Câncer colorretal: qual o melhoresquema de quimioterapia de 2ª linha em maus respondedores?
Juliana Florinda M. Rêgo Md PhD
Freddie Bray et al. CA CANCER J CLIN 2018;68:394–424
10,2% do total de casos novos
2ª causa de óbito por câncer no mundo
883.200 óbitos/ano – 2.480 óbitos/dia
Freddie Bray et al. CA CANCER J CLIN 2018;68:394–424
RAS mutado*50%
Doublet +/- Bev
FOLFOXIRI +/- Bev
5FU/LV/Cape +/- Bev
BRAF mutado8-10%
FOLFOXIRI +/- Bev
RAS wt, BRAF wt40%
Doublet +/- Bev Doublet + Anti-EGFR
Cólon D Cólon E
FOLFOXIRI +/- Bev
5FU/LV/Cape +/- Bev
Doublet +/- Bev (em casos selecionados)
Doublet +/- Bev
Terapia de primeira linha preferencial
O que fazer após falha a 1ª linha?
Tratamento Previo
Volume Tumoral
Lateralidade
Status RAS/BRAF
Idade
Comorbidades
Expectativas
Toxicidade
O que fazer após falha a 1ª linha?
Bevacizumabe
Troca QT + Mantém Bevacizumabe
Troca QT + Troca Antiangiogênico
Troca QT + associa Anti-EGFR (RAS selvagem)
Troca QT + associa Anti-angiogênicoAnti-EGFR
QT + bevacizumabe após falha de QT + bevacizumabe
Lancet Oncol. 2012;14(1):29-37
Trocar QT + manter Beva Trocar QT + placebo
N = 820
End-point primário: sobrevida global
End-points secundários: SLP, taxa de resposta
QT + bevacizumabe após falha de QT + bevacizumabe
Lancet Oncol. 2012;14(1):29-37
SG mediana: 9,8 versus 11,2 meses
p=0,0211
SLP mediana: 4,1 versus 5,7 meses
p<0,0001
QT + bevacizumabe após falha de QT + bevacizumabe
Lancet Oncol. 2012;14(1):29-37
QT + bevacizumabe após falha de QT + bevacizumabe
Lancet Oncol. 2012;14(1):29-37
Aumento de Fatores Pro-Angiogenicos Sericoscom Uso de Bevacizumabe + Irinotecano
Aumento de VEGF-A
Hayashi H et al, Oncotarget 2014
Elevação de PIGF
Kopetz S et al, J Clin Oncol 28:453-459
Agentes Antiangiogênicos: Diferentes Mecanismos de Ação e Diferentes Alvos
Thurston G, et al. Br J Cancer 2008; 99:1204-9. 2. Brave SR, et al. Angiogenesis 2010; 13:337–347. Figura adaptada de Fakih M, et al. Expert Rev Anticancer Ther. 2013; 13:427-438.
VEGFR-2
PP
PP
VEGF-BVEGF-APIGF
Fatores Linfangiogênicos
VEGF-DVEGF-C
RegorafenibeMKI Oral
Bevacizumabe(Mab Anti-VEGF-A)
Aflibercept(Proteína de fusão/
VEGF Trap)
RamucirumabeMAb Anti-VEGFR-2
A antiangiogênese é multifatorial
Mecanismo de resistência se dá por novas vias de angiogênese
Nenhum marcador preditivo validado para a angiogênese
FOLFIRI + Ramucirumabe após falha de FOLFOX + bevacizumabe
Lancet Oncol. 2015 May;16(5):499-508
N = 1072
FOLFIRI + Ramucirumabe FOLFIRI + Placebo
17% dos pacientes receberam menos de 3 meses de QT + bevacizumabe em 1ª linha (“mau respondedor”)
FOLFIRI + Ramucirumabe após falha de FOLFOX + bevacizumabe
Lancet Oncol. 2015 May;16(5):499-508
SG mediana: 13,3 versus 11,7 meses
p=0,0219
SLP mediana: 5,7 versus 4,5 meses
P<0,0005
Taxa de resposta: 13,4% versus 12,5%
p=0,63
FOLFIRI + Ramucirumabe após falha de FOLFOX + bevacizumabe
Lancet Oncol. 2015 May;16(5):499-508Annals of Oncology 27: 2082–2090, 2016
Sobrevida Global
Sobrevida Livre de Progressão
Benefício independente do “TTP from 1st line”
FOLFIRI + Ramucirumabe após falha de FOLFOX + bevacizumabe
Annals of Oncology 27: 2082–2090, 2016
Sobrevida Global
14,3 vs 12,5m 10,4 vs 8m
TTP ≥ 6m TTP < 6m
Sobrevida Livre de Progressão
5,8 vs 5,5m 5,2 vs 2,9m
TTP ≥ 6m TTP < 6m
Fator prognóstico para segunda linha, não um fator
preditivo de resposta
Biomarcadores para escolha de anti-angiogênicos?Análise exploratória RAISE Trial
SG mediana – VEGF-D High: 13,9 versus 11,5 meses
p=0,0022
SG mediana – VEGF-D Low: 12,6 versus 13,1 meses
p=0,03
Annals of Oncology 29: 602–609, 2018
“VEGF-D High” parece favorecer ramucirumabe
Biomarcadores para escolha de anti-angiogênicos?Análise exploratória AGITG MAX e CALGB Trials
British Journal of Cancer (2015) 113, 37–45 J Clin Oncol 2016; 34(Suppl): Abstr 3597.
“VEGF-D Low” parece favorecer bevacizumabe
FOLFIRI + Aflibercept após falha de FOLFOX com ou sem bevacizumabe
J Clin Oncol. 2012;30(28):3499-3506
N = 1401
FOLFIRI + PlaceboFOLFIRI + Aflibercept
30% dos pacientes receberam bevacizumabe em 1ª linha
FOLFIRI + Aflibercept após falha de FOLFOX com ou sem bevacizumabe
J Clin Oncol. 2012;30(28):3499-3506
SG 13,5 vs 12,06m (p=0,0032)
SLP 6,9 vs 4,67m (p=0<0,0001)
FOLFIRI + Aflibercept após falha de FOLFOX com ou sem bevacizumabeAnálise exploratória
J Clin Oncol 35, 2017 (suppl 4S; abstract 592)
Niveis de VEGFA e PIGF elevados em pacientes tratados previamente com Bevacizumabe
Hipotese: Microambiente naofavoravel a bevacizumabe na segunda Linha? Precisa comprovacao
FOLFIRI + Aflibercept após falha de FOLFOX com ou sem bevacizumabe
J Clin Oncol. 2012;30(28):3499-3506
Benefício independente do uso prévio de Bevacizumabe ou não
Estudo RegimeBeva na 1a linha
SLP (meses)
HRp
SG(meses)
HRp
TR
TML1 QuimioQuimio + Bevacizumabe
100%4.15.7
0.68<0.001
9.811.2
0.81 0.0062
3%5%
VELOUR2 FOLFIRIFOLFIRI + Aflibercept
30%4.76.9
0.76<0.001
12.113.5
0.82 0.0032
11.2%19.8%
RAISE3 FOLFIRIFOLFIRI +Ramucirumabe
100%4.55.7
0.79 0.0005
11.713.3
0.840.021
12.5%13.4%
E32004 FOLFOXFOLFOX + Bevacizumabe
0%4.77.3
0.79 0.0005
10.812.9
0.840.021
8.6%22.7%
Anti-angiogênicos em 2a linha
1- Bennouna J et al Lancet Oncol. 2013 Jan;14(1):29-37.2- Van Cutsem et al J Clin Oncol. 2012 Oct 1;30(28):3499-506.13:749-59.3- Tabanero J et al Lancet Oncol 2015 May;16(5):499-508.4 - J Clin Oncol. 2007 Apr 20; 25(12):1539-44
1.4m
1.4m
1.6m
2.1m
Estudo RegimeBeva 1a
linhaSLP
(meses)HRp
SG(meses)
HRp
TR
Petters et al.1 (FASE III)
FOLFIRI
FOLFIRI + Panitumumabe20%
3.9
5.9
0.730.004
12.5
14.5
0.850.12
10%
35%
SPIRITT2
(FASE II)
FOLFIRI + Bevacizumabe
FOLFIRI + Panitumumabe100%
9.2
7.7
1.010.97
21.4
18
1.06 0.75
19%
32%
WJOG610G3
(FASE II)
FOLFIRI + Bevacizumabe
FOLFIRI + Panitumumabe100%
5.9
6.0
1.14(CI 0.78-1.66)
13.4
16.2
1.16 (CI 0.76-1.7)
5.7%
46.2%
PRODIGE-184 (FASE II)
Quimio + Bevacizumabe
Quimio + Cetuximabe100%
7.1
5.6
0.71 0.06
15.8
10.4
0.690.08
24.6%
31.8%
Anti-EGFR em 2a linha
1- J Clin Oncol. 2010 Nov 1; 28(31):4706-132 - Clin Colorectal Cancer. 2015 Jun;14(2):72-803- Cancer Sci 107 (2016) 1843–1850 4- JAMA Oncol. 2019 Jan 1;5(1):83-90.
Anti-EGFR em 2a linha
Cancer Sci 107 (2016) 1843–1850
N = 117
FOLFIRI + Bevacizumabe
SG 22,4 vs 13,4m
SG 10,7 vs 13,7m
P (for interaction):0.014
FOLFIRI + Panitumumabe
Anti-EGFR em 2a linha
JAMA Oncol. 2019 Jan 1;5(1):83-90
N = 132
FOLFIRI/FOLFOX+ Bevacizumabe
1ª linha: FOLFOX/ FOLFIRI + Bevacizumabe (60% receberam por menos de 9 meses)
Selecionados pacientes KRAS selvagem – analisadas posteriormente mutações NRAS (N = 81) e BRAF (N = 73)
FOLFIRI/FOLFOX+ Cetuximabe
Anti-EGFR em 2a linha
JAMA Oncol. 2019 Jan 1;5(1):83-90
SLP 7,8 vs 5,6mP=0.08
SG 21 vs 10,7mP=0.32
SLP 8,2 vs 5,7mP=0.10
SG 21,1 vs 12,6mP=0.37
Anti-EGFR em 2a linha
Sem bevacizumabe prévio:
Aumento de sobrevida livre de progressão sem aumento de sobrevida global
Bevacizumabe prévio:
Apenas estudos de fase II
Sem diferença significativa na SG e SLP entre Bevacizumabe vs Anti-EGFR
Anti-EGFR com maior taxa de resposta
Análises exploratórias com tendência a pior resultado desta sequência em relação a anti-EGFR seguido de Bevacizumabe (PRIME, PEAK, FIRE-3, SPIRITT trials)
Não avaliada lateralidade
Inibidor de BRAF em 2a linha
ESMO GI, 2019
66% dos pacientes estavam em 2ª linha
SG 9.0 vs 5.4mP=0<0.0001
SG 8.4 vs 5.4mP=0<0.0003
N = 50
Drilon A et al. N Engl J Med 2018;378:731-9
49% estavam em 1ª ou 2ª linha
Fusão TRK
71% colorretais
RP = 40%
Le DT et al. N Engl J Med 2015;372:2509-20
RP + DE = 90%
PFS = NR
OS = NR
MSI-High
Como escolher a 2a linha de tratamento?
RAS Mutado:
FOLFIRI/FOLFOX + bevacizumabe
FOLFIRI + aflibercept
FOLFIRI + ramucirumabe
Não temos dados suficientes para definir qual melhor anti-angiogênico para segunda linha
Pacientes com progressão a 1ª linha < 3 meses foram excluídos do estudo do bevacizumabe (TML)
Futuro: dosagem de biomarcadores (VEGF-D?) podem auxiliar na escolha
Avaliar perfil de toxicidade
Como escolher a 2a linha de tratamento?
RAS selvagem:
Se começou com anti-EGFR:
FOLFIRI/FOLFOX + bevacizumabe ou FOLFIRI + aflibercept ou FOLFIRI + ramucirumabe
Se começou com bevacizumabe:
As acima ou
FOLFOX/FOLFIRI + Panitumumabe/Cetuximabe
Apesar de não haver dados em 2ª linha, atenção para lateralidade
Avaliar necessidade de taxa de resposta
Como escolher a 2a linha de tratamento?
BRAF Mutado:
Evitar anti-EGFR
Considerar inibição do BRAF – estudo Beacon
MSI
Considerar imunoterapia
Pesquisa de outras mutações alvo deve ser considerada (ex: Ntrk)
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