UNIVERSIDADE PAULISTA
ALEXANDRE DOS SANTOS SOUZA
EDMAR DE JESUS RIOS
LEANDRO DE SOUZA RAIMUNDO
PROCESSO INDUSTRIAL
Produção de Comprimidos
SÃO PAULO
2012
ALEXANDRE DOS SANTOS SOUZA
EDMAR DE JESUS RIOS
LEANDRO DE SOUZA RAIMUNDO
PROCESSO INDUSTRIAL
Produção de Comprimidos
Projeto Integrador Multidisciplinar para
obtenção de nota para o segundo
semestre do Curso de Tecnologia em
Automação Industrial, apresentado à
Universidade Paulista – UNIP.
Orientador: Prof.º Claudeir A. Silvestre
SÃO PAULO
2012
ALEXANDRE DOS SANTOS SOUZA – RA: B32IHJ-5
EDMAR DE JESUS RIOS – RA: B418FD-3
LEANDRO DE SOUZA RAIMUNDO – RA: B32HGH-5
PROCESSO INDUSTRIAL
Produção de Comprimidos
Projeto Integrador Multidisciplinar para
obtenção de nota para o segundo
semestre do Curso de Tecnologia em
Automação Industrial, apresentado à
Universidade Paulista – UNIP.
Aprovação - Banca Examinadora:
_________________________ _____/_____/_____
Prof.º Claudeir A. Silvestre – Universidade Paulista – UNIP
_________________________ _____/_____/_____
Prof.º _________________ – Universidade Paulista - UNIP
_________________________ _____/_____/_____
Prof.º _________________ – Universidade Paulista – UNIP
AGRADECIMENTOS
Agradecemos primeiramente a Deus, por proporcionar a nós, tudo o que vem
acontecendo. Ao colega Nicival Gomes, por ter conseguido a visita em sua empresa,
LIBBS Farmacêutica, que foi fundamental para que entendêssemos o processo
produtivo da produção de comprimidos.
RESUMO
A visita técnica realizada na empresa LIBBS, empresa farmacêutica teve
como principal objetivo analisar e estudar as principais etapas de fabricação de
diversos medicamentos, tendo visto os diversos foi selecionado o aprofundamento
do processo de fabricação do comprimido em geral.
O processo tem inicio em seu recebimento onde os insumos diretos e
indiretos são analisados pelo controle de qualidade, e pequenas amostras são
retiradas para testes.
Após a aprovação o produto é encaminhado para o estoque da área limpa,
aguardado a solicitação da produção para o inicio do processo separado pela
eclusa. No fracionamento os insumos são pesados e preparados para em doses
conforme especificação de cada medicamento.
Na mistura os insumos diretos são introduzidos em um misturador, após a
mistura se necessário é encaminhado para o granulador que tem a função de
segregar o fluxo da mistura, melhorando as propriedades da mistura.
A compressão é a etapa no qual a mistura será compactada no formato do
comprimido. Após esta etapa é encaminhada para a embalagem primária, onde os
blisters são formados e preenchidos com os comprimidos. Após esta etapa seguem
para a embalagem secundária, que realiza a montagem do blister e a bula dentro do
cartucho. O produto é identificado e analisado pelo controle de expedição e
embalado para o transporte, conforme pedido de compra do cliente.
Durante as etapas do processo são realizados diversos testes pelo controle
de qualidade, conforme normas regulamentadoras como da ANVISA que é
responsável pelo registro de medicamento e regulação de ensaios clínicos. A norma
ABNT responsável pela normalização técnica, e ISO14001 que define os parâmetros
e diretrizes para a gestão ambiental.
Palavras chave: Comprimidos. Mistura. Compressão. Qualidade. Processo.
Granulação. Embalagem.
ABSTRACT
The technical visit held at Libbs company, pharmaceutical company aimed to
analyze and study the major steps of manufacturing various drugs, having seen the
various selected was the deepening of the process of manufacturing the tablet in
general.
The process begins in receipt where the direct and indirect inputs are
analyzed for quality control, and small samples are taken for testing.
Upon approval the product is routed to the stock area clean, awaited the
request to start the production process by separate lock. In fractionation inputs are
weighed and prepared for in doses of each drug according to specification.
In the direct inputs mixture are introduced into a mixer, if necessary after
mixing is forwarded to the granulator which has the function of secreting the mixture
flow, improving the properties of the mixture.
The compression is the step in which the mixture is compacted in tablet form.
After this stage is routed to the primary packaging, where the blisters are formed and
filled with pills. After this step proceed to the secondary packaging, which assembles
the blisters and leaflet into the cartridge. The product is identified and analyzed by
controlling shipping and packaged for transport as the customer purchase order.
During the process steps are performed several tests for quality control,
regulatory standards such as ANVISA is responsible for drug registration and
regulation of clinical trials. The ABNT responsible for technical standardization and
ISO14001 which defines the parameters and guidelines for environmental
management.
Keywords: Tablets. Mixture. Compression. Quality. Procedure. Granulation.
Packaging.
SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO ...................................................................................................... 8
2. APRESENTAÇÃO ................................................................................................ 9
2.1. Objetivos ........................................................................................................... 9
3. FLUXOGRAMA .................................................................................................. 10
4. NORMAS E LEGISLAÇÃO ................................................................................ 13
4.1. Órgãos Regulamentadores e Normalizadores ................................................. 13
4.2. Limpeza, Segurança, Controle de Acesso ....................................................... 14
4.3. Paramentação e EPI’s ..................................................................................... 15
4.4. Controle de acesso ......................................................................................... 16
4.4.1. Eclusa ............................................................................................................. 16
5. PROCESSO DE FABRICAÇÃO DE COMPRIMIDOS ........................................ 18
5.1. Recebimento ................................................................................................... 18
5.2. Armazenamento .............................................................................................. 18
5.3. Fracionamento de matéria prima ..................................................................... 18
5.4. Produção ......................................................................................................... 19
5.4.1. Mistura e homogeneização.............................................................................. 19
5.4.2. Granulação ...................................................................................................... 30
5.4.3. Compressão .................................................................................................... 36
5.5. Embalagem ..................................................................................................... 45
5.5.1. Embalagem primária (blister) ........................................................................... 45
5.5.2. Embalagem secundária (cartucho) .................................................................. 50
5.6. Almoxarifado (Expedição) ............................................................................... 54
5.7. Controle de Qualidade..................................................................................... 54
6. ANÁLISE DE CONTEÚDO ................................................................................. 59
6.2. Processos Industriais ...................................................................................... 59
6.3. Circuitos elétricos ............................................................................................ 59
6.4. Física .............................................................................................................. 60
6.5. Calculo I .......................................................................................................... 60
6.6. Linguagem de programação ............................................................................ 60
7. CONCLUSÃO ..................................................................................................... 61
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ......................................................................... 62
ANEXO...................................................................................................................... 63
8
1. INTRODUÇÃO
Neste projeto teremos a visão das principais etapas dos processos
relacionados à fabricação de comprimidos. De forma simplificada, abordaremos
elementos básicos aplicados em cada etapa, conhecendo assim com detalhe os
sistemas de automação e seus diversos níveis de controle e análise.
Durante o processo de fabricação poderemos identificar a aplicação das
disciplinas estudadas durante o semestre em cada uma das etapas. A importância
deste processo nos dá o conhecimento da necessidade e da importância da
automação e aplicabilidade da mesma para garantir cada vez mais a qualidade dos
produtos produzidos pelas indústrias farmacêuticas.
9
2. APRESENTAÇÃO
A Libbs Farmacêutica (LIBBS) uma empresa farmacêutica brasileira, de
capital privado, 100% nacional. Fundada em 1958, a LIBBS está entre as maiores de
seu segmento e tem consolidada participação de mercado. Sua unidade industrial
farmacêutica está localizada na cidade de Embu, em São Paulo (figura 2.1).
Figura 2.1 – Planta industrial da LIBBS, em Embu – SP (fonte: www.libbs.com.br)
Com capacidade instalada para produção de medicamentos inovadores e
similares em diversas classes terapêuticas, a empresa destina de 5% a 6% do seu
faturamento ao desenvolvimento e à inovação. Com o Centro de Desenvolvimento
Integrado (CDI), a LIBBS dispõe de um moderno complexo de laboratórios
destinados à pesquisa de medicamentos e de novas rotas de síntese para insumos
farmacêuticos.
2.1. Objetivos
O objetivo deste trabalho é identificar na prática o tipo de processo industrial
utilizado pela empresa, argumentar e discutir as tecnologias e os principais
elementos utilizados nos sistemas de automação, identificar o uso de bases teóricas
de física, cálculo e programação em projetos de automação industrial, fomentar o
hábito de trabalho em equipe e execução de projetos, através de pesquisa
bibliográfica, e conceitos adquiridos em sala de aula.
10
3. FLUXOGRAMA
A estrutura de produção da LIBBS segue conforme abaixo, e ilustrado no
fluxograma (figura 3.1):
a. Recebimento: recebimento de matéria prima (sólidos, semi-sólidos,
líquidos), recebimento de insumos para embalagem (rolos de PVC,
alumínio, cartuchos de papelão, bulas de medicamentos, etc.), materiais
de manutenção, escritório, etc.;
b. Almoxarifado (Recebimento): armazenamento em prateleiras dos itens
recebidos, identificados, separados para uso posterior;
c. Controle de Qualidade: avaliação da matéria prima em laboratório, para
utilização posterior (produção);
d. Devolução: no caso de haver não conformidade nas especificações da
matéria prima, esta é devolvida ao fornecedor para substituição;
e. Estoque (área limpa): a matéria prima estando conforme especificação é
destinada ao estoque interno, estando devidamente identificada para a
próxima etapa;
f. Fracionamento de Matéria Prima: a matéria prima é separada em
quantidades determinadas, seguindo uma receita, referente ao lote a ser
fabricado;
g. Mistura: as matérias primas são introduzidas em um misturador, para que
haja a mistura homogênea dos componentes fármacos e também a
ativação do principio ativo da fórmula;
h. Granulação: a mistura é encaminhada para um leito fluidizado, onde é
feita a granulação e secagem;
i. Compressão: a mistura é levada a máquina compressora, para a
compressão, formando o comprimido propriamente dito;
j. Embalagem (blister): o comprimido já formado é colocado em uma
embalagem impermeável, o blister, podendo ser composto de PVC e/ou
alumínio;
k. Controle de Qualidade: um blister a cada 30 min. é retirado do lote para
um teste de hermeticidade, que consiste em provar a impermeabilização
da embalagem;
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l. Embalagem (cartucho): o blister, o cartucho e bula são levados à
embaladora, e a mesma realiza o processo de embalagem, primeiro
inserindo a bula dentro do cartucho, depois inserindo o blister dentro
cartucho, e por fim, selando o cartucho;
m. Controle de Qualidade: o blister, o cartucho e bula contém um código de
barras que é lido um a um para não haver cruzamento, todo cartucho é
pesado a fim de certificar o seu conteúdo, no caso de não conformidade é
retirado automaticamente pela esteira, para avaliação e tomada de
providências;
n. Embalagem (caixas): os cartuchos são colocados em caixas de papelão
para estocagem posterior, estas, devidamente identificadas;
o. Estoque: as caixas são armazenadas para posteriormente serem
expedidas ao mercado consumidor.
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Figura 3.1 - Fluxograma de Processo - LIBBS
RECEBIMENTO
ALMOXARIFADO (RECEBIMENTO)
CONTROLE DE QUALIDADE
DEVOLUÇÃO ESTOQUE
FRACIONAMENTO M.P.
MISTURA
GRANULAÇÃO
COMPRESSÃO
EMBALAGEM PRIMÁRIA (BLISTER)
CONTROLE QUALIDADE
DESCARTE EMBALAGEM SECUNDÁRIA (CARTUCHO)
ALMOXARIFADO (EXPEDIÇÃO)
MERCADO CONSUMIDOR
13
4. NORMAS E LEGISLAÇÃO
Toda indústria de medicamentos deve seguir as determinações de órgãos
fiscalizadores e regulamentadores e observar diversas normas internacionais
utilizadas durante o processo produtivo. São utilizados também, diversos modelos
de gestão de qualidade, segurança, produção, para o bom andamento do processo.
4.1. Órgãos Regulamentadores e Normalizadores
A Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) é o órgão federal
responsável pelo registro de medicamentos, autorização de funcionamento dos
laboratórios farmacêuticos e demais empresas da cadeia farmacêutica, regulação de
ensaios clínicos e de preços, por meio da Câmara de Regulação do Mercado de
Medicamentos (CMED). Divide com os estados e municípios a responsabilidade pela
inspeção de fabricantes e pelo controle de qualidade dos medicamentos, realizando
a vigilância pós-comercialização, as ações de fármaco vigilância e a regulação da
promoção de medicamentos. Está encarregada, ainda, de analisar pedidos de
patentes relacionados a produtos e processos farmacêuticos, em atribuição conjunta
com o Instituto Nacional da Propriedade Industrial (INPI) e com a finalidade de
incorporar aspectos da saúde pública ao processo.
A Associação Brasileira de Normas Técnicas (ABNT) é o órgão
responsável pela normalização técnica no país, fornecendo a base necessária ao
desenvolvimento tecnológico brasileiro. É uma entidade privada, sem fins lucrativos,
reconhecida como único Foro Nacional de Normalização. É membro fundador da
ISO (International Organization for Standardization), da COPANT (Comissão
Panamericana de Normas Técnicas) e da AMN (Associação Mercosul de
Normalização). A ABNT é a representante oficial no Brasil das seguintes entidades
internacionais: ISO (International Organization for Standardization), IEC
(International Eletrotechnical Comission); e das entidades de normalização regional
COPANT (Comissão Panamericana de Normas Técnicas) e a AMN (Associação
Mercosul de Normalização).
As Normas Regulamentadoras (NR’s) regulamentam e fornecem
orientações sobre procedimentos obrigatórios relacionados à segurança e medicina
do trabalho. Essas normas são citadas na Consolidação das Leis do Trabalho (CLT).
14
São de observância obrigatória por todas as empresas brasileiras regidas pela CLT
e são periodicamente revisadas pelo Ministério do Trabalho e Emprego (MTE).
São elaboradas e modificadas por comissões tripartites específicas compostas por
representantes do governo, empregadores e empregados.
A gestão da qualidade é primordial para o estabelecimento e sobrevivência de
uma instituição e para viabilizar o controle de atividades, informações e documentos.
A meta é a boa prestação de serviços, de forma eficiente e dinâmica para que o
solicitante fique satisfeito. Destacamos o Programa 5S utilizado na LIBBS. A ordem,
a limpeza, o asseio e a autodisciplina são essenciais para a produtividade. O
Programa 5S tem aplicabilidade em diversos tipos de empresas e órgãos, melhora o
ambiente, as condições de trabalho, saúde. higiene e traz eficiência e qualidade. O
conceito do Método 5S e as palavras surgiram no Japão, onde cada um destes
conceitos começa com a letra “S”, por isso o método ser chamado 5S. Apesar disto,
houve adaptação dos conceitos para a língua portuguesa, assim como adaptação
em outros países que desenvolveram programas semelhantes para aprimorar a
qualidade. Os 5 conceitos são: 1.º S - SEIRI - SENSO DE UTILIZAÇÃO, consiste em
"separar o útil do inútil, eliminando o desnecessário"; 2.º S - SEITON - SENSO DE
ARRUMAÇÃO, consiste em "identificar e arrumar tudo, para que qualquer pessoa
possa localizar facilmente"; 3.º S - SEISO - SENSO DE LIMPEZA, consiste em
"manter um ambiente sempre limpo, eliminando as causas da sujeira e aprendendo
a não sujar"; 4.º S - SEIKETSU - SENSO DE SAÚDE E HIGIENE, consiste em
"manter um ambiente de trabalho sempre favorável a saúde e higiene"; 5.º S -
SHITSUKE - SENSO DE AUTO-DISCIPLINA, consiste em "fazer dessas atitudes, ou
seja, da metodologia, um hábito, transformando os 5S's num modo de vida".
4.2. Limpeza, Segurança, Controle de Acesso
Seguindo as normas da ANVISA, e devido ao produto manipulado e obtido, a
limpeza, segurança e controle neste tipo de planta industrial é imprescindível. São
determinados pelas normas diversos níveis de biosegurança que incluem a limpeza
de todas as áreas, esterilização de áreas produtivas e limpas (figura 4.1), inserção
de barreiras entre as áreas, controles de acesso, salas de manipulação individuais,
pressurização, temperaturas e umidade adequadas, equipamentos de segurança
individuais (EPI’s), paramentação correta, etc.
15
Figura 4.1 – Corredor área limpa (fonte: reprodução visita técnica)
4.3. Paramentação e EPI’s
Observando sempre as normas, são utilizados pelos colaboradores da
empresa diversos tipos de uniformes, de acordo com as áreas correspondentes a
sua função (figura 4.2). Um detalhe a observar é a frequente atenção com a limpeza.
Existem em locais estratégicos, vestiários especiais onde é feita a troca de roupa e
onde o colaborador passa por uma espécie de eclusa (ver item 3.4.1), na verdade o
vestiário é dividido em duas partes, uma onde o colaborador deixa suas vestimentas,
calçados e objetos, onde há também chuveiro e sanitários e outra sempre
esterilizada, onde ele veste o uniforme de acordo com sua área, sempre com muita
limpeza, e cuidado, para evitar qualquer tipo de contaminação externa. Toda roupa
utilizada durante o dia, no final do turno, é separada e enviada para uma lavanderia
externa, onde é feita a limpeza e esterilização, os calçados, são limpos e
esterilizados para uso no dia seguinte.
Os EPI’s sempre utilizados são máscaras, toucas, protetores de ouvido
(quando aplicáveis), mascaras com oxigênio (áreas criticas de produção), macacões
impermeáveis (áreas criticas de produção), sempre observando as NR’s instituídas e
fiscalizadas pelo MTE. É importante ressaltar que uma vez utilizados estes EPI’s,
serão descartados ou limpos e esterilizados de acordo com o tipo de proteção.
16
Figura 4.2 – Diferentes uniformes utilizados nas dependências da indústria.
(fontes: www.libbs.com.br, www.fette.com)
4.4. Controle de acesso
Nas dependências da empresa é possível observar que todas áreas são
totalmente controladas, os colaboradores das áreas a eles determinadas são
treinados para manter a organização, limpeza e seguimento de normas. Existem
áreas, por exemplo, que somente aquele colaborador pode frequentar, por existir um
treinamento especifico, por haver perigos ou riscos a saúde, e este colaborador é
sempre monitorado para o bom andamento de ambas as partes.
4.4.1. Eclusa
A eclusa consiste em um sistema de passagem, uma espécie de corredor,
que separa a área suja (almoxarifado externo, controle de qualidade de matéria
prima, manutenção pesada, quarentena, escritórios, estoque, sala de
encartuchamento) da área limpa (estoque interno, salas de fracionamento,
manutenção básica, supervisão) e internamente existe também uma separação da
área limpa para a área produtiva (mistura, granulação, compressão, embalagem
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primária, controle de qualidade do produto produzido, salas de produtos líquidos,
semi-sólidos, e área de produtos oncológicos, salas de controle operacional).
Figura 4.3 – Exemplo de eclusa
(Fonte: reprodução conforme visita técnica)
Na figura acima (figura 4.3), podemos observar um exemplo de eclusa
utilizada na LIBBS. A porta 1 dá acesso a área suja e a porta 2 dá acesso a área
limpa. Esta eclusa limita-se a passagem de objetos, produtos, insumos, onde um
funcionário, por exemplo, entra com o objeto pela porta 1, deixa o objeto antes da
faixa amarela (que delimita as áreas), e outro funcionário entra pela porta 2 e retira o
objeto. É importante frisar que quando a porta 1 estiver aberta a porta 2 não poderá
ser aberta e vice-versa. O motivo deste controle é que a área do corredor é
pressurizada, com temperatura, pressão e umidade controladas e esterilizadas. O
motivo de abrir somente uma é evitar que o ar da parte interna (área limpa) seja
totalmente despressurizado, a temperatura bruscamente alterada e o ar interno
(filtrado) seja contaminado. Na eclusa interna que separa a área limpa da área
produtiva, funciona mais ou menos da mesma forma, porém os funcionários podem
transitar por elas, uma vez que para acessar a área limpa, devem estar devidamente
paramentados, sempre observando a regra de abertura das portas.
18
5. PROCESSO DE FABRICAÇÃO DE COMPRIMIDOS
5.1. Recebimento
No recebimento o material recebido passa pelo processo de aprovação pelo
controle de qualidade da matéria-prima. Em uma sala de amostragem desenhada
para evitar a contaminação, uma embalagem é aberta e tem uma amostra analisada
para, só depois de aprovada, o lote recebido seguir para o estoque.
Enquanto os testes são realizados, o material fica estocado em uma área de
quarentena. Caso seja encontrado algum parâmetro fora de especificação, o
material é bloqueado.
O mesmo é aplicado para os insumos, que aprovados seguem então para o
armazenamento, seguindo os mesmos cuidados que os adotados na estocagem do
produto finalizado: eles precisam ser estocados de acordo com os seus requisitos
específicos, como permanecer em determinada temperatura, entre outros, e isto vai
depender dos requisitos e dos parâmetros de cada matéria-prima.
5.2. Armazenamento
Após o material ser conferido e aprovado pelo recebimento e pelo controle de
qualidade ele vai para o setor de armazenagem externo, onde o material é estocado,
até a solicitação da produção. Neste setor os materiais são armazenados e
identificados e controlados pela data de validade.
O setor de armazenagem interno, é separado pela eclusa, corredor no qual
separa o ambiente sujo do limpo (ver item 4.4.1). O material é separado previamente
para o fracionamento, onde são identificados com etiquetas pelo controle. São
disponibilizados espaços físicos para cada produto e identificados na parede de uma
forma visual o material disponível.
5.3. Fracionamento de matéria prima
As matérias-primas tanto sólidas e líquidas são encaminhadas para o setor de
fracionamento, neste setor a matéria prima é separada em doses para o inicio do
processo através da necessidade da produção e solicitação do cliente.
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Esta área é segregada e a temperatura, pressão e umidade controladas
através de sensores, e termostatos localizadas em lugares estratégicos na sala.
Toda matéria prima separada é identificada com etiquetas com as
propriedades do material, e são liberadas para os laboratórios identificados
correspondentes em embalagens que garantem o acondicionamento apropriado.
5.4. Produção
Todo produto deve seguir uma roteiro, uma espécie de receita, obtida através
do desenvolvimento do produto. Com todos os dados consistentes do roteiro, os
operadores realizam o set-up do equipamento seguindo à risca o roteiro do produto,
a fim de obter um produto de acordo com o desenvolvido, sempre repetido.
A medida que é vendido um lote de determinado produto, este é encaminhado
para produção. O lote a ser produzido passa por diversas operações unitárias até o
saída, já embalado, sendo encaminhado para um almoxarifado até a liberação para
entrega ao cliente.
Todo processo é monitorado via Supervisório, que avalia a pressão,
temperatura, umidade, níveis de partículas no ar, inicio e parada de produção,
tempos de mistura, compressão, pressão de compressão, velocidade de
compressão, refrigeração de máquinas, defeito, etc. Uma vez sendo alterado algum
parâmetro não previsto, é sinalizado um alarme na sala de controle indicando a
possível falha, e no caso da mesma comprometer a produção, é chamada a
manutenção para avaliação e conserto da mesma.
Falaremos da produção de um comprimido qualquer, utilizando como base
bibliografia adequada e anotações da visita realizada.
5.4.1. Mistura e homogeneização
A etapa de mistura e homogeneização é imprescindível para o processo,
nesta etapa é obtida a mistura contendo todos os componentes de um comprimido.
Abordaremos, utilizando bibliografia farmacêutica adequada, os pontos principais
para o aprendizado.
20
5.4.1.1. A importância da mistura
Existem poucos produtos farmacêuticos constituídos por apenas um
componente (TWITCHELL, 2005). Na imensa maioria dos casos, para que uma
dada forma farmacêutica cumpra a sua função conforme o requerido é necessário
que contenha vários componentes (TWITCHELL, 2005). Quando um fabricante de
medicamentos deseja produzir um comprimido que contenha um fármaco ativo na
dose de 1mg, por exemplo, são necessários outros componentes, como, diluentes,
aglutinantes, desintegrantes e lubrificantes, tanto para viabilizar a produção do
comprimido como para que este possa ser manuseado pelo paciente (TWITCHELL,
2005). Sempre que um produto contenha mais que um componente, será necessária
uma etapa de combinação de ingredientes ou mistura dentro do processo de
fabricação, cujo objetivo é assegurar a distribuição homogênea dos componentes
ativos e a homogeneidade na aparência, assim como garantir que a forma
farmacêutica libere o fármaco no sítio especificado e à velocidade apropriada
(TWITCHELL, 2005). Consequentemente, a operação unitária de mistura está
presente em várias das etapas da produção de, praticamente, todas as preparações
farmacêuticas. Isso está bem ilustrado na relação de produtos a seguir, que
invariavelmente exigem algum tipo de mistura:
Comprimidos, cápsulas, sachês e sistemas inaladores que contêm pós-
secos requerem misturas de partículas sólidas (mistura de pós).
Poções (linctuses) requerem misturas de líquidos miscíveis.
Emulsões e cremes requerem misturas de líquidos imiscíveis.
Pastas e suspensões requerem dispersão de partículas sólidas.
Neste capítulo são considerados os objetivos da operação de mistura, como
esta ocorre os meios mediante os quais uma mistura satisfatória pode ser obtida e
mantida (TWITCHELL, 2005).
21
5.4.1.2. Definições e objetivos da mistura
A mistura pode ser definida como uma operação unitária que tem por objetivo
trabalhar dois ou mais componentes, a princípio segregados ou parcialmente
misturados, de modo que cada unidade (partícula, molécula, etc.) de cada um dos
componentes passe a entrar em contato o mais próximo possível com as unidades
de um outro componente ou de cada um dos outros componentes (TWITCHELL,
2005). Caso esse estado seja alcançado, o resultado é uma situação teoricamente
“ideal”, ou seja, estaríamos perante uma mistura perfeita (TWITCHELL, 2005).
Contudo, como será mostrado mais adiante, essa situação não é factível na
realidade, é frequentemente desnecessária e, em algumas situações, é até
indesejável, como é o caso da mistura de lubrificantes com os grânulos destinados a
compressão (TWITCHELL, 2005).
O trabalho necessário para alcançar um determinado grau de proximidade
com relação a essa condição “ideal” depende do produto que está sendo
processado e do objetivo da operação de mistura (TWITCHELL, 2005). Se uma
pequena quantidade de um fármaco potente, por exemplo, está sendo misturado
com um pó, o grau de mistura deverá ser o melhor possível, de forma que a dose
seja o mais uniforme possível (TWITCHELL, 2005). De modo similar, durante a
dispersão de dois líquidos imiscíveis ou durante a dispersão de um sólido em um
liquido, o objetivo é obter um produto efetivamente bem misturado, para garantir a
estabilidade do sistema (TWITCHELL, 2005). Entretanto, no caso da mistura de
lubrificantes durante a produção de comprimidos, existe o risco de uma mistura
excessiva e a subsequente obtenção de comprimidos frágeis e com tempos de
desintegração prolongados (TWITCHELL, 2005). As misturas podem ser
classificadas em três tipos, descritos a seguir:
5.4.1.3. Misturas positivas
As misturas positivas são formadas a partir de materiais como gases ou
líquidos miscíveis, os quais se misturam por difusão de uma forma espontânea e
irreversível, tendendo a aproximar-se à condição de mistura perfeita (TWITCHELL,
2005). Para as misturas positivas não é necessário fornecer energia quando o tempo
de mistura é ilimitado, contudo, a adição desta reduzirá o tempo necessário para a
22
obtenção de um determinado grau de mistura (TWITCHELL, 2005). De modo geral,
as substâncias que se misturam como misturas positivas não representam um
problema durante a manufatura de um produto (TWITCHELL, 2005).
5.4.1.4. Misturas negativas
Em misturas negativas verifica-se a tendência à separação dos componentes
delas (TWITCHELL, 2005). Quando isso acontece rapidamente, para manter os
componentes dispersos de modo adequado, é necessário fornecer energia
continuamente, por exemplo, na fórmula de suspensões como a loção de calamina,
em que existe a dispersão de sólidos em um liquido de baixa viscosidade
(TWITCHELL, 2005). Para outros casos de mistura negativa, os componentes
tendem à separação muito lentamente, sendo exemplos disso as emulsões, os
cremes e as suspensões viscosas (TWITCHELL, 2005). Em comparação com as
misturas positivas, as negativas são mais difíceis de ser obtidas e mantidas,
exigindo um grau de eficiência de mistura maior (TWITCHELL, 2005).
5.4.1.5. Misturas neutras
As misturas neutras são também ditas de comportamento estático, ou seja,
uma vez que o trabalho de mistura foi realizado, os componentes não apresentam
mais tendência à mistura nem à segregação espontâneas (TWITCHELL, 2005).
Alguns exemplos desse tipo de mistura são as misturas de pós, as pastas e os
unguentos (TWITCHELL, 2005).
Como se pode observar, o tipo de mistura pode ser variável durante um
determinado processo (TWITCHELL, 2005). Se a viscosidade do meio aumenta, por
exemplo, a mistura pode mudar de uma mistura negativa para neutra (TWITCHELL,
2005). De modo similar, o tipo de mistura pode mudar se o tamanho da partícula, o
grau de molhabilidade ou a tensão superficial do líquido são alterados (TWITCHELL,
2005).
23
5.4.1.6. O processo de mistura
Para discutir os fundamentos do processo de mistura, pode-se partir de uma
situação na qual as quantidades, os tamanhos, as formas e as densidades
estipuladas para dois componentes pulvéreos a serem misturados são iguais
(TWITCHELL, 2005). A única diferença entre ambos os pós é a cor de cada uma
deles (TWITCHELL, 2005). Esse tipo de situação obviamente não acontece na
prática, mas serve para simplificar a discussão sobre o processo de mistura e
permite chegar a algumas inferências importantes a serem ilustradas com o auxílio
da análise estatística (TWITCHELL, 2005). Se os componentes são representados
como cubos coloridos, pode-se chegar a uma representação bidimensional de um
estágio inicial de não mistura ou de total segregação como o apresentado na Figura
5.1a (TWITCHELL, 2005). Partindo da definição de mistura, a condição de mistura
perfeita ou ideal pode ser alcançada quando cada partícula está adjacente a uma
outra do outro componente (TWITCHELL, 2005). Em outras palavras, cada partícula
está em contato com uma do outro componente, do modo mais próximo possível,
como se observa na Figura 5.1b, onde pode-se perceber que os componentes estão
distribuídos o mais homogeneamente possível (TWITCHELL, 2005). Se essa mistura
pudesse ser vista a partir de uma perspectiva tridimensional, atrás e à frente de cada
partícula cinza existiria uma partícula branca e vice-versa (TWITCHELL, 2005). A
mistura de pós consiste em uma operação sujeita a lei da probabilidade e, embora a
situação descrita na Figura 5.1b possa eventualmente acontecer, as chances
contrárias são tão grandes que, para fins práticos essa situação é quase inatingível
(TWITCHELL, 2005). Se considerarmos apenas 200 partículas, por exemplo, a
probabilidade de obter uma mistura perfeita e de uma chance em 10 à 60ª potencia,
que é a mesma probabilidade para que a situação ilustrada na Figura 5.1 a venha
ocorrer após uma mistura por tempo prolongado (TWITCHELL, 2005). Na prática, o
melhor tipo de mistura que se pode obter corresponde à distribuição de partículas
conforme ilustrado na Figura 5.1c (TWITCHELL, 2005). Este tipo de mistura é
denominada mistura aleatória, que pode ser definida como aquela na qual a
probabilidade de escolher um tipo de partícula específico é a mesma em todos os
pontos da mistura e é igual à proporção das partículas na mistura total
(TWITCHELL, 2005). Como pode ser observado na prática, os componentes de uma
mistura não constituem distribuições uniformes perfeitas, ou seja, não há uma
24
mistura completa (TWITCHELL, 2005). Quando a mistura é apreciada, contudo, é
possível constatar que os componentes podem ser considerados com estando, de
fato, misturados, uma vez que, na amostra total (Figura 5.1c), as quantidades de
cada componente são aproximadamente iguais (48,8% cinzas e 51,2% brancas)
(TWITCHELL, 2005). Porém, quando a mistura representada na Figura 5.1c é vista
como sendo formada por 16 blocos diferentes de 25 partículas cada uma, constata-
se de o número de partículas cinza nos blocos varia de 6 a 19, ou seja, de 24 a 76%
do número total de partículas contidas em cada bloco (TWITCHELL, 2005). O exame
cuidadoso da Figura 5.1c mostra que, à medida que o número de partículas na
amostra aumenta a proporção entre as partículas torna-se mais próxima do que
denominamos mistura perfeita (TWITCHELL, 2005).
(a) (b) (c)
Figura 5.1 Estados diferentes na mistura de pós (a) segregação completa; (b) mistura ideal perfeita (c) mistura aleatória
(Fonte: Aulton, pg. 194, 2005).
5.4.1.7. Mecanismos de misturas de pós
Para que pós possam ser misturados, é necessário que as suas partículas
movimentem-se livremente, umas ao redor das outras (TWITCHELL, 2005). Existem
três mecanismos principais pelos quais a mistura ocorre: convecção, cisalhamento
e difusão (TWITCHELL, 2005). A mistura por convecção acontece quando há uma
transferência de grupos relativamente grande de partículas de uma para outra região
do pulvéreo, como ocorre, por exemplo, quando um misturador de palhetas ou pás
desloca-se no seio da mistura (TWITCHELL, 2005). Em nível macroscópico, esse
tipo de mistura contribui, sobre tudo, na mistura de pós, bem como tende a produzir
um elevado grau de mistura de forma fácil e rápida (TWITCHELL, 2005). Contudo,
essa mistura não ocorre dentro do grupo de partículas, que se movimentam juntas,
25
como uma mesma entidade (TWITCHELL, 2005). Por esse motivo, o tempo
necessário para obter uma mistura aleatória é prolongado (TWITCHELL, 2005). A
mistura por cisalhamento ocorre quando o material desloca-se na forma de
camadas, as quais deslizam uma sobre as outras (TWITCHELL, 2005). Isso pode
ser causado pela remoção de uma massa de pó por efeito de mecanismo de mistura
por convecção, originando um plano de cisalhamento / deslizamento instável, que
leva o leito pulvéreo ao colapso (TWITCHELL, 2005). O mesmo pode ocorrer em
misturadores de alto cisalhamento ou de volteadura, nos quais a ação do misturador
induz à formação de gradientes de velocidade dentro do leito de pó, fazendo com
que uma camada deslize sobre a outra (TWITCHELL, 2005). Para que uma mistura
realmente aleatória seja obtida, é necessário que as partículas movimentem-se de
forma individual (TWITCHELL, 2005). Isso ocorre na mistura por difusão
(TWITCHELL, 2005). Quando o leito de pó é forçado a deslizar ou fluir, sofre
dilatação, ou seja, o volume originalmente ocupado pelo leito de pó aumentará
(TWITCHELL, 2005). Isso acontece porque as partículas de pó passam a apresentar
um empacotamento menos compacto, com o aumento dos espaços de ar ou vazios
entre essas partículas (TWITCHELL, 2005). Nessas circunstâncias, existe a
tendência de que as partículas, por efeito da gravidade, desabem pelos espaços
vazios assim criados (TWITCHELL, 2005). A mistura de partículas que obedece a
esse mecanismo é denominada mistura por difusão (TWITCHELL, 2005). Embora
esse tipo de mistura favoreça a obtenção de misturas aleatórias, a velocidade do
processo é lento (TWITCHELL, 2005). Durante uma operação de mistura, os três
tipos de mistura ocorrem com igual probabilidade (TWITCHELL, 2005). O
predomínio de um tipo sobre os outros e a extensão com que cada tipo aparece
dependem do tipo de misturador, das condições de processos (nível de carga,
velocidade, etc.) e da fluxibilidade dos componentes pulvéreos da mistura
(TWITCHELL, 2005).
5.4.1.8. Misturadores utilizados
Apesar de serem inúmeros os equipamentos para mistura. abordaremos
neste tópico os misturadores utilizados pela LIBBS em seu processo produtivo.
26
5.4.1.8.1. Misturadores de volteadura
Os misturadores de volteadura são normalmente utilizados na mistura de
grânulos ou de pós com propriedades de fluxo livre (TWITCHELL, 2005). Existem
numerosos projetos diferentes de misturadores de volteadura como, por exemplo,
misturadores de cone duplo, em “V” (twin-shell), cúbicos, cônicos em “Y” e de
tambor, alguns dos quais estão representados, na forma de diagrama, na Figura 5.2
(TWITCHELL, 2005). Atualmente, é comum o uso dos denominados contêineres a
granel intermediários (CGI), como misturadores ou alimentadores da tremonha da
máquina de comprimir ou de encapsular ou servindo como tremonha de
alimentação de pó (TWITCHELL, 2005). Contêineres misturadores são realmente
montados de modo que possam ser girados em torno de um eixo (TWITCHELL,
2005). Quando operados na velocidade apropriada, obtêm-se o efeito de volteadura
(TWITCHELL, 2005). A mistura por cisalhamento ocorre à medida que se produz um
gradiente de velocidades, no qual a camada superior de pó desloca-se mais
rapidamente que as demais e a velocidade de deslocamento decresce, conforme
aumenta a distância a partir da superfície (TWITCHELL, 2005). Com o efeito do
volteio, o leito de pó expande-se (dilata), permitindo que as partículas desloquem-se,
por ação da gravidade, para as regiões inferiores, promovendo o mecanismo de
mistura por difusão (TWITCHELL, 2005). As velocidades de rotação excessivamente
elevadas farão com que o material seja mantido junto às paredes do misturador,
devido à força centrífuga (TWITCHELL, 2005). Por outro lado, velocidades de
rotação baixas demais terão como resultado uma expansão insuficiente do leito e,
consequentemente, uma escassa mistura por cisalhamento (TWITCHELL, 2005). A
colocação de pinos, chicanas defletoras ou barras rotativas provocará uma mistura
por convecção, como é o caso do misturador em “V” provido de barra de agitação,
representado na Figura 5.2 (TWITCHELL, 2005). Atualmente, é possível contar com
misturadores de volteadura destinados a misturar quantidades desde de 50g,
aproximadamente, por exemplo, no desenvolvimento de trabalhos em escala
laboratorial, até quantidades superiores a 100 kg, em misturas de escala industrial
(TWITCHELL, 2005). Em geral, o material a ser misturado deve ocupar,
aproximadamente, a metade ou dois terços do volume do misturador (TWITCHELL,
2005). A velocidade com que o produto é misturado dependerá do projeto do
misturador e de velocidade de rotação, uma vez que ambos fatores influem sobre o
27
movimento do material no interior do misturador (TWITCHELL, 2005). Os
misturadores de volteadura são vantajosos no caso de pós ou granulados com fluxo
livre, porém, não são adequados para pós com propriedades coesivas e de fluxo
escassas, pois as forças de cisalhamento geradas são normalmente insuficientes
para desfazer os aglomerados de pó (TWITCHELL, 2005). Quando o material é
constituído por partículas de diferentes tamanhos, é necessário tomar cuidado, dada
a probabilidade de segregação destas (TWITCHELL, 2005). Um dos usos mais
comuns dos misturadores de volteadura ocorre na mistura de lubrificantes, agentes
deslizantes ou desintegrantes externos com os granulados, antes da preparação de
comprimidos (TWITCHELL, 2005). Os misturadores de volteadura também podem
ser utilizados na obtenção de misturas ordenadas, contudo, o processo é, com
frequência lento, dada a coesividade das partículas adsorventes (TWITCHELL,
2005). O misturador-agitador Turbula (WAB, Suíça) é uma forma mais sofisticada de
misturador de volteadura, que emprega movimentos de inversão, junto com os
movimentos de rotação e translação próprios dos misturadores de volteadura
convencionais (TWITCHELL, 2005). O resultado conjunto desses movimentos é
uma maior eficiência de mistura, tornando menos provável a segregação em
materiais com tamanho e densidade de partícula diferentes (TWITCHELL, 2005).
5.4.1.8.2. Misturadores-granuladores de alta velocidade
Na fabricação de produtos farmacêuticos, muitas vezes é preferível empregar
equipamentos únicos que permitam realizar mais de uma função (TWITCHELL,
2005). Como o próprio nome sugere, esse equipamento pode tanto misturar como
granular um produto, excluindo, consequentemente, a necessidade de transferi-lo
entre equipamentos, reduzindo as chances de ocorrência de segregação da mistura
(TWITCHELL, 2005). Nesse tipo de equipamento, uma lâmina impulsora, colocada
centralmente no fundo do misturador, gira em alta velocidade, arremessando o
material para as paredes da câmara, sob efeito da força centrífuga (TWITCHELL,
2005). Na sequência, o material é forçado para cima antes de precipitar-se para o
centro do misturador (TWITCHELL, 2005). O movimento das partículas no interior da
câmara provoca a mistura dos componentes de modo rápido, devido às elevadas
forças de cisalhamento, originadas da alta velocidade de rotação, assim como
devido à expansão do leito de material, o que permite a mistura por difusão
28
(TWITCHELL, 2005). Uma vez misturado, um agente de granulação pode ser
adicionado, formando-se os grânulos in situ, utilizando-se uma velocidade de rotor
mais lenta e com auxílio de uma lâmina (cutelo) adaptada lateralmente
(TWITCHELL, 2005). Devido ao funcionamento em alta velocidade dos
misturadores-granuladores, é necessária precaução com materiais frágeis
(TWITCHELL, 2005). Esse fato e os problemas associados à possibilidade de
mistura em excesso com lubrificantes tornam, normalmente, desaconselhável o
emprego desse equipamento na mistura de lubrificantes (TWITCHELL, 2005).
Figura 5.2 Diferentes projetos de misturadores de volteadura. (Fonte: Aulton, pg. 203, 2005, SACHET, Monique. Operações unitárias farmacêuticas.
http://www.tecosmaq.com.br; http://www.lemaq.com.br; Pág. 22)
5.4.1.8.3. Misturador de bins
Com capacidades de 100 a 1.500 L, esta linha de mistura através de Bins
permite que o contato homem/matéria-prima ocorra somente na sala de controle e
pesagem, evitando contaminações. Na sala de pesagem, o Bin é alimentado e a
tampa superior, lacrada. Em seguida, é acoplado à coluna de mistura, cujo processo
ocorre com tempo pré-ajustado. Na sala de envase ou compressão, o Bin acopla-se
29
ao elevador e posiciona-se para descarga no silo pulmão e em sequência nas
máquinas de envase ou compressão. Após estes procedimentos, o Bin é levado
para a sala de lavagem, onde tem o lacre da tampa de alimentação retirado para
higienização e secagem. Produzido com aço inoxidável AISI-304/316L ou conforme
a necessidade de aplicação recebe acabamento e polimento sanitários. É acionado
por motoredutor de velocidade.
Figura 5.3 Misturador de bins e dispositivo de rotação (Fonte: reprodução visita técnica)
30
5.4.2. Granulação
A granulação é o processo no qual se faz com que as partículas pulvéreas
primárias se aglomerem de modo a formar entidades multiparticuladas maiores,
chamadas grânulos. Dependendo do uso pretendido, os grânulos variam de
tamanho entre 0,2 e 4,0mm. Na grande maioria dos casos, os grânulos são produtos
intermediários, com tamanho entre 0,2 e 0,5mm, usados para produção de cápsulas
ou comprimidos. Contudo, os usados como formas farmacêuticas finais tem tamanho
maior (SUMMERS & AULTON, 2005).
Normalmente, a granulação inicia-se com a mistura, a seco, dos componentes
pulvéreos, obtendo-se uma distribuição uniforme de cada um dos componentes na
mistura. Após a granulação, os grânulos podem ser acondicionados (quando usados
como forma farmacêutica final) ou misturados a outros adjuvantes antes da
compactação dos comprimidos ou do enchimento das cápsulas (SUMMERS &
AULTON, 2005).
5.4.2.1. Razões para a granulação
Apesar de existir o modelo de produção de comprimidos por compactação
direta, isto é, após ser misturada, a mistura vai direto para a maquina de comprimir,
utilizaremos o modelo de produção utilizando a etapa de granulação. As razões que
tornam necessária a granulação dentro do processo produtivo estudado são as
listadas a seguir:
5.4.2.1.1. Prevenir a segregação das constituintes da mistura
A segregação ocorre principalmente devido a diferenças de tamanho ou de
densidade de tamanho ou de densidade dos componentes da mistura. Assim, as
partículas menores e/ou mais densas concentram-se na base do recipiente, ficando
as maiores e/ou menos densas em sua parte superior. Na granulação ideal, todos os
componentes da mistura estarão na proporção correta em cada grânulo, não
havendo segregação (Figura 5.4) (SUMMERS & AULTON, 2005).
31
Figura 5.4 – Granulação para prevenir a segregação dos pós
(Fonte: Aulton, pg. 370, 2005).
Também é importante controlar a distribuição de tamanho das partículas
porque, mesmo que não ocorra a segregação dos componentes individuais, poderá
ocorrer a segregação dos grânulos, caso estes não tenham uma distribuição de
tamanho uniforme. Se ocorrer segregação no alimentador ou nos equipamentos de
enchimento de saches, cápsulas ou máquinas de compressão de peso. Isso ocorre
porque, nesse tipo de equipamento, o enchimento é feito mais em função do volume
do que do peso da mistura. Se diferentes regiões do alimentador contem grânulos
de tamanhos diferentes, o volume ocupado pela mistura em cada uma dessas
regiões terá um peso de grânulos diferenciado. Dessa forma, embora o fármaco
esteja uniformemente distribuído, massa por massa, nos grânulos, a distribuição do
conteúdo de fármaco em um lote do produto final será inaceitável (SUMMERS &
AULTON, 2005).
5.4.2.1.2. Melhorar as propriedades de fluxo da mistura
Muitos pós, devido ao seu pequeno tamanho de partícula, sua forma irregular
e suas propriedades de superfície, apresentam fluxo coeso e de má qualidade.
Características de fluxo escasso geralmente resultam em grandes variações de peso
no produto final, devido a variações no enchimento da matriz de compressão por
32
exemplo. Os grânulos produzidos a partir de sistemas coesos serão maiores e mais
isodiamétricos, o que contribui para a melhoria das propriedades de fluxo
(SUMMERS & AULTON, 2005).
5.4.2.1.3. Melhorar as características de compactação da mistura
Alguns pós são de difícil compactação, mesmo que um aglutinante adequado
seja adicionado à mistura. Já os grânulos obtidos a partir dessa forma formulação
pulvérea são mais facilmente compactados e produzem comprimidos mais
resistentes. Esse fato está relacionado à distribuição do aglutinante entre os
grânulos e ao método utilizado para produzir o granulado. A migração de soluto, que
frequentemente ocorre durante o estágio de secagem após a granulação, resulta na
formação de uma camada externa ao granulo, provida de boas características
aglutinantes. Isso leva à ligação direta de pontes aglutinante-aglutinante, que
auxiliam na formação de materiais fracamente aglutinados (SUMMERS & AULTON,
2005).
5.4.2.2. Métodos de granulação
Os métodos de granulação podem ser divididos em dois tipos: métodos por
via úmida, cujo processo envolve a utilização de líquidos, e métodos a seco, que não
utilizam líquidos (SUMMERS & AULTON, 2005).
Em uma formulação adequada, além do fármaco, são usados vários outros
adjuvantes adicionais. Usualmente, são adicionados diluentes para produzir formas
desintegrantes, que auxiliam a dissolução dos grânulos em um meio líquido, quando
ingeridos pelo paciente, por exemplo. Também podem ser adicionados aglutinantes
pulvéreos secos, principalmente na granulação por via seca. Essas substâncias
devem ser adicionadas antes da granulação (SUMMERS & AULTON, 2005).
33
5.4.2.3. Mecanismos
A formação dos grânulos está necessariamente vinculada a formação de
ligações entre as partículas pulvéreas que possibilitem sua adesão. Essas ligações
devem ser fortes o suficiente para prevenir a quebra do granulo nas operações de
manipulação subsequentes (SUMMERS & AULTON, 2005).
Os cinco principais mecanismos de ligação entre as partículas são:
Forças de adesão e coesão nos filmes líquidos imóveis, entre as partículas
pulvéreas primárias;
Forças interfaciais nos filmes líquidos imóveis, dentro dos grânulos;
Formação de pontes sólidas após a evaporação do solvente;
Forças de atração entre as partículas sólidas;
Interligação mecânica.
5.4.2.4. Equipamento utilizado - Leito Fluidizado
Os granuladores de leito fluidizado tem desenho e modo de operação
similares aos secadores de leito fluidizado, por exemplo, as partículas pulvéreas são
fluidificadas por efeito de uma corrente de ar, mas o líquido da granulação é
aspergido no leito de pó, a partir de um bocal (Figura 5.5) (SUMMERS & AULTON,
2005).
O ar, filtrado e aquecido, é insuflado ou succionado através do leito de pó
ainda não misturado para fluidizar as partículas e misturar os pós. A fluidificação é c
considerada, atualmente, um processo de mistura bastante eficiente. O liquido de
granulação é bombeado de um reservatório até o bocal atomizador, posicionado
sobre o leito das partículas. O liquido promove a adesão entre as partículas
primárias, durante a colisão dos pós e das gotículas. A perda de material da câmara
de granulação é evitada mediante o uso de filtros de exaustão, que são
periodicamente ventilados para reintroduzir o material coletado no leito de
granulação. O líquido é aspergido em quantidade suficiente para produzir
granulados de tamanho requerido e, quando se atinge esse ponto, o processo
aspersão cessa, permanecendo somente a insuflação de ar. Os granulados úmidos
são secos mediante a insuflação de uma corrente de ar aquecido (SUMMERS &
AULTON, 2005).
34
Figura 5.5 – Granulador de leito fluidizado (Fonte: Aulton, pg. 377, 2005).
5.4.2.4.1. Vantagens dos granuladores de leito fluidizado
A granulação em leito fluidizado tem muitas vantagens em relação aos
processos convencionais. Todo o processo de granulação é realizado em uma só
unidade, economizando custos, tempo e perdas de transferência, ao contrario dos
métodos convencionais, que utilizam equipamentos separados. Outra vantagem é
que esse tipo de processo pode ser automatizado, uma vez que as condições
operacionais determinantes para o processo de granulação tenham sido otimizadas
(SUMMERS & AULTON, 2005).
5.4.2.4.2. Desvantagens dos granuladores de leito fluidizado
O aspecto negativo é que esses equipamentos requerem investimentos
iniciais maiores, além de a otimização dos parâmetros do processo (e do produto)
que afetam a granulação necessitar de estudos de desenvolvimento, não somente
35
durante a fase de desenvolvimento da formulação inicial, mas também para a
transferência de escala do nível de desenvolvimento para o de produção. Os
processos de granulação tradicionais, bem como aqueles que utilizam granuladores
de alta velocidade, também necessitam, tais estudos, porém, não são tão
dispendiosos (SUMMERS & AULTON, 2005).
O processo de desenvolvimento em granuladores de alta velocidade, também
necessitam tais estudos, porém, não são tão dispendiosos (SUMMERS & AULTON,
2005).
O processo de desenvolvimento em granuladores de leito fluidizado é longo e
específico para cada produto, o que constitui um problema sério para a indústria
farmacêutica. Existe uma série de parâmetros associados ao equipamento, ao
processo e ao produto que afetam a qualidade do granulado final. Esses parâmetros
estão listados na tabela abaixo (SUMMERS & AULTON, 2005):
Variáveis de equipamento, de processo e do produto
que influenciam a granulação em leito fluidizado.
Parâmetros do equipamento Parâmetros do processo Parâmetros do produto
Distribuição do ar pelo prato Carga do leito Tipo de aglutinante
Forma do corpo do granulador Razão do fluxo de ar de
fluidização Quantidade de aglutinante
Altura do bocal atomizador Temperatura do ar de
fluidização Solvente do líquido aglutinante
Operação sob pressão positiva
ou negativa Atomização
Concentração da solução de
granulação
Transferência de escala Tipo de bocal atomizador Temperatura da solução de
granulação
Ângulo de aspersão Matérias primas
Regime de aspersão Fluidização
Razão de fluxo do ar de
atomização Hidrofobia do pó
Pressão do ar de atomização
Tamanho de gotícula
A extensão dessa lista, associada ao fato de que cada formulação apresenta
seus próprios problemas de desenvolvimento, não tem permitido que a granulação
36
em leito fluidizado atinja seu pleno potencial na produção de medicamentos. Isso
pode ser exacerbado pelo fato de que a maioria das Indústrias farmacêuticas tem
uma ampla variedade de produtos, obtidos farmacêuticas tem uma ampla variedade
de produtos, obtidos em lotes relativamente pequenos, ao contrario de outras
indústrias (fertilizantes, herbicidas, alimentos), que utilizam extensamente e com
sucesso a granulação por leito fluidizado (SUMMERS & AULTON, 2005).
5.4.3. Compressão
Após o processo de granulação, a mistura é encaminhada para a etapa de
compressão. Nesta etapa é realizada a conformação dos pós, resultando no
comprimido propriamente dito. Abordaremos alguns pontos importantes desta etapa
a seguir.
5.4.3.1. Objetivo e fases da compressão
Comprimidos são obtidos pela aproximação forçada de partículas entre si por
compressão dos materiais particulados, permitindo a coesão das partículas na forma
de uma espécie de sólido, poroso, e de geometria determinada (ALDERBORN &
AULTON, 2005).
A compressão ocorre em uma matriz pela ação de dois punções, inferior e
superior, por meio dos quais a força compressional é aplicada, concedendo coesão
ao material particulado (figura 5.6), formando um compacto (ALDERBORN &
AULTON, 2005).
A compactação é definida como a formação de um produto poroso, de
geometria definida, por meio da compressão de materiais particulados
(ALDERBORN & AULTON, 2005).
O processo de obtenção dos comprimidos pode ser dividido em três fases (ou
ciclo de compressão).
37
Figura 5.6 – Sequência de eventos envolvidos na formação de comprimidos
(Fonte: Aulton, pg. 404, 2005)
5.4.3.1.1. Alimentação
Esta fase é ocasionada pela movimentação do material particulado, através
da gravidade contido em um alimentador que se desloca sobre a platina, para dentro
de uma matriz (figura 5.7). A matriz é vedada na sua parte inferior pelo punção
inferior (ALDERBORN & AULTON, 2005).
Figura 5.7 – Dispositivo alimentador de uma compressora rotativa
(fonte: www.fette.com)
38
5.4.3.1.2. Compactação
O punção superior movimenta-se para baixo e penetra na matriz, e o material
particulado é compactado até que o comprimido seja formado. Durante a
compressão, o punção inferior pode permanecer imóvel ou movimentar-se para cima
dentro da matriz. Após o alcance da força máxima aplicada, o punção superior
afasta-se do produto compactado, iniciando a fase de descompressão
(ALDERBORN & AULTON, 2005).
5.4.3.1.3. Ejeção do comprimido
Nesta fase o punção superior eleva-se até alcançar o nível superior da matriz,
o comprimido é removido da matriz e da platina por um sistema de arrastamento
(ALDERBORN & AULTON, 2005).
5.4.3.2. Maquinas de comprimir
São conhecidas na fabricação de comprimidos dois tipos de máquinas de
comprimir: as excêntricas ou alternativas, de um único punção, e as rotativas ou
rotatórias. Em trabalhos de pesquisa e desenvolvimento usa-se adicionalmente
máquinas de comprimir (prensas) hidráulicas como equipamentos avançados para a
avaliação das propriedades compressionais dos materiais particulados e estudo da
escolha do equipamento certo de acordo com a escala de produção (ALDERBORN
& AULTON, 2005). Em nosso trabalho iremos abordar as máquinas rotativas,
utilizadas pela LIBBS em seu processo de produção.
5.4.3.2.1. Maquinas de comprimir rotativas
A máquina de comprimir rotativa (figura 5.8) foi desenvolvida para aumentar o
rendimento de produção de comprimidos. Volumes superiores a 10 mil comprimidos
por minuto podem ser alcançados com este equipamento (ALDERBORN &
AULTON, 2005).
39
Figura 5.8 – Compressora rotativa
(fonte: www.fette.com)
Possuem várias matrizes e jogos de punções, que podem variar de 3 para
máquinas pequenas, a 60 ou mais para máquinas maiores (ALDERBORN &
AULTON, 2005). As matrizes são montadas circularmente na mesa ou platina e,
junto com os punções (figura 5.9), giram durante a operação da máquina, de tal
modo que uma matriz estará sempre associada a um par de punções (figura 5.11).
O movimento vertical dos punções é controlado por trilhos que passam sobre os
planos e rodetes, usados para ajustar, respectivamente o volume de alimentação do
material particulado na matriz e a força aplicada durante a compressão
(ALDERBORN & AULTON, 2005).
40
Figura 5.9 – Vista da mesa (platô) montada com punções (fonte: www.fette.com)
O material particulado é mantido em um alimentador, cuja abertura inferior
está posicionada bem próxima à mesa. O material particulado flui (figura 5.10) por
gravidade na mesa para as matrizes e alimenta-as por meio de um distribuidor.
Figura 5.10 – Vista superior da compressora, e orifício de entrada do material. (fonte: www.fette.com)
A reprodutibilidade do enchimento da matriz pode ser alcançada por um
acessório rotacional, chamado distribuidor forçado. Durante a compressão, ambos
os punções possuem movimentação vertical. Após a ejeção o comprimido é expulso,
e os punções passam novamente sob o distribuidor, reiniciando o ciclo
(ALDERBORN & AULTON, 2005).
41
Figura 5.11 – Diagrama da trilha dos percursos dos punções de uma compressora rotativa.
(RS) rodete superior; (RI) rodete inferior; (A) ajuste do volume do complexo farmacêutico; (D)
distribuidor contendo o granulado; (S1 a S8) punções superiores em posição elevada; (I1) punção
inferior em posição de elevação máxima, comprimido ejetado; (I2 a I7) abaixamento dos punções
inferiores à posição mais baixa e alimentação das matrizes com enchimento em excesso em I7;
(I8) punção inferior é elevado para expulsar excesso de granulados, fornecendo o volume correto;
(S9 a S12) punções superiores são abaixados, penetrando a matriz em S13; (I13 e S13) punções
inferior e superior passam entre os rodetes, e os granulados são compactados para formar os
comprimidos; (S14 a S16) punção superior é elevada; (I14 a I16) punção inferior é elevada para
ejetar o comprimido. (Fonte: Aulton, pg. 406, 2005)
5.4.3.2.2. Instrumentação de máquinas de comprimir
A instrumentação em máquinas de comprimir é capaz de registrar as forças
envolvidas na compressão, isto é, as forças compressionais dos punções superior e
inferior, a força transmitida à matriz e o deslocamento dos punções superiores e
inferiores, durante as fases de compressão e descompressão (figura 5.
(ALDERBORN & AULTON, 2005).
42
Figura 5.12 – Ilustração esquemática dos eventos envolvidos na formação de
comprimidos em máquinas de comprimir rotativas. (Fonte: Aulton, pg. 405, 2005)
Máquinas instrumentadas são usadas em pesquisa e desenvolvimento afim
de fornecer informações básicas sobre as propriedades mecânicas e
compressionais de complexos farmacêuticos que serão usados na formulação de
comprimidos (ALDERBORN & AULTON, 2005).
Na produção as máquinas instrumentadas são usadas para o controle da
operação de compressão, e para assegurar que sejam produzidos comprimidos com
qualidade homogênea. Normalmente são avaliados somente os sinais de força, e a
sua variação é acompanhada durante a compressão, já que reflete as variações no
peso dos comprimidos (ALDERBORN & AULTON, 2005).
Os transdutores de força geralmente usados são: o mais comum, chamado
fita de deformação, que consiste em fios, pelos quais passa uma corrente elétrica. É
afixada no punção, ou no braço de sustentação do punção. Durante a compressão é
aplicada uma força aos punções, e estes serão temporariamente deformados, porem
a magnitude dessa deformação depende do módulo de elasticidade dos punções e
da força aplicada. Quando o punção se deforma, o fio da fita de deformação também
é deformado e a resistência elétrica é alterada. Essa mudança pode ser registrada e
calibrada em termos de sinal de força. Outro tipo menos comum de transdutor de
força emprega cristais piezelétricos. Estes emitem sinais de carga elétrica quando
sob pressão, cuja magnitude é proporcional à força aplicada (ALDERBORN &
AULTON, 2005).
Transdutores de deslocamento medem a distância do curso dos punções
durante os processos de compressão e de descompressão. Os tipos mais comuns
são os que fornecem sinais analógicos. Estes consistem em um bastão e de
43
elementos indutivos montados em um tubo. Quando o bastão se movimenta no tubo,
é obtido um sinal, que indica a posição do bastão. Esse bastão móvel é sincronizado
com o punção de tal modo a deslocarem-se paralelamente, assim o transdutor
reflete à posição do punção. Transdutores de deslocamento digitais também são
utilizados. Estes atuam com base nas diferenças dos níveis de sinal dependendo da
posição de um indicador. Uma vantagem dos transdutores de deslocamento digitais
é serem insensíveis a ruídos elétricos (ALDERBORN & AULTON, 2005).
Transdutores de deslocamento são montados necessariamente distantes da
coroa do punção, causando uma diferença entre a posição dada pelo transdutor e a
posição real da coroa do punção, devido à deformação do punção ao longo da
distância entre a coroa e o ponto de conexão do transdutor. Esse desvio deve ser
determinado por meio de um procedimento de calibração, comprimindo-se as coroas
dos punções uma contra a outra. Esta correção deve ser feita antes de os dados de
deslocamento puderem ser empregados (ALDERBORN & AULTON, 2005).
Os sinais dos transdutores de força e deslocamento são normalmente
amplificados e armazenados em um computador. Após a conversão em forma
digital, os sinais são transformados em unidades físicas adequadas, isto é, N, Pa,
µm, etc., e ordenadas em funções do tempo. Para obter dados aceitáveis, devem ser
consideradas, cuidadosamente, a calibração dos sinais, a resolução do sistema de
medição e reprodutibilidade dos valores (ALDERBORN & AULTON, 2005).
Figura 5.13 – Vista frontal sem portas; visualização de diversos sensores na compressora. (fonte: www.fette.com)
44
5.4.3.2.3. Problemas técnicos durante a compressão
Vários problemas técnicos podem ocorrer durante a compressão
(ALDERBORN & AULTON, 2005), tais como:
Alta variação do peso e da concentração do fármaco nos comprimidos;
Baixa resistência mecânica dos comprimidos;
Deformações e laminação dos comprimidos;
Adesão ou engripamento do complexo farmacêutico às coroas dos
punções;
Elevada fricção durante a ejeção do comprimido.
Tais problemas estão relacionados às propriedades do complexo
farmacêutico e, também ao desenho e as condições das máquinas de comprimir. É
necessário assegurar-se que as propriedades técnicas do complexo estejam
corretas, e também, a máquina de comprimir seja adequada e corretamente
mantida, por exemplo, com o emprego de alimentadores forçados e punções e
matrizes polidas, limpas e íntegras (ALDERBORN & AULTON, 2005).
As propriedades técnicas importantes de um complexo farmacêutico que
devem ser controladas para assegurar o bom desempenho da compressão
(ALDERBORN & AULTON, 2005) são:
Homogeneidade e tendência à segregação;
Fluidez;
Propriedades compressionais e compactibilidade;
Propriedades friccionais e adesionais.
As propriedades técnicas de materiais particulados são controladas pelos
componentes da formulação (fármaco e adjuvante) e pelo modo pelo qual esses
componentes são combinados no material particulado durante o processamento de
pré-compactação. O processamento anterior à compactação consiste em uma
sequência de operações unitárias. Em geral, o início é com o fármaco em estado
puro, normalmente sob forma cristalina; o tratamento subsequente das partículas do
fármaco é, algumas vezes, denominado processamento descendente
(ALDERBORN & AULTON, 2005). As operações unitárias durante este tratamento
prévio à compressão são, principalmente, a redução do tamanho das partículas, a
mistura dos pós, o aumento do tamanho das partículas e a secagem. Geralmente a
45
operação de aumento do tamanho / dimensão das partículas é denominado
granulação, constituindo o procedimento predominante na preparação de um
complexo farmacêutico para compressão. Quando possível, para poupar tempo e
energia, é escolhido o processamento prévio à compressão sem esta fase. Este
processo é chamado produção de comprimidos por compressão direta ou
compactação direta (ALDERBORN & AULTON, 2005).
5.5. Embalagem
Após a etapa de compressão, os comprimidos são encaminhados para as
salas de embalagem primária, onde serão encapsulados com materiais previamente
estudados e desenvolvidos para sua acomodação e conservação.
Após esta etapa, os comprimidos, seguem para a embalagem secundária,
onde serão colocados dentro dos cartuchos (caixas) juntamente com a bula. A
seguir são colocados em caixas de papelão maiores, para estocagem e expedição.
5.5.1. Embalagem primária (blister)
O blister (bolha, em inglês) de remédio (Figura 5.14), é uma embalagem de
medicamentos que pode armazenar comprimidos individuais e também líquidos
(flaconetes). O blister é basicamente dividido em duas partes: Alumínio (ALU) +
Placas de Policloreto de Polivinila (PVC), ou Policloreto de Vinilideno (PVDC), ou
Poly-chloro-tri-fluoro-ethylene (PCTFE, ou ACLAR).
Figura 5.14 – Blister (Fonte: www.defatoembalagens.com.br)
46
5.5.1.1. Filme de material plástico
Nela estão contidas as bolhas formadas para acomodação dos comprimidos.
Geralmente na espessura entre 0,2mm e 0,8mm. Os materiais mais usados são:
PVC, PVDC e ACLAR, que são atóxicos e facilmente termoformados, protegendo o
medicamento contra o oxigênio, a umidade e até contra a luz em alguns casos
especiais (Figura 5.15).
Figura 5.15 – Esquema de montagem do blister (Fonte: www.defatoembalagens.com.br)
5.5.1.2. Folha de alumínio laminado
É o que cobre e sela o filme das bolhas. Dessa forma todos os comprimidos
estão vedados e protegidos até o devido uso humano. Esse alumínio possui ótimas
características de resistência a corrosão, estabilidade e aparência, o tornando
passível de ser codificado e impresso. Juntamente com o PVC, anula
completamente a passagem de oxigênio e umidade.
5.5.1.3. Dados Históricos
No início do século XIX os remédios eram armazenados em vidros,
aglomerados em algodão. O primeiro blister foi produzido em torno de 1960 e desde
então o sistema de blistagem de remédio é considerado o melhor processo de
embalagem individual de comprimidos quanto à saúde pública, já que possuem
máquinas automatizadas que asseguram a perfeita adequação de comprimidos e
drágeas nas bolhas formadas sem a intervenção humana direta.
47
5.5.1.4. Processo produtivo
A blistadeira é uma máquina fundamental para o sistema produtivo da
indústria farmacêutica. É nela que os comprimidos e cápsulas são encartelados para
serem transportados com proteção.
Uma blistadeira pode ser avaliada em blocos funcionais como sistemas de
aquecimento do polímero que serão utilizados para formação de bolhas, elementos
formadores da bolha, acondicionamento dos comprimidos nas bolhas, inspeção,
selagem, corte, retirada das aparas e sistemas de exclusão de cartelas não
completas além da saída para embalagem (Figura 5.16).
Figura 5.16 – Blistadeira (Fonte: reprodução visita técnica)
5.5.1.5. Processo produtivo
Todo o processo produtivo de um blister é realizado através de um processo
automatizado de uma emblistadeira, que busca evitar qualquer tipo de contaminação
através do tato e do ar. Todo sistema de formação do filme de PVC, selagem e corte
48
do blister possui um conceito único, porém com uma grande gama de máquinas que
por sua vez impõe diversas tecnologias e velocidades de trabalho. (Figura 5.17).
Figura 5.17 – Processo blistadeira (Fonte: www.fabrima.com.br)
5.5.1.6. Formação
O laboratório adquire o filme de PVC (ou qualquer outro material adequado) e
a folha de alumínio em forma de bobina que é instalado na máquina. Uma placa
aquecida eletricamente esquenta o PVC em aproximadamente 150°C, tornando-o
passível de moldagem e livre de germes. O PVC quente é posicionado sobre um
molde com as cavidades que se deseja moldar que é submetido a uma placa com
sistema de sopro, que empurra o PVC ao mesmo tempo em que o resfria. Dessa
forma o PVC se encontra pronto a ser alimentado pelo produto farmacêutico (figura
5.18). Tal alimentação é realizada de diversas maneiras, dependendo do
medicamento.
49
Figura 5.18 – Inserção manual dos comprimidos no PVC formado. (Fonte: reprodução visita técnica)
5.5.1.7. Selagem
O sistema de selagem é feito depois que todo o medicamento (comprimidos
ou líquido) estiver devidamente acomodado nas bolhas previamente moldadas, que
também pode ser realizado manualmente. Assim, o PVC e a folha de alumínio (já
impressa numa etapa precedente na própria máquina) se posicionam sobre a
estação de selagem, formada por duas placas recartilhadas (sendo uma delas
aquecida) que se unem para codificar o blister e selá-lo. Existem algumas variáveis
no processo de selagem. Máquinas modernas selam o alumínio com o PVC através
de cilindros (ver cilindro) ao invés de placas, o que aumentam a produtividade total.
5.5.1.8. Corte
O corte é a etapa final da produção do blister, onde um estampo de corte
especial é responsável em cortar o blister na dimensão projetada. Porém não é a
etapa final da linha de produção. Após o corte, surge o processo de
encartuchamento com inserção da bula, contagem de caixas e separação de lotes,
totalmente automatizado.
50
5.5.1.9. Embalagem especial
Existem medicamentos que requerem uma vedação especial contra luz,
umidade e oxigênio. Para tal, existem blisters que são formados por duas folhas de
alumínio, ou seja, o filme de PVC é substituído por uma folha de alumínio com uma
liga especial Nylon e PVC para melhor selagem com o alumínio superior, essa
formação é conhecida como ALU-ALU.
5.5.2. Embalagem secundária (cartucho)
O cartucho é uma embalagem (figura 5.19) pré-formada semiflexível feita em
papel cartão, ideal para produtos alimentícios, cosméticos, químicos e
farmacêuticos.
Figura 5.19 Diversos tipos de cartucho (Fonte: www.libbs.com.br)
As máquinas que iremos abordar, utilizadas na LIBBS são a Vertopac VP120
(figura 5.20) e a Cartopac CPR (figura 5.21), da fabricante FABRIMA, são máquinas
utilizada para encartuchamento de blister, bula e frascos e as mais diversas
necessidades de encartuchamento.
51
Figura 5.20 – Encartuchadeira Vertopac VP120 (Fonte: www.fabrima.com.br)
Figura 5.21 – Encartuchadeira Cartopac CPR (Fonte: reprodução visita técnica)
Seguem abaixo diversos tópicos sobre as opções e funcionalidades de ambas
as máquinas:
Opções de modo operação intermitente ou contínuo, atingindo velocidade
de até 120 cartuchos por minuto (VERTOPAC);
Modo de operação contínua atinge até 200 cartuchos/min. (CARTOPAC);
52
Permite o uso de sistemas de alimentação automáticos e manuais;
Preparada para operar com os mais variados tipos de formatos de
cartuchos;
Troca de formato rápida e com completa repetibilidade;
Pode incorporar vários tipos de acessórios: dobrador de bulas, leitor de
códigos.
Estrutura tipo balcão com perfeita ergonomia, facilitando o acesso a todas
as áreas da máquina, agilizando sua limpeza e manutenção.
É recomendada para o encartuchamento de produtos irregulares,
instáveis ou de difícil operação, bem como nos pequenos lotes de
fabricação ou com frequente troca de formato e/ou produtos.
Sua área de alimentação pode ser ampliada de acordo com as
necessidades e pode ser fornecida com sistema de alimentação
automática e/ou robotizada.
Equipada com magazine de cartuchos: ajustável para diferentes
dimensões de cartuchos, incluindo dispositivo para garantir a pressão
constante nos cartuchos;
Maquina automatizada com controle por CLP;
Integração com sistemas adicionais de controle, tal como leitor de código
de barras;
Disponibilidade para transferir bulas pré-dobradas ou em operação com
dobrador de bulas;
Sensor para confirmação da presença da bula no cartucho;
Figura 5.22 – Dispositivo para alimentação de bulas. (Fonte: www.fabrima.com.br)
53
Diagnósticos e ajustes realizados de maneira fácil e rápida, através de
painel de operação touch screen colorido.
Acesso através de senha com controle hierárquico dos níveis de acesso e
sistema interativo gráfico.
Figura 5.23 – Painel de operação touch screen (Fonte: www.fabrima.com.br)
Transferência automática para frascos, bisnagas, saquinhos e outros
produtos disponíveis;
Sistema de dosagem volumétrica, através de canecas;
Sistema de dosagem através de rosca sem fim;
Balanças multicabeçotes;
Esteira de alimentação de cartuchos na altura ergonomicamente correta.
Sistema de armação de cartuchos com quebra de vincos (e outras
resistências) na fase de armação;
Sistemas independentes de introdução de bula e de cartucho;
Controle / confirmação dos códigos de barras da bula e / ou do cartucho;
Sensor para detectar produto não inserido completamente;
Sistema de segurança que atende as normas internacionais.
54
Figura 5.24 – Encartuchadeira em operação (Fonte: reprodução visita técnica)
5.6. Almoxarifado (Expedição)
Após a embalagem secundária, o produto final vai para o almoxarifado onde
uma amostra é retirada para análise e testes. Enquanto a amostra não for validada,
o lote fica armazenado numa espécie de quarentena. Após a aprovação é realizada
a separação dos itens conforme pedidos, para posterior embarque.
5.7. Controle de Qualidade
No Brasil, os produtos farmacêuticos são, em grande parte, controlados por
meio das normas estabelecidas pelas Boas Práticas de Fabricação (BPF) e Boas
Práticas de Laboratório (BPL). Estas abrangem todas as etapas de descoberta,
desenvolvimento, produção, ensaios e vendas de uma entidade farmacêuticas e os
meios de prover registros e documentação (DEAN, 2005). Vários dos aspectos estão
relacionados com a garantia da qualidade e o controle da qualidade (DEAN, 2005).
Contudo, qualquer aprovação da descoberta de um novo fármaco necessita de
atenção redobrada para detalhar, por meio do registro efetivo da informação, todas
55
as etapas de avaliação inicial fármaco: fase de pré-formulação, estudos clínico e de
segurança, desenvolvimento da embalagem e estabilidade formal, incluindo as
operações de produção e comercialização (DEAN, 2005). Com relação à
embalagem, isso significa que qualquer “recipiente” usado para acondicionar
adjuvantes ou fármacos deve estar identificados, registrados e liberados para
emprego em todas as etapas (DEAN, 2005). Isso também deve incluir o
armazenamento de produtos intermediários e todas as amostras,
independentemente de os testes serem de natureza investigativa ou formal, desde
que atrelados aos procedimentos que controlam a embalagem, tal como um produto
que deve ser armazenado em frasco de vidro com uma tampa plástica com disco
vedante/almofada (DEAN, 2005).
1. Frascos de vidro devem ser descritos de acordo com o tipo
(âmbar/transparente), classe do vidro (I, II, III, etc.) e tipo de fecho (tal
como rosca do gargalo) e definidos como atendendo a uma especificação
provisória em termos de dimensões, qualidade, etc.
2. O material de fecho deve ser definido em termos de material (resina fenol-
formaldeído preta e disco vedante, como, por exemplo, de papelão maciço
revestido em uma face com 20 g m-² de Saran) e identificado e definido
por meio de dados de material, dimensões, qualidade, etc.
Se esses materiais forem empregados para testar, no mínimo, o torque
necessário para abrir e fechar a embalagem, os valores devem ser registrados
dentro de um período de aplicação de, por exemplo, uma hora (DEAN, 2005). As
condições climáticas (temperatura e UR) necessitam em certos casos, por exemplo,
de registros, na colocação de produto sensível à umidade dentro da embalagem
(DEAN, 2005). Essa informação e os documentos associados-provavelmente um
diário do laboratório-fazem parte das BPLs (DEAN, 2005). O registro, o exame e a
decisão sobre os frascos antes de sua condução para qualquer tipo de ensaio fazem
parte do controle de qualidade (DEAN, 2005). A fim de ter uma boa perspectiva de
sucesso dos ensaios a serem realizados, nenhum teste deve ser executado sem um
bom conhecimento da embalagem, do produto e de como esses dois itens estarão
conjugados (DEAN, 2005). Por exemplo, o aumento da umidade em um produto
sensível somado à observação da existência de tampas soltas sugere
56
imediatamente as questões “as tampas foram apertadas de modo adequado?”, “as
tampas e frascos são adequados?” (DEAN, 2005). Estas perguntas não podem ser
respondidas a menos que sejam adotados uma estratégia disciplinada e registros
detalhados (DEAN, 2005). Essa atitude deve ser aplicada a todo trabalho de
desenvolvimento, bem como aos tópicos mais importantes, tais como o fornecimento
para ensaios clínicos, estudos envolvendo voluntários humanos, etc (DEAN, 2005).
Testes realizados entre produtos e embalagens para definir um conjunto
embalagem/produto apropriado são normalmente denominados estudos de
viabilidade ou investigativos (DEAN, 2005). Uma vez completa essa etapa,
associada ao desenvolvimento de métodos e dados analíticos, geralmente gerados
por testes de armazenamento acelerados, esses resultados devem indicar, com
grande confiabilidade, que a combinação embalagem/produto escolhida apresenta
um perfil aceitável de vida útil ou de estabilidade (DEAN, 2005). A prova final da
correção dessa conclusão é comprovada pelo programa formal de estabilidade, no
qual o produto é obtido na embalagem de comercialização (ou uma réplica desta) e
avaliado por meio de métodos de análise do produto acabado e dos resultados do
teste de armazenamento por um período de até cinco anos (DEAN, 2005). As
condições de armazenamento nesse tipo de programa devem abranger
temperaturas de 4 e 50°C, com experimentos associados a valores baixo e alto de
UR, luz , etc., por períodos de análise de 0 (inicial), 3, 6, 9, 12, 18, 24, 30, 36, 48 e
60 meses (DEAN, 2005). Os organismos reguladores determinam o número de lotes
a serem testados: normalmente, um mínimo de três lotes em escala normal de
produção (DEAN, 2005). A “análise” normalmente envolve pureza, identificação de
produtos de degradação, perda ou ganho de umidade, se for relevante, cargas
microbianas, eficiência do conservante, qualquer troca, interação, adsorção entre o
produto e a embalagem e, finalmente, dados de aparência, sabor, odor, etc., já que
esses aspectos são, muitas vezes, mais facilmente quantificáveis por um observador
do que por meio de métodos analíticos para substâncias puras (DEAN, 2005).
Métodos analíticos específicos são essenciais para a substância ativa principal
(DEAN, 2005). Como certos fármacos degradam de acordo com a equação de
Arrhenius, pode-se escolher uma série de temperaturas de ensaio, tal como 4, 15,
35 (ou 37), 45°C (DEAN, 2005). As temperaturas requeridas são 25 e 40°C, a fim de
adequar-se às regiões temperada e tropical do mundo (DEAN, 2005). Contudo,
deve-se salientar que a maior parte dos medicamentos acaba sendo armazenada
57
em banheiros e cozinhas (preferencialmente fora do alcance das crianças) e, assim,
mesmo condições domiciliares podem ser particularmente intensas enquanto o
produto estiver sendo empregado ou simplesmente armazenado (DEAN, 2005).
Embora o descarte de medicamentos seja recomendado após a duração do
tratamento prescrito como os de venda livre são inevitavelmente armazenados por
períodos mais longos (DEAN, 2005). Os métodos e os controles para
desenvolvimento de medicamentos são intensivos e rigorosos, e o mesmo tipo de
controle é mantido durante as fases de produção, comercialização, etc., finalizando
com a monitoração de qualquer reclamação e/ou relato de efeito adverso (DEAN,
2005). Produtos, uma vez lançados no mercado, devem ser amostrados, por
exemplo, um lote em casa de 50, e submetido a um teste de estabilidade adicional
(conhecido como teste da estabilidade contínuo do produto) para assegurar que o
perfil de vida útil está sendo mantido (DEAN, 2005). Qualquer mudança/alteração
subsequente ao lançamento do produto no mercado, nos processos, na embalagem
ou no próprio produto, não apenas deve ser monitorada de modo similar como
também necessita de avaliações adicionais de consultores em embalagem (DEAN,
2005). O desenvolvimento de embalagens, realizados pelo formulador ou por uma
seção especial de embalagens, deve basear-se em um conhecimento rigoroso de
todos os materiais de embalagem, processos de acondicionamento, técnicas de
análise básicas aplicáveis a papel, vidro, metal, laminados, etc., e em programas
planejados, que propiciem o nível de confiança essencial entre produto e
embalagem (DEAN, 2005). Em muitos casos, essas atividades envolverão
embalagens que agem como acessórios ou separam estes e, assim sendo, há
necessidade de planejar testes com os usuários/pacientes para estabelecer a
eficiência funcional e/ou saber o que pode dar errado sob condições de mau uso
(DEAN, 2005). O último dos procedimentos de aprovação, aplicável a todas
embalagens, é o estabelecimento das suas especificações que se transformarão no
documento-guia para compras e aceitação de futuros fornecimentos de materiais de
embalagem (DEAN, 2005). Enquanto a garantia da qualidade é o elemento
estabelecedor dos procedimentos que mantêm a qualidade, o controle de qualidade
é a atividade para testá-la (DEAN, 2005). Desse modo, materiais de embalagem
recebidos são examinados, a princípio, como um todo, amostrados de acordo com
critérios de amostragem estatístico e, finalmente, examinados-considerando-se as
variáveis e as características que podem constituir defeitos críticos, maiores ou
58
menores, de acordo com os níveis de qualidade aceitáveis (NQA) determinados
(DEAN, 2005). Como o exame verifica aspectos dimensionais, estéticos e funcionais
além da identificação (particularmente relevante para plásticos), assegura que o
material especificado foi recebido (DEAN, 2005). Como as linhas de produção estão
tornando-se cada vez mais rápidas, interrupções devidas a reparos, mau
funcionamento, etc., têm tornado-se um fator mais crítico do que a produção não-
afetiva com relação a influência sobre os custos (DEAN, 2005). Como alternativa à
amostragem estatística de materiais recebidos na empresa, podem ser consideradas
duas outras opções:
1. Amostragem aleatória realizada em um ponto de produção do fabricante
que é isolado e identificado de modo a ser checada pelo usuário.
2. Exigir certificados de análise, que confirma que a qualidade especifica foi
alcançada, por estar de acordo com o esquema de amostragem estatístico
operado pelo fabricante.
Para vários itens, aos quais é essencial uma alta qualidade higiênica, a
amostragem do lote fornecido pode conduzir a um risco adicional de contaminação
particulada ou microbiana (DEAN, 2005). Em tais circunstâncias, os esquemas
alternativos, indicados anteriormente, podem ser empregados para manter a
integridade do lote recebido (DEAN, 2005). Inspeção e controle de qualidade são
itens adicionais à inspeção de acompanhamento do estoque, ao controle das linhas
de produção, tais como de produtos embalados, e ao monitoramento do estoque
armazenado do produto acabado (vedado) (DEAN, 2005). Como mencionado, o
sucesso final de qualquer produto e de sua embalagem pode ser avaliado apenas no
decorrer do tempo, por meio do volume de vendas e de reclamações (DEAN, 2005).
59
6. ANÁLISE DE CONTEÚDO
6.2. Processos Industriais
Um dos processos identificado na LIBBS foi o processo por Batelada, que
consiste em: uma sequência de passos que devem ser executados em uma ordem
definida; quantidades finitas de matérias primas são processadas pelos
equipamentos para produzir finitas quantidades de produtos; o objetivo é produzir
um produto consistente através de repetição, batelada por batelada.
A LIBBS possui a certificação ISO 14000, que é um conjunto de normas que
definem parâmetros e diretrizes para a gestão ambiental para as empresas (privadas
e públicas). Estas normas foram definidas pela International Organization for
Standardization (ISO), em português: Organização Internacional para Padronização.
Estas normas foram criadas para diminuir o impacto provocado pelas empresas ao
meio ambiente. Muitas empresas utilizam recursos naturais, geram poluição ou
causam danos ambientais através de seus processos de produção. Seguindo as
normas do ISO 14000, estas empresas podem reduzir significativamente estes
danos ao meio ambiente. Quando uma empresa segue as normas e implanta os
processos indicados, ela pode obter o Certificado ISO 14000. Este certificado é
importante, pois atesta que a organização possui responsabilidade ambiental,
valorizando assim seus produtos e marca. Para conseguir e manter o certificado ISO
14000, a empresa precisa seguir a legislação ambiental do país, treinar e qualificar
os funcionários para seguirem as normas, diagnosticar os impactos ambientais que
está causando e aplicar procedimentos para diminuir os danos ao meio ambiente.
Um exemplo observado, a água utilizada no processo de limpeza dos misturadores, ,
por exemplo, passa por uma estação de tratamento e uma empresa especializada, é
responsável por avaliar o destino da água, por exemplo, reuso ou descarte.
6.3. Circuitos elétricos
Foram identificados diversos equipamentos elétricos durante as etapas do
processo. Motores elétricos, moto-redutores, sistemas eletro-hidráulicos e eletro-
pneumáticos, painéis e quadros elétricos, controladores lógicos programáveis
(CLPs), controladores de temperatura, controladores de umidade, sensores de
60
pressão, resistências de aquecimento. Todos estes itens englobam os princípios
teóricos de funcionamento elétrico disseminados no decorrer do semestre.
6.4. Física
Uma das etapas do processo, que utiliza os princípios básicos da física é a
compressão, os comprimidos são obtidos através de uma força aplicada nos
punções e nas matrizes, comprimindo assim as partículas formando um compacto.
Nos misturadores os moto-redutores tem a função de aplicar uma força axial
no eixo, fazendo com o que o recipiente entre em rotação, resultando na colisão dos
componentes fármacos para liberação do princípio ativo para obtenção da mistura
desejada. Nas diversas etapas do processo foram encontradas diversos princípios
das leis de Newton, tais como: ação e reação, aceleração e força de atrito.
6.5. Calculo I
Dentro da etapa de mistura, existe um procedimento contendo um tratamento
matemático para a garantir a eficiência e redução de variações na composição da
mistura. A partir da equação:
Onde DP é o do desvio-padrão na proporção dos componentes da amostra
(variação no conteúdo das amostras), p a proporção dos componentes na mistura
total, e n , o número total de partículas na amostra. Em todas as etapas do processo
encontram-se diversos modelos matemáticos para resolução de problemas,
controles, parametrização de operações nas etapas de produção.
6.6. Linguagem de programação
São utilizadas diversas linguagens de programação no processo como um
todo, realizando diversas tarefas. Desde o sistema supervisório, controladores em
geral (temperatura, umidade, pressão, velocidade, tempo), controladores lógico
programáveis, interfaces homem-máquina, etc.
61
7. CONCLUSÃO
Podemos concluir que todo processo de fabricação de comprimidos nos
auxiliaram para o conhecimento de novos recursos tecnológicos para nossa
bagagem técnica e profissional.
A visita na empresa LIBBS pode nos dar uma visão de explanação do
processo de fabricação de comprimidos, e descrever as diversas etapas do
processo, conhecendo assim os diversos tipos de máquinas com níveis de
automação consideráveis, como máquinas com sensores para leitura da presença
da bula nas embalagens dos comprimidos, máquinas para garantir a mistura ideal
dos componentes utilizados na fabricação dos comprimidos dentre outras
designadas para mesma função e garantir a qualidade do produto distribuído ao
consumidor final.
Utilizando fontes bibliográficas na área de farmacêutica conseguimos
encontrar tecnologias desconhecidas por nós, tendo assim uma visão ampla sobre a
área farmacêutica e da área de automação.
62
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
[Twitchel, Summers, Alderborn, Dean, Aulton]: Aulton, M. E. (Ed.). Delineamento de
Formas Farmacêuticas. 2ª edição. Porto Alegre: Artmed, 2005.
Agência Nacional de Vigilância Sanitária ANVISA. Medicamentos. Brasilia. 2012.
Disponível em: <http://portal.anvisa.gov.br/wps/content/Anvisa+Portal/Anvisa/Inicio/
Medicamentos>. Acesso em: 03/11/12.
Associação Brasileira de Normas Técnicas ABNT. Conheça a ABNT. Rio de
Janeiro. 2006. Disponível em: <http://www.abnt.org.br/m3.asp?cod_pagina=929>.
Acesso em: 03/11/12.
Ministério do Trabalho e Emprego MTE. Normas Regulamentadoras. Disponível
em: <http://portal.mte.gov.br/geral/publicacoes/>. Acesso em: 03/11/12.
Agência Nacional de Vigilância Sanitária ANVISA. O Método 5S. Brasilia. 2012.
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Acesso em: 10/11/12.
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Valle, Cyro Eyer do. Qualidade ambiental - ISO 14000. São Paulo: Ed. Senac.
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ANEXO - Comprovante da visita realizada na empresa.