A. Melanoma maligno originado en Nevus Congénito
B. Estereotipo de Melanoma Cutáneo
C. Melanoma Pequeño (pápula pigmentada de menos de 3mm)
D. Melanoma in situ
E. Melanoma, invasión temprana
F. Melanoma nodular originado en Melanoma in situ
Interrogantes
• ¿Cómo evaluamos Clark en Melanoma Polipoide – Nodular?
• ¿Cómo consideramos la extensión a la adventicia perianexial del folïculo?
MELANOMA CUTANEO: Escisión, Re-escisión
MACROSCÓPICOTipo de EspécimenTumor Macroscópico___ Sitio de TumorEspecifique (de ser conocido): _________________________________________ No especificadoTamaño de LesiónLa mayor dimensión: ___ cm *Dimensiones Adicionales: ___ x ___ el cm ___ ___ No puede ser determinado Nódulo(s) satélite___ Ausente ___ Presente (especificar): ___________________________________________ No Puede ser determinado *Pigmentación
MICROSCÓPICO
Tipo HistológicoUlceración ___ Presente ___ AusenteProfundidad de Invasión Especificar: ___mm
Márgenes Márgenes Laterales___ Distancia del melanoma invasivo al margen lateral más cercano: ___ mm Especificar la posición, si es posible: _____________________________Melanoma In situ Distancia del melanoma in situ al margen lateral más cercano: ___ mm Especificar la posición, si es posible: _________________________________ Comprometido por melanoma in situEspecificar la posición, si es posible: ______________________________ Margen Profundo___ No puede ser evaluado ___ No comprometido por Melanoma Invasivo. Distancia del melanoma invasivo al margen: ___ mm Especificar la posición, si es posible: _________________________________ Comprometido por melanoma invasivo Especificar la posición, si es posible: ______________________________
*Invasión Venosa*Invasión Venosa* ___ Ausente * ___ Ausente * ___ Presente * ___ Presente * ___ Indeterminada* ___ Indeterminada*Invasión Perineural *Invasión Perineural * ___ Ausente * ___ Ausente * ___ Presente * ___ Presente * ___ Indeterminada* ___ Indeterminada*Infiltración Linfocitica Tumoral *Infiltración Linfocitica Tumoral * ___ Ausente * ___ Ausente * ___ No enérgica * ___ No enérgica * ___ Enérgica* ___ Enérgica*Regresión Tumoral *Regresión Tumoral * ___ Ausente * ___ Ausente * ___ Presente menor del 75 % de * ___ Presente menor del 75 % de
la lesiónla lesión* ___ Presente mayor del 75 % * ___ Presente mayor del 75 % *Índice Mitótico*Índice Mitótico* ___ menos de 1 mitosis x mm2 * ___ menos de 1 mitosis x mm2 * ___ 1 o más mitosis x mm2* ___ 1 o más mitosis x mm2*Hallazgos Adicionales *Hallazgos Adicionales * ___ Nevus remanente * ___ Nevus remanente * ___ keratosis Actínica * ___ keratosis Actínica • ___ Otro (especificar):___ Otro (especificar):• Enero de 2005. Colegio Americano de Enero de 2005. Colegio Americano de
PatólogosPatólogos
______________________________________________________
• The presence of a microscopic satellite is defined by a distinct tumor nodule measuring 0.05mm or more in diameter separate from the main tumor mass in the section containing the thickest region of the melanoma. It is found in thicker tumors and is associated with an increased risk of local recurrence and diminished disease free survival rate. [143–145] The presence of microsatellites is recommended as N2c in the AJCC Melanoma Task Force
Definición de ulceraciónUlceración en melanoma se define como la
combinación de las siguientes características: • Defectos epidérmico de espesor total
(incluyendo la ausencia del estrato córneo y membrana basal)
• Evidencia de respuesta del huésped (depósitos de fibrina, neutrófilos)
• Adelgazamiento, desaparición o
hiperplasia reactiva de la epidermis que rodea
AJCC - Mitosis• Nuevas directrices se llevaron a cabo en enero
de 2010.• El grosor del tumor y ulceración permanecen• La tasa mitótica ha sustituido a nivel de Clark
para la estratificación de los melanomas delgados.
• Biopsia del ganglio centinela (BGC) se recomienda para: T1b, T2, T3 y T4.
• La realización del ganglio centinela es un requisito para su inclusión en ensayos clínicos
Mitotic Rate in Cutaneous Melanomas < 1mm inThicknes s: A Prospective Study
Brandon R. Litzner, MD, Chukwuemeka N. Etufug h, MD, Shelly Stepenaskie, MD, Linda S. Hynan, PhD,and Clay J. Cockerell, MD
Am J Dermatopathol 2012; 0:1-6
• Era a veces difícil diferenciar entre las figuras de mitosis epidérmica y dérmica.
• Las directrices actuales recomiendan contar mitosis sólo dérmicas.
• En casos de duda, para decidir si una sola figura mitótica es dérmica o epidérmica es problemático pues ello determinará si el tumor se reportara como estadio T1a o T1b.
Tx: El tumor primario no puede ser evaluado T0: Sin evidencia de tumor primarioTis: Melanoma in situ ( tumor no invasivo: nivel I) T1: Melanoma de 1.0 mm o menos en grosor, con o sin ulceración T1a: Melanoma de 1.0 mm o menos en grosor y nivel II o III, no
ulcerado T1b: Melanoma 1.0 mm o menos en grosor ulcerado o mitosis igual o mayor de 1 por mm2
T2: Melanoma de 1.01 a 2mm en grosor, con o sin ulceración T2a: Melanoma de 1.01 a 2.0 mm en grosor, no ulcerado T2b: Melanoma de 1.01 a 2.0 mm en grosor, ulcerado
T3: Melanoma de 2.01 a 4.0 mm en grosor, con o sin ulceración T3a: Melanoma de 2.01 a 4.0 mm en grosor, no ulcerado. T3b: Melanoma de 2.01 a 4.0 mm en grosor, ulcerado.
T4: Melanoma mayor de 4.0 mm en grosor, con o sin ulceración T4a Melanoma mayor que 4.0 mm en grosor, no ulcerado. T4b Melanoma mayor que 4.0 mm en grosor, ulcerado.
Tumor Primario Tp
Based on AJCC/UICC TNM, 6th edition
• NX: Ganglios Linfáticos no pueden ser evaluados • N0: No hay metástasis linfática.• N1: Metástasis en 1 ganglio linfático N1a: Metástasis clínicamente oculta (microscópica) N1b: Metástasis clínicamente evidente (macroscópica) • N2: Metástasis en 2 a 3 ganglios linfáticos regionales o metástasis en
transito sin metástasis regional N2a: Metástasis clínicamente oculta (microscópica) N2b: Metástasis clínicamente evidente (macroscópica)
N2c: Metástasis satélite o en tránsito sin metástasis regional
• N3: Metástasis en 4 o más ganglios linfáticos regionales, o conglomerado ganglionar, o metástasis en tránsito o satélitosis con metástasis regional.
Ganglios Linfáticos Np
Based on AJCC/UICC TNM, 6th edition
• MX: La metástasis no puede ser evaluada
• M1: Metástasis documentada
• M1a: Metástasis en piel, TCSC, o ganglios linfáticos distantes
• M1b: Metástasis a pulmón • M1c: Metástasis a otras vísceras o en cualquier
sitio con DHL elevado
Metástasis a Distancia M
Based on AJCC/UICC TNM, 6th edition
• ESTADIOS CLINICOS
• Estadio 0 Tis N0 Mo• Estadio IA Tla N0 M0• Estadio IB Tlb N0 M0• T2a N0 M0• Estadio IIA T2b N0 M0• T3a N0 M0• Estadio IIB T3b N0 M0• T4a N0 M0• Estadio IIC T4b N0 M0• Estadio III Any T N1 M0• Any T N2 M0• Any T N3 M0• Estadio IV Any T Any N M1
• 1) El espesor de la infiltración y la ulceración categorizan el T, más no el nivel e invasión. En T1 el índice mitótico.
• 2) El número de ganglios metastásicos y no su dimensión macroscopica, determinan el N
• 3) El sitio de metástasis y la presencia de DHL se usan en M
• 4) Los estadios I, II y III se estadian al superior cuando el melanoma esta ulcerado
• 5) Las metástasis satélite y en transito se estadian en IIIc
• 6) Se introduce el concepto de ganglio centinela en el estadiaje
BRA-F
• Nombre: v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B
• Locus: 7q34
• Serina / treonina quinasa
• BRAF se expresa más alto en los tejidos neuronales y melanocitos
• MEK es el único sustrato conocido. División celular y diferenciación celular.
RAS-RAF Pathway in Melanoma
ERKERK
BRAF
RAS activado
Normal cell proliferation and survival
MEK
P
Transducción de señalesOncogen BRAF
Transducción de señalesRAS-RAF normal
-Señal decrecimiento
RTK
MutatedBRAF
Excessive cell proliferation and survival
MEK
RAS-GTP
• Activación constitutiva es independiente a los
• Factores extracelulares.
• No responde a la señales de regulación normales
P
P P
BRAF = rapidly accelerated fibrosarcoma isoform B; ERK = extracellular signal―regulated kinase; GTP = guanosine triphosphate; MEK = mitogen-activated protein kinase (MAPK) or ERK kinase; P = phosphate; RTK = receptor tyrosine kinase.68
Cancer y Mutaciones en BRAF
BRAF = rapidly accelerated fibrosarcoma isoform B.
Thyroid cancer17
Serous ovarian
cancer11,18
Colorectal cancer3,19,20
All solid tumors2
Melanoma2
Mutaciones del BRAF afectanla actividad quinasa
Estructura terciaria del BRAF quinasa
Posición 600.
Segmento de activación
Sitio de unión al ATP
adapted from Garnett MJ, et al).
Todas las mutaciones analizadas en el V600 se clasifican como mutantes de alta actividad, en comparación con BRAF nativo.
D: Aspártico, E: Glutámico, K: Lisina, R: Arginina
Sustitución de valina por glutamatoT1796A (Codon 600, Exon 15)
Cambio no es inducido por los rayos UV (EXPOSICION INTERMITENTE)
BRAFV600E
BRAF = rapidly accelerated fibrosarcoma isoform B; E = glutamate; UV = ultraviolet; RAS-RAF = rat sarcoma-rapidly accelerated fibrosarcoma; WT = wild-type. 71
BRAFWT—INACTIVE3,26
BRAFWT—ACTIVATED by addition of negatively charged phosphates25
BRAFV600E—CONSTITUTIVELY ACTIVATED by negatively charged glutamate (E)24
CLINICA• Microarrays en melanoma: 302 personas
• Edad < 55 años
• Metastasis en ganglios regionales
• Melanomas positivos oncogen BRAF mostraron morfologias distintas.– migración hacia arriba y formación de nidos de melanocitos
intraepidérmicas.
– Engrosamiento de la epidermis afectada, con la delimitación nítida de la piel circundante.
– Células tumorales más grandes, más redondas y más pigmentadas.
Improving melanoma classification by integrating genetic and morphologic features, Viros A et al, PLoS Med. 2008 Jun 3;5(6):e120.
Mutaciones BRAF en Melanoma
No formación de nidos
Formación de nidos extensivos
Grading of cellular morphological features. Examples indicate the extent of nesting, cell shape, and pigmentation (adapted from Viros A, et al).21
Improving melanoma classification by integrating genetic and morphologic features, Viros A et al, PLoS Med. 2008 Jun 3;5(6):e120.
Improving melanoma classification by integrating genetic and morphologic features, Viros A et al, PLoS Med. 2008 Jun 3;5(6):e120.
Improving melanoma classification by integrating genetic and morphologic features, Viros A et al, PLoS Med. 2008 Jun 3;5(6):e120.
Tipos de melanoma
Mutación en BRAF
Mutación en NRAS
Aberraciones cromosómica
Piel no expuesta a daño crónico del sol. NCSD (30 )
59% 22% Ganancias: 6p, 7, 8q,17q, 20qPérdidas: 9p, 10, 21q
Piel expuesta a daño crónico del sol. CSD (40)
11% 15% Ganancias: 6p, 7, 8q,17q, 20qPérdidas: 9p, 10, 21q
Mucosa (20) 11% 5% Ganancias: 1p, 6p, 7, 8q, 11q13, 17q, 20qPérdidas: 3q, 4q, 6q, 8p, 9p, 10, 11p, 11q, 21qAmplificaciones:1q13, 4q12, 12q14
Acral (36) 23% 10% Ganancias: 6p, 7, 8q,17q, 20qPérdidas: 6q, 9p, 10, 11p, 11q, 21qAmplificaciones: 5p15, 5p13, 11q13 y 12q14
•NCSD: tronco, brazos y piernas•CSD: presencia de elastosis solar. Cara y cuello.
Distinct Sets of Genetic Alterations in Melanoma, John A. Curtin et al. N Engl J Med 2005; 353:2135-214
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