Declaração de Potencial Conflito de Interesse Resolução CFM nº 1.595/2000
Categorias de Potencial Conflito de Interesse Indústria(s)
Patrocínio de transporte e/ou hospedagem em Congressos Roche, Merck, Lilly
Patrocínio em estudos clínicos e/ou experimentais subvencionados pela indústria
Roche, Pfizer, Boehringer
Ser conferencista/palestrante em eventos patrocinados pela indústria
AZ, Roche, Merck
Cisplatina/Gencitabina vs Cisplatina/Pemetrexede em CPNPC avançado
Cis/ Pemetrexede Cis/ Gencitabina HR
Pacientes, # 862 863
SG, mediana, m 10,3 10,3 0,94
Adenocarcinoma, % 12,6 10,9 0,81
CA de gdes céls, % 10,4 6,7
Ca epidermóide 9,4 10,8 1,23
Scaggliotti et al. JTO, 2008
• Terapia baseada em platina para estágios iniciais e avançados
• Ausência de indicação para terapia de manutenção
QT para Carcinoma Epidermóide de Pulmão
Carcinoma Epidermóide
Adenocarcinoma
Evolução dos Subtipos do CPNPC: das Bases Histológicas para as Moleculares
CPNPC como uma
doença
Algoritmo de Teste Molecular em CPNPC Avançado -2012
Mutação EGFR
Fusão ALK
Outros através do Multiplex?
• É possível identificar eventos que podem ser alvo de terapias na maioria dos tumores epidermóides de pulmão
• IMPACT: Sequenciamento genético é possível utilizando pequenas amostras e expandindo o painel consideravelmente
Conclusões
• Carcinoma epidermóide: objetivo: 500 coletados: 320 análise completa: 178 • # de cópias do DNA, mutações somáticas nos exons,
sequenciamento RNA, expressão RNM mensageiro, promotores de metilação
The Cancer Genome Atlas Project: Status
Govindan PASCO 2012
• 178 amostras • # total de mutações
não silenciosas: 48.690
• Mutações por tumor (mediana): total: 360; não silenciosas: 228
Análise do sequenciamento exome e de RNA em ca epidermóide de pulmão
Govindan PASCO 2012
Resultados: amplificações e mutações
Govindan PASCO 2012
Gene Tipo de Evento Frequência
CDKN2A Deleção/Mutação/Metilação 72%
PI3KCA Mutação 16%
PTEN Mutação/Deleção 15%
FGFR1 Amplificação 15%
EGFR Amplificação 9%
PDGFRA Amplificação/ Mutação 9%
CCND1 Amplificação 8%
DDR2 Mutação 4%
BRAF Mutação 4%
ERBB2 Amplificação 4%
FGFR2 Mutação 3%
“Actionable Mutations”
Govindan PASCO 2012
Gene Tipo de Evento Frequência
CDKN2A Deleção/Mutação/Metilação 72%
PI3KCA Mutação 16%
PTEN Mutação/Deleção 15%
FGFR1 Amplificação 15%
EGFR Amplificação 9%
PDGFRA Amplificação/ Mutação 9%
CCND1 Amplificação 8%
DDR2 Mutação 4%
BRAF Mutação 4%
ERBB2 Amplificação 4%
FGFR2 Mutação 3%
BGJ398/ AZD4547
TKI Ab Sunitinibe
BGJ398
Vemurafenibe Dasatinibe
TKI Ab
PI3K inhibitor
• Carcinoma epidermóide de pulmão: genoma complexo e com arranjos únicos
• Altas taxas de mutações somáticas incluindo mutação TP53 quase universal e perda frequente de função de CDKN2A
• Múltiplos mecanismos de inativação de CDKN2A • Alvos terapêuticos identificados em 127 pacientes (75%)
incluindo FGFRs, via da cinase de PI3, EGFR/ERBB2 e complexos ciclina/CDK
Conclusões
Amplificação de SOX2 (Sex Determining Region Y) e de FGFR1 (Fibroblast Growth Factor Receptor 1)
Turner NC, Sci Transl Med. 2010 Dec 15;2(62):62ps56
Fase I AZD4547 BGJ398
DDR2 (Discoidin Domain Receptor 2) mutado em 4% dos CPNPC epidermóides
Fase II interrompido 03/13 Dasatinibe
Estudo de Fase II (CA184-041) de Ipilimumabe e Paclitaxel/ Carboplatina em CPNPC: Análise baseada na Histologia
Fase de Indução (n=203)
Fase de Manutenção
R A N D O M I Z A
1:1:1 n=204
Braço A IPI + QT
Concomitante
Braço B IPI + QT Phased
Braço C Somente QT
Placebo
C C C C C C
IPI IPI IPI IPI p p
C C C C C C
p p IPI IPI IPI IPI
C C C C C C
p p p p p p
A cada 3 sem
C C C C C C
IPI IPI IPI IPI p p
C C C C C C
IPI IPI IPI IPI p p
IPI IPI
IPI IPI
p p
A cada 12 sem
Seguimento
Seguimento
Seguimento
Lynch JCO 2012
Atividade
Lynch JCO 2012
Respostas Grupo de Pacientes Eventos/Pacientes HR (95% CI)
Phased vs Controle
Não Epidermóide
Epidermóide 13/21 vs 14/15 0.48 (0.22-1.03)
38/47 vs 37/51 1.17 (0.74-1.86) SG
Todos 51/68 vs 51/66 0.87 (0.59-1.28)
Epidermóide 19/21 vs 15/15 0.40 (0.18-0.87)
Não Epidermóide 37/47 vs 46/51 0.81 (0.53-1.26) mWHO-SLP
56/68 vs 61/66 0.69 (0.48-1.00)
Epidermóide 18/21 vs 15/15 0.55 (0.27-1.12)
Não Epidermóides 36/47 vs 41/51 0.82 (0.52-1.28) SLP
Todos 54/68 vs 56/66 0.72 (0.50-1.06)
Phased Controle HR e IC 95% 0.5 1 1.5
Todos
Análise por Histologia: Eventos Adversos em Ca Epidermóide
Evento, %
Placebo + QT
(n=15)
Ipilimumabe
COncomitante + QT (n=21)
Ipilimumab Phased +
QT (n=21)
Qq Grau Graus
3/4 Qq Grau
Graus 3/4
Qq Grau Graus
3/4
Fadiga 13 0 19 5 19 0 Alopecia 47 NA 48 NA 52 NA Rasha 0 0 19 0 29 5
Diarréiaa 13 0 5 0 24 0 Náusea 20 7 24 0 33 5 Vômitos 13 7 10 0 19 5 Neuropatia Periférica 27 0 19 5 10 0
CA184-104: Estudo Fase III de Ipilimumabe e Paclitaxel/Carboplatina em CPNPC Epidermóide
CPNPC Epidermóide
CT Ipi
CT Ipi
CT Ipi
CT Ipi Ipi CT CT
R
CT Pla
CT Pla
CT Pla
CT Pla Pla
A cada 3 semanas A cada 12 semanas iniciando na semana 24Every 12 weeks
# Pts Estimados: 920
Dta estimada para completar o estudo: Junho 2016
CT CT
Seguimento
Seguimento
Imunoterapia dirigida: PD-1
• PD-1 é um antígeno de ativação expresso em linf B e T que interage com seus ligantes (PD-L1 e PD-L2) inibindo a ativação dos linf
• Céls tumorais podem sequestrar a via PD-1
• Expressão aberrante: pior prognóstico e SV
Anticorpo Anti–PD-1 em CPNPC
• Bloqueia o efeito protetor da expressão do ligante PD-1 pelas células tumorais permitindo que células T ativadas ataquem as céls tumorais
• Segurança e eficácia testados em tumores sólidos incluindo CPNPC
• Estudo de fase I • Objetivos
– Primários: segurança e tolerabilidade
– Secundários: atividade antitumoral , farmacodinâmica
Brahmer JR, et al. ASCO 2012. Abstract
• Bloqueia o efeito protetor da expressão do ligante PD-1 pelas células tumorais permitindo que células T ativadas ataquem as céls tumorais
• Segurança e eficácia testados em tumores sólidos incluindo CPNPC
• Estudo de fase I • Objetivos
– Primários: segurança e tolerabilidade
– Secundários: atividade antitumoral , farmacodinâmica
Anticorpo Anti–PD-1 em CPNPC
Características Pacientes com CPNPC (N = 122)
Sexo masculino, % 61 Idade Mediana, anos (variação) 65 (38-85) Histologia, % Epidermóide Não epidermóide
39 60
ECOG PS 0-1/2, % 96/2 Tratamentos anteriores % 1-2 ≥ 3
40 55
Tipo de tratamento anterior, % QT baseada em platina Inibidor da tirosina cinase Radioterapia
94 34 33
Anticorpos Anti–PD-1 em CPNPC: Segurança
• Eventos adversos – Qualquer grau: 64% dos pacientes
• Mais comuns: fadiga (18%), perda de apetite (10%), anemia(8%)
Eficácia Todas as
doses (N = 76)
1 mg/kg (n = 18)
3 mg/kg (n = 19)
10 mg/kg (n = 39)
Resposta, % Epidermóiide % Não epidermóide %
18
6 0 0
32 50 23
18 43 13
Duração da resposta, m 1.9*-30.8* 9.2* 1.9*-30.8* 3.7-14.8*
DE ≥ 24 semanas, % Epidermóide % Não epidermóide %
7
6 0 8
11 0
15
5 0 6
• A eficácia das drogas está relacionada à expressão dos antígenos?
• Qual a duração das respostas?
• Quais combinações podem aumentar a eficácia?
Questões relacionadas à imunoterapia em CPNPC.
• Study of BMS-936558 Compared to Docetaxel in Previously Treated Advanced or Metastatic Squamous Cell Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC)
• Trial in Squamous Non Small Cell Lung Cancer Subjects Comparing Ipilimumab Plus Paclitaxel and Carboplatin Versus Placebo Plus Paclitaxel and Carboplatin
Estudos de Fase III em andamento
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