Internato em Pediatria – HRASClube de Revista
Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS)
www.escs.edu.br Internas: Biara Araújo
Mariana Costa Tatiane TakamiDocente: Dr. Paulo R. Margotto www.paulomargotto.com.br
Brasília, 21 de agosto de 2007.
Época da imunização perinatal, exposição ao thimerosal e
neurodesenvolvimento aos 6 meses de vida nas crianças amamentadas ao
seio
Introdução
Conhecimento da toxicocinética e toxicodinâmica do metabólito do thimerosal (etilmercúrio - EtHg) é proveniente de estudos do metilmercúrio (MeHg)
Inquestionável neurotoxicidade do EtHgEstudos em animais e modelos teóricos
Introdução
A habilidade para entender a segurança do TCV-EtHg (vacina que contém thimerosal e seu metabólito) é insatisfatória
Não houve comprovação da associação direta de desordens do neurodesenvolvimento com a imunização com o TCV-EtHg
Não há estudos mostrando que as desordens neurológicas são resultado claro do TCV-EtHg
Estudos de associação só geraram intensos debates científicos
Introdução
Vulnerabilidade do cérebro a substâncias neurotóxicas no período neonatal precoce
A toxicidade do mercúrio depende da estrutura neuronal na época da exposição
Introdução
Brasil: 06 vacinas IM contendo TCV como conservante3 doses de Hepatite-B3 doses de DPT0,01% de thimerosal (25μgHg/dose)
Introdução
Lactentes são expostos ao Hg proveniente de fórmulas e do leite maternoExtensão desta exposição depende da
difusão do Hg para o leite maternoMaior passagem de Hg inorgânicoAproximadamente 0,3μgHg/kg/dia (50%
inorgânico)
Introdução
Exposição de Hg no leite humano é dividida em várias sucções ao dia
TCV dada logo após o parto, por via parenteral
Lactentes vacinados apresentam um aumento substancial de concentração de Hg no cabelo nos primeiros 6 meses de vida
Introdução
Modelos de estudo com MeHg não são bons para comparaçãoQuando usado EtHg, quantidade menor da
dose administrada atinge o cérebro quando comparado ao MeHg (ratos imaturos)
Transporte sérico do MeHg e do EtHg pode levar a diferentes toxicidade
níveis relativos das formas transportadascapacidade de atravessar a BHE
Introdução
RN: tempo de excreção do Hg Incapacidade de secreção de bile Imaturidade do sistema renal
risco de toxidade do Hg Baixa capacidade de ligação da albumina Imaturidade do sistema de transporte protéico
IG e peso de nascimento são importantes moduladores da toxicocinética e toxicodinâmica do TCV
Introdução
Administração parenteral do TCVRapidamente atinge circulação neonatalAcesso a BHEPeríodo pós-natal precoce é uma grande
janela para insultos ao SNC
Introdução
Atraso no desenvolvimento pode ocorrer em crianças expostas a substâncias neurotóxicas no período neonatal (inclusive ao Hg)
Imaturidade no RN + exposição parenteral aguda de thimerosal chance de acumular Hg mais rápido e
excretar mais tardiamente
Introdução
Diferenças no tempo da primeira exposição Maior probabilidade de aumentar os riscos de
efeitos neurológicos desfavoráveis
Fatores de risco (grupos especiais): Exposição parenteral precoce Seqüência de alta exposição ao EtHg Diferenças de maturidade ao nascimento Diferença de massa corporal ao nascimento Aditivo de TCV-EtHg a exposição de Hg pré-natal
Introdução
Utilização de projeto de pesquisa já existente
Analisaram os dados de exposição precoce e relativamente tardia ao TCV-EtHg em lactentes
Introdução
Objetivos:Principal: comparar o efeito da diferença do
momento da primeira exposição ao TCV no neurodesenvolvimento aos 06 meses de vida
Secundário: identificar fatores modificadores associados à exposição pré-natal ao Hg
Material e Métodos
Dados utilizados não tinham propósito inicialmente de avaliar imunização e
neurodesenvolvimento (ND) “Parent publication”
Ao encontrar diferenças na concentração de Hg no cabelo, atentou-se que as crianças nascidas em hospitais públicos recebiam vacina HBV no 1º. dia pós-parto
OPORTUNIDADE para estudar diferentes momentos de imunização e sua influência no ND
Material e Métodos
População de estudoPorto Velho (RO)Protocolo de pesquisa aprovado pelo
Comitê de Ética da UFRondôniaMães (voluntárias)
15 a 45 anosBom estado de saúde, sem doenças ou
queixasDesejo de amamentar
Material e Métodos
Mães Selecionadas por uma enfermeira durante
consultas de rotina de pré-natalHospital de Base (público)Hospital Panamericano (privado)Hospital Regina Pacis (privado)
Fatores de exclusãoExposição ocupacional a agentes químicos
tóxicosDoença neurológica hereditária
Material e Métodos
Após nascimento RN eram examinados
Vitalidade, reflexos perinatais, maturidade, malformações congênitas, peso, estatura, PC, Apgar
Ainda na maternidade Amostras de cabelo da mãe e da criança
Colhidas da região occiptal Armazenadas em sacos plásticos com a raiz colocada
em tira de papel adesivo Analisadas laboratorialmente (desc. em pub. prévias) Após 6 meses, eram colhidas novas amostras
Material e Métodos
AcompanhamentoMonitorado por enfermeiras para garantir
Aleitamento materno, cuidado pré e pós-natal, vacinação de acordo com esquema preconizado pelo MS
Vacinas1ª. vacina (HBV)
Antes da alta - Hospital de Base Poucos dias depois da alta – outros hospitais
Depois aos 30, 60, 120 e 160 dias
Material e Métodos
AcompanhamentoDepois do alta
mães e crianças acompanhadas em hospital público, onde as vacinas eram distribuídas gratuitamente
Aos 6 mesesSomente 82 dos 100 pares selecionados
previamente continuaram
Material e Métodos
Neurodesenvolvimento Avaliado por profissionais treinados Escala de Desenvolvimento de Gesell
Reações voluntárias, espontâneas e aprendidas Reflexos
Além disso Reações posturais Pressão manual Locomoção e coordenação Comunicação visual e auditiva Reações individuais relacionadas a pessoas e estímulos
Material e Métodos
NeurodesenvolvimentoResultados expressos como escores para:
Deficiências motoras, de linguagem e de habilidade adaptativa e social/emocional
Material e Métodos
Exposição estimada ao EtHg das vacinas (thimerosal injetado)
Ganhos de peso diários foram estimados para 30, 60, 120 e 180 dias a partir das diferenças em PN e peso aos 6 meses
Vacinas: 0,01% de thimerosalConcentração de Hg: 25µg Hg/ 0,5ml para
HBV e vácina tríplice (difteria, tétano e pertussis)
Material e Métodos
Análise estatísticaSoftware: StatisticaProcedimento de Tukey´s
análise de variância (“one-way”)Teste Shapiro-Wilk de normalidade Correlação de Pearson
Para associações de variáveisValor estatisticamente significativo: <0,05
Resultados
Com relação ao tempo da primeira dose de thimerasol (1ª. vacina = HBV) Sem diferença significativa nos escores ND aos 6 meses
Em função do PN (peso ao nascimento), as doses de derivados de Hg injetado variaram muito Os que tomaram a 1ª. vacina mais tarde foram subestimados
por conta da perda de peso fisiológica deste período Em função da massa corporal, aos 6 meses quando
as crianças dobraram de tamanho as dose de derivado de Hg foram equivalentes
Resultados
Em relação às diferenças sócio-econômicasSem diferença significativa na
antropometria (e dose relativa de TCV) ao nascimento e aos 6 meses
Resultados
Sobre a exposição ao TCV-EtHg relacionado ao tempo de imunizaçãoAssimetria devido a variação de massa
corporal durante os primeiros 6 mesesFiguras S1a, b e c
Resultados
Figura S1a – Distribuição percentual de Thimerosal-EtHg por unidade de PN na 1ª. vacina (HBV)
Resultados
Figura S1b – Distribuição percentual de Thimerosal-EtHg por unidade de peso aos 180 dias (3ª. dose HBV e 3ª. dose da DTP)
Resultados
A quantidade de Hg por unidade de ganho de massa corporal integrado além dos 4 meses mostra o quão elevada é a exposição do EtHg
Figura S1c – Distribuição percentual de Thimerosal-EtHg por unidade de ganho de peso integrado entre a primeira e última vacina
Resultados
Apesar da variação do PN (evidenciada na fig. S1a), a correlação da 1ª. dose de EtHg com os escores de Gesell não foi estat. significativa
Figura S2a – Gráfico ilustrando a correlação entre os escores de Gesell e a dose injetada de EtHg em função da massa corporal
Resultados
Figura S2b – Gráfico ilustrando a correlação entre os escores de Gesell e a relativa mudança na concentração de Hg no cabelo aos 6 meses
Correlação de Pearson (entre variáveis) não foi significativa
Resultados
Figura S2c – Gráfico ilustrando a correlação entre os escores de Gesell e o ganho de peso aos 6 meses
Correlação de Pearson não foi significativa
Resultados
Figura S3 – Gráfico ilustrando a correlação entre a mudança da conc. de Hg no cabelo e a respectiva mudança de massa corporal
Correlação de Pearson não foi significativa
O aumento percentual da concentração de Hg no cabelo não foi estatisticamente significativa
Discussão
Thimerosal 1930 Efeitos adversos da imunização com vacinas
que contém componentes thimerosal não tem sido demonstrados satisfatoriamente Diminuição das taxas de aleitamento materno A ausência e/ou duração limitada do aleitamento
materno tem sido aplicadas para demonstrar efeitos negativos no neurodesenvolvimento
Discussão
AM x Fórmula alimentarEfeitos de imunomodulação Aumentos significativos dos níveis de
anticorpos após DTP Apesar ser possível que efeitos
indesejáveis no neurodesenvolvimento possam não ser detectados aos 06 meses, pode também ser possível que o aleitamento materno venha agir como fator modifcador
Discussão
Estudos de eventos perinatais relacionados ao neurodesenvolvimento e aleitamento materno são raros.
Radzyminski notou que a integridade e funcionalidade do SNC é crucial para o hábito do aleitamento materno. Comparou o hábito do aleitamento e o comportamento
neurológico ao nascimento e após 24 horas de vida em neonatos de mães que receberam analgesia epidural durante o trabalho de parto e controles.
Quanto mais os RN melhor a funcionalidade neurológica melhor a adaptação ao aleitamento materno
Discussão
Principal achado Diferenças no período em que ocorreu a
primeira exposição a vacinas que contém thimerosal (hepatite B) não predispôs os recém-nascidos a atraso no neurodesenvolvimento aos 06 meses de idade.
Discussão
O aleitamento materno pode ter um papel em minimizar os efeitos que a exposição precoce ao EtHg pode causar. Deveria ser considerado como
procedimento de primeira linha (o aleitamento materno) para minimizar efeitos neuro tóxicos da exposição precoce ao TCV-EtHg
Discussão
Os fatores de risco para o atraso no neurodesenvolvimento considerados nesse estudo podem ter sido amenizados pelo aleitamento maternoPeríodo da primeira exposição ao
etilmercúrioSuscetibilidade devido a imaturidade (peso
ao nascer, IG)Exposição pré-natal
Discussão
Maturação do cérebro do RN é um processo que se extende por um longo período Suscetíveis a substâncias neurotóxicas Mercúrio Quanto mais cedo ocorrer a exposição maior o risco de efeitos
adversos.
É improvável que uma quantidade relativamente pequena de thimerosal nas vacinas possa causar alterações clínicas neurológicas População não suscetível Diferenças no período (0 versus 3 dias) Grau de maturação relacionados a IG (36 – 42 semanas) e peso ao
nascer
Rapidamente excretado através das fezes Diferenças devido a produção de bile, movimentos peristálticos
Discussão
06 mesesPoucas habilidades cognitivas estão
presentesConstituição neuronal Podem levar mais do que 06 meses para se
manifestarem
Discussão
Conseqüências da exposição precoce ao mercúrio Pode ser evidente após um prolongado período de latência
A relação causal entre a exposição ao etilmercúrio (das vacinas) e os efeitos adversos ao SNC Difíceis de se estabelecer Período relativamente curto 06 meses Benefício do aleitamento materno. Testes clínicos não foram capazes de detectar a
sensibilidade dos RN a pequenas doses de thimerosal Ou as manifestações surgirão posteriormente
Discussão
Atraso neurodesenvolvimento devido o thimerosal Toxicocinética Toxicodinâmica A rapidez com que o thimerosal surge no soro pode
ser um fator regulador níveis de formas livres de EtHg que atravessam a barreira hematoencefálica.
Modelos animais (na maioria pequenos roedores) Dificuldades éticas em conduzir tais estudos em
humanos. Necessidade de outros estudos
Discussão
O quociente Gesell de desenvolvimento Parece ser adequado em medir mudanças no
neurodesenvolvimento. Foi capaz de detectar diferenças no desenvolvimento motor
em crianças de 01 ano de idade Fórmula alimentar x Ácido alfa-linoleico
As crianças de 06 meses de idade amamentadas ao seio materno nesse estudo não foram suscetíveis aos efeitos causados pelo TCV-EtHg. É possível que os riscos neurotóxicos estimados atualmente
da exposição ao TCV-EtHg podem amenizadas por efeito protetor do leite materno
Discussão
O pequeno número não fornece material necessário para análises multivariadas que possam ajustar importantes fatores confundidores É discreto comparado ao amplo espectro da população
brasileira, podendo atingir números significantes. Pode somente ser detectada em estudos epidemiológicos
mais abrangentes. RN nascidos anualmente no Brasil 3,7 milhões
Cobertura nacional DTP de 90% em 72% dos estados brasileiros.
Prever efeitos positivos do aleitamento materno no neurodesenvolvimento motor,
A possibilidade de que atraso no neurodesenvolvimento pode ocorrer como resultado do TCV-EtHg.
Discussão
Pequeno número de indivíduos com considerável excesso de Thimerosal-EtHg. Exposição ao EtHg vacinação com TCVDeficiência no neurodesenvolvimento e os
danos podem ser detectados somente em estudos epidemiológicos mais amplos
Conclusão
Esse estudo mostrou que RN alimentados ao seio materno, divididos em grupo precoce (>1 dia) e grupo tardio (média de 3 dias) de exposição ao thimerosal-EtHg, não mostrou efeitos desfavoráveis ao neurodesenvolvimento aos 06 meses de idade.
Ddas Mariana Costa, Biara e Tatiane e Dr. Paulo R. Margotto
Profs. José G. Dórea Paulo R. Margotto
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