilatildeo de Polipeptideo apo B danificado
Digestatildeo do LDL e conversatildeo de colesterol em aacutecidos biliares
Oxigeacutenio Toacutexico
Entrada para os hepatoacutecitos
LDL com Vitamina E
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A absorccedilatildeo desta vitamina eacute realizada no intestino e depende da secreccedilatildeo
biliar e da formaccedilatildeo de micelas passando em seguida pelos enteroacutecitos onde eacute
incorporada nos quilomicrons e secretada para o espaccedilo intracelular sistema
linfaacutetico e subsequentemente para a circulaccedilatildeo sanguiacutenea Em seguida pode ser
transferida para as HDL LDL e VLDL2629
Vitamina C
A vitamina C tambeacutem designada por aacutecido ascoacuterbico ou ascorbato eacute uma
vitamina hidrossoluacutevel com capacidade antioxidante 132629
Papel da vitamina C nos processos metaboacutelicos humanos
A vitamina C actua como um dador de electrotildees podendo ser um agente
redutor ou antioxidante Eacute um potente antioxidante pelo facto de doar um aacutetomo de
hidrogeacutenio e formar um radical livre ndash ascorbil ndash relativamente estaacutevel (aniatildeo L-
ascorbato por exemplo) Como possui capacidade de captar e neutralizar os ROS o
ascorbato torna-se efectivo contra o aniatildeo radical superoacutexido peroacutexido de
hidrogeacutenio radical hidroxilo e oxigeacutenio livre Esta vitamina tambeacutem capta e
neutraliza as espeacutecies reactivas de NO prevenindo a nitrosaccedilatildeo das moleacuteculas alvo
O radical livre ascorbil pode ser convertido de volta a ascorbato reduzido aceitando
outro aacutetomo de hidrogeacutenio ou submeter-se agrave oxidaccedilatildeo para dehidroascorbato (figura
4) Este uacuteltimo vai ser reduzido novamente a ascorbato nos eritroacutecitos pela
glutationa ou pelo NADPH26
Assim todos estes mecanismos proporcionam a reciclagem da vitamina C
mantendo o ascorbato na forma reduzida para proporcionar bons niacuteveis de vitamina
C para uma oacuteptima actividade antioxidante Esta reciclagem depende do ambiente
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reduzido que existe nas ceacutelulas metabolicamente activas sendo que em tecidos
atoacutepicos ou tecidos expostos a inflamaccedilatildeo a viabilidade das ceacutelulas pode falhar e
com isso diminuir a habilidade de reciclagem da vitamina C26
RH R RH
Figura 4 Possiacutevel acccedilatildeo da vitamina C na reduccedilatildeo dos danos causados pelos radicais (adaptado
de29)
Vitamina A e β-Caroteno
A vitamina A tambeacutem designada por retinol eacute um nutriente essencial ao
organismo humano para se estabelecer o normal funcionamento do sistema visual
crescimento e desenvolvimento correcto e para manter a integridade celular dos
epiteacutelios funccedilatildeo imune e reproduccedilatildeo As necessidades diaacuterias desta vitamina satildeo
normalmente provenientes do eacutester de retinil e carotenoacuteides (exemplo β-caroteno)
(figura 5)1326
O eacutester de retinil e o caroteno satildeo hidrolizados a retinol no intestino e em
seguida transportados pela linfa ateacute ao fiacutegado como parte integrante dos
quilomicrons e lipoproteinas No fiacutegado o retinol liga-se agrave RBP e migra ligado agrave preacute-
albumina seacuterica atraveacutes do sangue ateacute aos tecidos Cerca de 90 da vitamina A
fica armazenada no fiacutegado para subsequentemente ser depositada noutros oacutergatildeos
A RBP transporta a vitamina A na circulaccedilatildeo a qual posteriormente poderaacute ser
removida pelos rins132629
Ascorbato Semidehidroascorbato
HO HOH
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Figura 5 Forma pela qual a vitamina A chega agraves ceacutelulas alvo dos oacutergatildeos (retirado de13)
Papel do β-Caroteno nos processos metaboacutelicos humanos
Existem diversos carotenoacuteides com actividade proacute-vitamina A sendo o β-
caroteno o mais importante26
As propriedades antioxidantes dos carotenoacuteides encontram-se directamente
relacionadas com o extenso sistema de ligaccedilotildees duplas e com as estruturas em anel
presentes nas suas moleacuteculas As espeacutecies reactivas captadas e neutralizadas
pelos carotenoacuteides satildeo os aniotildees superoacutexido (O2-) e os radicais peroxilo26
Burton e Ingold (1984) foram os primeiros a dar atenccedilatildeo agraves propriedades de
captaccedilatildeo e neutralizaccedilatildeo que o β-caroteno possui mostrando atraveacutes de estudos in
vitro que o β-caroteno era efectivo na reduccedilatildeo da taxa de peroxidaccedilatildeo lipiacutedica pela
baixa concentraccedilatildeo de oxigeacutenio encontrada nos tecidos26
18
Joana Bettencourt Porto 2010
Enquadramento das Vitaminas Antioxidantes na fisiop atologia da Diabetes
Mellitus tipo 2
Indiviacuteduos com diabetes mostram um elevado niacutevel de stress oxidativo
produzindo uma grande quantidade de radicais livres222830-32 Assim pode pensar-
se na forma como as vitaminas antioxidantes podem prevenir ou atenuar esse stress
oxidativo de forma a evitar a disfunccedilatildeo endotelial ou ateacute mesmo possiacuteveis problemas
ateroscleroacuteticos
Na diabetes a hiperglicemia o excesso de FFA e a resistecircncia agrave insulina
geram eventos metaboacutelicos adversos nas ceacutelulas endoteliais prejudicando a funccedilatildeo
endotelial com consequente aumento da vasoconstriccedilatildeo inflamaccedilatildeo e promoccedilatildeo de
trombose (figura 6) Subsequentemente a diminuiccedilatildeo do NO e aumento das
concentraccedilotildees de endotelina-1 e angiotensina II levam a um aumento do toacutenus
vascular crescimento e migraccedilatildeo das ceacutelulas do muacutesculo liso vascular a activaccedilatildeo
do NF-kB (transcription factors nuclear factor) e do activador da proteiacutena 1 induzem
a expressatildeo do gene inflamatoacuterio com libertaccedilatildeo de quimiocinas (leukocyte-
attracting) aumento da produccedilatildeo de citocinas inflamatoacuterias e aumento da expressatildeo
de moleacuteculas de adesatildeo celular o aumento da produccedilatildeo do factor tecidual e de
plasminogeacutenio activadorinibidor 1 datildeo origem a um ambiente proacute-tromboacutetico
enquanto os niacuteveis diminuiacutedos de NO derivado do endoteacutelio e de prostaciclinas
beneficiam a activaccedilatildeo plaquetar30
O NO inibe a adesatildeo de plaquetas e sua agregaccedilatildeo reduz a aderecircncia dos
monoacutecitos ao endoteacutelio a proliferaccedilatildeo do muacutesculo liso vascular e elimina a
capacidade dos monoacutecitos para oxidar as LDL22
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Joana Bettencourt Porto 2010
Figura 6 Disfunccedilatildeo endotelial na diabetes (retirado de30)
A hiperglicemia inibe a produccedilatildeo de NO por bloqueio do eNOS synthase
activation e pelo aumento da produccedilatildeo de ROS especialmente o aniatildeo superoacutexido
(O2-) nas ceacutelulas do muacutesculo liso vascular2230-31
A resistecircncia agrave insulina conduz a um excesso de libertaccedilatildeo de FFA do tecido
adiposo os quais activam a enzima proteiacutena C quinase inibem a fosfatidilinositol-3
(PI-3) quinase (agonista da via eNOS) e aumentam a produccedilatildeo de ROS Tais
mecanismos prejudicam directamente a produccedilatildeo de NO eou diminuem a sua
biodisponibilidade30
A par destes processos ocorre oxidaccedilatildeo das LDL captura destas pelos
monoacutecitos via receptores captadores e neutralizadores (scavenger) e acumulaccedilatildeo
nas ceacutelulas provocando lesotildees ateroscleroacuteticas Assim a diabetes altera as funccedilotildees
do muacutesculo liso vascular promovendo a formaccedilatildeo de lesotildees ateroscleroacuteticas
instabilidade das placas de ateroma e sequelas cliacutenicas pelo aumento de tais
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Joana Bettencourt Porto 2010
processos patoloacutegicos2230 Pessoas com diabetes possuem elevados niacuteveis de auto-
anticorpos para a oxidaccedilatildeo das LDL e aumento da susceptibilidade de oxidaccedilatildeo
destas31 As vitaminas E e C e β-caroteno podem impedir que tal aconteccedila pelos
seguintes motivos captam e neutralizam as ROS e outros radicais livres impedindo
a peroxidaccedilatildeo lipiacutedica e levando a que natildeo se verifique deposiccedilatildeo de placas de
ateroma Por outro lado a reduccedilatildeo das ROS pelas vitaminas antioxidantes vai fazer
com que se mantenha uma produccedilatildeo normal de NO nas ceacutelulas do muacutesculo liso
vascular havendo inibiccedilatildeo da adesatildeo de plaquetas e sua agregaccedilatildeo reduccedilatildeo da
aderecircncia dos monoacutecitos ao endoteacutelio inibiccedilatildeo da proliferaccedilatildeo do muacutesculo liso
vascular e uma reduccedilatildeo ciacuteclica da capacidade dos monoacutecitos para oxidar as LDL
Segundo Antonio Ceriello existe uma associaccedilatildeo entre stress oxidativo e
desenvolvimento de complicaccedilotildees cliacutenicas na diabetes Ceriello diz ainda ldquoThis is the
key pathwayrdquo em relaccedilatildeo ao fenoacutemeno de produccedilatildeo de radicais livres aquando da
passagem da glucose pelos tecidos e sua transformaccedilatildeo em energia pela
mitococircndria sugerindo que o stress oxidativo pode ser central levando a ldquoefeitos
diabetogeacutenicosrdquo nas ceacutelulas-β no endoteacutelio e nos tecidos alvo da insulina Refere
Ceriello que alguns agentes antioxidantes podem levar a abordagens de tratamento
tanto na diminuiccedilatildeo de DCV como na diminuiccedilatildeo do desenvolvimento da Diabetes28
Eva Lonn analisou dados para o benefiacutecio de um tratamento anti-inflamatoacuterio
concordando que o stress oxidativo eacute o maior mecanismo de aterogeacutenese em parte
por causar disfunccedilatildeo endotelial28
Zachary e Bloomgarden referem que vastos estudos epidemioloacutegicos
sugerem que o risco de DCV eacute maior em regiotildees com baixa ingestatildeo de
antioxidantes particularmente vitaminas antioxidantes28 Existem evidecircncias dos
benefiacutecios dos antioxidantes na prevenccedilatildeo de DCV32
21
Joana Bettencourt Porto 2010
Antioxidantes como as vitaminas C E e A satildeo alvo de estudos intensivos para
prevenir complicaccedilotildees a longo termo da DM tipo 2933 A vitamina E eacute o mais
eficiente antioxidante que protege os tecidos e membranas dos danos oxidativos A
vitamina C possui a habilidade de regenerar os tocoferois e tocotrienois E haacute
referecircncia de que os carotenoacuteides podem fazer parte dos mecanismos antioxidantes
das ceacutelulas actuando como antioxidantes ou modificando os niacuteveis de outros9 Visto
que as vitaminas antioxidantes tecircm capacidade de actuar nos processos de stress
oxidativo existentes na DM tipo 2 potildee-se a hipoacutetese de que tais vitaminas podem ter
grande pertinecircncia na prevenccedilatildeo primaacuteria secundaacuteria e terciaacuteria de tal patologia
Meydani e Azzi referem que o stress oxidativo eacute responsaacutevel por inflamaccedilatildeo
sisteacutemica disfunccedilatildeo endotelial diminuiccedilatildeo da secreccedilatildeo das ceacutelulas-β e
comprometimento da utilizaccedilatildeo de glucose nos tecidos perifeacutericos fenoacutemenos estes
que aceleram o desenvolvimento e progressatildeo da DM tipo 2 Assim sendo
antioxidantes como as vitaminas C e E e β-caroteno satildeo assumidos como ideais
para reverter o stress oxidativo e suas consequecircncias11
Estudos experimentais sugerem que o stress oxidativo compromete a
secreccedilatildeo de insulina pelas ceacutelulas-β interfere com o armazenamento de glucose
nos tecidos perifeacutericos e induz inflamaccedilatildeo sisteacutemica acelerando o desenvolvimento
e progressatildeo da DM tipo 234-36
O stress oxidativo causado pelo aumento da produccedilatildeo de ROS e baixos
niacuteveis de antioxidantes encontram-se implicados na patogeacutenese da DM tipo 2 e suas
complicaccedilotildees34
Alguns estudos prospectivos demonstram que um elevado consumo de
hortofrutiacutecolas pode diminuir o risco de desenvolver diabetes sugerindo que os
antioxidantes provenientes da alimentaccedilatildeo podem ter um efeito sineacutergico937-38
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Liu et al34 referem que estudos in vitro indicam que a vitamina E pode
melhorar a acccedilatildeo da insulina e a secreccedilatildeo desta pela protecccedilatildeo dos tecidos
perifeacutericos e ceacutelulas-β dos radicais livres Similarmente pensa-se que o β-caroteno
possa ter em efeito protector contra o desenvolvimento da DM tipo 2 visto possuir
efeito antioxidante Os resultados dum estudo com ratinhos alimentados com muita
frutose evidenciam que a vitamina E possui um efeito beneacutefico na sensibilidade agrave
insulina39
Segundo um largo estudo prospectivo na populaccedilatildeo Finlandesa a vitamina E
e alguns carotenoacuteides encontram-se significativamente associados com a reduccedilatildeo
do risco de DM tipo 2 RR=069 (95 CI 051-094 p=0003) e RR=058 (95 CI
044-078 plt0001) respectivamente Em relaccedilatildeo agrave vitamina C natildeo existe
evidecircncias entre a sua ingestatildeo e o risco de desenvolver DM tipo 2 Este estudo
suporta a hipoacutetese de que o desenvolvimento da DM tipo 2 pode ser reduzida pela
ingestatildeo de antioxidantes na dieta9
Os resultados do estudo efectuado com ratinhos diabeacuteticos (C57BLKsJ-
dbdb) mostram que o tratamento antioxidante utilizado (N-acetyl-L-cysteine e
vitaminas C e E) eacute beneacutefico no tratamento da diabetes e pode promover protecccedilatildeo
agraves ceacutelulas-β contra a toxicidade causada pela glucose nos ratinhos10
Contudo no Womenrsquos Health Study natildeo se encontra efeito beneacutefico
significativo na administraccedilatildeo de 600 IU de vitamina E todos os dias durante 10
anos no risco de DM tipo 2 em mulheres aparentemente saudaacuteveis com 45 ou mais
anos de idade34 Num estudo com mulheres com elevado risco de DCV tambeacutem natildeo
existiu significado estatiacutestico no efeito da suplementaccedilatildeo com vitaminas C e E e β-
caroteno no risco de desenvolver DM tipo 212
23
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Discussatildeo e Conclusotildees
Apesar de natildeo existir ainda consenso quanto ao papel beneacutefico das
vitaminas antioxidantes na DM tipo 2 apoacutes revisatildeo de diversos estudos conclui-se
que eacute relevante incentivar o consumo de alimentos ricos em vitaminas antioxidantes
visto existirem evidecircncias do seu efeito beneacutefico nos trecircs niacuteveis de prevenccedilatildeo da DM
tipo 2
Segundo The European Prospective Investigation of Cancer (EPIC) - Norfolk
Study a densidade energeacutetica dos alimentos ingeridos estaacute positivamente associada
com a incidecircncia da diabetes40
Com base em muacuteltiplos estudos conclui-se que estilos de vida saudaacuteveis
com uma alimentaccedilatildeo saudaacutevel satildeo determinantes na prevenccedilatildeo da diabetes47-
81841-42 The Finnish Diabetes Prevention Study demonstra a eficaacutecia e viabilidade
dum programa de intervenccedilatildeo nos estilos de vida na prevenccedilatildeo e atraso da DM tipo
241 Assim uma dieta saudaacutevel actividade fiacutesica regular manter um peso corporal
normal e evitar o uso de tabaco pode prevenir ou retardar o aparecimento da
diabetes1192330
A OMS prevecirc que a prevalecircncia global da DM tipo 2 duplique de 1995 para
202518 Dado o impacto esmagador que esta patologia tem a niacutevel social e
econoacutemico e na qualidade de vida das pessoas torna-se imperioso investir na sua
prevenccedilatildeo e tratamento
Para se inverter esta tendecircncia crescente de desenvolvimento eou
agravamento da DM tipo 2 seria relevante voltar um pouco aos haacutebitos alimentares
tradicionais portugueses agrave base de sopas fruta e tempero de alimentos com o nosso
tiacutepico azeite
24
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Este tema requer que futuramente sejam realizados mais estudos de forma
a compreender-se melhor a pertinecircncia das vitaminas antioxidantes ao niacutevel da
prevenccedilatildeo e tratamento da DM tipo 2
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30
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexos
Iacutendice de Anexos
Anexo A31
Anexo B32
31
Anexo A
Tabela 1 Criteacuterios de diagnoacutestico da Diabetes (retirado de15)
32
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexo B
Tabela 2 DRIrsquos para as vitaminas C e E (retirado de 27)
Joana Bettencourt Porto 2010
33
Tabela 3 DRIrsquos para a vitamina A (retirado de 27)
10
Joana Bettencourt Porto 2010
acesso dos aminoaacutecidos agrave circulaccedilatildeo para servirem de substrato agrave gluconeogeacutenese
hepaacutetica Desta forma a insulina inibe a proteoacutelise muscular natildeo contribuindo para o
processo de gluconeogeacutenese hepaacutetico16
No tecido adiposo a insulina estimula a entrada de glucose via
transportador Glut-4 promovendo substrato para a formaccedilatildeo de energia e siacutentese
de glicerol A insulina tem como efeito principal neste tecido inibir a lipoacutelise e
estimular a entrada de FFA para a siacutentese de TG servindo outros tecidos com esta
fonte energeacutetica derivada de gordura o que contribui para diminuir os niacuteveis seacutericos
de glucose e favorecer a utilizaccedilatildeo desta em muacuteltiplos tecidos16
Assim compreende-se o efeito da insulina em diversos tecidos apoacutes a
ingestatildeo alimentar diminuindo a glucose sanguiacutenea e prevenindo a hiperglicemia
inibindo ainda a mobilizaccedilatildeo de fontes energeacuteticas alternativas Muitos dos
problemas que surgem em estados graves de diabetes descontrolada podem ser
explicados pela falta da acccedilatildeo da insulina nestes tecidos16
Figura 1 Efeitos da insulina na homeostase da glucose apoacutes ingestatildeo alimentar (retirado de16)
11
Joana Bettencourt Porto 2010
Fisipatologia da Diabetes natildeo controlada
A diabetes natildeo controlada surge quando os niacuteveis de insulina em circulaccedilatildeo
satildeo insuficientes para diminuir as elevadas concentraccedilotildees de glucose sanguiacutenea a
qual inclui um espectro de anormalidades que vatildeo desde uma ligeira falta de
insulina causando hiperglicemia ateacute a uma marcada falta de insulina e prolongada
insulinopenia causando cetoacidose e depleccedilatildeo de electroacutelitos16
Em seguimento a uma ingestatildeo alimentar uma porccedilatildeo da glucose que eacute
absorvida para a circulaccedilatildeo portal eacute removida pelo fiacutegado transformando-se em
reserva de glicogeacutenio convertida em liacutepido ou consumida pelas vias de geraccedilatildeo de
energia Estes satildeo processos que consequentemente satildeo diminuiacutedos devido agrave
deficiecircncia de insulina resultando num aumento da absorccedilatildeo de glucose pela
circulaccedilatildeo sisteacutemica (figura 2) Na diabetes surge diminuiccedilatildeo da entrada de glucose
no muacutesculo-esqueleacutetico em consequecircncia agrave deficiecircncia de insulina e marcada
diminuiccedilatildeo da actividade do transportador Glut-4 por falta de estimulaccedilatildeo insuliacutenica
na superfiacutecie membranar Em outros tecidos sensiacuteveis agrave insulina como o tecido
adiposo e o miocaacuterdio tambeacutem existe reduccedilatildeo da entrada de glucose e do seu
metabolismo16
A hiperglicemia causada pela diabetes natildeo controlada torna-se cada vez
maior agravando a situaccedilatildeo pois a baixa concentraccedilatildeo de insulina leva ao
aparecimento de respostas metaboacutelicas exageradas que normalmente servem para
proteger contra o aparecimento de uma hipoglicemia em jejum Estas respostas a
um baixo niacutevel de insulina incluem inicialmente conversatildeo das reservas de
glicogeacutenio em glucose e em simultacircneo a estimulaccedilatildeo das enzimas hepaacuteticas
envolvidas na gluconeogeacutenese resultando num aumento da produccedilatildeo de glucose
derivada de produtos da glicoacutelise muscular (como o lactato e piruvato) aminoaacutecidos
12
Joana Bettencourt Porto 2010
das proteiacutenas musculares e glicerol das reservas de TG dos adipoacutecitos Com a
persistente deficiecircncia de insulina vai haver depleccedilatildeo das reservas de glicogeacutenio e a
gluconeogeacutenese hepaacutetica torna-se o maior factor de aumento da hiperglicemia
Seguindo-se a depleccedilatildeo das reservas de proteiacutena e gordura para a produccedilatildeo
exagerada de glucose a qual contribui para o agravamento da hiperglicemia jaacute
existente16
Figura 2 Eventos metaboacutelicos que levam a hipergliceacutemia num estado poacutes-absortivo na Diabetes
Mellitus natildeo controlada (retirado de16)
O niacutevel elevado de FFA que se encontra na DM tipo 2 tem um papel muito
importante no aumento da produccedilatildeo hepaacutetica de glucose24
A acumulaccedilatildeo excessiva de glucose em circulaccedilatildeo e no espaccedilo extracelular
leva a um movimento da aacutegua para fora das ceacutelulas com vista a manter o balanccedilo
osmoacutetico causando desidrataccedilatildeo intracelular e consequente diurese com perda de
electroacutelitos sendo a sua severidade dependente da duraccedilatildeo da hiperglicemia Isto
leva inicialmente a sintomas como poliuacuteria e polidiacutepsia e posteriormente caso se
13
Joana Bettencourt Porto 2010
agrave e prolongue a deficiecircncia de insulina a perda de grandes quantidades de
glucose pela urina e perda de peso Caso a hiperosmolaridade natildeo seja
compensada com a adequada ingestatildeo de aacutegua pode em caso extremo dar origem
a coma hiperosmolar16
Vitaminas Antioxidantes
Membros do Food and Nutrition Board do National Research Council (United
States) definiram antioxidante alimentar como uma substacircncia nos alimentos que
diminui consideravelmente os efeitos adversos causados pelas ROS espeacutecies
reactivas de nitrogeacutenio ou ambas numa normal funccedilatildeo fisioloacutegica em humanos26
O potencial efeito beneacutefico dos antioxidantes eacute proteger contra a doenccedila
sendo isto utilizado como argumento para a recomendaccedilatildeo do aumento do consumo
de diversos nutrientes antioxidantes26
Existem diversos antioxidantes como as vitaminas C e E e β-caroteno
flavonoacuteides seleacutenio licopeno compostos fenoacutelicos entre outros No entanto este
trabalho iraacute debruccedilar-se apenas sobre as vitaminas antioxidantes (vitamina E e C e
β-caroteno)
A ingestatildeo diaacuteria recomendada (DRIrsquos) para estas vitaminas encontra-se
tabelada no Anexo B27
Vitamina E
A vitamina E tambeacutem designada por tocoferol eacute o maior antioxidante
lipossoluacutevel do sistema de defesa antioxidante das ceacutelulas sendo obtida atraveacutes da
alimentaccedilatildeo2628 Esta vitamina pode encontrar-se em diversas formas como - α β γ
e δ-tocoferol - e α-tocotrienol2628-29 sendo a mais comum a α-tocoferol
14
Joana Bettencourt Porto 2010
A vitamina E localiza-se primariamente nas estruturas fosfolipiacutedicas das
membranas celulares26
Papel da vitamina E nos processos metaboacutelicos humanos
As moleacuteculas desta vitamina doam facilmente um hidrogeacutenio do grupo
hidroxilo (-OH) da sua estrutura em anel aos radicais livres tornando-os natildeo
reactivos26
A principal funccedilatildeo bioloacutegica da vitamina E eacute proteger os PUFAs e outros
componentes das membranas celulares e as LDL da oxidaccedilatildeo pelos radicais livres
(figura 3) A sua localizaccedilatildeo nas ceacutelulas e nos componentes das membranas
proporciona um maior efeito protector Apoacutes cada reacccedilatildeo com os radicais livres eacute
rapidamente regenerada possivelmente por outros antioxidantes1326
A oxidaccedilatildeo dos PUFAs leva a distuacuterbios na estrutura e funccedilotildees da membrana
e consequentes problemas na funccedilatildeo celular1326
LDL
Figura 3 Diagrama ilustrativo do efeito dos radicais livres especificamente oxigeacutenio toacutexico nas LDL
na ausecircncia e presenccedila da vitamina E (Adaptado de29)
Elevados niacuteveis de produtos derivados da peroxidaccedilatildeo lipiacutedica encontram-se
associados com inuacutemeras doenccedilas e condiccedilotildees cliacutenicas26
Polipeptideo apo B danificado
Digestatildeo do LDL no fagoacutecito e acumulaccedilatildeo de colesterol em alguns tipos de fagoacutecitos
Oxigeacutenio Toacutexico
Entrada para os fagoacutecitos
Interrupccedilatildeo na aquisiccedilatildeo de Polipeptideo apo B danificado
Digestatildeo do LDL e conversatildeo de colesterol em aacutecidos biliares
Oxigeacutenio Toacutexico
Entrada para os hepatoacutecitos
LDL com Vitamina E
15
Joana Bettencourt Porto 2010
A absorccedilatildeo desta vitamina eacute realizada no intestino e depende da secreccedilatildeo
biliar e da formaccedilatildeo de micelas passando em seguida pelos enteroacutecitos onde eacute
incorporada nos quilomicrons e secretada para o espaccedilo intracelular sistema
linfaacutetico e subsequentemente para a circulaccedilatildeo sanguiacutenea Em seguida pode ser
transferida para as HDL LDL e VLDL2629
Vitamina C
A vitamina C tambeacutem designada por aacutecido ascoacuterbico ou ascorbato eacute uma
vitamina hidrossoluacutevel com capacidade antioxidante 132629
Papel da vitamina C nos processos metaboacutelicos humanos
A vitamina C actua como um dador de electrotildees podendo ser um agente
redutor ou antioxidante Eacute um potente antioxidante pelo facto de doar um aacutetomo de
hidrogeacutenio e formar um radical livre ndash ascorbil ndash relativamente estaacutevel (aniatildeo L-
ascorbato por exemplo) Como possui capacidade de captar e neutralizar os ROS o
ascorbato torna-se efectivo contra o aniatildeo radical superoacutexido peroacutexido de
hidrogeacutenio radical hidroxilo e oxigeacutenio livre Esta vitamina tambeacutem capta e
neutraliza as espeacutecies reactivas de NO prevenindo a nitrosaccedilatildeo das moleacuteculas alvo
O radical livre ascorbil pode ser convertido de volta a ascorbato reduzido aceitando
outro aacutetomo de hidrogeacutenio ou submeter-se agrave oxidaccedilatildeo para dehidroascorbato (figura
4) Este uacuteltimo vai ser reduzido novamente a ascorbato nos eritroacutecitos pela
glutationa ou pelo NADPH26
Assim todos estes mecanismos proporcionam a reciclagem da vitamina C
mantendo o ascorbato na forma reduzida para proporcionar bons niacuteveis de vitamina
C para uma oacuteptima actividade antioxidante Esta reciclagem depende do ambiente
16
Joana Bettencourt Porto 2010
reduzido que existe nas ceacutelulas metabolicamente activas sendo que em tecidos
atoacutepicos ou tecidos expostos a inflamaccedilatildeo a viabilidade das ceacutelulas pode falhar e
com isso diminuir a habilidade de reciclagem da vitamina C26
RH R RH
Figura 4 Possiacutevel acccedilatildeo da vitamina C na reduccedilatildeo dos danos causados pelos radicais (adaptado
de29)
Vitamina A e β-Caroteno
A vitamina A tambeacutem designada por retinol eacute um nutriente essencial ao
organismo humano para se estabelecer o normal funcionamento do sistema visual
crescimento e desenvolvimento correcto e para manter a integridade celular dos
epiteacutelios funccedilatildeo imune e reproduccedilatildeo As necessidades diaacuterias desta vitamina satildeo
normalmente provenientes do eacutester de retinil e carotenoacuteides (exemplo β-caroteno)
(figura 5)1326
O eacutester de retinil e o caroteno satildeo hidrolizados a retinol no intestino e em
seguida transportados pela linfa ateacute ao fiacutegado como parte integrante dos
quilomicrons e lipoproteinas No fiacutegado o retinol liga-se agrave RBP e migra ligado agrave preacute-
albumina seacuterica atraveacutes do sangue ateacute aos tecidos Cerca de 90 da vitamina A
fica armazenada no fiacutegado para subsequentemente ser depositada noutros oacutergatildeos
A RBP transporta a vitamina A na circulaccedilatildeo a qual posteriormente poderaacute ser
removida pelos rins132629
Ascorbato Semidehidroascorbato
HO HOH
17
Joana Bettencourt Porto 2010
Figura 5 Forma pela qual a vitamina A chega agraves ceacutelulas alvo dos oacutergatildeos (retirado de13)
Papel do β-Caroteno nos processos metaboacutelicos humanos
Existem diversos carotenoacuteides com actividade proacute-vitamina A sendo o β-
caroteno o mais importante26
As propriedades antioxidantes dos carotenoacuteides encontram-se directamente
relacionadas com o extenso sistema de ligaccedilotildees duplas e com as estruturas em anel
presentes nas suas moleacuteculas As espeacutecies reactivas captadas e neutralizadas
pelos carotenoacuteides satildeo os aniotildees superoacutexido (O2-) e os radicais peroxilo26
Burton e Ingold (1984) foram os primeiros a dar atenccedilatildeo agraves propriedades de
captaccedilatildeo e neutralizaccedilatildeo que o β-caroteno possui mostrando atraveacutes de estudos in
vitro que o β-caroteno era efectivo na reduccedilatildeo da taxa de peroxidaccedilatildeo lipiacutedica pela
baixa concentraccedilatildeo de oxigeacutenio encontrada nos tecidos26
18
Joana Bettencourt Porto 2010
Enquadramento das Vitaminas Antioxidantes na fisiop atologia da Diabetes
Mellitus tipo 2
Indiviacuteduos com diabetes mostram um elevado niacutevel de stress oxidativo
produzindo uma grande quantidade de radicais livres222830-32 Assim pode pensar-
se na forma como as vitaminas antioxidantes podem prevenir ou atenuar esse stress
oxidativo de forma a evitar a disfunccedilatildeo endotelial ou ateacute mesmo possiacuteveis problemas
ateroscleroacuteticos
Na diabetes a hiperglicemia o excesso de FFA e a resistecircncia agrave insulina
geram eventos metaboacutelicos adversos nas ceacutelulas endoteliais prejudicando a funccedilatildeo
endotelial com consequente aumento da vasoconstriccedilatildeo inflamaccedilatildeo e promoccedilatildeo de
trombose (figura 6) Subsequentemente a diminuiccedilatildeo do NO e aumento das
concentraccedilotildees de endotelina-1 e angiotensina II levam a um aumento do toacutenus
vascular crescimento e migraccedilatildeo das ceacutelulas do muacutesculo liso vascular a activaccedilatildeo
do NF-kB (transcription factors nuclear factor) e do activador da proteiacutena 1 induzem
a expressatildeo do gene inflamatoacuterio com libertaccedilatildeo de quimiocinas (leukocyte-
attracting) aumento da produccedilatildeo de citocinas inflamatoacuterias e aumento da expressatildeo
de moleacuteculas de adesatildeo celular o aumento da produccedilatildeo do factor tecidual e de
plasminogeacutenio activadorinibidor 1 datildeo origem a um ambiente proacute-tromboacutetico
enquanto os niacuteveis diminuiacutedos de NO derivado do endoteacutelio e de prostaciclinas
beneficiam a activaccedilatildeo plaquetar30
O NO inibe a adesatildeo de plaquetas e sua agregaccedilatildeo reduz a aderecircncia dos
monoacutecitos ao endoteacutelio a proliferaccedilatildeo do muacutesculo liso vascular e elimina a
capacidade dos monoacutecitos para oxidar as LDL22
19
Joana Bettencourt Porto 2010
Figura 6 Disfunccedilatildeo endotelial na diabetes (retirado de30)
A hiperglicemia inibe a produccedilatildeo de NO por bloqueio do eNOS synthase
activation e pelo aumento da produccedilatildeo de ROS especialmente o aniatildeo superoacutexido
(O2-) nas ceacutelulas do muacutesculo liso vascular2230-31
A resistecircncia agrave insulina conduz a um excesso de libertaccedilatildeo de FFA do tecido
adiposo os quais activam a enzima proteiacutena C quinase inibem a fosfatidilinositol-3
(PI-3) quinase (agonista da via eNOS) e aumentam a produccedilatildeo de ROS Tais
mecanismos prejudicam directamente a produccedilatildeo de NO eou diminuem a sua
biodisponibilidade30
A par destes processos ocorre oxidaccedilatildeo das LDL captura destas pelos
monoacutecitos via receptores captadores e neutralizadores (scavenger) e acumulaccedilatildeo
nas ceacutelulas provocando lesotildees ateroscleroacuteticas Assim a diabetes altera as funccedilotildees
do muacutesculo liso vascular promovendo a formaccedilatildeo de lesotildees ateroscleroacuteticas
instabilidade das placas de ateroma e sequelas cliacutenicas pelo aumento de tais
20
Joana Bettencourt Porto 2010
processos patoloacutegicos2230 Pessoas com diabetes possuem elevados niacuteveis de auto-
anticorpos para a oxidaccedilatildeo das LDL e aumento da susceptibilidade de oxidaccedilatildeo
destas31 As vitaminas E e C e β-caroteno podem impedir que tal aconteccedila pelos
seguintes motivos captam e neutralizam as ROS e outros radicais livres impedindo
a peroxidaccedilatildeo lipiacutedica e levando a que natildeo se verifique deposiccedilatildeo de placas de
ateroma Por outro lado a reduccedilatildeo das ROS pelas vitaminas antioxidantes vai fazer
com que se mantenha uma produccedilatildeo normal de NO nas ceacutelulas do muacutesculo liso
vascular havendo inibiccedilatildeo da adesatildeo de plaquetas e sua agregaccedilatildeo reduccedilatildeo da
aderecircncia dos monoacutecitos ao endoteacutelio inibiccedilatildeo da proliferaccedilatildeo do muacutesculo liso
vascular e uma reduccedilatildeo ciacuteclica da capacidade dos monoacutecitos para oxidar as LDL
Segundo Antonio Ceriello existe uma associaccedilatildeo entre stress oxidativo e
desenvolvimento de complicaccedilotildees cliacutenicas na diabetes Ceriello diz ainda ldquoThis is the
key pathwayrdquo em relaccedilatildeo ao fenoacutemeno de produccedilatildeo de radicais livres aquando da
passagem da glucose pelos tecidos e sua transformaccedilatildeo em energia pela
mitococircndria sugerindo que o stress oxidativo pode ser central levando a ldquoefeitos
diabetogeacutenicosrdquo nas ceacutelulas-β no endoteacutelio e nos tecidos alvo da insulina Refere
Ceriello que alguns agentes antioxidantes podem levar a abordagens de tratamento
tanto na diminuiccedilatildeo de DCV como na diminuiccedilatildeo do desenvolvimento da Diabetes28
Eva Lonn analisou dados para o benefiacutecio de um tratamento anti-inflamatoacuterio
concordando que o stress oxidativo eacute o maior mecanismo de aterogeacutenese em parte
por causar disfunccedilatildeo endotelial28
Zachary e Bloomgarden referem que vastos estudos epidemioloacutegicos
sugerem que o risco de DCV eacute maior em regiotildees com baixa ingestatildeo de
antioxidantes particularmente vitaminas antioxidantes28 Existem evidecircncias dos
benefiacutecios dos antioxidantes na prevenccedilatildeo de DCV32
21
Joana Bettencourt Porto 2010
Antioxidantes como as vitaminas C E e A satildeo alvo de estudos intensivos para
prevenir complicaccedilotildees a longo termo da DM tipo 2933 A vitamina E eacute o mais
eficiente antioxidante que protege os tecidos e membranas dos danos oxidativos A
vitamina C possui a habilidade de regenerar os tocoferois e tocotrienois E haacute
referecircncia de que os carotenoacuteides podem fazer parte dos mecanismos antioxidantes
das ceacutelulas actuando como antioxidantes ou modificando os niacuteveis de outros9 Visto
que as vitaminas antioxidantes tecircm capacidade de actuar nos processos de stress
oxidativo existentes na DM tipo 2 potildee-se a hipoacutetese de que tais vitaminas podem ter
grande pertinecircncia na prevenccedilatildeo primaacuteria secundaacuteria e terciaacuteria de tal patologia
Meydani e Azzi referem que o stress oxidativo eacute responsaacutevel por inflamaccedilatildeo
sisteacutemica disfunccedilatildeo endotelial diminuiccedilatildeo da secreccedilatildeo das ceacutelulas-β e
comprometimento da utilizaccedilatildeo de glucose nos tecidos perifeacutericos fenoacutemenos estes
que aceleram o desenvolvimento e progressatildeo da DM tipo 2 Assim sendo
antioxidantes como as vitaminas C e E e β-caroteno satildeo assumidos como ideais
para reverter o stress oxidativo e suas consequecircncias11
Estudos experimentais sugerem que o stress oxidativo compromete a
secreccedilatildeo de insulina pelas ceacutelulas-β interfere com o armazenamento de glucose
nos tecidos perifeacutericos e induz inflamaccedilatildeo sisteacutemica acelerando o desenvolvimento
e progressatildeo da DM tipo 234-36
O stress oxidativo causado pelo aumento da produccedilatildeo de ROS e baixos
niacuteveis de antioxidantes encontram-se implicados na patogeacutenese da DM tipo 2 e suas
complicaccedilotildees34
Alguns estudos prospectivos demonstram que um elevado consumo de
hortofrutiacutecolas pode diminuir o risco de desenvolver diabetes sugerindo que os
antioxidantes provenientes da alimentaccedilatildeo podem ter um efeito sineacutergico937-38
22
Joana Bettencourt Porto 2010
Liu et al34 referem que estudos in vitro indicam que a vitamina E pode
melhorar a acccedilatildeo da insulina e a secreccedilatildeo desta pela protecccedilatildeo dos tecidos
perifeacutericos e ceacutelulas-β dos radicais livres Similarmente pensa-se que o β-caroteno
possa ter em efeito protector contra o desenvolvimento da DM tipo 2 visto possuir
efeito antioxidante Os resultados dum estudo com ratinhos alimentados com muita
frutose evidenciam que a vitamina E possui um efeito beneacutefico na sensibilidade agrave
insulina39
Segundo um largo estudo prospectivo na populaccedilatildeo Finlandesa a vitamina E
e alguns carotenoacuteides encontram-se significativamente associados com a reduccedilatildeo
do risco de DM tipo 2 RR=069 (95 CI 051-094 p=0003) e RR=058 (95 CI
044-078 plt0001) respectivamente Em relaccedilatildeo agrave vitamina C natildeo existe
evidecircncias entre a sua ingestatildeo e o risco de desenvolver DM tipo 2 Este estudo
suporta a hipoacutetese de que o desenvolvimento da DM tipo 2 pode ser reduzida pela
ingestatildeo de antioxidantes na dieta9
Os resultados do estudo efectuado com ratinhos diabeacuteticos (C57BLKsJ-
dbdb) mostram que o tratamento antioxidante utilizado (N-acetyl-L-cysteine e
vitaminas C e E) eacute beneacutefico no tratamento da diabetes e pode promover protecccedilatildeo
agraves ceacutelulas-β contra a toxicidade causada pela glucose nos ratinhos10
Contudo no Womenrsquos Health Study natildeo se encontra efeito beneacutefico
significativo na administraccedilatildeo de 600 IU de vitamina E todos os dias durante 10
anos no risco de DM tipo 2 em mulheres aparentemente saudaacuteveis com 45 ou mais
anos de idade34 Num estudo com mulheres com elevado risco de DCV tambeacutem natildeo
existiu significado estatiacutestico no efeito da suplementaccedilatildeo com vitaminas C e E e β-
caroteno no risco de desenvolver DM tipo 212
23
Joana Bettencourt Porto 2010
Discussatildeo e Conclusotildees
Apesar de natildeo existir ainda consenso quanto ao papel beneacutefico das
vitaminas antioxidantes na DM tipo 2 apoacutes revisatildeo de diversos estudos conclui-se
que eacute relevante incentivar o consumo de alimentos ricos em vitaminas antioxidantes
visto existirem evidecircncias do seu efeito beneacutefico nos trecircs niacuteveis de prevenccedilatildeo da DM
tipo 2
Segundo The European Prospective Investigation of Cancer (EPIC) - Norfolk
Study a densidade energeacutetica dos alimentos ingeridos estaacute positivamente associada
com a incidecircncia da diabetes40
Com base em muacuteltiplos estudos conclui-se que estilos de vida saudaacuteveis
com uma alimentaccedilatildeo saudaacutevel satildeo determinantes na prevenccedilatildeo da diabetes47-
81841-42 The Finnish Diabetes Prevention Study demonstra a eficaacutecia e viabilidade
dum programa de intervenccedilatildeo nos estilos de vida na prevenccedilatildeo e atraso da DM tipo
241 Assim uma dieta saudaacutevel actividade fiacutesica regular manter um peso corporal
normal e evitar o uso de tabaco pode prevenir ou retardar o aparecimento da
diabetes1192330
A OMS prevecirc que a prevalecircncia global da DM tipo 2 duplique de 1995 para
202518 Dado o impacto esmagador que esta patologia tem a niacutevel social e
econoacutemico e na qualidade de vida das pessoas torna-se imperioso investir na sua
prevenccedilatildeo e tratamento
Para se inverter esta tendecircncia crescente de desenvolvimento eou
agravamento da DM tipo 2 seria relevante voltar um pouco aos haacutebitos alimentares
tradicionais portugueses agrave base de sopas fruta e tempero de alimentos com o nosso
tiacutepico azeite
24
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Este tema requer que futuramente sejam realizados mais estudos de forma
a compreender-se melhor a pertinecircncia das vitaminas antioxidantes ao niacutevel da
prevenccedilatildeo e tratamento da DM tipo 2
25
Joana Bettencourt Porto 2010
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30
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexos
Iacutendice de Anexos
Anexo A31
Anexo B32
31
Anexo A
Tabela 1 Criteacuterios de diagnoacutestico da Diabetes (retirado de15)
32
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexo B
Tabela 2 DRIrsquos para as vitaminas C e E (retirado de 27)
Joana Bettencourt Porto 2010
33
Tabela 3 DRIrsquos para a vitamina A (retirado de 27)
11
Joana Bettencourt Porto 2010
Fisipatologia da Diabetes natildeo controlada
A diabetes natildeo controlada surge quando os niacuteveis de insulina em circulaccedilatildeo
satildeo insuficientes para diminuir as elevadas concentraccedilotildees de glucose sanguiacutenea a
qual inclui um espectro de anormalidades que vatildeo desde uma ligeira falta de
insulina causando hiperglicemia ateacute a uma marcada falta de insulina e prolongada
insulinopenia causando cetoacidose e depleccedilatildeo de electroacutelitos16
Em seguimento a uma ingestatildeo alimentar uma porccedilatildeo da glucose que eacute
absorvida para a circulaccedilatildeo portal eacute removida pelo fiacutegado transformando-se em
reserva de glicogeacutenio convertida em liacutepido ou consumida pelas vias de geraccedilatildeo de
energia Estes satildeo processos que consequentemente satildeo diminuiacutedos devido agrave
deficiecircncia de insulina resultando num aumento da absorccedilatildeo de glucose pela
circulaccedilatildeo sisteacutemica (figura 2) Na diabetes surge diminuiccedilatildeo da entrada de glucose
no muacutesculo-esqueleacutetico em consequecircncia agrave deficiecircncia de insulina e marcada
diminuiccedilatildeo da actividade do transportador Glut-4 por falta de estimulaccedilatildeo insuliacutenica
na superfiacutecie membranar Em outros tecidos sensiacuteveis agrave insulina como o tecido
adiposo e o miocaacuterdio tambeacutem existe reduccedilatildeo da entrada de glucose e do seu
metabolismo16
A hiperglicemia causada pela diabetes natildeo controlada torna-se cada vez
maior agravando a situaccedilatildeo pois a baixa concentraccedilatildeo de insulina leva ao
aparecimento de respostas metaboacutelicas exageradas que normalmente servem para
proteger contra o aparecimento de uma hipoglicemia em jejum Estas respostas a
um baixo niacutevel de insulina incluem inicialmente conversatildeo das reservas de
glicogeacutenio em glucose e em simultacircneo a estimulaccedilatildeo das enzimas hepaacuteticas
envolvidas na gluconeogeacutenese resultando num aumento da produccedilatildeo de glucose
derivada de produtos da glicoacutelise muscular (como o lactato e piruvato) aminoaacutecidos
12
Joana Bettencourt Porto 2010
das proteiacutenas musculares e glicerol das reservas de TG dos adipoacutecitos Com a
persistente deficiecircncia de insulina vai haver depleccedilatildeo das reservas de glicogeacutenio e a
gluconeogeacutenese hepaacutetica torna-se o maior factor de aumento da hiperglicemia
Seguindo-se a depleccedilatildeo das reservas de proteiacutena e gordura para a produccedilatildeo
exagerada de glucose a qual contribui para o agravamento da hiperglicemia jaacute
existente16
Figura 2 Eventos metaboacutelicos que levam a hipergliceacutemia num estado poacutes-absortivo na Diabetes
Mellitus natildeo controlada (retirado de16)
O niacutevel elevado de FFA que se encontra na DM tipo 2 tem um papel muito
importante no aumento da produccedilatildeo hepaacutetica de glucose24
A acumulaccedilatildeo excessiva de glucose em circulaccedilatildeo e no espaccedilo extracelular
leva a um movimento da aacutegua para fora das ceacutelulas com vista a manter o balanccedilo
osmoacutetico causando desidrataccedilatildeo intracelular e consequente diurese com perda de
electroacutelitos sendo a sua severidade dependente da duraccedilatildeo da hiperglicemia Isto
leva inicialmente a sintomas como poliuacuteria e polidiacutepsia e posteriormente caso se
13
Joana Bettencourt Porto 2010
agrave e prolongue a deficiecircncia de insulina a perda de grandes quantidades de
glucose pela urina e perda de peso Caso a hiperosmolaridade natildeo seja
compensada com a adequada ingestatildeo de aacutegua pode em caso extremo dar origem
a coma hiperosmolar16
Vitaminas Antioxidantes
Membros do Food and Nutrition Board do National Research Council (United
States) definiram antioxidante alimentar como uma substacircncia nos alimentos que
diminui consideravelmente os efeitos adversos causados pelas ROS espeacutecies
reactivas de nitrogeacutenio ou ambas numa normal funccedilatildeo fisioloacutegica em humanos26
O potencial efeito beneacutefico dos antioxidantes eacute proteger contra a doenccedila
sendo isto utilizado como argumento para a recomendaccedilatildeo do aumento do consumo
de diversos nutrientes antioxidantes26
Existem diversos antioxidantes como as vitaminas C e E e β-caroteno
flavonoacuteides seleacutenio licopeno compostos fenoacutelicos entre outros No entanto este
trabalho iraacute debruccedilar-se apenas sobre as vitaminas antioxidantes (vitamina E e C e
β-caroteno)
A ingestatildeo diaacuteria recomendada (DRIrsquos) para estas vitaminas encontra-se
tabelada no Anexo B27
Vitamina E
A vitamina E tambeacutem designada por tocoferol eacute o maior antioxidante
lipossoluacutevel do sistema de defesa antioxidante das ceacutelulas sendo obtida atraveacutes da
alimentaccedilatildeo2628 Esta vitamina pode encontrar-se em diversas formas como - α β γ
e δ-tocoferol - e α-tocotrienol2628-29 sendo a mais comum a α-tocoferol
14
Joana Bettencourt Porto 2010
A vitamina E localiza-se primariamente nas estruturas fosfolipiacutedicas das
membranas celulares26
Papel da vitamina E nos processos metaboacutelicos humanos
As moleacuteculas desta vitamina doam facilmente um hidrogeacutenio do grupo
hidroxilo (-OH) da sua estrutura em anel aos radicais livres tornando-os natildeo
reactivos26
A principal funccedilatildeo bioloacutegica da vitamina E eacute proteger os PUFAs e outros
componentes das membranas celulares e as LDL da oxidaccedilatildeo pelos radicais livres
(figura 3) A sua localizaccedilatildeo nas ceacutelulas e nos componentes das membranas
proporciona um maior efeito protector Apoacutes cada reacccedilatildeo com os radicais livres eacute
rapidamente regenerada possivelmente por outros antioxidantes1326
A oxidaccedilatildeo dos PUFAs leva a distuacuterbios na estrutura e funccedilotildees da membrana
e consequentes problemas na funccedilatildeo celular1326
LDL
Figura 3 Diagrama ilustrativo do efeito dos radicais livres especificamente oxigeacutenio toacutexico nas LDL
na ausecircncia e presenccedila da vitamina E (Adaptado de29)
Elevados niacuteveis de produtos derivados da peroxidaccedilatildeo lipiacutedica encontram-se
associados com inuacutemeras doenccedilas e condiccedilotildees cliacutenicas26
Polipeptideo apo B danificado
Digestatildeo do LDL no fagoacutecito e acumulaccedilatildeo de colesterol em alguns tipos de fagoacutecitos
Oxigeacutenio Toacutexico
Entrada para os fagoacutecitos
Interrupccedilatildeo na aquisiccedilatildeo de Polipeptideo apo B danificado
Digestatildeo do LDL e conversatildeo de colesterol em aacutecidos biliares
Oxigeacutenio Toacutexico
Entrada para os hepatoacutecitos
LDL com Vitamina E
15
Joana Bettencourt Porto 2010
A absorccedilatildeo desta vitamina eacute realizada no intestino e depende da secreccedilatildeo
biliar e da formaccedilatildeo de micelas passando em seguida pelos enteroacutecitos onde eacute
incorporada nos quilomicrons e secretada para o espaccedilo intracelular sistema
linfaacutetico e subsequentemente para a circulaccedilatildeo sanguiacutenea Em seguida pode ser
transferida para as HDL LDL e VLDL2629
Vitamina C
A vitamina C tambeacutem designada por aacutecido ascoacuterbico ou ascorbato eacute uma
vitamina hidrossoluacutevel com capacidade antioxidante 132629
Papel da vitamina C nos processos metaboacutelicos humanos
A vitamina C actua como um dador de electrotildees podendo ser um agente
redutor ou antioxidante Eacute um potente antioxidante pelo facto de doar um aacutetomo de
hidrogeacutenio e formar um radical livre ndash ascorbil ndash relativamente estaacutevel (aniatildeo L-
ascorbato por exemplo) Como possui capacidade de captar e neutralizar os ROS o
ascorbato torna-se efectivo contra o aniatildeo radical superoacutexido peroacutexido de
hidrogeacutenio radical hidroxilo e oxigeacutenio livre Esta vitamina tambeacutem capta e
neutraliza as espeacutecies reactivas de NO prevenindo a nitrosaccedilatildeo das moleacuteculas alvo
O radical livre ascorbil pode ser convertido de volta a ascorbato reduzido aceitando
outro aacutetomo de hidrogeacutenio ou submeter-se agrave oxidaccedilatildeo para dehidroascorbato (figura
4) Este uacuteltimo vai ser reduzido novamente a ascorbato nos eritroacutecitos pela
glutationa ou pelo NADPH26
Assim todos estes mecanismos proporcionam a reciclagem da vitamina C
mantendo o ascorbato na forma reduzida para proporcionar bons niacuteveis de vitamina
C para uma oacuteptima actividade antioxidante Esta reciclagem depende do ambiente
16
Joana Bettencourt Porto 2010
reduzido que existe nas ceacutelulas metabolicamente activas sendo que em tecidos
atoacutepicos ou tecidos expostos a inflamaccedilatildeo a viabilidade das ceacutelulas pode falhar e
com isso diminuir a habilidade de reciclagem da vitamina C26
RH R RH
Figura 4 Possiacutevel acccedilatildeo da vitamina C na reduccedilatildeo dos danos causados pelos radicais (adaptado
de29)
Vitamina A e β-Caroteno
A vitamina A tambeacutem designada por retinol eacute um nutriente essencial ao
organismo humano para se estabelecer o normal funcionamento do sistema visual
crescimento e desenvolvimento correcto e para manter a integridade celular dos
epiteacutelios funccedilatildeo imune e reproduccedilatildeo As necessidades diaacuterias desta vitamina satildeo
normalmente provenientes do eacutester de retinil e carotenoacuteides (exemplo β-caroteno)
(figura 5)1326
O eacutester de retinil e o caroteno satildeo hidrolizados a retinol no intestino e em
seguida transportados pela linfa ateacute ao fiacutegado como parte integrante dos
quilomicrons e lipoproteinas No fiacutegado o retinol liga-se agrave RBP e migra ligado agrave preacute-
albumina seacuterica atraveacutes do sangue ateacute aos tecidos Cerca de 90 da vitamina A
fica armazenada no fiacutegado para subsequentemente ser depositada noutros oacutergatildeos
A RBP transporta a vitamina A na circulaccedilatildeo a qual posteriormente poderaacute ser
removida pelos rins132629
Ascorbato Semidehidroascorbato
HO HOH
17
Joana Bettencourt Porto 2010
Figura 5 Forma pela qual a vitamina A chega agraves ceacutelulas alvo dos oacutergatildeos (retirado de13)
Papel do β-Caroteno nos processos metaboacutelicos humanos
Existem diversos carotenoacuteides com actividade proacute-vitamina A sendo o β-
caroteno o mais importante26
As propriedades antioxidantes dos carotenoacuteides encontram-se directamente
relacionadas com o extenso sistema de ligaccedilotildees duplas e com as estruturas em anel
presentes nas suas moleacuteculas As espeacutecies reactivas captadas e neutralizadas
pelos carotenoacuteides satildeo os aniotildees superoacutexido (O2-) e os radicais peroxilo26
Burton e Ingold (1984) foram os primeiros a dar atenccedilatildeo agraves propriedades de
captaccedilatildeo e neutralizaccedilatildeo que o β-caroteno possui mostrando atraveacutes de estudos in
vitro que o β-caroteno era efectivo na reduccedilatildeo da taxa de peroxidaccedilatildeo lipiacutedica pela
baixa concentraccedilatildeo de oxigeacutenio encontrada nos tecidos26
18
Joana Bettencourt Porto 2010
Enquadramento das Vitaminas Antioxidantes na fisiop atologia da Diabetes
Mellitus tipo 2
Indiviacuteduos com diabetes mostram um elevado niacutevel de stress oxidativo
produzindo uma grande quantidade de radicais livres222830-32 Assim pode pensar-
se na forma como as vitaminas antioxidantes podem prevenir ou atenuar esse stress
oxidativo de forma a evitar a disfunccedilatildeo endotelial ou ateacute mesmo possiacuteveis problemas
ateroscleroacuteticos
Na diabetes a hiperglicemia o excesso de FFA e a resistecircncia agrave insulina
geram eventos metaboacutelicos adversos nas ceacutelulas endoteliais prejudicando a funccedilatildeo
endotelial com consequente aumento da vasoconstriccedilatildeo inflamaccedilatildeo e promoccedilatildeo de
trombose (figura 6) Subsequentemente a diminuiccedilatildeo do NO e aumento das
concentraccedilotildees de endotelina-1 e angiotensina II levam a um aumento do toacutenus
vascular crescimento e migraccedilatildeo das ceacutelulas do muacutesculo liso vascular a activaccedilatildeo
do NF-kB (transcription factors nuclear factor) e do activador da proteiacutena 1 induzem
a expressatildeo do gene inflamatoacuterio com libertaccedilatildeo de quimiocinas (leukocyte-
attracting) aumento da produccedilatildeo de citocinas inflamatoacuterias e aumento da expressatildeo
de moleacuteculas de adesatildeo celular o aumento da produccedilatildeo do factor tecidual e de
plasminogeacutenio activadorinibidor 1 datildeo origem a um ambiente proacute-tromboacutetico
enquanto os niacuteveis diminuiacutedos de NO derivado do endoteacutelio e de prostaciclinas
beneficiam a activaccedilatildeo plaquetar30
O NO inibe a adesatildeo de plaquetas e sua agregaccedilatildeo reduz a aderecircncia dos
monoacutecitos ao endoteacutelio a proliferaccedilatildeo do muacutesculo liso vascular e elimina a
capacidade dos monoacutecitos para oxidar as LDL22
19
Joana Bettencourt Porto 2010
Figura 6 Disfunccedilatildeo endotelial na diabetes (retirado de30)
A hiperglicemia inibe a produccedilatildeo de NO por bloqueio do eNOS synthase
activation e pelo aumento da produccedilatildeo de ROS especialmente o aniatildeo superoacutexido
(O2-) nas ceacutelulas do muacutesculo liso vascular2230-31
A resistecircncia agrave insulina conduz a um excesso de libertaccedilatildeo de FFA do tecido
adiposo os quais activam a enzima proteiacutena C quinase inibem a fosfatidilinositol-3
(PI-3) quinase (agonista da via eNOS) e aumentam a produccedilatildeo de ROS Tais
mecanismos prejudicam directamente a produccedilatildeo de NO eou diminuem a sua
biodisponibilidade30
A par destes processos ocorre oxidaccedilatildeo das LDL captura destas pelos
monoacutecitos via receptores captadores e neutralizadores (scavenger) e acumulaccedilatildeo
nas ceacutelulas provocando lesotildees ateroscleroacuteticas Assim a diabetes altera as funccedilotildees
do muacutesculo liso vascular promovendo a formaccedilatildeo de lesotildees ateroscleroacuteticas
instabilidade das placas de ateroma e sequelas cliacutenicas pelo aumento de tais
20
Joana Bettencourt Porto 2010
processos patoloacutegicos2230 Pessoas com diabetes possuem elevados niacuteveis de auto-
anticorpos para a oxidaccedilatildeo das LDL e aumento da susceptibilidade de oxidaccedilatildeo
destas31 As vitaminas E e C e β-caroteno podem impedir que tal aconteccedila pelos
seguintes motivos captam e neutralizam as ROS e outros radicais livres impedindo
a peroxidaccedilatildeo lipiacutedica e levando a que natildeo se verifique deposiccedilatildeo de placas de
ateroma Por outro lado a reduccedilatildeo das ROS pelas vitaminas antioxidantes vai fazer
com que se mantenha uma produccedilatildeo normal de NO nas ceacutelulas do muacutesculo liso
vascular havendo inibiccedilatildeo da adesatildeo de plaquetas e sua agregaccedilatildeo reduccedilatildeo da
aderecircncia dos monoacutecitos ao endoteacutelio inibiccedilatildeo da proliferaccedilatildeo do muacutesculo liso
vascular e uma reduccedilatildeo ciacuteclica da capacidade dos monoacutecitos para oxidar as LDL
Segundo Antonio Ceriello existe uma associaccedilatildeo entre stress oxidativo e
desenvolvimento de complicaccedilotildees cliacutenicas na diabetes Ceriello diz ainda ldquoThis is the
key pathwayrdquo em relaccedilatildeo ao fenoacutemeno de produccedilatildeo de radicais livres aquando da
passagem da glucose pelos tecidos e sua transformaccedilatildeo em energia pela
mitococircndria sugerindo que o stress oxidativo pode ser central levando a ldquoefeitos
diabetogeacutenicosrdquo nas ceacutelulas-β no endoteacutelio e nos tecidos alvo da insulina Refere
Ceriello que alguns agentes antioxidantes podem levar a abordagens de tratamento
tanto na diminuiccedilatildeo de DCV como na diminuiccedilatildeo do desenvolvimento da Diabetes28
Eva Lonn analisou dados para o benefiacutecio de um tratamento anti-inflamatoacuterio
concordando que o stress oxidativo eacute o maior mecanismo de aterogeacutenese em parte
por causar disfunccedilatildeo endotelial28
Zachary e Bloomgarden referem que vastos estudos epidemioloacutegicos
sugerem que o risco de DCV eacute maior em regiotildees com baixa ingestatildeo de
antioxidantes particularmente vitaminas antioxidantes28 Existem evidecircncias dos
benefiacutecios dos antioxidantes na prevenccedilatildeo de DCV32
21
Joana Bettencourt Porto 2010
Antioxidantes como as vitaminas C E e A satildeo alvo de estudos intensivos para
prevenir complicaccedilotildees a longo termo da DM tipo 2933 A vitamina E eacute o mais
eficiente antioxidante que protege os tecidos e membranas dos danos oxidativos A
vitamina C possui a habilidade de regenerar os tocoferois e tocotrienois E haacute
referecircncia de que os carotenoacuteides podem fazer parte dos mecanismos antioxidantes
das ceacutelulas actuando como antioxidantes ou modificando os niacuteveis de outros9 Visto
que as vitaminas antioxidantes tecircm capacidade de actuar nos processos de stress
oxidativo existentes na DM tipo 2 potildee-se a hipoacutetese de que tais vitaminas podem ter
grande pertinecircncia na prevenccedilatildeo primaacuteria secundaacuteria e terciaacuteria de tal patologia
Meydani e Azzi referem que o stress oxidativo eacute responsaacutevel por inflamaccedilatildeo
sisteacutemica disfunccedilatildeo endotelial diminuiccedilatildeo da secreccedilatildeo das ceacutelulas-β e
comprometimento da utilizaccedilatildeo de glucose nos tecidos perifeacutericos fenoacutemenos estes
que aceleram o desenvolvimento e progressatildeo da DM tipo 2 Assim sendo
antioxidantes como as vitaminas C e E e β-caroteno satildeo assumidos como ideais
para reverter o stress oxidativo e suas consequecircncias11
Estudos experimentais sugerem que o stress oxidativo compromete a
secreccedilatildeo de insulina pelas ceacutelulas-β interfere com o armazenamento de glucose
nos tecidos perifeacutericos e induz inflamaccedilatildeo sisteacutemica acelerando o desenvolvimento
e progressatildeo da DM tipo 234-36
O stress oxidativo causado pelo aumento da produccedilatildeo de ROS e baixos
niacuteveis de antioxidantes encontram-se implicados na patogeacutenese da DM tipo 2 e suas
complicaccedilotildees34
Alguns estudos prospectivos demonstram que um elevado consumo de
hortofrutiacutecolas pode diminuir o risco de desenvolver diabetes sugerindo que os
antioxidantes provenientes da alimentaccedilatildeo podem ter um efeito sineacutergico937-38
22
Joana Bettencourt Porto 2010
Liu et al34 referem que estudos in vitro indicam que a vitamina E pode
melhorar a acccedilatildeo da insulina e a secreccedilatildeo desta pela protecccedilatildeo dos tecidos
perifeacutericos e ceacutelulas-β dos radicais livres Similarmente pensa-se que o β-caroteno
possa ter em efeito protector contra o desenvolvimento da DM tipo 2 visto possuir
efeito antioxidante Os resultados dum estudo com ratinhos alimentados com muita
frutose evidenciam que a vitamina E possui um efeito beneacutefico na sensibilidade agrave
insulina39
Segundo um largo estudo prospectivo na populaccedilatildeo Finlandesa a vitamina E
e alguns carotenoacuteides encontram-se significativamente associados com a reduccedilatildeo
do risco de DM tipo 2 RR=069 (95 CI 051-094 p=0003) e RR=058 (95 CI
044-078 plt0001) respectivamente Em relaccedilatildeo agrave vitamina C natildeo existe
evidecircncias entre a sua ingestatildeo e o risco de desenvolver DM tipo 2 Este estudo
suporta a hipoacutetese de que o desenvolvimento da DM tipo 2 pode ser reduzida pela
ingestatildeo de antioxidantes na dieta9
Os resultados do estudo efectuado com ratinhos diabeacuteticos (C57BLKsJ-
dbdb) mostram que o tratamento antioxidante utilizado (N-acetyl-L-cysteine e
vitaminas C e E) eacute beneacutefico no tratamento da diabetes e pode promover protecccedilatildeo
agraves ceacutelulas-β contra a toxicidade causada pela glucose nos ratinhos10
Contudo no Womenrsquos Health Study natildeo se encontra efeito beneacutefico
significativo na administraccedilatildeo de 600 IU de vitamina E todos os dias durante 10
anos no risco de DM tipo 2 em mulheres aparentemente saudaacuteveis com 45 ou mais
anos de idade34 Num estudo com mulheres com elevado risco de DCV tambeacutem natildeo
existiu significado estatiacutestico no efeito da suplementaccedilatildeo com vitaminas C e E e β-
caroteno no risco de desenvolver DM tipo 212
23
Joana Bettencourt Porto 2010
Discussatildeo e Conclusotildees
Apesar de natildeo existir ainda consenso quanto ao papel beneacutefico das
vitaminas antioxidantes na DM tipo 2 apoacutes revisatildeo de diversos estudos conclui-se
que eacute relevante incentivar o consumo de alimentos ricos em vitaminas antioxidantes
visto existirem evidecircncias do seu efeito beneacutefico nos trecircs niacuteveis de prevenccedilatildeo da DM
tipo 2
Segundo The European Prospective Investigation of Cancer (EPIC) - Norfolk
Study a densidade energeacutetica dos alimentos ingeridos estaacute positivamente associada
com a incidecircncia da diabetes40
Com base em muacuteltiplos estudos conclui-se que estilos de vida saudaacuteveis
com uma alimentaccedilatildeo saudaacutevel satildeo determinantes na prevenccedilatildeo da diabetes47-
81841-42 The Finnish Diabetes Prevention Study demonstra a eficaacutecia e viabilidade
dum programa de intervenccedilatildeo nos estilos de vida na prevenccedilatildeo e atraso da DM tipo
241 Assim uma dieta saudaacutevel actividade fiacutesica regular manter um peso corporal
normal e evitar o uso de tabaco pode prevenir ou retardar o aparecimento da
diabetes1192330
A OMS prevecirc que a prevalecircncia global da DM tipo 2 duplique de 1995 para
202518 Dado o impacto esmagador que esta patologia tem a niacutevel social e
econoacutemico e na qualidade de vida das pessoas torna-se imperioso investir na sua
prevenccedilatildeo e tratamento
Para se inverter esta tendecircncia crescente de desenvolvimento eou
agravamento da DM tipo 2 seria relevante voltar um pouco aos haacutebitos alimentares
tradicionais portugueses agrave base de sopas fruta e tempero de alimentos com o nosso
tiacutepico azeite
24
Joana Bettencourt Porto 2010
Este tema requer que futuramente sejam realizados mais estudos de forma
a compreender-se melhor a pertinecircncia das vitaminas antioxidantes ao niacutevel da
prevenccedilatildeo e tratamento da DM tipo 2
25
Joana Bettencourt Porto 2010
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30
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexos
Iacutendice de Anexos
Anexo A31
Anexo B32
31
Anexo A
Tabela 1 Criteacuterios de diagnoacutestico da Diabetes (retirado de15)
32
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexo B
Tabela 2 DRIrsquos para as vitaminas C e E (retirado de 27)
Joana Bettencourt Porto 2010
33
Tabela 3 DRIrsquos para a vitamina A (retirado de 27)
12
Joana Bettencourt Porto 2010
das proteiacutenas musculares e glicerol das reservas de TG dos adipoacutecitos Com a
persistente deficiecircncia de insulina vai haver depleccedilatildeo das reservas de glicogeacutenio e a
gluconeogeacutenese hepaacutetica torna-se o maior factor de aumento da hiperglicemia
Seguindo-se a depleccedilatildeo das reservas de proteiacutena e gordura para a produccedilatildeo
exagerada de glucose a qual contribui para o agravamento da hiperglicemia jaacute
existente16
Figura 2 Eventos metaboacutelicos que levam a hipergliceacutemia num estado poacutes-absortivo na Diabetes
Mellitus natildeo controlada (retirado de16)
O niacutevel elevado de FFA que se encontra na DM tipo 2 tem um papel muito
importante no aumento da produccedilatildeo hepaacutetica de glucose24
A acumulaccedilatildeo excessiva de glucose em circulaccedilatildeo e no espaccedilo extracelular
leva a um movimento da aacutegua para fora das ceacutelulas com vista a manter o balanccedilo
osmoacutetico causando desidrataccedilatildeo intracelular e consequente diurese com perda de
electroacutelitos sendo a sua severidade dependente da duraccedilatildeo da hiperglicemia Isto
leva inicialmente a sintomas como poliuacuteria e polidiacutepsia e posteriormente caso se
13
Joana Bettencourt Porto 2010
agrave e prolongue a deficiecircncia de insulina a perda de grandes quantidades de
glucose pela urina e perda de peso Caso a hiperosmolaridade natildeo seja
compensada com a adequada ingestatildeo de aacutegua pode em caso extremo dar origem
a coma hiperosmolar16
Vitaminas Antioxidantes
Membros do Food and Nutrition Board do National Research Council (United
States) definiram antioxidante alimentar como uma substacircncia nos alimentos que
diminui consideravelmente os efeitos adversos causados pelas ROS espeacutecies
reactivas de nitrogeacutenio ou ambas numa normal funccedilatildeo fisioloacutegica em humanos26
O potencial efeito beneacutefico dos antioxidantes eacute proteger contra a doenccedila
sendo isto utilizado como argumento para a recomendaccedilatildeo do aumento do consumo
de diversos nutrientes antioxidantes26
Existem diversos antioxidantes como as vitaminas C e E e β-caroteno
flavonoacuteides seleacutenio licopeno compostos fenoacutelicos entre outros No entanto este
trabalho iraacute debruccedilar-se apenas sobre as vitaminas antioxidantes (vitamina E e C e
β-caroteno)
A ingestatildeo diaacuteria recomendada (DRIrsquos) para estas vitaminas encontra-se
tabelada no Anexo B27
Vitamina E
A vitamina E tambeacutem designada por tocoferol eacute o maior antioxidante
lipossoluacutevel do sistema de defesa antioxidante das ceacutelulas sendo obtida atraveacutes da
alimentaccedilatildeo2628 Esta vitamina pode encontrar-se em diversas formas como - α β γ
e δ-tocoferol - e α-tocotrienol2628-29 sendo a mais comum a α-tocoferol
14
Joana Bettencourt Porto 2010
A vitamina E localiza-se primariamente nas estruturas fosfolipiacutedicas das
membranas celulares26
Papel da vitamina E nos processos metaboacutelicos humanos
As moleacuteculas desta vitamina doam facilmente um hidrogeacutenio do grupo
hidroxilo (-OH) da sua estrutura em anel aos radicais livres tornando-os natildeo
reactivos26
A principal funccedilatildeo bioloacutegica da vitamina E eacute proteger os PUFAs e outros
componentes das membranas celulares e as LDL da oxidaccedilatildeo pelos radicais livres
(figura 3) A sua localizaccedilatildeo nas ceacutelulas e nos componentes das membranas
proporciona um maior efeito protector Apoacutes cada reacccedilatildeo com os radicais livres eacute
rapidamente regenerada possivelmente por outros antioxidantes1326
A oxidaccedilatildeo dos PUFAs leva a distuacuterbios na estrutura e funccedilotildees da membrana
e consequentes problemas na funccedilatildeo celular1326
LDL
Figura 3 Diagrama ilustrativo do efeito dos radicais livres especificamente oxigeacutenio toacutexico nas LDL
na ausecircncia e presenccedila da vitamina E (Adaptado de29)
Elevados niacuteveis de produtos derivados da peroxidaccedilatildeo lipiacutedica encontram-se
associados com inuacutemeras doenccedilas e condiccedilotildees cliacutenicas26
Polipeptideo apo B danificado
Digestatildeo do LDL no fagoacutecito e acumulaccedilatildeo de colesterol em alguns tipos de fagoacutecitos
Oxigeacutenio Toacutexico
Entrada para os fagoacutecitos
Interrupccedilatildeo na aquisiccedilatildeo de Polipeptideo apo B danificado
Digestatildeo do LDL e conversatildeo de colesterol em aacutecidos biliares
Oxigeacutenio Toacutexico
Entrada para os hepatoacutecitos
LDL com Vitamina E
15
Joana Bettencourt Porto 2010
A absorccedilatildeo desta vitamina eacute realizada no intestino e depende da secreccedilatildeo
biliar e da formaccedilatildeo de micelas passando em seguida pelos enteroacutecitos onde eacute
incorporada nos quilomicrons e secretada para o espaccedilo intracelular sistema
linfaacutetico e subsequentemente para a circulaccedilatildeo sanguiacutenea Em seguida pode ser
transferida para as HDL LDL e VLDL2629
Vitamina C
A vitamina C tambeacutem designada por aacutecido ascoacuterbico ou ascorbato eacute uma
vitamina hidrossoluacutevel com capacidade antioxidante 132629
Papel da vitamina C nos processos metaboacutelicos humanos
A vitamina C actua como um dador de electrotildees podendo ser um agente
redutor ou antioxidante Eacute um potente antioxidante pelo facto de doar um aacutetomo de
hidrogeacutenio e formar um radical livre ndash ascorbil ndash relativamente estaacutevel (aniatildeo L-
ascorbato por exemplo) Como possui capacidade de captar e neutralizar os ROS o
ascorbato torna-se efectivo contra o aniatildeo radical superoacutexido peroacutexido de
hidrogeacutenio radical hidroxilo e oxigeacutenio livre Esta vitamina tambeacutem capta e
neutraliza as espeacutecies reactivas de NO prevenindo a nitrosaccedilatildeo das moleacuteculas alvo
O radical livre ascorbil pode ser convertido de volta a ascorbato reduzido aceitando
outro aacutetomo de hidrogeacutenio ou submeter-se agrave oxidaccedilatildeo para dehidroascorbato (figura
4) Este uacuteltimo vai ser reduzido novamente a ascorbato nos eritroacutecitos pela
glutationa ou pelo NADPH26
Assim todos estes mecanismos proporcionam a reciclagem da vitamina C
mantendo o ascorbato na forma reduzida para proporcionar bons niacuteveis de vitamina
C para uma oacuteptima actividade antioxidante Esta reciclagem depende do ambiente
16
Joana Bettencourt Porto 2010
reduzido que existe nas ceacutelulas metabolicamente activas sendo que em tecidos
atoacutepicos ou tecidos expostos a inflamaccedilatildeo a viabilidade das ceacutelulas pode falhar e
com isso diminuir a habilidade de reciclagem da vitamina C26
RH R RH
Figura 4 Possiacutevel acccedilatildeo da vitamina C na reduccedilatildeo dos danos causados pelos radicais (adaptado
de29)
Vitamina A e β-Caroteno
A vitamina A tambeacutem designada por retinol eacute um nutriente essencial ao
organismo humano para se estabelecer o normal funcionamento do sistema visual
crescimento e desenvolvimento correcto e para manter a integridade celular dos
epiteacutelios funccedilatildeo imune e reproduccedilatildeo As necessidades diaacuterias desta vitamina satildeo
normalmente provenientes do eacutester de retinil e carotenoacuteides (exemplo β-caroteno)
(figura 5)1326
O eacutester de retinil e o caroteno satildeo hidrolizados a retinol no intestino e em
seguida transportados pela linfa ateacute ao fiacutegado como parte integrante dos
quilomicrons e lipoproteinas No fiacutegado o retinol liga-se agrave RBP e migra ligado agrave preacute-
albumina seacuterica atraveacutes do sangue ateacute aos tecidos Cerca de 90 da vitamina A
fica armazenada no fiacutegado para subsequentemente ser depositada noutros oacutergatildeos
A RBP transporta a vitamina A na circulaccedilatildeo a qual posteriormente poderaacute ser
removida pelos rins132629
Ascorbato Semidehidroascorbato
HO HOH
17
Joana Bettencourt Porto 2010
Figura 5 Forma pela qual a vitamina A chega agraves ceacutelulas alvo dos oacutergatildeos (retirado de13)
Papel do β-Caroteno nos processos metaboacutelicos humanos
Existem diversos carotenoacuteides com actividade proacute-vitamina A sendo o β-
caroteno o mais importante26
As propriedades antioxidantes dos carotenoacuteides encontram-se directamente
relacionadas com o extenso sistema de ligaccedilotildees duplas e com as estruturas em anel
presentes nas suas moleacuteculas As espeacutecies reactivas captadas e neutralizadas
pelos carotenoacuteides satildeo os aniotildees superoacutexido (O2-) e os radicais peroxilo26
Burton e Ingold (1984) foram os primeiros a dar atenccedilatildeo agraves propriedades de
captaccedilatildeo e neutralizaccedilatildeo que o β-caroteno possui mostrando atraveacutes de estudos in
vitro que o β-caroteno era efectivo na reduccedilatildeo da taxa de peroxidaccedilatildeo lipiacutedica pela
baixa concentraccedilatildeo de oxigeacutenio encontrada nos tecidos26
18
Joana Bettencourt Porto 2010
Enquadramento das Vitaminas Antioxidantes na fisiop atologia da Diabetes
Mellitus tipo 2
Indiviacuteduos com diabetes mostram um elevado niacutevel de stress oxidativo
produzindo uma grande quantidade de radicais livres222830-32 Assim pode pensar-
se na forma como as vitaminas antioxidantes podem prevenir ou atenuar esse stress
oxidativo de forma a evitar a disfunccedilatildeo endotelial ou ateacute mesmo possiacuteveis problemas
ateroscleroacuteticos
Na diabetes a hiperglicemia o excesso de FFA e a resistecircncia agrave insulina
geram eventos metaboacutelicos adversos nas ceacutelulas endoteliais prejudicando a funccedilatildeo
endotelial com consequente aumento da vasoconstriccedilatildeo inflamaccedilatildeo e promoccedilatildeo de
trombose (figura 6) Subsequentemente a diminuiccedilatildeo do NO e aumento das
concentraccedilotildees de endotelina-1 e angiotensina II levam a um aumento do toacutenus
vascular crescimento e migraccedilatildeo das ceacutelulas do muacutesculo liso vascular a activaccedilatildeo
do NF-kB (transcription factors nuclear factor) e do activador da proteiacutena 1 induzem
a expressatildeo do gene inflamatoacuterio com libertaccedilatildeo de quimiocinas (leukocyte-
attracting) aumento da produccedilatildeo de citocinas inflamatoacuterias e aumento da expressatildeo
de moleacuteculas de adesatildeo celular o aumento da produccedilatildeo do factor tecidual e de
plasminogeacutenio activadorinibidor 1 datildeo origem a um ambiente proacute-tromboacutetico
enquanto os niacuteveis diminuiacutedos de NO derivado do endoteacutelio e de prostaciclinas
beneficiam a activaccedilatildeo plaquetar30
O NO inibe a adesatildeo de plaquetas e sua agregaccedilatildeo reduz a aderecircncia dos
monoacutecitos ao endoteacutelio a proliferaccedilatildeo do muacutesculo liso vascular e elimina a
capacidade dos monoacutecitos para oxidar as LDL22
19
Joana Bettencourt Porto 2010
Figura 6 Disfunccedilatildeo endotelial na diabetes (retirado de30)
A hiperglicemia inibe a produccedilatildeo de NO por bloqueio do eNOS synthase
activation e pelo aumento da produccedilatildeo de ROS especialmente o aniatildeo superoacutexido
(O2-) nas ceacutelulas do muacutesculo liso vascular2230-31
A resistecircncia agrave insulina conduz a um excesso de libertaccedilatildeo de FFA do tecido
adiposo os quais activam a enzima proteiacutena C quinase inibem a fosfatidilinositol-3
(PI-3) quinase (agonista da via eNOS) e aumentam a produccedilatildeo de ROS Tais
mecanismos prejudicam directamente a produccedilatildeo de NO eou diminuem a sua
biodisponibilidade30
A par destes processos ocorre oxidaccedilatildeo das LDL captura destas pelos
monoacutecitos via receptores captadores e neutralizadores (scavenger) e acumulaccedilatildeo
nas ceacutelulas provocando lesotildees ateroscleroacuteticas Assim a diabetes altera as funccedilotildees
do muacutesculo liso vascular promovendo a formaccedilatildeo de lesotildees ateroscleroacuteticas
instabilidade das placas de ateroma e sequelas cliacutenicas pelo aumento de tais
20
Joana Bettencourt Porto 2010
processos patoloacutegicos2230 Pessoas com diabetes possuem elevados niacuteveis de auto-
anticorpos para a oxidaccedilatildeo das LDL e aumento da susceptibilidade de oxidaccedilatildeo
destas31 As vitaminas E e C e β-caroteno podem impedir que tal aconteccedila pelos
seguintes motivos captam e neutralizam as ROS e outros radicais livres impedindo
a peroxidaccedilatildeo lipiacutedica e levando a que natildeo se verifique deposiccedilatildeo de placas de
ateroma Por outro lado a reduccedilatildeo das ROS pelas vitaminas antioxidantes vai fazer
com que se mantenha uma produccedilatildeo normal de NO nas ceacutelulas do muacutesculo liso
vascular havendo inibiccedilatildeo da adesatildeo de plaquetas e sua agregaccedilatildeo reduccedilatildeo da
aderecircncia dos monoacutecitos ao endoteacutelio inibiccedilatildeo da proliferaccedilatildeo do muacutesculo liso
vascular e uma reduccedilatildeo ciacuteclica da capacidade dos monoacutecitos para oxidar as LDL
Segundo Antonio Ceriello existe uma associaccedilatildeo entre stress oxidativo e
desenvolvimento de complicaccedilotildees cliacutenicas na diabetes Ceriello diz ainda ldquoThis is the
key pathwayrdquo em relaccedilatildeo ao fenoacutemeno de produccedilatildeo de radicais livres aquando da
passagem da glucose pelos tecidos e sua transformaccedilatildeo em energia pela
mitococircndria sugerindo que o stress oxidativo pode ser central levando a ldquoefeitos
diabetogeacutenicosrdquo nas ceacutelulas-β no endoteacutelio e nos tecidos alvo da insulina Refere
Ceriello que alguns agentes antioxidantes podem levar a abordagens de tratamento
tanto na diminuiccedilatildeo de DCV como na diminuiccedilatildeo do desenvolvimento da Diabetes28
Eva Lonn analisou dados para o benefiacutecio de um tratamento anti-inflamatoacuterio
concordando que o stress oxidativo eacute o maior mecanismo de aterogeacutenese em parte
por causar disfunccedilatildeo endotelial28
Zachary e Bloomgarden referem que vastos estudos epidemioloacutegicos
sugerem que o risco de DCV eacute maior em regiotildees com baixa ingestatildeo de
antioxidantes particularmente vitaminas antioxidantes28 Existem evidecircncias dos
benefiacutecios dos antioxidantes na prevenccedilatildeo de DCV32
21
Joana Bettencourt Porto 2010
Antioxidantes como as vitaminas C E e A satildeo alvo de estudos intensivos para
prevenir complicaccedilotildees a longo termo da DM tipo 2933 A vitamina E eacute o mais
eficiente antioxidante que protege os tecidos e membranas dos danos oxidativos A
vitamina C possui a habilidade de regenerar os tocoferois e tocotrienois E haacute
referecircncia de que os carotenoacuteides podem fazer parte dos mecanismos antioxidantes
das ceacutelulas actuando como antioxidantes ou modificando os niacuteveis de outros9 Visto
que as vitaminas antioxidantes tecircm capacidade de actuar nos processos de stress
oxidativo existentes na DM tipo 2 potildee-se a hipoacutetese de que tais vitaminas podem ter
grande pertinecircncia na prevenccedilatildeo primaacuteria secundaacuteria e terciaacuteria de tal patologia
Meydani e Azzi referem que o stress oxidativo eacute responsaacutevel por inflamaccedilatildeo
sisteacutemica disfunccedilatildeo endotelial diminuiccedilatildeo da secreccedilatildeo das ceacutelulas-β e
comprometimento da utilizaccedilatildeo de glucose nos tecidos perifeacutericos fenoacutemenos estes
que aceleram o desenvolvimento e progressatildeo da DM tipo 2 Assim sendo
antioxidantes como as vitaminas C e E e β-caroteno satildeo assumidos como ideais
para reverter o stress oxidativo e suas consequecircncias11
Estudos experimentais sugerem que o stress oxidativo compromete a
secreccedilatildeo de insulina pelas ceacutelulas-β interfere com o armazenamento de glucose
nos tecidos perifeacutericos e induz inflamaccedilatildeo sisteacutemica acelerando o desenvolvimento
e progressatildeo da DM tipo 234-36
O stress oxidativo causado pelo aumento da produccedilatildeo de ROS e baixos
niacuteveis de antioxidantes encontram-se implicados na patogeacutenese da DM tipo 2 e suas
complicaccedilotildees34
Alguns estudos prospectivos demonstram que um elevado consumo de
hortofrutiacutecolas pode diminuir o risco de desenvolver diabetes sugerindo que os
antioxidantes provenientes da alimentaccedilatildeo podem ter um efeito sineacutergico937-38
22
Joana Bettencourt Porto 2010
Liu et al34 referem que estudos in vitro indicam que a vitamina E pode
melhorar a acccedilatildeo da insulina e a secreccedilatildeo desta pela protecccedilatildeo dos tecidos
perifeacutericos e ceacutelulas-β dos radicais livres Similarmente pensa-se que o β-caroteno
possa ter em efeito protector contra o desenvolvimento da DM tipo 2 visto possuir
efeito antioxidante Os resultados dum estudo com ratinhos alimentados com muita
frutose evidenciam que a vitamina E possui um efeito beneacutefico na sensibilidade agrave
insulina39
Segundo um largo estudo prospectivo na populaccedilatildeo Finlandesa a vitamina E
e alguns carotenoacuteides encontram-se significativamente associados com a reduccedilatildeo
do risco de DM tipo 2 RR=069 (95 CI 051-094 p=0003) e RR=058 (95 CI
044-078 plt0001) respectivamente Em relaccedilatildeo agrave vitamina C natildeo existe
evidecircncias entre a sua ingestatildeo e o risco de desenvolver DM tipo 2 Este estudo
suporta a hipoacutetese de que o desenvolvimento da DM tipo 2 pode ser reduzida pela
ingestatildeo de antioxidantes na dieta9
Os resultados do estudo efectuado com ratinhos diabeacuteticos (C57BLKsJ-
dbdb) mostram que o tratamento antioxidante utilizado (N-acetyl-L-cysteine e
vitaminas C e E) eacute beneacutefico no tratamento da diabetes e pode promover protecccedilatildeo
agraves ceacutelulas-β contra a toxicidade causada pela glucose nos ratinhos10
Contudo no Womenrsquos Health Study natildeo se encontra efeito beneacutefico
significativo na administraccedilatildeo de 600 IU de vitamina E todos os dias durante 10
anos no risco de DM tipo 2 em mulheres aparentemente saudaacuteveis com 45 ou mais
anos de idade34 Num estudo com mulheres com elevado risco de DCV tambeacutem natildeo
existiu significado estatiacutestico no efeito da suplementaccedilatildeo com vitaminas C e E e β-
caroteno no risco de desenvolver DM tipo 212
23
Joana Bettencourt Porto 2010
Discussatildeo e Conclusotildees
Apesar de natildeo existir ainda consenso quanto ao papel beneacutefico das
vitaminas antioxidantes na DM tipo 2 apoacutes revisatildeo de diversos estudos conclui-se
que eacute relevante incentivar o consumo de alimentos ricos em vitaminas antioxidantes
visto existirem evidecircncias do seu efeito beneacutefico nos trecircs niacuteveis de prevenccedilatildeo da DM
tipo 2
Segundo The European Prospective Investigation of Cancer (EPIC) - Norfolk
Study a densidade energeacutetica dos alimentos ingeridos estaacute positivamente associada
com a incidecircncia da diabetes40
Com base em muacuteltiplos estudos conclui-se que estilos de vida saudaacuteveis
com uma alimentaccedilatildeo saudaacutevel satildeo determinantes na prevenccedilatildeo da diabetes47-
81841-42 The Finnish Diabetes Prevention Study demonstra a eficaacutecia e viabilidade
dum programa de intervenccedilatildeo nos estilos de vida na prevenccedilatildeo e atraso da DM tipo
241 Assim uma dieta saudaacutevel actividade fiacutesica regular manter um peso corporal
normal e evitar o uso de tabaco pode prevenir ou retardar o aparecimento da
diabetes1192330
A OMS prevecirc que a prevalecircncia global da DM tipo 2 duplique de 1995 para
202518 Dado o impacto esmagador que esta patologia tem a niacutevel social e
econoacutemico e na qualidade de vida das pessoas torna-se imperioso investir na sua
prevenccedilatildeo e tratamento
Para se inverter esta tendecircncia crescente de desenvolvimento eou
agravamento da DM tipo 2 seria relevante voltar um pouco aos haacutebitos alimentares
tradicionais portugueses agrave base de sopas fruta e tempero de alimentos com o nosso
tiacutepico azeite
24
Joana Bettencourt Porto 2010
Este tema requer que futuramente sejam realizados mais estudos de forma
a compreender-se melhor a pertinecircncia das vitaminas antioxidantes ao niacutevel da
prevenccedilatildeo e tratamento da DM tipo 2
25
Joana Bettencourt Porto 2010
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interventions for the prevention of type 2 diabetes Proc Nutr Soc 2009 68(1)55-
70
30
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexos
Iacutendice de Anexos
Anexo A31
Anexo B32
31
Anexo A
Tabela 1 Criteacuterios de diagnoacutestico da Diabetes (retirado de15)
32
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexo B
Tabela 2 DRIrsquos para as vitaminas C e E (retirado de 27)
Joana Bettencourt Porto 2010
33
Tabela 3 DRIrsquos para a vitamina A (retirado de 27)
13
Joana Bettencourt Porto 2010
agrave e prolongue a deficiecircncia de insulina a perda de grandes quantidades de
glucose pela urina e perda de peso Caso a hiperosmolaridade natildeo seja
compensada com a adequada ingestatildeo de aacutegua pode em caso extremo dar origem
a coma hiperosmolar16
Vitaminas Antioxidantes
Membros do Food and Nutrition Board do National Research Council (United
States) definiram antioxidante alimentar como uma substacircncia nos alimentos que
diminui consideravelmente os efeitos adversos causados pelas ROS espeacutecies
reactivas de nitrogeacutenio ou ambas numa normal funccedilatildeo fisioloacutegica em humanos26
O potencial efeito beneacutefico dos antioxidantes eacute proteger contra a doenccedila
sendo isto utilizado como argumento para a recomendaccedilatildeo do aumento do consumo
de diversos nutrientes antioxidantes26
Existem diversos antioxidantes como as vitaminas C e E e β-caroteno
flavonoacuteides seleacutenio licopeno compostos fenoacutelicos entre outros No entanto este
trabalho iraacute debruccedilar-se apenas sobre as vitaminas antioxidantes (vitamina E e C e
β-caroteno)
A ingestatildeo diaacuteria recomendada (DRIrsquos) para estas vitaminas encontra-se
tabelada no Anexo B27
Vitamina E
A vitamina E tambeacutem designada por tocoferol eacute o maior antioxidante
lipossoluacutevel do sistema de defesa antioxidante das ceacutelulas sendo obtida atraveacutes da
alimentaccedilatildeo2628 Esta vitamina pode encontrar-se em diversas formas como - α β γ
e δ-tocoferol - e α-tocotrienol2628-29 sendo a mais comum a α-tocoferol
14
Joana Bettencourt Porto 2010
A vitamina E localiza-se primariamente nas estruturas fosfolipiacutedicas das
membranas celulares26
Papel da vitamina E nos processos metaboacutelicos humanos
As moleacuteculas desta vitamina doam facilmente um hidrogeacutenio do grupo
hidroxilo (-OH) da sua estrutura em anel aos radicais livres tornando-os natildeo
reactivos26
A principal funccedilatildeo bioloacutegica da vitamina E eacute proteger os PUFAs e outros
componentes das membranas celulares e as LDL da oxidaccedilatildeo pelos radicais livres
(figura 3) A sua localizaccedilatildeo nas ceacutelulas e nos componentes das membranas
proporciona um maior efeito protector Apoacutes cada reacccedilatildeo com os radicais livres eacute
rapidamente regenerada possivelmente por outros antioxidantes1326
A oxidaccedilatildeo dos PUFAs leva a distuacuterbios na estrutura e funccedilotildees da membrana
e consequentes problemas na funccedilatildeo celular1326
LDL
Figura 3 Diagrama ilustrativo do efeito dos radicais livres especificamente oxigeacutenio toacutexico nas LDL
na ausecircncia e presenccedila da vitamina E (Adaptado de29)
Elevados niacuteveis de produtos derivados da peroxidaccedilatildeo lipiacutedica encontram-se
associados com inuacutemeras doenccedilas e condiccedilotildees cliacutenicas26
Polipeptideo apo B danificado
Digestatildeo do LDL no fagoacutecito e acumulaccedilatildeo de colesterol em alguns tipos de fagoacutecitos
Oxigeacutenio Toacutexico
Entrada para os fagoacutecitos
Interrupccedilatildeo na aquisiccedilatildeo de Polipeptideo apo B danificado
Digestatildeo do LDL e conversatildeo de colesterol em aacutecidos biliares
Oxigeacutenio Toacutexico
Entrada para os hepatoacutecitos
LDL com Vitamina E
15
Joana Bettencourt Porto 2010
A absorccedilatildeo desta vitamina eacute realizada no intestino e depende da secreccedilatildeo
biliar e da formaccedilatildeo de micelas passando em seguida pelos enteroacutecitos onde eacute
incorporada nos quilomicrons e secretada para o espaccedilo intracelular sistema
linfaacutetico e subsequentemente para a circulaccedilatildeo sanguiacutenea Em seguida pode ser
transferida para as HDL LDL e VLDL2629
Vitamina C
A vitamina C tambeacutem designada por aacutecido ascoacuterbico ou ascorbato eacute uma
vitamina hidrossoluacutevel com capacidade antioxidante 132629
Papel da vitamina C nos processos metaboacutelicos humanos
A vitamina C actua como um dador de electrotildees podendo ser um agente
redutor ou antioxidante Eacute um potente antioxidante pelo facto de doar um aacutetomo de
hidrogeacutenio e formar um radical livre ndash ascorbil ndash relativamente estaacutevel (aniatildeo L-
ascorbato por exemplo) Como possui capacidade de captar e neutralizar os ROS o
ascorbato torna-se efectivo contra o aniatildeo radical superoacutexido peroacutexido de
hidrogeacutenio radical hidroxilo e oxigeacutenio livre Esta vitamina tambeacutem capta e
neutraliza as espeacutecies reactivas de NO prevenindo a nitrosaccedilatildeo das moleacuteculas alvo
O radical livre ascorbil pode ser convertido de volta a ascorbato reduzido aceitando
outro aacutetomo de hidrogeacutenio ou submeter-se agrave oxidaccedilatildeo para dehidroascorbato (figura
4) Este uacuteltimo vai ser reduzido novamente a ascorbato nos eritroacutecitos pela
glutationa ou pelo NADPH26
Assim todos estes mecanismos proporcionam a reciclagem da vitamina C
mantendo o ascorbato na forma reduzida para proporcionar bons niacuteveis de vitamina
C para uma oacuteptima actividade antioxidante Esta reciclagem depende do ambiente
16
Joana Bettencourt Porto 2010
reduzido que existe nas ceacutelulas metabolicamente activas sendo que em tecidos
atoacutepicos ou tecidos expostos a inflamaccedilatildeo a viabilidade das ceacutelulas pode falhar e
com isso diminuir a habilidade de reciclagem da vitamina C26
RH R RH
Figura 4 Possiacutevel acccedilatildeo da vitamina C na reduccedilatildeo dos danos causados pelos radicais (adaptado
de29)
Vitamina A e β-Caroteno
A vitamina A tambeacutem designada por retinol eacute um nutriente essencial ao
organismo humano para se estabelecer o normal funcionamento do sistema visual
crescimento e desenvolvimento correcto e para manter a integridade celular dos
epiteacutelios funccedilatildeo imune e reproduccedilatildeo As necessidades diaacuterias desta vitamina satildeo
normalmente provenientes do eacutester de retinil e carotenoacuteides (exemplo β-caroteno)
(figura 5)1326
O eacutester de retinil e o caroteno satildeo hidrolizados a retinol no intestino e em
seguida transportados pela linfa ateacute ao fiacutegado como parte integrante dos
quilomicrons e lipoproteinas No fiacutegado o retinol liga-se agrave RBP e migra ligado agrave preacute-
albumina seacuterica atraveacutes do sangue ateacute aos tecidos Cerca de 90 da vitamina A
fica armazenada no fiacutegado para subsequentemente ser depositada noutros oacutergatildeos
A RBP transporta a vitamina A na circulaccedilatildeo a qual posteriormente poderaacute ser
removida pelos rins132629
Ascorbato Semidehidroascorbato
HO HOH
17
Joana Bettencourt Porto 2010
Figura 5 Forma pela qual a vitamina A chega agraves ceacutelulas alvo dos oacutergatildeos (retirado de13)
Papel do β-Caroteno nos processos metaboacutelicos humanos
Existem diversos carotenoacuteides com actividade proacute-vitamina A sendo o β-
caroteno o mais importante26
As propriedades antioxidantes dos carotenoacuteides encontram-se directamente
relacionadas com o extenso sistema de ligaccedilotildees duplas e com as estruturas em anel
presentes nas suas moleacuteculas As espeacutecies reactivas captadas e neutralizadas
pelos carotenoacuteides satildeo os aniotildees superoacutexido (O2-) e os radicais peroxilo26
Burton e Ingold (1984) foram os primeiros a dar atenccedilatildeo agraves propriedades de
captaccedilatildeo e neutralizaccedilatildeo que o β-caroteno possui mostrando atraveacutes de estudos in
vitro que o β-caroteno era efectivo na reduccedilatildeo da taxa de peroxidaccedilatildeo lipiacutedica pela
baixa concentraccedilatildeo de oxigeacutenio encontrada nos tecidos26
18
Joana Bettencourt Porto 2010
Enquadramento das Vitaminas Antioxidantes na fisiop atologia da Diabetes
Mellitus tipo 2
Indiviacuteduos com diabetes mostram um elevado niacutevel de stress oxidativo
produzindo uma grande quantidade de radicais livres222830-32 Assim pode pensar-
se na forma como as vitaminas antioxidantes podem prevenir ou atenuar esse stress
oxidativo de forma a evitar a disfunccedilatildeo endotelial ou ateacute mesmo possiacuteveis problemas
ateroscleroacuteticos
Na diabetes a hiperglicemia o excesso de FFA e a resistecircncia agrave insulina
geram eventos metaboacutelicos adversos nas ceacutelulas endoteliais prejudicando a funccedilatildeo
endotelial com consequente aumento da vasoconstriccedilatildeo inflamaccedilatildeo e promoccedilatildeo de
trombose (figura 6) Subsequentemente a diminuiccedilatildeo do NO e aumento das
concentraccedilotildees de endotelina-1 e angiotensina II levam a um aumento do toacutenus
vascular crescimento e migraccedilatildeo das ceacutelulas do muacutesculo liso vascular a activaccedilatildeo
do NF-kB (transcription factors nuclear factor) e do activador da proteiacutena 1 induzem
a expressatildeo do gene inflamatoacuterio com libertaccedilatildeo de quimiocinas (leukocyte-
attracting) aumento da produccedilatildeo de citocinas inflamatoacuterias e aumento da expressatildeo
de moleacuteculas de adesatildeo celular o aumento da produccedilatildeo do factor tecidual e de
plasminogeacutenio activadorinibidor 1 datildeo origem a um ambiente proacute-tromboacutetico
enquanto os niacuteveis diminuiacutedos de NO derivado do endoteacutelio e de prostaciclinas
beneficiam a activaccedilatildeo plaquetar30
O NO inibe a adesatildeo de plaquetas e sua agregaccedilatildeo reduz a aderecircncia dos
monoacutecitos ao endoteacutelio a proliferaccedilatildeo do muacutesculo liso vascular e elimina a
capacidade dos monoacutecitos para oxidar as LDL22
19
Joana Bettencourt Porto 2010
Figura 6 Disfunccedilatildeo endotelial na diabetes (retirado de30)
A hiperglicemia inibe a produccedilatildeo de NO por bloqueio do eNOS synthase
activation e pelo aumento da produccedilatildeo de ROS especialmente o aniatildeo superoacutexido
(O2-) nas ceacutelulas do muacutesculo liso vascular2230-31
A resistecircncia agrave insulina conduz a um excesso de libertaccedilatildeo de FFA do tecido
adiposo os quais activam a enzima proteiacutena C quinase inibem a fosfatidilinositol-3
(PI-3) quinase (agonista da via eNOS) e aumentam a produccedilatildeo de ROS Tais
mecanismos prejudicam directamente a produccedilatildeo de NO eou diminuem a sua
biodisponibilidade30
A par destes processos ocorre oxidaccedilatildeo das LDL captura destas pelos
monoacutecitos via receptores captadores e neutralizadores (scavenger) e acumulaccedilatildeo
nas ceacutelulas provocando lesotildees ateroscleroacuteticas Assim a diabetes altera as funccedilotildees
do muacutesculo liso vascular promovendo a formaccedilatildeo de lesotildees ateroscleroacuteticas
instabilidade das placas de ateroma e sequelas cliacutenicas pelo aumento de tais
20
Joana Bettencourt Porto 2010
processos patoloacutegicos2230 Pessoas com diabetes possuem elevados niacuteveis de auto-
anticorpos para a oxidaccedilatildeo das LDL e aumento da susceptibilidade de oxidaccedilatildeo
destas31 As vitaminas E e C e β-caroteno podem impedir que tal aconteccedila pelos
seguintes motivos captam e neutralizam as ROS e outros radicais livres impedindo
a peroxidaccedilatildeo lipiacutedica e levando a que natildeo se verifique deposiccedilatildeo de placas de
ateroma Por outro lado a reduccedilatildeo das ROS pelas vitaminas antioxidantes vai fazer
com que se mantenha uma produccedilatildeo normal de NO nas ceacutelulas do muacutesculo liso
vascular havendo inibiccedilatildeo da adesatildeo de plaquetas e sua agregaccedilatildeo reduccedilatildeo da
aderecircncia dos monoacutecitos ao endoteacutelio inibiccedilatildeo da proliferaccedilatildeo do muacutesculo liso
vascular e uma reduccedilatildeo ciacuteclica da capacidade dos monoacutecitos para oxidar as LDL
Segundo Antonio Ceriello existe uma associaccedilatildeo entre stress oxidativo e
desenvolvimento de complicaccedilotildees cliacutenicas na diabetes Ceriello diz ainda ldquoThis is the
key pathwayrdquo em relaccedilatildeo ao fenoacutemeno de produccedilatildeo de radicais livres aquando da
passagem da glucose pelos tecidos e sua transformaccedilatildeo em energia pela
mitococircndria sugerindo que o stress oxidativo pode ser central levando a ldquoefeitos
diabetogeacutenicosrdquo nas ceacutelulas-β no endoteacutelio e nos tecidos alvo da insulina Refere
Ceriello que alguns agentes antioxidantes podem levar a abordagens de tratamento
tanto na diminuiccedilatildeo de DCV como na diminuiccedilatildeo do desenvolvimento da Diabetes28
Eva Lonn analisou dados para o benefiacutecio de um tratamento anti-inflamatoacuterio
concordando que o stress oxidativo eacute o maior mecanismo de aterogeacutenese em parte
por causar disfunccedilatildeo endotelial28
Zachary e Bloomgarden referem que vastos estudos epidemioloacutegicos
sugerem que o risco de DCV eacute maior em regiotildees com baixa ingestatildeo de
antioxidantes particularmente vitaminas antioxidantes28 Existem evidecircncias dos
benefiacutecios dos antioxidantes na prevenccedilatildeo de DCV32
21
Joana Bettencourt Porto 2010
Antioxidantes como as vitaminas C E e A satildeo alvo de estudos intensivos para
prevenir complicaccedilotildees a longo termo da DM tipo 2933 A vitamina E eacute o mais
eficiente antioxidante que protege os tecidos e membranas dos danos oxidativos A
vitamina C possui a habilidade de regenerar os tocoferois e tocotrienois E haacute
referecircncia de que os carotenoacuteides podem fazer parte dos mecanismos antioxidantes
das ceacutelulas actuando como antioxidantes ou modificando os niacuteveis de outros9 Visto
que as vitaminas antioxidantes tecircm capacidade de actuar nos processos de stress
oxidativo existentes na DM tipo 2 potildee-se a hipoacutetese de que tais vitaminas podem ter
grande pertinecircncia na prevenccedilatildeo primaacuteria secundaacuteria e terciaacuteria de tal patologia
Meydani e Azzi referem que o stress oxidativo eacute responsaacutevel por inflamaccedilatildeo
sisteacutemica disfunccedilatildeo endotelial diminuiccedilatildeo da secreccedilatildeo das ceacutelulas-β e
comprometimento da utilizaccedilatildeo de glucose nos tecidos perifeacutericos fenoacutemenos estes
que aceleram o desenvolvimento e progressatildeo da DM tipo 2 Assim sendo
antioxidantes como as vitaminas C e E e β-caroteno satildeo assumidos como ideais
para reverter o stress oxidativo e suas consequecircncias11
Estudos experimentais sugerem que o stress oxidativo compromete a
secreccedilatildeo de insulina pelas ceacutelulas-β interfere com o armazenamento de glucose
nos tecidos perifeacutericos e induz inflamaccedilatildeo sisteacutemica acelerando o desenvolvimento
e progressatildeo da DM tipo 234-36
O stress oxidativo causado pelo aumento da produccedilatildeo de ROS e baixos
niacuteveis de antioxidantes encontram-se implicados na patogeacutenese da DM tipo 2 e suas
complicaccedilotildees34
Alguns estudos prospectivos demonstram que um elevado consumo de
hortofrutiacutecolas pode diminuir o risco de desenvolver diabetes sugerindo que os
antioxidantes provenientes da alimentaccedilatildeo podem ter um efeito sineacutergico937-38
22
Joana Bettencourt Porto 2010
Liu et al34 referem que estudos in vitro indicam que a vitamina E pode
melhorar a acccedilatildeo da insulina e a secreccedilatildeo desta pela protecccedilatildeo dos tecidos
perifeacutericos e ceacutelulas-β dos radicais livres Similarmente pensa-se que o β-caroteno
possa ter em efeito protector contra o desenvolvimento da DM tipo 2 visto possuir
efeito antioxidante Os resultados dum estudo com ratinhos alimentados com muita
frutose evidenciam que a vitamina E possui um efeito beneacutefico na sensibilidade agrave
insulina39
Segundo um largo estudo prospectivo na populaccedilatildeo Finlandesa a vitamina E
e alguns carotenoacuteides encontram-se significativamente associados com a reduccedilatildeo
do risco de DM tipo 2 RR=069 (95 CI 051-094 p=0003) e RR=058 (95 CI
044-078 plt0001) respectivamente Em relaccedilatildeo agrave vitamina C natildeo existe
evidecircncias entre a sua ingestatildeo e o risco de desenvolver DM tipo 2 Este estudo
suporta a hipoacutetese de que o desenvolvimento da DM tipo 2 pode ser reduzida pela
ingestatildeo de antioxidantes na dieta9
Os resultados do estudo efectuado com ratinhos diabeacuteticos (C57BLKsJ-
dbdb) mostram que o tratamento antioxidante utilizado (N-acetyl-L-cysteine e
vitaminas C e E) eacute beneacutefico no tratamento da diabetes e pode promover protecccedilatildeo
agraves ceacutelulas-β contra a toxicidade causada pela glucose nos ratinhos10
Contudo no Womenrsquos Health Study natildeo se encontra efeito beneacutefico
significativo na administraccedilatildeo de 600 IU de vitamina E todos os dias durante 10
anos no risco de DM tipo 2 em mulheres aparentemente saudaacuteveis com 45 ou mais
anos de idade34 Num estudo com mulheres com elevado risco de DCV tambeacutem natildeo
existiu significado estatiacutestico no efeito da suplementaccedilatildeo com vitaminas C e E e β-
caroteno no risco de desenvolver DM tipo 212
23
Joana Bettencourt Porto 2010
Discussatildeo e Conclusotildees
Apesar de natildeo existir ainda consenso quanto ao papel beneacutefico das
vitaminas antioxidantes na DM tipo 2 apoacutes revisatildeo de diversos estudos conclui-se
que eacute relevante incentivar o consumo de alimentos ricos em vitaminas antioxidantes
visto existirem evidecircncias do seu efeito beneacutefico nos trecircs niacuteveis de prevenccedilatildeo da DM
tipo 2
Segundo The European Prospective Investigation of Cancer (EPIC) - Norfolk
Study a densidade energeacutetica dos alimentos ingeridos estaacute positivamente associada
com a incidecircncia da diabetes40
Com base em muacuteltiplos estudos conclui-se que estilos de vida saudaacuteveis
com uma alimentaccedilatildeo saudaacutevel satildeo determinantes na prevenccedilatildeo da diabetes47-
81841-42 The Finnish Diabetes Prevention Study demonstra a eficaacutecia e viabilidade
dum programa de intervenccedilatildeo nos estilos de vida na prevenccedilatildeo e atraso da DM tipo
241 Assim uma dieta saudaacutevel actividade fiacutesica regular manter um peso corporal
normal e evitar o uso de tabaco pode prevenir ou retardar o aparecimento da
diabetes1192330
A OMS prevecirc que a prevalecircncia global da DM tipo 2 duplique de 1995 para
202518 Dado o impacto esmagador que esta patologia tem a niacutevel social e
econoacutemico e na qualidade de vida das pessoas torna-se imperioso investir na sua
prevenccedilatildeo e tratamento
Para se inverter esta tendecircncia crescente de desenvolvimento eou
agravamento da DM tipo 2 seria relevante voltar um pouco aos haacutebitos alimentares
tradicionais portugueses agrave base de sopas fruta e tempero de alimentos com o nosso
tiacutepico azeite
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Joana Bettencourt Porto 2010
Este tema requer que futuramente sejam realizados mais estudos de forma
a compreender-se melhor a pertinecircncia das vitaminas antioxidantes ao niacutevel da
prevenccedilatildeo e tratamento da DM tipo 2
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Joana Bettencourt Porto 2010
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70
30
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexos
Iacutendice de Anexos
Anexo A31
Anexo B32
31
Anexo A
Tabela 1 Criteacuterios de diagnoacutestico da Diabetes (retirado de15)
32
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexo B
Tabela 2 DRIrsquos para as vitaminas C e E (retirado de 27)
Joana Bettencourt Porto 2010
33
Tabela 3 DRIrsquos para a vitamina A (retirado de 27)
14
Joana Bettencourt Porto 2010
A vitamina E localiza-se primariamente nas estruturas fosfolipiacutedicas das
membranas celulares26
Papel da vitamina E nos processos metaboacutelicos humanos
As moleacuteculas desta vitamina doam facilmente um hidrogeacutenio do grupo
hidroxilo (-OH) da sua estrutura em anel aos radicais livres tornando-os natildeo
reactivos26
A principal funccedilatildeo bioloacutegica da vitamina E eacute proteger os PUFAs e outros
componentes das membranas celulares e as LDL da oxidaccedilatildeo pelos radicais livres
(figura 3) A sua localizaccedilatildeo nas ceacutelulas e nos componentes das membranas
proporciona um maior efeito protector Apoacutes cada reacccedilatildeo com os radicais livres eacute
rapidamente regenerada possivelmente por outros antioxidantes1326
A oxidaccedilatildeo dos PUFAs leva a distuacuterbios na estrutura e funccedilotildees da membrana
e consequentes problemas na funccedilatildeo celular1326
LDL
Figura 3 Diagrama ilustrativo do efeito dos radicais livres especificamente oxigeacutenio toacutexico nas LDL
na ausecircncia e presenccedila da vitamina E (Adaptado de29)
Elevados niacuteveis de produtos derivados da peroxidaccedilatildeo lipiacutedica encontram-se
associados com inuacutemeras doenccedilas e condiccedilotildees cliacutenicas26
Polipeptideo apo B danificado
Digestatildeo do LDL no fagoacutecito e acumulaccedilatildeo de colesterol em alguns tipos de fagoacutecitos
Oxigeacutenio Toacutexico
Entrada para os fagoacutecitos
Interrupccedilatildeo na aquisiccedilatildeo de Polipeptideo apo B danificado
Digestatildeo do LDL e conversatildeo de colesterol em aacutecidos biliares
Oxigeacutenio Toacutexico
Entrada para os hepatoacutecitos
LDL com Vitamina E
15
Joana Bettencourt Porto 2010
A absorccedilatildeo desta vitamina eacute realizada no intestino e depende da secreccedilatildeo
biliar e da formaccedilatildeo de micelas passando em seguida pelos enteroacutecitos onde eacute
incorporada nos quilomicrons e secretada para o espaccedilo intracelular sistema
linfaacutetico e subsequentemente para a circulaccedilatildeo sanguiacutenea Em seguida pode ser
transferida para as HDL LDL e VLDL2629
Vitamina C
A vitamina C tambeacutem designada por aacutecido ascoacuterbico ou ascorbato eacute uma
vitamina hidrossoluacutevel com capacidade antioxidante 132629
Papel da vitamina C nos processos metaboacutelicos humanos
A vitamina C actua como um dador de electrotildees podendo ser um agente
redutor ou antioxidante Eacute um potente antioxidante pelo facto de doar um aacutetomo de
hidrogeacutenio e formar um radical livre ndash ascorbil ndash relativamente estaacutevel (aniatildeo L-
ascorbato por exemplo) Como possui capacidade de captar e neutralizar os ROS o
ascorbato torna-se efectivo contra o aniatildeo radical superoacutexido peroacutexido de
hidrogeacutenio radical hidroxilo e oxigeacutenio livre Esta vitamina tambeacutem capta e
neutraliza as espeacutecies reactivas de NO prevenindo a nitrosaccedilatildeo das moleacuteculas alvo
O radical livre ascorbil pode ser convertido de volta a ascorbato reduzido aceitando
outro aacutetomo de hidrogeacutenio ou submeter-se agrave oxidaccedilatildeo para dehidroascorbato (figura
4) Este uacuteltimo vai ser reduzido novamente a ascorbato nos eritroacutecitos pela
glutationa ou pelo NADPH26
Assim todos estes mecanismos proporcionam a reciclagem da vitamina C
mantendo o ascorbato na forma reduzida para proporcionar bons niacuteveis de vitamina
C para uma oacuteptima actividade antioxidante Esta reciclagem depende do ambiente
16
Joana Bettencourt Porto 2010
reduzido que existe nas ceacutelulas metabolicamente activas sendo que em tecidos
atoacutepicos ou tecidos expostos a inflamaccedilatildeo a viabilidade das ceacutelulas pode falhar e
com isso diminuir a habilidade de reciclagem da vitamina C26
RH R RH
Figura 4 Possiacutevel acccedilatildeo da vitamina C na reduccedilatildeo dos danos causados pelos radicais (adaptado
de29)
Vitamina A e β-Caroteno
A vitamina A tambeacutem designada por retinol eacute um nutriente essencial ao
organismo humano para se estabelecer o normal funcionamento do sistema visual
crescimento e desenvolvimento correcto e para manter a integridade celular dos
epiteacutelios funccedilatildeo imune e reproduccedilatildeo As necessidades diaacuterias desta vitamina satildeo
normalmente provenientes do eacutester de retinil e carotenoacuteides (exemplo β-caroteno)
(figura 5)1326
O eacutester de retinil e o caroteno satildeo hidrolizados a retinol no intestino e em
seguida transportados pela linfa ateacute ao fiacutegado como parte integrante dos
quilomicrons e lipoproteinas No fiacutegado o retinol liga-se agrave RBP e migra ligado agrave preacute-
albumina seacuterica atraveacutes do sangue ateacute aos tecidos Cerca de 90 da vitamina A
fica armazenada no fiacutegado para subsequentemente ser depositada noutros oacutergatildeos
A RBP transporta a vitamina A na circulaccedilatildeo a qual posteriormente poderaacute ser
removida pelos rins132629
Ascorbato Semidehidroascorbato
HO HOH
17
Joana Bettencourt Porto 2010
Figura 5 Forma pela qual a vitamina A chega agraves ceacutelulas alvo dos oacutergatildeos (retirado de13)
Papel do β-Caroteno nos processos metaboacutelicos humanos
Existem diversos carotenoacuteides com actividade proacute-vitamina A sendo o β-
caroteno o mais importante26
As propriedades antioxidantes dos carotenoacuteides encontram-se directamente
relacionadas com o extenso sistema de ligaccedilotildees duplas e com as estruturas em anel
presentes nas suas moleacuteculas As espeacutecies reactivas captadas e neutralizadas
pelos carotenoacuteides satildeo os aniotildees superoacutexido (O2-) e os radicais peroxilo26
Burton e Ingold (1984) foram os primeiros a dar atenccedilatildeo agraves propriedades de
captaccedilatildeo e neutralizaccedilatildeo que o β-caroteno possui mostrando atraveacutes de estudos in
vitro que o β-caroteno era efectivo na reduccedilatildeo da taxa de peroxidaccedilatildeo lipiacutedica pela
baixa concentraccedilatildeo de oxigeacutenio encontrada nos tecidos26
18
Joana Bettencourt Porto 2010
Enquadramento das Vitaminas Antioxidantes na fisiop atologia da Diabetes
Mellitus tipo 2
Indiviacuteduos com diabetes mostram um elevado niacutevel de stress oxidativo
produzindo uma grande quantidade de radicais livres222830-32 Assim pode pensar-
se na forma como as vitaminas antioxidantes podem prevenir ou atenuar esse stress
oxidativo de forma a evitar a disfunccedilatildeo endotelial ou ateacute mesmo possiacuteveis problemas
ateroscleroacuteticos
Na diabetes a hiperglicemia o excesso de FFA e a resistecircncia agrave insulina
geram eventos metaboacutelicos adversos nas ceacutelulas endoteliais prejudicando a funccedilatildeo
endotelial com consequente aumento da vasoconstriccedilatildeo inflamaccedilatildeo e promoccedilatildeo de
trombose (figura 6) Subsequentemente a diminuiccedilatildeo do NO e aumento das
concentraccedilotildees de endotelina-1 e angiotensina II levam a um aumento do toacutenus
vascular crescimento e migraccedilatildeo das ceacutelulas do muacutesculo liso vascular a activaccedilatildeo
do NF-kB (transcription factors nuclear factor) e do activador da proteiacutena 1 induzem
a expressatildeo do gene inflamatoacuterio com libertaccedilatildeo de quimiocinas (leukocyte-
attracting) aumento da produccedilatildeo de citocinas inflamatoacuterias e aumento da expressatildeo
de moleacuteculas de adesatildeo celular o aumento da produccedilatildeo do factor tecidual e de
plasminogeacutenio activadorinibidor 1 datildeo origem a um ambiente proacute-tromboacutetico
enquanto os niacuteveis diminuiacutedos de NO derivado do endoteacutelio e de prostaciclinas
beneficiam a activaccedilatildeo plaquetar30
O NO inibe a adesatildeo de plaquetas e sua agregaccedilatildeo reduz a aderecircncia dos
monoacutecitos ao endoteacutelio a proliferaccedilatildeo do muacutesculo liso vascular e elimina a
capacidade dos monoacutecitos para oxidar as LDL22
19
Joana Bettencourt Porto 2010
Figura 6 Disfunccedilatildeo endotelial na diabetes (retirado de30)
A hiperglicemia inibe a produccedilatildeo de NO por bloqueio do eNOS synthase
activation e pelo aumento da produccedilatildeo de ROS especialmente o aniatildeo superoacutexido
(O2-) nas ceacutelulas do muacutesculo liso vascular2230-31
A resistecircncia agrave insulina conduz a um excesso de libertaccedilatildeo de FFA do tecido
adiposo os quais activam a enzima proteiacutena C quinase inibem a fosfatidilinositol-3
(PI-3) quinase (agonista da via eNOS) e aumentam a produccedilatildeo de ROS Tais
mecanismos prejudicam directamente a produccedilatildeo de NO eou diminuem a sua
biodisponibilidade30
A par destes processos ocorre oxidaccedilatildeo das LDL captura destas pelos
monoacutecitos via receptores captadores e neutralizadores (scavenger) e acumulaccedilatildeo
nas ceacutelulas provocando lesotildees ateroscleroacuteticas Assim a diabetes altera as funccedilotildees
do muacutesculo liso vascular promovendo a formaccedilatildeo de lesotildees ateroscleroacuteticas
instabilidade das placas de ateroma e sequelas cliacutenicas pelo aumento de tais
20
Joana Bettencourt Porto 2010
processos patoloacutegicos2230 Pessoas com diabetes possuem elevados niacuteveis de auto-
anticorpos para a oxidaccedilatildeo das LDL e aumento da susceptibilidade de oxidaccedilatildeo
destas31 As vitaminas E e C e β-caroteno podem impedir que tal aconteccedila pelos
seguintes motivos captam e neutralizam as ROS e outros radicais livres impedindo
a peroxidaccedilatildeo lipiacutedica e levando a que natildeo se verifique deposiccedilatildeo de placas de
ateroma Por outro lado a reduccedilatildeo das ROS pelas vitaminas antioxidantes vai fazer
com que se mantenha uma produccedilatildeo normal de NO nas ceacutelulas do muacutesculo liso
vascular havendo inibiccedilatildeo da adesatildeo de plaquetas e sua agregaccedilatildeo reduccedilatildeo da
aderecircncia dos monoacutecitos ao endoteacutelio inibiccedilatildeo da proliferaccedilatildeo do muacutesculo liso
vascular e uma reduccedilatildeo ciacuteclica da capacidade dos monoacutecitos para oxidar as LDL
Segundo Antonio Ceriello existe uma associaccedilatildeo entre stress oxidativo e
desenvolvimento de complicaccedilotildees cliacutenicas na diabetes Ceriello diz ainda ldquoThis is the
key pathwayrdquo em relaccedilatildeo ao fenoacutemeno de produccedilatildeo de radicais livres aquando da
passagem da glucose pelos tecidos e sua transformaccedilatildeo em energia pela
mitococircndria sugerindo que o stress oxidativo pode ser central levando a ldquoefeitos
diabetogeacutenicosrdquo nas ceacutelulas-β no endoteacutelio e nos tecidos alvo da insulina Refere
Ceriello que alguns agentes antioxidantes podem levar a abordagens de tratamento
tanto na diminuiccedilatildeo de DCV como na diminuiccedilatildeo do desenvolvimento da Diabetes28
Eva Lonn analisou dados para o benefiacutecio de um tratamento anti-inflamatoacuterio
concordando que o stress oxidativo eacute o maior mecanismo de aterogeacutenese em parte
por causar disfunccedilatildeo endotelial28
Zachary e Bloomgarden referem que vastos estudos epidemioloacutegicos
sugerem que o risco de DCV eacute maior em regiotildees com baixa ingestatildeo de
antioxidantes particularmente vitaminas antioxidantes28 Existem evidecircncias dos
benefiacutecios dos antioxidantes na prevenccedilatildeo de DCV32
21
Joana Bettencourt Porto 2010
Antioxidantes como as vitaminas C E e A satildeo alvo de estudos intensivos para
prevenir complicaccedilotildees a longo termo da DM tipo 2933 A vitamina E eacute o mais
eficiente antioxidante que protege os tecidos e membranas dos danos oxidativos A
vitamina C possui a habilidade de regenerar os tocoferois e tocotrienois E haacute
referecircncia de que os carotenoacuteides podem fazer parte dos mecanismos antioxidantes
das ceacutelulas actuando como antioxidantes ou modificando os niacuteveis de outros9 Visto
que as vitaminas antioxidantes tecircm capacidade de actuar nos processos de stress
oxidativo existentes na DM tipo 2 potildee-se a hipoacutetese de que tais vitaminas podem ter
grande pertinecircncia na prevenccedilatildeo primaacuteria secundaacuteria e terciaacuteria de tal patologia
Meydani e Azzi referem que o stress oxidativo eacute responsaacutevel por inflamaccedilatildeo
sisteacutemica disfunccedilatildeo endotelial diminuiccedilatildeo da secreccedilatildeo das ceacutelulas-β e
comprometimento da utilizaccedilatildeo de glucose nos tecidos perifeacutericos fenoacutemenos estes
que aceleram o desenvolvimento e progressatildeo da DM tipo 2 Assim sendo
antioxidantes como as vitaminas C e E e β-caroteno satildeo assumidos como ideais
para reverter o stress oxidativo e suas consequecircncias11
Estudos experimentais sugerem que o stress oxidativo compromete a
secreccedilatildeo de insulina pelas ceacutelulas-β interfere com o armazenamento de glucose
nos tecidos perifeacutericos e induz inflamaccedilatildeo sisteacutemica acelerando o desenvolvimento
e progressatildeo da DM tipo 234-36
O stress oxidativo causado pelo aumento da produccedilatildeo de ROS e baixos
niacuteveis de antioxidantes encontram-se implicados na patogeacutenese da DM tipo 2 e suas
complicaccedilotildees34
Alguns estudos prospectivos demonstram que um elevado consumo de
hortofrutiacutecolas pode diminuir o risco de desenvolver diabetes sugerindo que os
antioxidantes provenientes da alimentaccedilatildeo podem ter um efeito sineacutergico937-38
22
Joana Bettencourt Porto 2010
Liu et al34 referem que estudos in vitro indicam que a vitamina E pode
melhorar a acccedilatildeo da insulina e a secreccedilatildeo desta pela protecccedilatildeo dos tecidos
perifeacutericos e ceacutelulas-β dos radicais livres Similarmente pensa-se que o β-caroteno
possa ter em efeito protector contra o desenvolvimento da DM tipo 2 visto possuir
efeito antioxidante Os resultados dum estudo com ratinhos alimentados com muita
frutose evidenciam que a vitamina E possui um efeito beneacutefico na sensibilidade agrave
insulina39
Segundo um largo estudo prospectivo na populaccedilatildeo Finlandesa a vitamina E
e alguns carotenoacuteides encontram-se significativamente associados com a reduccedilatildeo
do risco de DM tipo 2 RR=069 (95 CI 051-094 p=0003) e RR=058 (95 CI
044-078 plt0001) respectivamente Em relaccedilatildeo agrave vitamina C natildeo existe
evidecircncias entre a sua ingestatildeo e o risco de desenvolver DM tipo 2 Este estudo
suporta a hipoacutetese de que o desenvolvimento da DM tipo 2 pode ser reduzida pela
ingestatildeo de antioxidantes na dieta9
Os resultados do estudo efectuado com ratinhos diabeacuteticos (C57BLKsJ-
dbdb) mostram que o tratamento antioxidante utilizado (N-acetyl-L-cysteine e
vitaminas C e E) eacute beneacutefico no tratamento da diabetes e pode promover protecccedilatildeo
agraves ceacutelulas-β contra a toxicidade causada pela glucose nos ratinhos10
Contudo no Womenrsquos Health Study natildeo se encontra efeito beneacutefico
significativo na administraccedilatildeo de 600 IU de vitamina E todos os dias durante 10
anos no risco de DM tipo 2 em mulheres aparentemente saudaacuteveis com 45 ou mais
anos de idade34 Num estudo com mulheres com elevado risco de DCV tambeacutem natildeo
existiu significado estatiacutestico no efeito da suplementaccedilatildeo com vitaminas C e E e β-
caroteno no risco de desenvolver DM tipo 212
23
Joana Bettencourt Porto 2010
Discussatildeo e Conclusotildees
Apesar de natildeo existir ainda consenso quanto ao papel beneacutefico das
vitaminas antioxidantes na DM tipo 2 apoacutes revisatildeo de diversos estudos conclui-se
que eacute relevante incentivar o consumo de alimentos ricos em vitaminas antioxidantes
visto existirem evidecircncias do seu efeito beneacutefico nos trecircs niacuteveis de prevenccedilatildeo da DM
tipo 2
Segundo The European Prospective Investigation of Cancer (EPIC) - Norfolk
Study a densidade energeacutetica dos alimentos ingeridos estaacute positivamente associada
com a incidecircncia da diabetes40
Com base em muacuteltiplos estudos conclui-se que estilos de vida saudaacuteveis
com uma alimentaccedilatildeo saudaacutevel satildeo determinantes na prevenccedilatildeo da diabetes47-
81841-42 The Finnish Diabetes Prevention Study demonstra a eficaacutecia e viabilidade
dum programa de intervenccedilatildeo nos estilos de vida na prevenccedilatildeo e atraso da DM tipo
241 Assim uma dieta saudaacutevel actividade fiacutesica regular manter um peso corporal
normal e evitar o uso de tabaco pode prevenir ou retardar o aparecimento da
diabetes1192330
A OMS prevecirc que a prevalecircncia global da DM tipo 2 duplique de 1995 para
202518 Dado o impacto esmagador que esta patologia tem a niacutevel social e
econoacutemico e na qualidade de vida das pessoas torna-se imperioso investir na sua
prevenccedilatildeo e tratamento
Para se inverter esta tendecircncia crescente de desenvolvimento eou
agravamento da DM tipo 2 seria relevante voltar um pouco aos haacutebitos alimentares
tradicionais portugueses agrave base de sopas fruta e tempero de alimentos com o nosso
tiacutepico azeite
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Este tema requer que futuramente sejam realizados mais estudos de forma
a compreender-se melhor a pertinecircncia das vitaminas antioxidantes ao niacutevel da
prevenccedilatildeo e tratamento da DM tipo 2
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Joana Bettencourt Porto 2010
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70
30
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexos
Iacutendice de Anexos
Anexo A31
Anexo B32
31
Anexo A
Tabela 1 Criteacuterios de diagnoacutestico da Diabetes (retirado de15)
32
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexo B
Tabela 2 DRIrsquos para as vitaminas C e E (retirado de 27)
Joana Bettencourt Porto 2010
33
Tabela 3 DRIrsquos para a vitamina A (retirado de 27)
15
Joana Bettencourt Porto 2010
A absorccedilatildeo desta vitamina eacute realizada no intestino e depende da secreccedilatildeo
biliar e da formaccedilatildeo de micelas passando em seguida pelos enteroacutecitos onde eacute
incorporada nos quilomicrons e secretada para o espaccedilo intracelular sistema
linfaacutetico e subsequentemente para a circulaccedilatildeo sanguiacutenea Em seguida pode ser
transferida para as HDL LDL e VLDL2629
Vitamina C
A vitamina C tambeacutem designada por aacutecido ascoacuterbico ou ascorbato eacute uma
vitamina hidrossoluacutevel com capacidade antioxidante 132629
Papel da vitamina C nos processos metaboacutelicos humanos
A vitamina C actua como um dador de electrotildees podendo ser um agente
redutor ou antioxidante Eacute um potente antioxidante pelo facto de doar um aacutetomo de
hidrogeacutenio e formar um radical livre ndash ascorbil ndash relativamente estaacutevel (aniatildeo L-
ascorbato por exemplo) Como possui capacidade de captar e neutralizar os ROS o
ascorbato torna-se efectivo contra o aniatildeo radical superoacutexido peroacutexido de
hidrogeacutenio radical hidroxilo e oxigeacutenio livre Esta vitamina tambeacutem capta e
neutraliza as espeacutecies reactivas de NO prevenindo a nitrosaccedilatildeo das moleacuteculas alvo
O radical livre ascorbil pode ser convertido de volta a ascorbato reduzido aceitando
outro aacutetomo de hidrogeacutenio ou submeter-se agrave oxidaccedilatildeo para dehidroascorbato (figura
4) Este uacuteltimo vai ser reduzido novamente a ascorbato nos eritroacutecitos pela
glutationa ou pelo NADPH26
Assim todos estes mecanismos proporcionam a reciclagem da vitamina C
mantendo o ascorbato na forma reduzida para proporcionar bons niacuteveis de vitamina
C para uma oacuteptima actividade antioxidante Esta reciclagem depende do ambiente
16
Joana Bettencourt Porto 2010
reduzido que existe nas ceacutelulas metabolicamente activas sendo que em tecidos
atoacutepicos ou tecidos expostos a inflamaccedilatildeo a viabilidade das ceacutelulas pode falhar e
com isso diminuir a habilidade de reciclagem da vitamina C26
RH R RH
Figura 4 Possiacutevel acccedilatildeo da vitamina C na reduccedilatildeo dos danos causados pelos radicais (adaptado
de29)
Vitamina A e β-Caroteno
A vitamina A tambeacutem designada por retinol eacute um nutriente essencial ao
organismo humano para se estabelecer o normal funcionamento do sistema visual
crescimento e desenvolvimento correcto e para manter a integridade celular dos
epiteacutelios funccedilatildeo imune e reproduccedilatildeo As necessidades diaacuterias desta vitamina satildeo
normalmente provenientes do eacutester de retinil e carotenoacuteides (exemplo β-caroteno)
(figura 5)1326
O eacutester de retinil e o caroteno satildeo hidrolizados a retinol no intestino e em
seguida transportados pela linfa ateacute ao fiacutegado como parte integrante dos
quilomicrons e lipoproteinas No fiacutegado o retinol liga-se agrave RBP e migra ligado agrave preacute-
albumina seacuterica atraveacutes do sangue ateacute aos tecidos Cerca de 90 da vitamina A
fica armazenada no fiacutegado para subsequentemente ser depositada noutros oacutergatildeos
A RBP transporta a vitamina A na circulaccedilatildeo a qual posteriormente poderaacute ser
removida pelos rins132629
Ascorbato Semidehidroascorbato
HO HOH
17
Joana Bettencourt Porto 2010
Figura 5 Forma pela qual a vitamina A chega agraves ceacutelulas alvo dos oacutergatildeos (retirado de13)
Papel do β-Caroteno nos processos metaboacutelicos humanos
Existem diversos carotenoacuteides com actividade proacute-vitamina A sendo o β-
caroteno o mais importante26
As propriedades antioxidantes dos carotenoacuteides encontram-se directamente
relacionadas com o extenso sistema de ligaccedilotildees duplas e com as estruturas em anel
presentes nas suas moleacuteculas As espeacutecies reactivas captadas e neutralizadas
pelos carotenoacuteides satildeo os aniotildees superoacutexido (O2-) e os radicais peroxilo26
Burton e Ingold (1984) foram os primeiros a dar atenccedilatildeo agraves propriedades de
captaccedilatildeo e neutralizaccedilatildeo que o β-caroteno possui mostrando atraveacutes de estudos in
vitro que o β-caroteno era efectivo na reduccedilatildeo da taxa de peroxidaccedilatildeo lipiacutedica pela
baixa concentraccedilatildeo de oxigeacutenio encontrada nos tecidos26
18
Joana Bettencourt Porto 2010
Enquadramento das Vitaminas Antioxidantes na fisiop atologia da Diabetes
Mellitus tipo 2
Indiviacuteduos com diabetes mostram um elevado niacutevel de stress oxidativo
produzindo uma grande quantidade de radicais livres222830-32 Assim pode pensar-
se na forma como as vitaminas antioxidantes podem prevenir ou atenuar esse stress
oxidativo de forma a evitar a disfunccedilatildeo endotelial ou ateacute mesmo possiacuteveis problemas
ateroscleroacuteticos
Na diabetes a hiperglicemia o excesso de FFA e a resistecircncia agrave insulina
geram eventos metaboacutelicos adversos nas ceacutelulas endoteliais prejudicando a funccedilatildeo
endotelial com consequente aumento da vasoconstriccedilatildeo inflamaccedilatildeo e promoccedilatildeo de
trombose (figura 6) Subsequentemente a diminuiccedilatildeo do NO e aumento das
concentraccedilotildees de endotelina-1 e angiotensina II levam a um aumento do toacutenus
vascular crescimento e migraccedilatildeo das ceacutelulas do muacutesculo liso vascular a activaccedilatildeo
do NF-kB (transcription factors nuclear factor) e do activador da proteiacutena 1 induzem
a expressatildeo do gene inflamatoacuterio com libertaccedilatildeo de quimiocinas (leukocyte-
attracting) aumento da produccedilatildeo de citocinas inflamatoacuterias e aumento da expressatildeo
de moleacuteculas de adesatildeo celular o aumento da produccedilatildeo do factor tecidual e de
plasminogeacutenio activadorinibidor 1 datildeo origem a um ambiente proacute-tromboacutetico
enquanto os niacuteveis diminuiacutedos de NO derivado do endoteacutelio e de prostaciclinas
beneficiam a activaccedilatildeo plaquetar30
O NO inibe a adesatildeo de plaquetas e sua agregaccedilatildeo reduz a aderecircncia dos
monoacutecitos ao endoteacutelio a proliferaccedilatildeo do muacutesculo liso vascular e elimina a
capacidade dos monoacutecitos para oxidar as LDL22
19
Joana Bettencourt Porto 2010
Figura 6 Disfunccedilatildeo endotelial na diabetes (retirado de30)
A hiperglicemia inibe a produccedilatildeo de NO por bloqueio do eNOS synthase
activation e pelo aumento da produccedilatildeo de ROS especialmente o aniatildeo superoacutexido
(O2-) nas ceacutelulas do muacutesculo liso vascular2230-31
A resistecircncia agrave insulina conduz a um excesso de libertaccedilatildeo de FFA do tecido
adiposo os quais activam a enzima proteiacutena C quinase inibem a fosfatidilinositol-3
(PI-3) quinase (agonista da via eNOS) e aumentam a produccedilatildeo de ROS Tais
mecanismos prejudicam directamente a produccedilatildeo de NO eou diminuem a sua
biodisponibilidade30
A par destes processos ocorre oxidaccedilatildeo das LDL captura destas pelos
monoacutecitos via receptores captadores e neutralizadores (scavenger) e acumulaccedilatildeo
nas ceacutelulas provocando lesotildees ateroscleroacuteticas Assim a diabetes altera as funccedilotildees
do muacutesculo liso vascular promovendo a formaccedilatildeo de lesotildees ateroscleroacuteticas
instabilidade das placas de ateroma e sequelas cliacutenicas pelo aumento de tais
20
Joana Bettencourt Porto 2010
processos patoloacutegicos2230 Pessoas com diabetes possuem elevados niacuteveis de auto-
anticorpos para a oxidaccedilatildeo das LDL e aumento da susceptibilidade de oxidaccedilatildeo
destas31 As vitaminas E e C e β-caroteno podem impedir que tal aconteccedila pelos
seguintes motivos captam e neutralizam as ROS e outros radicais livres impedindo
a peroxidaccedilatildeo lipiacutedica e levando a que natildeo se verifique deposiccedilatildeo de placas de
ateroma Por outro lado a reduccedilatildeo das ROS pelas vitaminas antioxidantes vai fazer
com que se mantenha uma produccedilatildeo normal de NO nas ceacutelulas do muacutesculo liso
vascular havendo inibiccedilatildeo da adesatildeo de plaquetas e sua agregaccedilatildeo reduccedilatildeo da
aderecircncia dos monoacutecitos ao endoteacutelio inibiccedilatildeo da proliferaccedilatildeo do muacutesculo liso
vascular e uma reduccedilatildeo ciacuteclica da capacidade dos monoacutecitos para oxidar as LDL
Segundo Antonio Ceriello existe uma associaccedilatildeo entre stress oxidativo e
desenvolvimento de complicaccedilotildees cliacutenicas na diabetes Ceriello diz ainda ldquoThis is the
key pathwayrdquo em relaccedilatildeo ao fenoacutemeno de produccedilatildeo de radicais livres aquando da
passagem da glucose pelos tecidos e sua transformaccedilatildeo em energia pela
mitococircndria sugerindo que o stress oxidativo pode ser central levando a ldquoefeitos
diabetogeacutenicosrdquo nas ceacutelulas-β no endoteacutelio e nos tecidos alvo da insulina Refere
Ceriello que alguns agentes antioxidantes podem levar a abordagens de tratamento
tanto na diminuiccedilatildeo de DCV como na diminuiccedilatildeo do desenvolvimento da Diabetes28
Eva Lonn analisou dados para o benefiacutecio de um tratamento anti-inflamatoacuterio
concordando que o stress oxidativo eacute o maior mecanismo de aterogeacutenese em parte
por causar disfunccedilatildeo endotelial28
Zachary e Bloomgarden referem que vastos estudos epidemioloacutegicos
sugerem que o risco de DCV eacute maior em regiotildees com baixa ingestatildeo de
antioxidantes particularmente vitaminas antioxidantes28 Existem evidecircncias dos
benefiacutecios dos antioxidantes na prevenccedilatildeo de DCV32
21
Joana Bettencourt Porto 2010
Antioxidantes como as vitaminas C E e A satildeo alvo de estudos intensivos para
prevenir complicaccedilotildees a longo termo da DM tipo 2933 A vitamina E eacute o mais
eficiente antioxidante que protege os tecidos e membranas dos danos oxidativos A
vitamina C possui a habilidade de regenerar os tocoferois e tocotrienois E haacute
referecircncia de que os carotenoacuteides podem fazer parte dos mecanismos antioxidantes
das ceacutelulas actuando como antioxidantes ou modificando os niacuteveis de outros9 Visto
que as vitaminas antioxidantes tecircm capacidade de actuar nos processos de stress
oxidativo existentes na DM tipo 2 potildee-se a hipoacutetese de que tais vitaminas podem ter
grande pertinecircncia na prevenccedilatildeo primaacuteria secundaacuteria e terciaacuteria de tal patologia
Meydani e Azzi referem que o stress oxidativo eacute responsaacutevel por inflamaccedilatildeo
sisteacutemica disfunccedilatildeo endotelial diminuiccedilatildeo da secreccedilatildeo das ceacutelulas-β e
comprometimento da utilizaccedilatildeo de glucose nos tecidos perifeacutericos fenoacutemenos estes
que aceleram o desenvolvimento e progressatildeo da DM tipo 2 Assim sendo
antioxidantes como as vitaminas C e E e β-caroteno satildeo assumidos como ideais
para reverter o stress oxidativo e suas consequecircncias11
Estudos experimentais sugerem que o stress oxidativo compromete a
secreccedilatildeo de insulina pelas ceacutelulas-β interfere com o armazenamento de glucose
nos tecidos perifeacutericos e induz inflamaccedilatildeo sisteacutemica acelerando o desenvolvimento
e progressatildeo da DM tipo 234-36
O stress oxidativo causado pelo aumento da produccedilatildeo de ROS e baixos
niacuteveis de antioxidantes encontram-se implicados na patogeacutenese da DM tipo 2 e suas
complicaccedilotildees34
Alguns estudos prospectivos demonstram que um elevado consumo de
hortofrutiacutecolas pode diminuir o risco de desenvolver diabetes sugerindo que os
antioxidantes provenientes da alimentaccedilatildeo podem ter um efeito sineacutergico937-38
22
Joana Bettencourt Porto 2010
Liu et al34 referem que estudos in vitro indicam que a vitamina E pode
melhorar a acccedilatildeo da insulina e a secreccedilatildeo desta pela protecccedilatildeo dos tecidos
perifeacutericos e ceacutelulas-β dos radicais livres Similarmente pensa-se que o β-caroteno
possa ter em efeito protector contra o desenvolvimento da DM tipo 2 visto possuir
efeito antioxidante Os resultados dum estudo com ratinhos alimentados com muita
frutose evidenciam que a vitamina E possui um efeito beneacutefico na sensibilidade agrave
insulina39
Segundo um largo estudo prospectivo na populaccedilatildeo Finlandesa a vitamina E
e alguns carotenoacuteides encontram-se significativamente associados com a reduccedilatildeo
do risco de DM tipo 2 RR=069 (95 CI 051-094 p=0003) e RR=058 (95 CI
044-078 plt0001) respectivamente Em relaccedilatildeo agrave vitamina C natildeo existe
evidecircncias entre a sua ingestatildeo e o risco de desenvolver DM tipo 2 Este estudo
suporta a hipoacutetese de que o desenvolvimento da DM tipo 2 pode ser reduzida pela
ingestatildeo de antioxidantes na dieta9
Os resultados do estudo efectuado com ratinhos diabeacuteticos (C57BLKsJ-
dbdb) mostram que o tratamento antioxidante utilizado (N-acetyl-L-cysteine e
vitaminas C e E) eacute beneacutefico no tratamento da diabetes e pode promover protecccedilatildeo
agraves ceacutelulas-β contra a toxicidade causada pela glucose nos ratinhos10
Contudo no Womenrsquos Health Study natildeo se encontra efeito beneacutefico
significativo na administraccedilatildeo de 600 IU de vitamina E todos os dias durante 10
anos no risco de DM tipo 2 em mulheres aparentemente saudaacuteveis com 45 ou mais
anos de idade34 Num estudo com mulheres com elevado risco de DCV tambeacutem natildeo
existiu significado estatiacutestico no efeito da suplementaccedilatildeo com vitaminas C e E e β-
caroteno no risco de desenvolver DM tipo 212
23
Joana Bettencourt Porto 2010
Discussatildeo e Conclusotildees
Apesar de natildeo existir ainda consenso quanto ao papel beneacutefico das
vitaminas antioxidantes na DM tipo 2 apoacutes revisatildeo de diversos estudos conclui-se
que eacute relevante incentivar o consumo de alimentos ricos em vitaminas antioxidantes
visto existirem evidecircncias do seu efeito beneacutefico nos trecircs niacuteveis de prevenccedilatildeo da DM
tipo 2
Segundo The European Prospective Investigation of Cancer (EPIC) - Norfolk
Study a densidade energeacutetica dos alimentos ingeridos estaacute positivamente associada
com a incidecircncia da diabetes40
Com base em muacuteltiplos estudos conclui-se que estilos de vida saudaacuteveis
com uma alimentaccedilatildeo saudaacutevel satildeo determinantes na prevenccedilatildeo da diabetes47-
81841-42 The Finnish Diabetes Prevention Study demonstra a eficaacutecia e viabilidade
dum programa de intervenccedilatildeo nos estilos de vida na prevenccedilatildeo e atraso da DM tipo
241 Assim uma dieta saudaacutevel actividade fiacutesica regular manter um peso corporal
normal e evitar o uso de tabaco pode prevenir ou retardar o aparecimento da
diabetes1192330
A OMS prevecirc que a prevalecircncia global da DM tipo 2 duplique de 1995 para
202518 Dado o impacto esmagador que esta patologia tem a niacutevel social e
econoacutemico e na qualidade de vida das pessoas torna-se imperioso investir na sua
prevenccedilatildeo e tratamento
Para se inverter esta tendecircncia crescente de desenvolvimento eou
agravamento da DM tipo 2 seria relevante voltar um pouco aos haacutebitos alimentares
tradicionais portugueses agrave base de sopas fruta e tempero de alimentos com o nosso
tiacutepico azeite
24
Joana Bettencourt Porto 2010
Este tema requer que futuramente sejam realizados mais estudos de forma
a compreender-se melhor a pertinecircncia das vitaminas antioxidantes ao niacutevel da
prevenccedilatildeo e tratamento da DM tipo 2
25
Joana Bettencourt Porto 2010
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29
Joana Bettencourt Porto 2010
35 Evans JL Goldfine ID Maddux BA Grodsky GM Are oxidative stress-activated
signaling pathways mediators of insulin resistance and beta-cell dysfunction
Diabetes 2003 52(1)1-8
36 Ceriello A Motz E Is oxidative stress the pathogenic mechanism underlying
insulin resistance diabetes and cardiovascular disease The common soil
hypothesis revisited Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004 24(5)816-23
37 Ford ES Mokdad AH Fruit and vegetable consumption and diabetes mellitus
incidence among US adults Prev Med 2001 32(1)33-9
38 Colditz GA Manson JE Stampfer MJ Rosner B Willett WC Speizer FE Diet
and risk of clinical diabetes in women Am J Clin Nutr 1992 55(5)1018-23
39 Faure P Rossini E Lafond JL Richard MJ Favier A Halimi S Vitamin E
improves the free radical defense system potential and insulin sensitivity of rats
fed high fructose diets J Nutr 1997127(1)103-7
40 Wang J Luben R Khaw KT Bingham S Wareham NJ Forouhi NG Dietary
energy density predicts the risk of incident type 2 diabetes the European
Prospective Investigation of Cancer (EPIC)-Norfolk Study Diabetes Care
200831(11)2120-5
41 Uusitupa M Louheranta A Lindstroumlm J Valle T Sundvall J Eriksson J
Tuomilehto J The Finnish Diabetes Prevention Study Br J Nutr 2000 83 Suppl
1S137-42
42 Steyn NP Lambert EV Tabana H Conference on Multidisciplinary approaches
to nutritional problems Symposium on Diabetes and health Nutrition
interventions for the prevention of type 2 diabetes Proc Nutr Soc 2009 68(1)55-
70
30
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexos
Iacutendice de Anexos
Anexo A31
Anexo B32
31
Anexo A
Tabela 1 Criteacuterios de diagnoacutestico da Diabetes (retirado de15)
32
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexo B
Tabela 2 DRIrsquos para as vitaminas C e E (retirado de 27)
Joana Bettencourt Porto 2010
33
Tabela 3 DRIrsquos para a vitamina A (retirado de 27)
16
Joana Bettencourt Porto 2010
reduzido que existe nas ceacutelulas metabolicamente activas sendo que em tecidos
atoacutepicos ou tecidos expostos a inflamaccedilatildeo a viabilidade das ceacutelulas pode falhar e
com isso diminuir a habilidade de reciclagem da vitamina C26
RH R RH
Figura 4 Possiacutevel acccedilatildeo da vitamina C na reduccedilatildeo dos danos causados pelos radicais (adaptado
de29)
Vitamina A e β-Caroteno
A vitamina A tambeacutem designada por retinol eacute um nutriente essencial ao
organismo humano para se estabelecer o normal funcionamento do sistema visual
crescimento e desenvolvimento correcto e para manter a integridade celular dos
epiteacutelios funccedilatildeo imune e reproduccedilatildeo As necessidades diaacuterias desta vitamina satildeo
normalmente provenientes do eacutester de retinil e carotenoacuteides (exemplo β-caroteno)
(figura 5)1326
O eacutester de retinil e o caroteno satildeo hidrolizados a retinol no intestino e em
seguida transportados pela linfa ateacute ao fiacutegado como parte integrante dos
quilomicrons e lipoproteinas No fiacutegado o retinol liga-se agrave RBP e migra ligado agrave preacute-
albumina seacuterica atraveacutes do sangue ateacute aos tecidos Cerca de 90 da vitamina A
fica armazenada no fiacutegado para subsequentemente ser depositada noutros oacutergatildeos
A RBP transporta a vitamina A na circulaccedilatildeo a qual posteriormente poderaacute ser
removida pelos rins132629
Ascorbato Semidehidroascorbato
HO HOH
17
Joana Bettencourt Porto 2010
Figura 5 Forma pela qual a vitamina A chega agraves ceacutelulas alvo dos oacutergatildeos (retirado de13)
Papel do β-Caroteno nos processos metaboacutelicos humanos
Existem diversos carotenoacuteides com actividade proacute-vitamina A sendo o β-
caroteno o mais importante26
As propriedades antioxidantes dos carotenoacuteides encontram-se directamente
relacionadas com o extenso sistema de ligaccedilotildees duplas e com as estruturas em anel
presentes nas suas moleacuteculas As espeacutecies reactivas captadas e neutralizadas
pelos carotenoacuteides satildeo os aniotildees superoacutexido (O2-) e os radicais peroxilo26
Burton e Ingold (1984) foram os primeiros a dar atenccedilatildeo agraves propriedades de
captaccedilatildeo e neutralizaccedilatildeo que o β-caroteno possui mostrando atraveacutes de estudos in
vitro que o β-caroteno era efectivo na reduccedilatildeo da taxa de peroxidaccedilatildeo lipiacutedica pela
baixa concentraccedilatildeo de oxigeacutenio encontrada nos tecidos26
18
Joana Bettencourt Porto 2010
Enquadramento das Vitaminas Antioxidantes na fisiop atologia da Diabetes
Mellitus tipo 2
Indiviacuteduos com diabetes mostram um elevado niacutevel de stress oxidativo
produzindo uma grande quantidade de radicais livres222830-32 Assim pode pensar-
se na forma como as vitaminas antioxidantes podem prevenir ou atenuar esse stress
oxidativo de forma a evitar a disfunccedilatildeo endotelial ou ateacute mesmo possiacuteveis problemas
ateroscleroacuteticos
Na diabetes a hiperglicemia o excesso de FFA e a resistecircncia agrave insulina
geram eventos metaboacutelicos adversos nas ceacutelulas endoteliais prejudicando a funccedilatildeo
endotelial com consequente aumento da vasoconstriccedilatildeo inflamaccedilatildeo e promoccedilatildeo de
trombose (figura 6) Subsequentemente a diminuiccedilatildeo do NO e aumento das
concentraccedilotildees de endotelina-1 e angiotensina II levam a um aumento do toacutenus
vascular crescimento e migraccedilatildeo das ceacutelulas do muacutesculo liso vascular a activaccedilatildeo
do NF-kB (transcription factors nuclear factor) e do activador da proteiacutena 1 induzem
a expressatildeo do gene inflamatoacuterio com libertaccedilatildeo de quimiocinas (leukocyte-
attracting) aumento da produccedilatildeo de citocinas inflamatoacuterias e aumento da expressatildeo
de moleacuteculas de adesatildeo celular o aumento da produccedilatildeo do factor tecidual e de
plasminogeacutenio activadorinibidor 1 datildeo origem a um ambiente proacute-tromboacutetico
enquanto os niacuteveis diminuiacutedos de NO derivado do endoteacutelio e de prostaciclinas
beneficiam a activaccedilatildeo plaquetar30
O NO inibe a adesatildeo de plaquetas e sua agregaccedilatildeo reduz a aderecircncia dos
monoacutecitos ao endoteacutelio a proliferaccedilatildeo do muacutesculo liso vascular e elimina a
capacidade dos monoacutecitos para oxidar as LDL22
19
Joana Bettencourt Porto 2010
Figura 6 Disfunccedilatildeo endotelial na diabetes (retirado de30)
A hiperglicemia inibe a produccedilatildeo de NO por bloqueio do eNOS synthase
activation e pelo aumento da produccedilatildeo de ROS especialmente o aniatildeo superoacutexido
(O2-) nas ceacutelulas do muacutesculo liso vascular2230-31
A resistecircncia agrave insulina conduz a um excesso de libertaccedilatildeo de FFA do tecido
adiposo os quais activam a enzima proteiacutena C quinase inibem a fosfatidilinositol-3
(PI-3) quinase (agonista da via eNOS) e aumentam a produccedilatildeo de ROS Tais
mecanismos prejudicam directamente a produccedilatildeo de NO eou diminuem a sua
biodisponibilidade30
A par destes processos ocorre oxidaccedilatildeo das LDL captura destas pelos
monoacutecitos via receptores captadores e neutralizadores (scavenger) e acumulaccedilatildeo
nas ceacutelulas provocando lesotildees ateroscleroacuteticas Assim a diabetes altera as funccedilotildees
do muacutesculo liso vascular promovendo a formaccedilatildeo de lesotildees ateroscleroacuteticas
instabilidade das placas de ateroma e sequelas cliacutenicas pelo aumento de tais
20
Joana Bettencourt Porto 2010
processos patoloacutegicos2230 Pessoas com diabetes possuem elevados niacuteveis de auto-
anticorpos para a oxidaccedilatildeo das LDL e aumento da susceptibilidade de oxidaccedilatildeo
destas31 As vitaminas E e C e β-caroteno podem impedir que tal aconteccedila pelos
seguintes motivos captam e neutralizam as ROS e outros radicais livres impedindo
a peroxidaccedilatildeo lipiacutedica e levando a que natildeo se verifique deposiccedilatildeo de placas de
ateroma Por outro lado a reduccedilatildeo das ROS pelas vitaminas antioxidantes vai fazer
com que se mantenha uma produccedilatildeo normal de NO nas ceacutelulas do muacutesculo liso
vascular havendo inibiccedilatildeo da adesatildeo de plaquetas e sua agregaccedilatildeo reduccedilatildeo da
aderecircncia dos monoacutecitos ao endoteacutelio inibiccedilatildeo da proliferaccedilatildeo do muacutesculo liso
vascular e uma reduccedilatildeo ciacuteclica da capacidade dos monoacutecitos para oxidar as LDL
Segundo Antonio Ceriello existe uma associaccedilatildeo entre stress oxidativo e
desenvolvimento de complicaccedilotildees cliacutenicas na diabetes Ceriello diz ainda ldquoThis is the
key pathwayrdquo em relaccedilatildeo ao fenoacutemeno de produccedilatildeo de radicais livres aquando da
passagem da glucose pelos tecidos e sua transformaccedilatildeo em energia pela
mitococircndria sugerindo que o stress oxidativo pode ser central levando a ldquoefeitos
diabetogeacutenicosrdquo nas ceacutelulas-β no endoteacutelio e nos tecidos alvo da insulina Refere
Ceriello que alguns agentes antioxidantes podem levar a abordagens de tratamento
tanto na diminuiccedilatildeo de DCV como na diminuiccedilatildeo do desenvolvimento da Diabetes28
Eva Lonn analisou dados para o benefiacutecio de um tratamento anti-inflamatoacuterio
concordando que o stress oxidativo eacute o maior mecanismo de aterogeacutenese em parte
por causar disfunccedilatildeo endotelial28
Zachary e Bloomgarden referem que vastos estudos epidemioloacutegicos
sugerem que o risco de DCV eacute maior em regiotildees com baixa ingestatildeo de
antioxidantes particularmente vitaminas antioxidantes28 Existem evidecircncias dos
benefiacutecios dos antioxidantes na prevenccedilatildeo de DCV32
21
Joana Bettencourt Porto 2010
Antioxidantes como as vitaminas C E e A satildeo alvo de estudos intensivos para
prevenir complicaccedilotildees a longo termo da DM tipo 2933 A vitamina E eacute o mais
eficiente antioxidante que protege os tecidos e membranas dos danos oxidativos A
vitamina C possui a habilidade de regenerar os tocoferois e tocotrienois E haacute
referecircncia de que os carotenoacuteides podem fazer parte dos mecanismos antioxidantes
das ceacutelulas actuando como antioxidantes ou modificando os niacuteveis de outros9 Visto
que as vitaminas antioxidantes tecircm capacidade de actuar nos processos de stress
oxidativo existentes na DM tipo 2 potildee-se a hipoacutetese de que tais vitaminas podem ter
grande pertinecircncia na prevenccedilatildeo primaacuteria secundaacuteria e terciaacuteria de tal patologia
Meydani e Azzi referem que o stress oxidativo eacute responsaacutevel por inflamaccedilatildeo
sisteacutemica disfunccedilatildeo endotelial diminuiccedilatildeo da secreccedilatildeo das ceacutelulas-β e
comprometimento da utilizaccedilatildeo de glucose nos tecidos perifeacutericos fenoacutemenos estes
que aceleram o desenvolvimento e progressatildeo da DM tipo 2 Assim sendo
antioxidantes como as vitaminas C e E e β-caroteno satildeo assumidos como ideais
para reverter o stress oxidativo e suas consequecircncias11
Estudos experimentais sugerem que o stress oxidativo compromete a
secreccedilatildeo de insulina pelas ceacutelulas-β interfere com o armazenamento de glucose
nos tecidos perifeacutericos e induz inflamaccedilatildeo sisteacutemica acelerando o desenvolvimento
e progressatildeo da DM tipo 234-36
O stress oxidativo causado pelo aumento da produccedilatildeo de ROS e baixos
niacuteveis de antioxidantes encontram-se implicados na patogeacutenese da DM tipo 2 e suas
complicaccedilotildees34
Alguns estudos prospectivos demonstram que um elevado consumo de
hortofrutiacutecolas pode diminuir o risco de desenvolver diabetes sugerindo que os
antioxidantes provenientes da alimentaccedilatildeo podem ter um efeito sineacutergico937-38
22
Joana Bettencourt Porto 2010
Liu et al34 referem que estudos in vitro indicam que a vitamina E pode
melhorar a acccedilatildeo da insulina e a secreccedilatildeo desta pela protecccedilatildeo dos tecidos
perifeacutericos e ceacutelulas-β dos radicais livres Similarmente pensa-se que o β-caroteno
possa ter em efeito protector contra o desenvolvimento da DM tipo 2 visto possuir
efeito antioxidante Os resultados dum estudo com ratinhos alimentados com muita
frutose evidenciam que a vitamina E possui um efeito beneacutefico na sensibilidade agrave
insulina39
Segundo um largo estudo prospectivo na populaccedilatildeo Finlandesa a vitamina E
e alguns carotenoacuteides encontram-se significativamente associados com a reduccedilatildeo
do risco de DM tipo 2 RR=069 (95 CI 051-094 p=0003) e RR=058 (95 CI
044-078 plt0001) respectivamente Em relaccedilatildeo agrave vitamina C natildeo existe
evidecircncias entre a sua ingestatildeo e o risco de desenvolver DM tipo 2 Este estudo
suporta a hipoacutetese de que o desenvolvimento da DM tipo 2 pode ser reduzida pela
ingestatildeo de antioxidantes na dieta9
Os resultados do estudo efectuado com ratinhos diabeacuteticos (C57BLKsJ-
dbdb) mostram que o tratamento antioxidante utilizado (N-acetyl-L-cysteine e
vitaminas C e E) eacute beneacutefico no tratamento da diabetes e pode promover protecccedilatildeo
agraves ceacutelulas-β contra a toxicidade causada pela glucose nos ratinhos10
Contudo no Womenrsquos Health Study natildeo se encontra efeito beneacutefico
significativo na administraccedilatildeo de 600 IU de vitamina E todos os dias durante 10
anos no risco de DM tipo 2 em mulheres aparentemente saudaacuteveis com 45 ou mais
anos de idade34 Num estudo com mulheres com elevado risco de DCV tambeacutem natildeo
existiu significado estatiacutestico no efeito da suplementaccedilatildeo com vitaminas C e E e β-
caroteno no risco de desenvolver DM tipo 212
23
Joana Bettencourt Porto 2010
Discussatildeo e Conclusotildees
Apesar de natildeo existir ainda consenso quanto ao papel beneacutefico das
vitaminas antioxidantes na DM tipo 2 apoacutes revisatildeo de diversos estudos conclui-se
que eacute relevante incentivar o consumo de alimentos ricos em vitaminas antioxidantes
visto existirem evidecircncias do seu efeito beneacutefico nos trecircs niacuteveis de prevenccedilatildeo da DM
tipo 2
Segundo The European Prospective Investigation of Cancer (EPIC) - Norfolk
Study a densidade energeacutetica dos alimentos ingeridos estaacute positivamente associada
com a incidecircncia da diabetes40
Com base em muacuteltiplos estudos conclui-se que estilos de vida saudaacuteveis
com uma alimentaccedilatildeo saudaacutevel satildeo determinantes na prevenccedilatildeo da diabetes47-
81841-42 The Finnish Diabetes Prevention Study demonstra a eficaacutecia e viabilidade
dum programa de intervenccedilatildeo nos estilos de vida na prevenccedilatildeo e atraso da DM tipo
241 Assim uma dieta saudaacutevel actividade fiacutesica regular manter um peso corporal
normal e evitar o uso de tabaco pode prevenir ou retardar o aparecimento da
diabetes1192330
A OMS prevecirc que a prevalecircncia global da DM tipo 2 duplique de 1995 para
202518 Dado o impacto esmagador que esta patologia tem a niacutevel social e
econoacutemico e na qualidade de vida das pessoas torna-se imperioso investir na sua
prevenccedilatildeo e tratamento
Para se inverter esta tendecircncia crescente de desenvolvimento eou
agravamento da DM tipo 2 seria relevante voltar um pouco aos haacutebitos alimentares
tradicionais portugueses agrave base de sopas fruta e tempero de alimentos com o nosso
tiacutepico azeite
24
Joana Bettencourt Porto 2010
Este tema requer que futuramente sejam realizados mais estudos de forma
a compreender-se melhor a pertinecircncia das vitaminas antioxidantes ao niacutevel da
prevenccedilatildeo e tratamento da DM tipo 2
25
Joana Bettencourt Porto 2010
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Coimbra Ministeacuterio da Sauacutede ndash Direcccedilatildeo Geral da Sauacutede Programa Nacional de
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Joana Bettencourt Porto 2010
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13 Mahan LK Escott-Strump S Krausersquos Food Nutrition amp Diet Therapy 9th
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14 Ministeacuterio da Sauacutede Instituto Nacional de Sauacutede Dr Ricardo Jorge Tabela da
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15 American Diabetes Association Diagnosis and classification of diabetes mellitus
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16 McCowen KC Smith RJ Diabetes Mellitus Classification and Chemical
Pathology In Lindsay Allen L Prentice A Caballero B (Eds) Enclyclopedia of
Human Nutrition Second Edition Elsevier London 2005 pp 543-551
27
Joana Bettencourt Porto 2010
17 Sudagani J and Hitman GA Diabetes Mellitus Etiology and Epidemiology In
Lindsay Allen L Prentice A Caballero B (Eds) Enclyclopedia of Human Nutrition
Second Edition Elsevier London 2005 pp 535-542
18 Parillo M Riccardi G Diet composition and the risk of type 2 diabetes
epidemiological and clinical evidence Br J Nutr 200492(1)7-19
19 World Health Organization Diet Nutrition and the Prevention of Chronic
Diseases ndash Report of a Joint WHOFAO Expert consultation WHO technical
report series 916 Geneva 2003 pp 152
20 Ligaray KPL Isley WL Diabetes Mellitus Type 2 Disponiacutevel em
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21 Thomas B Diabetes Mellitus Secondary Complications and Their Prevention In
Sadler MJ Strain JJ Benjamin C (Eds) Enclyclopedia of Human Nutrition
Academic Pr London 1999 pp 530-534
22 Contreras F Rivera M Vasquez J De la Parte MA Velasco M Diabetes and
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23 Diabetes Management in the School Setting - Pathophysiology of Diabetes B1-
B2 Disponiacutevel em httpwwwdhssmogovdiabetesDschoolhtml Marccedilo 2010
24 Mahler RJ Adler ML Clinical review 102 Type 2 diabetes mellitus update on
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84(4)1165-71
25 The IDF consensus worldwide definition of the metabolic syndrome 2006
Disponiacutevel em httpwwwidforg Abril 2010
28
Joana Bettencourt Porto 2010
26 World Health Organization Vitamin and Mineral requirements in Human
Nutrition 2nd Edition ndash Report of a Joint FAOWHO Expert consultation
Bangkok 2004 pp 341
27 Panel on Dietary Antioxidants and Related Compounds Subcommittee on Upper
Reference Levels of Nutrients Subcommittee on Interpretation and Uses of DRIs
Standing Committee on the Scientific Evaluation of Dietary Reference Intakes
Food and Nutrition Board Institute of Medicine DRI Dietary Reference Intakes for
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Washington 2000 pp 506
28 Bloomgarden ZT Consequences of diabetes cardiovascular disease Diabetes
Care 2004 27(7)1825-31
29 Brody T Nutritional Biochemistry 2nd Edition Academic Press San Diego1998
pp 1006
30 Beckman JA Creager MA Libby P Diabetes and atherosclerosis epidemiology
pathophysiology and management JAMA 2002 287(19)2570-81
31 Bloomgarden ZT Inflammation and insulin resistance Diabetes Care 2003
26(6)1922-6
32 Kikkawa R Chronic complications in diabetes mellitusBr J Nutr 200084 Suppl
2S183-5
33 Saudek CD Oh SH Diabetes Mellitus Dietary Management In Lindsay Allen L
Prentice A Caballero B (Eds) Enclyclopedia of Human Nutrition Second Edition
Elsevier London 2005 pp 551-565
34 Liu S Lee IM Song Y Van Denburgh M Cook NR Manson JE Buring JE
Vitamin E and risk of type 2 diabetes in the womens health study randomized
controlled trial Diabetes 200655(10)2856-62
29
Joana Bettencourt Porto 2010
35 Evans JL Goldfine ID Maddux BA Grodsky GM Are oxidative stress-activated
signaling pathways mediators of insulin resistance and beta-cell dysfunction
Diabetes 2003 52(1)1-8
36 Ceriello A Motz E Is oxidative stress the pathogenic mechanism underlying
insulin resistance diabetes and cardiovascular disease The common soil
hypothesis revisited Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004 24(5)816-23
37 Ford ES Mokdad AH Fruit and vegetable consumption and diabetes mellitus
incidence among US adults Prev Med 2001 32(1)33-9
38 Colditz GA Manson JE Stampfer MJ Rosner B Willett WC Speizer FE Diet
and risk of clinical diabetes in women Am J Clin Nutr 1992 55(5)1018-23
39 Faure P Rossini E Lafond JL Richard MJ Favier A Halimi S Vitamin E
improves the free radical defense system potential and insulin sensitivity of rats
fed high fructose diets J Nutr 1997127(1)103-7
40 Wang J Luben R Khaw KT Bingham S Wareham NJ Forouhi NG Dietary
energy density predicts the risk of incident type 2 diabetes the European
Prospective Investigation of Cancer (EPIC)-Norfolk Study Diabetes Care
200831(11)2120-5
41 Uusitupa M Louheranta A Lindstroumlm J Valle T Sundvall J Eriksson J
Tuomilehto J The Finnish Diabetes Prevention Study Br J Nutr 2000 83 Suppl
1S137-42
42 Steyn NP Lambert EV Tabana H Conference on Multidisciplinary approaches
to nutritional problems Symposium on Diabetes and health Nutrition
interventions for the prevention of type 2 diabetes Proc Nutr Soc 2009 68(1)55-
70
30
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexos
Iacutendice de Anexos
Anexo A31
Anexo B32
31
Anexo A
Tabela 1 Criteacuterios de diagnoacutestico da Diabetes (retirado de15)
32
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexo B
Tabela 2 DRIrsquos para as vitaminas C e E (retirado de 27)
Joana Bettencourt Porto 2010
33
Tabela 3 DRIrsquos para a vitamina A (retirado de 27)
17
Joana Bettencourt Porto 2010
Figura 5 Forma pela qual a vitamina A chega agraves ceacutelulas alvo dos oacutergatildeos (retirado de13)
Papel do β-Caroteno nos processos metaboacutelicos humanos
Existem diversos carotenoacuteides com actividade proacute-vitamina A sendo o β-
caroteno o mais importante26
As propriedades antioxidantes dos carotenoacuteides encontram-se directamente
relacionadas com o extenso sistema de ligaccedilotildees duplas e com as estruturas em anel
presentes nas suas moleacuteculas As espeacutecies reactivas captadas e neutralizadas
pelos carotenoacuteides satildeo os aniotildees superoacutexido (O2-) e os radicais peroxilo26
Burton e Ingold (1984) foram os primeiros a dar atenccedilatildeo agraves propriedades de
captaccedilatildeo e neutralizaccedilatildeo que o β-caroteno possui mostrando atraveacutes de estudos in
vitro que o β-caroteno era efectivo na reduccedilatildeo da taxa de peroxidaccedilatildeo lipiacutedica pela
baixa concentraccedilatildeo de oxigeacutenio encontrada nos tecidos26
18
Joana Bettencourt Porto 2010
Enquadramento das Vitaminas Antioxidantes na fisiop atologia da Diabetes
Mellitus tipo 2
Indiviacuteduos com diabetes mostram um elevado niacutevel de stress oxidativo
produzindo uma grande quantidade de radicais livres222830-32 Assim pode pensar-
se na forma como as vitaminas antioxidantes podem prevenir ou atenuar esse stress
oxidativo de forma a evitar a disfunccedilatildeo endotelial ou ateacute mesmo possiacuteveis problemas
ateroscleroacuteticos
Na diabetes a hiperglicemia o excesso de FFA e a resistecircncia agrave insulina
geram eventos metaboacutelicos adversos nas ceacutelulas endoteliais prejudicando a funccedilatildeo
endotelial com consequente aumento da vasoconstriccedilatildeo inflamaccedilatildeo e promoccedilatildeo de
trombose (figura 6) Subsequentemente a diminuiccedilatildeo do NO e aumento das
concentraccedilotildees de endotelina-1 e angiotensina II levam a um aumento do toacutenus
vascular crescimento e migraccedilatildeo das ceacutelulas do muacutesculo liso vascular a activaccedilatildeo
do NF-kB (transcription factors nuclear factor) e do activador da proteiacutena 1 induzem
a expressatildeo do gene inflamatoacuterio com libertaccedilatildeo de quimiocinas (leukocyte-
attracting) aumento da produccedilatildeo de citocinas inflamatoacuterias e aumento da expressatildeo
de moleacuteculas de adesatildeo celular o aumento da produccedilatildeo do factor tecidual e de
plasminogeacutenio activadorinibidor 1 datildeo origem a um ambiente proacute-tromboacutetico
enquanto os niacuteveis diminuiacutedos de NO derivado do endoteacutelio e de prostaciclinas
beneficiam a activaccedilatildeo plaquetar30
O NO inibe a adesatildeo de plaquetas e sua agregaccedilatildeo reduz a aderecircncia dos
monoacutecitos ao endoteacutelio a proliferaccedilatildeo do muacutesculo liso vascular e elimina a
capacidade dos monoacutecitos para oxidar as LDL22
19
Joana Bettencourt Porto 2010
Figura 6 Disfunccedilatildeo endotelial na diabetes (retirado de30)
A hiperglicemia inibe a produccedilatildeo de NO por bloqueio do eNOS synthase
activation e pelo aumento da produccedilatildeo de ROS especialmente o aniatildeo superoacutexido
(O2-) nas ceacutelulas do muacutesculo liso vascular2230-31
A resistecircncia agrave insulina conduz a um excesso de libertaccedilatildeo de FFA do tecido
adiposo os quais activam a enzima proteiacutena C quinase inibem a fosfatidilinositol-3
(PI-3) quinase (agonista da via eNOS) e aumentam a produccedilatildeo de ROS Tais
mecanismos prejudicam directamente a produccedilatildeo de NO eou diminuem a sua
biodisponibilidade30
A par destes processos ocorre oxidaccedilatildeo das LDL captura destas pelos
monoacutecitos via receptores captadores e neutralizadores (scavenger) e acumulaccedilatildeo
nas ceacutelulas provocando lesotildees ateroscleroacuteticas Assim a diabetes altera as funccedilotildees
do muacutesculo liso vascular promovendo a formaccedilatildeo de lesotildees ateroscleroacuteticas
instabilidade das placas de ateroma e sequelas cliacutenicas pelo aumento de tais
20
Joana Bettencourt Porto 2010
processos patoloacutegicos2230 Pessoas com diabetes possuem elevados niacuteveis de auto-
anticorpos para a oxidaccedilatildeo das LDL e aumento da susceptibilidade de oxidaccedilatildeo
destas31 As vitaminas E e C e β-caroteno podem impedir que tal aconteccedila pelos
seguintes motivos captam e neutralizam as ROS e outros radicais livres impedindo
a peroxidaccedilatildeo lipiacutedica e levando a que natildeo se verifique deposiccedilatildeo de placas de
ateroma Por outro lado a reduccedilatildeo das ROS pelas vitaminas antioxidantes vai fazer
com que se mantenha uma produccedilatildeo normal de NO nas ceacutelulas do muacutesculo liso
vascular havendo inibiccedilatildeo da adesatildeo de plaquetas e sua agregaccedilatildeo reduccedilatildeo da
aderecircncia dos monoacutecitos ao endoteacutelio inibiccedilatildeo da proliferaccedilatildeo do muacutesculo liso
vascular e uma reduccedilatildeo ciacuteclica da capacidade dos monoacutecitos para oxidar as LDL
Segundo Antonio Ceriello existe uma associaccedilatildeo entre stress oxidativo e
desenvolvimento de complicaccedilotildees cliacutenicas na diabetes Ceriello diz ainda ldquoThis is the
key pathwayrdquo em relaccedilatildeo ao fenoacutemeno de produccedilatildeo de radicais livres aquando da
passagem da glucose pelos tecidos e sua transformaccedilatildeo em energia pela
mitococircndria sugerindo que o stress oxidativo pode ser central levando a ldquoefeitos
diabetogeacutenicosrdquo nas ceacutelulas-β no endoteacutelio e nos tecidos alvo da insulina Refere
Ceriello que alguns agentes antioxidantes podem levar a abordagens de tratamento
tanto na diminuiccedilatildeo de DCV como na diminuiccedilatildeo do desenvolvimento da Diabetes28
Eva Lonn analisou dados para o benefiacutecio de um tratamento anti-inflamatoacuterio
concordando que o stress oxidativo eacute o maior mecanismo de aterogeacutenese em parte
por causar disfunccedilatildeo endotelial28
Zachary e Bloomgarden referem que vastos estudos epidemioloacutegicos
sugerem que o risco de DCV eacute maior em regiotildees com baixa ingestatildeo de
antioxidantes particularmente vitaminas antioxidantes28 Existem evidecircncias dos
benefiacutecios dos antioxidantes na prevenccedilatildeo de DCV32
21
Joana Bettencourt Porto 2010
Antioxidantes como as vitaminas C E e A satildeo alvo de estudos intensivos para
prevenir complicaccedilotildees a longo termo da DM tipo 2933 A vitamina E eacute o mais
eficiente antioxidante que protege os tecidos e membranas dos danos oxidativos A
vitamina C possui a habilidade de regenerar os tocoferois e tocotrienois E haacute
referecircncia de que os carotenoacuteides podem fazer parte dos mecanismos antioxidantes
das ceacutelulas actuando como antioxidantes ou modificando os niacuteveis de outros9 Visto
que as vitaminas antioxidantes tecircm capacidade de actuar nos processos de stress
oxidativo existentes na DM tipo 2 potildee-se a hipoacutetese de que tais vitaminas podem ter
grande pertinecircncia na prevenccedilatildeo primaacuteria secundaacuteria e terciaacuteria de tal patologia
Meydani e Azzi referem que o stress oxidativo eacute responsaacutevel por inflamaccedilatildeo
sisteacutemica disfunccedilatildeo endotelial diminuiccedilatildeo da secreccedilatildeo das ceacutelulas-β e
comprometimento da utilizaccedilatildeo de glucose nos tecidos perifeacutericos fenoacutemenos estes
que aceleram o desenvolvimento e progressatildeo da DM tipo 2 Assim sendo
antioxidantes como as vitaminas C e E e β-caroteno satildeo assumidos como ideais
para reverter o stress oxidativo e suas consequecircncias11
Estudos experimentais sugerem que o stress oxidativo compromete a
secreccedilatildeo de insulina pelas ceacutelulas-β interfere com o armazenamento de glucose
nos tecidos perifeacutericos e induz inflamaccedilatildeo sisteacutemica acelerando o desenvolvimento
e progressatildeo da DM tipo 234-36
O stress oxidativo causado pelo aumento da produccedilatildeo de ROS e baixos
niacuteveis de antioxidantes encontram-se implicados na patogeacutenese da DM tipo 2 e suas
complicaccedilotildees34
Alguns estudos prospectivos demonstram que um elevado consumo de
hortofrutiacutecolas pode diminuir o risco de desenvolver diabetes sugerindo que os
antioxidantes provenientes da alimentaccedilatildeo podem ter um efeito sineacutergico937-38
22
Joana Bettencourt Porto 2010
Liu et al34 referem que estudos in vitro indicam que a vitamina E pode
melhorar a acccedilatildeo da insulina e a secreccedilatildeo desta pela protecccedilatildeo dos tecidos
perifeacutericos e ceacutelulas-β dos radicais livres Similarmente pensa-se que o β-caroteno
possa ter em efeito protector contra o desenvolvimento da DM tipo 2 visto possuir
efeito antioxidante Os resultados dum estudo com ratinhos alimentados com muita
frutose evidenciam que a vitamina E possui um efeito beneacutefico na sensibilidade agrave
insulina39
Segundo um largo estudo prospectivo na populaccedilatildeo Finlandesa a vitamina E
e alguns carotenoacuteides encontram-se significativamente associados com a reduccedilatildeo
do risco de DM tipo 2 RR=069 (95 CI 051-094 p=0003) e RR=058 (95 CI
044-078 plt0001) respectivamente Em relaccedilatildeo agrave vitamina C natildeo existe
evidecircncias entre a sua ingestatildeo e o risco de desenvolver DM tipo 2 Este estudo
suporta a hipoacutetese de que o desenvolvimento da DM tipo 2 pode ser reduzida pela
ingestatildeo de antioxidantes na dieta9
Os resultados do estudo efectuado com ratinhos diabeacuteticos (C57BLKsJ-
dbdb) mostram que o tratamento antioxidante utilizado (N-acetyl-L-cysteine e
vitaminas C e E) eacute beneacutefico no tratamento da diabetes e pode promover protecccedilatildeo
agraves ceacutelulas-β contra a toxicidade causada pela glucose nos ratinhos10
Contudo no Womenrsquos Health Study natildeo se encontra efeito beneacutefico
significativo na administraccedilatildeo de 600 IU de vitamina E todos os dias durante 10
anos no risco de DM tipo 2 em mulheres aparentemente saudaacuteveis com 45 ou mais
anos de idade34 Num estudo com mulheres com elevado risco de DCV tambeacutem natildeo
existiu significado estatiacutestico no efeito da suplementaccedilatildeo com vitaminas C e E e β-
caroteno no risco de desenvolver DM tipo 212
23
Joana Bettencourt Porto 2010
Discussatildeo e Conclusotildees
Apesar de natildeo existir ainda consenso quanto ao papel beneacutefico das
vitaminas antioxidantes na DM tipo 2 apoacutes revisatildeo de diversos estudos conclui-se
que eacute relevante incentivar o consumo de alimentos ricos em vitaminas antioxidantes
visto existirem evidecircncias do seu efeito beneacutefico nos trecircs niacuteveis de prevenccedilatildeo da DM
tipo 2
Segundo The European Prospective Investigation of Cancer (EPIC) - Norfolk
Study a densidade energeacutetica dos alimentos ingeridos estaacute positivamente associada
com a incidecircncia da diabetes40
Com base em muacuteltiplos estudos conclui-se que estilos de vida saudaacuteveis
com uma alimentaccedilatildeo saudaacutevel satildeo determinantes na prevenccedilatildeo da diabetes47-
81841-42 The Finnish Diabetes Prevention Study demonstra a eficaacutecia e viabilidade
dum programa de intervenccedilatildeo nos estilos de vida na prevenccedilatildeo e atraso da DM tipo
241 Assim uma dieta saudaacutevel actividade fiacutesica regular manter um peso corporal
normal e evitar o uso de tabaco pode prevenir ou retardar o aparecimento da
diabetes1192330
A OMS prevecirc que a prevalecircncia global da DM tipo 2 duplique de 1995 para
202518 Dado o impacto esmagador que esta patologia tem a niacutevel social e
econoacutemico e na qualidade de vida das pessoas torna-se imperioso investir na sua
prevenccedilatildeo e tratamento
Para se inverter esta tendecircncia crescente de desenvolvimento eou
agravamento da DM tipo 2 seria relevante voltar um pouco aos haacutebitos alimentares
tradicionais portugueses agrave base de sopas fruta e tempero de alimentos com o nosso
tiacutepico azeite
24
Joana Bettencourt Porto 2010
Este tema requer que futuramente sejam realizados mais estudos de forma
a compreender-se melhor a pertinecircncia das vitaminas antioxidantes ao niacutevel da
prevenccedilatildeo e tratamento da DM tipo 2
25
Joana Bettencourt Porto 2010
Referecircncias Bibliograacuteficas
1 World Health Organization Diabetes Geneva WHO 2009 Disponiacutevel em
httpwwwwhointmediacentrefactsheetsfs312enindexhtml Julho 2010
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httpwwwineptxportalxmainxpid=INEampxpgid=ine_destaquesampDESTAQUESd
est_boui=6449883ampDESTAQUESmodo=2 Julho 2010
3 Sociedade Portuguesa de Diabetologia Associaccedilatildeo Protectora dos Diabeacuteticos de
Portugal Instituto de Higiene e Medicina Social da Faculdade de Medicina de
Coimbra Ministeacuterio da Sauacutede ndash Direcccedilatildeo Geral da Sauacutede Programa Nacional de
Prevenccedilatildeo e Controlo da Diabetes Estudo da Prevalecircncia da Diabetes em
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Joana Bettencourt Porto 2010
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Joana Bettencourt Porto 2010
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33 Saudek CD Oh SH Diabetes Mellitus Dietary Management In Lindsay Allen L
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34 Liu S Lee IM Song Y Van Denburgh M Cook NR Manson JE Buring JE
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controlled trial Diabetes 200655(10)2856-62
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Joana Bettencourt Porto 2010
35 Evans JL Goldfine ID Maddux BA Grodsky GM Are oxidative stress-activated
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36 Ceriello A Motz E Is oxidative stress the pathogenic mechanism underlying
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37 Ford ES Mokdad AH Fruit and vegetable consumption and diabetes mellitus
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38 Colditz GA Manson JE Stampfer MJ Rosner B Willett WC Speizer FE Diet
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39 Faure P Rossini E Lafond JL Richard MJ Favier A Halimi S Vitamin E
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40 Wang J Luben R Khaw KT Bingham S Wareham NJ Forouhi NG Dietary
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Prospective Investigation of Cancer (EPIC)-Norfolk Study Diabetes Care
200831(11)2120-5
41 Uusitupa M Louheranta A Lindstroumlm J Valle T Sundvall J Eriksson J
Tuomilehto J The Finnish Diabetes Prevention Study Br J Nutr 2000 83 Suppl
1S137-42
42 Steyn NP Lambert EV Tabana H Conference on Multidisciplinary approaches
to nutritional problems Symposium on Diabetes and health Nutrition
interventions for the prevention of type 2 diabetes Proc Nutr Soc 2009 68(1)55-
70
30
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexos
Iacutendice de Anexos
Anexo A31
Anexo B32
31
Anexo A
Tabela 1 Criteacuterios de diagnoacutestico da Diabetes (retirado de15)
32
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexo B
Tabela 2 DRIrsquos para as vitaminas C e E (retirado de 27)
Joana Bettencourt Porto 2010
33
Tabela 3 DRIrsquos para a vitamina A (retirado de 27)
18
Joana Bettencourt Porto 2010
Enquadramento das Vitaminas Antioxidantes na fisiop atologia da Diabetes
Mellitus tipo 2
Indiviacuteduos com diabetes mostram um elevado niacutevel de stress oxidativo
produzindo uma grande quantidade de radicais livres222830-32 Assim pode pensar-
se na forma como as vitaminas antioxidantes podem prevenir ou atenuar esse stress
oxidativo de forma a evitar a disfunccedilatildeo endotelial ou ateacute mesmo possiacuteveis problemas
ateroscleroacuteticos
Na diabetes a hiperglicemia o excesso de FFA e a resistecircncia agrave insulina
geram eventos metaboacutelicos adversos nas ceacutelulas endoteliais prejudicando a funccedilatildeo
endotelial com consequente aumento da vasoconstriccedilatildeo inflamaccedilatildeo e promoccedilatildeo de
trombose (figura 6) Subsequentemente a diminuiccedilatildeo do NO e aumento das
concentraccedilotildees de endotelina-1 e angiotensina II levam a um aumento do toacutenus
vascular crescimento e migraccedilatildeo das ceacutelulas do muacutesculo liso vascular a activaccedilatildeo
do NF-kB (transcription factors nuclear factor) e do activador da proteiacutena 1 induzem
a expressatildeo do gene inflamatoacuterio com libertaccedilatildeo de quimiocinas (leukocyte-
attracting) aumento da produccedilatildeo de citocinas inflamatoacuterias e aumento da expressatildeo
de moleacuteculas de adesatildeo celular o aumento da produccedilatildeo do factor tecidual e de
plasminogeacutenio activadorinibidor 1 datildeo origem a um ambiente proacute-tromboacutetico
enquanto os niacuteveis diminuiacutedos de NO derivado do endoteacutelio e de prostaciclinas
beneficiam a activaccedilatildeo plaquetar30
O NO inibe a adesatildeo de plaquetas e sua agregaccedilatildeo reduz a aderecircncia dos
monoacutecitos ao endoteacutelio a proliferaccedilatildeo do muacutesculo liso vascular e elimina a
capacidade dos monoacutecitos para oxidar as LDL22
19
Joana Bettencourt Porto 2010
Figura 6 Disfunccedilatildeo endotelial na diabetes (retirado de30)
A hiperglicemia inibe a produccedilatildeo de NO por bloqueio do eNOS synthase
activation e pelo aumento da produccedilatildeo de ROS especialmente o aniatildeo superoacutexido
(O2-) nas ceacutelulas do muacutesculo liso vascular2230-31
A resistecircncia agrave insulina conduz a um excesso de libertaccedilatildeo de FFA do tecido
adiposo os quais activam a enzima proteiacutena C quinase inibem a fosfatidilinositol-3
(PI-3) quinase (agonista da via eNOS) e aumentam a produccedilatildeo de ROS Tais
mecanismos prejudicam directamente a produccedilatildeo de NO eou diminuem a sua
biodisponibilidade30
A par destes processos ocorre oxidaccedilatildeo das LDL captura destas pelos
monoacutecitos via receptores captadores e neutralizadores (scavenger) e acumulaccedilatildeo
nas ceacutelulas provocando lesotildees ateroscleroacuteticas Assim a diabetes altera as funccedilotildees
do muacutesculo liso vascular promovendo a formaccedilatildeo de lesotildees ateroscleroacuteticas
instabilidade das placas de ateroma e sequelas cliacutenicas pelo aumento de tais
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Joana Bettencourt Porto 2010
processos patoloacutegicos2230 Pessoas com diabetes possuem elevados niacuteveis de auto-
anticorpos para a oxidaccedilatildeo das LDL e aumento da susceptibilidade de oxidaccedilatildeo
destas31 As vitaminas E e C e β-caroteno podem impedir que tal aconteccedila pelos
seguintes motivos captam e neutralizam as ROS e outros radicais livres impedindo
a peroxidaccedilatildeo lipiacutedica e levando a que natildeo se verifique deposiccedilatildeo de placas de
ateroma Por outro lado a reduccedilatildeo das ROS pelas vitaminas antioxidantes vai fazer
com que se mantenha uma produccedilatildeo normal de NO nas ceacutelulas do muacutesculo liso
vascular havendo inibiccedilatildeo da adesatildeo de plaquetas e sua agregaccedilatildeo reduccedilatildeo da
aderecircncia dos monoacutecitos ao endoteacutelio inibiccedilatildeo da proliferaccedilatildeo do muacutesculo liso
vascular e uma reduccedilatildeo ciacuteclica da capacidade dos monoacutecitos para oxidar as LDL
Segundo Antonio Ceriello existe uma associaccedilatildeo entre stress oxidativo e
desenvolvimento de complicaccedilotildees cliacutenicas na diabetes Ceriello diz ainda ldquoThis is the
key pathwayrdquo em relaccedilatildeo ao fenoacutemeno de produccedilatildeo de radicais livres aquando da
passagem da glucose pelos tecidos e sua transformaccedilatildeo em energia pela
mitococircndria sugerindo que o stress oxidativo pode ser central levando a ldquoefeitos
diabetogeacutenicosrdquo nas ceacutelulas-β no endoteacutelio e nos tecidos alvo da insulina Refere
Ceriello que alguns agentes antioxidantes podem levar a abordagens de tratamento
tanto na diminuiccedilatildeo de DCV como na diminuiccedilatildeo do desenvolvimento da Diabetes28
Eva Lonn analisou dados para o benefiacutecio de um tratamento anti-inflamatoacuterio
concordando que o stress oxidativo eacute o maior mecanismo de aterogeacutenese em parte
por causar disfunccedilatildeo endotelial28
Zachary e Bloomgarden referem que vastos estudos epidemioloacutegicos
sugerem que o risco de DCV eacute maior em regiotildees com baixa ingestatildeo de
antioxidantes particularmente vitaminas antioxidantes28 Existem evidecircncias dos
benefiacutecios dos antioxidantes na prevenccedilatildeo de DCV32
21
Joana Bettencourt Porto 2010
Antioxidantes como as vitaminas C E e A satildeo alvo de estudos intensivos para
prevenir complicaccedilotildees a longo termo da DM tipo 2933 A vitamina E eacute o mais
eficiente antioxidante que protege os tecidos e membranas dos danos oxidativos A
vitamina C possui a habilidade de regenerar os tocoferois e tocotrienois E haacute
referecircncia de que os carotenoacuteides podem fazer parte dos mecanismos antioxidantes
das ceacutelulas actuando como antioxidantes ou modificando os niacuteveis de outros9 Visto
que as vitaminas antioxidantes tecircm capacidade de actuar nos processos de stress
oxidativo existentes na DM tipo 2 potildee-se a hipoacutetese de que tais vitaminas podem ter
grande pertinecircncia na prevenccedilatildeo primaacuteria secundaacuteria e terciaacuteria de tal patologia
Meydani e Azzi referem que o stress oxidativo eacute responsaacutevel por inflamaccedilatildeo
sisteacutemica disfunccedilatildeo endotelial diminuiccedilatildeo da secreccedilatildeo das ceacutelulas-β e
comprometimento da utilizaccedilatildeo de glucose nos tecidos perifeacutericos fenoacutemenos estes
que aceleram o desenvolvimento e progressatildeo da DM tipo 2 Assim sendo
antioxidantes como as vitaminas C e E e β-caroteno satildeo assumidos como ideais
para reverter o stress oxidativo e suas consequecircncias11
Estudos experimentais sugerem que o stress oxidativo compromete a
secreccedilatildeo de insulina pelas ceacutelulas-β interfere com o armazenamento de glucose
nos tecidos perifeacutericos e induz inflamaccedilatildeo sisteacutemica acelerando o desenvolvimento
e progressatildeo da DM tipo 234-36
O stress oxidativo causado pelo aumento da produccedilatildeo de ROS e baixos
niacuteveis de antioxidantes encontram-se implicados na patogeacutenese da DM tipo 2 e suas
complicaccedilotildees34
Alguns estudos prospectivos demonstram que um elevado consumo de
hortofrutiacutecolas pode diminuir o risco de desenvolver diabetes sugerindo que os
antioxidantes provenientes da alimentaccedilatildeo podem ter um efeito sineacutergico937-38
22
Joana Bettencourt Porto 2010
Liu et al34 referem que estudos in vitro indicam que a vitamina E pode
melhorar a acccedilatildeo da insulina e a secreccedilatildeo desta pela protecccedilatildeo dos tecidos
perifeacutericos e ceacutelulas-β dos radicais livres Similarmente pensa-se que o β-caroteno
possa ter em efeito protector contra o desenvolvimento da DM tipo 2 visto possuir
efeito antioxidante Os resultados dum estudo com ratinhos alimentados com muita
frutose evidenciam que a vitamina E possui um efeito beneacutefico na sensibilidade agrave
insulina39
Segundo um largo estudo prospectivo na populaccedilatildeo Finlandesa a vitamina E
e alguns carotenoacuteides encontram-se significativamente associados com a reduccedilatildeo
do risco de DM tipo 2 RR=069 (95 CI 051-094 p=0003) e RR=058 (95 CI
044-078 plt0001) respectivamente Em relaccedilatildeo agrave vitamina C natildeo existe
evidecircncias entre a sua ingestatildeo e o risco de desenvolver DM tipo 2 Este estudo
suporta a hipoacutetese de que o desenvolvimento da DM tipo 2 pode ser reduzida pela
ingestatildeo de antioxidantes na dieta9
Os resultados do estudo efectuado com ratinhos diabeacuteticos (C57BLKsJ-
dbdb) mostram que o tratamento antioxidante utilizado (N-acetyl-L-cysteine e
vitaminas C e E) eacute beneacutefico no tratamento da diabetes e pode promover protecccedilatildeo
agraves ceacutelulas-β contra a toxicidade causada pela glucose nos ratinhos10
Contudo no Womenrsquos Health Study natildeo se encontra efeito beneacutefico
significativo na administraccedilatildeo de 600 IU de vitamina E todos os dias durante 10
anos no risco de DM tipo 2 em mulheres aparentemente saudaacuteveis com 45 ou mais
anos de idade34 Num estudo com mulheres com elevado risco de DCV tambeacutem natildeo
existiu significado estatiacutestico no efeito da suplementaccedilatildeo com vitaminas C e E e β-
caroteno no risco de desenvolver DM tipo 212
23
Joana Bettencourt Porto 2010
Discussatildeo e Conclusotildees
Apesar de natildeo existir ainda consenso quanto ao papel beneacutefico das
vitaminas antioxidantes na DM tipo 2 apoacutes revisatildeo de diversos estudos conclui-se
que eacute relevante incentivar o consumo de alimentos ricos em vitaminas antioxidantes
visto existirem evidecircncias do seu efeito beneacutefico nos trecircs niacuteveis de prevenccedilatildeo da DM
tipo 2
Segundo The European Prospective Investigation of Cancer (EPIC) - Norfolk
Study a densidade energeacutetica dos alimentos ingeridos estaacute positivamente associada
com a incidecircncia da diabetes40
Com base em muacuteltiplos estudos conclui-se que estilos de vida saudaacuteveis
com uma alimentaccedilatildeo saudaacutevel satildeo determinantes na prevenccedilatildeo da diabetes47-
81841-42 The Finnish Diabetes Prevention Study demonstra a eficaacutecia e viabilidade
dum programa de intervenccedilatildeo nos estilos de vida na prevenccedilatildeo e atraso da DM tipo
241 Assim uma dieta saudaacutevel actividade fiacutesica regular manter um peso corporal
normal e evitar o uso de tabaco pode prevenir ou retardar o aparecimento da
diabetes1192330
A OMS prevecirc que a prevalecircncia global da DM tipo 2 duplique de 1995 para
202518 Dado o impacto esmagador que esta patologia tem a niacutevel social e
econoacutemico e na qualidade de vida das pessoas torna-se imperioso investir na sua
prevenccedilatildeo e tratamento
Para se inverter esta tendecircncia crescente de desenvolvimento eou
agravamento da DM tipo 2 seria relevante voltar um pouco aos haacutebitos alimentares
tradicionais portugueses agrave base de sopas fruta e tempero de alimentos com o nosso
tiacutepico azeite
24
Joana Bettencourt Porto 2010
Este tema requer que futuramente sejam realizados mais estudos de forma
a compreender-se melhor a pertinecircncia das vitaminas antioxidantes ao niacutevel da
prevenccedilatildeo e tratamento da DM tipo 2
25
Joana Bettencourt Porto 2010
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est_boui=6449883ampDESTAQUESmodo=2 Julho 2010
3 Sociedade Portuguesa de Diabetologia Associaccedilatildeo Protectora dos Diabeacuteticos de
Portugal Instituto de Higiene e Medicina Social da Faculdade de Medicina de
Coimbra Ministeacuterio da Sauacutede ndash Direcccedilatildeo Geral da Sauacutede Programa Nacional de
Prevenccedilatildeo e Controlo da Diabetes Estudo da Prevalecircncia da Diabetes em
Portugal 2009 Disponiacutevel em httpwwwmin-
saudeptNRrdonlyres219DAD78-CD13-43CE-9221-
42744B24176C0EstudoprevalenciaDiabetesemPortugalpdfMaio 2010
4 Seidell JC Obesity insulin resistance and diabetes--a worldwide epidemic Br J
Nutr 2000 83 Suppl 1S5-8
5 Tuomilehto J Tuomilehto-Wolf E Zimmet P Alberti KGMM Knowler WC Pimary
prevention of Diabetes Mellitus In Alberti KGMM Zimmet P DeFronzo RA Keen
H (Eds) International Textbook of Diabetes Mellitus 2nd Edition Wiley
Chichester 1997 pp 1799-1827
6 Hamman RF Genetic and environmental determinants of non-insulin-dependent
diabetes mellitus (NIDDM) Diabetes Metab Rev 1992 8(4)287-338
7 American Diabetes Association Bantle JP Wylie-Rosett J Albright AL Apovian
CM Clark NG Franz MJ Hoogwerf BJ Lichtenstein AH Mayer-Davis E
Mooradian AD Wheeler ML Nutrition recommendations and interventions for
26
Joana Bettencourt Porto 2010
diabetes a position statement of the American Diabetes Association Diabetes
Care 200831 Suppl 1S61-78
8 Hagura R Diabetes mellitus and life-style--for the primary prevention of diabetes
mellitus the role of diet Br J Nutr 200084 Suppl 2S191-4
9 Montonen J Knekt P Jaumlrvinen R Reunanen A Dietary antioxidant intake and risk
of type 2 diabetes Diabetes Care 2004 27(2)362-6
10 Kaneto H Kajimoto Y Miyagawa J Matsuoka T Fujitani Y Umayahara Y
Hanafusa T Matsuzawa Y Yamasaki Y Hori M Beneficial effects of antioxidants
in diabetes possible protection of pancreatic beta-cells against glucose toxicity
Diabetes 1999 482398-2406
11 Meydani M Azzi A Diabetes risk antioxidants or lifestyle Am J Clin Nutr 2009
90(2)253-4
12 Song Y Cook NR Albert CM Van Denburgh M Manson JE Effects of vitamins
C and E and beta-carotene on the risk of type 2 diabetes in women at high risk of
cardiovascular disease a randomized controlled trial Am J Clin Nutr 2009
90(2)429-37
13 Mahan LK Escott-Strump S Krausersquos Food Nutrition amp Diet Therapy 9th
Edition Saunders Company Philadelphia 1996 pp 1194
14 Ministeacuterio da Sauacutede Instituto Nacional de Sauacutede Dr Ricardo Jorge Tabela da
Composiccedilatildeo de Alimentos Lisboa INSA 2007 pp 355
15 American Diabetes Association Diagnosis and classification of diabetes mellitus
Diabetes Care 2010 33 Suppl 1S62-9
16 McCowen KC Smith RJ Diabetes Mellitus Classification and Chemical
Pathology In Lindsay Allen L Prentice A Caballero B (Eds) Enclyclopedia of
Human Nutrition Second Edition Elsevier London 2005 pp 543-551
27
Joana Bettencourt Porto 2010
17 Sudagani J and Hitman GA Diabetes Mellitus Etiology and Epidemiology In
Lindsay Allen L Prentice A Caballero B (Eds) Enclyclopedia of Human Nutrition
Second Edition Elsevier London 2005 pp 535-542
18 Parillo M Riccardi G Diet composition and the risk of type 2 diabetes
epidemiological and clinical evidence Br J Nutr 200492(1)7-19
19 World Health Organization Diet Nutrition and the Prevention of Chronic
Diseases ndash Report of a Joint WHOFAO Expert consultation WHO technical
report series 916 Geneva 2003 pp 152
20 Ligaray KPL Isley WL Diabetes Mellitus Type 2 Disponiacutevel em
httpemedicinemedscapecomarticle117853-overview Maio 2010
21 Thomas B Diabetes Mellitus Secondary Complications and Their Prevention In
Sadler MJ Strain JJ Benjamin C (Eds) Enclyclopedia of Human Nutrition
Academic Pr London 1999 pp 530-534
22 Contreras F Rivera M Vasquez J De la Parte MA Velasco M Diabetes and
hypertension physiopathology and therapeutics J Hum Hypertens 2000 Suppl
1S26-31
23 Diabetes Management in the School Setting - Pathophysiology of Diabetes B1-
B2 Disponiacutevel em httpwwwdhssmogovdiabetesDschoolhtml Marccedilo 2010
24 Mahler RJ Adler ML Clinical review 102 Type 2 diabetes mellitus update on
diagnosis pathophysiology and treatment J Clin Endocrinol Metab 1999
84(4)1165-71
25 The IDF consensus worldwide definition of the metabolic syndrome 2006
Disponiacutevel em httpwwwidforg Abril 2010
28
Joana Bettencourt Porto 2010
26 World Health Organization Vitamin and Mineral requirements in Human
Nutrition 2nd Edition ndash Report of a Joint FAOWHO Expert consultation
Bangkok 2004 pp 341
27 Panel on Dietary Antioxidants and Related Compounds Subcommittee on Upper
Reference Levels of Nutrients Subcommittee on Interpretation and Uses of DRIs
Standing Committee on the Scientific Evaluation of Dietary Reference Intakes
Food and Nutrition Board Institute of Medicine DRI Dietary Reference Intakes for
Vitamin C Vitamin E Selenium and Carotenoids National Academies Press
Washington 2000 pp 506
28 Bloomgarden ZT Consequences of diabetes cardiovascular disease Diabetes
Care 2004 27(7)1825-31
29 Brody T Nutritional Biochemistry 2nd Edition Academic Press San Diego1998
pp 1006
30 Beckman JA Creager MA Libby P Diabetes and atherosclerosis epidemiology
pathophysiology and management JAMA 2002 287(19)2570-81
31 Bloomgarden ZT Inflammation and insulin resistance Diabetes Care 2003
26(6)1922-6
32 Kikkawa R Chronic complications in diabetes mellitusBr J Nutr 200084 Suppl
2S183-5
33 Saudek CD Oh SH Diabetes Mellitus Dietary Management In Lindsay Allen L
Prentice A Caballero B (Eds) Enclyclopedia of Human Nutrition Second Edition
Elsevier London 2005 pp 551-565
34 Liu S Lee IM Song Y Van Denburgh M Cook NR Manson JE Buring JE
Vitamin E and risk of type 2 diabetes in the womens health study randomized
controlled trial Diabetes 200655(10)2856-62
29
Joana Bettencourt Porto 2010
35 Evans JL Goldfine ID Maddux BA Grodsky GM Are oxidative stress-activated
signaling pathways mediators of insulin resistance and beta-cell dysfunction
Diabetes 2003 52(1)1-8
36 Ceriello A Motz E Is oxidative stress the pathogenic mechanism underlying
insulin resistance diabetes and cardiovascular disease The common soil
hypothesis revisited Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004 24(5)816-23
37 Ford ES Mokdad AH Fruit and vegetable consumption and diabetes mellitus
incidence among US adults Prev Med 2001 32(1)33-9
38 Colditz GA Manson JE Stampfer MJ Rosner B Willett WC Speizer FE Diet
and risk of clinical diabetes in women Am J Clin Nutr 1992 55(5)1018-23
39 Faure P Rossini E Lafond JL Richard MJ Favier A Halimi S Vitamin E
improves the free radical defense system potential and insulin sensitivity of rats
fed high fructose diets J Nutr 1997127(1)103-7
40 Wang J Luben R Khaw KT Bingham S Wareham NJ Forouhi NG Dietary
energy density predicts the risk of incident type 2 diabetes the European
Prospective Investigation of Cancer (EPIC)-Norfolk Study Diabetes Care
200831(11)2120-5
41 Uusitupa M Louheranta A Lindstroumlm J Valle T Sundvall J Eriksson J
Tuomilehto J The Finnish Diabetes Prevention Study Br J Nutr 2000 83 Suppl
1S137-42
42 Steyn NP Lambert EV Tabana H Conference on Multidisciplinary approaches
to nutritional problems Symposium on Diabetes and health Nutrition
interventions for the prevention of type 2 diabetes Proc Nutr Soc 2009 68(1)55-
70
30
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexos
Iacutendice de Anexos
Anexo A31
Anexo B32
31
Anexo A
Tabela 1 Criteacuterios de diagnoacutestico da Diabetes (retirado de15)
32
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexo B
Tabela 2 DRIrsquos para as vitaminas C e E (retirado de 27)
Joana Bettencourt Porto 2010
33
Tabela 3 DRIrsquos para a vitamina A (retirado de 27)
19
Joana Bettencourt Porto 2010
Figura 6 Disfunccedilatildeo endotelial na diabetes (retirado de30)
A hiperglicemia inibe a produccedilatildeo de NO por bloqueio do eNOS synthase
activation e pelo aumento da produccedilatildeo de ROS especialmente o aniatildeo superoacutexido
(O2-) nas ceacutelulas do muacutesculo liso vascular2230-31
A resistecircncia agrave insulina conduz a um excesso de libertaccedilatildeo de FFA do tecido
adiposo os quais activam a enzima proteiacutena C quinase inibem a fosfatidilinositol-3
(PI-3) quinase (agonista da via eNOS) e aumentam a produccedilatildeo de ROS Tais
mecanismos prejudicam directamente a produccedilatildeo de NO eou diminuem a sua
biodisponibilidade30
A par destes processos ocorre oxidaccedilatildeo das LDL captura destas pelos
monoacutecitos via receptores captadores e neutralizadores (scavenger) e acumulaccedilatildeo
nas ceacutelulas provocando lesotildees ateroscleroacuteticas Assim a diabetes altera as funccedilotildees
do muacutesculo liso vascular promovendo a formaccedilatildeo de lesotildees ateroscleroacuteticas
instabilidade das placas de ateroma e sequelas cliacutenicas pelo aumento de tais
20
Joana Bettencourt Porto 2010
processos patoloacutegicos2230 Pessoas com diabetes possuem elevados niacuteveis de auto-
anticorpos para a oxidaccedilatildeo das LDL e aumento da susceptibilidade de oxidaccedilatildeo
destas31 As vitaminas E e C e β-caroteno podem impedir que tal aconteccedila pelos
seguintes motivos captam e neutralizam as ROS e outros radicais livres impedindo
a peroxidaccedilatildeo lipiacutedica e levando a que natildeo se verifique deposiccedilatildeo de placas de
ateroma Por outro lado a reduccedilatildeo das ROS pelas vitaminas antioxidantes vai fazer
com que se mantenha uma produccedilatildeo normal de NO nas ceacutelulas do muacutesculo liso
vascular havendo inibiccedilatildeo da adesatildeo de plaquetas e sua agregaccedilatildeo reduccedilatildeo da
aderecircncia dos monoacutecitos ao endoteacutelio inibiccedilatildeo da proliferaccedilatildeo do muacutesculo liso
vascular e uma reduccedilatildeo ciacuteclica da capacidade dos monoacutecitos para oxidar as LDL
Segundo Antonio Ceriello existe uma associaccedilatildeo entre stress oxidativo e
desenvolvimento de complicaccedilotildees cliacutenicas na diabetes Ceriello diz ainda ldquoThis is the
key pathwayrdquo em relaccedilatildeo ao fenoacutemeno de produccedilatildeo de radicais livres aquando da
passagem da glucose pelos tecidos e sua transformaccedilatildeo em energia pela
mitococircndria sugerindo que o stress oxidativo pode ser central levando a ldquoefeitos
diabetogeacutenicosrdquo nas ceacutelulas-β no endoteacutelio e nos tecidos alvo da insulina Refere
Ceriello que alguns agentes antioxidantes podem levar a abordagens de tratamento
tanto na diminuiccedilatildeo de DCV como na diminuiccedilatildeo do desenvolvimento da Diabetes28
Eva Lonn analisou dados para o benefiacutecio de um tratamento anti-inflamatoacuterio
concordando que o stress oxidativo eacute o maior mecanismo de aterogeacutenese em parte
por causar disfunccedilatildeo endotelial28
Zachary e Bloomgarden referem que vastos estudos epidemioloacutegicos
sugerem que o risco de DCV eacute maior em regiotildees com baixa ingestatildeo de
antioxidantes particularmente vitaminas antioxidantes28 Existem evidecircncias dos
benefiacutecios dos antioxidantes na prevenccedilatildeo de DCV32
21
Joana Bettencourt Porto 2010
Antioxidantes como as vitaminas C E e A satildeo alvo de estudos intensivos para
prevenir complicaccedilotildees a longo termo da DM tipo 2933 A vitamina E eacute o mais
eficiente antioxidante que protege os tecidos e membranas dos danos oxidativos A
vitamina C possui a habilidade de regenerar os tocoferois e tocotrienois E haacute
referecircncia de que os carotenoacuteides podem fazer parte dos mecanismos antioxidantes
das ceacutelulas actuando como antioxidantes ou modificando os niacuteveis de outros9 Visto
que as vitaminas antioxidantes tecircm capacidade de actuar nos processos de stress
oxidativo existentes na DM tipo 2 potildee-se a hipoacutetese de que tais vitaminas podem ter
grande pertinecircncia na prevenccedilatildeo primaacuteria secundaacuteria e terciaacuteria de tal patologia
Meydani e Azzi referem que o stress oxidativo eacute responsaacutevel por inflamaccedilatildeo
sisteacutemica disfunccedilatildeo endotelial diminuiccedilatildeo da secreccedilatildeo das ceacutelulas-β e
comprometimento da utilizaccedilatildeo de glucose nos tecidos perifeacutericos fenoacutemenos estes
que aceleram o desenvolvimento e progressatildeo da DM tipo 2 Assim sendo
antioxidantes como as vitaminas C e E e β-caroteno satildeo assumidos como ideais
para reverter o stress oxidativo e suas consequecircncias11
Estudos experimentais sugerem que o stress oxidativo compromete a
secreccedilatildeo de insulina pelas ceacutelulas-β interfere com o armazenamento de glucose
nos tecidos perifeacutericos e induz inflamaccedilatildeo sisteacutemica acelerando o desenvolvimento
e progressatildeo da DM tipo 234-36
O stress oxidativo causado pelo aumento da produccedilatildeo de ROS e baixos
niacuteveis de antioxidantes encontram-se implicados na patogeacutenese da DM tipo 2 e suas
complicaccedilotildees34
Alguns estudos prospectivos demonstram que um elevado consumo de
hortofrutiacutecolas pode diminuir o risco de desenvolver diabetes sugerindo que os
antioxidantes provenientes da alimentaccedilatildeo podem ter um efeito sineacutergico937-38
22
Joana Bettencourt Porto 2010
Liu et al34 referem que estudos in vitro indicam que a vitamina E pode
melhorar a acccedilatildeo da insulina e a secreccedilatildeo desta pela protecccedilatildeo dos tecidos
perifeacutericos e ceacutelulas-β dos radicais livres Similarmente pensa-se que o β-caroteno
possa ter em efeito protector contra o desenvolvimento da DM tipo 2 visto possuir
efeito antioxidante Os resultados dum estudo com ratinhos alimentados com muita
frutose evidenciam que a vitamina E possui um efeito beneacutefico na sensibilidade agrave
insulina39
Segundo um largo estudo prospectivo na populaccedilatildeo Finlandesa a vitamina E
e alguns carotenoacuteides encontram-se significativamente associados com a reduccedilatildeo
do risco de DM tipo 2 RR=069 (95 CI 051-094 p=0003) e RR=058 (95 CI
044-078 plt0001) respectivamente Em relaccedilatildeo agrave vitamina C natildeo existe
evidecircncias entre a sua ingestatildeo e o risco de desenvolver DM tipo 2 Este estudo
suporta a hipoacutetese de que o desenvolvimento da DM tipo 2 pode ser reduzida pela
ingestatildeo de antioxidantes na dieta9
Os resultados do estudo efectuado com ratinhos diabeacuteticos (C57BLKsJ-
dbdb) mostram que o tratamento antioxidante utilizado (N-acetyl-L-cysteine e
vitaminas C e E) eacute beneacutefico no tratamento da diabetes e pode promover protecccedilatildeo
agraves ceacutelulas-β contra a toxicidade causada pela glucose nos ratinhos10
Contudo no Womenrsquos Health Study natildeo se encontra efeito beneacutefico
significativo na administraccedilatildeo de 600 IU de vitamina E todos os dias durante 10
anos no risco de DM tipo 2 em mulheres aparentemente saudaacuteveis com 45 ou mais
anos de idade34 Num estudo com mulheres com elevado risco de DCV tambeacutem natildeo
existiu significado estatiacutestico no efeito da suplementaccedilatildeo com vitaminas C e E e β-
caroteno no risco de desenvolver DM tipo 212
23
Joana Bettencourt Porto 2010
Discussatildeo e Conclusotildees
Apesar de natildeo existir ainda consenso quanto ao papel beneacutefico das
vitaminas antioxidantes na DM tipo 2 apoacutes revisatildeo de diversos estudos conclui-se
que eacute relevante incentivar o consumo de alimentos ricos em vitaminas antioxidantes
visto existirem evidecircncias do seu efeito beneacutefico nos trecircs niacuteveis de prevenccedilatildeo da DM
tipo 2
Segundo The European Prospective Investigation of Cancer (EPIC) - Norfolk
Study a densidade energeacutetica dos alimentos ingeridos estaacute positivamente associada
com a incidecircncia da diabetes40
Com base em muacuteltiplos estudos conclui-se que estilos de vida saudaacuteveis
com uma alimentaccedilatildeo saudaacutevel satildeo determinantes na prevenccedilatildeo da diabetes47-
81841-42 The Finnish Diabetes Prevention Study demonstra a eficaacutecia e viabilidade
dum programa de intervenccedilatildeo nos estilos de vida na prevenccedilatildeo e atraso da DM tipo
241 Assim uma dieta saudaacutevel actividade fiacutesica regular manter um peso corporal
normal e evitar o uso de tabaco pode prevenir ou retardar o aparecimento da
diabetes1192330
A OMS prevecirc que a prevalecircncia global da DM tipo 2 duplique de 1995 para
202518 Dado o impacto esmagador que esta patologia tem a niacutevel social e
econoacutemico e na qualidade de vida das pessoas torna-se imperioso investir na sua
prevenccedilatildeo e tratamento
Para se inverter esta tendecircncia crescente de desenvolvimento eou
agravamento da DM tipo 2 seria relevante voltar um pouco aos haacutebitos alimentares
tradicionais portugueses agrave base de sopas fruta e tempero de alimentos com o nosso
tiacutepico azeite
24
Joana Bettencourt Porto 2010
Este tema requer que futuramente sejam realizados mais estudos de forma
a compreender-se melhor a pertinecircncia das vitaminas antioxidantes ao niacutevel da
prevenccedilatildeo e tratamento da DM tipo 2
25
Joana Bettencourt Porto 2010
Referecircncias Bibliograacuteficas
1 World Health Organization Diabetes Geneva WHO 2009 Disponiacutevel em
httpwwwwhointmediacentrefactsheetsfs312enindexhtml Julho 2010
2 INE 20052006 Disponiacutevel em
httpwwwineptxportalxmainxpid=INEampxpgid=ine_destaquesampDESTAQUESd
est_boui=6449883ampDESTAQUESmodo=2 Julho 2010
3 Sociedade Portuguesa de Diabetologia Associaccedilatildeo Protectora dos Diabeacuteticos de
Portugal Instituto de Higiene e Medicina Social da Faculdade de Medicina de
Coimbra Ministeacuterio da Sauacutede ndash Direcccedilatildeo Geral da Sauacutede Programa Nacional de
Prevenccedilatildeo e Controlo da Diabetes Estudo da Prevalecircncia da Diabetes em
Portugal 2009 Disponiacutevel em httpwwwmin-
saudeptNRrdonlyres219DAD78-CD13-43CE-9221-
42744B24176C0EstudoprevalenciaDiabetesemPortugalpdfMaio 2010
4 Seidell JC Obesity insulin resistance and diabetes--a worldwide epidemic Br J
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5 Tuomilehto J Tuomilehto-Wolf E Zimmet P Alberti KGMM Knowler WC Pimary
prevention of Diabetes Mellitus In Alberti KGMM Zimmet P DeFronzo RA Keen
H (Eds) International Textbook of Diabetes Mellitus 2nd Edition Wiley
Chichester 1997 pp 1799-1827
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diabetes mellitus (NIDDM) Diabetes Metab Rev 1992 8(4)287-338
7 American Diabetes Association Bantle JP Wylie-Rosett J Albright AL Apovian
CM Clark NG Franz MJ Hoogwerf BJ Lichtenstein AH Mayer-Davis E
Mooradian AD Wheeler ML Nutrition recommendations and interventions for
26
Joana Bettencourt Porto 2010
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Care 200831 Suppl 1S61-78
8 Hagura R Diabetes mellitus and life-style--for the primary prevention of diabetes
mellitus the role of diet Br J Nutr 200084 Suppl 2S191-4
9 Montonen J Knekt P Jaumlrvinen R Reunanen A Dietary antioxidant intake and risk
of type 2 diabetes Diabetes Care 2004 27(2)362-6
10 Kaneto H Kajimoto Y Miyagawa J Matsuoka T Fujitani Y Umayahara Y
Hanafusa T Matsuzawa Y Yamasaki Y Hori M Beneficial effects of antioxidants
in diabetes possible protection of pancreatic beta-cells against glucose toxicity
Diabetes 1999 482398-2406
11 Meydani M Azzi A Diabetes risk antioxidants or lifestyle Am J Clin Nutr 2009
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12 Song Y Cook NR Albert CM Van Denburgh M Manson JE Effects of vitamins
C and E and beta-carotene on the risk of type 2 diabetes in women at high risk of
cardiovascular disease a randomized controlled trial Am J Clin Nutr 2009
90(2)429-37
13 Mahan LK Escott-Strump S Krausersquos Food Nutrition amp Diet Therapy 9th
Edition Saunders Company Philadelphia 1996 pp 1194
14 Ministeacuterio da Sauacutede Instituto Nacional de Sauacutede Dr Ricardo Jorge Tabela da
Composiccedilatildeo de Alimentos Lisboa INSA 2007 pp 355
15 American Diabetes Association Diagnosis and classification of diabetes mellitus
Diabetes Care 2010 33 Suppl 1S62-9
16 McCowen KC Smith RJ Diabetes Mellitus Classification and Chemical
Pathology In Lindsay Allen L Prentice A Caballero B (Eds) Enclyclopedia of
Human Nutrition Second Edition Elsevier London 2005 pp 543-551
27
Joana Bettencourt Porto 2010
17 Sudagani J and Hitman GA Diabetes Mellitus Etiology and Epidemiology In
Lindsay Allen L Prentice A Caballero B (Eds) Enclyclopedia of Human Nutrition
Second Edition Elsevier London 2005 pp 535-542
18 Parillo M Riccardi G Diet composition and the risk of type 2 diabetes
epidemiological and clinical evidence Br J Nutr 200492(1)7-19
19 World Health Organization Diet Nutrition and the Prevention of Chronic
Diseases ndash Report of a Joint WHOFAO Expert consultation WHO technical
report series 916 Geneva 2003 pp 152
20 Ligaray KPL Isley WL Diabetes Mellitus Type 2 Disponiacutevel em
httpemedicinemedscapecomarticle117853-overview Maio 2010
21 Thomas B Diabetes Mellitus Secondary Complications and Their Prevention In
Sadler MJ Strain JJ Benjamin C (Eds) Enclyclopedia of Human Nutrition
Academic Pr London 1999 pp 530-534
22 Contreras F Rivera M Vasquez J De la Parte MA Velasco M Diabetes and
hypertension physiopathology and therapeutics J Hum Hypertens 2000 Suppl
1S26-31
23 Diabetes Management in the School Setting - Pathophysiology of Diabetes B1-
B2 Disponiacutevel em httpwwwdhssmogovdiabetesDschoolhtml Marccedilo 2010
24 Mahler RJ Adler ML Clinical review 102 Type 2 diabetes mellitus update on
diagnosis pathophysiology and treatment J Clin Endocrinol Metab 1999
84(4)1165-71
25 The IDF consensus worldwide definition of the metabolic syndrome 2006
Disponiacutevel em httpwwwidforg Abril 2010
28
Joana Bettencourt Porto 2010
26 World Health Organization Vitamin and Mineral requirements in Human
Nutrition 2nd Edition ndash Report of a Joint FAOWHO Expert consultation
Bangkok 2004 pp 341
27 Panel on Dietary Antioxidants and Related Compounds Subcommittee on Upper
Reference Levels of Nutrients Subcommittee on Interpretation and Uses of DRIs
Standing Committee on the Scientific Evaluation of Dietary Reference Intakes
Food and Nutrition Board Institute of Medicine DRI Dietary Reference Intakes for
Vitamin C Vitamin E Selenium and Carotenoids National Academies Press
Washington 2000 pp 506
28 Bloomgarden ZT Consequences of diabetes cardiovascular disease Diabetes
Care 2004 27(7)1825-31
29 Brody T Nutritional Biochemistry 2nd Edition Academic Press San Diego1998
pp 1006
30 Beckman JA Creager MA Libby P Diabetes and atherosclerosis epidemiology
pathophysiology and management JAMA 2002 287(19)2570-81
31 Bloomgarden ZT Inflammation and insulin resistance Diabetes Care 2003
26(6)1922-6
32 Kikkawa R Chronic complications in diabetes mellitusBr J Nutr 200084 Suppl
2S183-5
33 Saudek CD Oh SH Diabetes Mellitus Dietary Management In Lindsay Allen L
Prentice A Caballero B (Eds) Enclyclopedia of Human Nutrition Second Edition
Elsevier London 2005 pp 551-565
34 Liu S Lee IM Song Y Van Denburgh M Cook NR Manson JE Buring JE
Vitamin E and risk of type 2 diabetes in the womens health study randomized
controlled trial Diabetes 200655(10)2856-62
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Joana Bettencourt Porto 2010
35 Evans JL Goldfine ID Maddux BA Grodsky GM Are oxidative stress-activated
signaling pathways mediators of insulin resistance and beta-cell dysfunction
Diabetes 2003 52(1)1-8
36 Ceriello A Motz E Is oxidative stress the pathogenic mechanism underlying
insulin resistance diabetes and cardiovascular disease The common soil
hypothesis revisited Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004 24(5)816-23
37 Ford ES Mokdad AH Fruit and vegetable consumption and diabetes mellitus
incidence among US adults Prev Med 2001 32(1)33-9
38 Colditz GA Manson JE Stampfer MJ Rosner B Willett WC Speizer FE Diet
and risk of clinical diabetes in women Am J Clin Nutr 1992 55(5)1018-23
39 Faure P Rossini E Lafond JL Richard MJ Favier A Halimi S Vitamin E
improves the free radical defense system potential and insulin sensitivity of rats
fed high fructose diets J Nutr 1997127(1)103-7
40 Wang J Luben R Khaw KT Bingham S Wareham NJ Forouhi NG Dietary
energy density predicts the risk of incident type 2 diabetes the European
Prospective Investigation of Cancer (EPIC)-Norfolk Study Diabetes Care
200831(11)2120-5
41 Uusitupa M Louheranta A Lindstroumlm J Valle T Sundvall J Eriksson J
Tuomilehto J The Finnish Diabetes Prevention Study Br J Nutr 2000 83 Suppl
1S137-42
42 Steyn NP Lambert EV Tabana H Conference on Multidisciplinary approaches
to nutritional problems Symposium on Diabetes and health Nutrition
interventions for the prevention of type 2 diabetes Proc Nutr Soc 2009 68(1)55-
70
30
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexos
Iacutendice de Anexos
Anexo A31
Anexo B32
31
Anexo A
Tabela 1 Criteacuterios de diagnoacutestico da Diabetes (retirado de15)
32
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexo B
Tabela 2 DRIrsquos para as vitaminas C e E (retirado de 27)
Joana Bettencourt Porto 2010
33
Tabela 3 DRIrsquos para a vitamina A (retirado de 27)
20
Joana Bettencourt Porto 2010
processos patoloacutegicos2230 Pessoas com diabetes possuem elevados niacuteveis de auto-
anticorpos para a oxidaccedilatildeo das LDL e aumento da susceptibilidade de oxidaccedilatildeo
destas31 As vitaminas E e C e β-caroteno podem impedir que tal aconteccedila pelos
seguintes motivos captam e neutralizam as ROS e outros radicais livres impedindo
a peroxidaccedilatildeo lipiacutedica e levando a que natildeo se verifique deposiccedilatildeo de placas de
ateroma Por outro lado a reduccedilatildeo das ROS pelas vitaminas antioxidantes vai fazer
com que se mantenha uma produccedilatildeo normal de NO nas ceacutelulas do muacutesculo liso
vascular havendo inibiccedilatildeo da adesatildeo de plaquetas e sua agregaccedilatildeo reduccedilatildeo da
aderecircncia dos monoacutecitos ao endoteacutelio inibiccedilatildeo da proliferaccedilatildeo do muacutesculo liso
vascular e uma reduccedilatildeo ciacuteclica da capacidade dos monoacutecitos para oxidar as LDL
Segundo Antonio Ceriello existe uma associaccedilatildeo entre stress oxidativo e
desenvolvimento de complicaccedilotildees cliacutenicas na diabetes Ceriello diz ainda ldquoThis is the
key pathwayrdquo em relaccedilatildeo ao fenoacutemeno de produccedilatildeo de radicais livres aquando da
passagem da glucose pelos tecidos e sua transformaccedilatildeo em energia pela
mitococircndria sugerindo que o stress oxidativo pode ser central levando a ldquoefeitos
diabetogeacutenicosrdquo nas ceacutelulas-β no endoteacutelio e nos tecidos alvo da insulina Refere
Ceriello que alguns agentes antioxidantes podem levar a abordagens de tratamento
tanto na diminuiccedilatildeo de DCV como na diminuiccedilatildeo do desenvolvimento da Diabetes28
Eva Lonn analisou dados para o benefiacutecio de um tratamento anti-inflamatoacuterio
concordando que o stress oxidativo eacute o maior mecanismo de aterogeacutenese em parte
por causar disfunccedilatildeo endotelial28
Zachary e Bloomgarden referem que vastos estudos epidemioloacutegicos
sugerem que o risco de DCV eacute maior em regiotildees com baixa ingestatildeo de
antioxidantes particularmente vitaminas antioxidantes28 Existem evidecircncias dos
benefiacutecios dos antioxidantes na prevenccedilatildeo de DCV32
21
Joana Bettencourt Porto 2010
Antioxidantes como as vitaminas C E e A satildeo alvo de estudos intensivos para
prevenir complicaccedilotildees a longo termo da DM tipo 2933 A vitamina E eacute o mais
eficiente antioxidante que protege os tecidos e membranas dos danos oxidativos A
vitamina C possui a habilidade de regenerar os tocoferois e tocotrienois E haacute
referecircncia de que os carotenoacuteides podem fazer parte dos mecanismos antioxidantes
das ceacutelulas actuando como antioxidantes ou modificando os niacuteveis de outros9 Visto
que as vitaminas antioxidantes tecircm capacidade de actuar nos processos de stress
oxidativo existentes na DM tipo 2 potildee-se a hipoacutetese de que tais vitaminas podem ter
grande pertinecircncia na prevenccedilatildeo primaacuteria secundaacuteria e terciaacuteria de tal patologia
Meydani e Azzi referem que o stress oxidativo eacute responsaacutevel por inflamaccedilatildeo
sisteacutemica disfunccedilatildeo endotelial diminuiccedilatildeo da secreccedilatildeo das ceacutelulas-β e
comprometimento da utilizaccedilatildeo de glucose nos tecidos perifeacutericos fenoacutemenos estes
que aceleram o desenvolvimento e progressatildeo da DM tipo 2 Assim sendo
antioxidantes como as vitaminas C e E e β-caroteno satildeo assumidos como ideais
para reverter o stress oxidativo e suas consequecircncias11
Estudos experimentais sugerem que o stress oxidativo compromete a
secreccedilatildeo de insulina pelas ceacutelulas-β interfere com o armazenamento de glucose
nos tecidos perifeacutericos e induz inflamaccedilatildeo sisteacutemica acelerando o desenvolvimento
e progressatildeo da DM tipo 234-36
O stress oxidativo causado pelo aumento da produccedilatildeo de ROS e baixos
niacuteveis de antioxidantes encontram-se implicados na patogeacutenese da DM tipo 2 e suas
complicaccedilotildees34
Alguns estudos prospectivos demonstram que um elevado consumo de
hortofrutiacutecolas pode diminuir o risco de desenvolver diabetes sugerindo que os
antioxidantes provenientes da alimentaccedilatildeo podem ter um efeito sineacutergico937-38
22
Joana Bettencourt Porto 2010
Liu et al34 referem que estudos in vitro indicam que a vitamina E pode
melhorar a acccedilatildeo da insulina e a secreccedilatildeo desta pela protecccedilatildeo dos tecidos
perifeacutericos e ceacutelulas-β dos radicais livres Similarmente pensa-se que o β-caroteno
possa ter em efeito protector contra o desenvolvimento da DM tipo 2 visto possuir
efeito antioxidante Os resultados dum estudo com ratinhos alimentados com muita
frutose evidenciam que a vitamina E possui um efeito beneacutefico na sensibilidade agrave
insulina39
Segundo um largo estudo prospectivo na populaccedilatildeo Finlandesa a vitamina E
e alguns carotenoacuteides encontram-se significativamente associados com a reduccedilatildeo
do risco de DM tipo 2 RR=069 (95 CI 051-094 p=0003) e RR=058 (95 CI
044-078 plt0001) respectivamente Em relaccedilatildeo agrave vitamina C natildeo existe
evidecircncias entre a sua ingestatildeo e o risco de desenvolver DM tipo 2 Este estudo
suporta a hipoacutetese de que o desenvolvimento da DM tipo 2 pode ser reduzida pela
ingestatildeo de antioxidantes na dieta9
Os resultados do estudo efectuado com ratinhos diabeacuteticos (C57BLKsJ-
dbdb) mostram que o tratamento antioxidante utilizado (N-acetyl-L-cysteine e
vitaminas C e E) eacute beneacutefico no tratamento da diabetes e pode promover protecccedilatildeo
agraves ceacutelulas-β contra a toxicidade causada pela glucose nos ratinhos10
Contudo no Womenrsquos Health Study natildeo se encontra efeito beneacutefico
significativo na administraccedilatildeo de 600 IU de vitamina E todos os dias durante 10
anos no risco de DM tipo 2 em mulheres aparentemente saudaacuteveis com 45 ou mais
anos de idade34 Num estudo com mulheres com elevado risco de DCV tambeacutem natildeo
existiu significado estatiacutestico no efeito da suplementaccedilatildeo com vitaminas C e E e β-
caroteno no risco de desenvolver DM tipo 212
23
Joana Bettencourt Porto 2010
Discussatildeo e Conclusotildees
Apesar de natildeo existir ainda consenso quanto ao papel beneacutefico das
vitaminas antioxidantes na DM tipo 2 apoacutes revisatildeo de diversos estudos conclui-se
que eacute relevante incentivar o consumo de alimentos ricos em vitaminas antioxidantes
visto existirem evidecircncias do seu efeito beneacutefico nos trecircs niacuteveis de prevenccedilatildeo da DM
tipo 2
Segundo The European Prospective Investigation of Cancer (EPIC) - Norfolk
Study a densidade energeacutetica dos alimentos ingeridos estaacute positivamente associada
com a incidecircncia da diabetes40
Com base em muacuteltiplos estudos conclui-se que estilos de vida saudaacuteveis
com uma alimentaccedilatildeo saudaacutevel satildeo determinantes na prevenccedilatildeo da diabetes47-
81841-42 The Finnish Diabetes Prevention Study demonstra a eficaacutecia e viabilidade
dum programa de intervenccedilatildeo nos estilos de vida na prevenccedilatildeo e atraso da DM tipo
241 Assim uma dieta saudaacutevel actividade fiacutesica regular manter um peso corporal
normal e evitar o uso de tabaco pode prevenir ou retardar o aparecimento da
diabetes1192330
A OMS prevecirc que a prevalecircncia global da DM tipo 2 duplique de 1995 para
202518 Dado o impacto esmagador que esta patologia tem a niacutevel social e
econoacutemico e na qualidade de vida das pessoas torna-se imperioso investir na sua
prevenccedilatildeo e tratamento
Para se inverter esta tendecircncia crescente de desenvolvimento eou
agravamento da DM tipo 2 seria relevante voltar um pouco aos haacutebitos alimentares
tradicionais portugueses agrave base de sopas fruta e tempero de alimentos com o nosso
tiacutepico azeite
24
Joana Bettencourt Porto 2010
Este tema requer que futuramente sejam realizados mais estudos de forma
a compreender-se melhor a pertinecircncia das vitaminas antioxidantes ao niacutevel da
prevenccedilatildeo e tratamento da DM tipo 2
25
Joana Bettencourt Porto 2010
Referecircncias Bibliograacuteficas
1 World Health Organization Diabetes Geneva WHO 2009 Disponiacutevel em
httpwwwwhointmediacentrefactsheetsfs312enindexhtml Julho 2010
2 INE 20052006 Disponiacutevel em
httpwwwineptxportalxmainxpid=INEampxpgid=ine_destaquesampDESTAQUESd
est_boui=6449883ampDESTAQUESmodo=2 Julho 2010
3 Sociedade Portuguesa de Diabetologia Associaccedilatildeo Protectora dos Diabeacuteticos de
Portugal Instituto de Higiene e Medicina Social da Faculdade de Medicina de
Coimbra Ministeacuterio da Sauacutede ndash Direcccedilatildeo Geral da Sauacutede Programa Nacional de
Prevenccedilatildeo e Controlo da Diabetes Estudo da Prevalecircncia da Diabetes em
Portugal 2009 Disponiacutevel em httpwwwmin-
saudeptNRrdonlyres219DAD78-CD13-43CE-9221-
42744B24176C0EstudoprevalenciaDiabetesemPortugalpdfMaio 2010
4 Seidell JC Obesity insulin resistance and diabetes--a worldwide epidemic Br J
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H (Eds) International Textbook of Diabetes Mellitus 2nd Edition Wiley
Chichester 1997 pp 1799-1827
6 Hamman RF Genetic and environmental determinants of non-insulin-dependent
diabetes mellitus (NIDDM) Diabetes Metab Rev 1992 8(4)287-338
7 American Diabetes Association Bantle JP Wylie-Rosett J Albright AL Apovian
CM Clark NG Franz MJ Hoogwerf BJ Lichtenstein AH Mayer-Davis E
Mooradian AD Wheeler ML Nutrition recommendations and interventions for
26
Joana Bettencourt Porto 2010
diabetes a position statement of the American Diabetes Association Diabetes
Care 200831 Suppl 1S61-78
8 Hagura R Diabetes mellitus and life-style--for the primary prevention of diabetes
mellitus the role of diet Br J Nutr 200084 Suppl 2S191-4
9 Montonen J Knekt P Jaumlrvinen R Reunanen A Dietary antioxidant intake and risk
of type 2 diabetes Diabetes Care 2004 27(2)362-6
10 Kaneto H Kajimoto Y Miyagawa J Matsuoka T Fujitani Y Umayahara Y
Hanafusa T Matsuzawa Y Yamasaki Y Hori M Beneficial effects of antioxidants
in diabetes possible protection of pancreatic beta-cells against glucose toxicity
Diabetes 1999 482398-2406
11 Meydani M Azzi A Diabetes risk antioxidants or lifestyle Am J Clin Nutr 2009
90(2)253-4
12 Song Y Cook NR Albert CM Van Denburgh M Manson JE Effects of vitamins
C and E and beta-carotene on the risk of type 2 diabetes in women at high risk of
cardiovascular disease a randomized controlled trial Am J Clin Nutr 2009
90(2)429-37
13 Mahan LK Escott-Strump S Krausersquos Food Nutrition amp Diet Therapy 9th
Edition Saunders Company Philadelphia 1996 pp 1194
14 Ministeacuterio da Sauacutede Instituto Nacional de Sauacutede Dr Ricardo Jorge Tabela da
Composiccedilatildeo de Alimentos Lisboa INSA 2007 pp 355
15 American Diabetes Association Diagnosis and classification of diabetes mellitus
Diabetes Care 2010 33 Suppl 1S62-9
16 McCowen KC Smith RJ Diabetes Mellitus Classification and Chemical
Pathology In Lindsay Allen L Prentice A Caballero B (Eds) Enclyclopedia of
Human Nutrition Second Edition Elsevier London 2005 pp 543-551
27
Joana Bettencourt Porto 2010
17 Sudagani J and Hitman GA Diabetes Mellitus Etiology and Epidemiology In
Lindsay Allen L Prentice A Caballero B (Eds) Enclyclopedia of Human Nutrition
Second Edition Elsevier London 2005 pp 535-542
18 Parillo M Riccardi G Diet composition and the risk of type 2 diabetes
epidemiological and clinical evidence Br J Nutr 200492(1)7-19
19 World Health Organization Diet Nutrition and the Prevention of Chronic
Diseases ndash Report of a Joint WHOFAO Expert consultation WHO technical
report series 916 Geneva 2003 pp 152
20 Ligaray KPL Isley WL Diabetes Mellitus Type 2 Disponiacutevel em
httpemedicinemedscapecomarticle117853-overview Maio 2010
21 Thomas B Diabetes Mellitus Secondary Complications and Their Prevention In
Sadler MJ Strain JJ Benjamin C (Eds) Enclyclopedia of Human Nutrition
Academic Pr London 1999 pp 530-534
22 Contreras F Rivera M Vasquez J De la Parte MA Velasco M Diabetes and
hypertension physiopathology and therapeutics J Hum Hypertens 2000 Suppl
1S26-31
23 Diabetes Management in the School Setting - Pathophysiology of Diabetes B1-
B2 Disponiacutevel em httpwwwdhssmogovdiabetesDschoolhtml Marccedilo 2010
24 Mahler RJ Adler ML Clinical review 102 Type 2 diabetes mellitus update on
diagnosis pathophysiology and treatment J Clin Endocrinol Metab 1999
84(4)1165-71
25 The IDF consensus worldwide definition of the metabolic syndrome 2006
Disponiacutevel em httpwwwidforg Abril 2010
28
Joana Bettencourt Porto 2010
26 World Health Organization Vitamin and Mineral requirements in Human
Nutrition 2nd Edition ndash Report of a Joint FAOWHO Expert consultation
Bangkok 2004 pp 341
27 Panel on Dietary Antioxidants and Related Compounds Subcommittee on Upper
Reference Levels of Nutrients Subcommittee on Interpretation and Uses of DRIs
Standing Committee on the Scientific Evaluation of Dietary Reference Intakes
Food and Nutrition Board Institute of Medicine DRI Dietary Reference Intakes for
Vitamin C Vitamin E Selenium and Carotenoids National Academies Press
Washington 2000 pp 506
28 Bloomgarden ZT Consequences of diabetes cardiovascular disease Diabetes
Care 2004 27(7)1825-31
29 Brody T Nutritional Biochemistry 2nd Edition Academic Press San Diego1998
pp 1006
30 Beckman JA Creager MA Libby P Diabetes and atherosclerosis epidemiology
pathophysiology and management JAMA 2002 287(19)2570-81
31 Bloomgarden ZT Inflammation and insulin resistance Diabetes Care 2003
26(6)1922-6
32 Kikkawa R Chronic complications in diabetes mellitusBr J Nutr 200084 Suppl
2S183-5
33 Saudek CD Oh SH Diabetes Mellitus Dietary Management In Lindsay Allen L
Prentice A Caballero B (Eds) Enclyclopedia of Human Nutrition Second Edition
Elsevier London 2005 pp 551-565
34 Liu S Lee IM Song Y Van Denburgh M Cook NR Manson JE Buring JE
Vitamin E and risk of type 2 diabetes in the womens health study randomized
controlled trial Diabetes 200655(10)2856-62
29
Joana Bettencourt Porto 2010
35 Evans JL Goldfine ID Maddux BA Grodsky GM Are oxidative stress-activated
signaling pathways mediators of insulin resistance and beta-cell dysfunction
Diabetes 2003 52(1)1-8
36 Ceriello A Motz E Is oxidative stress the pathogenic mechanism underlying
insulin resistance diabetes and cardiovascular disease The common soil
hypothesis revisited Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004 24(5)816-23
37 Ford ES Mokdad AH Fruit and vegetable consumption and diabetes mellitus
incidence among US adults Prev Med 2001 32(1)33-9
38 Colditz GA Manson JE Stampfer MJ Rosner B Willett WC Speizer FE Diet
and risk of clinical diabetes in women Am J Clin Nutr 1992 55(5)1018-23
39 Faure P Rossini E Lafond JL Richard MJ Favier A Halimi S Vitamin E
improves the free radical defense system potential and insulin sensitivity of rats
fed high fructose diets J Nutr 1997127(1)103-7
40 Wang J Luben R Khaw KT Bingham S Wareham NJ Forouhi NG Dietary
energy density predicts the risk of incident type 2 diabetes the European
Prospective Investigation of Cancer (EPIC)-Norfolk Study Diabetes Care
200831(11)2120-5
41 Uusitupa M Louheranta A Lindstroumlm J Valle T Sundvall J Eriksson J
Tuomilehto J The Finnish Diabetes Prevention Study Br J Nutr 2000 83 Suppl
1S137-42
42 Steyn NP Lambert EV Tabana H Conference on Multidisciplinary approaches
to nutritional problems Symposium on Diabetes and health Nutrition
interventions for the prevention of type 2 diabetes Proc Nutr Soc 2009 68(1)55-
70
30
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexos
Iacutendice de Anexos
Anexo A31
Anexo B32
31
Anexo A
Tabela 1 Criteacuterios de diagnoacutestico da Diabetes (retirado de15)
32
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexo B
Tabela 2 DRIrsquos para as vitaminas C e E (retirado de 27)
Joana Bettencourt Porto 2010
33
Tabela 3 DRIrsquos para a vitamina A (retirado de 27)
21
Joana Bettencourt Porto 2010
Antioxidantes como as vitaminas C E e A satildeo alvo de estudos intensivos para
prevenir complicaccedilotildees a longo termo da DM tipo 2933 A vitamina E eacute o mais
eficiente antioxidante que protege os tecidos e membranas dos danos oxidativos A
vitamina C possui a habilidade de regenerar os tocoferois e tocotrienois E haacute
referecircncia de que os carotenoacuteides podem fazer parte dos mecanismos antioxidantes
das ceacutelulas actuando como antioxidantes ou modificando os niacuteveis de outros9 Visto
que as vitaminas antioxidantes tecircm capacidade de actuar nos processos de stress
oxidativo existentes na DM tipo 2 potildee-se a hipoacutetese de que tais vitaminas podem ter
grande pertinecircncia na prevenccedilatildeo primaacuteria secundaacuteria e terciaacuteria de tal patologia
Meydani e Azzi referem que o stress oxidativo eacute responsaacutevel por inflamaccedilatildeo
sisteacutemica disfunccedilatildeo endotelial diminuiccedilatildeo da secreccedilatildeo das ceacutelulas-β e
comprometimento da utilizaccedilatildeo de glucose nos tecidos perifeacutericos fenoacutemenos estes
que aceleram o desenvolvimento e progressatildeo da DM tipo 2 Assim sendo
antioxidantes como as vitaminas C e E e β-caroteno satildeo assumidos como ideais
para reverter o stress oxidativo e suas consequecircncias11
Estudos experimentais sugerem que o stress oxidativo compromete a
secreccedilatildeo de insulina pelas ceacutelulas-β interfere com o armazenamento de glucose
nos tecidos perifeacutericos e induz inflamaccedilatildeo sisteacutemica acelerando o desenvolvimento
e progressatildeo da DM tipo 234-36
O stress oxidativo causado pelo aumento da produccedilatildeo de ROS e baixos
niacuteveis de antioxidantes encontram-se implicados na patogeacutenese da DM tipo 2 e suas
complicaccedilotildees34
Alguns estudos prospectivos demonstram que um elevado consumo de
hortofrutiacutecolas pode diminuir o risco de desenvolver diabetes sugerindo que os
antioxidantes provenientes da alimentaccedilatildeo podem ter um efeito sineacutergico937-38
22
Joana Bettencourt Porto 2010
Liu et al34 referem que estudos in vitro indicam que a vitamina E pode
melhorar a acccedilatildeo da insulina e a secreccedilatildeo desta pela protecccedilatildeo dos tecidos
perifeacutericos e ceacutelulas-β dos radicais livres Similarmente pensa-se que o β-caroteno
possa ter em efeito protector contra o desenvolvimento da DM tipo 2 visto possuir
efeito antioxidante Os resultados dum estudo com ratinhos alimentados com muita
frutose evidenciam que a vitamina E possui um efeito beneacutefico na sensibilidade agrave
insulina39
Segundo um largo estudo prospectivo na populaccedilatildeo Finlandesa a vitamina E
e alguns carotenoacuteides encontram-se significativamente associados com a reduccedilatildeo
do risco de DM tipo 2 RR=069 (95 CI 051-094 p=0003) e RR=058 (95 CI
044-078 plt0001) respectivamente Em relaccedilatildeo agrave vitamina C natildeo existe
evidecircncias entre a sua ingestatildeo e o risco de desenvolver DM tipo 2 Este estudo
suporta a hipoacutetese de que o desenvolvimento da DM tipo 2 pode ser reduzida pela
ingestatildeo de antioxidantes na dieta9
Os resultados do estudo efectuado com ratinhos diabeacuteticos (C57BLKsJ-
dbdb) mostram que o tratamento antioxidante utilizado (N-acetyl-L-cysteine e
vitaminas C e E) eacute beneacutefico no tratamento da diabetes e pode promover protecccedilatildeo
agraves ceacutelulas-β contra a toxicidade causada pela glucose nos ratinhos10
Contudo no Womenrsquos Health Study natildeo se encontra efeito beneacutefico
significativo na administraccedilatildeo de 600 IU de vitamina E todos os dias durante 10
anos no risco de DM tipo 2 em mulheres aparentemente saudaacuteveis com 45 ou mais
anos de idade34 Num estudo com mulheres com elevado risco de DCV tambeacutem natildeo
existiu significado estatiacutestico no efeito da suplementaccedilatildeo com vitaminas C e E e β-
caroteno no risco de desenvolver DM tipo 212
23
Joana Bettencourt Porto 2010
Discussatildeo e Conclusotildees
Apesar de natildeo existir ainda consenso quanto ao papel beneacutefico das
vitaminas antioxidantes na DM tipo 2 apoacutes revisatildeo de diversos estudos conclui-se
que eacute relevante incentivar o consumo de alimentos ricos em vitaminas antioxidantes
visto existirem evidecircncias do seu efeito beneacutefico nos trecircs niacuteveis de prevenccedilatildeo da DM
tipo 2
Segundo The European Prospective Investigation of Cancer (EPIC) - Norfolk
Study a densidade energeacutetica dos alimentos ingeridos estaacute positivamente associada
com a incidecircncia da diabetes40
Com base em muacuteltiplos estudos conclui-se que estilos de vida saudaacuteveis
com uma alimentaccedilatildeo saudaacutevel satildeo determinantes na prevenccedilatildeo da diabetes47-
81841-42 The Finnish Diabetes Prevention Study demonstra a eficaacutecia e viabilidade
dum programa de intervenccedilatildeo nos estilos de vida na prevenccedilatildeo e atraso da DM tipo
241 Assim uma dieta saudaacutevel actividade fiacutesica regular manter um peso corporal
normal e evitar o uso de tabaco pode prevenir ou retardar o aparecimento da
diabetes1192330
A OMS prevecirc que a prevalecircncia global da DM tipo 2 duplique de 1995 para
202518 Dado o impacto esmagador que esta patologia tem a niacutevel social e
econoacutemico e na qualidade de vida das pessoas torna-se imperioso investir na sua
prevenccedilatildeo e tratamento
Para se inverter esta tendecircncia crescente de desenvolvimento eou
agravamento da DM tipo 2 seria relevante voltar um pouco aos haacutebitos alimentares
tradicionais portugueses agrave base de sopas fruta e tempero de alimentos com o nosso
tiacutepico azeite
24
Joana Bettencourt Porto 2010
Este tema requer que futuramente sejam realizados mais estudos de forma
a compreender-se melhor a pertinecircncia das vitaminas antioxidantes ao niacutevel da
prevenccedilatildeo e tratamento da DM tipo 2
25
Joana Bettencourt Porto 2010
Referecircncias Bibliograacuteficas
1 World Health Organization Diabetes Geneva WHO 2009 Disponiacutevel em
httpwwwwhointmediacentrefactsheetsfs312enindexhtml Julho 2010
2 INE 20052006 Disponiacutevel em
httpwwwineptxportalxmainxpid=INEampxpgid=ine_destaquesampDESTAQUESd
est_boui=6449883ampDESTAQUESmodo=2 Julho 2010
3 Sociedade Portuguesa de Diabetologia Associaccedilatildeo Protectora dos Diabeacuteticos de
Portugal Instituto de Higiene e Medicina Social da Faculdade de Medicina de
Coimbra Ministeacuterio da Sauacutede ndash Direcccedilatildeo Geral da Sauacutede Programa Nacional de
Prevenccedilatildeo e Controlo da Diabetes Estudo da Prevalecircncia da Diabetes em
Portugal 2009 Disponiacutevel em httpwwwmin-
saudeptNRrdonlyres219DAD78-CD13-43CE-9221-
42744B24176C0EstudoprevalenciaDiabetesemPortugalpdfMaio 2010
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6 Hamman RF Genetic and environmental determinants of non-insulin-dependent
diabetes mellitus (NIDDM) Diabetes Metab Rev 1992 8(4)287-338
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Mooradian AD Wheeler ML Nutrition recommendations and interventions for
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8 Hagura R Diabetes mellitus and life-style--for the primary prevention of diabetes
mellitus the role of diet Br J Nutr 200084 Suppl 2S191-4
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of type 2 diabetes Diabetes Care 2004 27(2)362-6
10 Kaneto H Kajimoto Y Miyagawa J Matsuoka T Fujitani Y Umayahara Y
Hanafusa T Matsuzawa Y Yamasaki Y Hori M Beneficial effects of antioxidants
in diabetes possible protection of pancreatic beta-cells against glucose toxicity
Diabetes 1999 482398-2406
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12 Song Y Cook NR Albert CM Van Denburgh M Manson JE Effects of vitamins
C and E and beta-carotene on the risk of type 2 diabetes in women at high risk of
cardiovascular disease a randomized controlled trial Am J Clin Nutr 2009
90(2)429-37
13 Mahan LK Escott-Strump S Krausersquos Food Nutrition amp Diet Therapy 9th
Edition Saunders Company Philadelphia 1996 pp 1194
14 Ministeacuterio da Sauacutede Instituto Nacional de Sauacutede Dr Ricardo Jorge Tabela da
Composiccedilatildeo de Alimentos Lisboa INSA 2007 pp 355
15 American Diabetes Association Diagnosis and classification of diabetes mellitus
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16 McCowen KC Smith RJ Diabetes Mellitus Classification and Chemical
Pathology In Lindsay Allen L Prentice A Caballero B (Eds) Enclyclopedia of
Human Nutrition Second Edition Elsevier London 2005 pp 543-551
27
Joana Bettencourt Porto 2010
17 Sudagani J and Hitman GA Diabetes Mellitus Etiology and Epidemiology In
Lindsay Allen L Prentice A Caballero B (Eds) Enclyclopedia of Human Nutrition
Second Edition Elsevier London 2005 pp 535-542
18 Parillo M Riccardi G Diet composition and the risk of type 2 diabetes
epidemiological and clinical evidence Br J Nutr 200492(1)7-19
19 World Health Organization Diet Nutrition and the Prevention of Chronic
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report series 916 Geneva 2003 pp 152
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httpemedicinemedscapecomarticle117853-overview Maio 2010
21 Thomas B Diabetes Mellitus Secondary Complications and Their Prevention In
Sadler MJ Strain JJ Benjamin C (Eds) Enclyclopedia of Human Nutrition
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22 Contreras F Rivera M Vasquez J De la Parte MA Velasco M Diabetes and
hypertension physiopathology and therapeutics J Hum Hypertens 2000 Suppl
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B2 Disponiacutevel em httpwwwdhssmogovdiabetesDschoolhtml Marccedilo 2010
24 Mahler RJ Adler ML Clinical review 102 Type 2 diabetes mellitus update on
diagnosis pathophysiology and treatment J Clin Endocrinol Metab 1999
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Disponiacutevel em httpwwwidforg Abril 2010
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Joana Bettencourt Porto 2010
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Nutrition 2nd Edition ndash Report of a Joint FAOWHO Expert consultation
Bangkok 2004 pp 341
27 Panel on Dietary Antioxidants and Related Compounds Subcommittee on Upper
Reference Levels of Nutrients Subcommittee on Interpretation and Uses of DRIs
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Food and Nutrition Board Institute of Medicine DRI Dietary Reference Intakes for
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28 Bloomgarden ZT Consequences of diabetes cardiovascular disease Diabetes
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29 Brody T Nutritional Biochemistry 2nd Edition Academic Press San Diego1998
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32 Kikkawa R Chronic complications in diabetes mellitusBr J Nutr 200084 Suppl
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Elsevier London 2005 pp 551-565
34 Liu S Lee IM Song Y Van Denburgh M Cook NR Manson JE Buring JE
Vitamin E and risk of type 2 diabetes in the womens health study randomized
controlled trial Diabetes 200655(10)2856-62
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Joana Bettencourt Porto 2010
35 Evans JL Goldfine ID Maddux BA Grodsky GM Are oxidative stress-activated
signaling pathways mediators of insulin resistance and beta-cell dysfunction
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36 Ceriello A Motz E Is oxidative stress the pathogenic mechanism underlying
insulin resistance diabetes and cardiovascular disease The common soil
hypothesis revisited Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004 24(5)816-23
37 Ford ES Mokdad AH Fruit and vegetable consumption and diabetes mellitus
incidence among US adults Prev Med 2001 32(1)33-9
38 Colditz GA Manson JE Stampfer MJ Rosner B Willett WC Speizer FE Diet
and risk of clinical diabetes in women Am J Clin Nutr 1992 55(5)1018-23
39 Faure P Rossini E Lafond JL Richard MJ Favier A Halimi S Vitamin E
improves the free radical defense system potential and insulin sensitivity of rats
fed high fructose diets J Nutr 1997127(1)103-7
40 Wang J Luben R Khaw KT Bingham S Wareham NJ Forouhi NG Dietary
energy density predicts the risk of incident type 2 diabetes the European
Prospective Investigation of Cancer (EPIC)-Norfolk Study Diabetes Care
200831(11)2120-5
41 Uusitupa M Louheranta A Lindstroumlm J Valle T Sundvall J Eriksson J
Tuomilehto J The Finnish Diabetes Prevention Study Br J Nutr 2000 83 Suppl
1S137-42
42 Steyn NP Lambert EV Tabana H Conference on Multidisciplinary approaches
to nutritional problems Symposium on Diabetes and health Nutrition
interventions for the prevention of type 2 diabetes Proc Nutr Soc 2009 68(1)55-
70
30
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexos
Iacutendice de Anexos
Anexo A31
Anexo B32
31
Anexo A
Tabela 1 Criteacuterios de diagnoacutestico da Diabetes (retirado de15)
32
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexo B
Tabela 2 DRIrsquos para as vitaminas C e E (retirado de 27)
Joana Bettencourt Porto 2010
33
Tabela 3 DRIrsquos para a vitamina A (retirado de 27)
22
Joana Bettencourt Porto 2010
Liu et al34 referem que estudos in vitro indicam que a vitamina E pode
melhorar a acccedilatildeo da insulina e a secreccedilatildeo desta pela protecccedilatildeo dos tecidos
perifeacutericos e ceacutelulas-β dos radicais livres Similarmente pensa-se que o β-caroteno
possa ter em efeito protector contra o desenvolvimento da DM tipo 2 visto possuir
efeito antioxidante Os resultados dum estudo com ratinhos alimentados com muita
frutose evidenciam que a vitamina E possui um efeito beneacutefico na sensibilidade agrave
insulina39
Segundo um largo estudo prospectivo na populaccedilatildeo Finlandesa a vitamina E
e alguns carotenoacuteides encontram-se significativamente associados com a reduccedilatildeo
do risco de DM tipo 2 RR=069 (95 CI 051-094 p=0003) e RR=058 (95 CI
044-078 plt0001) respectivamente Em relaccedilatildeo agrave vitamina C natildeo existe
evidecircncias entre a sua ingestatildeo e o risco de desenvolver DM tipo 2 Este estudo
suporta a hipoacutetese de que o desenvolvimento da DM tipo 2 pode ser reduzida pela
ingestatildeo de antioxidantes na dieta9
Os resultados do estudo efectuado com ratinhos diabeacuteticos (C57BLKsJ-
dbdb) mostram que o tratamento antioxidante utilizado (N-acetyl-L-cysteine e
vitaminas C e E) eacute beneacutefico no tratamento da diabetes e pode promover protecccedilatildeo
agraves ceacutelulas-β contra a toxicidade causada pela glucose nos ratinhos10
Contudo no Womenrsquos Health Study natildeo se encontra efeito beneacutefico
significativo na administraccedilatildeo de 600 IU de vitamina E todos os dias durante 10
anos no risco de DM tipo 2 em mulheres aparentemente saudaacuteveis com 45 ou mais
anos de idade34 Num estudo com mulheres com elevado risco de DCV tambeacutem natildeo
existiu significado estatiacutestico no efeito da suplementaccedilatildeo com vitaminas C e E e β-
caroteno no risco de desenvolver DM tipo 212
23
Joana Bettencourt Porto 2010
Discussatildeo e Conclusotildees
Apesar de natildeo existir ainda consenso quanto ao papel beneacutefico das
vitaminas antioxidantes na DM tipo 2 apoacutes revisatildeo de diversos estudos conclui-se
que eacute relevante incentivar o consumo de alimentos ricos em vitaminas antioxidantes
visto existirem evidecircncias do seu efeito beneacutefico nos trecircs niacuteveis de prevenccedilatildeo da DM
tipo 2
Segundo The European Prospective Investigation of Cancer (EPIC) - Norfolk
Study a densidade energeacutetica dos alimentos ingeridos estaacute positivamente associada
com a incidecircncia da diabetes40
Com base em muacuteltiplos estudos conclui-se que estilos de vida saudaacuteveis
com uma alimentaccedilatildeo saudaacutevel satildeo determinantes na prevenccedilatildeo da diabetes47-
81841-42 The Finnish Diabetes Prevention Study demonstra a eficaacutecia e viabilidade
dum programa de intervenccedilatildeo nos estilos de vida na prevenccedilatildeo e atraso da DM tipo
241 Assim uma dieta saudaacutevel actividade fiacutesica regular manter um peso corporal
normal e evitar o uso de tabaco pode prevenir ou retardar o aparecimento da
diabetes1192330
A OMS prevecirc que a prevalecircncia global da DM tipo 2 duplique de 1995 para
202518 Dado o impacto esmagador que esta patologia tem a niacutevel social e
econoacutemico e na qualidade de vida das pessoas torna-se imperioso investir na sua
prevenccedilatildeo e tratamento
Para se inverter esta tendecircncia crescente de desenvolvimento eou
agravamento da DM tipo 2 seria relevante voltar um pouco aos haacutebitos alimentares
tradicionais portugueses agrave base de sopas fruta e tempero de alimentos com o nosso
tiacutepico azeite
24
Joana Bettencourt Porto 2010
Este tema requer que futuramente sejam realizados mais estudos de forma
a compreender-se melhor a pertinecircncia das vitaminas antioxidantes ao niacutevel da
prevenccedilatildeo e tratamento da DM tipo 2
25
Joana Bettencourt Porto 2010
Referecircncias Bibliograacuteficas
1 World Health Organization Diabetes Geneva WHO 2009 Disponiacutevel em
httpwwwwhointmediacentrefactsheetsfs312enindexhtml Julho 2010
2 INE 20052006 Disponiacutevel em
httpwwwineptxportalxmainxpid=INEampxpgid=ine_destaquesampDESTAQUESd
est_boui=6449883ampDESTAQUESmodo=2 Julho 2010
3 Sociedade Portuguesa de Diabetologia Associaccedilatildeo Protectora dos Diabeacuteticos de
Portugal Instituto de Higiene e Medicina Social da Faculdade de Medicina de
Coimbra Ministeacuterio da Sauacutede ndash Direcccedilatildeo Geral da Sauacutede Programa Nacional de
Prevenccedilatildeo e Controlo da Diabetes Estudo da Prevalecircncia da Diabetes em
Portugal 2009 Disponiacutevel em httpwwwmin-
saudeptNRrdonlyres219DAD78-CD13-43CE-9221-
42744B24176C0EstudoprevalenciaDiabetesemPortugalpdfMaio 2010
4 Seidell JC Obesity insulin resistance and diabetes--a worldwide epidemic Br J
Nutr 2000 83 Suppl 1S5-8
5 Tuomilehto J Tuomilehto-Wolf E Zimmet P Alberti KGMM Knowler WC Pimary
prevention of Diabetes Mellitus In Alberti KGMM Zimmet P DeFronzo RA Keen
H (Eds) International Textbook of Diabetes Mellitus 2nd Edition Wiley
Chichester 1997 pp 1799-1827
6 Hamman RF Genetic and environmental determinants of non-insulin-dependent
diabetes mellitus (NIDDM) Diabetes Metab Rev 1992 8(4)287-338
7 American Diabetes Association Bantle JP Wylie-Rosett J Albright AL Apovian
CM Clark NG Franz MJ Hoogwerf BJ Lichtenstein AH Mayer-Davis E
Mooradian AD Wheeler ML Nutrition recommendations and interventions for
26
Joana Bettencourt Porto 2010
diabetes a position statement of the American Diabetes Association Diabetes
Care 200831 Suppl 1S61-78
8 Hagura R Diabetes mellitus and life-style--for the primary prevention of diabetes
mellitus the role of diet Br J Nutr 200084 Suppl 2S191-4
9 Montonen J Knekt P Jaumlrvinen R Reunanen A Dietary antioxidant intake and risk
of type 2 diabetes Diabetes Care 2004 27(2)362-6
10 Kaneto H Kajimoto Y Miyagawa J Matsuoka T Fujitani Y Umayahara Y
Hanafusa T Matsuzawa Y Yamasaki Y Hori M Beneficial effects of antioxidants
in diabetes possible protection of pancreatic beta-cells against glucose toxicity
Diabetes 1999 482398-2406
11 Meydani M Azzi A Diabetes risk antioxidants or lifestyle Am J Clin Nutr 2009
90(2)253-4
12 Song Y Cook NR Albert CM Van Denburgh M Manson JE Effects of vitamins
C and E and beta-carotene on the risk of type 2 diabetes in women at high risk of
cardiovascular disease a randomized controlled trial Am J Clin Nutr 2009
90(2)429-37
13 Mahan LK Escott-Strump S Krausersquos Food Nutrition amp Diet Therapy 9th
Edition Saunders Company Philadelphia 1996 pp 1194
14 Ministeacuterio da Sauacutede Instituto Nacional de Sauacutede Dr Ricardo Jorge Tabela da
Composiccedilatildeo de Alimentos Lisboa INSA 2007 pp 355
15 American Diabetes Association Diagnosis and classification of diabetes mellitus
Diabetes Care 2010 33 Suppl 1S62-9
16 McCowen KC Smith RJ Diabetes Mellitus Classification and Chemical
Pathology In Lindsay Allen L Prentice A Caballero B (Eds) Enclyclopedia of
Human Nutrition Second Edition Elsevier London 2005 pp 543-551
27
Joana Bettencourt Porto 2010
17 Sudagani J and Hitman GA Diabetes Mellitus Etiology and Epidemiology In
Lindsay Allen L Prentice A Caballero B (Eds) Enclyclopedia of Human Nutrition
Second Edition Elsevier London 2005 pp 535-542
18 Parillo M Riccardi G Diet composition and the risk of type 2 diabetes
epidemiological and clinical evidence Br J Nutr 200492(1)7-19
19 World Health Organization Diet Nutrition and the Prevention of Chronic
Diseases ndash Report of a Joint WHOFAO Expert consultation WHO technical
report series 916 Geneva 2003 pp 152
20 Ligaray KPL Isley WL Diabetes Mellitus Type 2 Disponiacutevel em
httpemedicinemedscapecomarticle117853-overview Maio 2010
21 Thomas B Diabetes Mellitus Secondary Complications and Their Prevention In
Sadler MJ Strain JJ Benjamin C (Eds) Enclyclopedia of Human Nutrition
Academic Pr London 1999 pp 530-534
22 Contreras F Rivera M Vasquez J De la Parte MA Velasco M Diabetes and
hypertension physiopathology and therapeutics J Hum Hypertens 2000 Suppl
1S26-31
23 Diabetes Management in the School Setting - Pathophysiology of Diabetes B1-
B2 Disponiacutevel em httpwwwdhssmogovdiabetesDschoolhtml Marccedilo 2010
24 Mahler RJ Adler ML Clinical review 102 Type 2 diabetes mellitus update on
diagnosis pathophysiology and treatment J Clin Endocrinol Metab 1999
84(4)1165-71
25 The IDF consensus worldwide definition of the metabolic syndrome 2006
Disponiacutevel em httpwwwidforg Abril 2010
28
Joana Bettencourt Porto 2010
26 World Health Organization Vitamin and Mineral requirements in Human
Nutrition 2nd Edition ndash Report of a Joint FAOWHO Expert consultation
Bangkok 2004 pp 341
27 Panel on Dietary Antioxidants and Related Compounds Subcommittee on Upper
Reference Levels of Nutrients Subcommittee on Interpretation and Uses of DRIs
Standing Committee on the Scientific Evaluation of Dietary Reference Intakes
Food and Nutrition Board Institute of Medicine DRI Dietary Reference Intakes for
Vitamin C Vitamin E Selenium and Carotenoids National Academies Press
Washington 2000 pp 506
28 Bloomgarden ZT Consequences of diabetes cardiovascular disease Diabetes
Care 2004 27(7)1825-31
29 Brody T Nutritional Biochemistry 2nd Edition Academic Press San Diego1998
pp 1006
30 Beckman JA Creager MA Libby P Diabetes and atherosclerosis epidemiology
pathophysiology and management JAMA 2002 287(19)2570-81
31 Bloomgarden ZT Inflammation and insulin resistance Diabetes Care 2003
26(6)1922-6
32 Kikkawa R Chronic complications in diabetes mellitusBr J Nutr 200084 Suppl
2S183-5
33 Saudek CD Oh SH Diabetes Mellitus Dietary Management In Lindsay Allen L
Prentice A Caballero B (Eds) Enclyclopedia of Human Nutrition Second Edition
Elsevier London 2005 pp 551-565
34 Liu S Lee IM Song Y Van Denburgh M Cook NR Manson JE Buring JE
Vitamin E and risk of type 2 diabetes in the womens health study randomized
controlled trial Diabetes 200655(10)2856-62
29
Joana Bettencourt Porto 2010
35 Evans JL Goldfine ID Maddux BA Grodsky GM Are oxidative stress-activated
signaling pathways mediators of insulin resistance and beta-cell dysfunction
Diabetes 2003 52(1)1-8
36 Ceriello A Motz E Is oxidative stress the pathogenic mechanism underlying
insulin resistance diabetes and cardiovascular disease The common soil
hypothesis revisited Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004 24(5)816-23
37 Ford ES Mokdad AH Fruit and vegetable consumption and diabetes mellitus
incidence among US adults Prev Med 2001 32(1)33-9
38 Colditz GA Manson JE Stampfer MJ Rosner B Willett WC Speizer FE Diet
and risk of clinical diabetes in women Am J Clin Nutr 1992 55(5)1018-23
39 Faure P Rossini E Lafond JL Richard MJ Favier A Halimi S Vitamin E
improves the free radical defense system potential and insulin sensitivity of rats
fed high fructose diets J Nutr 1997127(1)103-7
40 Wang J Luben R Khaw KT Bingham S Wareham NJ Forouhi NG Dietary
energy density predicts the risk of incident type 2 diabetes the European
Prospective Investigation of Cancer (EPIC)-Norfolk Study Diabetes Care
200831(11)2120-5
41 Uusitupa M Louheranta A Lindstroumlm J Valle T Sundvall J Eriksson J
Tuomilehto J The Finnish Diabetes Prevention Study Br J Nutr 2000 83 Suppl
1S137-42
42 Steyn NP Lambert EV Tabana H Conference on Multidisciplinary approaches
to nutritional problems Symposium on Diabetes and health Nutrition
interventions for the prevention of type 2 diabetes Proc Nutr Soc 2009 68(1)55-
70
30
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexos
Iacutendice de Anexos
Anexo A31
Anexo B32
31
Anexo A
Tabela 1 Criteacuterios de diagnoacutestico da Diabetes (retirado de15)
32
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexo B
Tabela 2 DRIrsquos para as vitaminas C e E (retirado de 27)
Joana Bettencourt Porto 2010
33
Tabela 3 DRIrsquos para a vitamina A (retirado de 27)
23
Joana Bettencourt Porto 2010
Discussatildeo e Conclusotildees
Apesar de natildeo existir ainda consenso quanto ao papel beneacutefico das
vitaminas antioxidantes na DM tipo 2 apoacutes revisatildeo de diversos estudos conclui-se
que eacute relevante incentivar o consumo de alimentos ricos em vitaminas antioxidantes
visto existirem evidecircncias do seu efeito beneacutefico nos trecircs niacuteveis de prevenccedilatildeo da DM
tipo 2
Segundo The European Prospective Investigation of Cancer (EPIC) - Norfolk
Study a densidade energeacutetica dos alimentos ingeridos estaacute positivamente associada
com a incidecircncia da diabetes40
Com base em muacuteltiplos estudos conclui-se que estilos de vida saudaacuteveis
com uma alimentaccedilatildeo saudaacutevel satildeo determinantes na prevenccedilatildeo da diabetes47-
81841-42 The Finnish Diabetes Prevention Study demonstra a eficaacutecia e viabilidade
dum programa de intervenccedilatildeo nos estilos de vida na prevenccedilatildeo e atraso da DM tipo
241 Assim uma dieta saudaacutevel actividade fiacutesica regular manter um peso corporal
normal e evitar o uso de tabaco pode prevenir ou retardar o aparecimento da
diabetes1192330
A OMS prevecirc que a prevalecircncia global da DM tipo 2 duplique de 1995 para
202518 Dado o impacto esmagador que esta patologia tem a niacutevel social e
econoacutemico e na qualidade de vida das pessoas torna-se imperioso investir na sua
prevenccedilatildeo e tratamento
Para se inverter esta tendecircncia crescente de desenvolvimento eou
agravamento da DM tipo 2 seria relevante voltar um pouco aos haacutebitos alimentares
tradicionais portugueses agrave base de sopas fruta e tempero de alimentos com o nosso
tiacutepico azeite
24
Joana Bettencourt Porto 2010
Este tema requer que futuramente sejam realizados mais estudos de forma
a compreender-se melhor a pertinecircncia das vitaminas antioxidantes ao niacutevel da
prevenccedilatildeo e tratamento da DM tipo 2
25
Joana Bettencourt Porto 2010
Referecircncias Bibliograacuteficas
1 World Health Organization Diabetes Geneva WHO 2009 Disponiacutevel em
httpwwwwhointmediacentrefactsheetsfs312enindexhtml Julho 2010
2 INE 20052006 Disponiacutevel em
httpwwwineptxportalxmainxpid=INEampxpgid=ine_destaquesampDESTAQUESd
est_boui=6449883ampDESTAQUESmodo=2 Julho 2010
3 Sociedade Portuguesa de Diabetologia Associaccedilatildeo Protectora dos Diabeacuteticos de
Portugal Instituto de Higiene e Medicina Social da Faculdade de Medicina de
Coimbra Ministeacuterio da Sauacutede ndash Direcccedilatildeo Geral da Sauacutede Programa Nacional de
Prevenccedilatildeo e Controlo da Diabetes Estudo da Prevalecircncia da Diabetes em
Portugal 2009 Disponiacutevel em httpwwwmin-
saudeptNRrdonlyres219DAD78-CD13-43CE-9221-
42744B24176C0EstudoprevalenciaDiabetesemPortugalpdfMaio 2010
4 Seidell JC Obesity insulin resistance and diabetes--a worldwide epidemic Br J
Nutr 2000 83 Suppl 1S5-8
5 Tuomilehto J Tuomilehto-Wolf E Zimmet P Alberti KGMM Knowler WC Pimary
prevention of Diabetes Mellitus In Alberti KGMM Zimmet P DeFronzo RA Keen
H (Eds) International Textbook of Diabetes Mellitus 2nd Edition Wiley
Chichester 1997 pp 1799-1827
6 Hamman RF Genetic and environmental determinants of non-insulin-dependent
diabetes mellitus (NIDDM) Diabetes Metab Rev 1992 8(4)287-338
7 American Diabetes Association Bantle JP Wylie-Rosett J Albright AL Apovian
CM Clark NG Franz MJ Hoogwerf BJ Lichtenstein AH Mayer-Davis E
Mooradian AD Wheeler ML Nutrition recommendations and interventions for
26
Joana Bettencourt Porto 2010
diabetes a position statement of the American Diabetes Association Diabetes
Care 200831 Suppl 1S61-78
8 Hagura R Diabetes mellitus and life-style--for the primary prevention of diabetes
mellitus the role of diet Br J Nutr 200084 Suppl 2S191-4
9 Montonen J Knekt P Jaumlrvinen R Reunanen A Dietary antioxidant intake and risk
of type 2 diabetes Diabetes Care 2004 27(2)362-6
10 Kaneto H Kajimoto Y Miyagawa J Matsuoka T Fujitani Y Umayahara Y
Hanafusa T Matsuzawa Y Yamasaki Y Hori M Beneficial effects of antioxidants
in diabetes possible protection of pancreatic beta-cells against glucose toxicity
Diabetes 1999 482398-2406
11 Meydani M Azzi A Diabetes risk antioxidants or lifestyle Am J Clin Nutr 2009
90(2)253-4
12 Song Y Cook NR Albert CM Van Denburgh M Manson JE Effects of vitamins
C and E and beta-carotene on the risk of type 2 diabetes in women at high risk of
cardiovascular disease a randomized controlled trial Am J Clin Nutr 2009
90(2)429-37
13 Mahan LK Escott-Strump S Krausersquos Food Nutrition amp Diet Therapy 9th
Edition Saunders Company Philadelphia 1996 pp 1194
14 Ministeacuterio da Sauacutede Instituto Nacional de Sauacutede Dr Ricardo Jorge Tabela da
Composiccedilatildeo de Alimentos Lisboa INSA 2007 pp 355
15 American Diabetes Association Diagnosis and classification of diabetes mellitus
Diabetes Care 2010 33 Suppl 1S62-9
16 McCowen KC Smith RJ Diabetes Mellitus Classification and Chemical
Pathology In Lindsay Allen L Prentice A Caballero B (Eds) Enclyclopedia of
Human Nutrition Second Edition Elsevier London 2005 pp 543-551
27
Joana Bettencourt Porto 2010
17 Sudagani J and Hitman GA Diabetes Mellitus Etiology and Epidemiology In
Lindsay Allen L Prentice A Caballero B (Eds) Enclyclopedia of Human Nutrition
Second Edition Elsevier London 2005 pp 535-542
18 Parillo M Riccardi G Diet composition and the risk of type 2 diabetes
epidemiological and clinical evidence Br J Nutr 200492(1)7-19
19 World Health Organization Diet Nutrition and the Prevention of Chronic
Diseases ndash Report of a Joint WHOFAO Expert consultation WHO technical
report series 916 Geneva 2003 pp 152
20 Ligaray KPL Isley WL Diabetes Mellitus Type 2 Disponiacutevel em
httpemedicinemedscapecomarticle117853-overview Maio 2010
21 Thomas B Diabetes Mellitus Secondary Complications and Their Prevention In
Sadler MJ Strain JJ Benjamin C (Eds) Enclyclopedia of Human Nutrition
Academic Pr London 1999 pp 530-534
22 Contreras F Rivera M Vasquez J De la Parte MA Velasco M Diabetes and
hypertension physiopathology and therapeutics J Hum Hypertens 2000 Suppl
1S26-31
23 Diabetes Management in the School Setting - Pathophysiology of Diabetes B1-
B2 Disponiacutevel em httpwwwdhssmogovdiabetesDschoolhtml Marccedilo 2010
24 Mahler RJ Adler ML Clinical review 102 Type 2 diabetes mellitus update on
diagnosis pathophysiology and treatment J Clin Endocrinol Metab 1999
84(4)1165-71
25 The IDF consensus worldwide definition of the metabolic syndrome 2006
Disponiacutevel em httpwwwidforg Abril 2010
28
Joana Bettencourt Porto 2010
26 World Health Organization Vitamin and Mineral requirements in Human
Nutrition 2nd Edition ndash Report of a Joint FAOWHO Expert consultation
Bangkok 2004 pp 341
27 Panel on Dietary Antioxidants and Related Compounds Subcommittee on Upper
Reference Levels of Nutrients Subcommittee on Interpretation and Uses of DRIs
Standing Committee on the Scientific Evaluation of Dietary Reference Intakes
Food and Nutrition Board Institute of Medicine DRI Dietary Reference Intakes for
Vitamin C Vitamin E Selenium and Carotenoids National Academies Press
Washington 2000 pp 506
28 Bloomgarden ZT Consequences of diabetes cardiovascular disease Diabetes
Care 2004 27(7)1825-31
29 Brody T Nutritional Biochemistry 2nd Edition Academic Press San Diego1998
pp 1006
30 Beckman JA Creager MA Libby P Diabetes and atherosclerosis epidemiology
pathophysiology and management JAMA 2002 287(19)2570-81
31 Bloomgarden ZT Inflammation and insulin resistance Diabetes Care 2003
26(6)1922-6
32 Kikkawa R Chronic complications in diabetes mellitusBr J Nutr 200084 Suppl
2S183-5
33 Saudek CD Oh SH Diabetes Mellitus Dietary Management In Lindsay Allen L
Prentice A Caballero B (Eds) Enclyclopedia of Human Nutrition Second Edition
Elsevier London 2005 pp 551-565
34 Liu S Lee IM Song Y Van Denburgh M Cook NR Manson JE Buring JE
Vitamin E and risk of type 2 diabetes in the womens health study randomized
controlled trial Diabetes 200655(10)2856-62
29
Joana Bettencourt Porto 2010
35 Evans JL Goldfine ID Maddux BA Grodsky GM Are oxidative stress-activated
signaling pathways mediators of insulin resistance and beta-cell dysfunction
Diabetes 2003 52(1)1-8
36 Ceriello A Motz E Is oxidative stress the pathogenic mechanism underlying
insulin resistance diabetes and cardiovascular disease The common soil
hypothesis revisited Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004 24(5)816-23
37 Ford ES Mokdad AH Fruit and vegetable consumption and diabetes mellitus
incidence among US adults Prev Med 2001 32(1)33-9
38 Colditz GA Manson JE Stampfer MJ Rosner B Willett WC Speizer FE Diet
and risk of clinical diabetes in women Am J Clin Nutr 1992 55(5)1018-23
39 Faure P Rossini E Lafond JL Richard MJ Favier A Halimi S Vitamin E
improves the free radical defense system potential and insulin sensitivity of rats
fed high fructose diets J Nutr 1997127(1)103-7
40 Wang J Luben R Khaw KT Bingham S Wareham NJ Forouhi NG Dietary
energy density predicts the risk of incident type 2 diabetes the European
Prospective Investigation of Cancer (EPIC)-Norfolk Study Diabetes Care
200831(11)2120-5
41 Uusitupa M Louheranta A Lindstroumlm J Valle T Sundvall J Eriksson J
Tuomilehto J The Finnish Diabetes Prevention Study Br J Nutr 2000 83 Suppl
1S137-42
42 Steyn NP Lambert EV Tabana H Conference on Multidisciplinary approaches
to nutritional problems Symposium on Diabetes and health Nutrition
interventions for the prevention of type 2 diabetes Proc Nutr Soc 2009 68(1)55-
70
30
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexos
Iacutendice de Anexos
Anexo A31
Anexo B32
31
Anexo A
Tabela 1 Criteacuterios de diagnoacutestico da Diabetes (retirado de15)
32
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexo B
Tabela 2 DRIrsquos para as vitaminas C e E (retirado de 27)
Joana Bettencourt Porto 2010
33
Tabela 3 DRIrsquos para a vitamina A (retirado de 27)
24
Joana Bettencourt Porto 2010
Este tema requer que futuramente sejam realizados mais estudos de forma
a compreender-se melhor a pertinecircncia das vitaminas antioxidantes ao niacutevel da
prevenccedilatildeo e tratamento da DM tipo 2
25
Joana Bettencourt Porto 2010
Referecircncias Bibliograacuteficas
1 World Health Organization Diabetes Geneva WHO 2009 Disponiacutevel em
httpwwwwhointmediacentrefactsheetsfs312enindexhtml Julho 2010
2 INE 20052006 Disponiacutevel em
httpwwwineptxportalxmainxpid=INEampxpgid=ine_destaquesampDESTAQUESd
est_boui=6449883ampDESTAQUESmodo=2 Julho 2010
3 Sociedade Portuguesa de Diabetologia Associaccedilatildeo Protectora dos Diabeacuteticos de
Portugal Instituto de Higiene e Medicina Social da Faculdade de Medicina de
Coimbra Ministeacuterio da Sauacutede ndash Direcccedilatildeo Geral da Sauacutede Programa Nacional de
Prevenccedilatildeo e Controlo da Diabetes Estudo da Prevalecircncia da Diabetes em
Portugal 2009 Disponiacutevel em httpwwwmin-
saudeptNRrdonlyres219DAD78-CD13-43CE-9221-
42744B24176C0EstudoprevalenciaDiabetesemPortugalpdfMaio 2010
4 Seidell JC Obesity insulin resistance and diabetes--a worldwide epidemic Br J
Nutr 2000 83 Suppl 1S5-8
5 Tuomilehto J Tuomilehto-Wolf E Zimmet P Alberti KGMM Knowler WC Pimary
prevention of Diabetes Mellitus In Alberti KGMM Zimmet P DeFronzo RA Keen
H (Eds) International Textbook of Diabetes Mellitus 2nd Edition Wiley
Chichester 1997 pp 1799-1827
6 Hamman RF Genetic and environmental determinants of non-insulin-dependent
diabetes mellitus (NIDDM) Diabetes Metab Rev 1992 8(4)287-338
7 American Diabetes Association Bantle JP Wylie-Rosett J Albright AL Apovian
CM Clark NG Franz MJ Hoogwerf BJ Lichtenstein AH Mayer-Davis E
Mooradian AD Wheeler ML Nutrition recommendations and interventions for
26
Joana Bettencourt Porto 2010
diabetes a position statement of the American Diabetes Association Diabetes
Care 200831 Suppl 1S61-78
8 Hagura R Diabetes mellitus and life-style--for the primary prevention of diabetes
mellitus the role of diet Br J Nutr 200084 Suppl 2S191-4
9 Montonen J Knekt P Jaumlrvinen R Reunanen A Dietary antioxidant intake and risk
of type 2 diabetes Diabetes Care 2004 27(2)362-6
10 Kaneto H Kajimoto Y Miyagawa J Matsuoka T Fujitani Y Umayahara Y
Hanafusa T Matsuzawa Y Yamasaki Y Hori M Beneficial effects of antioxidants
in diabetes possible protection of pancreatic beta-cells against glucose toxicity
Diabetes 1999 482398-2406
11 Meydani M Azzi A Diabetes risk antioxidants or lifestyle Am J Clin Nutr 2009
90(2)253-4
12 Song Y Cook NR Albert CM Van Denburgh M Manson JE Effects of vitamins
C and E and beta-carotene on the risk of type 2 diabetes in women at high risk of
cardiovascular disease a randomized controlled trial Am J Clin Nutr 2009
90(2)429-37
13 Mahan LK Escott-Strump S Krausersquos Food Nutrition amp Diet Therapy 9th
Edition Saunders Company Philadelphia 1996 pp 1194
14 Ministeacuterio da Sauacutede Instituto Nacional de Sauacutede Dr Ricardo Jorge Tabela da
Composiccedilatildeo de Alimentos Lisboa INSA 2007 pp 355
15 American Diabetes Association Diagnosis and classification of diabetes mellitus
Diabetes Care 2010 33 Suppl 1S62-9
16 McCowen KC Smith RJ Diabetes Mellitus Classification and Chemical
Pathology In Lindsay Allen L Prentice A Caballero B (Eds) Enclyclopedia of
Human Nutrition Second Edition Elsevier London 2005 pp 543-551
27
Joana Bettencourt Porto 2010
17 Sudagani J and Hitman GA Diabetes Mellitus Etiology and Epidemiology In
Lindsay Allen L Prentice A Caballero B (Eds) Enclyclopedia of Human Nutrition
Second Edition Elsevier London 2005 pp 535-542
18 Parillo M Riccardi G Diet composition and the risk of type 2 diabetes
epidemiological and clinical evidence Br J Nutr 200492(1)7-19
19 World Health Organization Diet Nutrition and the Prevention of Chronic
Diseases ndash Report of a Joint WHOFAO Expert consultation WHO technical
report series 916 Geneva 2003 pp 152
20 Ligaray KPL Isley WL Diabetes Mellitus Type 2 Disponiacutevel em
httpemedicinemedscapecomarticle117853-overview Maio 2010
21 Thomas B Diabetes Mellitus Secondary Complications and Their Prevention In
Sadler MJ Strain JJ Benjamin C (Eds) Enclyclopedia of Human Nutrition
Academic Pr London 1999 pp 530-534
22 Contreras F Rivera M Vasquez J De la Parte MA Velasco M Diabetes and
hypertension physiopathology and therapeutics J Hum Hypertens 2000 Suppl
1S26-31
23 Diabetes Management in the School Setting - Pathophysiology of Diabetes B1-
B2 Disponiacutevel em httpwwwdhssmogovdiabetesDschoolhtml Marccedilo 2010
24 Mahler RJ Adler ML Clinical review 102 Type 2 diabetes mellitus update on
diagnosis pathophysiology and treatment J Clin Endocrinol Metab 1999
84(4)1165-71
25 The IDF consensus worldwide definition of the metabolic syndrome 2006
Disponiacutevel em httpwwwidforg Abril 2010
28
Joana Bettencourt Porto 2010
26 World Health Organization Vitamin and Mineral requirements in Human
Nutrition 2nd Edition ndash Report of a Joint FAOWHO Expert consultation
Bangkok 2004 pp 341
27 Panel on Dietary Antioxidants and Related Compounds Subcommittee on Upper
Reference Levels of Nutrients Subcommittee on Interpretation and Uses of DRIs
Standing Committee on the Scientific Evaluation of Dietary Reference Intakes
Food and Nutrition Board Institute of Medicine DRI Dietary Reference Intakes for
Vitamin C Vitamin E Selenium and Carotenoids National Academies Press
Washington 2000 pp 506
28 Bloomgarden ZT Consequences of diabetes cardiovascular disease Diabetes
Care 2004 27(7)1825-31
29 Brody T Nutritional Biochemistry 2nd Edition Academic Press San Diego1998
pp 1006
30 Beckman JA Creager MA Libby P Diabetes and atherosclerosis epidemiology
pathophysiology and management JAMA 2002 287(19)2570-81
31 Bloomgarden ZT Inflammation and insulin resistance Diabetes Care 2003
26(6)1922-6
32 Kikkawa R Chronic complications in diabetes mellitusBr J Nutr 200084 Suppl
2S183-5
33 Saudek CD Oh SH Diabetes Mellitus Dietary Management In Lindsay Allen L
Prentice A Caballero B (Eds) Enclyclopedia of Human Nutrition Second Edition
Elsevier London 2005 pp 551-565
34 Liu S Lee IM Song Y Van Denburgh M Cook NR Manson JE Buring JE
Vitamin E and risk of type 2 diabetes in the womens health study randomized
controlled trial Diabetes 200655(10)2856-62
29
Joana Bettencourt Porto 2010
35 Evans JL Goldfine ID Maddux BA Grodsky GM Are oxidative stress-activated
signaling pathways mediators of insulin resistance and beta-cell dysfunction
Diabetes 2003 52(1)1-8
36 Ceriello A Motz E Is oxidative stress the pathogenic mechanism underlying
insulin resistance diabetes and cardiovascular disease The common soil
hypothesis revisited Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004 24(5)816-23
37 Ford ES Mokdad AH Fruit and vegetable consumption and diabetes mellitus
incidence among US adults Prev Med 2001 32(1)33-9
38 Colditz GA Manson JE Stampfer MJ Rosner B Willett WC Speizer FE Diet
and risk of clinical diabetes in women Am J Clin Nutr 1992 55(5)1018-23
39 Faure P Rossini E Lafond JL Richard MJ Favier A Halimi S Vitamin E
improves the free radical defense system potential and insulin sensitivity of rats
fed high fructose diets J Nutr 1997127(1)103-7
40 Wang J Luben R Khaw KT Bingham S Wareham NJ Forouhi NG Dietary
energy density predicts the risk of incident type 2 diabetes the European
Prospective Investigation of Cancer (EPIC)-Norfolk Study Diabetes Care
200831(11)2120-5
41 Uusitupa M Louheranta A Lindstroumlm J Valle T Sundvall J Eriksson J
Tuomilehto J The Finnish Diabetes Prevention Study Br J Nutr 2000 83 Suppl
1S137-42
42 Steyn NP Lambert EV Tabana H Conference on Multidisciplinary approaches
to nutritional problems Symposium on Diabetes and health Nutrition
interventions for the prevention of type 2 diabetes Proc Nutr Soc 2009 68(1)55-
70
30
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexos
Iacutendice de Anexos
Anexo A31
Anexo B32
31
Anexo A
Tabela 1 Criteacuterios de diagnoacutestico da Diabetes (retirado de15)
32
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexo B
Tabela 2 DRIrsquos para as vitaminas C e E (retirado de 27)
Joana Bettencourt Porto 2010
33
Tabela 3 DRIrsquos para a vitamina A (retirado de 27)
25
Joana Bettencourt Porto 2010
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33 Saudek CD Oh SH Diabetes Mellitus Dietary Management In Lindsay Allen L
Prentice A Caballero B (Eds) Enclyclopedia of Human Nutrition Second Edition
Elsevier London 2005 pp 551-565
34 Liu S Lee IM Song Y Van Denburgh M Cook NR Manson JE Buring JE
Vitamin E and risk of type 2 diabetes in the womens health study randomized
controlled trial Diabetes 200655(10)2856-62
29
Joana Bettencourt Porto 2010
35 Evans JL Goldfine ID Maddux BA Grodsky GM Are oxidative stress-activated
signaling pathways mediators of insulin resistance and beta-cell dysfunction
Diabetes 2003 52(1)1-8
36 Ceriello A Motz E Is oxidative stress the pathogenic mechanism underlying
insulin resistance diabetes and cardiovascular disease The common soil
hypothesis revisited Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004 24(5)816-23
37 Ford ES Mokdad AH Fruit and vegetable consumption and diabetes mellitus
incidence among US adults Prev Med 2001 32(1)33-9
38 Colditz GA Manson JE Stampfer MJ Rosner B Willett WC Speizer FE Diet
and risk of clinical diabetes in women Am J Clin Nutr 1992 55(5)1018-23
39 Faure P Rossini E Lafond JL Richard MJ Favier A Halimi S Vitamin E
improves the free radical defense system potential and insulin sensitivity of rats
fed high fructose diets J Nutr 1997127(1)103-7
40 Wang J Luben R Khaw KT Bingham S Wareham NJ Forouhi NG Dietary
energy density predicts the risk of incident type 2 diabetes the European
Prospective Investigation of Cancer (EPIC)-Norfolk Study Diabetes Care
200831(11)2120-5
41 Uusitupa M Louheranta A Lindstroumlm J Valle T Sundvall J Eriksson J
Tuomilehto J The Finnish Diabetes Prevention Study Br J Nutr 2000 83 Suppl
1S137-42
42 Steyn NP Lambert EV Tabana H Conference on Multidisciplinary approaches
to nutritional problems Symposium on Diabetes and health Nutrition
interventions for the prevention of type 2 diabetes Proc Nutr Soc 2009 68(1)55-
70
30
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexos
Iacutendice de Anexos
Anexo A31
Anexo B32
31
Anexo A
Tabela 1 Criteacuterios de diagnoacutestico da Diabetes (retirado de15)
32
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexo B
Tabela 2 DRIrsquos para as vitaminas C e E (retirado de 27)
Joana Bettencourt Porto 2010
33
Tabela 3 DRIrsquos para a vitamina A (retirado de 27)
26
Joana Bettencourt Porto 2010
diabetes a position statement of the American Diabetes Association Diabetes
Care 200831 Suppl 1S61-78
8 Hagura R Diabetes mellitus and life-style--for the primary prevention of diabetes
mellitus the role of diet Br J Nutr 200084 Suppl 2S191-4
9 Montonen J Knekt P Jaumlrvinen R Reunanen A Dietary antioxidant intake and risk
of type 2 diabetes Diabetes Care 2004 27(2)362-6
10 Kaneto H Kajimoto Y Miyagawa J Matsuoka T Fujitani Y Umayahara Y
Hanafusa T Matsuzawa Y Yamasaki Y Hori M Beneficial effects of antioxidants
in diabetes possible protection of pancreatic beta-cells against glucose toxicity
Diabetes 1999 482398-2406
11 Meydani M Azzi A Diabetes risk antioxidants or lifestyle Am J Clin Nutr 2009
90(2)253-4
12 Song Y Cook NR Albert CM Van Denburgh M Manson JE Effects of vitamins
C and E and beta-carotene on the risk of type 2 diabetes in women at high risk of
cardiovascular disease a randomized controlled trial Am J Clin Nutr 2009
90(2)429-37
13 Mahan LK Escott-Strump S Krausersquos Food Nutrition amp Diet Therapy 9th
Edition Saunders Company Philadelphia 1996 pp 1194
14 Ministeacuterio da Sauacutede Instituto Nacional de Sauacutede Dr Ricardo Jorge Tabela da
Composiccedilatildeo de Alimentos Lisboa INSA 2007 pp 355
15 American Diabetes Association Diagnosis and classification of diabetes mellitus
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16 McCowen KC Smith RJ Diabetes Mellitus Classification and Chemical
Pathology In Lindsay Allen L Prentice A Caballero B (Eds) Enclyclopedia of
Human Nutrition Second Edition Elsevier London 2005 pp 543-551
27
Joana Bettencourt Porto 2010
17 Sudagani J and Hitman GA Diabetes Mellitus Etiology and Epidemiology In
Lindsay Allen L Prentice A Caballero B (Eds) Enclyclopedia of Human Nutrition
Second Edition Elsevier London 2005 pp 535-542
18 Parillo M Riccardi G Diet composition and the risk of type 2 diabetes
epidemiological and clinical evidence Br J Nutr 200492(1)7-19
19 World Health Organization Diet Nutrition and the Prevention of Chronic
Diseases ndash Report of a Joint WHOFAO Expert consultation WHO technical
report series 916 Geneva 2003 pp 152
20 Ligaray KPL Isley WL Diabetes Mellitus Type 2 Disponiacutevel em
httpemedicinemedscapecomarticle117853-overview Maio 2010
21 Thomas B Diabetes Mellitus Secondary Complications and Their Prevention In
Sadler MJ Strain JJ Benjamin C (Eds) Enclyclopedia of Human Nutrition
Academic Pr London 1999 pp 530-534
22 Contreras F Rivera M Vasquez J De la Parte MA Velasco M Diabetes and
hypertension physiopathology and therapeutics J Hum Hypertens 2000 Suppl
1S26-31
23 Diabetes Management in the School Setting - Pathophysiology of Diabetes B1-
B2 Disponiacutevel em httpwwwdhssmogovdiabetesDschoolhtml Marccedilo 2010
24 Mahler RJ Adler ML Clinical review 102 Type 2 diabetes mellitus update on
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84(4)1165-71
25 The IDF consensus worldwide definition of the metabolic syndrome 2006
Disponiacutevel em httpwwwidforg Abril 2010
28
Joana Bettencourt Porto 2010
26 World Health Organization Vitamin and Mineral requirements in Human
Nutrition 2nd Edition ndash Report of a Joint FAOWHO Expert consultation
Bangkok 2004 pp 341
27 Panel on Dietary Antioxidants and Related Compounds Subcommittee on Upper
Reference Levels of Nutrients Subcommittee on Interpretation and Uses of DRIs
Standing Committee on the Scientific Evaluation of Dietary Reference Intakes
Food and Nutrition Board Institute of Medicine DRI Dietary Reference Intakes for
Vitamin C Vitamin E Selenium and Carotenoids National Academies Press
Washington 2000 pp 506
28 Bloomgarden ZT Consequences of diabetes cardiovascular disease Diabetes
Care 2004 27(7)1825-31
29 Brody T Nutritional Biochemistry 2nd Edition Academic Press San Diego1998
pp 1006
30 Beckman JA Creager MA Libby P Diabetes and atherosclerosis epidemiology
pathophysiology and management JAMA 2002 287(19)2570-81
31 Bloomgarden ZT Inflammation and insulin resistance Diabetes Care 2003
26(6)1922-6
32 Kikkawa R Chronic complications in diabetes mellitusBr J Nutr 200084 Suppl
2S183-5
33 Saudek CD Oh SH Diabetes Mellitus Dietary Management In Lindsay Allen L
Prentice A Caballero B (Eds) Enclyclopedia of Human Nutrition Second Edition
Elsevier London 2005 pp 551-565
34 Liu S Lee IM Song Y Van Denburgh M Cook NR Manson JE Buring JE
Vitamin E and risk of type 2 diabetes in the womens health study randomized
controlled trial Diabetes 200655(10)2856-62
29
Joana Bettencourt Porto 2010
35 Evans JL Goldfine ID Maddux BA Grodsky GM Are oxidative stress-activated
signaling pathways mediators of insulin resistance and beta-cell dysfunction
Diabetes 2003 52(1)1-8
36 Ceriello A Motz E Is oxidative stress the pathogenic mechanism underlying
insulin resistance diabetes and cardiovascular disease The common soil
hypothesis revisited Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004 24(5)816-23
37 Ford ES Mokdad AH Fruit and vegetable consumption and diabetes mellitus
incidence among US adults Prev Med 2001 32(1)33-9
38 Colditz GA Manson JE Stampfer MJ Rosner B Willett WC Speizer FE Diet
and risk of clinical diabetes in women Am J Clin Nutr 1992 55(5)1018-23
39 Faure P Rossini E Lafond JL Richard MJ Favier A Halimi S Vitamin E
improves the free radical defense system potential and insulin sensitivity of rats
fed high fructose diets J Nutr 1997127(1)103-7
40 Wang J Luben R Khaw KT Bingham S Wareham NJ Forouhi NG Dietary
energy density predicts the risk of incident type 2 diabetes the European
Prospective Investigation of Cancer (EPIC)-Norfolk Study Diabetes Care
200831(11)2120-5
41 Uusitupa M Louheranta A Lindstroumlm J Valle T Sundvall J Eriksson J
Tuomilehto J The Finnish Diabetes Prevention Study Br J Nutr 2000 83 Suppl
1S137-42
42 Steyn NP Lambert EV Tabana H Conference on Multidisciplinary approaches
to nutritional problems Symposium on Diabetes and health Nutrition
interventions for the prevention of type 2 diabetes Proc Nutr Soc 2009 68(1)55-
70
30
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexos
Iacutendice de Anexos
Anexo A31
Anexo B32
31
Anexo A
Tabela 1 Criteacuterios de diagnoacutestico da Diabetes (retirado de15)
32
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexo B
Tabela 2 DRIrsquos para as vitaminas C e E (retirado de 27)
Joana Bettencourt Porto 2010
33
Tabela 3 DRIrsquos para a vitamina A (retirado de 27)
27
Joana Bettencourt Porto 2010
17 Sudagani J and Hitman GA Diabetes Mellitus Etiology and Epidemiology In
Lindsay Allen L Prentice A Caballero B (Eds) Enclyclopedia of Human Nutrition
Second Edition Elsevier London 2005 pp 535-542
18 Parillo M Riccardi G Diet composition and the risk of type 2 diabetes
epidemiological and clinical evidence Br J Nutr 200492(1)7-19
19 World Health Organization Diet Nutrition and the Prevention of Chronic
Diseases ndash Report of a Joint WHOFAO Expert consultation WHO technical
report series 916 Geneva 2003 pp 152
20 Ligaray KPL Isley WL Diabetes Mellitus Type 2 Disponiacutevel em
httpemedicinemedscapecomarticle117853-overview Maio 2010
21 Thomas B Diabetes Mellitus Secondary Complications and Their Prevention In
Sadler MJ Strain JJ Benjamin C (Eds) Enclyclopedia of Human Nutrition
Academic Pr London 1999 pp 530-534
22 Contreras F Rivera M Vasquez J De la Parte MA Velasco M Diabetes and
hypertension physiopathology and therapeutics J Hum Hypertens 2000 Suppl
1S26-31
23 Diabetes Management in the School Setting - Pathophysiology of Diabetes B1-
B2 Disponiacutevel em httpwwwdhssmogovdiabetesDschoolhtml Marccedilo 2010
24 Mahler RJ Adler ML Clinical review 102 Type 2 diabetes mellitus update on
diagnosis pathophysiology and treatment J Clin Endocrinol Metab 1999
84(4)1165-71
25 The IDF consensus worldwide definition of the metabolic syndrome 2006
Disponiacutevel em httpwwwidforg Abril 2010
28
Joana Bettencourt Porto 2010
26 World Health Organization Vitamin and Mineral requirements in Human
Nutrition 2nd Edition ndash Report of a Joint FAOWHO Expert consultation
Bangkok 2004 pp 341
27 Panel on Dietary Antioxidants and Related Compounds Subcommittee on Upper
Reference Levels of Nutrients Subcommittee on Interpretation and Uses of DRIs
Standing Committee on the Scientific Evaluation of Dietary Reference Intakes
Food and Nutrition Board Institute of Medicine DRI Dietary Reference Intakes for
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Care 2004 27(7)1825-31
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pathophysiology and management JAMA 2002 287(19)2570-81
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26(6)1922-6
32 Kikkawa R Chronic complications in diabetes mellitusBr J Nutr 200084 Suppl
2S183-5
33 Saudek CD Oh SH Diabetes Mellitus Dietary Management In Lindsay Allen L
Prentice A Caballero B (Eds) Enclyclopedia of Human Nutrition Second Edition
Elsevier London 2005 pp 551-565
34 Liu S Lee IM Song Y Van Denburgh M Cook NR Manson JE Buring JE
Vitamin E and risk of type 2 diabetes in the womens health study randomized
controlled trial Diabetes 200655(10)2856-62
29
Joana Bettencourt Porto 2010
35 Evans JL Goldfine ID Maddux BA Grodsky GM Are oxidative stress-activated
signaling pathways mediators of insulin resistance and beta-cell dysfunction
Diabetes 2003 52(1)1-8
36 Ceriello A Motz E Is oxidative stress the pathogenic mechanism underlying
insulin resistance diabetes and cardiovascular disease The common soil
hypothesis revisited Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004 24(5)816-23
37 Ford ES Mokdad AH Fruit and vegetable consumption and diabetes mellitus
incidence among US adults Prev Med 2001 32(1)33-9
38 Colditz GA Manson JE Stampfer MJ Rosner B Willett WC Speizer FE Diet
and risk of clinical diabetes in women Am J Clin Nutr 1992 55(5)1018-23
39 Faure P Rossini E Lafond JL Richard MJ Favier A Halimi S Vitamin E
improves the free radical defense system potential and insulin sensitivity of rats
fed high fructose diets J Nutr 1997127(1)103-7
40 Wang J Luben R Khaw KT Bingham S Wareham NJ Forouhi NG Dietary
energy density predicts the risk of incident type 2 diabetes the European
Prospective Investigation of Cancer (EPIC)-Norfolk Study Diabetes Care
200831(11)2120-5
41 Uusitupa M Louheranta A Lindstroumlm J Valle T Sundvall J Eriksson J
Tuomilehto J The Finnish Diabetes Prevention Study Br J Nutr 2000 83 Suppl
1S137-42
42 Steyn NP Lambert EV Tabana H Conference on Multidisciplinary approaches
to nutritional problems Symposium on Diabetes and health Nutrition
interventions for the prevention of type 2 diabetes Proc Nutr Soc 2009 68(1)55-
70
30
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexos
Iacutendice de Anexos
Anexo A31
Anexo B32
31
Anexo A
Tabela 1 Criteacuterios de diagnoacutestico da Diabetes (retirado de15)
32
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexo B
Tabela 2 DRIrsquos para as vitaminas C e E (retirado de 27)
Joana Bettencourt Porto 2010
33
Tabela 3 DRIrsquos para a vitamina A (retirado de 27)
28
Joana Bettencourt Porto 2010
26 World Health Organization Vitamin and Mineral requirements in Human
Nutrition 2nd Edition ndash Report of a Joint FAOWHO Expert consultation
Bangkok 2004 pp 341
27 Panel on Dietary Antioxidants and Related Compounds Subcommittee on Upper
Reference Levels of Nutrients Subcommittee on Interpretation and Uses of DRIs
Standing Committee on the Scientific Evaluation of Dietary Reference Intakes
Food and Nutrition Board Institute of Medicine DRI Dietary Reference Intakes for
Vitamin C Vitamin E Selenium and Carotenoids National Academies Press
Washington 2000 pp 506
28 Bloomgarden ZT Consequences of diabetes cardiovascular disease Diabetes
Care 2004 27(7)1825-31
29 Brody T Nutritional Biochemistry 2nd Edition Academic Press San Diego1998
pp 1006
30 Beckman JA Creager MA Libby P Diabetes and atherosclerosis epidemiology
pathophysiology and management JAMA 2002 287(19)2570-81
31 Bloomgarden ZT Inflammation and insulin resistance Diabetes Care 2003
26(6)1922-6
32 Kikkawa R Chronic complications in diabetes mellitusBr J Nutr 200084 Suppl
2S183-5
33 Saudek CD Oh SH Diabetes Mellitus Dietary Management In Lindsay Allen L
Prentice A Caballero B (Eds) Enclyclopedia of Human Nutrition Second Edition
Elsevier London 2005 pp 551-565
34 Liu S Lee IM Song Y Van Denburgh M Cook NR Manson JE Buring JE
Vitamin E and risk of type 2 diabetes in the womens health study randomized
controlled trial Diabetes 200655(10)2856-62
29
Joana Bettencourt Porto 2010
35 Evans JL Goldfine ID Maddux BA Grodsky GM Are oxidative stress-activated
signaling pathways mediators of insulin resistance and beta-cell dysfunction
Diabetes 2003 52(1)1-8
36 Ceriello A Motz E Is oxidative stress the pathogenic mechanism underlying
insulin resistance diabetes and cardiovascular disease The common soil
hypothesis revisited Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004 24(5)816-23
37 Ford ES Mokdad AH Fruit and vegetable consumption and diabetes mellitus
incidence among US adults Prev Med 2001 32(1)33-9
38 Colditz GA Manson JE Stampfer MJ Rosner B Willett WC Speizer FE Diet
and risk of clinical diabetes in women Am J Clin Nutr 1992 55(5)1018-23
39 Faure P Rossini E Lafond JL Richard MJ Favier A Halimi S Vitamin E
improves the free radical defense system potential and insulin sensitivity of rats
fed high fructose diets J Nutr 1997127(1)103-7
40 Wang J Luben R Khaw KT Bingham S Wareham NJ Forouhi NG Dietary
energy density predicts the risk of incident type 2 diabetes the European
Prospective Investigation of Cancer (EPIC)-Norfolk Study Diabetes Care
200831(11)2120-5
41 Uusitupa M Louheranta A Lindstroumlm J Valle T Sundvall J Eriksson J
Tuomilehto J The Finnish Diabetes Prevention Study Br J Nutr 2000 83 Suppl
1S137-42
42 Steyn NP Lambert EV Tabana H Conference on Multidisciplinary approaches
to nutritional problems Symposium on Diabetes and health Nutrition
interventions for the prevention of type 2 diabetes Proc Nutr Soc 2009 68(1)55-
70
30
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexos
Iacutendice de Anexos
Anexo A31
Anexo B32
31
Anexo A
Tabela 1 Criteacuterios de diagnoacutestico da Diabetes (retirado de15)
32
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexo B
Tabela 2 DRIrsquos para as vitaminas C e E (retirado de 27)
Joana Bettencourt Porto 2010
33
Tabela 3 DRIrsquos para a vitamina A (retirado de 27)
29
Joana Bettencourt Porto 2010
35 Evans JL Goldfine ID Maddux BA Grodsky GM Are oxidative stress-activated
signaling pathways mediators of insulin resistance and beta-cell dysfunction
Diabetes 2003 52(1)1-8
36 Ceriello A Motz E Is oxidative stress the pathogenic mechanism underlying
insulin resistance diabetes and cardiovascular disease The common soil
hypothesis revisited Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004 24(5)816-23
37 Ford ES Mokdad AH Fruit and vegetable consumption and diabetes mellitus
incidence among US adults Prev Med 2001 32(1)33-9
38 Colditz GA Manson JE Stampfer MJ Rosner B Willett WC Speizer FE Diet
and risk of clinical diabetes in women Am J Clin Nutr 1992 55(5)1018-23
39 Faure P Rossini E Lafond JL Richard MJ Favier A Halimi S Vitamin E
improves the free radical defense system potential and insulin sensitivity of rats
fed high fructose diets J Nutr 1997127(1)103-7
40 Wang J Luben R Khaw KT Bingham S Wareham NJ Forouhi NG Dietary
energy density predicts the risk of incident type 2 diabetes the European
Prospective Investigation of Cancer (EPIC)-Norfolk Study Diabetes Care
200831(11)2120-5
41 Uusitupa M Louheranta A Lindstroumlm J Valle T Sundvall J Eriksson J
Tuomilehto J The Finnish Diabetes Prevention Study Br J Nutr 2000 83 Suppl
1S137-42
42 Steyn NP Lambert EV Tabana H Conference on Multidisciplinary approaches
to nutritional problems Symposium on Diabetes and health Nutrition
interventions for the prevention of type 2 diabetes Proc Nutr Soc 2009 68(1)55-
70
30
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexos
Iacutendice de Anexos
Anexo A31
Anexo B32
31
Anexo A
Tabela 1 Criteacuterios de diagnoacutestico da Diabetes (retirado de15)
32
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexo B
Tabela 2 DRIrsquos para as vitaminas C e E (retirado de 27)
Joana Bettencourt Porto 2010
33
Tabela 3 DRIrsquos para a vitamina A (retirado de 27)
30
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexos
Iacutendice de Anexos
Anexo A31
Anexo B32
31
Anexo A
Tabela 1 Criteacuterios de diagnoacutestico da Diabetes (retirado de15)
32
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexo B
Tabela 2 DRIrsquos para as vitaminas C e E (retirado de 27)
Joana Bettencourt Porto 2010
33
Tabela 3 DRIrsquos para a vitamina A (retirado de 27)
31
Anexo A
Tabela 1 Criteacuterios de diagnoacutestico da Diabetes (retirado de15)
32
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexo B
Tabela 2 DRIrsquos para as vitaminas C e E (retirado de 27)
Joana Bettencourt Porto 2010
33
Tabela 3 DRIrsquos para a vitamina A (retirado de 27)
32
Joana Bettencourt Porto 2010
Anexo B
Tabela 2 DRIrsquos para as vitaminas C e E (retirado de 27)
Joana Bettencourt Porto 2010
33
Tabela 3 DRIrsquos para a vitamina A (retirado de 27)
Joana Bettencourt Porto 2010
33
Tabela 3 DRIrsquos para a vitamina A (retirado de 27)
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