Fundação Universidade Federal do Rio Grande
Departamento de Ciências FisiológicasSetor de Farmacologia
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSASINTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS(www.octopus.furg.br)(www.octopus.furg.br)
Organização:Ana Luiza Muccillo-Baisch e Eli Sinnott SilvaOrganização:Ana Luiza Muccillo-Baisch e Eli Sinnott Silva
Colaboração: Daniela Marti Barros, Fernando Amarante Silva e Guiomar Colaboração: Daniela Marti Barros, Fernando Amarante Silva e Guiomar OliveiraOliveira
DRUGS REMOVED FROM THE MARKET DRUGS REMOVED FROM THE MARKET DURING THE 1990sDURING THE 1990s
DRUG CATEGORY REASONAstemizole antihistamine serious metabolic
drug intxnsBromfenac analgesic hepatotoxicityDexfenfluramine anorectic cardiovascular toxFelbamate anticonvulsant aplastic anemiaFlosequinan vasodilator increased mortalityGrepafloxacin antibiotic proarrhythmicMibefradil Ca channel blocker serious drug intxnsTemafloxacin antibiotic severe ADRTerfenadine antihistamine serious drug intxnTravafloxacin antibiotic hepatotoxicity
Source: J Clin Pharmacol 40:1093, 2000
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSASINTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
CLASSIFICAÇÃO
FARMACÊUTICAS
FARMACOCINÉTICAS ABSORÇÃO DISTRIBUIÇÃO BIOTRANSFORMAÇÃO EXCREÇÃO
FARMACODINÂMICAS RECEPTORES
ENZIMAS
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSASINTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
IN VITRO
EXEMPLO: Solução de dextranampicilinaácido ascórbicoclorpromazinabarbitúricosprometazina
EXEMPLO: Solução de heparinapenicilina G, eritromicina, gentamicina, canamicina, estreptomicina, tetraciclina clorpromazinahidrocortizona
* precipitados, turvação, floculação, modificação na cor
CONSIDERAÇÕES EPIDEMIOLÓGICAS CONSIDERAÇÕES EPIDEMIOLÓGICAS
PACIENTES HOSPITALIZADOS COM REAÇÕES PACIENTES HOSPITALIZADOS COM REAÇÕES ADVERSASADVERSAS
Classe de substâncias % Pcts com reações Antihipertensivos 12Anticoagulantes 11Antimicrobianos 6Antiarritmicos 4Antiinflamátorios 3Diuréticos 3Analgésicos 2
Data from: May FE et al. Drug interactions and multiple drug administration. Clin Pharmacol Ther 22:323, 1977.
CONSIDERAÇÕES EPIDEMIOLÓGICASCONSIDERAÇÕES EPIDEMIOLÓGICAS
Estudo prospectivo de 237 pacientes tratados com Estudo prospectivo de 237 pacientes tratados com warfarin analizados sobre a determinação de se ou não warfarin analizados sobre a determinação de se ou não ocorreu a interação de drogas com o hidrato de cloral ocorreu a interação de drogas com o hidrato de cloral
Todos pacientes que receberam hidrato de cloral durante terapia com warfarin 237Pacientes que receberam hidrato de cloral por três
dias consecutivos 69 Impossivel de avaliar 28 Potencialização da ação anticoagulante 22 Nenhuma interação observada 19
Data from: Koch-Weser J. Hemorrhagic reactions and drug interactions in 500 warfarin treated patients. Clin Pharmacol Ther 14:139-146, 1973.
INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICASINTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS
ALTERAÇÕES NA ABSORÇÃOALTERAÇÕES NA ABSORÇÃO
Formando complexosFormando complexos
Exemplo: antiácidos + tetraciclinaExemplo: antiácidos + tetraciclina
Impacto: formação de complexos insolúveisImpacto: formação de complexos insolúveis
INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICASINTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS
Formando complexosFormando complexos
Alterando o trato gastrintestinalAlterando o trato gastrintestinal aumentando a motilidade (aumentando a motilidade (cisapride , metoclopramide) diminuindo a motilidade (opióides)diminuindo a motilidade (opióides)
Exemplo: anticolinérgicos + acetaminofenoExemplo: anticolinérgicos + acetaminofeno opióides + acetaminofenoopióides + acetaminofeno
Impacto: retardo na absorção do acetaminofenoImpacto: retardo na absorção do acetaminofeno
ALTERAÇÕES NA ABSORÇÃOALTERAÇÕES NA ABSORÇÃO
INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICASINTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS
ALTERAÇÕES NA ABSORÇÃOALTERAÇÕES NA ABSORÇÃO
Formando complexos Formando complexos Alterando o trato gastrintestinalAlterando o trato gastrintestinal
Alterando o pH GástricoAlterando o pH Gástrico Exemplo: HExemplo: H22 bloqueadores (cimetidine) / omeprazol bloqueadores (cimetidine) / omeprazol
+ ketoconazole e itaconazole + ketoconazole e itaconazole
Impacto: dissolução do ketoconazole Impacto: dissolução do ketoconazole diminuida, resultando na redução da diminuida, resultando na redução da absorção absorção
INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICASINTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS
ALTERAÇÕES NA ABSORÇÃOALTERAÇÕES NA ABSORÇÃOALTERAÇÕES NO METABOLISMO HEPÁTICOALTERAÇÕES NO METABOLISMO HEPÁTICO
Indução do metabolismoIndução do metabolismo
Exemplo: fenobarbital + warfarinExemplo: fenobarbital + warfarin
Impacto: phenobarbital aumanta o Impacto: phenobarbital aumanta o metabolismo do warfarin, resultando na metabolismo do warfarin, resultando na diminuição do efeito anticoagulantediminuição do efeito anticoagulante
INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICASINTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS
ALTERAÇÕES NA ABSORÇÃOALTERAÇÕES NA ABSORÇÃOALTERAÇÕES NO METABOLISMO HEPÁTICOALTERAÇÕES NO METABOLISMO HEPÁTICO
Indução do MetabolismoIndução do Metabolismo
Exemplos: barbitúricos + warfarinaExemplos: barbitúricos + warfarina carbamazepina + fenitoína carbamazepina + fenitoína cimetidine + teofilinacimetidine + teofilina fumo + teofilinafumo + teofilina rifampicina + corticóidesrifampicina + corticóides rifampicina + contraceptivos orais rifampicina + contraceptivos orais cimetidine + teofilinacimetidine + teofilina
fenitoína + contraceptivos oraisfenitoína + contraceptivos orais
INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICASINTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS
ALTERAÇÕES NA ABSORÇÃOALTERAÇÕES NA ABSORÇÃOALTERAÇÕES NO METABOLISMO HEPÁTICOALTERAÇÕES NO METABOLISMO HEPÁTICO
Indução do Metabolismo (Indução do Metabolismo (CYP 450 Inducers)
“Suspeitos”
Rifampina Rifabutina Carbamazepina Fenobarbital Fenitoina
INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICASINTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS
ALTERAÇÕES NA ABSORÇÃOALTERAÇÕES NA ABSORÇÃOALTERAÇÕES NO METABOLISMO HEPÁTICOALTERAÇÕES NO METABOLISMO HEPÁTICO
Inibição do Metabolismo (Inibição do Metabolismo (CYP 450 Inhibitors)
“Suspeitos” Cimetidine Erythromycin Ketoconazole
Ritonavir Fluoxetine, paroxetine (CYP2D6) Nefazodone (CYP3A4)
INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICASINTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS
ALTERAÇÕES NA ABSORÇÃOALTERAÇÕES NA ABSORÇÃOALTERAÇÕES NO METABOLISMO HEPÁTICOALTERAÇÕES NO METABOLISMO HEPÁTICO
Inibição do MetabolismoInibição do Metabolismo (inibição das isoenzimas do citocromo p450: (inibição das isoenzimas do citocromo p450: CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 e outras)
Exemplos: cloranfenicol + tolbutamidaExemplos: cloranfenicol + tolbutamida dissulfiram + álcool etílicodissulfiram + álcool etílico cimetidina + warfarincimetidina + warfarin cimetidina + fenitoína cimetidina + fenitoína
INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICASINTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS
ALTERAÇÕES NA ABSORÇÃOALTERAÇÕES NA ABSORÇÃOALTERAÇÕES NO METABOLISMO HEPÁTICOALTERAÇÕES NO METABOLISMO HEPÁTICOALTERAÇÕES NA EXCREÇÃO RENAL ALTERAÇÕES NA EXCREÇÃO RENAL
Aumento do fluxo sanguíneo renalAumento do fluxo sanguíneo renal
Exemplo: hidralazine + digoxinaExemplo: hidralazine + digoxina
Impacto: hidralazine aumenta o Impacto: hidralazine aumenta o clearance renal de digoxinaclearance renal de digoxina
INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICASINTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS
ALTERAÇÕES NA ABSORÇÃOALTERAÇÕES NA ABSORÇÃOALTERAÇÕES NO METABOLISMO HEPÁTICOALTERAÇÕES NO METABOLISMO HEPÁTICOALTERAÇÕES NA EXCREÇÃO RENALALTERAÇÕES NA EXCREÇÃO RENAL
Aumento do fluxo sanguíneo renal Aumento do fluxo sanguíneo renal Inhibição da secreção tubular ativaInhibição da secreção tubular ativa
Exemplo: probenecida + penicilinaExemplo: probenecida + penicilina
Impacto: probenecida prolonga a meia-Impacto: probenecida prolonga a meia-vida da penicilinavida da penicilina
INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICASINTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS
ALTERAÇÕES NA ABSORÇÃOALTERAÇÕES NA ABSORÇÃOALTERAÇÕES NO METABOLISMO HEPÁTICOALTERAÇÕES NO METABOLISMO HEPÁTICOALTERAÇÕES NA EXCREÇÃO RENALALTERAÇÕES NA EXCREÇÃO RENAL
Aumento do fluxo sanguíneo renal Aumento do fluxo sanguíneo renal Inhibição da secreção tubular ativaInhibição da secreção tubular ativaAlterações na reabsorção tubular Alterações na reabsorção tubular
Exemplo: antiácidos + aspirinaExemplo: antiácidos + aspirina antiácidos + salicilatos antiácidos + salicilatos
Impacto: Alcalinização da urina Impacto: Alcalinização da urina
INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICASINTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS
ALTERAÇÕES NA ABSORÇÃOALTERAÇÕES NA ABSORÇÃOALTERAÇÕES NO METABOLISMO HEPÁTICOALTERAÇÕES NO METABOLISMO HEPÁTICOALTERAÇÕES NA EXCREÇÃO RENAL ALTERAÇÕES NA EXCREÇÃO RENAL ALTERAÇÕES NA LIGAÇÃO PLASMÁTICA DE ALTERAÇÕES NA LIGAÇÃO PLASMÁTICA DE PROTEÍNAS PROTEÍNAS
Exemplos: fenilbutazona + warfarinExemplos: fenilbutazona + warfarin sulfonamidas + fenitoínasulfonamidas + fenitoína fenitoina + ácido valpróicofenitoina + ácido valpróico
INTERAÇÕES FARMACODINÂMICAS INTERAÇÕES FARMACODINÂMICAS
SinergismoSinergismoAtuação em mais de uma etapa da mesma rota metabólicaAtuação em mais de uma etapa da mesma rota metabólica
Exemplo: trimetoprin + sulfametoxazolExemplo: trimetoprin + sulfametoxazolSensibilização de receptorSensibilização de receptor Exemplo: aminoglicosídeo + pancurônio Exemplo: aminoglicosídeo + pancurônio Inibição de enzimas inativadorasInibição de enzimas inativadoras Exemplo: neostigmina + succinilcolinaExemplo: neostigmina + succinilcolinaAntagonismoAntagonismoCompetição pelo receptorCompetição pelo receptor Exemplo: naloxona + morfina Exemplo: naloxona + morfina Preservação de um neurotransmissor Preservação de um neurotransmissor
Exemplo: neostigmina + pancurônio Exemplo: neostigmina + pancurônio
Efeito do sulfato ferroso (325 mg) sobre as concentrações plasmáticas de levodopa e carbidopa após ingestion de Sinemet (100/25) em pacientes com Parkinson. Concentração é mostrada como a média dos valores sem (símbolos azul) e com (símbolos vermelhos) administração de sulfato ferroso simultaneamente. Adaptado de Campbell NRC et al: Br J clin Pharmacol
30:599-605, 1990
Efeito de antiácido sobre a absorção de ferro a partir de um complexo multivitamínico. Antiácido foi ingerido imediatamente após a ingestão multivitamínica. Dados de: O'Neil-Cutting MA, Crosby WH. The effect of antacids on the absorption of simultaneously ingested iron. JAMA 255:1468- 1470, 1986.
B. Mediated by alterations in gastric emptying B. Mediated by alterations in gastric emptying or gastrointestinal transit or gastrointestinal transit
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
Fasting Fed
GRT
(hr)
Effect of food on Effect of food on gastric residence time gastric residence time (GRT) of the (GRT) of the Heidelberg capsule Heidelberg capsule administered to administered to healthy male (circles) healthy male (circles) and female (squares).and female (squares). Reproduced from: Mojaverian Reproduced from: Mojaverian P et al. Effect of food on the P et al. Effect of food on the absorption of enteric coated absorption of enteric coated aspirin: Correlation with aspirin: Correlation with gastric residence time. gastric residence time. Clin Clin Pharmacol Ther Pharmacol Ther 41:11-17, 41:11-17, 1987.1987.
Reproduced from: Twum-Barima Y, Carruthers SG. Quinidine-rifampin interaction. Reproduced from: Twum-Barima Y, Carruthers SG. Quinidine-rifampin interaction. NEJMNEJM 304:1466, 1981. 304:1466, 1981.
0
5
10
15
20
Cle
aran
ce (
ml/
min
)
D DZD CZD OXM
Control
Cimetidine
Efeito da cimetidine sobre o clearance de diazepam (D), Efeito da cimetidine sobre o clearance de diazepam (D), desmetildiazepam (DZD), clordiazepoxidp (CZD) e oxazepam desmetildiazepam (DZD), clordiazepoxidp (CZD) e oxazepam (OXM). CZD valores são x10, enquanto os valores de OXM são (OXM). CZD valores são x10, enquanto os valores de OXM são 1/10.1/10. Data from: Somogyi A, Gugler R: Drug interactions with cimetidine. Data from: Somogyi A, Gugler R: Drug interactions with cimetidine. Clin Clin PharmacokinetPharmacokinet 7:23, 1982. 7:23, 1982.
B. InhibitionB. Inhibition
0 20 40 60 80
% Decrease in Theophylline CL
Enoxacin
Ciprofloxacin
Pefloxacin
O floxacin
Norfloxacin
Summary of studies assessing effect of quinolones on theophylline Summary of studies assessing effect of quinolones on theophylline clearance. Data from: Edwards DJ, Bowles SK, Svensson CK, Rybak clearance. Data from: Edwards DJ, Bowles SK, Svensson CK, Rybak MJ. MJ. Clin PharmacokinetClin Pharmacokinet 15:194, 1988. 15:194, 1988.
V. ALTERATIONS IN RENAL CLEARANCEV. ALTERATIONS IN RENAL CLEARANCEA. Renal Blood FlowA. Renal Blood Flow
Effect of vasodilators on hemodynamics, renal function and digoxin renal Effect of vasodilators on hemodynamics, renal function and digoxin renal excretion. CI - cardiac index,; PAH - excretion. CI - cardiac index,; PAH - pp-aminohippuric acid clearance; RBF --aminohippuric acid clearance; RBF -renal blood flow; and Dig CLr - digoxin renal clearance. Data from Cogan JJ, et renal blood flow; and Dig CLr - digoxin renal clearance. Data from Cogan JJ, et al. al. CirculationCirculation 64:973, 1981. 64:973, 1981.
B. Active Tubular SecretionB. Active Tubular Secretion
B. Urine pHB. Urine pH
0
4
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20
4 5 6 7 8
Urine pH
Salic
ylic
aci
d re
nal
clea
ranc
e (m
l/min
)
Renal clearance of salicylate in 11 yo child with rheumatic fever treated Renal clearance of salicylate in 11 yo child with rheumatic fever treated with an antacid. Data from Levy G, Lampman T, Kamath BL, with an antacid. Data from Levy G, Lampman T, Kamath BL, Garrettson LK. Decreased serum salicylate concentrations in children Garrettson LK. Decreased serum salicylate concentrations in children with rheumatic fever treated with antacid. with rheumatic fever treated with antacid. N Engl J MedN Engl J Med 293:323-325, 293:323-325, 1975.1975.
VANTAGENS DAS INTERAÇÕESVANTAGENS DAS INTERAÇÕES
Aumento da eficácia terapêuticaAumento da eficácia terapêuticaexemplo: trimetoprin + sulfametoxazolexemplo: trimetoprin + sulfametoxazol
broncodilatadores + anti-secretoresbroncodilatadores + anti-secretores Redução dos efeitos tóxicosRedução dos efeitos tóxicos exemplo: associação de sulfas ( cristalúria) exemplo: associação de sulfas ( cristalúria)
Obtenção de maior duração de efeitoObtenção de maior duração de efeito exemplo: probenecida + penicilinasexemplo: probenecida + penicilinas
VANTAGENS DAS INTERAÇÕESVANTAGENS DAS INTERAÇÕES
Combinação de latência curta com duraçãoCombinação de latência curta com duração de efeito prolongado de efeito prolongado
exemplo: penicilina G + penicilina procaínaexemplo: penicilina G + penicilina procaína Impedimento ou retardo do aparecimentoImpedimento ou retardo do aparecimento
de resistência bacterianade resistência bacteriana exemplo: esquema tríplice anti tbcexemplo: esquema tríplice anti tbc
DESVANTAGENS DAS INTERAÇÕESDESVANTAGENS DAS INTERAÇÕES
Somação de efeitos indesejáveis Somação de efeitos indesejáveis
COMO MINIMIZAR AS INTERAÇÕESCOMO MINIMIZAR AS INTERAÇÕES
Evitar a polifarmácia (múltiplas drogas) sempre que Evitar a polifarmácia (múltiplas drogas) sempre que possívelpossível
Perguntar ao paciente sobre todas as medicações Perguntar ao paciente sobre todas as medicações atualmente usadas antes de prescrever novas atualmente usadas antes de prescrever novas substâncias substâncias
Revisar, regularmente, os progressos farmacológicos e Revisar, regularmente, os progressos farmacológicos e clínicosclínicos
Quando dúvidas consultar a farmacologia para Quando dúvidas consultar a farmacologia para esclarecê-lasesclarecê-las
BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA
•Teixeira, C.C. & Wannmacher, l. Interações medicamentosas. In: FARMACOLOGIA CLÍNICA - FUNDAMENTOS DA TERAPÊUTICA RACIONAL. Eds Fuchs & Wannmacher, Guanabara Koogan, Rio de Janeiro. 1992. 54-57.
•Theoharides, T. Appendix B. Drug Interaction. In: ESSENTIALS OF PHARMACOLOGY. Little, Brown and Company,
Boston. 2a ed. 1996. 435-439.
•Hansten, P. Apêndice 1: Interações importantes de drogas. In: FARMACOLOGIA BÁSICA E CLÍNICA. Katzung. Guanabara Koogan, 2a ed. 1984. 916-923
•Jacobs, L. S. Pharmacology. 4a ed. William & Wilkins, 1996. Chapter 13: Principles of drugs interactions. 329-336.
Outras referências de artigos científicos descritas nos slides
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