NEUTROPENIA CÍCLICA: COMO TRATAR?
Sandra Regina Loggetto
Congresso Brasileiro de Hematologia e HemoterapiaHemo 2006 – Recife - PE
Definição
Neutropenia cíclica: doença rara0,5-1 caso/milhão pessoas
Herança autossômica dominante com expressão variável
Falência de medula óssea: não produz neutrófilosadequadamente
neutropenia que se recupera a cada 14-35 diassendo >90% 21 dias
Alter, BP – Pediatr Clin N Am, 2002, 49:973-988Dale DC Am J Hematol 72:82-93, 2003
Dale DC. Semin Hematol 39:89-94, 2002.
Severe ChronicNeutropenia International
Registry (SCNIR)
1994853 pacientes
América do Norte, Europa, Austrália
Neutropenia crônica graveNeutropenia congênitaNeutropenia cíclica
Neutropenia idiopáticaDale DC Am J Hematol 72:82-93, 2003
Características dos pacientes do SCNIR
883,31,83,33,7
950,40,41,32,9
88,32,80
3,45,5
835,53,44,63,4
RaçaBrancaNegra
AsiáticosHispânicos
Desconhecidas
44,255,8
30,769,3
45,554,5
52,847,1
SexoMF
58,741,3
37,862,2
49,750,3
76,723,3
< 18 anos> 18 anos
20,50,9-88,7
29,91,4-88,7
23,62,4-77
12,90,9-61,4
Idade (anos)Média
intervalo
Totaln=731
%
Idiopátican=238
%
Cíclican=145
%
Congênitan=348
%
Etiologia e patogênese
Todos os casos de neutropenia cíclica clássica tem mutação do gene que codifica a enzima neutrófilo elastase (ELA2)
Enzima dos grânulos dos neutrófilos
Interrupção periódica da produção de neutrófilosna MO, com diminuição da sobrevida dos progenitores mielóides
Mecanismo central: apoptose
Cromossomo 19.p13.3 Aprikyan AA, J Pediatr Hematol Oncol 24:784-786, 2002
Horwitz M - Curr Opin Hematol 10:49-54, 2003Dale DC - Semin Hematol 39:89-94, 2002
Quadro clínico
Apesar de benigna, podem morrer por infecções Depende da gravidade da neutropenia
Lesões boca associadas agengivite crônica
Febre recorrenteFaringite a cada 21 diasEstomatite (ou ciclo do paciente) Infecções bacterianas
Lange RD. - Am J Pediatr Hematol Oncol 3:363-367,1981
Exames laboratoriais HMG
neutropenia < 200
monocitose e eosinofilia compensatórias
Hb e plaquetas normais
pode ADC associada a infecções recorrentes e inflamação
HMG 3x/semana por 6-8 semanas
Ciclo típico = 21 dias – duração neutropenia 3-5 dias
Infecções: nos períodos de neutropeniaFreedman in Hoffman 2004Sievers EL - Blood Rev 10:95-100,1996.Dale DC Am J Hematol 72:82-93, 2003
Exames laboratoriaisMielograma
NormocelularDurante período de neutropenia:
hipoplásica com parada de maturação em mielócitos
ausência de neutrófilos precursores jovenssinais de apoptoseeosinofilia e monocitose
Lange RD - Am J Pediatr Hematol Oncol 3:363-367, 1981Aprikyan AA - Blood 97:147-153, 2001
SCNIR: tratamento entre 1994-1999
5,060
12,02
4,230
10,6
5,370,1812,02
Anos5,440,1411,46
Tempo uso G-CSFMédiaMínimaMáxima
5,900,01190
1,850,0116,67
2,720,1710,14
mcg/Kg/dia10,160,25190
Dose G-CSFMédiaMínimaMáxima
97,610098,895,5AtualG-CSFOutros
58,313
10,14,70,4
13,8
53,815,518,15,95,9
9,7
60118,35,92,8
18,6
60,612,15,54,66
14,7
Antes 1994NadaG-CSFCorticóideGM-CSFImunoglobulinaOutrosDesconhecido
Total(n=731)
%
Idiopática(n=238)
%
Cíclica(n= 145)
%
Congênita(n=348)
%
Tratamento
Tratamento
Citocinas: G-CSF
Desde 1988
Mais de 90% neutropenias crônicas respondem
Aumentam neutrófilos > 1500/mm3
GM-CSF não se mostrou tão eficaz quanto G-CSF
Dale DC Am J Hematol 72:82-93, 2003Zeidler C, Br J Haematol 109:490-495, 2000
Tratamento
Citocinas: G-CSF
Cíclica e idiopática respondem em 1-2 semanas
Neutropenia cíclica: o G-CSF não elimina o ciclo, mas reduz a duração e gravidade dos períodos de neutropenia
Dale DC Am J Hematol 72:82-93, 2003Zeidler C, Br J Haematol 109:490-495, 2000
Tratamento
Citocinas: G-CSF
Dose: 2-3 mcg/kg/dia SC
ajustar para manter neutrófilos > 500
Manter acima 1000, valor em que não tem infecções bacterianas graves.
Reduzir dose se neutrófilos > 5000, até achar a dose ideal para ficar com mais de 1000.
Tratamento
Citocinas: G-CSF SCNIR
G-CSF durante o primeiro ano de tratamentoneutrófilos 0,56 x 109/L +/- 0,057 para 5,48 x 109/L +/- 0,55
Mantém resposta durável por anos com a mesma dose
Eleva a Hb
4% com plaquetopenia (alguns SMD/LMA)
Média anual de aumento de GB em 10 anos
Dale DC Am J Hematol 72:82-93, 2003
Média anual de aumento de neutrófilos em 10 anos
Dale DC Am J Hematol 72:82-93, 2003
Média anual de aumento de Hb em 10 anos
Dale DC Am J Hematol 72:82-93, 2003
Média anual de diminuição de plaquetas em 10 anos
Dale DC Am J Hematol 72:82-93, 2003
Controle quem usa G-CSF
HMG e EF a cada 3 meses
Pode mielograma anual para morfologia e citogenética
Controles
Eventos adversos G-CSF
SMD/LMAEsplenomegaliaHepatomegaliaVasculiteGlomerulonefriteDor óssea leveCefaléia
NÃO ALTERA: crescimento, desenvolvimento, gestação
Predisposição a leucemia/SMD
Síndrome de Kostmann (neutropenia congênita grave)
uso de G-CSF
desenvolvem SMD/LMA
maioria tem pontos de mutação adquirida no receptor de G-CSF, mas também –7 e mutação oncogene RAS
Dong F, N Engl J Med 333:487-493, 1995Bernard T, Br J Haematol 101:141-149, 1998
Tidow N, Blood 88:2369-2375, 1997Tschan CA, Blood 97:1882-1884, 2001
Predisposição a leucemia/SMD
Neutropenia congênita grave em uso G-CSF: 13% leucemia7% SMD
Neutropenia congênita grave sem uso G-CSF: só 4 casos
Risco x benefício uso G-CSF: antes sobrevida média 3 anos, óbitos por infecção
Freedman, MH – Blood, 2000,96:429-436Dong, F – NEJM, 1995,333:487-493Kalra, R – Blood, 1995,86:4579-4586
Predisposição a leucemia/SMD
SCNIR
Em 10 anos: risco cumulativo na neutropeniacongênita de desenvolver SMD/LMA com uso de G-CSF = 21%
Neutropenia cíclica ou neutropenia idiopática: nenhum caso de SMD/LMA
Rosemberg, PS – Blood, 2006,107:4608-4635
Esplenomegalia
Esplenomegalia (4-23 cm), PTI, neutropenia, desconhecida
Indicações esplenectomia
5 casosNeutropenia idiopática
1 casoNeutropenia cíclica
8 casosNeutropenia congênita
Esplenectomia n = 14
< NC11,8%Neutropenia idiopática
< NC12,7%Neutropenia cíclica
38,2%18,2%Neutropenia congênita
Pós-G-CSFPré-G-CSFesplenomegalia 2-3,5 cmSCNIR
Hepatomegalia
11,7%5%Neutropenia idiopática
9,4%9,9%Neutropenia cíclica
34,9% (1o ano)22,2-28,6% (em 10
anos)
20,7%Neutropenia congênita
Pós G-CSFPré G-CSGSCNIR
2 cm
Osteoporese / osteopenia
SCNIR
47,9% casos
Maioria neutropenia congênita
Sem relação com G-CSF
Vasculite
SCNIR
Neutropenia congênita: 3,3%
Neutropenia cíclica: 3,1%
Neutropenia idiopática: 5,9%
Glomerulonefrite
SCNIR
25 casos
50% casos: ITUdoenças autoimune (LES, PHS)diabetispós TMO
Crescimento e desenvolvimento
SCNIR
Baixa estatura encontrada 10-38% dos casos de neutropenia cíclica
Mantém com o tratamento com G-CSF
Sugere ser secundária a gravidade das infecções
Gravidez e fertilidade
SCNIR
Uso prolongado de G-CSF não afeta a gestação e fertilidade
20 casos de gravidez com G-CSF = complicações semelhantes a sem G-CSF crianças fisicamente normais
105 casos de gravidez sem G-CSF
Gravidez e fertilidade
352Neutropenia idiopática
733Neutropenia cíclica
45Neutropenia congênita
Filhos com neutropenia
Mães com neutropenia
SCNIR
Tratamento
Respondedor parcial:neutrófilos 500-1000 com doses altasinfecções ainda presentes
Não respondedor:neutrófilos não sobem com dose G-CSF em
torno de 120 mcg/kg/dia
Não responde a nada - TMO
Transplante de medula óssea
Defeito na regulação da stem cellEm modelos animais é curada com TMO
Lange RD - Am J Pediatr Hematol Oncol 3:363-367,1981
Defeito genético da neutropenia cíclica pode ser transferido de um doador humano afetado para o recipiente durante TMO
Krance RA - Blood 60:1263-1266, 1982
Transplante de medula óssea
SCNIR• 29 transplantes
• 18 por malignização - só 3 sucessos
• 11 por não resposta ou resposta parcial ao G-CSF: 9 curas, HLA relacionado
Zeidler C - Blood 95:1195-1198, 2000
Manuseio da Neutropenia
Causa da neutropenia
Complicações infecciosasNeutropenia grave {<500} e pouca
reserva medular estão relacionadas a infecções bacterianas agudas graves
Manuseio da Neutropenia
Neutropenia
sem neutrófilos para a resposta inflamatória
não localizam a infecção
geralmente são do TGI e pele
rapidamente evoluem para sepsis
Dale DC - Br J Haematol 98:497-501, 1997Chanock SJ - Infect Dis Clin North Am 10:327-343, 1996
Manuseio da Neutropenia
< 500 neutrófilos com monocitopenia e febre
• AB EV de largo espectro rapidamente
• Cobertura para microorganismos comuns em situações de neutropenia (S aureus, P aeruginosa, E coli e Klebsiella spp)
• Se clinicamente bem: ceftriaxone 50-75 mg/kg/dia ambulatorial, coletas de culturas e retornos diários para reavaliação. Qualquer sugestão de toxicidade, internar.
Manuseio da Neutropenia
O AB deve ser dados vários dias após o término da febre
Febre e neutropenia persistentes: cobertura para fungos
Transfusão de granulócitos em sepsis comprovada por gram negativo sem resposta AB após 24-48 horas, com uso de G-CSF para o doador.
Antibiótico profilático não é recomendado.
Dale DC - Br J Haematol 98:497-501, 1997Chanock SJ - Infect Dis Clin North Am 10:327-343, 1996.
Lesões de boca
Infecção grave em dentes, gengiva e mucosas: G-CSF
tratamento dentário regularhigiene oral regular para diminuir
a gengivite
Welte K - Semin Hematol 34:267-278, 1997Sievers EL - Blood Rev 10:95-100,1996
Hammond WP - N Engl J Méd 320:1306-1311, 1989
MortalidadeSCNIR
N Congênita (n=57)• Leucemia: 36,8%• Infecção: 35%• Pós TMO: 12,3%• SMD: 7%• Cardíacos: 3,5%• Falência múltiplos
órgãos: 1,7%• Hemorragia SNC:
1,7%
N cíclica (n=1)• Infecção 100%
N idiopática (n=13)• Infecção: 38,5%• Respiratórias:
13,3%• Pós TMO: 13,3%• Ca colon: 6,7%• Cardíaca: 6,7%• Desconhecida:
13,3%
Conclusões
Pela raridade da patologia, O SCNIR vai permitir melhor conhecimento do manuseio destes pacientes com neutropenia cíclica
G-CSF tem se mostrado eficaz na neutropeniacíclica, melhorando a sobrevida e a qualidade de vida dos pacientes
Mais conhecimentos sobre a fisiopatologia poderá nos levar a novos tratamentos
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