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Quality by DesignDesenvolvimento de ProdutosProf. Dr. Gabriel Lima Barros de AraujoDepartamento de FarmciaFaculdade de Cincias Farmacuticas - USP
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O que Quality by esign?A qualidade por concepo uma abordagem
sistemtica, cientfica, baseada em risco,holstica e proativa para o desenvolvimento
farmacutico.
Enfatiza o desenvolvimento racional
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Quality by esignTem por objetivo melhorar os processos
industriais de desenvolvimento incorporandouma cultura de abordagem racional baseada
em dados cientficos e anlise de risco paraatingir a qualidade e minimizar erros.
Aumentar o nvel de conhecimentosobre o produto
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Indstria Farmacutica Sculo XX Defasagem tecnolgica em manufatura em comparao
a outras reas. Processos Rgidos, sem melhorias, em funo de
rigidez tecnolgica e regulatria. Especificaes estreitas em funo do
desconhecimento do impacto de variaes. Variabilidade no entendida. Dificuldades em prever problemas de Scale up
Excesso de papis e registros de controle em processo:so raramente avaliados e utilizados (difcil estabelecercorrelaes para resoluo de problemas).
Causa raiz desconhecida
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Indstria Farmacutica Sculo XX
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HistricoOs princpios lanados pela iniciativa da FDA
se difundiram pelo mundo por meio dos guias da ICH.
2002 - FDAs new
initiative cGMPs forthe 21st Century ICH Q9Quality RiskManagement
(2006)
ICH Q8PharmaceuticalDevelopment
(2009)
ICH Q10
Pharmaceutical Quality System (2009)
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ICH Q8
http://www.ich.org/products/guidelines/quality/article/quality-guidelines.html
http://www.ich.org/products/guidelines/quality/article/quality-guidelines.htmlhttp://www.ich.org/products/guidelines/quality/article/quality-guidelines.htmlhttp://www.ich.org/products/guidelines/quality/article/quality-guidelines.html7/22/2019 Quality by Design Uma Nova Perspectiva Para a Industria Farmaceutica_Dr. Gabriel Araujo
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TRINGULO CTD ICH M4)
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3.2.P.2
TRINGULO CTD ICH M4)
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ICH Q8 PharmaceuticalDevelopment ICH M4Q(R1) - 3.2.P.2 Pharmaceutical Development
- Prover informaes sobre os estudos de
desenvolvimento de forma a demonstrar que foramadequados para o que o produto se prope.
- Identificar e descrever os atributos de formulao eprocesso (parmetros crticos) que possam influenciar a
qualidade do produto.
ICH Q8 Descreve o contedo sugerido para a seo3.2.P.2
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Quais os objetivos?
Desenvolver um produto com qualidade (qualidadepor concepo e no por inspeo)
Desenvolver um processo seguro e reprodutvel(consistente).
ICH Q8 PharmaceuticalDevelopment
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Filosofia do ICH Q8Conceitos envolvidos
A qualidade deve ser planejada no produto - Quality by design
Qualidade por concepo versus qualidade por inspeo
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Filosofia do ICH Q8 Planejamento racional (base cientfica) de uma
formulao, processo e controle
Conhecimento das fontes de variabilidade
Uso de ferramentas de anlise e gerenciamento de
risco
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Por que implantar oQuality by design?QUALIDADE
Conhecimento cientfico embasa a concepo, asespecificaes e controles
Entender os reais motivos para variabilidade dos processos(acabar com a culpa do operador)
Os atributos de qualidade do produto podem ser previstoscom preciso dentro do espao de concepo em funo demodificaes (materiais, processos e ambiente)
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Por que implantar oQuality by design?QUALIDADE
Criao de uma base para uma abordagem regulatriaflexvel permitindo:
Inspees e revises baseadas em anlise de risco
Melhorias contnuas de processo
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Por que implantar oQuality by design?LUCRATIVIDADE
Evitar recalls Reduzir tempo de desenvolvimento/lanamento
Aumentar a competitividade Possibilidade de controle dequalidade em tempo real - Reduzir custos e manter a
qualidade (ex: liberao mais rpida de matria-prima,produtos real time release => reduo dos estoques;melhorias e diminuio de tempo dos processos) =>> PAT(tecnologia analtica de processo)
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MisturaGranulaoCompresso
Revestimento
Teor
UniformidadeDissoluoUmidadeSolventesImpurezas
Atende asespecificaes?
Frmaco
Excipientes
Anlises Intermedirias(granel)
Quarentena
Liberao Final
Adaptado de Yu, DIA 2006
QUALIDADE POR INSPEO
OFFLINE
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QbD envolve a compreenso daVariabilidadeIFA Excipientes
Processo
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Matrias-primas variveis +Processo Fixo = Produto Varivel
PROCESSO
Matrias-primas Produto
Controle
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Matrias-primas variveis + ProcessoAnti-varivel = Produto Constante
PROCESSO
Matrias-primas Produto
Controle (anti-fase)
PAT
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MisturaGranulaoCompresso
Revestimento TeorUniformidade
DissoluoUmidadeSolventesImpurezas
SEMPREAPROVADO
Frmaco
Excipientes
Adaptado de Yu, DIA 2006
Quality by Design
Anlise em tempo Real
(in-line)
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FerramentasAnlise e Gerenciamento de Risco
Diagrama de Ishikawa, FMEA (Anlise do Modo de
Falhas e seus Efeitos), Anlise da rvore de falhas (FTA),etc.
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Ferramentas
Ferramentas analticas nodestrutivas
Espectroscopia (UV, NIR, Raman,etc.)
AcsticapticasOutras.
Ferramentas estatsticas
Anlise Estatstica Multivariadaex: Principal Components Analysis(PCA) e Partial Least Squares (PLS)
Design de experimentos
Tecnologia Analtica de Processo (Process analytical technology)
"a system for designing, analyzing, and controlling manufacturing
through timely measurements (i.e., during processing) of critical
quality and performance attributes of raw and in-process materials
and processes with the goal of ensuring final product quality."(ICHQ8)
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Outro local: alimentador
Source: http://web.mit.edu/clcgroup/pages/research/lif.html
Desenvolv imento tecnolgico e suas
co rrelaes no Sistem a da Qualid ade,
Courtesy o f Emil W. Ciurczak
Sindusfarma - July 26-7, 2010
http://web.mit.edu/clcgroup/pages/research/lif.htmlhttp://web.mit.edu/clcgroup/pages/research/lif.html7/22/2019 Quality by Design Uma Nova Perspectiva Para a Industria Farmaceutica_Dr. Gabriel Araujo
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Ferramentas0%
50.5% 89.2%
Wavenumber (cm-1)
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Principal Components Analysis PCA)
Identificar regies alvo
Construir curvas de calibrao
Correlacionar com tcnicas diferentes
Correlacionar com variveis de processo
Construo de modelos
1000 1500 2000 2500-0.08
-0.06
-0.04
-0.02
0
0.02
0.04
0.06
0.08
0.1
0.12
Wavelength (nm)
PC
loadingvalue
#1#2
PC 1PC 2
1000 1500 2000 25000
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
Wavelength (nm)
Ab
sorbance
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----Reactant
----Intermediate
-----Product
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Mistura
RSD%
Tempo de mistura
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Desenvolvim ento tecn olgico e suas c orrelaes no Sistema da Qual idade,Courtesy o f Emil W. Ciurczak
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ICH Q8 PharmaceuticalDevelopment Abordagem Mnima
- Definir o perfil de qualidade almejado para o produto
- Identificar os atributos crticos de qualidade (ACQs) dofrmaco e excipientes
- Selecionar o processo de manufatura mais adequado
- Definir uma estratgia de controle de qualidade
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ICH Q8 PharmaceuticalDevelopment Abordagem Aprimorada (QbD)
- Identificar atributos de materiais e parmetros de
processo que podem afetar os ACQs (estudospreliminares)
- Determinar as relaes e interaes entre os atributos
dos materiais e parmetros de processo com os ACQs
- Utilizar essas informaes por meio da anlise de riscopara estabelecer a estratgia de controle mais adequada
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Princpios de Aplicao do Quality-by-DesignDefinir performance
desejada para o produto
Definio dos atributos
crticos de qualidade
Estabelecer controles de
Materiais e Processos
Delineamento da formulaoe do processo Identificar atributos crticos dos materiais eparmetros crticos do processo
ALVO PLANEJAMENTO IMPLEMENTAO
Yu. Pharm. Res.25:781-791 (2008)
Monitorar e melhorar
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Qualidade Eficcia Clnica / Biodisponibilidade / Performance
Equivalncia farmacutica / Bioequivalncia
Segurana (estabilidade, impurezas,
reprodutibilidade)
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Perfil de Qualidade do ProdutoElemento Alvo
Forma farmacutica, tamanho e peso Comprimido circular biconvexo; 9,0mm; 250 mg
Dosagem; teor, uniformidade X mg; conforme FB 5ed.
Frmaco Polimorfo A
Impurezas Impureza A < 0,2%Impurezas B < 0,5%, etc.
Dissoluo Perfis de liberao: % liberada em 3pontos T10, T50, T80Variabilidade de dissoluo
Biodisponibilidade AUC, Cmx , etc. (ex: bioequivalncia)
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Definio de Atributos Crticosde QualidadeAtributos Crticos dos Materiais
Propriedades Fsico-qumicas do frmaco eexcipientes importantes que devem estar dentro de
limites pr-estabelecidos para assegurar aqualidade do produto.
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Insumos farmacuticos ativos (IFA)
Solubilidade x Classificao biofarmacutica
Polimorfismo
Hbito cristalino
Tamanho de Partcula // rea superficial
Perfil de impurezas
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Excipientes Funcionalidade (ex: compressibilidade, poder aglutinante, etc.)
Propriedades (ex: viscosidade, fluidez, umidade, etc.)
Tamanho de partcula / rea superficial
Impurezas
Qualidade microbiolgica
Toxicidade
Compatibilidade com o(s) frmaco(s)
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Definio de Atributos Crticosde QualidadeParmetros Crticos de Processo
Parmetros de processo cuja variabilidade afeta os
atributos crticos de qualidade do produto.
ATRIBUTOS CRTICOS DEQUALIDADE PARA CADA PROCESSO
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Processo Ex: Parmetro de
Processo
Atributos de Qualidade
em potencialGranulao
High Shear - Mtodo de Adio doaglutinante- Velocidade doImpeller e Chopper
- Uniformidade- Granulometria- Umidade- Forma polimrfica
Leito Fluidizado - Fluxo de ar-Temperatura doproduto- Vazo de aplicao
- Uniformidade- Granulometria- Umidade- Forma polimorfica
Compresso -Velocidade doalimentador- Velocidade decompresso- Fora de compresso
- Uniformidade decontedo- DurezaEspessura
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Exemplo de relao entre Atributos deMateriais e parmetros de processoControle de
Processo
Parmetro
Crticos de
ProcessoCriticidade
Atributo Crtico
do Material
Uniformidade de
Mistura
Tempo de
mistura
Velocidade domisturador
++ Tamanho dePartcula
Dureza
Ponto de
granulao
Dwell-time
Velocidade de
compresso
+ Viscosidade
Poder aglutinante
Concentrao
Permeabilidade do
Filme de
revestimento
(Dissoluo,
desintegao)
Distncia
pistola-leito
Tamanho de
gotcula
(atomizao)
Velocidade deaplicao
+++ MW polmero derevestimento;
concentrao e MW
do formador de
poros
Uniformidade de
contedo
Dissoluo
ACQ
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FMEA# Atributo Crtico de
QualidadeModo de Falha Consequncia
(Como a falha ir impactar nasegurana do paciente ou na
performance do processo)
Q / P Rating1/3/5
1
Granulometria
Distribuio muito ampla
Distribuio polimodal
Tamanho muito grande
Tamanho muito pequeno
Pode ter relevncia clnica (BD)
Variao de dosagem (enchimento)
Q/P 5
2 Cristalinidade Formao de amorfo Pode afetar a estabilidade e
biodisponibilidade
Q 3
3
Contedo de gua
Alto teor de umidade Aumento de impurezas Q/P 5
Baixo teor de umidade Carga eletrosttica
Compressibildiade
P 3
4 Identificao Material errado Segurana do Paciente Q 5
5 Aparncia Outra cor
Manchas
Cosmtico Q 1
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Diagrama de IshikawaProcesso
Materiais
Pessoas
Equipamentos
Ambiente
Medidas
Tamanho de partcula
Aglutinante
Atomizao
Fluxo de ar
Vazo da Soluo
Dimensionamentoamostragem
Conhecimento limitado
do equipamento
Manuteno
GranulometriaDistribuio muito amplaDistribuio polimodal
Tamanho muito grande
Tamanho muito pequeno
Hbito cristalino
Um diagrama para cada ACQ avaliado
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Delineamento da Formulao eProcessoReviso da Literatura
Estudos de Pr-formulao (BCS, solubilidade, seleo de
excipientes, etc.)
Desenvolvimento Analtico
Desenvolvimento Formulao
Desenvolvimento de Processo e Scale-up
DOE
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esign of Experiments- DOE
Abordagem que organiza os experimentos demaneira racional
Variar todos os fatores simultaneamente(mais rpido, eficiente e econmico)
Possvel investigar as interaes e resultadosanalisados luz da variabilidade
Permite construir modelos e mapear o sistema(superfcie de resposta).
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esign of Experiments- DOE
Entrada(Matria-Prima)
Sadas(Respostas)
ProcessoPROCESSO
FATORES CONTROLVEIS ( X )
FATORES NOCONTROLVEIS
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Interaes e efeitosEfeitos Principais
O desintegrante e olubrificante aumentam adissoluo
Interaes
Dissoluo dependente dacombinao do lubrificantecom o desintegrante
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esign SpaceCombinao e interao entre as
variveis de formulao (ex: atributoscrticos dos insumos, propores, etc.) e
os parmetros do processo quedemonstrou-se atingir a qualidade
desejada.
Regio multidimensional dentro espaode experimentao
https://www.google.com.br/imgres?imgurl&imgrefurl=http://crawler-3d-marine-aquarium.softonic.com.br/&h=0&w=0&sz=1&tbnid=SfNcoDA20TD1VM&tbnh=201&tbnw=251&zoom=1&docid=AX841bT9o-wvuM&hl=pt-BR&ei=jD02UpCoNIPI9QSBjoGgBw&ved=0CAEQsCU7/22/2019 Quality by Design Uma Nova Perspectiva Para a Industria Farmaceutica_Dr. Gabriel Araujo
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esign Space
Desenvolvim ento tecn olgico e s uas co rrelaes no Sistema da
Qual idade,Courtesy o f Emil W. Ciurczak
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Design Space
Qualidade
Espao deControle
Adaptado de ICH Q8 R2 Guideline
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Design Space
Qualidade
Espao deControle
ESPAO CONHECIDO
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Presente e FuturoPresente Futuro
Qualidade por inspeo Qualidade por concepo
Variabilidade no compreendidaVariabilidade compreendida e
gerenciada
Dados Conhecimento
Processos rgidos Melhoriareativa
Processos maleveis Melhoriacontnua proativa
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Finalizando ...com as lies do QbDDesenvolvimento de Produto um processo de
aprendizagem
Podemos descrever sucessos e falhas como parte dahistria do produto, o que demonstra QbD
Essas informaes sero a base para ogerenciamento de risco
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Obrigado
Prof. Dr. Gabriel Lima Barros de Araujo
Departamento de Farmcia
Faculdade de Cincias Farmacuticas USP
Contato:
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