Produção hepática de glicose
Defeitos Metabólicos no DM2
Defeitos Metabólicos no DM2
Resistência insulínica no músculo e adipócito
Reduzida secreção pancreática de insulina
Resistência insulínica hepática
secreção insulínica
secreção glucagon
Resistência Insulínica e DM2
Resistência Insulínica e DM2
Arner P. Trends in Endocrinology and Metabolism 14 (3), 2003
Glucagon
Excursãoglicêmica
pós-prandial
Absorçãointestinal de carboidratos
Absorçãointestinal de carboidratos
Captação hepática de glicose
Captação hepática de glicose
Cessa a produção
hepática de glicose
Cessa a produção
hepática de glicose
Insulina
Pulsatilidade insulínica
deteriorada
Perda da 1a fase de
secreção insulínica
História Natural da Disfunção da Célula ß em
DM2
História Natural da Disfunção da Célula ß em
DM2
Tolerância normal à glicose
Tolerância normal à glicose
TDGTDG DM2DM2
800
6
Padrão de Secreção de Insulina em Diabéticos Tipo 2 e Controles
Normais
Padrão de Secreção de Insulina em Diabéticos Tipo 2 e Controles
NormaisSecr
eçã
o d
e insu
lina (
pm
ol/m
in)
Tempo (hora)10 14 18 22 2 6
700
600
500
400
300
200
100
Normais
Diabetes tipo 2
Polonsky KS – N Engl J Med 1996; 334:777
Componentes da Alteração Glicêmica no DM2
Componentes da Alteração Glicêmica no DM2
Demanda de insulina Demanda de insulina Suprimento de insulina Suprimento de insulina
HiperglicemiaHiperglicemia
GlucagonResistênciainsulínica
Função das células ß
Demanda Insulínica = Resistência Insulínica + Secreção de
Glucagon
Demanda Insulínica = Resistência Insulínica + Secreção de
Glucagon
Resistência Insulínica Resistência Insulínica secreção de Glucagon secreção de Glucagon
Insulina Insulina
AGL AGL
Glicemia Glicemia
Supressão inadequada do glucagon
após refeições e elevação noturna
do glucagon, levando a PHG
Supressão inadequada do glucagon
após refeições e elevação noturna
do glucagon, levando a PHG
Demanda insulínicaDemanda insulínica
DM2: Menor Distribuição da Glicose + Maior PHG
DM2: Menor Distribuição da Glicose + Maior PHG
0.8
1.2
1.6
2.0
2.4
2.8
50 100 150 200 250 300
1.01.52.02.53.03.54.04.5
50 100 150 200 250 300
Glicemia de jejum plasmática (mg/dL)
Clareamento da glicose
(mL/kg • min)
Gliconeogênese e
glicogenólise (mg/kg • min)
Menor distribuição de glicose mediada pela insulina
Excessiva gliconeogênese e glicogenólise
Diagnóstico
Adaptado de DeFronzo RA. Diabetes. 1988;37:667-687.
30 MM
Células
–60 0 60 120 180 240Tempo (min)
Carboidrato
mg
/dL
Glicose120100
80
μU
/mL Insulina
120
80
40
0
90
Glucagon
pg
/mL 120
110
100
Unger RH. N Engl J Med. 1971;285:443-449.
Resposta da Insulina e Glucagon Após Refeição em Não-DiabéticosResposta da Insulina e Glucagon Após Refeição em Não-Diabéticos
Células ß
Ilhotas pancreáticas
Limite das ilhotasPhotomicrograph courtesy of Michael Sarras,
PhD, Rosalind Franklin University of Medicine and Science.
TNG
TDGTNG
TDG
Mitrakou A, et al. N Engl J Med. 1992;326:22-29.
20
25
30
35
40
45
–60 0 60 120 180 240 300
Tempo (min)
Glu
cag
on
(p
mol/
L)
0
100
200
300
400
500
–60 0 60 120 180 240 300
Insu
lin
a (
pm
ol/
L)
Resposta da Insulina e Glucagon Após Refeição em Portadores de
TDG
Resposta da Insulina e Glucagon Após Refeição em Portadores de
TDG
Insulina Glucagon
Muller WA, et al. N Engl J Med. 1970;283:109-115.
80
100
120
140
160
–60 0 60 120 180 240Tempo (min)
Glu
cagon (
pg/m
L)
0
50
100
150
–60 0 60 120 180 240
Insu
lina (
μU
/mL) TNG
DM2
TNG
DM2
Resposta da Insulina e Glucagon Após Refeição em Portadores de
DM2
Resposta da Insulina e Glucagon Após Refeição em Portadores de
DM2
Insulina Glucagon
Incretinas: Visão GeralIncretinas: Visão Geral
Hormônios produzidos no intestino após
ingesta alimentar.Principal função:
estimular produção de insulina pelas
células , de forma glicose-
dependente.Efendic S. et al. Overview of incretin hormones. Horm Met Res 2004; 36: 742-746.
Adaptado de Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498.
Efeito das Incretinas em SadiosDiferença na Resposta à Glicose Oral x
IV
Efeito das Incretinas em SadiosDiferença na Resposta à Glicose Oral x
IV
0 60 120 180
Tempo (min)
Pep
tideo C
(nm
ol/L)
Glic
ose
pla
smáti
ca (
mg/d
L)
200
100
0
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
**
*
*
**
*
0 60 120 180
Tempo (min)
Glicose oral (50g)ou infusão isoglicemica
Glicose IV Glicose oral
Incretinas Regulam Efeitos Metabólicos Múltiplos em Resposta
ao Alimento
Incretinas Regulam Efeitos Metabólicos Múltiplos em Resposta
ao Alimento
Ingesta alimentar
GLP-1
GIP
Controle metabólicoRegula: •Influxo de glicose•Resistência insulínica•Secreção do glucagon•Função aguda das células ß
- Secreção insulínica•Função crônica das células ß
- Proliferação- Efeito anti-apoptótico
Glucagon-like Peptide–1 (GLP-1)
Glucagon-like Peptide–1 (GLP-1)
Estrutura revelada por espectroscopia bidimensional NMRPeptídeo hormonal membro da superfamília do glucagonClivada a partir do proglucagon nas células L intestinais e
neurônios no cérebro/hipotálamoAge através das proteínas G: AMP-c (acoplado ao receptor)Múltiplas ações biológicas
Região N-terminal
Região helicoidal (7–14)
Região ligadora (15–17)
Região helicoidal (18–29)
. Vilsbøll T, Holst JJ. Diabetologia. 2004;47:357-366.
GLP-1 liga-se ao receptor (ligado à prot G) na célula
GLP-1: Mecanismo de Ação Células b
GLP-1: Mecanismo de Ação Células b
Thorens B, Proc Natl Acad Sci USA, 1992; Raufman JP, et al, J Biol Chem, 1992, Holz GG, et al, J Biol Chem, 1995
ReceptorReceptor
GLP-1GLP-1
Fígado: reduz secreção hepática
de glicose
Fígado: reduz secreção hepática
de glicose
Células : inibe secreção de glucagon
Células : inibe secreção de glucagon
Células ß: estimula secreção de insulina glucose-dependente
Células ß: estimula secreção de insulina glucose-dependente
Estômago: GLP-1 lentifica o esvaziamento gástrico
Estômago: GLP-1 lentifica o esvaziamento gástrico
SNC: melhora da saciedade e redução de apetite
GLP-1 - Ações em Múltiplos Órgãos e Sistemas
GLP-1 - Ações em Múltiplos Órgãos e Sistemas
Após ingesta alimentar…
GLP-1 é secretada das células L no intestino
GLP-1 é secretada das células L no intestino
Drucker DJ. Curr Pharm Des 2001; 7:1399-1412Drucker DJ. Mol Endocrinol 2003; 17:161-171
Estímulo glicêmico das células : responsável por metade da secreção pós-prandial de insulina
Ligação do GLP-1 amplifica secreção de insulina glicose-dependente
Quando a concentração de glicose volta ao normal, há redução do efeito GLP-1
Estímulo glicêmico das células : responsável por metade da secreção pós-prandial de insulina
Ligação do GLP-1 amplifica secreção de insulina glicose-dependente
Quando a concentração de glicose volta ao normal, há redução do efeito GLP-1
GLP-1Efeitos na Secreção de Insulina
GLP-1Efeitos na Secreção de Insulina
Gutniak M, et al, N Engl J Med, 1992; Ritzel R, et al, Diabetologia, 1995 Nauck MA, et al, Diabetologia, 1993; Toft-Nielsen, et al, J Clin Endo Met, 2001
0
5
10
15
20
0 60 120 180 240
NTGTDGDM2
Desjejum
**
*****
*
Tempo (min)
*P < .05 vs DM2
GLP-1: Liberação Deteriorada em TDG e DM2
GLP-1: Liberação Deteriorada em TDG e DM2
GLP
-1 (
pm
ol/L)
Adaptado de Toft-Nielsen MB, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723.
Papel da incretina para elevação de peptídeo-C. Normais: 58% Diabéticos: 7,6%
Diab Care 26: 2929-2940, 2003
Nathan DM, et al. Diabetes Care. 1992;15:270-276.
Efeito da Infusão do GLP-1 nas Concentrações Pós-prandiais de Glicose
e Insulina em DM2
Efeito da Infusão do GLP-1 nas Concentrações Pós-prandiais de Glicose
e Insulina em DM2
–30 –15 0 15 30 45 60 75 90 105 120
60
50
40
30
20
10Insu
lina s
éri
ca(m
U/L
)
Tempo (min)
Alimento
250
200
150
100–30 –15 0 15 30 45 60 75 90 105 120
Glic
ose
pla
smáti
ca
(mg/d
L)
GLP-1 (7-37)Salina
Rachman J, et al. Diabetologia. 1997;40:205-211.
0
2
4
6
8
10
12
14
16
00 4:00 8:00 12:00 16:00
LancheLancheAlmoçoAlmoçoDesjejumDesjejum
Não diabetes
Glic
ose
(m
mol/L)
Tempo do dia (h)
GLP-1: Infusão Normaliza Glicemia em DM2
GLP-1: Infusão Normaliza Glicemia em DM2
Salina (diabetes)
GLP-1 (diabetes)
*P < .05
–30 0 30 60 90 120150 180210 240
Tempo (min)
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
* * ** * *
**
0
5
10
15
20
25
30
* ** *
0
50
100
150
200
250
300
GLP-1Saline
**
**
** *
GLP-1: Efeito Terapêutico no DM2
GLP-1: Efeito Terapêutico no DM2
–30 0 30 60 90 120150 180210240
Tempo (min)
–30 0 30 60 90 120150 180210 240
Tempo (min)
Infusão de GLP-1Infusão de GLP-1 Infusão de GLP-1
Glicose (mg/dL)
Peptídeo C (nmol/L)
Glucagon (pmol/L)
Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36:741-744.
A Massa de Células β é Reduzida Significativamente em GJA e DM2
Obesos
A Massa de Células β é Reduzida Significativamente em GJA e DM2
Obesos
*P < .05 vs TNG†P < .001 vs TNG
0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
TNG(n = 31)
GJA(n = 19)
DM2(n = 41)
Volu
me d
e c
élu
las
β (
%)
*
†
Adaptado de Butler A, et al. Diabetes. 2003;52:102-110.
Massa de Células β é Sustentada por Nascimento e Morte Continuada das
Células (Neogênese e Apoptose)
Massa de Células β é Sustentada por Nascimento e Morte Continuada das
Células (Neogênese e Apoptose)
Adaptado de Kemp DM, et al. Rev Endocr Metab Disord. 2003;4:5-17.
Progenitor intra-ilhota Nestin-positiva int
Progenitor derivado do ductoCélulas indiferenciadas Células diferenciadas
Cél. α-
Cél. β
Ducto celular
Activina ABetacellulinaHepatocyte growth factorGLP-1
Ducto pancreático
Lumen
Neogenese(nasciment
o)
Apoptose(morte)GLP-1
30–40 dias
Em modelos experimentais:•GLP-1 estimula neogênese e replicação das
células •GLP-1 aumenta a habilidade compensatória do
organismo em aumentar a massa de células ß
Em modelos experimentais:•GLP-1 estimula neogênese e replicação das
células •GLP-1 aumenta a habilidade compensatória do
organismo em aumentar a massa de células ß
GLP-1: Efeito na Massa de Células Beta
GLP-1: Efeito na Massa de Células Beta
Xu G, et al, Diabetes, 1999; Nie Y, et al, J Clin Invest, 2000, Farilla L, et al, Endocrinology, 2003
Massa de células β
Proliferação de células β
Apoptose de células β
Farilla L, et al. Endocrinology. 2002;143:4397-4408.
0
4
8
12
16
Controle GLP-10
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
Controle0
10
20
30
Controle
P < .001
P < .05P < .01
Efeito do GLP-1 na Massa de Células ß em Ratos Zucker Diabéticos Obesos Efeito do GLP-1 na Massa de Células ß em Ratos Zucker Diabéticos Obesos
GLP-1 GLP-1
Mass
a d
e c
élu
las
ß
(mg)
% P
rolif
era
ção d
e
célu
las
ß
% A
popto
se d
e c
élu
las
ß
GLP-1: Efeito na Massa de Células ß
GLP-1: Efeito na Massa de Células ß
Abraham et al. • Pancreatic Stem Cell Differentiation Endocrinology 2002, 143(8):3152–3161 3153
Insulin Hormone Glucagon-Like Peptide-I Differentiation of Human Pancreatic Islet-
Derived Progenitor Cells into Insulin-Producing Cells
Insulin Hormone Glucagon-Like Peptide-I Differentiation of Human Pancreatic Islet-
Derived Progenitor Cells into Insulin-Producing CellsElizabeth J. Abraham, Colin A. Leech, Julia C. Lin, Henryk
Zulewsky and Joel F. HabenerLaboratory of Molecular Endocrinology, Massachussetts General Hospital,
Howard Hughes Medical Institute, Harvard Medical School, Boston, Massachussetts 02114
Elizabeth J. Abraham, Colin A. Leech, Julia C. Lin, Henryk Zulewsky and Joel F. Habener
Laboratory of Molecular Endocrinology, Massachussetts General Hospital, Howard Hughes Medical Institute, Harvard Medical School, Boston,
Massachussetts 02114
Insu
lin/ID
X-1
Insu
lin/ID
X-1
AA BB CCCONCON +IDX-1+IDX-1 +IDX-1+GLP-1+IDX-1+GLP-1
+/++/+ GLP-IR-/-GLP-IR-/-
The Journal of Biological Chemistry 278 (1): 471–478, 2003
GLP-1: Efeito na Massa de Células ß
GLP-1: Efeito na Massa de Células ß
Glucagon-Like Peptide-I Receptor Signaling Modulates Cell Apoptosis
Glucagon-Like Peptide-I Receptor Signaling Modulates Cell Apoptosis
Yazhou Li, Tanya Hansetia, Bernardo Yusta, Frederic Ris, Philippe A. Halban and Daniel J. Drucker
Yazhou Li, Tanya Hansetia, Bernardo Yusta, Frederic Ris, Philippe A. Halban and Daniel J. Drucker
1.41.21.00.80.60.40.2
0
1.41.21.00.80.60.40.2
0
Apopto
tic
cells
/isl
et
Apopto
tic
cells
/isl
et Day 1 5 7Day 1 5 7 STZ
VechicleSTZVechicle****
******
**
GLP-1: Efeito em DM2 Após 6 Semanas de Infusão
GJ em 4,3 mmol/L
HBA1c em 1,3% (de 9,2% a 7,9%)
AGL de jejum em 30% e AGL médio em 23%
Melhorou sensibilidade insulínica em 77%
Melhorou função das células β• Melhorou a 1a fase de resposta à glicose • Melhorou a 2a fase de resposta à glicose • Melhorou a capacidade secretória máxima
Reduziu peso corporal
Efeitos GI (ex, náusea e vômito) não mencionados
GJ em 4,3 mmol/L
HBA1c em 1,3% (de 9,2% a 7,9%)
AGL de jejum em 30% e AGL médio em 23%
Melhorou sensibilidade insulínica em 77%
Melhorou função das células β• Melhorou a 1a fase de resposta à glicose • Melhorou a 2a fase de resposta à glicose • Melhorou a capacidade secretória máxima
Reduziu peso corporal
Efeitos GI (ex, náusea e vômito) não mencionados
Zander M, et al. Lancet. 2002;359:824-830.
Secreção e Inativação do GLP-1
Secreção e Inativação do GLP-1
Maior liberação do
GLP-1
GLP-1 (9-36)
Inativo
GLP-1 (7-36)Ativo
Alimentomisto
DPP4Ações agudas do GLP-1 secreção insulínica induzida
pela glicose secreção do glucagon e
PHG Retarda o esvaziamento
gástricoMelhora a distribuição da
glicose
Ações de longa duração do GLP-1 biossíntese de insulinaPromove diferenciação das células ß
Adaptado de Deacon CF, et al. Diabetes. 1995;44:1126-1131
t1/2 = 1 a 2 min
Histochemistry by C. Ørskov, Panum Institute, Copenhagen.1. Hansen L, et al. Endocrinology. 1999;140:5356-5363.2. Deacon CF, et al. Am J Physiol. 1996;271(3 pt 1):E458-E464.
Mais de 50% do GLP-1 Secretado é Degradado Antes da Absorção
Plasmática
Mais de 50% do GLP-1 Secretado é Degradado Antes da Absorção
Plasmática
GLP-1 (verde) liberado dentro dos capilares intestinais é imediatamente exposto ao DPP-4 (vermelho)1
>50% do GLP-1 secretado já é degradado antes de chegar na circulação geral1
>40% do GLP-1 circulante já é degradado antes de chegar às células β2
DM2 e Possibilidades Terapêuticas
DM2 e Possibilidades Terapêuticas
Demanda de insulinaDemanda de insulina
Resistência insulínica
Resistência insulínica
Secreção de glucagonSecreção
de glucagonInfluxo de glicose
Influxo de glicose
Inibidores da α-glicosidase
TZDs
Metformina
Função crônicadas células ß
Função crônicadas células ß
Glicose plasmáticaGlicose plasmática
Suprimento de insulinaSuprimento de insulina
Função aguda das células ß
Função aguda das células ß
Insulina
Sulfoniluréias
Glinidas
Retarda o esvaziamento
gástrcoMelhora
saciedade
Inibe a PHGMelhora a
captação deglicose noadipócito e músculo
Aumenta a secreçãoinsulínica
GLP-1: Mecanismos de Ação no Suprimento e Demanda de Insulina
GLP-1: Mecanismos de Ação no Suprimento e Demanda de Insulina
Inibe a secreção do glucagon
GLP-1 oferece um novo mecanismo com múltiplos efeitos potenciais na glicemia
plasmática
Aumenta a síntese deinsulina*
Promove a diferenciação
das células ß
*Estudos pré-clínicos.Adaptado de Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940
Demanda de insulinaDemanda de insulina
Resistência insulínica
Resistência insulínica
Secreção de glucagonSecreção
de glucagonInfluxo de glicose
Influxo de glicose
Função crônicadas células ß
Função crônicadas células ß
Suprimento de insulinaSuprimento de insulina
Função aguda das células ß
Função aguda das células ß
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