UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO
FACULDADE DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS
Curso de Graduação em Farmácia-Bioquímica
MODULADORES DA GUANILATO CICLASE SOLÚVEL (GCs): UMA
REVISÃO
Isabela Dias Rabelo
Pimenta
Trabalho de Conclusão do Curso de
Farmácia-Bioquímica da Faculdade de
Ciências Farmacêuticas da
Universidade de São Paulo.
Orientador:
Prof. Dr. Roberto Parise Filho
São Paulo
2019
SUMÁRIO
Pág.
LISTA DE ABREVIATURAS
01
RESUMO
02
1. INTRODUÇÃO
03
2. OBJETIVO
05
3. MATERIAIS E MÉTODOS
05
4. RESULTADOS E DISCUSSÃO
06
6. CONCLUSÃO
20
7. BIBLIOGRAFIA
21
1
ATP
eNOS
GCs
GMPc
GTP
HAP
HPTEC
NO
PDE
ROS
LISTA DE ABREVIATURAS
Adenosina Trifosfato
Óxido Nítrico Sintase Endotelial
Guanilato Ciclase Solúvel Monofosfato de guanosina cíclico
Trifosfato de Guanasoni
Hipertensão Pulmonar Arterial
Hipertensão Pulmonar Tromboembólica Crônica
Óxido Nítrico
Fosfodiesterase
Espécies de Oxigênio Reativas
2
RESUMO
PIMENTA, IDR. Moduladores da Guanilato Ciclase Solúvel: uma revisão. Trabalho de Conclusão de Curso de Farmácia-Bioquímica – Faculdade de Ciências Farmacêuticas – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2019.
INTRODUÇÃO: O óxido nítrico é uma espécie sinalizadora envolvida na regulação de diversos processos fisiopatológicos, atua por meio da ligação à enzima guanilato ciclase solúvel que catalisa a síntese do segundo mensageiro monofosfato de guanosina cíclico a partir de trifosfato de guanosina, em uma via denominada NO-GCs-GMPc. Atualmente, uma variedade de abordagens que visam modificar farmacologicamente essa via estão disponíveis ou em fase de avaliação pré-clínica ou clínica. As estratégias que provocam aumento pronunciado GMPc são conhecidas pela utilização de doadores de NO ou por ação direta sobre GCs usando estimuladores GCs e/ou ativadores GCs. Apesar de grande potencial terapêutico, dentro da classe dos ‘Estimuladores da GCs’, apenas um fármaco, o riociguate. OBJETIVO: Realizar um levantamento bibliográfico sobre as principais moléculas, em desenvolvimento pré-clínico ou clínico, capazes de atuar como moduladores da guanilato ciclase solúvel e entender quais são os mecanismos moleculares que regem a ação destas moléculas sobre os sistemas em estudo e em condições patológicas diversas. MATERIAIS E MÉTODOS: Foi realizada uma revisão bibliográfica sobre o tema utilizando as bases científicas PubMed e Google Acadêmico para pesquisar referências bibliográficas sobre os Moduladores da Guanilato Ciclase solúvel entre os anos de 2012 até 2019. RESULTADOS: O comprometimento da via de sinalização do NO é amplamente reconhecido como uma marca das doenças cardiovasculares, como insuficiência cardíaca, hipertensão arterial e hipertensão pulmonar. Por esse motivo intervenções farmacológicas que aumentem a sinalização do NO, podem restaurar a função vascular e melhorar os desfechos clínicos, não apenas em doenças cardiovasculares, mas em patologias associadas e depedentes da sinalização de NO. Moléculas capazes de modular os níveis de formação do segundo mensageiro e que tenham como alvo a GCs representam uma estratégia interessante para tratar grande diversidade de doenças que apresentam alterações na via NO-GCs-GMPc CONCLUSÃO: Considerando a classe dos moduladores da GCs pode se dizer que a descoberta da mesma representa um importante avanço para tratamento de doenças associadas a via NO-GCs-GMPc.
Palavras-chave: Estimulador da GCs, Ativadores da GCs, Via NO-GCs-GMPc, riociguate, vericiguate, praliciguate, olinciguate, ataciguate e cinaciguate.
3
1. INTRODUÇÃO
O óxido nítrico (NO) é uma espécie sinalizadora envolvida na regulação de
diversos processos fisiopatológicos (Stasch et al., 2011; Evgenov et al., 2006). O
NO, por meio da ligação à enzima guanilato ciclase solúvel (GCs), catalisa a
síntese do segundo mensageiro monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) a partir
de trifosfato de guanosina (GTP), em uma via denominada NO-GCs-GMPc
(Figura 1) (Evgenov et al., 2006).
Figura 1: Caracterização da via NO-GCs-GMPc.
Neste contexto, o GMPc é responsável por mediar os efeitos benéficos do NO
no metabolismo e também em diversos sistemas como cardiovascular, fibrótico,
imunológico, neurológico (Farah et al., 2018) e cardiopulmonar (Evgenov et al.,
2006; Farah et al., 2018) e, além disso, desempenha importante papel na
regulação de processos que influenciam proliferação celular, fibrose e inflamação
(Stasch et al., 2009). Um dos elementos-chave desse sistema é a enzima GCs,
um heterodímero constituído por duas sub-unidades α e β (Stasch et al., 2009),
onde o NO, pela ligação ao grupo heme presente na sub-unidade , provoca uma
mudança conformacional ativando o domínio catalítico e aumentando a conversão
4
de GTP em GMPc, numa razão de 200 vezes (Evgenov et al., 2006).
Atualmente, uma variedade de abordagens que visam modificar
farmacologicamente a via NO-GCs-GMPc e aumentar os níveis GMPc estão
disponíveis ou em fase de avaliação pré-clínica ou clínica. As estratégias que
provocam aumento pronunciado GMPc são conhecidas pela utilização de
doadores de NO ou por ação direta sobre GCs usando estimuladores GCs e/ou
ativadores GCs, ou impedindo a degradação do GMPc pelo bloqueio de
fosfodiestereases (PDE) (Krishnan et al., 2018).
Neste contexto, os estimuladores GCs vem apresentando crescente interesse
como moléculas terapeuticamente úteis para o tratamento de diversas doenças
(Evgenov et al., 2006), as quais foram também associadas a uma sinalização
debilitada e alteração na homeostase da via NO-GCs-GMPc (Buys et al., 2018),
como aquelas relacionadas ao sistema nervoso central, renal, gastrintestinal,
hepático e, em especial, as cardiopulmonares (Tsai et al., 2009). No caso dessa
última, estudos demonstram que compostos que estimulam a GCs apresentam
ação independente e sinérgica ao NO para restauração dos efeitos vasculares
benéficos em pacientes que apresentam algum tipo de comprometimento na via
NO-GCs-GMPc, como no caso de Hipertensão Pulmonar (HAP) e de Hipertensão
Pulmonar Tromboembólica Crônica (HPTEC) (Pichl et al., 2012; Lang et al.,
2012).
O riociguate é o único fármaco, da classe dos estimuladores de GCs, aprovado
pelo FDA para o tratamento de HAP e HPTEC inoperável ou persistente, sendo
que, no Brasil, a aprovação é condicionada apenas para a última situação
patológica (FDA, 2013; EMA, 2013; ANVISA; 2015). O fármaco atua na via NO-
GCs-GMPc, pela ligação à GCs iniciando cascata de sinalização positiva que irá
estimular diretamente a GCs independentemente de NO e/ou aumentar a
sensibilidade da GCs ao NO endógeno pela estabilização da ligação NO-GCs
(FDA, 2013; Narang et al., 2015; Egnov et al., 2006).
5
Apesar de grande potencial terapêutico, dentro da classe dos ‘Estimuladores
da GCs’, apenas um fármaco, o riociguate, está disponível no mercado, e outros
três, vericiguate, praliciguate e olinciguate, encontram-se em estudos clínicos
(Follmann et al., 2017).
Os ativadores da GCs compõem, juntamente com os estimuladores da GCs, a
classe dos ‘Moduladores da GCs’. Neste caso, sendo que os ativadores da GCs
atuam sem a presença de NO na molécula GCs oxidada ou heme-free, sendo
caracterizadas como substâncias NO- e heme-independentes (Elgert et al., 2019;
Hu et al; 2017; Tran et al., 2016).
Neste trabalho, a descoberta, o mecanismo de ação e a utilidade clínica destes
compostos são revistas e seu potencial para o tratamento de diversas doenças
são também discutidas.
2. OBJETIVO(S)
Realizar um levantamento bibliográfico sobre as principais moléculas, em
desenvolvimento pré-clínico ou clínico, capazes de atuar como moduladores da
guanilato ciclase solúvel (GCs). Ademais, busca-se entender quais são os
mecanismos moleculares que regem a ação destas moléculas sobre os sistemas
em estudo e em condições patológicas diversas.
3. MATERIAIS E MÉTODOS
Para a construção deste trabalho foram revisadas as publicações do PubMed
e Google Acadêmico do período de 2012 até 2019, em inglês e português,
utilizando as palavras chaves “Estimulador da GCs”, “Ativadores da GCs”, “Via
NO-GCs-GMPc”, “riociguate”, “vericiguate”, “praliciguate”, “olinciguate”,
“ataciguate” e “cinaciguate”.
Nesta revisão bibliográfica serão considerados tanto os trabalhos de revisão
6
como artigos inéditos, seguindo os critérios abaixo:
3.1 Critérios de inclusão:
Artigos que elucidem a função da via do óxido nítrico e correlação com
modulação da atividade de GCs;
Artigos sobre a evidência farmacológica e clínica dos estimuladores da GCs
em doenças cardiopulmonares, entre outras;
Artigos relatando o desenvolvimento de novas moléculas e que tragam
perspectiva para a classe terapêutica.
3.2 Critérios de exclusão:
Artigos que tratem exclusivamente sobre ativadores da GCs;
Artigos que não tratem sobre a classe de medicamento de interesse para
essa revisão, como doadores de NO e inibidores da PDE5.
Para contextualização e compreensão do panorama que envolve o tema
foram utilizados textos que contenham comentários ou críticas de especialistas
de livre acesso ou disponíveis na universidade, livros didáticos disponíveis na
biblioteca do campus e sites oficiais do governo.
4. RESULTADOS E DISCUSSÃO
Foram identificados 102 artigos durante a busca na base de dados. 35 artigos
foram incluídos de acordo com o critério de seleção (Figura 2).
7
Figura 2: Fluxograma com critério de exclusão.
Via NO-GCs-GMPc e a modulação do segundo mensageiro
O sistema de sinalização NO-GCs-GMPc tem um papel central na fisiologia e
tem sido um alvo importante para intervenções terapêuticas (Buys et al., 2018).
Essa via é indispensável para a homeostasia de tecidos e órgãos e é uma
reguladora chave nos sistemas cardiovascular e pulmonar (Breitenstein et al.,
2016).
A cascata de sinalização (Figura 3) se inicia com a formação de NO, produzido
pelo óxido nítrico sintase endotelial (eNOS), nas células endoteliais. O NO é um
radical gasoso do nitrogênio que atua como um molécula sinalizadora (Das Gupta
et al., 2016) e após se difundir para outros tecidos vizinhos, como células
musculares lisas do endotélio vascular e cardiomiócitos, liga-se à enzima citosólica
guanilato ciclase solúvel reduzida (GCs reduzida ou nativa) que irá catalisar a
conversão de guanosina trifosfato (GTP) em guanosina monofosfato cíclico
(GMPc), segundo mensageiro da cascata de sinalização (Breitenstein et al., 2016;
Das Gupta et al., 2016).
8
Figura 3: Cascata de sinalização da Via NO-GCs-GMPc (Adaptado de Gladwin, 2006).
GCs é um heterodímero intracelular composto por duas sub-unidades e . A
extremidade da sub-unidade ancora a porção heme proteica que possui um
átomo ferroso central (Fe2+), sendo este o sítio de ligação com alta afinidade para
a molécula de NO (Sandner, 2018). Quando NO se liga de forma reversível à
porção heme, GCs sofre alteração conformacional que ativa o domínio catalítico e
aumenta a conversão de GTP em GMPc (Makrynitsa et al., 2019). A GCs é uma
enzima sensível ao estresse oxidativo e, por isso, em determinadas situações a
enzima pode ser encontrada nas formas oxidada, onde o átomo ferroso central é
encontrado como Fe3+ e não mais como Fe2+, levando a menor atividade e
responsividade à presença de NO (Sandner, 2018; Das Gupta et al., 2016; Koress
et al., 2016; Nossaman et al., 2012). Além das formas nativa e oxidada, a GCs
pode ser encontrada sem a porção heme proteica (heme-free), sendo essa forma
não responsiva à presença de NO. A forma heme-free não é responsiva ao NO e
pode ser classificada como disfuncional (Sadner, 2018; Follmann et al., 2013).
Essa forma é rapidamente degradada por ubiquitinação (Follmann et al., 2013),
sistema proteolitico especializado, onde porteínas defeituosas são degradadas por
um sistema dependente de ATP. Nas células eucarióticas, as proteínas são
9
marcadas por uma ligação covalente com a ubiquitina, proteína altamente
conservada. A proteólise dependente da ubiquitina é realizada pelos
proteossomos e é crítica para a regulação de muitos processos celulares (Nelson
et al., 2006).
O GMPc, produto resultante da ação da GCs, é um segundo mensageiro que
interage e modula três diferentes tipos de proteínas intracelulares (proteínas
quinases dependentes de GMPc, canais de ion regulados por GMPc e
fosfodiesterases). A ativação/inativação das diferentes cascatas ocasiona os
efeitos celulares e fisiológicos (Follmann et al., 2017; Lian et al., 2017), que incluem
vasodilatação, inibição da proliferação de células musculares lisas, prevenção de
fibrose e efeitos antitrombóticos e anti-inflamatórios (Das Gupta et al., 2016). A
ativação da proteína quinase G pelo GMPc causa fosforilação de muitos alvos
descendentes , resultando em relaxamento do músculo liso e vasodilatação
(Thoonen et al., 2013; Ghofrani et al., 2009)
Atualmente, segundo Buys et al (2018), o comprometimento da via de
sinalização do NO é amplamente reconhecido como uma marca das doenças
cardiovasculares, como insuficiência cardíaca, hipertensão arterial e hipertensão
pulmonar, e é associado a fatores de risco cardiovasculares, como idade,
tabagismo e diabetes. Por esse motivo intervenções farmacológicas que
aumentem a sinalização do NO, sendo por aumentar a biodisponibilidade do NO
ou aumentando a ativação da via NO-GCs-GMPc, podem restaurar a função
vascular e melhorar os desfechos clínicos, não apenas em doenças
cardiovasculares, mas em patologias associadas e depedentes da sinalização de
NO.
Via NO-GCs-GMPc nas doenças cardiopulmonares
O papel do NO nas doenças cardiopulmonares e cardiovasculares vêm sendo
extensamente estudado, sendo atribuído ao NO um papel protetor na hipertensão
arterial, hipertensão pulmonar e doenças tromboembólicas. A menor produção
10
e/ou biodisponibilidade de NO vem sendo caracterizada em diversas doenças
(Zago et al., 2006)
A biodisponibilidade de NO assim como a funcionalidade da GCs dependem do
status redox do organismo. Em condições de estress oxidativo, disponibilidade de
espécies de oxigênio reativas (ROS) podem pertubar a via NO-GCs-GMPc em
diferentes níveis, como inativação da eNOS, NO e sGC. O resultado dessa
inativação é a diminuição do cGMP disponível levando a disfunção endotelial,
vasoconstrição, rigidez e remodelação vascular e diminuição no fluxo sanguíneo
renal e coronário com aumento da insuficiência do funcionamento dos respectivos
órgãos (Breitenstein et al., 2016).
O eixo NO-GCs-GMPc comprometido pode ser considerado um alvo racional
para a intervenção terapêutica. Existem alguns tratamentos disponíveis a certo
tempo, porém eles possuem limitações. Os tratamentos que fazem reposição de
NO possuem desvantagens como resistência, desenvolvimento de tolerância,
curta duração do efeito e ausência de especificidades (Lian et al., 2017).
Além da reposição de NO, existem tratamentos que diminuem a degradação de
GMPc através do uso de inibidores de fosfodiesterase (PDE), enzima responsável
pela degradação do GMPc, que, quando inibida, aumenta os níveis de GMPc e
também os efeitos do NO endógeno. Porém, o funcionamento desse tratamento
depende da presença de NO suficiente para a geração de quantidades
significativas de GMPc. Caso a biodisponibilidade de NO seja muito limitada, os
pacientes poderão não responder à inibição das PDE (Lian et al., 2017;
Breitenstein et al., 2016).
Recentemente, a descoberta de moléculas que modulam (ativando ou
estimulando) a atividade da GCs tem aumentado o interesse da via NO-GCs-
GMPc como um potencial alvo terapêutico não somente em doenças
cardiopulmonares, mas também doenças como anemia falciforme, doenças do
sistema nervoso central e esclerose sistêmica (Buys et al., 2018).
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Moduladores da GCs
Os efeitos benéficos do NO são mediados pela conversão de GTP em GMPc
pela GCs e, neste contexto, moléculas capazes de modular os níveis de formação
do segundo mensageiro e que tenham como alvo a GCs representam uma
estratégia interessante para tratar grande diversidade de doenças que
apresentam alterações na via NO-GCs-GMPc (Makrynista et al., 2019; Buys et
al., 2018). Segundo Kroress et al. (2018), os moduladores da GCs mantêm a
eficácia da via NO-GCs-GMPc em condições de baixos níveis de NO, como a
baixa produção de NO endógeno e quando o status redox compromete a GCs
(Koress et al., 2016).
Essa classe de medicamentos foi inicialmente notada por conta de suas
propriedades vasodilatadoras e considerada uma alternativa promissora para os
nitrovasodilatadores, que são conhecidos por causar resistência ao NO exógeno,
após exposição repetida (Tsai et al.,2009).
Atualmente, duas classes de fármacos estão disponíveis e modulam a
atividade da GCs, a saber: i) ativadores da GCs e ii) estimuladores da GCs (Buys
et al., 2018; Lian et al., 2017; Das Gupta et al., 2016; Breitenstein et al., 2016;
Koress et al., 2016).
Ativadores da GCs
Ativação da GCs induzida pelo NO requer a presença de um domínio heme
reduzido (Fe2+). A remoção ou oxidação desse domínio heme irá resultar em uma
molécula GCs não sensível ao NO, o que pode ocorrer em situações de estresse
oxidativo. Uma nova classe de medicamento, ativadores da GCs pode superar
esse obstáculo ativando diretamente a GCs sem a presença da domínio heme
(Tsai et al., 2009).
Os ativadores da GCs se ligam à forma heme-free e à forma oxidada da
12
enzima, sendo caracterizadas como substâncias NO- e heme-independentes,
atuam mimetizando o domínio heme reduzido da GCs, como está representado
abaixo (figura 04) (Elgert et al., 2019; Hu et al; 2017;Tran et al., 2016). Apesar
dessa interação levar a ativação da GCs, ela também previne a degradação da
forma heme-free ao mantê-la em sua forma oxidada (Tran et al., 2016).
Figura 4: Mecanismos propostos de ação dos Ativadores da GCs (A) quando o grupamento heme encontra-se ausente (1) ou presente com o ferro no estado
oxidado (2). (Adaptado de Surmeli & Marletta, 2012).
Como nesse caso a enzima deve estar oxidada para que os ativadores da GCs
agirem, eles são importantes para condições que possuem um alto estress
oxidativo, como na anemia falciforme (Conran et al., 2019; Breitenstein et al.,
2016).
Atualmente não existe nenhum farmáco dessa classe aprovado para uso
(Breitenstein et al., 2016). Entretanto, duas moléculas vem sendo estudadas para
diferentes indicações, sendo essas o ataciguate e o cinaciguate (Follman et
al.,2012).
13
Figura 05: Estrutura química dos ativadores da GCs
O ataciguate se mostrou responsável por melhorar a função vasomotora e
redução da ativação de plaquetas em ratos com insuficiência cardíaca congestiva,
porém os dados referentes a sua eficácia clínica nos estudos conduzidos para
estenose da válvula aórtica e dor neuropática ainda não foram publicados (Conran
et al., 2019; Breitenstein et al., 2016).
O cinaciguate é um potente ativador da GCs que promove vasodilatação e
atenua a hipertensão pulmonar, disfunção endotelial, agregação plaquetária e
trombose em modelos experimentais (Conran et al., 2019).
Diversas evidências sugerem que o cinaciguate se liga a GCs de forma similar
á molécula heme presente na sub-unidade quando a GCs está em sua forma
nativa (Figura 6) (Schmidt et al., 2009).
14
Figura 6: (a) GCs nativa com molécula heme na sub-unidade . (b) Proposta de
ligação do cinaciguate à GCs (retirado de Schmidt et al., 2009).
No entanto, o mesmo possui meia vida curta e apesar de ter obtido sucesso
em estudos pré-clínicos, não demonstrou eficácia significativa em estudos clínicos
com pacientes com insuficiência cardíaca aguda descompensada, e inclusive foi
associado com hipotensão em alguns pacientes (Erdmann et al., 2013).
Estimuladores da GCs
Os estimuladores da GCs atuam quando a enzima GCs está no seu estado
nativo, com o domínio heme no estado reduzido. A molécula de NO se liga ao
domínio heme da GCs e potencializa o sinal da enzima ao aumentar a produção
de GMPc (Figura 7) (Buys et al., 2018). Acredita-se que essas moléculas
sensibilizem a GCs aos baixos níveis de NO biodisponíveis pela estabilização do
complexo heme, mantendo assim a enzima em sua configuração ativa
(Ghofrani et al., 2017) Apesar de possuir ação sobre GCs na ausência ou em
baixas concentrações de NO, os estimuladores possuem maior eficácia quando
na presença de NO endógeno (Buys et al., 2018; Breitenstein et al., 2016).
15
Figura 7: A. Estimuladores da GCs estimulam a via independentemente de NO via sítio de ligação distinto; B. Estimuladores da GCs sensibilizam a via ao NO endógeno pela
estabilização da ligação NO-GCs
Os estimuladores de GCs pertencem a classe de compostos conhecidos como
pirazolo aminopirimidinas, que consistem de um anel pirazol ou pirazolopiridina
ligado ao núcleo aminopirimidínico (Figura 8). Atualmente, além do já aprovado
riociguate, 5 outras moléculas, estruturalmente similares, estão em diferentes
estágios de desenvolvimento para diferentes indicações. São elas: vericiguate,
praliciguate, olinciguate, BAY-41-8543 e BAY-41-2270.
16
Figura 8: Estrutura química dos Estimuladores da GCs
Riociguate
Riociguate foi o primeiro farmáco da classe a ser aprovado para uso. O
fármaco possui um modo de ação dual de estimulação direta da GCs
independente do NO e também sensibilizando a GCs ao NO endógeno por meio
da estabilização da ligação NO-GCs, levando ao aumento de GMPc intracelular
(Lian et al., 2017).
O uso deste fármaco foi avaliado e aprovado para o tratamento de HAP e
HPTEC. Em termos gerais, os pacientes tratados com riociguate demonstraram
melhora clínica, tendo uma melhor performance no teste de caminhada de 6
minutos, que avalia capacidade física, melhora hemodinâmica e de dispnéia e em
qualidade de vida comparado com pacientes tratados com placebo adicionado ao
tratamento padrão (Breitenstein et al., 2016). A aplicação dessa molécula em
outras doenças cardiovasculares é limitada por conta da curta meia vida da
mesma no organismo (Follmann et al., 2017)
17
As propriedades vasodilatadoras de riociguate foram demonstradas em
diversas preparações de músculo liso ex-vivo, sendo que testes com diferentes
preparados (coração de rato, aorta de coelho, artérias coronárias de porco,
artérias de coelho e pulmões de camundongos) apresentaram vasodilatação,
redução da vasocontrição e redução da perfusão coronariana sem afetar a
pressão ventricular esquerda ou frequência cardíaca (Stasch et al., 2013).
Após estudos pré-clínicos com resultados favoráveis, a farmacocinética e
farmacodinâmica de doses orais únicas riociguate foram investigadas, sendo que
nestes estudos, o riociguate demostrou efeitos benéficos nos parâmetros
hemodinâmicos e função cardíaca em pacientes com hipertensão arterial
pulmonar e hipertensão pulmonar tromboembólica crônica (Grimminer et al.,
2009; Frey et al., 2013).
O estudo de fase III CHEST-1 foi um estudo clínico randomizado, controlado
por placebo e 261 pacientes que apresentavam HPTEC inoperável ou persistente
após cirurgia. Nesse estudo riociguate melhorou de modo significativo o teste de
caminhada de 6 minutos, resistência vascular periférica, tempo para piora clínica
e foi bem tolerado. Este foi o primeiro estudo a demonstrar eficácia clínica
significativa com um estimulador da sGC em um estudo clínico controlado por
placebo (Ghofrani et al., 2013; Simonneau et al., 2016).
O estudo CHEST-2, teve como objetivo extender a avaliação dos pacientes do
estudo CHEST-1. Neste foram incluídos 237 pacientes dos 261 pacientes que
participaram do CHEST-1 e foi possível confirmar os resultados apresentados no
primeiro estudo. Sendo os resultados de melhora no teste de caminhada de 6
minutos apresentados com 1 ano de tratamento foram mantidos no estudo de
extensão, assim como a diminuição do tempo para piora clínica e resistência
vascular (Simmoneau et al., 2015; Halank et al., 2017).
18
Para HAP foram realizados dois estudos, sendo eles o PATENT-1, estudo
randomizado, controlado por placebo que incluiu 443 pacientes (Ghofrani et al.,
2015). E o estudo PATENT-2, que foi uma extensão do PATENT-1 e incluiu um
total de 405 pacientes (Ghofrani et al., 2016; Rubin et al., 2015).
Os resultados de ambos os estudos demonstraram melhora significativa e
constante na capacidade de exercício físico dos pacientes em tratamento com
riociguate; a eficácia foi demonstrada através de outros desfechos clínicos como
classificação da classe funcional, tempo para piora clínica e escore de dispnéia
(Ghofrani et al., 2015; Rubin et al., 2015; Ghofrani et al., 2016; Hoeper et al., 2017;
Halank et al., 2017).
Vericiguate
Vericiguate é um estimulador da GCs, que induz a produção do segundo
mensageiro, GMPc (Greenberg, 2016). Foi feita uma otimização na molécula para
melhora do perfil farmacocinético e após estudos pré-clínicos e clínicos a
molécula apresentou maior meia vida, podendo ser administrada uma vez ao dia,
sendo que riociguate é administrado três vezes ao dia (Follmann et al., 2017).
A molécula foi estudada em fase 2 para o tratamento de Insuficiência Cardíaca
com redução da fração de ejeção e Insuficiência Cardíaca com fração de ejeção
preservada, e após os resultados decidiu-se seguir com a investigação apenas
para o tratamento de Insuficiência Cardíaca com redução da fração de ejeção
(Breitenstein et al., 2016).
A insuficiência cardíaca é associada com um aumento da inflamação e
disfunção vascular, acompanhada de fração reduzida de NO, molécula que
assegura a vasodilatação em individuos saudaveis atuando na via NO-GCs-
GMPc (Screever et al., 2017).
Em estudo de fase 2 os resultados demonstraram que vericiguate melhora
19
medidas de qualidade de vida específicas da doença, incluindo capacidade fisica,
e na continuidade dos estudos os pacientes serão avaliados para capacidade de
se exrcitar, por testes de exercicios cardiopulmonares e teste de caminhada de 6
minutos (Buys et al., 2018).
Praliciguate
Molécula sendo estudada para o tratamento de Insuficiência Cardíaca com
fração de ejeção preservada e para Nefropatia diabética, atualmente em fase 2
de desenvolvimento (Buys et al., 2018).
Na insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada, doença que ainda
não possui opção de tratamento aprovada, após os resultados dos estudos pré-
clínicos existe a hipótese que o tratamento com praliciguate irá melhorar função
endotelial na sistema vascular coronário e sistêmico, melhorar circulação
sanguínea nos músculos estriados e reduzir inflamação e fibrose (Buys et al.,
2018).
Para nefropatia diabética o estudo de fase 2 se baseou nos resultados dos
estudos pré-clínicos e o papel da via NO-GCs-cGMP na sinalização fisiológica do
rim, e acredita-se que esse fármaco irá melhorar circulção sanguínea renal,
reduzir inflamação renal e fibrose. O estudo de fase 2 irá avaliar a segurança,
tolerabilidade e avaliar seu efeito na função renal em adultos com diabetes
mellitus tipo 2 e albuminuria que estão sendo tratados com o tratamento padrão
de inibidores do sistema renina-angiotensina (Buys et al., 2018).
Olinciguate
Molécula em fase 2 de desenvolvimento, sendo estudada para o tratamento
de acalasia e anemia falciforme. Esta apresenta rápia absorção, tempo de meia
vida adequado para posologia uma vez ao dia (Conran et al., 2019).
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Na anemia falciforme o organismo possui NO insuficiente, associado com a
liberação da hemoglobina dos eritrócitos, que se liga ao NO com alta afinidade,
reduzindo sua biodisponibilidade. O estudo de fase 2, que tem planejado o registro
de 88 pacientes com anemia falciforme, pretende avaliar a segurança,
tolerabilidade, farmacodinâmica e farmacocinética de 3 níveis de dose de
olinciguate comparado com placebo quando administrados diariamente por 12
semanas,. Os estudos pré-clínicos e de fase 1 sugerem que pode haver uma
melhora do déficit de NO e proteção contra vaso oclusão e dano aos órgãos
(Conran et al., 2019; Buys et al., 2018).
5. CONCLUSÕES
Considerando o cenário dos estimuladores da GCs, avaliados nessa revisão,
pode se dizer que a descoberta da mesma representa um importante avanço
para tratamento de doenças associadas a via NO-GCs-GMPc, com potencial
para tratamento de diversas doenças associadas a alguma deficiência na
mesma. O estímulo da GCs e a sensibilização ao NO endógeno são um novo
modo de ação que pode ajudar no tratamento de diversas patologias, como já
vem ajudando no tratamento de HAP e HPTEC.
Quanto aos ativadores da GCs, apesar de diversos estudos realizados, a
falta de uma molécula aprovada para uso mostra que ainda são necessários
estudos referentes a essa classe, para melhor compreensão da via e talve para
realização de modificações moleculares que diminuam os efeitos colaterais.
Atualmente é dado um maior destaque para o tratamento de doenças
cardiopulmonares que possuem deficiência na via NO-GCs-GMPc, devido a
molécula já aprovada, mas lembrando-se da capacidade anti-fibrótica, anti-
proliferativa e anti-inflamatória do segundo menssageiro GMPc é possível
avaliar o potencial deste alvo terapêutico para diversas outras doenças. Quanto
aos ativadores da GCs, eles possuem um grande potencial em doenças com
alto estresse oxidativo.
21
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