Prof Dra Ana Maria MartinsUniversidade Federal de São Paulo
Diagnóstico dos Erros Inatos do Metabolismo por sinais e sintomas
Sumário
• Erros Inatos do Metabolismo – O que são?• Incidência• Conceitos Gerais• Constituição Genética: Herança recessiva• Classificação: Grupos e Casos Clínicos• Tratamento
QUADRO CLÍNICO ERROS INATOSMETABOLISMO
DOENÇAS METABÓLICASHEREDITÁRIAS
DEPÓSITO
OU FALTA
DEFICIÊNCIA DE ENZIMAS OU TRANSPORTE
SUBSTRATO
A B C
D
Erros Inatos do Metabolismo
• Incidência de EIM de 1:2.500 recém nascidos vivos1
– Brasil: 1200 novos casos por ano
• Incidência das DDL de 1:5.000 recém nascidos vivos2
• Maioria dos casos não chegam ao especialista pelo desconhecimento dos médicos em geral e carência de centros de referência no Brasil
1Applegarth DA et al, 2000, Pediatrics 105 (1): p. e10
2 Meikle PJ, Hopwood JJ, 2003, Eur J Pediatr, 162 (suppl 1): S34-7
Conceitos Gerais
• Idade de início do quadro clínico
• Gradação dos efeitos clínicos
• Tipo de herança
Aparência
Metabolismo
Constituição Genética
Pai
Espermatozóide
30.000 Genes
Máe
Óvulo
30.000 Genes
Ser Humano
30.000 Pares de Genes
10 genes com
defeito
Herança Autossômica Recessiva
Aa Aa
AA Aa Aa aa
Pai Mãe Normal
Afetado
Heterozigoto
AA
Aa
aa
Normais (75%) Afetado(a) (25%)
Defeito no Metabolismo Intermediário
Grupo I
Aminoacidopatias Acidemias Orgânicas
Defeitos no ciclo da uréia Intolerância aos açúcares
Intoxicação Aguda
- Sépsis: alerta para EIM sem fator de risco
- Presença de Sepsis não afasta EIM, pode ser
concomitante
- Vômitos e desidratação recorrentes quadro
associado ou não a letargia
- Icterícia, hepatomegalia, insuficiência hepática
Intoxicação Aguda
- Odor anormal – urina e/ou suor
- Manifestações neurológicas agudas
- Estado neurológico flutuante- “intoxicação exógena”??
- Manifestações tromboembólicas
Fatores desencadeantes: infecções, estresse, transgressãona dieta ou ingestão alimentar excessiva inadvertidamente
Intoxicação Crônica
- Atraso do DNPM, evoluindo para retardo mental
- Distúrbios do comportamento
- Eplepsia de difícil controle
- Alterações neurológicas: macro ou microcealia, comprometimento do tonus
- Retardo de crescimento
- Alterações oculares: catarata, luxação do cristalino
Triagem de EIM do Metabolismo Intermediário e de EnergiaGrupos I e II
TRIAGEM DE EIM
CROMATOGRAFIAAA OU AÇÚCARES
SANGUE
HEMOGRAMA
TGO, TGP, -GT, CK
COLESTEROLTRIGLICÉRIDES
ÁCIDO ÚRICO
URINA
GASOMETRIANa, K, Cl
“ANION GAP”(Na + K) - (HCO3
- + Cl)
Martins et al, 1995
GLICEMIA
LACTATO PRÉ /PÓS
AMÔNIA
CROMATOGRAFIAÁCIDOS ORGÂNICOS
TESTE AMPLIADO ESPECTROMETRIA DE MASSA
CASO CLÍNICO
Grupo I
R.G.V., sexo M, 1 mês e 25 dias, natural e procedente de
Catanduva – SP
RN pré-termo permaceceu no hospital para ganho de peso. Na
segunda semana de vida começou a apresentar perda de
peso, plaquetopenia e sucção débil. Foi transferido para UTI
por suspeita de sépsis, neste momento apresentava apatia e
taquipnéia (acidose metabólica).
Concomitantemente a este quadro foi observado que exalava
odor forte. Apresentou episódios paroxísticos, prováveis crises
convulsivas.
Caso 1
R.G.V., sexo M, 1 mês e 25 dias, natural e procedente de Catanduva – SP
Historia familiar:
Pais não consanguíneos; GIII PIV A0 - Um irmão, gemelar dizigótico da segunda gestação, foi a óbito por enterocolite necrotizante com 12 dias de vida. A criança chegou a ter alta hospitalar e em torno de 10 dias de vida apresentou-se apática, não chorava e sucção débil. Refere que a criança apresentava o mesmo odor forte (“pés suados”).
Caso 1
Exame Físico na UTI
REG/MEG, taquipnéico, descorado, hidratado, afebril, apatia, hipotonia global, odor forte e ruim (“pés suados”).ACV: RCR em 2T, BNF S/soprosAR: MV + AHT S/RAABD: Semi globoso, flácido, sem VMG
Serviço fez contato com CREIM por suspeita de
doença metabólica, sendo recomendado coleta de
exames (sangue em papel filtro, plasma congelado
e amostra de urina congelada) e dieta hipoprotéica
e hipercalórica.
Paciente permaneceu 10 dias em UTI, evoluindo
bem, com bom ganho ponderal. Permaneceu
então em enfermaria e teve alta para domicílio com
encaminhamento para consulta no CREIM para
resultados de exames, conclusão diagnóstica e
tratamento específico.
EVOLUÇÃO
Espectrometria de massa em Tandem:
Pesquisa de distúrbio de ciclo de uréia: negativa
Pesquisa de aminoacidopatias: negativa
Pesquisa de distúrbios de beta oxidação dos ácidos graxos: negativa
Pesquisa de distúrbio de ácidos orgânicos: Aumento significativo
de C5. Redução da relação carnitina livre/carnitina total.
Foi observado o aumento expressivo das acilcarnitinas de 5 carbonos,
que pode corresponder a Isovalerilcarnitina, associada a acidemia
isovalérica. A expressiva concentração de C5 encontrada e o quadro
clínico de crise metabólica praticamente são exclusivos da acidemia
isovalérica.Há evidências de insuficiência de carnitina, indicando a
suplementação adequada de L-carnitina.
EXAMES COLETADOS DURANTE A DESCOMPENSAÇÃO
Foi observado um teor expressivamente elevado de
isovalerilglicina e ácido-3-Hidroxi-isovalérico.
Este perfil confirma o diagnóstico de Acidemia
Isovalérica
Conduta: dieta restritiva e suplementação com
fórmula metabólica
EXAMES COLETADOS DURANTE A DESCOMPENSAÇÃO
Dosagem de ácidos orgânicos na urina
Defeito no Metabolismo de Energia
Grupo II
Mitocondrial
- Defeitos de Cadeia Respiratória- Hiperlacticemias Congênitas- Defeito de Oxidação de Ácidos Graxos
Citoplasmático
- Doenças de Depósito do Glicogênio
- Hipoglicemia, hiperlacticemia, acidose metabólica
- Hepatomegalia e/ou hepatopatia, cardiomiopatia, alterações
renais e oculares
- Alterações neurológicas: hipotonia, miopatia, convulsão,
malformação cerebral, "Acidente Vascular Encefálico”, alterações
evolutivas cerebrais
- Gerais: déficit de crescimento, morte súbita, apnéia, surdez,
diabetes e abortos de repetição
Manifestações Clínicas (Agudas)
Grupo II
Triagem de EIM do Metabolismo Intermediário e de EnergiaGrupos I e II
TRIAGEM DE EIM
CROMATOGRAFIAAA OU AÇÚCARES
SANGUE
HEMOGRAMA
TGO, TGP, -GT, CK
COLESTEROLTRIGLICÉRIDES
ÁCIDO ÚRICO
URINA
GASOMETRIANa, K, Cl
“ANION GAP”(Na + K) - (HCO3
- + Cl)
Martins et al, 1995
GLICEMIA
LACTATO PRÉ /PÓS
AMÔNIA
CROMATOGRAFIAÁCIDOS ORGÂNICOS
TESTE AMPLIADO ESPECTROMETRIA DE MASSA
CASOS CLÍNICOS
Grupo II
JK, masculino,18 anos, 3º filho de casal não consangüíneo.
Aos 4 anos de vida iniciou com ptose palpebral e déficit
de crescimento, e aos 16 anos evoluiu com alterações
cardiológicas de sobrecarga de ventrículo E,e bloqueio de
ramo.
Perda auditiva neurosensorial
Há 1 ano e 6 m , evoluiu com crises epiléticas focais
com generalização.
IMC: 14,88 > P5
Caso I
RM de crânio (8/2007):atrofia cerebelar e cortical.
Hipersinal na substância branca em flair e t2 em
tronco e pedúnculo cerebral.
Ao exame ataxia global/ hipotrofia de membros/
oftalmoplegia.
HD:Doença mitocondrial: Kearns - Sayre
Caso I
A.A.N., 7 meses de idade, 3 irmãos por parte de mãe e um
irmão por parte de pai normais.
Gestação sem intercorrências, parto normal, com peso de
3Kg e estatura de 45 cm, alta do berçário com 2 dias.
Passava bem até 5 meses de idade, quando teve um
quadro de cansaço, taquipnéia e hipotonia, sem convulsão.
Foi internada e teve o diagnóstico de hipoglicemia e
infecção urinária. Mãe refere que nessa época notou que a
criança tinha uma barriga muito grande. Teve mais 2
quadros semelhantes, sem infecção associada, mas refere
jejum prolongado nessas ocasiões.
Caso II
Foi então encaminhada para a Gastropediatria da
UNIFESP para investigação diagnóstica, sendo internada
na enfermaria para realizar exames.
A criança sustentou a cabeça com 3 meses, sorriso social
com 3 meses, rolou na cama com 5 meses e sentou com
apoio com 6 meses.
A paciente recebeu leite materno até os 5 meses, sendo
então iniciado leite de vaca, o suco de frutas foi
introduzido com 3 meses.
Caso II
Encaminhada ao CREIM e apresentava-se ao exame com
peso de 6140 grs. , estatura de 59 cm, perímetro cefálico
de 42 cm, em BEG, irritada chorando muito. Fácies de
boneca ("doll facies"); ausculta cardíaca e pulmonar
normais; abdômen globoso com fígado de consistência
firme, superfície lisa e bordo fino palpável à 8 cm do RCD
e 9 cm do apêndice xifóide, ponta de baço palpável de
consistência normal; genital e extremidades sem
alterações.
Caso II
Exames realizados na enfermaria do HSP
(coleta no jejum)
Glicemia: 30 Lactato: 96,7
Gasometria: pH 7,19; pCO2 13, pO2 133;
HCO3 5; BE - 23
TGO 85; TGP 54 Triglicérides 1073;
Colesterol 214, Ácido úrico 5,1
Glicogenose Ia
Caso II
Grupo III
Defeitos na Síntese ou
Catabolismo de Moléculas Complexas
Doenças Lisossômicas
Doenças dos Peroxissomos
Outros Defeitos no Metabolismo (?)
Defeitos na síntese do colesterol
Defeitos congênitos de glicosilação
Manifestações Clínicas
- Hidropsia fetal, ascite, achados dismórficos, hepato e/ou
esplenomegalia, discrasias sangüíneas
- Alterações neurológicas, psiquiátricas, cardiológicas,
gastrointestinais, esqueléticas, oculares, audiológicas, fácies e
tecido celular sub-cutâneo infiltrados,
- Alterações articulares, dores articulares, mãos, pés, coluna -
- Evolução: Atraso do DNPM, retardo mental, disfagia,
- Involução do DNPM
Investigação do Diagnóstico – Grupo III
- Determinação de substâncias específicas na urina
- Exames complementares
- Medida da atividade enzimática
- Estudo de biologia molecular
- Triagem neonatal (Futuro)
CASOS CLÍNICOS
Grupo III
Profa. Dra. Ana Maria Martins
Identificação: N. C.P., sexo feminino, 14 anos de idade
Encaminhada da Pediatria por anemia e esplenomegalia
HPMA: Paciente aos 5 anos de idade iniciou quadro de dor em MMII. Feito diagnóstico de Legh- Calvé – Peters. Em avaliação médica notado esplenomegalia e laboratório mostrava anemia e plaquetopenia. Iniciou investigação com suspeita de leucemia, mielograma afastou a hipótese.Repetiram as crises de dores em MMII em média a cada 2 anos sem diagnóstico.
Caso I
Profa. Dra. Ana Maria Martins
Antecedentes Pessoais: Peso de Nascimento: 3,4 Kg . Estatura 50cmDNPM normal.
Antecedentes gestacionais: mãe IVG IV P
Antecedentes Familiares:
1 irmão V.C.P., 21 anos. História semelhante á irmã, mas desde os 17 anos não tem queixa de dores em MMII.2 outros irmãos saudáveis.
Caso I
Profa. Dra. Ana Maria Martins
Exame FísicoBEG, AAA, eupnéica, hidratada , corada
Segto cefálico: ndn
Torax: BRNF S/SSMV+ S/ RA
Abdomen: globoso, flácido, indolor à palpaçãoFígado: 6 cm do RCD e 12 cm AXBaço: 17 cm RCE
Caso I
Profa. Dra. Ana Maria Martins
Exames complementares:HemogramaHb 9,79Htc 29,3GB 3600 ( 56,5 seg/ 0,8 E/ 0,9Bas/ 33L/ 7,5M)Plaquetas 104.000
US AbdmomenAumento de fígado com bordos rombos. Aumento de baço bordos rombos, ecotextura homogênea. Conclusão: Hepatoesplenomegalia sem sinais de hipertensão porta.
Cintilografia ósseaNota-se heterogeneidade com área hipocaptante ocupando o 1/3 distal de fêmur direito com margem discretamente hiperconcentrante em segmento cranial com área focal hipercaptante em projeção cortical posteriorConclusãoLesão única em 1/3 distal de fêmur D.
Caso I
Profa. Dra. Ana Maria Martins
Exames solicitados:
Dosagem de Beta-glicosidase em leucócitosResultado 0,54 nmol/h/mg/protValor de referência: 10 – 45
Quitotriosidase: 21267 nmol/h/mlValor da referência: 8,8 – 132
Doença de Gaucher
Tratamento: Terapia de reposição enzimática com imiglucerase a cada 2 semanas
Caso I
Profa. Dra. Ana Maria Martins
Identificação: CAT, sexo masculino, 48 anos de idade, em Hemodiálise na Nefrologia - UNIFESP
HPMA: Dor em mãos e pés desde 9-10 anos de idade, com piora no verão e exercício físico. Por volta de 40 anos quadro de cansaço, fadiga e diminuição da diurese, sendo diagnosticado insuficiência renal aguda, e iniciado hemodiálise. Aos 48 anos, transplante renal com boa resposta, melhora da dor em estremidades e da disposição. Diagnóstico de doença de Fabry em Estudo de Triagem para Fabry na UNIFESP, porém se recusa fazer o tratamento com TRE Aos 52 anos é diagnosticado hipertrofia do ventrículo esquerdo e coronariopatia. Inicia aqui a TRE com fabrazyme e e após 6 meses volta a trabalhar.
Caso II
Profa. Dra. Ana Maria Martins
Identificação: MS, sexo masculino, 26 anos de idade, em acompanhamento na Unidade de Neuromuscular- UNIFESP
HPMA: Desde os 15 anos tem menor diaposição para exercícios físicos, dificuldade para subir escadas. Há cerca de 5 anos vem tendo muito cansaço aos esforços e até para falar, queixa de cefaléia matinal. Após polissonografia foi indicado CEPAP. Biópsia muscular com vacúolos e depósitos de glicogênio.Doença de Pompe confirmada por dosagem enzimática em papel de filtro.Iniciou TRE com Myozyme e em 3 meses melhora importante da dispnéia aos esforços. Após 6 meses vai morar em outra cidade por motivo de trabalho.
Caso III
Profa. Dra. Ana Maria Martins
Identificação: MS, sexo masculino, 1 ano e 10 meses de idade, internado na Unidade de Terapia Intensiva do Hospital dos Servidores do Estado com pneumonia e miocardiopatia congênita.
HPMA: Aos 4 meses cansaço às mamadas sendo diagnosticado miocardiopatia e iniciado tratamento sem melhora expressiva. Apresentava ainda respiração ruidosa e infecções recorrentes de VAS. Na internação atual detectado ao ECO 40% da função cardíaca. Realizado contato no 0800 do CREIM/IGEIM por suspeita de Mucopolissacaridose.
Confirmado MPS I por dosagem enzimatica em papel de filtro , iniciado TRE com Laronidase (aldurazyme). Após 4 meses de TRE, ECO evidenciou 90% da função cardíaca.
Caso IV
Profa. Dra. Ana Maria Martins
• Mais de 50% dos EIM têm tratamento especifico
• Em todos os EIM está indicado a abordagem multidisciplinar, realizando tratamento de suporte efetivo para melhorar a qualidade de vida do paciente e seus familiares
• A terapia de reposição enzimática está disponível para doenças de Gaucher, Fabry, Pompe e as MPSs I, II e VI
• Em estudos clínicos temos a TRE para MPS IVA e Niemann-Pick B
Considerações Finais
Princípios para o diagnóstico clínico de EIM
• Considerar EIM em paralelo com doenças comuns
• Atenção com sintomas persistentes e sem causa
• Suspeitar de EIM em qualquer morte neonatal
• Revisar com cuidado achados de necropsia
• Não confundir sintoma ou síndrome com etiologia
Jean–Marie Saudubray, 2006
Princípios para o diagnóstico clínico de EIM
• Lembrar que EIM pode aparecer em qualquer idade
• Considerar EIM em casos de “intoxicação”
• Nas situações de emergência colher exames para
diagnóstico de EIM
• Solicitar ajuda de centros especializados
Jean–Marie Saudubray, 2006
Não deixe de fazer diagnóstico
de doenças tratáveis
Jean–Marie Saudubray, 2006
www.igeim.org.br0800 770 1006
Profissionais de Saúde
Muito Obrigada pela Atenção !
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