Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra
Mestrado Integrado em Medicina
Bioquímica II
Interacções medicamentosas,
exemplo baseado no álcool
Bruno Fernandes; Bruno Valentim; Bruno Cabrita; Carlos Pereira; Carlos Diogo Lopes; Carla Pires; Carolina Lopes; Carolina SoaresAutores
OBJECTIVOS
1. Explicar de que forma ocorrem as interacções medicamentosas, com base nos mecanismos bioquímicos subjacentes ao metabolismo de xenobióticos;
2. Analisar o exemplo concreto do álcool na interferência terapêutica.
O QUE SÃO XENOBIÓTICOS?
São compostos químicos que se podem encontrar num organismo, mas não são produzidos por ele;
Medicamentos são xenobióticos para o ser humano;
O organismo possui mecanismos de degradação de xenobióticos. Porém, alguns não podem ser degradados.
COMO SE REMOVEM OS XENOBIÓTICOS?
Desintoxificação
Xenobióticos
Neutralização Fígado
Excreção
Urina
Fezes
Suor
Respiração
COMO OCORRE A NEUTRALIZAÇÃO?
CYP450 são as principais enzimas envolvidas no metabolismo
ENZIMAS DO CYP450
NEUTRALIZAÇÃO: FASE I Oxidação
Sistema Citocromo P450 monooxigenase; Sistema Flavina monooxigenase; Álcool desidrogenase e aldeido desidrogenase; MAOs; Co-oxidação por peroxidase;
Redução NADPH-citocromo P450 redutase; Citocromo P450 reduzido(ferroso);
Hidrólise Esterases e amidases Epoxide hidrolase
NEUTRALIZAÇÃO: FASE II
NEUTRALIZAÇÃO: FASE II
INTERACÇÃO MEDICAMENTOSA É uma situação em que uma substância
afecta a actividade de um fármaco. Os efeitos são aumentados ou
diminuídos, ou produzem um novo efeito que nenhum deles produz por si só.
PRINCIPAIS TIPOS DE INTERACÇÕES
Farmacocinéticas
Farmacodinâmicas
Estudo da acção do organismo sobre um fármaco.
Estudo da acção de um fármaco no organismo.
INTERACÇÕES FARMACOCINÉTICAS
São aquelas em que um fármaco altera a velocidade ou a extensão de processos como absorção, distribuição, metabolismo e excreção de outro fármaco.
INTERACÇÕES ENZIMÁTICAS O sistema do citocromo P450 pode ser
afectado por indução ou inibição enzimatica.
INDUÇÃO ENZIMÁTICA O fármaco A leva o corpo a produzir
maior quantidade de enzima responsável pelo metabolismo de um fármaco B. O que provoca uma diminuição na concetração de B perdendo eficácia, enquanto que a de A não é alterada.FÁRMACO A
ENZIMA B
FÁRMACO B
INIBIÇÃO DA EXPRESSÃO ENZIMÁTICA
O fármaco A altera o funcionamento da enzima responsável pelo metabolismo B pelo que o aumento da concentração do fármaco B pode conduzir a uma overdose.
FÁRMACO A
ENZIMA B
FÁRMACO B
OVERDOSE
INIBIÇÃO COMPETITIVA (CYPs)Exemplos:
Um exemplo são os inibidores de acetilcolinesterases donepezil e galantamine que são usados no tratamento da doença de Alzheimer e são ambos metabolizados pelas CYP 2D6 e 3A4 logo competem entre si pelo local activo destas enzimas.
INIBIÇÃO COMPETITIVA (CYPs)
INIBIÇÃO COMPETITIVA (MAOs) As MAOs (monoamina oxidase) catalisam a
oxidação de monoaminas (Catecolaminas, Triptaminas).
Exemplos Fármacos inibidores das MAOs inibem o catabolismo
das aminas da dieta. O consumo de alimentos com Tiramina, presente por
exemplo no queijo e no vinho tinto, juntamente com inibidores da MAOs pode induzir uma crise hipertensiva.
Cocaína
INIBIÇÃO NÃO COMPETITIVA
Exemplo: Cetoconozol(anti-fúngico) que forma uma complexo firme com a forma Fe3+ do ferro hémico da CYP3A4 causando inibição não competitiva reversível.
INIBIÇÃO INCOMPETITIVA
Exemplo: Meloxican (AINE) diminui o Km e o Vm do metabolismo da Quinidina (antiarrítmico do coração) pela CYP3A4
…
Substratos
Inibidores
……
Indutores
INTERACÇÕES FARMACODINÂMICAS
Ocorrem nos sítios de acção dos fármacos e envolvem os mecanismos pelos quais os efeitos desejados são processados. O efeito resulta da acção dos fármacos(desejado e o não desejado) no mesmo receptor ou enzima.
Nota:Interacções Farmacodinâmicas podem acontecer com consumo de álcool pois este é um agonista dos receptores GABA.
Exemplo do álcool
ÁLCOOL• É uma pequena molécula hidro e lipossolúvel;•É um xenobiótico;• 0-5% do etanol ingerido entra nas células da mucosa da porção superior do tracto gastrointestinal• o restante entra na corrente sanguínea
90 – 98% Metabolizado no fígado
2-10% é excretado pelos rins e sistema respiratório
Factores que influenciam a absorção de álcool: Concentração de etanol ingerida; Tipo de bebida; Fluxo sanguíneo no local de absorção (quanto
mais eficiente o fluxo: ); Taxa de absorção; Presença de comida no estômago – retarda a
absorção de etanol.
ABSORÇÃO DE ÁLCOOL
Absorção
METABOLISMO DO ÁLCOOL
EFEITOS GERAIS DO ÁLCOOL
Sistema Nervoso Central
Depressor do SNC
Neurotransmissores
EFEITOS DOS DIFERENTES CONSUMOS DO ÁLCOOL
Exemplo do Metanol a nível clínico
Doente ingere
metanol
Formaldeido prejudicial
para muitos tecidos
EntãoAdministra-se
etanol intravenoso
Actua como inibidor
competitivo
Actividade da álcool-desidrogenase ao
nível da degradação do metanol
acetaldeido[Formaldeido]
Eliminado na urina
INTERACÇÃO PARACETAMOL/ÁLCOOL
O Paracetamol degradado pela CYP2E1 (e possivelmente CYP3A) resulta na formação de um produto tóxico que pode causar danos potencialmente destrutivos ao fígado.
Take home messages:Os xenobióticos substâncias exógenas
•Neutralização
•excreção
Fase I :• oxidação;• redução;• hidrólise
Fase II:• glucoronidação;•Sulfoconjugação;• conjugação com a glutationa
lipossolúvel
hidrossolúvel
•CYP450;• MAOs;• UGT;•NAT;•FMO
Interacções medicamentosasfarmacocinética
farmacodinâmica
enzimas •Competitiva;• Não competitiva;• Incompetitiva
Inibição
Álcool
Eliminado
metabolizado Se consumo crónico a CYP2E1 é induzida e os xenóbioticos são metabolizados mais rapidamente.
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