DOENÇA DE WILSON A PROPÓSITO DE UM CASO CLÍNICO
Tânia Moreira1, Rita Barreira1, Catarina Cristina2, Maria do Carmo Pinto2, Laura Oliveira1, José Cabral1
1Unidade de Gastrenterologia Pediátrica, 2Unidade de Adolescentes
Centro Hospitalar de Lisboa Central - Hospital de Dona Estefânia
Área da Mulher, Criança e Adolescente
Diretor: Dr. Gonçalo Cordeiro Ferreira
Área da Pediatria Médica
Diretora: Dra. Eulália Calado
23 de maio de 2017
Índice
• Descrição de caso clínico
• Revisão teórica
1. Introdução
2. Clínica
3. Diagnóstico
4. Tratamento
5. Prognóstico
Descrição de caso clínico
Descrição de caso clínico
Identificação
• SMGS
• Género feminino
• 16 anos (DN 25/09/2000)
• Natural do Brasil, residente em Portugal há 10 anos
Antecedentes familiares
• Nega história de doenças heredo-familiares, nomeadamente hepáticas
• História social – reside com mãe e irmão
Antecedentes pessoais
• Menarca aos 13 anos
• Vacinas de acordo com PNV, exceto apenas 1 dose de Gardasil
• Antecedentes patológicos
o Acne, não medicado
o Sinusite aguda, com terapêutica tópica em SOS
o Serologia positiva para hepatite A em 2014
• Nega cirurgias ou internamentos anteriores
• Nega transfusões hemoderivados anteriores
• Refere consumo ocasional/social de bebidas alcoólicas
• Nega hábitos tabágicos ou toxicófilos
• Nega alergias medicamentosas ou outras
Doença atual
2 semanas 4 dias Centro Hospitalar Barlavento
Algarvio – H. Portimão
Mal-estar geral
Náuseas
Anorexia
Desconforto
abdominal
Fezes de coloração
castanho claro
Disúria e urina de
coloração alaranjada
Astenia
Mialgias
Odinofagia
Icterícia das escleróticas
D1doença: Cêgripe®, 2 tomas e
toma única de AAS®
Doença atual
• Nega febre, alteração do estado de consciência, perdas hemáticas ou outra
sintomatologia
• Nega ingestão de cogumelos
• Nega medicação habitual (incluindo contracetivos orais) ou consumo de produtos
de ervanária e/ou outros
• Nega ingestão de água não potável
• Nega comportamento sexuais de risco
• Nega contacto com pessoas doentes
• Animais domésticos: cadela
• Refere viagem ao Brasil de junho a agosto de 2016
Avaliação à admissão
• Exame objectivo:
Peso 79 Kg, estatura 178 cm; IMC 24,93 Kg/m2
Doente vigil, orientada, colaborante
Mucosas coradas, hidratadas
Icterícia da pele e escleróticas
Eupneica em repouso, em ar ambiente
ACP sem alterações de relevo
Abdómen: RHA+; mole, depressível, doloroso à palpação profunda do
hipocôndrio direito, sem defesa. Sem massas ou organomegalias.
Membros inferiores sem edemas ou sinais de TVP.
Avaliação analítica à admissão
Tabela 1. Avaliação analítica
Hemoglobina
(g/dL)
9,3 Bilirrubina total (mg/dL)
Bilirrubina directa (mg/dL)
9,83
6,23
VGM (fL) 97,5 LDH (U/L) 734
CHGM (g/dL) 33,6 Fosfatase alcalina (U/L) 36
Leucócitos (/µL)
Neutrófilos (%)
Linfócitos (%)
10300
76,9
10,3
Proteína C-Reactiva
(mg/L)
12,6
Plaquetas (/µL) 111000 Sódio (mmol/L) 134
Ureia (mg/dL) 40 Potássio (mmol/L) 4,04
Creatinina (mg/dL) 1,2 Cloro (mmol/L) 101,6
AST (U/L) 115 Amilase sérica (U/L)
Amilase na urina (U/L)
44
177
ALT (U/L) 34
Tabela 2. Exame sumário de urina
Cor Castanha
Aspecto Ligeiramente
turvo
Densidade 1024
pH 6
Nitritos Positivo
Proteínas (mg/dL) 500
Glucose Normal
Corpos cetónicos (mg/dL) 5
Urobilinogénio (mg/dL) 8
Bilirrubina (mg/dL) 3
Eritrócitos (/µL) 150
Leucócitos (/µL) 25
Avaliação imagiológica
Ecografia abdominal (10/04/2017):
• Fígado de dimensões no limite da normalidade e de contornos lobulados,
apresentando-se a sua textura difusamente heterogénea e de aparência grosseiramente
granular, sem lesões ocupando espaço de natureza sólida ou quística. Ligeira
esplenomegalia de textura homogénea. Achados sugerem manifestações de
hepatopatia crónica
• Veia porta de calibre normal, permeável e com habitual fluxo hepatópeto, revelando
velocidades médias no tronco, dentro dos limites da normalidade (cerca de 21cm/s).
• Vesícula biliar distendida, de paredes não espessadas e de conteúdo anecogénico.
• Pâncreas sem alterações morfo-ecoestruturais.
• Não se documenta derrame intraperitoneal livre.
Proteínas totais (g/L) 6,2
Albumina (g/dL) 2,4
CK 114
Sódio (mmol/L) 143
Potássio (mmol/L) 4,04
Cálcio corrigido (mg/dL) 9,7
Fósforo (mg/dL) 3,6
Magnésio (mg/dL) 2,2
Ferro (µg/dL) 146
Transferrina (g/L) 1,26 (VR 2-3,6)
Serologias Ac VHA IgM negativo
Ac VHA total 12 (neg <20)
AgHBs negativo
Ac HBs <2
AcVHC negativo
Ac. VIH 1 e 2 neg
Ceruloplasmina e cobre
sérico
Em curso
Tabela 3. Avaliação analítica em D1
Hemoglobina (g/dL) 7,7
Leucócitos (/µL)
Neutrófilos (%)
Linfócitos (%)
7300
69,2
16,3
Plaquetas (/µL) 95000
PT (s) /INR 27,6 /2,23
aPTT (s) 50,5
Ureia (mg/dL) 51
Creatinina (mg/dL) 1,6
AST (U/L) 103
ALT (U/L) 29
Bilirrubina total (mg/dL)
directa (mg/dL)
9,22
5,99
Γ- GT (U/L) 126
LDH (U/L) 789
Fosfatase alcalina (U/L) 30
Reavaliação analítica
Transferência em D1 para UCI (HCC)
Exame objetivo à admissão:
• PA 124/63 mmHg, FC 86 bpm, T 37ºC
• Vigil, calma, orientada e colaborante, cumpre ordens simples e complexas
• Ictérica
• Sem sinais de discrasia hemorrágica
• Abdómen liso, RHA+, mole e depressível, doloroso à palpação profunda do
hipocôndrio direito, sem sinais de irritação peritoneal, palpa-se bordo hepático
a 2cm do rebordo costal, liso e doloroso, sem outras organomegalias palpáveis
• Membros inferiores sem edema e sem sinais de TVP
• Exame neurológico: GCS 15, sem flapping; pupilas isocóricas e isorreativas, sem
nistagmo, sem alterações da acuidade visual de novo (diminuída no olho direito),
sem dismetrias, força global mantida, sem alterações relevantes; marcha não
testada
Hipótese diagnóstica
• Falência hepática aguda
o DOENÇA DE WILSON
- Doseamento de ceruloplasmina (11/04/2017) - 0,05 g/L (N 0,2-0,6)
- Doseamento de cobre urinário nas 24 horas (13/04/2017, Lab. Joaquim
Chaves) – 15041 mcg/dia (N 15-50)
- Doseamento de cobre sérico (13/04/2017, Lab. Joaquim Chaves) - 114 µg/dL
(N no sexo feminino 54-155)
- Anemia hemolítica Coombs negativa
- Biópsia hepática via transjugular
Diagnóstico principal
• Critérios de Leipzig – 5 pontos
- Ceruloplasmina - 0,05 g/L
- Cobre urinário – 15041 mcg/dia
- Anemia hemolítica Coombs negativa
Fig. 1. Sistema de pontuação desenvolvido na 8.ª Reunião Internacional da doença de Wilson, em Leipzig, em 2001. In Recomendações de
Orientação Clínica da EASL: Doença de Wilson. Journal of Hepatology 2012 vol,56. 671-685
Diagnósticos secundários
• Anemia hemolítica Coombs-negativa sem esquizócitos no esfregaço de
sangue periférico
• Pancitopenia
• Lesão renal aguda
Estudo complementar
• Imune para CMV, EBV e parvovírus; monoteste negativo; PCR CMV negativo
• Β-hCG total negativa
• ANA positivos (1/160)
• Ac. Anti-LKM1 e ASMA negativos
• Doseamento de vitamina B12 e ácido fólico normal
• Colesterol total 53 mg/dL, LDL 28 mg/dL, HDL <5 mg/dL, triglicéridos 59 mg/dL
• Ferritina 948,5 ng/mL, saturação da transferrina >75%
• Haptoglobina <0,07 g/L
• ADAMTS13 normal
• C3 0,28 g/L, C4 0,06 g/L
• Ac. Anti-factor H normal
Biópsia hepática
• Biópsia hepática via transjugular
- Doseamento de cobre tecidular (Lab. Toxicologia Fac. Farmácia da
Universidade do Porto) – 880 µg/g fígado seco
- Relatório da Anatomia Patológica
- Descrição Microscópica: Intensas lesões de necrose hepatocelular confluente,
infiltrado inflamatório misto moderado, acompanhante. Há tumefação de
hepatócitos e aspectos colestáticos destes. Ligeira proliferação de ductos.
Não se observa fibrose. Há depósitos variáveis de hemossiderina. Marcação
muito focal com a rodamina.
- Diagnóstico: Lesão hepatocelular aguda com intensas lesões de necrose
confluente. Os aspectos observados não excluem uma Doença de Wilson e
devem ser correlacionados com os dados clínicos e laboratoriais."
Falência hepática aguda - evolução no internamento
115
103 97
75
107
94
68
80
98
78 74
64 71 70 70
34 29 26
14 17
27
62
146
126
113
91
124
164
130 126
105 108 103
107
SU D1 D2 D3 D4 D5 D6 D9 D11 D12 D13 D16 D18 D23 D25 D28 D30 D34 D36
AST ALT
CHBA UCIP HCC UCInt Adolescentes ALTA
Penicilamina 600 mg/dia 900 mg/dia
Piridoxina 200mg/semana
Excluída indicação para transplante hepático, sobretudo pela
ausência constante de encefalopatia
Falência hepática aguda - evolução no internamento
126
112
68
59 54
75
36 30
24
15 18
21 28
65
83
75 73 78
SU D1 D2 D3 D4 D5 D6 D9 D11 D12 D13 D16 D18 D23 D25 D28 D30 D34 D36
MARCADORES DE LESÃO HEPÁTICA
Gama-GT Fosfatase alcalina
CHBA UCIP HCC UCInt Adolescentes ALTA
Penicilamina 600 mg/dia 900 mg/dia
Piridoxina 200mg/semana
Excluída indicação para transplante hepático, sobretudo pela
ausência constante de encefalopatia
Falência hepática aguda - evolução no internamento
9,83 9,22 9,17
12,28
15,57
14,14 13,8
5,34
3,6 2,95
2,38 2,54 3,02
2,24 2,28 2,21 2,03 1,6 1,62
6,23 5,99
4,48
6,69
8,42 7,9 7,92
3,52 2,64
2,15 1,68 1,83
2,25 1,74 1,74 1,56 1,69
1,21 1,2
SU D1 D2 D3 D4 D5 D6 D9 D11 D12 D13 D16 D18 D23 D25 D28 D30 D34 D36
Bilirrubina total Bilirrubina directa
Excluída indicação para transplante hepático, sobretudo pela
ausência constante de encefalopatia
CHBA UCIP HCC UCInt Adolescentes ALTA
Penicilamina 600 mg/d 900 mg/d
24
21,1
17 16,6
21,2
25,4 27
34,3
29,5 30,4
28,9
32,3
27,2 28,2
SU D1 D2 D3 D4 D5 D6 D9 D11 D12 D13 D16 D18 D23 D25 D28 D30 D34 D36
Provas de função hepática
Albumina
ANASARCA
Falência hepática aguda - evolução no internamento
Albumina 50g/dia
Diuréticos
CHBA UCIP HCC UCInt Adolescentes ALTA
Penicilamina 600 mg/d 900 mg/d
ANASARCA
Falência hepática aguda - evolução no internamento
2,23 2,63 2,77 2,25 2,38 2,19 2,21 2,08 1,97 2,09
50,5
44,4 45,4 45,1
50,9
41,8 41,9 41,7
SU D1 D2 D3 D4 D5 D6 D9 D11 D12 D13 D16 D18 D23 D25 D28 D30 D34 D36
PROVAS DE FUNÇÃO HEPÁTICA
INR aPTT
Vit.K
Excluída indicação para transplante hepático, sobretudo pela
ausência constante de encefalopatia
CHBA UCIP HCC UCInt Adolescentes ALTA
Penicilamina 600 mg/d 900 mg/d
Anemia hemolítica Coombs negativa - evolução no internamento
9,3
7,7
6,6 6,1
6,6
5,8 5,7
7,2 6,7 6,5 6,4
8
9,9 9,7 10,3
10,6
12 11,4
12
SU D1 D2 D3 D4 D5 D6 D9 D11 D12 D13 D16 D18 D23 D25 D28 D30 D34 D36
Hemoglobina
Hemólise por cobrolemia
7 UCE (até D7)
Técnica dialítica renal
CHBA UCIP HCC UCInt Adolescentes ALTA
Anemia hemolítica Coombs negativa - evolução no internamento
111000
95000
118000
98000 101000
95000
88000
70000
40000
33000 38000
79000
125000
104000
119000
91000
129000
90000
115000
SU D1 D2 D3 D4 D5 D6 D9 D11 D12 D13 D16 D18 D23 D25 D28 D30 D34 D36
Coagulação do filtro
Técnica dialítica renal
CHBA UCIP HCC UCInt Adolescentes ALTA
Evolução no internamento
10300
7300
11520
10500 10900
9180 9390 9410
4570 3890
3130
4250 4440
3360 3350 2930
4580
2490
3530
9160
7390
8440
6950 7010
5920
2870 2400
1660 2200
2550 1890 1680 1480
2340
1200 1880
950 1620
1010 1070 1160 1310 900 780 930
1300 1230 1010 1190 1000 1580
880 1180
0
2000
4000
6000
8000
10000
12000
14000
SU D1 D2 D3 D4 D5 D6 D9 D11 D12 D13 D16 D18 D23 D25 D28 D30 D34 D36
LEUCOGRAMA
Leucócitos Neutrófilos Linfócitos CHBA UCIP HCC UCInt Adolescentes ALTA
Penicilamina 600 mg/d 900 mg/d
Lesão renal aguda – evolução no internamento
40
51 53 55 53
42
29
20 17
12
18
25
1,2 1,6 1,88 2,01 2,17 1,51 1,23 1,01 0,87 0,85 1,09 0,93
SU D1 D2 D3 D4 D5 D6 D9 D11 D12 D13 D16
FUNÇÃO RENAL Ureia Creatinina
Sem oligúria
CHBA UCIP HCC UCInt
Hipótese diagnóstica inicial de microangiopatia trombótica
Disfunção renal rapidamente progressiva
Anemia hemolítica Coombs negativa
Trombocitopenia
Sedimento urinário activo
Consumo de complemento
HDFVVC
x Ausência de esquizócitos
x Alteração da coagulação
Lesão renal no contexto de crise Wilsoniana
Tabela 4. Avaliação da urina
Proteínas Alb/creat (U)
D2 100 mg/dL
D4 2084 mg/24h
D5 85 mg/dL 387,6 mg/g
D6 50 mg/dL
D9 100 mg/dL 107,1 mg/g
D12 Negativo
Ecografia renal com ecodoppler:
nefropatia médica
Evolução no internamento
10
11
7
4
5 5
D1 D9 D11 D18 D23 D36
ÍNDICE DE PROGNÓSTICO de Dhawan
Pontuação
CHBA UCIP HCC UCInt Adolescentes ALTA
Falência hepática aguda - evolução no internamento
Ecografia abdominal (D24):
• "Fígado com dimensões dentro normalidade, contornos regulares, anotando-se
marcada heterogeneidade difusa do parênquima não se definindo imagens
seguramente atribuíveis a lesões ocupando espaço.
• Vesícula distendida com conteúdo ecogénico (lama biliar) espessamento parietal e
estratificação, achado que é enquadrável na doença de base a valorizar com a
clínica. Não se observa líquido perivesicular.
• Vias biliares não ectasiadas.
• Segmentos visualizados do pâncreas sem alterações morfoestruturais.
• Baço com dimensões aumentadas (13,6 cm de eixo longitudinal), sem alteração
estrutural.
• Ausência de líquido livre na cavidade abdominopélvica."
Neurológico - evolução no internamento
• Em D19 (internamento na U. Adolescentes):
o Frequência escolar no 10º ano - mudou de área de estudo; no último ano refere
dificuldade de concentração e memorização, previamente não existentes
o Parestesias dos membros inferiores (abaixo do joelho), frequentes, com meses
de evolução
o Enxaqueca (história familiar de enxaqueca), sem alteração do padrão habitual
o Ao EO destacava-se: labilidade emocional, choro fácil. Sem queixas de
cefaleias, alterações visuais ou parestesias . Consciente, orientada no tempo e
no espaço. Discurso fluente. Glasgow 15. Movimentos oculares sem parésias.
Nistagmo horizontal bilateral no olhar extremo, esgotável. Discreto tremor
postural e de acção, bilateral. Flapping das mãos bilateral. Restante exame
sem alterações.
Neurológico - evolução no internamento
• Durante o internamento houve melhorias das queixas das parestesias dos membros
inferiores, do tremor da acção e da labilidade emocional.
• Manteve sempre Glasgow 15, sem evidência de encefalopatia.
• No final do internamento, refere alteração da caligrafia de instalação recente.
• EEG normal
• RMN-CE (D26): "Conclusão: Discretas alterações de sinal palidais e com extensão
para o mesencéfalo, sugestivas de alterações subtis em contexto de
degenerescência hépato-cerebral adquirida."
Evolução no internamento – outras avaliações
• Oftalmologia (durante internamento na UCI e em D29):
o SEM anéis de Kayser-Fleischer
• Genética
• Dietista – orientação relativa a dieta pobre em cobre
Evolução no internamento
• Sempre em ar ambiente
• Apirexia mantida, com parâmetros de infeção, hemoculturas e uroculturas e ponta
de catéter central negativos
• Hemodinamicamente estável, sem suporte aminérgico
• Boa tolerância oral
Alta em D36
• Mãe refere pai com “esquizofrenia”
• EO: normal
• Terapêutica:
o Penicilamina 900 mg/dia
o Piridoxina 200 mg/semana
o Dieta pobre em cobre
• Seguimento:
o Gastrenterologia Pediátrica (HDE)/ Gastrenterologia (CHBA)
o Genética (CHBA)
o Nefrologia Pediátrica (CHBA)
o Neurologia Pediátrica(HDE)
Análises prévias não referidas na HC
• Segundo a PDS:
o 06/03/2012 (11 anos) - AST 85 U/L
o Consulta de vigilância a 14/02/2017 - pedido avaliação analítica
- 24/03 – ALT 152 U/L, AST 124 U/L, observadas por médico assistente 4 dias
depois, com pedido de ecografia abdominal, que não realizou
Revisão teórica
Introdução
• Doença autossómica recessiva que consiste num distúrbio genético herdado no qual uma
excreção biliar defeituosa de cobre leva à sua acumulação.
• O consumo e absorção de cobre na dieta normal ultrapassam as necessidades
metabólicas a homeostasia depende da excreção biliar do cobre.
Mutação ATP7B (Cr. 13)
Diminui excreção
hepática de cobre
Acumulação de cobre
Fig. 2: Esquema ilustrativo do metabolismo do cobre
Clínica
• Sintomatologia pode ocorrer em qualquer idade, embora a maioria surja entre os
5 e os 35 anos (mínimo 8 meses).
• Manifestações hepáticas predominam na faixa pediátrica.
• Alterações neurológicas correspondem a 10 a 25% dos casos, mas são
especialmente identificadas em adultos.
Manifestações hepáticas
Manifestações oftalmológicas
Manifestações neurológicas
Manifestações psiquiátricas
Manifestações hematológicas
Outras manifestações
Clínica
Fig. 3: Esquema ilustrativo do atingimento multiorgânico na DW
Clínica
1. Manifestações hepáticas
• Doença hepática clinicamente evidente pode preceder as manifestações
neurológicas em até 10 anos.
• Manifestações da doença hepática amplamente variáveis - doentes
assintomáticos, apenas com anomalias bioquímicas, a cirrose evidente.
Clínica
1. Manifestações hepáticas
• DW deve ser considerada no diagnóstico de qualquer doente jovem que
apresente hepatite aguda.
• Apresentação clínica pode ser indistinguível da hepatite viral aguda, com
icterícia e desconforto abdominal.
Fig. 4. Sintomas clínicos em doentes com doença de Wilson que se apresentam com doença hepática. In Recomendações de Orientação Clínica da EASL:
Doença de Wilson. Journal of Hepatology 2012 vol,56. 671-685
Clínica
1.1 Insuficiência hepática aguda
• DW - 6 a 12% de todos os doentes com insuficiência hepática aguda
encaminhados para um transplante de emergência.
• Predominantemente em mulheres jovens (ratio sexo feminino/masculino 2:1 a 4:1).
• Suspeita de DW aguda deve ser particularmente elevada em doentes com:
o Icterícia acentuada
o Aminotransferases apenas ligeiramente aumentadas - ratio AST/ALT > 2
o Fosfatase alcalina baixa
o Anemia hemolítica Coombs-negativa
Clínica
1.2 Hepatite crónica e cirrose
• Frequentemente assintomáticos - diagnóstico através do rastreio de familiares,
por alteração das provas hepáticas em análises de rotina ou no decurso da
investigação de NASH.
• Também podem apresentar estigmas de doença hepática crónica e evidência de
cirrose, quer seja compensada ou descompensada.
Clínica
2. Manifestações oftalmológicas
2.1 Anel Kayser–Fleischer
• Deposição de cobre na membrana Desçemet da córnea.
• Presente em 95% dos doentes com sintomas neurológicos e ~50% dos doentes
com doença hepática.
• Em crianças que apresentam doença hepática, os anéis de Kayser-Fleischer
estão geralmente ausentes.
• Diagnóstico: lâmpada de fenda
Fig. 5.: Anéis de Kayser-Fleischer
Clínica
2. Manifestações oftalmológicas
2.2 Cataratas em girassol
• Manifestação rara.
• Depósitos de cobre no centro do cristalino.
• Diagnóstico: lâmpada de fenda por um observador experiente.
Fig. 6: Cataratas em girassol
Clínica
3. Manifestações neurológicas
• Espectro de apresentação subtil e intermitente a muito rápida, levando em
alguns meses à incapacidade total.
• Manifestações neurológicas mais comuns incluem:
o Disartria - 85 a 97% dos doentes com doença neurológica
o “Sialorreia” – 48 a 86%
o Ataxia – 30 a 75%
o Parkinsonismo – 19 a 62%
o Tremores – 22 a 55% (“Bater de asas”)
o Distonia – 11 a 69%
Fig. 7: Manifestações neurológicas
Clínica
4. Manifestações psiquiátricas
• Comuns e podem preceder a doença hepática e neurológica; ao diagnóstico,
1/3 pode apresentar manifestações psiquiátricas.
• Em idade pediátrica as manifestações mais frequentemente descritas são:
o Diminuição do desempenho escolar
o Alterações da personalidade
o Impulsividade e humor instável
o Exibicionismo e comportamentos inapropriados
• Em adultos, podem ser observadas características psicóticas que se assemelham
a paranoia, esquizofrenia ou depressão.
Clínica
5. Manifestações hematológicas
• Anemia hemolítica Coombs-negativa pode ser o sintoma inicial da DW (raro
manifestação isolada).
• Mecanismo fisiopatológico pouco conhecido. Possivelmente relacionado com a
acumulação de cobre nos GV e consequente deterioração da membrana
celular.
• Hemólise pode ocorrer
o aguda e acentuada, comumente associada a doença hepática grave,
o episódica ou crónica, com hemólise de baixo grau
Clínica
6. Outras manifestações
• Podem surgir outras manifestações mais raras resultantes da acumulação de
cobre:
o Síndrome de Fanconi – glicosúria, aminoacidúria, hipouricemia e acidose tubular
renal
o Nefrolitíase
o Condrocalcinose e osteoartrite
o Miopatia
o Cardiomiopatia
o Gigantismo
o Hipoparatiroidismo
o Pancreatite
o Infertilidade
Diagnóstico
Considerar em qualquer doente com:
• anormalidades hepáticas, neurológicas ou psiquiátricas
• familiar de 1º grau de doente com Doença de Wilson
Avaliação inicial
• Avaliação analítica (AST/ALT>2, anemia, trombocitopenia)
• Doseamento de ceruloplasmina sérica
• Doseamento do cobre sérico
• Exame ocular
• Determinação da excreção de cobre urinário em 24h
• Testes moleculares (mutação ATP7B)
Excluir outras causas de sintomas hepáticos, neurológicos ou psiquiátricos
Diagnóstico
Fig. 9: Testes de rotina para o diagnóstico de doença de Wilson. In Recomendações de Orientação Clínica da EASL: Doença de Wilson. Journal of Hepatology 2012
vol,56. 671-685
Ceruloplasmina sérica
• Principal transportador de cobre no sangue
• Reagente de fase aguda que possui uma atividade de ferroxidase
• Concentração normal - 0,15 a 0,2 g/L
• Doença de Wilson <0,1 g/L
• Isoladamente não é suficiente para diagnosticar ou excluir a doença de Wilson.
Diagnóstico
Fig. 10: Testes de rotina para o diagnóstico de doença de Wilson. Adptado de Recomendações de Orientação Clínica da EASL: Doença de Wilson. Journal of Hepatology
2012 vol,56. 671-685
Cobre sérico
• Cobre sérico total (inclui o cobre incorporado na ceruloplasmina) encontra-se
normalmente diminuído em relação à ceruloplasmina diminuída na circulação
• Na insuficiência hepática aguda devido à doença de Wilson, os níveis do cobre
sérico podem estar bastante elevados, devido à libertação súbita de metal das
reservas no tecido hepático
• Níveis de cobre normais/elevados no soro (+ níveis diminuídos de ceruloplasmina)
> aumento na concentração de cobre não ligado à ceruloplasmina (cobre livre)
• Principal problema - dependente da adequação dos métodos para a medição do
cobre sérico e da ceruloplasmina
Diagnóstico
Fig. 11: Testes de rotina para o diagnóstico de doença de Wilson. Adptado de Recomendações de Orientação Clínica da EASL: Doença de Wilson. Journal of Hepatology
2012 vol,56. 671-685
Diagnóstico
Excreção urinária de cobre (24h)
• Diagnóstico e monitorização do tratamento
• Não aplicável na insuficiência renal
• >1,6 μmol/24 h (diminuído em 16-23% dos doentes)
• >0,64 μmol/24 h pode ser sugestiva da doença de Wilson em crianças
assintomáticas
• Teste da Penicilamina
o Administração de 500mg de penicilamina no início da colheita da urina de 24h e após
12h Excreção urinária de cobre >25μmol/24 h sugestivo de Doença de Wilson
Fig. 12: Testes de rotina para o diagnóstico de doença de Wilson. Adptado de Recomendações de Orientação Clínica da EASL: Doença de Wilson. Journal of Hepatology
2012 vol,56. 671-685
Concentração de cobre no parênquima hepático
• Característica diferenciadora da doença de Wilson
• Método de eleição para o diagnóstico
• >4 μmol/g de peso seco
• Principal problema- distribuição não homogénea do cobre no fígado nos estádios
mais avançados da doença de Wilson
Diagnóstico
Fig. 13: Testes de rotina para o diagnóstico de doença de Wilson. Adptado de Recomendações de Orientação Clínica da EASL: Doença de Wilson. Journal of Hepatology
2012 vol,56. 671-685
Histologia do fígado
• Só necessária se sinais clínicos e testes não invasivos não permitirem um diagnóstico
final, ou se existir suspeita de patologias adicionais do fígado
• Esteatose moderada, núcleos glicogenados em hepatócitos e necrose hepatocelular
focal- fibrose e a cirrose
• Insuficiência hepática aguda - degeneração hepatocelular acentuada, colapso do
parênquima com apoptose dos hepatócitos
Diagnóstico
Histologia do fígado
• Deteção do cobre nos hepatócitos por avaliação histoquímica de rotina altamente
variável
• cobre maioritariamente presente no citoplasma ligado à metalotioneína (não
detetável histoquimicamente), cuja quantidade varia de nódulo para nódulo e
de célula para célula. Assim, a ausência de cobre histoquimicamente
identificável não exclui a doença de Wilson
• A análise ultraestrutural das amostras hepáticas (na presença de esteatose) revela
anomalias mitocondriais específicas, que na ausência da colestase, são
consideradas como patognomónicas da doença de Wilson.
Diagnóstico
Achados neurológicos e imagens radiológicas do cérebro
• RMN ou TAC cerebral-> anomalias estruturais nos gânglios da base
Testes genéticos
• Diagnóstico molecular-genético direto difícil (>500 mutações)
• Maioria dos doentes heterozigotos compostos
• Longo período de espera - pouco prático
• Análise molecular ao gene ATP7B em qualquer doente com diagnóstico prévio de
doença de Wilson para confirmação ou para facilitar o posterior rastreio dos
familiares
Diagnóstico
Diagnóstico
Sistema de pontuação desenvolvido na 8.ª Reunião Internacional da doença
de Wilson, em Leipzig, em 2001
Diagnóstico- resumo
Nível de ceruloplasmina <0,2g/L + nível de cobre sérico total baixo
Anéis de Kayser-Fleischer presentes
Excreção de cobre
urinário >0,64
μmol/24 h
Biópsia hepática para coloração e
doseamento do cobre
Testes genéticos (mutações ATP7B)
Excreção de cobre
urinário <0,64
μmol/24 h
Doença de Wilson
Anéis de Kayser-Fleischer ausentes
Excreção de cobre
urinário <1,6
μmol/24 h
Excreção de cobre
urinário >1,6
μmol/24 h
Nível de ceruloplasmina >0,2g/L + nível de cobre sérico total normal
Diagnóstico- resumo
Anéis de Kayser-Fleischer presentes
Doença de Wilson
Biópsia hepática para coloração e
doseamento do cobre
Testes genéticos (mutações ATP7B)
Doseamento de cobre hepático
>4 μmol/g de peso seco
Anéis de Kayser-Fleischer ausentes
Excreção de cobre
urinário >0,64
μmol/24 h
Excreção de cobre
urinário <0,64
μmol/24 h
Doseamento de
cobre hepático
<0,8 μmol/g de
peso seco
Excluída
Doseamento de cobre hepático 0,8-4 μmol/g de peso seco Testes genéticos
(mutações ATP7B)
• Uma vez estabelecido o diagnóstico, o tratamento deve ser contínuo
durante toda a vida
Duas fases:
• remover o cobre acumulado nos tecidos - quelantes de cobre
o penicilamina, trientina
• prevenir a sua acumulação
o zinco, dieta pobre em cobre
Tratamento
D-Penicilamina
• Promove a excreção urinária de cobre
• Administrada 1 hora antes das refeições
• Iniciar o tratamento com 250 mg/dia, máx de 20mg/kg/dia
• Suplementos de piridoxina (25-50 mg/dia)
• Monitorização- medição da excreção urinária de cobre/24h.
o Elevado imediatamente após o início do tratamento e pode ultrapassar 16 μmol/24h.
o Após 6-12 meses de tratamento <8 μmol/24h
• Eficácia = melhoria clínica e laboratorial
• Recuperação da função hepática e melhoria dos sinais clínicos ocorrem
normalmente durante os primeiros 2 a 6 meses de tratamento
Tratamento
D-Penicilamina
• Doença de Wilson neurológica- melhoria mais lenta
• Dose de manutenção- 750 a 1000mg/dia em 2 ou 3 tomas
o Estabilidade clínica
o Aminotransferases relativamente normais
o concentração de cobre livre <1,6 μmol/L
o excreção urinária de cobre <8 μmol/24h (6meses a 1 ano)
• Podem surgir sintomas neurológicos - zinco ou trientina
• Efeitos secundários: reações de sensibilidade iniciais (febre, erupções cutâneas,
linfadenopatia, neutropenia, trombocitopenia), proteinúria, toxicidade significativa da medula
óssea, nefrotoxicidade, alterações cutâneas progéricas e elastose perfurante serpiginosa,
lesões penfgoides ou penfigo, líquen plano e estomatite aftosa, miastenia gravis, polimiosite,
perda de paladar, depressão da imunoglobulina A e retinite serosa.
Tratamento
Trientina
• Promove a excreção urinária do cobre
• Início de tratamento- 250 mg/dia, máx de 20mg/kg/dia
• Dose de manutenção- 15mg/kg/dia em 2 ou 3 doses
• Administrada 1 hora antes das refeições ou 3 horas após as mesmas
• Uso na presença de efeitos adversos da D-penicilamina
• Monitorização - medição da excreção urinária de cobre/24h (após 2 dias de
interrupção da terapêutica) e do cobre não ligado à ceruloplasmina
Tratamento
Zinco
• Interfere com a absorção de cobre por parte do trato gastrointestinal
• 75 mg/dia, em três tomas, 30 minutos antes das refeições
• Monitorização
o melhoria clínica e bioquímica
o excreção urinária de cobre/24h <1,6 μmol/24h
o diminuição dos níveis séricos de cobre livre
o excreção urinária de zinco
• Menos eficaz do que os agentes quelantes no tratamento da doença de Wilson
• Reservado para o tratamento de manutenção
• Efeitos secundários- irritação gástrica, imunossupressores, redução quimiotaxia dos leucócitos,
aumento da lípase e/ou amilase
Tratamento
Tetratiomolibdato de amónio
• Agente de remoção do cobre
• Trato intestinal - complexo com o cobre que impede a sua absorção;
• Circulação – impossibilita entrada do cobre nas células
• Ainda não está disponível
• Efeitos adversos potenciais- supressão da medula óssea, hepatotoxicidade, remoção do cobre
demasiado agressiva, provocando disfunções neurológicas
Tratamento
Transplante hepático
• Frequentemente necessário
• Índice do prognóstico na doença de Wilson modificado por Dhawan et al
Dieta
• Fase inicial do tratamento- evitar marisco, nozes, chocolate, cogumelos, fígado
• Depois do início do tratamento e se doente clinicamente bem- consumo moderado
de cobre
Falência hepática aguda
• Remoção rápida do cobre- hemodiálise, diálise peritoneal, hemofiltração,
plasmaferese
Tratamento
Prognóstico
• DW não tratada é universalmente fatal. Com tratamento quelante e transplante
hepático, a sobrevida prolongada tornou-se a norma.
• Prognóstico para a sobrevida depende da gravidade da doença hepática e
neurológica e da adesão ao tratamento farmacológico.
• Presença de cirrose ao diagnóstico está associada a uma redução na sobrevida e
maior necessidade de transplante hepático. No entanto, em doentes com cirrose
compensada, a terapêutica médica pode mudar o curso da doença e o prognóstico.
Prognóstico
• Índice de prognóstico desenvolvido por Nazer, em 1986, e modificado por
Dhawan et al., em 2005.
Pontuação ≥ 11 associada a elevada probabilidade de morte na ausência
de transplante hepático
Fig. 14:. Índice de prognóstico na doença de Wilson modificado por Dhawan et al. In Testes de rotina para o diagnóstico de doença
de Wilson. Adptado de Recomendações de Orientação Clínica da EASL: Doença de Wilson. Journal of Hepatology 2012 vol,56.
671-685
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EASL: Doença de Wilson. Journal of Hepatology 2012 vol,56. 671-685
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Disease: A Case Report. Indian J Hematol Blood Transfus. 2010 Sep; 26(3): 101–102.
Published online 2010 Oct 17. doi: 10.1007/s12288-010-0034-2
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