Terapia de ReposiçãoEnzimática: Passado, Presentee Futuro
Rogério Vivaldi, MD, MBA Vice Presidente Sênior & Gerente GeralGenzyme, Grupo América Latina
Rio de Janeiro, Março, 2007
Agenda
Introdução: Doenças de DepósitoLisossômicoPassado: Lições da Doença de GaucherPresente: TRE funcionaFuturo:
Mais TRE por vir: Nieman PickTerapia GênicaTerapia Intervencionista
Rio de Janeiro, Março, 2007
DDLs: Classificação
EsfingolipidosesGaucher (beta-glicosidase)Krabbe (galactocerebrosidase)Leucodistroifia met. (arisulfatase A)Niemann-Pick tipo A e B (esfigomielinase)Fabry (alfa-galactosidase)Gangliosidose GM1 (beta-galactosidase)Farber (ceramidase)Tay-Sachs (hexosaminidases B)Sandhoff (hexosaminidases A e B)
MucopolissacaridosesTipos I, II, III, IV, VI e VII
GlicogenosesPompe (tipo 2)
OligossacaridosesAlfa-manosidoseBeta manosidoseFucosidoseSialidoseGalactosialidoseAspartilglicosaminúriaÁcido siálicoSchindlerMucolipidoses
GlicoproteinosesCDG
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Terapias de Reposição
Exemplos de TRInsulina (Diabetes) Hormônio de Crescimento (BaixaEstatura)Fator VIII (Hemofilia)Eritropoetina(Anemia)
TRE pela Genzyme(Desenvolvimento e Aprovação)
Ceredase® (1982-1991)Cerezyme® (1989-1994)Fabrazyme® (1996-2003)Aldurazyme® (1998-2003)Myozyme® (1999-2006)
Rio de Janeiro, Março, 2007
Agenda
Introdução: Doenças de DepósitoLisossômicoPassado: Lições da Doença de GaucherPresente: TRE funcionaFuturo:
Mais TRE por vir: Nieman PickTerapia GênicaTerapia Intervencionista
Rio de Janeiro, Março, 2007
Doença de Gaucher:protótipo das DDL
Mais comum DLDDeficiência da enzima beta-glicosidaseAcúmulo de glicocerebrosídio no macrófagoCélula de Gaucher = depósito em orgãos alvoAutossômica recessiva = Gene GBA:1q21 3 subtipos clínicos (1,2 e 3)Comprometimento multissistêmico
Fígado, baço, ossos, pulmão e SNCHepatomegalia esplenomegalia, anemia, plaquetopenia)Comprometimento ósseo ÓsseoSNC (tipos 2 e 3)
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Dr. Phillippe Gaucher
-Fem 32 anos-Esplenomegalia-Células aumentadas-“Epitelioma primário de Baço”
Philippe Charles Ernest Gaucher
(1854-1918)
Rio de Janeiro, Março, 2007
Células de Gaucher
1924: H. Lieb (Germany) Isolated fatty substance in spleen cells of patients with Gaucher disease (Hoppe-Seylers Z physiol Chem 1924, 140, 305)
1934: H. Aghion (France)Identified substance as “glucocerebroside”Found in brain, nerve cells, cell membranes of red and white blood cells (La maladie de Gaucher dans l'enfance [Ph.D. thesis]. Paris, 1934)”
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Papel do Lisossomo
1955 Christian de Duve (Belgium)DE DUVE C, PRESSMAN BC, GIANETTO R, WATTIAUX R, APPELMANS F. Tissue fractionation studies. 6. Intracellular distribution patterns of enzymes in rat-liver tissue.Biochem J. 1955 Aug;60(4):604-17.
1974 Nobel Prize in Medicine
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Porque o substrato se acumula?
Roscoe Brady (NIH, USA)
1982 Albert LaskerAward for Clinical Medical Research
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Primeiros Estudos
55
88
77
66
99
1010
1111
FemaleFemale
MaleMale
FemaleFemale
MaleMale
FemaleFemale
FemaleFemale
FemaleFemale
3030
3333
5656
3838
3232
3535
3737
1.51.5
14.014.0
3.23.2
3.13.1
15.015.0
25.025.0
26.026.0
0.30.3
14.014.0
3.23.2
3.13.1
15.015.0
21.021.0
13.013.0
-- 8080
00
00
00
00
-- 1616
-- 5050
PatientPatient AgeAge SexSex Hepatic Hepatic GlucocerebrosideGlucocerebrosidePrePre--infusion/Postinfusion/Post--infusioninfusion ChangeChange
(mg per gram)(mg per gram) (Percent)(Percent)
The normal value of The normal value of gluocerebrosidegluocerebroside in the liver is ~0.4 mg/g.in the liver is ~0.4 mg/g.
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Unidade de CHO da Glicocerebrosidase
Key: = Gal, = Man, = L-Fuc,
= GlcNAc, = NeuNAc
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Efeito da Enzima Modificada
Uninjected ControlNativeMannose Terminated
2000
Uni
ts/M
g C
ell P
rote
in
1000
Hepatocytes Non-parenchymal Cells
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Direcionamento da TRE para o lisossoma
=N-acetyl-glucosamine,=Galactose, =Mannose, =Fucose, =Sialic Acid
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Produção em larga escala de proteínasderivadas de cultura de células
CulturaCultura inicialinicialCCéélsls. CHO. CHO
BiorreatorBiorreator de de ProduProduççãoão
ProdutoProduto FinalFinal ExtraExtraççãoão / / PurificaPurificaççãoão
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Uma década de experiência
American Journal of Medicine 2002; 113:112-119
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Hemoglobina
Months on ERT
Mea
n C
hang
e (g
/dL)
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
3.5
4.0
4.5
5.0
6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
1.8
n=27
2.5
n=20
3.1
n=24
3.1
n=19
2.9
n=17
3.0
n=11
Data source: ICGG Gaucher Registry Brazil Annual Report, April 2005
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Gaucher no Brasil
1982 – Alberto Levy é diagnosticado com DG1992 – AL inicia TRE no Brasil
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Terapia de Reposição Incluída no MS
1995 – Ceredase na Lista de Medicamentos Excepcionais de Alto Custo do Ministério da Saúde
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Consenso Brasileiro e Protocolo Clínico
2002 – Diário Oficial com o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde para tratamento da Doença de Gaucher
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Compra Centralizada Cerezyme
2003 – Aprovado pelo MS a inclusão de Cerezyme no programa de compra centralizada
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20021998 1999 2000 2001 2003 2004 2005 2006 2007
Transgenic
CHO
Pharming/Genzyme LLC10/98(JV)
Synpac/Duke11/98
(Option Agreement)
Myozyme(Genzyme)
Novazyme9/01
(Acquisition)
X
X
X
Y
JVAccounting+ Equity
Investment
payment
Science M & APurchase
R & D Clinical
Spend
“Mother of all Experiments”- Alan Smith
PharmingReceivership
8/01
CHO
CHO
Synpac/Duke3/00
(License)
Genzyme/PharmingAlliance LLC
6/00(JV)
Loan to Pharming
1st Pharming Settlement
8/02(Forgave Debt)
FTCInvestigation
BI Tech Transfer3/02
GENZ
CatoSettlement
10/02
2nd Pharming Settlement
9/03
ErasmusLicense, R&D
8/04
R & D: Late-onset, infantile, PMC
SynpacSettlement
10/06
Ongoing Operations: CAPEX, S,G&A, Royalties
Acquired Flanders
2001
EU/USApproval
3-4/06
initial payments
GENZ
Novas Gerações de TRE – Myozyme
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Agenda
Introdução: Doenças de DepósitoLisossômicoPassado: Lições da Doença de GaucherPresente: TRE funcionaFuturo:
Mais TRE por vir: Nieman PickTerapia GênicaTerapia Intervencionista
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TRE funciona !
Mais de 10 anos de experiência e sucesso na doença de Gaucher em todo o Mundo
Respostas disponíveis a respeito de dose; impacto na doençaóssea e segurança
Ganhando experiência com outras TREsDoença de Fabry: Fabrazyme
Retirada do substrato melhora quadro clínico (estudos fase 1 e 2)Tratamento precoce é a chave ( estudo fase 3) Tratamento tardio implica gerenciamento de complicações ( estudofase 4)
MPS 1: AldurazymeMelhora progressiva nas articulações, na função respiratória e naqualidade de vida
Doença de Pompe: MyozymeMelhora dramática na sobrevida (Tipo Infantil) e nas funções motora e respiratória (tipo Tardio)
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Lições aprendidas com a TRE:
Experiência clínica e ensaios clínicos em 6 DLDGaucher, Fabry, MPSI, MPS II, MPS VI e Pompe
Efetiva e bem toleradaCapaz de reverter o acúmulo de substratoPela vida todaDose dependente e individualizadaOcorrem reações que podem ser controladasNecessidade de desenvolvimento de marcadores para monitorização do tratamento
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Agenda
Introdução: Doenças de DepósitoLisossômicoPassado: Lições da Doença de GaucherPresente: TRE funcionaFuturo:
Mais TRE por vir: Nieman PickO que mais?Terapia GênicaTerapia Intervencionista
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TRE por vir
Doença de Niemann Pick tipo B: esfingomielinase ácida
Bom modelo animalLimpeza de substrato de órgãos vitais (excetocérebro)Efeitos adversos agora administráveisEstudos clínicos terão logo início
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O que mais?
Acometimento SNC ainda sem respostaadequadaTRE: Terapia Gold Standard MAS,
Acesso venosoÓrgãos alvo com absorção aumentadaMyozyme – resposta dramática mas sem 100% de consistênciaDoença quando irreversível difícil responder
Então,
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Tratamento Precoce é a chave
ScreeningNeonatal e de populações de alto risco
Tratamento precoceMaior chance de melhor outcomeImpede o dano de tecido conectivo e esqueléticoantes que ocorraPode interromper alterações perivascularesprecoces de SNC
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Futuro
Novas Gerações de TREEstratégias contra a interferência dos Anticorpos eparaaumentar a oferta enzimática a tecidos alvo comopulmões (Gaucher) e lisossomos musculares (Pompe)
Terapia GênicaProgresso na tecnologia dos vetores e na expressão seletiva do transgene nos macrófagosPossível target: Doença de Niemann Pick tipo A
Terapias de IntervençãoObjetivo de aumentar ou inibir certas vias celulares quese acredita sejam importantes no desenvolvimento ouna progressão de uma determinada enfermidade.
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Características das Terapias de Intervenção
Mais arriscado pois a importância da via escolhida é geralmente duvidosa. Toxicidade é difícil de prever e administrarHistórico com mais fracassos do que nas TR Desenvolvimento do produto é mais longo e caroMuita concorrência nas áreas de P&D e comercial
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Vias Moleculares no Câncer Humano –1986Oncogenes and Growth Control, P. Kahn and T. Graf, 1986
EGFSignalreception
Signaltransduction
Nuclearevents
c-src
EGF rec.
(c-erb B)
PKC
c-fos c-mycc-ras
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Vias Moleculares no Câncer Humano –2006Biology of Cancer, RA Weinberg, 2006
Herceptin
Avastin
GC-1008
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Como podemos inovar em P&D
Estudo da importância relativa de viascelulares específicas na fisiopatologiadas enfermidades de interesse. Relação entre os modelos animais de certas doenças e a fisiopatologia dadoença humana correspondenteUso de medicina personalizada(correlação genotipo/fenotipo) paraaumentar a chance de sucesso
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