DEFICIÊNCIA DE GH NO ADULTO
Dra. Flávia Lucia Conceição
Profa. Endocrinologia
Faculdade de Medicina- UFRJ
HISTÓRICO
1962: Raben
1985: GH humano recombinante
1989: Primeiros estudos clínicos de DGH em adultos
1998: Primeiro consenso sobre diagnóstico e tratamento de DGH em adultos (GHRS)
Décadas de 90-00: Primeiros estudos sobre reposição de GH em longo prazo
2011: Último consenso sobre diagnóstico e tratamento de DGH em adultos (Endo-society)
1990: Primeiro estudo sobre mortalidade em pacientes com hipopituitarismo
HISTÓRICO
SÍNDROME DE DEFICIÊNCIA DE HORMÔNIO DO CRESCIMENTO EM ADULTOS
Definição: É caracterizada por alterações cardiovasculares, ósseas, na composição corporal, no metabolismo lipídico e diminuição na qualidade de vida em adultos deficientes de hormônio do crescimento.
Diagnostico de DGH em adultos: • Pacientes com cDGH devem ser reavaliados após atingir a altura final (1) • Não é necessária a reavaliação em pacientes com mutações genéticas conhecidas,
panhipopituitarismo e lesão estrutural (1) • Adultos com lesão estrutural da região hipotálamo-hipofisária, história de cirurgia ou
radioterapia, TCE ou evidência de outras deficiências hormonais devem ser avaliados para DGH (1)
• DGH idiopática em adultos é rara e critérios estritos devem ser utilizados para fazer o diagnóstico (2 testes de estímulo) (2)
CAUSAS DE DEFICIÊNCIA DE GH
Congênitas
Genéticas
• Defeitos nos fatores de transcrição
• Defeitos no gene do receptor GHRH
• Defeitos no gene do receptor secretagogo do GH
• Defeitos no gene do GH
Associadas com defeitos estruturais cerebrais
• Agenesia do corpo caloso
• Displasia septo-optica
• Síndrome de sela vazia
• Holoprosencefalia
• Encefalocele
• Hidrocefalia
• Cisto aracnóide
Associados com defeitos na linha média facial
• Incisivo central único
• Fenda labial ou palatina
Adquiridos
Trauma
Infecções do Sistema Nervoso Central
Tumores hipotalâmicos ou hipofisários
• Adenoma de hipófise
• Craniofaringioma
• Glioma, astrocitoma, germinoma
• Metastático
Doenças infiltrativas ou Granulomatosas
• Histiocitose de células de Langerhans
• Sarcoidose
• Tuberculose
• Hipofisite linfocítica
Radioterapia
Cirurgia
Idiopática
Dasen JS and Rosenfeld MG. Signaling and transcriptional mechanisms in pituitary
development. Annu Rev Neurosci. 2001;24:327-55. Review.
EMBRIOGÊNESE HIPOFISÁRIA
GATA2
Isl-1
Msx-1
Pit-1
Tireotrofo
aGSU SF-1
Lactotrofo Somatotrofo Gonadotrofo
BMP2 FGF8
Prop-1
Ventral Dorsal Lhx3 Pitx Lhx4
Corticotrofo
Ptx1
Egr-1 Otx1
Ptx1
Ptx1
ER
Lhx3
Principais fenótipos relacionados as mutações humanas
Gene Mutado Características Herança
HESX1 (Rpx)
- Displasia de linha média, ectopia hipofisária, agenesia de corpo caloso, ausência de infundibulo;
- Hipopituitarismo (graus variados)
Dominante ou Recessiva
LHX3 - Deficiência de GH, TSH, PRL, LH e FSH; corticotrofos poupados;
- Pescoço alado, rigidez cervical Recessiva
LHX4
- Deficiência de GH, TSH e ACTH; - RNM: Hipófise hipotrófica, interrupção de haste, alterações extra-
hipofisárias Dominante
PROP-1 - Deficiência de GH, TSH, PRL e gonadotrofinas; deficiência tardia de ACTH;
- RNM: hiperplasia → involução Recessiva
POU1F1 (Pit-1)
- Deficiência de GH, TSH e PRL; - RNM: hipoplasia
Dominante ou Recessiva
*Kelberman D and Dattani MT. Hipopituitarism Oddities: Congenital Causes. Hormone Research 2007;68(5):138-144
**Kelberman D and Dattani MT. Hypothalamic and pituitary development: novel insights into the aetiology.
European Journal of Endocrinology 2007;157:S3-S14
NEUROHIPÓFISE ECTÓPICA
APLASIA DE HIPÓFISE
Diagnóstico de DGH em adultos: • ITT é o teste de escolha, GHRH + arginina é boa alternativa (1) • Na falta de GHRH + arginina, o glucagon pode ser usado (2) • Pacientes com diagnóstico de cGHD, lesão estrutural ou causas genéticas
comprovadas que mantem IGF-I reduzido não necessitam de novo teste de estímulo(1)
• IGF-I normal não exclui o diagnóstico, mas IGF-I baixo na ausência de doenças catabólicas é forte evidência de DGH (1)
• Na presença de panhipopituitarismo, não é necessário teste de estímulo para diagnóstico de DGH (1)
• Assim que suspeitar de DGH?
• Após a reposição de todos os outros hormônios hipofisários?
• Após aparecimento de sinais e sintomas de DGH?
• Existem dados suficientes para apoiar o tratamento de pacientes completamente assintomáticos?
ÉPOCA DO DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO
GH e IGF-I sericos mostraram baixa acuracia diagnostica; ITT: sensibilidade 95% e especificidade 89% GHRH + arginina: sensibilidade 73% e especificidade 81%
Consequências de DGH em adultos e benefícios do tratamento: • Melhora importante da composição corporal (1) • Pode melhorar a DMO (2) • A terapia com DGH deve ser continuada até o final da fase de aquisição do pico de
massa óssea(1) • A reposição de GH melhora vários parâmetros de risco cardiovascular, mas tende a
piorar a resistência à insulina (2) • Estudos mostram aumento de mortalidade em pacientes com hipopituitarismo. Não
há evidências de redução da mortalidade com reposição de GH (2) • Reposição de GH pode melhorar a qualidade de vida (2)
DEFICIÊNCIA DE GH EM ADULTOS
• Redução na sensação de bem-estar e pior qualidade de vida (energia e vitalidade);
• gordura visceral e total + massa magra;
• densidade mineral óssea prevalência de osteoporose;
• CT, LDL-c, ApoB e triglicerídeos + HDL-c;
• Resistência insulínica;
• fibrinogênio, PAI-1, rtPA, IL-6 e PCR;
• massa e força muscular + capacidade ao exercício
IGF-I na faixa normal para idade e sexo
Melhora no perfil lipídico
Melhora na composição corporal ( massa magra + adiposidade central)
Melhora na qualidade de vida
Melhora da densidade mineral óssea
Aumento de força e massa muscular
Diminuição do risco cardiovascular
Melhora do perfil das lipoproteínas, PCR, IL-6;
Redução da espessura íntima-média das carótidas.
OBJETIVOS DA REPOSIÇÃO DE GH EM ADULTOS
Dose: ◦ Reduz com o envelhecimento ◦ Mulheres necessitam de doses mais elevadas,
especialmente as em utilização de estrogênio oral
Monitorização tratamento – intervalos de 6-12 meses ◦ Clínica, IGF-I, qualidade de vida ◦ DXA: 18-24 meses
TRATAMENTO
EFEITOS DO GH SOBRE O SISTEMA CARDIOVASCULAR
• Vários estudos têm evidenciado melhora significativa na performance física e na captação
máxima de oxigênio durante a reposição de GH.
• A performance submáxima ao exercício também aumentou notadamente, sugerindo que a
realização das atividades diárias seria efetuada com menor stress metabólico, corroborando os
relatos subjetivos dos pacientes tratados de que as atividades cotidianas foram realizadas mais
facilmente após o uso do GH.
• Qual a contribuição relativa do aumento da massa magra e da melhora da musculatura
respiratória e da performance cardíaca sobre as alterações positivas sobre a capacidade de
exercício observadas após o uso do GH?
• Pacientes em reposição de GH não apresentaram melhora da capacidade de exercício depois
da análise ser corrigida para as mudanças na composição corporal o benefício sobre a
performance física seria causado principalmente pelo aumento da massa magra induzido pelo
GH.
Cuneo R C, Salomon F, Wiles C M, Hesp R, Sönksen P H. Growth hormone treatment in growth hormone
deficient adults. II. Effects on exercise performance. J Appl Physiol 1991; 70: 695-700.
• A capacidade de exercício (consumo máximo de oxigênio- VO2-max) foi
aproximadamente 20-25% < esperada para idade e altura em adultos com DGH.
Cuneo R C, Salomon F, Wiles C M, Hesp R, Sönksen P H. Growth hormone treatment in
growth hormone deficient adults. II. Effects on exercise performance. J Appl Physiol 1991; 70:
695-700.
Whitehead HM, Boreham C, McIlrath EM, Sheridan B, Kennedy L, Atkinson AB, Hadden
DR. Growth hormone treatment of adults with growth hormone deficiency: results of a 13
month placebo controlled cross-over study. Clin Endocrinol 1992;36:45-52.
Jørgensen JOL, Pedersen SA, Thuesen L, Jørgensen J, Møller J, Muller J, Skakkebaek NE,
Christiansen JS. Long-term growth hormone treatment in growth hormone deficient adults.
Acta Endocrinol 1991; 125: 449-453.
EFEITOS DO GH SOBRE O SISTEMA CARDIOVASCULAR
EFEITOS DO GH SOBRE O SISTEMA CARDIOVASCULAR
O GH exerce tanto efeitos diretos quanto mediados pelo IGF-1 sobre a função
vascular e o coração
risco cardiovascular observado em pacientes com DGH:
hipertensão dislipidemia inflamação
gordura visceral + resistência à insulina
EFEITOS DO GH SOBRE O SISTEMA CARDIOVASCULAR
Adultos com DGH apresentam uma redução discreta, porém significativa, da função cardíaca, sobretudo aqueles com a doença iniciada na infância:
– massa VE;
– espessura da parede posterior do VE;
– espessura do septo interventricular;
– fração de encurtamento sistólico;
– fração de ejeção do VE;
– débito cardíaco;
– Alterações da função diastólica e/ou sistólica em repouso e após o exercício;
• A administração de GH aumentou significativamente o débito cardíaco em repouso e a dimensão do VE ao final da diástole, mas não ao final da sístole, provavelmente devido ao volume plasmático causado pelo GH.
• Alguns autores sugeriram que o GH exerce ações inotrópicas diretas sobre o miocárdio, uma vez que evidenciaram um aumento significativo da massa do VE não relacionada a alterações da pressão arterial média.
EFEITOS DO GH SOBRE O SISTEMA CARDIOVASCULAR
• Pacientes com hipopituitarismo apresentam EIM das carótidas e da formação de placas a USG, além de redução da complacência arterial.
• Em estudos epidemiológicos, o aumento da EIM das carótidas antecedeu em aproximadamente oito anos o desenvolvimento de doença arterial coronariana sintomática.
Hodis HN, Mack WJ, LaBreeL, Selzer RH, Liu CR, Liu GH, Azen SP. The role
of carotid arterial intima-media thickness in predicting clinical coronary events. Ann Intern Med 1998; 128:262-269.
• Estudos com diferentes tempos de duração mostraram que a administração de GH a crianças e adultos com DGH resultou em diminuição da EIM das carótidas.
EFEITOS DO GH SOBRE O SISTEMA CARDIOVASCULAR
• As células do endotélio apresentam sítios de ligação de alta afinidade para o IGF-1 estimula a síntese de óxido nítrico (NO).
• O NO
adesão plaquetária
inibe a proliferação e a migração das células musculares lisas
a atividade lipo-oxigenase
LDL oxidado disponível para captação pelos macrófagos
relaxa musculatura lisa vasodilatação
• A síntese de NO encontra-se diminuída em pacientes com DGH não-tratados.
MORTALIDADE
Todos os pacientes testados
para DGH
Todos submetidos a cirurgia
transesfenoidal
147 pacientes
29 RT
35 apoplexia
Exclusão de tumores
funcionantes
SMR maior em
mulheres
hipogonádicas
MASSA OSSEA X GH
o Deficiência de hormônio de crescimento (DGH)
Redução de massa óssea e incidência de fraturas por Osteoporose
Redução do pico de massa óssea
ADULTOS
CRIANÇAS
• Independente da indicação do tratamento com GH
Grande variabilidade de resposta individual no ganho de massa óssea Com relação com aumento dos marcadores do metabolismo ósseo, tempo de utilização de GH, expressão de genes no osso? (Polimorfismo do gene da COLIA)
INFLUÊNCIAS NA RESPOSTA DO GH
* Metabolismo glicocorticóides
11ß-hydroxysteroid dehydrogenase
Aumento da atividade da enzima na DGH - set-point da interconversão periférica - favorecendo aumento do cortisol
Reposição GH Insuficiência Adrenal Clínica
AÇÃO GH –IGF-1
Cortisona Cortisol
INFLUÊNCIAS NA RESPOSTA DO GH
* Metabolismo glicocorticóides
Doses supra-fisiológicas
Síndrome DGH
Redução de massa
óssea
INFLUÊNCIAS NA RESPOSTA DO GH
* Diminuição dos níveis de T4 (com reposição GH)
* Hipotiroidismo central “desmascarado”
* Reposição supra-fisiológicas
Redução de DMO
GH (T4 T3)
Modelo bifásico de ação
Ohlsson C, et al. Growth hormone and bone. Endocr Rev 1998; 19: 55-79.
Bouillon R, et al. Growth hormone deficiency and peak bone mass. J Pediatr Endocrinol Metab 2000; 13: 1327-36.
Efeitos colaterais e risco: • Tratamento é contraindicado na presença de doença maligna em atividade(1) • Pacientes diabéticos podem necessitar de ajuste de medicação(1) • A terapia com DGH deve ser continuada até o final da fase de aquisição do pico de
massa óssea(1) • Função tireoidiana e adrenal devem ser monitoradas após iniciada a reposição de GH (2)
EFEITOS COLATERAIS
Retenção hídrica com edema, síndrome do túnel do carpo, artralgias, cefaléia. Estes sintomas são transitórios e dose- dependentes.
Vários mecanismos foram propostos para este efeito: Ativação do SRAA
Efeito tubular renal direto
Monitorizar glicemia devido ao efeito antagonista de insulina do GH. Inibição da captação e oxidação de glicose
Inibição da síntese de glicogênio
Estimula a gliconeogênese e a glicogenólise
Não há evidência de crescimento tumoral.
Regimes de tratamento: • Dose individualizada de acordo com a resposta clínica, efeitos colaterais e níveis de
IGF-I (1) • Levar em consideração a idade, sexo e reposição de estrogênio (1) • A terapia com DGH deve ser continuada até o final da fase de aquisição do pico de
massa óssea(1) • Reavaliação clínica e de níveis de IGF-I mensalmente durante o período de ajuste de
dose. Reavaliação a cada 6 meses após a fase de ajuste de dose (2)
CONTRAINDICAÇÕES
Doença maligna em atividade.
Hipertensão intracraniana benigna.
Retinopatia diabética proliferativa ou pré- proliferativa.
J Clin Endocrinol Metab, 83(2):379-381, 1998
J. Clin. Endocrinol. Metab., May 2006; 91: 1621 - 1634
DGH NA FASE DE TRANSIÇÃO
Menos ação do GH é necessária no estágio final da maturação somática, mas como o declínio da secreção de GH ocorre em cada indivíduo e correlaciona-se com a composição corporal ainda é desconhecido.
Diferença na expressão clínica entre os adultos com DGH de início na infância e aqueles com doença de início na vida adulta.
Attanansio AF, et al. Adult growth hormone (GH)-deficient patients demonstrate heterogeneity
between childhood and adult onset before and during human GH treatment. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 82-8.
• Deficiência de GH iniciada na infância Alterações
cardiovasculares e diminuição da massa óssea mais
pronunciadas.
• Deficiência de GH iniciada na vida adulta piora mais
acentuada nos parâmetros relacionados à qualidade de vida,
composição corporal e perfil lipídico.
DEFICIÊNCIA DE GH EM ADULTOS
REAVALIAÇÃO DO EIXO GH-IGF-I NA FASE DE TRANSIÇÃO:
Secreção de GH está normal em 20 a 87% dos pacientes nessa fase
Attanasio AF, Shalet SM. Growth hormone and the transition from puberty into adulthood.
Endocrinol Metab Clin North Am 2007; 36:187-201.
Longobardi S, et al. Reevaluation of growth hormone (GH) secretion in 69 adults diagnosed as GH-deficient patients during childhood. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 1244-7.
Reavaliação do eixo GH-IGF-I depende do grau de DGH.
Teste padrão-ouro: teste de tolerância à insulina (ITT).
Critério diagnóstico para definir DGH grave na fase de transição pico de GH < 5 ng/mL no teste de estímulo.
REINSTITUIÇÃO DO USO DE GH:
Retornar o uso de GH na dose de 0,2 – 0,5 mg/dia.
A titulação da dose do hormônio deve ser feita de acordo com os níveis de IGF-I.
Radovick S,et al. Approach to the growth hormone-deficient child during transition to adulthood. J Clin
Endocrinol Metab 2007; 92:1195-2000.
Clayton PE, et al. Consensus statement on the management of the GH-treated adolescent in the transition to adult care. Eur J Endocrinol 2005; 152:165-70.
Sem mudanca peso e IMC Reducao da circunferencia da cintura Sem mudanca consistente em PA, DMO Aumento de massa magra em 2-5% Reducao de massa gorda em 7-10%
OBRIGADA
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