Farmacologia da InfecçãoFarmacologia da Infecção
Química FarmacêuticaQuímica Farmacêutica
UP 6UP 6
-conhecer as estruturas, a descoberta e desenvolvimento, asprincipais características físico-químicas e a influência destas naspropriedades farmacocinéticas e no modo de actuação dosprincipais agentes antivirais desta UP;p p g ;
conhecer a REA das moléculas mais relevantes;
-compreender as bases gerais da síntese de nucleósidos, nucleóticos econhecer a síntese química do aciclovir e do valaciclovir.
Agentes antivirais que interferem na replicação dos ácidos nucleicos viraisAgentes antivirais que interferem na replicação dos ácidos nucleicos virais
Design de antivirais por modificação da estrutura de nucleósidos
-estrutura química básica dos nucleótidos e nucleósidos, ADN e ARN?-sua importância na química farmacêutica e terapêutica?
REVISÃO!
NucleótidoNucleótido≠
Nucleósido?
Bases azotadas do DNA: Nucleósidos:“building blocks”
Desoxiadenosina DesoxiguanosinaDesoxiadenosina Desoxiguanosina
Desoxicitidina Timidina
Estrutura primária do DNA:
Estrutura secundária do DNA:
Replicação do DNA:
Estrutura terciária do DNAEstrutura terciária do DNA
RNA:
Adenosina Guanosina
Citidina Uridina
tRNA:
Formação do mRNA:
-design de antivirais com estrutura base nucleosídica e análogos?
-vias sintéticas básicas para a preparação de nucleósidos e nucleótidos?
Derivados de purinas
Aciclovir e valaciclovir!
Pró pró fármacos? Activação?Pró-pró-fármacos? Activação?
Mecanismo molecular deMecanismo molecular de acção?
-pró-fármacos do aciclovir?
-síntese química do aciclovir e do valaciclovir?
AciclovirAciclovir
Valaciclovir
Ganciclovir e análogos
Vantagem?Vantagem?
Açúcar – análogo de carbociclos, mas com cadeia aberta
Outros derivados de purinas
Desvantagem:Desvantagem:
(fraca actividade antiviral)
Solução: co-administração com pentostatina(adenosina desaminase)
Mecanismo proposto para a hidrólise da 2´-desoxiadenosina catalisada pela adenosinadesoxiadenosina catalisada pela adenosina desaminase
Activação do pró-fármaco:
Açúcar – cadeia aberta; ésteres fosfato9-(2-fosfinilmetoxietil)adenina
(PMEA)[anti VHS-1 e VIH]
ésteres fosfato
Inibe vírus de DNA e de RNA;Largo espectro;
A ál b í li t ? (f f il d l ó id )
Inibidor da S-adenosilhomocisteína hidrolase;
Análogos carbocíclicos – vantagem? (fosforilases de nucleósidos)
Semelhança estrutural com bases púricas?Semelhança estrutural com bases púricas?
N-nucleósido
Rib i i C l ó idRibavirina
Inibe vírus de DNA e de RNA;Largo espectro; muito útil na hepatite C;
C-nucleósido
Largo espectro; muito útil na hepatite C;Resistências raras
(múltiplos mecanismos de acção)
Derivados de pirimidinas
Analogia com:Analogia com:
Transformações metabólicas da idoxuridina:
Açúcar – cadeia abertaAçúcar cadeia aberta
Inibe vírus de DNA e de RNA;Largo espectro;
I ib itidi t if f t i t t
Nucleósido carbocíclico:
Inibe a citidina trifosfato sintetase
Configuração L – vantagem?
Outros agentes antivirais que interferem na replicação dos ácidos nucleicos virais(não-nucleosídicos?)( )
Novos!
Fomivirsen:(oligonucleótido antisense)
Agentes que inibem a ligação do vírus às células, a sua penetração, adescapsidação e as fases iniciais da replicação
Inibidores da neuraminidase
-mecanismo molecular de actuação da neuraminidase?
Neuraminidase-catalyzed removal of a sialic acid residue from a glycoprotein chain:(GP, glycoprotein; NA, neuraminidase)
N-acetylsialic acid
-desenvolvimento dos inibidores da neuraminidase?-REA?
DANA
Interacções dos grupos em C4:Interacções dos grupos em C4:
Interacções do zanamivir com o local activo:
6-Carboxamidas:
Interacções da carboxamida I com o local activo:
(pró-fármaco de GS 4071?)
Interacção com o centro activo da neuraminidase viral
Outros
Interferões
-o que são (incluindo estruturalmente)?-estrutura e via de administração?-tipos?-via actual de preparação?-“indução” químicos de interferões? (Ex: imiquimod)
Anticorpos e ribozimas
new entry inhibitors!
Bibliografia
-Foye´s Principles of Medicinal Chemistry, 6th Ed., D.A. Williams; T.L. Lemke,Lippincort Williams & Wilkins, 2012, p. 1278-1290;
-Introducción a la Química Farmacéutica, 2ª Ed., C. Avendaño, Mc-Graw-Hill,2001, p. 230-239, 244-246;
-Medicinal Chemistry-A Molecular and Biochemical Approach, 3rd Ed., T.N d D F W O f d U i it P 2005 551 554 557Nogrady, D.F. Weaver, Oxford University Press, 2005, p. 551-554, 557;
-An Introduction to Medicinal Chemistry, 3rd Ed., G.L. Patrick, Oxford UniversityPress 2005 p 117 128 444 449 471 486;Press, 2005, p. 117-128, 444-449, 471-486;
-The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2nd Ed., R.B.Silverman Elsevier Academic Press 2004 p 259-261 537-538 541-543;Silverman, Elsevier Academic Press, 2004, p. 259-261, 537-538, 541-543;
-Artigos científicos.
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