R4 Larissa Pakuszevski Savi
Dra. Adriane Maria Rodrigues
Introdução
Histórico
Apresentação Clínica ◦ Clínica Clássica
◦ Fisiopatologia
◦ Avaliação Inicial
Consequências do Hipogonadismo
Possibilidades Terapêuticas
Identificação: DEF, 23anos, masculino
QP: Encaminhado do HPP para seguimento de Hipogonadismo Hipergonadotrófico
HMA: Aos 14 anos procurou HPP por Ginecomastia, nesta avaliação tinha testículos de aproximadamente 6 ml. Nesse período feito diagnóstico de Síndrome Klinefelter com cariótipo 47, XXY e já iniciou reposição hormonal com Testosterona
Inicio do acompanhamento no Ambulatório de Gônadas aos 20 anos, usando apenas Deposteron 200mg a cada 30 dias.
Exame Físico: E: 1,78m; IMC: 27kg/cm2; CA: 102cm; PA: 120/80mmHg
Testículos de aproximadamente 6 ml cada
Conduta: Laboratoriais, DMO e USG abdominal
A Síndrome de Klinefelter é a alteração cromossômica mais comum em homens
Envolve várias especialidades para o tratamento seja otimizado
E o conhecimento sobre a Síndrome vem aumentando nos últimos anos
Groth,KA; JCEM, 2013
;1986
Harry Fitch Klinefelter
20/03/1912 – 20/02/1990
Endocrinologista e Reumatologista
Johns Hopkins University School of Medicine e Universidade da Virginia
150/100.000 nascidos meninos ( 1/660) Groth,KA; JCEM, 2013
Estudo populacional ◦ apenas 25% dos casos foram diagnosticados
◦ 10% destes diagnósticos foram durante a puberdade Bojesen,A; JCEM, 2003
Causa mais frequente de infertilidade genética ◦ Ocorre em 11% dos pacientes com azoospermia
◦ Diagnosticado em 3% dos casos de infertilidade Foresta,C; JCEM 1999
47, XXY ( é a forma clássica, > 70%)
46,XY/47,XXY ( mosaico)
48, XXXY, 48, XXYY
49, XXXXY
Síndrome do Homem XX ( variante da SKF)
Ausência de calvície frontal
Barba rala
Ausência de pelos
Pelos pubianos femininos
Testículos pequenos
Ombros estreitos
Ginecomastia
Quadril largo
Membros longos
Estatura Elevada
Achados Clássicos*
Testosterona
GnRH
LH e FSH
Exame Fisíco: ◦ PA, Altura, Peso, CA, Tamanho Testicular,
Ginecomastia, Varizes
Cariótipo
Hormônios Sexuais ◦ Testosterona, Estradiol, SHBG, FSH e LH
Avaliação Metabólica ◦ Glicemia, Hemoglobina Glicada, Lipidograma
◦ Vitamina D, Cálcio
◦ DMO
Hemograma, Transaminases Groth,KA; JCEM, 2013
A testosterona tem efeito sobre a sensibilidade insulínica
Os pacientes apresentam: ◦ Aumento da massa gorda
◦ Aumento circunferência abdominal
◦ Resistência Insulínica
◦ Elevação do LDL
Diabetes Care, 2006
O Hipogonadismo
◦ Baixa massa óssea
Em 25 a 48% dos casos
Osteoporose em 6 a 15% dos casos
◦ A deficiência de androgênios durante a puberdade é o principal Fator de Risco para osteoporose
◦ A relação gordura/músculo aumentada
Molecular Human Reproduction, 2010
Estudo transversal SKF x Saudáveis ◦ Menor Densidade Mineral Óssea
◦ Osteoporose é incomum
◦ Diminuição da Força Muscular e Habilidade Física
◦ O tratamento com Testosterona e o diagnóstico precoce da SKF tem benefício na saúde óssea
◦ Os níveis de testosterona não é marcador de alterações ósseas entre SKF em tratamento e Não tratamento
48, XXXY ◦ GJA
◦ Esteatose Hepática
◦ Baixa Massa Óssea
A área mais prejudicada é a verbal ◦ Atraso na fala
◦ Dificuldade em ler e escrever
◦ Formação de frases
Essas dificuldades podem explicar o nível escolar mais baixo desses pacientes
Outras alterações: ◦ Memória verbal e não-verbal
◦ Execução de funções
Groth,KA; JCEM, 2013
Controversias se a reposição androgênica
melhora essas alterações
Na SKF há um aumento da prevalência de desordens psiquiátricas: ◦ Sintomas de esquizofrenia
◦ Traços esquizóides
◦ Desordens psicóticas
◦ Depressão
◦ Ansiedade
◦ Autismo
◦ Déficit de atenção e hiperatividade
Bruining et al; Pediatrics,2009
SKF tem menor massa
cinzenta em áreas
consideradas de afetividade
- hipocampo
- insula
- corpo estriado
O tratamento com
testosterona não demostrou
maior quantidade de massa
cinzenta.
Até recentemente os pacientes eram considerados inférteis
Os Mosaicos são menos acometidos que os Não-Mosaicos
O volume testícular é menor já nos pré-puberes
No adulto o volume testicular: 3ml x 22ml
L Aksglaede; European Journal of Endocrinology, 2013
Extensiva fibrose e hialinização dos túbulos seminíferos e hiperplasia do interstício
As alterações se iniciam ainda intra-útero
Progride pouco durante infância
Acelera durante puberdade
L Aksglaede; European Journal of Endocrinology, 2013
Até 1996 os pacientes eram considerados estéreis
Apenas 2 casos de fertilidade espontânea estão descritas na literatura
Com TESE-ICSI os pacientes SKF 47,XXY tem oportunidade da paternidade biológica ◦ TESE e microTESE ◦ Plotton et al.; Annales d’Endocrinologie,2014
Artigo de revisão com 12 estudos
O sucesso do procedimento foi similar aos casos de azoospermia não obstrutivas com o cariótipo normal
O cariótipo das crianças eram normais com exceção de 1 caso ( 1% )
O único fator prognóstico para o sucesso foi a idade do paciente
Teorias: ◦ 1) Produção de sptz:
A) 23 X
B) 23 Y
C) 24 XY
D) 24 XX
◦ 2) Perda do CR X durante
a mitose ou meiose
A) 23 X
B) 23 Y
◦ 3) Presença de espermatogônias XY isoladas
Furletton; Hum.Reprod., 2010
A SKF é caracterizada por um Hipogonadismo Hipergonadotrófico
Justificativa para a estatura final maior que a média familiar
A hipótese de outros fatores envolvidos foi aventada devido os pacientes: 47, XYY e 47, XXX também serem maiores e não apresentarem hipogonadismo e já apresentarem-se maior desde a infância.
Groth,KA; JCEM, 2013
A base para o fenótipo é a presença do CR X supranumerário
Aproximadamente 15% dos genes ligados ao CR X inativado escapam a essa inativação
E esses genes são considerados os influentes nas alterações genéticas SKF
Groth,KA; JCEM, 2013
PAR: Genes SHOX;
PCGH11XY e SYBL1 são
demostrados em Linfócitos
de pacientes SKF
Nieschlag E; Annales d’Endocrinologie,2014
Groth,KA; JCEM, 2013
Conclusão: ◦ Aumento da estatura
na presença de cromossomos sexuais extra-numerários
Pai (50%) ◦ Ocorre durante a meiose I
Mãe (50%) ◦ Pode ocorrer durante:
erros mitóticos
meiose I
meiose II
A presença de cromossomos X idênticos (mãe) ou diferentes (pai) pode influenciar o processo de inativação do CR X
SKF com CR X herdado da mãe tem maior frequência de traços esquizóides
E o herdado do pai, maior frequência de dificuldade na fala e outros problemas de linguagem
Nieschlag E; Annales d’Endocrinologie,2014
O receptor androgênico está localizado no cromossomo X
Existe um grande polimorfismo da repetição nucleotideo CAG
Pode variar de 9 a 37 vezes e isso se correlaciona com a fisiologia dos efeitos androgênicos
Nieschlag E; Annales d’Endocrinologie,2014
Os pacientes com a
sequencia menor de
repetição CAGn, apresentam
MAIOR atividade
androgênica, qualificação
profissional
Impacto Farmacogenético:
- Supressão do LH, aumento
do hematócrito, aumento
prostático nos pacientes com
a sequência longa
Aumento da Morbidade e Mortalidade por várias causas ◦ A expectativa de vida é reduzida em 2 anos em
relação a população masculina geral
Aumento das comorbidades, internações e morte precoce
Os principais dados da literatura foram obtidos por estudos epidemiológicos Britânico e Dinamarques
Bojesen, Acta Pædiatrica , 2011
Inge Gies, Eupopean Journal of Endocrinology,2014
,2011
Testosterona Via de administração Posologia
Testosterona Gel 2% (Axeron®)
Transdérmica 30-120mg/dia
Undecanoato de Testosterona (Nebido®)
Intramuscular 1000mg IM, cada 10-14 semanas
Cipionato de Testosterona (Deposteron®)
Intramuscular 200mg IM, Cada 2 a 4 semanas
Fenilpropionato + Isocapronato + Propionato + Decanoato de Testosterona (Durateston®)
Intramuscular 250mg IM, Cada 2 a 4 semanas
Medicamentos orais, bucal,
transdérmicos, implantes e
intramusculares
Deve ser iniciado no período da Peri-puberdade ◦ Características Sexuais
◦ Força Muscular
◦ Estrutura Óssea
O tratamento com Testosterona transdérmica tem uma resposta satisfatória sem suprimir o eixo gonadotrófico
As outras apresentações de Testosterona também podem ser utilizadas
Monitorização
Groth,KA; JCEM, 2013 Metha A; The Journal Of Urology, 2014
47, XXY ◦ Dx aos 14 anos
◦ Reposição Hormonal
HMG P. Glicêmico Lipidograma Metb. Ósseo Outros
Hb: 16,4 GJ: 94 CT: 175 Vit D: 17 Testo: 100
VG: 49 Insulina: 20,6
HDL: 30 PTH: 71 TGO: 44
L: 7520 HOMA: 4,77 LDL: 120 Ca: 9,6 TGP: 54
P: 263.000 TG: 123 Pi: 3,7
USG abdome: Esteatose Hepática leve
DMO:
Hipogonadismo Hipergonadotrófico
Resitência Insulínica
Hiperparatireoidismo secundário a deficiência de Vitamina D
Baixa massa óssea
Esteatose Hepática
Novidade: Pai de uma Menina!!!???
Roberta Close
47, XXY
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