Quando fazer QT nas Metástases Hepáticas de Câncer Colorretal
TCBC Carlos Eduardo Rodrigues Santos
Cirurgião Oncológico do Instituto Nacional de CâncerEditor chefe da revista eletrônica de Cirurgia www.cirurgiaonline.com.br, Doutor em Oncologia pelo Instituto Nacional de Câncer ( INCA )Membro Fundador e Presidente eleito para o biênio 2012-2013 do Capítulo Brasileiro da International Hepato Pancreato Biliary Association ( CB-IHPBA )
Metástases Hepáticas de Câncer Colorretal
Câncer Colorretal - 3ª maior causa de óbito por câncer no ocidente São Paulo 4880 homens e 5190
mulheres ( Estimativas de câncer no Brasil INCA
2010) 25% - metástases sincrônicas 25% - metástases metacrônicas 2/3 – morrerão pelas metástases
hepáticaswww.cirurgiaonline.com.br
G . Steele, TS Ravikumar, Ann Surg 1989, 210-217
O que é metástase ressecável?
A ressecabilidade de uma metástase não depende do “humor” do cirurgião.
Inicialmente ressecável;
Ressecabilidade mais difícil, que depende de habilidades específicas;
Ressecável mais ablação por radiofrequência ou embolização portal;
Potencialmente ressecável após resposta a quimioterapia;
Não ressecável;
Sem probabilidade de se tornar ressecável.
O paciente deve ser encaminhado para uma instituição especializada.
Todos os casos devem ser discutidos nas reuniões multidisciplinares.
Metástases Hepáticas de Câncer Colorretal
3 avanços importantes na última década
Quimioterapia mais eficaz Embolização portal e radiofrequência
-procedimentos de rotina Melhor abordagem cirúrgica –
tecnológica Dissectron- Tissuelink – Habib 4X –
Argônio – UIO, etc.www.cirurgiaonline.com.br
Razões para a Neoadjuvância Metástases Hepáticas Colorretais já são
uma doença sistêmica Lindemann F. Lancet 1992 Koch M. Ann Surg
2005
Uma resposta objetiva ocorre em 70-80% Falcone A. A J Clin Oncol 2002, Seium Ann
Oncol 2005; Cervantes A. Eur J Cancer 2005
Progressão tumoral sob Qt – Contra-indicação para cirurgia ? Adam R. et al Ann Surg 2004
Resposta histológica à Qt – aumento na sobrevida Rubbia-Brandt et al. Ann Oncol 2007
Quimioterapia de 1ª Linha em Metástase Hepática Colorretal
Quimioterapia Neoadjuvante para Metástase Hepática Colorretal
Memorial
Importância da resposta histológica no prognóstico dos pacientes tratados com Quimioterapia Neoadjuvante
para Metástase Hepática Colorretal
Rubbia-Brandt L et al. Ann Oncol. 2007 Feb;18(2):299-304.
METÁSTASES HEPATICAS DE CÂNCER COLORETAL
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900QUIMIOTERAPIA (802)
CIRURGIA (266)
606
10195
9510170
36%38%26%
Não ressecáveis
Quimioterapia adjuvante12%13%
76%
Hospital Paul Brousse - 872 Pacientes (1988 - 1996)
Adam R et al. Ann Surg Oncol 8:347, 2001
Cirurgia sem Qt prévia
Quimioterapia paliativa
0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%
100%
Tratamento Combinado Cirurgia e Quimioterapia para Metástases Hepáticas de Tumor Colorretal
40%
26%60%
74%
1977- 87 1988- 96
84 Pacientes 266 Pacientes350 Pacientes
Cirurgia
Quimioterapia neoadjuvante
Quimioterapia neoadjuvante
Pré Tratamento Após 3 ciclos de FOLFOX
Resposta Patológica Completa Operados - 80% Tumor viável Não Operados – 74 % recidiva em 2
anos
Desaparecimento das Lesões ≠
Cura
Prejudica a ressecabilidade
www.cirurgiaonline.com.br
Metástases Hepáticas de Câncer Colorretal
Aumento da eficácia dos tratamentos sistêmicos
Aumento dos pacientes ressecáveis
Aumento da curabilidade
www.cirurgiaonline.com.br
RESSECÇÃO HEPÁTICA APÓS CRONOQUIMIOTERAPIA SISTÊMICA DAS METÁSTASES HEPÁTICAS DE ORIGEM COLO-RETAL INICIALMENTE NÃO
RESSECÁVEISHospital Paul Brousse - 95 Pacientes
(Fevereiro 1988 - Setembro 1996)
Tempo de sobrevida ( anos)
543210
1.9
.8
.7
.6
.5
.4
.3
.2
.10
91%
50%34%
Sobrevida proporcional
Adam R et al. Ann Surg Oncol 8:347, 2001
VANTAGENS DA QT NEOAJUVANTE
• “Downstaging”: irressecável para ressecável
• Diminuir o tamanho do tumor
• Avaliar resposta (sensibilidade in vivo)
• Evitar cirurgia desnecessária se progressão
QT NEOADJUJVANTE
Vauthey et al, J Clin Oncol 2006
DESVANTAGENS DA QT NEOAJUVANTE
• Hepatotoxicidade
• Resposta completa = dificulta cirurgia
• Progressão ou novas lesões durante período QT
QT NEOADJUJVANTE
Vauthey et al, J Clin Oncol 2006
Sobrevida 5 anos conforme resposta à Terapia de
Conversão
Adam R et al. Ann Surg 240:1052, 2004
2 ciclos 75% de chance de resposta3 ciclos 95% de chance de resposta
Qual é o risco de que as metástases ressecáveis progridam durante a quimioterapia pré-operatória e se tornem não
ressecáveis?
EORTC 40983, Progressão em 12 de 182 pacientes (7%). 4 ressecadas - 8 não ( 4 novas lesões e 4 progressão )
Sobrevida em 5 anos:8% quando há progressão com quimioterapia neoadjuvante;30% quando há estabilização;37% quando há resposta à quimioterapia com diminuição do tamanho das metástases.
EPOC: Desenho do Estudo
RANDOMIZAÇÃO
CirurgiaFOLFOX4 FOLFOX4
Cirurgia
6 ciclos
(3meses)N=364
6 ciclos
(3 meses)
Objetivo primário: SLPObjetivo secundário: Segurança
Nordlinger et al. ASCO 2007. Abstract LBA5.Nordlinger B et al.,Lancet vol 371 March 22, 2008
Metástase hepática no CA colorretal
EORTC 40983 – Neoadjuvância com FOLFOX4 em metástases hepáticas ressecáveis
Resposta à QT pré-operatória
Resposta completa: 7 (3,8%)
Resposta parcial: 73 (40,1%)
Doença estável: 64 (35,2%)
Progressão da doença: 12 (6,6%)
Não avaliável: 26 (14,3%)
Total: 182 pacientes
EPOC: Resultados
EPOC: conclusão
Nordlinger B et al.,Lancet vol 371 March 22, 2008
Qt perioperatória com FOLFOX diminui o risco de progressão tumoral em 25%
e é compatível com a cirurgia.Todos os pacientes sobre Qt tiveram uma tendência a melhor sobrevida,
sendo significante nos pacientes ressecados e elegíveis a cirurgia.
Quimioterapia neoadjuvante
Leonard GD, et al J Clin Oncol 2005; 23 (9): 2038-48
Autor, ano n QT QT pré p/ M1 Ressec.Completas
Bismuth H, 1996 330 OXA/FU/LV 46 14%
Adam R, 2001 701 OXA/FU/LV 95 13,5%*
Giacchetti S, 1999 151 OXA/FU/LV 88 (58%) 58 38%
Wein A, 2001 53 FU/LV (IC) 0 6 11%
Alberts SR, 2003 42 OXA/FU/LV 14 33%
Gaspar EM, 2003 37 OXA/FU/LV 15 (41%) 10 27%*
Falcone A, 200442 OXA/IRI/FU/LV 19 26%
32 OXA/IRI/FU/LV
De La Camara J, 2004 22 OXA/IRI/FU/LV 9 40,9%
Quenet F, 2004 34 OXA/IRI/FU/LV 14 37,5%
* Nº de pacientes com ressecção completa não mencionado
Quimioterapia na doença avançada
Autor Esquema NTx Resp
%SLP (m) SG (m)
Ressecção
Tournigand et al J Clin Oncol 22:229,2004
FOLFOX 111 54 8,0 20,6 13
FOLFIRI 109 56 8,5 21,6 7
Falcone et al J Clin Oncol 25:1670,2007
FOLFOXIRI 122 66 9,8 22,6 15
FOLFIRI 122 41 6,9 16,7 6Taxa de ressecabilidade 32% 60%
Folprecht G et al. CELIM Lancet 11:38, 2010Levi F et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2010
FOLFOX ou FOLFIRI + Cetuximabe (KRAS Selvagem)
Regeneração Hepática e Toxicidade Hepática
N Agente Conclusão
Zorzi D at al Ann Surg Oncol 2008
43 BevacizumabNão afeta
regeneração hepática
Aussilhou B et al Ann Surg Oncol 2009
40 Bevacizumab
Afeta a regeneração em pac > 60 anos ou submetidos a
grandes hepatectomias
Ribeiro D et al Cancer 2007
105 Bevacizumab
Reduz incidência de dilatação sinusoidal
induzido por oxaliplatina
Zorzi D at al Ann Surg Oncol 2010
219 FOLFOX
> 9 ciclos não está associado a aumento de
resposta hepática
Karoui M et al Ann Surg 2006
67 Quimioterapia
> 6 ciclos associado a aumento de morbidade pós
grandes hepatectomias
Extended preoperative chemotherapy does not improve pathologic response and increases postoperative liver insufficiency after hepatic resection for colorectal
liver metastases. Vauthey JN et al. Ann Surg Oncol. 2010 Nov;17(11):2870-6
RESULTADOS:
LD – Sem associação com aumento de resposta importante ou completa (SD vs. LD, 57% vs. 55%; P = .74).
Lesão sinusoidal maior no grupo LD (26% vs. 42%; P = .017).
Insufuciência Hepática maior no grupo LD (4% vs. 11%; P = .035).
Extended preoperative chemotherapy does not improve pathologic response and increases postoperative liver insufficiency after hepatic resection for colorectal
liver metastases. Vauthey JN et al. Ann Surg Oncol. 2010 Nov;17(11):2870-6
RESULTADOS:
Lesão sinusoidal não determinou aumento da insuf hepática pós op.
O tempo de Qt pré op foi o único fator significativo (P = .031; odds ratio = 3.90).
Qt com bevacizumab aumentou a frequencia de resposta maior ou completa em ambos os grupos.
Extended preoperative chemotherapy does not improve pathologic response and increases postoperative liver insufficiency after hepatic resection for colorectal
liver metastases. Vauthey JN et al. Ann Surg Oncol. 2010 Nov;17(11):2870-6
CONCLUSÃO:
Qt prolongada aumentou o risco de hepatoxicidade sem aumentar a taxa de resposta.
O tipo de Qt (FOLFOX com bevacizumab) teve maior impacto na resposta patologica do que o tempo de duração.
Resultados
Oxaliplatina foi associada a dilatação sinusoidal comparada com nenhuma QT (18,9% vs 1,9%; p<0,001)
Irinotecan associado a esteatohepatite (20,2% vs 4,4%; p<0,001)
Pacientes com esteatohepatite tiveram aumento da mortalidade em 90 dias comparado com aqueles que não tiveram (14,7% vs 1,6%, p<0,001)
Esteatohepatite
Conclusão
“Esteatohepatite está associada a uma maior mortalidade pós-operatória (90 dias) após ressecção de metas hepáticas. O regime de quimioterapia deve ser ciudadosamente considerado devido ao risco de hepatotoxicidade significativo.”
Vauthey et al. JCO May, 2006
Os pacientes devem receber agentes direcionados antesda cirurgia por metástases hepáticas?
O bevacizumabe mais quimioterapia - Taxas de resposta objetiva que variaram de 73% a 80%.
Os eventos adversos específicos dos inibidores do VEGF podem teoricamente aumentar a taxa de complicações cirúrgicas.
A cirurgia só deve ser realizada seis a oito semanas após a interrupção do tratamento com bevacizumabe.
Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)
Os pacientes devem receber agentes direcionados antes
da cirurgia por metástases hepáticas?Adição de agentes biológicos à quimioterapia (KRAS tipo selvagem) :
CELIM de fase II (cetuximabe em associação a FOLFOX ou FOLFIRI)
Taxa de resposta foi de 62% e a taxa de ressecção de 34%.
POCHER de fase II ( cetuximabe e FOLFIRINOX).
Taxa de resposta de 79%, taxa de ressecção de 58% e taxa de SG em dois anos de 61%.
Os bloqueadores do EGFR não causam efeitos colaterais conhecidos que possam interferir na cirurgia.
Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)
Os pacientes devem receber agentes direcionados antes
da cirurgia por metástases hepáticas?O tratamento padrão de metástases ressecáveis é o FOLFOX4.
Estudos em andamento:
CRUK06/031 (fase III com FOLFOX perioperatório ± cetuximabe em KRAS tipo selvagem);
NSABP C-11 (fase III com FOLFOX perioperatório vs. pós-operatório);
EORTC projeto 40091 (FOLFOX perioperatório ± bevacizumabe ou ± bloqueador do receptor do fator de crescimento epidérmico [EGFR]).
A intensificação da quimioterapia de conversão.
Outubro, 2006
Resultados
Resposta histológica
Irinotecan/5FU (%)
Eloxatin/5FU (%)
Maior 17 37
Parcial 13 45
Sem resposta
70 18
OBS: 5 pacientes tratados com oxaliplatina tiveram resposta completa em todas as metástases
Resultados
Resposta histológica major foi associada a aumento da DFS em 3 anos comparada à PartialHR ou NonHR.
MjHR e PartialHR foram associadas à melhora na OS em 5 anos comparada à NonHR.
Com a oxaliplatina, >80% dos pacientes tiveram regressão histológica. Resposta completa em todas as metástases foi rara e só observada após QT a base de oxaliplatina
OS e DFS de acordo com resposta histológica
Conclusão
Regressão tumoral de Met Hep corresponde à FIBROSE e não a um aumento de necrose.
TRG deve ser considerada na avaliação de eficácia da QT para MHCR.
Regressão tumoral histológica foi mais comum entre pacientes tratados com oxaliplatina e associado a um melhor prognóstico.
Abordagem Reversa no Tratamento das Metástases Hepáticas
Colorretais CaracterísticasQuimioterapia efetiva
Ressecção da doença hepática
Radioterapia pélvica
Ressecção do tumor primário
Mentha G et al. Dig Surg. 2008;25(6):430-5. Epub 2009 Feb 12.
Abordagem Reversa Em que pacientes?
Sem obstrução
Bom estado geral para a quimioterapia
Possibilidade de ressecção radical
Mentha G et al. Dig Surg. 2008;25(6):430-5. Epub 2009 Feb 12.
Abordagem Reversa Por que?
25% sincrônicas Ressecções sincrônicas são
controversas e podem aumentar morbidade e diminuir SLD ????
De Haas RJ et al. Br J Surg. 2010 Aug;97(8):1279-89.
Sem síndrome de gato e rato Enquanto tratamos do cólon o fígado vai
progredir Qt neoadjuvante retal é inefetiva para o
fígado Qt adequada ao fígado é muito
radiosensibilizante
Mentha G et al. Dig Surg. 2008;25(6):430-5. Epub 2009 Feb 12.
Abordagem Reversa Por que?
Rxt+Qt Pré op N = 421 pac Tx compl pós op
36% Receberam dose
Rxt completa 380 (92%)
Receberam dose Qt completa 369 (89%)
Recidiva local 6%
Rxt+Qt Pós op N = 402 pac Tx compl pós op
34% Receberam dose
Rxt completa 206 (54%)
Receberam dose Qt completa 193 (50%)
Recidiva local 13%
Abordagem Reversa Como?
Doença avançada não obstrutiva 2-3ciclos de Qt - alvo hepático Atenção a Janela de Ressecabilidade
Evitar fígado de quimio Evitar resposta radiológica completa
Hepatectomia primeiro Rxt pélvica se indicado Cirurgia Colorretal por último
Mentha G et al. Dig Surg. 2008;25(6):430-5. Epub 2009 Feb 12.
Mentha G et al. Dig Surg. 2008;25(6):430-5. Epub 2009 Feb 12.
Abordagem Reversa Resultados
Sobrevida dos ressecados100% 1 ano89% 3 anos
Sobrevida Todos(intention to treat)85% 1 ano71% 3 anos
Abordagem Reversa Conclusões
Permite fazer “downstage” em 80% dos casos
Selecionar os pacientes respondedores Evitando cirurgias desnecessárias ?
Possibilita a terapêutica Rxt e Qt adequada a cada órgão com menor risco de progressão hepática aumentando a ressecabilidade
Mentha G et al. Dig Surg. 2008;25(6):430-5. Epub 2009 Feb 12.
Surgical strategies for synchronous colorectal liver metastases in 156 consecutive patients: classic,
combined or reverse strategy?Brouquet A, Mortenson MM, Vauthey JN, Rodriguez-Bigas MA, Overman MJ, Chang GJ,
Kopetz S, Garrett C, Curley SA, Abdalla EK. J Am Coll Surg. 2010 Jun;210(6):934-41
Abordagem Clássica, Combinada ou Reversa
Morbi-Mortalidade semelhantes
A abordagem reversa deve ser preferida nos pacientes com doença avançada hepática e tumores colorretais assintomáticos
METÁSTASES HEPÁTICAS DE ORIGEM COLORRETAL
INICIALMENTE NÃO RESSECÁVEIS
1- Qualquer que seja o protocolo de
quimioterapia, os pacientes que apresentarem
boa resposta devem ser avaliados para
cirurgia
2- O benefício na sobrevida das ressecções
secundárias é equivalente ao da ressecção
primária
Colaboração : Oncologistas - Cirurgiões
Adam et al; Ann Surg. 2004 Oct;240(4):644-57
www.cirurgiaonline.com.br
Qual é a duração ideal da quimioterapia pré-operatória?
Varia = Metástases: ressecáveis ou não ressecáveis ?
Nos casos de metástases ressecáveis,
Seis ciclos, de acordo com o estudo EORTC 40983.
Não se sabe se um número menor de ciclos seria suficiente.
Nos casos de metástases inicialmente não ressecáveis,
Quimioterapia de conversão para ressecção com esperança de cura.
Deve-se avaliar regularmente os pacientes.
Parar a quimioterapia quando as metástases se tornarem ressecáveis,
Tratamento excessivo pode danificar o fígado e impossibilitar a cirurgia.
Há indicações de cirurgia imediata?
Metacrônica – Sempre que ressecável
Sincrônica - Associação:
Colectomias Simples X Hepatectomia Simples
Colectomia Simples X Hepatectomia Maior
Colorretal Complexa X Segmentectomia Simples
Colorretal Complexa X Hepatectomia Maior ??
Qual é o tratamento indicado após a cirurgia?
O estudo GONO mostrou SLP mediana de 17,8 meses e
SLP em cinco anos de 16% após a ressecção R0.
A maioria dos pacientes apresenta recorrência do câncer.
Se a quimioterapia neoadjuvante tem sido efetiva e bem
tolerada, o mesmo regime pode ser administrado após a
cirurgia.
Importante discutir todos os casos de CCRm em relação à multimodalidade de tratamentos.
Única maneira de conseguir melhores resultados terapêuticos para esses pacientes.
SEMPRE
CONCLUSÕES FINAIS
Resultados demonstram que os limites de RESSECABILIDADE devem ser ampliados
As várias estratégias quando associadas permitem a ressecção em casos antes considerados “inoperáveis”
Pacientes com doença avançada podem ter chances de curaAbordagem multidisciplinar
Drogas de Alvo Molecular
A Era da Cirurgia Adjuvante começou ?
Mesilato de Imatinibe
www.cirurgiaonline.com.br
Top Related