Produção de Imunobiológicos no Brasil
Instituto de Química/Hemocentro
UNICAMP
20 maio 2004
Dr. Akira Homma, Bio-Manguinhos/Fiocruz
IMUNOBIOLÓGICOS ESTRATÉGICOSIMUNOBIOLÓGICOS ESTRATÉGICOS
VACINAS
KITS PARA DIAGNÓSTICO LABORATORIAL
HEMODERIVADOS
POLÍTICA DE SAÚDE - SUS
NECESSIDADE DE GARANTIA DE SUPRIMENTO DE GRANDES VOLUMES DE INSUMOS DE FORMA OPORTUNA
•ATENDIMENTO ÀS DOENÇAS ÓRFÃS E EMERGENTES
•ESPECIFICIDADES EPIDEMIOLÓGICAS
PRODUTOS DE BAIXO CUSTO
VACINAS E SOROS CONTRA BIOTERRORISMO
CRESCENTE DEMANDA POR NOVOS PRODUTOS
BIO-INSETICIDAS
BIO-FÁRMACOS
SOROS ANTI-OFIDICOS; ANTI-TÓXICOS
As dez principais biotecnologias para melhoria da saúde nos países em desenvolvimento (Nature, 2002)
Ranking Biotecnologia
Score Final
1 Tecnologias de modificação molecular para diagnóstico simples de baixo custo das doenças infecciosas
288
2 Tecnologias recombinantes para desenvolvimento de vacinas contra agentes infecciosos
262
3 Tecnologias para “delivery systems” mais eficientes de drogas e vacinas
245
4 Tecnologias para melhoria ambiental 193
5 Sequenciamento de genomas de patógenos para entendimento da biologia e identificação de antimicrobianos
180
6 Proteção e controle de doenças sexualmente transmissíveis para mulheres
171
7 Bioinformática para identificação de drogas-alvo e exame de interações patógeno-hospedeiro
168
8 Culturas geneticamente modificadas com nutrientes para deficiências específicas
159
9 Tecnologia recombinante para fabricar produtos terapêuticos de baixo custo(ex: insulina, interferon)
155
10 Química combinatória para descobrimento de drogas 129
Aquisição pelo setor público - Secretária Vigilância em Saúde
Programa Nacional de Imunizações
Coordenação dos Laboratórios de Saúde Publica CN DST AIDS Programa de Sangue e Hemoderivados Outros programas – insumos para saúde
Preços públicos controlados
Pressão por novos produtos: bio-fármacos e vacinas
Mercado privado de vacinas e reativos para diagnóstico em crescimento
Aquisição pelo setor público - Secretária Vigilância em Saúde
Programa Nacional de Imunizações
Coordenação dos Laboratórios de Saúde Publica CN DST AIDS Programa de Sangue e Hemoderivados Outros programas – insumos para saúde
Preços públicos controlados
Pressão por novos produtos: bio-fármacos e vacinas
Mercado privado de vacinas e reativos para diagnóstico em crescimento
Mercado Nacional de Imunobiológicos -Vacinas, soros, hemoderivados, reativos para diagnóstico
(US$ 600 milhões)
COBERTURAS DAS CAMPANHAS CONTRA PÓLIO ECOBERTURAS DAS CAMPANHAS CONTRA PÓLIO E
TAXA DE INCIDÊNCIA DE POLIOMIELITETAXA DE INCIDÊNCIA DE POLIOMIELITEBRASIL - 1968 a 2001BRASIL - 1968 a 2001
FONTE:COVEPI e CGPNI/CENEPI/FUNASA-MS Último isolamento de polívirus selvagem no Brasil, ocorreu em 1989
no município de Souza/PB.
68 70 72 74 76 78 80 82 84 86 88 90 92 94 96 98 99 00 010
1
2
3
4TAXA DE INCIDÊNCIA POR 100.000 HAB.
0
20
40
60
80
100Cobertura Vacinal (%)
TAXA DE INCIDÊNCIA 1ª CAMPANHA 2ª CAMPANHA
Nenhum laboratório privado produz vacinas no Brasil – Sintex do Brasil, encerrou suas atividades no
início da década de 80-
1983 - PASNI >10 anos, US$ 120 milhões, na modernização dos laboratórios públicos produtores de soros e vacinas;
• Racional da produção reduziu 17 produtores em 1980, para apenas 4 produtores;
• Política do MS: garantia de compra de laboratórios públicos – preço referência Fundo Rotatório OPAS;
• Participação Laboratórios Públicos vem aumentando e atende >90% demanda PNI.
Características do Setor
• Intensa base científica e tecnológica • Atividade de alto custo fixo - economia de escala • Longo ciclo de produção – > 6 meses • Crescentes exigências regulatórias – BPL, BPF,
ISO 9000 (produção, desenvolvimento, controle, estudos clínicos e registro e pós-marketing)
• Número de produtos e produtores limitado• Mercado essencialmente público• Pressão por novos produtos + complexos tecnolog.• Inovação tecnológica demanda altos investimentos,
de risco, de longa duração (10- 20 anos)
• Intensa base científica e tecnológica • Atividade de alto custo fixo - economia de escala • Longo ciclo de produção – > 6 meses • Crescentes exigências regulatórias – BPL, BPF,
ISO 9000 (produção, desenvolvimento, controle, estudos clínicos e registro e pós-marketing)
• Número de produtos e produtores limitado• Mercado essencialmente público• Pressão por novos produtos + complexos tecnolog.• Inovação tecnológica demanda altos investimentos,
de risco, de longa duração (10- 20 anos)
Mercado Público Nacional de Vacinas - 2003
Vacina Aquisição total PNI (doses) Produção Nacional Importação
BCG 17.000.000 17.000.000 (FAP) 0DTP+Hib 16.000.000 16.000.000 (BIO+IB) 0Dupla Adulto (dT) 40.000.000 40.000.000 (IB) 0Dupla Infantil (DT) 20.000 20.000 (IB) 0Febre Amarela 30.000.000 30.000.0000 (BIO) 0Hepatite B 32.000.000 28.000.000 (IB) 4.000.000Influenza 16.400.000 16.400.000 (IB) 0MMR 20.000.000 0 ----- 20.000.000MR 25.000.000 0 ----- 25.000.000Polio Oral 83.000.000 30.000.000 (BIO) 53.000.000Raiva uso canino 29.000.000 29.000.000 (Tecpar) 0Raiva em Cultivo Vero 1.200.000 1.200.000 (IB) 0 (*)Tríplice (DPT) 10.000.000 10.000.0000 (IB) 0Total 319.620.000 217.620.000 102.000.000
Produção Nacional – 100% 68% 32%
Fonte: PNI
Mercado Público Nacional de Vacinas - 2004Mercado Público Nacional de Vacinas - 2004
VacinaAquisição total
PNI (doses)Importação
%BCG 19.000.000 19.000.000 FAP 0DTP+Hib 16.000.000 16.000.000 IB+BIO 0Dupla Adulto (dT) 40.000.000 40.000.000 IB 0Febre Amarela 30.000.000 30.000.000 BIO 0Haemoph. Influenzae b 20.000 20.000 BIO 0 (*)Hepatite B 32.000.000 27.400.000 IB 15Influenza 16.400.000 16.400.000 IB 0 (*)MMR (TVV) 20.000.000 20.000.000 BIO 0 (*)Raiva p/ uso canino 29.000.000 29.000.000 Tecpar 0Polio Oral 42.000.000 42.000.000 BIO 0Raiva em Cultivo Vero 1.600.000 1.600.000 IB 0 (*)Tríplice (DPT) 9.000.000 4.000.000 IB 56Total 255.020.000 245.420.000 96% 4%
ProduçãoNacional
Fonte: PNI
Inovação tecnológica em vacinasInovação tecnológica em vacinas
• Elevado custo – US$ 100-300 milhões• Investimento de alto risco• Tempo longo de maturação – 10-20 anos• No mundo desenvolvido - > US$ 2 bilhões
em DT&I de vacinas• A dependência de importação deverá
aumentar• Necessidade de criar um Programa de
DT&I de vacinas
ETAPAS DE DESENVOLVIMENTOTECNOLÓGICO DE VACINAS
-
~= 10-20 anos
Descoberta
- 1 -
Estudos Experimentais
- 2 -
Estudos Clínicos
- 3 -
Scale-up
- 4 -
Estudos Clínicos
Fase I
- 5 -
Estudos Clínicos
Fase II
- 6 -
Estudos Clínicos
Fase III
- 7 -
Registro
- 8 -
Produto- 9 -
Fase IV
- 10 -Características: multidisciplinar; longo período de maturação; alto risco de investimento. Cumprimento de BPL; BPF; BPC.
VACINAS PRIORITÁRIAS PARA INVESTIMENTO EM INOVAÇÃO VACINAS PRIORITÁRIAS PARA INVESTIMENTO EM INOVAÇÃO TECNOLÓGICA – PROJETO INOVAÇÃO EM SAÚDETECNOLÓGICA – PROJETO INOVAÇÃO EM SAÚDE
Critérios, por relevância, para a seleção de prioridades:(1) Impacto epidemiológico (considerar a existência ou não, de tecnologia
alternativa para controle e prevenção);(2) Necessário ao PNI. Se necessário importar, estudo do impacto do custo;(3) Existência de base tecnológica e o domínio tecnológico do processo no
país e no exterior;(4) Estágio de desenvolvimento do produto no país;(5) Existência de grupos de PD&I no país;(6) Estudo da viabilidade técnica e econômica;(7) Existência de tecnologia alternativa para controle e prevenção da doença
(p. ex. controle e/ou erradicação de vetores).
Vacinas requeridas pelo PNI que não existam grupos envolvidos no país, deve-se levar em consideração:– a premência da necessidade do produto;– o custo-benefício da vacina;– avaliação tecnológica e econômica e definição das bases para transferência
tecnológica.
a) curto prazo – até 3 anos:- Pentabrasil – DTP/HBV+Hib; - Vacina contra Raiva, CT, purificada;- Meningite meningocócica, sorogrupo B;- Men meningocócica, sg C, conjugada;- Leishmaniose canina;- DTP, pertussis sem LPS;- Vacina DNA para uso terapêutico;
>>>Transferência de Tecnologia: Hepatite A;Rotavirus; HPV; Varicela; Influenza
pandêmica
Vacinas prioritárias para InovaçãoTecnológica autóctone
Vacinas prioritárias para InovaçãoTecnológica autóctone
b) Médio prazo – até 5 anos
- Strep. Pneumoniae 7 valente + proteina;
- Men meningocócica, B+C, conjugada;
- Febre Amarela inativada;
- Tríplice viral + varicela;
- Hepatite A;
- Poliomielite inativada.
- Bio-terrorismo: varíola; antrax;
Vacinas prioritárias para InovaçãoTecnológica autóctone
c) médio prazo – 10 anos
• Rotavírus;
• HBV+HAV;
• Leishmaniose humana;
• Men menigocócica, sg C + Str.pneumoniae + Hib;
• Leptospirose
Vacinas prioritárias para InovaçãoTecnológica autóctone
• d) longo prazo >15-20 anos• Dengue;• Malária;• HIV/Aids;• Hepatite C;• Tuberculose;• Diarréias bacterianas: E. coli; Shiguelas;
Salmonelas;
•Biomanguinhos/Fiocruz - Rio de Janeiro•Instituto Butantan - São Paulo•Tecpar – Curitiba• Fundação Ataulpho de Paiva - RJ
Autoridade Nacional de Regulação Sanitária: ANVISA Laboratório Nacional de Controle de Qualidade: INCQS/Fiocruz - Rio de Janeiro
LABORATÓRIOS NACIONAIS PRODUTORES LABORATÓRIOS NACIONAIS PRODUTORES DE VACINASDE VACINAS
CONSUMO NACIONAL (contigenciado)
PRODUTO TRATAMENTO VALOR DA UI FREQÜÊNCIA PACIENTES VALORou Frasco (R$) Unidades ou Frascos Anual (R$)
Fator IX (base de preço Benefix) 3,00 27.000.000 UI 1.000 81.000.000,00 Hemofilias A e B
Fator VIII - plasma - (base de preço Octavi®SDO e Monarc-M) e outras 0,54 110.362.424 UI 5.355 59.595.708,96coagulopatias
Fator I - Fibrinogenio - plasma 0,20 5.987.500 UI 202 1.197.500,00sub-total 141.793.208,96
Anticorpo Monoclonal Humanizado anti-Receptor do Fator de crescimento epidérmico/EGF-R Câncer
Cabeça e pescoçoAnticorpo Monoclonal Humanizado anti-CD20 - 100mg (10ml) Linfoma Não-Hodgkin 1.580,02 2.963 fcs 4.681.599,26Anticorpo Monoclonal Humanizado anti-CD20 - 500mg (50ml) 3.880,00 3.880 fcs 15.253.405,20
sub-total 19.935.004,46 Interferon alfa 2a/2b - 3.000.000UI - Injetável 13,60 509.134 fcs 2.438 6.924.226,29
Infecções viraisInterferon alfa 2a/2b - 4.500.000/5.000.000UI - Injetável Câncer 27,87 24.274 fcs 99 676.524,34
Interferon alfa 2a/2b - 9.000.000/10.000.000UI - Injetável 55,90 9.370 fcs 60 523.798,97 sub-total 8.124.549,60
Interferon alfa Peguilado - Injetável Hepatite C 1.600,00 46.305 fcs 797 74.087.314,29 sub-total 74.087.314,29
Interferon beta 1a recomb. - 3.000.000 UI (11µg)-Injetável 139,89 13.776 fcs 50 1.927.124,64
Interferon beta 1 recomb. - 6.000.000UI (22µg)-Injetável 224,90 116.124 fcs 210 26.116.287,60
Interferon beta 1 recomb. - 6.000.000UI (30µg)-Amp.Intram.Di. Esclerose Múltipla 446,80 20.724 fcs 70 9.259.483,20
Interferon beta 1a recomb.- 12.000.000UI (44µg)-Injetável 255,93 42.102 fcs 60 10.775.164,86
Interferon beta 1b recomb. - 9.600.000UI (0,3mg)-Injetável 121,01 115.234 fcs 110 13.944.466,34sub-total 62.022.526,64
Eritropoetina recombinante - 1.000UI - Injetável 6,86 46.108 fcs 306 316.300,88
Eritropoetina recombinante - 2.000UI - Injetável 6,38 809.164 fcs 3.994 5.162.466,32Anemias
Eritropoetina recombinante - 3.000UI - Injetável Insuficiência renal 10,22 530.313 fcs 4.147 5.419.794,48transplantes
Eritropoetina recombinante - 4.000UI - Injetável 10,22 2.968.877 fcs 173 30.341.924,40
Eritropoetina recombinante - 10.000UI - Injetável 65,22 7.104 fcs 39 463.322,88sub-total 41.703.808,96
Total 347.666.412,91 Fonte: Relatório Estatístico do Cadastro de Coagulopatias Hereditárias de 1997-1999 - publicado em Janeiro/2002 - ANVISA;Coordenação Geral de Articulação e Gestão de Programas/Programa de Medicamentos Excepcionais/MS - dados de 2002 e 2003;Instituto Nacional do Câncer - INCA - dados de 2002 e 2003. Dados atualizados Nov/2003.
Hemope – apresentação BNDES
Sangue e hemoderivados
• Empresa Brasileira para Fracionamento do Plasma– Albumina; imunoglobulina; complexo protombinico; fator VIII; fator IX
• Instituto Butantan– Albumina; imunoglobulina; complexo protombinico; fator VIII; fator IX
• Rede Bras.Clonagem Expressão Fatores de Coagulação Hemocentro Ribeirão Preto; Biologia Celular & Molec. IQ USP; Biol Mol UnB; Bioq e Biol Mol UFRGS
– Clones celulares Fator VIII; fator IX
Tecnologias alternativas: animais transgênicos; enxertos de pele genéticamente modificada; produtos sintéticos;
Reativos para diagnóstico laboratorial de doenças importantes em Saúde Pública
– Fundamental p/ Vigilância epidem. e sanitária– Inexistência de kits para diagnóstico laboratorial
de importantes doenças;– Doenças órfãs, não despertam interesse de
laboratórios privados;– Especificidade de antígenos segundo região
geográfica;– Necessidade de dar resposta rápida à vigilância;– Tecnologia de ponta;– Existência de capacidade científica e
tecnológica
Características básicas do produtoAlta Sensibilidade <<< falso negativoAlta Especificidade <<< falso positivoAlta Reprodutibilidade e repetitividadeEstabilidade – prazo de validadeUtilização simples >>> facilidade p/ usuárioResultados rápidos Conservação compatível com sistema
Tecnologia em rápida e constante evolução
•Reativos em produção rotineira
•Diagnóstico de Leishmaniose: - antígeno de Montenegro para teste intradérmico; •- kit imunoenzimático canino;- kit de imunofluorescência canina; - kit de imunofluorescência humana.
-Diagnóstico de Leptospirose: - kit imunoenzimático – Ags naturais;- kit de macroaglutinação (teste rápido).
-Insumos para diagnóstico sorológico: - conjugado Anti-Ig Humano;- conjugado Anti-Rábico.
- Painéis para controle de qualidade
Diagnóstico de Dengue- kit imunoenzimático para tipos 1,2 e 3.
Diagnóstico de diarréias virais por Rotavírus e Adenovírus: - kit imunoenzimático para triagem e diferenciação.
Diagnóstico de Doença de Chagas: - kit imunoenzimático - ags naturais;- kit imunoenzimático recombinante; - kit de imunofluorescência.
Diagnóstico de Hepatite B: - kit imunoenzimático para HBsAg.
Tecnologias de diagnóstico laboratorial
• Testes Sorológicos• Fixação de complemento, Reação de precipitação• Aglutinação, Floculação• Imunofluorescência• Elisa (Enzyme Linked Immuno Assay)• Western Blot, Dot Blot
Ambulatorial“on the spot”
Automação
Testes moleculares–PCR (Polimerase Chain Reaction)–Real Time PCR
Testes rápidos e simples-Colorimétricos-Imunocromatografia (Lateral flow, dipstick)
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL (Sindrome febril aguda, Sindrome hemorrágica, etc.)MULTI-DIAGNÓSTICO EM UM ÚNICO ENSAIO !!!
Etapas de desenvolvimento
Descoberta Desenvolvimento Validação Produção
Distribuição de reagentes Treinamento de usuários Validação pós distribuição
Assistência técnica permanente
2 – 3 anos
Leasing de equipamentos
“Proof of concept”
Prioridades diag doenças impacto Saúde Pública
Testes rápidos baseados em detecção sorológica e captura de antígenos: Leptospirose; Dengue; Leishamaniose; Malária;
Constr vetores expressão proteinas recomb. interesse:
Leishaminiose; Leptospirose; Dengue; Malária; TBc; Hepatites; Hanseníase; HIV/AIDS, HTLV I e II, outros
Testes moleculares –NAT- para SUS: Malária; Tbc; Hepatites; Hanseníase; outros Bancos de Sangue – Hepatite C; HIV/Aids, outros
Reativos para doenças emergentes e re-emergentes– Hantavirus, Oeste do Nilo, Herpes 6 e B19; Influenza pandêmica, etc
Aperfeiçoamento conjugados enzimáticos, fluoresceinados e corados para citometria de fluxo; proteinas A, G, coradas, com ouro coloidal, etc
Equipamenos e software para automação de ensaios imunoenzimáticos em microplacas
Testes de gravidez, diabetes, e outros a baixo custo para SUS
Financiamento do setor• Compléxo Industrial da Saúde – estudos da Cadeia
Produtiva – Prof. Luciano Coutinho; BNDES;• Fórum Competitividade da Cadeia Farmacêutica;• Fundo Tecnológico – FUNTEC – BNDES;• Programa Apoio ao Desenvolvimento Cadeia
Produtiva Farmacêutica (Profarma) – BNDES;• Politica Industrial, Tecnológica e Comércio Exterior
(PITCE) – Finep/BNDES;• Fundos setoriais - MCT;• Departamento Ciência e Tecnologia – MS; Programa de Desenvolvimento Tecnológico de
Insumos para Saúde (PDTIS) – Fiocruz Projeto de Lei 3476/2004 – incentivos à inovação e
à pesquisa científica e tecnológica
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