Líquido Céfalo-Raquídeo (LCR)
• Fisiologia do LCR
• Punção lombar e análise do LCR
• Alterações do LCR características
de patologias do SNC
10 Abril 2008
Fisiologia do LCR
Anatomia do sistema ventricular
Formação do LCR
Absorção do LCR
Funções do LCR
Pressão / Volume
Distúrbios na Circulação do LCR
Sistema Ventricular
Leonardo da Vinci, 1490
Circulação do LCR
Formação do LCR
• Plexos Coróides
• Compartimentos extraventriculares
Formação do LCR
Transporte polarizado nas células epiteliais dos plexos coróides
Formação do LCR
Taxa de formação = 0,35 mL/min (~500 mL/dia)
Aumenta com:
Estimulação adrenérgica (cAMP)
Tóxina da cólera (cAMP)
Diminui com:
Hipotermia
Hiper-osmolaridade
Aumento pressão CSF
Agonistas receptor serotonina
Antagonistas receptor dopamina D1
Vasopressina
Acetozolamida (anidrase carbónica)
Oubaína (Na-K-ATPase)
Absorção do LCR
Vilosidades aracnoideanasCapilares
Plexos coróides (ac homovanílico; ac 5-hidroxindolacético)
Sistema linfático
Taxa de formação = Taxa de absorção
Mecanismo dependente da pressão
Funções do LCR
Suporte físico do cérebro (peso ‘diminui’ de 1500 g para 50 g)
Função excretora
Transporte intracerebral (TRF e LRF do hipotálamo para a hipófise através do 3º ventrículo)
Homeostase iónica
Pressão / Volume do LCR
Volume LCR: 70 – 160 mL (média = 104 mL)
Pressão LCR: 5 – 15 mmHg; 65 – 195 mmH2O (média = 8 mmHg; 110 mmH2O)
Manometria Pressão Intracraniana (ICP) = If x Rout + Pss
Taxa de formação do LCR
Resistência à saída do LCR
Pressão do sino sagital
Pulsações: respiraçãopulsação arterial
Influenciada por: pressão venosa (teste de Queckenstedt) posição corporal tosse sono
Aumento da Pressão Intracraniana
• Massa cerebral ou extracerebral (ex. tumor)
• Aumento generalizado do volume cerebral
(ex. anoxia)
• Aumento da pressão venosa (ex. falência cardíaca,
trombose venosa)
• Obstrução do fluxo do LCR (ex. tumor, def
congénita)
• Distúrbios da absorção do LCR
• Aumento do volume do LCR (ex. Meningite, HSA)
• Aumento da produção do LCR
(ex. tumor dos plexos coróides)
Hidrocéfalo
Distúrbios na Circulação, Pressão e Volume do LCR
Distúrbios na Circulação, Pressão e Volume do LCR
Hidrocéfalo de Pressão Normal (HPN)
´compensação’ = formação LCR diminui e a absorção aumenta
ICP mantêm-se estável a 150-180 mmH2O
Tratamento: drenagem de LCR por punção lombar
shunt ventricular
Punção lombar e análise do LCR
Indicações para efectuar uma punção lombar:
1. Para medir a pressão do LCR e obter uma amostra de LCR para análise
2. Para terapia (HPN) e administração de anestésicos, antibióticos a agentes
antitumorais
3. Para injecção de meios de contraste (mielografia), agentes radioactivos
Efeitos secundários: dor de cabeça parestesias hemorragia medular ou epidural traumatismo medular infecção do SNC
Contraindicações: indícios de aumento da ICP devido a massa intracraneana infecção epidural infecção dermatológica
Punção lombar e análise do LCR
Amostra de LCR para análise
citológica, química e bacteriológica
Auxiliar de Diagnóstico
Hemorragia Subaracnoideia Infecções do SNC Tumores Doenças Inflamatórias
Análise do LCR
Testes de rotina
Testes específicos
PressãoAparência (cor e turbidez)Contagem de células total (GB+GV) e diferencialProteínasGlicoseLactato
Electroforese de proteínasImunoglobulinas (índice IgG, pesquisa de bandas oligoclonais)Proteínas específicas (ex. proteína 14-3-3; tau proteína; peptídeo -amilóide)Culturas (bactérias, fungos, vírus)Colorações Pesquisa de antigénios bacterianos e fúngicosVDRLPCRs específicosPesquisa de células neoplásicasEnzimas específicas (ex. desidrogenase láctica)Aminoácidos (ex. glutamina)Catabolitos de catecolaminas LípidosOutros...
Análise do LCR
Aparência
Normal: límpido e incolor
amarelo (xantocrómico), laranja, rosa, castanho, turvo, coagulado
GV (>1000/mm3) GB (>200/mm3)Pigmentos (bilirrubina, oxihemoglobina, metahemoglobina)
Proteínas (>150 mg/dL)
Puncão traumática vs. não-traumática: teste dos três tubos
centrifugação imediata
GB: infecções hemorragia doença inflamatória tumor punção traumática GV: hemorragia punção traumática
Contagem diferencial (centrifugação/fitragem e coloração):
• Células Mononucleares (MNC)
linfócitos – infecções por vírus
monócitos – inflamação, isquémia, neoplasma
macrófagos – AVC (lipófagos), hemorragia (eritrófagos, siderófagos)• Células Polimorfonucleares (PMN)
neutrófilos – infecções por bactérias ou fungos
eosinófilos – infecções por parasitas
basófilos• Células Tumorais
Análise do LCR
Citologia Normal: < 5 células mononucleares (MNC)/mm3
ausência de GVs
• Violeta de cristal em ácido acético diluído• Volume câmara = 3,2 mm3
Análise do LCR
Glicose
Normal: 45 - 80 mg/dL (~60% da glicose no sangue = 70 – 120 mg/dL; excepto em hiperglicémia marcada)
< 40 mg/dL: infecções bacterianas (<5 mg/dL) e por fungos
neoplasia difusa das meninges
Lactato
Normal: 1,55 – 1,61 meq/L (superior ao lactato no sangue = 0,84 – 1,10 meq/L)
lactato: infecção bacteriana ou fúngica não tratada
Análise do LCR
Proteínas
Normal (lombar): 15 - 50 mg/dL (conteúdo de proteínas do soro = 6500 – 8500 mg/dL)
Proteínas LCR: hemorragia (para proteínas soro normais; proteínas LCR aumentam 1 mg/1000 GV)
infecções bacterianas (até 500 mg/dL) e virais (<100 mg/dL)
tumores
doenças inflamatórias (Guillian-Barré) (>500 mg/dL)
bloqueio medular – Froin´s syndrome (>1000mg/dL; LCR amarelo escuro e coagulado)
Proteínas LCR: aumento da taxa de remoção das proteínas do LCR devido a aumento da ICP
hipertiroidismo
após remoção de grandes quantidades de LCR
Análise do LCR
Electroforese de Proteínas
10000 < MW < 200000
S LCR S LCRLCR Soro
Proteínas Totais 15-50 mg/dL 6,5–8,5 g/L pre-albumina 4-8% ---- albumina 49-73% 58-69% 1 globulina 3-6% 2-4% 2 globulina 6-10% 4-13% 1 globulina 9-13% 9-14% tau globulina 4-6% --- globulina 6-10% 9-18%
Análise do LCR
Electroforese de Proteínas
10000 < MW < 200000
S LCR S LCR
LCR Soro
globulina18%
Pesquisa de Bandas OligoClonais (BOC) IgG por Focagem Isoeléctrica (FIE)
S L S L S L S L S L
BOC - BOC + BOC =BOC > 1BOC +
Análise do LCR
Imunoglobulinas
• IgG = 4,6 ± 1,9 mg/dL
• IgA = 0,08 ± 0,05 mg/dL
• IgM = 0,017 ± 0,005 mg/dL
Índice IgG =IgGCSF / IgGsoro
AlbCSF / Albsoro
doenças inflamatórias
(valores normais: 0,34 – 0,58)
Valores médios normais dos constituintes do LCR e soro
Principles of Neurology, Adams and Victor´s, 7th Edition pgs. 12-18
Alterações do LCR em infecções do SNC
Tipos de Infecções:
• Meningite bacteriana aguda
• Meningite tuberculosa
• Meningite e Encefalite Viral
• Neurosífilis
• Infecções por Fungos
• Infecções por Parasitas
• Neurosarcoidose
• ...
Alterações do LCR em infecções do SNC
Infecção Pressão Leucócitos/mm3 Proteínas Glicose Lactato
(mg/dL) (mg/dL)
Bacteriana (500 – 10000; PMNs) (100 – 500) (5-40)
Tuberculosa (< 500; MNCs) (100-200) (<45)
Viral =/ (10-1000; PMNs/MNCs) =/ (<100) = =
Fungos (0-800; média = 50; MNCs) (20-500) (~30)
(Cryptococcus neoformans)
Parasitas (MNCs, PMNs – eosinófilos) (50-200) =/
(Cystercercosis; Toxoplasmosis)
Alterações do LCR em infecções do SNC
Meningite bacteriana aguda
Testes específicos: Culturas (positiva em >80%)Coloração Gram (positiva em >60%)Pesquisa de Ag específicosPCR
Neisseria meningitidesStreptococcus pneumoniaeHaemophilus influenzaeStaphylococcus aureusStreptococcus grupo B
Meningite tuberculosa
Testes específicos: Coloração acid-fast (positiva em 60-80%)Adenosina desaminaseELISA para Ac contra Ag bacilo tuberculosePCR para Mycobacterium tubercullosis
Alterações do LCR em infecções do SNC
Infecções por fungos
(Cryptococcus neoformans)Coloração com tinta da Índia
Pesquisa de Ag específicos
(teste CRAG): positivo >90%
Presença de álcool no LCR
Meningites e Encefalites Virais
Vírus a considerar: Herpes simplex tipo 1 e 2 (HSV-1 e HSV-2) Varicella-Zoster (VZV) Enterovirus HIV-1 e HIV-2 Epstein-Barr (EBV) Citomegalovirus (CMV)
...em situações especiais: vírus JC (leucoencefalopatia multifocal progressiva – PML)
SerologiaPCR
Neurosarcoidose
• ICP = /• 0-<100 MNCs/mm3
• 50-200 mg/dL proteínas• IgG LCR e soro (sem BOCs)• 30-40 mg/dL glicose
Teste específico: níveis da enzima conversora da angiotensina
(ACE)
em 50% dos casos, especificidade 90%
Alterações do LCR em infecções do SNC
Neurosífilis
VDRL no LCR: - pesquisa de Ac não-específicos
teste FTA-ABS: - pesquisa de Ac específicos
Alterações do LCR características de patologias do SNC
Tumores
• ICP = /• 0->100 MNCs/mm3
• proteínas = / (45-500 mg/dL) • glicose = / (meningite carcinomatosa)• presença de células neoplásicas
Análise de amostras múltiplas !!
Pesquisa de Marcadores Tumorais no LCR:
Marcador Doença SNC
Gonadotrofina coriónica humana Tumor trofoblásticoAlfa-fetoproteína Teratoma maligno
ACTH, TSH, GH, etc Tumores da hipófise
Poliaminas Meduloblastomas
GFAP, S-100 Gliomas malignos
Dissociação albumino-citológica
Polineuropatia inflamatória (S. Guillian-Barré)
• ICP = • Células = (< 5/mm3)• glicose = • proteínas (>100 mg/dL)
(depende da altura da PL)
• Imunoglobulinas: IgA, IgM e IgG; BOC= S LCR
Alterações do LCR em Doenças Inflamatórias SNC
Esclerose Múltipla
• ICP = • Células: = (66%); 5-<100/mm3 (33%); MNCs• glicose = • proteínas = (60%) / (45-100 mg/dL) • Imunoglobulinas: IgG; Index IgG >0,7; BOC+
S LCRSensibilidade – 91%
Especificidade – 84%Batista et al (2007) Sinapse
Alterações do LCR características de patologias SNC
Alterações típicas dos parâmetros do LCR em algumas doenças neurológicas
Percentagem de doentes das diferentes categorais de patologias com elevação nos índices de IgG, IgA e IgM
Deisenhammer F et al. Eur J Neurol (2006) 13(9): 913-922.
Análise do LCR
Testes de rotina
Testes específicos
PressãoAparência (cor e turbidez)Contagem de células total (GB+GV) e diferencialProteínasGlicoseLactato
Electroforese de proteínasImunoglobulinas (índice IgG, pesquisa de bandas oligoclonais)Proteínas específicas (ex. proteína 14-3-3; tau proteína; peptídeo -amilóide)Culturas (bactérias, fungos, vírus)Colorações Pesquisa de antigénios bacterianos e fúngicosVDRLPCRs específicosPesquisa de células neoplásicasEnzimas específicas (ex. desidrogenase láctica)Aminoácidos (ex. glutamina)Catabolitos de catecolaminas LípidosOutros...
Alterações do LCR características de patologias do SNC
Doença de Alzheimer
Características bioquímicas:
Défice colinérgico Doença de misfolding proteíco: -amilóide Taupatia
Placas senis
Tranças neurofibrilares
---- redução
---- aumento
---- aumento
• Peptídeo -amilóide
• Proteína Tau
• Proteína Tau fosforilada
Análise do LCR:
diagnóstico diferencial entre DA e outras demências
Baldeiras et al (2007) Sinapse
Alterações do LCR características de patologias do SNC
Doença de Creutzfeldt-Jakob (forma esporádica)
Demência rapidamente progressivaMioclonias
Perturbações visuais e/ou cerebelosas
Disfunção piramidal e/ou extrapiramidal
Mutismo acinéticoEEG ‘típico’
Proteína 14-3-3 no LCR positivaIsoforma normal
PrPCIsoforma mutada
PrPSc
(resistente a proteases)
A6 A7A5A1 C+A2 A3 C-Cp+A4
Western Blot usando um anticorpo monoclonal anti-14-3-3C+: controlo positivoC-: controlo negativoCp+: controlo positivo fracoLCR de pacientes com DFT (A6), DA (A2-A4), vCJD (A7) e sCJD (A1 e A5)Baldeiras et al (2007) Sinapse
Sensibilidade: 92 – 96%
Especificidade: 93 – 100%
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