Mecanismos de Ação dos An�bacterianos e Mecanismos de Resistência
Microbiologia I
Profa Cris�na
1‐ An�microbianos
• São substâncias químicas específicas, derivados de organismos vivos ou produzidos por eles, bem como seus análogos estruturais ob�dos por síntese, capazes de inibir processos vitais de outros organismos, mesmo em pequenas concentrações.
(Korolkovas)
2‐ Classificação
• Quanto a origem:– NATURAIS
• Penicillium – Penicilinas
• Streptomyces – Estreptomicinas
• Cephalosporium – Cefalosporina
– SEMI‐SINTÉTICOS• Penicilinas e Cefalosporinas semi‐sinté�cas
– SINTÉTICOS• Cloranfenicol
• Quanto ao espectro de ação
2‐ Classificação
3‐ Propriedades
• Toxicidade sele�va é uma das caracterís�cas
dos an�microbianos
• Os an�bió�cos com aplicações terapêu�cas devem ter toxicidade sele�va. Devem ser tóxicos para o agente causador da doença – mas não para o ser humano ou animal – por atuarem em etapas do metabolismo do microrganismo e não do indivíduo infectado.
4‐ Alguns grupos de an�microbianos
4.1‐Grupo dos ß‐lactâmicos
• Conceito e classificação
Possuem em comum no seu núcleo estrutural o anel ß‐lactâmico, o qual confere a�vidade bactericida.
Conforme a caracterís�ca da cadeia lateral definem‐se seu espectro de ação e suas propriedades farmacológicas.
ß‐lactâmicos
Pertencem a este
grupo:
• penicilinas
• cefalosporinas
• carbapenens
• monobactans
• Penicilinas– Descobertas em 1928, por Fleming, permanecem até
hoje como uma excelente classe de an�microbianos. São divididas em:
– penicilinas naturais ou benzilpenicilinas;
– aminopenicilinas;
– penicilinas resistentes às penicilinases;
– penicilinas de amplo espectro, as quais foram desenvolvidas na tenta�va de evitar a aquisição de resistência das bactérias.
Exemplo
Cultura de Alexander Fleming (foto original)
Fonte: B‐Lactam An�bio�cs. The background to their use as therapeu�c agents by Prof. M. H. Richmond.Department of Bacteriology ‐ University of Bristol, University Walk. Bristol, England.
• 4.2‐ Quinolonas
• As primeiras quinolonas foram u�lizadas no início dos anos 60, com a introdução do ácido nalidíxico na prá�ca clínica.
• No início dos anos 80, com o acréscimo de um átomo de flúor na posição 6 do anel quinolônico, surgiram as fluorquinolonas (principal representante: ciprofloxacina), com aumento do espectro, para os bacilos gram‐nega�vos e boa a�vidade contra alguns cocos gram‐posi�vos, porém, pouca ou nenhuma ação sobre Streptococcus spp.,Enterococus spp. e anaeróbios.
4.3‐ Aminoglicosídeos
• A estreptomicina foi o primeiro aminoglicosídeo ob�do a par�r do fungo Streptomyces griseus em 1944. As principais drogas u�lizadas atualmente em nosso meio, além da estreptomicina, são: gentamicina, tobramicina, amicacina, ne�lmicina, paramomicina e espec�nomicina.
4.4‐ Tetraciclinas
• An�microbianos primariamente bacteriostá�cos, quando em concentrações terapêu�cas.
• Apresentam amplo espectro de ação, incluindo bactérias gram‐posi�vas, gram‐nega�vas aeróbias e anaeróbias, espiroquetas, riquétsias, micoplasma, clamídias e alguns protozoários.
5‐ Mecanismos de ação de an�bió�cos sobre bactérias
5‐ Mecanismos de ação de an�bió�cos sobre bactérias
A‐
Inibição da duplicação do cromossomo bacteriano (o impede a reprodução do microrganismo) ou da transcrição do DNA em RNA mensageiro (fonte de informação para a síntese protéica). Ex.: quinolonas (norfloxacino, ciprofloxacino).
• B
• Há an�bió�cos que imitam substâncias usadas pela célula bacteriana (metabólitos) e se ligam a enzimas, inibindo‐as.
• Ex.: trimetoprina e sulfas (inibem a produção de ácido fólico, essencial ao crescimento bacteriano; o ser humano não produz ácido fólico, o obtém da alimentação).
• C
• Há an�bió�cos que modificam a permeabilidade da membrana plasmá�ca da bactéria, fazendo com que metabólitos importantes sejam perdidos através dela. Ex.: polimixina B, daptomicina.
• D
• Há an�bió�cos que atuam inibindo a síntese de proteínas bacterianas. Como existe uma diferença estrutural entre os ribossomos de bactérias e os de humanos/animais, esses medicamentos não afetam a produção protéica humana/animal. Ex.: cloranfenicol, eritromicina, azitromicina, neomicina, tetraciclinas, gentamicina.
• E
• Há an�bió�cos que impedem a formação completa do pep�doglicano.
• A parede celular é uma estrutura rela�vamente rígida, formada pela substância pep�doglicano, que envolve a membrana plasmá�ca de bactérias
• Isso acarreta a lise da célula bacteriana. Ex.: penicilina, amoxicilina, ampicilina, cefalosporinas, vancomicina, bacitracina.
Resumindo
5.1‐Mecanismo de ação dos ß‐lactâmicos
Interferem com a síntese do pep�deoglicano (responsável pela integridade da parede bacteriana).
• Para que isto ocorra:
• 1. devem penetrar na bactéria através das porinas presentes na membrana externa da parede celular bacteriana;
2. não devem ser destruídos pelas ß‐lactamases produzidas pelas bactérias;
3. devem ligar‐se e inibir as proteínas ligadoras de penicilina (PLP) responsáveis pelo passo final da síntese da parede bacteriana.
• 2.2. Mecanismo de ação
• Inibem a a�vidade da DNA girase ou topoisomerase II, enzima essencial à sobrevivência bacteriana.
• Resultado:
• A DNA girase torna a molécula de DNA compacta e biologicamente a�va.
• Ao inibir essa enzima, a molécula de DNA passa a ocupar grande espaço no interior da bactéria e suas extremidades livres determinam síntese descontrolada de RNA mensageiro e de proteínas, determinando a morte das bactérias.
• Também inibem,in vitro, a topoisomerase IV, porém não é conhecido se este fato contribui para a ação an�bacteriana.
5.2‐Mecanismo de ação das Quinolonas
• Ligam‐se à fração 30S dos ribossomos inibindo a síntese protéica ou produzindo proteínas defeituosas.
• Para atuar, o aminoglicosídeo deve primeiramente ligar‐se à superScie da célula bacteriana e posteriormente deve ser transportado através da parede por um processo dependente de energia oxida�va.
5.3‐Mecanismo de ação dos
Aminoglicosídeos
• As tetraciclinas entram na célula por difusão, em um processo dependente de gasto de energia. Ligam‐se, de maneira reversível, à porção 30S do ribossoma, bloqueando a ligação do RNA transportador, impedindo a síntese protéica.
5.4‐Mecanismo de ação dos Tetraciclinas
• O cloranfenicol se liga à subunidade 50S do ribossomo, inibindo a síntese protéica da bactéria, tendo, assim, ação bacteriostá�ca. Porém, pode ser bactericida contra algumas espécies como S. pneumoniae, H.
influenzae e N. meningi�dis, através de mecanismo não bem elucidado.
5.5‐Mecanismo de ação do Cloranfenicol
6‐ Mecanismos de Resistência
6.1‐ Mecanismos de Resistência aos ß‐
lactâmicos
São descritas três formas principais :
• A. Produção de ß–lactamases: é o meio mais eficiente e comum das bactérias se tornarem resistentes aos an�microbianos ß–lactâmicos;
B. Modificações estruturais das proteínas ligadoras de penicilina (PLP) codificadas pelo gene mecA;
C. Diminuição da permeabilidade bacteriana ao an�microbiano através de mutações e modificações nas porinas, proteínas que permitem a entrada de nutrientes e outros elementos para o interior da célula.
Mecanismo de
• Alteração na enzima DNA girase, que passa a não sofrer ação do an�microbiano.
• Pode ocorrer por mutação cromossômica nos genes que são responsáveis pelas enzimas alvo (DNA girase e topoisomerase IV) ou por alteração da permeabilidade à droga pela membrana celular bacteriana (porinas).
• É possível a existência de um mecanismo que aumente a re�rada da droga do interior da célula (bomba de efluxo).
6.2‐ Mecanismos de Resistência a Quinolonas
• São:– alteração dos sí�os de ligação no ribossomo;
– alteração na permeabilidade;
– modificação enzimá�ca da droga.
• Os genes que conferem resistência podem estar associados a plasmídeos conjuga�vos e não conjuga�vos e em transposons, e parecem ser cons�tu�vos, não sendo induzidos pela presença do an�microbiano.
6.3‐ Mecanismos de Resistência a Aminoglicosídeos
• O principal mecanismo de resistência microbiana é por diminuição do acúmulo da droga no interior da célula.
• A resistência pode ser cromossômica ou, mais frequentemente, mediada por plasmídeos ou transposons.
6.4‐ Mecanismos de Resistência a Tetraciclinas
• A resistência pode ser adquirida através de plamídeos ou alterações de permeabilidade à droga.
• Mais frequentemente, a resistência é determinada pela produção de uma enzima, ace�ltransferase ou nitrorredutase, que ina�va o composto.
6.5‐ Mecanismos de Resistência ao Cloranfenicol
Como a resistência se espalha?
Fontes
• Trabulsi, L R., Alterthum, F. Microbiologia 4 ed.Atheneu, 2005
• Imagens:
• hUp://resistenciabacteriana.webnode.com.pt/news/resist%C3%AAncia%20bacteriana/
• hUp://www.slideshare.net/Love_Pharmacy/an�bi�cos‐mecanismo‐de‐ao
• hUp://www.anvisa.gov.br/servicosaude/controle/rede_rm/cursos/rm_controle/opas_web/m
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