Universidade de Lisboa
Faculdade de Farmaacutecia
Agentes Quelantes no Tratamento de
Intoxicaccedilotildees por Ferro
Mafalda Duque Carrasqueira
Mestrado Integrado em Ciecircncias Farmacecircuticas
2017
Universidade de Lisboa
Faculdade de Farmaacutecia
Agentes Quelantes no Tratamento de
Intoxicaccedilotildees por Ferro
Mafalda Duque Carrasqueira
Monografia de Mestrado Integrado em Ciecircncias Farmacecircuticas apresentada agrave
Universidade de Lisboa atraveacutes da Faculdade de Farmaacutecia
Orientador Doutora Judite Costa Professora Auxiliar
2017
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
3 Mafalda Duque Carrasqueira
Resumo
Ainda que o ferro a par com outros micro e macronutrientes seja essencial para
o funcionamento do organismo e desempenhe uma grande variedade de funccedilotildees as
consequecircncias de um eventual desequiliacutebrio homeostaacutetico satildeo nefastas e como tal
torna-se imprescindiacutevel a existecircncia de agentes terapecircuticos que sejam capazes de
normalizar as concentraccedilotildees de ferro no organismo
Mesmo que as intoxicaccedilotildees por ferro sejam raras em indiviacuteduos considerados
normais existem vaacuterias patologias que provocam esta sobredosagem de ferro no
organismo Estas doenccedilas satildeo maioritariamente hematoloacutegicas como eacute o caso da β-
talasseacutemia major e da anemia falciforme bem como a hemocromatose doenccedila
hereditaacuteria que provoca uma absorccedilatildeo em excesso de ferro ao niacutevel do trato
gastrointestinal
A terapecircutica de quelaccedilatildeo torna-se entatildeo uma estrateacutegia terapecircutica valiosa
para o tratamento de intoxicaccedilotildees tanto por ferro como por outros metais tais como o
alumiacutenio o cobre ou o zinco Numa tentativa de melhorar a efetividade dos agentes
terapecircuticos quelantes de otimizar a sua eficaacutecia e diminuir os efeitos secundaacuterios a
eles associados tecircm sido desenvolvidos novos faacutermacos ao longo dos anos
Nesta monografia seratildeo entatildeo expostas as problemaacuteticas associadas ao
overload de ferro as suas causas e consequecircncias bem como os faacutermacos quelantes
atualmente disponiacuteveis no mercado e outros em processo de desenvolvimento que se
mostram promissores para serem futuramente utilizados nas intoxicaccedilotildees por ferro
Espera-se que estes se tornem uma mais valia terapecircutica e demonstrem valor
terapecircutico acrescentado relativamente agraves atuais possibilidades de tratamento
Palavras-chave Ferro sobrecarga quelante terapecircutica complexo
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
4 Mafalda Duque Carrasqueira
Abstract
Although iron along with other micro and macronutrients is essential for normal
functioning of the organism and is involved in a wide variety of functions the
consequences of a possible homeostasis imbalance are harmful and it becomes
essential the existence of therapeutic agents that are capable to normalize iron
concentrations in the body
Even though iron poisoning is rare in normal individuals there are several
pathologies that can lead to iron overload These diseases are mainly haematological
such as β-thalassemia major and sickle cell anemia as well as hemochromatosis a
hereditary disease that causes an excess of iron absorption in gastrointestinal tract
Chelation therapy is a valuable therapeutic strategy for the treatment of
poisonings by iron and other metals such as aluminum copper or zinc New drugs have
been developed over the years in an attempt to improve the effectiveness of chelating
therapeutic agents to optimize their efficacy and to reduce side effects associated with
this therapies
This monograph will expose the problems associated with iron overload its
causes and consequences as well as the chelating drugs currently available and others
that are being developed that reveal promising to be used in the future to treat iron
overload syndromes It is expected that these become an asset and demonstrate higher
therapeutic value comparing to iron chelation therapies currently in use
Keywords Iron overload chelating agent therapeutics complex
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
5 Mafalda Duque Carrasqueira
Agradecimentos
Agradeccedilo especialmente agrave Professora Doutora Judite Costa pela sua orientaccedilatildeo
na realizaccedilatildeo desta monografia pelo apoio e disponibilidades contantes e pelo saber
que partilhou comigo sem a qual a este trabalho natildeo teria sido possiacutevel
Aos amigos a famiacutelia que escolhemos Aos de infacircncia e que me conheceram
ainda antes de me conhecer a mim proacutepria Aos amigos da faculdade que dizem ser
para sempre obrigada pelas palavras de incentivo e por terem tornado este percurso
incriacutevel Obrigado a todos pelo carinho pelo apoio e pelas palavras nos momentos
menos bons por nunca me terem deixado desistir
Ao meu namorado por ter estado presente pelo carinho e pela compreensatildeo e
por ter acreditado sempre em mim
Aos meus pais Por terem sido o meu exemplo e me terem ensinado o que eacute ser
Farmacecircutico no verdadeiro sentido da palavra Pelos sacrifiacutecios que fizeram pela
educaccedilatildeo que me deram pelo amor incondicional Por terem acreditado em mim quando
eu natildeo era capaz de o fazer
ldquoO caminho faz-se caminhandordquo
Antoacutenio Machado
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
6 Mafalda Duque Carrasqueira
Lista de siglas e abreviaturas
AIM Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado
AlO Aluminoxamina
ALT Alanina Aminotransferase
ATP Adenosina Trifosfato
CE Concentrado Eritrocitaacuterio
Dcytb Citocromo Redutase b Duodenal
DFO Desferroxamina
DFP Deferriprona
DFT Desferritiocina
DFX Deferasirox
DNA Aacutecido Desoxirribonucleico
DMT-1 Transportador de Metal Divalente 1
FDA Food and Drug Administration
FO Ferroxamina
FPN1 Ferroportina 1
HO-1 Heme oxidase 1
HO2 Radical hidroperoacutexilo
HPCIH 2-Piridinacarbaldeiacutedo isonicotinoil hidrazona
IM Intramuscular
INFARMED Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Sauacutede IP
IRE Elemento de Resposta ao Ferro
IRP Proteiacutena Reguladora de Ferro
IV Intravenoso
LPI Pool laacutebil de ferroPIH
mRNA Aacutecido ribonucleico mensageiro
NADH Dinucleoacutetido de nicotinamida e adenina
NADPH Fosfato de dinucleoacutetido de nicotinamida e adenina
NO Radical de oacutexido niacutetrico
NTBI Ferro natildeo ligado agrave transferrina
O22- Iatildeo peacuteroxido
O2- Radical superoacutexido
OH Radical hidroxilo
PIH Piridoxal Isonicotinil Hidrazona
RO Radical alcoxil
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
7 Mafalda Duque Carrasqueira
ROS Espeacutecies reativas de oxigeacutenio
SOD Superoacutexido dismutase
TFR1 Recetor da transferrina 1
UTR Untranslated regions
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
8 Mafalda Duque Carrasqueira
Iacutendice Geral
1 Introduccedilatildeo 11
2 Meacutetodos 12
3 Ferro no organismo 13
31 Importacircncia e Funccedilotildees do Ferro 13
32 Metabolismo do ferro 14
4 Intoxicaccedilotildees por ferro 19
41 Como acontecem 19
42 Consequecircncias das intoxicaccedilotildees por ferro 21
421 Formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de oxigeacutenio 21
422 Doenccedilas neurodegenerativas 23
5 Agentes quelantes 24
51 O que satildeo 24
52 Caracteriacutesticas de um agente quelante ideal 25
53 Mecanismo de accedilatildeo 25
54 Vantagens e desvantagens da terapecircutica de quelaccedilatildeo 27
6 Quelantes utilizados atualmente no tratamento de intoxicaccedilotildees por ferro 28
61 Desferroxamina 28
611 Mecanismo de accedilatildeo 29
612 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas 30
613 Indicaccedilotildees terapecircuticas 31
614 Posologia 31
615 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo 32
616 Efeitos indesejaacuteveis 33
62 Deferriprona (12-dimetil-3-hidroxi-4-piridinona) 34
621 Mecanismo de accedilatildeo 35
622 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas 35
623 Indicaccedilotildees terapecircuticas 36
624 Posologia 36
625 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo 37
626 Efeitos indesejaacuteveis 37
63 Deferasirox 38
631 Mecanismo de accedilatildeo 39
632 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas 40
633 Indicaccedilotildees terapecircuticas 40
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
9 Mafalda Duque Carrasqueira
634 Posologia 40
635 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo 41
636 Efeitos indesejaacuteveis 42
7 Agentes quelantes em estudo 43
8 Conclusatildeo 45
9 Bibliografia 46
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
10 Mafalda Duque Carrasqueira
Iacutendice de figuras
Figura 32-1 Absorccedilatildeo do ferro ao niacutevel do trato gastrointestinal atraveacutes do enteroacutecito
Adaptado da referecircncia (11) 16
Figura 32-2 Regulaccedilatildeo do balanccedilo de ferro pela hepcidina Adaptado da referecircncia (12)
17
Figura 51-1 Esquema generalizado dos vaacuterios tipos de ligandos M- Metal D- Aacutetomos
doadores Adaptado da referecircncia (27) 24
Figura 61-1 Estrutura quiacutemica da Desferroxamina (35) 28
Figura 61-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante hexadentado de ferro (37)
28
Figura 611-1 Estrutura do complexo Ferrioxamina (40) 29
Figura 62-1 Estrutura quiacutemica da Deferriprona (41) 34
Figura 62-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante bidentado de ferro (37) 34
Figura 621-1 Complexo formado entre a deferriprona e o ferro(III) (47) 35
Figura 63-1 Estrutura quimiacuteca do deferasirox (49) 38
Figura 63-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante tridentado de ferro (37) 38
Figura 631-1 Complexo formado pelo deferasirox e o ferro(III) (40) 39
Iacutendice de tabelas
Tabela 421-1 Siacutentese das reaccedilotildees que ocorrem na formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de
oxigeacutenio Adaptado das referecircncias (1824) 22
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
11 Mafalda Duque Carrasqueira
1 Introduccedilatildeo
O papel do ferro na sauacutede e na doenccedila eacute reconhecido desde a antiguidade de tal
forma que os povos egiacutepcios gregos e romanos o utilizavam para fins medicinais A
importacircncia deste metal foi somente confirmada no seacuteculo XVII quando se descobriu
que o ferro inorgacircnico era necessaacuterio para a siacutentese de hemoglobina(1)
Salvo algumas exceccedilotildees quase todas as ceacutelulas do corpo humano utilizam o ferro
como co-fator em processos bioquiacutemicos como a siacutentese de DNA o transporte de
oxigeacutenio e a produccedilatildeo de energia(2) Como tal dispomos de grandes quantidades de
ferro no organismo mas quando este estaacute presente em excesso torna-se toacutexico pelo
que a regulaccedilatildeo dos niacuteveis de ferro eacute um processo fundamental para evitar os danos
que advecircm da toxicidade deste metal(3)
Atualmente as intoxicaccedilotildees agudas e croacutenicas dos metais particularmente do
ferro podem ser tratadas com a administraccedilatildeo de agentes quelantes ainda que o
sucesso destas praacuteticas terapecircuticas dependam de inuacutemeros fatores(4) Na terapecircutica
de quelaccedilatildeo recorrem-se a faacutermacos que tecircm a capacidade de se ligar ao ferro em
excesso uma vez que ao se coordenarem com o ferro intra e extracelular promovem a
sua excreccedilatildeo e consequente diminuiccedilatildeo dos seus niacuteveis seacutericos Estes agentes
quelantes satildeo ligandos bidentados tridentados ou hexadentados que se vatildeo coordenar
ao ferro formando complexos com geometria octaeacutedrica(5)
A desferroxamina a deferriprona e o deferasirox satildeo os quelantes especiacuteficos
para o ferro atualmente aprovados e utilizados nas intoxicaccedilotildees por ferro Cada um tem
indicaccedilotildees cliacutenicas especiacuteficas vantagens e desvantagens e a sua escolha deve ter em
conta os niacuteveis de ferro e os sintomas do doente(6)
Assim a presente monografia iraacute abordar sumariamente a importacircncia do ferro no
corpo humano os mecanismos que levam agrave sua sobrecarga e consequecircncias inerentes
bem como os faacutermacos atualmente utilizados na praacutetica cliacutenica para o tratamento de
intoxicaccedilotildees por ferro e ainda uma perspetiva do futuro desta terapecircutica
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
12 Mafalda Duque Carrasqueira
2 Meacutetodos
Esta monografia foi realizada no acircmbito do Mestrado Integrado em Ciecircncias
Farmacecircuticas e dedica-se agrave revisatildeo de estudos e bibliografia publicada relativos aos
agentes quelantes utilizados no tratamento das intoxicaccedilotildees por ferro
Para a elaboraccedilatildeo da presente revisatildeo de conjunto procedeu-se agrave pesquisa de
informaccedilatildeo cientiacutefica a partir de fontes crediacuteveis nomeadamente siacutetios na internet e
artigos Recorreu-se a motores de busca como o Google e o Google Scholar e a bases
de dados cientiacuteficas online como PubMed ScienceDirect e ResearchGate sendo a
pesquisa realizada em inglecircs e para a qual foram utilizandos os termos ldquochelating agentrdquo
ldquoiron overloadrdquo ldquoiron metabolismrdquo ldquotherapeuticsrdquo ldquoDeferasiroxrdquo ldquoDeferipronerdquo e
ldquoDeferoxaminerdquo entre outros
Foi lido o abstract e em alguns casos o artigo integral para que fossem selecionados
os artigos mais relevantes para a temaacutetica sendo que tiveram prioridade as referecircncias
mais recentes para que a informaccedilatildeo fosse mais atualizada
Estatildeo incluiacutedas nesta revisatildeo 52 referecircncias com datas de publicaccedilatildeo entre 2002 e
2017 que foram organizadas recorrendo ao software Mendeley segundo a norma
bibliograacutefica de Vancouver
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
13 Mafalda Duque Carrasqueira
3 Ferro no organismo
31 Importacircncia e Funccedilotildees do Ferro
O ferro a par com outros micronutrientes como o cobre e o zinco eacute considerado
essencial para o crescimento e desenvolvimento normais dos organismos uma vez que
a sua importacircncia eacute transversal a todas as formas de vida(7)
Como tal o ferro estaacute envolvido em numerosos processos fisioloacutegicos sendo um
componente principal de proteiacutenas e enzimas implicadas no transporte de oxigeacutenio
produccedilatildeo de energia e siacutentese de DNA(8)
O ferro eacute fundamental para a constituiccedilatildeo do co-factor heme que integra variadas
proteiacutenas (hemoproteiacutenas) das quais se destacam as proteiacutenas natildeo enzimaacuteticas
envolvidas nos processos de armazenamento e transporte de oxigeacutenio nos vaacuterios
tecidos do corpo nomeadamente a hemoglobina e a mioglobina Quase 23 da
quantidade total de ferro do organismo pode entatildeo ser encontrada na hemoglobina dos
eritroacutecitos em circulaccedilatildeo Para aleacutem disso 25 estaacute armazenado sob forma a poder ser
utilizado a qualquer instante e outros 15 encontram-se no tecido muscular ligados agrave
mioglobina e ainda em enzimas envolvidas noutros processos fisioloacutegicos(1)
A funccedilatildeo primordial da hemoglobina consiste no transporte de oxigeacutenio que
adquire nos pulmotildees para o resto dos tecidos Por sua vez a mioglobina eacute responsaacutevel
pelo armazenamento do oxigeacutenio nos tecidos musculares o que eacute essencial para a
atividade fiacutesica a eles inerente(8)
A produccedilatildeo de ATP a niacutevel mitocondrial envolve o ferro uma vez que os
citocromos enzimas que tecircm um grupo heme na sua constituiccedilatildeo estatildeo envolvidas na
transferecircncia de eletrotildees que permitem a geraccedilatildeo dessa energia O ATP eacute fundamental
numa grande variedade de processos celulares nomeadamente no transporte ativo de
moleacuteculas contra o gradiente de concentraccedilatildeo(8)
A superfamiacutelia do citocromo P450 responsaacutevel pelo metabolismo de
xenobioacuteticos nomeadamente faacutermacos tem tambeacutem na sua constituiccedilatildeo um grupo
heme que funciona como co-factor Algumas isoformas desta famiacutelia de enzimas
desempenham igualmente funccedilotildees no metabolismo de aacutecidos gordos prostaglandinas
e esteroides(8)
Relativamente aos danos oxidativos provenientes da formaccedilatildeo de espeacutecies
reativas de oxigeacutenio (ROS) eacute de salientar o papel das catalases e peroxidases enzimas
que apresentam tambeacutem um grupo heme na sua constituiccedilatildeo Estas integram vaacuterios
processos cataliacuteticos e degradam o peroacutexido de hidrogeacutenio em aacutegua e oxigeacutenio
prevenindo assim os possiacuteveis danos provenientes dos ROS(8)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
14 Mafalda Duque Carrasqueira
O ferro eacute tambeacutem interveniente noutros processos nomeadamente na formaccedilatildeo
das hormonas tiroideias visto que a tiroide peroxidase catalisa a iodaccedilatildeo da
tireoglobulina sendo que se verifica uma estreita relaccedilatildeo entre o deacutefice de ferro e a
hipoproduccedilatildeo de hormonas tiroideias(8)
Para que ocorra siacutentese de desoxirribonucleoacutetidos e consequentemente a
replicaccedilatildeo de DNA estatildeo envolvidas outra famiacutelia de enzimas dependentes do ferro as
ribonucleoacutetido redutases que desempenham tambeacutem um papel na reparaccedilatildeo do
DNA(8)
Existem igualmente proteiacutenas em clusters Fe-S das quais fazem parte as DNA
polimerases e as DNA helicases tambeacutem envolvidas nos processos de replicaccedilatildeo e
reparaccedilatildeo do DNA(8)
Aleacutem das proteiacutenas associadas ao grupo heme existem proteiacutenas natildeo heacutemicas
que no entanto tecircm ferro na sua constituiccedilatildeo Destacam-se a NADH desidrogenase e
a succinato desidrogenase que desempenham funccedilotildees no ciclo de Krebs processo
metaboacutelico caracteriacutestico de organismos anaeroacutebios mas que no entanto ocorre
tambeacutem no organismo humano e garante a produccedilatildeo de energia em condiccedilotildees de
escassez de oxigeacutenio(8)
Eacute de salientar ainda a importacircncia do ferro em processos associados ao sistema
imunitaacuterio visto que os leucoacutecitos tecircm a capacidade de fagocitar bacteacuterias que satildeo
posteriormente expostas a ROS o que funciona como uma medida de proteccedilatildeo contra
agentes patogeacutenicos
O ferro estaacute tambeacutem relacionado com outros processos vitais ao organismo
humano tais como o crescimento e a reproduccedilatildeo(8)
32 Metabolismo do ferro
A dieta e a eritrofagocitose satildeo as fontes a partir das quais o organismo adquire
o ferro que pode ser heme ou natildeo heme sendo o ferro natildeo heme obtido de forma
exoacutegena exclusivamente a partir da alimentaccedilatildeo(9)
Existem duas vias de entrada no corpo humano Numa fase preacute natal o ferro
atravessa a placenta ligado agrave transferrina e o seu uptake placentaacuterio eacute mediado pelo
receptor 1 da transferrina (TFR1)(10) A sua acumulaccedilatildeo nas uacuteltimas semanas de
gravidez assegura as necessidades nos primeiros meses de vida Posteriormente o ferro
proveniente dos alimentos eacute absorvido pelos enteroacutecitos do jejuno e regiatildeo proximal do
iacuteleo(11)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
15 Mafalda Duque Carrasqueira
A passagem do ferro do luacutemen intestinal para a corrente sanguiacutenea pode ser
dividida em 3 fases 1) Captaccedilatildeo e internalizaccedilatildeo na membrana apical do enteroacutecito 2)
deslocamento intracelular e 3) transporte para o plasma(9)
A absorccedilatildeo do ferro natildeo-heme eacute mediado pelo transportador de metal divalente
1 (DMT-1) uma proteiacutena hidrofoacutebica envolvida no transporte de Fe2+ e outros iotildees
metaacutelicos divalentes como o Zn2+ o Cu2+ ou o Pb2+ A maioria do ferro proveniente dos
alimentos encontra-se na forma oxidada o que implica a existecircncia de um mecanismo
para a sua reduccedilatildeo a niacutevel da membrana intestinal Assim a citocromo b redutase
duodenal (Dcytb) eacute responsaacutevel pela conversatildeo de Fe3+ a Fe2+ para que seja possiacutevel a
accedilatildeo da DMT-1(12)
A absorccedilatildeo do ferro heme estaacute para jaacute menos esclarecida sendo evidente que
ocorre por mecanismos distintos do ferro natildeo heme(13)
O heme eacute absorvido como uma metaloporfirina intacta e estudos comparativos
com a vitamina B12 sugerem que a absorccedilatildeo do heme ocorre por processos de difusatildeo
facilitada sendo prevalente a teoria de que o ferro eacute absorvido por endocitose mediada
por recetores(14) No entanto e ateacute ao momento natildeo foram identificados recetores com
elevada especificidade para o heme nos enteroacutecitos Ainda que seja reconhecida como
transportadora do heme a heme carrier protein 1 demonstra ter baixa afinidade para o
mesmo No entanto esta apresenta uma maior afinidade para os folatos sendo
essencial agrave sua absorccedilatildeo(11)
Uma vez no enteroacutecito e relativamente ao deslocamento intracelular o percurso
do ferro depende da concentraccedilatildeo Caso as quantidades de ferro em circulaccedilatildeo sejam
suficientes o ferro permanece no enteroacutecito ligado agrave ferritina e natildeo passa para o plasma
devido agrave descamaccedilatildeo do epiteacutelio intestinal que acontece alguns dias depois(9) Pelo
contraacuterio se o ferro for necessaacuterio ao organismo atravessa a membrana basolateral
atraveacutes da ferroportina (FPN1) e entra na circulaccedilatildeo onde se liga agrave transferrina proteiacutena
transportadora do ferro(13)
A ferroportina desempenha um papel fundamental na passagem do ferro para o
plasma sendo a uacutenica proteiacutena conhecida atualmente nos mamiacuteferos Esta eacute
responsaacutevel pelo transporte do ferro dos enteroacutecitos para a circulaccedilatildeo e transporta o
ferro sob a forma ferrosa No entanto a transferrina soacute se liga ao ferro na forma feacuterrica
pelo que se pensa que existem ferroxidases responsaacuteveis por oxidar o ferro(II)
transportado pela FPN1 Nos enteroacutecitos estaacute entatildeo presente a hefaestina uma
ferroxidase homoacuteloga agrave ceruloplasmina que oxida o ferro(II) e a sua ausecircncia determina
a internalizaccedilatildeo e degradaccedilatildeo da FPN1 (Figura 32-1)(11)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
16 Mafalda Duque Carrasqueira
A absorccedilatildeo intestinal de ferro eacute controlada sobretudo por dois fatores a
quantidade total bem como o estado de oxidaccedilatildeo do ferro ingerido e as necessidades
de cada indiviacuteduo Assim quando existe deacutefice de ferro verifica-se absorccedilatildeo intestinal
de maiores quantidades o que natildeo acontece em pessoas que natildeo apresentem carecircncia
deste metal(3)
A manutenccedilatildeo da homeostase do ferro eacute assim conseguida de forma sisteacutemica
e intracelular por diferentes mecanismos O controlo sisteacutemico ocorre maioritariamente
pela hepcidina uma hormona peacuteptidica constituiacuteda por 25 aminoaacutecidos sintetizada
essencialmente pelo fiacutegado(11) A hepcidina circula no sangue e exerce a sua funccedilatildeo
reguladora ao ligar-se agrave FPN1 provocando a internalizaccedilatildeo e degradaccedilatildeo da mesma
que consequentemente leva a uma diminuiccedilatildeo da passagem de ferro para o plasma(11)
Ao ligar-se agrave FPN1 a hepcidina leva agrave fosforilaccedilatildeo de um dos domiacutenios citoplasmaacuteticos
com internalizaccedilatildeo da proteiacutena desfosforilaccedilatildeo ubiquitinaccedilatildeo e degradaccedilatildeo do
endossomalisossoma(13)
A expressatildeo de hepcidina eacute inversamente proporcional agrave concentraccedilatildeo de ferro
no sangue aumentando quando o ferro existente em circulaccedilatildeo eacute suficiente e
diminuindo quando eacute necessaacuteria uma absorccedilatildeo aumentada(13) Sabe-se tambeacutem que
os niacuteveis de hepcidina aumentam em situaccedilotildees de infeccedilatildeo e inflamaccedilatildeo e diminuem em
hipoacutexia e quando eacute necessaacuterio um aumento da eritropoiese (Figura 32-2)(11)
Figura 32-1 Absorccedilatildeo do ferro ao niacutevel do trato gastrointestinal atraveacutes do enteroacutecito Adaptado da referecircncia (11)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
17 Mafalda Duque Carrasqueira
Figura 32-2 Regulaccedilatildeo do balanccedilo de ferro pela hepcidina Adaptado da referecircncia (12)
A regulaccedilatildeo local ocorre a niacutevel dos enteroacutecitos e o sistema iron responsive
element (IRE)iron regulatory protein (IRP) eacute o principal interveniente neste processo
afectando a regulaccedilatildeo poacutes-transcripcional de proteiacutenas envolvidas no metabolismo do
ferro(11)
A expressatildeo da transferrina e da ferritina eacute regulada poacutes transcripcionalmente
atraveacutes da ligaccedilatildeo da IRP1 ou IRP2 (iron regulatory proteins) aos IREs (iron response
elements) nas regiotildees UTRs dos respetivos mRNAs(2)
De forma sucinta nas ceacutelulas onde o ferro eacute necessaacuterio as IRPs ligam-se aos
IREs e esta interaccedilatildeo estabiliza o mRNA da transferrina e bloqueia a traduccedilatildeo do mRNA
da ferritina Consequentemente os niacuteveis elevados de transferrina estimulam a obtenccedilatildeo
de ferro do plasma Por sua vez em ceacutelulas com quantidades elevadas de ferro tanto a
IRP1 e a IRP2 ficam indisponiacuteveis para se ligarem ao IRE permitindo a degradaccedilatildeo da
transferrina e a traduccedilatildeo da ferritina Assim o complexo IRE-IRP diminui a absorccedilatildeo de
ferro e estimula o seu armazenamento na ferritina(2)
Nem todo o ferro eacute obtido pela dieta que apenas fornece cerca de 1-2 mg diaacuterios
e tal como referido anteriormente grande parte do ferro utilizado proveacutem da reciclagem
de hemaacutecias atraveacutes da eritrofagocitose dos gloacutebulos vermelhos senescentes(12) Em
meacutedia os eritroacutecitos tecircm um tempo de vida de 120 dias apoacutes o qual sofrem alteraccedilotildees
fisioloacutegicas tais como diminuiccedilatildeo da atividade metaboacutelica e alteraccedilotildees de tamanho e
forma que satildeo reconhecidas pelos macroacutefagos do baccedilo e fiacutegado que iniciam o processo
de eritrofagocitose(1516) Os macroacutefagos reconhecem os gloacutebulos vermelhos
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
18 Mafalda Duque Carrasqueira
senescentes pelos marcadores que apresentam e apoacutes o reconhecimento e ligaccedilatildeo
estes satildeo fagocitados e hemolisados e os seus componentes entre eles o ferro satildeo
reutilizados(16)
O eritroacutecito eacute entatildeo exposto a espeacutecies reativas de oxigeacutenio e a enzimas
hidroliacuteticas no vacuacuteolo fagociacutetico com libertaccedilatildeo da hemoglobina e consequentemente
do heme para o fluido vacuolar A enzima induzida pelo heme a heme oxigenase 1 (HO-
1) utiliza o oxigeacutenio molecular e o NADPH para clivar o heme em ferro monoacutexido de
carbono e biliverdina O ferro proveniente desta reciclagem de hemaacutecias sai dos
macroacutefagos por mecanismos semelhantes aos que se verificam na absorccedilatildeo intestinal
com a intervenccedilatildeo da ferroportina e uma oxidase neste caso a ceruloplasmina A
transferrina volta entatildeo a exercer as suas funccedilotildees de transporte sendo a maioria do
ferro destinado agrave eritropoiese(17)
Atendendo agrave complexidade do percurso normal do ferro no corpo e ao facto de
o ser humano natildeo ter um sistema que regule a sua excreccedilatildeo torna-se imprescindiacutevel
que o organismo tenha capacidade de controlar os niacuteveis de ferro A homeostase deste
micronutriente depende por isso da regulaccedilatildeo da absorccedilatildeo do ferro da dieta ao niacutevel
intestinal por forma a que natildeo se verifique sobrecarga ou deacutefice das reservas de ferro(3)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
19 Mafalda Duque Carrasqueira
4 Intoxicaccedilotildees por ferro
41 Como acontecem
Tal como foi referido anteriormente o ferro eacute um elemento essencial agrave vida A
grande maioria das ceacutelulas utiliza o ferro como cofator para processos bioquiacutemicos
como o transporte de oxigeacutenio o metabolismo energeacutetico e a siacutentese de DNA(2) Ainda
que fundamental quando se verifica uma sobrecarga de ferro o mesmo natildeo eacute eliminado
devido agrave ausecircncia de mecanismos de excreccedilatildeo tornando-se toacutexico por favorecer a
formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de oxigeacutenio que originam danos celulares(1819)
Os sintomas da sobrecarga de ferro incluem lesotildees gastrointestinais devido ao
efeito corrosivo dos sais de ferro acidose metaboacutelica coagulopatias hipotensatildeo e
falecircncia multiorgacircnica(20)
A sobrecarga ocorre pela acumulaccedilatildeo excessiva de ferro nos oacutergatildeos
particularmente no coraccedilatildeo e no fiacutegado sendo que a formaccedilatildeo de ROS provoca a longo
prazo danos tecidulares e falecircncia orgacircnica As siacutendromes relacionadas com o excesso
de ferro podem advir de defeitos geneacuteticos relacionados com a ausecircncia de regulaccedilatildeo
intestinal da absorccedilatildeo nomeadamente na hemocromatose hereditaacuteria Outra causa
possiacutevel mas menos frequente satildeo as siacutendromes secundaacuterias que ocorrem devido a
transfusotildees sanguiacuteneas sucessivas ou ao excesso de aporte na dieta(21)
A hemocromatose hereditaacuteria eacute uma doenccedila geneacutetica caracterizada pela
deficiecircncia total ou parcial de hepcidina e estima-se que afete uma em cada duzentas
pessoas Eacute uma doenccedila autossoacutemica recessiva provocada primariamente por uma
mutaccedilatildeo no gene HFE que leva a uma hiperabsorccedilatildeo a niacutevel intestinal do ferro
proveniente da dieta Atualmente estatildeo jaacute identificados outros genes intervenientes na
regulaccedilatildeo dos niacuteveis de ferro o que demonstra a complexidade da regulaccedilatildeo da
hepcidina levada a cabo por um conjunto de proteiacutenas A absorccedilatildeo em demasia de ferro
nos enteroacutecitos leva posteriormente agrave passagem de quantidades excessivas para o
plasma e consequentemente agrave saturaccedilatildeo da transferrina Assim as quantidades de ferro
natildeo ligado agrave transferrina aumentam no sangue e atraveacutes de transportadores alternativos
acumulam-se noutros tecidos nomeadamente em hepatoacutecitos e mioacutecitos cardiacuteacos
Como consequecircncia desta desregulaccedilatildeo da homeostase do ferro a produccedilatildeo de
espeacutecies reativas de oxigeacutenio aumenta levando a danos celulares proporcionais agrave
gravidade da deficiecircncia em hepcidina que progressivamente causam danos no fiacutegado
coraccedilatildeo e glacircndulas endoacutecrinas que satildeo potencializados por fatores geneacuteticos e
ambientais A hemocromatose hereditaacuteria estaacute classificada em cinco tipos sendo o mais
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
20 Mafalda Duque Carrasqueira
comum o tipo I (ou claacutessico) causado por mutaccedilotildees no gene HFE que preserva
parcialmente a siacutentese de hepcidina(1522)
A hemocromatose secundaacuteria eacute um conceito vasto que abrange todos os casos
de sobrecarga de ferro que natildeo sejam diretamente relacionados com um distuacuterbio
primaacuterio e hereditaacuterio do metabolismo de ferro(23)
Satildeo vaacuterias as patologias que conduzem ao excesso de ferro no organismo
relacionadas com a eritropoiese ineficaz doenccedilas hepaacuteticas croacutenicas e administraccedilatildeo
parenteacuterica ou ingestatildeo de quantidades excessivas de ferro(24)
A talasseacutemia e as siacutendromes mielosdisplaacutesicas satildeo patologias relacionadas com
a ineficaacutecia da eritropoiese pelo que o seu tratamento implica o recurso a transfusotildees
sanguiacuteneas sucessivas A talasseacutemia eacute a doenccedila mais relevante quando se fala de
hemocromatose secundaacuteria uma vez que doentes homozigoacuteticos que natildeo satildeo
submetidos a terapecircutica de quelaccedilatildeo intensiva morrem na terceira deacutecada de vida
devido a falecircncia cardiacuteaca por deposiccedilatildeo de ferro no miocaacuterdio(23)
As talasseacutemias satildeo um grupo de doenccedilas hereditaacuterias nas quais a produccedilatildeo de
uma ou mais cadeias de globina estaacute diminuiacuteda ou eacute inexistente(25) As formas major
da doenccedila dividem-se em α-talasseacutemia e β-talasseacutemia dependendo se o defeito ocorre
na produccedilatildeo de α ou β globina respetivamente(24)
A β-talasseacutemia eacute caracterizada por uma anemia hemoliacutetica croacutenica uma vez que
a produccedilatildeo de β-globina estaacute ausente Como tal os doentes sofrem de anemia severa
e necessitam de transfusotildees sucessivas de eritroacutecitos para que os niacuteveis de
hemoglobina possam aumentar Atualmente sabe-se tambeacutem que os doentes
talasseacutemicos absorvem entre 3 a 4 vezes mais ferro a niacutevel intestinal numa tentativa de
compensar as deficiecircncias a niacutevel da eritropoiese Este processo eacute regulado pela
downregulation da hepcidina e upregulation da ferroportina Se para aleacutem disto se
considerar que cada transfusatildeo necessaacuteria agrave sobrevivecircncia destes doentes implica um
aporte extra de ferro entre 200 a 250 mg e for tido em conta a ausecircncia de mecanismos
de excreccedilatildeo de ferro torna-se evidente a existecircncia de hemocromatose secundaacuteria
nestes doentes(2425)
As siacutendromes mielodisplaacutesicas satildeo doenccedilas relacionadas com ceacutelulas clonais
hematopoieacuteticas que apresentam citopeacutenias displasia celular e uma predisposiccedilatildeo ao
desenvolvimento de leucemias Uma vez que as ceacutelulas hematopoieacuteticas satildeo
insuficientes e anormais o tratamento consiste na administraccedilatildeo de fatores de
crescimento hematopoieacuteticos e transfusotildees sanguiacuteneas regulares Estes doentes
desenvolvem hemocromatoses secundaacuterias associadas a transfusotildees e como tal
necessitam de fazer terapecircuticas de quelaccedilatildeo para a remoccedilatildeo do excesso de ferro do
organismo(26)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
21 Mafalda Duque Carrasqueira
Aleacutem das patologias jaacute referidas agraves quais se associa a hemocromatose
secundaacuteria existem outras nas quais haacute sobrecarga de ferro Relativamente agraves
patologias congeacutenitas destacam-se outros tipos de talasseacutemias como a anemia
falciforme deficiecircncias em piruvato cinase anemia deseritropoieacutetica congeacutenita
esferocitose hereditaacuteria e anemia sideroblaacutestica relacionada com o cromossoma X
Outras doenccedilas adquiridas que podem levar agrave acumulaccedilatildeo de ferro resultante de
transfusotildees satildeo a anemia sideroblaacutestica idiopaacutetica e a osteomielofibrose(23)
42 Consequecircncias das intoxicaccedilotildees por ferro
A sobrecarga de ferro estaacute associada a vaacuterias patologias nomeadamente
hepaacuteticas e cardiacuteacas como jaacute foi referido e para aleacutem dessas cancro doenccedilas
neurodegenerativas e distuacuterbios imunitaacuterios(27)
A sobrecarga de ferro pode tambeacutem trazer outras consequecircncias como
artropatia hiperpigmentaccedilatildeo e hipertensatildeo pulmonar(28)
421 Formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de oxigeacutenio
Quando existem quantidades excessivas de ferro em circulaccedilatildeo a transferrina
fica saturada e comeccedila a surgir no sangue ferro natildeo ligado a proteiacutenas que fica
disponiacutevel para participar em reaccedilotildees redox com aumento da produccedilatildeo de espeacutecies
reativas de oxigeacutenio (ROS)(7)
As espeacutecies reativas de oxigeacutenio comuns satildeo os radicais superoacutexido (O2-)
hidroxilo (OH) alcoxil (RO) oacutexido niacutetrico (NO) e hidroperoacutexilo (HO2) Sucintamente
quando um eletratildeo eacute adicionado agrave moleacutecula de O2 eacute produzido um radical superoacutexido
que com a adiccedilatildeo de um segundo eletratildeo gera o iatildeo peroacutexido (O22-) A pH fisioloacutegico de
74 este iatildeo liga-se a dois prototildees originado uma moleacutecula de peroacutexido de hidrogeacutenio
(H2O2) Aleacutem de poder ser formado por fissatildeo hemoliacutetica o radical hidroxilo pode ser
produzido atraveacutes da reacccedilatildeo de Fenton Na reaccedilatildeo de Fenton o Fe2+ reage com o H2O2
dando origem ao Fe3+ e ao aniatildeo e ao radical hidroxilo Por sua vez o Fe3+ pode ser
reduzido pelo O2- reaccedilatildeo pela qual se obteacutem o ferro reduzido Fe2+ e a moleacutecula de
oxigeacutenio Estas reaccedilotildees resultam na formaccedilatildeo da reaccedilatildeo de Haber-Weiss na qual o
peroacutexido de hidrogeacutenio e o superoacutexido reagem na presenccedila de quantidades cataliacuteticas
de ferro e da qual se obteacutem a moleacutecula de oxigeacutenio e o radical e aniatildeo hidroxilo (Tabela
421-1)(18)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
22 Mafalda Duque Carrasqueira
Formaccedilatildeo do radical superoacutexido (O2-) O2 + eminusrarr O2
bullminus
Formaccedilatildeo do iatildeo peroacutexido (O22-) O2
bullminus + eminusrarr O22-
Formaccedilatildeo de H2O2 O22- + 2H+rarr H2O2
Reaccedilatildeo de Fenton Fe2+ + H2O2 rarr Fe3+ + OHminus + OHbull
Formaccedilatildeo do Fe2+ Fe3+ +O2bullminusrarr Fe2+ + O2
Reaccedilatildeo de Haber-Weiss O2
bullminus + H2O2 119891119890119903119903119900rarr O2 + OHminus + OHbull
Tabela 421-1 Siacutentese das reaccedilotildees que ocorrem na formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de oxigeacutenio Adaptado das referecircncias (1824)
Apesar de existir sempre uma produccedilatildeo celular basal de ROS devido agraves funccedilotildees
metaboacutelicas mitocondriais e de outros organelos quando se verificam concentraccedilotildees
demasiado elevadas de ferro no sangue ocorre um aumento da formaccedilatildeo de espeacutecies
reativas de oxigeacutenio pelas reaccedilotildees acima referidas(15) Em indiviacuteduos sem sobrecarga
de ferro a formaccedilatildeo de ROS eacute limitada por mecanismos antioxidantes atraveacutes de
enzimas como a SOD e a catalase(7) Quando existe demasiado ferro a produccedilatildeo de
ROS excede a capacidade de defesa antioxidante e uma vez formadas as espeacutecies
reativas de oxigeacutenio causam lesotildees celulares como a oxidaccedilatildeo de accediluacutecares liacutepidos e
proteiacutenas e danos a niacutevel do DNA(719)
O oacutergatildeo mais suscetiacutevel agraves intoxicaccedilotildees por ferro eacute o fiacutegado com a ocorrecircncia
de fibrose cirrose e carcinoma hepatocelular Sabe-se que elevadas concentraccedilotildees de
ferro aumentam a morte de hepatoacutecitos e ativam as ceacutelulas de Kupffer e as ceacutelulas
estreladas Nas ceacutelulas de Kupffer os ROS ativam uma cascata inflamatoacuteria que pode
levar a resistecircncia hepaacutetica agrave insulina levando agrave hipergliceacutemia em doentes com diabetes
tipo II(15)
Doentes sujeitos a transfusotildees sanguiacuteneas croacutenicas como no caso da β-
talasseacutemia sofrem complicaccedilotildees cardiacuteacas associadas ao tratamento A deposiccedilatildeo
progressiva de ferro no miocaacuterdio leva a hemossiderose cardiacuteaca e sem tratamento com
quelantes desenvolve-se cardiomiopatia associada ao excesso de ferro Estes doentes
podem desenvolver pericardite arritmias ventriculares e supraventriculares e falecircncia
cardiacuteaca(29)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
23 Mafalda Duque Carrasqueira
422 Doenccedilas neurodegenerativas
O ferro eacute essencial ao normal funcionamento do ceacuterebro sendo interveniente no
desenvolvimento neuronal do embriatildeo no desenvolvimento da mielina na siacutentese e
metabolismo de neurotransmissores e na fosforilaccedilatildeo oxidativa e produccedilatildeo de ATP(30)
As doenccedilas neurodegenerativas satildeo definidas como um conjunto de patologias
que tecircm caracteriacutesticas e padrotildees moleculares semelhantes e satildeo caracterizadas pela
acumulaccedilatildeo anormal de proteiacutenas e degeneraccedilatildeo neuronal(31)
Atualmente vistas como um problema mundial de sauacutede as doenccedilas
neurodegenerativas mais comuns satildeo as doenccedilas de Alzheimer Parkinson e
Huntington e a esclerose lateral amiotroacutefica Estas doenccedilas tecircm assim em comum
reaccedilotildees de oxidaccedilatildeo de metais atraveacutes da reaccedilatildeo de Fenton o que leva agrave progressatildeo
neurodegenerativa(32)
O mecanismo de penetraccedilatildeo do ferro no ceacuterebro atraveacutes da barreira
hematoencefaacutelica natildeo estaacute claramente definido mas apoacutes a passagem o ferro liga-se agrave
transferrina produzida pelos oligodendroacutecitos e ceacutelulas epiteliais do plexo coroide que
ficam saturadas Assim quando presente em excesso o ferro liga-se a outras moleacuteculas
como o citrato ou o aacutecido ascoacuterbico(30)
Atualmente eacute clara a relaccedilatildeo entre as doenccedilas neurodegenerativas e a
associaccedilatildeo de agregados de proteiacutenas na qual o ferro eacute um dos metais envolvidos
existindo uma associaccedilatildeo entre a agregaccedilatildeo proteica e os danos oxidativos Sabe-se
tambeacutem que ocorre envolvimento de fatores geneacuteticos visto que se verificam mutaccedilotildees
a niacutevel dos genes que codificam as proteiacutenas de agregaccedilatildeo como o peacuteptido β-amiloacuteide
e a α-sinonucleina diretamente intervenientes nas doenccedilas de Alzheimer e Parkinson
respetivamente(33)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
24 Mafalda Duque Carrasqueira
5 Agentes quelantes
51 O que satildeo
Com o passar dos anos tecircm-se tornado mais evidente os efeitos nefastos da
sobrecarga de ferro pelo que a utilizaccedilatildeo de quelantes tem vindo a aumentar na praacutetica
cliacutenica A necessidade deste tipo de terapecircuticas potenciou a investigaccedilatildeo e o
desenvolvimento de novas alternativas terapecircuticas na tentativa de encontrar um agente
quelante ideal que para jaacute permanece por identificar(18)
Em doentes com beta talasseacutemia major existem evidecircncias de que o iniacutecio de
terapecircuticas quelantes eacute determinante para a sua sobrevivecircncia(6)
Agentes quelantes satildeo compostos orgacircnicos ou inorgacircnicos com capacidade de
se ligarem a iotildees metaacutelicos formando complexos em forma de anel a que chamamos
quelatos Os agentes quelantes integram na sua estrutura aacutetomos doadores que formam
duas ligaccedilotildees covalentes uma ligaccedilatildeo covalente e uma coordenada ou duas ligaccedilotildees
coordenadas no caso dos ligandos bidentados Os aacutetomos de enxofre azoto e oxigeacutenio
funcionam como ligandos quando integram grupos quiacutemicos como -SH -S-S -NH2
=NH -OH entre outros Os ligandos bidentados ou polidentados formam estruturas em
anel que incluem o iatildeo metaacutelico e dois atoacutemos doadores(27)
Figura 51-1 Esquema generalizado dos vaacuterios tipos de ligandos M- Metal D- Aacutetomos doadores Adaptado da referecircncia (27)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
25 Mafalda Duque Carrasqueira
52 Caracteriacutesticas de um agente quelante ideal
As investigaccedilotildees desenvolvidas em torno dos quelantes de ferro tecircm como
objetivo encontrar um quelante com propriedades terapecircuticas que apresente
caracteriacutesticas ideais Como tal tanto o agente quelante como os seus complexos
devem ter um perfil toxicoloacutegico favoraacutevel e apresentar uma estabilidade superior
relativamente aos ligandos endoacutegenos O quelante deve tambeacutem ser seletivo para o
metal a quelatar neste caso o ferro e o potencial redox dos complexos deve ser
adequado(19) A eficaacutecia dos quelantes de ferro utilizados atualmente estaacute limitada pelo
facto de se converterem em metabolitos de glucoronidato tal como acontece com o a
desferroxamina (DFO) e a deferriprona (DFP) que por serem convertidos nestes
metabolitos tecircm a sua eficaacutecia quelante reduzida em menos de 10(31) Os quelantes
ideais natildeo se podem transformar em metabolitos inativos e devem possuir boa
absorccedilatildeo intestinal e biodisponibilidade para atingir os tecidos alvo A troca do ferro
proveniente dos ligandos endoacutegenos para os quelantes deve ser raacutepida e os complexos
formados devem ser facilmente excretaacuteveis sendo que a sua administraccedilatildeo natildeo deve
interferir com a homeostase de outros metais(19) O quelante deve tambeacutem ser soluacutevel
em aacutegua atravessar as membranas celulares competir com os ligandos endoacutegenos e
apresentar a mesma distribuiccedilatildeo que o metal alvo da quelaccedilatildeo(27) Eacute importante que o
quelante seja metabolizado lentamente para que a sua eficaacutecia seja maior e deve
possibilitar uma administraccedilatildeo oral por ser a forma mais barata e coacutemoda para o
doente(18)
53 Mecanismo de accedilatildeo
A terapecircutica de quelaccedilatildeo de ferro eacute utilizada para reduzir a acumulaccedilatildeo deste
metal no organismo numa tentativa de evitar a sua deposiccedilatildeo em oacutergatildeos vitais
nomeadamente o fiacutegado e o coraccedilatildeo(6)
Os quelantes de ferro podem atuar de vaacuterias formas nas pool de ferro consoante
exerccedilam a sua funccedilatildeo diretamente no plasma ou tenham de entrar nas ceacutelulas
Relativamente agrave intervenccedilatildeo no plasma o quelante pode atuar no ferro seacuterico ligado agrave
transferrina ou no ferro natildeo ligado agrave transferrina (NTBI) Quelantes que exercem o seu
efeito por penetraccedilatildeo celular tecircm mecanismos de accedilatildeo com maior complexidade visto
ser necessaacuterio que o complexo formado seja transportado para fora da ceacutelula para ser
excretado Este mecanismo verifica-se quando o quelante atua em situaccedilotildees em que a
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
26 Mafalda Duque Carrasqueira
transferrina estaacute saturada e o ferro em excesso estaacute armazenado na ferritina e na
hemossiderina e quando atua na pool laacutebil de ferro (LPI)(18)
Os quelantes podem ser desenvolvidos para exercerem a sua accedilatildeo sobre a
forma ferrosa Fe(II) ou feacuterrica Fe(III) No entanto e tendo em consideraccedilatildeo a existecircncia
de outros metais divalentes essenciais como o Cu2+ ou o Zn2+ torna-se difiacutecil o
desenvolvimento de agentes quelantes para os catiotildees divalentes Ainda que existam
outros catiotildees trivalentes para aleacutem do Fe3+ tais como o Al3+ e o Ga3+ estes natildeo
desempenham funccedilotildees essenciais ao organismo tornando assim o Fe(III) o melhor alvo
para a terapecircutica de quelaccedilatildeo(18)
A classificaccedilatildeo dos ligandos em termos estruturais eacute definida de acordo com o
nuacutemero de aacutetomos doadores que cada moleacutecula possui para a formaccedilatildeo de ligaccedilotildees O
numero de aneacuteis do complexo estaacute diretamente relacionado com a estabilidade do
mesmo visto que quanto mais aneacuteis o complexo tiver mais estaacutevel seraacute(18)
A eficaacutecia da quelaccedilatildeo depende das caracteriacutesticas quiacutemicas e bioloacutegicas do
metal quelante e organismo(19) Para definirmos a eficaacutecia de um quelante recorremos
ao pFe definido como o logaritmo negativo da concentraccedilatildeo de Fe(III) em soluccedilatildeo Este
paracircmetro eacute calculado a pH fisioloacutegico de 74 quando as concentraccedilotildees de ligando e
ferro satildeo 10-5 M e 10-6 M respetivamente(18)
Existem trecircs fatores determinantes para a difusatildeo de substacircncias atraveacutes das
membranas bioloacutegicas peso molecular lipofilia e carga Lipinski estabeleceu as
condicionantes que definem uma boa absorccedilatildeo sendo elas peso molecular inferior a 500
Dalton log P inferior a 5 e tanto os aacutetomos doadores como aceitadores de hidrogeacutenio
presentes na moleacutecula devem ser inferiores a 10(19)
Os ligandos hexadentados como a DFO mimetizam a accedilatildeo dos sideroacuteforos
naturais e tecircm valores de pFe elevados A pH neutro formam complexos com relaccedilatildeo
estequiomeacutetrica de 11 nos quais o ferro fica hexacoordenado Estes apresentam alta
afinidade e seletividade para o Fe(III) sendo que a principal limitaccedilatildeo eacute o facto de terem
um peso molecular demasiado elevado para possibilitar uma administraccedilatildeo por via oral
Relativamente agrave quelaccedilatildeo do ferro os ligandos tridentados e bidentados assumem um
papel mais relevante por terem pesos moleculares mais baixos e por permitirem a
saturaccedilatildeo das esferas de coordenaccedilatildeo(18)
Para a administraccedilatildeo de quelantes de ferro devem ser asseguradas certas
condiccedilotildees como a eficaacutecia a toxicidade o custo e o meacutetodo de administraccedilatildeo de modo
a assegurar uma maior adesatildeo por parte dos doentes Para a introduccedilatildeo de um novo
faacutermaco quelante no mercado eacute necessaacuterio que este satisfaccedila as exigecircncias dos
ensaios cliacutenicos de fase I e II a que eacute submetido e nos quais se assegura que o faacutermaco
tem atividade e natildeo demonstra propriedades toacutexicas O novo quelante deve natildeo se
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
27 Mafalda Duque Carrasqueira
revelar inferior agraves alternativas terapecircuticas existentes no mercado (ensaio cliacutenico de
Fase III)(34)
54 Vantagens e desvantagens da terapecircutica de quelaccedilatildeo
Como jaacute foi referido a terapecircutica de quelaccedilatildeo eacute essencial para doentes com
hemocromatose hereditaacuteria β-talasseacutemia e outras patologias em que se verifique uma
sobrecarga de ferro(27)
A terapecircutica de quelaccedilatildeo apresenta bastantes benefiacutecios por ser eficaz no caso
de intoxicaccedilotildees agudas por metais e por formar complexos natildeo toacutexicos Para aleacutem disso
tem a capacidade de remover os metais dos tecidos moles e atualmente existem
disponiacuteveis formas farmacecircuticas orais(27)
No entanto ainda apresenta muitas desvantagens associadas como a
redistribuiccedilatildeo do metal a quelatar e a interferecircncia com outros metais essenciais que
natildeo estatildeo presentes em excesso Existem quelantes que natildeo conseguem remover o
metal a niacutevel intracelular e para aleacutem disso estes faacutermacos ainda tecircm muitos efeitos
indesejaacuteveis associados Entre os efeitos secundaacuterios mais comuns da terapecircutica de
quelaccedilatildeo estatildeo a hepatotoxicidade e nefrotoxicidade naacuteuseas cefaleias e aumento da
pressatildeo arterial(27)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
28 Mafalda Duque Carrasqueira
6 Quelantes utilizados atualmente no tratamento de
intoxicaccedilotildees por ferro
61 Desferroxamina
A desferroxamina (DFO) eacute um sideroacuteforo tris-hidroxamato bacteriano que
durante as uacuteltimas deacutecadas foi o uacutenico quelante de ferro disponiacutevel para o tratamento
de sobrecarga de ferro (Figura 61-1)(7)
(35)
Eacute um agente promotor de crescimento secretado pelo Streptomyces pilosus que
apresenta uma elevada seletividade para o Fe(III) contrariamente a outros iotildees
metaacutelicos presentes nos fluiacutedos bioloacutegicos tais como zinco(II) caacutelcio(II) e magneacutesio(II)
(Figura 61-2)(36) Ainda que com muitas limitaccedilotildees a DFO mudou drasticamente a
esperanccedila meacutedia de vida e a qualidade da mesma nos doentes submetidos agrave
terapecircutica(19) Eacute um quelante hexadentado que forma complexos de elevada
estabilidade com o Fe(III)(34)
Figura 61-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante hexadentado de ferro (37)
Figura 61-1 Estrutura quiacutemica da Desferroxamina (35)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
29 Mafalda Duque Carrasqueira
A DFO foi desenvolvida e patenteada pela Ciba-Geigy no iniacutecio dos anos 60 com
indicaccedilatildeo terapecircutica para o tratamento de sobredosagem de ferro e durante muitos
anos foi considerada o gold standart da terapecircutica de quelaccedilatildeo do ferro(34)
O Desferal designaccedilatildeo comercial da desferroxamina obteve a primeira AIM em
Portugal em 1964 e a aprovaccedilatildeo pela FDA em 1968(3438)
O faacutermaco existe sobre a forma de poacute para soluccedilatildeo injetaacutevel e apresenta-se
como um liofilizado branco(38) Eacute soluacutevel em aacutegua e ligeiramente soluacutevel em metanol
apresentando um peso molecular de 65679 Da o que faz com que a administraccedilatildeo por
via oral natildeo seja possiacutevel(39)
611 Mecanismo de accedilatildeo
A DFO eacute um quelante hexadentado e forma complexos com uma estequiometria
de 11 com o iatildeo Fe3+ ou com o iatildeo Al3+ Este quelante protege completamente a
superfiacutecie do Fe(III) com a formaccedilatildeo do complexo evitando assim as reaccedilotildees
radicalares catalizadas por este iatildeo (Figura 611-1)(46)
Figura 611-1 Estrutura do complexo Ferrioxamina (40)
A afinidade da desferroxamina para os iotildees divalentes nomeadamente Fe2+
Cu2+ Zn2+ e Ca2+ eacute menor quando comparada com os iotildees trivalentes(38) A DFO tem
a capacidade de reter o ferro livre plasmaacutetico ou celular com formaccedilatildeo do complexo
ferrioxamina (FO) A quelaccedilatildeo do ferro(III) pela desferroxamina ocorre por vaacuterios
mecanismos O ferro proveniente da eritrofagocitose eacute libertado pelo retiacuteculo
endoplasmaacutetico dos macroacutefagos e precipita na presenccedila da DFO sendo rapidamente
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
30 Mafalda Duque Carrasqueira
excretado na urina A DFO que natildeo se coordene ao ferro eacute internalizada pelas ceacutelulas
do parecircnquima hepaacutetico ligando-se ao ferro hepaacutetico em excesso que eacute posteriormente
excretado na biacutelis(6) Apesar da moleacutecula de DFO ter peso molecular elevado e ser
bastante hidrofiacutelica entra no fiacutegado atraveacutes de transporte facilitado(36) No coraccedilatildeo a
DFO tem uma accedilatildeo mais direta visto que absorve diretamente o ferro acumulado nas
ceacutelulas musculares cardiacuteacas(6)
A DFO consegue formar complexos com o ferro da ferritina e hemossiderina mas
natildeo com o da transferrina No entanto natildeo tem capacidade para se coordenar com o
ferro presente nos citocromos e na hemoglobina Para aleacutem disso a DFO natildeo interfere
na excreccedilatildeo de eletroacutelitos nem de outros iotildees metaacutelicos vestigiais(39)
Caso seja utilizada para quelatar o Al3+ o complexo formado designa-se por
aluminoxamina (AlO)(38)
612 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
Em indiviacuteduos saudaacuteveis a DFO eacute fracamente absorvida no trato gastrointestinal
mas apoacutes administraccedilatildeo intramuscular em boacutelus ou perfusatildeo subcutacircnea eacute rapidamente
absorvida A biodisponibilidade absoluta eacute inferior a 2 quando se administra oralmente
um grama de DFO Em doentes que faccedilam diaacutelise peritoneal o quelante eacute colocado na
soluccedilatildeo de diaacutelise para permitir a sua absorccedilatildeo(3839)
Relativamente agrave distribuiccedilatildeo sabe-se que ao ser administrada via IM numa
concentraccedilatildeo de 10 mgkg se obteacutem apoacutes 30 minutos uma concentraccedilatildeo plasmaacutetica de
87 μgmL sendo que apoacutes uma hora esse valor descresce para 23 μgmL Caso a
administraccedilatildeo seja feita em perfusatildeo IV de 29 mgkg com duraccedilatildeo de 2 horas a
concentraccedilatildeo meacutedia atingida no estado de equiliacutebrio eacute de 19 μgmL A distribuiccedilatildeo eacute
muito raacutepida com uma semi-vida de distribuiccedilatildeo meacutedia de 04h A ligaccedilatildeo in vitro do
faacutermaco agraves proteiacutenas eacute inferior a 10(3839)
A DFO eacute metabolizada por reaccedilotildees de transaminaccedilatildeo oxidaccedilatildeo β-oxidaccedilatildeo
descarboxilaccedilatildeo e N-hidroxilaccedilatildeo originando quatro metabolitos Tanto o faacutermaco como
o complexo tecircm eliminaccedilatildeo bifaacutesica quando satildeo administrados via IM Seis horas apoacutes
a injeccedilatildeo 22 da dose administrada aparece na urina sob a forma de DFO e 1 sob
forma de FO(3839)
Relativamente agrave farmacocineacutetica em doentes com hemocromatose sabe-se que
apoacutes injeccedilatildeo IM da mesma dose de 10 mgkg os niacuteveis plasmaacuteticos ao fim de uma hora
satildeo 39 μgmL para a DFO e 96 μgmL para a FO sendo a sua semi-vida de eliminaccedilatildeo
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
31 Mafalda Duque Carrasqueira
de 56 e 46 horas respetivamente Seis horas apoacutes a administraccedilatildeo 17 da dose eacute
excretada na urina sob a forma de DFO e 12 sob a forma de FO(3839)
Num estudo com doentes com talasseacutemia apoacutes perfusatildeo contiacutenua de 50
mgkg24h a concentraccedilatildeo plasmaacutetica em estado estacionaacuterio foi de 41 μgmL O
volume de distribuiccedilatildeo no estado de equiliacutebrio foi 135 Lkg e a depuraccedilatildeo plasmaacutetica
05 Lhkg A semi-vida de eliminaccedilatildeo do metabolito foi de 13h(3839)
Em doentes sujeitos a diaacutelise aos quais se administre por perfusatildeo uma dose de
40 mgkg durante 1 hora atinge-se uma concentraccedilatildeo plasmaacutetica de 825 μgml no final
da perfusatildeo quando a mesma for feita entre sessotildees de diaacutelise sendo que quando
administrada durante a diaacutelise a concentraccedilatildeo plasmaacutetica eacute menor(38)
613 Indicaccedilotildees terapecircuticas
O objetivo principal da terapecircutica de quelaccedilatildeo no tratamento da sobrecarga de
ferro em doentes controlados eacute manter o equiliacutebrio e prevenir a hemossiderose enquanto
nos doentes onde jaacute se verifica essa sobrecarga o objetivo passa por alcanccedilar um
equiliacutebrio negativo de ferro para reduzir as suas reservas corporais e evitar a
toxicidade(38) A DFO estaacute indicada para o tratamento de intoxicaccedilatildeo aguda por ferro e
em monoterapia no tratamento de sobrecarga de ferro inerente a vaacuterias patologias Pode
ser utilizada em casos de hemossiderose transfusional provocada por talasseacutemia major
anemia sideroblaacutestica e outras anemias croacutenicas(38) Natildeo estaacute indicada no tratamento
de hemocromatose primaacuteria uma vez que a flebotomia eacute o meacutetodo terapecircutico de
escolha para a remoccedilatildeo do excesso de ferro exceto em doentes nos quais as
perturbaccedilotildees concomitantes agrave patologia contra-indiquem a flebotomia(3839)
Relativamente ao tratamento de intoxicaccedilotildees agudas por ferro a DFO natildeo atua como
substituto das medidas standard para o tratamento destas ocorrecircncias mas sim como
adjuvante sendo que se recorre agrave induccedilatildeo da emese e lavagem gaacutestrica entre
outras(39)
614 Posologia
No tratamento de sobrecarga de ferro croacutenica a DFO pode ser administrada de
forma subcutacircnea intravenosa ou intramuscular(39) Tanto o modo de administraccedilatildeo
como a posologia podem ser adaptadas a cada indiviacuteduo consoante a gravidade da
sobrecarga de ferro No caso dos adultos a dose diaacuteria de desferroxamina varia entre
os 20 e os 60 mgkg de peso corporal sendo a dose meacutedia diaacuteria de 50 mgkgdia a
qual natildeo deve ser excedida A terapecircutica com DFO deve ser iniciada apoacutes as primeiras
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
32 Mafalda Duque Carrasqueira
10 a 20 transfusotildees ou quando as evidecircncias cliacutenicas revelarem um niacutevel seacuterico de
ferritina igual ou superior a 1000 ngmL Se os niacuteveis forem inferiores a este valor a
desferroxamina torna-se toacutexica e pode implicar a diminuiccedilatildeo da dose semanal(38)
Em crianccedilas com idade inferior a 3 anos e devido agrave interferecircncia do desferal com
o crescimento o mesmo deve ser monitorizado e a dose meacutedia diaacuteria natildeo deve exceder
os 40 mgkg(38)
Em doentes idosos as doses a serem administradas devem manter-se no
intervalo inferior aconselhado agrave posologia nos adultos visto que apresentam decliacutenio
das funccedilotildees orgacircnicas e podem estar polimedicados(38)
Caso se recorra agrave via subcutacircnea deve ser administrada lentamente uma dose
entre 20-40 mgkgdia 5 a 7 vezes por semana recorrendo a uma bomba portaacutetil que
administre continuamente o faacutermaco(38)
A perfusatildeo intravenosa pode ser contiacutenua ou ser administrada durante as
transfusotildees sanguiacuteneas As doses standart satildeo 20-40 mgkgdia e 40-50 mgkgdia para
crianccedilas e adultos respetivamente e a taxa de perfusatildeo natildeo deve exceder 15 mgkgh
Esta via de administraccedilatildeo estaacute indicada para doentes que natildeo consigam manter
administraccedilotildees subcutacircneas e que sofram de problemas cardiacuteacos associados agrave
sobrecarga de ferro Ainda que fazer a perfusatildeo do faacutermaco no mesmo dia da transfusatildeo
seja vantajoso para os doentes por natildeo implicar inconveniecircncia adicional e poder ajudar
a melhorar a compliance terapecircutica a mesma apresenta vaacuterias limitaccedilotildees A
administraccedilatildeo concomitante do faacutermaco e do sangue pode ainda conduzir a erros de
interpretaccedilatildeo dos efeitos secundaacuterios tais como rash anafilaxia e hipotensatildeo(3839)
Apesar de ser preferiacutevel a administraccedilatildeo por via subcutacircnea por demostrar uma
melhor eficaacutecia terapecircutica caso o doente natildeo seja elegiacutevel para esta praacutetica pode
recorrer-se agrave administraccedilatildeo intramuscular sendo a dose diaacuteria entre 500 a 1000 mg
(3839)
615 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
A terapecircutica com DFO estaacute contraindicada em doentes que revelem
hipersensibilidade agrave substacircncia ativa e em doentes com insuficiecircncia renal grave ou
anuacuteria uma vez que tanto a DFO como a FO satildeo eliminados por via renal Em casos de
insuficiecircncia renal aguda deve ser feita monitorizaccedilatildeo A sobrecarga de ferro estaacute
associada ao deacutefice de vitamina C visto que a mesma eacute oxidada pelo ferro pelo que a
administraccedilatildeo de suplementos de vitamina C eacute adjuvante da terapecircutica com quelantes
Aleacutem disso sabe-se que a vitamina C aumenta a eficaacutecia da terapecircutica de quelaccedilatildeo
desde que administrada na dose correta uma vez que existe o risco de desencadear
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
33 Mafalda Duque Carrasqueira
insuficiecircncia cardiacuteaca pelo que os doentes satildeo sujeitos a monitorizaccedilatildeo frequente da
funccedilatildeo cardiacuteaca(3839)
Relativamente agraves interaccedilotildees medicamentosas eacute importante referir que o
tratamento concomitante de desferal interage com a proclorperazina e que os
resultados de exames de imagiologia efetuados com gaacutelio-67 podem apresentar
resultados alterados devido agrave formaccedilatildeo de um complexo entre a DFO e o gaacutelio o qual
eacute rapidamente excretado pela urina(38)
616 Efeitos indesejaacuteveis
Existem numerosos efeitos adversos associados agrave terapecircutica de quelaccedilatildeo com
desferroxamina As reaccedilotildees adversas mais frequentes ainda que com diferentes niacuteveis
de incidecircncia estatildeo relacionadas com o sistema nervoso gastrointestinal afeccedilotildees do
ouvido doenccedilas cutacircneas e subcutacircneas doenccedilas musculoesqueleacuteticas e alteraccedilotildees
no local de administraccedilatildeo que podem ser acompanhadas por reaccedilotildees sisteacutemicas(38)
Assim satildeo inerentes agrave terapecircutica a ocorrecircncia de cefaleias surdez
neurosensorial e zumbidos asma naacuteuseas voacutemitos e dor abdominal e urticaacuteria A
artralgia e mialgia satildeo tambeacutem reaccedilotildees muito frequentes associadas ao faacutermaco
podendo ocorrer atraso no crescimento e doenccedilas oacutesseas em doentes jovens
submetidos a altas doses terapecircuticas(38)
Para informaccedilatildeo mais detalhada dos efeitos secundaacuterios observados com a
terapecircutica com desferal e respetivas frequecircncias pode ser consultado o anexo A1
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
34 Mafalda Duque Carrasqueira
62 Deferriprona (12-dimetil-3-hidroxi-4-piridinona)
Os elevados custos de produccedilatildeo e a baixa adesatildeo terapecircutica dos doentes
relativamente agrave desferroxamina levaram agrave necessidade de desenvolver agentes
quelantes de ferro que demonstrassem atividade oral A primeira classe terapecircutica a
surgir foram os anaacutelogos da 34-hidroxipiridinona nos quais se inclui a deferriprona
(DFP) (Figura 62-1)(34)
Figura 62-1 Estrutura quiacutemica da Deferriprona (41)
Este quelante foi desenvolvido na Universidade de Essex sendo utilizado na
Iacutendia desde 1994(42) Em Portugal a primeira Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado
data de 1999 sendo comercializado sob a designaccedilatildeo de Ferriprox e obteve aprovaccedilatildeo
da FDA em 2011(4344)
A deferriprona eacute um quelante bidentado que forma complexos estaacuteveis e neutros
com o Fe3+ numa estequiometria 31 a pH fisioloacutegico (Figura 62-2) O complexo
apresenta um peso molecular de 470 Da eacute soluacutevel em aacutegua e por ser neutro consegue
atravessar as membranas por difusatildeo natildeo facilitada incluindo a barreira
hematoencefaacutelica(33)
Figura 62-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante bidentado de ferro (37)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
35 Mafalda Duque Carrasqueira
Aleacutem da sua atividade como quelante de ferro sabe-se que a DFP tem
potencialidades que permitem utilizaacute-la futuramente no tratamento de outras doenccedilas
como a ataxia de Friedreich a doenccedila renal e o cancro da proacutestata ainda que para jaacute
natildeo constem das indicaccedilotildees terapecircuticas do faacutermaco(45)
O faacutermaco existe na forma de comprimidos revestidos por peliacutecula em duas
dosagens distintas (500 mg e 1000 mg) e como soluccedilatildeo oral de 100 mgmL(43)
621 Mecanismo de accedilatildeo
Os complexos formados entre a deferriprona e o ferro satildeo estaacuteveis numa gama
vasta de pH sendo a afinidade do faacutermaco significativamente menor para outros iotildees
metaacutelicos como o cobre(II) o alumiacutenio(III) ou o zinco(II)(46) Sabe-se que
contrariamente agrave DFO a deferriprona tem a capacidade de remover o ferro armazenado
na ferritina o que se atribuiu ao facto de ser uma moleacutecula de menor dimensatildeo
conseguindo alcanccedilar o nuacutecleo oacutexidofosfato de ferro(III) da ferritina (Figura 621-1)(34)
Visto que a DFP atravessa a membrana celular consegue aceder aos locais de
acumulaccedilatildeo intracelular de ferro nomeadamente as mitococircndrias(45)
Figura 621-1 Complexo formado entre a deferriprona e o ferro(III) (47)
622 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
A deferriprona eacute rapidamente absorvida na parte superior do trato
gastrointestinal sendo que se atinge a concentraccedilatildeo plasmaacutetica maacutexima entre os 45 e
60 minutos caso a administraccedilatildeo seja feita sem alimentos Caso se administre o faacutermaco
concomitantemente com alimentos a sua concentraccedilatildeo maacutexima soacute ocorre passadas
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
36 Mafalda Duque Carrasqueira
duas horas Neste caso a concentraccedilatildeo maacutexima do faacutermaco diminui 38 natildeo sendo no
entanto necessaacuterio ajuste de dose(46)
Em indiviacuteduos com talasseacutemia o faacutermaco apresenta uma distribuiccedilatildeo de 16 Lkg
sendo o tempo de semi-vida de eliminaccedilatildeo entre 15 e 25 horas pelo que se requer a
administraccedilatildeo de muacuteltiplas doses diaacuterias(44)
O metabolismo da DFP ocorre maioritariamente por glucoronizaccedilatildeo com
formaccedilatildeo de 3-O-glucoronido que natildeo se liga ao ferro(4346)
Tanto o complexo como o metabolito satildeo excretados por via urinaacuteria sendo que
mais de 85 da dose inicial eacute recuperada sob a forma de conjugado e somente 4 eacute
excretado sob a forma de complexo(364243)
623 Indicaccedilotildees terapecircuticas
A deferriprona pode ser usada em monoterapia ou em associaccedilatildeo com outro
faacutermaco quelante Nos casos em que a sobrecarga de ferro ocorre devido a talasseacutemia
major a DFP eacute utilizada quando a terapecircutica quelante em curso eacute inadequada ou estaacute
contraindicada Pode tambeacutem ser utilizada em associaccedilatildeo com outro quelante quando
a monoterapia com os quelantes disponiacuteveis natildeo eacute eficaz ou quando os niacuteveis de ferro
necessitam de correccedilatildeo raacutepida(43) A DFP pode ser associada agrave DFO visto que
demonstram efeito aditivo ou sineacutergico e quando administrados concomitantemente o
ferro permuta da DFP para a DFO Esta associaccedilatildeo tem sido utilizada em casos de
sobrecarga transfusional em doentes que apresentam problemas cardiacuteacos que
requerem uma maior remoccedilatildeo de ferro dos mioacutecitos(67)
624 Posologia
A dose diaacuteria de DFP recomendada eacute de 75 mgkg a qual deve ser dividida por
trecircs administraccedilotildees de 25 mgkg sendo a dose maacutexima diaacuteria recomendada de 100
mgkg Tomemos como exemplo um indiviacuteduo com 80 kg ao qual se iria administrar uma
dose diaacuteria total de 6000 mg repartida em 3 tomas diaacuterias de 2000 mg ou seja 2
comprimidos de 1000 mg de cada vez(643) Caso a DFP seja utilizada em associaccedilatildeo
com a DFO a dose padratildeo deve ser mantida Se os niacuteveis de ferritina descerem abaixo
dos 500 μgL natildeo devem ser utilizadas associaccedilotildees de quelantes e deve considerar-se
a interrupccedilatildeo da terapecircutica com deferriprona(43)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
37 Mafalda Duque Carrasqueira
625 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
Estudos realizados em animais natildeo demonstraram alteraccedilotildees na fertilidade No
entanto natildeo haacute dados que revelem seguranccedila na utilizaccedilatildeo do faacutermaco em mulheres
graacutevidas ou a amamentar e aconselha-se agraves mulheres em idade feacutertil que evitem
engravidar visto que o faacutermaco apresenta propriedades clastogeacutenicas e
teratogeacutenicas(43)
A deferriprona natildeo deve ser administrada a doentes que sofram de compromisso
renal ou hepaacutetico visto que o faacutermaco eacute metabolizado pelo fiacutegado e eliminado atraveacutes
dos rins e caso os niacuteveis de ALT seacuterica aumentem de forma persistente deve considerar-
se a interrupccedilatildeo da terapecircutica com DFP Uma vez que estaacute associado ao faacutermaco
neutropenia e agranulocitose natildeo deve existir terapecircutica concomitante com faacutermacos
que possam contribuir para o agravamento destas condiccedilotildees e doentes
imunocomprometidos natildeo devem fazer terapecircutica de quelaccedilatildeo com DFP(43)
626 Efeitos indesejaacuteveis
A terapecircutica com deferriprona tem como efeito secundaacuterio a neutropeacutenia
incluindo agranulocitose que eacute considerado o efeito secundaacuterio mais grave associado
ao faacutermaco Assim eacute necessaacuteria uma monitorizaccedilatildeo semanal dos niacuteveis de neutroacutefilos
e caso surjam sintomas de infeccedilatildeo deve ser contactado o meacutedico A descontinuaccedilatildeo
da terapecircutica reverte estas situaccedilotildees ainda que em alguns casos possa ser necessaacuterio
a administraccedilatildeo de fatores de crescimento hematopoieacutetico(4243) Os efeitos
indesejaacuteveis mais frequentes satildeo naacuteuseas voacutemitos dor abdominal e cromatuacuteria Aleacutem
destes efeitos gastrointestinais podem tambeacutem ocorrer diarreias sendo estes mais
frequentes no iniacutecio da terapecircutica podendo ser considerada uma reduccedilatildeo da dose que
deve ser aumentada gradualmente Tambeacutem estatildeo associados ao tratamento com DFP
artralgias aumentos dos niacuteveis seacutericos de enzimas hepaacuteticas e carecircncia de zinco Caso
se verifique uma sobredosagem de deferriprona podem surgir sintomas neuroloacutegicos
que regridem com a descontinuaccedilatildeo da terapecircutica(4346) Estaacute incluiacuteda no anexo A2
uma tabela siacutentese dos efeitos secundaacuterios associados ao faacutermaco
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
38 Mafalda Duque Carrasqueira
63 Deferasirox
Os anaacutelogos bis-hidroxifenil-triazol satildeo compostos recentes utilizados como
quelantes de ferro dos quais faz parte o deferasirox (DFX) que resultou de um programa
de desenvolvimento de novos faacutermacos quelantes tendo sido selecionado de entre 700
compostos estudados como aquele que demonstrou melhor potencial terapecircutico
(Figura 63-1)(3448)
Figura 63-1 Estrutura quimiacuteca do deferasirox (49)
O deferasirox tem o estatuto de medicamento oacuterfatildeo pela FDA por se considerar
que menos de 200 000 pessoas sejam potenciais utilizadores deste faacutermaco nos
Estados Unidos da Ameacuterica(34)
O DFX eacute um ligando tridentado (ONO) altamente seletivo para o ferro sob a
forma de Fe3+ apresentando pouca afinidade para outros iotildees metaacutelicos essenciais
como o cobre(II) e o zinco(II) Forma complexos na estequiometria de 21 (ligandometal)
e tem atividade oral (Figura 63-2)(6)
Figura 63-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante tridentado de ferro (37)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
39 Mafalda Duque Carrasqueira
O DFX eacute comercializado pela Novartis com a designaccedilatildeo comercial de Exjadereg e obteve
Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado em Portugal em 2006 O medicamento estaacute
disponiacutevel em comprimidos revestidos por peliacutecula e em comprimidos dispersiacuteveis de
vaacuterias dosagens(50)
631 Mecanismo de accedilatildeo
O deferasirox eacute um quelante tridentado sendo necessaacuterias duas moleacuteculas do
faacutermaco para formar o complexo uma vez que o ferro(III) tem tendecircncia a fazer seis
ligaccedilotildees com aacutetomos doadores formando assim complexos octaeacutedricos estaacuteveis (Figura
631-1)(51)
Figura 631-1 Complexo formado pelo deferasirox e o ferro(III) (40)
O DFX mobiliza o ferro acumulado nos tecidos para formar complexos soluacuteveis
e estaacuteveis que posteriormente satildeo excretados nas fezes O faacutermaco consegue quelatar
o ferro das ceacutelulas reticuloendoteliais e dos tecidos parenquimatosos e removecirc-lo
diretamente das ceacutelulas miocaacuterdicas(48) Em doentes com β-talasseacutemia major verifica-
se uma diminuiccedilatildeo do ferro hepaacutetico e dos niacuteveis seacutericos de ferritina(21) Os complexos
satildeo removidos atraveacutes do fiacutegado e excretados pela via biliar A remoccedilatildeo do ferro
depende da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de fatores relacionados com o indiviacuteduo da
velocidade de acumulaccedilatildeo e da facilidade de acesso do quelante ao ferro(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
40 Mafalda Duque Carrasqueira
632 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
Os comprimidos revestidos por peliacutecula demonstram uma maior
biodisponibilidade que os comprimidos dispersiacuteveis sendo a biodisponibilidade absoluta
aproximadamente 70 quando comparada com a administraccedilatildeo intravenosa
Considerando a absorccedilatildeo dos comprimidos dispersiacuteveis a concentraccedilatildeo plasmaacutetica
maacutexima eacute atingida apoacutes um intervalo de 15 a 4 horas Uma vez que elevados teores de
gordura tecircm influecircncia na absorccedilatildeo do faacutermaco a sua administraccedilatildeo deve ser feita com
o estocircmago vazio ou apoacutes uma refeiccedilatildeo leve(50) O estado estacionaacuterio eacute atingido apoacutes
trecircs dias de tratamento(48)
O deferasirox liga-se extensamente agraves proteiacutenas plasmaacuteticas particularmente agrave
albumina e o volume de distribuiccedilatildeo eacute de 14 litros(50) O metabolismo do DFX ocorre
por glucoronidaccedilatildeo e os metabolitos satildeo eliminados por excreccedilatildeo biliar sendo possiacutevel
a ocorrecircncia de desconjugaccedilatildeo e consequente reabsorccedilatildeo do faacutermaco por recirculaccedilatildeo
enterohepaacutetica(50) A semi-vida e eliminaccedilatildeo varia entre 12 e 16 horas sendo que tanto
o faacutermaco como os seus metabolitos satildeo eliminados maioritariamente pelas fezes ainda
que ocorra igualmente alguma eliminaccedilatildeo renal(4850)
633 Indicaccedilotildees terapecircuticas
O deferasirox estaacute indicado em situaccedilotildees de sobrecarga croacutenica de ferro devido
a transfusotildees de sangue frequentes em doentes com β-talasseacutemia major com idade
igual ou superior a 6 anos ou quando o tratamento com desferroxamina estaacute
contraindicado ou eacute inadequado Estas situaccedilotildees abrangem doentes pediaacutetricos
submetidos a transfusotildees sanguiacuteneas frequentes e que tenham idades compreendidas
entre os 2 e os 5 anos Doentes adultos e pediaacutetricos com idade superior a 2 anos que
sofram da mesma patologia mas que recebam transfusotildees pouco frequentes ou que
tenham outras anemias tambeacutem tecircm indicaccedilatildeo para fazer tratamento com DFX O
faacutermaco pode tambeacutem ser utilizado no tratamento da sobrecarga de ferro associado a
siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusotildees em doentes com idade igual
ou superior a 10 anos(52)
634 Posologia
A terapecircutica com deferasirox obedece a esquemas terapecircuticos complexos de
acordo com as patologias envolvidas e as concentraccedilotildees de ferritina seacuterica sendo
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
41 Mafalda Duque Carrasqueira
administrado uma vez por dia visto que apresenta um tempo de semi-vida longo
Quando estamos perante uma sobrecarga de ferro transfusional deve iniciar-se o
tratamento com deferasirox apoacutes a transfusatildeo de 20 unidades de concentrado
eritroacutecitaacuterio (CE) ou quando a ferritina seacuterica ultrapassar 1000 μgL A dose inicial
standard eacute de 14 mgkgdia em comprimidos revestidos por peliacutecula e 20 mgkgdia em
comprimidos dispersiacuteveis Esta dose eacute ajustada de acordo com as transfusotildees
realizadas pelos doentes No caso de serem administrados mais de 14 mLkgmecircs de
CE a dose deve ser aumentada para 21 mgkgdia ou 30 mgkgdia em comprimidos
revestidos e dispersiacuteveis respetivamente Caso o nuacutemero de transfusotildees seja inferior
(lt7 mLkgmecircs) a dose administrada deve ser reduzida para 7 mgkgdia ou 10
mgkgdia dependendo da forma farmacecircutica Note-se que a dose administrada de
deferasirox eacute 40 superior caso se utilizem comprimidos dispersiacuteveis em comparaccedilatildeo
com os comprimidos revestidos Os niacuteveis de ferritina seacuterica devem ser monitorizados
mensalmente e os valores devem estar compreendidos entre os 500 e 1000 μgL
podendo a dose de faacutermaco ser ajustada em etapas de 5 a 10 mgkg e adaptados agrave
resposta individual de cada doente Deve considerar-se a interrupccedilatildeo do tratamento
caso a ferritina seacuterica atinja concentraccedilotildees inferiores a 500 μgL No caso do tratamento
de siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusatildeo a terapecircutica com DFX soacute
deve ser iniciada quando a ferritina seacuterica eacute superior a 800 μgL sendo neste caso a
dose inicial de 7 mgkgdia ou de 10 mgkgdia consoante o comprimido seja revestido
por peliacutecula ou dispersiacutevel sendo que nestes casos a terapecircutica deve ser suspensa
quando a concentraccedilatildeo de ferritina seacuterica for inferior a 300 μgL(5052)
635 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
O deferasirox estaacute contraindicado a doentes com hipersensibilidade agrave substacircncia
ativa ou a algum dos excipientes e natildeo deve ser administrado em associaccedilatildeo com outros
quelantes de ferro visto que a seguranccedila das associaccedilotildees farmacoloacutegicas natildeo estaacute
estabelecida(50) O faacutermaco natildeo deve ser administrado a doentes cuja depuraccedilatildeo de
creatinina seja inferior a 60 mLmin e tanto a creatinina seacuterica como a depuraccedilatildeo de
creatinina devem ser monitorizadas A terapecircutica com DFX estaacute associada agrave
deterioraccedilatildeo da funccedilatildeo renal que em alguns casos pode mesmo progredir para
insuficiecircncia renal com necessidade de dialise temporaacuteria ou permanente(5052) No
caso de doentes com compromisso hepaacutetico grave a terapecircutica com DFX natildeo estaacute
recomendada sendo que os valores das transaminases seacutericas bilirrubinas e fosfatase
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
42 Mafalda Duque Carrasqueira
alcalina devem ser monitorizadas por poderem ocorrer elevaccedilotildees nos testes de funccedilatildeo
hepaacutetica e em alguns casos insuficiecircncia hepaacutetica(50)
Aconselha-se precauccedilatildeo na gravidez e amamentaccedilatildeo sendo que o DFX natildeo
deve ser administrado a graacutevidas nem a lactantes uma vez que eacute secretado para o leite
materno e se desconhecem os seus riscos potenciais Sabe-se que o DFX interage com
faacutermacos que satildeo metabolizados a niacutevel hepaacutetico nomeadamente com o midazolam a
repaglinida e a teofilina entre outros Eacute aconselhado que estas associaccedilotildees
terapecircuticas sejam evitadas ou monitorizadas atentamente O deferasirox pode tambeacutem
diminuir a eficaacutecia de contracetivos hormonais pelo que devem ser utilizados meacutetodos
de contraceccedilatildeo adicionais(50)
636 Efeitos indesejaacuteveis
Os efeitos secundaacuterios mais comuns associados agrave terapecircutica com DFX satildeo
dores abdominais naacuteuseas voacutemitos diarreia erupccedilotildees cutacircneas e complicaccedilotildees
oftaacutelmicas sendo que estas reaccedilotildees ocorrem maioritariamente em doentes mais idosos
com predisposiccedilatildeo a siacutendromes mielodisplaacutesicas com problemas hepaacuteticos e com
contagens baixas de plaquetas(6) Tambeacutem se associam problemas hepaacuteticos e renais
agrave terapecircutica com DFX sendo que em crianccedilas e adolescentes pode ocorrer pancreatite
aguda(50)
O deferasirox eacute um faacutermaco sujeito a monitorizaccedilatildeo adicional pelo que devem
ser notificadas ao INFARMED suspeitas de reaccedilotildees adversas para que haja
monitorizaccedilatildeo contiacutenua da relaccedilatildeo benefiacutecio-risco ainda que nem sempre seja possiacutevel
apurar o nexo de causalidade entre o efeito verificado e a exposiccedilatildeo ao faacutermaco(50)
Estas reaccedilotildees adversas e respetivas frequecircncias encontram-se compiladas no anexo
A3
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
43 Mafalda Duque Carrasqueira
7 Agentes quelantes em estudo
Ainda que atualmente estejam disponiacuteveis vaacuterias alternativas terapecircuticas para
o tratamento da sobrecarga de ferro a existecircncia de muitos efeitos adversos associados
agrave terapecircutica com os quelantes orais disponiacuteveis levou agrave necessidade de se procurar
desenvolver novos agentes quelantes(7)
A desferritiocina (DFT) eacute um sideroacuteforo originalmente identificado em 1980 que
atua como quelante tridentado com atividade oral e com elevada afinidade para o
ferro(III) Este quelante apresenta como principal limitaccedilatildeo o facto de levar a alteraccedilotildees
degenerativas no rim apoacutes exposiccedilatildeo prolongada Comeccedilaram entatildeo a ser
desenvolvidos novos compostos anaacutelogos da DFT dos quais se destacou a deferitrina
que se revelou menos toacutexica mantendo contudo a atividade bioloacutegica(18) Este anaacutelogo
tem uma atividade oral elevada e natildeo foram observados efeitos toacutexicos sendo que o
faacutermaco se encontra em ensaios cliacutenicos de fase II(3448) Outro quelante
anaacutelogo da desferritiocina que demonstrou eficaacutecia quando administrado oralmente foi
o 4rsquo-hidroxidesazadesferritiocina (4rsquo-(OH)-DADMDFT) cujos ensaios preacute-cliacutenicos
demonstraram a ausecircncia de efeitos toacutexicos(548)
Outra classe de faacutermacos atualmente em desenvolvimento eacute constituiacuteda pelos
derivados da 2-Piridinacarbaldeiacutedo isonicotinoil hidrazona (HPCIH) que satildeo ligandos
tridentados (NNO) Contrariamente agrave maioria dos quelantes de ferro ateacute agora
investigados para serem usados em terapecircutica estes compostos apresentam afinidade
natildeo para o Fe3+ mas sim para o Fe2+ revelando-se muito eficazes na mobilizaccedilatildeo do
ferro das ceacutelulas evitando tambeacutem que continue a sua acumulaccedilatildeo(34)
O Aacutecido NN-di(2-hidroxibenzil)etilenodiamina-NN-diaceacutetico eacute um quelante
hexadentado sintetizado haacute mais de 39 anos que apesar de formar complexos com
elevada afinidade e seletividade para o Fe3+ revelou pouca atividade quando
administrado oralmente em humanos No entanto mais recentemente verificou-se que
o seu sal monossoacutedico eacute muito eficaz na excreccedilatildeo de ferro(18)
A piridoxal isonicotinil hidrazona (PIH) eacute uma hidrazona aromaacutetica a partir da qual
foram desenvolvidos vaacuterios anaacutelogos(18) A PIH eacute um quelante oral tridentado que se
coordena ao ferro(III) formando um complexo com estrutura octaeacutedrica e que numa
dose de 30 mgkg a ser administrada trecircs vezes por dia conduz a um balanccedilo de ferro
negativo em indiviacuteduos natildeo sujeitos a transfusotildees No entanto em doentes dependentes
de transfusotildees esta dosagem poderaacute natildeo ser suficiente para que se verifique uma
diminuiccedilatildeo consideraacutevel da concentraccedilatildeo de ferro no organismo(48) Os anaacutelogos
desenvolvidos apesar de se terem revelado quelantes pouco eficazes de ferro
demonstraram inibir a produccedilatildeo de ROS e terem propriedades antiproliferativas(18)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
44 Mafalda Duque Carrasqueira
O 40SD02 eacute um faacutermaco resultante da associaccedilatildeo da DFO a um poliacutemero de
amido que revelou aumentar a sua semi-vida e minimizar os efeitos toacutexicos da DFO
Ensaios cliacutenicos revelaram que o faacutermaco eacute seguro eficaz e que promove a excreccedilatildeo
do ferro(18)
Ainda que ao longo dos anos se tenha trabalhado continuamente para o
desenvolvimento e investigaccedilatildeo de novos quelantes de ferro eacute necessaacuterio continuar a
investir nesta aacuterea uma vez que ainda natildeo foi encontrado nenhum faacutermaco que reuacutena
todas as caracteriacutesticas de um agente quelante ideal(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
45 Mafalda Duque Carrasqueira
8 Conclusatildeo
Ainda que o ferro seja um mineral essencial ao funcionamento das ceacutelulas e que
integre muitos processos fisioloacutegicos e metaboacutelicos a sua acumulaccedilatildeo associada a
vaacuterias patologias eacute altamente prejudicial para o corpo humano A ausecircncia de
mecanismos de excreccedilatildeo de ferro tornou necessaacuterio a pesquisa e o desenvolvimento
de faacutermacos capazes de remover o seu excesso
A terapecircutica de quelaccedilatildeo do ferro sofreu avanccedilos consideraacuteveis a partir da
segunda metade do seacuteculo XX com a introduccedilatildeo no mercado da DFO que veio
possibilitar uma terapecircutica para a remoccedilatildeo do excesso de ferro ateacute aqui inexistente
Este faacutermaco possibilitou mudanccedilas draacutesticas na vida dos doentes com hemocromatose
primaacuteria β-talasseacutemia major e outras patologias com sobrecarga de ferro visto ter
aumentado a esperanccedila meacutedia e a qualidade de vida destes doentes Ainda que
continue a ser utilizado na atualidade o facto de ter uma via de administraccedilatildeo pouco
coacutemoda para o doente natildeo contribui para a adesatildeo terapecircutica Este facto levou a que
ao longo dos anos fossem desenvolvidos faacutermacos com atividade oral nomeadamente
a deferriprona e posteriormente o deferasirox Ainda que sejam faacutermacos eficazes a
existecircncia de muitos efeitos secundaacuterios faz com que a busca de um quelante ideal de
ferro se mantenha
Atualmente sabe-se que o ferro tem interferecircncia noutras patologias
especialmente nas doenccedilas neurodegenerativas Sendo estas cada vez mais
prevalentes e encaradas como problemas de sauacutede puacuteblica estatildeo igualmente a ser
conduzidas investigaccedilotildees na tentativa de alargar as indicaccedilotildees terapecircuticas dos
agentes quelantes de ferro agrave prevenccedilatildeo e tratamento das mesmas de entre as quais se
destacam as doenccedilas de Alzheimer e Parkinson
Assim espera-se que no futuro se continue a investigaccedilatildeo e desenvolvimento
de faacutermacos cada vez mais eficazes e com melhores perfis de seguranccedila que possam
revelar-se mais valias terapecircuticas a serem utilizados no tratamento da sobrecarga de
ferro e quem sabe possam vir a constituir uma classe terapecircutica com uma utilizaccedilatildeo
mais abrangente
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
46 Mafalda Duque Carrasqueira
9 Bibliografia
1 Abbaspour N Hurrell R Kelishadi R Review on iron and its importance for human
health J Res Med Sci 201419164ndash74
2 Wang J Pantopoulos K Regulation of cellular iron metabolism Biochem J
2011434365ndash81
3 Han O Molecular mechanism of intestinal iron absorption Metallomics
20113103ndash9
4 Andersen O Chemical and Biological Considerations in the Treatment of Metal
Intoxications by Chelating Agents Mini-Reviews Med Chem 20044(1)11ndash21
5 Kalinowski DS Richardson DESR The Evolution of Iron Chelators for the
Treatment of Iron Overload Desease and Cancer 200557(4)547ndash83
6 Mobarra N Shakani M Ehteram H Nasiri H Shamani M Saeidi M et al A Review
on Iron Chelators in Treatment of Iron Overload Syndromes Int J Hematol Stem
Cell Res Rev 201610(4)239ndash47
7 Santos MA Recent developments on 3-hydroxy-4-pyridinones with respect to
their clinical applications Mono and combined ligand approaches Coord Chem
Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24
8 Higdon J Drake V Delage B Wessling-Resnick M Iron [Internet] Linus Pauling
Institute - Oregon State University 2016 [Citado a 10 Maio 2017] Disponiacutevel em
httplpioregonstateedumicmineralsiron
9 Grotto HZW Fisiologia e metabolismo do ferro Rev Bras Hematol Hemoter
201032(2)8ndash17
10 Cao C Fleming MD The placenta the forgotten essential organ of iron transport
Nutr Rev 20160(0)1ndash11
11 Fuqua BK Vulpe CD Anderson GJ Intestinal iron absorption J Trace Elem Med
Biol 201226(2ndash3)115ndash9
12 Chung J Wessling-resnick M Molecular Mechanisms and Regulation of Iron
Transport Crit Rev Clin Lab Sci 200340(2)151ndash82
13 Anderson GJ Frazer DM Mclaren GD Iron absorption and metabolism Curr Opin
Gastroenterol 200925129ndash35
14 West AR Oates PS West AR Oates PS Physiology M Mechanisms of heme
iron absorption Current questions and controversies World J Gastroenterol
200814(26)4101ndash10
15 Anderson E Shah Y Iron homeostasis in the liver Natl Inst os Heal
20133(1)315ndash30
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
47 Mafalda Duque Carrasqueira
16 Gottlieb Y Topaz O Cohen LA Yakov LD Haber T Morgenstern A et al
Physiological aged red blood cells undergo erythrophagocytosis in vivo but not in
vitro Haematologica 201297(7)994ndash1002
17 Ganz T Macrophages and Systemic Iron Homeostasis J Innate Immun
20124446ndash53
18 Crisponi G Remelli M Iron chelating agents for the treatment of iron overload
Coord Chem Rev 2008252(10ndash11)1225ndash40
19 Crisponi G Nurchi VM Zoroddu MA Iron chelating agents for iron overload
diseases Thalass Reports 20144(2046)13ndash8
20 Andersen O Principles and recent developments in chelation treatment of metal
intoxication Chem Rev 199999(9)2683ndash710
21 Nairz M Weiss G Molecular and clinical aspects of iron homeostasis from
anemia to hemochromatosis Middle Eur J Med 2006118(15ndash16)442ndash62
22 Ganz T Nemeth E Iron homeostasis in host defence and inflammation Nat Rev
Immunol 201515(8)500ndash10
23 Gattermann N The Treatment of Secondary Hemochromatosis Dtsch Arztebl Int
2009106(30)499ndash504
24 Oliveira F Rocha S Iron Metabolism From Health to Disease 20149(August
2012)1ndash9
25 Ozturk Z Genc GE Gumuslu S Minerals in thalassaemia major patients An
overview J Trace Elem Med Biol 2017411ndash9
26 Clark O Faleiros E Cost of the treatment of myelodisplastic syndrome in Brazil
Rev Bras Hematol Hemoter 201033(1)31ndash4
27 Flora SJS Pachauri V Chelation in metal intoxication Int J Environ Res Public
Health 201072745ndash88
28 Taher AT Musallam KM Inati A Iron overload consequences assessment and
monitoring 200933S46ndash57
29 Cogoni C Pettinau M Pilo F Targhetta C Zacchedu F Organ damage and iron
overload Hematol Meet repots 20082(5)3ndash5
30 Kozlowski H Janicka-Klos A Brasun J Gaggelli E Valensin D Valensin G
Copper iron and zinc ions homeostasis and their role in neurodegenerative
disorders (metal uptake transport distribution and regulation) Coord Chem Rev
20092532665ndash85
31 Kozlowski H Luczkowski M Remelli M Valensin D Copper zinc and iron in
neurodegenerative diseases ( Alzheimerrsquos Parkinsonrsquos and prion diseases )
Coord Chem Rev 20122562129ndash41
32 Rivera-manciacutea S Peacuterez-neri I Riacuteos C Tristaacuten-loacutepez L Rivera-espinosa L Montes
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
48 Mafalda Duque Carrasqueira
S The transition metals copper and iron in neurodegenerative diseases Chem
Biol Interact 2010186184ndash99
33 Hider RC Ma Y Molina-Holgado F Gaeta A Roy S Iron chelation as a potential
therapy for neurodegenerative disease Biochem Soc Trans 200836(6)1304ndash8
34 Bernhardt P V Coordination chemistry and biology of chelators for the treatment
of iron overload disorders Dalt Trans 2007(30)3214ndash20
35 DrugBank Deferoxamine [Internet] 2017 [Citado a 25 Agosto 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB00746
36 Liu ZD Hider RC Design of clinically useful iron(III)-selective chelators Med Res
Rev 200222(1)26ndash64
37 Hider R Recent developments centered on orally active iron chelators Thalass
Reports 20144(2261)19ndash27
38 INFARMED Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento Desferal [Internet]
2014 [Citado a 19 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomeddownload_ficheirophpmed_id=2459amptipo_doc
=rcm
39 Novartis Desferal [Internet] 2011 [Citado a 27 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpswwwpharmausnovartiscomsiteswwwpharmausnovartiscomfilesde
sferalpdf
40 Bogdan AR Miyazawa M Hashimoto K Tsuji Y Regulators of Iron Homeostasis
New Players in Metabolism Cell Death and Disease Trends Biochem Sci
201541(3)274ndash86
41 DrugBank Deferiprone [Internet] 2017 [Citado a 26 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpswwwdrugbankcadrugsDB08826
42 Hoffbrand AV Cohen A Hershko C Role of deferiprone in chelation therapy for
transfusional iron overload Blood 2003102(1)17ndash24
43 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Ferriprox [Internet] 2009 [Citado a 25 Maio 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000236WC500022050pdf
44 Belmont A Kwiatkowski JL Deferiprone for the treatment of transfusional iron
overload in thalassemia Expert Rev Hematol 201710(6)493ndash503
45 Simotildees R V Veeraperumal S Serganova IS Kruchevsky N Varshavsky J
Blasberg RG et al Inhibition of prostate cancer proliferation by Deferiprone NMR
Biomed 201737121ndash11
46 Food and Drug Administration Highlights of prescribing Information Ferriprox
[Internet] 2011 [Citado a 12 Junho 2017] Disponiacutevel em
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
49 Mafalda Duque Carrasqueira
httpswwwaccessdatafdagovdrugsatfda_docslabel2011021825lblpdf
47 Pragourpun K Sakee U Fernandez C Kruanetr S Deferiprone a non-toxic
reagent for determination of iron in samples via sequential injection analysis
Spectrochim Acta - Part A Mol Biomol Spectrosc 2015142110ndash7
48 Choudhry VP Naithani R Current Status of Iron Overload and Chelation with
Deferasirox Indian J Pediatr 200774759ndash64
49 DrugBank Deferasirox [Internet] 2017 [Citado a 3 Setembro 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB01609
50 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Exjade [Internet] 2016 [Citado a 28 Julho 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000670WC500033925pdf
51 Hatcher H Singh R Torti F Torti S Synthetic and natural iron
chelatorstherapeutic potencial and clinical use Futur Med Chem 20091(9)1ndash
35
52 Novartis Exjade Guia para os profissionais de sauacutede [Internet] 2017 [Citado a
11 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomedmaterial_educacionalphpmed_id=40452amptipo=
101102
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
50 Mafalda Duque Carrasqueira
Anexos
A1 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Desferroxamina(38)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Infeccedilotildees e Infestaccedilotildees - - - Mucormicoses Gastroenterite devido
a Yersinia -
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - - Alteraccedilotildees sanguiacuteneas -
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Choque anafilaacutetico
- Reaccedilatildeo anafilaacutetica
Edema angioneuroacutetico
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias - -
Perturbaccedilotildees neuroloacutegicas
Convulsatildeo Neuropatia perifeacuterica
Parestesias
Afeccedilotildees Oculares - - -
Perda de visatildeo
- -
Escotoma
Degeneraccedilatildeo da retina
Nevrite oacutetica
Cataratas
Diminuiccedilatildeo da acuidade visual
Visatildeo desfocada
Cegueira noturna
Defeitos do campo visual
Cromatopsia
Opacidades da coacuternea
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
51 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A1)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Afeccedilotildees do Ouvido e do
Labirinto - -
Surdez neurosensorial - - -
Zumbidos
Vasculopatias - - -
Hipotensatildeo
- - Taquicardia
Choque
Doenccedilas Respiratoacuterias
Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Asma -
Siacutendrome de dificuldade respiratoacuteria
aguda -
Infiltraccedilatildeo Pulmonar
Doenccedilas
Gastrointestinais - Naacuteuseas
Voacutemitos - Diarreia -
Dor abdominal
Doenccedilas dos Tecidos
Cutacircneos e Subcutacircneos - Urticaacuteria - - Eritema generalizado -
Doenccedilas
Musculosqueleacuteticas e
dos Tecidos Conjuntivos
Artralgia Atraso no
crescimento - - -
Espasmos musculares
Mialgia Doenccedilas oacutesseas
Doenccedilas Renais e
Urinaacuterias - - - - -
Insuficiecircncia renal aguda
Insuficiecircncia renal tubular
Creatinina seacuterica
aumentada
Perturbaccedilotildees Gerais e
Alteraccedilotildees no Local de
Administraccedilatildeo
Reaccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo (dor inchaccedilo infiltraccedilatildeo
eritema prurido escaras crostas)
Pirexia
Reaccedilotildees no Local da Injecccedilatildeo
(Vesiacuteculas Edema Sensaccedilatildeo de Queimadura)
- - -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
52 Mafalda Duque Carrasqueira
A2 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferriprona(43)
Muito Frequentes
(ge110) Frequentes (ge1100lt110)
Frequecircncia Desconhecida
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- Neutropeacutenia
- Agranulocitose
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio - - Reaccedilotildees de hipersensibilidade
Doenccedilas do Metabolismo e da Nutriccedilatildeo
- Aumento do apetite -
Doenccedilas do sistema nervoso - Cefaleia -
Doenccedilas Gastrointestinais
Naacuteuseas
Diarreia - Dores abdominais
Voacutemitos
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e Subcutacircneos
- - Erupccedilotildees cutacircneas
Urticaacuteria
Afeccedilotildees Musculosqueleacuteticas e dos Tecidos Conjuntivos
- Artralgia -
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias Cromatuacuteria - -
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo
- Fadiga -
Exames Complementares de Diagnoacutestico
- Aumento das enzimas hepaacuteticas -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
53 Mafalda Duque Carrasqueira
A3 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferasirox(50)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - -
Pancitopenia
Trombocitopenia
Anemia agravada
Neutropenia
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Reaccedilotildees de hipersensibilidade
(anafilaacuteticas e angioedema)
Doenccedilas do Metabolismo e da
Nutriccedilatildeo - - - - Acidose metaboacutelica
Perturbaccedilotildees do Foro Psiquiaacutetrico
- - Ansiedade
- - Perturbaccedilotildees do sono
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias Tonturas - -
Afeccedilotildees Oculares - - Cataratas
Nevrite oacutetica - Maculopatia
Afeccedilotildees do Ouvido e do Labirinto
- - Surdez - -
Doenccedilas Respiratoacuterias Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Dor lariacutengea - -
Doenccedilas Gastrointestinais
-
Diarreia Hemorragia gastrointestinal
Esofagite
Perfuraccedilatildeo gastrointestinal
Obstipaccedilatildeo
Voacutemitos Uacutelcera gaacutestrica
Naacuteuseas
Dor abdominal Uacutelcera duodenal
Pancreatite aguda Distensatildeo abdominal
Dispepsia Gastrite
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
54 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A3)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Afeccedilotildees Hepatobiliares
- Aumento das
transaminases
Hepatite - Insuficiecircncia hepaacutetica
Colelitiacutease
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e
Subcutacircneos -
Erupccedilatildeo cutacircnea
Alteraccedilotildees da pigmentaccedilatildeo
-
Siacutendroma de Stevens-Johnson
Hipersensibilidade vasculite
Urticaacuteria
Prurido
Eritema multiforme
Alopecia
Necroacutelise epideacutermica toacutexica (NET)
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias
Aumento da creatinina seacuterica
Proteinuacuteria
Doenccedilas tubular renal (Siacutendrome Fanconi
Adquirida) -
Insuficiecircncia renal aguda
Nefrite tubulo-intersticial
Glicosuacuteria Nefrolitiacutease
Necrose tubular renal
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local
de Administraccedilatildeo - -
Pirexia
- - Edema
Fadiga
Universidade de Lisboa
Faculdade de Farmaacutecia
Agentes Quelantes no Tratamento de
Intoxicaccedilotildees por Ferro
Mafalda Duque Carrasqueira
Monografia de Mestrado Integrado em Ciecircncias Farmacecircuticas apresentada agrave
Universidade de Lisboa atraveacutes da Faculdade de Farmaacutecia
Orientador Doutora Judite Costa Professora Auxiliar
2017
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
3 Mafalda Duque Carrasqueira
Resumo
Ainda que o ferro a par com outros micro e macronutrientes seja essencial para
o funcionamento do organismo e desempenhe uma grande variedade de funccedilotildees as
consequecircncias de um eventual desequiliacutebrio homeostaacutetico satildeo nefastas e como tal
torna-se imprescindiacutevel a existecircncia de agentes terapecircuticos que sejam capazes de
normalizar as concentraccedilotildees de ferro no organismo
Mesmo que as intoxicaccedilotildees por ferro sejam raras em indiviacuteduos considerados
normais existem vaacuterias patologias que provocam esta sobredosagem de ferro no
organismo Estas doenccedilas satildeo maioritariamente hematoloacutegicas como eacute o caso da β-
talasseacutemia major e da anemia falciforme bem como a hemocromatose doenccedila
hereditaacuteria que provoca uma absorccedilatildeo em excesso de ferro ao niacutevel do trato
gastrointestinal
A terapecircutica de quelaccedilatildeo torna-se entatildeo uma estrateacutegia terapecircutica valiosa
para o tratamento de intoxicaccedilotildees tanto por ferro como por outros metais tais como o
alumiacutenio o cobre ou o zinco Numa tentativa de melhorar a efetividade dos agentes
terapecircuticos quelantes de otimizar a sua eficaacutecia e diminuir os efeitos secundaacuterios a
eles associados tecircm sido desenvolvidos novos faacutermacos ao longo dos anos
Nesta monografia seratildeo entatildeo expostas as problemaacuteticas associadas ao
overload de ferro as suas causas e consequecircncias bem como os faacutermacos quelantes
atualmente disponiacuteveis no mercado e outros em processo de desenvolvimento que se
mostram promissores para serem futuramente utilizados nas intoxicaccedilotildees por ferro
Espera-se que estes se tornem uma mais valia terapecircutica e demonstrem valor
terapecircutico acrescentado relativamente agraves atuais possibilidades de tratamento
Palavras-chave Ferro sobrecarga quelante terapecircutica complexo
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
4 Mafalda Duque Carrasqueira
Abstract
Although iron along with other micro and macronutrients is essential for normal
functioning of the organism and is involved in a wide variety of functions the
consequences of a possible homeostasis imbalance are harmful and it becomes
essential the existence of therapeutic agents that are capable to normalize iron
concentrations in the body
Even though iron poisoning is rare in normal individuals there are several
pathologies that can lead to iron overload These diseases are mainly haematological
such as β-thalassemia major and sickle cell anemia as well as hemochromatosis a
hereditary disease that causes an excess of iron absorption in gastrointestinal tract
Chelation therapy is a valuable therapeutic strategy for the treatment of
poisonings by iron and other metals such as aluminum copper or zinc New drugs have
been developed over the years in an attempt to improve the effectiveness of chelating
therapeutic agents to optimize their efficacy and to reduce side effects associated with
this therapies
This monograph will expose the problems associated with iron overload its
causes and consequences as well as the chelating drugs currently available and others
that are being developed that reveal promising to be used in the future to treat iron
overload syndromes It is expected that these become an asset and demonstrate higher
therapeutic value comparing to iron chelation therapies currently in use
Keywords Iron overload chelating agent therapeutics complex
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
5 Mafalda Duque Carrasqueira
Agradecimentos
Agradeccedilo especialmente agrave Professora Doutora Judite Costa pela sua orientaccedilatildeo
na realizaccedilatildeo desta monografia pelo apoio e disponibilidades contantes e pelo saber
que partilhou comigo sem a qual a este trabalho natildeo teria sido possiacutevel
Aos amigos a famiacutelia que escolhemos Aos de infacircncia e que me conheceram
ainda antes de me conhecer a mim proacutepria Aos amigos da faculdade que dizem ser
para sempre obrigada pelas palavras de incentivo e por terem tornado este percurso
incriacutevel Obrigado a todos pelo carinho pelo apoio e pelas palavras nos momentos
menos bons por nunca me terem deixado desistir
Ao meu namorado por ter estado presente pelo carinho e pela compreensatildeo e
por ter acreditado sempre em mim
Aos meus pais Por terem sido o meu exemplo e me terem ensinado o que eacute ser
Farmacecircutico no verdadeiro sentido da palavra Pelos sacrifiacutecios que fizeram pela
educaccedilatildeo que me deram pelo amor incondicional Por terem acreditado em mim quando
eu natildeo era capaz de o fazer
ldquoO caminho faz-se caminhandordquo
Antoacutenio Machado
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
6 Mafalda Duque Carrasqueira
Lista de siglas e abreviaturas
AIM Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado
AlO Aluminoxamina
ALT Alanina Aminotransferase
ATP Adenosina Trifosfato
CE Concentrado Eritrocitaacuterio
Dcytb Citocromo Redutase b Duodenal
DFO Desferroxamina
DFP Deferriprona
DFT Desferritiocina
DFX Deferasirox
DNA Aacutecido Desoxirribonucleico
DMT-1 Transportador de Metal Divalente 1
FDA Food and Drug Administration
FO Ferroxamina
FPN1 Ferroportina 1
HO-1 Heme oxidase 1
HO2 Radical hidroperoacutexilo
HPCIH 2-Piridinacarbaldeiacutedo isonicotinoil hidrazona
IM Intramuscular
INFARMED Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Sauacutede IP
IRE Elemento de Resposta ao Ferro
IRP Proteiacutena Reguladora de Ferro
IV Intravenoso
LPI Pool laacutebil de ferroPIH
mRNA Aacutecido ribonucleico mensageiro
NADH Dinucleoacutetido de nicotinamida e adenina
NADPH Fosfato de dinucleoacutetido de nicotinamida e adenina
NO Radical de oacutexido niacutetrico
NTBI Ferro natildeo ligado agrave transferrina
O22- Iatildeo peacuteroxido
O2- Radical superoacutexido
OH Radical hidroxilo
PIH Piridoxal Isonicotinil Hidrazona
RO Radical alcoxil
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
7 Mafalda Duque Carrasqueira
ROS Espeacutecies reativas de oxigeacutenio
SOD Superoacutexido dismutase
TFR1 Recetor da transferrina 1
UTR Untranslated regions
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
8 Mafalda Duque Carrasqueira
Iacutendice Geral
1 Introduccedilatildeo 11
2 Meacutetodos 12
3 Ferro no organismo 13
31 Importacircncia e Funccedilotildees do Ferro 13
32 Metabolismo do ferro 14
4 Intoxicaccedilotildees por ferro 19
41 Como acontecem 19
42 Consequecircncias das intoxicaccedilotildees por ferro 21
421 Formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de oxigeacutenio 21
422 Doenccedilas neurodegenerativas 23
5 Agentes quelantes 24
51 O que satildeo 24
52 Caracteriacutesticas de um agente quelante ideal 25
53 Mecanismo de accedilatildeo 25
54 Vantagens e desvantagens da terapecircutica de quelaccedilatildeo 27
6 Quelantes utilizados atualmente no tratamento de intoxicaccedilotildees por ferro 28
61 Desferroxamina 28
611 Mecanismo de accedilatildeo 29
612 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas 30
613 Indicaccedilotildees terapecircuticas 31
614 Posologia 31
615 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo 32
616 Efeitos indesejaacuteveis 33
62 Deferriprona (12-dimetil-3-hidroxi-4-piridinona) 34
621 Mecanismo de accedilatildeo 35
622 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas 35
623 Indicaccedilotildees terapecircuticas 36
624 Posologia 36
625 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo 37
626 Efeitos indesejaacuteveis 37
63 Deferasirox 38
631 Mecanismo de accedilatildeo 39
632 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas 40
633 Indicaccedilotildees terapecircuticas 40
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
9 Mafalda Duque Carrasqueira
634 Posologia 40
635 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo 41
636 Efeitos indesejaacuteveis 42
7 Agentes quelantes em estudo 43
8 Conclusatildeo 45
9 Bibliografia 46
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
10 Mafalda Duque Carrasqueira
Iacutendice de figuras
Figura 32-1 Absorccedilatildeo do ferro ao niacutevel do trato gastrointestinal atraveacutes do enteroacutecito
Adaptado da referecircncia (11) 16
Figura 32-2 Regulaccedilatildeo do balanccedilo de ferro pela hepcidina Adaptado da referecircncia (12)
17
Figura 51-1 Esquema generalizado dos vaacuterios tipos de ligandos M- Metal D- Aacutetomos
doadores Adaptado da referecircncia (27) 24
Figura 61-1 Estrutura quiacutemica da Desferroxamina (35) 28
Figura 61-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante hexadentado de ferro (37)
28
Figura 611-1 Estrutura do complexo Ferrioxamina (40) 29
Figura 62-1 Estrutura quiacutemica da Deferriprona (41) 34
Figura 62-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante bidentado de ferro (37) 34
Figura 621-1 Complexo formado entre a deferriprona e o ferro(III) (47) 35
Figura 63-1 Estrutura quimiacuteca do deferasirox (49) 38
Figura 63-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante tridentado de ferro (37) 38
Figura 631-1 Complexo formado pelo deferasirox e o ferro(III) (40) 39
Iacutendice de tabelas
Tabela 421-1 Siacutentese das reaccedilotildees que ocorrem na formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de
oxigeacutenio Adaptado das referecircncias (1824) 22
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
11 Mafalda Duque Carrasqueira
1 Introduccedilatildeo
O papel do ferro na sauacutede e na doenccedila eacute reconhecido desde a antiguidade de tal
forma que os povos egiacutepcios gregos e romanos o utilizavam para fins medicinais A
importacircncia deste metal foi somente confirmada no seacuteculo XVII quando se descobriu
que o ferro inorgacircnico era necessaacuterio para a siacutentese de hemoglobina(1)
Salvo algumas exceccedilotildees quase todas as ceacutelulas do corpo humano utilizam o ferro
como co-fator em processos bioquiacutemicos como a siacutentese de DNA o transporte de
oxigeacutenio e a produccedilatildeo de energia(2) Como tal dispomos de grandes quantidades de
ferro no organismo mas quando este estaacute presente em excesso torna-se toacutexico pelo
que a regulaccedilatildeo dos niacuteveis de ferro eacute um processo fundamental para evitar os danos
que advecircm da toxicidade deste metal(3)
Atualmente as intoxicaccedilotildees agudas e croacutenicas dos metais particularmente do
ferro podem ser tratadas com a administraccedilatildeo de agentes quelantes ainda que o
sucesso destas praacuteticas terapecircuticas dependam de inuacutemeros fatores(4) Na terapecircutica
de quelaccedilatildeo recorrem-se a faacutermacos que tecircm a capacidade de se ligar ao ferro em
excesso uma vez que ao se coordenarem com o ferro intra e extracelular promovem a
sua excreccedilatildeo e consequente diminuiccedilatildeo dos seus niacuteveis seacutericos Estes agentes
quelantes satildeo ligandos bidentados tridentados ou hexadentados que se vatildeo coordenar
ao ferro formando complexos com geometria octaeacutedrica(5)
A desferroxamina a deferriprona e o deferasirox satildeo os quelantes especiacuteficos
para o ferro atualmente aprovados e utilizados nas intoxicaccedilotildees por ferro Cada um tem
indicaccedilotildees cliacutenicas especiacuteficas vantagens e desvantagens e a sua escolha deve ter em
conta os niacuteveis de ferro e os sintomas do doente(6)
Assim a presente monografia iraacute abordar sumariamente a importacircncia do ferro no
corpo humano os mecanismos que levam agrave sua sobrecarga e consequecircncias inerentes
bem como os faacutermacos atualmente utilizados na praacutetica cliacutenica para o tratamento de
intoxicaccedilotildees por ferro e ainda uma perspetiva do futuro desta terapecircutica
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
12 Mafalda Duque Carrasqueira
2 Meacutetodos
Esta monografia foi realizada no acircmbito do Mestrado Integrado em Ciecircncias
Farmacecircuticas e dedica-se agrave revisatildeo de estudos e bibliografia publicada relativos aos
agentes quelantes utilizados no tratamento das intoxicaccedilotildees por ferro
Para a elaboraccedilatildeo da presente revisatildeo de conjunto procedeu-se agrave pesquisa de
informaccedilatildeo cientiacutefica a partir de fontes crediacuteveis nomeadamente siacutetios na internet e
artigos Recorreu-se a motores de busca como o Google e o Google Scholar e a bases
de dados cientiacuteficas online como PubMed ScienceDirect e ResearchGate sendo a
pesquisa realizada em inglecircs e para a qual foram utilizandos os termos ldquochelating agentrdquo
ldquoiron overloadrdquo ldquoiron metabolismrdquo ldquotherapeuticsrdquo ldquoDeferasiroxrdquo ldquoDeferipronerdquo e
ldquoDeferoxaminerdquo entre outros
Foi lido o abstract e em alguns casos o artigo integral para que fossem selecionados
os artigos mais relevantes para a temaacutetica sendo que tiveram prioridade as referecircncias
mais recentes para que a informaccedilatildeo fosse mais atualizada
Estatildeo incluiacutedas nesta revisatildeo 52 referecircncias com datas de publicaccedilatildeo entre 2002 e
2017 que foram organizadas recorrendo ao software Mendeley segundo a norma
bibliograacutefica de Vancouver
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
13 Mafalda Duque Carrasqueira
3 Ferro no organismo
31 Importacircncia e Funccedilotildees do Ferro
O ferro a par com outros micronutrientes como o cobre e o zinco eacute considerado
essencial para o crescimento e desenvolvimento normais dos organismos uma vez que
a sua importacircncia eacute transversal a todas as formas de vida(7)
Como tal o ferro estaacute envolvido em numerosos processos fisioloacutegicos sendo um
componente principal de proteiacutenas e enzimas implicadas no transporte de oxigeacutenio
produccedilatildeo de energia e siacutentese de DNA(8)
O ferro eacute fundamental para a constituiccedilatildeo do co-factor heme que integra variadas
proteiacutenas (hemoproteiacutenas) das quais se destacam as proteiacutenas natildeo enzimaacuteticas
envolvidas nos processos de armazenamento e transporte de oxigeacutenio nos vaacuterios
tecidos do corpo nomeadamente a hemoglobina e a mioglobina Quase 23 da
quantidade total de ferro do organismo pode entatildeo ser encontrada na hemoglobina dos
eritroacutecitos em circulaccedilatildeo Para aleacutem disso 25 estaacute armazenado sob forma a poder ser
utilizado a qualquer instante e outros 15 encontram-se no tecido muscular ligados agrave
mioglobina e ainda em enzimas envolvidas noutros processos fisioloacutegicos(1)
A funccedilatildeo primordial da hemoglobina consiste no transporte de oxigeacutenio que
adquire nos pulmotildees para o resto dos tecidos Por sua vez a mioglobina eacute responsaacutevel
pelo armazenamento do oxigeacutenio nos tecidos musculares o que eacute essencial para a
atividade fiacutesica a eles inerente(8)
A produccedilatildeo de ATP a niacutevel mitocondrial envolve o ferro uma vez que os
citocromos enzimas que tecircm um grupo heme na sua constituiccedilatildeo estatildeo envolvidas na
transferecircncia de eletrotildees que permitem a geraccedilatildeo dessa energia O ATP eacute fundamental
numa grande variedade de processos celulares nomeadamente no transporte ativo de
moleacuteculas contra o gradiente de concentraccedilatildeo(8)
A superfamiacutelia do citocromo P450 responsaacutevel pelo metabolismo de
xenobioacuteticos nomeadamente faacutermacos tem tambeacutem na sua constituiccedilatildeo um grupo
heme que funciona como co-factor Algumas isoformas desta famiacutelia de enzimas
desempenham igualmente funccedilotildees no metabolismo de aacutecidos gordos prostaglandinas
e esteroides(8)
Relativamente aos danos oxidativos provenientes da formaccedilatildeo de espeacutecies
reativas de oxigeacutenio (ROS) eacute de salientar o papel das catalases e peroxidases enzimas
que apresentam tambeacutem um grupo heme na sua constituiccedilatildeo Estas integram vaacuterios
processos cataliacuteticos e degradam o peroacutexido de hidrogeacutenio em aacutegua e oxigeacutenio
prevenindo assim os possiacuteveis danos provenientes dos ROS(8)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
14 Mafalda Duque Carrasqueira
O ferro eacute tambeacutem interveniente noutros processos nomeadamente na formaccedilatildeo
das hormonas tiroideias visto que a tiroide peroxidase catalisa a iodaccedilatildeo da
tireoglobulina sendo que se verifica uma estreita relaccedilatildeo entre o deacutefice de ferro e a
hipoproduccedilatildeo de hormonas tiroideias(8)
Para que ocorra siacutentese de desoxirribonucleoacutetidos e consequentemente a
replicaccedilatildeo de DNA estatildeo envolvidas outra famiacutelia de enzimas dependentes do ferro as
ribonucleoacutetido redutases que desempenham tambeacutem um papel na reparaccedilatildeo do
DNA(8)
Existem igualmente proteiacutenas em clusters Fe-S das quais fazem parte as DNA
polimerases e as DNA helicases tambeacutem envolvidas nos processos de replicaccedilatildeo e
reparaccedilatildeo do DNA(8)
Aleacutem das proteiacutenas associadas ao grupo heme existem proteiacutenas natildeo heacutemicas
que no entanto tecircm ferro na sua constituiccedilatildeo Destacam-se a NADH desidrogenase e
a succinato desidrogenase que desempenham funccedilotildees no ciclo de Krebs processo
metaboacutelico caracteriacutestico de organismos anaeroacutebios mas que no entanto ocorre
tambeacutem no organismo humano e garante a produccedilatildeo de energia em condiccedilotildees de
escassez de oxigeacutenio(8)
Eacute de salientar ainda a importacircncia do ferro em processos associados ao sistema
imunitaacuterio visto que os leucoacutecitos tecircm a capacidade de fagocitar bacteacuterias que satildeo
posteriormente expostas a ROS o que funciona como uma medida de proteccedilatildeo contra
agentes patogeacutenicos
O ferro estaacute tambeacutem relacionado com outros processos vitais ao organismo
humano tais como o crescimento e a reproduccedilatildeo(8)
32 Metabolismo do ferro
A dieta e a eritrofagocitose satildeo as fontes a partir das quais o organismo adquire
o ferro que pode ser heme ou natildeo heme sendo o ferro natildeo heme obtido de forma
exoacutegena exclusivamente a partir da alimentaccedilatildeo(9)
Existem duas vias de entrada no corpo humano Numa fase preacute natal o ferro
atravessa a placenta ligado agrave transferrina e o seu uptake placentaacuterio eacute mediado pelo
receptor 1 da transferrina (TFR1)(10) A sua acumulaccedilatildeo nas uacuteltimas semanas de
gravidez assegura as necessidades nos primeiros meses de vida Posteriormente o ferro
proveniente dos alimentos eacute absorvido pelos enteroacutecitos do jejuno e regiatildeo proximal do
iacuteleo(11)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
15 Mafalda Duque Carrasqueira
A passagem do ferro do luacutemen intestinal para a corrente sanguiacutenea pode ser
dividida em 3 fases 1) Captaccedilatildeo e internalizaccedilatildeo na membrana apical do enteroacutecito 2)
deslocamento intracelular e 3) transporte para o plasma(9)
A absorccedilatildeo do ferro natildeo-heme eacute mediado pelo transportador de metal divalente
1 (DMT-1) uma proteiacutena hidrofoacutebica envolvida no transporte de Fe2+ e outros iotildees
metaacutelicos divalentes como o Zn2+ o Cu2+ ou o Pb2+ A maioria do ferro proveniente dos
alimentos encontra-se na forma oxidada o que implica a existecircncia de um mecanismo
para a sua reduccedilatildeo a niacutevel da membrana intestinal Assim a citocromo b redutase
duodenal (Dcytb) eacute responsaacutevel pela conversatildeo de Fe3+ a Fe2+ para que seja possiacutevel a
accedilatildeo da DMT-1(12)
A absorccedilatildeo do ferro heme estaacute para jaacute menos esclarecida sendo evidente que
ocorre por mecanismos distintos do ferro natildeo heme(13)
O heme eacute absorvido como uma metaloporfirina intacta e estudos comparativos
com a vitamina B12 sugerem que a absorccedilatildeo do heme ocorre por processos de difusatildeo
facilitada sendo prevalente a teoria de que o ferro eacute absorvido por endocitose mediada
por recetores(14) No entanto e ateacute ao momento natildeo foram identificados recetores com
elevada especificidade para o heme nos enteroacutecitos Ainda que seja reconhecida como
transportadora do heme a heme carrier protein 1 demonstra ter baixa afinidade para o
mesmo No entanto esta apresenta uma maior afinidade para os folatos sendo
essencial agrave sua absorccedilatildeo(11)
Uma vez no enteroacutecito e relativamente ao deslocamento intracelular o percurso
do ferro depende da concentraccedilatildeo Caso as quantidades de ferro em circulaccedilatildeo sejam
suficientes o ferro permanece no enteroacutecito ligado agrave ferritina e natildeo passa para o plasma
devido agrave descamaccedilatildeo do epiteacutelio intestinal que acontece alguns dias depois(9) Pelo
contraacuterio se o ferro for necessaacuterio ao organismo atravessa a membrana basolateral
atraveacutes da ferroportina (FPN1) e entra na circulaccedilatildeo onde se liga agrave transferrina proteiacutena
transportadora do ferro(13)
A ferroportina desempenha um papel fundamental na passagem do ferro para o
plasma sendo a uacutenica proteiacutena conhecida atualmente nos mamiacuteferos Esta eacute
responsaacutevel pelo transporte do ferro dos enteroacutecitos para a circulaccedilatildeo e transporta o
ferro sob a forma ferrosa No entanto a transferrina soacute se liga ao ferro na forma feacuterrica
pelo que se pensa que existem ferroxidases responsaacuteveis por oxidar o ferro(II)
transportado pela FPN1 Nos enteroacutecitos estaacute entatildeo presente a hefaestina uma
ferroxidase homoacuteloga agrave ceruloplasmina que oxida o ferro(II) e a sua ausecircncia determina
a internalizaccedilatildeo e degradaccedilatildeo da FPN1 (Figura 32-1)(11)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
16 Mafalda Duque Carrasqueira
A absorccedilatildeo intestinal de ferro eacute controlada sobretudo por dois fatores a
quantidade total bem como o estado de oxidaccedilatildeo do ferro ingerido e as necessidades
de cada indiviacuteduo Assim quando existe deacutefice de ferro verifica-se absorccedilatildeo intestinal
de maiores quantidades o que natildeo acontece em pessoas que natildeo apresentem carecircncia
deste metal(3)
A manutenccedilatildeo da homeostase do ferro eacute assim conseguida de forma sisteacutemica
e intracelular por diferentes mecanismos O controlo sisteacutemico ocorre maioritariamente
pela hepcidina uma hormona peacuteptidica constituiacuteda por 25 aminoaacutecidos sintetizada
essencialmente pelo fiacutegado(11) A hepcidina circula no sangue e exerce a sua funccedilatildeo
reguladora ao ligar-se agrave FPN1 provocando a internalizaccedilatildeo e degradaccedilatildeo da mesma
que consequentemente leva a uma diminuiccedilatildeo da passagem de ferro para o plasma(11)
Ao ligar-se agrave FPN1 a hepcidina leva agrave fosforilaccedilatildeo de um dos domiacutenios citoplasmaacuteticos
com internalizaccedilatildeo da proteiacutena desfosforilaccedilatildeo ubiquitinaccedilatildeo e degradaccedilatildeo do
endossomalisossoma(13)
A expressatildeo de hepcidina eacute inversamente proporcional agrave concentraccedilatildeo de ferro
no sangue aumentando quando o ferro existente em circulaccedilatildeo eacute suficiente e
diminuindo quando eacute necessaacuteria uma absorccedilatildeo aumentada(13) Sabe-se tambeacutem que
os niacuteveis de hepcidina aumentam em situaccedilotildees de infeccedilatildeo e inflamaccedilatildeo e diminuem em
hipoacutexia e quando eacute necessaacuterio um aumento da eritropoiese (Figura 32-2)(11)
Figura 32-1 Absorccedilatildeo do ferro ao niacutevel do trato gastrointestinal atraveacutes do enteroacutecito Adaptado da referecircncia (11)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
17 Mafalda Duque Carrasqueira
Figura 32-2 Regulaccedilatildeo do balanccedilo de ferro pela hepcidina Adaptado da referecircncia (12)
A regulaccedilatildeo local ocorre a niacutevel dos enteroacutecitos e o sistema iron responsive
element (IRE)iron regulatory protein (IRP) eacute o principal interveniente neste processo
afectando a regulaccedilatildeo poacutes-transcripcional de proteiacutenas envolvidas no metabolismo do
ferro(11)
A expressatildeo da transferrina e da ferritina eacute regulada poacutes transcripcionalmente
atraveacutes da ligaccedilatildeo da IRP1 ou IRP2 (iron regulatory proteins) aos IREs (iron response
elements) nas regiotildees UTRs dos respetivos mRNAs(2)
De forma sucinta nas ceacutelulas onde o ferro eacute necessaacuterio as IRPs ligam-se aos
IREs e esta interaccedilatildeo estabiliza o mRNA da transferrina e bloqueia a traduccedilatildeo do mRNA
da ferritina Consequentemente os niacuteveis elevados de transferrina estimulam a obtenccedilatildeo
de ferro do plasma Por sua vez em ceacutelulas com quantidades elevadas de ferro tanto a
IRP1 e a IRP2 ficam indisponiacuteveis para se ligarem ao IRE permitindo a degradaccedilatildeo da
transferrina e a traduccedilatildeo da ferritina Assim o complexo IRE-IRP diminui a absorccedilatildeo de
ferro e estimula o seu armazenamento na ferritina(2)
Nem todo o ferro eacute obtido pela dieta que apenas fornece cerca de 1-2 mg diaacuterios
e tal como referido anteriormente grande parte do ferro utilizado proveacutem da reciclagem
de hemaacutecias atraveacutes da eritrofagocitose dos gloacutebulos vermelhos senescentes(12) Em
meacutedia os eritroacutecitos tecircm um tempo de vida de 120 dias apoacutes o qual sofrem alteraccedilotildees
fisioloacutegicas tais como diminuiccedilatildeo da atividade metaboacutelica e alteraccedilotildees de tamanho e
forma que satildeo reconhecidas pelos macroacutefagos do baccedilo e fiacutegado que iniciam o processo
de eritrofagocitose(1516) Os macroacutefagos reconhecem os gloacutebulos vermelhos
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
18 Mafalda Duque Carrasqueira
senescentes pelos marcadores que apresentam e apoacutes o reconhecimento e ligaccedilatildeo
estes satildeo fagocitados e hemolisados e os seus componentes entre eles o ferro satildeo
reutilizados(16)
O eritroacutecito eacute entatildeo exposto a espeacutecies reativas de oxigeacutenio e a enzimas
hidroliacuteticas no vacuacuteolo fagociacutetico com libertaccedilatildeo da hemoglobina e consequentemente
do heme para o fluido vacuolar A enzima induzida pelo heme a heme oxigenase 1 (HO-
1) utiliza o oxigeacutenio molecular e o NADPH para clivar o heme em ferro monoacutexido de
carbono e biliverdina O ferro proveniente desta reciclagem de hemaacutecias sai dos
macroacutefagos por mecanismos semelhantes aos que se verificam na absorccedilatildeo intestinal
com a intervenccedilatildeo da ferroportina e uma oxidase neste caso a ceruloplasmina A
transferrina volta entatildeo a exercer as suas funccedilotildees de transporte sendo a maioria do
ferro destinado agrave eritropoiese(17)
Atendendo agrave complexidade do percurso normal do ferro no corpo e ao facto de
o ser humano natildeo ter um sistema que regule a sua excreccedilatildeo torna-se imprescindiacutevel
que o organismo tenha capacidade de controlar os niacuteveis de ferro A homeostase deste
micronutriente depende por isso da regulaccedilatildeo da absorccedilatildeo do ferro da dieta ao niacutevel
intestinal por forma a que natildeo se verifique sobrecarga ou deacutefice das reservas de ferro(3)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
19 Mafalda Duque Carrasqueira
4 Intoxicaccedilotildees por ferro
41 Como acontecem
Tal como foi referido anteriormente o ferro eacute um elemento essencial agrave vida A
grande maioria das ceacutelulas utiliza o ferro como cofator para processos bioquiacutemicos
como o transporte de oxigeacutenio o metabolismo energeacutetico e a siacutentese de DNA(2) Ainda
que fundamental quando se verifica uma sobrecarga de ferro o mesmo natildeo eacute eliminado
devido agrave ausecircncia de mecanismos de excreccedilatildeo tornando-se toacutexico por favorecer a
formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de oxigeacutenio que originam danos celulares(1819)
Os sintomas da sobrecarga de ferro incluem lesotildees gastrointestinais devido ao
efeito corrosivo dos sais de ferro acidose metaboacutelica coagulopatias hipotensatildeo e
falecircncia multiorgacircnica(20)
A sobrecarga ocorre pela acumulaccedilatildeo excessiva de ferro nos oacutergatildeos
particularmente no coraccedilatildeo e no fiacutegado sendo que a formaccedilatildeo de ROS provoca a longo
prazo danos tecidulares e falecircncia orgacircnica As siacutendromes relacionadas com o excesso
de ferro podem advir de defeitos geneacuteticos relacionados com a ausecircncia de regulaccedilatildeo
intestinal da absorccedilatildeo nomeadamente na hemocromatose hereditaacuteria Outra causa
possiacutevel mas menos frequente satildeo as siacutendromes secundaacuterias que ocorrem devido a
transfusotildees sanguiacuteneas sucessivas ou ao excesso de aporte na dieta(21)
A hemocromatose hereditaacuteria eacute uma doenccedila geneacutetica caracterizada pela
deficiecircncia total ou parcial de hepcidina e estima-se que afete uma em cada duzentas
pessoas Eacute uma doenccedila autossoacutemica recessiva provocada primariamente por uma
mutaccedilatildeo no gene HFE que leva a uma hiperabsorccedilatildeo a niacutevel intestinal do ferro
proveniente da dieta Atualmente estatildeo jaacute identificados outros genes intervenientes na
regulaccedilatildeo dos niacuteveis de ferro o que demonstra a complexidade da regulaccedilatildeo da
hepcidina levada a cabo por um conjunto de proteiacutenas A absorccedilatildeo em demasia de ferro
nos enteroacutecitos leva posteriormente agrave passagem de quantidades excessivas para o
plasma e consequentemente agrave saturaccedilatildeo da transferrina Assim as quantidades de ferro
natildeo ligado agrave transferrina aumentam no sangue e atraveacutes de transportadores alternativos
acumulam-se noutros tecidos nomeadamente em hepatoacutecitos e mioacutecitos cardiacuteacos
Como consequecircncia desta desregulaccedilatildeo da homeostase do ferro a produccedilatildeo de
espeacutecies reativas de oxigeacutenio aumenta levando a danos celulares proporcionais agrave
gravidade da deficiecircncia em hepcidina que progressivamente causam danos no fiacutegado
coraccedilatildeo e glacircndulas endoacutecrinas que satildeo potencializados por fatores geneacuteticos e
ambientais A hemocromatose hereditaacuteria estaacute classificada em cinco tipos sendo o mais
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
20 Mafalda Duque Carrasqueira
comum o tipo I (ou claacutessico) causado por mutaccedilotildees no gene HFE que preserva
parcialmente a siacutentese de hepcidina(1522)
A hemocromatose secundaacuteria eacute um conceito vasto que abrange todos os casos
de sobrecarga de ferro que natildeo sejam diretamente relacionados com um distuacuterbio
primaacuterio e hereditaacuterio do metabolismo de ferro(23)
Satildeo vaacuterias as patologias que conduzem ao excesso de ferro no organismo
relacionadas com a eritropoiese ineficaz doenccedilas hepaacuteticas croacutenicas e administraccedilatildeo
parenteacuterica ou ingestatildeo de quantidades excessivas de ferro(24)
A talasseacutemia e as siacutendromes mielosdisplaacutesicas satildeo patologias relacionadas com
a ineficaacutecia da eritropoiese pelo que o seu tratamento implica o recurso a transfusotildees
sanguiacuteneas sucessivas A talasseacutemia eacute a doenccedila mais relevante quando se fala de
hemocromatose secundaacuteria uma vez que doentes homozigoacuteticos que natildeo satildeo
submetidos a terapecircutica de quelaccedilatildeo intensiva morrem na terceira deacutecada de vida
devido a falecircncia cardiacuteaca por deposiccedilatildeo de ferro no miocaacuterdio(23)
As talasseacutemias satildeo um grupo de doenccedilas hereditaacuterias nas quais a produccedilatildeo de
uma ou mais cadeias de globina estaacute diminuiacuteda ou eacute inexistente(25) As formas major
da doenccedila dividem-se em α-talasseacutemia e β-talasseacutemia dependendo se o defeito ocorre
na produccedilatildeo de α ou β globina respetivamente(24)
A β-talasseacutemia eacute caracterizada por uma anemia hemoliacutetica croacutenica uma vez que
a produccedilatildeo de β-globina estaacute ausente Como tal os doentes sofrem de anemia severa
e necessitam de transfusotildees sucessivas de eritroacutecitos para que os niacuteveis de
hemoglobina possam aumentar Atualmente sabe-se tambeacutem que os doentes
talasseacutemicos absorvem entre 3 a 4 vezes mais ferro a niacutevel intestinal numa tentativa de
compensar as deficiecircncias a niacutevel da eritropoiese Este processo eacute regulado pela
downregulation da hepcidina e upregulation da ferroportina Se para aleacutem disto se
considerar que cada transfusatildeo necessaacuteria agrave sobrevivecircncia destes doentes implica um
aporte extra de ferro entre 200 a 250 mg e for tido em conta a ausecircncia de mecanismos
de excreccedilatildeo de ferro torna-se evidente a existecircncia de hemocromatose secundaacuteria
nestes doentes(2425)
As siacutendromes mielodisplaacutesicas satildeo doenccedilas relacionadas com ceacutelulas clonais
hematopoieacuteticas que apresentam citopeacutenias displasia celular e uma predisposiccedilatildeo ao
desenvolvimento de leucemias Uma vez que as ceacutelulas hematopoieacuteticas satildeo
insuficientes e anormais o tratamento consiste na administraccedilatildeo de fatores de
crescimento hematopoieacuteticos e transfusotildees sanguiacuteneas regulares Estes doentes
desenvolvem hemocromatoses secundaacuterias associadas a transfusotildees e como tal
necessitam de fazer terapecircuticas de quelaccedilatildeo para a remoccedilatildeo do excesso de ferro do
organismo(26)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
21 Mafalda Duque Carrasqueira
Aleacutem das patologias jaacute referidas agraves quais se associa a hemocromatose
secundaacuteria existem outras nas quais haacute sobrecarga de ferro Relativamente agraves
patologias congeacutenitas destacam-se outros tipos de talasseacutemias como a anemia
falciforme deficiecircncias em piruvato cinase anemia deseritropoieacutetica congeacutenita
esferocitose hereditaacuteria e anemia sideroblaacutestica relacionada com o cromossoma X
Outras doenccedilas adquiridas que podem levar agrave acumulaccedilatildeo de ferro resultante de
transfusotildees satildeo a anemia sideroblaacutestica idiopaacutetica e a osteomielofibrose(23)
42 Consequecircncias das intoxicaccedilotildees por ferro
A sobrecarga de ferro estaacute associada a vaacuterias patologias nomeadamente
hepaacuteticas e cardiacuteacas como jaacute foi referido e para aleacutem dessas cancro doenccedilas
neurodegenerativas e distuacuterbios imunitaacuterios(27)
A sobrecarga de ferro pode tambeacutem trazer outras consequecircncias como
artropatia hiperpigmentaccedilatildeo e hipertensatildeo pulmonar(28)
421 Formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de oxigeacutenio
Quando existem quantidades excessivas de ferro em circulaccedilatildeo a transferrina
fica saturada e comeccedila a surgir no sangue ferro natildeo ligado a proteiacutenas que fica
disponiacutevel para participar em reaccedilotildees redox com aumento da produccedilatildeo de espeacutecies
reativas de oxigeacutenio (ROS)(7)
As espeacutecies reativas de oxigeacutenio comuns satildeo os radicais superoacutexido (O2-)
hidroxilo (OH) alcoxil (RO) oacutexido niacutetrico (NO) e hidroperoacutexilo (HO2) Sucintamente
quando um eletratildeo eacute adicionado agrave moleacutecula de O2 eacute produzido um radical superoacutexido
que com a adiccedilatildeo de um segundo eletratildeo gera o iatildeo peroacutexido (O22-) A pH fisioloacutegico de
74 este iatildeo liga-se a dois prototildees originado uma moleacutecula de peroacutexido de hidrogeacutenio
(H2O2) Aleacutem de poder ser formado por fissatildeo hemoliacutetica o radical hidroxilo pode ser
produzido atraveacutes da reacccedilatildeo de Fenton Na reaccedilatildeo de Fenton o Fe2+ reage com o H2O2
dando origem ao Fe3+ e ao aniatildeo e ao radical hidroxilo Por sua vez o Fe3+ pode ser
reduzido pelo O2- reaccedilatildeo pela qual se obteacutem o ferro reduzido Fe2+ e a moleacutecula de
oxigeacutenio Estas reaccedilotildees resultam na formaccedilatildeo da reaccedilatildeo de Haber-Weiss na qual o
peroacutexido de hidrogeacutenio e o superoacutexido reagem na presenccedila de quantidades cataliacuteticas
de ferro e da qual se obteacutem a moleacutecula de oxigeacutenio e o radical e aniatildeo hidroxilo (Tabela
421-1)(18)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
22 Mafalda Duque Carrasqueira
Formaccedilatildeo do radical superoacutexido (O2-) O2 + eminusrarr O2
bullminus
Formaccedilatildeo do iatildeo peroacutexido (O22-) O2
bullminus + eminusrarr O22-
Formaccedilatildeo de H2O2 O22- + 2H+rarr H2O2
Reaccedilatildeo de Fenton Fe2+ + H2O2 rarr Fe3+ + OHminus + OHbull
Formaccedilatildeo do Fe2+ Fe3+ +O2bullminusrarr Fe2+ + O2
Reaccedilatildeo de Haber-Weiss O2
bullminus + H2O2 119891119890119903119903119900rarr O2 + OHminus + OHbull
Tabela 421-1 Siacutentese das reaccedilotildees que ocorrem na formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de oxigeacutenio Adaptado das referecircncias (1824)
Apesar de existir sempre uma produccedilatildeo celular basal de ROS devido agraves funccedilotildees
metaboacutelicas mitocondriais e de outros organelos quando se verificam concentraccedilotildees
demasiado elevadas de ferro no sangue ocorre um aumento da formaccedilatildeo de espeacutecies
reativas de oxigeacutenio pelas reaccedilotildees acima referidas(15) Em indiviacuteduos sem sobrecarga
de ferro a formaccedilatildeo de ROS eacute limitada por mecanismos antioxidantes atraveacutes de
enzimas como a SOD e a catalase(7) Quando existe demasiado ferro a produccedilatildeo de
ROS excede a capacidade de defesa antioxidante e uma vez formadas as espeacutecies
reativas de oxigeacutenio causam lesotildees celulares como a oxidaccedilatildeo de accediluacutecares liacutepidos e
proteiacutenas e danos a niacutevel do DNA(719)
O oacutergatildeo mais suscetiacutevel agraves intoxicaccedilotildees por ferro eacute o fiacutegado com a ocorrecircncia
de fibrose cirrose e carcinoma hepatocelular Sabe-se que elevadas concentraccedilotildees de
ferro aumentam a morte de hepatoacutecitos e ativam as ceacutelulas de Kupffer e as ceacutelulas
estreladas Nas ceacutelulas de Kupffer os ROS ativam uma cascata inflamatoacuteria que pode
levar a resistecircncia hepaacutetica agrave insulina levando agrave hipergliceacutemia em doentes com diabetes
tipo II(15)
Doentes sujeitos a transfusotildees sanguiacuteneas croacutenicas como no caso da β-
talasseacutemia sofrem complicaccedilotildees cardiacuteacas associadas ao tratamento A deposiccedilatildeo
progressiva de ferro no miocaacuterdio leva a hemossiderose cardiacuteaca e sem tratamento com
quelantes desenvolve-se cardiomiopatia associada ao excesso de ferro Estes doentes
podem desenvolver pericardite arritmias ventriculares e supraventriculares e falecircncia
cardiacuteaca(29)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
23 Mafalda Duque Carrasqueira
422 Doenccedilas neurodegenerativas
O ferro eacute essencial ao normal funcionamento do ceacuterebro sendo interveniente no
desenvolvimento neuronal do embriatildeo no desenvolvimento da mielina na siacutentese e
metabolismo de neurotransmissores e na fosforilaccedilatildeo oxidativa e produccedilatildeo de ATP(30)
As doenccedilas neurodegenerativas satildeo definidas como um conjunto de patologias
que tecircm caracteriacutesticas e padrotildees moleculares semelhantes e satildeo caracterizadas pela
acumulaccedilatildeo anormal de proteiacutenas e degeneraccedilatildeo neuronal(31)
Atualmente vistas como um problema mundial de sauacutede as doenccedilas
neurodegenerativas mais comuns satildeo as doenccedilas de Alzheimer Parkinson e
Huntington e a esclerose lateral amiotroacutefica Estas doenccedilas tecircm assim em comum
reaccedilotildees de oxidaccedilatildeo de metais atraveacutes da reaccedilatildeo de Fenton o que leva agrave progressatildeo
neurodegenerativa(32)
O mecanismo de penetraccedilatildeo do ferro no ceacuterebro atraveacutes da barreira
hematoencefaacutelica natildeo estaacute claramente definido mas apoacutes a passagem o ferro liga-se agrave
transferrina produzida pelos oligodendroacutecitos e ceacutelulas epiteliais do plexo coroide que
ficam saturadas Assim quando presente em excesso o ferro liga-se a outras moleacuteculas
como o citrato ou o aacutecido ascoacuterbico(30)
Atualmente eacute clara a relaccedilatildeo entre as doenccedilas neurodegenerativas e a
associaccedilatildeo de agregados de proteiacutenas na qual o ferro eacute um dos metais envolvidos
existindo uma associaccedilatildeo entre a agregaccedilatildeo proteica e os danos oxidativos Sabe-se
tambeacutem que ocorre envolvimento de fatores geneacuteticos visto que se verificam mutaccedilotildees
a niacutevel dos genes que codificam as proteiacutenas de agregaccedilatildeo como o peacuteptido β-amiloacuteide
e a α-sinonucleina diretamente intervenientes nas doenccedilas de Alzheimer e Parkinson
respetivamente(33)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
24 Mafalda Duque Carrasqueira
5 Agentes quelantes
51 O que satildeo
Com o passar dos anos tecircm-se tornado mais evidente os efeitos nefastos da
sobrecarga de ferro pelo que a utilizaccedilatildeo de quelantes tem vindo a aumentar na praacutetica
cliacutenica A necessidade deste tipo de terapecircuticas potenciou a investigaccedilatildeo e o
desenvolvimento de novas alternativas terapecircuticas na tentativa de encontrar um agente
quelante ideal que para jaacute permanece por identificar(18)
Em doentes com beta talasseacutemia major existem evidecircncias de que o iniacutecio de
terapecircuticas quelantes eacute determinante para a sua sobrevivecircncia(6)
Agentes quelantes satildeo compostos orgacircnicos ou inorgacircnicos com capacidade de
se ligarem a iotildees metaacutelicos formando complexos em forma de anel a que chamamos
quelatos Os agentes quelantes integram na sua estrutura aacutetomos doadores que formam
duas ligaccedilotildees covalentes uma ligaccedilatildeo covalente e uma coordenada ou duas ligaccedilotildees
coordenadas no caso dos ligandos bidentados Os aacutetomos de enxofre azoto e oxigeacutenio
funcionam como ligandos quando integram grupos quiacutemicos como -SH -S-S -NH2
=NH -OH entre outros Os ligandos bidentados ou polidentados formam estruturas em
anel que incluem o iatildeo metaacutelico e dois atoacutemos doadores(27)
Figura 51-1 Esquema generalizado dos vaacuterios tipos de ligandos M- Metal D- Aacutetomos doadores Adaptado da referecircncia (27)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
25 Mafalda Duque Carrasqueira
52 Caracteriacutesticas de um agente quelante ideal
As investigaccedilotildees desenvolvidas em torno dos quelantes de ferro tecircm como
objetivo encontrar um quelante com propriedades terapecircuticas que apresente
caracteriacutesticas ideais Como tal tanto o agente quelante como os seus complexos
devem ter um perfil toxicoloacutegico favoraacutevel e apresentar uma estabilidade superior
relativamente aos ligandos endoacutegenos O quelante deve tambeacutem ser seletivo para o
metal a quelatar neste caso o ferro e o potencial redox dos complexos deve ser
adequado(19) A eficaacutecia dos quelantes de ferro utilizados atualmente estaacute limitada pelo
facto de se converterem em metabolitos de glucoronidato tal como acontece com o a
desferroxamina (DFO) e a deferriprona (DFP) que por serem convertidos nestes
metabolitos tecircm a sua eficaacutecia quelante reduzida em menos de 10(31) Os quelantes
ideais natildeo se podem transformar em metabolitos inativos e devem possuir boa
absorccedilatildeo intestinal e biodisponibilidade para atingir os tecidos alvo A troca do ferro
proveniente dos ligandos endoacutegenos para os quelantes deve ser raacutepida e os complexos
formados devem ser facilmente excretaacuteveis sendo que a sua administraccedilatildeo natildeo deve
interferir com a homeostase de outros metais(19) O quelante deve tambeacutem ser soluacutevel
em aacutegua atravessar as membranas celulares competir com os ligandos endoacutegenos e
apresentar a mesma distribuiccedilatildeo que o metal alvo da quelaccedilatildeo(27) Eacute importante que o
quelante seja metabolizado lentamente para que a sua eficaacutecia seja maior e deve
possibilitar uma administraccedilatildeo oral por ser a forma mais barata e coacutemoda para o
doente(18)
53 Mecanismo de accedilatildeo
A terapecircutica de quelaccedilatildeo de ferro eacute utilizada para reduzir a acumulaccedilatildeo deste
metal no organismo numa tentativa de evitar a sua deposiccedilatildeo em oacutergatildeos vitais
nomeadamente o fiacutegado e o coraccedilatildeo(6)
Os quelantes de ferro podem atuar de vaacuterias formas nas pool de ferro consoante
exerccedilam a sua funccedilatildeo diretamente no plasma ou tenham de entrar nas ceacutelulas
Relativamente agrave intervenccedilatildeo no plasma o quelante pode atuar no ferro seacuterico ligado agrave
transferrina ou no ferro natildeo ligado agrave transferrina (NTBI) Quelantes que exercem o seu
efeito por penetraccedilatildeo celular tecircm mecanismos de accedilatildeo com maior complexidade visto
ser necessaacuterio que o complexo formado seja transportado para fora da ceacutelula para ser
excretado Este mecanismo verifica-se quando o quelante atua em situaccedilotildees em que a
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
26 Mafalda Duque Carrasqueira
transferrina estaacute saturada e o ferro em excesso estaacute armazenado na ferritina e na
hemossiderina e quando atua na pool laacutebil de ferro (LPI)(18)
Os quelantes podem ser desenvolvidos para exercerem a sua accedilatildeo sobre a
forma ferrosa Fe(II) ou feacuterrica Fe(III) No entanto e tendo em consideraccedilatildeo a existecircncia
de outros metais divalentes essenciais como o Cu2+ ou o Zn2+ torna-se difiacutecil o
desenvolvimento de agentes quelantes para os catiotildees divalentes Ainda que existam
outros catiotildees trivalentes para aleacutem do Fe3+ tais como o Al3+ e o Ga3+ estes natildeo
desempenham funccedilotildees essenciais ao organismo tornando assim o Fe(III) o melhor alvo
para a terapecircutica de quelaccedilatildeo(18)
A classificaccedilatildeo dos ligandos em termos estruturais eacute definida de acordo com o
nuacutemero de aacutetomos doadores que cada moleacutecula possui para a formaccedilatildeo de ligaccedilotildees O
numero de aneacuteis do complexo estaacute diretamente relacionado com a estabilidade do
mesmo visto que quanto mais aneacuteis o complexo tiver mais estaacutevel seraacute(18)
A eficaacutecia da quelaccedilatildeo depende das caracteriacutesticas quiacutemicas e bioloacutegicas do
metal quelante e organismo(19) Para definirmos a eficaacutecia de um quelante recorremos
ao pFe definido como o logaritmo negativo da concentraccedilatildeo de Fe(III) em soluccedilatildeo Este
paracircmetro eacute calculado a pH fisioloacutegico de 74 quando as concentraccedilotildees de ligando e
ferro satildeo 10-5 M e 10-6 M respetivamente(18)
Existem trecircs fatores determinantes para a difusatildeo de substacircncias atraveacutes das
membranas bioloacutegicas peso molecular lipofilia e carga Lipinski estabeleceu as
condicionantes que definem uma boa absorccedilatildeo sendo elas peso molecular inferior a 500
Dalton log P inferior a 5 e tanto os aacutetomos doadores como aceitadores de hidrogeacutenio
presentes na moleacutecula devem ser inferiores a 10(19)
Os ligandos hexadentados como a DFO mimetizam a accedilatildeo dos sideroacuteforos
naturais e tecircm valores de pFe elevados A pH neutro formam complexos com relaccedilatildeo
estequiomeacutetrica de 11 nos quais o ferro fica hexacoordenado Estes apresentam alta
afinidade e seletividade para o Fe(III) sendo que a principal limitaccedilatildeo eacute o facto de terem
um peso molecular demasiado elevado para possibilitar uma administraccedilatildeo por via oral
Relativamente agrave quelaccedilatildeo do ferro os ligandos tridentados e bidentados assumem um
papel mais relevante por terem pesos moleculares mais baixos e por permitirem a
saturaccedilatildeo das esferas de coordenaccedilatildeo(18)
Para a administraccedilatildeo de quelantes de ferro devem ser asseguradas certas
condiccedilotildees como a eficaacutecia a toxicidade o custo e o meacutetodo de administraccedilatildeo de modo
a assegurar uma maior adesatildeo por parte dos doentes Para a introduccedilatildeo de um novo
faacutermaco quelante no mercado eacute necessaacuterio que este satisfaccedila as exigecircncias dos
ensaios cliacutenicos de fase I e II a que eacute submetido e nos quais se assegura que o faacutermaco
tem atividade e natildeo demonstra propriedades toacutexicas O novo quelante deve natildeo se
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
27 Mafalda Duque Carrasqueira
revelar inferior agraves alternativas terapecircuticas existentes no mercado (ensaio cliacutenico de
Fase III)(34)
54 Vantagens e desvantagens da terapecircutica de quelaccedilatildeo
Como jaacute foi referido a terapecircutica de quelaccedilatildeo eacute essencial para doentes com
hemocromatose hereditaacuteria β-talasseacutemia e outras patologias em que se verifique uma
sobrecarga de ferro(27)
A terapecircutica de quelaccedilatildeo apresenta bastantes benefiacutecios por ser eficaz no caso
de intoxicaccedilotildees agudas por metais e por formar complexos natildeo toacutexicos Para aleacutem disso
tem a capacidade de remover os metais dos tecidos moles e atualmente existem
disponiacuteveis formas farmacecircuticas orais(27)
No entanto ainda apresenta muitas desvantagens associadas como a
redistribuiccedilatildeo do metal a quelatar e a interferecircncia com outros metais essenciais que
natildeo estatildeo presentes em excesso Existem quelantes que natildeo conseguem remover o
metal a niacutevel intracelular e para aleacutem disso estes faacutermacos ainda tecircm muitos efeitos
indesejaacuteveis associados Entre os efeitos secundaacuterios mais comuns da terapecircutica de
quelaccedilatildeo estatildeo a hepatotoxicidade e nefrotoxicidade naacuteuseas cefaleias e aumento da
pressatildeo arterial(27)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
28 Mafalda Duque Carrasqueira
6 Quelantes utilizados atualmente no tratamento de
intoxicaccedilotildees por ferro
61 Desferroxamina
A desferroxamina (DFO) eacute um sideroacuteforo tris-hidroxamato bacteriano que
durante as uacuteltimas deacutecadas foi o uacutenico quelante de ferro disponiacutevel para o tratamento
de sobrecarga de ferro (Figura 61-1)(7)
(35)
Eacute um agente promotor de crescimento secretado pelo Streptomyces pilosus que
apresenta uma elevada seletividade para o Fe(III) contrariamente a outros iotildees
metaacutelicos presentes nos fluiacutedos bioloacutegicos tais como zinco(II) caacutelcio(II) e magneacutesio(II)
(Figura 61-2)(36) Ainda que com muitas limitaccedilotildees a DFO mudou drasticamente a
esperanccedila meacutedia de vida e a qualidade da mesma nos doentes submetidos agrave
terapecircutica(19) Eacute um quelante hexadentado que forma complexos de elevada
estabilidade com o Fe(III)(34)
Figura 61-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante hexadentado de ferro (37)
Figura 61-1 Estrutura quiacutemica da Desferroxamina (35)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
29 Mafalda Duque Carrasqueira
A DFO foi desenvolvida e patenteada pela Ciba-Geigy no iniacutecio dos anos 60 com
indicaccedilatildeo terapecircutica para o tratamento de sobredosagem de ferro e durante muitos
anos foi considerada o gold standart da terapecircutica de quelaccedilatildeo do ferro(34)
O Desferal designaccedilatildeo comercial da desferroxamina obteve a primeira AIM em
Portugal em 1964 e a aprovaccedilatildeo pela FDA em 1968(3438)
O faacutermaco existe sobre a forma de poacute para soluccedilatildeo injetaacutevel e apresenta-se
como um liofilizado branco(38) Eacute soluacutevel em aacutegua e ligeiramente soluacutevel em metanol
apresentando um peso molecular de 65679 Da o que faz com que a administraccedilatildeo por
via oral natildeo seja possiacutevel(39)
611 Mecanismo de accedilatildeo
A DFO eacute um quelante hexadentado e forma complexos com uma estequiometria
de 11 com o iatildeo Fe3+ ou com o iatildeo Al3+ Este quelante protege completamente a
superfiacutecie do Fe(III) com a formaccedilatildeo do complexo evitando assim as reaccedilotildees
radicalares catalizadas por este iatildeo (Figura 611-1)(46)
Figura 611-1 Estrutura do complexo Ferrioxamina (40)
A afinidade da desferroxamina para os iotildees divalentes nomeadamente Fe2+
Cu2+ Zn2+ e Ca2+ eacute menor quando comparada com os iotildees trivalentes(38) A DFO tem
a capacidade de reter o ferro livre plasmaacutetico ou celular com formaccedilatildeo do complexo
ferrioxamina (FO) A quelaccedilatildeo do ferro(III) pela desferroxamina ocorre por vaacuterios
mecanismos O ferro proveniente da eritrofagocitose eacute libertado pelo retiacuteculo
endoplasmaacutetico dos macroacutefagos e precipita na presenccedila da DFO sendo rapidamente
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
30 Mafalda Duque Carrasqueira
excretado na urina A DFO que natildeo se coordene ao ferro eacute internalizada pelas ceacutelulas
do parecircnquima hepaacutetico ligando-se ao ferro hepaacutetico em excesso que eacute posteriormente
excretado na biacutelis(6) Apesar da moleacutecula de DFO ter peso molecular elevado e ser
bastante hidrofiacutelica entra no fiacutegado atraveacutes de transporte facilitado(36) No coraccedilatildeo a
DFO tem uma accedilatildeo mais direta visto que absorve diretamente o ferro acumulado nas
ceacutelulas musculares cardiacuteacas(6)
A DFO consegue formar complexos com o ferro da ferritina e hemossiderina mas
natildeo com o da transferrina No entanto natildeo tem capacidade para se coordenar com o
ferro presente nos citocromos e na hemoglobina Para aleacutem disso a DFO natildeo interfere
na excreccedilatildeo de eletroacutelitos nem de outros iotildees metaacutelicos vestigiais(39)
Caso seja utilizada para quelatar o Al3+ o complexo formado designa-se por
aluminoxamina (AlO)(38)
612 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
Em indiviacuteduos saudaacuteveis a DFO eacute fracamente absorvida no trato gastrointestinal
mas apoacutes administraccedilatildeo intramuscular em boacutelus ou perfusatildeo subcutacircnea eacute rapidamente
absorvida A biodisponibilidade absoluta eacute inferior a 2 quando se administra oralmente
um grama de DFO Em doentes que faccedilam diaacutelise peritoneal o quelante eacute colocado na
soluccedilatildeo de diaacutelise para permitir a sua absorccedilatildeo(3839)
Relativamente agrave distribuiccedilatildeo sabe-se que ao ser administrada via IM numa
concentraccedilatildeo de 10 mgkg se obteacutem apoacutes 30 minutos uma concentraccedilatildeo plasmaacutetica de
87 μgmL sendo que apoacutes uma hora esse valor descresce para 23 μgmL Caso a
administraccedilatildeo seja feita em perfusatildeo IV de 29 mgkg com duraccedilatildeo de 2 horas a
concentraccedilatildeo meacutedia atingida no estado de equiliacutebrio eacute de 19 μgmL A distribuiccedilatildeo eacute
muito raacutepida com uma semi-vida de distribuiccedilatildeo meacutedia de 04h A ligaccedilatildeo in vitro do
faacutermaco agraves proteiacutenas eacute inferior a 10(3839)
A DFO eacute metabolizada por reaccedilotildees de transaminaccedilatildeo oxidaccedilatildeo β-oxidaccedilatildeo
descarboxilaccedilatildeo e N-hidroxilaccedilatildeo originando quatro metabolitos Tanto o faacutermaco como
o complexo tecircm eliminaccedilatildeo bifaacutesica quando satildeo administrados via IM Seis horas apoacutes
a injeccedilatildeo 22 da dose administrada aparece na urina sob a forma de DFO e 1 sob
forma de FO(3839)
Relativamente agrave farmacocineacutetica em doentes com hemocromatose sabe-se que
apoacutes injeccedilatildeo IM da mesma dose de 10 mgkg os niacuteveis plasmaacuteticos ao fim de uma hora
satildeo 39 μgmL para a DFO e 96 μgmL para a FO sendo a sua semi-vida de eliminaccedilatildeo
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
31 Mafalda Duque Carrasqueira
de 56 e 46 horas respetivamente Seis horas apoacutes a administraccedilatildeo 17 da dose eacute
excretada na urina sob a forma de DFO e 12 sob a forma de FO(3839)
Num estudo com doentes com talasseacutemia apoacutes perfusatildeo contiacutenua de 50
mgkg24h a concentraccedilatildeo plasmaacutetica em estado estacionaacuterio foi de 41 μgmL O
volume de distribuiccedilatildeo no estado de equiliacutebrio foi 135 Lkg e a depuraccedilatildeo plasmaacutetica
05 Lhkg A semi-vida de eliminaccedilatildeo do metabolito foi de 13h(3839)
Em doentes sujeitos a diaacutelise aos quais se administre por perfusatildeo uma dose de
40 mgkg durante 1 hora atinge-se uma concentraccedilatildeo plasmaacutetica de 825 μgml no final
da perfusatildeo quando a mesma for feita entre sessotildees de diaacutelise sendo que quando
administrada durante a diaacutelise a concentraccedilatildeo plasmaacutetica eacute menor(38)
613 Indicaccedilotildees terapecircuticas
O objetivo principal da terapecircutica de quelaccedilatildeo no tratamento da sobrecarga de
ferro em doentes controlados eacute manter o equiliacutebrio e prevenir a hemossiderose enquanto
nos doentes onde jaacute se verifica essa sobrecarga o objetivo passa por alcanccedilar um
equiliacutebrio negativo de ferro para reduzir as suas reservas corporais e evitar a
toxicidade(38) A DFO estaacute indicada para o tratamento de intoxicaccedilatildeo aguda por ferro e
em monoterapia no tratamento de sobrecarga de ferro inerente a vaacuterias patologias Pode
ser utilizada em casos de hemossiderose transfusional provocada por talasseacutemia major
anemia sideroblaacutestica e outras anemias croacutenicas(38) Natildeo estaacute indicada no tratamento
de hemocromatose primaacuteria uma vez que a flebotomia eacute o meacutetodo terapecircutico de
escolha para a remoccedilatildeo do excesso de ferro exceto em doentes nos quais as
perturbaccedilotildees concomitantes agrave patologia contra-indiquem a flebotomia(3839)
Relativamente ao tratamento de intoxicaccedilotildees agudas por ferro a DFO natildeo atua como
substituto das medidas standard para o tratamento destas ocorrecircncias mas sim como
adjuvante sendo que se recorre agrave induccedilatildeo da emese e lavagem gaacutestrica entre
outras(39)
614 Posologia
No tratamento de sobrecarga de ferro croacutenica a DFO pode ser administrada de
forma subcutacircnea intravenosa ou intramuscular(39) Tanto o modo de administraccedilatildeo
como a posologia podem ser adaptadas a cada indiviacuteduo consoante a gravidade da
sobrecarga de ferro No caso dos adultos a dose diaacuteria de desferroxamina varia entre
os 20 e os 60 mgkg de peso corporal sendo a dose meacutedia diaacuteria de 50 mgkgdia a
qual natildeo deve ser excedida A terapecircutica com DFO deve ser iniciada apoacutes as primeiras
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
32 Mafalda Duque Carrasqueira
10 a 20 transfusotildees ou quando as evidecircncias cliacutenicas revelarem um niacutevel seacuterico de
ferritina igual ou superior a 1000 ngmL Se os niacuteveis forem inferiores a este valor a
desferroxamina torna-se toacutexica e pode implicar a diminuiccedilatildeo da dose semanal(38)
Em crianccedilas com idade inferior a 3 anos e devido agrave interferecircncia do desferal com
o crescimento o mesmo deve ser monitorizado e a dose meacutedia diaacuteria natildeo deve exceder
os 40 mgkg(38)
Em doentes idosos as doses a serem administradas devem manter-se no
intervalo inferior aconselhado agrave posologia nos adultos visto que apresentam decliacutenio
das funccedilotildees orgacircnicas e podem estar polimedicados(38)
Caso se recorra agrave via subcutacircnea deve ser administrada lentamente uma dose
entre 20-40 mgkgdia 5 a 7 vezes por semana recorrendo a uma bomba portaacutetil que
administre continuamente o faacutermaco(38)
A perfusatildeo intravenosa pode ser contiacutenua ou ser administrada durante as
transfusotildees sanguiacuteneas As doses standart satildeo 20-40 mgkgdia e 40-50 mgkgdia para
crianccedilas e adultos respetivamente e a taxa de perfusatildeo natildeo deve exceder 15 mgkgh
Esta via de administraccedilatildeo estaacute indicada para doentes que natildeo consigam manter
administraccedilotildees subcutacircneas e que sofram de problemas cardiacuteacos associados agrave
sobrecarga de ferro Ainda que fazer a perfusatildeo do faacutermaco no mesmo dia da transfusatildeo
seja vantajoso para os doentes por natildeo implicar inconveniecircncia adicional e poder ajudar
a melhorar a compliance terapecircutica a mesma apresenta vaacuterias limitaccedilotildees A
administraccedilatildeo concomitante do faacutermaco e do sangue pode ainda conduzir a erros de
interpretaccedilatildeo dos efeitos secundaacuterios tais como rash anafilaxia e hipotensatildeo(3839)
Apesar de ser preferiacutevel a administraccedilatildeo por via subcutacircnea por demostrar uma
melhor eficaacutecia terapecircutica caso o doente natildeo seja elegiacutevel para esta praacutetica pode
recorrer-se agrave administraccedilatildeo intramuscular sendo a dose diaacuteria entre 500 a 1000 mg
(3839)
615 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
A terapecircutica com DFO estaacute contraindicada em doentes que revelem
hipersensibilidade agrave substacircncia ativa e em doentes com insuficiecircncia renal grave ou
anuacuteria uma vez que tanto a DFO como a FO satildeo eliminados por via renal Em casos de
insuficiecircncia renal aguda deve ser feita monitorizaccedilatildeo A sobrecarga de ferro estaacute
associada ao deacutefice de vitamina C visto que a mesma eacute oxidada pelo ferro pelo que a
administraccedilatildeo de suplementos de vitamina C eacute adjuvante da terapecircutica com quelantes
Aleacutem disso sabe-se que a vitamina C aumenta a eficaacutecia da terapecircutica de quelaccedilatildeo
desde que administrada na dose correta uma vez que existe o risco de desencadear
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
33 Mafalda Duque Carrasqueira
insuficiecircncia cardiacuteaca pelo que os doentes satildeo sujeitos a monitorizaccedilatildeo frequente da
funccedilatildeo cardiacuteaca(3839)
Relativamente agraves interaccedilotildees medicamentosas eacute importante referir que o
tratamento concomitante de desferal interage com a proclorperazina e que os
resultados de exames de imagiologia efetuados com gaacutelio-67 podem apresentar
resultados alterados devido agrave formaccedilatildeo de um complexo entre a DFO e o gaacutelio o qual
eacute rapidamente excretado pela urina(38)
616 Efeitos indesejaacuteveis
Existem numerosos efeitos adversos associados agrave terapecircutica de quelaccedilatildeo com
desferroxamina As reaccedilotildees adversas mais frequentes ainda que com diferentes niacuteveis
de incidecircncia estatildeo relacionadas com o sistema nervoso gastrointestinal afeccedilotildees do
ouvido doenccedilas cutacircneas e subcutacircneas doenccedilas musculoesqueleacuteticas e alteraccedilotildees
no local de administraccedilatildeo que podem ser acompanhadas por reaccedilotildees sisteacutemicas(38)
Assim satildeo inerentes agrave terapecircutica a ocorrecircncia de cefaleias surdez
neurosensorial e zumbidos asma naacuteuseas voacutemitos e dor abdominal e urticaacuteria A
artralgia e mialgia satildeo tambeacutem reaccedilotildees muito frequentes associadas ao faacutermaco
podendo ocorrer atraso no crescimento e doenccedilas oacutesseas em doentes jovens
submetidos a altas doses terapecircuticas(38)
Para informaccedilatildeo mais detalhada dos efeitos secundaacuterios observados com a
terapecircutica com desferal e respetivas frequecircncias pode ser consultado o anexo A1
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
34 Mafalda Duque Carrasqueira
62 Deferriprona (12-dimetil-3-hidroxi-4-piridinona)
Os elevados custos de produccedilatildeo e a baixa adesatildeo terapecircutica dos doentes
relativamente agrave desferroxamina levaram agrave necessidade de desenvolver agentes
quelantes de ferro que demonstrassem atividade oral A primeira classe terapecircutica a
surgir foram os anaacutelogos da 34-hidroxipiridinona nos quais se inclui a deferriprona
(DFP) (Figura 62-1)(34)
Figura 62-1 Estrutura quiacutemica da Deferriprona (41)
Este quelante foi desenvolvido na Universidade de Essex sendo utilizado na
Iacutendia desde 1994(42) Em Portugal a primeira Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado
data de 1999 sendo comercializado sob a designaccedilatildeo de Ferriprox e obteve aprovaccedilatildeo
da FDA em 2011(4344)
A deferriprona eacute um quelante bidentado que forma complexos estaacuteveis e neutros
com o Fe3+ numa estequiometria 31 a pH fisioloacutegico (Figura 62-2) O complexo
apresenta um peso molecular de 470 Da eacute soluacutevel em aacutegua e por ser neutro consegue
atravessar as membranas por difusatildeo natildeo facilitada incluindo a barreira
hematoencefaacutelica(33)
Figura 62-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante bidentado de ferro (37)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
35 Mafalda Duque Carrasqueira
Aleacutem da sua atividade como quelante de ferro sabe-se que a DFP tem
potencialidades que permitem utilizaacute-la futuramente no tratamento de outras doenccedilas
como a ataxia de Friedreich a doenccedila renal e o cancro da proacutestata ainda que para jaacute
natildeo constem das indicaccedilotildees terapecircuticas do faacutermaco(45)
O faacutermaco existe na forma de comprimidos revestidos por peliacutecula em duas
dosagens distintas (500 mg e 1000 mg) e como soluccedilatildeo oral de 100 mgmL(43)
621 Mecanismo de accedilatildeo
Os complexos formados entre a deferriprona e o ferro satildeo estaacuteveis numa gama
vasta de pH sendo a afinidade do faacutermaco significativamente menor para outros iotildees
metaacutelicos como o cobre(II) o alumiacutenio(III) ou o zinco(II)(46) Sabe-se que
contrariamente agrave DFO a deferriprona tem a capacidade de remover o ferro armazenado
na ferritina o que se atribuiu ao facto de ser uma moleacutecula de menor dimensatildeo
conseguindo alcanccedilar o nuacutecleo oacutexidofosfato de ferro(III) da ferritina (Figura 621-1)(34)
Visto que a DFP atravessa a membrana celular consegue aceder aos locais de
acumulaccedilatildeo intracelular de ferro nomeadamente as mitococircndrias(45)
Figura 621-1 Complexo formado entre a deferriprona e o ferro(III) (47)
622 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
A deferriprona eacute rapidamente absorvida na parte superior do trato
gastrointestinal sendo que se atinge a concentraccedilatildeo plasmaacutetica maacutexima entre os 45 e
60 minutos caso a administraccedilatildeo seja feita sem alimentos Caso se administre o faacutermaco
concomitantemente com alimentos a sua concentraccedilatildeo maacutexima soacute ocorre passadas
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
36 Mafalda Duque Carrasqueira
duas horas Neste caso a concentraccedilatildeo maacutexima do faacutermaco diminui 38 natildeo sendo no
entanto necessaacuterio ajuste de dose(46)
Em indiviacuteduos com talasseacutemia o faacutermaco apresenta uma distribuiccedilatildeo de 16 Lkg
sendo o tempo de semi-vida de eliminaccedilatildeo entre 15 e 25 horas pelo que se requer a
administraccedilatildeo de muacuteltiplas doses diaacuterias(44)
O metabolismo da DFP ocorre maioritariamente por glucoronizaccedilatildeo com
formaccedilatildeo de 3-O-glucoronido que natildeo se liga ao ferro(4346)
Tanto o complexo como o metabolito satildeo excretados por via urinaacuteria sendo que
mais de 85 da dose inicial eacute recuperada sob a forma de conjugado e somente 4 eacute
excretado sob a forma de complexo(364243)
623 Indicaccedilotildees terapecircuticas
A deferriprona pode ser usada em monoterapia ou em associaccedilatildeo com outro
faacutermaco quelante Nos casos em que a sobrecarga de ferro ocorre devido a talasseacutemia
major a DFP eacute utilizada quando a terapecircutica quelante em curso eacute inadequada ou estaacute
contraindicada Pode tambeacutem ser utilizada em associaccedilatildeo com outro quelante quando
a monoterapia com os quelantes disponiacuteveis natildeo eacute eficaz ou quando os niacuteveis de ferro
necessitam de correccedilatildeo raacutepida(43) A DFP pode ser associada agrave DFO visto que
demonstram efeito aditivo ou sineacutergico e quando administrados concomitantemente o
ferro permuta da DFP para a DFO Esta associaccedilatildeo tem sido utilizada em casos de
sobrecarga transfusional em doentes que apresentam problemas cardiacuteacos que
requerem uma maior remoccedilatildeo de ferro dos mioacutecitos(67)
624 Posologia
A dose diaacuteria de DFP recomendada eacute de 75 mgkg a qual deve ser dividida por
trecircs administraccedilotildees de 25 mgkg sendo a dose maacutexima diaacuteria recomendada de 100
mgkg Tomemos como exemplo um indiviacuteduo com 80 kg ao qual se iria administrar uma
dose diaacuteria total de 6000 mg repartida em 3 tomas diaacuterias de 2000 mg ou seja 2
comprimidos de 1000 mg de cada vez(643) Caso a DFP seja utilizada em associaccedilatildeo
com a DFO a dose padratildeo deve ser mantida Se os niacuteveis de ferritina descerem abaixo
dos 500 μgL natildeo devem ser utilizadas associaccedilotildees de quelantes e deve considerar-se
a interrupccedilatildeo da terapecircutica com deferriprona(43)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
37 Mafalda Duque Carrasqueira
625 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
Estudos realizados em animais natildeo demonstraram alteraccedilotildees na fertilidade No
entanto natildeo haacute dados que revelem seguranccedila na utilizaccedilatildeo do faacutermaco em mulheres
graacutevidas ou a amamentar e aconselha-se agraves mulheres em idade feacutertil que evitem
engravidar visto que o faacutermaco apresenta propriedades clastogeacutenicas e
teratogeacutenicas(43)
A deferriprona natildeo deve ser administrada a doentes que sofram de compromisso
renal ou hepaacutetico visto que o faacutermaco eacute metabolizado pelo fiacutegado e eliminado atraveacutes
dos rins e caso os niacuteveis de ALT seacuterica aumentem de forma persistente deve considerar-
se a interrupccedilatildeo da terapecircutica com DFP Uma vez que estaacute associado ao faacutermaco
neutropenia e agranulocitose natildeo deve existir terapecircutica concomitante com faacutermacos
que possam contribuir para o agravamento destas condiccedilotildees e doentes
imunocomprometidos natildeo devem fazer terapecircutica de quelaccedilatildeo com DFP(43)
626 Efeitos indesejaacuteveis
A terapecircutica com deferriprona tem como efeito secundaacuterio a neutropeacutenia
incluindo agranulocitose que eacute considerado o efeito secundaacuterio mais grave associado
ao faacutermaco Assim eacute necessaacuteria uma monitorizaccedilatildeo semanal dos niacuteveis de neutroacutefilos
e caso surjam sintomas de infeccedilatildeo deve ser contactado o meacutedico A descontinuaccedilatildeo
da terapecircutica reverte estas situaccedilotildees ainda que em alguns casos possa ser necessaacuterio
a administraccedilatildeo de fatores de crescimento hematopoieacutetico(4243) Os efeitos
indesejaacuteveis mais frequentes satildeo naacuteuseas voacutemitos dor abdominal e cromatuacuteria Aleacutem
destes efeitos gastrointestinais podem tambeacutem ocorrer diarreias sendo estes mais
frequentes no iniacutecio da terapecircutica podendo ser considerada uma reduccedilatildeo da dose que
deve ser aumentada gradualmente Tambeacutem estatildeo associados ao tratamento com DFP
artralgias aumentos dos niacuteveis seacutericos de enzimas hepaacuteticas e carecircncia de zinco Caso
se verifique uma sobredosagem de deferriprona podem surgir sintomas neuroloacutegicos
que regridem com a descontinuaccedilatildeo da terapecircutica(4346) Estaacute incluiacuteda no anexo A2
uma tabela siacutentese dos efeitos secundaacuterios associados ao faacutermaco
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
38 Mafalda Duque Carrasqueira
63 Deferasirox
Os anaacutelogos bis-hidroxifenil-triazol satildeo compostos recentes utilizados como
quelantes de ferro dos quais faz parte o deferasirox (DFX) que resultou de um programa
de desenvolvimento de novos faacutermacos quelantes tendo sido selecionado de entre 700
compostos estudados como aquele que demonstrou melhor potencial terapecircutico
(Figura 63-1)(3448)
Figura 63-1 Estrutura quimiacuteca do deferasirox (49)
O deferasirox tem o estatuto de medicamento oacuterfatildeo pela FDA por se considerar
que menos de 200 000 pessoas sejam potenciais utilizadores deste faacutermaco nos
Estados Unidos da Ameacuterica(34)
O DFX eacute um ligando tridentado (ONO) altamente seletivo para o ferro sob a
forma de Fe3+ apresentando pouca afinidade para outros iotildees metaacutelicos essenciais
como o cobre(II) e o zinco(II) Forma complexos na estequiometria de 21 (ligandometal)
e tem atividade oral (Figura 63-2)(6)
Figura 63-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante tridentado de ferro (37)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
39 Mafalda Duque Carrasqueira
O DFX eacute comercializado pela Novartis com a designaccedilatildeo comercial de Exjadereg e obteve
Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado em Portugal em 2006 O medicamento estaacute
disponiacutevel em comprimidos revestidos por peliacutecula e em comprimidos dispersiacuteveis de
vaacuterias dosagens(50)
631 Mecanismo de accedilatildeo
O deferasirox eacute um quelante tridentado sendo necessaacuterias duas moleacuteculas do
faacutermaco para formar o complexo uma vez que o ferro(III) tem tendecircncia a fazer seis
ligaccedilotildees com aacutetomos doadores formando assim complexos octaeacutedricos estaacuteveis (Figura
631-1)(51)
Figura 631-1 Complexo formado pelo deferasirox e o ferro(III) (40)
O DFX mobiliza o ferro acumulado nos tecidos para formar complexos soluacuteveis
e estaacuteveis que posteriormente satildeo excretados nas fezes O faacutermaco consegue quelatar
o ferro das ceacutelulas reticuloendoteliais e dos tecidos parenquimatosos e removecirc-lo
diretamente das ceacutelulas miocaacuterdicas(48) Em doentes com β-talasseacutemia major verifica-
se uma diminuiccedilatildeo do ferro hepaacutetico e dos niacuteveis seacutericos de ferritina(21) Os complexos
satildeo removidos atraveacutes do fiacutegado e excretados pela via biliar A remoccedilatildeo do ferro
depende da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de fatores relacionados com o indiviacuteduo da
velocidade de acumulaccedilatildeo e da facilidade de acesso do quelante ao ferro(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
40 Mafalda Duque Carrasqueira
632 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
Os comprimidos revestidos por peliacutecula demonstram uma maior
biodisponibilidade que os comprimidos dispersiacuteveis sendo a biodisponibilidade absoluta
aproximadamente 70 quando comparada com a administraccedilatildeo intravenosa
Considerando a absorccedilatildeo dos comprimidos dispersiacuteveis a concentraccedilatildeo plasmaacutetica
maacutexima eacute atingida apoacutes um intervalo de 15 a 4 horas Uma vez que elevados teores de
gordura tecircm influecircncia na absorccedilatildeo do faacutermaco a sua administraccedilatildeo deve ser feita com
o estocircmago vazio ou apoacutes uma refeiccedilatildeo leve(50) O estado estacionaacuterio eacute atingido apoacutes
trecircs dias de tratamento(48)
O deferasirox liga-se extensamente agraves proteiacutenas plasmaacuteticas particularmente agrave
albumina e o volume de distribuiccedilatildeo eacute de 14 litros(50) O metabolismo do DFX ocorre
por glucoronidaccedilatildeo e os metabolitos satildeo eliminados por excreccedilatildeo biliar sendo possiacutevel
a ocorrecircncia de desconjugaccedilatildeo e consequente reabsorccedilatildeo do faacutermaco por recirculaccedilatildeo
enterohepaacutetica(50) A semi-vida e eliminaccedilatildeo varia entre 12 e 16 horas sendo que tanto
o faacutermaco como os seus metabolitos satildeo eliminados maioritariamente pelas fezes ainda
que ocorra igualmente alguma eliminaccedilatildeo renal(4850)
633 Indicaccedilotildees terapecircuticas
O deferasirox estaacute indicado em situaccedilotildees de sobrecarga croacutenica de ferro devido
a transfusotildees de sangue frequentes em doentes com β-talasseacutemia major com idade
igual ou superior a 6 anos ou quando o tratamento com desferroxamina estaacute
contraindicado ou eacute inadequado Estas situaccedilotildees abrangem doentes pediaacutetricos
submetidos a transfusotildees sanguiacuteneas frequentes e que tenham idades compreendidas
entre os 2 e os 5 anos Doentes adultos e pediaacutetricos com idade superior a 2 anos que
sofram da mesma patologia mas que recebam transfusotildees pouco frequentes ou que
tenham outras anemias tambeacutem tecircm indicaccedilatildeo para fazer tratamento com DFX O
faacutermaco pode tambeacutem ser utilizado no tratamento da sobrecarga de ferro associado a
siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusotildees em doentes com idade igual
ou superior a 10 anos(52)
634 Posologia
A terapecircutica com deferasirox obedece a esquemas terapecircuticos complexos de
acordo com as patologias envolvidas e as concentraccedilotildees de ferritina seacuterica sendo
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
41 Mafalda Duque Carrasqueira
administrado uma vez por dia visto que apresenta um tempo de semi-vida longo
Quando estamos perante uma sobrecarga de ferro transfusional deve iniciar-se o
tratamento com deferasirox apoacutes a transfusatildeo de 20 unidades de concentrado
eritroacutecitaacuterio (CE) ou quando a ferritina seacuterica ultrapassar 1000 μgL A dose inicial
standard eacute de 14 mgkgdia em comprimidos revestidos por peliacutecula e 20 mgkgdia em
comprimidos dispersiacuteveis Esta dose eacute ajustada de acordo com as transfusotildees
realizadas pelos doentes No caso de serem administrados mais de 14 mLkgmecircs de
CE a dose deve ser aumentada para 21 mgkgdia ou 30 mgkgdia em comprimidos
revestidos e dispersiacuteveis respetivamente Caso o nuacutemero de transfusotildees seja inferior
(lt7 mLkgmecircs) a dose administrada deve ser reduzida para 7 mgkgdia ou 10
mgkgdia dependendo da forma farmacecircutica Note-se que a dose administrada de
deferasirox eacute 40 superior caso se utilizem comprimidos dispersiacuteveis em comparaccedilatildeo
com os comprimidos revestidos Os niacuteveis de ferritina seacuterica devem ser monitorizados
mensalmente e os valores devem estar compreendidos entre os 500 e 1000 μgL
podendo a dose de faacutermaco ser ajustada em etapas de 5 a 10 mgkg e adaptados agrave
resposta individual de cada doente Deve considerar-se a interrupccedilatildeo do tratamento
caso a ferritina seacuterica atinja concentraccedilotildees inferiores a 500 μgL No caso do tratamento
de siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusatildeo a terapecircutica com DFX soacute
deve ser iniciada quando a ferritina seacuterica eacute superior a 800 μgL sendo neste caso a
dose inicial de 7 mgkgdia ou de 10 mgkgdia consoante o comprimido seja revestido
por peliacutecula ou dispersiacutevel sendo que nestes casos a terapecircutica deve ser suspensa
quando a concentraccedilatildeo de ferritina seacuterica for inferior a 300 μgL(5052)
635 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
O deferasirox estaacute contraindicado a doentes com hipersensibilidade agrave substacircncia
ativa ou a algum dos excipientes e natildeo deve ser administrado em associaccedilatildeo com outros
quelantes de ferro visto que a seguranccedila das associaccedilotildees farmacoloacutegicas natildeo estaacute
estabelecida(50) O faacutermaco natildeo deve ser administrado a doentes cuja depuraccedilatildeo de
creatinina seja inferior a 60 mLmin e tanto a creatinina seacuterica como a depuraccedilatildeo de
creatinina devem ser monitorizadas A terapecircutica com DFX estaacute associada agrave
deterioraccedilatildeo da funccedilatildeo renal que em alguns casos pode mesmo progredir para
insuficiecircncia renal com necessidade de dialise temporaacuteria ou permanente(5052) No
caso de doentes com compromisso hepaacutetico grave a terapecircutica com DFX natildeo estaacute
recomendada sendo que os valores das transaminases seacutericas bilirrubinas e fosfatase
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
42 Mafalda Duque Carrasqueira
alcalina devem ser monitorizadas por poderem ocorrer elevaccedilotildees nos testes de funccedilatildeo
hepaacutetica e em alguns casos insuficiecircncia hepaacutetica(50)
Aconselha-se precauccedilatildeo na gravidez e amamentaccedilatildeo sendo que o DFX natildeo
deve ser administrado a graacutevidas nem a lactantes uma vez que eacute secretado para o leite
materno e se desconhecem os seus riscos potenciais Sabe-se que o DFX interage com
faacutermacos que satildeo metabolizados a niacutevel hepaacutetico nomeadamente com o midazolam a
repaglinida e a teofilina entre outros Eacute aconselhado que estas associaccedilotildees
terapecircuticas sejam evitadas ou monitorizadas atentamente O deferasirox pode tambeacutem
diminuir a eficaacutecia de contracetivos hormonais pelo que devem ser utilizados meacutetodos
de contraceccedilatildeo adicionais(50)
636 Efeitos indesejaacuteveis
Os efeitos secundaacuterios mais comuns associados agrave terapecircutica com DFX satildeo
dores abdominais naacuteuseas voacutemitos diarreia erupccedilotildees cutacircneas e complicaccedilotildees
oftaacutelmicas sendo que estas reaccedilotildees ocorrem maioritariamente em doentes mais idosos
com predisposiccedilatildeo a siacutendromes mielodisplaacutesicas com problemas hepaacuteticos e com
contagens baixas de plaquetas(6) Tambeacutem se associam problemas hepaacuteticos e renais
agrave terapecircutica com DFX sendo que em crianccedilas e adolescentes pode ocorrer pancreatite
aguda(50)
O deferasirox eacute um faacutermaco sujeito a monitorizaccedilatildeo adicional pelo que devem
ser notificadas ao INFARMED suspeitas de reaccedilotildees adversas para que haja
monitorizaccedilatildeo contiacutenua da relaccedilatildeo benefiacutecio-risco ainda que nem sempre seja possiacutevel
apurar o nexo de causalidade entre o efeito verificado e a exposiccedilatildeo ao faacutermaco(50)
Estas reaccedilotildees adversas e respetivas frequecircncias encontram-se compiladas no anexo
A3
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
43 Mafalda Duque Carrasqueira
7 Agentes quelantes em estudo
Ainda que atualmente estejam disponiacuteveis vaacuterias alternativas terapecircuticas para
o tratamento da sobrecarga de ferro a existecircncia de muitos efeitos adversos associados
agrave terapecircutica com os quelantes orais disponiacuteveis levou agrave necessidade de se procurar
desenvolver novos agentes quelantes(7)
A desferritiocina (DFT) eacute um sideroacuteforo originalmente identificado em 1980 que
atua como quelante tridentado com atividade oral e com elevada afinidade para o
ferro(III) Este quelante apresenta como principal limitaccedilatildeo o facto de levar a alteraccedilotildees
degenerativas no rim apoacutes exposiccedilatildeo prolongada Comeccedilaram entatildeo a ser
desenvolvidos novos compostos anaacutelogos da DFT dos quais se destacou a deferitrina
que se revelou menos toacutexica mantendo contudo a atividade bioloacutegica(18) Este anaacutelogo
tem uma atividade oral elevada e natildeo foram observados efeitos toacutexicos sendo que o
faacutermaco se encontra em ensaios cliacutenicos de fase II(3448) Outro quelante
anaacutelogo da desferritiocina que demonstrou eficaacutecia quando administrado oralmente foi
o 4rsquo-hidroxidesazadesferritiocina (4rsquo-(OH)-DADMDFT) cujos ensaios preacute-cliacutenicos
demonstraram a ausecircncia de efeitos toacutexicos(548)
Outra classe de faacutermacos atualmente em desenvolvimento eacute constituiacuteda pelos
derivados da 2-Piridinacarbaldeiacutedo isonicotinoil hidrazona (HPCIH) que satildeo ligandos
tridentados (NNO) Contrariamente agrave maioria dos quelantes de ferro ateacute agora
investigados para serem usados em terapecircutica estes compostos apresentam afinidade
natildeo para o Fe3+ mas sim para o Fe2+ revelando-se muito eficazes na mobilizaccedilatildeo do
ferro das ceacutelulas evitando tambeacutem que continue a sua acumulaccedilatildeo(34)
O Aacutecido NN-di(2-hidroxibenzil)etilenodiamina-NN-diaceacutetico eacute um quelante
hexadentado sintetizado haacute mais de 39 anos que apesar de formar complexos com
elevada afinidade e seletividade para o Fe3+ revelou pouca atividade quando
administrado oralmente em humanos No entanto mais recentemente verificou-se que
o seu sal monossoacutedico eacute muito eficaz na excreccedilatildeo de ferro(18)
A piridoxal isonicotinil hidrazona (PIH) eacute uma hidrazona aromaacutetica a partir da qual
foram desenvolvidos vaacuterios anaacutelogos(18) A PIH eacute um quelante oral tridentado que se
coordena ao ferro(III) formando um complexo com estrutura octaeacutedrica e que numa
dose de 30 mgkg a ser administrada trecircs vezes por dia conduz a um balanccedilo de ferro
negativo em indiviacuteduos natildeo sujeitos a transfusotildees No entanto em doentes dependentes
de transfusotildees esta dosagem poderaacute natildeo ser suficiente para que se verifique uma
diminuiccedilatildeo consideraacutevel da concentraccedilatildeo de ferro no organismo(48) Os anaacutelogos
desenvolvidos apesar de se terem revelado quelantes pouco eficazes de ferro
demonstraram inibir a produccedilatildeo de ROS e terem propriedades antiproliferativas(18)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
44 Mafalda Duque Carrasqueira
O 40SD02 eacute um faacutermaco resultante da associaccedilatildeo da DFO a um poliacutemero de
amido que revelou aumentar a sua semi-vida e minimizar os efeitos toacutexicos da DFO
Ensaios cliacutenicos revelaram que o faacutermaco eacute seguro eficaz e que promove a excreccedilatildeo
do ferro(18)
Ainda que ao longo dos anos se tenha trabalhado continuamente para o
desenvolvimento e investigaccedilatildeo de novos quelantes de ferro eacute necessaacuterio continuar a
investir nesta aacuterea uma vez que ainda natildeo foi encontrado nenhum faacutermaco que reuacutena
todas as caracteriacutesticas de um agente quelante ideal(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
45 Mafalda Duque Carrasqueira
8 Conclusatildeo
Ainda que o ferro seja um mineral essencial ao funcionamento das ceacutelulas e que
integre muitos processos fisioloacutegicos e metaboacutelicos a sua acumulaccedilatildeo associada a
vaacuterias patologias eacute altamente prejudicial para o corpo humano A ausecircncia de
mecanismos de excreccedilatildeo de ferro tornou necessaacuterio a pesquisa e o desenvolvimento
de faacutermacos capazes de remover o seu excesso
A terapecircutica de quelaccedilatildeo do ferro sofreu avanccedilos consideraacuteveis a partir da
segunda metade do seacuteculo XX com a introduccedilatildeo no mercado da DFO que veio
possibilitar uma terapecircutica para a remoccedilatildeo do excesso de ferro ateacute aqui inexistente
Este faacutermaco possibilitou mudanccedilas draacutesticas na vida dos doentes com hemocromatose
primaacuteria β-talasseacutemia major e outras patologias com sobrecarga de ferro visto ter
aumentado a esperanccedila meacutedia e a qualidade de vida destes doentes Ainda que
continue a ser utilizado na atualidade o facto de ter uma via de administraccedilatildeo pouco
coacutemoda para o doente natildeo contribui para a adesatildeo terapecircutica Este facto levou a que
ao longo dos anos fossem desenvolvidos faacutermacos com atividade oral nomeadamente
a deferriprona e posteriormente o deferasirox Ainda que sejam faacutermacos eficazes a
existecircncia de muitos efeitos secundaacuterios faz com que a busca de um quelante ideal de
ferro se mantenha
Atualmente sabe-se que o ferro tem interferecircncia noutras patologias
especialmente nas doenccedilas neurodegenerativas Sendo estas cada vez mais
prevalentes e encaradas como problemas de sauacutede puacuteblica estatildeo igualmente a ser
conduzidas investigaccedilotildees na tentativa de alargar as indicaccedilotildees terapecircuticas dos
agentes quelantes de ferro agrave prevenccedilatildeo e tratamento das mesmas de entre as quais se
destacam as doenccedilas de Alzheimer e Parkinson
Assim espera-se que no futuro se continue a investigaccedilatildeo e desenvolvimento
de faacutermacos cada vez mais eficazes e com melhores perfis de seguranccedila que possam
revelar-se mais valias terapecircuticas a serem utilizados no tratamento da sobrecarga de
ferro e quem sabe possam vir a constituir uma classe terapecircutica com uma utilizaccedilatildeo
mais abrangente
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
46 Mafalda Duque Carrasqueira
9 Bibliografia
1 Abbaspour N Hurrell R Kelishadi R Review on iron and its importance for human
health J Res Med Sci 201419164ndash74
2 Wang J Pantopoulos K Regulation of cellular iron metabolism Biochem J
2011434365ndash81
3 Han O Molecular mechanism of intestinal iron absorption Metallomics
20113103ndash9
4 Andersen O Chemical and Biological Considerations in the Treatment of Metal
Intoxications by Chelating Agents Mini-Reviews Med Chem 20044(1)11ndash21
5 Kalinowski DS Richardson DESR The Evolution of Iron Chelators for the
Treatment of Iron Overload Desease and Cancer 200557(4)547ndash83
6 Mobarra N Shakani M Ehteram H Nasiri H Shamani M Saeidi M et al A Review
on Iron Chelators in Treatment of Iron Overload Syndromes Int J Hematol Stem
Cell Res Rev 201610(4)239ndash47
7 Santos MA Recent developments on 3-hydroxy-4-pyridinones with respect to
their clinical applications Mono and combined ligand approaches Coord Chem
Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24
8 Higdon J Drake V Delage B Wessling-Resnick M Iron [Internet] Linus Pauling
Institute - Oregon State University 2016 [Citado a 10 Maio 2017] Disponiacutevel em
httplpioregonstateedumicmineralsiron
9 Grotto HZW Fisiologia e metabolismo do ferro Rev Bras Hematol Hemoter
201032(2)8ndash17
10 Cao C Fleming MD The placenta the forgotten essential organ of iron transport
Nutr Rev 20160(0)1ndash11
11 Fuqua BK Vulpe CD Anderson GJ Intestinal iron absorption J Trace Elem Med
Biol 201226(2ndash3)115ndash9
12 Chung J Wessling-resnick M Molecular Mechanisms and Regulation of Iron
Transport Crit Rev Clin Lab Sci 200340(2)151ndash82
13 Anderson GJ Frazer DM Mclaren GD Iron absorption and metabolism Curr Opin
Gastroenterol 200925129ndash35
14 West AR Oates PS West AR Oates PS Physiology M Mechanisms of heme
iron absorption Current questions and controversies World J Gastroenterol
200814(26)4101ndash10
15 Anderson E Shah Y Iron homeostasis in the liver Natl Inst os Heal
20133(1)315ndash30
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
47 Mafalda Duque Carrasqueira
16 Gottlieb Y Topaz O Cohen LA Yakov LD Haber T Morgenstern A et al
Physiological aged red blood cells undergo erythrophagocytosis in vivo but not in
vitro Haematologica 201297(7)994ndash1002
17 Ganz T Macrophages and Systemic Iron Homeostasis J Innate Immun
20124446ndash53
18 Crisponi G Remelli M Iron chelating agents for the treatment of iron overload
Coord Chem Rev 2008252(10ndash11)1225ndash40
19 Crisponi G Nurchi VM Zoroddu MA Iron chelating agents for iron overload
diseases Thalass Reports 20144(2046)13ndash8
20 Andersen O Principles and recent developments in chelation treatment of metal
intoxication Chem Rev 199999(9)2683ndash710
21 Nairz M Weiss G Molecular and clinical aspects of iron homeostasis from
anemia to hemochromatosis Middle Eur J Med 2006118(15ndash16)442ndash62
22 Ganz T Nemeth E Iron homeostasis in host defence and inflammation Nat Rev
Immunol 201515(8)500ndash10
23 Gattermann N The Treatment of Secondary Hemochromatosis Dtsch Arztebl Int
2009106(30)499ndash504
24 Oliveira F Rocha S Iron Metabolism From Health to Disease 20149(August
2012)1ndash9
25 Ozturk Z Genc GE Gumuslu S Minerals in thalassaemia major patients An
overview J Trace Elem Med Biol 2017411ndash9
26 Clark O Faleiros E Cost of the treatment of myelodisplastic syndrome in Brazil
Rev Bras Hematol Hemoter 201033(1)31ndash4
27 Flora SJS Pachauri V Chelation in metal intoxication Int J Environ Res Public
Health 201072745ndash88
28 Taher AT Musallam KM Inati A Iron overload consequences assessment and
monitoring 200933S46ndash57
29 Cogoni C Pettinau M Pilo F Targhetta C Zacchedu F Organ damage and iron
overload Hematol Meet repots 20082(5)3ndash5
30 Kozlowski H Janicka-Klos A Brasun J Gaggelli E Valensin D Valensin G
Copper iron and zinc ions homeostasis and their role in neurodegenerative
disorders (metal uptake transport distribution and regulation) Coord Chem Rev
20092532665ndash85
31 Kozlowski H Luczkowski M Remelli M Valensin D Copper zinc and iron in
neurodegenerative diseases ( Alzheimerrsquos Parkinsonrsquos and prion diseases )
Coord Chem Rev 20122562129ndash41
32 Rivera-manciacutea S Peacuterez-neri I Riacuteos C Tristaacuten-loacutepez L Rivera-espinosa L Montes
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
48 Mafalda Duque Carrasqueira
S The transition metals copper and iron in neurodegenerative diseases Chem
Biol Interact 2010186184ndash99
33 Hider RC Ma Y Molina-Holgado F Gaeta A Roy S Iron chelation as a potential
therapy for neurodegenerative disease Biochem Soc Trans 200836(6)1304ndash8
34 Bernhardt P V Coordination chemistry and biology of chelators for the treatment
of iron overload disorders Dalt Trans 2007(30)3214ndash20
35 DrugBank Deferoxamine [Internet] 2017 [Citado a 25 Agosto 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB00746
36 Liu ZD Hider RC Design of clinically useful iron(III)-selective chelators Med Res
Rev 200222(1)26ndash64
37 Hider R Recent developments centered on orally active iron chelators Thalass
Reports 20144(2261)19ndash27
38 INFARMED Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento Desferal [Internet]
2014 [Citado a 19 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomeddownload_ficheirophpmed_id=2459amptipo_doc
=rcm
39 Novartis Desferal [Internet] 2011 [Citado a 27 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpswwwpharmausnovartiscomsiteswwwpharmausnovartiscomfilesde
sferalpdf
40 Bogdan AR Miyazawa M Hashimoto K Tsuji Y Regulators of Iron Homeostasis
New Players in Metabolism Cell Death and Disease Trends Biochem Sci
201541(3)274ndash86
41 DrugBank Deferiprone [Internet] 2017 [Citado a 26 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpswwwdrugbankcadrugsDB08826
42 Hoffbrand AV Cohen A Hershko C Role of deferiprone in chelation therapy for
transfusional iron overload Blood 2003102(1)17ndash24
43 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Ferriprox [Internet] 2009 [Citado a 25 Maio 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000236WC500022050pdf
44 Belmont A Kwiatkowski JL Deferiprone for the treatment of transfusional iron
overload in thalassemia Expert Rev Hematol 201710(6)493ndash503
45 Simotildees R V Veeraperumal S Serganova IS Kruchevsky N Varshavsky J
Blasberg RG et al Inhibition of prostate cancer proliferation by Deferiprone NMR
Biomed 201737121ndash11
46 Food and Drug Administration Highlights of prescribing Information Ferriprox
[Internet] 2011 [Citado a 12 Junho 2017] Disponiacutevel em
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
49 Mafalda Duque Carrasqueira
httpswwwaccessdatafdagovdrugsatfda_docslabel2011021825lblpdf
47 Pragourpun K Sakee U Fernandez C Kruanetr S Deferiprone a non-toxic
reagent for determination of iron in samples via sequential injection analysis
Spectrochim Acta - Part A Mol Biomol Spectrosc 2015142110ndash7
48 Choudhry VP Naithani R Current Status of Iron Overload and Chelation with
Deferasirox Indian J Pediatr 200774759ndash64
49 DrugBank Deferasirox [Internet] 2017 [Citado a 3 Setembro 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB01609
50 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Exjade [Internet] 2016 [Citado a 28 Julho 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000670WC500033925pdf
51 Hatcher H Singh R Torti F Torti S Synthetic and natural iron
chelatorstherapeutic potencial and clinical use Futur Med Chem 20091(9)1ndash
35
52 Novartis Exjade Guia para os profissionais de sauacutede [Internet] 2017 [Citado a
11 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomedmaterial_educacionalphpmed_id=40452amptipo=
101102
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
50 Mafalda Duque Carrasqueira
Anexos
A1 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Desferroxamina(38)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Infeccedilotildees e Infestaccedilotildees - - - Mucormicoses Gastroenterite devido
a Yersinia -
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - - Alteraccedilotildees sanguiacuteneas -
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Choque anafilaacutetico
- Reaccedilatildeo anafilaacutetica
Edema angioneuroacutetico
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias - -
Perturbaccedilotildees neuroloacutegicas
Convulsatildeo Neuropatia perifeacuterica
Parestesias
Afeccedilotildees Oculares - - -
Perda de visatildeo
- -
Escotoma
Degeneraccedilatildeo da retina
Nevrite oacutetica
Cataratas
Diminuiccedilatildeo da acuidade visual
Visatildeo desfocada
Cegueira noturna
Defeitos do campo visual
Cromatopsia
Opacidades da coacuternea
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
51 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A1)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Afeccedilotildees do Ouvido e do
Labirinto - -
Surdez neurosensorial - - -
Zumbidos
Vasculopatias - - -
Hipotensatildeo
- - Taquicardia
Choque
Doenccedilas Respiratoacuterias
Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Asma -
Siacutendrome de dificuldade respiratoacuteria
aguda -
Infiltraccedilatildeo Pulmonar
Doenccedilas
Gastrointestinais - Naacuteuseas
Voacutemitos - Diarreia -
Dor abdominal
Doenccedilas dos Tecidos
Cutacircneos e Subcutacircneos - Urticaacuteria - - Eritema generalizado -
Doenccedilas
Musculosqueleacuteticas e
dos Tecidos Conjuntivos
Artralgia Atraso no
crescimento - - -
Espasmos musculares
Mialgia Doenccedilas oacutesseas
Doenccedilas Renais e
Urinaacuterias - - - - -
Insuficiecircncia renal aguda
Insuficiecircncia renal tubular
Creatinina seacuterica
aumentada
Perturbaccedilotildees Gerais e
Alteraccedilotildees no Local de
Administraccedilatildeo
Reaccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo (dor inchaccedilo infiltraccedilatildeo
eritema prurido escaras crostas)
Pirexia
Reaccedilotildees no Local da Injecccedilatildeo
(Vesiacuteculas Edema Sensaccedilatildeo de Queimadura)
- - -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
52 Mafalda Duque Carrasqueira
A2 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferriprona(43)
Muito Frequentes
(ge110) Frequentes (ge1100lt110)
Frequecircncia Desconhecida
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- Neutropeacutenia
- Agranulocitose
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio - - Reaccedilotildees de hipersensibilidade
Doenccedilas do Metabolismo e da Nutriccedilatildeo
- Aumento do apetite -
Doenccedilas do sistema nervoso - Cefaleia -
Doenccedilas Gastrointestinais
Naacuteuseas
Diarreia - Dores abdominais
Voacutemitos
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e Subcutacircneos
- - Erupccedilotildees cutacircneas
Urticaacuteria
Afeccedilotildees Musculosqueleacuteticas e dos Tecidos Conjuntivos
- Artralgia -
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias Cromatuacuteria - -
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo
- Fadiga -
Exames Complementares de Diagnoacutestico
- Aumento das enzimas hepaacuteticas -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
53 Mafalda Duque Carrasqueira
A3 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferasirox(50)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - -
Pancitopenia
Trombocitopenia
Anemia agravada
Neutropenia
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Reaccedilotildees de hipersensibilidade
(anafilaacuteticas e angioedema)
Doenccedilas do Metabolismo e da
Nutriccedilatildeo - - - - Acidose metaboacutelica
Perturbaccedilotildees do Foro Psiquiaacutetrico
- - Ansiedade
- - Perturbaccedilotildees do sono
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias Tonturas - -
Afeccedilotildees Oculares - - Cataratas
Nevrite oacutetica - Maculopatia
Afeccedilotildees do Ouvido e do Labirinto
- - Surdez - -
Doenccedilas Respiratoacuterias Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Dor lariacutengea - -
Doenccedilas Gastrointestinais
-
Diarreia Hemorragia gastrointestinal
Esofagite
Perfuraccedilatildeo gastrointestinal
Obstipaccedilatildeo
Voacutemitos Uacutelcera gaacutestrica
Naacuteuseas
Dor abdominal Uacutelcera duodenal
Pancreatite aguda Distensatildeo abdominal
Dispepsia Gastrite
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
54 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A3)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Afeccedilotildees Hepatobiliares
- Aumento das
transaminases
Hepatite - Insuficiecircncia hepaacutetica
Colelitiacutease
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e
Subcutacircneos -
Erupccedilatildeo cutacircnea
Alteraccedilotildees da pigmentaccedilatildeo
-
Siacutendroma de Stevens-Johnson
Hipersensibilidade vasculite
Urticaacuteria
Prurido
Eritema multiforme
Alopecia
Necroacutelise epideacutermica toacutexica (NET)
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias
Aumento da creatinina seacuterica
Proteinuacuteria
Doenccedilas tubular renal (Siacutendrome Fanconi
Adquirida) -
Insuficiecircncia renal aguda
Nefrite tubulo-intersticial
Glicosuacuteria Nefrolitiacutease
Necrose tubular renal
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local
de Administraccedilatildeo - -
Pirexia
- - Edema
Fadiga
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
3 Mafalda Duque Carrasqueira
Resumo
Ainda que o ferro a par com outros micro e macronutrientes seja essencial para
o funcionamento do organismo e desempenhe uma grande variedade de funccedilotildees as
consequecircncias de um eventual desequiliacutebrio homeostaacutetico satildeo nefastas e como tal
torna-se imprescindiacutevel a existecircncia de agentes terapecircuticos que sejam capazes de
normalizar as concentraccedilotildees de ferro no organismo
Mesmo que as intoxicaccedilotildees por ferro sejam raras em indiviacuteduos considerados
normais existem vaacuterias patologias que provocam esta sobredosagem de ferro no
organismo Estas doenccedilas satildeo maioritariamente hematoloacutegicas como eacute o caso da β-
talasseacutemia major e da anemia falciforme bem como a hemocromatose doenccedila
hereditaacuteria que provoca uma absorccedilatildeo em excesso de ferro ao niacutevel do trato
gastrointestinal
A terapecircutica de quelaccedilatildeo torna-se entatildeo uma estrateacutegia terapecircutica valiosa
para o tratamento de intoxicaccedilotildees tanto por ferro como por outros metais tais como o
alumiacutenio o cobre ou o zinco Numa tentativa de melhorar a efetividade dos agentes
terapecircuticos quelantes de otimizar a sua eficaacutecia e diminuir os efeitos secundaacuterios a
eles associados tecircm sido desenvolvidos novos faacutermacos ao longo dos anos
Nesta monografia seratildeo entatildeo expostas as problemaacuteticas associadas ao
overload de ferro as suas causas e consequecircncias bem como os faacutermacos quelantes
atualmente disponiacuteveis no mercado e outros em processo de desenvolvimento que se
mostram promissores para serem futuramente utilizados nas intoxicaccedilotildees por ferro
Espera-se que estes se tornem uma mais valia terapecircutica e demonstrem valor
terapecircutico acrescentado relativamente agraves atuais possibilidades de tratamento
Palavras-chave Ferro sobrecarga quelante terapecircutica complexo
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
4 Mafalda Duque Carrasqueira
Abstract
Although iron along with other micro and macronutrients is essential for normal
functioning of the organism and is involved in a wide variety of functions the
consequences of a possible homeostasis imbalance are harmful and it becomes
essential the existence of therapeutic agents that are capable to normalize iron
concentrations in the body
Even though iron poisoning is rare in normal individuals there are several
pathologies that can lead to iron overload These diseases are mainly haematological
such as β-thalassemia major and sickle cell anemia as well as hemochromatosis a
hereditary disease that causes an excess of iron absorption in gastrointestinal tract
Chelation therapy is a valuable therapeutic strategy for the treatment of
poisonings by iron and other metals such as aluminum copper or zinc New drugs have
been developed over the years in an attempt to improve the effectiveness of chelating
therapeutic agents to optimize their efficacy and to reduce side effects associated with
this therapies
This monograph will expose the problems associated with iron overload its
causes and consequences as well as the chelating drugs currently available and others
that are being developed that reveal promising to be used in the future to treat iron
overload syndromes It is expected that these become an asset and demonstrate higher
therapeutic value comparing to iron chelation therapies currently in use
Keywords Iron overload chelating agent therapeutics complex
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
5 Mafalda Duque Carrasqueira
Agradecimentos
Agradeccedilo especialmente agrave Professora Doutora Judite Costa pela sua orientaccedilatildeo
na realizaccedilatildeo desta monografia pelo apoio e disponibilidades contantes e pelo saber
que partilhou comigo sem a qual a este trabalho natildeo teria sido possiacutevel
Aos amigos a famiacutelia que escolhemos Aos de infacircncia e que me conheceram
ainda antes de me conhecer a mim proacutepria Aos amigos da faculdade que dizem ser
para sempre obrigada pelas palavras de incentivo e por terem tornado este percurso
incriacutevel Obrigado a todos pelo carinho pelo apoio e pelas palavras nos momentos
menos bons por nunca me terem deixado desistir
Ao meu namorado por ter estado presente pelo carinho e pela compreensatildeo e
por ter acreditado sempre em mim
Aos meus pais Por terem sido o meu exemplo e me terem ensinado o que eacute ser
Farmacecircutico no verdadeiro sentido da palavra Pelos sacrifiacutecios que fizeram pela
educaccedilatildeo que me deram pelo amor incondicional Por terem acreditado em mim quando
eu natildeo era capaz de o fazer
ldquoO caminho faz-se caminhandordquo
Antoacutenio Machado
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
6 Mafalda Duque Carrasqueira
Lista de siglas e abreviaturas
AIM Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado
AlO Aluminoxamina
ALT Alanina Aminotransferase
ATP Adenosina Trifosfato
CE Concentrado Eritrocitaacuterio
Dcytb Citocromo Redutase b Duodenal
DFO Desferroxamina
DFP Deferriprona
DFT Desferritiocina
DFX Deferasirox
DNA Aacutecido Desoxirribonucleico
DMT-1 Transportador de Metal Divalente 1
FDA Food and Drug Administration
FO Ferroxamina
FPN1 Ferroportina 1
HO-1 Heme oxidase 1
HO2 Radical hidroperoacutexilo
HPCIH 2-Piridinacarbaldeiacutedo isonicotinoil hidrazona
IM Intramuscular
INFARMED Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Sauacutede IP
IRE Elemento de Resposta ao Ferro
IRP Proteiacutena Reguladora de Ferro
IV Intravenoso
LPI Pool laacutebil de ferroPIH
mRNA Aacutecido ribonucleico mensageiro
NADH Dinucleoacutetido de nicotinamida e adenina
NADPH Fosfato de dinucleoacutetido de nicotinamida e adenina
NO Radical de oacutexido niacutetrico
NTBI Ferro natildeo ligado agrave transferrina
O22- Iatildeo peacuteroxido
O2- Radical superoacutexido
OH Radical hidroxilo
PIH Piridoxal Isonicotinil Hidrazona
RO Radical alcoxil
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
7 Mafalda Duque Carrasqueira
ROS Espeacutecies reativas de oxigeacutenio
SOD Superoacutexido dismutase
TFR1 Recetor da transferrina 1
UTR Untranslated regions
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
8 Mafalda Duque Carrasqueira
Iacutendice Geral
1 Introduccedilatildeo 11
2 Meacutetodos 12
3 Ferro no organismo 13
31 Importacircncia e Funccedilotildees do Ferro 13
32 Metabolismo do ferro 14
4 Intoxicaccedilotildees por ferro 19
41 Como acontecem 19
42 Consequecircncias das intoxicaccedilotildees por ferro 21
421 Formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de oxigeacutenio 21
422 Doenccedilas neurodegenerativas 23
5 Agentes quelantes 24
51 O que satildeo 24
52 Caracteriacutesticas de um agente quelante ideal 25
53 Mecanismo de accedilatildeo 25
54 Vantagens e desvantagens da terapecircutica de quelaccedilatildeo 27
6 Quelantes utilizados atualmente no tratamento de intoxicaccedilotildees por ferro 28
61 Desferroxamina 28
611 Mecanismo de accedilatildeo 29
612 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas 30
613 Indicaccedilotildees terapecircuticas 31
614 Posologia 31
615 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo 32
616 Efeitos indesejaacuteveis 33
62 Deferriprona (12-dimetil-3-hidroxi-4-piridinona) 34
621 Mecanismo de accedilatildeo 35
622 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas 35
623 Indicaccedilotildees terapecircuticas 36
624 Posologia 36
625 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo 37
626 Efeitos indesejaacuteveis 37
63 Deferasirox 38
631 Mecanismo de accedilatildeo 39
632 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas 40
633 Indicaccedilotildees terapecircuticas 40
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
9 Mafalda Duque Carrasqueira
634 Posologia 40
635 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo 41
636 Efeitos indesejaacuteveis 42
7 Agentes quelantes em estudo 43
8 Conclusatildeo 45
9 Bibliografia 46
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
10 Mafalda Duque Carrasqueira
Iacutendice de figuras
Figura 32-1 Absorccedilatildeo do ferro ao niacutevel do trato gastrointestinal atraveacutes do enteroacutecito
Adaptado da referecircncia (11) 16
Figura 32-2 Regulaccedilatildeo do balanccedilo de ferro pela hepcidina Adaptado da referecircncia (12)
17
Figura 51-1 Esquema generalizado dos vaacuterios tipos de ligandos M- Metal D- Aacutetomos
doadores Adaptado da referecircncia (27) 24
Figura 61-1 Estrutura quiacutemica da Desferroxamina (35) 28
Figura 61-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante hexadentado de ferro (37)
28
Figura 611-1 Estrutura do complexo Ferrioxamina (40) 29
Figura 62-1 Estrutura quiacutemica da Deferriprona (41) 34
Figura 62-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante bidentado de ferro (37) 34
Figura 621-1 Complexo formado entre a deferriprona e o ferro(III) (47) 35
Figura 63-1 Estrutura quimiacuteca do deferasirox (49) 38
Figura 63-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante tridentado de ferro (37) 38
Figura 631-1 Complexo formado pelo deferasirox e o ferro(III) (40) 39
Iacutendice de tabelas
Tabela 421-1 Siacutentese das reaccedilotildees que ocorrem na formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de
oxigeacutenio Adaptado das referecircncias (1824) 22
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
11 Mafalda Duque Carrasqueira
1 Introduccedilatildeo
O papel do ferro na sauacutede e na doenccedila eacute reconhecido desde a antiguidade de tal
forma que os povos egiacutepcios gregos e romanos o utilizavam para fins medicinais A
importacircncia deste metal foi somente confirmada no seacuteculo XVII quando se descobriu
que o ferro inorgacircnico era necessaacuterio para a siacutentese de hemoglobina(1)
Salvo algumas exceccedilotildees quase todas as ceacutelulas do corpo humano utilizam o ferro
como co-fator em processos bioquiacutemicos como a siacutentese de DNA o transporte de
oxigeacutenio e a produccedilatildeo de energia(2) Como tal dispomos de grandes quantidades de
ferro no organismo mas quando este estaacute presente em excesso torna-se toacutexico pelo
que a regulaccedilatildeo dos niacuteveis de ferro eacute um processo fundamental para evitar os danos
que advecircm da toxicidade deste metal(3)
Atualmente as intoxicaccedilotildees agudas e croacutenicas dos metais particularmente do
ferro podem ser tratadas com a administraccedilatildeo de agentes quelantes ainda que o
sucesso destas praacuteticas terapecircuticas dependam de inuacutemeros fatores(4) Na terapecircutica
de quelaccedilatildeo recorrem-se a faacutermacos que tecircm a capacidade de se ligar ao ferro em
excesso uma vez que ao se coordenarem com o ferro intra e extracelular promovem a
sua excreccedilatildeo e consequente diminuiccedilatildeo dos seus niacuteveis seacutericos Estes agentes
quelantes satildeo ligandos bidentados tridentados ou hexadentados que se vatildeo coordenar
ao ferro formando complexos com geometria octaeacutedrica(5)
A desferroxamina a deferriprona e o deferasirox satildeo os quelantes especiacuteficos
para o ferro atualmente aprovados e utilizados nas intoxicaccedilotildees por ferro Cada um tem
indicaccedilotildees cliacutenicas especiacuteficas vantagens e desvantagens e a sua escolha deve ter em
conta os niacuteveis de ferro e os sintomas do doente(6)
Assim a presente monografia iraacute abordar sumariamente a importacircncia do ferro no
corpo humano os mecanismos que levam agrave sua sobrecarga e consequecircncias inerentes
bem como os faacutermacos atualmente utilizados na praacutetica cliacutenica para o tratamento de
intoxicaccedilotildees por ferro e ainda uma perspetiva do futuro desta terapecircutica
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
12 Mafalda Duque Carrasqueira
2 Meacutetodos
Esta monografia foi realizada no acircmbito do Mestrado Integrado em Ciecircncias
Farmacecircuticas e dedica-se agrave revisatildeo de estudos e bibliografia publicada relativos aos
agentes quelantes utilizados no tratamento das intoxicaccedilotildees por ferro
Para a elaboraccedilatildeo da presente revisatildeo de conjunto procedeu-se agrave pesquisa de
informaccedilatildeo cientiacutefica a partir de fontes crediacuteveis nomeadamente siacutetios na internet e
artigos Recorreu-se a motores de busca como o Google e o Google Scholar e a bases
de dados cientiacuteficas online como PubMed ScienceDirect e ResearchGate sendo a
pesquisa realizada em inglecircs e para a qual foram utilizandos os termos ldquochelating agentrdquo
ldquoiron overloadrdquo ldquoiron metabolismrdquo ldquotherapeuticsrdquo ldquoDeferasiroxrdquo ldquoDeferipronerdquo e
ldquoDeferoxaminerdquo entre outros
Foi lido o abstract e em alguns casos o artigo integral para que fossem selecionados
os artigos mais relevantes para a temaacutetica sendo que tiveram prioridade as referecircncias
mais recentes para que a informaccedilatildeo fosse mais atualizada
Estatildeo incluiacutedas nesta revisatildeo 52 referecircncias com datas de publicaccedilatildeo entre 2002 e
2017 que foram organizadas recorrendo ao software Mendeley segundo a norma
bibliograacutefica de Vancouver
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
13 Mafalda Duque Carrasqueira
3 Ferro no organismo
31 Importacircncia e Funccedilotildees do Ferro
O ferro a par com outros micronutrientes como o cobre e o zinco eacute considerado
essencial para o crescimento e desenvolvimento normais dos organismos uma vez que
a sua importacircncia eacute transversal a todas as formas de vida(7)
Como tal o ferro estaacute envolvido em numerosos processos fisioloacutegicos sendo um
componente principal de proteiacutenas e enzimas implicadas no transporte de oxigeacutenio
produccedilatildeo de energia e siacutentese de DNA(8)
O ferro eacute fundamental para a constituiccedilatildeo do co-factor heme que integra variadas
proteiacutenas (hemoproteiacutenas) das quais se destacam as proteiacutenas natildeo enzimaacuteticas
envolvidas nos processos de armazenamento e transporte de oxigeacutenio nos vaacuterios
tecidos do corpo nomeadamente a hemoglobina e a mioglobina Quase 23 da
quantidade total de ferro do organismo pode entatildeo ser encontrada na hemoglobina dos
eritroacutecitos em circulaccedilatildeo Para aleacutem disso 25 estaacute armazenado sob forma a poder ser
utilizado a qualquer instante e outros 15 encontram-se no tecido muscular ligados agrave
mioglobina e ainda em enzimas envolvidas noutros processos fisioloacutegicos(1)
A funccedilatildeo primordial da hemoglobina consiste no transporte de oxigeacutenio que
adquire nos pulmotildees para o resto dos tecidos Por sua vez a mioglobina eacute responsaacutevel
pelo armazenamento do oxigeacutenio nos tecidos musculares o que eacute essencial para a
atividade fiacutesica a eles inerente(8)
A produccedilatildeo de ATP a niacutevel mitocondrial envolve o ferro uma vez que os
citocromos enzimas que tecircm um grupo heme na sua constituiccedilatildeo estatildeo envolvidas na
transferecircncia de eletrotildees que permitem a geraccedilatildeo dessa energia O ATP eacute fundamental
numa grande variedade de processos celulares nomeadamente no transporte ativo de
moleacuteculas contra o gradiente de concentraccedilatildeo(8)
A superfamiacutelia do citocromo P450 responsaacutevel pelo metabolismo de
xenobioacuteticos nomeadamente faacutermacos tem tambeacutem na sua constituiccedilatildeo um grupo
heme que funciona como co-factor Algumas isoformas desta famiacutelia de enzimas
desempenham igualmente funccedilotildees no metabolismo de aacutecidos gordos prostaglandinas
e esteroides(8)
Relativamente aos danos oxidativos provenientes da formaccedilatildeo de espeacutecies
reativas de oxigeacutenio (ROS) eacute de salientar o papel das catalases e peroxidases enzimas
que apresentam tambeacutem um grupo heme na sua constituiccedilatildeo Estas integram vaacuterios
processos cataliacuteticos e degradam o peroacutexido de hidrogeacutenio em aacutegua e oxigeacutenio
prevenindo assim os possiacuteveis danos provenientes dos ROS(8)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
14 Mafalda Duque Carrasqueira
O ferro eacute tambeacutem interveniente noutros processos nomeadamente na formaccedilatildeo
das hormonas tiroideias visto que a tiroide peroxidase catalisa a iodaccedilatildeo da
tireoglobulina sendo que se verifica uma estreita relaccedilatildeo entre o deacutefice de ferro e a
hipoproduccedilatildeo de hormonas tiroideias(8)
Para que ocorra siacutentese de desoxirribonucleoacutetidos e consequentemente a
replicaccedilatildeo de DNA estatildeo envolvidas outra famiacutelia de enzimas dependentes do ferro as
ribonucleoacutetido redutases que desempenham tambeacutem um papel na reparaccedilatildeo do
DNA(8)
Existem igualmente proteiacutenas em clusters Fe-S das quais fazem parte as DNA
polimerases e as DNA helicases tambeacutem envolvidas nos processos de replicaccedilatildeo e
reparaccedilatildeo do DNA(8)
Aleacutem das proteiacutenas associadas ao grupo heme existem proteiacutenas natildeo heacutemicas
que no entanto tecircm ferro na sua constituiccedilatildeo Destacam-se a NADH desidrogenase e
a succinato desidrogenase que desempenham funccedilotildees no ciclo de Krebs processo
metaboacutelico caracteriacutestico de organismos anaeroacutebios mas que no entanto ocorre
tambeacutem no organismo humano e garante a produccedilatildeo de energia em condiccedilotildees de
escassez de oxigeacutenio(8)
Eacute de salientar ainda a importacircncia do ferro em processos associados ao sistema
imunitaacuterio visto que os leucoacutecitos tecircm a capacidade de fagocitar bacteacuterias que satildeo
posteriormente expostas a ROS o que funciona como uma medida de proteccedilatildeo contra
agentes patogeacutenicos
O ferro estaacute tambeacutem relacionado com outros processos vitais ao organismo
humano tais como o crescimento e a reproduccedilatildeo(8)
32 Metabolismo do ferro
A dieta e a eritrofagocitose satildeo as fontes a partir das quais o organismo adquire
o ferro que pode ser heme ou natildeo heme sendo o ferro natildeo heme obtido de forma
exoacutegena exclusivamente a partir da alimentaccedilatildeo(9)
Existem duas vias de entrada no corpo humano Numa fase preacute natal o ferro
atravessa a placenta ligado agrave transferrina e o seu uptake placentaacuterio eacute mediado pelo
receptor 1 da transferrina (TFR1)(10) A sua acumulaccedilatildeo nas uacuteltimas semanas de
gravidez assegura as necessidades nos primeiros meses de vida Posteriormente o ferro
proveniente dos alimentos eacute absorvido pelos enteroacutecitos do jejuno e regiatildeo proximal do
iacuteleo(11)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
15 Mafalda Duque Carrasqueira
A passagem do ferro do luacutemen intestinal para a corrente sanguiacutenea pode ser
dividida em 3 fases 1) Captaccedilatildeo e internalizaccedilatildeo na membrana apical do enteroacutecito 2)
deslocamento intracelular e 3) transporte para o plasma(9)
A absorccedilatildeo do ferro natildeo-heme eacute mediado pelo transportador de metal divalente
1 (DMT-1) uma proteiacutena hidrofoacutebica envolvida no transporte de Fe2+ e outros iotildees
metaacutelicos divalentes como o Zn2+ o Cu2+ ou o Pb2+ A maioria do ferro proveniente dos
alimentos encontra-se na forma oxidada o que implica a existecircncia de um mecanismo
para a sua reduccedilatildeo a niacutevel da membrana intestinal Assim a citocromo b redutase
duodenal (Dcytb) eacute responsaacutevel pela conversatildeo de Fe3+ a Fe2+ para que seja possiacutevel a
accedilatildeo da DMT-1(12)
A absorccedilatildeo do ferro heme estaacute para jaacute menos esclarecida sendo evidente que
ocorre por mecanismos distintos do ferro natildeo heme(13)
O heme eacute absorvido como uma metaloporfirina intacta e estudos comparativos
com a vitamina B12 sugerem que a absorccedilatildeo do heme ocorre por processos de difusatildeo
facilitada sendo prevalente a teoria de que o ferro eacute absorvido por endocitose mediada
por recetores(14) No entanto e ateacute ao momento natildeo foram identificados recetores com
elevada especificidade para o heme nos enteroacutecitos Ainda que seja reconhecida como
transportadora do heme a heme carrier protein 1 demonstra ter baixa afinidade para o
mesmo No entanto esta apresenta uma maior afinidade para os folatos sendo
essencial agrave sua absorccedilatildeo(11)
Uma vez no enteroacutecito e relativamente ao deslocamento intracelular o percurso
do ferro depende da concentraccedilatildeo Caso as quantidades de ferro em circulaccedilatildeo sejam
suficientes o ferro permanece no enteroacutecito ligado agrave ferritina e natildeo passa para o plasma
devido agrave descamaccedilatildeo do epiteacutelio intestinal que acontece alguns dias depois(9) Pelo
contraacuterio se o ferro for necessaacuterio ao organismo atravessa a membrana basolateral
atraveacutes da ferroportina (FPN1) e entra na circulaccedilatildeo onde se liga agrave transferrina proteiacutena
transportadora do ferro(13)
A ferroportina desempenha um papel fundamental na passagem do ferro para o
plasma sendo a uacutenica proteiacutena conhecida atualmente nos mamiacuteferos Esta eacute
responsaacutevel pelo transporte do ferro dos enteroacutecitos para a circulaccedilatildeo e transporta o
ferro sob a forma ferrosa No entanto a transferrina soacute se liga ao ferro na forma feacuterrica
pelo que se pensa que existem ferroxidases responsaacuteveis por oxidar o ferro(II)
transportado pela FPN1 Nos enteroacutecitos estaacute entatildeo presente a hefaestina uma
ferroxidase homoacuteloga agrave ceruloplasmina que oxida o ferro(II) e a sua ausecircncia determina
a internalizaccedilatildeo e degradaccedilatildeo da FPN1 (Figura 32-1)(11)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
16 Mafalda Duque Carrasqueira
A absorccedilatildeo intestinal de ferro eacute controlada sobretudo por dois fatores a
quantidade total bem como o estado de oxidaccedilatildeo do ferro ingerido e as necessidades
de cada indiviacuteduo Assim quando existe deacutefice de ferro verifica-se absorccedilatildeo intestinal
de maiores quantidades o que natildeo acontece em pessoas que natildeo apresentem carecircncia
deste metal(3)
A manutenccedilatildeo da homeostase do ferro eacute assim conseguida de forma sisteacutemica
e intracelular por diferentes mecanismos O controlo sisteacutemico ocorre maioritariamente
pela hepcidina uma hormona peacuteptidica constituiacuteda por 25 aminoaacutecidos sintetizada
essencialmente pelo fiacutegado(11) A hepcidina circula no sangue e exerce a sua funccedilatildeo
reguladora ao ligar-se agrave FPN1 provocando a internalizaccedilatildeo e degradaccedilatildeo da mesma
que consequentemente leva a uma diminuiccedilatildeo da passagem de ferro para o plasma(11)
Ao ligar-se agrave FPN1 a hepcidina leva agrave fosforilaccedilatildeo de um dos domiacutenios citoplasmaacuteticos
com internalizaccedilatildeo da proteiacutena desfosforilaccedilatildeo ubiquitinaccedilatildeo e degradaccedilatildeo do
endossomalisossoma(13)
A expressatildeo de hepcidina eacute inversamente proporcional agrave concentraccedilatildeo de ferro
no sangue aumentando quando o ferro existente em circulaccedilatildeo eacute suficiente e
diminuindo quando eacute necessaacuteria uma absorccedilatildeo aumentada(13) Sabe-se tambeacutem que
os niacuteveis de hepcidina aumentam em situaccedilotildees de infeccedilatildeo e inflamaccedilatildeo e diminuem em
hipoacutexia e quando eacute necessaacuterio um aumento da eritropoiese (Figura 32-2)(11)
Figura 32-1 Absorccedilatildeo do ferro ao niacutevel do trato gastrointestinal atraveacutes do enteroacutecito Adaptado da referecircncia (11)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
17 Mafalda Duque Carrasqueira
Figura 32-2 Regulaccedilatildeo do balanccedilo de ferro pela hepcidina Adaptado da referecircncia (12)
A regulaccedilatildeo local ocorre a niacutevel dos enteroacutecitos e o sistema iron responsive
element (IRE)iron regulatory protein (IRP) eacute o principal interveniente neste processo
afectando a regulaccedilatildeo poacutes-transcripcional de proteiacutenas envolvidas no metabolismo do
ferro(11)
A expressatildeo da transferrina e da ferritina eacute regulada poacutes transcripcionalmente
atraveacutes da ligaccedilatildeo da IRP1 ou IRP2 (iron regulatory proteins) aos IREs (iron response
elements) nas regiotildees UTRs dos respetivos mRNAs(2)
De forma sucinta nas ceacutelulas onde o ferro eacute necessaacuterio as IRPs ligam-se aos
IREs e esta interaccedilatildeo estabiliza o mRNA da transferrina e bloqueia a traduccedilatildeo do mRNA
da ferritina Consequentemente os niacuteveis elevados de transferrina estimulam a obtenccedilatildeo
de ferro do plasma Por sua vez em ceacutelulas com quantidades elevadas de ferro tanto a
IRP1 e a IRP2 ficam indisponiacuteveis para se ligarem ao IRE permitindo a degradaccedilatildeo da
transferrina e a traduccedilatildeo da ferritina Assim o complexo IRE-IRP diminui a absorccedilatildeo de
ferro e estimula o seu armazenamento na ferritina(2)
Nem todo o ferro eacute obtido pela dieta que apenas fornece cerca de 1-2 mg diaacuterios
e tal como referido anteriormente grande parte do ferro utilizado proveacutem da reciclagem
de hemaacutecias atraveacutes da eritrofagocitose dos gloacutebulos vermelhos senescentes(12) Em
meacutedia os eritroacutecitos tecircm um tempo de vida de 120 dias apoacutes o qual sofrem alteraccedilotildees
fisioloacutegicas tais como diminuiccedilatildeo da atividade metaboacutelica e alteraccedilotildees de tamanho e
forma que satildeo reconhecidas pelos macroacutefagos do baccedilo e fiacutegado que iniciam o processo
de eritrofagocitose(1516) Os macroacutefagos reconhecem os gloacutebulos vermelhos
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
18 Mafalda Duque Carrasqueira
senescentes pelos marcadores que apresentam e apoacutes o reconhecimento e ligaccedilatildeo
estes satildeo fagocitados e hemolisados e os seus componentes entre eles o ferro satildeo
reutilizados(16)
O eritroacutecito eacute entatildeo exposto a espeacutecies reativas de oxigeacutenio e a enzimas
hidroliacuteticas no vacuacuteolo fagociacutetico com libertaccedilatildeo da hemoglobina e consequentemente
do heme para o fluido vacuolar A enzima induzida pelo heme a heme oxigenase 1 (HO-
1) utiliza o oxigeacutenio molecular e o NADPH para clivar o heme em ferro monoacutexido de
carbono e biliverdina O ferro proveniente desta reciclagem de hemaacutecias sai dos
macroacutefagos por mecanismos semelhantes aos que se verificam na absorccedilatildeo intestinal
com a intervenccedilatildeo da ferroportina e uma oxidase neste caso a ceruloplasmina A
transferrina volta entatildeo a exercer as suas funccedilotildees de transporte sendo a maioria do
ferro destinado agrave eritropoiese(17)
Atendendo agrave complexidade do percurso normal do ferro no corpo e ao facto de
o ser humano natildeo ter um sistema que regule a sua excreccedilatildeo torna-se imprescindiacutevel
que o organismo tenha capacidade de controlar os niacuteveis de ferro A homeostase deste
micronutriente depende por isso da regulaccedilatildeo da absorccedilatildeo do ferro da dieta ao niacutevel
intestinal por forma a que natildeo se verifique sobrecarga ou deacutefice das reservas de ferro(3)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
19 Mafalda Duque Carrasqueira
4 Intoxicaccedilotildees por ferro
41 Como acontecem
Tal como foi referido anteriormente o ferro eacute um elemento essencial agrave vida A
grande maioria das ceacutelulas utiliza o ferro como cofator para processos bioquiacutemicos
como o transporte de oxigeacutenio o metabolismo energeacutetico e a siacutentese de DNA(2) Ainda
que fundamental quando se verifica uma sobrecarga de ferro o mesmo natildeo eacute eliminado
devido agrave ausecircncia de mecanismos de excreccedilatildeo tornando-se toacutexico por favorecer a
formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de oxigeacutenio que originam danos celulares(1819)
Os sintomas da sobrecarga de ferro incluem lesotildees gastrointestinais devido ao
efeito corrosivo dos sais de ferro acidose metaboacutelica coagulopatias hipotensatildeo e
falecircncia multiorgacircnica(20)
A sobrecarga ocorre pela acumulaccedilatildeo excessiva de ferro nos oacutergatildeos
particularmente no coraccedilatildeo e no fiacutegado sendo que a formaccedilatildeo de ROS provoca a longo
prazo danos tecidulares e falecircncia orgacircnica As siacutendromes relacionadas com o excesso
de ferro podem advir de defeitos geneacuteticos relacionados com a ausecircncia de regulaccedilatildeo
intestinal da absorccedilatildeo nomeadamente na hemocromatose hereditaacuteria Outra causa
possiacutevel mas menos frequente satildeo as siacutendromes secundaacuterias que ocorrem devido a
transfusotildees sanguiacuteneas sucessivas ou ao excesso de aporte na dieta(21)
A hemocromatose hereditaacuteria eacute uma doenccedila geneacutetica caracterizada pela
deficiecircncia total ou parcial de hepcidina e estima-se que afete uma em cada duzentas
pessoas Eacute uma doenccedila autossoacutemica recessiva provocada primariamente por uma
mutaccedilatildeo no gene HFE que leva a uma hiperabsorccedilatildeo a niacutevel intestinal do ferro
proveniente da dieta Atualmente estatildeo jaacute identificados outros genes intervenientes na
regulaccedilatildeo dos niacuteveis de ferro o que demonstra a complexidade da regulaccedilatildeo da
hepcidina levada a cabo por um conjunto de proteiacutenas A absorccedilatildeo em demasia de ferro
nos enteroacutecitos leva posteriormente agrave passagem de quantidades excessivas para o
plasma e consequentemente agrave saturaccedilatildeo da transferrina Assim as quantidades de ferro
natildeo ligado agrave transferrina aumentam no sangue e atraveacutes de transportadores alternativos
acumulam-se noutros tecidos nomeadamente em hepatoacutecitos e mioacutecitos cardiacuteacos
Como consequecircncia desta desregulaccedilatildeo da homeostase do ferro a produccedilatildeo de
espeacutecies reativas de oxigeacutenio aumenta levando a danos celulares proporcionais agrave
gravidade da deficiecircncia em hepcidina que progressivamente causam danos no fiacutegado
coraccedilatildeo e glacircndulas endoacutecrinas que satildeo potencializados por fatores geneacuteticos e
ambientais A hemocromatose hereditaacuteria estaacute classificada em cinco tipos sendo o mais
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
20 Mafalda Duque Carrasqueira
comum o tipo I (ou claacutessico) causado por mutaccedilotildees no gene HFE que preserva
parcialmente a siacutentese de hepcidina(1522)
A hemocromatose secundaacuteria eacute um conceito vasto que abrange todos os casos
de sobrecarga de ferro que natildeo sejam diretamente relacionados com um distuacuterbio
primaacuterio e hereditaacuterio do metabolismo de ferro(23)
Satildeo vaacuterias as patologias que conduzem ao excesso de ferro no organismo
relacionadas com a eritropoiese ineficaz doenccedilas hepaacuteticas croacutenicas e administraccedilatildeo
parenteacuterica ou ingestatildeo de quantidades excessivas de ferro(24)
A talasseacutemia e as siacutendromes mielosdisplaacutesicas satildeo patologias relacionadas com
a ineficaacutecia da eritropoiese pelo que o seu tratamento implica o recurso a transfusotildees
sanguiacuteneas sucessivas A talasseacutemia eacute a doenccedila mais relevante quando se fala de
hemocromatose secundaacuteria uma vez que doentes homozigoacuteticos que natildeo satildeo
submetidos a terapecircutica de quelaccedilatildeo intensiva morrem na terceira deacutecada de vida
devido a falecircncia cardiacuteaca por deposiccedilatildeo de ferro no miocaacuterdio(23)
As talasseacutemias satildeo um grupo de doenccedilas hereditaacuterias nas quais a produccedilatildeo de
uma ou mais cadeias de globina estaacute diminuiacuteda ou eacute inexistente(25) As formas major
da doenccedila dividem-se em α-talasseacutemia e β-talasseacutemia dependendo se o defeito ocorre
na produccedilatildeo de α ou β globina respetivamente(24)
A β-talasseacutemia eacute caracterizada por uma anemia hemoliacutetica croacutenica uma vez que
a produccedilatildeo de β-globina estaacute ausente Como tal os doentes sofrem de anemia severa
e necessitam de transfusotildees sucessivas de eritroacutecitos para que os niacuteveis de
hemoglobina possam aumentar Atualmente sabe-se tambeacutem que os doentes
talasseacutemicos absorvem entre 3 a 4 vezes mais ferro a niacutevel intestinal numa tentativa de
compensar as deficiecircncias a niacutevel da eritropoiese Este processo eacute regulado pela
downregulation da hepcidina e upregulation da ferroportina Se para aleacutem disto se
considerar que cada transfusatildeo necessaacuteria agrave sobrevivecircncia destes doentes implica um
aporte extra de ferro entre 200 a 250 mg e for tido em conta a ausecircncia de mecanismos
de excreccedilatildeo de ferro torna-se evidente a existecircncia de hemocromatose secundaacuteria
nestes doentes(2425)
As siacutendromes mielodisplaacutesicas satildeo doenccedilas relacionadas com ceacutelulas clonais
hematopoieacuteticas que apresentam citopeacutenias displasia celular e uma predisposiccedilatildeo ao
desenvolvimento de leucemias Uma vez que as ceacutelulas hematopoieacuteticas satildeo
insuficientes e anormais o tratamento consiste na administraccedilatildeo de fatores de
crescimento hematopoieacuteticos e transfusotildees sanguiacuteneas regulares Estes doentes
desenvolvem hemocromatoses secundaacuterias associadas a transfusotildees e como tal
necessitam de fazer terapecircuticas de quelaccedilatildeo para a remoccedilatildeo do excesso de ferro do
organismo(26)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
21 Mafalda Duque Carrasqueira
Aleacutem das patologias jaacute referidas agraves quais se associa a hemocromatose
secundaacuteria existem outras nas quais haacute sobrecarga de ferro Relativamente agraves
patologias congeacutenitas destacam-se outros tipos de talasseacutemias como a anemia
falciforme deficiecircncias em piruvato cinase anemia deseritropoieacutetica congeacutenita
esferocitose hereditaacuteria e anemia sideroblaacutestica relacionada com o cromossoma X
Outras doenccedilas adquiridas que podem levar agrave acumulaccedilatildeo de ferro resultante de
transfusotildees satildeo a anemia sideroblaacutestica idiopaacutetica e a osteomielofibrose(23)
42 Consequecircncias das intoxicaccedilotildees por ferro
A sobrecarga de ferro estaacute associada a vaacuterias patologias nomeadamente
hepaacuteticas e cardiacuteacas como jaacute foi referido e para aleacutem dessas cancro doenccedilas
neurodegenerativas e distuacuterbios imunitaacuterios(27)
A sobrecarga de ferro pode tambeacutem trazer outras consequecircncias como
artropatia hiperpigmentaccedilatildeo e hipertensatildeo pulmonar(28)
421 Formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de oxigeacutenio
Quando existem quantidades excessivas de ferro em circulaccedilatildeo a transferrina
fica saturada e comeccedila a surgir no sangue ferro natildeo ligado a proteiacutenas que fica
disponiacutevel para participar em reaccedilotildees redox com aumento da produccedilatildeo de espeacutecies
reativas de oxigeacutenio (ROS)(7)
As espeacutecies reativas de oxigeacutenio comuns satildeo os radicais superoacutexido (O2-)
hidroxilo (OH) alcoxil (RO) oacutexido niacutetrico (NO) e hidroperoacutexilo (HO2) Sucintamente
quando um eletratildeo eacute adicionado agrave moleacutecula de O2 eacute produzido um radical superoacutexido
que com a adiccedilatildeo de um segundo eletratildeo gera o iatildeo peroacutexido (O22-) A pH fisioloacutegico de
74 este iatildeo liga-se a dois prototildees originado uma moleacutecula de peroacutexido de hidrogeacutenio
(H2O2) Aleacutem de poder ser formado por fissatildeo hemoliacutetica o radical hidroxilo pode ser
produzido atraveacutes da reacccedilatildeo de Fenton Na reaccedilatildeo de Fenton o Fe2+ reage com o H2O2
dando origem ao Fe3+ e ao aniatildeo e ao radical hidroxilo Por sua vez o Fe3+ pode ser
reduzido pelo O2- reaccedilatildeo pela qual se obteacutem o ferro reduzido Fe2+ e a moleacutecula de
oxigeacutenio Estas reaccedilotildees resultam na formaccedilatildeo da reaccedilatildeo de Haber-Weiss na qual o
peroacutexido de hidrogeacutenio e o superoacutexido reagem na presenccedila de quantidades cataliacuteticas
de ferro e da qual se obteacutem a moleacutecula de oxigeacutenio e o radical e aniatildeo hidroxilo (Tabela
421-1)(18)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
22 Mafalda Duque Carrasqueira
Formaccedilatildeo do radical superoacutexido (O2-) O2 + eminusrarr O2
bullminus
Formaccedilatildeo do iatildeo peroacutexido (O22-) O2
bullminus + eminusrarr O22-
Formaccedilatildeo de H2O2 O22- + 2H+rarr H2O2
Reaccedilatildeo de Fenton Fe2+ + H2O2 rarr Fe3+ + OHminus + OHbull
Formaccedilatildeo do Fe2+ Fe3+ +O2bullminusrarr Fe2+ + O2
Reaccedilatildeo de Haber-Weiss O2
bullminus + H2O2 119891119890119903119903119900rarr O2 + OHminus + OHbull
Tabela 421-1 Siacutentese das reaccedilotildees que ocorrem na formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de oxigeacutenio Adaptado das referecircncias (1824)
Apesar de existir sempre uma produccedilatildeo celular basal de ROS devido agraves funccedilotildees
metaboacutelicas mitocondriais e de outros organelos quando se verificam concentraccedilotildees
demasiado elevadas de ferro no sangue ocorre um aumento da formaccedilatildeo de espeacutecies
reativas de oxigeacutenio pelas reaccedilotildees acima referidas(15) Em indiviacuteduos sem sobrecarga
de ferro a formaccedilatildeo de ROS eacute limitada por mecanismos antioxidantes atraveacutes de
enzimas como a SOD e a catalase(7) Quando existe demasiado ferro a produccedilatildeo de
ROS excede a capacidade de defesa antioxidante e uma vez formadas as espeacutecies
reativas de oxigeacutenio causam lesotildees celulares como a oxidaccedilatildeo de accediluacutecares liacutepidos e
proteiacutenas e danos a niacutevel do DNA(719)
O oacutergatildeo mais suscetiacutevel agraves intoxicaccedilotildees por ferro eacute o fiacutegado com a ocorrecircncia
de fibrose cirrose e carcinoma hepatocelular Sabe-se que elevadas concentraccedilotildees de
ferro aumentam a morte de hepatoacutecitos e ativam as ceacutelulas de Kupffer e as ceacutelulas
estreladas Nas ceacutelulas de Kupffer os ROS ativam uma cascata inflamatoacuteria que pode
levar a resistecircncia hepaacutetica agrave insulina levando agrave hipergliceacutemia em doentes com diabetes
tipo II(15)
Doentes sujeitos a transfusotildees sanguiacuteneas croacutenicas como no caso da β-
talasseacutemia sofrem complicaccedilotildees cardiacuteacas associadas ao tratamento A deposiccedilatildeo
progressiva de ferro no miocaacuterdio leva a hemossiderose cardiacuteaca e sem tratamento com
quelantes desenvolve-se cardiomiopatia associada ao excesso de ferro Estes doentes
podem desenvolver pericardite arritmias ventriculares e supraventriculares e falecircncia
cardiacuteaca(29)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
23 Mafalda Duque Carrasqueira
422 Doenccedilas neurodegenerativas
O ferro eacute essencial ao normal funcionamento do ceacuterebro sendo interveniente no
desenvolvimento neuronal do embriatildeo no desenvolvimento da mielina na siacutentese e
metabolismo de neurotransmissores e na fosforilaccedilatildeo oxidativa e produccedilatildeo de ATP(30)
As doenccedilas neurodegenerativas satildeo definidas como um conjunto de patologias
que tecircm caracteriacutesticas e padrotildees moleculares semelhantes e satildeo caracterizadas pela
acumulaccedilatildeo anormal de proteiacutenas e degeneraccedilatildeo neuronal(31)
Atualmente vistas como um problema mundial de sauacutede as doenccedilas
neurodegenerativas mais comuns satildeo as doenccedilas de Alzheimer Parkinson e
Huntington e a esclerose lateral amiotroacutefica Estas doenccedilas tecircm assim em comum
reaccedilotildees de oxidaccedilatildeo de metais atraveacutes da reaccedilatildeo de Fenton o que leva agrave progressatildeo
neurodegenerativa(32)
O mecanismo de penetraccedilatildeo do ferro no ceacuterebro atraveacutes da barreira
hematoencefaacutelica natildeo estaacute claramente definido mas apoacutes a passagem o ferro liga-se agrave
transferrina produzida pelos oligodendroacutecitos e ceacutelulas epiteliais do plexo coroide que
ficam saturadas Assim quando presente em excesso o ferro liga-se a outras moleacuteculas
como o citrato ou o aacutecido ascoacuterbico(30)
Atualmente eacute clara a relaccedilatildeo entre as doenccedilas neurodegenerativas e a
associaccedilatildeo de agregados de proteiacutenas na qual o ferro eacute um dos metais envolvidos
existindo uma associaccedilatildeo entre a agregaccedilatildeo proteica e os danos oxidativos Sabe-se
tambeacutem que ocorre envolvimento de fatores geneacuteticos visto que se verificam mutaccedilotildees
a niacutevel dos genes que codificam as proteiacutenas de agregaccedilatildeo como o peacuteptido β-amiloacuteide
e a α-sinonucleina diretamente intervenientes nas doenccedilas de Alzheimer e Parkinson
respetivamente(33)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
24 Mafalda Duque Carrasqueira
5 Agentes quelantes
51 O que satildeo
Com o passar dos anos tecircm-se tornado mais evidente os efeitos nefastos da
sobrecarga de ferro pelo que a utilizaccedilatildeo de quelantes tem vindo a aumentar na praacutetica
cliacutenica A necessidade deste tipo de terapecircuticas potenciou a investigaccedilatildeo e o
desenvolvimento de novas alternativas terapecircuticas na tentativa de encontrar um agente
quelante ideal que para jaacute permanece por identificar(18)
Em doentes com beta talasseacutemia major existem evidecircncias de que o iniacutecio de
terapecircuticas quelantes eacute determinante para a sua sobrevivecircncia(6)
Agentes quelantes satildeo compostos orgacircnicos ou inorgacircnicos com capacidade de
se ligarem a iotildees metaacutelicos formando complexos em forma de anel a que chamamos
quelatos Os agentes quelantes integram na sua estrutura aacutetomos doadores que formam
duas ligaccedilotildees covalentes uma ligaccedilatildeo covalente e uma coordenada ou duas ligaccedilotildees
coordenadas no caso dos ligandos bidentados Os aacutetomos de enxofre azoto e oxigeacutenio
funcionam como ligandos quando integram grupos quiacutemicos como -SH -S-S -NH2
=NH -OH entre outros Os ligandos bidentados ou polidentados formam estruturas em
anel que incluem o iatildeo metaacutelico e dois atoacutemos doadores(27)
Figura 51-1 Esquema generalizado dos vaacuterios tipos de ligandos M- Metal D- Aacutetomos doadores Adaptado da referecircncia (27)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
25 Mafalda Duque Carrasqueira
52 Caracteriacutesticas de um agente quelante ideal
As investigaccedilotildees desenvolvidas em torno dos quelantes de ferro tecircm como
objetivo encontrar um quelante com propriedades terapecircuticas que apresente
caracteriacutesticas ideais Como tal tanto o agente quelante como os seus complexos
devem ter um perfil toxicoloacutegico favoraacutevel e apresentar uma estabilidade superior
relativamente aos ligandos endoacutegenos O quelante deve tambeacutem ser seletivo para o
metal a quelatar neste caso o ferro e o potencial redox dos complexos deve ser
adequado(19) A eficaacutecia dos quelantes de ferro utilizados atualmente estaacute limitada pelo
facto de se converterem em metabolitos de glucoronidato tal como acontece com o a
desferroxamina (DFO) e a deferriprona (DFP) que por serem convertidos nestes
metabolitos tecircm a sua eficaacutecia quelante reduzida em menos de 10(31) Os quelantes
ideais natildeo se podem transformar em metabolitos inativos e devem possuir boa
absorccedilatildeo intestinal e biodisponibilidade para atingir os tecidos alvo A troca do ferro
proveniente dos ligandos endoacutegenos para os quelantes deve ser raacutepida e os complexos
formados devem ser facilmente excretaacuteveis sendo que a sua administraccedilatildeo natildeo deve
interferir com a homeostase de outros metais(19) O quelante deve tambeacutem ser soluacutevel
em aacutegua atravessar as membranas celulares competir com os ligandos endoacutegenos e
apresentar a mesma distribuiccedilatildeo que o metal alvo da quelaccedilatildeo(27) Eacute importante que o
quelante seja metabolizado lentamente para que a sua eficaacutecia seja maior e deve
possibilitar uma administraccedilatildeo oral por ser a forma mais barata e coacutemoda para o
doente(18)
53 Mecanismo de accedilatildeo
A terapecircutica de quelaccedilatildeo de ferro eacute utilizada para reduzir a acumulaccedilatildeo deste
metal no organismo numa tentativa de evitar a sua deposiccedilatildeo em oacutergatildeos vitais
nomeadamente o fiacutegado e o coraccedilatildeo(6)
Os quelantes de ferro podem atuar de vaacuterias formas nas pool de ferro consoante
exerccedilam a sua funccedilatildeo diretamente no plasma ou tenham de entrar nas ceacutelulas
Relativamente agrave intervenccedilatildeo no plasma o quelante pode atuar no ferro seacuterico ligado agrave
transferrina ou no ferro natildeo ligado agrave transferrina (NTBI) Quelantes que exercem o seu
efeito por penetraccedilatildeo celular tecircm mecanismos de accedilatildeo com maior complexidade visto
ser necessaacuterio que o complexo formado seja transportado para fora da ceacutelula para ser
excretado Este mecanismo verifica-se quando o quelante atua em situaccedilotildees em que a
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
26 Mafalda Duque Carrasqueira
transferrina estaacute saturada e o ferro em excesso estaacute armazenado na ferritina e na
hemossiderina e quando atua na pool laacutebil de ferro (LPI)(18)
Os quelantes podem ser desenvolvidos para exercerem a sua accedilatildeo sobre a
forma ferrosa Fe(II) ou feacuterrica Fe(III) No entanto e tendo em consideraccedilatildeo a existecircncia
de outros metais divalentes essenciais como o Cu2+ ou o Zn2+ torna-se difiacutecil o
desenvolvimento de agentes quelantes para os catiotildees divalentes Ainda que existam
outros catiotildees trivalentes para aleacutem do Fe3+ tais como o Al3+ e o Ga3+ estes natildeo
desempenham funccedilotildees essenciais ao organismo tornando assim o Fe(III) o melhor alvo
para a terapecircutica de quelaccedilatildeo(18)
A classificaccedilatildeo dos ligandos em termos estruturais eacute definida de acordo com o
nuacutemero de aacutetomos doadores que cada moleacutecula possui para a formaccedilatildeo de ligaccedilotildees O
numero de aneacuteis do complexo estaacute diretamente relacionado com a estabilidade do
mesmo visto que quanto mais aneacuteis o complexo tiver mais estaacutevel seraacute(18)
A eficaacutecia da quelaccedilatildeo depende das caracteriacutesticas quiacutemicas e bioloacutegicas do
metal quelante e organismo(19) Para definirmos a eficaacutecia de um quelante recorremos
ao pFe definido como o logaritmo negativo da concentraccedilatildeo de Fe(III) em soluccedilatildeo Este
paracircmetro eacute calculado a pH fisioloacutegico de 74 quando as concentraccedilotildees de ligando e
ferro satildeo 10-5 M e 10-6 M respetivamente(18)
Existem trecircs fatores determinantes para a difusatildeo de substacircncias atraveacutes das
membranas bioloacutegicas peso molecular lipofilia e carga Lipinski estabeleceu as
condicionantes que definem uma boa absorccedilatildeo sendo elas peso molecular inferior a 500
Dalton log P inferior a 5 e tanto os aacutetomos doadores como aceitadores de hidrogeacutenio
presentes na moleacutecula devem ser inferiores a 10(19)
Os ligandos hexadentados como a DFO mimetizam a accedilatildeo dos sideroacuteforos
naturais e tecircm valores de pFe elevados A pH neutro formam complexos com relaccedilatildeo
estequiomeacutetrica de 11 nos quais o ferro fica hexacoordenado Estes apresentam alta
afinidade e seletividade para o Fe(III) sendo que a principal limitaccedilatildeo eacute o facto de terem
um peso molecular demasiado elevado para possibilitar uma administraccedilatildeo por via oral
Relativamente agrave quelaccedilatildeo do ferro os ligandos tridentados e bidentados assumem um
papel mais relevante por terem pesos moleculares mais baixos e por permitirem a
saturaccedilatildeo das esferas de coordenaccedilatildeo(18)
Para a administraccedilatildeo de quelantes de ferro devem ser asseguradas certas
condiccedilotildees como a eficaacutecia a toxicidade o custo e o meacutetodo de administraccedilatildeo de modo
a assegurar uma maior adesatildeo por parte dos doentes Para a introduccedilatildeo de um novo
faacutermaco quelante no mercado eacute necessaacuterio que este satisfaccedila as exigecircncias dos
ensaios cliacutenicos de fase I e II a que eacute submetido e nos quais se assegura que o faacutermaco
tem atividade e natildeo demonstra propriedades toacutexicas O novo quelante deve natildeo se
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
27 Mafalda Duque Carrasqueira
revelar inferior agraves alternativas terapecircuticas existentes no mercado (ensaio cliacutenico de
Fase III)(34)
54 Vantagens e desvantagens da terapecircutica de quelaccedilatildeo
Como jaacute foi referido a terapecircutica de quelaccedilatildeo eacute essencial para doentes com
hemocromatose hereditaacuteria β-talasseacutemia e outras patologias em que se verifique uma
sobrecarga de ferro(27)
A terapecircutica de quelaccedilatildeo apresenta bastantes benefiacutecios por ser eficaz no caso
de intoxicaccedilotildees agudas por metais e por formar complexos natildeo toacutexicos Para aleacutem disso
tem a capacidade de remover os metais dos tecidos moles e atualmente existem
disponiacuteveis formas farmacecircuticas orais(27)
No entanto ainda apresenta muitas desvantagens associadas como a
redistribuiccedilatildeo do metal a quelatar e a interferecircncia com outros metais essenciais que
natildeo estatildeo presentes em excesso Existem quelantes que natildeo conseguem remover o
metal a niacutevel intracelular e para aleacutem disso estes faacutermacos ainda tecircm muitos efeitos
indesejaacuteveis associados Entre os efeitos secundaacuterios mais comuns da terapecircutica de
quelaccedilatildeo estatildeo a hepatotoxicidade e nefrotoxicidade naacuteuseas cefaleias e aumento da
pressatildeo arterial(27)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
28 Mafalda Duque Carrasqueira
6 Quelantes utilizados atualmente no tratamento de
intoxicaccedilotildees por ferro
61 Desferroxamina
A desferroxamina (DFO) eacute um sideroacuteforo tris-hidroxamato bacteriano que
durante as uacuteltimas deacutecadas foi o uacutenico quelante de ferro disponiacutevel para o tratamento
de sobrecarga de ferro (Figura 61-1)(7)
(35)
Eacute um agente promotor de crescimento secretado pelo Streptomyces pilosus que
apresenta uma elevada seletividade para o Fe(III) contrariamente a outros iotildees
metaacutelicos presentes nos fluiacutedos bioloacutegicos tais como zinco(II) caacutelcio(II) e magneacutesio(II)
(Figura 61-2)(36) Ainda que com muitas limitaccedilotildees a DFO mudou drasticamente a
esperanccedila meacutedia de vida e a qualidade da mesma nos doentes submetidos agrave
terapecircutica(19) Eacute um quelante hexadentado que forma complexos de elevada
estabilidade com o Fe(III)(34)
Figura 61-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante hexadentado de ferro (37)
Figura 61-1 Estrutura quiacutemica da Desferroxamina (35)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
29 Mafalda Duque Carrasqueira
A DFO foi desenvolvida e patenteada pela Ciba-Geigy no iniacutecio dos anos 60 com
indicaccedilatildeo terapecircutica para o tratamento de sobredosagem de ferro e durante muitos
anos foi considerada o gold standart da terapecircutica de quelaccedilatildeo do ferro(34)
O Desferal designaccedilatildeo comercial da desferroxamina obteve a primeira AIM em
Portugal em 1964 e a aprovaccedilatildeo pela FDA em 1968(3438)
O faacutermaco existe sobre a forma de poacute para soluccedilatildeo injetaacutevel e apresenta-se
como um liofilizado branco(38) Eacute soluacutevel em aacutegua e ligeiramente soluacutevel em metanol
apresentando um peso molecular de 65679 Da o que faz com que a administraccedilatildeo por
via oral natildeo seja possiacutevel(39)
611 Mecanismo de accedilatildeo
A DFO eacute um quelante hexadentado e forma complexos com uma estequiometria
de 11 com o iatildeo Fe3+ ou com o iatildeo Al3+ Este quelante protege completamente a
superfiacutecie do Fe(III) com a formaccedilatildeo do complexo evitando assim as reaccedilotildees
radicalares catalizadas por este iatildeo (Figura 611-1)(46)
Figura 611-1 Estrutura do complexo Ferrioxamina (40)
A afinidade da desferroxamina para os iotildees divalentes nomeadamente Fe2+
Cu2+ Zn2+ e Ca2+ eacute menor quando comparada com os iotildees trivalentes(38) A DFO tem
a capacidade de reter o ferro livre plasmaacutetico ou celular com formaccedilatildeo do complexo
ferrioxamina (FO) A quelaccedilatildeo do ferro(III) pela desferroxamina ocorre por vaacuterios
mecanismos O ferro proveniente da eritrofagocitose eacute libertado pelo retiacuteculo
endoplasmaacutetico dos macroacutefagos e precipita na presenccedila da DFO sendo rapidamente
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
30 Mafalda Duque Carrasqueira
excretado na urina A DFO que natildeo se coordene ao ferro eacute internalizada pelas ceacutelulas
do parecircnquima hepaacutetico ligando-se ao ferro hepaacutetico em excesso que eacute posteriormente
excretado na biacutelis(6) Apesar da moleacutecula de DFO ter peso molecular elevado e ser
bastante hidrofiacutelica entra no fiacutegado atraveacutes de transporte facilitado(36) No coraccedilatildeo a
DFO tem uma accedilatildeo mais direta visto que absorve diretamente o ferro acumulado nas
ceacutelulas musculares cardiacuteacas(6)
A DFO consegue formar complexos com o ferro da ferritina e hemossiderina mas
natildeo com o da transferrina No entanto natildeo tem capacidade para se coordenar com o
ferro presente nos citocromos e na hemoglobina Para aleacutem disso a DFO natildeo interfere
na excreccedilatildeo de eletroacutelitos nem de outros iotildees metaacutelicos vestigiais(39)
Caso seja utilizada para quelatar o Al3+ o complexo formado designa-se por
aluminoxamina (AlO)(38)
612 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
Em indiviacuteduos saudaacuteveis a DFO eacute fracamente absorvida no trato gastrointestinal
mas apoacutes administraccedilatildeo intramuscular em boacutelus ou perfusatildeo subcutacircnea eacute rapidamente
absorvida A biodisponibilidade absoluta eacute inferior a 2 quando se administra oralmente
um grama de DFO Em doentes que faccedilam diaacutelise peritoneal o quelante eacute colocado na
soluccedilatildeo de diaacutelise para permitir a sua absorccedilatildeo(3839)
Relativamente agrave distribuiccedilatildeo sabe-se que ao ser administrada via IM numa
concentraccedilatildeo de 10 mgkg se obteacutem apoacutes 30 minutos uma concentraccedilatildeo plasmaacutetica de
87 μgmL sendo que apoacutes uma hora esse valor descresce para 23 μgmL Caso a
administraccedilatildeo seja feita em perfusatildeo IV de 29 mgkg com duraccedilatildeo de 2 horas a
concentraccedilatildeo meacutedia atingida no estado de equiliacutebrio eacute de 19 μgmL A distribuiccedilatildeo eacute
muito raacutepida com uma semi-vida de distribuiccedilatildeo meacutedia de 04h A ligaccedilatildeo in vitro do
faacutermaco agraves proteiacutenas eacute inferior a 10(3839)
A DFO eacute metabolizada por reaccedilotildees de transaminaccedilatildeo oxidaccedilatildeo β-oxidaccedilatildeo
descarboxilaccedilatildeo e N-hidroxilaccedilatildeo originando quatro metabolitos Tanto o faacutermaco como
o complexo tecircm eliminaccedilatildeo bifaacutesica quando satildeo administrados via IM Seis horas apoacutes
a injeccedilatildeo 22 da dose administrada aparece na urina sob a forma de DFO e 1 sob
forma de FO(3839)
Relativamente agrave farmacocineacutetica em doentes com hemocromatose sabe-se que
apoacutes injeccedilatildeo IM da mesma dose de 10 mgkg os niacuteveis plasmaacuteticos ao fim de uma hora
satildeo 39 μgmL para a DFO e 96 μgmL para a FO sendo a sua semi-vida de eliminaccedilatildeo
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
31 Mafalda Duque Carrasqueira
de 56 e 46 horas respetivamente Seis horas apoacutes a administraccedilatildeo 17 da dose eacute
excretada na urina sob a forma de DFO e 12 sob a forma de FO(3839)
Num estudo com doentes com talasseacutemia apoacutes perfusatildeo contiacutenua de 50
mgkg24h a concentraccedilatildeo plasmaacutetica em estado estacionaacuterio foi de 41 μgmL O
volume de distribuiccedilatildeo no estado de equiliacutebrio foi 135 Lkg e a depuraccedilatildeo plasmaacutetica
05 Lhkg A semi-vida de eliminaccedilatildeo do metabolito foi de 13h(3839)
Em doentes sujeitos a diaacutelise aos quais se administre por perfusatildeo uma dose de
40 mgkg durante 1 hora atinge-se uma concentraccedilatildeo plasmaacutetica de 825 μgml no final
da perfusatildeo quando a mesma for feita entre sessotildees de diaacutelise sendo que quando
administrada durante a diaacutelise a concentraccedilatildeo plasmaacutetica eacute menor(38)
613 Indicaccedilotildees terapecircuticas
O objetivo principal da terapecircutica de quelaccedilatildeo no tratamento da sobrecarga de
ferro em doentes controlados eacute manter o equiliacutebrio e prevenir a hemossiderose enquanto
nos doentes onde jaacute se verifica essa sobrecarga o objetivo passa por alcanccedilar um
equiliacutebrio negativo de ferro para reduzir as suas reservas corporais e evitar a
toxicidade(38) A DFO estaacute indicada para o tratamento de intoxicaccedilatildeo aguda por ferro e
em monoterapia no tratamento de sobrecarga de ferro inerente a vaacuterias patologias Pode
ser utilizada em casos de hemossiderose transfusional provocada por talasseacutemia major
anemia sideroblaacutestica e outras anemias croacutenicas(38) Natildeo estaacute indicada no tratamento
de hemocromatose primaacuteria uma vez que a flebotomia eacute o meacutetodo terapecircutico de
escolha para a remoccedilatildeo do excesso de ferro exceto em doentes nos quais as
perturbaccedilotildees concomitantes agrave patologia contra-indiquem a flebotomia(3839)
Relativamente ao tratamento de intoxicaccedilotildees agudas por ferro a DFO natildeo atua como
substituto das medidas standard para o tratamento destas ocorrecircncias mas sim como
adjuvante sendo que se recorre agrave induccedilatildeo da emese e lavagem gaacutestrica entre
outras(39)
614 Posologia
No tratamento de sobrecarga de ferro croacutenica a DFO pode ser administrada de
forma subcutacircnea intravenosa ou intramuscular(39) Tanto o modo de administraccedilatildeo
como a posologia podem ser adaptadas a cada indiviacuteduo consoante a gravidade da
sobrecarga de ferro No caso dos adultos a dose diaacuteria de desferroxamina varia entre
os 20 e os 60 mgkg de peso corporal sendo a dose meacutedia diaacuteria de 50 mgkgdia a
qual natildeo deve ser excedida A terapecircutica com DFO deve ser iniciada apoacutes as primeiras
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
32 Mafalda Duque Carrasqueira
10 a 20 transfusotildees ou quando as evidecircncias cliacutenicas revelarem um niacutevel seacuterico de
ferritina igual ou superior a 1000 ngmL Se os niacuteveis forem inferiores a este valor a
desferroxamina torna-se toacutexica e pode implicar a diminuiccedilatildeo da dose semanal(38)
Em crianccedilas com idade inferior a 3 anos e devido agrave interferecircncia do desferal com
o crescimento o mesmo deve ser monitorizado e a dose meacutedia diaacuteria natildeo deve exceder
os 40 mgkg(38)
Em doentes idosos as doses a serem administradas devem manter-se no
intervalo inferior aconselhado agrave posologia nos adultos visto que apresentam decliacutenio
das funccedilotildees orgacircnicas e podem estar polimedicados(38)
Caso se recorra agrave via subcutacircnea deve ser administrada lentamente uma dose
entre 20-40 mgkgdia 5 a 7 vezes por semana recorrendo a uma bomba portaacutetil que
administre continuamente o faacutermaco(38)
A perfusatildeo intravenosa pode ser contiacutenua ou ser administrada durante as
transfusotildees sanguiacuteneas As doses standart satildeo 20-40 mgkgdia e 40-50 mgkgdia para
crianccedilas e adultos respetivamente e a taxa de perfusatildeo natildeo deve exceder 15 mgkgh
Esta via de administraccedilatildeo estaacute indicada para doentes que natildeo consigam manter
administraccedilotildees subcutacircneas e que sofram de problemas cardiacuteacos associados agrave
sobrecarga de ferro Ainda que fazer a perfusatildeo do faacutermaco no mesmo dia da transfusatildeo
seja vantajoso para os doentes por natildeo implicar inconveniecircncia adicional e poder ajudar
a melhorar a compliance terapecircutica a mesma apresenta vaacuterias limitaccedilotildees A
administraccedilatildeo concomitante do faacutermaco e do sangue pode ainda conduzir a erros de
interpretaccedilatildeo dos efeitos secundaacuterios tais como rash anafilaxia e hipotensatildeo(3839)
Apesar de ser preferiacutevel a administraccedilatildeo por via subcutacircnea por demostrar uma
melhor eficaacutecia terapecircutica caso o doente natildeo seja elegiacutevel para esta praacutetica pode
recorrer-se agrave administraccedilatildeo intramuscular sendo a dose diaacuteria entre 500 a 1000 mg
(3839)
615 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
A terapecircutica com DFO estaacute contraindicada em doentes que revelem
hipersensibilidade agrave substacircncia ativa e em doentes com insuficiecircncia renal grave ou
anuacuteria uma vez que tanto a DFO como a FO satildeo eliminados por via renal Em casos de
insuficiecircncia renal aguda deve ser feita monitorizaccedilatildeo A sobrecarga de ferro estaacute
associada ao deacutefice de vitamina C visto que a mesma eacute oxidada pelo ferro pelo que a
administraccedilatildeo de suplementos de vitamina C eacute adjuvante da terapecircutica com quelantes
Aleacutem disso sabe-se que a vitamina C aumenta a eficaacutecia da terapecircutica de quelaccedilatildeo
desde que administrada na dose correta uma vez que existe o risco de desencadear
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
33 Mafalda Duque Carrasqueira
insuficiecircncia cardiacuteaca pelo que os doentes satildeo sujeitos a monitorizaccedilatildeo frequente da
funccedilatildeo cardiacuteaca(3839)
Relativamente agraves interaccedilotildees medicamentosas eacute importante referir que o
tratamento concomitante de desferal interage com a proclorperazina e que os
resultados de exames de imagiologia efetuados com gaacutelio-67 podem apresentar
resultados alterados devido agrave formaccedilatildeo de um complexo entre a DFO e o gaacutelio o qual
eacute rapidamente excretado pela urina(38)
616 Efeitos indesejaacuteveis
Existem numerosos efeitos adversos associados agrave terapecircutica de quelaccedilatildeo com
desferroxamina As reaccedilotildees adversas mais frequentes ainda que com diferentes niacuteveis
de incidecircncia estatildeo relacionadas com o sistema nervoso gastrointestinal afeccedilotildees do
ouvido doenccedilas cutacircneas e subcutacircneas doenccedilas musculoesqueleacuteticas e alteraccedilotildees
no local de administraccedilatildeo que podem ser acompanhadas por reaccedilotildees sisteacutemicas(38)
Assim satildeo inerentes agrave terapecircutica a ocorrecircncia de cefaleias surdez
neurosensorial e zumbidos asma naacuteuseas voacutemitos e dor abdominal e urticaacuteria A
artralgia e mialgia satildeo tambeacutem reaccedilotildees muito frequentes associadas ao faacutermaco
podendo ocorrer atraso no crescimento e doenccedilas oacutesseas em doentes jovens
submetidos a altas doses terapecircuticas(38)
Para informaccedilatildeo mais detalhada dos efeitos secundaacuterios observados com a
terapecircutica com desferal e respetivas frequecircncias pode ser consultado o anexo A1
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
34 Mafalda Duque Carrasqueira
62 Deferriprona (12-dimetil-3-hidroxi-4-piridinona)
Os elevados custos de produccedilatildeo e a baixa adesatildeo terapecircutica dos doentes
relativamente agrave desferroxamina levaram agrave necessidade de desenvolver agentes
quelantes de ferro que demonstrassem atividade oral A primeira classe terapecircutica a
surgir foram os anaacutelogos da 34-hidroxipiridinona nos quais se inclui a deferriprona
(DFP) (Figura 62-1)(34)
Figura 62-1 Estrutura quiacutemica da Deferriprona (41)
Este quelante foi desenvolvido na Universidade de Essex sendo utilizado na
Iacutendia desde 1994(42) Em Portugal a primeira Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado
data de 1999 sendo comercializado sob a designaccedilatildeo de Ferriprox e obteve aprovaccedilatildeo
da FDA em 2011(4344)
A deferriprona eacute um quelante bidentado que forma complexos estaacuteveis e neutros
com o Fe3+ numa estequiometria 31 a pH fisioloacutegico (Figura 62-2) O complexo
apresenta um peso molecular de 470 Da eacute soluacutevel em aacutegua e por ser neutro consegue
atravessar as membranas por difusatildeo natildeo facilitada incluindo a barreira
hematoencefaacutelica(33)
Figura 62-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante bidentado de ferro (37)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
35 Mafalda Duque Carrasqueira
Aleacutem da sua atividade como quelante de ferro sabe-se que a DFP tem
potencialidades que permitem utilizaacute-la futuramente no tratamento de outras doenccedilas
como a ataxia de Friedreich a doenccedila renal e o cancro da proacutestata ainda que para jaacute
natildeo constem das indicaccedilotildees terapecircuticas do faacutermaco(45)
O faacutermaco existe na forma de comprimidos revestidos por peliacutecula em duas
dosagens distintas (500 mg e 1000 mg) e como soluccedilatildeo oral de 100 mgmL(43)
621 Mecanismo de accedilatildeo
Os complexos formados entre a deferriprona e o ferro satildeo estaacuteveis numa gama
vasta de pH sendo a afinidade do faacutermaco significativamente menor para outros iotildees
metaacutelicos como o cobre(II) o alumiacutenio(III) ou o zinco(II)(46) Sabe-se que
contrariamente agrave DFO a deferriprona tem a capacidade de remover o ferro armazenado
na ferritina o que se atribuiu ao facto de ser uma moleacutecula de menor dimensatildeo
conseguindo alcanccedilar o nuacutecleo oacutexidofosfato de ferro(III) da ferritina (Figura 621-1)(34)
Visto que a DFP atravessa a membrana celular consegue aceder aos locais de
acumulaccedilatildeo intracelular de ferro nomeadamente as mitococircndrias(45)
Figura 621-1 Complexo formado entre a deferriprona e o ferro(III) (47)
622 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
A deferriprona eacute rapidamente absorvida na parte superior do trato
gastrointestinal sendo que se atinge a concentraccedilatildeo plasmaacutetica maacutexima entre os 45 e
60 minutos caso a administraccedilatildeo seja feita sem alimentos Caso se administre o faacutermaco
concomitantemente com alimentos a sua concentraccedilatildeo maacutexima soacute ocorre passadas
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
36 Mafalda Duque Carrasqueira
duas horas Neste caso a concentraccedilatildeo maacutexima do faacutermaco diminui 38 natildeo sendo no
entanto necessaacuterio ajuste de dose(46)
Em indiviacuteduos com talasseacutemia o faacutermaco apresenta uma distribuiccedilatildeo de 16 Lkg
sendo o tempo de semi-vida de eliminaccedilatildeo entre 15 e 25 horas pelo que se requer a
administraccedilatildeo de muacuteltiplas doses diaacuterias(44)
O metabolismo da DFP ocorre maioritariamente por glucoronizaccedilatildeo com
formaccedilatildeo de 3-O-glucoronido que natildeo se liga ao ferro(4346)
Tanto o complexo como o metabolito satildeo excretados por via urinaacuteria sendo que
mais de 85 da dose inicial eacute recuperada sob a forma de conjugado e somente 4 eacute
excretado sob a forma de complexo(364243)
623 Indicaccedilotildees terapecircuticas
A deferriprona pode ser usada em monoterapia ou em associaccedilatildeo com outro
faacutermaco quelante Nos casos em que a sobrecarga de ferro ocorre devido a talasseacutemia
major a DFP eacute utilizada quando a terapecircutica quelante em curso eacute inadequada ou estaacute
contraindicada Pode tambeacutem ser utilizada em associaccedilatildeo com outro quelante quando
a monoterapia com os quelantes disponiacuteveis natildeo eacute eficaz ou quando os niacuteveis de ferro
necessitam de correccedilatildeo raacutepida(43) A DFP pode ser associada agrave DFO visto que
demonstram efeito aditivo ou sineacutergico e quando administrados concomitantemente o
ferro permuta da DFP para a DFO Esta associaccedilatildeo tem sido utilizada em casos de
sobrecarga transfusional em doentes que apresentam problemas cardiacuteacos que
requerem uma maior remoccedilatildeo de ferro dos mioacutecitos(67)
624 Posologia
A dose diaacuteria de DFP recomendada eacute de 75 mgkg a qual deve ser dividida por
trecircs administraccedilotildees de 25 mgkg sendo a dose maacutexima diaacuteria recomendada de 100
mgkg Tomemos como exemplo um indiviacuteduo com 80 kg ao qual se iria administrar uma
dose diaacuteria total de 6000 mg repartida em 3 tomas diaacuterias de 2000 mg ou seja 2
comprimidos de 1000 mg de cada vez(643) Caso a DFP seja utilizada em associaccedilatildeo
com a DFO a dose padratildeo deve ser mantida Se os niacuteveis de ferritina descerem abaixo
dos 500 μgL natildeo devem ser utilizadas associaccedilotildees de quelantes e deve considerar-se
a interrupccedilatildeo da terapecircutica com deferriprona(43)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
37 Mafalda Duque Carrasqueira
625 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
Estudos realizados em animais natildeo demonstraram alteraccedilotildees na fertilidade No
entanto natildeo haacute dados que revelem seguranccedila na utilizaccedilatildeo do faacutermaco em mulheres
graacutevidas ou a amamentar e aconselha-se agraves mulheres em idade feacutertil que evitem
engravidar visto que o faacutermaco apresenta propriedades clastogeacutenicas e
teratogeacutenicas(43)
A deferriprona natildeo deve ser administrada a doentes que sofram de compromisso
renal ou hepaacutetico visto que o faacutermaco eacute metabolizado pelo fiacutegado e eliminado atraveacutes
dos rins e caso os niacuteveis de ALT seacuterica aumentem de forma persistente deve considerar-
se a interrupccedilatildeo da terapecircutica com DFP Uma vez que estaacute associado ao faacutermaco
neutropenia e agranulocitose natildeo deve existir terapecircutica concomitante com faacutermacos
que possam contribuir para o agravamento destas condiccedilotildees e doentes
imunocomprometidos natildeo devem fazer terapecircutica de quelaccedilatildeo com DFP(43)
626 Efeitos indesejaacuteveis
A terapecircutica com deferriprona tem como efeito secundaacuterio a neutropeacutenia
incluindo agranulocitose que eacute considerado o efeito secundaacuterio mais grave associado
ao faacutermaco Assim eacute necessaacuteria uma monitorizaccedilatildeo semanal dos niacuteveis de neutroacutefilos
e caso surjam sintomas de infeccedilatildeo deve ser contactado o meacutedico A descontinuaccedilatildeo
da terapecircutica reverte estas situaccedilotildees ainda que em alguns casos possa ser necessaacuterio
a administraccedilatildeo de fatores de crescimento hematopoieacutetico(4243) Os efeitos
indesejaacuteveis mais frequentes satildeo naacuteuseas voacutemitos dor abdominal e cromatuacuteria Aleacutem
destes efeitos gastrointestinais podem tambeacutem ocorrer diarreias sendo estes mais
frequentes no iniacutecio da terapecircutica podendo ser considerada uma reduccedilatildeo da dose que
deve ser aumentada gradualmente Tambeacutem estatildeo associados ao tratamento com DFP
artralgias aumentos dos niacuteveis seacutericos de enzimas hepaacuteticas e carecircncia de zinco Caso
se verifique uma sobredosagem de deferriprona podem surgir sintomas neuroloacutegicos
que regridem com a descontinuaccedilatildeo da terapecircutica(4346) Estaacute incluiacuteda no anexo A2
uma tabela siacutentese dos efeitos secundaacuterios associados ao faacutermaco
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
38 Mafalda Duque Carrasqueira
63 Deferasirox
Os anaacutelogos bis-hidroxifenil-triazol satildeo compostos recentes utilizados como
quelantes de ferro dos quais faz parte o deferasirox (DFX) que resultou de um programa
de desenvolvimento de novos faacutermacos quelantes tendo sido selecionado de entre 700
compostos estudados como aquele que demonstrou melhor potencial terapecircutico
(Figura 63-1)(3448)
Figura 63-1 Estrutura quimiacuteca do deferasirox (49)
O deferasirox tem o estatuto de medicamento oacuterfatildeo pela FDA por se considerar
que menos de 200 000 pessoas sejam potenciais utilizadores deste faacutermaco nos
Estados Unidos da Ameacuterica(34)
O DFX eacute um ligando tridentado (ONO) altamente seletivo para o ferro sob a
forma de Fe3+ apresentando pouca afinidade para outros iotildees metaacutelicos essenciais
como o cobre(II) e o zinco(II) Forma complexos na estequiometria de 21 (ligandometal)
e tem atividade oral (Figura 63-2)(6)
Figura 63-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante tridentado de ferro (37)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
39 Mafalda Duque Carrasqueira
O DFX eacute comercializado pela Novartis com a designaccedilatildeo comercial de Exjadereg e obteve
Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado em Portugal em 2006 O medicamento estaacute
disponiacutevel em comprimidos revestidos por peliacutecula e em comprimidos dispersiacuteveis de
vaacuterias dosagens(50)
631 Mecanismo de accedilatildeo
O deferasirox eacute um quelante tridentado sendo necessaacuterias duas moleacuteculas do
faacutermaco para formar o complexo uma vez que o ferro(III) tem tendecircncia a fazer seis
ligaccedilotildees com aacutetomos doadores formando assim complexos octaeacutedricos estaacuteveis (Figura
631-1)(51)
Figura 631-1 Complexo formado pelo deferasirox e o ferro(III) (40)
O DFX mobiliza o ferro acumulado nos tecidos para formar complexos soluacuteveis
e estaacuteveis que posteriormente satildeo excretados nas fezes O faacutermaco consegue quelatar
o ferro das ceacutelulas reticuloendoteliais e dos tecidos parenquimatosos e removecirc-lo
diretamente das ceacutelulas miocaacuterdicas(48) Em doentes com β-talasseacutemia major verifica-
se uma diminuiccedilatildeo do ferro hepaacutetico e dos niacuteveis seacutericos de ferritina(21) Os complexos
satildeo removidos atraveacutes do fiacutegado e excretados pela via biliar A remoccedilatildeo do ferro
depende da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de fatores relacionados com o indiviacuteduo da
velocidade de acumulaccedilatildeo e da facilidade de acesso do quelante ao ferro(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
40 Mafalda Duque Carrasqueira
632 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
Os comprimidos revestidos por peliacutecula demonstram uma maior
biodisponibilidade que os comprimidos dispersiacuteveis sendo a biodisponibilidade absoluta
aproximadamente 70 quando comparada com a administraccedilatildeo intravenosa
Considerando a absorccedilatildeo dos comprimidos dispersiacuteveis a concentraccedilatildeo plasmaacutetica
maacutexima eacute atingida apoacutes um intervalo de 15 a 4 horas Uma vez que elevados teores de
gordura tecircm influecircncia na absorccedilatildeo do faacutermaco a sua administraccedilatildeo deve ser feita com
o estocircmago vazio ou apoacutes uma refeiccedilatildeo leve(50) O estado estacionaacuterio eacute atingido apoacutes
trecircs dias de tratamento(48)
O deferasirox liga-se extensamente agraves proteiacutenas plasmaacuteticas particularmente agrave
albumina e o volume de distribuiccedilatildeo eacute de 14 litros(50) O metabolismo do DFX ocorre
por glucoronidaccedilatildeo e os metabolitos satildeo eliminados por excreccedilatildeo biliar sendo possiacutevel
a ocorrecircncia de desconjugaccedilatildeo e consequente reabsorccedilatildeo do faacutermaco por recirculaccedilatildeo
enterohepaacutetica(50) A semi-vida e eliminaccedilatildeo varia entre 12 e 16 horas sendo que tanto
o faacutermaco como os seus metabolitos satildeo eliminados maioritariamente pelas fezes ainda
que ocorra igualmente alguma eliminaccedilatildeo renal(4850)
633 Indicaccedilotildees terapecircuticas
O deferasirox estaacute indicado em situaccedilotildees de sobrecarga croacutenica de ferro devido
a transfusotildees de sangue frequentes em doentes com β-talasseacutemia major com idade
igual ou superior a 6 anos ou quando o tratamento com desferroxamina estaacute
contraindicado ou eacute inadequado Estas situaccedilotildees abrangem doentes pediaacutetricos
submetidos a transfusotildees sanguiacuteneas frequentes e que tenham idades compreendidas
entre os 2 e os 5 anos Doentes adultos e pediaacutetricos com idade superior a 2 anos que
sofram da mesma patologia mas que recebam transfusotildees pouco frequentes ou que
tenham outras anemias tambeacutem tecircm indicaccedilatildeo para fazer tratamento com DFX O
faacutermaco pode tambeacutem ser utilizado no tratamento da sobrecarga de ferro associado a
siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusotildees em doentes com idade igual
ou superior a 10 anos(52)
634 Posologia
A terapecircutica com deferasirox obedece a esquemas terapecircuticos complexos de
acordo com as patologias envolvidas e as concentraccedilotildees de ferritina seacuterica sendo
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
41 Mafalda Duque Carrasqueira
administrado uma vez por dia visto que apresenta um tempo de semi-vida longo
Quando estamos perante uma sobrecarga de ferro transfusional deve iniciar-se o
tratamento com deferasirox apoacutes a transfusatildeo de 20 unidades de concentrado
eritroacutecitaacuterio (CE) ou quando a ferritina seacuterica ultrapassar 1000 μgL A dose inicial
standard eacute de 14 mgkgdia em comprimidos revestidos por peliacutecula e 20 mgkgdia em
comprimidos dispersiacuteveis Esta dose eacute ajustada de acordo com as transfusotildees
realizadas pelos doentes No caso de serem administrados mais de 14 mLkgmecircs de
CE a dose deve ser aumentada para 21 mgkgdia ou 30 mgkgdia em comprimidos
revestidos e dispersiacuteveis respetivamente Caso o nuacutemero de transfusotildees seja inferior
(lt7 mLkgmecircs) a dose administrada deve ser reduzida para 7 mgkgdia ou 10
mgkgdia dependendo da forma farmacecircutica Note-se que a dose administrada de
deferasirox eacute 40 superior caso se utilizem comprimidos dispersiacuteveis em comparaccedilatildeo
com os comprimidos revestidos Os niacuteveis de ferritina seacuterica devem ser monitorizados
mensalmente e os valores devem estar compreendidos entre os 500 e 1000 μgL
podendo a dose de faacutermaco ser ajustada em etapas de 5 a 10 mgkg e adaptados agrave
resposta individual de cada doente Deve considerar-se a interrupccedilatildeo do tratamento
caso a ferritina seacuterica atinja concentraccedilotildees inferiores a 500 μgL No caso do tratamento
de siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusatildeo a terapecircutica com DFX soacute
deve ser iniciada quando a ferritina seacuterica eacute superior a 800 μgL sendo neste caso a
dose inicial de 7 mgkgdia ou de 10 mgkgdia consoante o comprimido seja revestido
por peliacutecula ou dispersiacutevel sendo que nestes casos a terapecircutica deve ser suspensa
quando a concentraccedilatildeo de ferritina seacuterica for inferior a 300 μgL(5052)
635 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
O deferasirox estaacute contraindicado a doentes com hipersensibilidade agrave substacircncia
ativa ou a algum dos excipientes e natildeo deve ser administrado em associaccedilatildeo com outros
quelantes de ferro visto que a seguranccedila das associaccedilotildees farmacoloacutegicas natildeo estaacute
estabelecida(50) O faacutermaco natildeo deve ser administrado a doentes cuja depuraccedilatildeo de
creatinina seja inferior a 60 mLmin e tanto a creatinina seacuterica como a depuraccedilatildeo de
creatinina devem ser monitorizadas A terapecircutica com DFX estaacute associada agrave
deterioraccedilatildeo da funccedilatildeo renal que em alguns casos pode mesmo progredir para
insuficiecircncia renal com necessidade de dialise temporaacuteria ou permanente(5052) No
caso de doentes com compromisso hepaacutetico grave a terapecircutica com DFX natildeo estaacute
recomendada sendo que os valores das transaminases seacutericas bilirrubinas e fosfatase
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
42 Mafalda Duque Carrasqueira
alcalina devem ser monitorizadas por poderem ocorrer elevaccedilotildees nos testes de funccedilatildeo
hepaacutetica e em alguns casos insuficiecircncia hepaacutetica(50)
Aconselha-se precauccedilatildeo na gravidez e amamentaccedilatildeo sendo que o DFX natildeo
deve ser administrado a graacutevidas nem a lactantes uma vez que eacute secretado para o leite
materno e se desconhecem os seus riscos potenciais Sabe-se que o DFX interage com
faacutermacos que satildeo metabolizados a niacutevel hepaacutetico nomeadamente com o midazolam a
repaglinida e a teofilina entre outros Eacute aconselhado que estas associaccedilotildees
terapecircuticas sejam evitadas ou monitorizadas atentamente O deferasirox pode tambeacutem
diminuir a eficaacutecia de contracetivos hormonais pelo que devem ser utilizados meacutetodos
de contraceccedilatildeo adicionais(50)
636 Efeitos indesejaacuteveis
Os efeitos secundaacuterios mais comuns associados agrave terapecircutica com DFX satildeo
dores abdominais naacuteuseas voacutemitos diarreia erupccedilotildees cutacircneas e complicaccedilotildees
oftaacutelmicas sendo que estas reaccedilotildees ocorrem maioritariamente em doentes mais idosos
com predisposiccedilatildeo a siacutendromes mielodisplaacutesicas com problemas hepaacuteticos e com
contagens baixas de plaquetas(6) Tambeacutem se associam problemas hepaacuteticos e renais
agrave terapecircutica com DFX sendo que em crianccedilas e adolescentes pode ocorrer pancreatite
aguda(50)
O deferasirox eacute um faacutermaco sujeito a monitorizaccedilatildeo adicional pelo que devem
ser notificadas ao INFARMED suspeitas de reaccedilotildees adversas para que haja
monitorizaccedilatildeo contiacutenua da relaccedilatildeo benefiacutecio-risco ainda que nem sempre seja possiacutevel
apurar o nexo de causalidade entre o efeito verificado e a exposiccedilatildeo ao faacutermaco(50)
Estas reaccedilotildees adversas e respetivas frequecircncias encontram-se compiladas no anexo
A3
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
43 Mafalda Duque Carrasqueira
7 Agentes quelantes em estudo
Ainda que atualmente estejam disponiacuteveis vaacuterias alternativas terapecircuticas para
o tratamento da sobrecarga de ferro a existecircncia de muitos efeitos adversos associados
agrave terapecircutica com os quelantes orais disponiacuteveis levou agrave necessidade de se procurar
desenvolver novos agentes quelantes(7)
A desferritiocina (DFT) eacute um sideroacuteforo originalmente identificado em 1980 que
atua como quelante tridentado com atividade oral e com elevada afinidade para o
ferro(III) Este quelante apresenta como principal limitaccedilatildeo o facto de levar a alteraccedilotildees
degenerativas no rim apoacutes exposiccedilatildeo prolongada Comeccedilaram entatildeo a ser
desenvolvidos novos compostos anaacutelogos da DFT dos quais se destacou a deferitrina
que se revelou menos toacutexica mantendo contudo a atividade bioloacutegica(18) Este anaacutelogo
tem uma atividade oral elevada e natildeo foram observados efeitos toacutexicos sendo que o
faacutermaco se encontra em ensaios cliacutenicos de fase II(3448) Outro quelante
anaacutelogo da desferritiocina que demonstrou eficaacutecia quando administrado oralmente foi
o 4rsquo-hidroxidesazadesferritiocina (4rsquo-(OH)-DADMDFT) cujos ensaios preacute-cliacutenicos
demonstraram a ausecircncia de efeitos toacutexicos(548)
Outra classe de faacutermacos atualmente em desenvolvimento eacute constituiacuteda pelos
derivados da 2-Piridinacarbaldeiacutedo isonicotinoil hidrazona (HPCIH) que satildeo ligandos
tridentados (NNO) Contrariamente agrave maioria dos quelantes de ferro ateacute agora
investigados para serem usados em terapecircutica estes compostos apresentam afinidade
natildeo para o Fe3+ mas sim para o Fe2+ revelando-se muito eficazes na mobilizaccedilatildeo do
ferro das ceacutelulas evitando tambeacutem que continue a sua acumulaccedilatildeo(34)
O Aacutecido NN-di(2-hidroxibenzil)etilenodiamina-NN-diaceacutetico eacute um quelante
hexadentado sintetizado haacute mais de 39 anos que apesar de formar complexos com
elevada afinidade e seletividade para o Fe3+ revelou pouca atividade quando
administrado oralmente em humanos No entanto mais recentemente verificou-se que
o seu sal monossoacutedico eacute muito eficaz na excreccedilatildeo de ferro(18)
A piridoxal isonicotinil hidrazona (PIH) eacute uma hidrazona aromaacutetica a partir da qual
foram desenvolvidos vaacuterios anaacutelogos(18) A PIH eacute um quelante oral tridentado que se
coordena ao ferro(III) formando um complexo com estrutura octaeacutedrica e que numa
dose de 30 mgkg a ser administrada trecircs vezes por dia conduz a um balanccedilo de ferro
negativo em indiviacuteduos natildeo sujeitos a transfusotildees No entanto em doentes dependentes
de transfusotildees esta dosagem poderaacute natildeo ser suficiente para que se verifique uma
diminuiccedilatildeo consideraacutevel da concentraccedilatildeo de ferro no organismo(48) Os anaacutelogos
desenvolvidos apesar de se terem revelado quelantes pouco eficazes de ferro
demonstraram inibir a produccedilatildeo de ROS e terem propriedades antiproliferativas(18)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
44 Mafalda Duque Carrasqueira
O 40SD02 eacute um faacutermaco resultante da associaccedilatildeo da DFO a um poliacutemero de
amido que revelou aumentar a sua semi-vida e minimizar os efeitos toacutexicos da DFO
Ensaios cliacutenicos revelaram que o faacutermaco eacute seguro eficaz e que promove a excreccedilatildeo
do ferro(18)
Ainda que ao longo dos anos se tenha trabalhado continuamente para o
desenvolvimento e investigaccedilatildeo de novos quelantes de ferro eacute necessaacuterio continuar a
investir nesta aacuterea uma vez que ainda natildeo foi encontrado nenhum faacutermaco que reuacutena
todas as caracteriacutesticas de um agente quelante ideal(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
45 Mafalda Duque Carrasqueira
8 Conclusatildeo
Ainda que o ferro seja um mineral essencial ao funcionamento das ceacutelulas e que
integre muitos processos fisioloacutegicos e metaboacutelicos a sua acumulaccedilatildeo associada a
vaacuterias patologias eacute altamente prejudicial para o corpo humano A ausecircncia de
mecanismos de excreccedilatildeo de ferro tornou necessaacuterio a pesquisa e o desenvolvimento
de faacutermacos capazes de remover o seu excesso
A terapecircutica de quelaccedilatildeo do ferro sofreu avanccedilos consideraacuteveis a partir da
segunda metade do seacuteculo XX com a introduccedilatildeo no mercado da DFO que veio
possibilitar uma terapecircutica para a remoccedilatildeo do excesso de ferro ateacute aqui inexistente
Este faacutermaco possibilitou mudanccedilas draacutesticas na vida dos doentes com hemocromatose
primaacuteria β-talasseacutemia major e outras patologias com sobrecarga de ferro visto ter
aumentado a esperanccedila meacutedia e a qualidade de vida destes doentes Ainda que
continue a ser utilizado na atualidade o facto de ter uma via de administraccedilatildeo pouco
coacutemoda para o doente natildeo contribui para a adesatildeo terapecircutica Este facto levou a que
ao longo dos anos fossem desenvolvidos faacutermacos com atividade oral nomeadamente
a deferriprona e posteriormente o deferasirox Ainda que sejam faacutermacos eficazes a
existecircncia de muitos efeitos secundaacuterios faz com que a busca de um quelante ideal de
ferro se mantenha
Atualmente sabe-se que o ferro tem interferecircncia noutras patologias
especialmente nas doenccedilas neurodegenerativas Sendo estas cada vez mais
prevalentes e encaradas como problemas de sauacutede puacuteblica estatildeo igualmente a ser
conduzidas investigaccedilotildees na tentativa de alargar as indicaccedilotildees terapecircuticas dos
agentes quelantes de ferro agrave prevenccedilatildeo e tratamento das mesmas de entre as quais se
destacam as doenccedilas de Alzheimer e Parkinson
Assim espera-se que no futuro se continue a investigaccedilatildeo e desenvolvimento
de faacutermacos cada vez mais eficazes e com melhores perfis de seguranccedila que possam
revelar-se mais valias terapecircuticas a serem utilizados no tratamento da sobrecarga de
ferro e quem sabe possam vir a constituir uma classe terapecircutica com uma utilizaccedilatildeo
mais abrangente
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
46 Mafalda Duque Carrasqueira
9 Bibliografia
1 Abbaspour N Hurrell R Kelishadi R Review on iron and its importance for human
health J Res Med Sci 201419164ndash74
2 Wang J Pantopoulos K Regulation of cellular iron metabolism Biochem J
2011434365ndash81
3 Han O Molecular mechanism of intestinal iron absorption Metallomics
20113103ndash9
4 Andersen O Chemical and Biological Considerations in the Treatment of Metal
Intoxications by Chelating Agents Mini-Reviews Med Chem 20044(1)11ndash21
5 Kalinowski DS Richardson DESR The Evolution of Iron Chelators for the
Treatment of Iron Overload Desease and Cancer 200557(4)547ndash83
6 Mobarra N Shakani M Ehteram H Nasiri H Shamani M Saeidi M et al A Review
on Iron Chelators in Treatment of Iron Overload Syndromes Int J Hematol Stem
Cell Res Rev 201610(4)239ndash47
7 Santos MA Recent developments on 3-hydroxy-4-pyridinones with respect to
their clinical applications Mono and combined ligand approaches Coord Chem
Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24
8 Higdon J Drake V Delage B Wessling-Resnick M Iron [Internet] Linus Pauling
Institute - Oregon State University 2016 [Citado a 10 Maio 2017] Disponiacutevel em
httplpioregonstateedumicmineralsiron
9 Grotto HZW Fisiologia e metabolismo do ferro Rev Bras Hematol Hemoter
201032(2)8ndash17
10 Cao C Fleming MD The placenta the forgotten essential organ of iron transport
Nutr Rev 20160(0)1ndash11
11 Fuqua BK Vulpe CD Anderson GJ Intestinal iron absorption J Trace Elem Med
Biol 201226(2ndash3)115ndash9
12 Chung J Wessling-resnick M Molecular Mechanisms and Regulation of Iron
Transport Crit Rev Clin Lab Sci 200340(2)151ndash82
13 Anderson GJ Frazer DM Mclaren GD Iron absorption and metabolism Curr Opin
Gastroenterol 200925129ndash35
14 West AR Oates PS West AR Oates PS Physiology M Mechanisms of heme
iron absorption Current questions and controversies World J Gastroenterol
200814(26)4101ndash10
15 Anderson E Shah Y Iron homeostasis in the liver Natl Inst os Heal
20133(1)315ndash30
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
47 Mafalda Duque Carrasqueira
16 Gottlieb Y Topaz O Cohen LA Yakov LD Haber T Morgenstern A et al
Physiological aged red blood cells undergo erythrophagocytosis in vivo but not in
vitro Haematologica 201297(7)994ndash1002
17 Ganz T Macrophages and Systemic Iron Homeostasis J Innate Immun
20124446ndash53
18 Crisponi G Remelli M Iron chelating agents for the treatment of iron overload
Coord Chem Rev 2008252(10ndash11)1225ndash40
19 Crisponi G Nurchi VM Zoroddu MA Iron chelating agents for iron overload
diseases Thalass Reports 20144(2046)13ndash8
20 Andersen O Principles and recent developments in chelation treatment of metal
intoxication Chem Rev 199999(9)2683ndash710
21 Nairz M Weiss G Molecular and clinical aspects of iron homeostasis from
anemia to hemochromatosis Middle Eur J Med 2006118(15ndash16)442ndash62
22 Ganz T Nemeth E Iron homeostasis in host defence and inflammation Nat Rev
Immunol 201515(8)500ndash10
23 Gattermann N The Treatment of Secondary Hemochromatosis Dtsch Arztebl Int
2009106(30)499ndash504
24 Oliveira F Rocha S Iron Metabolism From Health to Disease 20149(August
2012)1ndash9
25 Ozturk Z Genc GE Gumuslu S Minerals in thalassaemia major patients An
overview J Trace Elem Med Biol 2017411ndash9
26 Clark O Faleiros E Cost of the treatment of myelodisplastic syndrome in Brazil
Rev Bras Hematol Hemoter 201033(1)31ndash4
27 Flora SJS Pachauri V Chelation in metal intoxication Int J Environ Res Public
Health 201072745ndash88
28 Taher AT Musallam KM Inati A Iron overload consequences assessment and
monitoring 200933S46ndash57
29 Cogoni C Pettinau M Pilo F Targhetta C Zacchedu F Organ damage and iron
overload Hematol Meet repots 20082(5)3ndash5
30 Kozlowski H Janicka-Klos A Brasun J Gaggelli E Valensin D Valensin G
Copper iron and zinc ions homeostasis and their role in neurodegenerative
disorders (metal uptake transport distribution and regulation) Coord Chem Rev
20092532665ndash85
31 Kozlowski H Luczkowski M Remelli M Valensin D Copper zinc and iron in
neurodegenerative diseases ( Alzheimerrsquos Parkinsonrsquos and prion diseases )
Coord Chem Rev 20122562129ndash41
32 Rivera-manciacutea S Peacuterez-neri I Riacuteos C Tristaacuten-loacutepez L Rivera-espinosa L Montes
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
48 Mafalda Duque Carrasqueira
S The transition metals copper and iron in neurodegenerative diseases Chem
Biol Interact 2010186184ndash99
33 Hider RC Ma Y Molina-Holgado F Gaeta A Roy S Iron chelation as a potential
therapy for neurodegenerative disease Biochem Soc Trans 200836(6)1304ndash8
34 Bernhardt P V Coordination chemistry and biology of chelators for the treatment
of iron overload disorders Dalt Trans 2007(30)3214ndash20
35 DrugBank Deferoxamine [Internet] 2017 [Citado a 25 Agosto 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB00746
36 Liu ZD Hider RC Design of clinically useful iron(III)-selective chelators Med Res
Rev 200222(1)26ndash64
37 Hider R Recent developments centered on orally active iron chelators Thalass
Reports 20144(2261)19ndash27
38 INFARMED Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento Desferal [Internet]
2014 [Citado a 19 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomeddownload_ficheirophpmed_id=2459amptipo_doc
=rcm
39 Novartis Desferal [Internet] 2011 [Citado a 27 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpswwwpharmausnovartiscomsiteswwwpharmausnovartiscomfilesde
sferalpdf
40 Bogdan AR Miyazawa M Hashimoto K Tsuji Y Regulators of Iron Homeostasis
New Players in Metabolism Cell Death and Disease Trends Biochem Sci
201541(3)274ndash86
41 DrugBank Deferiprone [Internet] 2017 [Citado a 26 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpswwwdrugbankcadrugsDB08826
42 Hoffbrand AV Cohen A Hershko C Role of deferiprone in chelation therapy for
transfusional iron overload Blood 2003102(1)17ndash24
43 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Ferriprox [Internet] 2009 [Citado a 25 Maio 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000236WC500022050pdf
44 Belmont A Kwiatkowski JL Deferiprone for the treatment of transfusional iron
overload in thalassemia Expert Rev Hematol 201710(6)493ndash503
45 Simotildees R V Veeraperumal S Serganova IS Kruchevsky N Varshavsky J
Blasberg RG et al Inhibition of prostate cancer proliferation by Deferiprone NMR
Biomed 201737121ndash11
46 Food and Drug Administration Highlights of prescribing Information Ferriprox
[Internet] 2011 [Citado a 12 Junho 2017] Disponiacutevel em
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
49 Mafalda Duque Carrasqueira
httpswwwaccessdatafdagovdrugsatfda_docslabel2011021825lblpdf
47 Pragourpun K Sakee U Fernandez C Kruanetr S Deferiprone a non-toxic
reagent for determination of iron in samples via sequential injection analysis
Spectrochim Acta - Part A Mol Biomol Spectrosc 2015142110ndash7
48 Choudhry VP Naithani R Current Status of Iron Overload and Chelation with
Deferasirox Indian J Pediatr 200774759ndash64
49 DrugBank Deferasirox [Internet] 2017 [Citado a 3 Setembro 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB01609
50 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Exjade [Internet] 2016 [Citado a 28 Julho 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000670WC500033925pdf
51 Hatcher H Singh R Torti F Torti S Synthetic and natural iron
chelatorstherapeutic potencial and clinical use Futur Med Chem 20091(9)1ndash
35
52 Novartis Exjade Guia para os profissionais de sauacutede [Internet] 2017 [Citado a
11 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomedmaterial_educacionalphpmed_id=40452amptipo=
101102
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
50 Mafalda Duque Carrasqueira
Anexos
A1 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Desferroxamina(38)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Infeccedilotildees e Infestaccedilotildees - - - Mucormicoses Gastroenterite devido
a Yersinia -
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - - Alteraccedilotildees sanguiacuteneas -
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Choque anafilaacutetico
- Reaccedilatildeo anafilaacutetica
Edema angioneuroacutetico
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias - -
Perturbaccedilotildees neuroloacutegicas
Convulsatildeo Neuropatia perifeacuterica
Parestesias
Afeccedilotildees Oculares - - -
Perda de visatildeo
- -
Escotoma
Degeneraccedilatildeo da retina
Nevrite oacutetica
Cataratas
Diminuiccedilatildeo da acuidade visual
Visatildeo desfocada
Cegueira noturna
Defeitos do campo visual
Cromatopsia
Opacidades da coacuternea
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
51 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A1)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Afeccedilotildees do Ouvido e do
Labirinto - -
Surdez neurosensorial - - -
Zumbidos
Vasculopatias - - -
Hipotensatildeo
- - Taquicardia
Choque
Doenccedilas Respiratoacuterias
Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Asma -
Siacutendrome de dificuldade respiratoacuteria
aguda -
Infiltraccedilatildeo Pulmonar
Doenccedilas
Gastrointestinais - Naacuteuseas
Voacutemitos - Diarreia -
Dor abdominal
Doenccedilas dos Tecidos
Cutacircneos e Subcutacircneos - Urticaacuteria - - Eritema generalizado -
Doenccedilas
Musculosqueleacuteticas e
dos Tecidos Conjuntivos
Artralgia Atraso no
crescimento - - -
Espasmos musculares
Mialgia Doenccedilas oacutesseas
Doenccedilas Renais e
Urinaacuterias - - - - -
Insuficiecircncia renal aguda
Insuficiecircncia renal tubular
Creatinina seacuterica
aumentada
Perturbaccedilotildees Gerais e
Alteraccedilotildees no Local de
Administraccedilatildeo
Reaccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo (dor inchaccedilo infiltraccedilatildeo
eritema prurido escaras crostas)
Pirexia
Reaccedilotildees no Local da Injecccedilatildeo
(Vesiacuteculas Edema Sensaccedilatildeo de Queimadura)
- - -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
52 Mafalda Duque Carrasqueira
A2 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferriprona(43)
Muito Frequentes
(ge110) Frequentes (ge1100lt110)
Frequecircncia Desconhecida
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- Neutropeacutenia
- Agranulocitose
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio - - Reaccedilotildees de hipersensibilidade
Doenccedilas do Metabolismo e da Nutriccedilatildeo
- Aumento do apetite -
Doenccedilas do sistema nervoso - Cefaleia -
Doenccedilas Gastrointestinais
Naacuteuseas
Diarreia - Dores abdominais
Voacutemitos
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e Subcutacircneos
- - Erupccedilotildees cutacircneas
Urticaacuteria
Afeccedilotildees Musculosqueleacuteticas e dos Tecidos Conjuntivos
- Artralgia -
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias Cromatuacuteria - -
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo
- Fadiga -
Exames Complementares de Diagnoacutestico
- Aumento das enzimas hepaacuteticas -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
53 Mafalda Duque Carrasqueira
A3 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferasirox(50)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - -
Pancitopenia
Trombocitopenia
Anemia agravada
Neutropenia
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Reaccedilotildees de hipersensibilidade
(anafilaacuteticas e angioedema)
Doenccedilas do Metabolismo e da
Nutriccedilatildeo - - - - Acidose metaboacutelica
Perturbaccedilotildees do Foro Psiquiaacutetrico
- - Ansiedade
- - Perturbaccedilotildees do sono
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias Tonturas - -
Afeccedilotildees Oculares - - Cataratas
Nevrite oacutetica - Maculopatia
Afeccedilotildees do Ouvido e do Labirinto
- - Surdez - -
Doenccedilas Respiratoacuterias Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Dor lariacutengea - -
Doenccedilas Gastrointestinais
-
Diarreia Hemorragia gastrointestinal
Esofagite
Perfuraccedilatildeo gastrointestinal
Obstipaccedilatildeo
Voacutemitos Uacutelcera gaacutestrica
Naacuteuseas
Dor abdominal Uacutelcera duodenal
Pancreatite aguda Distensatildeo abdominal
Dispepsia Gastrite
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
54 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A3)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Afeccedilotildees Hepatobiliares
- Aumento das
transaminases
Hepatite - Insuficiecircncia hepaacutetica
Colelitiacutease
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e
Subcutacircneos -
Erupccedilatildeo cutacircnea
Alteraccedilotildees da pigmentaccedilatildeo
-
Siacutendroma de Stevens-Johnson
Hipersensibilidade vasculite
Urticaacuteria
Prurido
Eritema multiforme
Alopecia
Necroacutelise epideacutermica toacutexica (NET)
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias
Aumento da creatinina seacuterica
Proteinuacuteria
Doenccedilas tubular renal (Siacutendrome Fanconi
Adquirida) -
Insuficiecircncia renal aguda
Nefrite tubulo-intersticial
Glicosuacuteria Nefrolitiacutease
Necrose tubular renal
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local
de Administraccedilatildeo - -
Pirexia
- - Edema
Fadiga
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
4 Mafalda Duque Carrasqueira
Abstract
Although iron along with other micro and macronutrients is essential for normal
functioning of the organism and is involved in a wide variety of functions the
consequences of a possible homeostasis imbalance are harmful and it becomes
essential the existence of therapeutic agents that are capable to normalize iron
concentrations in the body
Even though iron poisoning is rare in normal individuals there are several
pathologies that can lead to iron overload These diseases are mainly haematological
such as β-thalassemia major and sickle cell anemia as well as hemochromatosis a
hereditary disease that causes an excess of iron absorption in gastrointestinal tract
Chelation therapy is a valuable therapeutic strategy for the treatment of
poisonings by iron and other metals such as aluminum copper or zinc New drugs have
been developed over the years in an attempt to improve the effectiveness of chelating
therapeutic agents to optimize their efficacy and to reduce side effects associated with
this therapies
This monograph will expose the problems associated with iron overload its
causes and consequences as well as the chelating drugs currently available and others
that are being developed that reveal promising to be used in the future to treat iron
overload syndromes It is expected that these become an asset and demonstrate higher
therapeutic value comparing to iron chelation therapies currently in use
Keywords Iron overload chelating agent therapeutics complex
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
5 Mafalda Duque Carrasqueira
Agradecimentos
Agradeccedilo especialmente agrave Professora Doutora Judite Costa pela sua orientaccedilatildeo
na realizaccedilatildeo desta monografia pelo apoio e disponibilidades contantes e pelo saber
que partilhou comigo sem a qual a este trabalho natildeo teria sido possiacutevel
Aos amigos a famiacutelia que escolhemos Aos de infacircncia e que me conheceram
ainda antes de me conhecer a mim proacutepria Aos amigos da faculdade que dizem ser
para sempre obrigada pelas palavras de incentivo e por terem tornado este percurso
incriacutevel Obrigado a todos pelo carinho pelo apoio e pelas palavras nos momentos
menos bons por nunca me terem deixado desistir
Ao meu namorado por ter estado presente pelo carinho e pela compreensatildeo e
por ter acreditado sempre em mim
Aos meus pais Por terem sido o meu exemplo e me terem ensinado o que eacute ser
Farmacecircutico no verdadeiro sentido da palavra Pelos sacrifiacutecios que fizeram pela
educaccedilatildeo que me deram pelo amor incondicional Por terem acreditado em mim quando
eu natildeo era capaz de o fazer
ldquoO caminho faz-se caminhandordquo
Antoacutenio Machado
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
6 Mafalda Duque Carrasqueira
Lista de siglas e abreviaturas
AIM Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado
AlO Aluminoxamina
ALT Alanina Aminotransferase
ATP Adenosina Trifosfato
CE Concentrado Eritrocitaacuterio
Dcytb Citocromo Redutase b Duodenal
DFO Desferroxamina
DFP Deferriprona
DFT Desferritiocina
DFX Deferasirox
DNA Aacutecido Desoxirribonucleico
DMT-1 Transportador de Metal Divalente 1
FDA Food and Drug Administration
FO Ferroxamina
FPN1 Ferroportina 1
HO-1 Heme oxidase 1
HO2 Radical hidroperoacutexilo
HPCIH 2-Piridinacarbaldeiacutedo isonicotinoil hidrazona
IM Intramuscular
INFARMED Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Sauacutede IP
IRE Elemento de Resposta ao Ferro
IRP Proteiacutena Reguladora de Ferro
IV Intravenoso
LPI Pool laacutebil de ferroPIH
mRNA Aacutecido ribonucleico mensageiro
NADH Dinucleoacutetido de nicotinamida e adenina
NADPH Fosfato de dinucleoacutetido de nicotinamida e adenina
NO Radical de oacutexido niacutetrico
NTBI Ferro natildeo ligado agrave transferrina
O22- Iatildeo peacuteroxido
O2- Radical superoacutexido
OH Radical hidroxilo
PIH Piridoxal Isonicotinil Hidrazona
RO Radical alcoxil
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
7 Mafalda Duque Carrasqueira
ROS Espeacutecies reativas de oxigeacutenio
SOD Superoacutexido dismutase
TFR1 Recetor da transferrina 1
UTR Untranslated regions
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
8 Mafalda Duque Carrasqueira
Iacutendice Geral
1 Introduccedilatildeo 11
2 Meacutetodos 12
3 Ferro no organismo 13
31 Importacircncia e Funccedilotildees do Ferro 13
32 Metabolismo do ferro 14
4 Intoxicaccedilotildees por ferro 19
41 Como acontecem 19
42 Consequecircncias das intoxicaccedilotildees por ferro 21
421 Formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de oxigeacutenio 21
422 Doenccedilas neurodegenerativas 23
5 Agentes quelantes 24
51 O que satildeo 24
52 Caracteriacutesticas de um agente quelante ideal 25
53 Mecanismo de accedilatildeo 25
54 Vantagens e desvantagens da terapecircutica de quelaccedilatildeo 27
6 Quelantes utilizados atualmente no tratamento de intoxicaccedilotildees por ferro 28
61 Desferroxamina 28
611 Mecanismo de accedilatildeo 29
612 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas 30
613 Indicaccedilotildees terapecircuticas 31
614 Posologia 31
615 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo 32
616 Efeitos indesejaacuteveis 33
62 Deferriprona (12-dimetil-3-hidroxi-4-piridinona) 34
621 Mecanismo de accedilatildeo 35
622 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas 35
623 Indicaccedilotildees terapecircuticas 36
624 Posologia 36
625 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo 37
626 Efeitos indesejaacuteveis 37
63 Deferasirox 38
631 Mecanismo de accedilatildeo 39
632 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas 40
633 Indicaccedilotildees terapecircuticas 40
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
9 Mafalda Duque Carrasqueira
634 Posologia 40
635 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo 41
636 Efeitos indesejaacuteveis 42
7 Agentes quelantes em estudo 43
8 Conclusatildeo 45
9 Bibliografia 46
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
10 Mafalda Duque Carrasqueira
Iacutendice de figuras
Figura 32-1 Absorccedilatildeo do ferro ao niacutevel do trato gastrointestinal atraveacutes do enteroacutecito
Adaptado da referecircncia (11) 16
Figura 32-2 Regulaccedilatildeo do balanccedilo de ferro pela hepcidina Adaptado da referecircncia (12)
17
Figura 51-1 Esquema generalizado dos vaacuterios tipos de ligandos M- Metal D- Aacutetomos
doadores Adaptado da referecircncia (27) 24
Figura 61-1 Estrutura quiacutemica da Desferroxamina (35) 28
Figura 61-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante hexadentado de ferro (37)
28
Figura 611-1 Estrutura do complexo Ferrioxamina (40) 29
Figura 62-1 Estrutura quiacutemica da Deferriprona (41) 34
Figura 62-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante bidentado de ferro (37) 34
Figura 621-1 Complexo formado entre a deferriprona e o ferro(III) (47) 35
Figura 63-1 Estrutura quimiacuteca do deferasirox (49) 38
Figura 63-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante tridentado de ferro (37) 38
Figura 631-1 Complexo formado pelo deferasirox e o ferro(III) (40) 39
Iacutendice de tabelas
Tabela 421-1 Siacutentese das reaccedilotildees que ocorrem na formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de
oxigeacutenio Adaptado das referecircncias (1824) 22
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
11 Mafalda Duque Carrasqueira
1 Introduccedilatildeo
O papel do ferro na sauacutede e na doenccedila eacute reconhecido desde a antiguidade de tal
forma que os povos egiacutepcios gregos e romanos o utilizavam para fins medicinais A
importacircncia deste metal foi somente confirmada no seacuteculo XVII quando se descobriu
que o ferro inorgacircnico era necessaacuterio para a siacutentese de hemoglobina(1)
Salvo algumas exceccedilotildees quase todas as ceacutelulas do corpo humano utilizam o ferro
como co-fator em processos bioquiacutemicos como a siacutentese de DNA o transporte de
oxigeacutenio e a produccedilatildeo de energia(2) Como tal dispomos de grandes quantidades de
ferro no organismo mas quando este estaacute presente em excesso torna-se toacutexico pelo
que a regulaccedilatildeo dos niacuteveis de ferro eacute um processo fundamental para evitar os danos
que advecircm da toxicidade deste metal(3)
Atualmente as intoxicaccedilotildees agudas e croacutenicas dos metais particularmente do
ferro podem ser tratadas com a administraccedilatildeo de agentes quelantes ainda que o
sucesso destas praacuteticas terapecircuticas dependam de inuacutemeros fatores(4) Na terapecircutica
de quelaccedilatildeo recorrem-se a faacutermacos que tecircm a capacidade de se ligar ao ferro em
excesso uma vez que ao se coordenarem com o ferro intra e extracelular promovem a
sua excreccedilatildeo e consequente diminuiccedilatildeo dos seus niacuteveis seacutericos Estes agentes
quelantes satildeo ligandos bidentados tridentados ou hexadentados que se vatildeo coordenar
ao ferro formando complexos com geometria octaeacutedrica(5)
A desferroxamina a deferriprona e o deferasirox satildeo os quelantes especiacuteficos
para o ferro atualmente aprovados e utilizados nas intoxicaccedilotildees por ferro Cada um tem
indicaccedilotildees cliacutenicas especiacuteficas vantagens e desvantagens e a sua escolha deve ter em
conta os niacuteveis de ferro e os sintomas do doente(6)
Assim a presente monografia iraacute abordar sumariamente a importacircncia do ferro no
corpo humano os mecanismos que levam agrave sua sobrecarga e consequecircncias inerentes
bem como os faacutermacos atualmente utilizados na praacutetica cliacutenica para o tratamento de
intoxicaccedilotildees por ferro e ainda uma perspetiva do futuro desta terapecircutica
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
12 Mafalda Duque Carrasqueira
2 Meacutetodos
Esta monografia foi realizada no acircmbito do Mestrado Integrado em Ciecircncias
Farmacecircuticas e dedica-se agrave revisatildeo de estudos e bibliografia publicada relativos aos
agentes quelantes utilizados no tratamento das intoxicaccedilotildees por ferro
Para a elaboraccedilatildeo da presente revisatildeo de conjunto procedeu-se agrave pesquisa de
informaccedilatildeo cientiacutefica a partir de fontes crediacuteveis nomeadamente siacutetios na internet e
artigos Recorreu-se a motores de busca como o Google e o Google Scholar e a bases
de dados cientiacuteficas online como PubMed ScienceDirect e ResearchGate sendo a
pesquisa realizada em inglecircs e para a qual foram utilizandos os termos ldquochelating agentrdquo
ldquoiron overloadrdquo ldquoiron metabolismrdquo ldquotherapeuticsrdquo ldquoDeferasiroxrdquo ldquoDeferipronerdquo e
ldquoDeferoxaminerdquo entre outros
Foi lido o abstract e em alguns casos o artigo integral para que fossem selecionados
os artigos mais relevantes para a temaacutetica sendo que tiveram prioridade as referecircncias
mais recentes para que a informaccedilatildeo fosse mais atualizada
Estatildeo incluiacutedas nesta revisatildeo 52 referecircncias com datas de publicaccedilatildeo entre 2002 e
2017 que foram organizadas recorrendo ao software Mendeley segundo a norma
bibliograacutefica de Vancouver
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
13 Mafalda Duque Carrasqueira
3 Ferro no organismo
31 Importacircncia e Funccedilotildees do Ferro
O ferro a par com outros micronutrientes como o cobre e o zinco eacute considerado
essencial para o crescimento e desenvolvimento normais dos organismos uma vez que
a sua importacircncia eacute transversal a todas as formas de vida(7)
Como tal o ferro estaacute envolvido em numerosos processos fisioloacutegicos sendo um
componente principal de proteiacutenas e enzimas implicadas no transporte de oxigeacutenio
produccedilatildeo de energia e siacutentese de DNA(8)
O ferro eacute fundamental para a constituiccedilatildeo do co-factor heme que integra variadas
proteiacutenas (hemoproteiacutenas) das quais se destacam as proteiacutenas natildeo enzimaacuteticas
envolvidas nos processos de armazenamento e transporte de oxigeacutenio nos vaacuterios
tecidos do corpo nomeadamente a hemoglobina e a mioglobina Quase 23 da
quantidade total de ferro do organismo pode entatildeo ser encontrada na hemoglobina dos
eritroacutecitos em circulaccedilatildeo Para aleacutem disso 25 estaacute armazenado sob forma a poder ser
utilizado a qualquer instante e outros 15 encontram-se no tecido muscular ligados agrave
mioglobina e ainda em enzimas envolvidas noutros processos fisioloacutegicos(1)
A funccedilatildeo primordial da hemoglobina consiste no transporte de oxigeacutenio que
adquire nos pulmotildees para o resto dos tecidos Por sua vez a mioglobina eacute responsaacutevel
pelo armazenamento do oxigeacutenio nos tecidos musculares o que eacute essencial para a
atividade fiacutesica a eles inerente(8)
A produccedilatildeo de ATP a niacutevel mitocondrial envolve o ferro uma vez que os
citocromos enzimas que tecircm um grupo heme na sua constituiccedilatildeo estatildeo envolvidas na
transferecircncia de eletrotildees que permitem a geraccedilatildeo dessa energia O ATP eacute fundamental
numa grande variedade de processos celulares nomeadamente no transporte ativo de
moleacuteculas contra o gradiente de concentraccedilatildeo(8)
A superfamiacutelia do citocromo P450 responsaacutevel pelo metabolismo de
xenobioacuteticos nomeadamente faacutermacos tem tambeacutem na sua constituiccedilatildeo um grupo
heme que funciona como co-factor Algumas isoformas desta famiacutelia de enzimas
desempenham igualmente funccedilotildees no metabolismo de aacutecidos gordos prostaglandinas
e esteroides(8)
Relativamente aos danos oxidativos provenientes da formaccedilatildeo de espeacutecies
reativas de oxigeacutenio (ROS) eacute de salientar o papel das catalases e peroxidases enzimas
que apresentam tambeacutem um grupo heme na sua constituiccedilatildeo Estas integram vaacuterios
processos cataliacuteticos e degradam o peroacutexido de hidrogeacutenio em aacutegua e oxigeacutenio
prevenindo assim os possiacuteveis danos provenientes dos ROS(8)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
14 Mafalda Duque Carrasqueira
O ferro eacute tambeacutem interveniente noutros processos nomeadamente na formaccedilatildeo
das hormonas tiroideias visto que a tiroide peroxidase catalisa a iodaccedilatildeo da
tireoglobulina sendo que se verifica uma estreita relaccedilatildeo entre o deacutefice de ferro e a
hipoproduccedilatildeo de hormonas tiroideias(8)
Para que ocorra siacutentese de desoxirribonucleoacutetidos e consequentemente a
replicaccedilatildeo de DNA estatildeo envolvidas outra famiacutelia de enzimas dependentes do ferro as
ribonucleoacutetido redutases que desempenham tambeacutem um papel na reparaccedilatildeo do
DNA(8)
Existem igualmente proteiacutenas em clusters Fe-S das quais fazem parte as DNA
polimerases e as DNA helicases tambeacutem envolvidas nos processos de replicaccedilatildeo e
reparaccedilatildeo do DNA(8)
Aleacutem das proteiacutenas associadas ao grupo heme existem proteiacutenas natildeo heacutemicas
que no entanto tecircm ferro na sua constituiccedilatildeo Destacam-se a NADH desidrogenase e
a succinato desidrogenase que desempenham funccedilotildees no ciclo de Krebs processo
metaboacutelico caracteriacutestico de organismos anaeroacutebios mas que no entanto ocorre
tambeacutem no organismo humano e garante a produccedilatildeo de energia em condiccedilotildees de
escassez de oxigeacutenio(8)
Eacute de salientar ainda a importacircncia do ferro em processos associados ao sistema
imunitaacuterio visto que os leucoacutecitos tecircm a capacidade de fagocitar bacteacuterias que satildeo
posteriormente expostas a ROS o que funciona como uma medida de proteccedilatildeo contra
agentes patogeacutenicos
O ferro estaacute tambeacutem relacionado com outros processos vitais ao organismo
humano tais como o crescimento e a reproduccedilatildeo(8)
32 Metabolismo do ferro
A dieta e a eritrofagocitose satildeo as fontes a partir das quais o organismo adquire
o ferro que pode ser heme ou natildeo heme sendo o ferro natildeo heme obtido de forma
exoacutegena exclusivamente a partir da alimentaccedilatildeo(9)
Existem duas vias de entrada no corpo humano Numa fase preacute natal o ferro
atravessa a placenta ligado agrave transferrina e o seu uptake placentaacuterio eacute mediado pelo
receptor 1 da transferrina (TFR1)(10) A sua acumulaccedilatildeo nas uacuteltimas semanas de
gravidez assegura as necessidades nos primeiros meses de vida Posteriormente o ferro
proveniente dos alimentos eacute absorvido pelos enteroacutecitos do jejuno e regiatildeo proximal do
iacuteleo(11)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
15 Mafalda Duque Carrasqueira
A passagem do ferro do luacutemen intestinal para a corrente sanguiacutenea pode ser
dividida em 3 fases 1) Captaccedilatildeo e internalizaccedilatildeo na membrana apical do enteroacutecito 2)
deslocamento intracelular e 3) transporte para o plasma(9)
A absorccedilatildeo do ferro natildeo-heme eacute mediado pelo transportador de metal divalente
1 (DMT-1) uma proteiacutena hidrofoacutebica envolvida no transporte de Fe2+ e outros iotildees
metaacutelicos divalentes como o Zn2+ o Cu2+ ou o Pb2+ A maioria do ferro proveniente dos
alimentos encontra-se na forma oxidada o que implica a existecircncia de um mecanismo
para a sua reduccedilatildeo a niacutevel da membrana intestinal Assim a citocromo b redutase
duodenal (Dcytb) eacute responsaacutevel pela conversatildeo de Fe3+ a Fe2+ para que seja possiacutevel a
accedilatildeo da DMT-1(12)
A absorccedilatildeo do ferro heme estaacute para jaacute menos esclarecida sendo evidente que
ocorre por mecanismos distintos do ferro natildeo heme(13)
O heme eacute absorvido como uma metaloporfirina intacta e estudos comparativos
com a vitamina B12 sugerem que a absorccedilatildeo do heme ocorre por processos de difusatildeo
facilitada sendo prevalente a teoria de que o ferro eacute absorvido por endocitose mediada
por recetores(14) No entanto e ateacute ao momento natildeo foram identificados recetores com
elevada especificidade para o heme nos enteroacutecitos Ainda que seja reconhecida como
transportadora do heme a heme carrier protein 1 demonstra ter baixa afinidade para o
mesmo No entanto esta apresenta uma maior afinidade para os folatos sendo
essencial agrave sua absorccedilatildeo(11)
Uma vez no enteroacutecito e relativamente ao deslocamento intracelular o percurso
do ferro depende da concentraccedilatildeo Caso as quantidades de ferro em circulaccedilatildeo sejam
suficientes o ferro permanece no enteroacutecito ligado agrave ferritina e natildeo passa para o plasma
devido agrave descamaccedilatildeo do epiteacutelio intestinal que acontece alguns dias depois(9) Pelo
contraacuterio se o ferro for necessaacuterio ao organismo atravessa a membrana basolateral
atraveacutes da ferroportina (FPN1) e entra na circulaccedilatildeo onde se liga agrave transferrina proteiacutena
transportadora do ferro(13)
A ferroportina desempenha um papel fundamental na passagem do ferro para o
plasma sendo a uacutenica proteiacutena conhecida atualmente nos mamiacuteferos Esta eacute
responsaacutevel pelo transporte do ferro dos enteroacutecitos para a circulaccedilatildeo e transporta o
ferro sob a forma ferrosa No entanto a transferrina soacute se liga ao ferro na forma feacuterrica
pelo que se pensa que existem ferroxidases responsaacuteveis por oxidar o ferro(II)
transportado pela FPN1 Nos enteroacutecitos estaacute entatildeo presente a hefaestina uma
ferroxidase homoacuteloga agrave ceruloplasmina que oxida o ferro(II) e a sua ausecircncia determina
a internalizaccedilatildeo e degradaccedilatildeo da FPN1 (Figura 32-1)(11)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
16 Mafalda Duque Carrasqueira
A absorccedilatildeo intestinal de ferro eacute controlada sobretudo por dois fatores a
quantidade total bem como o estado de oxidaccedilatildeo do ferro ingerido e as necessidades
de cada indiviacuteduo Assim quando existe deacutefice de ferro verifica-se absorccedilatildeo intestinal
de maiores quantidades o que natildeo acontece em pessoas que natildeo apresentem carecircncia
deste metal(3)
A manutenccedilatildeo da homeostase do ferro eacute assim conseguida de forma sisteacutemica
e intracelular por diferentes mecanismos O controlo sisteacutemico ocorre maioritariamente
pela hepcidina uma hormona peacuteptidica constituiacuteda por 25 aminoaacutecidos sintetizada
essencialmente pelo fiacutegado(11) A hepcidina circula no sangue e exerce a sua funccedilatildeo
reguladora ao ligar-se agrave FPN1 provocando a internalizaccedilatildeo e degradaccedilatildeo da mesma
que consequentemente leva a uma diminuiccedilatildeo da passagem de ferro para o plasma(11)
Ao ligar-se agrave FPN1 a hepcidina leva agrave fosforilaccedilatildeo de um dos domiacutenios citoplasmaacuteticos
com internalizaccedilatildeo da proteiacutena desfosforilaccedilatildeo ubiquitinaccedilatildeo e degradaccedilatildeo do
endossomalisossoma(13)
A expressatildeo de hepcidina eacute inversamente proporcional agrave concentraccedilatildeo de ferro
no sangue aumentando quando o ferro existente em circulaccedilatildeo eacute suficiente e
diminuindo quando eacute necessaacuteria uma absorccedilatildeo aumentada(13) Sabe-se tambeacutem que
os niacuteveis de hepcidina aumentam em situaccedilotildees de infeccedilatildeo e inflamaccedilatildeo e diminuem em
hipoacutexia e quando eacute necessaacuterio um aumento da eritropoiese (Figura 32-2)(11)
Figura 32-1 Absorccedilatildeo do ferro ao niacutevel do trato gastrointestinal atraveacutes do enteroacutecito Adaptado da referecircncia (11)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
17 Mafalda Duque Carrasqueira
Figura 32-2 Regulaccedilatildeo do balanccedilo de ferro pela hepcidina Adaptado da referecircncia (12)
A regulaccedilatildeo local ocorre a niacutevel dos enteroacutecitos e o sistema iron responsive
element (IRE)iron regulatory protein (IRP) eacute o principal interveniente neste processo
afectando a regulaccedilatildeo poacutes-transcripcional de proteiacutenas envolvidas no metabolismo do
ferro(11)
A expressatildeo da transferrina e da ferritina eacute regulada poacutes transcripcionalmente
atraveacutes da ligaccedilatildeo da IRP1 ou IRP2 (iron regulatory proteins) aos IREs (iron response
elements) nas regiotildees UTRs dos respetivos mRNAs(2)
De forma sucinta nas ceacutelulas onde o ferro eacute necessaacuterio as IRPs ligam-se aos
IREs e esta interaccedilatildeo estabiliza o mRNA da transferrina e bloqueia a traduccedilatildeo do mRNA
da ferritina Consequentemente os niacuteveis elevados de transferrina estimulam a obtenccedilatildeo
de ferro do plasma Por sua vez em ceacutelulas com quantidades elevadas de ferro tanto a
IRP1 e a IRP2 ficam indisponiacuteveis para se ligarem ao IRE permitindo a degradaccedilatildeo da
transferrina e a traduccedilatildeo da ferritina Assim o complexo IRE-IRP diminui a absorccedilatildeo de
ferro e estimula o seu armazenamento na ferritina(2)
Nem todo o ferro eacute obtido pela dieta que apenas fornece cerca de 1-2 mg diaacuterios
e tal como referido anteriormente grande parte do ferro utilizado proveacutem da reciclagem
de hemaacutecias atraveacutes da eritrofagocitose dos gloacutebulos vermelhos senescentes(12) Em
meacutedia os eritroacutecitos tecircm um tempo de vida de 120 dias apoacutes o qual sofrem alteraccedilotildees
fisioloacutegicas tais como diminuiccedilatildeo da atividade metaboacutelica e alteraccedilotildees de tamanho e
forma que satildeo reconhecidas pelos macroacutefagos do baccedilo e fiacutegado que iniciam o processo
de eritrofagocitose(1516) Os macroacutefagos reconhecem os gloacutebulos vermelhos
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
18 Mafalda Duque Carrasqueira
senescentes pelos marcadores que apresentam e apoacutes o reconhecimento e ligaccedilatildeo
estes satildeo fagocitados e hemolisados e os seus componentes entre eles o ferro satildeo
reutilizados(16)
O eritroacutecito eacute entatildeo exposto a espeacutecies reativas de oxigeacutenio e a enzimas
hidroliacuteticas no vacuacuteolo fagociacutetico com libertaccedilatildeo da hemoglobina e consequentemente
do heme para o fluido vacuolar A enzima induzida pelo heme a heme oxigenase 1 (HO-
1) utiliza o oxigeacutenio molecular e o NADPH para clivar o heme em ferro monoacutexido de
carbono e biliverdina O ferro proveniente desta reciclagem de hemaacutecias sai dos
macroacutefagos por mecanismos semelhantes aos que se verificam na absorccedilatildeo intestinal
com a intervenccedilatildeo da ferroportina e uma oxidase neste caso a ceruloplasmina A
transferrina volta entatildeo a exercer as suas funccedilotildees de transporte sendo a maioria do
ferro destinado agrave eritropoiese(17)
Atendendo agrave complexidade do percurso normal do ferro no corpo e ao facto de
o ser humano natildeo ter um sistema que regule a sua excreccedilatildeo torna-se imprescindiacutevel
que o organismo tenha capacidade de controlar os niacuteveis de ferro A homeostase deste
micronutriente depende por isso da regulaccedilatildeo da absorccedilatildeo do ferro da dieta ao niacutevel
intestinal por forma a que natildeo se verifique sobrecarga ou deacutefice das reservas de ferro(3)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
19 Mafalda Duque Carrasqueira
4 Intoxicaccedilotildees por ferro
41 Como acontecem
Tal como foi referido anteriormente o ferro eacute um elemento essencial agrave vida A
grande maioria das ceacutelulas utiliza o ferro como cofator para processos bioquiacutemicos
como o transporte de oxigeacutenio o metabolismo energeacutetico e a siacutentese de DNA(2) Ainda
que fundamental quando se verifica uma sobrecarga de ferro o mesmo natildeo eacute eliminado
devido agrave ausecircncia de mecanismos de excreccedilatildeo tornando-se toacutexico por favorecer a
formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de oxigeacutenio que originam danos celulares(1819)
Os sintomas da sobrecarga de ferro incluem lesotildees gastrointestinais devido ao
efeito corrosivo dos sais de ferro acidose metaboacutelica coagulopatias hipotensatildeo e
falecircncia multiorgacircnica(20)
A sobrecarga ocorre pela acumulaccedilatildeo excessiva de ferro nos oacutergatildeos
particularmente no coraccedilatildeo e no fiacutegado sendo que a formaccedilatildeo de ROS provoca a longo
prazo danos tecidulares e falecircncia orgacircnica As siacutendromes relacionadas com o excesso
de ferro podem advir de defeitos geneacuteticos relacionados com a ausecircncia de regulaccedilatildeo
intestinal da absorccedilatildeo nomeadamente na hemocromatose hereditaacuteria Outra causa
possiacutevel mas menos frequente satildeo as siacutendromes secundaacuterias que ocorrem devido a
transfusotildees sanguiacuteneas sucessivas ou ao excesso de aporte na dieta(21)
A hemocromatose hereditaacuteria eacute uma doenccedila geneacutetica caracterizada pela
deficiecircncia total ou parcial de hepcidina e estima-se que afete uma em cada duzentas
pessoas Eacute uma doenccedila autossoacutemica recessiva provocada primariamente por uma
mutaccedilatildeo no gene HFE que leva a uma hiperabsorccedilatildeo a niacutevel intestinal do ferro
proveniente da dieta Atualmente estatildeo jaacute identificados outros genes intervenientes na
regulaccedilatildeo dos niacuteveis de ferro o que demonstra a complexidade da regulaccedilatildeo da
hepcidina levada a cabo por um conjunto de proteiacutenas A absorccedilatildeo em demasia de ferro
nos enteroacutecitos leva posteriormente agrave passagem de quantidades excessivas para o
plasma e consequentemente agrave saturaccedilatildeo da transferrina Assim as quantidades de ferro
natildeo ligado agrave transferrina aumentam no sangue e atraveacutes de transportadores alternativos
acumulam-se noutros tecidos nomeadamente em hepatoacutecitos e mioacutecitos cardiacuteacos
Como consequecircncia desta desregulaccedilatildeo da homeostase do ferro a produccedilatildeo de
espeacutecies reativas de oxigeacutenio aumenta levando a danos celulares proporcionais agrave
gravidade da deficiecircncia em hepcidina que progressivamente causam danos no fiacutegado
coraccedilatildeo e glacircndulas endoacutecrinas que satildeo potencializados por fatores geneacuteticos e
ambientais A hemocromatose hereditaacuteria estaacute classificada em cinco tipos sendo o mais
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
20 Mafalda Duque Carrasqueira
comum o tipo I (ou claacutessico) causado por mutaccedilotildees no gene HFE que preserva
parcialmente a siacutentese de hepcidina(1522)
A hemocromatose secundaacuteria eacute um conceito vasto que abrange todos os casos
de sobrecarga de ferro que natildeo sejam diretamente relacionados com um distuacuterbio
primaacuterio e hereditaacuterio do metabolismo de ferro(23)
Satildeo vaacuterias as patologias que conduzem ao excesso de ferro no organismo
relacionadas com a eritropoiese ineficaz doenccedilas hepaacuteticas croacutenicas e administraccedilatildeo
parenteacuterica ou ingestatildeo de quantidades excessivas de ferro(24)
A talasseacutemia e as siacutendromes mielosdisplaacutesicas satildeo patologias relacionadas com
a ineficaacutecia da eritropoiese pelo que o seu tratamento implica o recurso a transfusotildees
sanguiacuteneas sucessivas A talasseacutemia eacute a doenccedila mais relevante quando se fala de
hemocromatose secundaacuteria uma vez que doentes homozigoacuteticos que natildeo satildeo
submetidos a terapecircutica de quelaccedilatildeo intensiva morrem na terceira deacutecada de vida
devido a falecircncia cardiacuteaca por deposiccedilatildeo de ferro no miocaacuterdio(23)
As talasseacutemias satildeo um grupo de doenccedilas hereditaacuterias nas quais a produccedilatildeo de
uma ou mais cadeias de globina estaacute diminuiacuteda ou eacute inexistente(25) As formas major
da doenccedila dividem-se em α-talasseacutemia e β-talasseacutemia dependendo se o defeito ocorre
na produccedilatildeo de α ou β globina respetivamente(24)
A β-talasseacutemia eacute caracterizada por uma anemia hemoliacutetica croacutenica uma vez que
a produccedilatildeo de β-globina estaacute ausente Como tal os doentes sofrem de anemia severa
e necessitam de transfusotildees sucessivas de eritroacutecitos para que os niacuteveis de
hemoglobina possam aumentar Atualmente sabe-se tambeacutem que os doentes
talasseacutemicos absorvem entre 3 a 4 vezes mais ferro a niacutevel intestinal numa tentativa de
compensar as deficiecircncias a niacutevel da eritropoiese Este processo eacute regulado pela
downregulation da hepcidina e upregulation da ferroportina Se para aleacutem disto se
considerar que cada transfusatildeo necessaacuteria agrave sobrevivecircncia destes doentes implica um
aporte extra de ferro entre 200 a 250 mg e for tido em conta a ausecircncia de mecanismos
de excreccedilatildeo de ferro torna-se evidente a existecircncia de hemocromatose secundaacuteria
nestes doentes(2425)
As siacutendromes mielodisplaacutesicas satildeo doenccedilas relacionadas com ceacutelulas clonais
hematopoieacuteticas que apresentam citopeacutenias displasia celular e uma predisposiccedilatildeo ao
desenvolvimento de leucemias Uma vez que as ceacutelulas hematopoieacuteticas satildeo
insuficientes e anormais o tratamento consiste na administraccedilatildeo de fatores de
crescimento hematopoieacuteticos e transfusotildees sanguiacuteneas regulares Estes doentes
desenvolvem hemocromatoses secundaacuterias associadas a transfusotildees e como tal
necessitam de fazer terapecircuticas de quelaccedilatildeo para a remoccedilatildeo do excesso de ferro do
organismo(26)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
21 Mafalda Duque Carrasqueira
Aleacutem das patologias jaacute referidas agraves quais se associa a hemocromatose
secundaacuteria existem outras nas quais haacute sobrecarga de ferro Relativamente agraves
patologias congeacutenitas destacam-se outros tipos de talasseacutemias como a anemia
falciforme deficiecircncias em piruvato cinase anemia deseritropoieacutetica congeacutenita
esferocitose hereditaacuteria e anemia sideroblaacutestica relacionada com o cromossoma X
Outras doenccedilas adquiridas que podem levar agrave acumulaccedilatildeo de ferro resultante de
transfusotildees satildeo a anemia sideroblaacutestica idiopaacutetica e a osteomielofibrose(23)
42 Consequecircncias das intoxicaccedilotildees por ferro
A sobrecarga de ferro estaacute associada a vaacuterias patologias nomeadamente
hepaacuteticas e cardiacuteacas como jaacute foi referido e para aleacutem dessas cancro doenccedilas
neurodegenerativas e distuacuterbios imunitaacuterios(27)
A sobrecarga de ferro pode tambeacutem trazer outras consequecircncias como
artropatia hiperpigmentaccedilatildeo e hipertensatildeo pulmonar(28)
421 Formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de oxigeacutenio
Quando existem quantidades excessivas de ferro em circulaccedilatildeo a transferrina
fica saturada e comeccedila a surgir no sangue ferro natildeo ligado a proteiacutenas que fica
disponiacutevel para participar em reaccedilotildees redox com aumento da produccedilatildeo de espeacutecies
reativas de oxigeacutenio (ROS)(7)
As espeacutecies reativas de oxigeacutenio comuns satildeo os radicais superoacutexido (O2-)
hidroxilo (OH) alcoxil (RO) oacutexido niacutetrico (NO) e hidroperoacutexilo (HO2) Sucintamente
quando um eletratildeo eacute adicionado agrave moleacutecula de O2 eacute produzido um radical superoacutexido
que com a adiccedilatildeo de um segundo eletratildeo gera o iatildeo peroacutexido (O22-) A pH fisioloacutegico de
74 este iatildeo liga-se a dois prototildees originado uma moleacutecula de peroacutexido de hidrogeacutenio
(H2O2) Aleacutem de poder ser formado por fissatildeo hemoliacutetica o radical hidroxilo pode ser
produzido atraveacutes da reacccedilatildeo de Fenton Na reaccedilatildeo de Fenton o Fe2+ reage com o H2O2
dando origem ao Fe3+ e ao aniatildeo e ao radical hidroxilo Por sua vez o Fe3+ pode ser
reduzido pelo O2- reaccedilatildeo pela qual se obteacutem o ferro reduzido Fe2+ e a moleacutecula de
oxigeacutenio Estas reaccedilotildees resultam na formaccedilatildeo da reaccedilatildeo de Haber-Weiss na qual o
peroacutexido de hidrogeacutenio e o superoacutexido reagem na presenccedila de quantidades cataliacuteticas
de ferro e da qual se obteacutem a moleacutecula de oxigeacutenio e o radical e aniatildeo hidroxilo (Tabela
421-1)(18)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
22 Mafalda Duque Carrasqueira
Formaccedilatildeo do radical superoacutexido (O2-) O2 + eminusrarr O2
bullminus
Formaccedilatildeo do iatildeo peroacutexido (O22-) O2
bullminus + eminusrarr O22-
Formaccedilatildeo de H2O2 O22- + 2H+rarr H2O2
Reaccedilatildeo de Fenton Fe2+ + H2O2 rarr Fe3+ + OHminus + OHbull
Formaccedilatildeo do Fe2+ Fe3+ +O2bullminusrarr Fe2+ + O2
Reaccedilatildeo de Haber-Weiss O2
bullminus + H2O2 119891119890119903119903119900rarr O2 + OHminus + OHbull
Tabela 421-1 Siacutentese das reaccedilotildees que ocorrem na formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de oxigeacutenio Adaptado das referecircncias (1824)
Apesar de existir sempre uma produccedilatildeo celular basal de ROS devido agraves funccedilotildees
metaboacutelicas mitocondriais e de outros organelos quando se verificam concentraccedilotildees
demasiado elevadas de ferro no sangue ocorre um aumento da formaccedilatildeo de espeacutecies
reativas de oxigeacutenio pelas reaccedilotildees acima referidas(15) Em indiviacuteduos sem sobrecarga
de ferro a formaccedilatildeo de ROS eacute limitada por mecanismos antioxidantes atraveacutes de
enzimas como a SOD e a catalase(7) Quando existe demasiado ferro a produccedilatildeo de
ROS excede a capacidade de defesa antioxidante e uma vez formadas as espeacutecies
reativas de oxigeacutenio causam lesotildees celulares como a oxidaccedilatildeo de accediluacutecares liacutepidos e
proteiacutenas e danos a niacutevel do DNA(719)
O oacutergatildeo mais suscetiacutevel agraves intoxicaccedilotildees por ferro eacute o fiacutegado com a ocorrecircncia
de fibrose cirrose e carcinoma hepatocelular Sabe-se que elevadas concentraccedilotildees de
ferro aumentam a morte de hepatoacutecitos e ativam as ceacutelulas de Kupffer e as ceacutelulas
estreladas Nas ceacutelulas de Kupffer os ROS ativam uma cascata inflamatoacuteria que pode
levar a resistecircncia hepaacutetica agrave insulina levando agrave hipergliceacutemia em doentes com diabetes
tipo II(15)
Doentes sujeitos a transfusotildees sanguiacuteneas croacutenicas como no caso da β-
talasseacutemia sofrem complicaccedilotildees cardiacuteacas associadas ao tratamento A deposiccedilatildeo
progressiva de ferro no miocaacuterdio leva a hemossiderose cardiacuteaca e sem tratamento com
quelantes desenvolve-se cardiomiopatia associada ao excesso de ferro Estes doentes
podem desenvolver pericardite arritmias ventriculares e supraventriculares e falecircncia
cardiacuteaca(29)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
23 Mafalda Duque Carrasqueira
422 Doenccedilas neurodegenerativas
O ferro eacute essencial ao normal funcionamento do ceacuterebro sendo interveniente no
desenvolvimento neuronal do embriatildeo no desenvolvimento da mielina na siacutentese e
metabolismo de neurotransmissores e na fosforilaccedilatildeo oxidativa e produccedilatildeo de ATP(30)
As doenccedilas neurodegenerativas satildeo definidas como um conjunto de patologias
que tecircm caracteriacutesticas e padrotildees moleculares semelhantes e satildeo caracterizadas pela
acumulaccedilatildeo anormal de proteiacutenas e degeneraccedilatildeo neuronal(31)
Atualmente vistas como um problema mundial de sauacutede as doenccedilas
neurodegenerativas mais comuns satildeo as doenccedilas de Alzheimer Parkinson e
Huntington e a esclerose lateral amiotroacutefica Estas doenccedilas tecircm assim em comum
reaccedilotildees de oxidaccedilatildeo de metais atraveacutes da reaccedilatildeo de Fenton o que leva agrave progressatildeo
neurodegenerativa(32)
O mecanismo de penetraccedilatildeo do ferro no ceacuterebro atraveacutes da barreira
hematoencefaacutelica natildeo estaacute claramente definido mas apoacutes a passagem o ferro liga-se agrave
transferrina produzida pelos oligodendroacutecitos e ceacutelulas epiteliais do plexo coroide que
ficam saturadas Assim quando presente em excesso o ferro liga-se a outras moleacuteculas
como o citrato ou o aacutecido ascoacuterbico(30)
Atualmente eacute clara a relaccedilatildeo entre as doenccedilas neurodegenerativas e a
associaccedilatildeo de agregados de proteiacutenas na qual o ferro eacute um dos metais envolvidos
existindo uma associaccedilatildeo entre a agregaccedilatildeo proteica e os danos oxidativos Sabe-se
tambeacutem que ocorre envolvimento de fatores geneacuteticos visto que se verificam mutaccedilotildees
a niacutevel dos genes que codificam as proteiacutenas de agregaccedilatildeo como o peacuteptido β-amiloacuteide
e a α-sinonucleina diretamente intervenientes nas doenccedilas de Alzheimer e Parkinson
respetivamente(33)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
24 Mafalda Duque Carrasqueira
5 Agentes quelantes
51 O que satildeo
Com o passar dos anos tecircm-se tornado mais evidente os efeitos nefastos da
sobrecarga de ferro pelo que a utilizaccedilatildeo de quelantes tem vindo a aumentar na praacutetica
cliacutenica A necessidade deste tipo de terapecircuticas potenciou a investigaccedilatildeo e o
desenvolvimento de novas alternativas terapecircuticas na tentativa de encontrar um agente
quelante ideal que para jaacute permanece por identificar(18)
Em doentes com beta talasseacutemia major existem evidecircncias de que o iniacutecio de
terapecircuticas quelantes eacute determinante para a sua sobrevivecircncia(6)
Agentes quelantes satildeo compostos orgacircnicos ou inorgacircnicos com capacidade de
se ligarem a iotildees metaacutelicos formando complexos em forma de anel a que chamamos
quelatos Os agentes quelantes integram na sua estrutura aacutetomos doadores que formam
duas ligaccedilotildees covalentes uma ligaccedilatildeo covalente e uma coordenada ou duas ligaccedilotildees
coordenadas no caso dos ligandos bidentados Os aacutetomos de enxofre azoto e oxigeacutenio
funcionam como ligandos quando integram grupos quiacutemicos como -SH -S-S -NH2
=NH -OH entre outros Os ligandos bidentados ou polidentados formam estruturas em
anel que incluem o iatildeo metaacutelico e dois atoacutemos doadores(27)
Figura 51-1 Esquema generalizado dos vaacuterios tipos de ligandos M- Metal D- Aacutetomos doadores Adaptado da referecircncia (27)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
25 Mafalda Duque Carrasqueira
52 Caracteriacutesticas de um agente quelante ideal
As investigaccedilotildees desenvolvidas em torno dos quelantes de ferro tecircm como
objetivo encontrar um quelante com propriedades terapecircuticas que apresente
caracteriacutesticas ideais Como tal tanto o agente quelante como os seus complexos
devem ter um perfil toxicoloacutegico favoraacutevel e apresentar uma estabilidade superior
relativamente aos ligandos endoacutegenos O quelante deve tambeacutem ser seletivo para o
metal a quelatar neste caso o ferro e o potencial redox dos complexos deve ser
adequado(19) A eficaacutecia dos quelantes de ferro utilizados atualmente estaacute limitada pelo
facto de se converterem em metabolitos de glucoronidato tal como acontece com o a
desferroxamina (DFO) e a deferriprona (DFP) que por serem convertidos nestes
metabolitos tecircm a sua eficaacutecia quelante reduzida em menos de 10(31) Os quelantes
ideais natildeo se podem transformar em metabolitos inativos e devem possuir boa
absorccedilatildeo intestinal e biodisponibilidade para atingir os tecidos alvo A troca do ferro
proveniente dos ligandos endoacutegenos para os quelantes deve ser raacutepida e os complexos
formados devem ser facilmente excretaacuteveis sendo que a sua administraccedilatildeo natildeo deve
interferir com a homeostase de outros metais(19) O quelante deve tambeacutem ser soluacutevel
em aacutegua atravessar as membranas celulares competir com os ligandos endoacutegenos e
apresentar a mesma distribuiccedilatildeo que o metal alvo da quelaccedilatildeo(27) Eacute importante que o
quelante seja metabolizado lentamente para que a sua eficaacutecia seja maior e deve
possibilitar uma administraccedilatildeo oral por ser a forma mais barata e coacutemoda para o
doente(18)
53 Mecanismo de accedilatildeo
A terapecircutica de quelaccedilatildeo de ferro eacute utilizada para reduzir a acumulaccedilatildeo deste
metal no organismo numa tentativa de evitar a sua deposiccedilatildeo em oacutergatildeos vitais
nomeadamente o fiacutegado e o coraccedilatildeo(6)
Os quelantes de ferro podem atuar de vaacuterias formas nas pool de ferro consoante
exerccedilam a sua funccedilatildeo diretamente no plasma ou tenham de entrar nas ceacutelulas
Relativamente agrave intervenccedilatildeo no plasma o quelante pode atuar no ferro seacuterico ligado agrave
transferrina ou no ferro natildeo ligado agrave transferrina (NTBI) Quelantes que exercem o seu
efeito por penetraccedilatildeo celular tecircm mecanismos de accedilatildeo com maior complexidade visto
ser necessaacuterio que o complexo formado seja transportado para fora da ceacutelula para ser
excretado Este mecanismo verifica-se quando o quelante atua em situaccedilotildees em que a
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
26 Mafalda Duque Carrasqueira
transferrina estaacute saturada e o ferro em excesso estaacute armazenado na ferritina e na
hemossiderina e quando atua na pool laacutebil de ferro (LPI)(18)
Os quelantes podem ser desenvolvidos para exercerem a sua accedilatildeo sobre a
forma ferrosa Fe(II) ou feacuterrica Fe(III) No entanto e tendo em consideraccedilatildeo a existecircncia
de outros metais divalentes essenciais como o Cu2+ ou o Zn2+ torna-se difiacutecil o
desenvolvimento de agentes quelantes para os catiotildees divalentes Ainda que existam
outros catiotildees trivalentes para aleacutem do Fe3+ tais como o Al3+ e o Ga3+ estes natildeo
desempenham funccedilotildees essenciais ao organismo tornando assim o Fe(III) o melhor alvo
para a terapecircutica de quelaccedilatildeo(18)
A classificaccedilatildeo dos ligandos em termos estruturais eacute definida de acordo com o
nuacutemero de aacutetomos doadores que cada moleacutecula possui para a formaccedilatildeo de ligaccedilotildees O
numero de aneacuteis do complexo estaacute diretamente relacionado com a estabilidade do
mesmo visto que quanto mais aneacuteis o complexo tiver mais estaacutevel seraacute(18)
A eficaacutecia da quelaccedilatildeo depende das caracteriacutesticas quiacutemicas e bioloacutegicas do
metal quelante e organismo(19) Para definirmos a eficaacutecia de um quelante recorremos
ao pFe definido como o logaritmo negativo da concentraccedilatildeo de Fe(III) em soluccedilatildeo Este
paracircmetro eacute calculado a pH fisioloacutegico de 74 quando as concentraccedilotildees de ligando e
ferro satildeo 10-5 M e 10-6 M respetivamente(18)
Existem trecircs fatores determinantes para a difusatildeo de substacircncias atraveacutes das
membranas bioloacutegicas peso molecular lipofilia e carga Lipinski estabeleceu as
condicionantes que definem uma boa absorccedilatildeo sendo elas peso molecular inferior a 500
Dalton log P inferior a 5 e tanto os aacutetomos doadores como aceitadores de hidrogeacutenio
presentes na moleacutecula devem ser inferiores a 10(19)
Os ligandos hexadentados como a DFO mimetizam a accedilatildeo dos sideroacuteforos
naturais e tecircm valores de pFe elevados A pH neutro formam complexos com relaccedilatildeo
estequiomeacutetrica de 11 nos quais o ferro fica hexacoordenado Estes apresentam alta
afinidade e seletividade para o Fe(III) sendo que a principal limitaccedilatildeo eacute o facto de terem
um peso molecular demasiado elevado para possibilitar uma administraccedilatildeo por via oral
Relativamente agrave quelaccedilatildeo do ferro os ligandos tridentados e bidentados assumem um
papel mais relevante por terem pesos moleculares mais baixos e por permitirem a
saturaccedilatildeo das esferas de coordenaccedilatildeo(18)
Para a administraccedilatildeo de quelantes de ferro devem ser asseguradas certas
condiccedilotildees como a eficaacutecia a toxicidade o custo e o meacutetodo de administraccedilatildeo de modo
a assegurar uma maior adesatildeo por parte dos doentes Para a introduccedilatildeo de um novo
faacutermaco quelante no mercado eacute necessaacuterio que este satisfaccedila as exigecircncias dos
ensaios cliacutenicos de fase I e II a que eacute submetido e nos quais se assegura que o faacutermaco
tem atividade e natildeo demonstra propriedades toacutexicas O novo quelante deve natildeo se
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
27 Mafalda Duque Carrasqueira
revelar inferior agraves alternativas terapecircuticas existentes no mercado (ensaio cliacutenico de
Fase III)(34)
54 Vantagens e desvantagens da terapecircutica de quelaccedilatildeo
Como jaacute foi referido a terapecircutica de quelaccedilatildeo eacute essencial para doentes com
hemocromatose hereditaacuteria β-talasseacutemia e outras patologias em que se verifique uma
sobrecarga de ferro(27)
A terapecircutica de quelaccedilatildeo apresenta bastantes benefiacutecios por ser eficaz no caso
de intoxicaccedilotildees agudas por metais e por formar complexos natildeo toacutexicos Para aleacutem disso
tem a capacidade de remover os metais dos tecidos moles e atualmente existem
disponiacuteveis formas farmacecircuticas orais(27)
No entanto ainda apresenta muitas desvantagens associadas como a
redistribuiccedilatildeo do metal a quelatar e a interferecircncia com outros metais essenciais que
natildeo estatildeo presentes em excesso Existem quelantes que natildeo conseguem remover o
metal a niacutevel intracelular e para aleacutem disso estes faacutermacos ainda tecircm muitos efeitos
indesejaacuteveis associados Entre os efeitos secundaacuterios mais comuns da terapecircutica de
quelaccedilatildeo estatildeo a hepatotoxicidade e nefrotoxicidade naacuteuseas cefaleias e aumento da
pressatildeo arterial(27)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
28 Mafalda Duque Carrasqueira
6 Quelantes utilizados atualmente no tratamento de
intoxicaccedilotildees por ferro
61 Desferroxamina
A desferroxamina (DFO) eacute um sideroacuteforo tris-hidroxamato bacteriano que
durante as uacuteltimas deacutecadas foi o uacutenico quelante de ferro disponiacutevel para o tratamento
de sobrecarga de ferro (Figura 61-1)(7)
(35)
Eacute um agente promotor de crescimento secretado pelo Streptomyces pilosus que
apresenta uma elevada seletividade para o Fe(III) contrariamente a outros iotildees
metaacutelicos presentes nos fluiacutedos bioloacutegicos tais como zinco(II) caacutelcio(II) e magneacutesio(II)
(Figura 61-2)(36) Ainda que com muitas limitaccedilotildees a DFO mudou drasticamente a
esperanccedila meacutedia de vida e a qualidade da mesma nos doentes submetidos agrave
terapecircutica(19) Eacute um quelante hexadentado que forma complexos de elevada
estabilidade com o Fe(III)(34)
Figura 61-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante hexadentado de ferro (37)
Figura 61-1 Estrutura quiacutemica da Desferroxamina (35)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
29 Mafalda Duque Carrasqueira
A DFO foi desenvolvida e patenteada pela Ciba-Geigy no iniacutecio dos anos 60 com
indicaccedilatildeo terapecircutica para o tratamento de sobredosagem de ferro e durante muitos
anos foi considerada o gold standart da terapecircutica de quelaccedilatildeo do ferro(34)
O Desferal designaccedilatildeo comercial da desferroxamina obteve a primeira AIM em
Portugal em 1964 e a aprovaccedilatildeo pela FDA em 1968(3438)
O faacutermaco existe sobre a forma de poacute para soluccedilatildeo injetaacutevel e apresenta-se
como um liofilizado branco(38) Eacute soluacutevel em aacutegua e ligeiramente soluacutevel em metanol
apresentando um peso molecular de 65679 Da o que faz com que a administraccedilatildeo por
via oral natildeo seja possiacutevel(39)
611 Mecanismo de accedilatildeo
A DFO eacute um quelante hexadentado e forma complexos com uma estequiometria
de 11 com o iatildeo Fe3+ ou com o iatildeo Al3+ Este quelante protege completamente a
superfiacutecie do Fe(III) com a formaccedilatildeo do complexo evitando assim as reaccedilotildees
radicalares catalizadas por este iatildeo (Figura 611-1)(46)
Figura 611-1 Estrutura do complexo Ferrioxamina (40)
A afinidade da desferroxamina para os iotildees divalentes nomeadamente Fe2+
Cu2+ Zn2+ e Ca2+ eacute menor quando comparada com os iotildees trivalentes(38) A DFO tem
a capacidade de reter o ferro livre plasmaacutetico ou celular com formaccedilatildeo do complexo
ferrioxamina (FO) A quelaccedilatildeo do ferro(III) pela desferroxamina ocorre por vaacuterios
mecanismos O ferro proveniente da eritrofagocitose eacute libertado pelo retiacuteculo
endoplasmaacutetico dos macroacutefagos e precipita na presenccedila da DFO sendo rapidamente
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
30 Mafalda Duque Carrasqueira
excretado na urina A DFO que natildeo se coordene ao ferro eacute internalizada pelas ceacutelulas
do parecircnquima hepaacutetico ligando-se ao ferro hepaacutetico em excesso que eacute posteriormente
excretado na biacutelis(6) Apesar da moleacutecula de DFO ter peso molecular elevado e ser
bastante hidrofiacutelica entra no fiacutegado atraveacutes de transporte facilitado(36) No coraccedilatildeo a
DFO tem uma accedilatildeo mais direta visto que absorve diretamente o ferro acumulado nas
ceacutelulas musculares cardiacuteacas(6)
A DFO consegue formar complexos com o ferro da ferritina e hemossiderina mas
natildeo com o da transferrina No entanto natildeo tem capacidade para se coordenar com o
ferro presente nos citocromos e na hemoglobina Para aleacutem disso a DFO natildeo interfere
na excreccedilatildeo de eletroacutelitos nem de outros iotildees metaacutelicos vestigiais(39)
Caso seja utilizada para quelatar o Al3+ o complexo formado designa-se por
aluminoxamina (AlO)(38)
612 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
Em indiviacuteduos saudaacuteveis a DFO eacute fracamente absorvida no trato gastrointestinal
mas apoacutes administraccedilatildeo intramuscular em boacutelus ou perfusatildeo subcutacircnea eacute rapidamente
absorvida A biodisponibilidade absoluta eacute inferior a 2 quando se administra oralmente
um grama de DFO Em doentes que faccedilam diaacutelise peritoneal o quelante eacute colocado na
soluccedilatildeo de diaacutelise para permitir a sua absorccedilatildeo(3839)
Relativamente agrave distribuiccedilatildeo sabe-se que ao ser administrada via IM numa
concentraccedilatildeo de 10 mgkg se obteacutem apoacutes 30 minutos uma concentraccedilatildeo plasmaacutetica de
87 μgmL sendo que apoacutes uma hora esse valor descresce para 23 μgmL Caso a
administraccedilatildeo seja feita em perfusatildeo IV de 29 mgkg com duraccedilatildeo de 2 horas a
concentraccedilatildeo meacutedia atingida no estado de equiliacutebrio eacute de 19 μgmL A distribuiccedilatildeo eacute
muito raacutepida com uma semi-vida de distribuiccedilatildeo meacutedia de 04h A ligaccedilatildeo in vitro do
faacutermaco agraves proteiacutenas eacute inferior a 10(3839)
A DFO eacute metabolizada por reaccedilotildees de transaminaccedilatildeo oxidaccedilatildeo β-oxidaccedilatildeo
descarboxilaccedilatildeo e N-hidroxilaccedilatildeo originando quatro metabolitos Tanto o faacutermaco como
o complexo tecircm eliminaccedilatildeo bifaacutesica quando satildeo administrados via IM Seis horas apoacutes
a injeccedilatildeo 22 da dose administrada aparece na urina sob a forma de DFO e 1 sob
forma de FO(3839)
Relativamente agrave farmacocineacutetica em doentes com hemocromatose sabe-se que
apoacutes injeccedilatildeo IM da mesma dose de 10 mgkg os niacuteveis plasmaacuteticos ao fim de uma hora
satildeo 39 μgmL para a DFO e 96 μgmL para a FO sendo a sua semi-vida de eliminaccedilatildeo
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
31 Mafalda Duque Carrasqueira
de 56 e 46 horas respetivamente Seis horas apoacutes a administraccedilatildeo 17 da dose eacute
excretada na urina sob a forma de DFO e 12 sob a forma de FO(3839)
Num estudo com doentes com talasseacutemia apoacutes perfusatildeo contiacutenua de 50
mgkg24h a concentraccedilatildeo plasmaacutetica em estado estacionaacuterio foi de 41 μgmL O
volume de distribuiccedilatildeo no estado de equiliacutebrio foi 135 Lkg e a depuraccedilatildeo plasmaacutetica
05 Lhkg A semi-vida de eliminaccedilatildeo do metabolito foi de 13h(3839)
Em doentes sujeitos a diaacutelise aos quais se administre por perfusatildeo uma dose de
40 mgkg durante 1 hora atinge-se uma concentraccedilatildeo plasmaacutetica de 825 μgml no final
da perfusatildeo quando a mesma for feita entre sessotildees de diaacutelise sendo que quando
administrada durante a diaacutelise a concentraccedilatildeo plasmaacutetica eacute menor(38)
613 Indicaccedilotildees terapecircuticas
O objetivo principal da terapecircutica de quelaccedilatildeo no tratamento da sobrecarga de
ferro em doentes controlados eacute manter o equiliacutebrio e prevenir a hemossiderose enquanto
nos doentes onde jaacute se verifica essa sobrecarga o objetivo passa por alcanccedilar um
equiliacutebrio negativo de ferro para reduzir as suas reservas corporais e evitar a
toxicidade(38) A DFO estaacute indicada para o tratamento de intoxicaccedilatildeo aguda por ferro e
em monoterapia no tratamento de sobrecarga de ferro inerente a vaacuterias patologias Pode
ser utilizada em casos de hemossiderose transfusional provocada por talasseacutemia major
anemia sideroblaacutestica e outras anemias croacutenicas(38) Natildeo estaacute indicada no tratamento
de hemocromatose primaacuteria uma vez que a flebotomia eacute o meacutetodo terapecircutico de
escolha para a remoccedilatildeo do excesso de ferro exceto em doentes nos quais as
perturbaccedilotildees concomitantes agrave patologia contra-indiquem a flebotomia(3839)
Relativamente ao tratamento de intoxicaccedilotildees agudas por ferro a DFO natildeo atua como
substituto das medidas standard para o tratamento destas ocorrecircncias mas sim como
adjuvante sendo que se recorre agrave induccedilatildeo da emese e lavagem gaacutestrica entre
outras(39)
614 Posologia
No tratamento de sobrecarga de ferro croacutenica a DFO pode ser administrada de
forma subcutacircnea intravenosa ou intramuscular(39) Tanto o modo de administraccedilatildeo
como a posologia podem ser adaptadas a cada indiviacuteduo consoante a gravidade da
sobrecarga de ferro No caso dos adultos a dose diaacuteria de desferroxamina varia entre
os 20 e os 60 mgkg de peso corporal sendo a dose meacutedia diaacuteria de 50 mgkgdia a
qual natildeo deve ser excedida A terapecircutica com DFO deve ser iniciada apoacutes as primeiras
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
32 Mafalda Duque Carrasqueira
10 a 20 transfusotildees ou quando as evidecircncias cliacutenicas revelarem um niacutevel seacuterico de
ferritina igual ou superior a 1000 ngmL Se os niacuteveis forem inferiores a este valor a
desferroxamina torna-se toacutexica e pode implicar a diminuiccedilatildeo da dose semanal(38)
Em crianccedilas com idade inferior a 3 anos e devido agrave interferecircncia do desferal com
o crescimento o mesmo deve ser monitorizado e a dose meacutedia diaacuteria natildeo deve exceder
os 40 mgkg(38)
Em doentes idosos as doses a serem administradas devem manter-se no
intervalo inferior aconselhado agrave posologia nos adultos visto que apresentam decliacutenio
das funccedilotildees orgacircnicas e podem estar polimedicados(38)
Caso se recorra agrave via subcutacircnea deve ser administrada lentamente uma dose
entre 20-40 mgkgdia 5 a 7 vezes por semana recorrendo a uma bomba portaacutetil que
administre continuamente o faacutermaco(38)
A perfusatildeo intravenosa pode ser contiacutenua ou ser administrada durante as
transfusotildees sanguiacuteneas As doses standart satildeo 20-40 mgkgdia e 40-50 mgkgdia para
crianccedilas e adultos respetivamente e a taxa de perfusatildeo natildeo deve exceder 15 mgkgh
Esta via de administraccedilatildeo estaacute indicada para doentes que natildeo consigam manter
administraccedilotildees subcutacircneas e que sofram de problemas cardiacuteacos associados agrave
sobrecarga de ferro Ainda que fazer a perfusatildeo do faacutermaco no mesmo dia da transfusatildeo
seja vantajoso para os doentes por natildeo implicar inconveniecircncia adicional e poder ajudar
a melhorar a compliance terapecircutica a mesma apresenta vaacuterias limitaccedilotildees A
administraccedilatildeo concomitante do faacutermaco e do sangue pode ainda conduzir a erros de
interpretaccedilatildeo dos efeitos secundaacuterios tais como rash anafilaxia e hipotensatildeo(3839)
Apesar de ser preferiacutevel a administraccedilatildeo por via subcutacircnea por demostrar uma
melhor eficaacutecia terapecircutica caso o doente natildeo seja elegiacutevel para esta praacutetica pode
recorrer-se agrave administraccedilatildeo intramuscular sendo a dose diaacuteria entre 500 a 1000 mg
(3839)
615 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
A terapecircutica com DFO estaacute contraindicada em doentes que revelem
hipersensibilidade agrave substacircncia ativa e em doentes com insuficiecircncia renal grave ou
anuacuteria uma vez que tanto a DFO como a FO satildeo eliminados por via renal Em casos de
insuficiecircncia renal aguda deve ser feita monitorizaccedilatildeo A sobrecarga de ferro estaacute
associada ao deacutefice de vitamina C visto que a mesma eacute oxidada pelo ferro pelo que a
administraccedilatildeo de suplementos de vitamina C eacute adjuvante da terapecircutica com quelantes
Aleacutem disso sabe-se que a vitamina C aumenta a eficaacutecia da terapecircutica de quelaccedilatildeo
desde que administrada na dose correta uma vez que existe o risco de desencadear
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
33 Mafalda Duque Carrasqueira
insuficiecircncia cardiacuteaca pelo que os doentes satildeo sujeitos a monitorizaccedilatildeo frequente da
funccedilatildeo cardiacuteaca(3839)
Relativamente agraves interaccedilotildees medicamentosas eacute importante referir que o
tratamento concomitante de desferal interage com a proclorperazina e que os
resultados de exames de imagiologia efetuados com gaacutelio-67 podem apresentar
resultados alterados devido agrave formaccedilatildeo de um complexo entre a DFO e o gaacutelio o qual
eacute rapidamente excretado pela urina(38)
616 Efeitos indesejaacuteveis
Existem numerosos efeitos adversos associados agrave terapecircutica de quelaccedilatildeo com
desferroxamina As reaccedilotildees adversas mais frequentes ainda que com diferentes niacuteveis
de incidecircncia estatildeo relacionadas com o sistema nervoso gastrointestinal afeccedilotildees do
ouvido doenccedilas cutacircneas e subcutacircneas doenccedilas musculoesqueleacuteticas e alteraccedilotildees
no local de administraccedilatildeo que podem ser acompanhadas por reaccedilotildees sisteacutemicas(38)
Assim satildeo inerentes agrave terapecircutica a ocorrecircncia de cefaleias surdez
neurosensorial e zumbidos asma naacuteuseas voacutemitos e dor abdominal e urticaacuteria A
artralgia e mialgia satildeo tambeacutem reaccedilotildees muito frequentes associadas ao faacutermaco
podendo ocorrer atraso no crescimento e doenccedilas oacutesseas em doentes jovens
submetidos a altas doses terapecircuticas(38)
Para informaccedilatildeo mais detalhada dos efeitos secundaacuterios observados com a
terapecircutica com desferal e respetivas frequecircncias pode ser consultado o anexo A1
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
34 Mafalda Duque Carrasqueira
62 Deferriprona (12-dimetil-3-hidroxi-4-piridinona)
Os elevados custos de produccedilatildeo e a baixa adesatildeo terapecircutica dos doentes
relativamente agrave desferroxamina levaram agrave necessidade de desenvolver agentes
quelantes de ferro que demonstrassem atividade oral A primeira classe terapecircutica a
surgir foram os anaacutelogos da 34-hidroxipiridinona nos quais se inclui a deferriprona
(DFP) (Figura 62-1)(34)
Figura 62-1 Estrutura quiacutemica da Deferriprona (41)
Este quelante foi desenvolvido na Universidade de Essex sendo utilizado na
Iacutendia desde 1994(42) Em Portugal a primeira Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado
data de 1999 sendo comercializado sob a designaccedilatildeo de Ferriprox e obteve aprovaccedilatildeo
da FDA em 2011(4344)
A deferriprona eacute um quelante bidentado que forma complexos estaacuteveis e neutros
com o Fe3+ numa estequiometria 31 a pH fisioloacutegico (Figura 62-2) O complexo
apresenta um peso molecular de 470 Da eacute soluacutevel em aacutegua e por ser neutro consegue
atravessar as membranas por difusatildeo natildeo facilitada incluindo a barreira
hematoencefaacutelica(33)
Figura 62-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante bidentado de ferro (37)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
35 Mafalda Duque Carrasqueira
Aleacutem da sua atividade como quelante de ferro sabe-se que a DFP tem
potencialidades que permitem utilizaacute-la futuramente no tratamento de outras doenccedilas
como a ataxia de Friedreich a doenccedila renal e o cancro da proacutestata ainda que para jaacute
natildeo constem das indicaccedilotildees terapecircuticas do faacutermaco(45)
O faacutermaco existe na forma de comprimidos revestidos por peliacutecula em duas
dosagens distintas (500 mg e 1000 mg) e como soluccedilatildeo oral de 100 mgmL(43)
621 Mecanismo de accedilatildeo
Os complexos formados entre a deferriprona e o ferro satildeo estaacuteveis numa gama
vasta de pH sendo a afinidade do faacutermaco significativamente menor para outros iotildees
metaacutelicos como o cobre(II) o alumiacutenio(III) ou o zinco(II)(46) Sabe-se que
contrariamente agrave DFO a deferriprona tem a capacidade de remover o ferro armazenado
na ferritina o que se atribuiu ao facto de ser uma moleacutecula de menor dimensatildeo
conseguindo alcanccedilar o nuacutecleo oacutexidofosfato de ferro(III) da ferritina (Figura 621-1)(34)
Visto que a DFP atravessa a membrana celular consegue aceder aos locais de
acumulaccedilatildeo intracelular de ferro nomeadamente as mitococircndrias(45)
Figura 621-1 Complexo formado entre a deferriprona e o ferro(III) (47)
622 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
A deferriprona eacute rapidamente absorvida na parte superior do trato
gastrointestinal sendo que se atinge a concentraccedilatildeo plasmaacutetica maacutexima entre os 45 e
60 minutos caso a administraccedilatildeo seja feita sem alimentos Caso se administre o faacutermaco
concomitantemente com alimentos a sua concentraccedilatildeo maacutexima soacute ocorre passadas
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
36 Mafalda Duque Carrasqueira
duas horas Neste caso a concentraccedilatildeo maacutexima do faacutermaco diminui 38 natildeo sendo no
entanto necessaacuterio ajuste de dose(46)
Em indiviacuteduos com talasseacutemia o faacutermaco apresenta uma distribuiccedilatildeo de 16 Lkg
sendo o tempo de semi-vida de eliminaccedilatildeo entre 15 e 25 horas pelo que se requer a
administraccedilatildeo de muacuteltiplas doses diaacuterias(44)
O metabolismo da DFP ocorre maioritariamente por glucoronizaccedilatildeo com
formaccedilatildeo de 3-O-glucoronido que natildeo se liga ao ferro(4346)
Tanto o complexo como o metabolito satildeo excretados por via urinaacuteria sendo que
mais de 85 da dose inicial eacute recuperada sob a forma de conjugado e somente 4 eacute
excretado sob a forma de complexo(364243)
623 Indicaccedilotildees terapecircuticas
A deferriprona pode ser usada em monoterapia ou em associaccedilatildeo com outro
faacutermaco quelante Nos casos em que a sobrecarga de ferro ocorre devido a talasseacutemia
major a DFP eacute utilizada quando a terapecircutica quelante em curso eacute inadequada ou estaacute
contraindicada Pode tambeacutem ser utilizada em associaccedilatildeo com outro quelante quando
a monoterapia com os quelantes disponiacuteveis natildeo eacute eficaz ou quando os niacuteveis de ferro
necessitam de correccedilatildeo raacutepida(43) A DFP pode ser associada agrave DFO visto que
demonstram efeito aditivo ou sineacutergico e quando administrados concomitantemente o
ferro permuta da DFP para a DFO Esta associaccedilatildeo tem sido utilizada em casos de
sobrecarga transfusional em doentes que apresentam problemas cardiacuteacos que
requerem uma maior remoccedilatildeo de ferro dos mioacutecitos(67)
624 Posologia
A dose diaacuteria de DFP recomendada eacute de 75 mgkg a qual deve ser dividida por
trecircs administraccedilotildees de 25 mgkg sendo a dose maacutexima diaacuteria recomendada de 100
mgkg Tomemos como exemplo um indiviacuteduo com 80 kg ao qual se iria administrar uma
dose diaacuteria total de 6000 mg repartida em 3 tomas diaacuterias de 2000 mg ou seja 2
comprimidos de 1000 mg de cada vez(643) Caso a DFP seja utilizada em associaccedilatildeo
com a DFO a dose padratildeo deve ser mantida Se os niacuteveis de ferritina descerem abaixo
dos 500 μgL natildeo devem ser utilizadas associaccedilotildees de quelantes e deve considerar-se
a interrupccedilatildeo da terapecircutica com deferriprona(43)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
37 Mafalda Duque Carrasqueira
625 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
Estudos realizados em animais natildeo demonstraram alteraccedilotildees na fertilidade No
entanto natildeo haacute dados que revelem seguranccedila na utilizaccedilatildeo do faacutermaco em mulheres
graacutevidas ou a amamentar e aconselha-se agraves mulheres em idade feacutertil que evitem
engravidar visto que o faacutermaco apresenta propriedades clastogeacutenicas e
teratogeacutenicas(43)
A deferriprona natildeo deve ser administrada a doentes que sofram de compromisso
renal ou hepaacutetico visto que o faacutermaco eacute metabolizado pelo fiacutegado e eliminado atraveacutes
dos rins e caso os niacuteveis de ALT seacuterica aumentem de forma persistente deve considerar-
se a interrupccedilatildeo da terapecircutica com DFP Uma vez que estaacute associado ao faacutermaco
neutropenia e agranulocitose natildeo deve existir terapecircutica concomitante com faacutermacos
que possam contribuir para o agravamento destas condiccedilotildees e doentes
imunocomprometidos natildeo devem fazer terapecircutica de quelaccedilatildeo com DFP(43)
626 Efeitos indesejaacuteveis
A terapecircutica com deferriprona tem como efeito secundaacuterio a neutropeacutenia
incluindo agranulocitose que eacute considerado o efeito secundaacuterio mais grave associado
ao faacutermaco Assim eacute necessaacuteria uma monitorizaccedilatildeo semanal dos niacuteveis de neutroacutefilos
e caso surjam sintomas de infeccedilatildeo deve ser contactado o meacutedico A descontinuaccedilatildeo
da terapecircutica reverte estas situaccedilotildees ainda que em alguns casos possa ser necessaacuterio
a administraccedilatildeo de fatores de crescimento hematopoieacutetico(4243) Os efeitos
indesejaacuteveis mais frequentes satildeo naacuteuseas voacutemitos dor abdominal e cromatuacuteria Aleacutem
destes efeitos gastrointestinais podem tambeacutem ocorrer diarreias sendo estes mais
frequentes no iniacutecio da terapecircutica podendo ser considerada uma reduccedilatildeo da dose que
deve ser aumentada gradualmente Tambeacutem estatildeo associados ao tratamento com DFP
artralgias aumentos dos niacuteveis seacutericos de enzimas hepaacuteticas e carecircncia de zinco Caso
se verifique uma sobredosagem de deferriprona podem surgir sintomas neuroloacutegicos
que regridem com a descontinuaccedilatildeo da terapecircutica(4346) Estaacute incluiacuteda no anexo A2
uma tabela siacutentese dos efeitos secundaacuterios associados ao faacutermaco
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
38 Mafalda Duque Carrasqueira
63 Deferasirox
Os anaacutelogos bis-hidroxifenil-triazol satildeo compostos recentes utilizados como
quelantes de ferro dos quais faz parte o deferasirox (DFX) que resultou de um programa
de desenvolvimento de novos faacutermacos quelantes tendo sido selecionado de entre 700
compostos estudados como aquele que demonstrou melhor potencial terapecircutico
(Figura 63-1)(3448)
Figura 63-1 Estrutura quimiacuteca do deferasirox (49)
O deferasirox tem o estatuto de medicamento oacuterfatildeo pela FDA por se considerar
que menos de 200 000 pessoas sejam potenciais utilizadores deste faacutermaco nos
Estados Unidos da Ameacuterica(34)
O DFX eacute um ligando tridentado (ONO) altamente seletivo para o ferro sob a
forma de Fe3+ apresentando pouca afinidade para outros iotildees metaacutelicos essenciais
como o cobre(II) e o zinco(II) Forma complexos na estequiometria de 21 (ligandometal)
e tem atividade oral (Figura 63-2)(6)
Figura 63-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante tridentado de ferro (37)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
39 Mafalda Duque Carrasqueira
O DFX eacute comercializado pela Novartis com a designaccedilatildeo comercial de Exjadereg e obteve
Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado em Portugal em 2006 O medicamento estaacute
disponiacutevel em comprimidos revestidos por peliacutecula e em comprimidos dispersiacuteveis de
vaacuterias dosagens(50)
631 Mecanismo de accedilatildeo
O deferasirox eacute um quelante tridentado sendo necessaacuterias duas moleacuteculas do
faacutermaco para formar o complexo uma vez que o ferro(III) tem tendecircncia a fazer seis
ligaccedilotildees com aacutetomos doadores formando assim complexos octaeacutedricos estaacuteveis (Figura
631-1)(51)
Figura 631-1 Complexo formado pelo deferasirox e o ferro(III) (40)
O DFX mobiliza o ferro acumulado nos tecidos para formar complexos soluacuteveis
e estaacuteveis que posteriormente satildeo excretados nas fezes O faacutermaco consegue quelatar
o ferro das ceacutelulas reticuloendoteliais e dos tecidos parenquimatosos e removecirc-lo
diretamente das ceacutelulas miocaacuterdicas(48) Em doentes com β-talasseacutemia major verifica-
se uma diminuiccedilatildeo do ferro hepaacutetico e dos niacuteveis seacutericos de ferritina(21) Os complexos
satildeo removidos atraveacutes do fiacutegado e excretados pela via biliar A remoccedilatildeo do ferro
depende da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de fatores relacionados com o indiviacuteduo da
velocidade de acumulaccedilatildeo e da facilidade de acesso do quelante ao ferro(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
40 Mafalda Duque Carrasqueira
632 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
Os comprimidos revestidos por peliacutecula demonstram uma maior
biodisponibilidade que os comprimidos dispersiacuteveis sendo a biodisponibilidade absoluta
aproximadamente 70 quando comparada com a administraccedilatildeo intravenosa
Considerando a absorccedilatildeo dos comprimidos dispersiacuteveis a concentraccedilatildeo plasmaacutetica
maacutexima eacute atingida apoacutes um intervalo de 15 a 4 horas Uma vez que elevados teores de
gordura tecircm influecircncia na absorccedilatildeo do faacutermaco a sua administraccedilatildeo deve ser feita com
o estocircmago vazio ou apoacutes uma refeiccedilatildeo leve(50) O estado estacionaacuterio eacute atingido apoacutes
trecircs dias de tratamento(48)
O deferasirox liga-se extensamente agraves proteiacutenas plasmaacuteticas particularmente agrave
albumina e o volume de distribuiccedilatildeo eacute de 14 litros(50) O metabolismo do DFX ocorre
por glucoronidaccedilatildeo e os metabolitos satildeo eliminados por excreccedilatildeo biliar sendo possiacutevel
a ocorrecircncia de desconjugaccedilatildeo e consequente reabsorccedilatildeo do faacutermaco por recirculaccedilatildeo
enterohepaacutetica(50) A semi-vida e eliminaccedilatildeo varia entre 12 e 16 horas sendo que tanto
o faacutermaco como os seus metabolitos satildeo eliminados maioritariamente pelas fezes ainda
que ocorra igualmente alguma eliminaccedilatildeo renal(4850)
633 Indicaccedilotildees terapecircuticas
O deferasirox estaacute indicado em situaccedilotildees de sobrecarga croacutenica de ferro devido
a transfusotildees de sangue frequentes em doentes com β-talasseacutemia major com idade
igual ou superior a 6 anos ou quando o tratamento com desferroxamina estaacute
contraindicado ou eacute inadequado Estas situaccedilotildees abrangem doentes pediaacutetricos
submetidos a transfusotildees sanguiacuteneas frequentes e que tenham idades compreendidas
entre os 2 e os 5 anos Doentes adultos e pediaacutetricos com idade superior a 2 anos que
sofram da mesma patologia mas que recebam transfusotildees pouco frequentes ou que
tenham outras anemias tambeacutem tecircm indicaccedilatildeo para fazer tratamento com DFX O
faacutermaco pode tambeacutem ser utilizado no tratamento da sobrecarga de ferro associado a
siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusotildees em doentes com idade igual
ou superior a 10 anos(52)
634 Posologia
A terapecircutica com deferasirox obedece a esquemas terapecircuticos complexos de
acordo com as patologias envolvidas e as concentraccedilotildees de ferritina seacuterica sendo
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
41 Mafalda Duque Carrasqueira
administrado uma vez por dia visto que apresenta um tempo de semi-vida longo
Quando estamos perante uma sobrecarga de ferro transfusional deve iniciar-se o
tratamento com deferasirox apoacutes a transfusatildeo de 20 unidades de concentrado
eritroacutecitaacuterio (CE) ou quando a ferritina seacuterica ultrapassar 1000 μgL A dose inicial
standard eacute de 14 mgkgdia em comprimidos revestidos por peliacutecula e 20 mgkgdia em
comprimidos dispersiacuteveis Esta dose eacute ajustada de acordo com as transfusotildees
realizadas pelos doentes No caso de serem administrados mais de 14 mLkgmecircs de
CE a dose deve ser aumentada para 21 mgkgdia ou 30 mgkgdia em comprimidos
revestidos e dispersiacuteveis respetivamente Caso o nuacutemero de transfusotildees seja inferior
(lt7 mLkgmecircs) a dose administrada deve ser reduzida para 7 mgkgdia ou 10
mgkgdia dependendo da forma farmacecircutica Note-se que a dose administrada de
deferasirox eacute 40 superior caso se utilizem comprimidos dispersiacuteveis em comparaccedilatildeo
com os comprimidos revestidos Os niacuteveis de ferritina seacuterica devem ser monitorizados
mensalmente e os valores devem estar compreendidos entre os 500 e 1000 μgL
podendo a dose de faacutermaco ser ajustada em etapas de 5 a 10 mgkg e adaptados agrave
resposta individual de cada doente Deve considerar-se a interrupccedilatildeo do tratamento
caso a ferritina seacuterica atinja concentraccedilotildees inferiores a 500 μgL No caso do tratamento
de siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusatildeo a terapecircutica com DFX soacute
deve ser iniciada quando a ferritina seacuterica eacute superior a 800 μgL sendo neste caso a
dose inicial de 7 mgkgdia ou de 10 mgkgdia consoante o comprimido seja revestido
por peliacutecula ou dispersiacutevel sendo que nestes casos a terapecircutica deve ser suspensa
quando a concentraccedilatildeo de ferritina seacuterica for inferior a 300 μgL(5052)
635 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
O deferasirox estaacute contraindicado a doentes com hipersensibilidade agrave substacircncia
ativa ou a algum dos excipientes e natildeo deve ser administrado em associaccedilatildeo com outros
quelantes de ferro visto que a seguranccedila das associaccedilotildees farmacoloacutegicas natildeo estaacute
estabelecida(50) O faacutermaco natildeo deve ser administrado a doentes cuja depuraccedilatildeo de
creatinina seja inferior a 60 mLmin e tanto a creatinina seacuterica como a depuraccedilatildeo de
creatinina devem ser monitorizadas A terapecircutica com DFX estaacute associada agrave
deterioraccedilatildeo da funccedilatildeo renal que em alguns casos pode mesmo progredir para
insuficiecircncia renal com necessidade de dialise temporaacuteria ou permanente(5052) No
caso de doentes com compromisso hepaacutetico grave a terapecircutica com DFX natildeo estaacute
recomendada sendo que os valores das transaminases seacutericas bilirrubinas e fosfatase
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
42 Mafalda Duque Carrasqueira
alcalina devem ser monitorizadas por poderem ocorrer elevaccedilotildees nos testes de funccedilatildeo
hepaacutetica e em alguns casos insuficiecircncia hepaacutetica(50)
Aconselha-se precauccedilatildeo na gravidez e amamentaccedilatildeo sendo que o DFX natildeo
deve ser administrado a graacutevidas nem a lactantes uma vez que eacute secretado para o leite
materno e se desconhecem os seus riscos potenciais Sabe-se que o DFX interage com
faacutermacos que satildeo metabolizados a niacutevel hepaacutetico nomeadamente com o midazolam a
repaglinida e a teofilina entre outros Eacute aconselhado que estas associaccedilotildees
terapecircuticas sejam evitadas ou monitorizadas atentamente O deferasirox pode tambeacutem
diminuir a eficaacutecia de contracetivos hormonais pelo que devem ser utilizados meacutetodos
de contraceccedilatildeo adicionais(50)
636 Efeitos indesejaacuteveis
Os efeitos secundaacuterios mais comuns associados agrave terapecircutica com DFX satildeo
dores abdominais naacuteuseas voacutemitos diarreia erupccedilotildees cutacircneas e complicaccedilotildees
oftaacutelmicas sendo que estas reaccedilotildees ocorrem maioritariamente em doentes mais idosos
com predisposiccedilatildeo a siacutendromes mielodisplaacutesicas com problemas hepaacuteticos e com
contagens baixas de plaquetas(6) Tambeacutem se associam problemas hepaacuteticos e renais
agrave terapecircutica com DFX sendo que em crianccedilas e adolescentes pode ocorrer pancreatite
aguda(50)
O deferasirox eacute um faacutermaco sujeito a monitorizaccedilatildeo adicional pelo que devem
ser notificadas ao INFARMED suspeitas de reaccedilotildees adversas para que haja
monitorizaccedilatildeo contiacutenua da relaccedilatildeo benefiacutecio-risco ainda que nem sempre seja possiacutevel
apurar o nexo de causalidade entre o efeito verificado e a exposiccedilatildeo ao faacutermaco(50)
Estas reaccedilotildees adversas e respetivas frequecircncias encontram-se compiladas no anexo
A3
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
43 Mafalda Duque Carrasqueira
7 Agentes quelantes em estudo
Ainda que atualmente estejam disponiacuteveis vaacuterias alternativas terapecircuticas para
o tratamento da sobrecarga de ferro a existecircncia de muitos efeitos adversos associados
agrave terapecircutica com os quelantes orais disponiacuteveis levou agrave necessidade de se procurar
desenvolver novos agentes quelantes(7)
A desferritiocina (DFT) eacute um sideroacuteforo originalmente identificado em 1980 que
atua como quelante tridentado com atividade oral e com elevada afinidade para o
ferro(III) Este quelante apresenta como principal limitaccedilatildeo o facto de levar a alteraccedilotildees
degenerativas no rim apoacutes exposiccedilatildeo prolongada Comeccedilaram entatildeo a ser
desenvolvidos novos compostos anaacutelogos da DFT dos quais se destacou a deferitrina
que se revelou menos toacutexica mantendo contudo a atividade bioloacutegica(18) Este anaacutelogo
tem uma atividade oral elevada e natildeo foram observados efeitos toacutexicos sendo que o
faacutermaco se encontra em ensaios cliacutenicos de fase II(3448) Outro quelante
anaacutelogo da desferritiocina que demonstrou eficaacutecia quando administrado oralmente foi
o 4rsquo-hidroxidesazadesferritiocina (4rsquo-(OH)-DADMDFT) cujos ensaios preacute-cliacutenicos
demonstraram a ausecircncia de efeitos toacutexicos(548)
Outra classe de faacutermacos atualmente em desenvolvimento eacute constituiacuteda pelos
derivados da 2-Piridinacarbaldeiacutedo isonicotinoil hidrazona (HPCIH) que satildeo ligandos
tridentados (NNO) Contrariamente agrave maioria dos quelantes de ferro ateacute agora
investigados para serem usados em terapecircutica estes compostos apresentam afinidade
natildeo para o Fe3+ mas sim para o Fe2+ revelando-se muito eficazes na mobilizaccedilatildeo do
ferro das ceacutelulas evitando tambeacutem que continue a sua acumulaccedilatildeo(34)
O Aacutecido NN-di(2-hidroxibenzil)etilenodiamina-NN-diaceacutetico eacute um quelante
hexadentado sintetizado haacute mais de 39 anos que apesar de formar complexos com
elevada afinidade e seletividade para o Fe3+ revelou pouca atividade quando
administrado oralmente em humanos No entanto mais recentemente verificou-se que
o seu sal monossoacutedico eacute muito eficaz na excreccedilatildeo de ferro(18)
A piridoxal isonicotinil hidrazona (PIH) eacute uma hidrazona aromaacutetica a partir da qual
foram desenvolvidos vaacuterios anaacutelogos(18) A PIH eacute um quelante oral tridentado que se
coordena ao ferro(III) formando um complexo com estrutura octaeacutedrica e que numa
dose de 30 mgkg a ser administrada trecircs vezes por dia conduz a um balanccedilo de ferro
negativo em indiviacuteduos natildeo sujeitos a transfusotildees No entanto em doentes dependentes
de transfusotildees esta dosagem poderaacute natildeo ser suficiente para que se verifique uma
diminuiccedilatildeo consideraacutevel da concentraccedilatildeo de ferro no organismo(48) Os anaacutelogos
desenvolvidos apesar de se terem revelado quelantes pouco eficazes de ferro
demonstraram inibir a produccedilatildeo de ROS e terem propriedades antiproliferativas(18)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
44 Mafalda Duque Carrasqueira
O 40SD02 eacute um faacutermaco resultante da associaccedilatildeo da DFO a um poliacutemero de
amido que revelou aumentar a sua semi-vida e minimizar os efeitos toacutexicos da DFO
Ensaios cliacutenicos revelaram que o faacutermaco eacute seguro eficaz e que promove a excreccedilatildeo
do ferro(18)
Ainda que ao longo dos anos se tenha trabalhado continuamente para o
desenvolvimento e investigaccedilatildeo de novos quelantes de ferro eacute necessaacuterio continuar a
investir nesta aacuterea uma vez que ainda natildeo foi encontrado nenhum faacutermaco que reuacutena
todas as caracteriacutesticas de um agente quelante ideal(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
45 Mafalda Duque Carrasqueira
8 Conclusatildeo
Ainda que o ferro seja um mineral essencial ao funcionamento das ceacutelulas e que
integre muitos processos fisioloacutegicos e metaboacutelicos a sua acumulaccedilatildeo associada a
vaacuterias patologias eacute altamente prejudicial para o corpo humano A ausecircncia de
mecanismos de excreccedilatildeo de ferro tornou necessaacuterio a pesquisa e o desenvolvimento
de faacutermacos capazes de remover o seu excesso
A terapecircutica de quelaccedilatildeo do ferro sofreu avanccedilos consideraacuteveis a partir da
segunda metade do seacuteculo XX com a introduccedilatildeo no mercado da DFO que veio
possibilitar uma terapecircutica para a remoccedilatildeo do excesso de ferro ateacute aqui inexistente
Este faacutermaco possibilitou mudanccedilas draacutesticas na vida dos doentes com hemocromatose
primaacuteria β-talasseacutemia major e outras patologias com sobrecarga de ferro visto ter
aumentado a esperanccedila meacutedia e a qualidade de vida destes doentes Ainda que
continue a ser utilizado na atualidade o facto de ter uma via de administraccedilatildeo pouco
coacutemoda para o doente natildeo contribui para a adesatildeo terapecircutica Este facto levou a que
ao longo dos anos fossem desenvolvidos faacutermacos com atividade oral nomeadamente
a deferriprona e posteriormente o deferasirox Ainda que sejam faacutermacos eficazes a
existecircncia de muitos efeitos secundaacuterios faz com que a busca de um quelante ideal de
ferro se mantenha
Atualmente sabe-se que o ferro tem interferecircncia noutras patologias
especialmente nas doenccedilas neurodegenerativas Sendo estas cada vez mais
prevalentes e encaradas como problemas de sauacutede puacuteblica estatildeo igualmente a ser
conduzidas investigaccedilotildees na tentativa de alargar as indicaccedilotildees terapecircuticas dos
agentes quelantes de ferro agrave prevenccedilatildeo e tratamento das mesmas de entre as quais se
destacam as doenccedilas de Alzheimer e Parkinson
Assim espera-se que no futuro se continue a investigaccedilatildeo e desenvolvimento
de faacutermacos cada vez mais eficazes e com melhores perfis de seguranccedila que possam
revelar-se mais valias terapecircuticas a serem utilizados no tratamento da sobrecarga de
ferro e quem sabe possam vir a constituir uma classe terapecircutica com uma utilizaccedilatildeo
mais abrangente
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
46 Mafalda Duque Carrasqueira
9 Bibliografia
1 Abbaspour N Hurrell R Kelishadi R Review on iron and its importance for human
health J Res Med Sci 201419164ndash74
2 Wang J Pantopoulos K Regulation of cellular iron metabolism Biochem J
2011434365ndash81
3 Han O Molecular mechanism of intestinal iron absorption Metallomics
20113103ndash9
4 Andersen O Chemical and Biological Considerations in the Treatment of Metal
Intoxications by Chelating Agents Mini-Reviews Med Chem 20044(1)11ndash21
5 Kalinowski DS Richardson DESR The Evolution of Iron Chelators for the
Treatment of Iron Overload Desease and Cancer 200557(4)547ndash83
6 Mobarra N Shakani M Ehteram H Nasiri H Shamani M Saeidi M et al A Review
on Iron Chelators in Treatment of Iron Overload Syndromes Int J Hematol Stem
Cell Res Rev 201610(4)239ndash47
7 Santos MA Recent developments on 3-hydroxy-4-pyridinones with respect to
their clinical applications Mono and combined ligand approaches Coord Chem
Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24
8 Higdon J Drake V Delage B Wessling-Resnick M Iron [Internet] Linus Pauling
Institute - Oregon State University 2016 [Citado a 10 Maio 2017] Disponiacutevel em
httplpioregonstateedumicmineralsiron
9 Grotto HZW Fisiologia e metabolismo do ferro Rev Bras Hematol Hemoter
201032(2)8ndash17
10 Cao C Fleming MD The placenta the forgotten essential organ of iron transport
Nutr Rev 20160(0)1ndash11
11 Fuqua BK Vulpe CD Anderson GJ Intestinal iron absorption J Trace Elem Med
Biol 201226(2ndash3)115ndash9
12 Chung J Wessling-resnick M Molecular Mechanisms and Regulation of Iron
Transport Crit Rev Clin Lab Sci 200340(2)151ndash82
13 Anderson GJ Frazer DM Mclaren GD Iron absorption and metabolism Curr Opin
Gastroenterol 200925129ndash35
14 West AR Oates PS West AR Oates PS Physiology M Mechanisms of heme
iron absorption Current questions and controversies World J Gastroenterol
200814(26)4101ndash10
15 Anderson E Shah Y Iron homeostasis in the liver Natl Inst os Heal
20133(1)315ndash30
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
47 Mafalda Duque Carrasqueira
16 Gottlieb Y Topaz O Cohen LA Yakov LD Haber T Morgenstern A et al
Physiological aged red blood cells undergo erythrophagocytosis in vivo but not in
vitro Haematologica 201297(7)994ndash1002
17 Ganz T Macrophages and Systemic Iron Homeostasis J Innate Immun
20124446ndash53
18 Crisponi G Remelli M Iron chelating agents for the treatment of iron overload
Coord Chem Rev 2008252(10ndash11)1225ndash40
19 Crisponi G Nurchi VM Zoroddu MA Iron chelating agents for iron overload
diseases Thalass Reports 20144(2046)13ndash8
20 Andersen O Principles and recent developments in chelation treatment of metal
intoxication Chem Rev 199999(9)2683ndash710
21 Nairz M Weiss G Molecular and clinical aspects of iron homeostasis from
anemia to hemochromatosis Middle Eur J Med 2006118(15ndash16)442ndash62
22 Ganz T Nemeth E Iron homeostasis in host defence and inflammation Nat Rev
Immunol 201515(8)500ndash10
23 Gattermann N The Treatment of Secondary Hemochromatosis Dtsch Arztebl Int
2009106(30)499ndash504
24 Oliveira F Rocha S Iron Metabolism From Health to Disease 20149(August
2012)1ndash9
25 Ozturk Z Genc GE Gumuslu S Minerals in thalassaemia major patients An
overview J Trace Elem Med Biol 2017411ndash9
26 Clark O Faleiros E Cost of the treatment of myelodisplastic syndrome in Brazil
Rev Bras Hematol Hemoter 201033(1)31ndash4
27 Flora SJS Pachauri V Chelation in metal intoxication Int J Environ Res Public
Health 201072745ndash88
28 Taher AT Musallam KM Inati A Iron overload consequences assessment and
monitoring 200933S46ndash57
29 Cogoni C Pettinau M Pilo F Targhetta C Zacchedu F Organ damage and iron
overload Hematol Meet repots 20082(5)3ndash5
30 Kozlowski H Janicka-Klos A Brasun J Gaggelli E Valensin D Valensin G
Copper iron and zinc ions homeostasis and their role in neurodegenerative
disorders (metal uptake transport distribution and regulation) Coord Chem Rev
20092532665ndash85
31 Kozlowski H Luczkowski M Remelli M Valensin D Copper zinc and iron in
neurodegenerative diseases ( Alzheimerrsquos Parkinsonrsquos and prion diseases )
Coord Chem Rev 20122562129ndash41
32 Rivera-manciacutea S Peacuterez-neri I Riacuteos C Tristaacuten-loacutepez L Rivera-espinosa L Montes
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
48 Mafalda Duque Carrasqueira
S The transition metals copper and iron in neurodegenerative diseases Chem
Biol Interact 2010186184ndash99
33 Hider RC Ma Y Molina-Holgado F Gaeta A Roy S Iron chelation as a potential
therapy for neurodegenerative disease Biochem Soc Trans 200836(6)1304ndash8
34 Bernhardt P V Coordination chemistry and biology of chelators for the treatment
of iron overload disorders Dalt Trans 2007(30)3214ndash20
35 DrugBank Deferoxamine [Internet] 2017 [Citado a 25 Agosto 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB00746
36 Liu ZD Hider RC Design of clinically useful iron(III)-selective chelators Med Res
Rev 200222(1)26ndash64
37 Hider R Recent developments centered on orally active iron chelators Thalass
Reports 20144(2261)19ndash27
38 INFARMED Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento Desferal [Internet]
2014 [Citado a 19 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomeddownload_ficheirophpmed_id=2459amptipo_doc
=rcm
39 Novartis Desferal [Internet] 2011 [Citado a 27 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpswwwpharmausnovartiscomsiteswwwpharmausnovartiscomfilesde
sferalpdf
40 Bogdan AR Miyazawa M Hashimoto K Tsuji Y Regulators of Iron Homeostasis
New Players in Metabolism Cell Death and Disease Trends Biochem Sci
201541(3)274ndash86
41 DrugBank Deferiprone [Internet] 2017 [Citado a 26 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpswwwdrugbankcadrugsDB08826
42 Hoffbrand AV Cohen A Hershko C Role of deferiprone in chelation therapy for
transfusional iron overload Blood 2003102(1)17ndash24
43 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Ferriprox [Internet] 2009 [Citado a 25 Maio 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000236WC500022050pdf
44 Belmont A Kwiatkowski JL Deferiprone for the treatment of transfusional iron
overload in thalassemia Expert Rev Hematol 201710(6)493ndash503
45 Simotildees R V Veeraperumal S Serganova IS Kruchevsky N Varshavsky J
Blasberg RG et al Inhibition of prostate cancer proliferation by Deferiprone NMR
Biomed 201737121ndash11
46 Food and Drug Administration Highlights of prescribing Information Ferriprox
[Internet] 2011 [Citado a 12 Junho 2017] Disponiacutevel em
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
49 Mafalda Duque Carrasqueira
httpswwwaccessdatafdagovdrugsatfda_docslabel2011021825lblpdf
47 Pragourpun K Sakee U Fernandez C Kruanetr S Deferiprone a non-toxic
reagent for determination of iron in samples via sequential injection analysis
Spectrochim Acta - Part A Mol Biomol Spectrosc 2015142110ndash7
48 Choudhry VP Naithani R Current Status of Iron Overload and Chelation with
Deferasirox Indian J Pediatr 200774759ndash64
49 DrugBank Deferasirox [Internet] 2017 [Citado a 3 Setembro 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB01609
50 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Exjade [Internet] 2016 [Citado a 28 Julho 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000670WC500033925pdf
51 Hatcher H Singh R Torti F Torti S Synthetic and natural iron
chelatorstherapeutic potencial and clinical use Futur Med Chem 20091(9)1ndash
35
52 Novartis Exjade Guia para os profissionais de sauacutede [Internet] 2017 [Citado a
11 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomedmaterial_educacionalphpmed_id=40452amptipo=
101102
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
50 Mafalda Duque Carrasqueira
Anexos
A1 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Desferroxamina(38)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Infeccedilotildees e Infestaccedilotildees - - - Mucormicoses Gastroenterite devido
a Yersinia -
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - - Alteraccedilotildees sanguiacuteneas -
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Choque anafilaacutetico
- Reaccedilatildeo anafilaacutetica
Edema angioneuroacutetico
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias - -
Perturbaccedilotildees neuroloacutegicas
Convulsatildeo Neuropatia perifeacuterica
Parestesias
Afeccedilotildees Oculares - - -
Perda de visatildeo
- -
Escotoma
Degeneraccedilatildeo da retina
Nevrite oacutetica
Cataratas
Diminuiccedilatildeo da acuidade visual
Visatildeo desfocada
Cegueira noturna
Defeitos do campo visual
Cromatopsia
Opacidades da coacuternea
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
51 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A1)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Afeccedilotildees do Ouvido e do
Labirinto - -
Surdez neurosensorial - - -
Zumbidos
Vasculopatias - - -
Hipotensatildeo
- - Taquicardia
Choque
Doenccedilas Respiratoacuterias
Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Asma -
Siacutendrome de dificuldade respiratoacuteria
aguda -
Infiltraccedilatildeo Pulmonar
Doenccedilas
Gastrointestinais - Naacuteuseas
Voacutemitos - Diarreia -
Dor abdominal
Doenccedilas dos Tecidos
Cutacircneos e Subcutacircneos - Urticaacuteria - - Eritema generalizado -
Doenccedilas
Musculosqueleacuteticas e
dos Tecidos Conjuntivos
Artralgia Atraso no
crescimento - - -
Espasmos musculares
Mialgia Doenccedilas oacutesseas
Doenccedilas Renais e
Urinaacuterias - - - - -
Insuficiecircncia renal aguda
Insuficiecircncia renal tubular
Creatinina seacuterica
aumentada
Perturbaccedilotildees Gerais e
Alteraccedilotildees no Local de
Administraccedilatildeo
Reaccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo (dor inchaccedilo infiltraccedilatildeo
eritema prurido escaras crostas)
Pirexia
Reaccedilotildees no Local da Injecccedilatildeo
(Vesiacuteculas Edema Sensaccedilatildeo de Queimadura)
- - -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
52 Mafalda Duque Carrasqueira
A2 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferriprona(43)
Muito Frequentes
(ge110) Frequentes (ge1100lt110)
Frequecircncia Desconhecida
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- Neutropeacutenia
- Agranulocitose
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio - - Reaccedilotildees de hipersensibilidade
Doenccedilas do Metabolismo e da Nutriccedilatildeo
- Aumento do apetite -
Doenccedilas do sistema nervoso - Cefaleia -
Doenccedilas Gastrointestinais
Naacuteuseas
Diarreia - Dores abdominais
Voacutemitos
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e Subcutacircneos
- - Erupccedilotildees cutacircneas
Urticaacuteria
Afeccedilotildees Musculosqueleacuteticas e dos Tecidos Conjuntivos
- Artralgia -
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias Cromatuacuteria - -
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo
- Fadiga -
Exames Complementares de Diagnoacutestico
- Aumento das enzimas hepaacuteticas -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
53 Mafalda Duque Carrasqueira
A3 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferasirox(50)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - -
Pancitopenia
Trombocitopenia
Anemia agravada
Neutropenia
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Reaccedilotildees de hipersensibilidade
(anafilaacuteticas e angioedema)
Doenccedilas do Metabolismo e da
Nutriccedilatildeo - - - - Acidose metaboacutelica
Perturbaccedilotildees do Foro Psiquiaacutetrico
- - Ansiedade
- - Perturbaccedilotildees do sono
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias Tonturas - -
Afeccedilotildees Oculares - - Cataratas
Nevrite oacutetica - Maculopatia
Afeccedilotildees do Ouvido e do Labirinto
- - Surdez - -
Doenccedilas Respiratoacuterias Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Dor lariacutengea - -
Doenccedilas Gastrointestinais
-
Diarreia Hemorragia gastrointestinal
Esofagite
Perfuraccedilatildeo gastrointestinal
Obstipaccedilatildeo
Voacutemitos Uacutelcera gaacutestrica
Naacuteuseas
Dor abdominal Uacutelcera duodenal
Pancreatite aguda Distensatildeo abdominal
Dispepsia Gastrite
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
54 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A3)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Afeccedilotildees Hepatobiliares
- Aumento das
transaminases
Hepatite - Insuficiecircncia hepaacutetica
Colelitiacutease
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e
Subcutacircneos -
Erupccedilatildeo cutacircnea
Alteraccedilotildees da pigmentaccedilatildeo
-
Siacutendroma de Stevens-Johnson
Hipersensibilidade vasculite
Urticaacuteria
Prurido
Eritema multiforme
Alopecia
Necroacutelise epideacutermica toacutexica (NET)
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias
Aumento da creatinina seacuterica
Proteinuacuteria
Doenccedilas tubular renal (Siacutendrome Fanconi
Adquirida) -
Insuficiecircncia renal aguda
Nefrite tubulo-intersticial
Glicosuacuteria Nefrolitiacutease
Necrose tubular renal
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local
de Administraccedilatildeo - -
Pirexia
- - Edema
Fadiga
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
5 Mafalda Duque Carrasqueira
Agradecimentos
Agradeccedilo especialmente agrave Professora Doutora Judite Costa pela sua orientaccedilatildeo
na realizaccedilatildeo desta monografia pelo apoio e disponibilidades contantes e pelo saber
que partilhou comigo sem a qual a este trabalho natildeo teria sido possiacutevel
Aos amigos a famiacutelia que escolhemos Aos de infacircncia e que me conheceram
ainda antes de me conhecer a mim proacutepria Aos amigos da faculdade que dizem ser
para sempre obrigada pelas palavras de incentivo e por terem tornado este percurso
incriacutevel Obrigado a todos pelo carinho pelo apoio e pelas palavras nos momentos
menos bons por nunca me terem deixado desistir
Ao meu namorado por ter estado presente pelo carinho e pela compreensatildeo e
por ter acreditado sempre em mim
Aos meus pais Por terem sido o meu exemplo e me terem ensinado o que eacute ser
Farmacecircutico no verdadeiro sentido da palavra Pelos sacrifiacutecios que fizeram pela
educaccedilatildeo que me deram pelo amor incondicional Por terem acreditado em mim quando
eu natildeo era capaz de o fazer
ldquoO caminho faz-se caminhandordquo
Antoacutenio Machado
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
6 Mafalda Duque Carrasqueira
Lista de siglas e abreviaturas
AIM Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado
AlO Aluminoxamina
ALT Alanina Aminotransferase
ATP Adenosina Trifosfato
CE Concentrado Eritrocitaacuterio
Dcytb Citocromo Redutase b Duodenal
DFO Desferroxamina
DFP Deferriprona
DFT Desferritiocina
DFX Deferasirox
DNA Aacutecido Desoxirribonucleico
DMT-1 Transportador de Metal Divalente 1
FDA Food and Drug Administration
FO Ferroxamina
FPN1 Ferroportina 1
HO-1 Heme oxidase 1
HO2 Radical hidroperoacutexilo
HPCIH 2-Piridinacarbaldeiacutedo isonicotinoil hidrazona
IM Intramuscular
INFARMED Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Sauacutede IP
IRE Elemento de Resposta ao Ferro
IRP Proteiacutena Reguladora de Ferro
IV Intravenoso
LPI Pool laacutebil de ferroPIH
mRNA Aacutecido ribonucleico mensageiro
NADH Dinucleoacutetido de nicotinamida e adenina
NADPH Fosfato de dinucleoacutetido de nicotinamida e adenina
NO Radical de oacutexido niacutetrico
NTBI Ferro natildeo ligado agrave transferrina
O22- Iatildeo peacuteroxido
O2- Radical superoacutexido
OH Radical hidroxilo
PIH Piridoxal Isonicotinil Hidrazona
RO Radical alcoxil
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
7 Mafalda Duque Carrasqueira
ROS Espeacutecies reativas de oxigeacutenio
SOD Superoacutexido dismutase
TFR1 Recetor da transferrina 1
UTR Untranslated regions
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
8 Mafalda Duque Carrasqueira
Iacutendice Geral
1 Introduccedilatildeo 11
2 Meacutetodos 12
3 Ferro no organismo 13
31 Importacircncia e Funccedilotildees do Ferro 13
32 Metabolismo do ferro 14
4 Intoxicaccedilotildees por ferro 19
41 Como acontecem 19
42 Consequecircncias das intoxicaccedilotildees por ferro 21
421 Formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de oxigeacutenio 21
422 Doenccedilas neurodegenerativas 23
5 Agentes quelantes 24
51 O que satildeo 24
52 Caracteriacutesticas de um agente quelante ideal 25
53 Mecanismo de accedilatildeo 25
54 Vantagens e desvantagens da terapecircutica de quelaccedilatildeo 27
6 Quelantes utilizados atualmente no tratamento de intoxicaccedilotildees por ferro 28
61 Desferroxamina 28
611 Mecanismo de accedilatildeo 29
612 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas 30
613 Indicaccedilotildees terapecircuticas 31
614 Posologia 31
615 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo 32
616 Efeitos indesejaacuteveis 33
62 Deferriprona (12-dimetil-3-hidroxi-4-piridinona) 34
621 Mecanismo de accedilatildeo 35
622 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas 35
623 Indicaccedilotildees terapecircuticas 36
624 Posologia 36
625 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo 37
626 Efeitos indesejaacuteveis 37
63 Deferasirox 38
631 Mecanismo de accedilatildeo 39
632 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas 40
633 Indicaccedilotildees terapecircuticas 40
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
9 Mafalda Duque Carrasqueira
634 Posologia 40
635 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo 41
636 Efeitos indesejaacuteveis 42
7 Agentes quelantes em estudo 43
8 Conclusatildeo 45
9 Bibliografia 46
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
10 Mafalda Duque Carrasqueira
Iacutendice de figuras
Figura 32-1 Absorccedilatildeo do ferro ao niacutevel do trato gastrointestinal atraveacutes do enteroacutecito
Adaptado da referecircncia (11) 16
Figura 32-2 Regulaccedilatildeo do balanccedilo de ferro pela hepcidina Adaptado da referecircncia (12)
17
Figura 51-1 Esquema generalizado dos vaacuterios tipos de ligandos M- Metal D- Aacutetomos
doadores Adaptado da referecircncia (27) 24
Figura 61-1 Estrutura quiacutemica da Desferroxamina (35) 28
Figura 61-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante hexadentado de ferro (37)
28
Figura 611-1 Estrutura do complexo Ferrioxamina (40) 29
Figura 62-1 Estrutura quiacutemica da Deferriprona (41) 34
Figura 62-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante bidentado de ferro (37) 34
Figura 621-1 Complexo formado entre a deferriprona e o ferro(III) (47) 35
Figura 63-1 Estrutura quimiacuteca do deferasirox (49) 38
Figura 63-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante tridentado de ferro (37) 38
Figura 631-1 Complexo formado pelo deferasirox e o ferro(III) (40) 39
Iacutendice de tabelas
Tabela 421-1 Siacutentese das reaccedilotildees que ocorrem na formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de
oxigeacutenio Adaptado das referecircncias (1824) 22
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
11 Mafalda Duque Carrasqueira
1 Introduccedilatildeo
O papel do ferro na sauacutede e na doenccedila eacute reconhecido desde a antiguidade de tal
forma que os povos egiacutepcios gregos e romanos o utilizavam para fins medicinais A
importacircncia deste metal foi somente confirmada no seacuteculo XVII quando se descobriu
que o ferro inorgacircnico era necessaacuterio para a siacutentese de hemoglobina(1)
Salvo algumas exceccedilotildees quase todas as ceacutelulas do corpo humano utilizam o ferro
como co-fator em processos bioquiacutemicos como a siacutentese de DNA o transporte de
oxigeacutenio e a produccedilatildeo de energia(2) Como tal dispomos de grandes quantidades de
ferro no organismo mas quando este estaacute presente em excesso torna-se toacutexico pelo
que a regulaccedilatildeo dos niacuteveis de ferro eacute um processo fundamental para evitar os danos
que advecircm da toxicidade deste metal(3)
Atualmente as intoxicaccedilotildees agudas e croacutenicas dos metais particularmente do
ferro podem ser tratadas com a administraccedilatildeo de agentes quelantes ainda que o
sucesso destas praacuteticas terapecircuticas dependam de inuacutemeros fatores(4) Na terapecircutica
de quelaccedilatildeo recorrem-se a faacutermacos que tecircm a capacidade de se ligar ao ferro em
excesso uma vez que ao se coordenarem com o ferro intra e extracelular promovem a
sua excreccedilatildeo e consequente diminuiccedilatildeo dos seus niacuteveis seacutericos Estes agentes
quelantes satildeo ligandos bidentados tridentados ou hexadentados que se vatildeo coordenar
ao ferro formando complexos com geometria octaeacutedrica(5)
A desferroxamina a deferriprona e o deferasirox satildeo os quelantes especiacuteficos
para o ferro atualmente aprovados e utilizados nas intoxicaccedilotildees por ferro Cada um tem
indicaccedilotildees cliacutenicas especiacuteficas vantagens e desvantagens e a sua escolha deve ter em
conta os niacuteveis de ferro e os sintomas do doente(6)
Assim a presente monografia iraacute abordar sumariamente a importacircncia do ferro no
corpo humano os mecanismos que levam agrave sua sobrecarga e consequecircncias inerentes
bem como os faacutermacos atualmente utilizados na praacutetica cliacutenica para o tratamento de
intoxicaccedilotildees por ferro e ainda uma perspetiva do futuro desta terapecircutica
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
12 Mafalda Duque Carrasqueira
2 Meacutetodos
Esta monografia foi realizada no acircmbito do Mestrado Integrado em Ciecircncias
Farmacecircuticas e dedica-se agrave revisatildeo de estudos e bibliografia publicada relativos aos
agentes quelantes utilizados no tratamento das intoxicaccedilotildees por ferro
Para a elaboraccedilatildeo da presente revisatildeo de conjunto procedeu-se agrave pesquisa de
informaccedilatildeo cientiacutefica a partir de fontes crediacuteveis nomeadamente siacutetios na internet e
artigos Recorreu-se a motores de busca como o Google e o Google Scholar e a bases
de dados cientiacuteficas online como PubMed ScienceDirect e ResearchGate sendo a
pesquisa realizada em inglecircs e para a qual foram utilizandos os termos ldquochelating agentrdquo
ldquoiron overloadrdquo ldquoiron metabolismrdquo ldquotherapeuticsrdquo ldquoDeferasiroxrdquo ldquoDeferipronerdquo e
ldquoDeferoxaminerdquo entre outros
Foi lido o abstract e em alguns casos o artigo integral para que fossem selecionados
os artigos mais relevantes para a temaacutetica sendo que tiveram prioridade as referecircncias
mais recentes para que a informaccedilatildeo fosse mais atualizada
Estatildeo incluiacutedas nesta revisatildeo 52 referecircncias com datas de publicaccedilatildeo entre 2002 e
2017 que foram organizadas recorrendo ao software Mendeley segundo a norma
bibliograacutefica de Vancouver
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
13 Mafalda Duque Carrasqueira
3 Ferro no organismo
31 Importacircncia e Funccedilotildees do Ferro
O ferro a par com outros micronutrientes como o cobre e o zinco eacute considerado
essencial para o crescimento e desenvolvimento normais dos organismos uma vez que
a sua importacircncia eacute transversal a todas as formas de vida(7)
Como tal o ferro estaacute envolvido em numerosos processos fisioloacutegicos sendo um
componente principal de proteiacutenas e enzimas implicadas no transporte de oxigeacutenio
produccedilatildeo de energia e siacutentese de DNA(8)
O ferro eacute fundamental para a constituiccedilatildeo do co-factor heme que integra variadas
proteiacutenas (hemoproteiacutenas) das quais se destacam as proteiacutenas natildeo enzimaacuteticas
envolvidas nos processos de armazenamento e transporte de oxigeacutenio nos vaacuterios
tecidos do corpo nomeadamente a hemoglobina e a mioglobina Quase 23 da
quantidade total de ferro do organismo pode entatildeo ser encontrada na hemoglobina dos
eritroacutecitos em circulaccedilatildeo Para aleacutem disso 25 estaacute armazenado sob forma a poder ser
utilizado a qualquer instante e outros 15 encontram-se no tecido muscular ligados agrave
mioglobina e ainda em enzimas envolvidas noutros processos fisioloacutegicos(1)
A funccedilatildeo primordial da hemoglobina consiste no transporte de oxigeacutenio que
adquire nos pulmotildees para o resto dos tecidos Por sua vez a mioglobina eacute responsaacutevel
pelo armazenamento do oxigeacutenio nos tecidos musculares o que eacute essencial para a
atividade fiacutesica a eles inerente(8)
A produccedilatildeo de ATP a niacutevel mitocondrial envolve o ferro uma vez que os
citocromos enzimas que tecircm um grupo heme na sua constituiccedilatildeo estatildeo envolvidas na
transferecircncia de eletrotildees que permitem a geraccedilatildeo dessa energia O ATP eacute fundamental
numa grande variedade de processos celulares nomeadamente no transporte ativo de
moleacuteculas contra o gradiente de concentraccedilatildeo(8)
A superfamiacutelia do citocromo P450 responsaacutevel pelo metabolismo de
xenobioacuteticos nomeadamente faacutermacos tem tambeacutem na sua constituiccedilatildeo um grupo
heme que funciona como co-factor Algumas isoformas desta famiacutelia de enzimas
desempenham igualmente funccedilotildees no metabolismo de aacutecidos gordos prostaglandinas
e esteroides(8)
Relativamente aos danos oxidativos provenientes da formaccedilatildeo de espeacutecies
reativas de oxigeacutenio (ROS) eacute de salientar o papel das catalases e peroxidases enzimas
que apresentam tambeacutem um grupo heme na sua constituiccedilatildeo Estas integram vaacuterios
processos cataliacuteticos e degradam o peroacutexido de hidrogeacutenio em aacutegua e oxigeacutenio
prevenindo assim os possiacuteveis danos provenientes dos ROS(8)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
14 Mafalda Duque Carrasqueira
O ferro eacute tambeacutem interveniente noutros processos nomeadamente na formaccedilatildeo
das hormonas tiroideias visto que a tiroide peroxidase catalisa a iodaccedilatildeo da
tireoglobulina sendo que se verifica uma estreita relaccedilatildeo entre o deacutefice de ferro e a
hipoproduccedilatildeo de hormonas tiroideias(8)
Para que ocorra siacutentese de desoxirribonucleoacutetidos e consequentemente a
replicaccedilatildeo de DNA estatildeo envolvidas outra famiacutelia de enzimas dependentes do ferro as
ribonucleoacutetido redutases que desempenham tambeacutem um papel na reparaccedilatildeo do
DNA(8)
Existem igualmente proteiacutenas em clusters Fe-S das quais fazem parte as DNA
polimerases e as DNA helicases tambeacutem envolvidas nos processos de replicaccedilatildeo e
reparaccedilatildeo do DNA(8)
Aleacutem das proteiacutenas associadas ao grupo heme existem proteiacutenas natildeo heacutemicas
que no entanto tecircm ferro na sua constituiccedilatildeo Destacam-se a NADH desidrogenase e
a succinato desidrogenase que desempenham funccedilotildees no ciclo de Krebs processo
metaboacutelico caracteriacutestico de organismos anaeroacutebios mas que no entanto ocorre
tambeacutem no organismo humano e garante a produccedilatildeo de energia em condiccedilotildees de
escassez de oxigeacutenio(8)
Eacute de salientar ainda a importacircncia do ferro em processos associados ao sistema
imunitaacuterio visto que os leucoacutecitos tecircm a capacidade de fagocitar bacteacuterias que satildeo
posteriormente expostas a ROS o que funciona como uma medida de proteccedilatildeo contra
agentes patogeacutenicos
O ferro estaacute tambeacutem relacionado com outros processos vitais ao organismo
humano tais como o crescimento e a reproduccedilatildeo(8)
32 Metabolismo do ferro
A dieta e a eritrofagocitose satildeo as fontes a partir das quais o organismo adquire
o ferro que pode ser heme ou natildeo heme sendo o ferro natildeo heme obtido de forma
exoacutegena exclusivamente a partir da alimentaccedilatildeo(9)
Existem duas vias de entrada no corpo humano Numa fase preacute natal o ferro
atravessa a placenta ligado agrave transferrina e o seu uptake placentaacuterio eacute mediado pelo
receptor 1 da transferrina (TFR1)(10) A sua acumulaccedilatildeo nas uacuteltimas semanas de
gravidez assegura as necessidades nos primeiros meses de vida Posteriormente o ferro
proveniente dos alimentos eacute absorvido pelos enteroacutecitos do jejuno e regiatildeo proximal do
iacuteleo(11)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
15 Mafalda Duque Carrasqueira
A passagem do ferro do luacutemen intestinal para a corrente sanguiacutenea pode ser
dividida em 3 fases 1) Captaccedilatildeo e internalizaccedilatildeo na membrana apical do enteroacutecito 2)
deslocamento intracelular e 3) transporte para o plasma(9)
A absorccedilatildeo do ferro natildeo-heme eacute mediado pelo transportador de metal divalente
1 (DMT-1) uma proteiacutena hidrofoacutebica envolvida no transporte de Fe2+ e outros iotildees
metaacutelicos divalentes como o Zn2+ o Cu2+ ou o Pb2+ A maioria do ferro proveniente dos
alimentos encontra-se na forma oxidada o que implica a existecircncia de um mecanismo
para a sua reduccedilatildeo a niacutevel da membrana intestinal Assim a citocromo b redutase
duodenal (Dcytb) eacute responsaacutevel pela conversatildeo de Fe3+ a Fe2+ para que seja possiacutevel a
accedilatildeo da DMT-1(12)
A absorccedilatildeo do ferro heme estaacute para jaacute menos esclarecida sendo evidente que
ocorre por mecanismos distintos do ferro natildeo heme(13)
O heme eacute absorvido como uma metaloporfirina intacta e estudos comparativos
com a vitamina B12 sugerem que a absorccedilatildeo do heme ocorre por processos de difusatildeo
facilitada sendo prevalente a teoria de que o ferro eacute absorvido por endocitose mediada
por recetores(14) No entanto e ateacute ao momento natildeo foram identificados recetores com
elevada especificidade para o heme nos enteroacutecitos Ainda que seja reconhecida como
transportadora do heme a heme carrier protein 1 demonstra ter baixa afinidade para o
mesmo No entanto esta apresenta uma maior afinidade para os folatos sendo
essencial agrave sua absorccedilatildeo(11)
Uma vez no enteroacutecito e relativamente ao deslocamento intracelular o percurso
do ferro depende da concentraccedilatildeo Caso as quantidades de ferro em circulaccedilatildeo sejam
suficientes o ferro permanece no enteroacutecito ligado agrave ferritina e natildeo passa para o plasma
devido agrave descamaccedilatildeo do epiteacutelio intestinal que acontece alguns dias depois(9) Pelo
contraacuterio se o ferro for necessaacuterio ao organismo atravessa a membrana basolateral
atraveacutes da ferroportina (FPN1) e entra na circulaccedilatildeo onde se liga agrave transferrina proteiacutena
transportadora do ferro(13)
A ferroportina desempenha um papel fundamental na passagem do ferro para o
plasma sendo a uacutenica proteiacutena conhecida atualmente nos mamiacuteferos Esta eacute
responsaacutevel pelo transporte do ferro dos enteroacutecitos para a circulaccedilatildeo e transporta o
ferro sob a forma ferrosa No entanto a transferrina soacute se liga ao ferro na forma feacuterrica
pelo que se pensa que existem ferroxidases responsaacuteveis por oxidar o ferro(II)
transportado pela FPN1 Nos enteroacutecitos estaacute entatildeo presente a hefaestina uma
ferroxidase homoacuteloga agrave ceruloplasmina que oxida o ferro(II) e a sua ausecircncia determina
a internalizaccedilatildeo e degradaccedilatildeo da FPN1 (Figura 32-1)(11)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
16 Mafalda Duque Carrasqueira
A absorccedilatildeo intestinal de ferro eacute controlada sobretudo por dois fatores a
quantidade total bem como o estado de oxidaccedilatildeo do ferro ingerido e as necessidades
de cada indiviacuteduo Assim quando existe deacutefice de ferro verifica-se absorccedilatildeo intestinal
de maiores quantidades o que natildeo acontece em pessoas que natildeo apresentem carecircncia
deste metal(3)
A manutenccedilatildeo da homeostase do ferro eacute assim conseguida de forma sisteacutemica
e intracelular por diferentes mecanismos O controlo sisteacutemico ocorre maioritariamente
pela hepcidina uma hormona peacuteptidica constituiacuteda por 25 aminoaacutecidos sintetizada
essencialmente pelo fiacutegado(11) A hepcidina circula no sangue e exerce a sua funccedilatildeo
reguladora ao ligar-se agrave FPN1 provocando a internalizaccedilatildeo e degradaccedilatildeo da mesma
que consequentemente leva a uma diminuiccedilatildeo da passagem de ferro para o plasma(11)
Ao ligar-se agrave FPN1 a hepcidina leva agrave fosforilaccedilatildeo de um dos domiacutenios citoplasmaacuteticos
com internalizaccedilatildeo da proteiacutena desfosforilaccedilatildeo ubiquitinaccedilatildeo e degradaccedilatildeo do
endossomalisossoma(13)
A expressatildeo de hepcidina eacute inversamente proporcional agrave concentraccedilatildeo de ferro
no sangue aumentando quando o ferro existente em circulaccedilatildeo eacute suficiente e
diminuindo quando eacute necessaacuteria uma absorccedilatildeo aumentada(13) Sabe-se tambeacutem que
os niacuteveis de hepcidina aumentam em situaccedilotildees de infeccedilatildeo e inflamaccedilatildeo e diminuem em
hipoacutexia e quando eacute necessaacuterio um aumento da eritropoiese (Figura 32-2)(11)
Figura 32-1 Absorccedilatildeo do ferro ao niacutevel do trato gastrointestinal atraveacutes do enteroacutecito Adaptado da referecircncia (11)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
17 Mafalda Duque Carrasqueira
Figura 32-2 Regulaccedilatildeo do balanccedilo de ferro pela hepcidina Adaptado da referecircncia (12)
A regulaccedilatildeo local ocorre a niacutevel dos enteroacutecitos e o sistema iron responsive
element (IRE)iron regulatory protein (IRP) eacute o principal interveniente neste processo
afectando a regulaccedilatildeo poacutes-transcripcional de proteiacutenas envolvidas no metabolismo do
ferro(11)
A expressatildeo da transferrina e da ferritina eacute regulada poacutes transcripcionalmente
atraveacutes da ligaccedilatildeo da IRP1 ou IRP2 (iron regulatory proteins) aos IREs (iron response
elements) nas regiotildees UTRs dos respetivos mRNAs(2)
De forma sucinta nas ceacutelulas onde o ferro eacute necessaacuterio as IRPs ligam-se aos
IREs e esta interaccedilatildeo estabiliza o mRNA da transferrina e bloqueia a traduccedilatildeo do mRNA
da ferritina Consequentemente os niacuteveis elevados de transferrina estimulam a obtenccedilatildeo
de ferro do plasma Por sua vez em ceacutelulas com quantidades elevadas de ferro tanto a
IRP1 e a IRP2 ficam indisponiacuteveis para se ligarem ao IRE permitindo a degradaccedilatildeo da
transferrina e a traduccedilatildeo da ferritina Assim o complexo IRE-IRP diminui a absorccedilatildeo de
ferro e estimula o seu armazenamento na ferritina(2)
Nem todo o ferro eacute obtido pela dieta que apenas fornece cerca de 1-2 mg diaacuterios
e tal como referido anteriormente grande parte do ferro utilizado proveacutem da reciclagem
de hemaacutecias atraveacutes da eritrofagocitose dos gloacutebulos vermelhos senescentes(12) Em
meacutedia os eritroacutecitos tecircm um tempo de vida de 120 dias apoacutes o qual sofrem alteraccedilotildees
fisioloacutegicas tais como diminuiccedilatildeo da atividade metaboacutelica e alteraccedilotildees de tamanho e
forma que satildeo reconhecidas pelos macroacutefagos do baccedilo e fiacutegado que iniciam o processo
de eritrofagocitose(1516) Os macroacutefagos reconhecem os gloacutebulos vermelhos
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
18 Mafalda Duque Carrasqueira
senescentes pelos marcadores que apresentam e apoacutes o reconhecimento e ligaccedilatildeo
estes satildeo fagocitados e hemolisados e os seus componentes entre eles o ferro satildeo
reutilizados(16)
O eritroacutecito eacute entatildeo exposto a espeacutecies reativas de oxigeacutenio e a enzimas
hidroliacuteticas no vacuacuteolo fagociacutetico com libertaccedilatildeo da hemoglobina e consequentemente
do heme para o fluido vacuolar A enzima induzida pelo heme a heme oxigenase 1 (HO-
1) utiliza o oxigeacutenio molecular e o NADPH para clivar o heme em ferro monoacutexido de
carbono e biliverdina O ferro proveniente desta reciclagem de hemaacutecias sai dos
macroacutefagos por mecanismos semelhantes aos que se verificam na absorccedilatildeo intestinal
com a intervenccedilatildeo da ferroportina e uma oxidase neste caso a ceruloplasmina A
transferrina volta entatildeo a exercer as suas funccedilotildees de transporte sendo a maioria do
ferro destinado agrave eritropoiese(17)
Atendendo agrave complexidade do percurso normal do ferro no corpo e ao facto de
o ser humano natildeo ter um sistema que regule a sua excreccedilatildeo torna-se imprescindiacutevel
que o organismo tenha capacidade de controlar os niacuteveis de ferro A homeostase deste
micronutriente depende por isso da regulaccedilatildeo da absorccedilatildeo do ferro da dieta ao niacutevel
intestinal por forma a que natildeo se verifique sobrecarga ou deacutefice das reservas de ferro(3)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
19 Mafalda Duque Carrasqueira
4 Intoxicaccedilotildees por ferro
41 Como acontecem
Tal como foi referido anteriormente o ferro eacute um elemento essencial agrave vida A
grande maioria das ceacutelulas utiliza o ferro como cofator para processos bioquiacutemicos
como o transporte de oxigeacutenio o metabolismo energeacutetico e a siacutentese de DNA(2) Ainda
que fundamental quando se verifica uma sobrecarga de ferro o mesmo natildeo eacute eliminado
devido agrave ausecircncia de mecanismos de excreccedilatildeo tornando-se toacutexico por favorecer a
formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de oxigeacutenio que originam danos celulares(1819)
Os sintomas da sobrecarga de ferro incluem lesotildees gastrointestinais devido ao
efeito corrosivo dos sais de ferro acidose metaboacutelica coagulopatias hipotensatildeo e
falecircncia multiorgacircnica(20)
A sobrecarga ocorre pela acumulaccedilatildeo excessiva de ferro nos oacutergatildeos
particularmente no coraccedilatildeo e no fiacutegado sendo que a formaccedilatildeo de ROS provoca a longo
prazo danos tecidulares e falecircncia orgacircnica As siacutendromes relacionadas com o excesso
de ferro podem advir de defeitos geneacuteticos relacionados com a ausecircncia de regulaccedilatildeo
intestinal da absorccedilatildeo nomeadamente na hemocromatose hereditaacuteria Outra causa
possiacutevel mas menos frequente satildeo as siacutendromes secundaacuterias que ocorrem devido a
transfusotildees sanguiacuteneas sucessivas ou ao excesso de aporte na dieta(21)
A hemocromatose hereditaacuteria eacute uma doenccedila geneacutetica caracterizada pela
deficiecircncia total ou parcial de hepcidina e estima-se que afete uma em cada duzentas
pessoas Eacute uma doenccedila autossoacutemica recessiva provocada primariamente por uma
mutaccedilatildeo no gene HFE que leva a uma hiperabsorccedilatildeo a niacutevel intestinal do ferro
proveniente da dieta Atualmente estatildeo jaacute identificados outros genes intervenientes na
regulaccedilatildeo dos niacuteveis de ferro o que demonstra a complexidade da regulaccedilatildeo da
hepcidina levada a cabo por um conjunto de proteiacutenas A absorccedilatildeo em demasia de ferro
nos enteroacutecitos leva posteriormente agrave passagem de quantidades excessivas para o
plasma e consequentemente agrave saturaccedilatildeo da transferrina Assim as quantidades de ferro
natildeo ligado agrave transferrina aumentam no sangue e atraveacutes de transportadores alternativos
acumulam-se noutros tecidos nomeadamente em hepatoacutecitos e mioacutecitos cardiacuteacos
Como consequecircncia desta desregulaccedilatildeo da homeostase do ferro a produccedilatildeo de
espeacutecies reativas de oxigeacutenio aumenta levando a danos celulares proporcionais agrave
gravidade da deficiecircncia em hepcidina que progressivamente causam danos no fiacutegado
coraccedilatildeo e glacircndulas endoacutecrinas que satildeo potencializados por fatores geneacuteticos e
ambientais A hemocromatose hereditaacuteria estaacute classificada em cinco tipos sendo o mais
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
20 Mafalda Duque Carrasqueira
comum o tipo I (ou claacutessico) causado por mutaccedilotildees no gene HFE que preserva
parcialmente a siacutentese de hepcidina(1522)
A hemocromatose secundaacuteria eacute um conceito vasto que abrange todos os casos
de sobrecarga de ferro que natildeo sejam diretamente relacionados com um distuacuterbio
primaacuterio e hereditaacuterio do metabolismo de ferro(23)
Satildeo vaacuterias as patologias que conduzem ao excesso de ferro no organismo
relacionadas com a eritropoiese ineficaz doenccedilas hepaacuteticas croacutenicas e administraccedilatildeo
parenteacuterica ou ingestatildeo de quantidades excessivas de ferro(24)
A talasseacutemia e as siacutendromes mielosdisplaacutesicas satildeo patologias relacionadas com
a ineficaacutecia da eritropoiese pelo que o seu tratamento implica o recurso a transfusotildees
sanguiacuteneas sucessivas A talasseacutemia eacute a doenccedila mais relevante quando se fala de
hemocromatose secundaacuteria uma vez que doentes homozigoacuteticos que natildeo satildeo
submetidos a terapecircutica de quelaccedilatildeo intensiva morrem na terceira deacutecada de vida
devido a falecircncia cardiacuteaca por deposiccedilatildeo de ferro no miocaacuterdio(23)
As talasseacutemias satildeo um grupo de doenccedilas hereditaacuterias nas quais a produccedilatildeo de
uma ou mais cadeias de globina estaacute diminuiacuteda ou eacute inexistente(25) As formas major
da doenccedila dividem-se em α-talasseacutemia e β-talasseacutemia dependendo se o defeito ocorre
na produccedilatildeo de α ou β globina respetivamente(24)
A β-talasseacutemia eacute caracterizada por uma anemia hemoliacutetica croacutenica uma vez que
a produccedilatildeo de β-globina estaacute ausente Como tal os doentes sofrem de anemia severa
e necessitam de transfusotildees sucessivas de eritroacutecitos para que os niacuteveis de
hemoglobina possam aumentar Atualmente sabe-se tambeacutem que os doentes
talasseacutemicos absorvem entre 3 a 4 vezes mais ferro a niacutevel intestinal numa tentativa de
compensar as deficiecircncias a niacutevel da eritropoiese Este processo eacute regulado pela
downregulation da hepcidina e upregulation da ferroportina Se para aleacutem disto se
considerar que cada transfusatildeo necessaacuteria agrave sobrevivecircncia destes doentes implica um
aporte extra de ferro entre 200 a 250 mg e for tido em conta a ausecircncia de mecanismos
de excreccedilatildeo de ferro torna-se evidente a existecircncia de hemocromatose secundaacuteria
nestes doentes(2425)
As siacutendromes mielodisplaacutesicas satildeo doenccedilas relacionadas com ceacutelulas clonais
hematopoieacuteticas que apresentam citopeacutenias displasia celular e uma predisposiccedilatildeo ao
desenvolvimento de leucemias Uma vez que as ceacutelulas hematopoieacuteticas satildeo
insuficientes e anormais o tratamento consiste na administraccedilatildeo de fatores de
crescimento hematopoieacuteticos e transfusotildees sanguiacuteneas regulares Estes doentes
desenvolvem hemocromatoses secundaacuterias associadas a transfusotildees e como tal
necessitam de fazer terapecircuticas de quelaccedilatildeo para a remoccedilatildeo do excesso de ferro do
organismo(26)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
21 Mafalda Duque Carrasqueira
Aleacutem das patologias jaacute referidas agraves quais se associa a hemocromatose
secundaacuteria existem outras nas quais haacute sobrecarga de ferro Relativamente agraves
patologias congeacutenitas destacam-se outros tipos de talasseacutemias como a anemia
falciforme deficiecircncias em piruvato cinase anemia deseritropoieacutetica congeacutenita
esferocitose hereditaacuteria e anemia sideroblaacutestica relacionada com o cromossoma X
Outras doenccedilas adquiridas que podem levar agrave acumulaccedilatildeo de ferro resultante de
transfusotildees satildeo a anemia sideroblaacutestica idiopaacutetica e a osteomielofibrose(23)
42 Consequecircncias das intoxicaccedilotildees por ferro
A sobrecarga de ferro estaacute associada a vaacuterias patologias nomeadamente
hepaacuteticas e cardiacuteacas como jaacute foi referido e para aleacutem dessas cancro doenccedilas
neurodegenerativas e distuacuterbios imunitaacuterios(27)
A sobrecarga de ferro pode tambeacutem trazer outras consequecircncias como
artropatia hiperpigmentaccedilatildeo e hipertensatildeo pulmonar(28)
421 Formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de oxigeacutenio
Quando existem quantidades excessivas de ferro em circulaccedilatildeo a transferrina
fica saturada e comeccedila a surgir no sangue ferro natildeo ligado a proteiacutenas que fica
disponiacutevel para participar em reaccedilotildees redox com aumento da produccedilatildeo de espeacutecies
reativas de oxigeacutenio (ROS)(7)
As espeacutecies reativas de oxigeacutenio comuns satildeo os radicais superoacutexido (O2-)
hidroxilo (OH) alcoxil (RO) oacutexido niacutetrico (NO) e hidroperoacutexilo (HO2) Sucintamente
quando um eletratildeo eacute adicionado agrave moleacutecula de O2 eacute produzido um radical superoacutexido
que com a adiccedilatildeo de um segundo eletratildeo gera o iatildeo peroacutexido (O22-) A pH fisioloacutegico de
74 este iatildeo liga-se a dois prototildees originado uma moleacutecula de peroacutexido de hidrogeacutenio
(H2O2) Aleacutem de poder ser formado por fissatildeo hemoliacutetica o radical hidroxilo pode ser
produzido atraveacutes da reacccedilatildeo de Fenton Na reaccedilatildeo de Fenton o Fe2+ reage com o H2O2
dando origem ao Fe3+ e ao aniatildeo e ao radical hidroxilo Por sua vez o Fe3+ pode ser
reduzido pelo O2- reaccedilatildeo pela qual se obteacutem o ferro reduzido Fe2+ e a moleacutecula de
oxigeacutenio Estas reaccedilotildees resultam na formaccedilatildeo da reaccedilatildeo de Haber-Weiss na qual o
peroacutexido de hidrogeacutenio e o superoacutexido reagem na presenccedila de quantidades cataliacuteticas
de ferro e da qual se obteacutem a moleacutecula de oxigeacutenio e o radical e aniatildeo hidroxilo (Tabela
421-1)(18)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
22 Mafalda Duque Carrasqueira
Formaccedilatildeo do radical superoacutexido (O2-) O2 + eminusrarr O2
bullminus
Formaccedilatildeo do iatildeo peroacutexido (O22-) O2
bullminus + eminusrarr O22-
Formaccedilatildeo de H2O2 O22- + 2H+rarr H2O2
Reaccedilatildeo de Fenton Fe2+ + H2O2 rarr Fe3+ + OHminus + OHbull
Formaccedilatildeo do Fe2+ Fe3+ +O2bullminusrarr Fe2+ + O2
Reaccedilatildeo de Haber-Weiss O2
bullminus + H2O2 119891119890119903119903119900rarr O2 + OHminus + OHbull
Tabela 421-1 Siacutentese das reaccedilotildees que ocorrem na formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de oxigeacutenio Adaptado das referecircncias (1824)
Apesar de existir sempre uma produccedilatildeo celular basal de ROS devido agraves funccedilotildees
metaboacutelicas mitocondriais e de outros organelos quando se verificam concentraccedilotildees
demasiado elevadas de ferro no sangue ocorre um aumento da formaccedilatildeo de espeacutecies
reativas de oxigeacutenio pelas reaccedilotildees acima referidas(15) Em indiviacuteduos sem sobrecarga
de ferro a formaccedilatildeo de ROS eacute limitada por mecanismos antioxidantes atraveacutes de
enzimas como a SOD e a catalase(7) Quando existe demasiado ferro a produccedilatildeo de
ROS excede a capacidade de defesa antioxidante e uma vez formadas as espeacutecies
reativas de oxigeacutenio causam lesotildees celulares como a oxidaccedilatildeo de accediluacutecares liacutepidos e
proteiacutenas e danos a niacutevel do DNA(719)
O oacutergatildeo mais suscetiacutevel agraves intoxicaccedilotildees por ferro eacute o fiacutegado com a ocorrecircncia
de fibrose cirrose e carcinoma hepatocelular Sabe-se que elevadas concentraccedilotildees de
ferro aumentam a morte de hepatoacutecitos e ativam as ceacutelulas de Kupffer e as ceacutelulas
estreladas Nas ceacutelulas de Kupffer os ROS ativam uma cascata inflamatoacuteria que pode
levar a resistecircncia hepaacutetica agrave insulina levando agrave hipergliceacutemia em doentes com diabetes
tipo II(15)
Doentes sujeitos a transfusotildees sanguiacuteneas croacutenicas como no caso da β-
talasseacutemia sofrem complicaccedilotildees cardiacuteacas associadas ao tratamento A deposiccedilatildeo
progressiva de ferro no miocaacuterdio leva a hemossiderose cardiacuteaca e sem tratamento com
quelantes desenvolve-se cardiomiopatia associada ao excesso de ferro Estes doentes
podem desenvolver pericardite arritmias ventriculares e supraventriculares e falecircncia
cardiacuteaca(29)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
23 Mafalda Duque Carrasqueira
422 Doenccedilas neurodegenerativas
O ferro eacute essencial ao normal funcionamento do ceacuterebro sendo interveniente no
desenvolvimento neuronal do embriatildeo no desenvolvimento da mielina na siacutentese e
metabolismo de neurotransmissores e na fosforilaccedilatildeo oxidativa e produccedilatildeo de ATP(30)
As doenccedilas neurodegenerativas satildeo definidas como um conjunto de patologias
que tecircm caracteriacutesticas e padrotildees moleculares semelhantes e satildeo caracterizadas pela
acumulaccedilatildeo anormal de proteiacutenas e degeneraccedilatildeo neuronal(31)
Atualmente vistas como um problema mundial de sauacutede as doenccedilas
neurodegenerativas mais comuns satildeo as doenccedilas de Alzheimer Parkinson e
Huntington e a esclerose lateral amiotroacutefica Estas doenccedilas tecircm assim em comum
reaccedilotildees de oxidaccedilatildeo de metais atraveacutes da reaccedilatildeo de Fenton o que leva agrave progressatildeo
neurodegenerativa(32)
O mecanismo de penetraccedilatildeo do ferro no ceacuterebro atraveacutes da barreira
hematoencefaacutelica natildeo estaacute claramente definido mas apoacutes a passagem o ferro liga-se agrave
transferrina produzida pelos oligodendroacutecitos e ceacutelulas epiteliais do plexo coroide que
ficam saturadas Assim quando presente em excesso o ferro liga-se a outras moleacuteculas
como o citrato ou o aacutecido ascoacuterbico(30)
Atualmente eacute clara a relaccedilatildeo entre as doenccedilas neurodegenerativas e a
associaccedilatildeo de agregados de proteiacutenas na qual o ferro eacute um dos metais envolvidos
existindo uma associaccedilatildeo entre a agregaccedilatildeo proteica e os danos oxidativos Sabe-se
tambeacutem que ocorre envolvimento de fatores geneacuteticos visto que se verificam mutaccedilotildees
a niacutevel dos genes que codificam as proteiacutenas de agregaccedilatildeo como o peacuteptido β-amiloacuteide
e a α-sinonucleina diretamente intervenientes nas doenccedilas de Alzheimer e Parkinson
respetivamente(33)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
24 Mafalda Duque Carrasqueira
5 Agentes quelantes
51 O que satildeo
Com o passar dos anos tecircm-se tornado mais evidente os efeitos nefastos da
sobrecarga de ferro pelo que a utilizaccedilatildeo de quelantes tem vindo a aumentar na praacutetica
cliacutenica A necessidade deste tipo de terapecircuticas potenciou a investigaccedilatildeo e o
desenvolvimento de novas alternativas terapecircuticas na tentativa de encontrar um agente
quelante ideal que para jaacute permanece por identificar(18)
Em doentes com beta talasseacutemia major existem evidecircncias de que o iniacutecio de
terapecircuticas quelantes eacute determinante para a sua sobrevivecircncia(6)
Agentes quelantes satildeo compostos orgacircnicos ou inorgacircnicos com capacidade de
se ligarem a iotildees metaacutelicos formando complexos em forma de anel a que chamamos
quelatos Os agentes quelantes integram na sua estrutura aacutetomos doadores que formam
duas ligaccedilotildees covalentes uma ligaccedilatildeo covalente e uma coordenada ou duas ligaccedilotildees
coordenadas no caso dos ligandos bidentados Os aacutetomos de enxofre azoto e oxigeacutenio
funcionam como ligandos quando integram grupos quiacutemicos como -SH -S-S -NH2
=NH -OH entre outros Os ligandos bidentados ou polidentados formam estruturas em
anel que incluem o iatildeo metaacutelico e dois atoacutemos doadores(27)
Figura 51-1 Esquema generalizado dos vaacuterios tipos de ligandos M- Metal D- Aacutetomos doadores Adaptado da referecircncia (27)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
25 Mafalda Duque Carrasqueira
52 Caracteriacutesticas de um agente quelante ideal
As investigaccedilotildees desenvolvidas em torno dos quelantes de ferro tecircm como
objetivo encontrar um quelante com propriedades terapecircuticas que apresente
caracteriacutesticas ideais Como tal tanto o agente quelante como os seus complexos
devem ter um perfil toxicoloacutegico favoraacutevel e apresentar uma estabilidade superior
relativamente aos ligandos endoacutegenos O quelante deve tambeacutem ser seletivo para o
metal a quelatar neste caso o ferro e o potencial redox dos complexos deve ser
adequado(19) A eficaacutecia dos quelantes de ferro utilizados atualmente estaacute limitada pelo
facto de se converterem em metabolitos de glucoronidato tal como acontece com o a
desferroxamina (DFO) e a deferriprona (DFP) que por serem convertidos nestes
metabolitos tecircm a sua eficaacutecia quelante reduzida em menos de 10(31) Os quelantes
ideais natildeo se podem transformar em metabolitos inativos e devem possuir boa
absorccedilatildeo intestinal e biodisponibilidade para atingir os tecidos alvo A troca do ferro
proveniente dos ligandos endoacutegenos para os quelantes deve ser raacutepida e os complexos
formados devem ser facilmente excretaacuteveis sendo que a sua administraccedilatildeo natildeo deve
interferir com a homeostase de outros metais(19) O quelante deve tambeacutem ser soluacutevel
em aacutegua atravessar as membranas celulares competir com os ligandos endoacutegenos e
apresentar a mesma distribuiccedilatildeo que o metal alvo da quelaccedilatildeo(27) Eacute importante que o
quelante seja metabolizado lentamente para que a sua eficaacutecia seja maior e deve
possibilitar uma administraccedilatildeo oral por ser a forma mais barata e coacutemoda para o
doente(18)
53 Mecanismo de accedilatildeo
A terapecircutica de quelaccedilatildeo de ferro eacute utilizada para reduzir a acumulaccedilatildeo deste
metal no organismo numa tentativa de evitar a sua deposiccedilatildeo em oacutergatildeos vitais
nomeadamente o fiacutegado e o coraccedilatildeo(6)
Os quelantes de ferro podem atuar de vaacuterias formas nas pool de ferro consoante
exerccedilam a sua funccedilatildeo diretamente no plasma ou tenham de entrar nas ceacutelulas
Relativamente agrave intervenccedilatildeo no plasma o quelante pode atuar no ferro seacuterico ligado agrave
transferrina ou no ferro natildeo ligado agrave transferrina (NTBI) Quelantes que exercem o seu
efeito por penetraccedilatildeo celular tecircm mecanismos de accedilatildeo com maior complexidade visto
ser necessaacuterio que o complexo formado seja transportado para fora da ceacutelula para ser
excretado Este mecanismo verifica-se quando o quelante atua em situaccedilotildees em que a
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
26 Mafalda Duque Carrasqueira
transferrina estaacute saturada e o ferro em excesso estaacute armazenado na ferritina e na
hemossiderina e quando atua na pool laacutebil de ferro (LPI)(18)
Os quelantes podem ser desenvolvidos para exercerem a sua accedilatildeo sobre a
forma ferrosa Fe(II) ou feacuterrica Fe(III) No entanto e tendo em consideraccedilatildeo a existecircncia
de outros metais divalentes essenciais como o Cu2+ ou o Zn2+ torna-se difiacutecil o
desenvolvimento de agentes quelantes para os catiotildees divalentes Ainda que existam
outros catiotildees trivalentes para aleacutem do Fe3+ tais como o Al3+ e o Ga3+ estes natildeo
desempenham funccedilotildees essenciais ao organismo tornando assim o Fe(III) o melhor alvo
para a terapecircutica de quelaccedilatildeo(18)
A classificaccedilatildeo dos ligandos em termos estruturais eacute definida de acordo com o
nuacutemero de aacutetomos doadores que cada moleacutecula possui para a formaccedilatildeo de ligaccedilotildees O
numero de aneacuteis do complexo estaacute diretamente relacionado com a estabilidade do
mesmo visto que quanto mais aneacuteis o complexo tiver mais estaacutevel seraacute(18)
A eficaacutecia da quelaccedilatildeo depende das caracteriacutesticas quiacutemicas e bioloacutegicas do
metal quelante e organismo(19) Para definirmos a eficaacutecia de um quelante recorremos
ao pFe definido como o logaritmo negativo da concentraccedilatildeo de Fe(III) em soluccedilatildeo Este
paracircmetro eacute calculado a pH fisioloacutegico de 74 quando as concentraccedilotildees de ligando e
ferro satildeo 10-5 M e 10-6 M respetivamente(18)
Existem trecircs fatores determinantes para a difusatildeo de substacircncias atraveacutes das
membranas bioloacutegicas peso molecular lipofilia e carga Lipinski estabeleceu as
condicionantes que definem uma boa absorccedilatildeo sendo elas peso molecular inferior a 500
Dalton log P inferior a 5 e tanto os aacutetomos doadores como aceitadores de hidrogeacutenio
presentes na moleacutecula devem ser inferiores a 10(19)
Os ligandos hexadentados como a DFO mimetizam a accedilatildeo dos sideroacuteforos
naturais e tecircm valores de pFe elevados A pH neutro formam complexos com relaccedilatildeo
estequiomeacutetrica de 11 nos quais o ferro fica hexacoordenado Estes apresentam alta
afinidade e seletividade para o Fe(III) sendo que a principal limitaccedilatildeo eacute o facto de terem
um peso molecular demasiado elevado para possibilitar uma administraccedilatildeo por via oral
Relativamente agrave quelaccedilatildeo do ferro os ligandos tridentados e bidentados assumem um
papel mais relevante por terem pesos moleculares mais baixos e por permitirem a
saturaccedilatildeo das esferas de coordenaccedilatildeo(18)
Para a administraccedilatildeo de quelantes de ferro devem ser asseguradas certas
condiccedilotildees como a eficaacutecia a toxicidade o custo e o meacutetodo de administraccedilatildeo de modo
a assegurar uma maior adesatildeo por parte dos doentes Para a introduccedilatildeo de um novo
faacutermaco quelante no mercado eacute necessaacuterio que este satisfaccedila as exigecircncias dos
ensaios cliacutenicos de fase I e II a que eacute submetido e nos quais se assegura que o faacutermaco
tem atividade e natildeo demonstra propriedades toacutexicas O novo quelante deve natildeo se
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
27 Mafalda Duque Carrasqueira
revelar inferior agraves alternativas terapecircuticas existentes no mercado (ensaio cliacutenico de
Fase III)(34)
54 Vantagens e desvantagens da terapecircutica de quelaccedilatildeo
Como jaacute foi referido a terapecircutica de quelaccedilatildeo eacute essencial para doentes com
hemocromatose hereditaacuteria β-talasseacutemia e outras patologias em que se verifique uma
sobrecarga de ferro(27)
A terapecircutica de quelaccedilatildeo apresenta bastantes benefiacutecios por ser eficaz no caso
de intoxicaccedilotildees agudas por metais e por formar complexos natildeo toacutexicos Para aleacutem disso
tem a capacidade de remover os metais dos tecidos moles e atualmente existem
disponiacuteveis formas farmacecircuticas orais(27)
No entanto ainda apresenta muitas desvantagens associadas como a
redistribuiccedilatildeo do metal a quelatar e a interferecircncia com outros metais essenciais que
natildeo estatildeo presentes em excesso Existem quelantes que natildeo conseguem remover o
metal a niacutevel intracelular e para aleacutem disso estes faacutermacos ainda tecircm muitos efeitos
indesejaacuteveis associados Entre os efeitos secundaacuterios mais comuns da terapecircutica de
quelaccedilatildeo estatildeo a hepatotoxicidade e nefrotoxicidade naacuteuseas cefaleias e aumento da
pressatildeo arterial(27)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
28 Mafalda Duque Carrasqueira
6 Quelantes utilizados atualmente no tratamento de
intoxicaccedilotildees por ferro
61 Desferroxamina
A desferroxamina (DFO) eacute um sideroacuteforo tris-hidroxamato bacteriano que
durante as uacuteltimas deacutecadas foi o uacutenico quelante de ferro disponiacutevel para o tratamento
de sobrecarga de ferro (Figura 61-1)(7)
(35)
Eacute um agente promotor de crescimento secretado pelo Streptomyces pilosus que
apresenta uma elevada seletividade para o Fe(III) contrariamente a outros iotildees
metaacutelicos presentes nos fluiacutedos bioloacutegicos tais como zinco(II) caacutelcio(II) e magneacutesio(II)
(Figura 61-2)(36) Ainda que com muitas limitaccedilotildees a DFO mudou drasticamente a
esperanccedila meacutedia de vida e a qualidade da mesma nos doentes submetidos agrave
terapecircutica(19) Eacute um quelante hexadentado que forma complexos de elevada
estabilidade com o Fe(III)(34)
Figura 61-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante hexadentado de ferro (37)
Figura 61-1 Estrutura quiacutemica da Desferroxamina (35)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
29 Mafalda Duque Carrasqueira
A DFO foi desenvolvida e patenteada pela Ciba-Geigy no iniacutecio dos anos 60 com
indicaccedilatildeo terapecircutica para o tratamento de sobredosagem de ferro e durante muitos
anos foi considerada o gold standart da terapecircutica de quelaccedilatildeo do ferro(34)
O Desferal designaccedilatildeo comercial da desferroxamina obteve a primeira AIM em
Portugal em 1964 e a aprovaccedilatildeo pela FDA em 1968(3438)
O faacutermaco existe sobre a forma de poacute para soluccedilatildeo injetaacutevel e apresenta-se
como um liofilizado branco(38) Eacute soluacutevel em aacutegua e ligeiramente soluacutevel em metanol
apresentando um peso molecular de 65679 Da o que faz com que a administraccedilatildeo por
via oral natildeo seja possiacutevel(39)
611 Mecanismo de accedilatildeo
A DFO eacute um quelante hexadentado e forma complexos com uma estequiometria
de 11 com o iatildeo Fe3+ ou com o iatildeo Al3+ Este quelante protege completamente a
superfiacutecie do Fe(III) com a formaccedilatildeo do complexo evitando assim as reaccedilotildees
radicalares catalizadas por este iatildeo (Figura 611-1)(46)
Figura 611-1 Estrutura do complexo Ferrioxamina (40)
A afinidade da desferroxamina para os iotildees divalentes nomeadamente Fe2+
Cu2+ Zn2+ e Ca2+ eacute menor quando comparada com os iotildees trivalentes(38) A DFO tem
a capacidade de reter o ferro livre plasmaacutetico ou celular com formaccedilatildeo do complexo
ferrioxamina (FO) A quelaccedilatildeo do ferro(III) pela desferroxamina ocorre por vaacuterios
mecanismos O ferro proveniente da eritrofagocitose eacute libertado pelo retiacuteculo
endoplasmaacutetico dos macroacutefagos e precipita na presenccedila da DFO sendo rapidamente
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
30 Mafalda Duque Carrasqueira
excretado na urina A DFO que natildeo se coordene ao ferro eacute internalizada pelas ceacutelulas
do parecircnquima hepaacutetico ligando-se ao ferro hepaacutetico em excesso que eacute posteriormente
excretado na biacutelis(6) Apesar da moleacutecula de DFO ter peso molecular elevado e ser
bastante hidrofiacutelica entra no fiacutegado atraveacutes de transporte facilitado(36) No coraccedilatildeo a
DFO tem uma accedilatildeo mais direta visto que absorve diretamente o ferro acumulado nas
ceacutelulas musculares cardiacuteacas(6)
A DFO consegue formar complexos com o ferro da ferritina e hemossiderina mas
natildeo com o da transferrina No entanto natildeo tem capacidade para se coordenar com o
ferro presente nos citocromos e na hemoglobina Para aleacutem disso a DFO natildeo interfere
na excreccedilatildeo de eletroacutelitos nem de outros iotildees metaacutelicos vestigiais(39)
Caso seja utilizada para quelatar o Al3+ o complexo formado designa-se por
aluminoxamina (AlO)(38)
612 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
Em indiviacuteduos saudaacuteveis a DFO eacute fracamente absorvida no trato gastrointestinal
mas apoacutes administraccedilatildeo intramuscular em boacutelus ou perfusatildeo subcutacircnea eacute rapidamente
absorvida A biodisponibilidade absoluta eacute inferior a 2 quando se administra oralmente
um grama de DFO Em doentes que faccedilam diaacutelise peritoneal o quelante eacute colocado na
soluccedilatildeo de diaacutelise para permitir a sua absorccedilatildeo(3839)
Relativamente agrave distribuiccedilatildeo sabe-se que ao ser administrada via IM numa
concentraccedilatildeo de 10 mgkg se obteacutem apoacutes 30 minutos uma concentraccedilatildeo plasmaacutetica de
87 μgmL sendo que apoacutes uma hora esse valor descresce para 23 μgmL Caso a
administraccedilatildeo seja feita em perfusatildeo IV de 29 mgkg com duraccedilatildeo de 2 horas a
concentraccedilatildeo meacutedia atingida no estado de equiliacutebrio eacute de 19 μgmL A distribuiccedilatildeo eacute
muito raacutepida com uma semi-vida de distribuiccedilatildeo meacutedia de 04h A ligaccedilatildeo in vitro do
faacutermaco agraves proteiacutenas eacute inferior a 10(3839)
A DFO eacute metabolizada por reaccedilotildees de transaminaccedilatildeo oxidaccedilatildeo β-oxidaccedilatildeo
descarboxilaccedilatildeo e N-hidroxilaccedilatildeo originando quatro metabolitos Tanto o faacutermaco como
o complexo tecircm eliminaccedilatildeo bifaacutesica quando satildeo administrados via IM Seis horas apoacutes
a injeccedilatildeo 22 da dose administrada aparece na urina sob a forma de DFO e 1 sob
forma de FO(3839)
Relativamente agrave farmacocineacutetica em doentes com hemocromatose sabe-se que
apoacutes injeccedilatildeo IM da mesma dose de 10 mgkg os niacuteveis plasmaacuteticos ao fim de uma hora
satildeo 39 μgmL para a DFO e 96 μgmL para a FO sendo a sua semi-vida de eliminaccedilatildeo
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
31 Mafalda Duque Carrasqueira
de 56 e 46 horas respetivamente Seis horas apoacutes a administraccedilatildeo 17 da dose eacute
excretada na urina sob a forma de DFO e 12 sob a forma de FO(3839)
Num estudo com doentes com talasseacutemia apoacutes perfusatildeo contiacutenua de 50
mgkg24h a concentraccedilatildeo plasmaacutetica em estado estacionaacuterio foi de 41 μgmL O
volume de distribuiccedilatildeo no estado de equiliacutebrio foi 135 Lkg e a depuraccedilatildeo plasmaacutetica
05 Lhkg A semi-vida de eliminaccedilatildeo do metabolito foi de 13h(3839)
Em doentes sujeitos a diaacutelise aos quais se administre por perfusatildeo uma dose de
40 mgkg durante 1 hora atinge-se uma concentraccedilatildeo plasmaacutetica de 825 μgml no final
da perfusatildeo quando a mesma for feita entre sessotildees de diaacutelise sendo que quando
administrada durante a diaacutelise a concentraccedilatildeo plasmaacutetica eacute menor(38)
613 Indicaccedilotildees terapecircuticas
O objetivo principal da terapecircutica de quelaccedilatildeo no tratamento da sobrecarga de
ferro em doentes controlados eacute manter o equiliacutebrio e prevenir a hemossiderose enquanto
nos doentes onde jaacute se verifica essa sobrecarga o objetivo passa por alcanccedilar um
equiliacutebrio negativo de ferro para reduzir as suas reservas corporais e evitar a
toxicidade(38) A DFO estaacute indicada para o tratamento de intoxicaccedilatildeo aguda por ferro e
em monoterapia no tratamento de sobrecarga de ferro inerente a vaacuterias patologias Pode
ser utilizada em casos de hemossiderose transfusional provocada por talasseacutemia major
anemia sideroblaacutestica e outras anemias croacutenicas(38) Natildeo estaacute indicada no tratamento
de hemocromatose primaacuteria uma vez que a flebotomia eacute o meacutetodo terapecircutico de
escolha para a remoccedilatildeo do excesso de ferro exceto em doentes nos quais as
perturbaccedilotildees concomitantes agrave patologia contra-indiquem a flebotomia(3839)
Relativamente ao tratamento de intoxicaccedilotildees agudas por ferro a DFO natildeo atua como
substituto das medidas standard para o tratamento destas ocorrecircncias mas sim como
adjuvante sendo que se recorre agrave induccedilatildeo da emese e lavagem gaacutestrica entre
outras(39)
614 Posologia
No tratamento de sobrecarga de ferro croacutenica a DFO pode ser administrada de
forma subcutacircnea intravenosa ou intramuscular(39) Tanto o modo de administraccedilatildeo
como a posologia podem ser adaptadas a cada indiviacuteduo consoante a gravidade da
sobrecarga de ferro No caso dos adultos a dose diaacuteria de desferroxamina varia entre
os 20 e os 60 mgkg de peso corporal sendo a dose meacutedia diaacuteria de 50 mgkgdia a
qual natildeo deve ser excedida A terapecircutica com DFO deve ser iniciada apoacutes as primeiras
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
32 Mafalda Duque Carrasqueira
10 a 20 transfusotildees ou quando as evidecircncias cliacutenicas revelarem um niacutevel seacuterico de
ferritina igual ou superior a 1000 ngmL Se os niacuteveis forem inferiores a este valor a
desferroxamina torna-se toacutexica e pode implicar a diminuiccedilatildeo da dose semanal(38)
Em crianccedilas com idade inferior a 3 anos e devido agrave interferecircncia do desferal com
o crescimento o mesmo deve ser monitorizado e a dose meacutedia diaacuteria natildeo deve exceder
os 40 mgkg(38)
Em doentes idosos as doses a serem administradas devem manter-se no
intervalo inferior aconselhado agrave posologia nos adultos visto que apresentam decliacutenio
das funccedilotildees orgacircnicas e podem estar polimedicados(38)
Caso se recorra agrave via subcutacircnea deve ser administrada lentamente uma dose
entre 20-40 mgkgdia 5 a 7 vezes por semana recorrendo a uma bomba portaacutetil que
administre continuamente o faacutermaco(38)
A perfusatildeo intravenosa pode ser contiacutenua ou ser administrada durante as
transfusotildees sanguiacuteneas As doses standart satildeo 20-40 mgkgdia e 40-50 mgkgdia para
crianccedilas e adultos respetivamente e a taxa de perfusatildeo natildeo deve exceder 15 mgkgh
Esta via de administraccedilatildeo estaacute indicada para doentes que natildeo consigam manter
administraccedilotildees subcutacircneas e que sofram de problemas cardiacuteacos associados agrave
sobrecarga de ferro Ainda que fazer a perfusatildeo do faacutermaco no mesmo dia da transfusatildeo
seja vantajoso para os doentes por natildeo implicar inconveniecircncia adicional e poder ajudar
a melhorar a compliance terapecircutica a mesma apresenta vaacuterias limitaccedilotildees A
administraccedilatildeo concomitante do faacutermaco e do sangue pode ainda conduzir a erros de
interpretaccedilatildeo dos efeitos secundaacuterios tais como rash anafilaxia e hipotensatildeo(3839)
Apesar de ser preferiacutevel a administraccedilatildeo por via subcutacircnea por demostrar uma
melhor eficaacutecia terapecircutica caso o doente natildeo seja elegiacutevel para esta praacutetica pode
recorrer-se agrave administraccedilatildeo intramuscular sendo a dose diaacuteria entre 500 a 1000 mg
(3839)
615 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
A terapecircutica com DFO estaacute contraindicada em doentes que revelem
hipersensibilidade agrave substacircncia ativa e em doentes com insuficiecircncia renal grave ou
anuacuteria uma vez que tanto a DFO como a FO satildeo eliminados por via renal Em casos de
insuficiecircncia renal aguda deve ser feita monitorizaccedilatildeo A sobrecarga de ferro estaacute
associada ao deacutefice de vitamina C visto que a mesma eacute oxidada pelo ferro pelo que a
administraccedilatildeo de suplementos de vitamina C eacute adjuvante da terapecircutica com quelantes
Aleacutem disso sabe-se que a vitamina C aumenta a eficaacutecia da terapecircutica de quelaccedilatildeo
desde que administrada na dose correta uma vez que existe o risco de desencadear
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
33 Mafalda Duque Carrasqueira
insuficiecircncia cardiacuteaca pelo que os doentes satildeo sujeitos a monitorizaccedilatildeo frequente da
funccedilatildeo cardiacuteaca(3839)
Relativamente agraves interaccedilotildees medicamentosas eacute importante referir que o
tratamento concomitante de desferal interage com a proclorperazina e que os
resultados de exames de imagiologia efetuados com gaacutelio-67 podem apresentar
resultados alterados devido agrave formaccedilatildeo de um complexo entre a DFO e o gaacutelio o qual
eacute rapidamente excretado pela urina(38)
616 Efeitos indesejaacuteveis
Existem numerosos efeitos adversos associados agrave terapecircutica de quelaccedilatildeo com
desferroxamina As reaccedilotildees adversas mais frequentes ainda que com diferentes niacuteveis
de incidecircncia estatildeo relacionadas com o sistema nervoso gastrointestinal afeccedilotildees do
ouvido doenccedilas cutacircneas e subcutacircneas doenccedilas musculoesqueleacuteticas e alteraccedilotildees
no local de administraccedilatildeo que podem ser acompanhadas por reaccedilotildees sisteacutemicas(38)
Assim satildeo inerentes agrave terapecircutica a ocorrecircncia de cefaleias surdez
neurosensorial e zumbidos asma naacuteuseas voacutemitos e dor abdominal e urticaacuteria A
artralgia e mialgia satildeo tambeacutem reaccedilotildees muito frequentes associadas ao faacutermaco
podendo ocorrer atraso no crescimento e doenccedilas oacutesseas em doentes jovens
submetidos a altas doses terapecircuticas(38)
Para informaccedilatildeo mais detalhada dos efeitos secundaacuterios observados com a
terapecircutica com desferal e respetivas frequecircncias pode ser consultado o anexo A1
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
34 Mafalda Duque Carrasqueira
62 Deferriprona (12-dimetil-3-hidroxi-4-piridinona)
Os elevados custos de produccedilatildeo e a baixa adesatildeo terapecircutica dos doentes
relativamente agrave desferroxamina levaram agrave necessidade de desenvolver agentes
quelantes de ferro que demonstrassem atividade oral A primeira classe terapecircutica a
surgir foram os anaacutelogos da 34-hidroxipiridinona nos quais se inclui a deferriprona
(DFP) (Figura 62-1)(34)
Figura 62-1 Estrutura quiacutemica da Deferriprona (41)
Este quelante foi desenvolvido na Universidade de Essex sendo utilizado na
Iacutendia desde 1994(42) Em Portugal a primeira Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado
data de 1999 sendo comercializado sob a designaccedilatildeo de Ferriprox e obteve aprovaccedilatildeo
da FDA em 2011(4344)
A deferriprona eacute um quelante bidentado que forma complexos estaacuteveis e neutros
com o Fe3+ numa estequiometria 31 a pH fisioloacutegico (Figura 62-2) O complexo
apresenta um peso molecular de 470 Da eacute soluacutevel em aacutegua e por ser neutro consegue
atravessar as membranas por difusatildeo natildeo facilitada incluindo a barreira
hematoencefaacutelica(33)
Figura 62-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante bidentado de ferro (37)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
35 Mafalda Duque Carrasqueira
Aleacutem da sua atividade como quelante de ferro sabe-se que a DFP tem
potencialidades que permitem utilizaacute-la futuramente no tratamento de outras doenccedilas
como a ataxia de Friedreich a doenccedila renal e o cancro da proacutestata ainda que para jaacute
natildeo constem das indicaccedilotildees terapecircuticas do faacutermaco(45)
O faacutermaco existe na forma de comprimidos revestidos por peliacutecula em duas
dosagens distintas (500 mg e 1000 mg) e como soluccedilatildeo oral de 100 mgmL(43)
621 Mecanismo de accedilatildeo
Os complexos formados entre a deferriprona e o ferro satildeo estaacuteveis numa gama
vasta de pH sendo a afinidade do faacutermaco significativamente menor para outros iotildees
metaacutelicos como o cobre(II) o alumiacutenio(III) ou o zinco(II)(46) Sabe-se que
contrariamente agrave DFO a deferriprona tem a capacidade de remover o ferro armazenado
na ferritina o que se atribuiu ao facto de ser uma moleacutecula de menor dimensatildeo
conseguindo alcanccedilar o nuacutecleo oacutexidofosfato de ferro(III) da ferritina (Figura 621-1)(34)
Visto que a DFP atravessa a membrana celular consegue aceder aos locais de
acumulaccedilatildeo intracelular de ferro nomeadamente as mitococircndrias(45)
Figura 621-1 Complexo formado entre a deferriprona e o ferro(III) (47)
622 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
A deferriprona eacute rapidamente absorvida na parte superior do trato
gastrointestinal sendo que se atinge a concentraccedilatildeo plasmaacutetica maacutexima entre os 45 e
60 minutos caso a administraccedilatildeo seja feita sem alimentos Caso se administre o faacutermaco
concomitantemente com alimentos a sua concentraccedilatildeo maacutexima soacute ocorre passadas
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
36 Mafalda Duque Carrasqueira
duas horas Neste caso a concentraccedilatildeo maacutexima do faacutermaco diminui 38 natildeo sendo no
entanto necessaacuterio ajuste de dose(46)
Em indiviacuteduos com talasseacutemia o faacutermaco apresenta uma distribuiccedilatildeo de 16 Lkg
sendo o tempo de semi-vida de eliminaccedilatildeo entre 15 e 25 horas pelo que se requer a
administraccedilatildeo de muacuteltiplas doses diaacuterias(44)
O metabolismo da DFP ocorre maioritariamente por glucoronizaccedilatildeo com
formaccedilatildeo de 3-O-glucoronido que natildeo se liga ao ferro(4346)
Tanto o complexo como o metabolito satildeo excretados por via urinaacuteria sendo que
mais de 85 da dose inicial eacute recuperada sob a forma de conjugado e somente 4 eacute
excretado sob a forma de complexo(364243)
623 Indicaccedilotildees terapecircuticas
A deferriprona pode ser usada em monoterapia ou em associaccedilatildeo com outro
faacutermaco quelante Nos casos em que a sobrecarga de ferro ocorre devido a talasseacutemia
major a DFP eacute utilizada quando a terapecircutica quelante em curso eacute inadequada ou estaacute
contraindicada Pode tambeacutem ser utilizada em associaccedilatildeo com outro quelante quando
a monoterapia com os quelantes disponiacuteveis natildeo eacute eficaz ou quando os niacuteveis de ferro
necessitam de correccedilatildeo raacutepida(43) A DFP pode ser associada agrave DFO visto que
demonstram efeito aditivo ou sineacutergico e quando administrados concomitantemente o
ferro permuta da DFP para a DFO Esta associaccedilatildeo tem sido utilizada em casos de
sobrecarga transfusional em doentes que apresentam problemas cardiacuteacos que
requerem uma maior remoccedilatildeo de ferro dos mioacutecitos(67)
624 Posologia
A dose diaacuteria de DFP recomendada eacute de 75 mgkg a qual deve ser dividida por
trecircs administraccedilotildees de 25 mgkg sendo a dose maacutexima diaacuteria recomendada de 100
mgkg Tomemos como exemplo um indiviacuteduo com 80 kg ao qual se iria administrar uma
dose diaacuteria total de 6000 mg repartida em 3 tomas diaacuterias de 2000 mg ou seja 2
comprimidos de 1000 mg de cada vez(643) Caso a DFP seja utilizada em associaccedilatildeo
com a DFO a dose padratildeo deve ser mantida Se os niacuteveis de ferritina descerem abaixo
dos 500 μgL natildeo devem ser utilizadas associaccedilotildees de quelantes e deve considerar-se
a interrupccedilatildeo da terapecircutica com deferriprona(43)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
37 Mafalda Duque Carrasqueira
625 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
Estudos realizados em animais natildeo demonstraram alteraccedilotildees na fertilidade No
entanto natildeo haacute dados que revelem seguranccedila na utilizaccedilatildeo do faacutermaco em mulheres
graacutevidas ou a amamentar e aconselha-se agraves mulheres em idade feacutertil que evitem
engravidar visto que o faacutermaco apresenta propriedades clastogeacutenicas e
teratogeacutenicas(43)
A deferriprona natildeo deve ser administrada a doentes que sofram de compromisso
renal ou hepaacutetico visto que o faacutermaco eacute metabolizado pelo fiacutegado e eliminado atraveacutes
dos rins e caso os niacuteveis de ALT seacuterica aumentem de forma persistente deve considerar-
se a interrupccedilatildeo da terapecircutica com DFP Uma vez que estaacute associado ao faacutermaco
neutropenia e agranulocitose natildeo deve existir terapecircutica concomitante com faacutermacos
que possam contribuir para o agravamento destas condiccedilotildees e doentes
imunocomprometidos natildeo devem fazer terapecircutica de quelaccedilatildeo com DFP(43)
626 Efeitos indesejaacuteveis
A terapecircutica com deferriprona tem como efeito secundaacuterio a neutropeacutenia
incluindo agranulocitose que eacute considerado o efeito secundaacuterio mais grave associado
ao faacutermaco Assim eacute necessaacuteria uma monitorizaccedilatildeo semanal dos niacuteveis de neutroacutefilos
e caso surjam sintomas de infeccedilatildeo deve ser contactado o meacutedico A descontinuaccedilatildeo
da terapecircutica reverte estas situaccedilotildees ainda que em alguns casos possa ser necessaacuterio
a administraccedilatildeo de fatores de crescimento hematopoieacutetico(4243) Os efeitos
indesejaacuteveis mais frequentes satildeo naacuteuseas voacutemitos dor abdominal e cromatuacuteria Aleacutem
destes efeitos gastrointestinais podem tambeacutem ocorrer diarreias sendo estes mais
frequentes no iniacutecio da terapecircutica podendo ser considerada uma reduccedilatildeo da dose que
deve ser aumentada gradualmente Tambeacutem estatildeo associados ao tratamento com DFP
artralgias aumentos dos niacuteveis seacutericos de enzimas hepaacuteticas e carecircncia de zinco Caso
se verifique uma sobredosagem de deferriprona podem surgir sintomas neuroloacutegicos
que regridem com a descontinuaccedilatildeo da terapecircutica(4346) Estaacute incluiacuteda no anexo A2
uma tabela siacutentese dos efeitos secundaacuterios associados ao faacutermaco
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
38 Mafalda Duque Carrasqueira
63 Deferasirox
Os anaacutelogos bis-hidroxifenil-triazol satildeo compostos recentes utilizados como
quelantes de ferro dos quais faz parte o deferasirox (DFX) que resultou de um programa
de desenvolvimento de novos faacutermacos quelantes tendo sido selecionado de entre 700
compostos estudados como aquele que demonstrou melhor potencial terapecircutico
(Figura 63-1)(3448)
Figura 63-1 Estrutura quimiacuteca do deferasirox (49)
O deferasirox tem o estatuto de medicamento oacuterfatildeo pela FDA por se considerar
que menos de 200 000 pessoas sejam potenciais utilizadores deste faacutermaco nos
Estados Unidos da Ameacuterica(34)
O DFX eacute um ligando tridentado (ONO) altamente seletivo para o ferro sob a
forma de Fe3+ apresentando pouca afinidade para outros iotildees metaacutelicos essenciais
como o cobre(II) e o zinco(II) Forma complexos na estequiometria de 21 (ligandometal)
e tem atividade oral (Figura 63-2)(6)
Figura 63-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante tridentado de ferro (37)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
39 Mafalda Duque Carrasqueira
O DFX eacute comercializado pela Novartis com a designaccedilatildeo comercial de Exjadereg e obteve
Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado em Portugal em 2006 O medicamento estaacute
disponiacutevel em comprimidos revestidos por peliacutecula e em comprimidos dispersiacuteveis de
vaacuterias dosagens(50)
631 Mecanismo de accedilatildeo
O deferasirox eacute um quelante tridentado sendo necessaacuterias duas moleacuteculas do
faacutermaco para formar o complexo uma vez que o ferro(III) tem tendecircncia a fazer seis
ligaccedilotildees com aacutetomos doadores formando assim complexos octaeacutedricos estaacuteveis (Figura
631-1)(51)
Figura 631-1 Complexo formado pelo deferasirox e o ferro(III) (40)
O DFX mobiliza o ferro acumulado nos tecidos para formar complexos soluacuteveis
e estaacuteveis que posteriormente satildeo excretados nas fezes O faacutermaco consegue quelatar
o ferro das ceacutelulas reticuloendoteliais e dos tecidos parenquimatosos e removecirc-lo
diretamente das ceacutelulas miocaacuterdicas(48) Em doentes com β-talasseacutemia major verifica-
se uma diminuiccedilatildeo do ferro hepaacutetico e dos niacuteveis seacutericos de ferritina(21) Os complexos
satildeo removidos atraveacutes do fiacutegado e excretados pela via biliar A remoccedilatildeo do ferro
depende da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de fatores relacionados com o indiviacuteduo da
velocidade de acumulaccedilatildeo e da facilidade de acesso do quelante ao ferro(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
40 Mafalda Duque Carrasqueira
632 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
Os comprimidos revestidos por peliacutecula demonstram uma maior
biodisponibilidade que os comprimidos dispersiacuteveis sendo a biodisponibilidade absoluta
aproximadamente 70 quando comparada com a administraccedilatildeo intravenosa
Considerando a absorccedilatildeo dos comprimidos dispersiacuteveis a concentraccedilatildeo plasmaacutetica
maacutexima eacute atingida apoacutes um intervalo de 15 a 4 horas Uma vez que elevados teores de
gordura tecircm influecircncia na absorccedilatildeo do faacutermaco a sua administraccedilatildeo deve ser feita com
o estocircmago vazio ou apoacutes uma refeiccedilatildeo leve(50) O estado estacionaacuterio eacute atingido apoacutes
trecircs dias de tratamento(48)
O deferasirox liga-se extensamente agraves proteiacutenas plasmaacuteticas particularmente agrave
albumina e o volume de distribuiccedilatildeo eacute de 14 litros(50) O metabolismo do DFX ocorre
por glucoronidaccedilatildeo e os metabolitos satildeo eliminados por excreccedilatildeo biliar sendo possiacutevel
a ocorrecircncia de desconjugaccedilatildeo e consequente reabsorccedilatildeo do faacutermaco por recirculaccedilatildeo
enterohepaacutetica(50) A semi-vida e eliminaccedilatildeo varia entre 12 e 16 horas sendo que tanto
o faacutermaco como os seus metabolitos satildeo eliminados maioritariamente pelas fezes ainda
que ocorra igualmente alguma eliminaccedilatildeo renal(4850)
633 Indicaccedilotildees terapecircuticas
O deferasirox estaacute indicado em situaccedilotildees de sobrecarga croacutenica de ferro devido
a transfusotildees de sangue frequentes em doentes com β-talasseacutemia major com idade
igual ou superior a 6 anos ou quando o tratamento com desferroxamina estaacute
contraindicado ou eacute inadequado Estas situaccedilotildees abrangem doentes pediaacutetricos
submetidos a transfusotildees sanguiacuteneas frequentes e que tenham idades compreendidas
entre os 2 e os 5 anos Doentes adultos e pediaacutetricos com idade superior a 2 anos que
sofram da mesma patologia mas que recebam transfusotildees pouco frequentes ou que
tenham outras anemias tambeacutem tecircm indicaccedilatildeo para fazer tratamento com DFX O
faacutermaco pode tambeacutem ser utilizado no tratamento da sobrecarga de ferro associado a
siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusotildees em doentes com idade igual
ou superior a 10 anos(52)
634 Posologia
A terapecircutica com deferasirox obedece a esquemas terapecircuticos complexos de
acordo com as patologias envolvidas e as concentraccedilotildees de ferritina seacuterica sendo
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
41 Mafalda Duque Carrasqueira
administrado uma vez por dia visto que apresenta um tempo de semi-vida longo
Quando estamos perante uma sobrecarga de ferro transfusional deve iniciar-se o
tratamento com deferasirox apoacutes a transfusatildeo de 20 unidades de concentrado
eritroacutecitaacuterio (CE) ou quando a ferritina seacuterica ultrapassar 1000 μgL A dose inicial
standard eacute de 14 mgkgdia em comprimidos revestidos por peliacutecula e 20 mgkgdia em
comprimidos dispersiacuteveis Esta dose eacute ajustada de acordo com as transfusotildees
realizadas pelos doentes No caso de serem administrados mais de 14 mLkgmecircs de
CE a dose deve ser aumentada para 21 mgkgdia ou 30 mgkgdia em comprimidos
revestidos e dispersiacuteveis respetivamente Caso o nuacutemero de transfusotildees seja inferior
(lt7 mLkgmecircs) a dose administrada deve ser reduzida para 7 mgkgdia ou 10
mgkgdia dependendo da forma farmacecircutica Note-se que a dose administrada de
deferasirox eacute 40 superior caso se utilizem comprimidos dispersiacuteveis em comparaccedilatildeo
com os comprimidos revestidos Os niacuteveis de ferritina seacuterica devem ser monitorizados
mensalmente e os valores devem estar compreendidos entre os 500 e 1000 μgL
podendo a dose de faacutermaco ser ajustada em etapas de 5 a 10 mgkg e adaptados agrave
resposta individual de cada doente Deve considerar-se a interrupccedilatildeo do tratamento
caso a ferritina seacuterica atinja concentraccedilotildees inferiores a 500 μgL No caso do tratamento
de siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusatildeo a terapecircutica com DFX soacute
deve ser iniciada quando a ferritina seacuterica eacute superior a 800 μgL sendo neste caso a
dose inicial de 7 mgkgdia ou de 10 mgkgdia consoante o comprimido seja revestido
por peliacutecula ou dispersiacutevel sendo que nestes casos a terapecircutica deve ser suspensa
quando a concentraccedilatildeo de ferritina seacuterica for inferior a 300 μgL(5052)
635 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
O deferasirox estaacute contraindicado a doentes com hipersensibilidade agrave substacircncia
ativa ou a algum dos excipientes e natildeo deve ser administrado em associaccedilatildeo com outros
quelantes de ferro visto que a seguranccedila das associaccedilotildees farmacoloacutegicas natildeo estaacute
estabelecida(50) O faacutermaco natildeo deve ser administrado a doentes cuja depuraccedilatildeo de
creatinina seja inferior a 60 mLmin e tanto a creatinina seacuterica como a depuraccedilatildeo de
creatinina devem ser monitorizadas A terapecircutica com DFX estaacute associada agrave
deterioraccedilatildeo da funccedilatildeo renal que em alguns casos pode mesmo progredir para
insuficiecircncia renal com necessidade de dialise temporaacuteria ou permanente(5052) No
caso de doentes com compromisso hepaacutetico grave a terapecircutica com DFX natildeo estaacute
recomendada sendo que os valores das transaminases seacutericas bilirrubinas e fosfatase
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
42 Mafalda Duque Carrasqueira
alcalina devem ser monitorizadas por poderem ocorrer elevaccedilotildees nos testes de funccedilatildeo
hepaacutetica e em alguns casos insuficiecircncia hepaacutetica(50)
Aconselha-se precauccedilatildeo na gravidez e amamentaccedilatildeo sendo que o DFX natildeo
deve ser administrado a graacutevidas nem a lactantes uma vez que eacute secretado para o leite
materno e se desconhecem os seus riscos potenciais Sabe-se que o DFX interage com
faacutermacos que satildeo metabolizados a niacutevel hepaacutetico nomeadamente com o midazolam a
repaglinida e a teofilina entre outros Eacute aconselhado que estas associaccedilotildees
terapecircuticas sejam evitadas ou monitorizadas atentamente O deferasirox pode tambeacutem
diminuir a eficaacutecia de contracetivos hormonais pelo que devem ser utilizados meacutetodos
de contraceccedilatildeo adicionais(50)
636 Efeitos indesejaacuteveis
Os efeitos secundaacuterios mais comuns associados agrave terapecircutica com DFX satildeo
dores abdominais naacuteuseas voacutemitos diarreia erupccedilotildees cutacircneas e complicaccedilotildees
oftaacutelmicas sendo que estas reaccedilotildees ocorrem maioritariamente em doentes mais idosos
com predisposiccedilatildeo a siacutendromes mielodisplaacutesicas com problemas hepaacuteticos e com
contagens baixas de plaquetas(6) Tambeacutem se associam problemas hepaacuteticos e renais
agrave terapecircutica com DFX sendo que em crianccedilas e adolescentes pode ocorrer pancreatite
aguda(50)
O deferasirox eacute um faacutermaco sujeito a monitorizaccedilatildeo adicional pelo que devem
ser notificadas ao INFARMED suspeitas de reaccedilotildees adversas para que haja
monitorizaccedilatildeo contiacutenua da relaccedilatildeo benefiacutecio-risco ainda que nem sempre seja possiacutevel
apurar o nexo de causalidade entre o efeito verificado e a exposiccedilatildeo ao faacutermaco(50)
Estas reaccedilotildees adversas e respetivas frequecircncias encontram-se compiladas no anexo
A3
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
43 Mafalda Duque Carrasqueira
7 Agentes quelantes em estudo
Ainda que atualmente estejam disponiacuteveis vaacuterias alternativas terapecircuticas para
o tratamento da sobrecarga de ferro a existecircncia de muitos efeitos adversos associados
agrave terapecircutica com os quelantes orais disponiacuteveis levou agrave necessidade de se procurar
desenvolver novos agentes quelantes(7)
A desferritiocina (DFT) eacute um sideroacuteforo originalmente identificado em 1980 que
atua como quelante tridentado com atividade oral e com elevada afinidade para o
ferro(III) Este quelante apresenta como principal limitaccedilatildeo o facto de levar a alteraccedilotildees
degenerativas no rim apoacutes exposiccedilatildeo prolongada Comeccedilaram entatildeo a ser
desenvolvidos novos compostos anaacutelogos da DFT dos quais se destacou a deferitrina
que se revelou menos toacutexica mantendo contudo a atividade bioloacutegica(18) Este anaacutelogo
tem uma atividade oral elevada e natildeo foram observados efeitos toacutexicos sendo que o
faacutermaco se encontra em ensaios cliacutenicos de fase II(3448) Outro quelante
anaacutelogo da desferritiocina que demonstrou eficaacutecia quando administrado oralmente foi
o 4rsquo-hidroxidesazadesferritiocina (4rsquo-(OH)-DADMDFT) cujos ensaios preacute-cliacutenicos
demonstraram a ausecircncia de efeitos toacutexicos(548)
Outra classe de faacutermacos atualmente em desenvolvimento eacute constituiacuteda pelos
derivados da 2-Piridinacarbaldeiacutedo isonicotinoil hidrazona (HPCIH) que satildeo ligandos
tridentados (NNO) Contrariamente agrave maioria dos quelantes de ferro ateacute agora
investigados para serem usados em terapecircutica estes compostos apresentam afinidade
natildeo para o Fe3+ mas sim para o Fe2+ revelando-se muito eficazes na mobilizaccedilatildeo do
ferro das ceacutelulas evitando tambeacutem que continue a sua acumulaccedilatildeo(34)
O Aacutecido NN-di(2-hidroxibenzil)etilenodiamina-NN-diaceacutetico eacute um quelante
hexadentado sintetizado haacute mais de 39 anos que apesar de formar complexos com
elevada afinidade e seletividade para o Fe3+ revelou pouca atividade quando
administrado oralmente em humanos No entanto mais recentemente verificou-se que
o seu sal monossoacutedico eacute muito eficaz na excreccedilatildeo de ferro(18)
A piridoxal isonicotinil hidrazona (PIH) eacute uma hidrazona aromaacutetica a partir da qual
foram desenvolvidos vaacuterios anaacutelogos(18) A PIH eacute um quelante oral tridentado que se
coordena ao ferro(III) formando um complexo com estrutura octaeacutedrica e que numa
dose de 30 mgkg a ser administrada trecircs vezes por dia conduz a um balanccedilo de ferro
negativo em indiviacuteduos natildeo sujeitos a transfusotildees No entanto em doentes dependentes
de transfusotildees esta dosagem poderaacute natildeo ser suficiente para que se verifique uma
diminuiccedilatildeo consideraacutevel da concentraccedilatildeo de ferro no organismo(48) Os anaacutelogos
desenvolvidos apesar de se terem revelado quelantes pouco eficazes de ferro
demonstraram inibir a produccedilatildeo de ROS e terem propriedades antiproliferativas(18)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
44 Mafalda Duque Carrasqueira
O 40SD02 eacute um faacutermaco resultante da associaccedilatildeo da DFO a um poliacutemero de
amido que revelou aumentar a sua semi-vida e minimizar os efeitos toacutexicos da DFO
Ensaios cliacutenicos revelaram que o faacutermaco eacute seguro eficaz e que promove a excreccedilatildeo
do ferro(18)
Ainda que ao longo dos anos se tenha trabalhado continuamente para o
desenvolvimento e investigaccedilatildeo de novos quelantes de ferro eacute necessaacuterio continuar a
investir nesta aacuterea uma vez que ainda natildeo foi encontrado nenhum faacutermaco que reuacutena
todas as caracteriacutesticas de um agente quelante ideal(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
45 Mafalda Duque Carrasqueira
8 Conclusatildeo
Ainda que o ferro seja um mineral essencial ao funcionamento das ceacutelulas e que
integre muitos processos fisioloacutegicos e metaboacutelicos a sua acumulaccedilatildeo associada a
vaacuterias patologias eacute altamente prejudicial para o corpo humano A ausecircncia de
mecanismos de excreccedilatildeo de ferro tornou necessaacuterio a pesquisa e o desenvolvimento
de faacutermacos capazes de remover o seu excesso
A terapecircutica de quelaccedilatildeo do ferro sofreu avanccedilos consideraacuteveis a partir da
segunda metade do seacuteculo XX com a introduccedilatildeo no mercado da DFO que veio
possibilitar uma terapecircutica para a remoccedilatildeo do excesso de ferro ateacute aqui inexistente
Este faacutermaco possibilitou mudanccedilas draacutesticas na vida dos doentes com hemocromatose
primaacuteria β-talasseacutemia major e outras patologias com sobrecarga de ferro visto ter
aumentado a esperanccedila meacutedia e a qualidade de vida destes doentes Ainda que
continue a ser utilizado na atualidade o facto de ter uma via de administraccedilatildeo pouco
coacutemoda para o doente natildeo contribui para a adesatildeo terapecircutica Este facto levou a que
ao longo dos anos fossem desenvolvidos faacutermacos com atividade oral nomeadamente
a deferriprona e posteriormente o deferasirox Ainda que sejam faacutermacos eficazes a
existecircncia de muitos efeitos secundaacuterios faz com que a busca de um quelante ideal de
ferro se mantenha
Atualmente sabe-se que o ferro tem interferecircncia noutras patologias
especialmente nas doenccedilas neurodegenerativas Sendo estas cada vez mais
prevalentes e encaradas como problemas de sauacutede puacuteblica estatildeo igualmente a ser
conduzidas investigaccedilotildees na tentativa de alargar as indicaccedilotildees terapecircuticas dos
agentes quelantes de ferro agrave prevenccedilatildeo e tratamento das mesmas de entre as quais se
destacam as doenccedilas de Alzheimer e Parkinson
Assim espera-se que no futuro se continue a investigaccedilatildeo e desenvolvimento
de faacutermacos cada vez mais eficazes e com melhores perfis de seguranccedila que possam
revelar-se mais valias terapecircuticas a serem utilizados no tratamento da sobrecarga de
ferro e quem sabe possam vir a constituir uma classe terapecircutica com uma utilizaccedilatildeo
mais abrangente
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
46 Mafalda Duque Carrasqueira
9 Bibliografia
1 Abbaspour N Hurrell R Kelishadi R Review on iron and its importance for human
health J Res Med Sci 201419164ndash74
2 Wang J Pantopoulos K Regulation of cellular iron metabolism Biochem J
2011434365ndash81
3 Han O Molecular mechanism of intestinal iron absorption Metallomics
20113103ndash9
4 Andersen O Chemical and Biological Considerations in the Treatment of Metal
Intoxications by Chelating Agents Mini-Reviews Med Chem 20044(1)11ndash21
5 Kalinowski DS Richardson DESR The Evolution of Iron Chelators for the
Treatment of Iron Overload Desease and Cancer 200557(4)547ndash83
6 Mobarra N Shakani M Ehteram H Nasiri H Shamani M Saeidi M et al A Review
on Iron Chelators in Treatment of Iron Overload Syndromes Int J Hematol Stem
Cell Res Rev 201610(4)239ndash47
7 Santos MA Recent developments on 3-hydroxy-4-pyridinones with respect to
their clinical applications Mono and combined ligand approaches Coord Chem
Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24
8 Higdon J Drake V Delage B Wessling-Resnick M Iron [Internet] Linus Pauling
Institute - Oregon State University 2016 [Citado a 10 Maio 2017] Disponiacutevel em
httplpioregonstateedumicmineralsiron
9 Grotto HZW Fisiologia e metabolismo do ferro Rev Bras Hematol Hemoter
201032(2)8ndash17
10 Cao C Fleming MD The placenta the forgotten essential organ of iron transport
Nutr Rev 20160(0)1ndash11
11 Fuqua BK Vulpe CD Anderson GJ Intestinal iron absorption J Trace Elem Med
Biol 201226(2ndash3)115ndash9
12 Chung J Wessling-resnick M Molecular Mechanisms and Regulation of Iron
Transport Crit Rev Clin Lab Sci 200340(2)151ndash82
13 Anderson GJ Frazer DM Mclaren GD Iron absorption and metabolism Curr Opin
Gastroenterol 200925129ndash35
14 West AR Oates PS West AR Oates PS Physiology M Mechanisms of heme
iron absorption Current questions and controversies World J Gastroenterol
200814(26)4101ndash10
15 Anderson E Shah Y Iron homeostasis in the liver Natl Inst os Heal
20133(1)315ndash30
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
47 Mafalda Duque Carrasqueira
16 Gottlieb Y Topaz O Cohen LA Yakov LD Haber T Morgenstern A et al
Physiological aged red blood cells undergo erythrophagocytosis in vivo but not in
vitro Haematologica 201297(7)994ndash1002
17 Ganz T Macrophages and Systemic Iron Homeostasis J Innate Immun
20124446ndash53
18 Crisponi G Remelli M Iron chelating agents for the treatment of iron overload
Coord Chem Rev 2008252(10ndash11)1225ndash40
19 Crisponi G Nurchi VM Zoroddu MA Iron chelating agents for iron overload
diseases Thalass Reports 20144(2046)13ndash8
20 Andersen O Principles and recent developments in chelation treatment of metal
intoxication Chem Rev 199999(9)2683ndash710
21 Nairz M Weiss G Molecular and clinical aspects of iron homeostasis from
anemia to hemochromatosis Middle Eur J Med 2006118(15ndash16)442ndash62
22 Ganz T Nemeth E Iron homeostasis in host defence and inflammation Nat Rev
Immunol 201515(8)500ndash10
23 Gattermann N The Treatment of Secondary Hemochromatosis Dtsch Arztebl Int
2009106(30)499ndash504
24 Oliveira F Rocha S Iron Metabolism From Health to Disease 20149(August
2012)1ndash9
25 Ozturk Z Genc GE Gumuslu S Minerals in thalassaemia major patients An
overview J Trace Elem Med Biol 2017411ndash9
26 Clark O Faleiros E Cost of the treatment of myelodisplastic syndrome in Brazil
Rev Bras Hematol Hemoter 201033(1)31ndash4
27 Flora SJS Pachauri V Chelation in metal intoxication Int J Environ Res Public
Health 201072745ndash88
28 Taher AT Musallam KM Inati A Iron overload consequences assessment and
monitoring 200933S46ndash57
29 Cogoni C Pettinau M Pilo F Targhetta C Zacchedu F Organ damage and iron
overload Hematol Meet repots 20082(5)3ndash5
30 Kozlowski H Janicka-Klos A Brasun J Gaggelli E Valensin D Valensin G
Copper iron and zinc ions homeostasis and their role in neurodegenerative
disorders (metal uptake transport distribution and regulation) Coord Chem Rev
20092532665ndash85
31 Kozlowski H Luczkowski M Remelli M Valensin D Copper zinc and iron in
neurodegenerative diseases ( Alzheimerrsquos Parkinsonrsquos and prion diseases )
Coord Chem Rev 20122562129ndash41
32 Rivera-manciacutea S Peacuterez-neri I Riacuteos C Tristaacuten-loacutepez L Rivera-espinosa L Montes
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
48 Mafalda Duque Carrasqueira
S The transition metals copper and iron in neurodegenerative diseases Chem
Biol Interact 2010186184ndash99
33 Hider RC Ma Y Molina-Holgado F Gaeta A Roy S Iron chelation as a potential
therapy for neurodegenerative disease Biochem Soc Trans 200836(6)1304ndash8
34 Bernhardt P V Coordination chemistry and biology of chelators for the treatment
of iron overload disorders Dalt Trans 2007(30)3214ndash20
35 DrugBank Deferoxamine [Internet] 2017 [Citado a 25 Agosto 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB00746
36 Liu ZD Hider RC Design of clinically useful iron(III)-selective chelators Med Res
Rev 200222(1)26ndash64
37 Hider R Recent developments centered on orally active iron chelators Thalass
Reports 20144(2261)19ndash27
38 INFARMED Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento Desferal [Internet]
2014 [Citado a 19 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomeddownload_ficheirophpmed_id=2459amptipo_doc
=rcm
39 Novartis Desferal [Internet] 2011 [Citado a 27 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpswwwpharmausnovartiscomsiteswwwpharmausnovartiscomfilesde
sferalpdf
40 Bogdan AR Miyazawa M Hashimoto K Tsuji Y Regulators of Iron Homeostasis
New Players in Metabolism Cell Death and Disease Trends Biochem Sci
201541(3)274ndash86
41 DrugBank Deferiprone [Internet] 2017 [Citado a 26 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpswwwdrugbankcadrugsDB08826
42 Hoffbrand AV Cohen A Hershko C Role of deferiprone in chelation therapy for
transfusional iron overload Blood 2003102(1)17ndash24
43 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Ferriprox [Internet] 2009 [Citado a 25 Maio 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000236WC500022050pdf
44 Belmont A Kwiatkowski JL Deferiprone for the treatment of transfusional iron
overload in thalassemia Expert Rev Hematol 201710(6)493ndash503
45 Simotildees R V Veeraperumal S Serganova IS Kruchevsky N Varshavsky J
Blasberg RG et al Inhibition of prostate cancer proliferation by Deferiprone NMR
Biomed 201737121ndash11
46 Food and Drug Administration Highlights of prescribing Information Ferriprox
[Internet] 2011 [Citado a 12 Junho 2017] Disponiacutevel em
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
49 Mafalda Duque Carrasqueira
httpswwwaccessdatafdagovdrugsatfda_docslabel2011021825lblpdf
47 Pragourpun K Sakee U Fernandez C Kruanetr S Deferiprone a non-toxic
reagent for determination of iron in samples via sequential injection analysis
Spectrochim Acta - Part A Mol Biomol Spectrosc 2015142110ndash7
48 Choudhry VP Naithani R Current Status of Iron Overload and Chelation with
Deferasirox Indian J Pediatr 200774759ndash64
49 DrugBank Deferasirox [Internet] 2017 [Citado a 3 Setembro 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB01609
50 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Exjade [Internet] 2016 [Citado a 28 Julho 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000670WC500033925pdf
51 Hatcher H Singh R Torti F Torti S Synthetic and natural iron
chelatorstherapeutic potencial and clinical use Futur Med Chem 20091(9)1ndash
35
52 Novartis Exjade Guia para os profissionais de sauacutede [Internet] 2017 [Citado a
11 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomedmaterial_educacionalphpmed_id=40452amptipo=
101102
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
50 Mafalda Duque Carrasqueira
Anexos
A1 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Desferroxamina(38)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Infeccedilotildees e Infestaccedilotildees - - - Mucormicoses Gastroenterite devido
a Yersinia -
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - - Alteraccedilotildees sanguiacuteneas -
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Choque anafilaacutetico
- Reaccedilatildeo anafilaacutetica
Edema angioneuroacutetico
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias - -
Perturbaccedilotildees neuroloacutegicas
Convulsatildeo Neuropatia perifeacuterica
Parestesias
Afeccedilotildees Oculares - - -
Perda de visatildeo
- -
Escotoma
Degeneraccedilatildeo da retina
Nevrite oacutetica
Cataratas
Diminuiccedilatildeo da acuidade visual
Visatildeo desfocada
Cegueira noturna
Defeitos do campo visual
Cromatopsia
Opacidades da coacuternea
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
51 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A1)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Afeccedilotildees do Ouvido e do
Labirinto - -
Surdez neurosensorial - - -
Zumbidos
Vasculopatias - - -
Hipotensatildeo
- - Taquicardia
Choque
Doenccedilas Respiratoacuterias
Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Asma -
Siacutendrome de dificuldade respiratoacuteria
aguda -
Infiltraccedilatildeo Pulmonar
Doenccedilas
Gastrointestinais - Naacuteuseas
Voacutemitos - Diarreia -
Dor abdominal
Doenccedilas dos Tecidos
Cutacircneos e Subcutacircneos - Urticaacuteria - - Eritema generalizado -
Doenccedilas
Musculosqueleacuteticas e
dos Tecidos Conjuntivos
Artralgia Atraso no
crescimento - - -
Espasmos musculares
Mialgia Doenccedilas oacutesseas
Doenccedilas Renais e
Urinaacuterias - - - - -
Insuficiecircncia renal aguda
Insuficiecircncia renal tubular
Creatinina seacuterica
aumentada
Perturbaccedilotildees Gerais e
Alteraccedilotildees no Local de
Administraccedilatildeo
Reaccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo (dor inchaccedilo infiltraccedilatildeo
eritema prurido escaras crostas)
Pirexia
Reaccedilotildees no Local da Injecccedilatildeo
(Vesiacuteculas Edema Sensaccedilatildeo de Queimadura)
- - -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
52 Mafalda Duque Carrasqueira
A2 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferriprona(43)
Muito Frequentes
(ge110) Frequentes (ge1100lt110)
Frequecircncia Desconhecida
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- Neutropeacutenia
- Agranulocitose
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio - - Reaccedilotildees de hipersensibilidade
Doenccedilas do Metabolismo e da Nutriccedilatildeo
- Aumento do apetite -
Doenccedilas do sistema nervoso - Cefaleia -
Doenccedilas Gastrointestinais
Naacuteuseas
Diarreia - Dores abdominais
Voacutemitos
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e Subcutacircneos
- - Erupccedilotildees cutacircneas
Urticaacuteria
Afeccedilotildees Musculosqueleacuteticas e dos Tecidos Conjuntivos
- Artralgia -
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias Cromatuacuteria - -
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo
- Fadiga -
Exames Complementares de Diagnoacutestico
- Aumento das enzimas hepaacuteticas -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
53 Mafalda Duque Carrasqueira
A3 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferasirox(50)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - -
Pancitopenia
Trombocitopenia
Anemia agravada
Neutropenia
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Reaccedilotildees de hipersensibilidade
(anafilaacuteticas e angioedema)
Doenccedilas do Metabolismo e da
Nutriccedilatildeo - - - - Acidose metaboacutelica
Perturbaccedilotildees do Foro Psiquiaacutetrico
- - Ansiedade
- - Perturbaccedilotildees do sono
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias Tonturas - -
Afeccedilotildees Oculares - - Cataratas
Nevrite oacutetica - Maculopatia
Afeccedilotildees do Ouvido e do Labirinto
- - Surdez - -
Doenccedilas Respiratoacuterias Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Dor lariacutengea - -
Doenccedilas Gastrointestinais
-
Diarreia Hemorragia gastrointestinal
Esofagite
Perfuraccedilatildeo gastrointestinal
Obstipaccedilatildeo
Voacutemitos Uacutelcera gaacutestrica
Naacuteuseas
Dor abdominal Uacutelcera duodenal
Pancreatite aguda Distensatildeo abdominal
Dispepsia Gastrite
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
54 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A3)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Afeccedilotildees Hepatobiliares
- Aumento das
transaminases
Hepatite - Insuficiecircncia hepaacutetica
Colelitiacutease
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e
Subcutacircneos -
Erupccedilatildeo cutacircnea
Alteraccedilotildees da pigmentaccedilatildeo
-
Siacutendroma de Stevens-Johnson
Hipersensibilidade vasculite
Urticaacuteria
Prurido
Eritema multiforme
Alopecia
Necroacutelise epideacutermica toacutexica (NET)
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias
Aumento da creatinina seacuterica
Proteinuacuteria
Doenccedilas tubular renal (Siacutendrome Fanconi
Adquirida) -
Insuficiecircncia renal aguda
Nefrite tubulo-intersticial
Glicosuacuteria Nefrolitiacutease
Necrose tubular renal
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local
de Administraccedilatildeo - -
Pirexia
- - Edema
Fadiga
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
6 Mafalda Duque Carrasqueira
Lista de siglas e abreviaturas
AIM Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado
AlO Aluminoxamina
ALT Alanina Aminotransferase
ATP Adenosina Trifosfato
CE Concentrado Eritrocitaacuterio
Dcytb Citocromo Redutase b Duodenal
DFO Desferroxamina
DFP Deferriprona
DFT Desferritiocina
DFX Deferasirox
DNA Aacutecido Desoxirribonucleico
DMT-1 Transportador de Metal Divalente 1
FDA Food and Drug Administration
FO Ferroxamina
FPN1 Ferroportina 1
HO-1 Heme oxidase 1
HO2 Radical hidroperoacutexilo
HPCIH 2-Piridinacarbaldeiacutedo isonicotinoil hidrazona
IM Intramuscular
INFARMED Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Sauacutede IP
IRE Elemento de Resposta ao Ferro
IRP Proteiacutena Reguladora de Ferro
IV Intravenoso
LPI Pool laacutebil de ferroPIH
mRNA Aacutecido ribonucleico mensageiro
NADH Dinucleoacutetido de nicotinamida e adenina
NADPH Fosfato de dinucleoacutetido de nicotinamida e adenina
NO Radical de oacutexido niacutetrico
NTBI Ferro natildeo ligado agrave transferrina
O22- Iatildeo peacuteroxido
O2- Radical superoacutexido
OH Radical hidroxilo
PIH Piridoxal Isonicotinil Hidrazona
RO Radical alcoxil
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
7 Mafalda Duque Carrasqueira
ROS Espeacutecies reativas de oxigeacutenio
SOD Superoacutexido dismutase
TFR1 Recetor da transferrina 1
UTR Untranslated regions
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
8 Mafalda Duque Carrasqueira
Iacutendice Geral
1 Introduccedilatildeo 11
2 Meacutetodos 12
3 Ferro no organismo 13
31 Importacircncia e Funccedilotildees do Ferro 13
32 Metabolismo do ferro 14
4 Intoxicaccedilotildees por ferro 19
41 Como acontecem 19
42 Consequecircncias das intoxicaccedilotildees por ferro 21
421 Formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de oxigeacutenio 21
422 Doenccedilas neurodegenerativas 23
5 Agentes quelantes 24
51 O que satildeo 24
52 Caracteriacutesticas de um agente quelante ideal 25
53 Mecanismo de accedilatildeo 25
54 Vantagens e desvantagens da terapecircutica de quelaccedilatildeo 27
6 Quelantes utilizados atualmente no tratamento de intoxicaccedilotildees por ferro 28
61 Desferroxamina 28
611 Mecanismo de accedilatildeo 29
612 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas 30
613 Indicaccedilotildees terapecircuticas 31
614 Posologia 31
615 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo 32
616 Efeitos indesejaacuteveis 33
62 Deferriprona (12-dimetil-3-hidroxi-4-piridinona) 34
621 Mecanismo de accedilatildeo 35
622 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas 35
623 Indicaccedilotildees terapecircuticas 36
624 Posologia 36
625 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo 37
626 Efeitos indesejaacuteveis 37
63 Deferasirox 38
631 Mecanismo de accedilatildeo 39
632 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas 40
633 Indicaccedilotildees terapecircuticas 40
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
9 Mafalda Duque Carrasqueira
634 Posologia 40
635 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo 41
636 Efeitos indesejaacuteveis 42
7 Agentes quelantes em estudo 43
8 Conclusatildeo 45
9 Bibliografia 46
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
10 Mafalda Duque Carrasqueira
Iacutendice de figuras
Figura 32-1 Absorccedilatildeo do ferro ao niacutevel do trato gastrointestinal atraveacutes do enteroacutecito
Adaptado da referecircncia (11) 16
Figura 32-2 Regulaccedilatildeo do balanccedilo de ferro pela hepcidina Adaptado da referecircncia (12)
17
Figura 51-1 Esquema generalizado dos vaacuterios tipos de ligandos M- Metal D- Aacutetomos
doadores Adaptado da referecircncia (27) 24
Figura 61-1 Estrutura quiacutemica da Desferroxamina (35) 28
Figura 61-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante hexadentado de ferro (37)
28
Figura 611-1 Estrutura do complexo Ferrioxamina (40) 29
Figura 62-1 Estrutura quiacutemica da Deferriprona (41) 34
Figura 62-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante bidentado de ferro (37) 34
Figura 621-1 Complexo formado entre a deferriprona e o ferro(III) (47) 35
Figura 63-1 Estrutura quimiacuteca do deferasirox (49) 38
Figura 63-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante tridentado de ferro (37) 38
Figura 631-1 Complexo formado pelo deferasirox e o ferro(III) (40) 39
Iacutendice de tabelas
Tabela 421-1 Siacutentese das reaccedilotildees que ocorrem na formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de
oxigeacutenio Adaptado das referecircncias (1824) 22
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
11 Mafalda Duque Carrasqueira
1 Introduccedilatildeo
O papel do ferro na sauacutede e na doenccedila eacute reconhecido desde a antiguidade de tal
forma que os povos egiacutepcios gregos e romanos o utilizavam para fins medicinais A
importacircncia deste metal foi somente confirmada no seacuteculo XVII quando se descobriu
que o ferro inorgacircnico era necessaacuterio para a siacutentese de hemoglobina(1)
Salvo algumas exceccedilotildees quase todas as ceacutelulas do corpo humano utilizam o ferro
como co-fator em processos bioquiacutemicos como a siacutentese de DNA o transporte de
oxigeacutenio e a produccedilatildeo de energia(2) Como tal dispomos de grandes quantidades de
ferro no organismo mas quando este estaacute presente em excesso torna-se toacutexico pelo
que a regulaccedilatildeo dos niacuteveis de ferro eacute um processo fundamental para evitar os danos
que advecircm da toxicidade deste metal(3)
Atualmente as intoxicaccedilotildees agudas e croacutenicas dos metais particularmente do
ferro podem ser tratadas com a administraccedilatildeo de agentes quelantes ainda que o
sucesso destas praacuteticas terapecircuticas dependam de inuacutemeros fatores(4) Na terapecircutica
de quelaccedilatildeo recorrem-se a faacutermacos que tecircm a capacidade de se ligar ao ferro em
excesso uma vez que ao se coordenarem com o ferro intra e extracelular promovem a
sua excreccedilatildeo e consequente diminuiccedilatildeo dos seus niacuteveis seacutericos Estes agentes
quelantes satildeo ligandos bidentados tridentados ou hexadentados que se vatildeo coordenar
ao ferro formando complexos com geometria octaeacutedrica(5)
A desferroxamina a deferriprona e o deferasirox satildeo os quelantes especiacuteficos
para o ferro atualmente aprovados e utilizados nas intoxicaccedilotildees por ferro Cada um tem
indicaccedilotildees cliacutenicas especiacuteficas vantagens e desvantagens e a sua escolha deve ter em
conta os niacuteveis de ferro e os sintomas do doente(6)
Assim a presente monografia iraacute abordar sumariamente a importacircncia do ferro no
corpo humano os mecanismos que levam agrave sua sobrecarga e consequecircncias inerentes
bem como os faacutermacos atualmente utilizados na praacutetica cliacutenica para o tratamento de
intoxicaccedilotildees por ferro e ainda uma perspetiva do futuro desta terapecircutica
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
12 Mafalda Duque Carrasqueira
2 Meacutetodos
Esta monografia foi realizada no acircmbito do Mestrado Integrado em Ciecircncias
Farmacecircuticas e dedica-se agrave revisatildeo de estudos e bibliografia publicada relativos aos
agentes quelantes utilizados no tratamento das intoxicaccedilotildees por ferro
Para a elaboraccedilatildeo da presente revisatildeo de conjunto procedeu-se agrave pesquisa de
informaccedilatildeo cientiacutefica a partir de fontes crediacuteveis nomeadamente siacutetios na internet e
artigos Recorreu-se a motores de busca como o Google e o Google Scholar e a bases
de dados cientiacuteficas online como PubMed ScienceDirect e ResearchGate sendo a
pesquisa realizada em inglecircs e para a qual foram utilizandos os termos ldquochelating agentrdquo
ldquoiron overloadrdquo ldquoiron metabolismrdquo ldquotherapeuticsrdquo ldquoDeferasiroxrdquo ldquoDeferipronerdquo e
ldquoDeferoxaminerdquo entre outros
Foi lido o abstract e em alguns casos o artigo integral para que fossem selecionados
os artigos mais relevantes para a temaacutetica sendo que tiveram prioridade as referecircncias
mais recentes para que a informaccedilatildeo fosse mais atualizada
Estatildeo incluiacutedas nesta revisatildeo 52 referecircncias com datas de publicaccedilatildeo entre 2002 e
2017 que foram organizadas recorrendo ao software Mendeley segundo a norma
bibliograacutefica de Vancouver
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
13 Mafalda Duque Carrasqueira
3 Ferro no organismo
31 Importacircncia e Funccedilotildees do Ferro
O ferro a par com outros micronutrientes como o cobre e o zinco eacute considerado
essencial para o crescimento e desenvolvimento normais dos organismos uma vez que
a sua importacircncia eacute transversal a todas as formas de vida(7)
Como tal o ferro estaacute envolvido em numerosos processos fisioloacutegicos sendo um
componente principal de proteiacutenas e enzimas implicadas no transporte de oxigeacutenio
produccedilatildeo de energia e siacutentese de DNA(8)
O ferro eacute fundamental para a constituiccedilatildeo do co-factor heme que integra variadas
proteiacutenas (hemoproteiacutenas) das quais se destacam as proteiacutenas natildeo enzimaacuteticas
envolvidas nos processos de armazenamento e transporte de oxigeacutenio nos vaacuterios
tecidos do corpo nomeadamente a hemoglobina e a mioglobina Quase 23 da
quantidade total de ferro do organismo pode entatildeo ser encontrada na hemoglobina dos
eritroacutecitos em circulaccedilatildeo Para aleacutem disso 25 estaacute armazenado sob forma a poder ser
utilizado a qualquer instante e outros 15 encontram-se no tecido muscular ligados agrave
mioglobina e ainda em enzimas envolvidas noutros processos fisioloacutegicos(1)
A funccedilatildeo primordial da hemoglobina consiste no transporte de oxigeacutenio que
adquire nos pulmotildees para o resto dos tecidos Por sua vez a mioglobina eacute responsaacutevel
pelo armazenamento do oxigeacutenio nos tecidos musculares o que eacute essencial para a
atividade fiacutesica a eles inerente(8)
A produccedilatildeo de ATP a niacutevel mitocondrial envolve o ferro uma vez que os
citocromos enzimas que tecircm um grupo heme na sua constituiccedilatildeo estatildeo envolvidas na
transferecircncia de eletrotildees que permitem a geraccedilatildeo dessa energia O ATP eacute fundamental
numa grande variedade de processos celulares nomeadamente no transporte ativo de
moleacuteculas contra o gradiente de concentraccedilatildeo(8)
A superfamiacutelia do citocromo P450 responsaacutevel pelo metabolismo de
xenobioacuteticos nomeadamente faacutermacos tem tambeacutem na sua constituiccedilatildeo um grupo
heme que funciona como co-factor Algumas isoformas desta famiacutelia de enzimas
desempenham igualmente funccedilotildees no metabolismo de aacutecidos gordos prostaglandinas
e esteroides(8)
Relativamente aos danos oxidativos provenientes da formaccedilatildeo de espeacutecies
reativas de oxigeacutenio (ROS) eacute de salientar o papel das catalases e peroxidases enzimas
que apresentam tambeacutem um grupo heme na sua constituiccedilatildeo Estas integram vaacuterios
processos cataliacuteticos e degradam o peroacutexido de hidrogeacutenio em aacutegua e oxigeacutenio
prevenindo assim os possiacuteveis danos provenientes dos ROS(8)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
14 Mafalda Duque Carrasqueira
O ferro eacute tambeacutem interveniente noutros processos nomeadamente na formaccedilatildeo
das hormonas tiroideias visto que a tiroide peroxidase catalisa a iodaccedilatildeo da
tireoglobulina sendo que se verifica uma estreita relaccedilatildeo entre o deacutefice de ferro e a
hipoproduccedilatildeo de hormonas tiroideias(8)
Para que ocorra siacutentese de desoxirribonucleoacutetidos e consequentemente a
replicaccedilatildeo de DNA estatildeo envolvidas outra famiacutelia de enzimas dependentes do ferro as
ribonucleoacutetido redutases que desempenham tambeacutem um papel na reparaccedilatildeo do
DNA(8)
Existem igualmente proteiacutenas em clusters Fe-S das quais fazem parte as DNA
polimerases e as DNA helicases tambeacutem envolvidas nos processos de replicaccedilatildeo e
reparaccedilatildeo do DNA(8)
Aleacutem das proteiacutenas associadas ao grupo heme existem proteiacutenas natildeo heacutemicas
que no entanto tecircm ferro na sua constituiccedilatildeo Destacam-se a NADH desidrogenase e
a succinato desidrogenase que desempenham funccedilotildees no ciclo de Krebs processo
metaboacutelico caracteriacutestico de organismos anaeroacutebios mas que no entanto ocorre
tambeacutem no organismo humano e garante a produccedilatildeo de energia em condiccedilotildees de
escassez de oxigeacutenio(8)
Eacute de salientar ainda a importacircncia do ferro em processos associados ao sistema
imunitaacuterio visto que os leucoacutecitos tecircm a capacidade de fagocitar bacteacuterias que satildeo
posteriormente expostas a ROS o que funciona como uma medida de proteccedilatildeo contra
agentes patogeacutenicos
O ferro estaacute tambeacutem relacionado com outros processos vitais ao organismo
humano tais como o crescimento e a reproduccedilatildeo(8)
32 Metabolismo do ferro
A dieta e a eritrofagocitose satildeo as fontes a partir das quais o organismo adquire
o ferro que pode ser heme ou natildeo heme sendo o ferro natildeo heme obtido de forma
exoacutegena exclusivamente a partir da alimentaccedilatildeo(9)
Existem duas vias de entrada no corpo humano Numa fase preacute natal o ferro
atravessa a placenta ligado agrave transferrina e o seu uptake placentaacuterio eacute mediado pelo
receptor 1 da transferrina (TFR1)(10) A sua acumulaccedilatildeo nas uacuteltimas semanas de
gravidez assegura as necessidades nos primeiros meses de vida Posteriormente o ferro
proveniente dos alimentos eacute absorvido pelos enteroacutecitos do jejuno e regiatildeo proximal do
iacuteleo(11)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
15 Mafalda Duque Carrasqueira
A passagem do ferro do luacutemen intestinal para a corrente sanguiacutenea pode ser
dividida em 3 fases 1) Captaccedilatildeo e internalizaccedilatildeo na membrana apical do enteroacutecito 2)
deslocamento intracelular e 3) transporte para o plasma(9)
A absorccedilatildeo do ferro natildeo-heme eacute mediado pelo transportador de metal divalente
1 (DMT-1) uma proteiacutena hidrofoacutebica envolvida no transporte de Fe2+ e outros iotildees
metaacutelicos divalentes como o Zn2+ o Cu2+ ou o Pb2+ A maioria do ferro proveniente dos
alimentos encontra-se na forma oxidada o que implica a existecircncia de um mecanismo
para a sua reduccedilatildeo a niacutevel da membrana intestinal Assim a citocromo b redutase
duodenal (Dcytb) eacute responsaacutevel pela conversatildeo de Fe3+ a Fe2+ para que seja possiacutevel a
accedilatildeo da DMT-1(12)
A absorccedilatildeo do ferro heme estaacute para jaacute menos esclarecida sendo evidente que
ocorre por mecanismos distintos do ferro natildeo heme(13)
O heme eacute absorvido como uma metaloporfirina intacta e estudos comparativos
com a vitamina B12 sugerem que a absorccedilatildeo do heme ocorre por processos de difusatildeo
facilitada sendo prevalente a teoria de que o ferro eacute absorvido por endocitose mediada
por recetores(14) No entanto e ateacute ao momento natildeo foram identificados recetores com
elevada especificidade para o heme nos enteroacutecitos Ainda que seja reconhecida como
transportadora do heme a heme carrier protein 1 demonstra ter baixa afinidade para o
mesmo No entanto esta apresenta uma maior afinidade para os folatos sendo
essencial agrave sua absorccedilatildeo(11)
Uma vez no enteroacutecito e relativamente ao deslocamento intracelular o percurso
do ferro depende da concentraccedilatildeo Caso as quantidades de ferro em circulaccedilatildeo sejam
suficientes o ferro permanece no enteroacutecito ligado agrave ferritina e natildeo passa para o plasma
devido agrave descamaccedilatildeo do epiteacutelio intestinal que acontece alguns dias depois(9) Pelo
contraacuterio se o ferro for necessaacuterio ao organismo atravessa a membrana basolateral
atraveacutes da ferroportina (FPN1) e entra na circulaccedilatildeo onde se liga agrave transferrina proteiacutena
transportadora do ferro(13)
A ferroportina desempenha um papel fundamental na passagem do ferro para o
plasma sendo a uacutenica proteiacutena conhecida atualmente nos mamiacuteferos Esta eacute
responsaacutevel pelo transporte do ferro dos enteroacutecitos para a circulaccedilatildeo e transporta o
ferro sob a forma ferrosa No entanto a transferrina soacute se liga ao ferro na forma feacuterrica
pelo que se pensa que existem ferroxidases responsaacuteveis por oxidar o ferro(II)
transportado pela FPN1 Nos enteroacutecitos estaacute entatildeo presente a hefaestina uma
ferroxidase homoacuteloga agrave ceruloplasmina que oxida o ferro(II) e a sua ausecircncia determina
a internalizaccedilatildeo e degradaccedilatildeo da FPN1 (Figura 32-1)(11)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
16 Mafalda Duque Carrasqueira
A absorccedilatildeo intestinal de ferro eacute controlada sobretudo por dois fatores a
quantidade total bem como o estado de oxidaccedilatildeo do ferro ingerido e as necessidades
de cada indiviacuteduo Assim quando existe deacutefice de ferro verifica-se absorccedilatildeo intestinal
de maiores quantidades o que natildeo acontece em pessoas que natildeo apresentem carecircncia
deste metal(3)
A manutenccedilatildeo da homeostase do ferro eacute assim conseguida de forma sisteacutemica
e intracelular por diferentes mecanismos O controlo sisteacutemico ocorre maioritariamente
pela hepcidina uma hormona peacuteptidica constituiacuteda por 25 aminoaacutecidos sintetizada
essencialmente pelo fiacutegado(11) A hepcidina circula no sangue e exerce a sua funccedilatildeo
reguladora ao ligar-se agrave FPN1 provocando a internalizaccedilatildeo e degradaccedilatildeo da mesma
que consequentemente leva a uma diminuiccedilatildeo da passagem de ferro para o plasma(11)
Ao ligar-se agrave FPN1 a hepcidina leva agrave fosforilaccedilatildeo de um dos domiacutenios citoplasmaacuteticos
com internalizaccedilatildeo da proteiacutena desfosforilaccedilatildeo ubiquitinaccedilatildeo e degradaccedilatildeo do
endossomalisossoma(13)
A expressatildeo de hepcidina eacute inversamente proporcional agrave concentraccedilatildeo de ferro
no sangue aumentando quando o ferro existente em circulaccedilatildeo eacute suficiente e
diminuindo quando eacute necessaacuteria uma absorccedilatildeo aumentada(13) Sabe-se tambeacutem que
os niacuteveis de hepcidina aumentam em situaccedilotildees de infeccedilatildeo e inflamaccedilatildeo e diminuem em
hipoacutexia e quando eacute necessaacuterio um aumento da eritropoiese (Figura 32-2)(11)
Figura 32-1 Absorccedilatildeo do ferro ao niacutevel do trato gastrointestinal atraveacutes do enteroacutecito Adaptado da referecircncia (11)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
17 Mafalda Duque Carrasqueira
Figura 32-2 Regulaccedilatildeo do balanccedilo de ferro pela hepcidina Adaptado da referecircncia (12)
A regulaccedilatildeo local ocorre a niacutevel dos enteroacutecitos e o sistema iron responsive
element (IRE)iron regulatory protein (IRP) eacute o principal interveniente neste processo
afectando a regulaccedilatildeo poacutes-transcripcional de proteiacutenas envolvidas no metabolismo do
ferro(11)
A expressatildeo da transferrina e da ferritina eacute regulada poacutes transcripcionalmente
atraveacutes da ligaccedilatildeo da IRP1 ou IRP2 (iron regulatory proteins) aos IREs (iron response
elements) nas regiotildees UTRs dos respetivos mRNAs(2)
De forma sucinta nas ceacutelulas onde o ferro eacute necessaacuterio as IRPs ligam-se aos
IREs e esta interaccedilatildeo estabiliza o mRNA da transferrina e bloqueia a traduccedilatildeo do mRNA
da ferritina Consequentemente os niacuteveis elevados de transferrina estimulam a obtenccedilatildeo
de ferro do plasma Por sua vez em ceacutelulas com quantidades elevadas de ferro tanto a
IRP1 e a IRP2 ficam indisponiacuteveis para se ligarem ao IRE permitindo a degradaccedilatildeo da
transferrina e a traduccedilatildeo da ferritina Assim o complexo IRE-IRP diminui a absorccedilatildeo de
ferro e estimula o seu armazenamento na ferritina(2)
Nem todo o ferro eacute obtido pela dieta que apenas fornece cerca de 1-2 mg diaacuterios
e tal como referido anteriormente grande parte do ferro utilizado proveacutem da reciclagem
de hemaacutecias atraveacutes da eritrofagocitose dos gloacutebulos vermelhos senescentes(12) Em
meacutedia os eritroacutecitos tecircm um tempo de vida de 120 dias apoacutes o qual sofrem alteraccedilotildees
fisioloacutegicas tais como diminuiccedilatildeo da atividade metaboacutelica e alteraccedilotildees de tamanho e
forma que satildeo reconhecidas pelos macroacutefagos do baccedilo e fiacutegado que iniciam o processo
de eritrofagocitose(1516) Os macroacutefagos reconhecem os gloacutebulos vermelhos
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
18 Mafalda Duque Carrasqueira
senescentes pelos marcadores que apresentam e apoacutes o reconhecimento e ligaccedilatildeo
estes satildeo fagocitados e hemolisados e os seus componentes entre eles o ferro satildeo
reutilizados(16)
O eritroacutecito eacute entatildeo exposto a espeacutecies reativas de oxigeacutenio e a enzimas
hidroliacuteticas no vacuacuteolo fagociacutetico com libertaccedilatildeo da hemoglobina e consequentemente
do heme para o fluido vacuolar A enzima induzida pelo heme a heme oxigenase 1 (HO-
1) utiliza o oxigeacutenio molecular e o NADPH para clivar o heme em ferro monoacutexido de
carbono e biliverdina O ferro proveniente desta reciclagem de hemaacutecias sai dos
macroacutefagos por mecanismos semelhantes aos que se verificam na absorccedilatildeo intestinal
com a intervenccedilatildeo da ferroportina e uma oxidase neste caso a ceruloplasmina A
transferrina volta entatildeo a exercer as suas funccedilotildees de transporte sendo a maioria do
ferro destinado agrave eritropoiese(17)
Atendendo agrave complexidade do percurso normal do ferro no corpo e ao facto de
o ser humano natildeo ter um sistema que regule a sua excreccedilatildeo torna-se imprescindiacutevel
que o organismo tenha capacidade de controlar os niacuteveis de ferro A homeostase deste
micronutriente depende por isso da regulaccedilatildeo da absorccedilatildeo do ferro da dieta ao niacutevel
intestinal por forma a que natildeo se verifique sobrecarga ou deacutefice das reservas de ferro(3)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
19 Mafalda Duque Carrasqueira
4 Intoxicaccedilotildees por ferro
41 Como acontecem
Tal como foi referido anteriormente o ferro eacute um elemento essencial agrave vida A
grande maioria das ceacutelulas utiliza o ferro como cofator para processos bioquiacutemicos
como o transporte de oxigeacutenio o metabolismo energeacutetico e a siacutentese de DNA(2) Ainda
que fundamental quando se verifica uma sobrecarga de ferro o mesmo natildeo eacute eliminado
devido agrave ausecircncia de mecanismos de excreccedilatildeo tornando-se toacutexico por favorecer a
formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de oxigeacutenio que originam danos celulares(1819)
Os sintomas da sobrecarga de ferro incluem lesotildees gastrointestinais devido ao
efeito corrosivo dos sais de ferro acidose metaboacutelica coagulopatias hipotensatildeo e
falecircncia multiorgacircnica(20)
A sobrecarga ocorre pela acumulaccedilatildeo excessiva de ferro nos oacutergatildeos
particularmente no coraccedilatildeo e no fiacutegado sendo que a formaccedilatildeo de ROS provoca a longo
prazo danos tecidulares e falecircncia orgacircnica As siacutendromes relacionadas com o excesso
de ferro podem advir de defeitos geneacuteticos relacionados com a ausecircncia de regulaccedilatildeo
intestinal da absorccedilatildeo nomeadamente na hemocromatose hereditaacuteria Outra causa
possiacutevel mas menos frequente satildeo as siacutendromes secundaacuterias que ocorrem devido a
transfusotildees sanguiacuteneas sucessivas ou ao excesso de aporte na dieta(21)
A hemocromatose hereditaacuteria eacute uma doenccedila geneacutetica caracterizada pela
deficiecircncia total ou parcial de hepcidina e estima-se que afete uma em cada duzentas
pessoas Eacute uma doenccedila autossoacutemica recessiva provocada primariamente por uma
mutaccedilatildeo no gene HFE que leva a uma hiperabsorccedilatildeo a niacutevel intestinal do ferro
proveniente da dieta Atualmente estatildeo jaacute identificados outros genes intervenientes na
regulaccedilatildeo dos niacuteveis de ferro o que demonstra a complexidade da regulaccedilatildeo da
hepcidina levada a cabo por um conjunto de proteiacutenas A absorccedilatildeo em demasia de ferro
nos enteroacutecitos leva posteriormente agrave passagem de quantidades excessivas para o
plasma e consequentemente agrave saturaccedilatildeo da transferrina Assim as quantidades de ferro
natildeo ligado agrave transferrina aumentam no sangue e atraveacutes de transportadores alternativos
acumulam-se noutros tecidos nomeadamente em hepatoacutecitos e mioacutecitos cardiacuteacos
Como consequecircncia desta desregulaccedilatildeo da homeostase do ferro a produccedilatildeo de
espeacutecies reativas de oxigeacutenio aumenta levando a danos celulares proporcionais agrave
gravidade da deficiecircncia em hepcidina que progressivamente causam danos no fiacutegado
coraccedilatildeo e glacircndulas endoacutecrinas que satildeo potencializados por fatores geneacuteticos e
ambientais A hemocromatose hereditaacuteria estaacute classificada em cinco tipos sendo o mais
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
20 Mafalda Duque Carrasqueira
comum o tipo I (ou claacutessico) causado por mutaccedilotildees no gene HFE que preserva
parcialmente a siacutentese de hepcidina(1522)
A hemocromatose secundaacuteria eacute um conceito vasto que abrange todos os casos
de sobrecarga de ferro que natildeo sejam diretamente relacionados com um distuacuterbio
primaacuterio e hereditaacuterio do metabolismo de ferro(23)
Satildeo vaacuterias as patologias que conduzem ao excesso de ferro no organismo
relacionadas com a eritropoiese ineficaz doenccedilas hepaacuteticas croacutenicas e administraccedilatildeo
parenteacuterica ou ingestatildeo de quantidades excessivas de ferro(24)
A talasseacutemia e as siacutendromes mielosdisplaacutesicas satildeo patologias relacionadas com
a ineficaacutecia da eritropoiese pelo que o seu tratamento implica o recurso a transfusotildees
sanguiacuteneas sucessivas A talasseacutemia eacute a doenccedila mais relevante quando se fala de
hemocromatose secundaacuteria uma vez que doentes homozigoacuteticos que natildeo satildeo
submetidos a terapecircutica de quelaccedilatildeo intensiva morrem na terceira deacutecada de vida
devido a falecircncia cardiacuteaca por deposiccedilatildeo de ferro no miocaacuterdio(23)
As talasseacutemias satildeo um grupo de doenccedilas hereditaacuterias nas quais a produccedilatildeo de
uma ou mais cadeias de globina estaacute diminuiacuteda ou eacute inexistente(25) As formas major
da doenccedila dividem-se em α-talasseacutemia e β-talasseacutemia dependendo se o defeito ocorre
na produccedilatildeo de α ou β globina respetivamente(24)
A β-talasseacutemia eacute caracterizada por uma anemia hemoliacutetica croacutenica uma vez que
a produccedilatildeo de β-globina estaacute ausente Como tal os doentes sofrem de anemia severa
e necessitam de transfusotildees sucessivas de eritroacutecitos para que os niacuteveis de
hemoglobina possam aumentar Atualmente sabe-se tambeacutem que os doentes
talasseacutemicos absorvem entre 3 a 4 vezes mais ferro a niacutevel intestinal numa tentativa de
compensar as deficiecircncias a niacutevel da eritropoiese Este processo eacute regulado pela
downregulation da hepcidina e upregulation da ferroportina Se para aleacutem disto se
considerar que cada transfusatildeo necessaacuteria agrave sobrevivecircncia destes doentes implica um
aporte extra de ferro entre 200 a 250 mg e for tido em conta a ausecircncia de mecanismos
de excreccedilatildeo de ferro torna-se evidente a existecircncia de hemocromatose secundaacuteria
nestes doentes(2425)
As siacutendromes mielodisplaacutesicas satildeo doenccedilas relacionadas com ceacutelulas clonais
hematopoieacuteticas que apresentam citopeacutenias displasia celular e uma predisposiccedilatildeo ao
desenvolvimento de leucemias Uma vez que as ceacutelulas hematopoieacuteticas satildeo
insuficientes e anormais o tratamento consiste na administraccedilatildeo de fatores de
crescimento hematopoieacuteticos e transfusotildees sanguiacuteneas regulares Estes doentes
desenvolvem hemocromatoses secundaacuterias associadas a transfusotildees e como tal
necessitam de fazer terapecircuticas de quelaccedilatildeo para a remoccedilatildeo do excesso de ferro do
organismo(26)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
21 Mafalda Duque Carrasqueira
Aleacutem das patologias jaacute referidas agraves quais se associa a hemocromatose
secundaacuteria existem outras nas quais haacute sobrecarga de ferro Relativamente agraves
patologias congeacutenitas destacam-se outros tipos de talasseacutemias como a anemia
falciforme deficiecircncias em piruvato cinase anemia deseritropoieacutetica congeacutenita
esferocitose hereditaacuteria e anemia sideroblaacutestica relacionada com o cromossoma X
Outras doenccedilas adquiridas que podem levar agrave acumulaccedilatildeo de ferro resultante de
transfusotildees satildeo a anemia sideroblaacutestica idiopaacutetica e a osteomielofibrose(23)
42 Consequecircncias das intoxicaccedilotildees por ferro
A sobrecarga de ferro estaacute associada a vaacuterias patologias nomeadamente
hepaacuteticas e cardiacuteacas como jaacute foi referido e para aleacutem dessas cancro doenccedilas
neurodegenerativas e distuacuterbios imunitaacuterios(27)
A sobrecarga de ferro pode tambeacutem trazer outras consequecircncias como
artropatia hiperpigmentaccedilatildeo e hipertensatildeo pulmonar(28)
421 Formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de oxigeacutenio
Quando existem quantidades excessivas de ferro em circulaccedilatildeo a transferrina
fica saturada e comeccedila a surgir no sangue ferro natildeo ligado a proteiacutenas que fica
disponiacutevel para participar em reaccedilotildees redox com aumento da produccedilatildeo de espeacutecies
reativas de oxigeacutenio (ROS)(7)
As espeacutecies reativas de oxigeacutenio comuns satildeo os radicais superoacutexido (O2-)
hidroxilo (OH) alcoxil (RO) oacutexido niacutetrico (NO) e hidroperoacutexilo (HO2) Sucintamente
quando um eletratildeo eacute adicionado agrave moleacutecula de O2 eacute produzido um radical superoacutexido
que com a adiccedilatildeo de um segundo eletratildeo gera o iatildeo peroacutexido (O22-) A pH fisioloacutegico de
74 este iatildeo liga-se a dois prototildees originado uma moleacutecula de peroacutexido de hidrogeacutenio
(H2O2) Aleacutem de poder ser formado por fissatildeo hemoliacutetica o radical hidroxilo pode ser
produzido atraveacutes da reacccedilatildeo de Fenton Na reaccedilatildeo de Fenton o Fe2+ reage com o H2O2
dando origem ao Fe3+ e ao aniatildeo e ao radical hidroxilo Por sua vez o Fe3+ pode ser
reduzido pelo O2- reaccedilatildeo pela qual se obteacutem o ferro reduzido Fe2+ e a moleacutecula de
oxigeacutenio Estas reaccedilotildees resultam na formaccedilatildeo da reaccedilatildeo de Haber-Weiss na qual o
peroacutexido de hidrogeacutenio e o superoacutexido reagem na presenccedila de quantidades cataliacuteticas
de ferro e da qual se obteacutem a moleacutecula de oxigeacutenio e o radical e aniatildeo hidroxilo (Tabela
421-1)(18)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
22 Mafalda Duque Carrasqueira
Formaccedilatildeo do radical superoacutexido (O2-) O2 + eminusrarr O2
bullminus
Formaccedilatildeo do iatildeo peroacutexido (O22-) O2
bullminus + eminusrarr O22-
Formaccedilatildeo de H2O2 O22- + 2H+rarr H2O2
Reaccedilatildeo de Fenton Fe2+ + H2O2 rarr Fe3+ + OHminus + OHbull
Formaccedilatildeo do Fe2+ Fe3+ +O2bullminusrarr Fe2+ + O2
Reaccedilatildeo de Haber-Weiss O2
bullminus + H2O2 119891119890119903119903119900rarr O2 + OHminus + OHbull
Tabela 421-1 Siacutentese das reaccedilotildees que ocorrem na formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de oxigeacutenio Adaptado das referecircncias (1824)
Apesar de existir sempre uma produccedilatildeo celular basal de ROS devido agraves funccedilotildees
metaboacutelicas mitocondriais e de outros organelos quando se verificam concentraccedilotildees
demasiado elevadas de ferro no sangue ocorre um aumento da formaccedilatildeo de espeacutecies
reativas de oxigeacutenio pelas reaccedilotildees acima referidas(15) Em indiviacuteduos sem sobrecarga
de ferro a formaccedilatildeo de ROS eacute limitada por mecanismos antioxidantes atraveacutes de
enzimas como a SOD e a catalase(7) Quando existe demasiado ferro a produccedilatildeo de
ROS excede a capacidade de defesa antioxidante e uma vez formadas as espeacutecies
reativas de oxigeacutenio causam lesotildees celulares como a oxidaccedilatildeo de accediluacutecares liacutepidos e
proteiacutenas e danos a niacutevel do DNA(719)
O oacutergatildeo mais suscetiacutevel agraves intoxicaccedilotildees por ferro eacute o fiacutegado com a ocorrecircncia
de fibrose cirrose e carcinoma hepatocelular Sabe-se que elevadas concentraccedilotildees de
ferro aumentam a morte de hepatoacutecitos e ativam as ceacutelulas de Kupffer e as ceacutelulas
estreladas Nas ceacutelulas de Kupffer os ROS ativam uma cascata inflamatoacuteria que pode
levar a resistecircncia hepaacutetica agrave insulina levando agrave hipergliceacutemia em doentes com diabetes
tipo II(15)
Doentes sujeitos a transfusotildees sanguiacuteneas croacutenicas como no caso da β-
talasseacutemia sofrem complicaccedilotildees cardiacuteacas associadas ao tratamento A deposiccedilatildeo
progressiva de ferro no miocaacuterdio leva a hemossiderose cardiacuteaca e sem tratamento com
quelantes desenvolve-se cardiomiopatia associada ao excesso de ferro Estes doentes
podem desenvolver pericardite arritmias ventriculares e supraventriculares e falecircncia
cardiacuteaca(29)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
23 Mafalda Duque Carrasqueira
422 Doenccedilas neurodegenerativas
O ferro eacute essencial ao normal funcionamento do ceacuterebro sendo interveniente no
desenvolvimento neuronal do embriatildeo no desenvolvimento da mielina na siacutentese e
metabolismo de neurotransmissores e na fosforilaccedilatildeo oxidativa e produccedilatildeo de ATP(30)
As doenccedilas neurodegenerativas satildeo definidas como um conjunto de patologias
que tecircm caracteriacutesticas e padrotildees moleculares semelhantes e satildeo caracterizadas pela
acumulaccedilatildeo anormal de proteiacutenas e degeneraccedilatildeo neuronal(31)
Atualmente vistas como um problema mundial de sauacutede as doenccedilas
neurodegenerativas mais comuns satildeo as doenccedilas de Alzheimer Parkinson e
Huntington e a esclerose lateral amiotroacutefica Estas doenccedilas tecircm assim em comum
reaccedilotildees de oxidaccedilatildeo de metais atraveacutes da reaccedilatildeo de Fenton o que leva agrave progressatildeo
neurodegenerativa(32)
O mecanismo de penetraccedilatildeo do ferro no ceacuterebro atraveacutes da barreira
hematoencefaacutelica natildeo estaacute claramente definido mas apoacutes a passagem o ferro liga-se agrave
transferrina produzida pelos oligodendroacutecitos e ceacutelulas epiteliais do plexo coroide que
ficam saturadas Assim quando presente em excesso o ferro liga-se a outras moleacuteculas
como o citrato ou o aacutecido ascoacuterbico(30)
Atualmente eacute clara a relaccedilatildeo entre as doenccedilas neurodegenerativas e a
associaccedilatildeo de agregados de proteiacutenas na qual o ferro eacute um dos metais envolvidos
existindo uma associaccedilatildeo entre a agregaccedilatildeo proteica e os danos oxidativos Sabe-se
tambeacutem que ocorre envolvimento de fatores geneacuteticos visto que se verificam mutaccedilotildees
a niacutevel dos genes que codificam as proteiacutenas de agregaccedilatildeo como o peacuteptido β-amiloacuteide
e a α-sinonucleina diretamente intervenientes nas doenccedilas de Alzheimer e Parkinson
respetivamente(33)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
24 Mafalda Duque Carrasqueira
5 Agentes quelantes
51 O que satildeo
Com o passar dos anos tecircm-se tornado mais evidente os efeitos nefastos da
sobrecarga de ferro pelo que a utilizaccedilatildeo de quelantes tem vindo a aumentar na praacutetica
cliacutenica A necessidade deste tipo de terapecircuticas potenciou a investigaccedilatildeo e o
desenvolvimento de novas alternativas terapecircuticas na tentativa de encontrar um agente
quelante ideal que para jaacute permanece por identificar(18)
Em doentes com beta talasseacutemia major existem evidecircncias de que o iniacutecio de
terapecircuticas quelantes eacute determinante para a sua sobrevivecircncia(6)
Agentes quelantes satildeo compostos orgacircnicos ou inorgacircnicos com capacidade de
se ligarem a iotildees metaacutelicos formando complexos em forma de anel a que chamamos
quelatos Os agentes quelantes integram na sua estrutura aacutetomos doadores que formam
duas ligaccedilotildees covalentes uma ligaccedilatildeo covalente e uma coordenada ou duas ligaccedilotildees
coordenadas no caso dos ligandos bidentados Os aacutetomos de enxofre azoto e oxigeacutenio
funcionam como ligandos quando integram grupos quiacutemicos como -SH -S-S -NH2
=NH -OH entre outros Os ligandos bidentados ou polidentados formam estruturas em
anel que incluem o iatildeo metaacutelico e dois atoacutemos doadores(27)
Figura 51-1 Esquema generalizado dos vaacuterios tipos de ligandos M- Metal D- Aacutetomos doadores Adaptado da referecircncia (27)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
25 Mafalda Duque Carrasqueira
52 Caracteriacutesticas de um agente quelante ideal
As investigaccedilotildees desenvolvidas em torno dos quelantes de ferro tecircm como
objetivo encontrar um quelante com propriedades terapecircuticas que apresente
caracteriacutesticas ideais Como tal tanto o agente quelante como os seus complexos
devem ter um perfil toxicoloacutegico favoraacutevel e apresentar uma estabilidade superior
relativamente aos ligandos endoacutegenos O quelante deve tambeacutem ser seletivo para o
metal a quelatar neste caso o ferro e o potencial redox dos complexos deve ser
adequado(19) A eficaacutecia dos quelantes de ferro utilizados atualmente estaacute limitada pelo
facto de se converterem em metabolitos de glucoronidato tal como acontece com o a
desferroxamina (DFO) e a deferriprona (DFP) que por serem convertidos nestes
metabolitos tecircm a sua eficaacutecia quelante reduzida em menos de 10(31) Os quelantes
ideais natildeo se podem transformar em metabolitos inativos e devem possuir boa
absorccedilatildeo intestinal e biodisponibilidade para atingir os tecidos alvo A troca do ferro
proveniente dos ligandos endoacutegenos para os quelantes deve ser raacutepida e os complexos
formados devem ser facilmente excretaacuteveis sendo que a sua administraccedilatildeo natildeo deve
interferir com a homeostase de outros metais(19) O quelante deve tambeacutem ser soluacutevel
em aacutegua atravessar as membranas celulares competir com os ligandos endoacutegenos e
apresentar a mesma distribuiccedilatildeo que o metal alvo da quelaccedilatildeo(27) Eacute importante que o
quelante seja metabolizado lentamente para que a sua eficaacutecia seja maior e deve
possibilitar uma administraccedilatildeo oral por ser a forma mais barata e coacutemoda para o
doente(18)
53 Mecanismo de accedilatildeo
A terapecircutica de quelaccedilatildeo de ferro eacute utilizada para reduzir a acumulaccedilatildeo deste
metal no organismo numa tentativa de evitar a sua deposiccedilatildeo em oacutergatildeos vitais
nomeadamente o fiacutegado e o coraccedilatildeo(6)
Os quelantes de ferro podem atuar de vaacuterias formas nas pool de ferro consoante
exerccedilam a sua funccedilatildeo diretamente no plasma ou tenham de entrar nas ceacutelulas
Relativamente agrave intervenccedilatildeo no plasma o quelante pode atuar no ferro seacuterico ligado agrave
transferrina ou no ferro natildeo ligado agrave transferrina (NTBI) Quelantes que exercem o seu
efeito por penetraccedilatildeo celular tecircm mecanismos de accedilatildeo com maior complexidade visto
ser necessaacuterio que o complexo formado seja transportado para fora da ceacutelula para ser
excretado Este mecanismo verifica-se quando o quelante atua em situaccedilotildees em que a
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
26 Mafalda Duque Carrasqueira
transferrina estaacute saturada e o ferro em excesso estaacute armazenado na ferritina e na
hemossiderina e quando atua na pool laacutebil de ferro (LPI)(18)
Os quelantes podem ser desenvolvidos para exercerem a sua accedilatildeo sobre a
forma ferrosa Fe(II) ou feacuterrica Fe(III) No entanto e tendo em consideraccedilatildeo a existecircncia
de outros metais divalentes essenciais como o Cu2+ ou o Zn2+ torna-se difiacutecil o
desenvolvimento de agentes quelantes para os catiotildees divalentes Ainda que existam
outros catiotildees trivalentes para aleacutem do Fe3+ tais como o Al3+ e o Ga3+ estes natildeo
desempenham funccedilotildees essenciais ao organismo tornando assim o Fe(III) o melhor alvo
para a terapecircutica de quelaccedilatildeo(18)
A classificaccedilatildeo dos ligandos em termos estruturais eacute definida de acordo com o
nuacutemero de aacutetomos doadores que cada moleacutecula possui para a formaccedilatildeo de ligaccedilotildees O
numero de aneacuteis do complexo estaacute diretamente relacionado com a estabilidade do
mesmo visto que quanto mais aneacuteis o complexo tiver mais estaacutevel seraacute(18)
A eficaacutecia da quelaccedilatildeo depende das caracteriacutesticas quiacutemicas e bioloacutegicas do
metal quelante e organismo(19) Para definirmos a eficaacutecia de um quelante recorremos
ao pFe definido como o logaritmo negativo da concentraccedilatildeo de Fe(III) em soluccedilatildeo Este
paracircmetro eacute calculado a pH fisioloacutegico de 74 quando as concentraccedilotildees de ligando e
ferro satildeo 10-5 M e 10-6 M respetivamente(18)
Existem trecircs fatores determinantes para a difusatildeo de substacircncias atraveacutes das
membranas bioloacutegicas peso molecular lipofilia e carga Lipinski estabeleceu as
condicionantes que definem uma boa absorccedilatildeo sendo elas peso molecular inferior a 500
Dalton log P inferior a 5 e tanto os aacutetomos doadores como aceitadores de hidrogeacutenio
presentes na moleacutecula devem ser inferiores a 10(19)
Os ligandos hexadentados como a DFO mimetizam a accedilatildeo dos sideroacuteforos
naturais e tecircm valores de pFe elevados A pH neutro formam complexos com relaccedilatildeo
estequiomeacutetrica de 11 nos quais o ferro fica hexacoordenado Estes apresentam alta
afinidade e seletividade para o Fe(III) sendo que a principal limitaccedilatildeo eacute o facto de terem
um peso molecular demasiado elevado para possibilitar uma administraccedilatildeo por via oral
Relativamente agrave quelaccedilatildeo do ferro os ligandos tridentados e bidentados assumem um
papel mais relevante por terem pesos moleculares mais baixos e por permitirem a
saturaccedilatildeo das esferas de coordenaccedilatildeo(18)
Para a administraccedilatildeo de quelantes de ferro devem ser asseguradas certas
condiccedilotildees como a eficaacutecia a toxicidade o custo e o meacutetodo de administraccedilatildeo de modo
a assegurar uma maior adesatildeo por parte dos doentes Para a introduccedilatildeo de um novo
faacutermaco quelante no mercado eacute necessaacuterio que este satisfaccedila as exigecircncias dos
ensaios cliacutenicos de fase I e II a que eacute submetido e nos quais se assegura que o faacutermaco
tem atividade e natildeo demonstra propriedades toacutexicas O novo quelante deve natildeo se
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
27 Mafalda Duque Carrasqueira
revelar inferior agraves alternativas terapecircuticas existentes no mercado (ensaio cliacutenico de
Fase III)(34)
54 Vantagens e desvantagens da terapecircutica de quelaccedilatildeo
Como jaacute foi referido a terapecircutica de quelaccedilatildeo eacute essencial para doentes com
hemocromatose hereditaacuteria β-talasseacutemia e outras patologias em que se verifique uma
sobrecarga de ferro(27)
A terapecircutica de quelaccedilatildeo apresenta bastantes benefiacutecios por ser eficaz no caso
de intoxicaccedilotildees agudas por metais e por formar complexos natildeo toacutexicos Para aleacutem disso
tem a capacidade de remover os metais dos tecidos moles e atualmente existem
disponiacuteveis formas farmacecircuticas orais(27)
No entanto ainda apresenta muitas desvantagens associadas como a
redistribuiccedilatildeo do metal a quelatar e a interferecircncia com outros metais essenciais que
natildeo estatildeo presentes em excesso Existem quelantes que natildeo conseguem remover o
metal a niacutevel intracelular e para aleacutem disso estes faacutermacos ainda tecircm muitos efeitos
indesejaacuteveis associados Entre os efeitos secundaacuterios mais comuns da terapecircutica de
quelaccedilatildeo estatildeo a hepatotoxicidade e nefrotoxicidade naacuteuseas cefaleias e aumento da
pressatildeo arterial(27)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
28 Mafalda Duque Carrasqueira
6 Quelantes utilizados atualmente no tratamento de
intoxicaccedilotildees por ferro
61 Desferroxamina
A desferroxamina (DFO) eacute um sideroacuteforo tris-hidroxamato bacteriano que
durante as uacuteltimas deacutecadas foi o uacutenico quelante de ferro disponiacutevel para o tratamento
de sobrecarga de ferro (Figura 61-1)(7)
(35)
Eacute um agente promotor de crescimento secretado pelo Streptomyces pilosus que
apresenta uma elevada seletividade para o Fe(III) contrariamente a outros iotildees
metaacutelicos presentes nos fluiacutedos bioloacutegicos tais como zinco(II) caacutelcio(II) e magneacutesio(II)
(Figura 61-2)(36) Ainda que com muitas limitaccedilotildees a DFO mudou drasticamente a
esperanccedila meacutedia de vida e a qualidade da mesma nos doentes submetidos agrave
terapecircutica(19) Eacute um quelante hexadentado que forma complexos de elevada
estabilidade com o Fe(III)(34)
Figura 61-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante hexadentado de ferro (37)
Figura 61-1 Estrutura quiacutemica da Desferroxamina (35)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
29 Mafalda Duque Carrasqueira
A DFO foi desenvolvida e patenteada pela Ciba-Geigy no iniacutecio dos anos 60 com
indicaccedilatildeo terapecircutica para o tratamento de sobredosagem de ferro e durante muitos
anos foi considerada o gold standart da terapecircutica de quelaccedilatildeo do ferro(34)
O Desferal designaccedilatildeo comercial da desferroxamina obteve a primeira AIM em
Portugal em 1964 e a aprovaccedilatildeo pela FDA em 1968(3438)
O faacutermaco existe sobre a forma de poacute para soluccedilatildeo injetaacutevel e apresenta-se
como um liofilizado branco(38) Eacute soluacutevel em aacutegua e ligeiramente soluacutevel em metanol
apresentando um peso molecular de 65679 Da o que faz com que a administraccedilatildeo por
via oral natildeo seja possiacutevel(39)
611 Mecanismo de accedilatildeo
A DFO eacute um quelante hexadentado e forma complexos com uma estequiometria
de 11 com o iatildeo Fe3+ ou com o iatildeo Al3+ Este quelante protege completamente a
superfiacutecie do Fe(III) com a formaccedilatildeo do complexo evitando assim as reaccedilotildees
radicalares catalizadas por este iatildeo (Figura 611-1)(46)
Figura 611-1 Estrutura do complexo Ferrioxamina (40)
A afinidade da desferroxamina para os iotildees divalentes nomeadamente Fe2+
Cu2+ Zn2+ e Ca2+ eacute menor quando comparada com os iotildees trivalentes(38) A DFO tem
a capacidade de reter o ferro livre plasmaacutetico ou celular com formaccedilatildeo do complexo
ferrioxamina (FO) A quelaccedilatildeo do ferro(III) pela desferroxamina ocorre por vaacuterios
mecanismos O ferro proveniente da eritrofagocitose eacute libertado pelo retiacuteculo
endoplasmaacutetico dos macroacutefagos e precipita na presenccedila da DFO sendo rapidamente
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
30 Mafalda Duque Carrasqueira
excretado na urina A DFO que natildeo se coordene ao ferro eacute internalizada pelas ceacutelulas
do parecircnquima hepaacutetico ligando-se ao ferro hepaacutetico em excesso que eacute posteriormente
excretado na biacutelis(6) Apesar da moleacutecula de DFO ter peso molecular elevado e ser
bastante hidrofiacutelica entra no fiacutegado atraveacutes de transporte facilitado(36) No coraccedilatildeo a
DFO tem uma accedilatildeo mais direta visto que absorve diretamente o ferro acumulado nas
ceacutelulas musculares cardiacuteacas(6)
A DFO consegue formar complexos com o ferro da ferritina e hemossiderina mas
natildeo com o da transferrina No entanto natildeo tem capacidade para se coordenar com o
ferro presente nos citocromos e na hemoglobina Para aleacutem disso a DFO natildeo interfere
na excreccedilatildeo de eletroacutelitos nem de outros iotildees metaacutelicos vestigiais(39)
Caso seja utilizada para quelatar o Al3+ o complexo formado designa-se por
aluminoxamina (AlO)(38)
612 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
Em indiviacuteduos saudaacuteveis a DFO eacute fracamente absorvida no trato gastrointestinal
mas apoacutes administraccedilatildeo intramuscular em boacutelus ou perfusatildeo subcutacircnea eacute rapidamente
absorvida A biodisponibilidade absoluta eacute inferior a 2 quando se administra oralmente
um grama de DFO Em doentes que faccedilam diaacutelise peritoneal o quelante eacute colocado na
soluccedilatildeo de diaacutelise para permitir a sua absorccedilatildeo(3839)
Relativamente agrave distribuiccedilatildeo sabe-se que ao ser administrada via IM numa
concentraccedilatildeo de 10 mgkg se obteacutem apoacutes 30 minutos uma concentraccedilatildeo plasmaacutetica de
87 μgmL sendo que apoacutes uma hora esse valor descresce para 23 μgmL Caso a
administraccedilatildeo seja feita em perfusatildeo IV de 29 mgkg com duraccedilatildeo de 2 horas a
concentraccedilatildeo meacutedia atingida no estado de equiliacutebrio eacute de 19 μgmL A distribuiccedilatildeo eacute
muito raacutepida com uma semi-vida de distribuiccedilatildeo meacutedia de 04h A ligaccedilatildeo in vitro do
faacutermaco agraves proteiacutenas eacute inferior a 10(3839)
A DFO eacute metabolizada por reaccedilotildees de transaminaccedilatildeo oxidaccedilatildeo β-oxidaccedilatildeo
descarboxilaccedilatildeo e N-hidroxilaccedilatildeo originando quatro metabolitos Tanto o faacutermaco como
o complexo tecircm eliminaccedilatildeo bifaacutesica quando satildeo administrados via IM Seis horas apoacutes
a injeccedilatildeo 22 da dose administrada aparece na urina sob a forma de DFO e 1 sob
forma de FO(3839)
Relativamente agrave farmacocineacutetica em doentes com hemocromatose sabe-se que
apoacutes injeccedilatildeo IM da mesma dose de 10 mgkg os niacuteveis plasmaacuteticos ao fim de uma hora
satildeo 39 μgmL para a DFO e 96 μgmL para a FO sendo a sua semi-vida de eliminaccedilatildeo
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
31 Mafalda Duque Carrasqueira
de 56 e 46 horas respetivamente Seis horas apoacutes a administraccedilatildeo 17 da dose eacute
excretada na urina sob a forma de DFO e 12 sob a forma de FO(3839)
Num estudo com doentes com talasseacutemia apoacutes perfusatildeo contiacutenua de 50
mgkg24h a concentraccedilatildeo plasmaacutetica em estado estacionaacuterio foi de 41 μgmL O
volume de distribuiccedilatildeo no estado de equiliacutebrio foi 135 Lkg e a depuraccedilatildeo plasmaacutetica
05 Lhkg A semi-vida de eliminaccedilatildeo do metabolito foi de 13h(3839)
Em doentes sujeitos a diaacutelise aos quais se administre por perfusatildeo uma dose de
40 mgkg durante 1 hora atinge-se uma concentraccedilatildeo plasmaacutetica de 825 μgml no final
da perfusatildeo quando a mesma for feita entre sessotildees de diaacutelise sendo que quando
administrada durante a diaacutelise a concentraccedilatildeo plasmaacutetica eacute menor(38)
613 Indicaccedilotildees terapecircuticas
O objetivo principal da terapecircutica de quelaccedilatildeo no tratamento da sobrecarga de
ferro em doentes controlados eacute manter o equiliacutebrio e prevenir a hemossiderose enquanto
nos doentes onde jaacute se verifica essa sobrecarga o objetivo passa por alcanccedilar um
equiliacutebrio negativo de ferro para reduzir as suas reservas corporais e evitar a
toxicidade(38) A DFO estaacute indicada para o tratamento de intoxicaccedilatildeo aguda por ferro e
em monoterapia no tratamento de sobrecarga de ferro inerente a vaacuterias patologias Pode
ser utilizada em casos de hemossiderose transfusional provocada por talasseacutemia major
anemia sideroblaacutestica e outras anemias croacutenicas(38) Natildeo estaacute indicada no tratamento
de hemocromatose primaacuteria uma vez que a flebotomia eacute o meacutetodo terapecircutico de
escolha para a remoccedilatildeo do excesso de ferro exceto em doentes nos quais as
perturbaccedilotildees concomitantes agrave patologia contra-indiquem a flebotomia(3839)
Relativamente ao tratamento de intoxicaccedilotildees agudas por ferro a DFO natildeo atua como
substituto das medidas standard para o tratamento destas ocorrecircncias mas sim como
adjuvante sendo que se recorre agrave induccedilatildeo da emese e lavagem gaacutestrica entre
outras(39)
614 Posologia
No tratamento de sobrecarga de ferro croacutenica a DFO pode ser administrada de
forma subcutacircnea intravenosa ou intramuscular(39) Tanto o modo de administraccedilatildeo
como a posologia podem ser adaptadas a cada indiviacuteduo consoante a gravidade da
sobrecarga de ferro No caso dos adultos a dose diaacuteria de desferroxamina varia entre
os 20 e os 60 mgkg de peso corporal sendo a dose meacutedia diaacuteria de 50 mgkgdia a
qual natildeo deve ser excedida A terapecircutica com DFO deve ser iniciada apoacutes as primeiras
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
32 Mafalda Duque Carrasqueira
10 a 20 transfusotildees ou quando as evidecircncias cliacutenicas revelarem um niacutevel seacuterico de
ferritina igual ou superior a 1000 ngmL Se os niacuteveis forem inferiores a este valor a
desferroxamina torna-se toacutexica e pode implicar a diminuiccedilatildeo da dose semanal(38)
Em crianccedilas com idade inferior a 3 anos e devido agrave interferecircncia do desferal com
o crescimento o mesmo deve ser monitorizado e a dose meacutedia diaacuteria natildeo deve exceder
os 40 mgkg(38)
Em doentes idosos as doses a serem administradas devem manter-se no
intervalo inferior aconselhado agrave posologia nos adultos visto que apresentam decliacutenio
das funccedilotildees orgacircnicas e podem estar polimedicados(38)
Caso se recorra agrave via subcutacircnea deve ser administrada lentamente uma dose
entre 20-40 mgkgdia 5 a 7 vezes por semana recorrendo a uma bomba portaacutetil que
administre continuamente o faacutermaco(38)
A perfusatildeo intravenosa pode ser contiacutenua ou ser administrada durante as
transfusotildees sanguiacuteneas As doses standart satildeo 20-40 mgkgdia e 40-50 mgkgdia para
crianccedilas e adultos respetivamente e a taxa de perfusatildeo natildeo deve exceder 15 mgkgh
Esta via de administraccedilatildeo estaacute indicada para doentes que natildeo consigam manter
administraccedilotildees subcutacircneas e que sofram de problemas cardiacuteacos associados agrave
sobrecarga de ferro Ainda que fazer a perfusatildeo do faacutermaco no mesmo dia da transfusatildeo
seja vantajoso para os doentes por natildeo implicar inconveniecircncia adicional e poder ajudar
a melhorar a compliance terapecircutica a mesma apresenta vaacuterias limitaccedilotildees A
administraccedilatildeo concomitante do faacutermaco e do sangue pode ainda conduzir a erros de
interpretaccedilatildeo dos efeitos secundaacuterios tais como rash anafilaxia e hipotensatildeo(3839)
Apesar de ser preferiacutevel a administraccedilatildeo por via subcutacircnea por demostrar uma
melhor eficaacutecia terapecircutica caso o doente natildeo seja elegiacutevel para esta praacutetica pode
recorrer-se agrave administraccedilatildeo intramuscular sendo a dose diaacuteria entre 500 a 1000 mg
(3839)
615 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
A terapecircutica com DFO estaacute contraindicada em doentes que revelem
hipersensibilidade agrave substacircncia ativa e em doentes com insuficiecircncia renal grave ou
anuacuteria uma vez que tanto a DFO como a FO satildeo eliminados por via renal Em casos de
insuficiecircncia renal aguda deve ser feita monitorizaccedilatildeo A sobrecarga de ferro estaacute
associada ao deacutefice de vitamina C visto que a mesma eacute oxidada pelo ferro pelo que a
administraccedilatildeo de suplementos de vitamina C eacute adjuvante da terapecircutica com quelantes
Aleacutem disso sabe-se que a vitamina C aumenta a eficaacutecia da terapecircutica de quelaccedilatildeo
desde que administrada na dose correta uma vez que existe o risco de desencadear
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
33 Mafalda Duque Carrasqueira
insuficiecircncia cardiacuteaca pelo que os doentes satildeo sujeitos a monitorizaccedilatildeo frequente da
funccedilatildeo cardiacuteaca(3839)
Relativamente agraves interaccedilotildees medicamentosas eacute importante referir que o
tratamento concomitante de desferal interage com a proclorperazina e que os
resultados de exames de imagiologia efetuados com gaacutelio-67 podem apresentar
resultados alterados devido agrave formaccedilatildeo de um complexo entre a DFO e o gaacutelio o qual
eacute rapidamente excretado pela urina(38)
616 Efeitos indesejaacuteveis
Existem numerosos efeitos adversos associados agrave terapecircutica de quelaccedilatildeo com
desferroxamina As reaccedilotildees adversas mais frequentes ainda que com diferentes niacuteveis
de incidecircncia estatildeo relacionadas com o sistema nervoso gastrointestinal afeccedilotildees do
ouvido doenccedilas cutacircneas e subcutacircneas doenccedilas musculoesqueleacuteticas e alteraccedilotildees
no local de administraccedilatildeo que podem ser acompanhadas por reaccedilotildees sisteacutemicas(38)
Assim satildeo inerentes agrave terapecircutica a ocorrecircncia de cefaleias surdez
neurosensorial e zumbidos asma naacuteuseas voacutemitos e dor abdominal e urticaacuteria A
artralgia e mialgia satildeo tambeacutem reaccedilotildees muito frequentes associadas ao faacutermaco
podendo ocorrer atraso no crescimento e doenccedilas oacutesseas em doentes jovens
submetidos a altas doses terapecircuticas(38)
Para informaccedilatildeo mais detalhada dos efeitos secundaacuterios observados com a
terapecircutica com desferal e respetivas frequecircncias pode ser consultado o anexo A1
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
34 Mafalda Duque Carrasqueira
62 Deferriprona (12-dimetil-3-hidroxi-4-piridinona)
Os elevados custos de produccedilatildeo e a baixa adesatildeo terapecircutica dos doentes
relativamente agrave desferroxamina levaram agrave necessidade de desenvolver agentes
quelantes de ferro que demonstrassem atividade oral A primeira classe terapecircutica a
surgir foram os anaacutelogos da 34-hidroxipiridinona nos quais se inclui a deferriprona
(DFP) (Figura 62-1)(34)
Figura 62-1 Estrutura quiacutemica da Deferriprona (41)
Este quelante foi desenvolvido na Universidade de Essex sendo utilizado na
Iacutendia desde 1994(42) Em Portugal a primeira Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado
data de 1999 sendo comercializado sob a designaccedilatildeo de Ferriprox e obteve aprovaccedilatildeo
da FDA em 2011(4344)
A deferriprona eacute um quelante bidentado que forma complexos estaacuteveis e neutros
com o Fe3+ numa estequiometria 31 a pH fisioloacutegico (Figura 62-2) O complexo
apresenta um peso molecular de 470 Da eacute soluacutevel em aacutegua e por ser neutro consegue
atravessar as membranas por difusatildeo natildeo facilitada incluindo a barreira
hematoencefaacutelica(33)
Figura 62-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante bidentado de ferro (37)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
35 Mafalda Duque Carrasqueira
Aleacutem da sua atividade como quelante de ferro sabe-se que a DFP tem
potencialidades que permitem utilizaacute-la futuramente no tratamento de outras doenccedilas
como a ataxia de Friedreich a doenccedila renal e o cancro da proacutestata ainda que para jaacute
natildeo constem das indicaccedilotildees terapecircuticas do faacutermaco(45)
O faacutermaco existe na forma de comprimidos revestidos por peliacutecula em duas
dosagens distintas (500 mg e 1000 mg) e como soluccedilatildeo oral de 100 mgmL(43)
621 Mecanismo de accedilatildeo
Os complexos formados entre a deferriprona e o ferro satildeo estaacuteveis numa gama
vasta de pH sendo a afinidade do faacutermaco significativamente menor para outros iotildees
metaacutelicos como o cobre(II) o alumiacutenio(III) ou o zinco(II)(46) Sabe-se que
contrariamente agrave DFO a deferriprona tem a capacidade de remover o ferro armazenado
na ferritina o que se atribuiu ao facto de ser uma moleacutecula de menor dimensatildeo
conseguindo alcanccedilar o nuacutecleo oacutexidofosfato de ferro(III) da ferritina (Figura 621-1)(34)
Visto que a DFP atravessa a membrana celular consegue aceder aos locais de
acumulaccedilatildeo intracelular de ferro nomeadamente as mitococircndrias(45)
Figura 621-1 Complexo formado entre a deferriprona e o ferro(III) (47)
622 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
A deferriprona eacute rapidamente absorvida na parte superior do trato
gastrointestinal sendo que se atinge a concentraccedilatildeo plasmaacutetica maacutexima entre os 45 e
60 minutos caso a administraccedilatildeo seja feita sem alimentos Caso se administre o faacutermaco
concomitantemente com alimentos a sua concentraccedilatildeo maacutexima soacute ocorre passadas
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
36 Mafalda Duque Carrasqueira
duas horas Neste caso a concentraccedilatildeo maacutexima do faacutermaco diminui 38 natildeo sendo no
entanto necessaacuterio ajuste de dose(46)
Em indiviacuteduos com talasseacutemia o faacutermaco apresenta uma distribuiccedilatildeo de 16 Lkg
sendo o tempo de semi-vida de eliminaccedilatildeo entre 15 e 25 horas pelo que se requer a
administraccedilatildeo de muacuteltiplas doses diaacuterias(44)
O metabolismo da DFP ocorre maioritariamente por glucoronizaccedilatildeo com
formaccedilatildeo de 3-O-glucoronido que natildeo se liga ao ferro(4346)
Tanto o complexo como o metabolito satildeo excretados por via urinaacuteria sendo que
mais de 85 da dose inicial eacute recuperada sob a forma de conjugado e somente 4 eacute
excretado sob a forma de complexo(364243)
623 Indicaccedilotildees terapecircuticas
A deferriprona pode ser usada em monoterapia ou em associaccedilatildeo com outro
faacutermaco quelante Nos casos em que a sobrecarga de ferro ocorre devido a talasseacutemia
major a DFP eacute utilizada quando a terapecircutica quelante em curso eacute inadequada ou estaacute
contraindicada Pode tambeacutem ser utilizada em associaccedilatildeo com outro quelante quando
a monoterapia com os quelantes disponiacuteveis natildeo eacute eficaz ou quando os niacuteveis de ferro
necessitam de correccedilatildeo raacutepida(43) A DFP pode ser associada agrave DFO visto que
demonstram efeito aditivo ou sineacutergico e quando administrados concomitantemente o
ferro permuta da DFP para a DFO Esta associaccedilatildeo tem sido utilizada em casos de
sobrecarga transfusional em doentes que apresentam problemas cardiacuteacos que
requerem uma maior remoccedilatildeo de ferro dos mioacutecitos(67)
624 Posologia
A dose diaacuteria de DFP recomendada eacute de 75 mgkg a qual deve ser dividida por
trecircs administraccedilotildees de 25 mgkg sendo a dose maacutexima diaacuteria recomendada de 100
mgkg Tomemos como exemplo um indiviacuteduo com 80 kg ao qual se iria administrar uma
dose diaacuteria total de 6000 mg repartida em 3 tomas diaacuterias de 2000 mg ou seja 2
comprimidos de 1000 mg de cada vez(643) Caso a DFP seja utilizada em associaccedilatildeo
com a DFO a dose padratildeo deve ser mantida Se os niacuteveis de ferritina descerem abaixo
dos 500 μgL natildeo devem ser utilizadas associaccedilotildees de quelantes e deve considerar-se
a interrupccedilatildeo da terapecircutica com deferriprona(43)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
37 Mafalda Duque Carrasqueira
625 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
Estudos realizados em animais natildeo demonstraram alteraccedilotildees na fertilidade No
entanto natildeo haacute dados que revelem seguranccedila na utilizaccedilatildeo do faacutermaco em mulheres
graacutevidas ou a amamentar e aconselha-se agraves mulheres em idade feacutertil que evitem
engravidar visto que o faacutermaco apresenta propriedades clastogeacutenicas e
teratogeacutenicas(43)
A deferriprona natildeo deve ser administrada a doentes que sofram de compromisso
renal ou hepaacutetico visto que o faacutermaco eacute metabolizado pelo fiacutegado e eliminado atraveacutes
dos rins e caso os niacuteveis de ALT seacuterica aumentem de forma persistente deve considerar-
se a interrupccedilatildeo da terapecircutica com DFP Uma vez que estaacute associado ao faacutermaco
neutropenia e agranulocitose natildeo deve existir terapecircutica concomitante com faacutermacos
que possam contribuir para o agravamento destas condiccedilotildees e doentes
imunocomprometidos natildeo devem fazer terapecircutica de quelaccedilatildeo com DFP(43)
626 Efeitos indesejaacuteveis
A terapecircutica com deferriprona tem como efeito secundaacuterio a neutropeacutenia
incluindo agranulocitose que eacute considerado o efeito secundaacuterio mais grave associado
ao faacutermaco Assim eacute necessaacuteria uma monitorizaccedilatildeo semanal dos niacuteveis de neutroacutefilos
e caso surjam sintomas de infeccedilatildeo deve ser contactado o meacutedico A descontinuaccedilatildeo
da terapecircutica reverte estas situaccedilotildees ainda que em alguns casos possa ser necessaacuterio
a administraccedilatildeo de fatores de crescimento hematopoieacutetico(4243) Os efeitos
indesejaacuteveis mais frequentes satildeo naacuteuseas voacutemitos dor abdominal e cromatuacuteria Aleacutem
destes efeitos gastrointestinais podem tambeacutem ocorrer diarreias sendo estes mais
frequentes no iniacutecio da terapecircutica podendo ser considerada uma reduccedilatildeo da dose que
deve ser aumentada gradualmente Tambeacutem estatildeo associados ao tratamento com DFP
artralgias aumentos dos niacuteveis seacutericos de enzimas hepaacuteticas e carecircncia de zinco Caso
se verifique uma sobredosagem de deferriprona podem surgir sintomas neuroloacutegicos
que regridem com a descontinuaccedilatildeo da terapecircutica(4346) Estaacute incluiacuteda no anexo A2
uma tabela siacutentese dos efeitos secundaacuterios associados ao faacutermaco
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
38 Mafalda Duque Carrasqueira
63 Deferasirox
Os anaacutelogos bis-hidroxifenil-triazol satildeo compostos recentes utilizados como
quelantes de ferro dos quais faz parte o deferasirox (DFX) que resultou de um programa
de desenvolvimento de novos faacutermacos quelantes tendo sido selecionado de entre 700
compostos estudados como aquele que demonstrou melhor potencial terapecircutico
(Figura 63-1)(3448)
Figura 63-1 Estrutura quimiacuteca do deferasirox (49)
O deferasirox tem o estatuto de medicamento oacuterfatildeo pela FDA por se considerar
que menos de 200 000 pessoas sejam potenciais utilizadores deste faacutermaco nos
Estados Unidos da Ameacuterica(34)
O DFX eacute um ligando tridentado (ONO) altamente seletivo para o ferro sob a
forma de Fe3+ apresentando pouca afinidade para outros iotildees metaacutelicos essenciais
como o cobre(II) e o zinco(II) Forma complexos na estequiometria de 21 (ligandometal)
e tem atividade oral (Figura 63-2)(6)
Figura 63-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante tridentado de ferro (37)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
39 Mafalda Duque Carrasqueira
O DFX eacute comercializado pela Novartis com a designaccedilatildeo comercial de Exjadereg e obteve
Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado em Portugal em 2006 O medicamento estaacute
disponiacutevel em comprimidos revestidos por peliacutecula e em comprimidos dispersiacuteveis de
vaacuterias dosagens(50)
631 Mecanismo de accedilatildeo
O deferasirox eacute um quelante tridentado sendo necessaacuterias duas moleacuteculas do
faacutermaco para formar o complexo uma vez que o ferro(III) tem tendecircncia a fazer seis
ligaccedilotildees com aacutetomos doadores formando assim complexos octaeacutedricos estaacuteveis (Figura
631-1)(51)
Figura 631-1 Complexo formado pelo deferasirox e o ferro(III) (40)
O DFX mobiliza o ferro acumulado nos tecidos para formar complexos soluacuteveis
e estaacuteveis que posteriormente satildeo excretados nas fezes O faacutermaco consegue quelatar
o ferro das ceacutelulas reticuloendoteliais e dos tecidos parenquimatosos e removecirc-lo
diretamente das ceacutelulas miocaacuterdicas(48) Em doentes com β-talasseacutemia major verifica-
se uma diminuiccedilatildeo do ferro hepaacutetico e dos niacuteveis seacutericos de ferritina(21) Os complexos
satildeo removidos atraveacutes do fiacutegado e excretados pela via biliar A remoccedilatildeo do ferro
depende da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de fatores relacionados com o indiviacuteduo da
velocidade de acumulaccedilatildeo e da facilidade de acesso do quelante ao ferro(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
40 Mafalda Duque Carrasqueira
632 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
Os comprimidos revestidos por peliacutecula demonstram uma maior
biodisponibilidade que os comprimidos dispersiacuteveis sendo a biodisponibilidade absoluta
aproximadamente 70 quando comparada com a administraccedilatildeo intravenosa
Considerando a absorccedilatildeo dos comprimidos dispersiacuteveis a concentraccedilatildeo plasmaacutetica
maacutexima eacute atingida apoacutes um intervalo de 15 a 4 horas Uma vez que elevados teores de
gordura tecircm influecircncia na absorccedilatildeo do faacutermaco a sua administraccedilatildeo deve ser feita com
o estocircmago vazio ou apoacutes uma refeiccedilatildeo leve(50) O estado estacionaacuterio eacute atingido apoacutes
trecircs dias de tratamento(48)
O deferasirox liga-se extensamente agraves proteiacutenas plasmaacuteticas particularmente agrave
albumina e o volume de distribuiccedilatildeo eacute de 14 litros(50) O metabolismo do DFX ocorre
por glucoronidaccedilatildeo e os metabolitos satildeo eliminados por excreccedilatildeo biliar sendo possiacutevel
a ocorrecircncia de desconjugaccedilatildeo e consequente reabsorccedilatildeo do faacutermaco por recirculaccedilatildeo
enterohepaacutetica(50) A semi-vida e eliminaccedilatildeo varia entre 12 e 16 horas sendo que tanto
o faacutermaco como os seus metabolitos satildeo eliminados maioritariamente pelas fezes ainda
que ocorra igualmente alguma eliminaccedilatildeo renal(4850)
633 Indicaccedilotildees terapecircuticas
O deferasirox estaacute indicado em situaccedilotildees de sobrecarga croacutenica de ferro devido
a transfusotildees de sangue frequentes em doentes com β-talasseacutemia major com idade
igual ou superior a 6 anos ou quando o tratamento com desferroxamina estaacute
contraindicado ou eacute inadequado Estas situaccedilotildees abrangem doentes pediaacutetricos
submetidos a transfusotildees sanguiacuteneas frequentes e que tenham idades compreendidas
entre os 2 e os 5 anos Doentes adultos e pediaacutetricos com idade superior a 2 anos que
sofram da mesma patologia mas que recebam transfusotildees pouco frequentes ou que
tenham outras anemias tambeacutem tecircm indicaccedilatildeo para fazer tratamento com DFX O
faacutermaco pode tambeacutem ser utilizado no tratamento da sobrecarga de ferro associado a
siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusotildees em doentes com idade igual
ou superior a 10 anos(52)
634 Posologia
A terapecircutica com deferasirox obedece a esquemas terapecircuticos complexos de
acordo com as patologias envolvidas e as concentraccedilotildees de ferritina seacuterica sendo
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
41 Mafalda Duque Carrasqueira
administrado uma vez por dia visto que apresenta um tempo de semi-vida longo
Quando estamos perante uma sobrecarga de ferro transfusional deve iniciar-se o
tratamento com deferasirox apoacutes a transfusatildeo de 20 unidades de concentrado
eritroacutecitaacuterio (CE) ou quando a ferritina seacuterica ultrapassar 1000 μgL A dose inicial
standard eacute de 14 mgkgdia em comprimidos revestidos por peliacutecula e 20 mgkgdia em
comprimidos dispersiacuteveis Esta dose eacute ajustada de acordo com as transfusotildees
realizadas pelos doentes No caso de serem administrados mais de 14 mLkgmecircs de
CE a dose deve ser aumentada para 21 mgkgdia ou 30 mgkgdia em comprimidos
revestidos e dispersiacuteveis respetivamente Caso o nuacutemero de transfusotildees seja inferior
(lt7 mLkgmecircs) a dose administrada deve ser reduzida para 7 mgkgdia ou 10
mgkgdia dependendo da forma farmacecircutica Note-se que a dose administrada de
deferasirox eacute 40 superior caso se utilizem comprimidos dispersiacuteveis em comparaccedilatildeo
com os comprimidos revestidos Os niacuteveis de ferritina seacuterica devem ser monitorizados
mensalmente e os valores devem estar compreendidos entre os 500 e 1000 μgL
podendo a dose de faacutermaco ser ajustada em etapas de 5 a 10 mgkg e adaptados agrave
resposta individual de cada doente Deve considerar-se a interrupccedilatildeo do tratamento
caso a ferritina seacuterica atinja concentraccedilotildees inferiores a 500 μgL No caso do tratamento
de siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusatildeo a terapecircutica com DFX soacute
deve ser iniciada quando a ferritina seacuterica eacute superior a 800 μgL sendo neste caso a
dose inicial de 7 mgkgdia ou de 10 mgkgdia consoante o comprimido seja revestido
por peliacutecula ou dispersiacutevel sendo que nestes casos a terapecircutica deve ser suspensa
quando a concentraccedilatildeo de ferritina seacuterica for inferior a 300 μgL(5052)
635 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
O deferasirox estaacute contraindicado a doentes com hipersensibilidade agrave substacircncia
ativa ou a algum dos excipientes e natildeo deve ser administrado em associaccedilatildeo com outros
quelantes de ferro visto que a seguranccedila das associaccedilotildees farmacoloacutegicas natildeo estaacute
estabelecida(50) O faacutermaco natildeo deve ser administrado a doentes cuja depuraccedilatildeo de
creatinina seja inferior a 60 mLmin e tanto a creatinina seacuterica como a depuraccedilatildeo de
creatinina devem ser monitorizadas A terapecircutica com DFX estaacute associada agrave
deterioraccedilatildeo da funccedilatildeo renal que em alguns casos pode mesmo progredir para
insuficiecircncia renal com necessidade de dialise temporaacuteria ou permanente(5052) No
caso de doentes com compromisso hepaacutetico grave a terapecircutica com DFX natildeo estaacute
recomendada sendo que os valores das transaminases seacutericas bilirrubinas e fosfatase
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
42 Mafalda Duque Carrasqueira
alcalina devem ser monitorizadas por poderem ocorrer elevaccedilotildees nos testes de funccedilatildeo
hepaacutetica e em alguns casos insuficiecircncia hepaacutetica(50)
Aconselha-se precauccedilatildeo na gravidez e amamentaccedilatildeo sendo que o DFX natildeo
deve ser administrado a graacutevidas nem a lactantes uma vez que eacute secretado para o leite
materno e se desconhecem os seus riscos potenciais Sabe-se que o DFX interage com
faacutermacos que satildeo metabolizados a niacutevel hepaacutetico nomeadamente com o midazolam a
repaglinida e a teofilina entre outros Eacute aconselhado que estas associaccedilotildees
terapecircuticas sejam evitadas ou monitorizadas atentamente O deferasirox pode tambeacutem
diminuir a eficaacutecia de contracetivos hormonais pelo que devem ser utilizados meacutetodos
de contraceccedilatildeo adicionais(50)
636 Efeitos indesejaacuteveis
Os efeitos secundaacuterios mais comuns associados agrave terapecircutica com DFX satildeo
dores abdominais naacuteuseas voacutemitos diarreia erupccedilotildees cutacircneas e complicaccedilotildees
oftaacutelmicas sendo que estas reaccedilotildees ocorrem maioritariamente em doentes mais idosos
com predisposiccedilatildeo a siacutendromes mielodisplaacutesicas com problemas hepaacuteticos e com
contagens baixas de plaquetas(6) Tambeacutem se associam problemas hepaacuteticos e renais
agrave terapecircutica com DFX sendo que em crianccedilas e adolescentes pode ocorrer pancreatite
aguda(50)
O deferasirox eacute um faacutermaco sujeito a monitorizaccedilatildeo adicional pelo que devem
ser notificadas ao INFARMED suspeitas de reaccedilotildees adversas para que haja
monitorizaccedilatildeo contiacutenua da relaccedilatildeo benefiacutecio-risco ainda que nem sempre seja possiacutevel
apurar o nexo de causalidade entre o efeito verificado e a exposiccedilatildeo ao faacutermaco(50)
Estas reaccedilotildees adversas e respetivas frequecircncias encontram-se compiladas no anexo
A3
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
43 Mafalda Duque Carrasqueira
7 Agentes quelantes em estudo
Ainda que atualmente estejam disponiacuteveis vaacuterias alternativas terapecircuticas para
o tratamento da sobrecarga de ferro a existecircncia de muitos efeitos adversos associados
agrave terapecircutica com os quelantes orais disponiacuteveis levou agrave necessidade de se procurar
desenvolver novos agentes quelantes(7)
A desferritiocina (DFT) eacute um sideroacuteforo originalmente identificado em 1980 que
atua como quelante tridentado com atividade oral e com elevada afinidade para o
ferro(III) Este quelante apresenta como principal limitaccedilatildeo o facto de levar a alteraccedilotildees
degenerativas no rim apoacutes exposiccedilatildeo prolongada Comeccedilaram entatildeo a ser
desenvolvidos novos compostos anaacutelogos da DFT dos quais se destacou a deferitrina
que se revelou menos toacutexica mantendo contudo a atividade bioloacutegica(18) Este anaacutelogo
tem uma atividade oral elevada e natildeo foram observados efeitos toacutexicos sendo que o
faacutermaco se encontra em ensaios cliacutenicos de fase II(3448) Outro quelante
anaacutelogo da desferritiocina que demonstrou eficaacutecia quando administrado oralmente foi
o 4rsquo-hidroxidesazadesferritiocina (4rsquo-(OH)-DADMDFT) cujos ensaios preacute-cliacutenicos
demonstraram a ausecircncia de efeitos toacutexicos(548)
Outra classe de faacutermacos atualmente em desenvolvimento eacute constituiacuteda pelos
derivados da 2-Piridinacarbaldeiacutedo isonicotinoil hidrazona (HPCIH) que satildeo ligandos
tridentados (NNO) Contrariamente agrave maioria dos quelantes de ferro ateacute agora
investigados para serem usados em terapecircutica estes compostos apresentam afinidade
natildeo para o Fe3+ mas sim para o Fe2+ revelando-se muito eficazes na mobilizaccedilatildeo do
ferro das ceacutelulas evitando tambeacutem que continue a sua acumulaccedilatildeo(34)
O Aacutecido NN-di(2-hidroxibenzil)etilenodiamina-NN-diaceacutetico eacute um quelante
hexadentado sintetizado haacute mais de 39 anos que apesar de formar complexos com
elevada afinidade e seletividade para o Fe3+ revelou pouca atividade quando
administrado oralmente em humanos No entanto mais recentemente verificou-se que
o seu sal monossoacutedico eacute muito eficaz na excreccedilatildeo de ferro(18)
A piridoxal isonicotinil hidrazona (PIH) eacute uma hidrazona aromaacutetica a partir da qual
foram desenvolvidos vaacuterios anaacutelogos(18) A PIH eacute um quelante oral tridentado que se
coordena ao ferro(III) formando um complexo com estrutura octaeacutedrica e que numa
dose de 30 mgkg a ser administrada trecircs vezes por dia conduz a um balanccedilo de ferro
negativo em indiviacuteduos natildeo sujeitos a transfusotildees No entanto em doentes dependentes
de transfusotildees esta dosagem poderaacute natildeo ser suficiente para que se verifique uma
diminuiccedilatildeo consideraacutevel da concentraccedilatildeo de ferro no organismo(48) Os anaacutelogos
desenvolvidos apesar de se terem revelado quelantes pouco eficazes de ferro
demonstraram inibir a produccedilatildeo de ROS e terem propriedades antiproliferativas(18)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
44 Mafalda Duque Carrasqueira
O 40SD02 eacute um faacutermaco resultante da associaccedilatildeo da DFO a um poliacutemero de
amido que revelou aumentar a sua semi-vida e minimizar os efeitos toacutexicos da DFO
Ensaios cliacutenicos revelaram que o faacutermaco eacute seguro eficaz e que promove a excreccedilatildeo
do ferro(18)
Ainda que ao longo dos anos se tenha trabalhado continuamente para o
desenvolvimento e investigaccedilatildeo de novos quelantes de ferro eacute necessaacuterio continuar a
investir nesta aacuterea uma vez que ainda natildeo foi encontrado nenhum faacutermaco que reuacutena
todas as caracteriacutesticas de um agente quelante ideal(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
45 Mafalda Duque Carrasqueira
8 Conclusatildeo
Ainda que o ferro seja um mineral essencial ao funcionamento das ceacutelulas e que
integre muitos processos fisioloacutegicos e metaboacutelicos a sua acumulaccedilatildeo associada a
vaacuterias patologias eacute altamente prejudicial para o corpo humano A ausecircncia de
mecanismos de excreccedilatildeo de ferro tornou necessaacuterio a pesquisa e o desenvolvimento
de faacutermacos capazes de remover o seu excesso
A terapecircutica de quelaccedilatildeo do ferro sofreu avanccedilos consideraacuteveis a partir da
segunda metade do seacuteculo XX com a introduccedilatildeo no mercado da DFO que veio
possibilitar uma terapecircutica para a remoccedilatildeo do excesso de ferro ateacute aqui inexistente
Este faacutermaco possibilitou mudanccedilas draacutesticas na vida dos doentes com hemocromatose
primaacuteria β-talasseacutemia major e outras patologias com sobrecarga de ferro visto ter
aumentado a esperanccedila meacutedia e a qualidade de vida destes doentes Ainda que
continue a ser utilizado na atualidade o facto de ter uma via de administraccedilatildeo pouco
coacutemoda para o doente natildeo contribui para a adesatildeo terapecircutica Este facto levou a que
ao longo dos anos fossem desenvolvidos faacutermacos com atividade oral nomeadamente
a deferriprona e posteriormente o deferasirox Ainda que sejam faacutermacos eficazes a
existecircncia de muitos efeitos secundaacuterios faz com que a busca de um quelante ideal de
ferro se mantenha
Atualmente sabe-se que o ferro tem interferecircncia noutras patologias
especialmente nas doenccedilas neurodegenerativas Sendo estas cada vez mais
prevalentes e encaradas como problemas de sauacutede puacuteblica estatildeo igualmente a ser
conduzidas investigaccedilotildees na tentativa de alargar as indicaccedilotildees terapecircuticas dos
agentes quelantes de ferro agrave prevenccedilatildeo e tratamento das mesmas de entre as quais se
destacam as doenccedilas de Alzheimer e Parkinson
Assim espera-se que no futuro se continue a investigaccedilatildeo e desenvolvimento
de faacutermacos cada vez mais eficazes e com melhores perfis de seguranccedila que possam
revelar-se mais valias terapecircuticas a serem utilizados no tratamento da sobrecarga de
ferro e quem sabe possam vir a constituir uma classe terapecircutica com uma utilizaccedilatildeo
mais abrangente
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
46 Mafalda Duque Carrasqueira
9 Bibliografia
1 Abbaspour N Hurrell R Kelishadi R Review on iron and its importance for human
health J Res Med Sci 201419164ndash74
2 Wang J Pantopoulos K Regulation of cellular iron metabolism Biochem J
2011434365ndash81
3 Han O Molecular mechanism of intestinal iron absorption Metallomics
20113103ndash9
4 Andersen O Chemical and Biological Considerations in the Treatment of Metal
Intoxications by Chelating Agents Mini-Reviews Med Chem 20044(1)11ndash21
5 Kalinowski DS Richardson DESR The Evolution of Iron Chelators for the
Treatment of Iron Overload Desease and Cancer 200557(4)547ndash83
6 Mobarra N Shakani M Ehteram H Nasiri H Shamani M Saeidi M et al A Review
on Iron Chelators in Treatment of Iron Overload Syndromes Int J Hematol Stem
Cell Res Rev 201610(4)239ndash47
7 Santos MA Recent developments on 3-hydroxy-4-pyridinones with respect to
their clinical applications Mono and combined ligand approaches Coord Chem
Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24
8 Higdon J Drake V Delage B Wessling-Resnick M Iron [Internet] Linus Pauling
Institute - Oregon State University 2016 [Citado a 10 Maio 2017] Disponiacutevel em
httplpioregonstateedumicmineralsiron
9 Grotto HZW Fisiologia e metabolismo do ferro Rev Bras Hematol Hemoter
201032(2)8ndash17
10 Cao C Fleming MD The placenta the forgotten essential organ of iron transport
Nutr Rev 20160(0)1ndash11
11 Fuqua BK Vulpe CD Anderson GJ Intestinal iron absorption J Trace Elem Med
Biol 201226(2ndash3)115ndash9
12 Chung J Wessling-resnick M Molecular Mechanisms and Regulation of Iron
Transport Crit Rev Clin Lab Sci 200340(2)151ndash82
13 Anderson GJ Frazer DM Mclaren GD Iron absorption and metabolism Curr Opin
Gastroenterol 200925129ndash35
14 West AR Oates PS West AR Oates PS Physiology M Mechanisms of heme
iron absorption Current questions and controversies World J Gastroenterol
200814(26)4101ndash10
15 Anderson E Shah Y Iron homeostasis in the liver Natl Inst os Heal
20133(1)315ndash30
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
47 Mafalda Duque Carrasqueira
16 Gottlieb Y Topaz O Cohen LA Yakov LD Haber T Morgenstern A et al
Physiological aged red blood cells undergo erythrophagocytosis in vivo but not in
vitro Haematologica 201297(7)994ndash1002
17 Ganz T Macrophages and Systemic Iron Homeostasis J Innate Immun
20124446ndash53
18 Crisponi G Remelli M Iron chelating agents for the treatment of iron overload
Coord Chem Rev 2008252(10ndash11)1225ndash40
19 Crisponi G Nurchi VM Zoroddu MA Iron chelating agents for iron overload
diseases Thalass Reports 20144(2046)13ndash8
20 Andersen O Principles and recent developments in chelation treatment of metal
intoxication Chem Rev 199999(9)2683ndash710
21 Nairz M Weiss G Molecular and clinical aspects of iron homeostasis from
anemia to hemochromatosis Middle Eur J Med 2006118(15ndash16)442ndash62
22 Ganz T Nemeth E Iron homeostasis in host defence and inflammation Nat Rev
Immunol 201515(8)500ndash10
23 Gattermann N The Treatment of Secondary Hemochromatosis Dtsch Arztebl Int
2009106(30)499ndash504
24 Oliveira F Rocha S Iron Metabolism From Health to Disease 20149(August
2012)1ndash9
25 Ozturk Z Genc GE Gumuslu S Minerals in thalassaemia major patients An
overview J Trace Elem Med Biol 2017411ndash9
26 Clark O Faleiros E Cost of the treatment of myelodisplastic syndrome in Brazil
Rev Bras Hematol Hemoter 201033(1)31ndash4
27 Flora SJS Pachauri V Chelation in metal intoxication Int J Environ Res Public
Health 201072745ndash88
28 Taher AT Musallam KM Inati A Iron overload consequences assessment and
monitoring 200933S46ndash57
29 Cogoni C Pettinau M Pilo F Targhetta C Zacchedu F Organ damage and iron
overload Hematol Meet repots 20082(5)3ndash5
30 Kozlowski H Janicka-Klos A Brasun J Gaggelli E Valensin D Valensin G
Copper iron and zinc ions homeostasis and their role in neurodegenerative
disorders (metal uptake transport distribution and regulation) Coord Chem Rev
20092532665ndash85
31 Kozlowski H Luczkowski M Remelli M Valensin D Copper zinc and iron in
neurodegenerative diseases ( Alzheimerrsquos Parkinsonrsquos and prion diseases )
Coord Chem Rev 20122562129ndash41
32 Rivera-manciacutea S Peacuterez-neri I Riacuteos C Tristaacuten-loacutepez L Rivera-espinosa L Montes
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
48 Mafalda Duque Carrasqueira
S The transition metals copper and iron in neurodegenerative diseases Chem
Biol Interact 2010186184ndash99
33 Hider RC Ma Y Molina-Holgado F Gaeta A Roy S Iron chelation as a potential
therapy for neurodegenerative disease Biochem Soc Trans 200836(6)1304ndash8
34 Bernhardt P V Coordination chemistry and biology of chelators for the treatment
of iron overload disorders Dalt Trans 2007(30)3214ndash20
35 DrugBank Deferoxamine [Internet] 2017 [Citado a 25 Agosto 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB00746
36 Liu ZD Hider RC Design of clinically useful iron(III)-selective chelators Med Res
Rev 200222(1)26ndash64
37 Hider R Recent developments centered on orally active iron chelators Thalass
Reports 20144(2261)19ndash27
38 INFARMED Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento Desferal [Internet]
2014 [Citado a 19 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomeddownload_ficheirophpmed_id=2459amptipo_doc
=rcm
39 Novartis Desferal [Internet] 2011 [Citado a 27 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpswwwpharmausnovartiscomsiteswwwpharmausnovartiscomfilesde
sferalpdf
40 Bogdan AR Miyazawa M Hashimoto K Tsuji Y Regulators of Iron Homeostasis
New Players in Metabolism Cell Death and Disease Trends Biochem Sci
201541(3)274ndash86
41 DrugBank Deferiprone [Internet] 2017 [Citado a 26 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpswwwdrugbankcadrugsDB08826
42 Hoffbrand AV Cohen A Hershko C Role of deferiprone in chelation therapy for
transfusional iron overload Blood 2003102(1)17ndash24
43 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Ferriprox [Internet] 2009 [Citado a 25 Maio 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000236WC500022050pdf
44 Belmont A Kwiatkowski JL Deferiprone for the treatment of transfusional iron
overload in thalassemia Expert Rev Hematol 201710(6)493ndash503
45 Simotildees R V Veeraperumal S Serganova IS Kruchevsky N Varshavsky J
Blasberg RG et al Inhibition of prostate cancer proliferation by Deferiprone NMR
Biomed 201737121ndash11
46 Food and Drug Administration Highlights of prescribing Information Ferriprox
[Internet] 2011 [Citado a 12 Junho 2017] Disponiacutevel em
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
49 Mafalda Duque Carrasqueira
httpswwwaccessdatafdagovdrugsatfda_docslabel2011021825lblpdf
47 Pragourpun K Sakee U Fernandez C Kruanetr S Deferiprone a non-toxic
reagent for determination of iron in samples via sequential injection analysis
Spectrochim Acta - Part A Mol Biomol Spectrosc 2015142110ndash7
48 Choudhry VP Naithani R Current Status of Iron Overload and Chelation with
Deferasirox Indian J Pediatr 200774759ndash64
49 DrugBank Deferasirox [Internet] 2017 [Citado a 3 Setembro 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB01609
50 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Exjade [Internet] 2016 [Citado a 28 Julho 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000670WC500033925pdf
51 Hatcher H Singh R Torti F Torti S Synthetic and natural iron
chelatorstherapeutic potencial and clinical use Futur Med Chem 20091(9)1ndash
35
52 Novartis Exjade Guia para os profissionais de sauacutede [Internet] 2017 [Citado a
11 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomedmaterial_educacionalphpmed_id=40452amptipo=
101102
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
50 Mafalda Duque Carrasqueira
Anexos
A1 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Desferroxamina(38)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Infeccedilotildees e Infestaccedilotildees - - - Mucormicoses Gastroenterite devido
a Yersinia -
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - - Alteraccedilotildees sanguiacuteneas -
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Choque anafilaacutetico
- Reaccedilatildeo anafilaacutetica
Edema angioneuroacutetico
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias - -
Perturbaccedilotildees neuroloacutegicas
Convulsatildeo Neuropatia perifeacuterica
Parestesias
Afeccedilotildees Oculares - - -
Perda de visatildeo
- -
Escotoma
Degeneraccedilatildeo da retina
Nevrite oacutetica
Cataratas
Diminuiccedilatildeo da acuidade visual
Visatildeo desfocada
Cegueira noturna
Defeitos do campo visual
Cromatopsia
Opacidades da coacuternea
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
51 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A1)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Afeccedilotildees do Ouvido e do
Labirinto - -
Surdez neurosensorial - - -
Zumbidos
Vasculopatias - - -
Hipotensatildeo
- - Taquicardia
Choque
Doenccedilas Respiratoacuterias
Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Asma -
Siacutendrome de dificuldade respiratoacuteria
aguda -
Infiltraccedilatildeo Pulmonar
Doenccedilas
Gastrointestinais - Naacuteuseas
Voacutemitos - Diarreia -
Dor abdominal
Doenccedilas dos Tecidos
Cutacircneos e Subcutacircneos - Urticaacuteria - - Eritema generalizado -
Doenccedilas
Musculosqueleacuteticas e
dos Tecidos Conjuntivos
Artralgia Atraso no
crescimento - - -
Espasmos musculares
Mialgia Doenccedilas oacutesseas
Doenccedilas Renais e
Urinaacuterias - - - - -
Insuficiecircncia renal aguda
Insuficiecircncia renal tubular
Creatinina seacuterica
aumentada
Perturbaccedilotildees Gerais e
Alteraccedilotildees no Local de
Administraccedilatildeo
Reaccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo (dor inchaccedilo infiltraccedilatildeo
eritema prurido escaras crostas)
Pirexia
Reaccedilotildees no Local da Injecccedilatildeo
(Vesiacuteculas Edema Sensaccedilatildeo de Queimadura)
- - -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
52 Mafalda Duque Carrasqueira
A2 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferriprona(43)
Muito Frequentes
(ge110) Frequentes (ge1100lt110)
Frequecircncia Desconhecida
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- Neutropeacutenia
- Agranulocitose
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio - - Reaccedilotildees de hipersensibilidade
Doenccedilas do Metabolismo e da Nutriccedilatildeo
- Aumento do apetite -
Doenccedilas do sistema nervoso - Cefaleia -
Doenccedilas Gastrointestinais
Naacuteuseas
Diarreia - Dores abdominais
Voacutemitos
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e Subcutacircneos
- - Erupccedilotildees cutacircneas
Urticaacuteria
Afeccedilotildees Musculosqueleacuteticas e dos Tecidos Conjuntivos
- Artralgia -
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias Cromatuacuteria - -
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo
- Fadiga -
Exames Complementares de Diagnoacutestico
- Aumento das enzimas hepaacuteticas -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
53 Mafalda Duque Carrasqueira
A3 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferasirox(50)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - -
Pancitopenia
Trombocitopenia
Anemia agravada
Neutropenia
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Reaccedilotildees de hipersensibilidade
(anafilaacuteticas e angioedema)
Doenccedilas do Metabolismo e da
Nutriccedilatildeo - - - - Acidose metaboacutelica
Perturbaccedilotildees do Foro Psiquiaacutetrico
- - Ansiedade
- - Perturbaccedilotildees do sono
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias Tonturas - -
Afeccedilotildees Oculares - - Cataratas
Nevrite oacutetica - Maculopatia
Afeccedilotildees do Ouvido e do Labirinto
- - Surdez - -
Doenccedilas Respiratoacuterias Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Dor lariacutengea - -
Doenccedilas Gastrointestinais
-
Diarreia Hemorragia gastrointestinal
Esofagite
Perfuraccedilatildeo gastrointestinal
Obstipaccedilatildeo
Voacutemitos Uacutelcera gaacutestrica
Naacuteuseas
Dor abdominal Uacutelcera duodenal
Pancreatite aguda Distensatildeo abdominal
Dispepsia Gastrite
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
54 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A3)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Afeccedilotildees Hepatobiliares
- Aumento das
transaminases
Hepatite - Insuficiecircncia hepaacutetica
Colelitiacutease
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e
Subcutacircneos -
Erupccedilatildeo cutacircnea
Alteraccedilotildees da pigmentaccedilatildeo
-
Siacutendroma de Stevens-Johnson
Hipersensibilidade vasculite
Urticaacuteria
Prurido
Eritema multiforme
Alopecia
Necroacutelise epideacutermica toacutexica (NET)
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias
Aumento da creatinina seacuterica
Proteinuacuteria
Doenccedilas tubular renal (Siacutendrome Fanconi
Adquirida) -
Insuficiecircncia renal aguda
Nefrite tubulo-intersticial
Glicosuacuteria Nefrolitiacutease
Necrose tubular renal
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local
de Administraccedilatildeo - -
Pirexia
- - Edema
Fadiga
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
7 Mafalda Duque Carrasqueira
ROS Espeacutecies reativas de oxigeacutenio
SOD Superoacutexido dismutase
TFR1 Recetor da transferrina 1
UTR Untranslated regions
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
8 Mafalda Duque Carrasqueira
Iacutendice Geral
1 Introduccedilatildeo 11
2 Meacutetodos 12
3 Ferro no organismo 13
31 Importacircncia e Funccedilotildees do Ferro 13
32 Metabolismo do ferro 14
4 Intoxicaccedilotildees por ferro 19
41 Como acontecem 19
42 Consequecircncias das intoxicaccedilotildees por ferro 21
421 Formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de oxigeacutenio 21
422 Doenccedilas neurodegenerativas 23
5 Agentes quelantes 24
51 O que satildeo 24
52 Caracteriacutesticas de um agente quelante ideal 25
53 Mecanismo de accedilatildeo 25
54 Vantagens e desvantagens da terapecircutica de quelaccedilatildeo 27
6 Quelantes utilizados atualmente no tratamento de intoxicaccedilotildees por ferro 28
61 Desferroxamina 28
611 Mecanismo de accedilatildeo 29
612 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas 30
613 Indicaccedilotildees terapecircuticas 31
614 Posologia 31
615 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo 32
616 Efeitos indesejaacuteveis 33
62 Deferriprona (12-dimetil-3-hidroxi-4-piridinona) 34
621 Mecanismo de accedilatildeo 35
622 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas 35
623 Indicaccedilotildees terapecircuticas 36
624 Posologia 36
625 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo 37
626 Efeitos indesejaacuteveis 37
63 Deferasirox 38
631 Mecanismo de accedilatildeo 39
632 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas 40
633 Indicaccedilotildees terapecircuticas 40
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
9 Mafalda Duque Carrasqueira
634 Posologia 40
635 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo 41
636 Efeitos indesejaacuteveis 42
7 Agentes quelantes em estudo 43
8 Conclusatildeo 45
9 Bibliografia 46
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
10 Mafalda Duque Carrasqueira
Iacutendice de figuras
Figura 32-1 Absorccedilatildeo do ferro ao niacutevel do trato gastrointestinal atraveacutes do enteroacutecito
Adaptado da referecircncia (11) 16
Figura 32-2 Regulaccedilatildeo do balanccedilo de ferro pela hepcidina Adaptado da referecircncia (12)
17
Figura 51-1 Esquema generalizado dos vaacuterios tipos de ligandos M- Metal D- Aacutetomos
doadores Adaptado da referecircncia (27) 24
Figura 61-1 Estrutura quiacutemica da Desferroxamina (35) 28
Figura 61-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante hexadentado de ferro (37)
28
Figura 611-1 Estrutura do complexo Ferrioxamina (40) 29
Figura 62-1 Estrutura quiacutemica da Deferriprona (41) 34
Figura 62-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante bidentado de ferro (37) 34
Figura 621-1 Complexo formado entre a deferriprona e o ferro(III) (47) 35
Figura 63-1 Estrutura quimiacuteca do deferasirox (49) 38
Figura 63-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante tridentado de ferro (37) 38
Figura 631-1 Complexo formado pelo deferasirox e o ferro(III) (40) 39
Iacutendice de tabelas
Tabela 421-1 Siacutentese das reaccedilotildees que ocorrem na formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de
oxigeacutenio Adaptado das referecircncias (1824) 22
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
11 Mafalda Duque Carrasqueira
1 Introduccedilatildeo
O papel do ferro na sauacutede e na doenccedila eacute reconhecido desde a antiguidade de tal
forma que os povos egiacutepcios gregos e romanos o utilizavam para fins medicinais A
importacircncia deste metal foi somente confirmada no seacuteculo XVII quando se descobriu
que o ferro inorgacircnico era necessaacuterio para a siacutentese de hemoglobina(1)
Salvo algumas exceccedilotildees quase todas as ceacutelulas do corpo humano utilizam o ferro
como co-fator em processos bioquiacutemicos como a siacutentese de DNA o transporte de
oxigeacutenio e a produccedilatildeo de energia(2) Como tal dispomos de grandes quantidades de
ferro no organismo mas quando este estaacute presente em excesso torna-se toacutexico pelo
que a regulaccedilatildeo dos niacuteveis de ferro eacute um processo fundamental para evitar os danos
que advecircm da toxicidade deste metal(3)
Atualmente as intoxicaccedilotildees agudas e croacutenicas dos metais particularmente do
ferro podem ser tratadas com a administraccedilatildeo de agentes quelantes ainda que o
sucesso destas praacuteticas terapecircuticas dependam de inuacutemeros fatores(4) Na terapecircutica
de quelaccedilatildeo recorrem-se a faacutermacos que tecircm a capacidade de se ligar ao ferro em
excesso uma vez que ao se coordenarem com o ferro intra e extracelular promovem a
sua excreccedilatildeo e consequente diminuiccedilatildeo dos seus niacuteveis seacutericos Estes agentes
quelantes satildeo ligandos bidentados tridentados ou hexadentados que se vatildeo coordenar
ao ferro formando complexos com geometria octaeacutedrica(5)
A desferroxamina a deferriprona e o deferasirox satildeo os quelantes especiacuteficos
para o ferro atualmente aprovados e utilizados nas intoxicaccedilotildees por ferro Cada um tem
indicaccedilotildees cliacutenicas especiacuteficas vantagens e desvantagens e a sua escolha deve ter em
conta os niacuteveis de ferro e os sintomas do doente(6)
Assim a presente monografia iraacute abordar sumariamente a importacircncia do ferro no
corpo humano os mecanismos que levam agrave sua sobrecarga e consequecircncias inerentes
bem como os faacutermacos atualmente utilizados na praacutetica cliacutenica para o tratamento de
intoxicaccedilotildees por ferro e ainda uma perspetiva do futuro desta terapecircutica
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
12 Mafalda Duque Carrasqueira
2 Meacutetodos
Esta monografia foi realizada no acircmbito do Mestrado Integrado em Ciecircncias
Farmacecircuticas e dedica-se agrave revisatildeo de estudos e bibliografia publicada relativos aos
agentes quelantes utilizados no tratamento das intoxicaccedilotildees por ferro
Para a elaboraccedilatildeo da presente revisatildeo de conjunto procedeu-se agrave pesquisa de
informaccedilatildeo cientiacutefica a partir de fontes crediacuteveis nomeadamente siacutetios na internet e
artigos Recorreu-se a motores de busca como o Google e o Google Scholar e a bases
de dados cientiacuteficas online como PubMed ScienceDirect e ResearchGate sendo a
pesquisa realizada em inglecircs e para a qual foram utilizandos os termos ldquochelating agentrdquo
ldquoiron overloadrdquo ldquoiron metabolismrdquo ldquotherapeuticsrdquo ldquoDeferasiroxrdquo ldquoDeferipronerdquo e
ldquoDeferoxaminerdquo entre outros
Foi lido o abstract e em alguns casos o artigo integral para que fossem selecionados
os artigos mais relevantes para a temaacutetica sendo que tiveram prioridade as referecircncias
mais recentes para que a informaccedilatildeo fosse mais atualizada
Estatildeo incluiacutedas nesta revisatildeo 52 referecircncias com datas de publicaccedilatildeo entre 2002 e
2017 que foram organizadas recorrendo ao software Mendeley segundo a norma
bibliograacutefica de Vancouver
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
13 Mafalda Duque Carrasqueira
3 Ferro no organismo
31 Importacircncia e Funccedilotildees do Ferro
O ferro a par com outros micronutrientes como o cobre e o zinco eacute considerado
essencial para o crescimento e desenvolvimento normais dos organismos uma vez que
a sua importacircncia eacute transversal a todas as formas de vida(7)
Como tal o ferro estaacute envolvido em numerosos processos fisioloacutegicos sendo um
componente principal de proteiacutenas e enzimas implicadas no transporte de oxigeacutenio
produccedilatildeo de energia e siacutentese de DNA(8)
O ferro eacute fundamental para a constituiccedilatildeo do co-factor heme que integra variadas
proteiacutenas (hemoproteiacutenas) das quais se destacam as proteiacutenas natildeo enzimaacuteticas
envolvidas nos processos de armazenamento e transporte de oxigeacutenio nos vaacuterios
tecidos do corpo nomeadamente a hemoglobina e a mioglobina Quase 23 da
quantidade total de ferro do organismo pode entatildeo ser encontrada na hemoglobina dos
eritroacutecitos em circulaccedilatildeo Para aleacutem disso 25 estaacute armazenado sob forma a poder ser
utilizado a qualquer instante e outros 15 encontram-se no tecido muscular ligados agrave
mioglobina e ainda em enzimas envolvidas noutros processos fisioloacutegicos(1)
A funccedilatildeo primordial da hemoglobina consiste no transporte de oxigeacutenio que
adquire nos pulmotildees para o resto dos tecidos Por sua vez a mioglobina eacute responsaacutevel
pelo armazenamento do oxigeacutenio nos tecidos musculares o que eacute essencial para a
atividade fiacutesica a eles inerente(8)
A produccedilatildeo de ATP a niacutevel mitocondrial envolve o ferro uma vez que os
citocromos enzimas que tecircm um grupo heme na sua constituiccedilatildeo estatildeo envolvidas na
transferecircncia de eletrotildees que permitem a geraccedilatildeo dessa energia O ATP eacute fundamental
numa grande variedade de processos celulares nomeadamente no transporte ativo de
moleacuteculas contra o gradiente de concentraccedilatildeo(8)
A superfamiacutelia do citocromo P450 responsaacutevel pelo metabolismo de
xenobioacuteticos nomeadamente faacutermacos tem tambeacutem na sua constituiccedilatildeo um grupo
heme que funciona como co-factor Algumas isoformas desta famiacutelia de enzimas
desempenham igualmente funccedilotildees no metabolismo de aacutecidos gordos prostaglandinas
e esteroides(8)
Relativamente aos danos oxidativos provenientes da formaccedilatildeo de espeacutecies
reativas de oxigeacutenio (ROS) eacute de salientar o papel das catalases e peroxidases enzimas
que apresentam tambeacutem um grupo heme na sua constituiccedilatildeo Estas integram vaacuterios
processos cataliacuteticos e degradam o peroacutexido de hidrogeacutenio em aacutegua e oxigeacutenio
prevenindo assim os possiacuteveis danos provenientes dos ROS(8)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
14 Mafalda Duque Carrasqueira
O ferro eacute tambeacutem interveniente noutros processos nomeadamente na formaccedilatildeo
das hormonas tiroideias visto que a tiroide peroxidase catalisa a iodaccedilatildeo da
tireoglobulina sendo que se verifica uma estreita relaccedilatildeo entre o deacutefice de ferro e a
hipoproduccedilatildeo de hormonas tiroideias(8)
Para que ocorra siacutentese de desoxirribonucleoacutetidos e consequentemente a
replicaccedilatildeo de DNA estatildeo envolvidas outra famiacutelia de enzimas dependentes do ferro as
ribonucleoacutetido redutases que desempenham tambeacutem um papel na reparaccedilatildeo do
DNA(8)
Existem igualmente proteiacutenas em clusters Fe-S das quais fazem parte as DNA
polimerases e as DNA helicases tambeacutem envolvidas nos processos de replicaccedilatildeo e
reparaccedilatildeo do DNA(8)
Aleacutem das proteiacutenas associadas ao grupo heme existem proteiacutenas natildeo heacutemicas
que no entanto tecircm ferro na sua constituiccedilatildeo Destacam-se a NADH desidrogenase e
a succinato desidrogenase que desempenham funccedilotildees no ciclo de Krebs processo
metaboacutelico caracteriacutestico de organismos anaeroacutebios mas que no entanto ocorre
tambeacutem no organismo humano e garante a produccedilatildeo de energia em condiccedilotildees de
escassez de oxigeacutenio(8)
Eacute de salientar ainda a importacircncia do ferro em processos associados ao sistema
imunitaacuterio visto que os leucoacutecitos tecircm a capacidade de fagocitar bacteacuterias que satildeo
posteriormente expostas a ROS o que funciona como uma medida de proteccedilatildeo contra
agentes patogeacutenicos
O ferro estaacute tambeacutem relacionado com outros processos vitais ao organismo
humano tais como o crescimento e a reproduccedilatildeo(8)
32 Metabolismo do ferro
A dieta e a eritrofagocitose satildeo as fontes a partir das quais o organismo adquire
o ferro que pode ser heme ou natildeo heme sendo o ferro natildeo heme obtido de forma
exoacutegena exclusivamente a partir da alimentaccedilatildeo(9)
Existem duas vias de entrada no corpo humano Numa fase preacute natal o ferro
atravessa a placenta ligado agrave transferrina e o seu uptake placentaacuterio eacute mediado pelo
receptor 1 da transferrina (TFR1)(10) A sua acumulaccedilatildeo nas uacuteltimas semanas de
gravidez assegura as necessidades nos primeiros meses de vida Posteriormente o ferro
proveniente dos alimentos eacute absorvido pelos enteroacutecitos do jejuno e regiatildeo proximal do
iacuteleo(11)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
15 Mafalda Duque Carrasqueira
A passagem do ferro do luacutemen intestinal para a corrente sanguiacutenea pode ser
dividida em 3 fases 1) Captaccedilatildeo e internalizaccedilatildeo na membrana apical do enteroacutecito 2)
deslocamento intracelular e 3) transporte para o plasma(9)
A absorccedilatildeo do ferro natildeo-heme eacute mediado pelo transportador de metal divalente
1 (DMT-1) uma proteiacutena hidrofoacutebica envolvida no transporte de Fe2+ e outros iotildees
metaacutelicos divalentes como o Zn2+ o Cu2+ ou o Pb2+ A maioria do ferro proveniente dos
alimentos encontra-se na forma oxidada o que implica a existecircncia de um mecanismo
para a sua reduccedilatildeo a niacutevel da membrana intestinal Assim a citocromo b redutase
duodenal (Dcytb) eacute responsaacutevel pela conversatildeo de Fe3+ a Fe2+ para que seja possiacutevel a
accedilatildeo da DMT-1(12)
A absorccedilatildeo do ferro heme estaacute para jaacute menos esclarecida sendo evidente que
ocorre por mecanismos distintos do ferro natildeo heme(13)
O heme eacute absorvido como uma metaloporfirina intacta e estudos comparativos
com a vitamina B12 sugerem que a absorccedilatildeo do heme ocorre por processos de difusatildeo
facilitada sendo prevalente a teoria de que o ferro eacute absorvido por endocitose mediada
por recetores(14) No entanto e ateacute ao momento natildeo foram identificados recetores com
elevada especificidade para o heme nos enteroacutecitos Ainda que seja reconhecida como
transportadora do heme a heme carrier protein 1 demonstra ter baixa afinidade para o
mesmo No entanto esta apresenta uma maior afinidade para os folatos sendo
essencial agrave sua absorccedilatildeo(11)
Uma vez no enteroacutecito e relativamente ao deslocamento intracelular o percurso
do ferro depende da concentraccedilatildeo Caso as quantidades de ferro em circulaccedilatildeo sejam
suficientes o ferro permanece no enteroacutecito ligado agrave ferritina e natildeo passa para o plasma
devido agrave descamaccedilatildeo do epiteacutelio intestinal que acontece alguns dias depois(9) Pelo
contraacuterio se o ferro for necessaacuterio ao organismo atravessa a membrana basolateral
atraveacutes da ferroportina (FPN1) e entra na circulaccedilatildeo onde se liga agrave transferrina proteiacutena
transportadora do ferro(13)
A ferroportina desempenha um papel fundamental na passagem do ferro para o
plasma sendo a uacutenica proteiacutena conhecida atualmente nos mamiacuteferos Esta eacute
responsaacutevel pelo transporte do ferro dos enteroacutecitos para a circulaccedilatildeo e transporta o
ferro sob a forma ferrosa No entanto a transferrina soacute se liga ao ferro na forma feacuterrica
pelo que se pensa que existem ferroxidases responsaacuteveis por oxidar o ferro(II)
transportado pela FPN1 Nos enteroacutecitos estaacute entatildeo presente a hefaestina uma
ferroxidase homoacuteloga agrave ceruloplasmina que oxida o ferro(II) e a sua ausecircncia determina
a internalizaccedilatildeo e degradaccedilatildeo da FPN1 (Figura 32-1)(11)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
16 Mafalda Duque Carrasqueira
A absorccedilatildeo intestinal de ferro eacute controlada sobretudo por dois fatores a
quantidade total bem como o estado de oxidaccedilatildeo do ferro ingerido e as necessidades
de cada indiviacuteduo Assim quando existe deacutefice de ferro verifica-se absorccedilatildeo intestinal
de maiores quantidades o que natildeo acontece em pessoas que natildeo apresentem carecircncia
deste metal(3)
A manutenccedilatildeo da homeostase do ferro eacute assim conseguida de forma sisteacutemica
e intracelular por diferentes mecanismos O controlo sisteacutemico ocorre maioritariamente
pela hepcidina uma hormona peacuteptidica constituiacuteda por 25 aminoaacutecidos sintetizada
essencialmente pelo fiacutegado(11) A hepcidina circula no sangue e exerce a sua funccedilatildeo
reguladora ao ligar-se agrave FPN1 provocando a internalizaccedilatildeo e degradaccedilatildeo da mesma
que consequentemente leva a uma diminuiccedilatildeo da passagem de ferro para o plasma(11)
Ao ligar-se agrave FPN1 a hepcidina leva agrave fosforilaccedilatildeo de um dos domiacutenios citoplasmaacuteticos
com internalizaccedilatildeo da proteiacutena desfosforilaccedilatildeo ubiquitinaccedilatildeo e degradaccedilatildeo do
endossomalisossoma(13)
A expressatildeo de hepcidina eacute inversamente proporcional agrave concentraccedilatildeo de ferro
no sangue aumentando quando o ferro existente em circulaccedilatildeo eacute suficiente e
diminuindo quando eacute necessaacuteria uma absorccedilatildeo aumentada(13) Sabe-se tambeacutem que
os niacuteveis de hepcidina aumentam em situaccedilotildees de infeccedilatildeo e inflamaccedilatildeo e diminuem em
hipoacutexia e quando eacute necessaacuterio um aumento da eritropoiese (Figura 32-2)(11)
Figura 32-1 Absorccedilatildeo do ferro ao niacutevel do trato gastrointestinal atraveacutes do enteroacutecito Adaptado da referecircncia (11)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
17 Mafalda Duque Carrasqueira
Figura 32-2 Regulaccedilatildeo do balanccedilo de ferro pela hepcidina Adaptado da referecircncia (12)
A regulaccedilatildeo local ocorre a niacutevel dos enteroacutecitos e o sistema iron responsive
element (IRE)iron regulatory protein (IRP) eacute o principal interveniente neste processo
afectando a regulaccedilatildeo poacutes-transcripcional de proteiacutenas envolvidas no metabolismo do
ferro(11)
A expressatildeo da transferrina e da ferritina eacute regulada poacutes transcripcionalmente
atraveacutes da ligaccedilatildeo da IRP1 ou IRP2 (iron regulatory proteins) aos IREs (iron response
elements) nas regiotildees UTRs dos respetivos mRNAs(2)
De forma sucinta nas ceacutelulas onde o ferro eacute necessaacuterio as IRPs ligam-se aos
IREs e esta interaccedilatildeo estabiliza o mRNA da transferrina e bloqueia a traduccedilatildeo do mRNA
da ferritina Consequentemente os niacuteveis elevados de transferrina estimulam a obtenccedilatildeo
de ferro do plasma Por sua vez em ceacutelulas com quantidades elevadas de ferro tanto a
IRP1 e a IRP2 ficam indisponiacuteveis para se ligarem ao IRE permitindo a degradaccedilatildeo da
transferrina e a traduccedilatildeo da ferritina Assim o complexo IRE-IRP diminui a absorccedilatildeo de
ferro e estimula o seu armazenamento na ferritina(2)
Nem todo o ferro eacute obtido pela dieta que apenas fornece cerca de 1-2 mg diaacuterios
e tal como referido anteriormente grande parte do ferro utilizado proveacutem da reciclagem
de hemaacutecias atraveacutes da eritrofagocitose dos gloacutebulos vermelhos senescentes(12) Em
meacutedia os eritroacutecitos tecircm um tempo de vida de 120 dias apoacutes o qual sofrem alteraccedilotildees
fisioloacutegicas tais como diminuiccedilatildeo da atividade metaboacutelica e alteraccedilotildees de tamanho e
forma que satildeo reconhecidas pelos macroacutefagos do baccedilo e fiacutegado que iniciam o processo
de eritrofagocitose(1516) Os macroacutefagos reconhecem os gloacutebulos vermelhos
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
18 Mafalda Duque Carrasqueira
senescentes pelos marcadores que apresentam e apoacutes o reconhecimento e ligaccedilatildeo
estes satildeo fagocitados e hemolisados e os seus componentes entre eles o ferro satildeo
reutilizados(16)
O eritroacutecito eacute entatildeo exposto a espeacutecies reativas de oxigeacutenio e a enzimas
hidroliacuteticas no vacuacuteolo fagociacutetico com libertaccedilatildeo da hemoglobina e consequentemente
do heme para o fluido vacuolar A enzima induzida pelo heme a heme oxigenase 1 (HO-
1) utiliza o oxigeacutenio molecular e o NADPH para clivar o heme em ferro monoacutexido de
carbono e biliverdina O ferro proveniente desta reciclagem de hemaacutecias sai dos
macroacutefagos por mecanismos semelhantes aos que se verificam na absorccedilatildeo intestinal
com a intervenccedilatildeo da ferroportina e uma oxidase neste caso a ceruloplasmina A
transferrina volta entatildeo a exercer as suas funccedilotildees de transporte sendo a maioria do
ferro destinado agrave eritropoiese(17)
Atendendo agrave complexidade do percurso normal do ferro no corpo e ao facto de
o ser humano natildeo ter um sistema que regule a sua excreccedilatildeo torna-se imprescindiacutevel
que o organismo tenha capacidade de controlar os niacuteveis de ferro A homeostase deste
micronutriente depende por isso da regulaccedilatildeo da absorccedilatildeo do ferro da dieta ao niacutevel
intestinal por forma a que natildeo se verifique sobrecarga ou deacutefice das reservas de ferro(3)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
19 Mafalda Duque Carrasqueira
4 Intoxicaccedilotildees por ferro
41 Como acontecem
Tal como foi referido anteriormente o ferro eacute um elemento essencial agrave vida A
grande maioria das ceacutelulas utiliza o ferro como cofator para processos bioquiacutemicos
como o transporte de oxigeacutenio o metabolismo energeacutetico e a siacutentese de DNA(2) Ainda
que fundamental quando se verifica uma sobrecarga de ferro o mesmo natildeo eacute eliminado
devido agrave ausecircncia de mecanismos de excreccedilatildeo tornando-se toacutexico por favorecer a
formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de oxigeacutenio que originam danos celulares(1819)
Os sintomas da sobrecarga de ferro incluem lesotildees gastrointestinais devido ao
efeito corrosivo dos sais de ferro acidose metaboacutelica coagulopatias hipotensatildeo e
falecircncia multiorgacircnica(20)
A sobrecarga ocorre pela acumulaccedilatildeo excessiva de ferro nos oacutergatildeos
particularmente no coraccedilatildeo e no fiacutegado sendo que a formaccedilatildeo de ROS provoca a longo
prazo danos tecidulares e falecircncia orgacircnica As siacutendromes relacionadas com o excesso
de ferro podem advir de defeitos geneacuteticos relacionados com a ausecircncia de regulaccedilatildeo
intestinal da absorccedilatildeo nomeadamente na hemocromatose hereditaacuteria Outra causa
possiacutevel mas menos frequente satildeo as siacutendromes secundaacuterias que ocorrem devido a
transfusotildees sanguiacuteneas sucessivas ou ao excesso de aporte na dieta(21)
A hemocromatose hereditaacuteria eacute uma doenccedila geneacutetica caracterizada pela
deficiecircncia total ou parcial de hepcidina e estima-se que afete uma em cada duzentas
pessoas Eacute uma doenccedila autossoacutemica recessiva provocada primariamente por uma
mutaccedilatildeo no gene HFE que leva a uma hiperabsorccedilatildeo a niacutevel intestinal do ferro
proveniente da dieta Atualmente estatildeo jaacute identificados outros genes intervenientes na
regulaccedilatildeo dos niacuteveis de ferro o que demonstra a complexidade da regulaccedilatildeo da
hepcidina levada a cabo por um conjunto de proteiacutenas A absorccedilatildeo em demasia de ferro
nos enteroacutecitos leva posteriormente agrave passagem de quantidades excessivas para o
plasma e consequentemente agrave saturaccedilatildeo da transferrina Assim as quantidades de ferro
natildeo ligado agrave transferrina aumentam no sangue e atraveacutes de transportadores alternativos
acumulam-se noutros tecidos nomeadamente em hepatoacutecitos e mioacutecitos cardiacuteacos
Como consequecircncia desta desregulaccedilatildeo da homeostase do ferro a produccedilatildeo de
espeacutecies reativas de oxigeacutenio aumenta levando a danos celulares proporcionais agrave
gravidade da deficiecircncia em hepcidina que progressivamente causam danos no fiacutegado
coraccedilatildeo e glacircndulas endoacutecrinas que satildeo potencializados por fatores geneacuteticos e
ambientais A hemocromatose hereditaacuteria estaacute classificada em cinco tipos sendo o mais
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
20 Mafalda Duque Carrasqueira
comum o tipo I (ou claacutessico) causado por mutaccedilotildees no gene HFE que preserva
parcialmente a siacutentese de hepcidina(1522)
A hemocromatose secundaacuteria eacute um conceito vasto que abrange todos os casos
de sobrecarga de ferro que natildeo sejam diretamente relacionados com um distuacuterbio
primaacuterio e hereditaacuterio do metabolismo de ferro(23)
Satildeo vaacuterias as patologias que conduzem ao excesso de ferro no organismo
relacionadas com a eritropoiese ineficaz doenccedilas hepaacuteticas croacutenicas e administraccedilatildeo
parenteacuterica ou ingestatildeo de quantidades excessivas de ferro(24)
A talasseacutemia e as siacutendromes mielosdisplaacutesicas satildeo patologias relacionadas com
a ineficaacutecia da eritropoiese pelo que o seu tratamento implica o recurso a transfusotildees
sanguiacuteneas sucessivas A talasseacutemia eacute a doenccedila mais relevante quando se fala de
hemocromatose secundaacuteria uma vez que doentes homozigoacuteticos que natildeo satildeo
submetidos a terapecircutica de quelaccedilatildeo intensiva morrem na terceira deacutecada de vida
devido a falecircncia cardiacuteaca por deposiccedilatildeo de ferro no miocaacuterdio(23)
As talasseacutemias satildeo um grupo de doenccedilas hereditaacuterias nas quais a produccedilatildeo de
uma ou mais cadeias de globina estaacute diminuiacuteda ou eacute inexistente(25) As formas major
da doenccedila dividem-se em α-talasseacutemia e β-talasseacutemia dependendo se o defeito ocorre
na produccedilatildeo de α ou β globina respetivamente(24)
A β-talasseacutemia eacute caracterizada por uma anemia hemoliacutetica croacutenica uma vez que
a produccedilatildeo de β-globina estaacute ausente Como tal os doentes sofrem de anemia severa
e necessitam de transfusotildees sucessivas de eritroacutecitos para que os niacuteveis de
hemoglobina possam aumentar Atualmente sabe-se tambeacutem que os doentes
talasseacutemicos absorvem entre 3 a 4 vezes mais ferro a niacutevel intestinal numa tentativa de
compensar as deficiecircncias a niacutevel da eritropoiese Este processo eacute regulado pela
downregulation da hepcidina e upregulation da ferroportina Se para aleacutem disto se
considerar que cada transfusatildeo necessaacuteria agrave sobrevivecircncia destes doentes implica um
aporte extra de ferro entre 200 a 250 mg e for tido em conta a ausecircncia de mecanismos
de excreccedilatildeo de ferro torna-se evidente a existecircncia de hemocromatose secundaacuteria
nestes doentes(2425)
As siacutendromes mielodisplaacutesicas satildeo doenccedilas relacionadas com ceacutelulas clonais
hematopoieacuteticas que apresentam citopeacutenias displasia celular e uma predisposiccedilatildeo ao
desenvolvimento de leucemias Uma vez que as ceacutelulas hematopoieacuteticas satildeo
insuficientes e anormais o tratamento consiste na administraccedilatildeo de fatores de
crescimento hematopoieacuteticos e transfusotildees sanguiacuteneas regulares Estes doentes
desenvolvem hemocromatoses secundaacuterias associadas a transfusotildees e como tal
necessitam de fazer terapecircuticas de quelaccedilatildeo para a remoccedilatildeo do excesso de ferro do
organismo(26)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
21 Mafalda Duque Carrasqueira
Aleacutem das patologias jaacute referidas agraves quais se associa a hemocromatose
secundaacuteria existem outras nas quais haacute sobrecarga de ferro Relativamente agraves
patologias congeacutenitas destacam-se outros tipos de talasseacutemias como a anemia
falciforme deficiecircncias em piruvato cinase anemia deseritropoieacutetica congeacutenita
esferocitose hereditaacuteria e anemia sideroblaacutestica relacionada com o cromossoma X
Outras doenccedilas adquiridas que podem levar agrave acumulaccedilatildeo de ferro resultante de
transfusotildees satildeo a anemia sideroblaacutestica idiopaacutetica e a osteomielofibrose(23)
42 Consequecircncias das intoxicaccedilotildees por ferro
A sobrecarga de ferro estaacute associada a vaacuterias patologias nomeadamente
hepaacuteticas e cardiacuteacas como jaacute foi referido e para aleacutem dessas cancro doenccedilas
neurodegenerativas e distuacuterbios imunitaacuterios(27)
A sobrecarga de ferro pode tambeacutem trazer outras consequecircncias como
artropatia hiperpigmentaccedilatildeo e hipertensatildeo pulmonar(28)
421 Formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de oxigeacutenio
Quando existem quantidades excessivas de ferro em circulaccedilatildeo a transferrina
fica saturada e comeccedila a surgir no sangue ferro natildeo ligado a proteiacutenas que fica
disponiacutevel para participar em reaccedilotildees redox com aumento da produccedilatildeo de espeacutecies
reativas de oxigeacutenio (ROS)(7)
As espeacutecies reativas de oxigeacutenio comuns satildeo os radicais superoacutexido (O2-)
hidroxilo (OH) alcoxil (RO) oacutexido niacutetrico (NO) e hidroperoacutexilo (HO2) Sucintamente
quando um eletratildeo eacute adicionado agrave moleacutecula de O2 eacute produzido um radical superoacutexido
que com a adiccedilatildeo de um segundo eletratildeo gera o iatildeo peroacutexido (O22-) A pH fisioloacutegico de
74 este iatildeo liga-se a dois prototildees originado uma moleacutecula de peroacutexido de hidrogeacutenio
(H2O2) Aleacutem de poder ser formado por fissatildeo hemoliacutetica o radical hidroxilo pode ser
produzido atraveacutes da reacccedilatildeo de Fenton Na reaccedilatildeo de Fenton o Fe2+ reage com o H2O2
dando origem ao Fe3+ e ao aniatildeo e ao radical hidroxilo Por sua vez o Fe3+ pode ser
reduzido pelo O2- reaccedilatildeo pela qual se obteacutem o ferro reduzido Fe2+ e a moleacutecula de
oxigeacutenio Estas reaccedilotildees resultam na formaccedilatildeo da reaccedilatildeo de Haber-Weiss na qual o
peroacutexido de hidrogeacutenio e o superoacutexido reagem na presenccedila de quantidades cataliacuteticas
de ferro e da qual se obteacutem a moleacutecula de oxigeacutenio e o radical e aniatildeo hidroxilo (Tabela
421-1)(18)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
22 Mafalda Duque Carrasqueira
Formaccedilatildeo do radical superoacutexido (O2-) O2 + eminusrarr O2
bullminus
Formaccedilatildeo do iatildeo peroacutexido (O22-) O2
bullminus + eminusrarr O22-
Formaccedilatildeo de H2O2 O22- + 2H+rarr H2O2
Reaccedilatildeo de Fenton Fe2+ + H2O2 rarr Fe3+ + OHminus + OHbull
Formaccedilatildeo do Fe2+ Fe3+ +O2bullminusrarr Fe2+ + O2
Reaccedilatildeo de Haber-Weiss O2
bullminus + H2O2 119891119890119903119903119900rarr O2 + OHminus + OHbull
Tabela 421-1 Siacutentese das reaccedilotildees que ocorrem na formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de oxigeacutenio Adaptado das referecircncias (1824)
Apesar de existir sempre uma produccedilatildeo celular basal de ROS devido agraves funccedilotildees
metaboacutelicas mitocondriais e de outros organelos quando se verificam concentraccedilotildees
demasiado elevadas de ferro no sangue ocorre um aumento da formaccedilatildeo de espeacutecies
reativas de oxigeacutenio pelas reaccedilotildees acima referidas(15) Em indiviacuteduos sem sobrecarga
de ferro a formaccedilatildeo de ROS eacute limitada por mecanismos antioxidantes atraveacutes de
enzimas como a SOD e a catalase(7) Quando existe demasiado ferro a produccedilatildeo de
ROS excede a capacidade de defesa antioxidante e uma vez formadas as espeacutecies
reativas de oxigeacutenio causam lesotildees celulares como a oxidaccedilatildeo de accediluacutecares liacutepidos e
proteiacutenas e danos a niacutevel do DNA(719)
O oacutergatildeo mais suscetiacutevel agraves intoxicaccedilotildees por ferro eacute o fiacutegado com a ocorrecircncia
de fibrose cirrose e carcinoma hepatocelular Sabe-se que elevadas concentraccedilotildees de
ferro aumentam a morte de hepatoacutecitos e ativam as ceacutelulas de Kupffer e as ceacutelulas
estreladas Nas ceacutelulas de Kupffer os ROS ativam uma cascata inflamatoacuteria que pode
levar a resistecircncia hepaacutetica agrave insulina levando agrave hipergliceacutemia em doentes com diabetes
tipo II(15)
Doentes sujeitos a transfusotildees sanguiacuteneas croacutenicas como no caso da β-
talasseacutemia sofrem complicaccedilotildees cardiacuteacas associadas ao tratamento A deposiccedilatildeo
progressiva de ferro no miocaacuterdio leva a hemossiderose cardiacuteaca e sem tratamento com
quelantes desenvolve-se cardiomiopatia associada ao excesso de ferro Estes doentes
podem desenvolver pericardite arritmias ventriculares e supraventriculares e falecircncia
cardiacuteaca(29)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
23 Mafalda Duque Carrasqueira
422 Doenccedilas neurodegenerativas
O ferro eacute essencial ao normal funcionamento do ceacuterebro sendo interveniente no
desenvolvimento neuronal do embriatildeo no desenvolvimento da mielina na siacutentese e
metabolismo de neurotransmissores e na fosforilaccedilatildeo oxidativa e produccedilatildeo de ATP(30)
As doenccedilas neurodegenerativas satildeo definidas como um conjunto de patologias
que tecircm caracteriacutesticas e padrotildees moleculares semelhantes e satildeo caracterizadas pela
acumulaccedilatildeo anormal de proteiacutenas e degeneraccedilatildeo neuronal(31)
Atualmente vistas como um problema mundial de sauacutede as doenccedilas
neurodegenerativas mais comuns satildeo as doenccedilas de Alzheimer Parkinson e
Huntington e a esclerose lateral amiotroacutefica Estas doenccedilas tecircm assim em comum
reaccedilotildees de oxidaccedilatildeo de metais atraveacutes da reaccedilatildeo de Fenton o que leva agrave progressatildeo
neurodegenerativa(32)
O mecanismo de penetraccedilatildeo do ferro no ceacuterebro atraveacutes da barreira
hematoencefaacutelica natildeo estaacute claramente definido mas apoacutes a passagem o ferro liga-se agrave
transferrina produzida pelos oligodendroacutecitos e ceacutelulas epiteliais do plexo coroide que
ficam saturadas Assim quando presente em excesso o ferro liga-se a outras moleacuteculas
como o citrato ou o aacutecido ascoacuterbico(30)
Atualmente eacute clara a relaccedilatildeo entre as doenccedilas neurodegenerativas e a
associaccedilatildeo de agregados de proteiacutenas na qual o ferro eacute um dos metais envolvidos
existindo uma associaccedilatildeo entre a agregaccedilatildeo proteica e os danos oxidativos Sabe-se
tambeacutem que ocorre envolvimento de fatores geneacuteticos visto que se verificam mutaccedilotildees
a niacutevel dos genes que codificam as proteiacutenas de agregaccedilatildeo como o peacuteptido β-amiloacuteide
e a α-sinonucleina diretamente intervenientes nas doenccedilas de Alzheimer e Parkinson
respetivamente(33)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
24 Mafalda Duque Carrasqueira
5 Agentes quelantes
51 O que satildeo
Com o passar dos anos tecircm-se tornado mais evidente os efeitos nefastos da
sobrecarga de ferro pelo que a utilizaccedilatildeo de quelantes tem vindo a aumentar na praacutetica
cliacutenica A necessidade deste tipo de terapecircuticas potenciou a investigaccedilatildeo e o
desenvolvimento de novas alternativas terapecircuticas na tentativa de encontrar um agente
quelante ideal que para jaacute permanece por identificar(18)
Em doentes com beta talasseacutemia major existem evidecircncias de que o iniacutecio de
terapecircuticas quelantes eacute determinante para a sua sobrevivecircncia(6)
Agentes quelantes satildeo compostos orgacircnicos ou inorgacircnicos com capacidade de
se ligarem a iotildees metaacutelicos formando complexos em forma de anel a que chamamos
quelatos Os agentes quelantes integram na sua estrutura aacutetomos doadores que formam
duas ligaccedilotildees covalentes uma ligaccedilatildeo covalente e uma coordenada ou duas ligaccedilotildees
coordenadas no caso dos ligandos bidentados Os aacutetomos de enxofre azoto e oxigeacutenio
funcionam como ligandos quando integram grupos quiacutemicos como -SH -S-S -NH2
=NH -OH entre outros Os ligandos bidentados ou polidentados formam estruturas em
anel que incluem o iatildeo metaacutelico e dois atoacutemos doadores(27)
Figura 51-1 Esquema generalizado dos vaacuterios tipos de ligandos M- Metal D- Aacutetomos doadores Adaptado da referecircncia (27)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
25 Mafalda Duque Carrasqueira
52 Caracteriacutesticas de um agente quelante ideal
As investigaccedilotildees desenvolvidas em torno dos quelantes de ferro tecircm como
objetivo encontrar um quelante com propriedades terapecircuticas que apresente
caracteriacutesticas ideais Como tal tanto o agente quelante como os seus complexos
devem ter um perfil toxicoloacutegico favoraacutevel e apresentar uma estabilidade superior
relativamente aos ligandos endoacutegenos O quelante deve tambeacutem ser seletivo para o
metal a quelatar neste caso o ferro e o potencial redox dos complexos deve ser
adequado(19) A eficaacutecia dos quelantes de ferro utilizados atualmente estaacute limitada pelo
facto de se converterem em metabolitos de glucoronidato tal como acontece com o a
desferroxamina (DFO) e a deferriprona (DFP) que por serem convertidos nestes
metabolitos tecircm a sua eficaacutecia quelante reduzida em menos de 10(31) Os quelantes
ideais natildeo se podem transformar em metabolitos inativos e devem possuir boa
absorccedilatildeo intestinal e biodisponibilidade para atingir os tecidos alvo A troca do ferro
proveniente dos ligandos endoacutegenos para os quelantes deve ser raacutepida e os complexos
formados devem ser facilmente excretaacuteveis sendo que a sua administraccedilatildeo natildeo deve
interferir com a homeostase de outros metais(19) O quelante deve tambeacutem ser soluacutevel
em aacutegua atravessar as membranas celulares competir com os ligandos endoacutegenos e
apresentar a mesma distribuiccedilatildeo que o metal alvo da quelaccedilatildeo(27) Eacute importante que o
quelante seja metabolizado lentamente para que a sua eficaacutecia seja maior e deve
possibilitar uma administraccedilatildeo oral por ser a forma mais barata e coacutemoda para o
doente(18)
53 Mecanismo de accedilatildeo
A terapecircutica de quelaccedilatildeo de ferro eacute utilizada para reduzir a acumulaccedilatildeo deste
metal no organismo numa tentativa de evitar a sua deposiccedilatildeo em oacutergatildeos vitais
nomeadamente o fiacutegado e o coraccedilatildeo(6)
Os quelantes de ferro podem atuar de vaacuterias formas nas pool de ferro consoante
exerccedilam a sua funccedilatildeo diretamente no plasma ou tenham de entrar nas ceacutelulas
Relativamente agrave intervenccedilatildeo no plasma o quelante pode atuar no ferro seacuterico ligado agrave
transferrina ou no ferro natildeo ligado agrave transferrina (NTBI) Quelantes que exercem o seu
efeito por penetraccedilatildeo celular tecircm mecanismos de accedilatildeo com maior complexidade visto
ser necessaacuterio que o complexo formado seja transportado para fora da ceacutelula para ser
excretado Este mecanismo verifica-se quando o quelante atua em situaccedilotildees em que a
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
26 Mafalda Duque Carrasqueira
transferrina estaacute saturada e o ferro em excesso estaacute armazenado na ferritina e na
hemossiderina e quando atua na pool laacutebil de ferro (LPI)(18)
Os quelantes podem ser desenvolvidos para exercerem a sua accedilatildeo sobre a
forma ferrosa Fe(II) ou feacuterrica Fe(III) No entanto e tendo em consideraccedilatildeo a existecircncia
de outros metais divalentes essenciais como o Cu2+ ou o Zn2+ torna-se difiacutecil o
desenvolvimento de agentes quelantes para os catiotildees divalentes Ainda que existam
outros catiotildees trivalentes para aleacutem do Fe3+ tais como o Al3+ e o Ga3+ estes natildeo
desempenham funccedilotildees essenciais ao organismo tornando assim o Fe(III) o melhor alvo
para a terapecircutica de quelaccedilatildeo(18)
A classificaccedilatildeo dos ligandos em termos estruturais eacute definida de acordo com o
nuacutemero de aacutetomos doadores que cada moleacutecula possui para a formaccedilatildeo de ligaccedilotildees O
numero de aneacuteis do complexo estaacute diretamente relacionado com a estabilidade do
mesmo visto que quanto mais aneacuteis o complexo tiver mais estaacutevel seraacute(18)
A eficaacutecia da quelaccedilatildeo depende das caracteriacutesticas quiacutemicas e bioloacutegicas do
metal quelante e organismo(19) Para definirmos a eficaacutecia de um quelante recorremos
ao pFe definido como o logaritmo negativo da concentraccedilatildeo de Fe(III) em soluccedilatildeo Este
paracircmetro eacute calculado a pH fisioloacutegico de 74 quando as concentraccedilotildees de ligando e
ferro satildeo 10-5 M e 10-6 M respetivamente(18)
Existem trecircs fatores determinantes para a difusatildeo de substacircncias atraveacutes das
membranas bioloacutegicas peso molecular lipofilia e carga Lipinski estabeleceu as
condicionantes que definem uma boa absorccedilatildeo sendo elas peso molecular inferior a 500
Dalton log P inferior a 5 e tanto os aacutetomos doadores como aceitadores de hidrogeacutenio
presentes na moleacutecula devem ser inferiores a 10(19)
Os ligandos hexadentados como a DFO mimetizam a accedilatildeo dos sideroacuteforos
naturais e tecircm valores de pFe elevados A pH neutro formam complexos com relaccedilatildeo
estequiomeacutetrica de 11 nos quais o ferro fica hexacoordenado Estes apresentam alta
afinidade e seletividade para o Fe(III) sendo que a principal limitaccedilatildeo eacute o facto de terem
um peso molecular demasiado elevado para possibilitar uma administraccedilatildeo por via oral
Relativamente agrave quelaccedilatildeo do ferro os ligandos tridentados e bidentados assumem um
papel mais relevante por terem pesos moleculares mais baixos e por permitirem a
saturaccedilatildeo das esferas de coordenaccedilatildeo(18)
Para a administraccedilatildeo de quelantes de ferro devem ser asseguradas certas
condiccedilotildees como a eficaacutecia a toxicidade o custo e o meacutetodo de administraccedilatildeo de modo
a assegurar uma maior adesatildeo por parte dos doentes Para a introduccedilatildeo de um novo
faacutermaco quelante no mercado eacute necessaacuterio que este satisfaccedila as exigecircncias dos
ensaios cliacutenicos de fase I e II a que eacute submetido e nos quais se assegura que o faacutermaco
tem atividade e natildeo demonstra propriedades toacutexicas O novo quelante deve natildeo se
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
27 Mafalda Duque Carrasqueira
revelar inferior agraves alternativas terapecircuticas existentes no mercado (ensaio cliacutenico de
Fase III)(34)
54 Vantagens e desvantagens da terapecircutica de quelaccedilatildeo
Como jaacute foi referido a terapecircutica de quelaccedilatildeo eacute essencial para doentes com
hemocromatose hereditaacuteria β-talasseacutemia e outras patologias em que se verifique uma
sobrecarga de ferro(27)
A terapecircutica de quelaccedilatildeo apresenta bastantes benefiacutecios por ser eficaz no caso
de intoxicaccedilotildees agudas por metais e por formar complexos natildeo toacutexicos Para aleacutem disso
tem a capacidade de remover os metais dos tecidos moles e atualmente existem
disponiacuteveis formas farmacecircuticas orais(27)
No entanto ainda apresenta muitas desvantagens associadas como a
redistribuiccedilatildeo do metal a quelatar e a interferecircncia com outros metais essenciais que
natildeo estatildeo presentes em excesso Existem quelantes que natildeo conseguem remover o
metal a niacutevel intracelular e para aleacutem disso estes faacutermacos ainda tecircm muitos efeitos
indesejaacuteveis associados Entre os efeitos secundaacuterios mais comuns da terapecircutica de
quelaccedilatildeo estatildeo a hepatotoxicidade e nefrotoxicidade naacuteuseas cefaleias e aumento da
pressatildeo arterial(27)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
28 Mafalda Duque Carrasqueira
6 Quelantes utilizados atualmente no tratamento de
intoxicaccedilotildees por ferro
61 Desferroxamina
A desferroxamina (DFO) eacute um sideroacuteforo tris-hidroxamato bacteriano que
durante as uacuteltimas deacutecadas foi o uacutenico quelante de ferro disponiacutevel para o tratamento
de sobrecarga de ferro (Figura 61-1)(7)
(35)
Eacute um agente promotor de crescimento secretado pelo Streptomyces pilosus que
apresenta uma elevada seletividade para o Fe(III) contrariamente a outros iotildees
metaacutelicos presentes nos fluiacutedos bioloacutegicos tais como zinco(II) caacutelcio(II) e magneacutesio(II)
(Figura 61-2)(36) Ainda que com muitas limitaccedilotildees a DFO mudou drasticamente a
esperanccedila meacutedia de vida e a qualidade da mesma nos doentes submetidos agrave
terapecircutica(19) Eacute um quelante hexadentado que forma complexos de elevada
estabilidade com o Fe(III)(34)
Figura 61-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante hexadentado de ferro (37)
Figura 61-1 Estrutura quiacutemica da Desferroxamina (35)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
29 Mafalda Duque Carrasqueira
A DFO foi desenvolvida e patenteada pela Ciba-Geigy no iniacutecio dos anos 60 com
indicaccedilatildeo terapecircutica para o tratamento de sobredosagem de ferro e durante muitos
anos foi considerada o gold standart da terapecircutica de quelaccedilatildeo do ferro(34)
O Desferal designaccedilatildeo comercial da desferroxamina obteve a primeira AIM em
Portugal em 1964 e a aprovaccedilatildeo pela FDA em 1968(3438)
O faacutermaco existe sobre a forma de poacute para soluccedilatildeo injetaacutevel e apresenta-se
como um liofilizado branco(38) Eacute soluacutevel em aacutegua e ligeiramente soluacutevel em metanol
apresentando um peso molecular de 65679 Da o que faz com que a administraccedilatildeo por
via oral natildeo seja possiacutevel(39)
611 Mecanismo de accedilatildeo
A DFO eacute um quelante hexadentado e forma complexos com uma estequiometria
de 11 com o iatildeo Fe3+ ou com o iatildeo Al3+ Este quelante protege completamente a
superfiacutecie do Fe(III) com a formaccedilatildeo do complexo evitando assim as reaccedilotildees
radicalares catalizadas por este iatildeo (Figura 611-1)(46)
Figura 611-1 Estrutura do complexo Ferrioxamina (40)
A afinidade da desferroxamina para os iotildees divalentes nomeadamente Fe2+
Cu2+ Zn2+ e Ca2+ eacute menor quando comparada com os iotildees trivalentes(38) A DFO tem
a capacidade de reter o ferro livre plasmaacutetico ou celular com formaccedilatildeo do complexo
ferrioxamina (FO) A quelaccedilatildeo do ferro(III) pela desferroxamina ocorre por vaacuterios
mecanismos O ferro proveniente da eritrofagocitose eacute libertado pelo retiacuteculo
endoplasmaacutetico dos macroacutefagos e precipita na presenccedila da DFO sendo rapidamente
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
30 Mafalda Duque Carrasqueira
excretado na urina A DFO que natildeo se coordene ao ferro eacute internalizada pelas ceacutelulas
do parecircnquima hepaacutetico ligando-se ao ferro hepaacutetico em excesso que eacute posteriormente
excretado na biacutelis(6) Apesar da moleacutecula de DFO ter peso molecular elevado e ser
bastante hidrofiacutelica entra no fiacutegado atraveacutes de transporte facilitado(36) No coraccedilatildeo a
DFO tem uma accedilatildeo mais direta visto que absorve diretamente o ferro acumulado nas
ceacutelulas musculares cardiacuteacas(6)
A DFO consegue formar complexos com o ferro da ferritina e hemossiderina mas
natildeo com o da transferrina No entanto natildeo tem capacidade para se coordenar com o
ferro presente nos citocromos e na hemoglobina Para aleacutem disso a DFO natildeo interfere
na excreccedilatildeo de eletroacutelitos nem de outros iotildees metaacutelicos vestigiais(39)
Caso seja utilizada para quelatar o Al3+ o complexo formado designa-se por
aluminoxamina (AlO)(38)
612 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
Em indiviacuteduos saudaacuteveis a DFO eacute fracamente absorvida no trato gastrointestinal
mas apoacutes administraccedilatildeo intramuscular em boacutelus ou perfusatildeo subcutacircnea eacute rapidamente
absorvida A biodisponibilidade absoluta eacute inferior a 2 quando se administra oralmente
um grama de DFO Em doentes que faccedilam diaacutelise peritoneal o quelante eacute colocado na
soluccedilatildeo de diaacutelise para permitir a sua absorccedilatildeo(3839)
Relativamente agrave distribuiccedilatildeo sabe-se que ao ser administrada via IM numa
concentraccedilatildeo de 10 mgkg se obteacutem apoacutes 30 minutos uma concentraccedilatildeo plasmaacutetica de
87 μgmL sendo que apoacutes uma hora esse valor descresce para 23 μgmL Caso a
administraccedilatildeo seja feita em perfusatildeo IV de 29 mgkg com duraccedilatildeo de 2 horas a
concentraccedilatildeo meacutedia atingida no estado de equiliacutebrio eacute de 19 μgmL A distribuiccedilatildeo eacute
muito raacutepida com uma semi-vida de distribuiccedilatildeo meacutedia de 04h A ligaccedilatildeo in vitro do
faacutermaco agraves proteiacutenas eacute inferior a 10(3839)
A DFO eacute metabolizada por reaccedilotildees de transaminaccedilatildeo oxidaccedilatildeo β-oxidaccedilatildeo
descarboxilaccedilatildeo e N-hidroxilaccedilatildeo originando quatro metabolitos Tanto o faacutermaco como
o complexo tecircm eliminaccedilatildeo bifaacutesica quando satildeo administrados via IM Seis horas apoacutes
a injeccedilatildeo 22 da dose administrada aparece na urina sob a forma de DFO e 1 sob
forma de FO(3839)
Relativamente agrave farmacocineacutetica em doentes com hemocromatose sabe-se que
apoacutes injeccedilatildeo IM da mesma dose de 10 mgkg os niacuteveis plasmaacuteticos ao fim de uma hora
satildeo 39 μgmL para a DFO e 96 μgmL para a FO sendo a sua semi-vida de eliminaccedilatildeo
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
31 Mafalda Duque Carrasqueira
de 56 e 46 horas respetivamente Seis horas apoacutes a administraccedilatildeo 17 da dose eacute
excretada na urina sob a forma de DFO e 12 sob a forma de FO(3839)
Num estudo com doentes com talasseacutemia apoacutes perfusatildeo contiacutenua de 50
mgkg24h a concentraccedilatildeo plasmaacutetica em estado estacionaacuterio foi de 41 μgmL O
volume de distribuiccedilatildeo no estado de equiliacutebrio foi 135 Lkg e a depuraccedilatildeo plasmaacutetica
05 Lhkg A semi-vida de eliminaccedilatildeo do metabolito foi de 13h(3839)
Em doentes sujeitos a diaacutelise aos quais se administre por perfusatildeo uma dose de
40 mgkg durante 1 hora atinge-se uma concentraccedilatildeo plasmaacutetica de 825 μgml no final
da perfusatildeo quando a mesma for feita entre sessotildees de diaacutelise sendo que quando
administrada durante a diaacutelise a concentraccedilatildeo plasmaacutetica eacute menor(38)
613 Indicaccedilotildees terapecircuticas
O objetivo principal da terapecircutica de quelaccedilatildeo no tratamento da sobrecarga de
ferro em doentes controlados eacute manter o equiliacutebrio e prevenir a hemossiderose enquanto
nos doentes onde jaacute se verifica essa sobrecarga o objetivo passa por alcanccedilar um
equiliacutebrio negativo de ferro para reduzir as suas reservas corporais e evitar a
toxicidade(38) A DFO estaacute indicada para o tratamento de intoxicaccedilatildeo aguda por ferro e
em monoterapia no tratamento de sobrecarga de ferro inerente a vaacuterias patologias Pode
ser utilizada em casos de hemossiderose transfusional provocada por talasseacutemia major
anemia sideroblaacutestica e outras anemias croacutenicas(38) Natildeo estaacute indicada no tratamento
de hemocromatose primaacuteria uma vez que a flebotomia eacute o meacutetodo terapecircutico de
escolha para a remoccedilatildeo do excesso de ferro exceto em doentes nos quais as
perturbaccedilotildees concomitantes agrave patologia contra-indiquem a flebotomia(3839)
Relativamente ao tratamento de intoxicaccedilotildees agudas por ferro a DFO natildeo atua como
substituto das medidas standard para o tratamento destas ocorrecircncias mas sim como
adjuvante sendo que se recorre agrave induccedilatildeo da emese e lavagem gaacutestrica entre
outras(39)
614 Posologia
No tratamento de sobrecarga de ferro croacutenica a DFO pode ser administrada de
forma subcutacircnea intravenosa ou intramuscular(39) Tanto o modo de administraccedilatildeo
como a posologia podem ser adaptadas a cada indiviacuteduo consoante a gravidade da
sobrecarga de ferro No caso dos adultos a dose diaacuteria de desferroxamina varia entre
os 20 e os 60 mgkg de peso corporal sendo a dose meacutedia diaacuteria de 50 mgkgdia a
qual natildeo deve ser excedida A terapecircutica com DFO deve ser iniciada apoacutes as primeiras
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
32 Mafalda Duque Carrasqueira
10 a 20 transfusotildees ou quando as evidecircncias cliacutenicas revelarem um niacutevel seacuterico de
ferritina igual ou superior a 1000 ngmL Se os niacuteveis forem inferiores a este valor a
desferroxamina torna-se toacutexica e pode implicar a diminuiccedilatildeo da dose semanal(38)
Em crianccedilas com idade inferior a 3 anos e devido agrave interferecircncia do desferal com
o crescimento o mesmo deve ser monitorizado e a dose meacutedia diaacuteria natildeo deve exceder
os 40 mgkg(38)
Em doentes idosos as doses a serem administradas devem manter-se no
intervalo inferior aconselhado agrave posologia nos adultos visto que apresentam decliacutenio
das funccedilotildees orgacircnicas e podem estar polimedicados(38)
Caso se recorra agrave via subcutacircnea deve ser administrada lentamente uma dose
entre 20-40 mgkgdia 5 a 7 vezes por semana recorrendo a uma bomba portaacutetil que
administre continuamente o faacutermaco(38)
A perfusatildeo intravenosa pode ser contiacutenua ou ser administrada durante as
transfusotildees sanguiacuteneas As doses standart satildeo 20-40 mgkgdia e 40-50 mgkgdia para
crianccedilas e adultos respetivamente e a taxa de perfusatildeo natildeo deve exceder 15 mgkgh
Esta via de administraccedilatildeo estaacute indicada para doentes que natildeo consigam manter
administraccedilotildees subcutacircneas e que sofram de problemas cardiacuteacos associados agrave
sobrecarga de ferro Ainda que fazer a perfusatildeo do faacutermaco no mesmo dia da transfusatildeo
seja vantajoso para os doentes por natildeo implicar inconveniecircncia adicional e poder ajudar
a melhorar a compliance terapecircutica a mesma apresenta vaacuterias limitaccedilotildees A
administraccedilatildeo concomitante do faacutermaco e do sangue pode ainda conduzir a erros de
interpretaccedilatildeo dos efeitos secundaacuterios tais como rash anafilaxia e hipotensatildeo(3839)
Apesar de ser preferiacutevel a administraccedilatildeo por via subcutacircnea por demostrar uma
melhor eficaacutecia terapecircutica caso o doente natildeo seja elegiacutevel para esta praacutetica pode
recorrer-se agrave administraccedilatildeo intramuscular sendo a dose diaacuteria entre 500 a 1000 mg
(3839)
615 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
A terapecircutica com DFO estaacute contraindicada em doentes que revelem
hipersensibilidade agrave substacircncia ativa e em doentes com insuficiecircncia renal grave ou
anuacuteria uma vez que tanto a DFO como a FO satildeo eliminados por via renal Em casos de
insuficiecircncia renal aguda deve ser feita monitorizaccedilatildeo A sobrecarga de ferro estaacute
associada ao deacutefice de vitamina C visto que a mesma eacute oxidada pelo ferro pelo que a
administraccedilatildeo de suplementos de vitamina C eacute adjuvante da terapecircutica com quelantes
Aleacutem disso sabe-se que a vitamina C aumenta a eficaacutecia da terapecircutica de quelaccedilatildeo
desde que administrada na dose correta uma vez que existe o risco de desencadear
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
33 Mafalda Duque Carrasqueira
insuficiecircncia cardiacuteaca pelo que os doentes satildeo sujeitos a monitorizaccedilatildeo frequente da
funccedilatildeo cardiacuteaca(3839)
Relativamente agraves interaccedilotildees medicamentosas eacute importante referir que o
tratamento concomitante de desferal interage com a proclorperazina e que os
resultados de exames de imagiologia efetuados com gaacutelio-67 podem apresentar
resultados alterados devido agrave formaccedilatildeo de um complexo entre a DFO e o gaacutelio o qual
eacute rapidamente excretado pela urina(38)
616 Efeitos indesejaacuteveis
Existem numerosos efeitos adversos associados agrave terapecircutica de quelaccedilatildeo com
desferroxamina As reaccedilotildees adversas mais frequentes ainda que com diferentes niacuteveis
de incidecircncia estatildeo relacionadas com o sistema nervoso gastrointestinal afeccedilotildees do
ouvido doenccedilas cutacircneas e subcutacircneas doenccedilas musculoesqueleacuteticas e alteraccedilotildees
no local de administraccedilatildeo que podem ser acompanhadas por reaccedilotildees sisteacutemicas(38)
Assim satildeo inerentes agrave terapecircutica a ocorrecircncia de cefaleias surdez
neurosensorial e zumbidos asma naacuteuseas voacutemitos e dor abdominal e urticaacuteria A
artralgia e mialgia satildeo tambeacutem reaccedilotildees muito frequentes associadas ao faacutermaco
podendo ocorrer atraso no crescimento e doenccedilas oacutesseas em doentes jovens
submetidos a altas doses terapecircuticas(38)
Para informaccedilatildeo mais detalhada dos efeitos secundaacuterios observados com a
terapecircutica com desferal e respetivas frequecircncias pode ser consultado o anexo A1
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
34 Mafalda Duque Carrasqueira
62 Deferriprona (12-dimetil-3-hidroxi-4-piridinona)
Os elevados custos de produccedilatildeo e a baixa adesatildeo terapecircutica dos doentes
relativamente agrave desferroxamina levaram agrave necessidade de desenvolver agentes
quelantes de ferro que demonstrassem atividade oral A primeira classe terapecircutica a
surgir foram os anaacutelogos da 34-hidroxipiridinona nos quais se inclui a deferriprona
(DFP) (Figura 62-1)(34)
Figura 62-1 Estrutura quiacutemica da Deferriprona (41)
Este quelante foi desenvolvido na Universidade de Essex sendo utilizado na
Iacutendia desde 1994(42) Em Portugal a primeira Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado
data de 1999 sendo comercializado sob a designaccedilatildeo de Ferriprox e obteve aprovaccedilatildeo
da FDA em 2011(4344)
A deferriprona eacute um quelante bidentado que forma complexos estaacuteveis e neutros
com o Fe3+ numa estequiometria 31 a pH fisioloacutegico (Figura 62-2) O complexo
apresenta um peso molecular de 470 Da eacute soluacutevel em aacutegua e por ser neutro consegue
atravessar as membranas por difusatildeo natildeo facilitada incluindo a barreira
hematoencefaacutelica(33)
Figura 62-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante bidentado de ferro (37)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
35 Mafalda Duque Carrasqueira
Aleacutem da sua atividade como quelante de ferro sabe-se que a DFP tem
potencialidades que permitem utilizaacute-la futuramente no tratamento de outras doenccedilas
como a ataxia de Friedreich a doenccedila renal e o cancro da proacutestata ainda que para jaacute
natildeo constem das indicaccedilotildees terapecircuticas do faacutermaco(45)
O faacutermaco existe na forma de comprimidos revestidos por peliacutecula em duas
dosagens distintas (500 mg e 1000 mg) e como soluccedilatildeo oral de 100 mgmL(43)
621 Mecanismo de accedilatildeo
Os complexos formados entre a deferriprona e o ferro satildeo estaacuteveis numa gama
vasta de pH sendo a afinidade do faacutermaco significativamente menor para outros iotildees
metaacutelicos como o cobre(II) o alumiacutenio(III) ou o zinco(II)(46) Sabe-se que
contrariamente agrave DFO a deferriprona tem a capacidade de remover o ferro armazenado
na ferritina o que se atribuiu ao facto de ser uma moleacutecula de menor dimensatildeo
conseguindo alcanccedilar o nuacutecleo oacutexidofosfato de ferro(III) da ferritina (Figura 621-1)(34)
Visto que a DFP atravessa a membrana celular consegue aceder aos locais de
acumulaccedilatildeo intracelular de ferro nomeadamente as mitococircndrias(45)
Figura 621-1 Complexo formado entre a deferriprona e o ferro(III) (47)
622 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
A deferriprona eacute rapidamente absorvida na parte superior do trato
gastrointestinal sendo que se atinge a concentraccedilatildeo plasmaacutetica maacutexima entre os 45 e
60 minutos caso a administraccedilatildeo seja feita sem alimentos Caso se administre o faacutermaco
concomitantemente com alimentos a sua concentraccedilatildeo maacutexima soacute ocorre passadas
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
36 Mafalda Duque Carrasqueira
duas horas Neste caso a concentraccedilatildeo maacutexima do faacutermaco diminui 38 natildeo sendo no
entanto necessaacuterio ajuste de dose(46)
Em indiviacuteduos com talasseacutemia o faacutermaco apresenta uma distribuiccedilatildeo de 16 Lkg
sendo o tempo de semi-vida de eliminaccedilatildeo entre 15 e 25 horas pelo que se requer a
administraccedilatildeo de muacuteltiplas doses diaacuterias(44)
O metabolismo da DFP ocorre maioritariamente por glucoronizaccedilatildeo com
formaccedilatildeo de 3-O-glucoronido que natildeo se liga ao ferro(4346)
Tanto o complexo como o metabolito satildeo excretados por via urinaacuteria sendo que
mais de 85 da dose inicial eacute recuperada sob a forma de conjugado e somente 4 eacute
excretado sob a forma de complexo(364243)
623 Indicaccedilotildees terapecircuticas
A deferriprona pode ser usada em monoterapia ou em associaccedilatildeo com outro
faacutermaco quelante Nos casos em que a sobrecarga de ferro ocorre devido a talasseacutemia
major a DFP eacute utilizada quando a terapecircutica quelante em curso eacute inadequada ou estaacute
contraindicada Pode tambeacutem ser utilizada em associaccedilatildeo com outro quelante quando
a monoterapia com os quelantes disponiacuteveis natildeo eacute eficaz ou quando os niacuteveis de ferro
necessitam de correccedilatildeo raacutepida(43) A DFP pode ser associada agrave DFO visto que
demonstram efeito aditivo ou sineacutergico e quando administrados concomitantemente o
ferro permuta da DFP para a DFO Esta associaccedilatildeo tem sido utilizada em casos de
sobrecarga transfusional em doentes que apresentam problemas cardiacuteacos que
requerem uma maior remoccedilatildeo de ferro dos mioacutecitos(67)
624 Posologia
A dose diaacuteria de DFP recomendada eacute de 75 mgkg a qual deve ser dividida por
trecircs administraccedilotildees de 25 mgkg sendo a dose maacutexima diaacuteria recomendada de 100
mgkg Tomemos como exemplo um indiviacuteduo com 80 kg ao qual se iria administrar uma
dose diaacuteria total de 6000 mg repartida em 3 tomas diaacuterias de 2000 mg ou seja 2
comprimidos de 1000 mg de cada vez(643) Caso a DFP seja utilizada em associaccedilatildeo
com a DFO a dose padratildeo deve ser mantida Se os niacuteveis de ferritina descerem abaixo
dos 500 μgL natildeo devem ser utilizadas associaccedilotildees de quelantes e deve considerar-se
a interrupccedilatildeo da terapecircutica com deferriprona(43)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
37 Mafalda Duque Carrasqueira
625 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
Estudos realizados em animais natildeo demonstraram alteraccedilotildees na fertilidade No
entanto natildeo haacute dados que revelem seguranccedila na utilizaccedilatildeo do faacutermaco em mulheres
graacutevidas ou a amamentar e aconselha-se agraves mulheres em idade feacutertil que evitem
engravidar visto que o faacutermaco apresenta propriedades clastogeacutenicas e
teratogeacutenicas(43)
A deferriprona natildeo deve ser administrada a doentes que sofram de compromisso
renal ou hepaacutetico visto que o faacutermaco eacute metabolizado pelo fiacutegado e eliminado atraveacutes
dos rins e caso os niacuteveis de ALT seacuterica aumentem de forma persistente deve considerar-
se a interrupccedilatildeo da terapecircutica com DFP Uma vez que estaacute associado ao faacutermaco
neutropenia e agranulocitose natildeo deve existir terapecircutica concomitante com faacutermacos
que possam contribuir para o agravamento destas condiccedilotildees e doentes
imunocomprometidos natildeo devem fazer terapecircutica de quelaccedilatildeo com DFP(43)
626 Efeitos indesejaacuteveis
A terapecircutica com deferriprona tem como efeito secundaacuterio a neutropeacutenia
incluindo agranulocitose que eacute considerado o efeito secundaacuterio mais grave associado
ao faacutermaco Assim eacute necessaacuteria uma monitorizaccedilatildeo semanal dos niacuteveis de neutroacutefilos
e caso surjam sintomas de infeccedilatildeo deve ser contactado o meacutedico A descontinuaccedilatildeo
da terapecircutica reverte estas situaccedilotildees ainda que em alguns casos possa ser necessaacuterio
a administraccedilatildeo de fatores de crescimento hematopoieacutetico(4243) Os efeitos
indesejaacuteveis mais frequentes satildeo naacuteuseas voacutemitos dor abdominal e cromatuacuteria Aleacutem
destes efeitos gastrointestinais podem tambeacutem ocorrer diarreias sendo estes mais
frequentes no iniacutecio da terapecircutica podendo ser considerada uma reduccedilatildeo da dose que
deve ser aumentada gradualmente Tambeacutem estatildeo associados ao tratamento com DFP
artralgias aumentos dos niacuteveis seacutericos de enzimas hepaacuteticas e carecircncia de zinco Caso
se verifique uma sobredosagem de deferriprona podem surgir sintomas neuroloacutegicos
que regridem com a descontinuaccedilatildeo da terapecircutica(4346) Estaacute incluiacuteda no anexo A2
uma tabela siacutentese dos efeitos secundaacuterios associados ao faacutermaco
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
38 Mafalda Duque Carrasqueira
63 Deferasirox
Os anaacutelogos bis-hidroxifenil-triazol satildeo compostos recentes utilizados como
quelantes de ferro dos quais faz parte o deferasirox (DFX) que resultou de um programa
de desenvolvimento de novos faacutermacos quelantes tendo sido selecionado de entre 700
compostos estudados como aquele que demonstrou melhor potencial terapecircutico
(Figura 63-1)(3448)
Figura 63-1 Estrutura quimiacuteca do deferasirox (49)
O deferasirox tem o estatuto de medicamento oacuterfatildeo pela FDA por se considerar
que menos de 200 000 pessoas sejam potenciais utilizadores deste faacutermaco nos
Estados Unidos da Ameacuterica(34)
O DFX eacute um ligando tridentado (ONO) altamente seletivo para o ferro sob a
forma de Fe3+ apresentando pouca afinidade para outros iotildees metaacutelicos essenciais
como o cobre(II) e o zinco(II) Forma complexos na estequiometria de 21 (ligandometal)
e tem atividade oral (Figura 63-2)(6)
Figura 63-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante tridentado de ferro (37)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
39 Mafalda Duque Carrasqueira
O DFX eacute comercializado pela Novartis com a designaccedilatildeo comercial de Exjadereg e obteve
Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado em Portugal em 2006 O medicamento estaacute
disponiacutevel em comprimidos revestidos por peliacutecula e em comprimidos dispersiacuteveis de
vaacuterias dosagens(50)
631 Mecanismo de accedilatildeo
O deferasirox eacute um quelante tridentado sendo necessaacuterias duas moleacuteculas do
faacutermaco para formar o complexo uma vez que o ferro(III) tem tendecircncia a fazer seis
ligaccedilotildees com aacutetomos doadores formando assim complexos octaeacutedricos estaacuteveis (Figura
631-1)(51)
Figura 631-1 Complexo formado pelo deferasirox e o ferro(III) (40)
O DFX mobiliza o ferro acumulado nos tecidos para formar complexos soluacuteveis
e estaacuteveis que posteriormente satildeo excretados nas fezes O faacutermaco consegue quelatar
o ferro das ceacutelulas reticuloendoteliais e dos tecidos parenquimatosos e removecirc-lo
diretamente das ceacutelulas miocaacuterdicas(48) Em doentes com β-talasseacutemia major verifica-
se uma diminuiccedilatildeo do ferro hepaacutetico e dos niacuteveis seacutericos de ferritina(21) Os complexos
satildeo removidos atraveacutes do fiacutegado e excretados pela via biliar A remoccedilatildeo do ferro
depende da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de fatores relacionados com o indiviacuteduo da
velocidade de acumulaccedilatildeo e da facilidade de acesso do quelante ao ferro(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
40 Mafalda Duque Carrasqueira
632 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
Os comprimidos revestidos por peliacutecula demonstram uma maior
biodisponibilidade que os comprimidos dispersiacuteveis sendo a biodisponibilidade absoluta
aproximadamente 70 quando comparada com a administraccedilatildeo intravenosa
Considerando a absorccedilatildeo dos comprimidos dispersiacuteveis a concentraccedilatildeo plasmaacutetica
maacutexima eacute atingida apoacutes um intervalo de 15 a 4 horas Uma vez que elevados teores de
gordura tecircm influecircncia na absorccedilatildeo do faacutermaco a sua administraccedilatildeo deve ser feita com
o estocircmago vazio ou apoacutes uma refeiccedilatildeo leve(50) O estado estacionaacuterio eacute atingido apoacutes
trecircs dias de tratamento(48)
O deferasirox liga-se extensamente agraves proteiacutenas plasmaacuteticas particularmente agrave
albumina e o volume de distribuiccedilatildeo eacute de 14 litros(50) O metabolismo do DFX ocorre
por glucoronidaccedilatildeo e os metabolitos satildeo eliminados por excreccedilatildeo biliar sendo possiacutevel
a ocorrecircncia de desconjugaccedilatildeo e consequente reabsorccedilatildeo do faacutermaco por recirculaccedilatildeo
enterohepaacutetica(50) A semi-vida e eliminaccedilatildeo varia entre 12 e 16 horas sendo que tanto
o faacutermaco como os seus metabolitos satildeo eliminados maioritariamente pelas fezes ainda
que ocorra igualmente alguma eliminaccedilatildeo renal(4850)
633 Indicaccedilotildees terapecircuticas
O deferasirox estaacute indicado em situaccedilotildees de sobrecarga croacutenica de ferro devido
a transfusotildees de sangue frequentes em doentes com β-talasseacutemia major com idade
igual ou superior a 6 anos ou quando o tratamento com desferroxamina estaacute
contraindicado ou eacute inadequado Estas situaccedilotildees abrangem doentes pediaacutetricos
submetidos a transfusotildees sanguiacuteneas frequentes e que tenham idades compreendidas
entre os 2 e os 5 anos Doentes adultos e pediaacutetricos com idade superior a 2 anos que
sofram da mesma patologia mas que recebam transfusotildees pouco frequentes ou que
tenham outras anemias tambeacutem tecircm indicaccedilatildeo para fazer tratamento com DFX O
faacutermaco pode tambeacutem ser utilizado no tratamento da sobrecarga de ferro associado a
siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusotildees em doentes com idade igual
ou superior a 10 anos(52)
634 Posologia
A terapecircutica com deferasirox obedece a esquemas terapecircuticos complexos de
acordo com as patologias envolvidas e as concentraccedilotildees de ferritina seacuterica sendo
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
41 Mafalda Duque Carrasqueira
administrado uma vez por dia visto que apresenta um tempo de semi-vida longo
Quando estamos perante uma sobrecarga de ferro transfusional deve iniciar-se o
tratamento com deferasirox apoacutes a transfusatildeo de 20 unidades de concentrado
eritroacutecitaacuterio (CE) ou quando a ferritina seacuterica ultrapassar 1000 μgL A dose inicial
standard eacute de 14 mgkgdia em comprimidos revestidos por peliacutecula e 20 mgkgdia em
comprimidos dispersiacuteveis Esta dose eacute ajustada de acordo com as transfusotildees
realizadas pelos doentes No caso de serem administrados mais de 14 mLkgmecircs de
CE a dose deve ser aumentada para 21 mgkgdia ou 30 mgkgdia em comprimidos
revestidos e dispersiacuteveis respetivamente Caso o nuacutemero de transfusotildees seja inferior
(lt7 mLkgmecircs) a dose administrada deve ser reduzida para 7 mgkgdia ou 10
mgkgdia dependendo da forma farmacecircutica Note-se que a dose administrada de
deferasirox eacute 40 superior caso se utilizem comprimidos dispersiacuteveis em comparaccedilatildeo
com os comprimidos revestidos Os niacuteveis de ferritina seacuterica devem ser monitorizados
mensalmente e os valores devem estar compreendidos entre os 500 e 1000 μgL
podendo a dose de faacutermaco ser ajustada em etapas de 5 a 10 mgkg e adaptados agrave
resposta individual de cada doente Deve considerar-se a interrupccedilatildeo do tratamento
caso a ferritina seacuterica atinja concentraccedilotildees inferiores a 500 μgL No caso do tratamento
de siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusatildeo a terapecircutica com DFX soacute
deve ser iniciada quando a ferritina seacuterica eacute superior a 800 μgL sendo neste caso a
dose inicial de 7 mgkgdia ou de 10 mgkgdia consoante o comprimido seja revestido
por peliacutecula ou dispersiacutevel sendo que nestes casos a terapecircutica deve ser suspensa
quando a concentraccedilatildeo de ferritina seacuterica for inferior a 300 μgL(5052)
635 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
O deferasirox estaacute contraindicado a doentes com hipersensibilidade agrave substacircncia
ativa ou a algum dos excipientes e natildeo deve ser administrado em associaccedilatildeo com outros
quelantes de ferro visto que a seguranccedila das associaccedilotildees farmacoloacutegicas natildeo estaacute
estabelecida(50) O faacutermaco natildeo deve ser administrado a doentes cuja depuraccedilatildeo de
creatinina seja inferior a 60 mLmin e tanto a creatinina seacuterica como a depuraccedilatildeo de
creatinina devem ser monitorizadas A terapecircutica com DFX estaacute associada agrave
deterioraccedilatildeo da funccedilatildeo renal que em alguns casos pode mesmo progredir para
insuficiecircncia renal com necessidade de dialise temporaacuteria ou permanente(5052) No
caso de doentes com compromisso hepaacutetico grave a terapecircutica com DFX natildeo estaacute
recomendada sendo que os valores das transaminases seacutericas bilirrubinas e fosfatase
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
42 Mafalda Duque Carrasqueira
alcalina devem ser monitorizadas por poderem ocorrer elevaccedilotildees nos testes de funccedilatildeo
hepaacutetica e em alguns casos insuficiecircncia hepaacutetica(50)
Aconselha-se precauccedilatildeo na gravidez e amamentaccedilatildeo sendo que o DFX natildeo
deve ser administrado a graacutevidas nem a lactantes uma vez que eacute secretado para o leite
materno e se desconhecem os seus riscos potenciais Sabe-se que o DFX interage com
faacutermacos que satildeo metabolizados a niacutevel hepaacutetico nomeadamente com o midazolam a
repaglinida e a teofilina entre outros Eacute aconselhado que estas associaccedilotildees
terapecircuticas sejam evitadas ou monitorizadas atentamente O deferasirox pode tambeacutem
diminuir a eficaacutecia de contracetivos hormonais pelo que devem ser utilizados meacutetodos
de contraceccedilatildeo adicionais(50)
636 Efeitos indesejaacuteveis
Os efeitos secundaacuterios mais comuns associados agrave terapecircutica com DFX satildeo
dores abdominais naacuteuseas voacutemitos diarreia erupccedilotildees cutacircneas e complicaccedilotildees
oftaacutelmicas sendo que estas reaccedilotildees ocorrem maioritariamente em doentes mais idosos
com predisposiccedilatildeo a siacutendromes mielodisplaacutesicas com problemas hepaacuteticos e com
contagens baixas de plaquetas(6) Tambeacutem se associam problemas hepaacuteticos e renais
agrave terapecircutica com DFX sendo que em crianccedilas e adolescentes pode ocorrer pancreatite
aguda(50)
O deferasirox eacute um faacutermaco sujeito a monitorizaccedilatildeo adicional pelo que devem
ser notificadas ao INFARMED suspeitas de reaccedilotildees adversas para que haja
monitorizaccedilatildeo contiacutenua da relaccedilatildeo benefiacutecio-risco ainda que nem sempre seja possiacutevel
apurar o nexo de causalidade entre o efeito verificado e a exposiccedilatildeo ao faacutermaco(50)
Estas reaccedilotildees adversas e respetivas frequecircncias encontram-se compiladas no anexo
A3
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
43 Mafalda Duque Carrasqueira
7 Agentes quelantes em estudo
Ainda que atualmente estejam disponiacuteveis vaacuterias alternativas terapecircuticas para
o tratamento da sobrecarga de ferro a existecircncia de muitos efeitos adversos associados
agrave terapecircutica com os quelantes orais disponiacuteveis levou agrave necessidade de se procurar
desenvolver novos agentes quelantes(7)
A desferritiocina (DFT) eacute um sideroacuteforo originalmente identificado em 1980 que
atua como quelante tridentado com atividade oral e com elevada afinidade para o
ferro(III) Este quelante apresenta como principal limitaccedilatildeo o facto de levar a alteraccedilotildees
degenerativas no rim apoacutes exposiccedilatildeo prolongada Comeccedilaram entatildeo a ser
desenvolvidos novos compostos anaacutelogos da DFT dos quais se destacou a deferitrina
que se revelou menos toacutexica mantendo contudo a atividade bioloacutegica(18) Este anaacutelogo
tem uma atividade oral elevada e natildeo foram observados efeitos toacutexicos sendo que o
faacutermaco se encontra em ensaios cliacutenicos de fase II(3448) Outro quelante
anaacutelogo da desferritiocina que demonstrou eficaacutecia quando administrado oralmente foi
o 4rsquo-hidroxidesazadesferritiocina (4rsquo-(OH)-DADMDFT) cujos ensaios preacute-cliacutenicos
demonstraram a ausecircncia de efeitos toacutexicos(548)
Outra classe de faacutermacos atualmente em desenvolvimento eacute constituiacuteda pelos
derivados da 2-Piridinacarbaldeiacutedo isonicotinoil hidrazona (HPCIH) que satildeo ligandos
tridentados (NNO) Contrariamente agrave maioria dos quelantes de ferro ateacute agora
investigados para serem usados em terapecircutica estes compostos apresentam afinidade
natildeo para o Fe3+ mas sim para o Fe2+ revelando-se muito eficazes na mobilizaccedilatildeo do
ferro das ceacutelulas evitando tambeacutem que continue a sua acumulaccedilatildeo(34)
O Aacutecido NN-di(2-hidroxibenzil)etilenodiamina-NN-diaceacutetico eacute um quelante
hexadentado sintetizado haacute mais de 39 anos que apesar de formar complexos com
elevada afinidade e seletividade para o Fe3+ revelou pouca atividade quando
administrado oralmente em humanos No entanto mais recentemente verificou-se que
o seu sal monossoacutedico eacute muito eficaz na excreccedilatildeo de ferro(18)
A piridoxal isonicotinil hidrazona (PIH) eacute uma hidrazona aromaacutetica a partir da qual
foram desenvolvidos vaacuterios anaacutelogos(18) A PIH eacute um quelante oral tridentado que se
coordena ao ferro(III) formando um complexo com estrutura octaeacutedrica e que numa
dose de 30 mgkg a ser administrada trecircs vezes por dia conduz a um balanccedilo de ferro
negativo em indiviacuteduos natildeo sujeitos a transfusotildees No entanto em doentes dependentes
de transfusotildees esta dosagem poderaacute natildeo ser suficiente para que se verifique uma
diminuiccedilatildeo consideraacutevel da concentraccedilatildeo de ferro no organismo(48) Os anaacutelogos
desenvolvidos apesar de se terem revelado quelantes pouco eficazes de ferro
demonstraram inibir a produccedilatildeo de ROS e terem propriedades antiproliferativas(18)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
44 Mafalda Duque Carrasqueira
O 40SD02 eacute um faacutermaco resultante da associaccedilatildeo da DFO a um poliacutemero de
amido que revelou aumentar a sua semi-vida e minimizar os efeitos toacutexicos da DFO
Ensaios cliacutenicos revelaram que o faacutermaco eacute seguro eficaz e que promove a excreccedilatildeo
do ferro(18)
Ainda que ao longo dos anos se tenha trabalhado continuamente para o
desenvolvimento e investigaccedilatildeo de novos quelantes de ferro eacute necessaacuterio continuar a
investir nesta aacuterea uma vez que ainda natildeo foi encontrado nenhum faacutermaco que reuacutena
todas as caracteriacutesticas de um agente quelante ideal(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
45 Mafalda Duque Carrasqueira
8 Conclusatildeo
Ainda que o ferro seja um mineral essencial ao funcionamento das ceacutelulas e que
integre muitos processos fisioloacutegicos e metaboacutelicos a sua acumulaccedilatildeo associada a
vaacuterias patologias eacute altamente prejudicial para o corpo humano A ausecircncia de
mecanismos de excreccedilatildeo de ferro tornou necessaacuterio a pesquisa e o desenvolvimento
de faacutermacos capazes de remover o seu excesso
A terapecircutica de quelaccedilatildeo do ferro sofreu avanccedilos consideraacuteveis a partir da
segunda metade do seacuteculo XX com a introduccedilatildeo no mercado da DFO que veio
possibilitar uma terapecircutica para a remoccedilatildeo do excesso de ferro ateacute aqui inexistente
Este faacutermaco possibilitou mudanccedilas draacutesticas na vida dos doentes com hemocromatose
primaacuteria β-talasseacutemia major e outras patologias com sobrecarga de ferro visto ter
aumentado a esperanccedila meacutedia e a qualidade de vida destes doentes Ainda que
continue a ser utilizado na atualidade o facto de ter uma via de administraccedilatildeo pouco
coacutemoda para o doente natildeo contribui para a adesatildeo terapecircutica Este facto levou a que
ao longo dos anos fossem desenvolvidos faacutermacos com atividade oral nomeadamente
a deferriprona e posteriormente o deferasirox Ainda que sejam faacutermacos eficazes a
existecircncia de muitos efeitos secundaacuterios faz com que a busca de um quelante ideal de
ferro se mantenha
Atualmente sabe-se que o ferro tem interferecircncia noutras patologias
especialmente nas doenccedilas neurodegenerativas Sendo estas cada vez mais
prevalentes e encaradas como problemas de sauacutede puacuteblica estatildeo igualmente a ser
conduzidas investigaccedilotildees na tentativa de alargar as indicaccedilotildees terapecircuticas dos
agentes quelantes de ferro agrave prevenccedilatildeo e tratamento das mesmas de entre as quais se
destacam as doenccedilas de Alzheimer e Parkinson
Assim espera-se que no futuro se continue a investigaccedilatildeo e desenvolvimento
de faacutermacos cada vez mais eficazes e com melhores perfis de seguranccedila que possam
revelar-se mais valias terapecircuticas a serem utilizados no tratamento da sobrecarga de
ferro e quem sabe possam vir a constituir uma classe terapecircutica com uma utilizaccedilatildeo
mais abrangente
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
46 Mafalda Duque Carrasqueira
9 Bibliografia
1 Abbaspour N Hurrell R Kelishadi R Review on iron and its importance for human
health J Res Med Sci 201419164ndash74
2 Wang J Pantopoulos K Regulation of cellular iron metabolism Biochem J
2011434365ndash81
3 Han O Molecular mechanism of intestinal iron absorption Metallomics
20113103ndash9
4 Andersen O Chemical and Biological Considerations in the Treatment of Metal
Intoxications by Chelating Agents Mini-Reviews Med Chem 20044(1)11ndash21
5 Kalinowski DS Richardson DESR The Evolution of Iron Chelators for the
Treatment of Iron Overload Desease and Cancer 200557(4)547ndash83
6 Mobarra N Shakani M Ehteram H Nasiri H Shamani M Saeidi M et al A Review
on Iron Chelators in Treatment of Iron Overload Syndromes Int J Hematol Stem
Cell Res Rev 201610(4)239ndash47
7 Santos MA Recent developments on 3-hydroxy-4-pyridinones with respect to
their clinical applications Mono and combined ligand approaches Coord Chem
Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24
8 Higdon J Drake V Delage B Wessling-Resnick M Iron [Internet] Linus Pauling
Institute - Oregon State University 2016 [Citado a 10 Maio 2017] Disponiacutevel em
httplpioregonstateedumicmineralsiron
9 Grotto HZW Fisiologia e metabolismo do ferro Rev Bras Hematol Hemoter
201032(2)8ndash17
10 Cao C Fleming MD The placenta the forgotten essential organ of iron transport
Nutr Rev 20160(0)1ndash11
11 Fuqua BK Vulpe CD Anderson GJ Intestinal iron absorption J Trace Elem Med
Biol 201226(2ndash3)115ndash9
12 Chung J Wessling-resnick M Molecular Mechanisms and Regulation of Iron
Transport Crit Rev Clin Lab Sci 200340(2)151ndash82
13 Anderson GJ Frazer DM Mclaren GD Iron absorption and metabolism Curr Opin
Gastroenterol 200925129ndash35
14 West AR Oates PS West AR Oates PS Physiology M Mechanisms of heme
iron absorption Current questions and controversies World J Gastroenterol
200814(26)4101ndash10
15 Anderson E Shah Y Iron homeostasis in the liver Natl Inst os Heal
20133(1)315ndash30
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
47 Mafalda Duque Carrasqueira
16 Gottlieb Y Topaz O Cohen LA Yakov LD Haber T Morgenstern A et al
Physiological aged red blood cells undergo erythrophagocytosis in vivo but not in
vitro Haematologica 201297(7)994ndash1002
17 Ganz T Macrophages and Systemic Iron Homeostasis J Innate Immun
20124446ndash53
18 Crisponi G Remelli M Iron chelating agents for the treatment of iron overload
Coord Chem Rev 2008252(10ndash11)1225ndash40
19 Crisponi G Nurchi VM Zoroddu MA Iron chelating agents for iron overload
diseases Thalass Reports 20144(2046)13ndash8
20 Andersen O Principles and recent developments in chelation treatment of metal
intoxication Chem Rev 199999(9)2683ndash710
21 Nairz M Weiss G Molecular and clinical aspects of iron homeostasis from
anemia to hemochromatosis Middle Eur J Med 2006118(15ndash16)442ndash62
22 Ganz T Nemeth E Iron homeostasis in host defence and inflammation Nat Rev
Immunol 201515(8)500ndash10
23 Gattermann N The Treatment of Secondary Hemochromatosis Dtsch Arztebl Int
2009106(30)499ndash504
24 Oliveira F Rocha S Iron Metabolism From Health to Disease 20149(August
2012)1ndash9
25 Ozturk Z Genc GE Gumuslu S Minerals in thalassaemia major patients An
overview J Trace Elem Med Biol 2017411ndash9
26 Clark O Faleiros E Cost of the treatment of myelodisplastic syndrome in Brazil
Rev Bras Hematol Hemoter 201033(1)31ndash4
27 Flora SJS Pachauri V Chelation in metal intoxication Int J Environ Res Public
Health 201072745ndash88
28 Taher AT Musallam KM Inati A Iron overload consequences assessment and
monitoring 200933S46ndash57
29 Cogoni C Pettinau M Pilo F Targhetta C Zacchedu F Organ damage and iron
overload Hematol Meet repots 20082(5)3ndash5
30 Kozlowski H Janicka-Klos A Brasun J Gaggelli E Valensin D Valensin G
Copper iron and zinc ions homeostasis and their role in neurodegenerative
disorders (metal uptake transport distribution and regulation) Coord Chem Rev
20092532665ndash85
31 Kozlowski H Luczkowski M Remelli M Valensin D Copper zinc and iron in
neurodegenerative diseases ( Alzheimerrsquos Parkinsonrsquos and prion diseases )
Coord Chem Rev 20122562129ndash41
32 Rivera-manciacutea S Peacuterez-neri I Riacuteos C Tristaacuten-loacutepez L Rivera-espinosa L Montes
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
48 Mafalda Duque Carrasqueira
S The transition metals copper and iron in neurodegenerative diseases Chem
Biol Interact 2010186184ndash99
33 Hider RC Ma Y Molina-Holgado F Gaeta A Roy S Iron chelation as a potential
therapy for neurodegenerative disease Biochem Soc Trans 200836(6)1304ndash8
34 Bernhardt P V Coordination chemistry and biology of chelators for the treatment
of iron overload disorders Dalt Trans 2007(30)3214ndash20
35 DrugBank Deferoxamine [Internet] 2017 [Citado a 25 Agosto 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB00746
36 Liu ZD Hider RC Design of clinically useful iron(III)-selective chelators Med Res
Rev 200222(1)26ndash64
37 Hider R Recent developments centered on orally active iron chelators Thalass
Reports 20144(2261)19ndash27
38 INFARMED Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento Desferal [Internet]
2014 [Citado a 19 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomeddownload_ficheirophpmed_id=2459amptipo_doc
=rcm
39 Novartis Desferal [Internet] 2011 [Citado a 27 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpswwwpharmausnovartiscomsiteswwwpharmausnovartiscomfilesde
sferalpdf
40 Bogdan AR Miyazawa M Hashimoto K Tsuji Y Regulators of Iron Homeostasis
New Players in Metabolism Cell Death and Disease Trends Biochem Sci
201541(3)274ndash86
41 DrugBank Deferiprone [Internet] 2017 [Citado a 26 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpswwwdrugbankcadrugsDB08826
42 Hoffbrand AV Cohen A Hershko C Role of deferiprone in chelation therapy for
transfusional iron overload Blood 2003102(1)17ndash24
43 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Ferriprox [Internet] 2009 [Citado a 25 Maio 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000236WC500022050pdf
44 Belmont A Kwiatkowski JL Deferiprone for the treatment of transfusional iron
overload in thalassemia Expert Rev Hematol 201710(6)493ndash503
45 Simotildees R V Veeraperumal S Serganova IS Kruchevsky N Varshavsky J
Blasberg RG et al Inhibition of prostate cancer proliferation by Deferiprone NMR
Biomed 201737121ndash11
46 Food and Drug Administration Highlights of prescribing Information Ferriprox
[Internet] 2011 [Citado a 12 Junho 2017] Disponiacutevel em
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
49 Mafalda Duque Carrasqueira
httpswwwaccessdatafdagovdrugsatfda_docslabel2011021825lblpdf
47 Pragourpun K Sakee U Fernandez C Kruanetr S Deferiprone a non-toxic
reagent for determination of iron in samples via sequential injection analysis
Spectrochim Acta - Part A Mol Biomol Spectrosc 2015142110ndash7
48 Choudhry VP Naithani R Current Status of Iron Overload and Chelation with
Deferasirox Indian J Pediatr 200774759ndash64
49 DrugBank Deferasirox [Internet] 2017 [Citado a 3 Setembro 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB01609
50 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Exjade [Internet] 2016 [Citado a 28 Julho 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000670WC500033925pdf
51 Hatcher H Singh R Torti F Torti S Synthetic and natural iron
chelatorstherapeutic potencial and clinical use Futur Med Chem 20091(9)1ndash
35
52 Novartis Exjade Guia para os profissionais de sauacutede [Internet] 2017 [Citado a
11 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomedmaterial_educacionalphpmed_id=40452amptipo=
101102
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
50 Mafalda Duque Carrasqueira
Anexos
A1 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Desferroxamina(38)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Infeccedilotildees e Infestaccedilotildees - - - Mucormicoses Gastroenterite devido
a Yersinia -
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - - Alteraccedilotildees sanguiacuteneas -
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Choque anafilaacutetico
- Reaccedilatildeo anafilaacutetica
Edema angioneuroacutetico
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias - -
Perturbaccedilotildees neuroloacutegicas
Convulsatildeo Neuropatia perifeacuterica
Parestesias
Afeccedilotildees Oculares - - -
Perda de visatildeo
- -
Escotoma
Degeneraccedilatildeo da retina
Nevrite oacutetica
Cataratas
Diminuiccedilatildeo da acuidade visual
Visatildeo desfocada
Cegueira noturna
Defeitos do campo visual
Cromatopsia
Opacidades da coacuternea
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
51 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A1)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Afeccedilotildees do Ouvido e do
Labirinto - -
Surdez neurosensorial - - -
Zumbidos
Vasculopatias - - -
Hipotensatildeo
- - Taquicardia
Choque
Doenccedilas Respiratoacuterias
Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Asma -
Siacutendrome de dificuldade respiratoacuteria
aguda -
Infiltraccedilatildeo Pulmonar
Doenccedilas
Gastrointestinais - Naacuteuseas
Voacutemitos - Diarreia -
Dor abdominal
Doenccedilas dos Tecidos
Cutacircneos e Subcutacircneos - Urticaacuteria - - Eritema generalizado -
Doenccedilas
Musculosqueleacuteticas e
dos Tecidos Conjuntivos
Artralgia Atraso no
crescimento - - -
Espasmos musculares
Mialgia Doenccedilas oacutesseas
Doenccedilas Renais e
Urinaacuterias - - - - -
Insuficiecircncia renal aguda
Insuficiecircncia renal tubular
Creatinina seacuterica
aumentada
Perturbaccedilotildees Gerais e
Alteraccedilotildees no Local de
Administraccedilatildeo
Reaccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo (dor inchaccedilo infiltraccedilatildeo
eritema prurido escaras crostas)
Pirexia
Reaccedilotildees no Local da Injecccedilatildeo
(Vesiacuteculas Edema Sensaccedilatildeo de Queimadura)
- - -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
52 Mafalda Duque Carrasqueira
A2 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferriprona(43)
Muito Frequentes
(ge110) Frequentes (ge1100lt110)
Frequecircncia Desconhecida
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- Neutropeacutenia
- Agranulocitose
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio - - Reaccedilotildees de hipersensibilidade
Doenccedilas do Metabolismo e da Nutriccedilatildeo
- Aumento do apetite -
Doenccedilas do sistema nervoso - Cefaleia -
Doenccedilas Gastrointestinais
Naacuteuseas
Diarreia - Dores abdominais
Voacutemitos
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e Subcutacircneos
- - Erupccedilotildees cutacircneas
Urticaacuteria
Afeccedilotildees Musculosqueleacuteticas e dos Tecidos Conjuntivos
- Artralgia -
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias Cromatuacuteria - -
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo
- Fadiga -
Exames Complementares de Diagnoacutestico
- Aumento das enzimas hepaacuteticas -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
53 Mafalda Duque Carrasqueira
A3 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferasirox(50)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - -
Pancitopenia
Trombocitopenia
Anemia agravada
Neutropenia
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Reaccedilotildees de hipersensibilidade
(anafilaacuteticas e angioedema)
Doenccedilas do Metabolismo e da
Nutriccedilatildeo - - - - Acidose metaboacutelica
Perturbaccedilotildees do Foro Psiquiaacutetrico
- - Ansiedade
- - Perturbaccedilotildees do sono
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias Tonturas - -
Afeccedilotildees Oculares - - Cataratas
Nevrite oacutetica - Maculopatia
Afeccedilotildees do Ouvido e do Labirinto
- - Surdez - -
Doenccedilas Respiratoacuterias Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Dor lariacutengea - -
Doenccedilas Gastrointestinais
-
Diarreia Hemorragia gastrointestinal
Esofagite
Perfuraccedilatildeo gastrointestinal
Obstipaccedilatildeo
Voacutemitos Uacutelcera gaacutestrica
Naacuteuseas
Dor abdominal Uacutelcera duodenal
Pancreatite aguda Distensatildeo abdominal
Dispepsia Gastrite
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
54 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A3)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Afeccedilotildees Hepatobiliares
- Aumento das
transaminases
Hepatite - Insuficiecircncia hepaacutetica
Colelitiacutease
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e
Subcutacircneos -
Erupccedilatildeo cutacircnea
Alteraccedilotildees da pigmentaccedilatildeo
-
Siacutendroma de Stevens-Johnson
Hipersensibilidade vasculite
Urticaacuteria
Prurido
Eritema multiforme
Alopecia
Necroacutelise epideacutermica toacutexica (NET)
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias
Aumento da creatinina seacuterica
Proteinuacuteria
Doenccedilas tubular renal (Siacutendrome Fanconi
Adquirida) -
Insuficiecircncia renal aguda
Nefrite tubulo-intersticial
Glicosuacuteria Nefrolitiacutease
Necrose tubular renal
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local
de Administraccedilatildeo - -
Pirexia
- - Edema
Fadiga
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
8 Mafalda Duque Carrasqueira
Iacutendice Geral
1 Introduccedilatildeo 11
2 Meacutetodos 12
3 Ferro no organismo 13
31 Importacircncia e Funccedilotildees do Ferro 13
32 Metabolismo do ferro 14
4 Intoxicaccedilotildees por ferro 19
41 Como acontecem 19
42 Consequecircncias das intoxicaccedilotildees por ferro 21
421 Formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de oxigeacutenio 21
422 Doenccedilas neurodegenerativas 23
5 Agentes quelantes 24
51 O que satildeo 24
52 Caracteriacutesticas de um agente quelante ideal 25
53 Mecanismo de accedilatildeo 25
54 Vantagens e desvantagens da terapecircutica de quelaccedilatildeo 27
6 Quelantes utilizados atualmente no tratamento de intoxicaccedilotildees por ferro 28
61 Desferroxamina 28
611 Mecanismo de accedilatildeo 29
612 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas 30
613 Indicaccedilotildees terapecircuticas 31
614 Posologia 31
615 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo 32
616 Efeitos indesejaacuteveis 33
62 Deferriprona (12-dimetil-3-hidroxi-4-piridinona) 34
621 Mecanismo de accedilatildeo 35
622 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas 35
623 Indicaccedilotildees terapecircuticas 36
624 Posologia 36
625 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo 37
626 Efeitos indesejaacuteveis 37
63 Deferasirox 38
631 Mecanismo de accedilatildeo 39
632 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas 40
633 Indicaccedilotildees terapecircuticas 40
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
9 Mafalda Duque Carrasqueira
634 Posologia 40
635 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo 41
636 Efeitos indesejaacuteveis 42
7 Agentes quelantes em estudo 43
8 Conclusatildeo 45
9 Bibliografia 46
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
10 Mafalda Duque Carrasqueira
Iacutendice de figuras
Figura 32-1 Absorccedilatildeo do ferro ao niacutevel do trato gastrointestinal atraveacutes do enteroacutecito
Adaptado da referecircncia (11) 16
Figura 32-2 Regulaccedilatildeo do balanccedilo de ferro pela hepcidina Adaptado da referecircncia (12)
17
Figura 51-1 Esquema generalizado dos vaacuterios tipos de ligandos M- Metal D- Aacutetomos
doadores Adaptado da referecircncia (27) 24
Figura 61-1 Estrutura quiacutemica da Desferroxamina (35) 28
Figura 61-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante hexadentado de ferro (37)
28
Figura 611-1 Estrutura do complexo Ferrioxamina (40) 29
Figura 62-1 Estrutura quiacutemica da Deferriprona (41) 34
Figura 62-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante bidentado de ferro (37) 34
Figura 621-1 Complexo formado entre a deferriprona e o ferro(III) (47) 35
Figura 63-1 Estrutura quimiacuteca do deferasirox (49) 38
Figura 63-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante tridentado de ferro (37) 38
Figura 631-1 Complexo formado pelo deferasirox e o ferro(III) (40) 39
Iacutendice de tabelas
Tabela 421-1 Siacutentese das reaccedilotildees que ocorrem na formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de
oxigeacutenio Adaptado das referecircncias (1824) 22
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
11 Mafalda Duque Carrasqueira
1 Introduccedilatildeo
O papel do ferro na sauacutede e na doenccedila eacute reconhecido desde a antiguidade de tal
forma que os povos egiacutepcios gregos e romanos o utilizavam para fins medicinais A
importacircncia deste metal foi somente confirmada no seacuteculo XVII quando se descobriu
que o ferro inorgacircnico era necessaacuterio para a siacutentese de hemoglobina(1)
Salvo algumas exceccedilotildees quase todas as ceacutelulas do corpo humano utilizam o ferro
como co-fator em processos bioquiacutemicos como a siacutentese de DNA o transporte de
oxigeacutenio e a produccedilatildeo de energia(2) Como tal dispomos de grandes quantidades de
ferro no organismo mas quando este estaacute presente em excesso torna-se toacutexico pelo
que a regulaccedilatildeo dos niacuteveis de ferro eacute um processo fundamental para evitar os danos
que advecircm da toxicidade deste metal(3)
Atualmente as intoxicaccedilotildees agudas e croacutenicas dos metais particularmente do
ferro podem ser tratadas com a administraccedilatildeo de agentes quelantes ainda que o
sucesso destas praacuteticas terapecircuticas dependam de inuacutemeros fatores(4) Na terapecircutica
de quelaccedilatildeo recorrem-se a faacutermacos que tecircm a capacidade de se ligar ao ferro em
excesso uma vez que ao se coordenarem com o ferro intra e extracelular promovem a
sua excreccedilatildeo e consequente diminuiccedilatildeo dos seus niacuteveis seacutericos Estes agentes
quelantes satildeo ligandos bidentados tridentados ou hexadentados que se vatildeo coordenar
ao ferro formando complexos com geometria octaeacutedrica(5)
A desferroxamina a deferriprona e o deferasirox satildeo os quelantes especiacuteficos
para o ferro atualmente aprovados e utilizados nas intoxicaccedilotildees por ferro Cada um tem
indicaccedilotildees cliacutenicas especiacuteficas vantagens e desvantagens e a sua escolha deve ter em
conta os niacuteveis de ferro e os sintomas do doente(6)
Assim a presente monografia iraacute abordar sumariamente a importacircncia do ferro no
corpo humano os mecanismos que levam agrave sua sobrecarga e consequecircncias inerentes
bem como os faacutermacos atualmente utilizados na praacutetica cliacutenica para o tratamento de
intoxicaccedilotildees por ferro e ainda uma perspetiva do futuro desta terapecircutica
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
12 Mafalda Duque Carrasqueira
2 Meacutetodos
Esta monografia foi realizada no acircmbito do Mestrado Integrado em Ciecircncias
Farmacecircuticas e dedica-se agrave revisatildeo de estudos e bibliografia publicada relativos aos
agentes quelantes utilizados no tratamento das intoxicaccedilotildees por ferro
Para a elaboraccedilatildeo da presente revisatildeo de conjunto procedeu-se agrave pesquisa de
informaccedilatildeo cientiacutefica a partir de fontes crediacuteveis nomeadamente siacutetios na internet e
artigos Recorreu-se a motores de busca como o Google e o Google Scholar e a bases
de dados cientiacuteficas online como PubMed ScienceDirect e ResearchGate sendo a
pesquisa realizada em inglecircs e para a qual foram utilizandos os termos ldquochelating agentrdquo
ldquoiron overloadrdquo ldquoiron metabolismrdquo ldquotherapeuticsrdquo ldquoDeferasiroxrdquo ldquoDeferipronerdquo e
ldquoDeferoxaminerdquo entre outros
Foi lido o abstract e em alguns casos o artigo integral para que fossem selecionados
os artigos mais relevantes para a temaacutetica sendo que tiveram prioridade as referecircncias
mais recentes para que a informaccedilatildeo fosse mais atualizada
Estatildeo incluiacutedas nesta revisatildeo 52 referecircncias com datas de publicaccedilatildeo entre 2002 e
2017 que foram organizadas recorrendo ao software Mendeley segundo a norma
bibliograacutefica de Vancouver
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
13 Mafalda Duque Carrasqueira
3 Ferro no organismo
31 Importacircncia e Funccedilotildees do Ferro
O ferro a par com outros micronutrientes como o cobre e o zinco eacute considerado
essencial para o crescimento e desenvolvimento normais dos organismos uma vez que
a sua importacircncia eacute transversal a todas as formas de vida(7)
Como tal o ferro estaacute envolvido em numerosos processos fisioloacutegicos sendo um
componente principal de proteiacutenas e enzimas implicadas no transporte de oxigeacutenio
produccedilatildeo de energia e siacutentese de DNA(8)
O ferro eacute fundamental para a constituiccedilatildeo do co-factor heme que integra variadas
proteiacutenas (hemoproteiacutenas) das quais se destacam as proteiacutenas natildeo enzimaacuteticas
envolvidas nos processos de armazenamento e transporte de oxigeacutenio nos vaacuterios
tecidos do corpo nomeadamente a hemoglobina e a mioglobina Quase 23 da
quantidade total de ferro do organismo pode entatildeo ser encontrada na hemoglobina dos
eritroacutecitos em circulaccedilatildeo Para aleacutem disso 25 estaacute armazenado sob forma a poder ser
utilizado a qualquer instante e outros 15 encontram-se no tecido muscular ligados agrave
mioglobina e ainda em enzimas envolvidas noutros processos fisioloacutegicos(1)
A funccedilatildeo primordial da hemoglobina consiste no transporte de oxigeacutenio que
adquire nos pulmotildees para o resto dos tecidos Por sua vez a mioglobina eacute responsaacutevel
pelo armazenamento do oxigeacutenio nos tecidos musculares o que eacute essencial para a
atividade fiacutesica a eles inerente(8)
A produccedilatildeo de ATP a niacutevel mitocondrial envolve o ferro uma vez que os
citocromos enzimas que tecircm um grupo heme na sua constituiccedilatildeo estatildeo envolvidas na
transferecircncia de eletrotildees que permitem a geraccedilatildeo dessa energia O ATP eacute fundamental
numa grande variedade de processos celulares nomeadamente no transporte ativo de
moleacuteculas contra o gradiente de concentraccedilatildeo(8)
A superfamiacutelia do citocromo P450 responsaacutevel pelo metabolismo de
xenobioacuteticos nomeadamente faacutermacos tem tambeacutem na sua constituiccedilatildeo um grupo
heme que funciona como co-factor Algumas isoformas desta famiacutelia de enzimas
desempenham igualmente funccedilotildees no metabolismo de aacutecidos gordos prostaglandinas
e esteroides(8)
Relativamente aos danos oxidativos provenientes da formaccedilatildeo de espeacutecies
reativas de oxigeacutenio (ROS) eacute de salientar o papel das catalases e peroxidases enzimas
que apresentam tambeacutem um grupo heme na sua constituiccedilatildeo Estas integram vaacuterios
processos cataliacuteticos e degradam o peroacutexido de hidrogeacutenio em aacutegua e oxigeacutenio
prevenindo assim os possiacuteveis danos provenientes dos ROS(8)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
14 Mafalda Duque Carrasqueira
O ferro eacute tambeacutem interveniente noutros processos nomeadamente na formaccedilatildeo
das hormonas tiroideias visto que a tiroide peroxidase catalisa a iodaccedilatildeo da
tireoglobulina sendo que se verifica uma estreita relaccedilatildeo entre o deacutefice de ferro e a
hipoproduccedilatildeo de hormonas tiroideias(8)
Para que ocorra siacutentese de desoxirribonucleoacutetidos e consequentemente a
replicaccedilatildeo de DNA estatildeo envolvidas outra famiacutelia de enzimas dependentes do ferro as
ribonucleoacutetido redutases que desempenham tambeacutem um papel na reparaccedilatildeo do
DNA(8)
Existem igualmente proteiacutenas em clusters Fe-S das quais fazem parte as DNA
polimerases e as DNA helicases tambeacutem envolvidas nos processos de replicaccedilatildeo e
reparaccedilatildeo do DNA(8)
Aleacutem das proteiacutenas associadas ao grupo heme existem proteiacutenas natildeo heacutemicas
que no entanto tecircm ferro na sua constituiccedilatildeo Destacam-se a NADH desidrogenase e
a succinato desidrogenase que desempenham funccedilotildees no ciclo de Krebs processo
metaboacutelico caracteriacutestico de organismos anaeroacutebios mas que no entanto ocorre
tambeacutem no organismo humano e garante a produccedilatildeo de energia em condiccedilotildees de
escassez de oxigeacutenio(8)
Eacute de salientar ainda a importacircncia do ferro em processos associados ao sistema
imunitaacuterio visto que os leucoacutecitos tecircm a capacidade de fagocitar bacteacuterias que satildeo
posteriormente expostas a ROS o que funciona como uma medida de proteccedilatildeo contra
agentes patogeacutenicos
O ferro estaacute tambeacutem relacionado com outros processos vitais ao organismo
humano tais como o crescimento e a reproduccedilatildeo(8)
32 Metabolismo do ferro
A dieta e a eritrofagocitose satildeo as fontes a partir das quais o organismo adquire
o ferro que pode ser heme ou natildeo heme sendo o ferro natildeo heme obtido de forma
exoacutegena exclusivamente a partir da alimentaccedilatildeo(9)
Existem duas vias de entrada no corpo humano Numa fase preacute natal o ferro
atravessa a placenta ligado agrave transferrina e o seu uptake placentaacuterio eacute mediado pelo
receptor 1 da transferrina (TFR1)(10) A sua acumulaccedilatildeo nas uacuteltimas semanas de
gravidez assegura as necessidades nos primeiros meses de vida Posteriormente o ferro
proveniente dos alimentos eacute absorvido pelos enteroacutecitos do jejuno e regiatildeo proximal do
iacuteleo(11)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
15 Mafalda Duque Carrasqueira
A passagem do ferro do luacutemen intestinal para a corrente sanguiacutenea pode ser
dividida em 3 fases 1) Captaccedilatildeo e internalizaccedilatildeo na membrana apical do enteroacutecito 2)
deslocamento intracelular e 3) transporte para o plasma(9)
A absorccedilatildeo do ferro natildeo-heme eacute mediado pelo transportador de metal divalente
1 (DMT-1) uma proteiacutena hidrofoacutebica envolvida no transporte de Fe2+ e outros iotildees
metaacutelicos divalentes como o Zn2+ o Cu2+ ou o Pb2+ A maioria do ferro proveniente dos
alimentos encontra-se na forma oxidada o que implica a existecircncia de um mecanismo
para a sua reduccedilatildeo a niacutevel da membrana intestinal Assim a citocromo b redutase
duodenal (Dcytb) eacute responsaacutevel pela conversatildeo de Fe3+ a Fe2+ para que seja possiacutevel a
accedilatildeo da DMT-1(12)
A absorccedilatildeo do ferro heme estaacute para jaacute menos esclarecida sendo evidente que
ocorre por mecanismos distintos do ferro natildeo heme(13)
O heme eacute absorvido como uma metaloporfirina intacta e estudos comparativos
com a vitamina B12 sugerem que a absorccedilatildeo do heme ocorre por processos de difusatildeo
facilitada sendo prevalente a teoria de que o ferro eacute absorvido por endocitose mediada
por recetores(14) No entanto e ateacute ao momento natildeo foram identificados recetores com
elevada especificidade para o heme nos enteroacutecitos Ainda que seja reconhecida como
transportadora do heme a heme carrier protein 1 demonstra ter baixa afinidade para o
mesmo No entanto esta apresenta uma maior afinidade para os folatos sendo
essencial agrave sua absorccedilatildeo(11)
Uma vez no enteroacutecito e relativamente ao deslocamento intracelular o percurso
do ferro depende da concentraccedilatildeo Caso as quantidades de ferro em circulaccedilatildeo sejam
suficientes o ferro permanece no enteroacutecito ligado agrave ferritina e natildeo passa para o plasma
devido agrave descamaccedilatildeo do epiteacutelio intestinal que acontece alguns dias depois(9) Pelo
contraacuterio se o ferro for necessaacuterio ao organismo atravessa a membrana basolateral
atraveacutes da ferroportina (FPN1) e entra na circulaccedilatildeo onde se liga agrave transferrina proteiacutena
transportadora do ferro(13)
A ferroportina desempenha um papel fundamental na passagem do ferro para o
plasma sendo a uacutenica proteiacutena conhecida atualmente nos mamiacuteferos Esta eacute
responsaacutevel pelo transporte do ferro dos enteroacutecitos para a circulaccedilatildeo e transporta o
ferro sob a forma ferrosa No entanto a transferrina soacute se liga ao ferro na forma feacuterrica
pelo que se pensa que existem ferroxidases responsaacuteveis por oxidar o ferro(II)
transportado pela FPN1 Nos enteroacutecitos estaacute entatildeo presente a hefaestina uma
ferroxidase homoacuteloga agrave ceruloplasmina que oxida o ferro(II) e a sua ausecircncia determina
a internalizaccedilatildeo e degradaccedilatildeo da FPN1 (Figura 32-1)(11)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
16 Mafalda Duque Carrasqueira
A absorccedilatildeo intestinal de ferro eacute controlada sobretudo por dois fatores a
quantidade total bem como o estado de oxidaccedilatildeo do ferro ingerido e as necessidades
de cada indiviacuteduo Assim quando existe deacutefice de ferro verifica-se absorccedilatildeo intestinal
de maiores quantidades o que natildeo acontece em pessoas que natildeo apresentem carecircncia
deste metal(3)
A manutenccedilatildeo da homeostase do ferro eacute assim conseguida de forma sisteacutemica
e intracelular por diferentes mecanismos O controlo sisteacutemico ocorre maioritariamente
pela hepcidina uma hormona peacuteptidica constituiacuteda por 25 aminoaacutecidos sintetizada
essencialmente pelo fiacutegado(11) A hepcidina circula no sangue e exerce a sua funccedilatildeo
reguladora ao ligar-se agrave FPN1 provocando a internalizaccedilatildeo e degradaccedilatildeo da mesma
que consequentemente leva a uma diminuiccedilatildeo da passagem de ferro para o plasma(11)
Ao ligar-se agrave FPN1 a hepcidina leva agrave fosforilaccedilatildeo de um dos domiacutenios citoplasmaacuteticos
com internalizaccedilatildeo da proteiacutena desfosforilaccedilatildeo ubiquitinaccedilatildeo e degradaccedilatildeo do
endossomalisossoma(13)
A expressatildeo de hepcidina eacute inversamente proporcional agrave concentraccedilatildeo de ferro
no sangue aumentando quando o ferro existente em circulaccedilatildeo eacute suficiente e
diminuindo quando eacute necessaacuteria uma absorccedilatildeo aumentada(13) Sabe-se tambeacutem que
os niacuteveis de hepcidina aumentam em situaccedilotildees de infeccedilatildeo e inflamaccedilatildeo e diminuem em
hipoacutexia e quando eacute necessaacuterio um aumento da eritropoiese (Figura 32-2)(11)
Figura 32-1 Absorccedilatildeo do ferro ao niacutevel do trato gastrointestinal atraveacutes do enteroacutecito Adaptado da referecircncia (11)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
17 Mafalda Duque Carrasqueira
Figura 32-2 Regulaccedilatildeo do balanccedilo de ferro pela hepcidina Adaptado da referecircncia (12)
A regulaccedilatildeo local ocorre a niacutevel dos enteroacutecitos e o sistema iron responsive
element (IRE)iron regulatory protein (IRP) eacute o principal interveniente neste processo
afectando a regulaccedilatildeo poacutes-transcripcional de proteiacutenas envolvidas no metabolismo do
ferro(11)
A expressatildeo da transferrina e da ferritina eacute regulada poacutes transcripcionalmente
atraveacutes da ligaccedilatildeo da IRP1 ou IRP2 (iron regulatory proteins) aos IREs (iron response
elements) nas regiotildees UTRs dos respetivos mRNAs(2)
De forma sucinta nas ceacutelulas onde o ferro eacute necessaacuterio as IRPs ligam-se aos
IREs e esta interaccedilatildeo estabiliza o mRNA da transferrina e bloqueia a traduccedilatildeo do mRNA
da ferritina Consequentemente os niacuteveis elevados de transferrina estimulam a obtenccedilatildeo
de ferro do plasma Por sua vez em ceacutelulas com quantidades elevadas de ferro tanto a
IRP1 e a IRP2 ficam indisponiacuteveis para se ligarem ao IRE permitindo a degradaccedilatildeo da
transferrina e a traduccedilatildeo da ferritina Assim o complexo IRE-IRP diminui a absorccedilatildeo de
ferro e estimula o seu armazenamento na ferritina(2)
Nem todo o ferro eacute obtido pela dieta que apenas fornece cerca de 1-2 mg diaacuterios
e tal como referido anteriormente grande parte do ferro utilizado proveacutem da reciclagem
de hemaacutecias atraveacutes da eritrofagocitose dos gloacutebulos vermelhos senescentes(12) Em
meacutedia os eritroacutecitos tecircm um tempo de vida de 120 dias apoacutes o qual sofrem alteraccedilotildees
fisioloacutegicas tais como diminuiccedilatildeo da atividade metaboacutelica e alteraccedilotildees de tamanho e
forma que satildeo reconhecidas pelos macroacutefagos do baccedilo e fiacutegado que iniciam o processo
de eritrofagocitose(1516) Os macroacutefagos reconhecem os gloacutebulos vermelhos
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
18 Mafalda Duque Carrasqueira
senescentes pelos marcadores que apresentam e apoacutes o reconhecimento e ligaccedilatildeo
estes satildeo fagocitados e hemolisados e os seus componentes entre eles o ferro satildeo
reutilizados(16)
O eritroacutecito eacute entatildeo exposto a espeacutecies reativas de oxigeacutenio e a enzimas
hidroliacuteticas no vacuacuteolo fagociacutetico com libertaccedilatildeo da hemoglobina e consequentemente
do heme para o fluido vacuolar A enzima induzida pelo heme a heme oxigenase 1 (HO-
1) utiliza o oxigeacutenio molecular e o NADPH para clivar o heme em ferro monoacutexido de
carbono e biliverdina O ferro proveniente desta reciclagem de hemaacutecias sai dos
macroacutefagos por mecanismos semelhantes aos que se verificam na absorccedilatildeo intestinal
com a intervenccedilatildeo da ferroportina e uma oxidase neste caso a ceruloplasmina A
transferrina volta entatildeo a exercer as suas funccedilotildees de transporte sendo a maioria do
ferro destinado agrave eritropoiese(17)
Atendendo agrave complexidade do percurso normal do ferro no corpo e ao facto de
o ser humano natildeo ter um sistema que regule a sua excreccedilatildeo torna-se imprescindiacutevel
que o organismo tenha capacidade de controlar os niacuteveis de ferro A homeostase deste
micronutriente depende por isso da regulaccedilatildeo da absorccedilatildeo do ferro da dieta ao niacutevel
intestinal por forma a que natildeo se verifique sobrecarga ou deacutefice das reservas de ferro(3)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
19 Mafalda Duque Carrasqueira
4 Intoxicaccedilotildees por ferro
41 Como acontecem
Tal como foi referido anteriormente o ferro eacute um elemento essencial agrave vida A
grande maioria das ceacutelulas utiliza o ferro como cofator para processos bioquiacutemicos
como o transporte de oxigeacutenio o metabolismo energeacutetico e a siacutentese de DNA(2) Ainda
que fundamental quando se verifica uma sobrecarga de ferro o mesmo natildeo eacute eliminado
devido agrave ausecircncia de mecanismos de excreccedilatildeo tornando-se toacutexico por favorecer a
formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de oxigeacutenio que originam danos celulares(1819)
Os sintomas da sobrecarga de ferro incluem lesotildees gastrointestinais devido ao
efeito corrosivo dos sais de ferro acidose metaboacutelica coagulopatias hipotensatildeo e
falecircncia multiorgacircnica(20)
A sobrecarga ocorre pela acumulaccedilatildeo excessiva de ferro nos oacutergatildeos
particularmente no coraccedilatildeo e no fiacutegado sendo que a formaccedilatildeo de ROS provoca a longo
prazo danos tecidulares e falecircncia orgacircnica As siacutendromes relacionadas com o excesso
de ferro podem advir de defeitos geneacuteticos relacionados com a ausecircncia de regulaccedilatildeo
intestinal da absorccedilatildeo nomeadamente na hemocromatose hereditaacuteria Outra causa
possiacutevel mas menos frequente satildeo as siacutendromes secundaacuterias que ocorrem devido a
transfusotildees sanguiacuteneas sucessivas ou ao excesso de aporte na dieta(21)
A hemocromatose hereditaacuteria eacute uma doenccedila geneacutetica caracterizada pela
deficiecircncia total ou parcial de hepcidina e estima-se que afete uma em cada duzentas
pessoas Eacute uma doenccedila autossoacutemica recessiva provocada primariamente por uma
mutaccedilatildeo no gene HFE que leva a uma hiperabsorccedilatildeo a niacutevel intestinal do ferro
proveniente da dieta Atualmente estatildeo jaacute identificados outros genes intervenientes na
regulaccedilatildeo dos niacuteveis de ferro o que demonstra a complexidade da regulaccedilatildeo da
hepcidina levada a cabo por um conjunto de proteiacutenas A absorccedilatildeo em demasia de ferro
nos enteroacutecitos leva posteriormente agrave passagem de quantidades excessivas para o
plasma e consequentemente agrave saturaccedilatildeo da transferrina Assim as quantidades de ferro
natildeo ligado agrave transferrina aumentam no sangue e atraveacutes de transportadores alternativos
acumulam-se noutros tecidos nomeadamente em hepatoacutecitos e mioacutecitos cardiacuteacos
Como consequecircncia desta desregulaccedilatildeo da homeostase do ferro a produccedilatildeo de
espeacutecies reativas de oxigeacutenio aumenta levando a danos celulares proporcionais agrave
gravidade da deficiecircncia em hepcidina que progressivamente causam danos no fiacutegado
coraccedilatildeo e glacircndulas endoacutecrinas que satildeo potencializados por fatores geneacuteticos e
ambientais A hemocromatose hereditaacuteria estaacute classificada em cinco tipos sendo o mais
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
20 Mafalda Duque Carrasqueira
comum o tipo I (ou claacutessico) causado por mutaccedilotildees no gene HFE que preserva
parcialmente a siacutentese de hepcidina(1522)
A hemocromatose secundaacuteria eacute um conceito vasto que abrange todos os casos
de sobrecarga de ferro que natildeo sejam diretamente relacionados com um distuacuterbio
primaacuterio e hereditaacuterio do metabolismo de ferro(23)
Satildeo vaacuterias as patologias que conduzem ao excesso de ferro no organismo
relacionadas com a eritropoiese ineficaz doenccedilas hepaacuteticas croacutenicas e administraccedilatildeo
parenteacuterica ou ingestatildeo de quantidades excessivas de ferro(24)
A talasseacutemia e as siacutendromes mielosdisplaacutesicas satildeo patologias relacionadas com
a ineficaacutecia da eritropoiese pelo que o seu tratamento implica o recurso a transfusotildees
sanguiacuteneas sucessivas A talasseacutemia eacute a doenccedila mais relevante quando se fala de
hemocromatose secundaacuteria uma vez que doentes homozigoacuteticos que natildeo satildeo
submetidos a terapecircutica de quelaccedilatildeo intensiva morrem na terceira deacutecada de vida
devido a falecircncia cardiacuteaca por deposiccedilatildeo de ferro no miocaacuterdio(23)
As talasseacutemias satildeo um grupo de doenccedilas hereditaacuterias nas quais a produccedilatildeo de
uma ou mais cadeias de globina estaacute diminuiacuteda ou eacute inexistente(25) As formas major
da doenccedila dividem-se em α-talasseacutemia e β-talasseacutemia dependendo se o defeito ocorre
na produccedilatildeo de α ou β globina respetivamente(24)
A β-talasseacutemia eacute caracterizada por uma anemia hemoliacutetica croacutenica uma vez que
a produccedilatildeo de β-globina estaacute ausente Como tal os doentes sofrem de anemia severa
e necessitam de transfusotildees sucessivas de eritroacutecitos para que os niacuteveis de
hemoglobina possam aumentar Atualmente sabe-se tambeacutem que os doentes
talasseacutemicos absorvem entre 3 a 4 vezes mais ferro a niacutevel intestinal numa tentativa de
compensar as deficiecircncias a niacutevel da eritropoiese Este processo eacute regulado pela
downregulation da hepcidina e upregulation da ferroportina Se para aleacutem disto se
considerar que cada transfusatildeo necessaacuteria agrave sobrevivecircncia destes doentes implica um
aporte extra de ferro entre 200 a 250 mg e for tido em conta a ausecircncia de mecanismos
de excreccedilatildeo de ferro torna-se evidente a existecircncia de hemocromatose secundaacuteria
nestes doentes(2425)
As siacutendromes mielodisplaacutesicas satildeo doenccedilas relacionadas com ceacutelulas clonais
hematopoieacuteticas que apresentam citopeacutenias displasia celular e uma predisposiccedilatildeo ao
desenvolvimento de leucemias Uma vez que as ceacutelulas hematopoieacuteticas satildeo
insuficientes e anormais o tratamento consiste na administraccedilatildeo de fatores de
crescimento hematopoieacuteticos e transfusotildees sanguiacuteneas regulares Estes doentes
desenvolvem hemocromatoses secundaacuterias associadas a transfusotildees e como tal
necessitam de fazer terapecircuticas de quelaccedilatildeo para a remoccedilatildeo do excesso de ferro do
organismo(26)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
21 Mafalda Duque Carrasqueira
Aleacutem das patologias jaacute referidas agraves quais se associa a hemocromatose
secundaacuteria existem outras nas quais haacute sobrecarga de ferro Relativamente agraves
patologias congeacutenitas destacam-se outros tipos de talasseacutemias como a anemia
falciforme deficiecircncias em piruvato cinase anemia deseritropoieacutetica congeacutenita
esferocitose hereditaacuteria e anemia sideroblaacutestica relacionada com o cromossoma X
Outras doenccedilas adquiridas que podem levar agrave acumulaccedilatildeo de ferro resultante de
transfusotildees satildeo a anemia sideroblaacutestica idiopaacutetica e a osteomielofibrose(23)
42 Consequecircncias das intoxicaccedilotildees por ferro
A sobrecarga de ferro estaacute associada a vaacuterias patologias nomeadamente
hepaacuteticas e cardiacuteacas como jaacute foi referido e para aleacutem dessas cancro doenccedilas
neurodegenerativas e distuacuterbios imunitaacuterios(27)
A sobrecarga de ferro pode tambeacutem trazer outras consequecircncias como
artropatia hiperpigmentaccedilatildeo e hipertensatildeo pulmonar(28)
421 Formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de oxigeacutenio
Quando existem quantidades excessivas de ferro em circulaccedilatildeo a transferrina
fica saturada e comeccedila a surgir no sangue ferro natildeo ligado a proteiacutenas que fica
disponiacutevel para participar em reaccedilotildees redox com aumento da produccedilatildeo de espeacutecies
reativas de oxigeacutenio (ROS)(7)
As espeacutecies reativas de oxigeacutenio comuns satildeo os radicais superoacutexido (O2-)
hidroxilo (OH) alcoxil (RO) oacutexido niacutetrico (NO) e hidroperoacutexilo (HO2) Sucintamente
quando um eletratildeo eacute adicionado agrave moleacutecula de O2 eacute produzido um radical superoacutexido
que com a adiccedilatildeo de um segundo eletratildeo gera o iatildeo peroacutexido (O22-) A pH fisioloacutegico de
74 este iatildeo liga-se a dois prototildees originado uma moleacutecula de peroacutexido de hidrogeacutenio
(H2O2) Aleacutem de poder ser formado por fissatildeo hemoliacutetica o radical hidroxilo pode ser
produzido atraveacutes da reacccedilatildeo de Fenton Na reaccedilatildeo de Fenton o Fe2+ reage com o H2O2
dando origem ao Fe3+ e ao aniatildeo e ao radical hidroxilo Por sua vez o Fe3+ pode ser
reduzido pelo O2- reaccedilatildeo pela qual se obteacutem o ferro reduzido Fe2+ e a moleacutecula de
oxigeacutenio Estas reaccedilotildees resultam na formaccedilatildeo da reaccedilatildeo de Haber-Weiss na qual o
peroacutexido de hidrogeacutenio e o superoacutexido reagem na presenccedila de quantidades cataliacuteticas
de ferro e da qual se obteacutem a moleacutecula de oxigeacutenio e o radical e aniatildeo hidroxilo (Tabela
421-1)(18)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
22 Mafalda Duque Carrasqueira
Formaccedilatildeo do radical superoacutexido (O2-) O2 + eminusrarr O2
bullminus
Formaccedilatildeo do iatildeo peroacutexido (O22-) O2
bullminus + eminusrarr O22-
Formaccedilatildeo de H2O2 O22- + 2H+rarr H2O2
Reaccedilatildeo de Fenton Fe2+ + H2O2 rarr Fe3+ + OHminus + OHbull
Formaccedilatildeo do Fe2+ Fe3+ +O2bullminusrarr Fe2+ + O2
Reaccedilatildeo de Haber-Weiss O2
bullminus + H2O2 119891119890119903119903119900rarr O2 + OHminus + OHbull
Tabela 421-1 Siacutentese das reaccedilotildees que ocorrem na formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de oxigeacutenio Adaptado das referecircncias (1824)
Apesar de existir sempre uma produccedilatildeo celular basal de ROS devido agraves funccedilotildees
metaboacutelicas mitocondriais e de outros organelos quando se verificam concentraccedilotildees
demasiado elevadas de ferro no sangue ocorre um aumento da formaccedilatildeo de espeacutecies
reativas de oxigeacutenio pelas reaccedilotildees acima referidas(15) Em indiviacuteduos sem sobrecarga
de ferro a formaccedilatildeo de ROS eacute limitada por mecanismos antioxidantes atraveacutes de
enzimas como a SOD e a catalase(7) Quando existe demasiado ferro a produccedilatildeo de
ROS excede a capacidade de defesa antioxidante e uma vez formadas as espeacutecies
reativas de oxigeacutenio causam lesotildees celulares como a oxidaccedilatildeo de accediluacutecares liacutepidos e
proteiacutenas e danos a niacutevel do DNA(719)
O oacutergatildeo mais suscetiacutevel agraves intoxicaccedilotildees por ferro eacute o fiacutegado com a ocorrecircncia
de fibrose cirrose e carcinoma hepatocelular Sabe-se que elevadas concentraccedilotildees de
ferro aumentam a morte de hepatoacutecitos e ativam as ceacutelulas de Kupffer e as ceacutelulas
estreladas Nas ceacutelulas de Kupffer os ROS ativam uma cascata inflamatoacuteria que pode
levar a resistecircncia hepaacutetica agrave insulina levando agrave hipergliceacutemia em doentes com diabetes
tipo II(15)
Doentes sujeitos a transfusotildees sanguiacuteneas croacutenicas como no caso da β-
talasseacutemia sofrem complicaccedilotildees cardiacuteacas associadas ao tratamento A deposiccedilatildeo
progressiva de ferro no miocaacuterdio leva a hemossiderose cardiacuteaca e sem tratamento com
quelantes desenvolve-se cardiomiopatia associada ao excesso de ferro Estes doentes
podem desenvolver pericardite arritmias ventriculares e supraventriculares e falecircncia
cardiacuteaca(29)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
23 Mafalda Duque Carrasqueira
422 Doenccedilas neurodegenerativas
O ferro eacute essencial ao normal funcionamento do ceacuterebro sendo interveniente no
desenvolvimento neuronal do embriatildeo no desenvolvimento da mielina na siacutentese e
metabolismo de neurotransmissores e na fosforilaccedilatildeo oxidativa e produccedilatildeo de ATP(30)
As doenccedilas neurodegenerativas satildeo definidas como um conjunto de patologias
que tecircm caracteriacutesticas e padrotildees moleculares semelhantes e satildeo caracterizadas pela
acumulaccedilatildeo anormal de proteiacutenas e degeneraccedilatildeo neuronal(31)
Atualmente vistas como um problema mundial de sauacutede as doenccedilas
neurodegenerativas mais comuns satildeo as doenccedilas de Alzheimer Parkinson e
Huntington e a esclerose lateral amiotroacutefica Estas doenccedilas tecircm assim em comum
reaccedilotildees de oxidaccedilatildeo de metais atraveacutes da reaccedilatildeo de Fenton o que leva agrave progressatildeo
neurodegenerativa(32)
O mecanismo de penetraccedilatildeo do ferro no ceacuterebro atraveacutes da barreira
hematoencefaacutelica natildeo estaacute claramente definido mas apoacutes a passagem o ferro liga-se agrave
transferrina produzida pelos oligodendroacutecitos e ceacutelulas epiteliais do plexo coroide que
ficam saturadas Assim quando presente em excesso o ferro liga-se a outras moleacuteculas
como o citrato ou o aacutecido ascoacuterbico(30)
Atualmente eacute clara a relaccedilatildeo entre as doenccedilas neurodegenerativas e a
associaccedilatildeo de agregados de proteiacutenas na qual o ferro eacute um dos metais envolvidos
existindo uma associaccedilatildeo entre a agregaccedilatildeo proteica e os danos oxidativos Sabe-se
tambeacutem que ocorre envolvimento de fatores geneacuteticos visto que se verificam mutaccedilotildees
a niacutevel dos genes que codificam as proteiacutenas de agregaccedilatildeo como o peacuteptido β-amiloacuteide
e a α-sinonucleina diretamente intervenientes nas doenccedilas de Alzheimer e Parkinson
respetivamente(33)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
24 Mafalda Duque Carrasqueira
5 Agentes quelantes
51 O que satildeo
Com o passar dos anos tecircm-se tornado mais evidente os efeitos nefastos da
sobrecarga de ferro pelo que a utilizaccedilatildeo de quelantes tem vindo a aumentar na praacutetica
cliacutenica A necessidade deste tipo de terapecircuticas potenciou a investigaccedilatildeo e o
desenvolvimento de novas alternativas terapecircuticas na tentativa de encontrar um agente
quelante ideal que para jaacute permanece por identificar(18)
Em doentes com beta talasseacutemia major existem evidecircncias de que o iniacutecio de
terapecircuticas quelantes eacute determinante para a sua sobrevivecircncia(6)
Agentes quelantes satildeo compostos orgacircnicos ou inorgacircnicos com capacidade de
se ligarem a iotildees metaacutelicos formando complexos em forma de anel a que chamamos
quelatos Os agentes quelantes integram na sua estrutura aacutetomos doadores que formam
duas ligaccedilotildees covalentes uma ligaccedilatildeo covalente e uma coordenada ou duas ligaccedilotildees
coordenadas no caso dos ligandos bidentados Os aacutetomos de enxofre azoto e oxigeacutenio
funcionam como ligandos quando integram grupos quiacutemicos como -SH -S-S -NH2
=NH -OH entre outros Os ligandos bidentados ou polidentados formam estruturas em
anel que incluem o iatildeo metaacutelico e dois atoacutemos doadores(27)
Figura 51-1 Esquema generalizado dos vaacuterios tipos de ligandos M- Metal D- Aacutetomos doadores Adaptado da referecircncia (27)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
25 Mafalda Duque Carrasqueira
52 Caracteriacutesticas de um agente quelante ideal
As investigaccedilotildees desenvolvidas em torno dos quelantes de ferro tecircm como
objetivo encontrar um quelante com propriedades terapecircuticas que apresente
caracteriacutesticas ideais Como tal tanto o agente quelante como os seus complexos
devem ter um perfil toxicoloacutegico favoraacutevel e apresentar uma estabilidade superior
relativamente aos ligandos endoacutegenos O quelante deve tambeacutem ser seletivo para o
metal a quelatar neste caso o ferro e o potencial redox dos complexos deve ser
adequado(19) A eficaacutecia dos quelantes de ferro utilizados atualmente estaacute limitada pelo
facto de se converterem em metabolitos de glucoronidato tal como acontece com o a
desferroxamina (DFO) e a deferriprona (DFP) que por serem convertidos nestes
metabolitos tecircm a sua eficaacutecia quelante reduzida em menos de 10(31) Os quelantes
ideais natildeo se podem transformar em metabolitos inativos e devem possuir boa
absorccedilatildeo intestinal e biodisponibilidade para atingir os tecidos alvo A troca do ferro
proveniente dos ligandos endoacutegenos para os quelantes deve ser raacutepida e os complexos
formados devem ser facilmente excretaacuteveis sendo que a sua administraccedilatildeo natildeo deve
interferir com a homeostase de outros metais(19) O quelante deve tambeacutem ser soluacutevel
em aacutegua atravessar as membranas celulares competir com os ligandos endoacutegenos e
apresentar a mesma distribuiccedilatildeo que o metal alvo da quelaccedilatildeo(27) Eacute importante que o
quelante seja metabolizado lentamente para que a sua eficaacutecia seja maior e deve
possibilitar uma administraccedilatildeo oral por ser a forma mais barata e coacutemoda para o
doente(18)
53 Mecanismo de accedilatildeo
A terapecircutica de quelaccedilatildeo de ferro eacute utilizada para reduzir a acumulaccedilatildeo deste
metal no organismo numa tentativa de evitar a sua deposiccedilatildeo em oacutergatildeos vitais
nomeadamente o fiacutegado e o coraccedilatildeo(6)
Os quelantes de ferro podem atuar de vaacuterias formas nas pool de ferro consoante
exerccedilam a sua funccedilatildeo diretamente no plasma ou tenham de entrar nas ceacutelulas
Relativamente agrave intervenccedilatildeo no plasma o quelante pode atuar no ferro seacuterico ligado agrave
transferrina ou no ferro natildeo ligado agrave transferrina (NTBI) Quelantes que exercem o seu
efeito por penetraccedilatildeo celular tecircm mecanismos de accedilatildeo com maior complexidade visto
ser necessaacuterio que o complexo formado seja transportado para fora da ceacutelula para ser
excretado Este mecanismo verifica-se quando o quelante atua em situaccedilotildees em que a
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
26 Mafalda Duque Carrasqueira
transferrina estaacute saturada e o ferro em excesso estaacute armazenado na ferritina e na
hemossiderina e quando atua na pool laacutebil de ferro (LPI)(18)
Os quelantes podem ser desenvolvidos para exercerem a sua accedilatildeo sobre a
forma ferrosa Fe(II) ou feacuterrica Fe(III) No entanto e tendo em consideraccedilatildeo a existecircncia
de outros metais divalentes essenciais como o Cu2+ ou o Zn2+ torna-se difiacutecil o
desenvolvimento de agentes quelantes para os catiotildees divalentes Ainda que existam
outros catiotildees trivalentes para aleacutem do Fe3+ tais como o Al3+ e o Ga3+ estes natildeo
desempenham funccedilotildees essenciais ao organismo tornando assim o Fe(III) o melhor alvo
para a terapecircutica de quelaccedilatildeo(18)
A classificaccedilatildeo dos ligandos em termos estruturais eacute definida de acordo com o
nuacutemero de aacutetomos doadores que cada moleacutecula possui para a formaccedilatildeo de ligaccedilotildees O
numero de aneacuteis do complexo estaacute diretamente relacionado com a estabilidade do
mesmo visto que quanto mais aneacuteis o complexo tiver mais estaacutevel seraacute(18)
A eficaacutecia da quelaccedilatildeo depende das caracteriacutesticas quiacutemicas e bioloacutegicas do
metal quelante e organismo(19) Para definirmos a eficaacutecia de um quelante recorremos
ao pFe definido como o logaritmo negativo da concentraccedilatildeo de Fe(III) em soluccedilatildeo Este
paracircmetro eacute calculado a pH fisioloacutegico de 74 quando as concentraccedilotildees de ligando e
ferro satildeo 10-5 M e 10-6 M respetivamente(18)
Existem trecircs fatores determinantes para a difusatildeo de substacircncias atraveacutes das
membranas bioloacutegicas peso molecular lipofilia e carga Lipinski estabeleceu as
condicionantes que definem uma boa absorccedilatildeo sendo elas peso molecular inferior a 500
Dalton log P inferior a 5 e tanto os aacutetomos doadores como aceitadores de hidrogeacutenio
presentes na moleacutecula devem ser inferiores a 10(19)
Os ligandos hexadentados como a DFO mimetizam a accedilatildeo dos sideroacuteforos
naturais e tecircm valores de pFe elevados A pH neutro formam complexos com relaccedilatildeo
estequiomeacutetrica de 11 nos quais o ferro fica hexacoordenado Estes apresentam alta
afinidade e seletividade para o Fe(III) sendo que a principal limitaccedilatildeo eacute o facto de terem
um peso molecular demasiado elevado para possibilitar uma administraccedilatildeo por via oral
Relativamente agrave quelaccedilatildeo do ferro os ligandos tridentados e bidentados assumem um
papel mais relevante por terem pesos moleculares mais baixos e por permitirem a
saturaccedilatildeo das esferas de coordenaccedilatildeo(18)
Para a administraccedilatildeo de quelantes de ferro devem ser asseguradas certas
condiccedilotildees como a eficaacutecia a toxicidade o custo e o meacutetodo de administraccedilatildeo de modo
a assegurar uma maior adesatildeo por parte dos doentes Para a introduccedilatildeo de um novo
faacutermaco quelante no mercado eacute necessaacuterio que este satisfaccedila as exigecircncias dos
ensaios cliacutenicos de fase I e II a que eacute submetido e nos quais se assegura que o faacutermaco
tem atividade e natildeo demonstra propriedades toacutexicas O novo quelante deve natildeo se
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
27 Mafalda Duque Carrasqueira
revelar inferior agraves alternativas terapecircuticas existentes no mercado (ensaio cliacutenico de
Fase III)(34)
54 Vantagens e desvantagens da terapecircutica de quelaccedilatildeo
Como jaacute foi referido a terapecircutica de quelaccedilatildeo eacute essencial para doentes com
hemocromatose hereditaacuteria β-talasseacutemia e outras patologias em que se verifique uma
sobrecarga de ferro(27)
A terapecircutica de quelaccedilatildeo apresenta bastantes benefiacutecios por ser eficaz no caso
de intoxicaccedilotildees agudas por metais e por formar complexos natildeo toacutexicos Para aleacutem disso
tem a capacidade de remover os metais dos tecidos moles e atualmente existem
disponiacuteveis formas farmacecircuticas orais(27)
No entanto ainda apresenta muitas desvantagens associadas como a
redistribuiccedilatildeo do metal a quelatar e a interferecircncia com outros metais essenciais que
natildeo estatildeo presentes em excesso Existem quelantes que natildeo conseguem remover o
metal a niacutevel intracelular e para aleacutem disso estes faacutermacos ainda tecircm muitos efeitos
indesejaacuteveis associados Entre os efeitos secundaacuterios mais comuns da terapecircutica de
quelaccedilatildeo estatildeo a hepatotoxicidade e nefrotoxicidade naacuteuseas cefaleias e aumento da
pressatildeo arterial(27)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
28 Mafalda Duque Carrasqueira
6 Quelantes utilizados atualmente no tratamento de
intoxicaccedilotildees por ferro
61 Desferroxamina
A desferroxamina (DFO) eacute um sideroacuteforo tris-hidroxamato bacteriano que
durante as uacuteltimas deacutecadas foi o uacutenico quelante de ferro disponiacutevel para o tratamento
de sobrecarga de ferro (Figura 61-1)(7)
(35)
Eacute um agente promotor de crescimento secretado pelo Streptomyces pilosus que
apresenta uma elevada seletividade para o Fe(III) contrariamente a outros iotildees
metaacutelicos presentes nos fluiacutedos bioloacutegicos tais como zinco(II) caacutelcio(II) e magneacutesio(II)
(Figura 61-2)(36) Ainda que com muitas limitaccedilotildees a DFO mudou drasticamente a
esperanccedila meacutedia de vida e a qualidade da mesma nos doentes submetidos agrave
terapecircutica(19) Eacute um quelante hexadentado que forma complexos de elevada
estabilidade com o Fe(III)(34)
Figura 61-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante hexadentado de ferro (37)
Figura 61-1 Estrutura quiacutemica da Desferroxamina (35)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
29 Mafalda Duque Carrasqueira
A DFO foi desenvolvida e patenteada pela Ciba-Geigy no iniacutecio dos anos 60 com
indicaccedilatildeo terapecircutica para o tratamento de sobredosagem de ferro e durante muitos
anos foi considerada o gold standart da terapecircutica de quelaccedilatildeo do ferro(34)
O Desferal designaccedilatildeo comercial da desferroxamina obteve a primeira AIM em
Portugal em 1964 e a aprovaccedilatildeo pela FDA em 1968(3438)
O faacutermaco existe sobre a forma de poacute para soluccedilatildeo injetaacutevel e apresenta-se
como um liofilizado branco(38) Eacute soluacutevel em aacutegua e ligeiramente soluacutevel em metanol
apresentando um peso molecular de 65679 Da o que faz com que a administraccedilatildeo por
via oral natildeo seja possiacutevel(39)
611 Mecanismo de accedilatildeo
A DFO eacute um quelante hexadentado e forma complexos com uma estequiometria
de 11 com o iatildeo Fe3+ ou com o iatildeo Al3+ Este quelante protege completamente a
superfiacutecie do Fe(III) com a formaccedilatildeo do complexo evitando assim as reaccedilotildees
radicalares catalizadas por este iatildeo (Figura 611-1)(46)
Figura 611-1 Estrutura do complexo Ferrioxamina (40)
A afinidade da desferroxamina para os iotildees divalentes nomeadamente Fe2+
Cu2+ Zn2+ e Ca2+ eacute menor quando comparada com os iotildees trivalentes(38) A DFO tem
a capacidade de reter o ferro livre plasmaacutetico ou celular com formaccedilatildeo do complexo
ferrioxamina (FO) A quelaccedilatildeo do ferro(III) pela desferroxamina ocorre por vaacuterios
mecanismos O ferro proveniente da eritrofagocitose eacute libertado pelo retiacuteculo
endoplasmaacutetico dos macroacutefagos e precipita na presenccedila da DFO sendo rapidamente
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
30 Mafalda Duque Carrasqueira
excretado na urina A DFO que natildeo se coordene ao ferro eacute internalizada pelas ceacutelulas
do parecircnquima hepaacutetico ligando-se ao ferro hepaacutetico em excesso que eacute posteriormente
excretado na biacutelis(6) Apesar da moleacutecula de DFO ter peso molecular elevado e ser
bastante hidrofiacutelica entra no fiacutegado atraveacutes de transporte facilitado(36) No coraccedilatildeo a
DFO tem uma accedilatildeo mais direta visto que absorve diretamente o ferro acumulado nas
ceacutelulas musculares cardiacuteacas(6)
A DFO consegue formar complexos com o ferro da ferritina e hemossiderina mas
natildeo com o da transferrina No entanto natildeo tem capacidade para se coordenar com o
ferro presente nos citocromos e na hemoglobina Para aleacutem disso a DFO natildeo interfere
na excreccedilatildeo de eletroacutelitos nem de outros iotildees metaacutelicos vestigiais(39)
Caso seja utilizada para quelatar o Al3+ o complexo formado designa-se por
aluminoxamina (AlO)(38)
612 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
Em indiviacuteduos saudaacuteveis a DFO eacute fracamente absorvida no trato gastrointestinal
mas apoacutes administraccedilatildeo intramuscular em boacutelus ou perfusatildeo subcutacircnea eacute rapidamente
absorvida A biodisponibilidade absoluta eacute inferior a 2 quando se administra oralmente
um grama de DFO Em doentes que faccedilam diaacutelise peritoneal o quelante eacute colocado na
soluccedilatildeo de diaacutelise para permitir a sua absorccedilatildeo(3839)
Relativamente agrave distribuiccedilatildeo sabe-se que ao ser administrada via IM numa
concentraccedilatildeo de 10 mgkg se obteacutem apoacutes 30 minutos uma concentraccedilatildeo plasmaacutetica de
87 μgmL sendo que apoacutes uma hora esse valor descresce para 23 μgmL Caso a
administraccedilatildeo seja feita em perfusatildeo IV de 29 mgkg com duraccedilatildeo de 2 horas a
concentraccedilatildeo meacutedia atingida no estado de equiliacutebrio eacute de 19 μgmL A distribuiccedilatildeo eacute
muito raacutepida com uma semi-vida de distribuiccedilatildeo meacutedia de 04h A ligaccedilatildeo in vitro do
faacutermaco agraves proteiacutenas eacute inferior a 10(3839)
A DFO eacute metabolizada por reaccedilotildees de transaminaccedilatildeo oxidaccedilatildeo β-oxidaccedilatildeo
descarboxilaccedilatildeo e N-hidroxilaccedilatildeo originando quatro metabolitos Tanto o faacutermaco como
o complexo tecircm eliminaccedilatildeo bifaacutesica quando satildeo administrados via IM Seis horas apoacutes
a injeccedilatildeo 22 da dose administrada aparece na urina sob a forma de DFO e 1 sob
forma de FO(3839)
Relativamente agrave farmacocineacutetica em doentes com hemocromatose sabe-se que
apoacutes injeccedilatildeo IM da mesma dose de 10 mgkg os niacuteveis plasmaacuteticos ao fim de uma hora
satildeo 39 μgmL para a DFO e 96 μgmL para a FO sendo a sua semi-vida de eliminaccedilatildeo
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
31 Mafalda Duque Carrasqueira
de 56 e 46 horas respetivamente Seis horas apoacutes a administraccedilatildeo 17 da dose eacute
excretada na urina sob a forma de DFO e 12 sob a forma de FO(3839)
Num estudo com doentes com talasseacutemia apoacutes perfusatildeo contiacutenua de 50
mgkg24h a concentraccedilatildeo plasmaacutetica em estado estacionaacuterio foi de 41 μgmL O
volume de distribuiccedilatildeo no estado de equiliacutebrio foi 135 Lkg e a depuraccedilatildeo plasmaacutetica
05 Lhkg A semi-vida de eliminaccedilatildeo do metabolito foi de 13h(3839)
Em doentes sujeitos a diaacutelise aos quais se administre por perfusatildeo uma dose de
40 mgkg durante 1 hora atinge-se uma concentraccedilatildeo plasmaacutetica de 825 μgml no final
da perfusatildeo quando a mesma for feita entre sessotildees de diaacutelise sendo que quando
administrada durante a diaacutelise a concentraccedilatildeo plasmaacutetica eacute menor(38)
613 Indicaccedilotildees terapecircuticas
O objetivo principal da terapecircutica de quelaccedilatildeo no tratamento da sobrecarga de
ferro em doentes controlados eacute manter o equiliacutebrio e prevenir a hemossiderose enquanto
nos doentes onde jaacute se verifica essa sobrecarga o objetivo passa por alcanccedilar um
equiliacutebrio negativo de ferro para reduzir as suas reservas corporais e evitar a
toxicidade(38) A DFO estaacute indicada para o tratamento de intoxicaccedilatildeo aguda por ferro e
em monoterapia no tratamento de sobrecarga de ferro inerente a vaacuterias patologias Pode
ser utilizada em casos de hemossiderose transfusional provocada por talasseacutemia major
anemia sideroblaacutestica e outras anemias croacutenicas(38) Natildeo estaacute indicada no tratamento
de hemocromatose primaacuteria uma vez que a flebotomia eacute o meacutetodo terapecircutico de
escolha para a remoccedilatildeo do excesso de ferro exceto em doentes nos quais as
perturbaccedilotildees concomitantes agrave patologia contra-indiquem a flebotomia(3839)
Relativamente ao tratamento de intoxicaccedilotildees agudas por ferro a DFO natildeo atua como
substituto das medidas standard para o tratamento destas ocorrecircncias mas sim como
adjuvante sendo que se recorre agrave induccedilatildeo da emese e lavagem gaacutestrica entre
outras(39)
614 Posologia
No tratamento de sobrecarga de ferro croacutenica a DFO pode ser administrada de
forma subcutacircnea intravenosa ou intramuscular(39) Tanto o modo de administraccedilatildeo
como a posologia podem ser adaptadas a cada indiviacuteduo consoante a gravidade da
sobrecarga de ferro No caso dos adultos a dose diaacuteria de desferroxamina varia entre
os 20 e os 60 mgkg de peso corporal sendo a dose meacutedia diaacuteria de 50 mgkgdia a
qual natildeo deve ser excedida A terapecircutica com DFO deve ser iniciada apoacutes as primeiras
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
32 Mafalda Duque Carrasqueira
10 a 20 transfusotildees ou quando as evidecircncias cliacutenicas revelarem um niacutevel seacuterico de
ferritina igual ou superior a 1000 ngmL Se os niacuteveis forem inferiores a este valor a
desferroxamina torna-se toacutexica e pode implicar a diminuiccedilatildeo da dose semanal(38)
Em crianccedilas com idade inferior a 3 anos e devido agrave interferecircncia do desferal com
o crescimento o mesmo deve ser monitorizado e a dose meacutedia diaacuteria natildeo deve exceder
os 40 mgkg(38)
Em doentes idosos as doses a serem administradas devem manter-se no
intervalo inferior aconselhado agrave posologia nos adultos visto que apresentam decliacutenio
das funccedilotildees orgacircnicas e podem estar polimedicados(38)
Caso se recorra agrave via subcutacircnea deve ser administrada lentamente uma dose
entre 20-40 mgkgdia 5 a 7 vezes por semana recorrendo a uma bomba portaacutetil que
administre continuamente o faacutermaco(38)
A perfusatildeo intravenosa pode ser contiacutenua ou ser administrada durante as
transfusotildees sanguiacuteneas As doses standart satildeo 20-40 mgkgdia e 40-50 mgkgdia para
crianccedilas e adultos respetivamente e a taxa de perfusatildeo natildeo deve exceder 15 mgkgh
Esta via de administraccedilatildeo estaacute indicada para doentes que natildeo consigam manter
administraccedilotildees subcutacircneas e que sofram de problemas cardiacuteacos associados agrave
sobrecarga de ferro Ainda que fazer a perfusatildeo do faacutermaco no mesmo dia da transfusatildeo
seja vantajoso para os doentes por natildeo implicar inconveniecircncia adicional e poder ajudar
a melhorar a compliance terapecircutica a mesma apresenta vaacuterias limitaccedilotildees A
administraccedilatildeo concomitante do faacutermaco e do sangue pode ainda conduzir a erros de
interpretaccedilatildeo dos efeitos secundaacuterios tais como rash anafilaxia e hipotensatildeo(3839)
Apesar de ser preferiacutevel a administraccedilatildeo por via subcutacircnea por demostrar uma
melhor eficaacutecia terapecircutica caso o doente natildeo seja elegiacutevel para esta praacutetica pode
recorrer-se agrave administraccedilatildeo intramuscular sendo a dose diaacuteria entre 500 a 1000 mg
(3839)
615 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
A terapecircutica com DFO estaacute contraindicada em doentes que revelem
hipersensibilidade agrave substacircncia ativa e em doentes com insuficiecircncia renal grave ou
anuacuteria uma vez que tanto a DFO como a FO satildeo eliminados por via renal Em casos de
insuficiecircncia renal aguda deve ser feita monitorizaccedilatildeo A sobrecarga de ferro estaacute
associada ao deacutefice de vitamina C visto que a mesma eacute oxidada pelo ferro pelo que a
administraccedilatildeo de suplementos de vitamina C eacute adjuvante da terapecircutica com quelantes
Aleacutem disso sabe-se que a vitamina C aumenta a eficaacutecia da terapecircutica de quelaccedilatildeo
desde que administrada na dose correta uma vez que existe o risco de desencadear
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
33 Mafalda Duque Carrasqueira
insuficiecircncia cardiacuteaca pelo que os doentes satildeo sujeitos a monitorizaccedilatildeo frequente da
funccedilatildeo cardiacuteaca(3839)
Relativamente agraves interaccedilotildees medicamentosas eacute importante referir que o
tratamento concomitante de desferal interage com a proclorperazina e que os
resultados de exames de imagiologia efetuados com gaacutelio-67 podem apresentar
resultados alterados devido agrave formaccedilatildeo de um complexo entre a DFO e o gaacutelio o qual
eacute rapidamente excretado pela urina(38)
616 Efeitos indesejaacuteveis
Existem numerosos efeitos adversos associados agrave terapecircutica de quelaccedilatildeo com
desferroxamina As reaccedilotildees adversas mais frequentes ainda que com diferentes niacuteveis
de incidecircncia estatildeo relacionadas com o sistema nervoso gastrointestinal afeccedilotildees do
ouvido doenccedilas cutacircneas e subcutacircneas doenccedilas musculoesqueleacuteticas e alteraccedilotildees
no local de administraccedilatildeo que podem ser acompanhadas por reaccedilotildees sisteacutemicas(38)
Assim satildeo inerentes agrave terapecircutica a ocorrecircncia de cefaleias surdez
neurosensorial e zumbidos asma naacuteuseas voacutemitos e dor abdominal e urticaacuteria A
artralgia e mialgia satildeo tambeacutem reaccedilotildees muito frequentes associadas ao faacutermaco
podendo ocorrer atraso no crescimento e doenccedilas oacutesseas em doentes jovens
submetidos a altas doses terapecircuticas(38)
Para informaccedilatildeo mais detalhada dos efeitos secundaacuterios observados com a
terapecircutica com desferal e respetivas frequecircncias pode ser consultado o anexo A1
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
34 Mafalda Duque Carrasqueira
62 Deferriprona (12-dimetil-3-hidroxi-4-piridinona)
Os elevados custos de produccedilatildeo e a baixa adesatildeo terapecircutica dos doentes
relativamente agrave desferroxamina levaram agrave necessidade de desenvolver agentes
quelantes de ferro que demonstrassem atividade oral A primeira classe terapecircutica a
surgir foram os anaacutelogos da 34-hidroxipiridinona nos quais se inclui a deferriprona
(DFP) (Figura 62-1)(34)
Figura 62-1 Estrutura quiacutemica da Deferriprona (41)
Este quelante foi desenvolvido na Universidade de Essex sendo utilizado na
Iacutendia desde 1994(42) Em Portugal a primeira Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado
data de 1999 sendo comercializado sob a designaccedilatildeo de Ferriprox e obteve aprovaccedilatildeo
da FDA em 2011(4344)
A deferriprona eacute um quelante bidentado que forma complexos estaacuteveis e neutros
com o Fe3+ numa estequiometria 31 a pH fisioloacutegico (Figura 62-2) O complexo
apresenta um peso molecular de 470 Da eacute soluacutevel em aacutegua e por ser neutro consegue
atravessar as membranas por difusatildeo natildeo facilitada incluindo a barreira
hematoencefaacutelica(33)
Figura 62-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante bidentado de ferro (37)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
35 Mafalda Duque Carrasqueira
Aleacutem da sua atividade como quelante de ferro sabe-se que a DFP tem
potencialidades que permitem utilizaacute-la futuramente no tratamento de outras doenccedilas
como a ataxia de Friedreich a doenccedila renal e o cancro da proacutestata ainda que para jaacute
natildeo constem das indicaccedilotildees terapecircuticas do faacutermaco(45)
O faacutermaco existe na forma de comprimidos revestidos por peliacutecula em duas
dosagens distintas (500 mg e 1000 mg) e como soluccedilatildeo oral de 100 mgmL(43)
621 Mecanismo de accedilatildeo
Os complexos formados entre a deferriprona e o ferro satildeo estaacuteveis numa gama
vasta de pH sendo a afinidade do faacutermaco significativamente menor para outros iotildees
metaacutelicos como o cobre(II) o alumiacutenio(III) ou o zinco(II)(46) Sabe-se que
contrariamente agrave DFO a deferriprona tem a capacidade de remover o ferro armazenado
na ferritina o que se atribuiu ao facto de ser uma moleacutecula de menor dimensatildeo
conseguindo alcanccedilar o nuacutecleo oacutexidofosfato de ferro(III) da ferritina (Figura 621-1)(34)
Visto que a DFP atravessa a membrana celular consegue aceder aos locais de
acumulaccedilatildeo intracelular de ferro nomeadamente as mitococircndrias(45)
Figura 621-1 Complexo formado entre a deferriprona e o ferro(III) (47)
622 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
A deferriprona eacute rapidamente absorvida na parte superior do trato
gastrointestinal sendo que se atinge a concentraccedilatildeo plasmaacutetica maacutexima entre os 45 e
60 minutos caso a administraccedilatildeo seja feita sem alimentos Caso se administre o faacutermaco
concomitantemente com alimentos a sua concentraccedilatildeo maacutexima soacute ocorre passadas
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
36 Mafalda Duque Carrasqueira
duas horas Neste caso a concentraccedilatildeo maacutexima do faacutermaco diminui 38 natildeo sendo no
entanto necessaacuterio ajuste de dose(46)
Em indiviacuteduos com talasseacutemia o faacutermaco apresenta uma distribuiccedilatildeo de 16 Lkg
sendo o tempo de semi-vida de eliminaccedilatildeo entre 15 e 25 horas pelo que se requer a
administraccedilatildeo de muacuteltiplas doses diaacuterias(44)
O metabolismo da DFP ocorre maioritariamente por glucoronizaccedilatildeo com
formaccedilatildeo de 3-O-glucoronido que natildeo se liga ao ferro(4346)
Tanto o complexo como o metabolito satildeo excretados por via urinaacuteria sendo que
mais de 85 da dose inicial eacute recuperada sob a forma de conjugado e somente 4 eacute
excretado sob a forma de complexo(364243)
623 Indicaccedilotildees terapecircuticas
A deferriprona pode ser usada em monoterapia ou em associaccedilatildeo com outro
faacutermaco quelante Nos casos em que a sobrecarga de ferro ocorre devido a talasseacutemia
major a DFP eacute utilizada quando a terapecircutica quelante em curso eacute inadequada ou estaacute
contraindicada Pode tambeacutem ser utilizada em associaccedilatildeo com outro quelante quando
a monoterapia com os quelantes disponiacuteveis natildeo eacute eficaz ou quando os niacuteveis de ferro
necessitam de correccedilatildeo raacutepida(43) A DFP pode ser associada agrave DFO visto que
demonstram efeito aditivo ou sineacutergico e quando administrados concomitantemente o
ferro permuta da DFP para a DFO Esta associaccedilatildeo tem sido utilizada em casos de
sobrecarga transfusional em doentes que apresentam problemas cardiacuteacos que
requerem uma maior remoccedilatildeo de ferro dos mioacutecitos(67)
624 Posologia
A dose diaacuteria de DFP recomendada eacute de 75 mgkg a qual deve ser dividida por
trecircs administraccedilotildees de 25 mgkg sendo a dose maacutexima diaacuteria recomendada de 100
mgkg Tomemos como exemplo um indiviacuteduo com 80 kg ao qual se iria administrar uma
dose diaacuteria total de 6000 mg repartida em 3 tomas diaacuterias de 2000 mg ou seja 2
comprimidos de 1000 mg de cada vez(643) Caso a DFP seja utilizada em associaccedilatildeo
com a DFO a dose padratildeo deve ser mantida Se os niacuteveis de ferritina descerem abaixo
dos 500 μgL natildeo devem ser utilizadas associaccedilotildees de quelantes e deve considerar-se
a interrupccedilatildeo da terapecircutica com deferriprona(43)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
37 Mafalda Duque Carrasqueira
625 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
Estudos realizados em animais natildeo demonstraram alteraccedilotildees na fertilidade No
entanto natildeo haacute dados que revelem seguranccedila na utilizaccedilatildeo do faacutermaco em mulheres
graacutevidas ou a amamentar e aconselha-se agraves mulheres em idade feacutertil que evitem
engravidar visto que o faacutermaco apresenta propriedades clastogeacutenicas e
teratogeacutenicas(43)
A deferriprona natildeo deve ser administrada a doentes que sofram de compromisso
renal ou hepaacutetico visto que o faacutermaco eacute metabolizado pelo fiacutegado e eliminado atraveacutes
dos rins e caso os niacuteveis de ALT seacuterica aumentem de forma persistente deve considerar-
se a interrupccedilatildeo da terapecircutica com DFP Uma vez que estaacute associado ao faacutermaco
neutropenia e agranulocitose natildeo deve existir terapecircutica concomitante com faacutermacos
que possam contribuir para o agravamento destas condiccedilotildees e doentes
imunocomprometidos natildeo devem fazer terapecircutica de quelaccedilatildeo com DFP(43)
626 Efeitos indesejaacuteveis
A terapecircutica com deferriprona tem como efeito secundaacuterio a neutropeacutenia
incluindo agranulocitose que eacute considerado o efeito secundaacuterio mais grave associado
ao faacutermaco Assim eacute necessaacuteria uma monitorizaccedilatildeo semanal dos niacuteveis de neutroacutefilos
e caso surjam sintomas de infeccedilatildeo deve ser contactado o meacutedico A descontinuaccedilatildeo
da terapecircutica reverte estas situaccedilotildees ainda que em alguns casos possa ser necessaacuterio
a administraccedilatildeo de fatores de crescimento hematopoieacutetico(4243) Os efeitos
indesejaacuteveis mais frequentes satildeo naacuteuseas voacutemitos dor abdominal e cromatuacuteria Aleacutem
destes efeitos gastrointestinais podem tambeacutem ocorrer diarreias sendo estes mais
frequentes no iniacutecio da terapecircutica podendo ser considerada uma reduccedilatildeo da dose que
deve ser aumentada gradualmente Tambeacutem estatildeo associados ao tratamento com DFP
artralgias aumentos dos niacuteveis seacutericos de enzimas hepaacuteticas e carecircncia de zinco Caso
se verifique uma sobredosagem de deferriprona podem surgir sintomas neuroloacutegicos
que regridem com a descontinuaccedilatildeo da terapecircutica(4346) Estaacute incluiacuteda no anexo A2
uma tabela siacutentese dos efeitos secundaacuterios associados ao faacutermaco
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
38 Mafalda Duque Carrasqueira
63 Deferasirox
Os anaacutelogos bis-hidroxifenil-triazol satildeo compostos recentes utilizados como
quelantes de ferro dos quais faz parte o deferasirox (DFX) que resultou de um programa
de desenvolvimento de novos faacutermacos quelantes tendo sido selecionado de entre 700
compostos estudados como aquele que demonstrou melhor potencial terapecircutico
(Figura 63-1)(3448)
Figura 63-1 Estrutura quimiacuteca do deferasirox (49)
O deferasirox tem o estatuto de medicamento oacuterfatildeo pela FDA por se considerar
que menos de 200 000 pessoas sejam potenciais utilizadores deste faacutermaco nos
Estados Unidos da Ameacuterica(34)
O DFX eacute um ligando tridentado (ONO) altamente seletivo para o ferro sob a
forma de Fe3+ apresentando pouca afinidade para outros iotildees metaacutelicos essenciais
como o cobre(II) e o zinco(II) Forma complexos na estequiometria de 21 (ligandometal)
e tem atividade oral (Figura 63-2)(6)
Figura 63-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante tridentado de ferro (37)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
39 Mafalda Duque Carrasqueira
O DFX eacute comercializado pela Novartis com a designaccedilatildeo comercial de Exjadereg e obteve
Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado em Portugal em 2006 O medicamento estaacute
disponiacutevel em comprimidos revestidos por peliacutecula e em comprimidos dispersiacuteveis de
vaacuterias dosagens(50)
631 Mecanismo de accedilatildeo
O deferasirox eacute um quelante tridentado sendo necessaacuterias duas moleacuteculas do
faacutermaco para formar o complexo uma vez que o ferro(III) tem tendecircncia a fazer seis
ligaccedilotildees com aacutetomos doadores formando assim complexos octaeacutedricos estaacuteveis (Figura
631-1)(51)
Figura 631-1 Complexo formado pelo deferasirox e o ferro(III) (40)
O DFX mobiliza o ferro acumulado nos tecidos para formar complexos soluacuteveis
e estaacuteveis que posteriormente satildeo excretados nas fezes O faacutermaco consegue quelatar
o ferro das ceacutelulas reticuloendoteliais e dos tecidos parenquimatosos e removecirc-lo
diretamente das ceacutelulas miocaacuterdicas(48) Em doentes com β-talasseacutemia major verifica-
se uma diminuiccedilatildeo do ferro hepaacutetico e dos niacuteveis seacutericos de ferritina(21) Os complexos
satildeo removidos atraveacutes do fiacutegado e excretados pela via biliar A remoccedilatildeo do ferro
depende da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de fatores relacionados com o indiviacuteduo da
velocidade de acumulaccedilatildeo e da facilidade de acesso do quelante ao ferro(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
40 Mafalda Duque Carrasqueira
632 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
Os comprimidos revestidos por peliacutecula demonstram uma maior
biodisponibilidade que os comprimidos dispersiacuteveis sendo a biodisponibilidade absoluta
aproximadamente 70 quando comparada com a administraccedilatildeo intravenosa
Considerando a absorccedilatildeo dos comprimidos dispersiacuteveis a concentraccedilatildeo plasmaacutetica
maacutexima eacute atingida apoacutes um intervalo de 15 a 4 horas Uma vez que elevados teores de
gordura tecircm influecircncia na absorccedilatildeo do faacutermaco a sua administraccedilatildeo deve ser feita com
o estocircmago vazio ou apoacutes uma refeiccedilatildeo leve(50) O estado estacionaacuterio eacute atingido apoacutes
trecircs dias de tratamento(48)
O deferasirox liga-se extensamente agraves proteiacutenas plasmaacuteticas particularmente agrave
albumina e o volume de distribuiccedilatildeo eacute de 14 litros(50) O metabolismo do DFX ocorre
por glucoronidaccedilatildeo e os metabolitos satildeo eliminados por excreccedilatildeo biliar sendo possiacutevel
a ocorrecircncia de desconjugaccedilatildeo e consequente reabsorccedilatildeo do faacutermaco por recirculaccedilatildeo
enterohepaacutetica(50) A semi-vida e eliminaccedilatildeo varia entre 12 e 16 horas sendo que tanto
o faacutermaco como os seus metabolitos satildeo eliminados maioritariamente pelas fezes ainda
que ocorra igualmente alguma eliminaccedilatildeo renal(4850)
633 Indicaccedilotildees terapecircuticas
O deferasirox estaacute indicado em situaccedilotildees de sobrecarga croacutenica de ferro devido
a transfusotildees de sangue frequentes em doentes com β-talasseacutemia major com idade
igual ou superior a 6 anos ou quando o tratamento com desferroxamina estaacute
contraindicado ou eacute inadequado Estas situaccedilotildees abrangem doentes pediaacutetricos
submetidos a transfusotildees sanguiacuteneas frequentes e que tenham idades compreendidas
entre os 2 e os 5 anos Doentes adultos e pediaacutetricos com idade superior a 2 anos que
sofram da mesma patologia mas que recebam transfusotildees pouco frequentes ou que
tenham outras anemias tambeacutem tecircm indicaccedilatildeo para fazer tratamento com DFX O
faacutermaco pode tambeacutem ser utilizado no tratamento da sobrecarga de ferro associado a
siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusotildees em doentes com idade igual
ou superior a 10 anos(52)
634 Posologia
A terapecircutica com deferasirox obedece a esquemas terapecircuticos complexos de
acordo com as patologias envolvidas e as concentraccedilotildees de ferritina seacuterica sendo
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
41 Mafalda Duque Carrasqueira
administrado uma vez por dia visto que apresenta um tempo de semi-vida longo
Quando estamos perante uma sobrecarga de ferro transfusional deve iniciar-se o
tratamento com deferasirox apoacutes a transfusatildeo de 20 unidades de concentrado
eritroacutecitaacuterio (CE) ou quando a ferritina seacuterica ultrapassar 1000 μgL A dose inicial
standard eacute de 14 mgkgdia em comprimidos revestidos por peliacutecula e 20 mgkgdia em
comprimidos dispersiacuteveis Esta dose eacute ajustada de acordo com as transfusotildees
realizadas pelos doentes No caso de serem administrados mais de 14 mLkgmecircs de
CE a dose deve ser aumentada para 21 mgkgdia ou 30 mgkgdia em comprimidos
revestidos e dispersiacuteveis respetivamente Caso o nuacutemero de transfusotildees seja inferior
(lt7 mLkgmecircs) a dose administrada deve ser reduzida para 7 mgkgdia ou 10
mgkgdia dependendo da forma farmacecircutica Note-se que a dose administrada de
deferasirox eacute 40 superior caso se utilizem comprimidos dispersiacuteveis em comparaccedilatildeo
com os comprimidos revestidos Os niacuteveis de ferritina seacuterica devem ser monitorizados
mensalmente e os valores devem estar compreendidos entre os 500 e 1000 μgL
podendo a dose de faacutermaco ser ajustada em etapas de 5 a 10 mgkg e adaptados agrave
resposta individual de cada doente Deve considerar-se a interrupccedilatildeo do tratamento
caso a ferritina seacuterica atinja concentraccedilotildees inferiores a 500 μgL No caso do tratamento
de siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusatildeo a terapecircutica com DFX soacute
deve ser iniciada quando a ferritina seacuterica eacute superior a 800 μgL sendo neste caso a
dose inicial de 7 mgkgdia ou de 10 mgkgdia consoante o comprimido seja revestido
por peliacutecula ou dispersiacutevel sendo que nestes casos a terapecircutica deve ser suspensa
quando a concentraccedilatildeo de ferritina seacuterica for inferior a 300 μgL(5052)
635 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
O deferasirox estaacute contraindicado a doentes com hipersensibilidade agrave substacircncia
ativa ou a algum dos excipientes e natildeo deve ser administrado em associaccedilatildeo com outros
quelantes de ferro visto que a seguranccedila das associaccedilotildees farmacoloacutegicas natildeo estaacute
estabelecida(50) O faacutermaco natildeo deve ser administrado a doentes cuja depuraccedilatildeo de
creatinina seja inferior a 60 mLmin e tanto a creatinina seacuterica como a depuraccedilatildeo de
creatinina devem ser monitorizadas A terapecircutica com DFX estaacute associada agrave
deterioraccedilatildeo da funccedilatildeo renal que em alguns casos pode mesmo progredir para
insuficiecircncia renal com necessidade de dialise temporaacuteria ou permanente(5052) No
caso de doentes com compromisso hepaacutetico grave a terapecircutica com DFX natildeo estaacute
recomendada sendo que os valores das transaminases seacutericas bilirrubinas e fosfatase
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
42 Mafalda Duque Carrasqueira
alcalina devem ser monitorizadas por poderem ocorrer elevaccedilotildees nos testes de funccedilatildeo
hepaacutetica e em alguns casos insuficiecircncia hepaacutetica(50)
Aconselha-se precauccedilatildeo na gravidez e amamentaccedilatildeo sendo que o DFX natildeo
deve ser administrado a graacutevidas nem a lactantes uma vez que eacute secretado para o leite
materno e se desconhecem os seus riscos potenciais Sabe-se que o DFX interage com
faacutermacos que satildeo metabolizados a niacutevel hepaacutetico nomeadamente com o midazolam a
repaglinida e a teofilina entre outros Eacute aconselhado que estas associaccedilotildees
terapecircuticas sejam evitadas ou monitorizadas atentamente O deferasirox pode tambeacutem
diminuir a eficaacutecia de contracetivos hormonais pelo que devem ser utilizados meacutetodos
de contraceccedilatildeo adicionais(50)
636 Efeitos indesejaacuteveis
Os efeitos secundaacuterios mais comuns associados agrave terapecircutica com DFX satildeo
dores abdominais naacuteuseas voacutemitos diarreia erupccedilotildees cutacircneas e complicaccedilotildees
oftaacutelmicas sendo que estas reaccedilotildees ocorrem maioritariamente em doentes mais idosos
com predisposiccedilatildeo a siacutendromes mielodisplaacutesicas com problemas hepaacuteticos e com
contagens baixas de plaquetas(6) Tambeacutem se associam problemas hepaacuteticos e renais
agrave terapecircutica com DFX sendo que em crianccedilas e adolescentes pode ocorrer pancreatite
aguda(50)
O deferasirox eacute um faacutermaco sujeito a monitorizaccedilatildeo adicional pelo que devem
ser notificadas ao INFARMED suspeitas de reaccedilotildees adversas para que haja
monitorizaccedilatildeo contiacutenua da relaccedilatildeo benefiacutecio-risco ainda que nem sempre seja possiacutevel
apurar o nexo de causalidade entre o efeito verificado e a exposiccedilatildeo ao faacutermaco(50)
Estas reaccedilotildees adversas e respetivas frequecircncias encontram-se compiladas no anexo
A3
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
43 Mafalda Duque Carrasqueira
7 Agentes quelantes em estudo
Ainda que atualmente estejam disponiacuteveis vaacuterias alternativas terapecircuticas para
o tratamento da sobrecarga de ferro a existecircncia de muitos efeitos adversos associados
agrave terapecircutica com os quelantes orais disponiacuteveis levou agrave necessidade de se procurar
desenvolver novos agentes quelantes(7)
A desferritiocina (DFT) eacute um sideroacuteforo originalmente identificado em 1980 que
atua como quelante tridentado com atividade oral e com elevada afinidade para o
ferro(III) Este quelante apresenta como principal limitaccedilatildeo o facto de levar a alteraccedilotildees
degenerativas no rim apoacutes exposiccedilatildeo prolongada Comeccedilaram entatildeo a ser
desenvolvidos novos compostos anaacutelogos da DFT dos quais se destacou a deferitrina
que se revelou menos toacutexica mantendo contudo a atividade bioloacutegica(18) Este anaacutelogo
tem uma atividade oral elevada e natildeo foram observados efeitos toacutexicos sendo que o
faacutermaco se encontra em ensaios cliacutenicos de fase II(3448) Outro quelante
anaacutelogo da desferritiocina que demonstrou eficaacutecia quando administrado oralmente foi
o 4rsquo-hidroxidesazadesferritiocina (4rsquo-(OH)-DADMDFT) cujos ensaios preacute-cliacutenicos
demonstraram a ausecircncia de efeitos toacutexicos(548)
Outra classe de faacutermacos atualmente em desenvolvimento eacute constituiacuteda pelos
derivados da 2-Piridinacarbaldeiacutedo isonicotinoil hidrazona (HPCIH) que satildeo ligandos
tridentados (NNO) Contrariamente agrave maioria dos quelantes de ferro ateacute agora
investigados para serem usados em terapecircutica estes compostos apresentam afinidade
natildeo para o Fe3+ mas sim para o Fe2+ revelando-se muito eficazes na mobilizaccedilatildeo do
ferro das ceacutelulas evitando tambeacutem que continue a sua acumulaccedilatildeo(34)
O Aacutecido NN-di(2-hidroxibenzil)etilenodiamina-NN-diaceacutetico eacute um quelante
hexadentado sintetizado haacute mais de 39 anos que apesar de formar complexos com
elevada afinidade e seletividade para o Fe3+ revelou pouca atividade quando
administrado oralmente em humanos No entanto mais recentemente verificou-se que
o seu sal monossoacutedico eacute muito eficaz na excreccedilatildeo de ferro(18)
A piridoxal isonicotinil hidrazona (PIH) eacute uma hidrazona aromaacutetica a partir da qual
foram desenvolvidos vaacuterios anaacutelogos(18) A PIH eacute um quelante oral tridentado que se
coordena ao ferro(III) formando um complexo com estrutura octaeacutedrica e que numa
dose de 30 mgkg a ser administrada trecircs vezes por dia conduz a um balanccedilo de ferro
negativo em indiviacuteduos natildeo sujeitos a transfusotildees No entanto em doentes dependentes
de transfusotildees esta dosagem poderaacute natildeo ser suficiente para que se verifique uma
diminuiccedilatildeo consideraacutevel da concentraccedilatildeo de ferro no organismo(48) Os anaacutelogos
desenvolvidos apesar de se terem revelado quelantes pouco eficazes de ferro
demonstraram inibir a produccedilatildeo de ROS e terem propriedades antiproliferativas(18)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
44 Mafalda Duque Carrasqueira
O 40SD02 eacute um faacutermaco resultante da associaccedilatildeo da DFO a um poliacutemero de
amido que revelou aumentar a sua semi-vida e minimizar os efeitos toacutexicos da DFO
Ensaios cliacutenicos revelaram que o faacutermaco eacute seguro eficaz e que promove a excreccedilatildeo
do ferro(18)
Ainda que ao longo dos anos se tenha trabalhado continuamente para o
desenvolvimento e investigaccedilatildeo de novos quelantes de ferro eacute necessaacuterio continuar a
investir nesta aacuterea uma vez que ainda natildeo foi encontrado nenhum faacutermaco que reuacutena
todas as caracteriacutesticas de um agente quelante ideal(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
45 Mafalda Duque Carrasqueira
8 Conclusatildeo
Ainda que o ferro seja um mineral essencial ao funcionamento das ceacutelulas e que
integre muitos processos fisioloacutegicos e metaboacutelicos a sua acumulaccedilatildeo associada a
vaacuterias patologias eacute altamente prejudicial para o corpo humano A ausecircncia de
mecanismos de excreccedilatildeo de ferro tornou necessaacuterio a pesquisa e o desenvolvimento
de faacutermacos capazes de remover o seu excesso
A terapecircutica de quelaccedilatildeo do ferro sofreu avanccedilos consideraacuteveis a partir da
segunda metade do seacuteculo XX com a introduccedilatildeo no mercado da DFO que veio
possibilitar uma terapecircutica para a remoccedilatildeo do excesso de ferro ateacute aqui inexistente
Este faacutermaco possibilitou mudanccedilas draacutesticas na vida dos doentes com hemocromatose
primaacuteria β-talasseacutemia major e outras patologias com sobrecarga de ferro visto ter
aumentado a esperanccedila meacutedia e a qualidade de vida destes doentes Ainda que
continue a ser utilizado na atualidade o facto de ter uma via de administraccedilatildeo pouco
coacutemoda para o doente natildeo contribui para a adesatildeo terapecircutica Este facto levou a que
ao longo dos anos fossem desenvolvidos faacutermacos com atividade oral nomeadamente
a deferriprona e posteriormente o deferasirox Ainda que sejam faacutermacos eficazes a
existecircncia de muitos efeitos secundaacuterios faz com que a busca de um quelante ideal de
ferro se mantenha
Atualmente sabe-se que o ferro tem interferecircncia noutras patologias
especialmente nas doenccedilas neurodegenerativas Sendo estas cada vez mais
prevalentes e encaradas como problemas de sauacutede puacuteblica estatildeo igualmente a ser
conduzidas investigaccedilotildees na tentativa de alargar as indicaccedilotildees terapecircuticas dos
agentes quelantes de ferro agrave prevenccedilatildeo e tratamento das mesmas de entre as quais se
destacam as doenccedilas de Alzheimer e Parkinson
Assim espera-se que no futuro se continue a investigaccedilatildeo e desenvolvimento
de faacutermacos cada vez mais eficazes e com melhores perfis de seguranccedila que possam
revelar-se mais valias terapecircuticas a serem utilizados no tratamento da sobrecarga de
ferro e quem sabe possam vir a constituir uma classe terapecircutica com uma utilizaccedilatildeo
mais abrangente
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
46 Mafalda Duque Carrasqueira
9 Bibliografia
1 Abbaspour N Hurrell R Kelishadi R Review on iron and its importance for human
health J Res Med Sci 201419164ndash74
2 Wang J Pantopoulos K Regulation of cellular iron metabolism Biochem J
2011434365ndash81
3 Han O Molecular mechanism of intestinal iron absorption Metallomics
20113103ndash9
4 Andersen O Chemical and Biological Considerations in the Treatment of Metal
Intoxications by Chelating Agents Mini-Reviews Med Chem 20044(1)11ndash21
5 Kalinowski DS Richardson DESR The Evolution of Iron Chelators for the
Treatment of Iron Overload Desease and Cancer 200557(4)547ndash83
6 Mobarra N Shakani M Ehteram H Nasiri H Shamani M Saeidi M et al A Review
on Iron Chelators in Treatment of Iron Overload Syndromes Int J Hematol Stem
Cell Res Rev 201610(4)239ndash47
7 Santos MA Recent developments on 3-hydroxy-4-pyridinones with respect to
their clinical applications Mono and combined ligand approaches Coord Chem
Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24
8 Higdon J Drake V Delage B Wessling-Resnick M Iron [Internet] Linus Pauling
Institute - Oregon State University 2016 [Citado a 10 Maio 2017] Disponiacutevel em
httplpioregonstateedumicmineralsiron
9 Grotto HZW Fisiologia e metabolismo do ferro Rev Bras Hematol Hemoter
201032(2)8ndash17
10 Cao C Fleming MD The placenta the forgotten essential organ of iron transport
Nutr Rev 20160(0)1ndash11
11 Fuqua BK Vulpe CD Anderson GJ Intestinal iron absorption J Trace Elem Med
Biol 201226(2ndash3)115ndash9
12 Chung J Wessling-resnick M Molecular Mechanisms and Regulation of Iron
Transport Crit Rev Clin Lab Sci 200340(2)151ndash82
13 Anderson GJ Frazer DM Mclaren GD Iron absorption and metabolism Curr Opin
Gastroenterol 200925129ndash35
14 West AR Oates PS West AR Oates PS Physiology M Mechanisms of heme
iron absorption Current questions and controversies World J Gastroenterol
200814(26)4101ndash10
15 Anderson E Shah Y Iron homeostasis in the liver Natl Inst os Heal
20133(1)315ndash30
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
47 Mafalda Duque Carrasqueira
16 Gottlieb Y Topaz O Cohen LA Yakov LD Haber T Morgenstern A et al
Physiological aged red blood cells undergo erythrophagocytosis in vivo but not in
vitro Haematologica 201297(7)994ndash1002
17 Ganz T Macrophages and Systemic Iron Homeostasis J Innate Immun
20124446ndash53
18 Crisponi G Remelli M Iron chelating agents for the treatment of iron overload
Coord Chem Rev 2008252(10ndash11)1225ndash40
19 Crisponi G Nurchi VM Zoroddu MA Iron chelating agents for iron overload
diseases Thalass Reports 20144(2046)13ndash8
20 Andersen O Principles and recent developments in chelation treatment of metal
intoxication Chem Rev 199999(9)2683ndash710
21 Nairz M Weiss G Molecular and clinical aspects of iron homeostasis from
anemia to hemochromatosis Middle Eur J Med 2006118(15ndash16)442ndash62
22 Ganz T Nemeth E Iron homeostasis in host defence and inflammation Nat Rev
Immunol 201515(8)500ndash10
23 Gattermann N The Treatment of Secondary Hemochromatosis Dtsch Arztebl Int
2009106(30)499ndash504
24 Oliveira F Rocha S Iron Metabolism From Health to Disease 20149(August
2012)1ndash9
25 Ozturk Z Genc GE Gumuslu S Minerals in thalassaemia major patients An
overview J Trace Elem Med Biol 2017411ndash9
26 Clark O Faleiros E Cost of the treatment of myelodisplastic syndrome in Brazil
Rev Bras Hematol Hemoter 201033(1)31ndash4
27 Flora SJS Pachauri V Chelation in metal intoxication Int J Environ Res Public
Health 201072745ndash88
28 Taher AT Musallam KM Inati A Iron overload consequences assessment and
monitoring 200933S46ndash57
29 Cogoni C Pettinau M Pilo F Targhetta C Zacchedu F Organ damage and iron
overload Hematol Meet repots 20082(5)3ndash5
30 Kozlowski H Janicka-Klos A Brasun J Gaggelli E Valensin D Valensin G
Copper iron and zinc ions homeostasis and their role in neurodegenerative
disorders (metal uptake transport distribution and regulation) Coord Chem Rev
20092532665ndash85
31 Kozlowski H Luczkowski M Remelli M Valensin D Copper zinc and iron in
neurodegenerative diseases ( Alzheimerrsquos Parkinsonrsquos and prion diseases )
Coord Chem Rev 20122562129ndash41
32 Rivera-manciacutea S Peacuterez-neri I Riacuteos C Tristaacuten-loacutepez L Rivera-espinosa L Montes
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
48 Mafalda Duque Carrasqueira
S The transition metals copper and iron in neurodegenerative diseases Chem
Biol Interact 2010186184ndash99
33 Hider RC Ma Y Molina-Holgado F Gaeta A Roy S Iron chelation as a potential
therapy for neurodegenerative disease Biochem Soc Trans 200836(6)1304ndash8
34 Bernhardt P V Coordination chemistry and biology of chelators for the treatment
of iron overload disorders Dalt Trans 2007(30)3214ndash20
35 DrugBank Deferoxamine [Internet] 2017 [Citado a 25 Agosto 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB00746
36 Liu ZD Hider RC Design of clinically useful iron(III)-selective chelators Med Res
Rev 200222(1)26ndash64
37 Hider R Recent developments centered on orally active iron chelators Thalass
Reports 20144(2261)19ndash27
38 INFARMED Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento Desferal [Internet]
2014 [Citado a 19 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomeddownload_ficheirophpmed_id=2459amptipo_doc
=rcm
39 Novartis Desferal [Internet] 2011 [Citado a 27 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpswwwpharmausnovartiscomsiteswwwpharmausnovartiscomfilesde
sferalpdf
40 Bogdan AR Miyazawa M Hashimoto K Tsuji Y Regulators of Iron Homeostasis
New Players in Metabolism Cell Death and Disease Trends Biochem Sci
201541(3)274ndash86
41 DrugBank Deferiprone [Internet] 2017 [Citado a 26 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpswwwdrugbankcadrugsDB08826
42 Hoffbrand AV Cohen A Hershko C Role of deferiprone in chelation therapy for
transfusional iron overload Blood 2003102(1)17ndash24
43 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Ferriprox [Internet] 2009 [Citado a 25 Maio 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000236WC500022050pdf
44 Belmont A Kwiatkowski JL Deferiprone for the treatment of transfusional iron
overload in thalassemia Expert Rev Hematol 201710(6)493ndash503
45 Simotildees R V Veeraperumal S Serganova IS Kruchevsky N Varshavsky J
Blasberg RG et al Inhibition of prostate cancer proliferation by Deferiprone NMR
Biomed 201737121ndash11
46 Food and Drug Administration Highlights of prescribing Information Ferriprox
[Internet] 2011 [Citado a 12 Junho 2017] Disponiacutevel em
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
49 Mafalda Duque Carrasqueira
httpswwwaccessdatafdagovdrugsatfda_docslabel2011021825lblpdf
47 Pragourpun K Sakee U Fernandez C Kruanetr S Deferiprone a non-toxic
reagent for determination of iron in samples via sequential injection analysis
Spectrochim Acta - Part A Mol Biomol Spectrosc 2015142110ndash7
48 Choudhry VP Naithani R Current Status of Iron Overload and Chelation with
Deferasirox Indian J Pediatr 200774759ndash64
49 DrugBank Deferasirox [Internet] 2017 [Citado a 3 Setembro 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB01609
50 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Exjade [Internet] 2016 [Citado a 28 Julho 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000670WC500033925pdf
51 Hatcher H Singh R Torti F Torti S Synthetic and natural iron
chelatorstherapeutic potencial and clinical use Futur Med Chem 20091(9)1ndash
35
52 Novartis Exjade Guia para os profissionais de sauacutede [Internet] 2017 [Citado a
11 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomedmaterial_educacionalphpmed_id=40452amptipo=
101102
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
50 Mafalda Duque Carrasqueira
Anexos
A1 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Desferroxamina(38)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Infeccedilotildees e Infestaccedilotildees - - - Mucormicoses Gastroenterite devido
a Yersinia -
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - - Alteraccedilotildees sanguiacuteneas -
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Choque anafilaacutetico
- Reaccedilatildeo anafilaacutetica
Edema angioneuroacutetico
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias - -
Perturbaccedilotildees neuroloacutegicas
Convulsatildeo Neuropatia perifeacuterica
Parestesias
Afeccedilotildees Oculares - - -
Perda de visatildeo
- -
Escotoma
Degeneraccedilatildeo da retina
Nevrite oacutetica
Cataratas
Diminuiccedilatildeo da acuidade visual
Visatildeo desfocada
Cegueira noturna
Defeitos do campo visual
Cromatopsia
Opacidades da coacuternea
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
51 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A1)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Afeccedilotildees do Ouvido e do
Labirinto - -
Surdez neurosensorial - - -
Zumbidos
Vasculopatias - - -
Hipotensatildeo
- - Taquicardia
Choque
Doenccedilas Respiratoacuterias
Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Asma -
Siacutendrome de dificuldade respiratoacuteria
aguda -
Infiltraccedilatildeo Pulmonar
Doenccedilas
Gastrointestinais - Naacuteuseas
Voacutemitos - Diarreia -
Dor abdominal
Doenccedilas dos Tecidos
Cutacircneos e Subcutacircneos - Urticaacuteria - - Eritema generalizado -
Doenccedilas
Musculosqueleacuteticas e
dos Tecidos Conjuntivos
Artralgia Atraso no
crescimento - - -
Espasmos musculares
Mialgia Doenccedilas oacutesseas
Doenccedilas Renais e
Urinaacuterias - - - - -
Insuficiecircncia renal aguda
Insuficiecircncia renal tubular
Creatinina seacuterica
aumentada
Perturbaccedilotildees Gerais e
Alteraccedilotildees no Local de
Administraccedilatildeo
Reaccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo (dor inchaccedilo infiltraccedilatildeo
eritema prurido escaras crostas)
Pirexia
Reaccedilotildees no Local da Injecccedilatildeo
(Vesiacuteculas Edema Sensaccedilatildeo de Queimadura)
- - -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
52 Mafalda Duque Carrasqueira
A2 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferriprona(43)
Muito Frequentes
(ge110) Frequentes (ge1100lt110)
Frequecircncia Desconhecida
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- Neutropeacutenia
- Agranulocitose
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio - - Reaccedilotildees de hipersensibilidade
Doenccedilas do Metabolismo e da Nutriccedilatildeo
- Aumento do apetite -
Doenccedilas do sistema nervoso - Cefaleia -
Doenccedilas Gastrointestinais
Naacuteuseas
Diarreia - Dores abdominais
Voacutemitos
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e Subcutacircneos
- - Erupccedilotildees cutacircneas
Urticaacuteria
Afeccedilotildees Musculosqueleacuteticas e dos Tecidos Conjuntivos
- Artralgia -
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias Cromatuacuteria - -
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo
- Fadiga -
Exames Complementares de Diagnoacutestico
- Aumento das enzimas hepaacuteticas -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
53 Mafalda Duque Carrasqueira
A3 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferasirox(50)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - -
Pancitopenia
Trombocitopenia
Anemia agravada
Neutropenia
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Reaccedilotildees de hipersensibilidade
(anafilaacuteticas e angioedema)
Doenccedilas do Metabolismo e da
Nutriccedilatildeo - - - - Acidose metaboacutelica
Perturbaccedilotildees do Foro Psiquiaacutetrico
- - Ansiedade
- - Perturbaccedilotildees do sono
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias Tonturas - -
Afeccedilotildees Oculares - - Cataratas
Nevrite oacutetica - Maculopatia
Afeccedilotildees do Ouvido e do Labirinto
- - Surdez - -
Doenccedilas Respiratoacuterias Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Dor lariacutengea - -
Doenccedilas Gastrointestinais
-
Diarreia Hemorragia gastrointestinal
Esofagite
Perfuraccedilatildeo gastrointestinal
Obstipaccedilatildeo
Voacutemitos Uacutelcera gaacutestrica
Naacuteuseas
Dor abdominal Uacutelcera duodenal
Pancreatite aguda Distensatildeo abdominal
Dispepsia Gastrite
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
54 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A3)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Afeccedilotildees Hepatobiliares
- Aumento das
transaminases
Hepatite - Insuficiecircncia hepaacutetica
Colelitiacutease
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e
Subcutacircneos -
Erupccedilatildeo cutacircnea
Alteraccedilotildees da pigmentaccedilatildeo
-
Siacutendroma de Stevens-Johnson
Hipersensibilidade vasculite
Urticaacuteria
Prurido
Eritema multiforme
Alopecia
Necroacutelise epideacutermica toacutexica (NET)
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias
Aumento da creatinina seacuterica
Proteinuacuteria
Doenccedilas tubular renal (Siacutendrome Fanconi
Adquirida) -
Insuficiecircncia renal aguda
Nefrite tubulo-intersticial
Glicosuacuteria Nefrolitiacutease
Necrose tubular renal
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local
de Administraccedilatildeo - -
Pirexia
- - Edema
Fadiga
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
9 Mafalda Duque Carrasqueira
634 Posologia 40
635 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo 41
636 Efeitos indesejaacuteveis 42
7 Agentes quelantes em estudo 43
8 Conclusatildeo 45
9 Bibliografia 46
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
10 Mafalda Duque Carrasqueira
Iacutendice de figuras
Figura 32-1 Absorccedilatildeo do ferro ao niacutevel do trato gastrointestinal atraveacutes do enteroacutecito
Adaptado da referecircncia (11) 16
Figura 32-2 Regulaccedilatildeo do balanccedilo de ferro pela hepcidina Adaptado da referecircncia (12)
17
Figura 51-1 Esquema generalizado dos vaacuterios tipos de ligandos M- Metal D- Aacutetomos
doadores Adaptado da referecircncia (27) 24
Figura 61-1 Estrutura quiacutemica da Desferroxamina (35) 28
Figura 61-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante hexadentado de ferro (37)
28
Figura 611-1 Estrutura do complexo Ferrioxamina (40) 29
Figura 62-1 Estrutura quiacutemica da Deferriprona (41) 34
Figura 62-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante bidentado de ferro (37) 34
Figura 621-1 Complexo formado entre a deferriprona e o ferro(III) (47) 35
Figura 63-1 Estrutura quimiacuteca do deferasirox (49) 38
Figura 63-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante tridentado de ferro (37) 38
Figura 631-1 Complexo formado pelo deferasirox e o ferro(III) (40) 39
Iacutendice de tabelas
Tabela 421-1 Siacutentese das reaccedilotildees que ocorrem na formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de
oxigeacutenio Adaptado das referecircncias (1824) 22
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
11 Mafalda Duque Carrasqueira
1 Introduccedilatildeo
O papel do ferro na sauacutede e na doenccedila eacute reconhecido desde a antiguidade de tal
forma que os povos egiacutepcios gregos e romanos o utilizavam para fins medicinais A
importacircncia deste metal foi somente confirmada no seacuteculo XVII quando se descobriu
que o ferro inorgacircnico era necessaacuterio para a siacutentese de hemoglobina(1)
Salvo algumas exceccedilotildees quase todas as ceacutelulas do corpo humano utilizam o ferro
como co-fator em processos bioquiacutemicos como a siacutentese de DNA o transporte de
oxigeacutenio e a produccedilatildeo de energia(2) Como tal dispomos de grandes quantidades de
ferro no organismo mas quando este estaacute presente em excesso torna-se toacutexico pelo
que a regulaccedilatildeo dos niacuteveis de ferro eacute um processo fundamental para evitar os danos
que advecircm da toxicidade deste metal(3)
Atualmente as intoxicaccedilotildees agudas e croacutenicas dos metais particularmente do
ferro podem ser tratadas com a administraccedilatildeo de agentes quelantes ainda que o
sucesso destas praacuteticas terapecircuticas dependam de inuacutemeros fatores(4) Na terapecircutica
de quelaccedilatildeo recorrem-se a faacutermacos que tecircm a capacidade de se ligar ao ferro em
excesso uma vez que ao se coordenarem com o ferro intra e extracelular promovem a
sua excreccedilatildeo e consequente diminuiccedilatildeo dos seus niacuteveis seacutericos Estes agentes
quelantes satildeo ligandos bidentados tridentados ou hexadentados que se vatildeo coordenar
ao ferro formando complexos com geometria octaeacutedrica(5)
A desferroxamina a deferriprona e o deferasirox satildeo os quelantes especiacuteficos
para o ferro atualmente aprovados e utilizados nas intoxicaccedilotildees por ferro Cada um tem
indicaccedilotildees cliacutenicas especiacuteficas vantagens e desvantagens e a sua escolha deve ter em
conta os niacuteveis de ferro e os sintomas do doente(6)
Assim a presente monografia iraacute abordar sumariamente a importacircncia do ferro no
corpo humano os mecanismos que levam agrave sua sobrecarga e consequecircncias inerentes
bem como os faacutermacos atualmente utilizados na praacutetica cliacutenica para o tratamento de
intoxicaccedilotildees por ferro e ainda uma perspetiva do futuro desta terapecircutica
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
12 Mafalda Duque Carrasqueira
2 Meacutetodos
Esta monografia foi realizada no acircmbito do Mestrado Integrado em Ciecircncias
Farmacecircuticas e dedica-se agrave revisatildeo de estudos e bibliografia publicada relativos aos
agentes quelantes utilizados no tratamento das intoxicaccedilotildees por ferro
Para a elaboraccedilatildeo da presente revisatildeo de conjunto procedeu-se agrave pesquisa de
informaccedilatildeo cientiacutefica a partir de fontes crediacuteveis nomeadamente siacutetios na internet e
artigos Recorreu-se a motores de busca como o Google e o Google Scholar e a bases
de dados cientiacuteficas online como PubMed ScienceDirect e ResearchGate sendo a
pesquisa realizada em inglecircs e para a qual foram utilizandos os termos ldquochelating agentrdquo
ldquoiron overloadrdquo ldquoiron metabolismrdquo ldquotherapeuticsrdquo ldquoDeferasiroxrdquo ldquoDeferipronerdquo e
ldquoDeferoxaminerdquo entre outros
Foi lido o abstract e em alguns casos o artigo integral para que fossem selecionados
os artigos mais relevantes para a temaacutetica sendo que tiveram prioridade as referecircncias
mais recentes para que a informaccedilatildeo fosse mais atualizada
Estatildeo incluiacutedas nesta revisatildeo 52 referecircncias com datas de publicaccedilatildeo entre 2002 e
2017 que foram organizadas recorrendo ao software Mendeley segundo a norma
bibliograacutefica de Vancouver
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
13 Mafalda Duque Carrasqueira
3 Ferro no organismo
31 Importacircncia e Funccedilotildees do Ferro
O ferro a par com outros micronutrientes como o cobre e o zinco eacute considerado
essencial para o crescimento e desenvolvimento normais dos organismos uma vez que
a sua importacircncia eacute transversal a todas as formas de vida(7)
Como tal o ferro estaacute envolvido em numerosos processos fisioloacutegicos sendo um
componente principal de proteiacutenas e enzimas implicadas no transporte de oxigeacutenio
produccedilatildeo de energia e siacutentese de DNA(8)
O ferro eacute fundamental para a constituiccedilatildeo do co-factor heme que integra variadas
proteiacutenas (hemoproteiacutenas) das quais se destacam as proteiacutenas natildeo enzimaacuteticas
envolvidas nos processos de armazenamento e transporte de oxigeacutenio nos vaacuterios
tecidos do corpo nomeadamente a hemoglobina e a mioglobina Quase 23 da
quantidade total de ferro do organismo pode entatildeo ser encontrada na hemoglobina dos
eritroacutecitos em circulaccedilatildeo Para aleacutem disso 25 estaacute armazenado sob forma a poder ser
utilizado a qualquer instante e outros 15 encontram-se no tecido muscular ligados agrave
mioglobina e ainda em enzimas envolvidas noutros processos fisioloacutegicos(1)
A funccedilatildeo primordial da hemoglobina consiste no transporte de oxigeacutenio que
adquire nos pulmotildees para o resto dos tecidos Por sua vez a mioglobina eacute responsaacutevel
pelo armazenamento do oxigeacutenio nos tecidos musculares o que eacute essencial para a
atividade fiacutesica a eles inerente(8)
A produccedilatildeo de ATP a niacutevel mitocondrial envolve o ferro uma vez que os
citocromos enzimas que tecircm um grupo heme na sua constituiccedilatildeo estatildeo envolvidas na
transferecircncia de eletrotildees que permitem a geraccedilatildeo dessa energia O ATP eacute fundamental
numa grande variedade de processos celulares nomeadamente no transporte ativo de
moleacuteculas contra o gradiente de concentraccedilatildeo(8)
A superfamiacutelia do citocromo P450 responsaacutevel pelo metabolismo de
xenobioacuteticos nomeadamente faacutermacos tem tambeacutem na sua constituiccedilatildeo um grupo
heme que funciona como co-factor Algumas isoformas desta famiacutelia de enzimas
desempenham igualmente funccedilotildees no metabolismo de aacutecidos gordos prostaglandinas
e esteroides(8)
Relativamente aos danos oxidativos provenientes da formaccedilatildeo de espeacutecies
reativas de oxigeacutenio (ROS) eacute de salientar o papel das catalases e peroxidases enzimas
que apresentam tambeacutem um grupo heme na sua constituiccedilatildeo Estas integram vaacuterios
processos cataliacuteticos e degradam o peroacutexido de hidrogeacutenio em aacutegua e oxigeacutenio
prevenindo assim os possiacuteveis danos provenientes dos ROS(8)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
14 Mafalda Duque Carrasqueira
O ferro eacute tambeacutem interveniente noutros processos nomeadamente na formaccedilatildeo
das hormonas tiroideias visto que a tiroide peroxidase catalisa a iodaccedilatildeo da
tireoglobulina sendo que se verifica uma estreita relaccedilatildeo entre o deacutefice de ferro e a
hipoproduccedilatildeo de hormonas tiroideias(8)
Para que ocorra siacutentese de desoxirribonucleoacutetidos e consequentemente a
replicaccedilatildeo de DNA estatildeo envolvidas outra famiacutelia de enzimas dependentes do ferro as
ribonucleoacutetido redutases que desempenham tambeacutem um papel na reparaccedilatildeo do
DNA(8)
Existem igualmente proteiacutenas em clusters Fe-S das quais fazem parte as DNA
polimerases e as DNA helicases tambeacutem envolvidas nos processos de replicaccedilatildeo e
reparaccedilatildeo do DNA(8)
Aleacutem das proteiacutenas associadas ao grupo heme existem proteiacutenas natildeo heacutemicas
que no entanto tecircm ferro na sua constituiccedilatildeo Destacam-se a NADH desidrogenase e
a succinato desidrogenase que desempenham funccedilotildees no ciclo de Krebs processo
metaboacutelico caracteriacutestico de organismos anaeroacutebios mas que no entanto ocorre
tambeacutem no organismo humano e garante a produccedilatildeo de energia em condiccedilotildees de
escassez de oxigeacutenio(8)
Eacute de salientar ainda a importacircncia do ferro em processos associados ao sistema
imunitaacuterio visto que os leucoacutecitos tecircm a capacidade de fagocitar bacteacuterias que satildeo
posteriormente expostas a ROS o que funciona como uma medida de proteccedilatildeo contra
agentes patogeacutenicos
O ferro estaacute tambeacutem relacionado com outros processos vitais ao organismo
humano tais como o crescimento e a reproduccedilatildeo(8)
32 Metabolismo do ferro
A dieta e a eritrofagocitose satildeo as fontes a partir das quais o organismo adquire
o ferro que pode ser heme ou natildeo heme sendo o ferro natildeo heme obtido de forma
exoacutegena exclusivamente a partir da alimentaccedilatildeo(9)
Existem duas vias de entrada no corpo humano Numa fase preacute natal o ferro
atravessa a placenta ligado agrave transferrina e o seu uptake placentaacuterio eacute mediado pelo
receptor 1 da transferrina (TFR1)(10) A sua acumulaccedilatildeo nas uacuteltimas semanas de
gravidez assegura as necessidades nos primeiros meses de vida Posteriormente o ferro
proveniente dos alimentos eacute absorvido pelos enteroacutecitos do jejuno e regiatildeo proximal do
iacuteleo(11)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
15 Mafalda Duque Carrasqueira
A passagem do ferro do luacutemen intestinal para a corrente sanguiacutenea pode ser
dividida em 3 fases 1) Captaccedilatildeo e internalizaccedilatildeo na membrana apical do enteroacutecito 2)
deslocamento intracelular e 3) transporte para o plasma(9)
A absorccedilatildeo do ferro natildeo-heme eacute mediado pelo transportador de metal divalente
1 (DMT-1) uma proteiacutena hidrofoacutebica envolvida no transporte de Fe2+ e outros iotildees
metaacutelicos divalentes como o Zn2+ o Cu2+ ou o Pb2+ A maioria do ferro proveniente dos
alimentos encontra-se na forma oxidada o que implica a existecircncia de um mecanismo
para a sua reduccedilatildeo a niacutevel da membrana intestinal Assim a citocromo b redutase
duodenal (Dcytb) eacute responsaacutevel pela conversatildeo de Fe3+ a Fe2+ para que seja possiacutevel a
accedilatildeo da DMT-1(12)
A absorccedilatildeo do ferro heme estaacute para jaacute menos esclarecida sendo evidente que
ocorre por mecanismos distintos do ferro natildeo heme(13)
O heme eacute absorvido como uma metaloporfirina intacta e estudos comparativos
com a vitamina B12 sugerem que a absorccedilatildeo do heme ocorre por processos de difusatildeo
facilitada sendo prevalente a teoria de que o ferro eacute absorvido por endocitose mediada
por recetores(14) No entanto e ateacute ao momento natildeo foram identificados recetores com
elevada especificidade para o heme nos enteroacutecitos Ainda que seja reconhecida como
transportadora do heme a heme carrier protein 1 demonstra ter baixa afinidade para o
mesmo No entanto esta apresenta uma maior afinidade para os folatos sendo
essencial agrave sua absorccedilatildeo(11)
Uma vez no enteroacutecito e relativamente ao deslocamento intracelular o percurso
do ferro depende da concentraccedilatildeo Caso as quantidades de ferro em circulaccedilatildeo sejam
suficientes o ferro permanece no enteroacutecito ligado agrave ferritina e natildeo passa para o plasma
devido agrave descamaccedilatildeo do epiteacutelio intestinal que acontece alguns dias depois(9) Pelo
contraacuterio se o ferro for necessaacuterio ao organismo atravessa a membrana basolateral
atraveacutes da ferroportina (FPN1) e entra na circulaccedilatildeo onde se liga agrave transferrina proteiacutena
transportadora do ferro(13)
A ferroportina desempenha um papel fundamental na passagem do ferro para o
plasma sendo a uacutenica proteiacutena conhecida atualmente nos mamiacuteferos Esta eacute
responsaacutevel pelo transporte do ferro dos enteroacutecitos para a circulaccedilatildeo e transporta o
ferro sob a forma ferrosa No entanto a transferrina soacute se liga ao ferro na forma feacuterrica
pelo que se pensa que existem ferroxidases responsaacuteveis por oxidar o ferro(II)
transportado pela FPN1 Nos enteroacutecitos estaacute entatildeo presente a hefaestina uma
ferroxidase homoacuteloga agrave ceruloplasmina que oxida o ferro(II) e a sua ausecircncia determina
a internalizaccedilatildeo e degradaccedilatildeo da FPN1 (Figura 32-1)(11)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
16 Mafalda Duque Carrasqueira
A absorccedilatildeo intestinal de ferro eacute controlada sobretudo por dois fatores a
quantidade total bem como o estado de oxidaccedilatildeo do ferro ingerido e as necessidades
de cada indiviacuteduo Assim quando existe deacutefice de ferro verifica-se absorccedilatildeo intestinal
de maiores quantidades o que natildeo acontece em pessoas que natildeo apresentem carecircncia
deste metal(3)
A manutenccedilatildeo da homeostase do ferro eacute assim conseguida de forma sisteacutemica
e intracelular por diferentes mecanismos O controlo sisteacutemico ocorre maioritariamente
pela hepcidina uma hormona peacuteptidica constituiacuteda por 25 aminoaacutecidos sintetizada
essencialmente pelo fiacutegado(11) A hepcidina circula no sangue e exerce a sua funccedilatildeo
reguladora ao ligar-se agrave FPN1 provocando a internalizaccedilatildeo e degradaccedilatildeo da mesma
que consequentemente leva a uma diminuiccedilatildeo da passagem de ferro para o plasma(11)
Ao ligar-se agrave FPN1 a hepcidina leva agrave fosforilaccedilatildeo de um dos domiacutenios citoplasmaacuteticos
com internalizaccedilatildeo da proteiacutena desfosforilaccedilatildeo ubiquitinaccedilatildeo e degradaccedilatildeo do
endossomalisossoma(13)
A expressatildeo de hepcidina eacute inversamente proporcional agrave concentraccedilatildeo de ferro
no sangue aumentando quando o ferro existente em circulaccedilatildeo eacute suficiente e
diminuindo quando eacute necessaacuteria uma absorccedilatildeo aumentada(13) Sabe-se tambeacutem que
os niacuteveis de hepcidina aumentam em situaccedilotildees de infeccedilatildeo e inflamaccedilatildeo e diminuem em
hipoacutexia e quando eacute necessaacuterio um aumento da eritropoiese (Figura 32-2)(11)
Figura 32-1 Absorccedilatildeo do ferro ao niacutevel do trato gastrointestinal atraveacutes do enteroacutecito Adaptado da referecircncia (11)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
17 Mafalda Duque Carrasqueira
Figura 32-2 Regulaccedilatildeo do balanccedilo de ferro pela hepcidina Adaptado da referecircncia (12)
A regulaccedilatildeo local ocorre a niacutevel dos enteroacutecitos e o sistema iron responsive
element (IRE)iron regulatory protein (IRP) eacute o principal interveniente neste processo
afectando a regulaccedilatildeo poacutes-transcripcional de proteiacutenas envolvidas no metabolismo do
ferro(11)
A expressatildeo da transferrina e da ferritina eacute regulada poacutes transcripcionalmente
atraveacutes da ligaccedilatildeo da IRP1 ou IRP2 (iron regulatory proteins) aos IREs (iron response
elements) nas regiotildees UTRs dos respetivos mRNAs(2)
De forma sucinta nas ceacutelulas onde o ferro eacute necessaacuterio as IRPs ligam-se aos
IREs e esta interaccedilatildeo estabiliza o mRNA da transferrina e bloqueia a traduccedilatildeo do mRNA
da ferritina Consequentemente os niacuteveis elevados de transferrina estimulam a obtenccedilatildeo
de ferro do plasma Por sua vez em ceacutelulas com quantidades elevadas de ferro tanto a
IRP1 e a IRP2 ficam indisponiacuteveis para se ligarem ao IRE permitindo a degradaccedilatildeo da
transferrina e a traduccedilatildeo da ferritina Assim o complexo IRE-IRP diminui a absorccedilatildeo de
ferro e estimula o seu armazenamento na ferritina(2)
Nem todo o ferro eacute obtido pela dieta que apenas fornece cerca de 1-2 mg diaacuterios
e tal como referido anteriormente grande parte do ferro utilizado proveacutem da reciclagem
de hemaacutecias atraveacutes da eritrofagocitose dos gloacutebulos vermelhos senescentes(12) Em
meacutedia os eritroacutecitos tecircm um tempo de vida de 120 dias apoacutes o qual sofrem alteraccedilotildees
fisioloacutegicas tais como diminuiccedilatildeo da atividade metaboacutelica e alteraccedilotildees de tamanho e
forma que satildeo reconhecidas pelos macroacutefagos do baccedilo e fiacutegado que iniciam o processo
de eritrofagocitose(1516) Os macroacutefagos reconhecem os gloacutebulos vermelhos
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
18 Mafalda Duque Carrasqueira
senescentes pelos marcadores que apresentam e apoacutes o reconhecimento e ligaccedilatildeo
estes satildeo fagocitados e hemolisados e os seus componentes entre eles o ferro satildeo
reutilizados(16)
O eritroacutecito eacute entatildeo exposto a espeacutecies reativas de oxigeacutenio e a enzimas
hidroliacuteticas no vacuacuteolo fagociacutetico com libertaccedilatildeo da hemoglobina e consequentemente
do heme para o fluido vacuolar A enzima induzida pelo heme a heme oxigenase 1 (HO-
1) utiliza o oxigeacutenio molecular e o NADPH para clivar o heme em ferro monoacutexido de
carbono e biliverdina O ferro proveniente desta reciclagem de hemaacutecias sai dos
macroacutefagos por mecanismos semelhantes aos que se verificam na absorccedilatildeo intestinal
com a intervenccedilatildeo da ferroportina e uma oxidase neste caso a ceruloplasmina A
transferrina volta entatildeo a exercer as suas funccedilotildees de transporte sendo a maioria do
ferro destinado agrave eritropoiese(17)
Atendendo agrave complexidade do percurso normal do ferro no corpo e ao facto de
o ser humano natildeo ter um sistema que regule a sua excreccedilatildeo torna-se imprescindiacutevel
que o organismo tenha capacidade de controlar os niacuteveis de ferro A homeostase deste
micronutriente depende por isso da regulaccedilatildeo da absorccedilatildeo do ferro da dieta ao niacutevel
intestinal por forma a que natildeo se verifique sobrecarga ou deacutefice das reservas de ferro(3)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
19 Mafalda Duque Carrasqueira
4 Intoxicaccedilotildees por ferro
41 Como acontecem
Tal como foi referido anteriormente o ferro eacute um elemento essencial agrave vida A
grande maioria das ceacutelulas utiliza o ferro como cofator para processos bioquiacutemicos
como o transporte de oxigeacutenio o metabolismo energeacutetico e a siacutentese de DNA(2) Ainda
que fundamental quando se verifica uma sobrecarga de ferro o mesmo natildeo eacute eliminado
devido agrave ausecircncia de mecanismos de excreccedilatildeo tornando-se toacutexico por favorecer a
formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de oxigeacutenio que originam danos celulares(1819)
Os sintomas da sobrecarga de ferro incluem lesotildees gastrointestinais devido ao
efeito corrosivo dos sais de ferro acidose metaboacutelica coagulopatias hipotensatildeo e
falecircncia multiorgacircnica(20)
A sobrecarga ocorre pela acumulaccedilatildeo excessiva de ferro nos oacutergatildeos
particularmente no coraccedilatildeo e no fiacutegado sendo que a formaccedilatildeo de ROS provoca a longo
prazo danos tecidulares e falecircncia orgacircnica As siacutendromes relacionadas com o excesso
de ferro podem advir de defeitos geneacuteticos relacionados com a ausecircncia de regulaccedilatildeo
intestinal da absorccedilatildeo nomeadamente na hemocromatose hereditaacuteria Outra causa
possiacutevel mas menos frequente satildeo as siacutendromes secundaacuterias que ocorrem devido a
transfusotildees sanguiacuteneas sucessivas ou ao excesso de aporte na dieta(21)
A hemocromatose hereditaacuteria eacute uma doenccedila geneacutetica caracterizada pela
deficiecircncia total ou parcial de hepcidina e estima-se que afete uma em cada duzentas
pessoas Eacute uma doenccedila autossoacutemica recessiva provocada primariamente por uma
mutaccedilatildeo no gene HFE que leva a uma hiperabsorccedilatildeo a niacutevel intestinal do ferro
proveniente da dieta Atualmente estatildeo jaacute identificados outros genes intervenientes na
regulaccedilatildeo dos niacuteveis de ferro o que demonstra a complexidade da regulaccedilatildeo da
hepcidina levada a cabo por um conjunto de proteiacutenas A absorccedilatildeo em demasia de ferro
nos enteroacutecitos leva posteriormente agrave passagem de quantidades excessivas para o
plasma e consequentemente agrave saturaccedilatildeo da transferrina Assim as quantidades de ferro
natildeo ligado agrave transferrina aumentam no sangue e atraveacutes de transportadores alternativos
acumulam-se noutros tecidos nomeadamente em hepatoacutecitos e mioacutecitos cardiacuteacos
Como consequecircncia desta desregulaccedilatildeo da homeostase do ferro a produccedilatildeo de
espeacutecies reativas de oxigeacutenio aumenta levando a danos celulares proporcionais agrave
gravidade da deficiecircncia em hepcidina que progressivamente causam danos no fiacutegado
coraccedilatildeo e glacircndulas endoacutecrinas que satildeo potencializados por fatores geneacuteticos e
ambientais A hemocromatose hereditaacuteria estaacute classificada em cinco tipos sendo o mais
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
20 Mafalda Duque Carrasqueira
comum o tipo I (ou claacutessico) causado por mutaccedilotildees no gene HFE que preserva
parcialmente a siacutentese de hepcidina(1522)
A hemocromatose secundaacuteria eacute um conceito vasto que abrange todos os casos
de sobrecarga de ferro que natildeo sejam diretamente relacionados com um distuacuterbio
primaacuterio e hereditaacuterio do metabolismo de ferro(23)
Satildeo vaacuterias as patologias que conduzem ao excesso de ferro no organismo
relacionadas com a eritropoiese ineficaz doenccedilas hepaacuteticas croacutenicas e administraccedilatildeo
parenteacuterica ou ingestatildeo de quantidades excessivas de ferro(24)
A talasseacutemia e as siacutendromes mielosdisplaacutesicas satildeo patologias relacionadas com
a ineficaacutecia da eritropoiese pelo que o seu tratamento implica o recurso a transfusotildees
sanguiacuteneas sucessivas A talasseacutemia eacute a doenccedila mais relevante quando se fala de
hemocromatose secundaacuteria uma vez que doentes homozigoacuteticos que natildeo satildeo
submetidos a terapecircutica de quelaccedilatildeo intensiva morrem na terceira deacutecada de vida
devido a falecircncia cardiacuteaca por deposiccedilatildeo de ferro no miocaacuterdio(23)
As talasseacutemias satildeo um grupo de doenccedilas hereditaacuterias nas quais a produccedilatildeo de
uma ou mais cadeias de globina estaacute diminuiacuteda ou eacute inexistente(25) As formas major
da doenccedila dividem-se em α-talasseacutemia e β-talasseacutemia dependendo se o defeito ocorre
na produccedilatildeo de α ou β globina respetivamente(24)
A β-talasseacutemia eacute caracterizada por uma anemia hemoliacutetica croacutenica uma vez que
a produccedilatildeo de β-globina estaacute ausente Como tal os doentes sofrem de anemia severa
e necessitam de transfusotildees sucessivas de eritroacutecitos para que os niacuteveis de
hemoglobina possam aumentar Atualmente sabe-se tambeacutem que os doentes
talasseacutemicos absorvem entre 3 a 4 vezes mais ferro a niacutevel intestinal numa tentativa de
compensar as deficiecircncias a niacutevel da eritropoiese Este processo eacute regulado pela
downregulation da hepcidina e upregulation da ferroportina Se para aleacutem disto se
considerar que cada transfusatildeo necessaacuteria agrave sobrevivecircncia destes doentes implica um
aporte extra de ferro entre 200 a 250 mg e for tido em conta a ausecircncia de mecanismos
de excreccedilatildeo de ferro torna-se evidente a existecircncia de hemocromatose secundaacuteria
nestes doentes(2425)
As siacutendromes mielodisplaacutesicas satildeo doenccedilas relacionadas com ceacutelulas clonais
hematopoieacuteticas que apresentam citopeacutenias displasia celular e uma predisposiccedilatildeo ao
desenvolvimento de leucemias Uma vez que as ceacutelulas hematopoieacuteticas satildeo
insuficientes e anormais o tratamento consiste na administraccedilatildeo de fatores de
crescimento hematopoieacuteticos e transfusotildees sanguiacuteneas regulares Estes doentes
desenvolvem hemocromatoses secundaacuterias associadas a transfusotildees e como tal
necessitam de fazer terapecircuticas de quelaccedilatildeo para a remoccedilatildeo do excesso de ferro do
organismo(26)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
21 Mafalda Duque Carrasqueira
Aleacutem das patologias jaacute referidas agraves quais se associa a hemocromatose
secundaacuteria existem outras nas quais haacute sobrecarga de ferro Relativamente agraves
patologias congeacutenitas destacam-se outros tipos de talasseacutemias como a anemia
falciforme deficiecircncias em piruvato cinase anemia deseritropoieacutetica congeacutenita
esferocitose hereditaacuteria e anemia sideroblaacutestica relacionada com o cromossoma X
Outras doenccedilas adquiridas que podem levar agrave acumulaccedilatildeo de ferro resultante de
transfusotildees satildeo a anemia sideroblaacutestica idiopaacutetica e a osteomielofibrose(23)
42 Consequecircncias das intoxicaccedilotildees por ferro
A sobrecarga de ferro estaacute associada a vaacuterias patologias nomeadamente
hepaacuteticas e cardiacuteacas como jaacute foi referido e para aleacutem dessas cancro doenccedilas
neurodegenerativas e distuacuterbios imunitaacuterios(27)
A sobrecarga de ferro pode tambeacutem trazer outras consequecircncias como
artropatia hiperpigmentaccedilatildeo e hipertensatildeo pulmonar(28)
421 Formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de oxigeacutenio
Quando existem quantidades excessivas de ferro em circulaccedilatildeo a transferrina
fica saturada e comeccedila a surgir no sangue ferro natildeo ligado a proteiacutenas que fica
disponiacutevel para participar em reaccedilotildees redox com aumento da produccedilatildeo de espeacutecies
reativas de oxigeacutenio (ROS)(7)
As espeacutecies reativas de oxigeacutenio comuns satildeo os radicais superoacutexido (O2-)
hidroxilo (OH) alcoxil (RO) oacutexido niacutetrico (NO) e hidroperoacutexilo (HO2) Sucintamente
quando um eletratildeo eacute adicionado agrave moleacutecula de O2 eacute produzido um radical superoacutexido
que com a adiccedilatildeo de um segundo eletratildeo gera o iatildeo peroacutexido (O22-) A pH fisioloacutegico de
74 este iatildeo liga-se a dois prototildees originado uma moleacutecula de peroacutexido de hidrogeacutenio
(H2O2) Aleacutem de poder ser formado por fissatildeo hemoliacutetica o radical hidroxilo pode ser
produzido atraveacutes da reacccedilatildeo de Fenton Na reaccedilatildeo de Fenton o Fe2+ reage com o H2O2
dando origem ao Fe3+ e ao aniatildeo e ao radical hidroxilo Por sua vez o Fe3+ pode ser
reduzido pelo O2- reaccedilatildeo pela qual se obteacutem o ferro reduzido Fe2+ e a moleacutecula de
oxigeacutenio Estas reaccedilotildees resultam na formaccedilatildeo da reaccedilatildeo de Haber-Weiss na qual o
peroacutexido de hidrogeacutenio e o superoacutexido reagem na presenccedila de quantidades cataliacuteticas
de ferro e da qual se obteacutem a moleacutecula de oxigeacutenio e o radical e aniatildeo hidroxilo (Tabela
421-1)(18)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
22 Mafalda Duque Carrasqueira
Formaccedilatildeo do radical superoacutexido (O2-) O2 + eminusrarr O2
bullminus
Formaccedilatildeo do iatildeo peroacutexido (O22-) O2
bullminus + eminusrarr O22-
Formaccedilatildeo de H2O2 O22- + 2H+rarr H2O2
Reaccedilatildeo de Fenton Fe2+ + H2O2 rarr Fe3+ + OHminus + OHbull
Formaccedilatildeo do Fe2+ Fe3+ +O2bullminusrarr Fe2+ + O2
Reaccedilatildeo de Haber-Weiss O2
bullminus + H2O2 119891119890119903119903119900rarr O2 + OHminus + OHbull
Tabela 421-1 Siacutentese das reaccedilotildees que ocorrem na formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de oxigeacutenio Adaptado das referecircncias (1824)
Apesar de existir sempre uma produccedilatildeo celular basal de ROS devido agraves funccedilotildees
metaboacutelicas mitocondriais e de outros organelos quando se verificam concentraccedilotildees
demasiado elevadas de ferro no sangue ocorre um aumento da formaccedilatildeo de espeacutecies
reativas de oxigeacutenio pelas reaccedilotildees acima referidas(15) Em indiviacuteduos sem sobrecarga
de ferro a formaccedilatildeo de ROS eacute limitada por mecanismos antioxidantes atraveacutes de
enzimas como a SOD e a catalase(7) Quando existe demasiado ferro a produccedilatildeo de
ROS excede a capacidade de defesa antioxidante e uma vez formadas as espeacutecies
reativas de oxigeacutenio causam lesotildees celulares como a oxidaccedilatildeo de accediluacutecares liacutepidos e
proteiacutenas e danos a niacutevel do DNA(719)
O oacutergatildeo mais suscetiacutevel agraves intoxicaccedilotildees por ferro eacute o fiacutegado com a ocorrecircncia
de fibrose cirrose e carcinoma hepatocelular Sabe-se que elevadas concentraccedilotildees de
ferro aumentam a morte de hepatoacutecitos e ativam as ceacutelulas de Kupffer e as ceacutelulas
estreladas Nas ceacutelulas de Kupffer os ROS ativam uma cascata inflamatoacuteria que pode
levar a resistecircncia hepaacutetica agrave insulina levando agrave hipergliceacutemia em doentes com diabetes
tipo II(15)
Doentes sujeitos a transfusotildees sanguiacuteneas croacutenicas como no caso da β-
talasseacutemia sofrem complicaccedilotildees cardiacuteacas associadas ao tratamento A deposiccedilatildeo
progressiva de ferro no miocaacuterdio leva a hemossiderose cardiacuteaca e sem tratamento com
quelantes desenvolve-se cardiomiopatia associada ao excesso de ferro Estes doentes
podem desenvolver pericardite arritmias ventriculares e supraventriculares e falecircncia
cardiacuteaca(29)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
23 Mafalda Duque Carrasqueira
422 Doenccedilas neurodegenerativas
O ferro eacute essencial ao normal funcionamento do ceacuterebro sendo interveniente no
desenvolvimento neuronal do embriatildeo no desenvolvimento da mielina na siacutentese e
metabolismo de neurotransmissores e na fosforilaccedilatildeo oxidativa e produccedilatildeo de ATP(30)
As doenccedilas neurodegenerativas satildeo definidas como um conjunto de patologias
que tecircm caracteriacutesticas e padrotildees moleculares semelhantes e satildeo caracterizadas pela
acumulaccedilatildeo anormal de proteiacutenas e degeneraccedilatildeo neuronal(31)
Atualmente vistas como um problema mundial de sauacutede as doenccedilas
neurodegenerativas mais comuns satildeo as doenccedilas de Alzheimer Parkinson e
Huntington e a esclerose lateral amiotroacutefica Estas doenccedilas tecircm assim em comum
reaccedilotildees de oxidaccedilatildeo de metais atraveacutes da reaccedilatildeo de Fenton o que leva agrave progressatildeo
neurodegenerativa(32)
O mecanismo de penetraccedilatildeo do ferro no ceacuterebro atraveacutes da barreira
hematoencefaacutelica natildeo estaacute claramente definido mas apoacutes a passagem o ferro liga-se agrave
transferrina produzida pelos oligodendroacutecitos e ceacutelulas epiteliais do plexo coroide que
ficam saturadas Assim quando presente em excesso o ferro liga-se a outras moleacuteculas
como o citrato ou o aacutecido ascoacuterbico(30)
Atualmente eacute clara a relaccedilatildeo entre as doenccedilas neurodegenerativas e a
associaccedilatildeo de agregados de proteiacutenas na qual o ferro eacute um dos metais envolvidos
existindo uma associaccedilatildeo entre a agregaccedilatildeo proteica e os danos oxidativos Sabe-se
tambeacutem que ocorre envolvimento de fatores geneacuteticos visto que se verificam mutaccedilotildees
a niacutevel dos genes que codificam as proteiacutenas de agregaccedilatildeo como o peacuteptido β-amiloacuteide
e a α-sinonucleina diretamente intervenientes nas doenccedilas de Alzheimer e Parkinson
respetivamente(33)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
24 Mafalda Duque Carrasqueira
5 Agentes quelantes
51 O que satildeo
Com o passar dos anos tecircm-se tornado mais evidente os efeitos nefastos da
sobrecarga de ferro pelo que a utilizaccedilatildeo de quelantes tem vindo a aumentar na praacutetica
cliacutenica A necessidade deste tipo de terapecircuticas potenciou a investigaccedilatildeo e o
desenvolvimento de novas alternativas terapecircuticas na tentativa de encontrar um agente
quelante ideal que para jaacute permanece por identificar(18)
Em doentes com beta talasseacutemia major existem evidecircncias de que o iniacutecio de
terapecircuticas quelantes eacute determinante para a sua sobrevivecircncia(6)
Agentes quelantes satildeo compostos orgacircnicos ou inorgacircnicos com capacidade de
se ligarem a iotildees metaacutelicos formando complexos em forma de anel a que chamamos
quelatos Os agentes quelantes integram na sua estrutura aacutetomos doadores que formam
duas ligaccedilotildees covalentes uma ligaccedilatildeo covalente e uma coordenada ou duas ligaccedilotildees
coordenadas no caso dos ligandos bidentados Os aacutetomos de enxofre azoto e oxigeacutenio
funcionam como ligandos quando integram grupos quiacutemicos como -SH -S-S -NH2
=NH -OH entre outros Os ligandos bidentados ou polidentados formam estruturas em
anel que incluem o iatildeo metaacutelico e dois atoacutemos doadores(27)
Figura 51-1 Esquema generalizado dos vaacuterios tipos de ligandos M- Metal D- Aacutetomos doadores Adaptado da referecircncia (27)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
25 Mafalda Duque Carrasqueira
52 Caracteriacutesticas de um agente quelante ideal
As investigaccedilotildees desenvolvidas em torno dos quelantes de ferro tecircm como
objetivo encontrar um quelante com propriedades terapecircuticas que apresente
caracteriacutesticas ideais Como tal tanto o agente quelante como os seus complexos
devem ter um perfil toxicoloacutegico favoraacutevel e apresentar uma estabilidade superior
relativamente aos ligandos endoacutegenos O quelante deve tambeacutem ser seletivo para o
metal a quelatar neste caso o ferro e o potencial redox dos complexos deve ser
adequado(19) A eficaacutecia dos quelantes de ferro utilizados atualmente estaacute limitada pelo
facto de se converterem em metabolitos de glucoronidato tal como acontece com o a
desferroxamina (DFO) e a deferriprona (DFP) que por serem convertidos nestes
metabolitos tecircm a sua eficaacutecia quelante reduzida em menos de 10(31) Os quelantes
ideais natildeo se podem transformar em metabolitos inativos e devem possuir boa
absorccedilatildeo intestinal e biodisponibilidade para atingir os tecidos alvo A troca do ferro
proveniente dos ligandos endoacutegenos para os quelantes deve ser raacutepida e os complexos
formados devem ser facilmente excretaacuteveis sendo que a sua administraccedilatildeo natildeo deve
interferir com a homeostase de outros metais(19) O quelante deve tambeacutem ser soluacutevel
em aacutegua atravessar as membranas celulares competir com os ligandos endoacutegenos e
apresentar a mesma distribuiccedilatildeo que o metal alvo da quelaccedilatildeo(27) Eacute importante que o
quelante seja metabolizado lentamente para que a sua eficaacutecia seja maior e deve
possibilitar uma administraccedilatildeo oral por ser a forma mais barata e coacutemoda para o
doente(18)
53 Mecanismo de accedilatildeo
A terapecircutica de quelaccedilatildeo de ferro eacute utilizada para reduzir a acumulaccedilatildeo deste
metal no organismo numa tentativa de evitar a sua deposiccedilatildeo em oacutergatildeos vitais
nomeadamente o fiacutegado e o coraccedilatildeo(6)
Os quelantes de ferro podem atuar de vaacuterias formas nas pool de ferro consoante
exerccedilam a sua funccedilatildeo diretamente no plasma ou tenham de entrar nas ceacutelulas
Relativamente agrave intervenccedilatildeo no plasma o quelante pode atuar no ferro seacuterico ligado agrave
transferrina ou no ferro natildeo ligado agrave transferrina (NTBI) Quelantes que exercem o seu
efeito por penetraccedilatildeo celular tecircm mecanismos de accedilatildeo com maior complexidade visto
ser necessaacuterio que o complexo formado seja transportado para fora da ceacutelula para ser
excretado Este mecanismo verifica-se quando o quelante atua em situaccedilotildees em que a
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
26 Mafalda Duque Carrasqueira
transferrina estaacute saturada e o ferro em excesso estaacute armazenado na ferritina e na
hemossiderina e quando atua na pool laacutebil de ferro (LPI)(18)
Os quelantes podem ser desenvolvidos para exercerem a sua accedilatildeo sobre a
forma ferrosa Fe(II) ou feacuterrica Fe(III) No entanto e tendo em consideraccedilatildeo a existecircncia
de outros metais divalentes essenciais como o Cu2+ ou o Zn2+ torna-se difiacutecil o
desenvolvimento de agentes quelantes para os catiotildees divalentes Ainda que existam
outros catiotildees trivalentes para aleacutem do Fe3+ tais como o Al3+ e o Ga3+ estes natildeo
desempenham funccedilotildees essenciais ao organismo tornando assim o Fe(III) o melhor alvo
para a terapecircutica de quelaccedilatildeo(18)
A classificaccedilatildeo dos ligandos em termos estruturais eacute definida de acordo com o
nuacutemero de aacutetomos doadores que cada moleacutecula possui para a formaccedilatildeo de ligaccedilotildees O
numero de aneacuteis do complexo estaacute diretamente relacionado com a estabilidade do
mesmo visto que quanto mais aneacuteis o complexo tiver mais estaacutevel seraacute(18)
A eficaacutecia da quelaccedilatildeo depende das caracteriacutesticas quiacutemicas e bioloacutegicas do
metal quelante e organismo(19) Para definirmos a eficaacutecia de um quelante recorremos
ao pFe definido como o logaritmo negativo da concentraccedilatildeo de Fe(III) em soluccedilatildeo Este
paracircmetro eacute calculado a pH fisioloacutegico de 74 quando as concentraccedilotildees de ligando e
ferro satildeo 10-5 M e 10-6 M respetivamente(18)
Existem trecircs fatores determinantes para a difusatildeo de substacircncias atraveacutes das
membranas bioloacutegicas peso molecular lipofilia e carga Lipinski estabeleceu as
condicionantes que definem uma boa absorccedilatildeo sendo elas peso molecular inferior a 500
Dalton log P inferior a 5 e tanto os aacutetomos doadores como aceitadores de hidrogeacutenio
presentes na moleacutecula devem ser inferiores a 10(19)
Os ligandos hexadentados como a DFO mimetizam a accedilatildeo dos sideroacuteforos
naturais e tecircm valores de pFe elevados A pH neutro formam complexos com relaccedilatildeo
estequiomeacutetrica de 11 nos quais o ferro fica hexacoordenado Estes apresentam alta
afinidade e seletividade para o Fe(III) sendo que a principal limitaccedilatildeo eacute o facto de terem
um peso molecular demasiado elevado para possibilitar uma administraccedilatildeo por via oral
Relativamente agrave quelaccedilatildeo do ferro os ligandos tridentados e bidentados assumem um
papel mais relevante por terem pesos moleculares mais baixos e por permitirem a
saturaccedilatildeo das esferas de coordenaccedilatildeo(18)
Para a administraccedilatildeo de quelantes de ferro devem ser asseguradas certas
condiccedilotildees como a eficaacutecia a toxicidade o custo e o meacutetodo de administraccedilatildeo de modo
a assegurar uma maior adesatildeo por parte dos doentes Para a introduccedilatildeo de um novo
faacutermaco quelante no mercado eacute necessaacuterio que este satisfaccedila as exigecircncias dos
ensaios cliacutenicos de fase I e II a que eacute submetido e nos quais se assegura que o faacutermaco
tem atividade e natildeo demonstra propriedades toacutexicas O novo quelante deve natildeo se
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
27 Mafalda Duque Carrasqueira
revelar inferior agraves alternativas terapecircuticas existentes no mercado (ensaio cliacutenico de
Fase III)(34)
54 Vantagens e desvantagens da terapecircutica de quelaccedilatildeo
Como jaacute foi referido a terapecircutica de quelaccedilatildeo eacute essencial para doentes com
hemocromatose hereditaacuteria β-talasseacutemia e outras patologias em que se verifique uma
sobrecarga de ferro(27)
A terapecircutica de quelaccedilatildeo apresenta bastantes benefiacutecios por ser eficaz no caso
de intoxicaccedilotildees agudas por metais e por formar complexos natildeo toacutexicos Para aleacutem disso
tem a capacidade de remover os metais dos tecidos moles e atualmente existem
disponiacuteveis formas farmacecircuticas orais(27)
No entanto ainda apresenta muitas desvantagens associadas como a
redistribuiccedilatildeo do metal a quelatar e a interferecircncia com outros metais essenciais que
natildeo estatildeo presentes em excesso Existem quelantes que natildeo conseguem remover o
metal a niacutevel intracelular e para aleacutem disso estes faacutermacos ainda tecircm muitos efeitos
indesejaacuteveis associados Entre os efeitos secundaacuterios mais comuns da terapecircutica de
quelaccedilatildeo estatildeo a hepatotoxicidade e nefrotoxicidade naacuteuseas cefaleias e aumento da
pressatildeo arterial(27)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
28 Mafalda Duque Carrasqueira
6 Quelantes utilizados atualmente no tratamento de
intoxicaccedilotildees por ferro
61 Desferroxamina
A desferroxamina (DFO) eacute um sideroacuteforo tris-hidroxamato bacteriano que
durante as uacuteltimas deacutecadas foi o uacutenico quelante de ferro disponiacutevel para o tratamento
de sobrecarga de ferro (Figura 61-1)(7)
(35)
Eacute um agente promotor de crescimento secretado pelo Streptomyces pilosus que
apresenta uma elevada seletividade para o Fe(III) contrariamente a outros iotildees
metaacutelicos presentes nos fluiacutedos bioloacutegicos tais como zinco(II) caacutelcio(II) e magneacutesio(II)
(Figura 61-2)(36) Ainda que com muitas limitaccedilotildees a DFO mudou drasticamente a
esperanccedila meacutedia de vida e a qualidade da mesma nos doentes submetidos agrave
terapecircutica(19) Eacute um quelante hexadentado que forma complexos de elevada
estabilidade com o Fe(III)(34)
Figura 61-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante hexadentado de ferro (37)
Figura 61-1 Estrutura quiacutemica da Desferroxamina (35)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
29 Mafalda Duque Carrasqueira
A DFO foi desenvolvida e patenteada pela Ciba-Geigy no iniacutecio dos anos 60 com
indicaccedilatildeo terapecircutica para o tratamento de sobredosagem de ferro e durante muitos
anos foi considerada o gold standart da terapecircutica de quelaccedilatildeo do ferro(34)
O Desferal designaccedilatildeo comercial da desferroxamina obteve a primeira AIM em
Portugal em 1964 e a aprovaccedilatildeo pela FDA em 1968(3438)
O faacutermaco existe sobre a forma de poacute para soluccedilatildeo injetaacutevel e apresenta-se
como um liofilizado branco(38) Eacute soluacutevel em aacutegua e ligeiramente soluacutevel em metanol
apresentando um peso molecular de 65679 Da o que faz com que a administraccedilatildeo por
via oral natildeo seja possiacutevel(39)
611 Mecanismo de accedilatildeo
A DFO eacute um quelante hexadentado e forma complexos com uma estequiometria
de 11 com o iatildeo Fe3+ ou com o iatildeo Al3+ Este quelante protege completamente a
superfiacutecie do Fe(III) com a formaccedilatildeo do complexo evitando assim as reaccedilotildees
radicalares catalizadas por este iatildeo (Figura 611-1)(46)
Figura 611-1 Estrutura do complexo Ferrioxamina (40)
A afinidade da desferroxamina para os iotildees divalentes nomeadamente Fe2+
Cu2+ Zn2+ e Ca2+ eacute menor quando comparada com os iotildees trivalentes(38) A DFO tem
a capacidade de reter o ferro livre plasmaacutetico ou celular com formaccedilatildeo do complexo
ferrioxamina (FO) A quelaccedilatildeo do ferro(III) pela desferroxamina ocorre por vaacuterios
mecanismos O ferro proveniente da eritrofagocitose eacute libertado pelo retiacuteculo
endoplasmaacutetico dos macroacutefagos e precipita na presenccedila da DFO sendo rapidamente
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
30 Mafalda Duque Carrasqueira
excretado na urina A DFO que natildeo se coordene ao ferro eacute internalizada pelas ceacutelulas
do parecircnquima hepaacutetico ligando-se ao ferro hepaacutetico em excesso que eacute posteriormente
excretado na biacutelis(6) Apesar da moleacutecula de DFO ter peso molecular elevado e ser
bastante hidrofiacutelica entra no fiacutegado atraveacutes de transporte facilitado(36) No coraccedilatildeo a
DFO tem uma accedilatildeo mais direta visto que absorve diretamente o ferro acumulado nas
ceacutelulas musculares cardiacuteacas(6)
A DFO consegue formar complexos com o ferro da ferritina e hemossiderina mas
natildeo com o da transferrina No entanto natildeo tem capacidade para se coordenar com o
ferro presente nos citocromos e na hemoglobina Para aleacutem disso a DFO natildeo interfere
na excreccedilatildeo de eletroacutelitos nem de outros iotildees metaacutelicos vestigiais(39)
Caso seja utilizada para quelatar o Al3+ o complexo formado designa-se por
aluminoxamina (AlO)(38)
612 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
Em indiviacuteduos saudaacuteveis a DFO eacute fracamente absorvida no trato gastrointestinal
mas apoacutes administraccedilatildeo intramuscular em boacutelus ou perfusatildeo subcutacircnea eacute rapidamente
absorvida A biodisponibilidade absoluta eacute inferior a 2 quando se administra oralmente
um grama de DFO Em doentes que faccedilam diaacutelise peritoneal o quelante eacute colocado na
soluccedilatildeo de diaacutelise para permitir a sua absorccedilatildeo(3839)
Relativamente agrave distribuiccedilatildeo sabe-se que ao ser administrada via IM numa
concentraccedilatildeo de 10 mgkg se obteacutem apoacutes 30 minutos uma concentraccedilatildeo plasmaacutetica de
87 μgmL sendo que apoacutes uma hora esse valor descresce para 23 μgmL Caso a
administraccedilatildeo seja feita em perfusatildeo IV de 29 mgkg com duraccedilatildeo de 2 horas a
concentraccedilatildeo meacutedia atingida no estado de equiliacutebrio eacute de 19 μgmL A distribuiccedilatildeo eacute
muito raacutepida com uma semi-vida de distribuiccedilatildeo meacutedia de 04h A ligaccedilatildeo in vitro do
faacutermaco agraves proteiacutenas eacute inferior a 10(3839)
A DFO eacute metabolizada por reaccedilotildees de transaminaccedilatildeo oxidaccedilatildeo β-oxidaccedilatildeo
descarboxilaccedilatildeo e N-hidroxilaccedilatildeo originando quatro metabolitos Tanto o faacutermaco como
o complexo tecircm eliminaccedilatildeo bifaacutesica quando satildeo administrados via IM Seis horas apoacutes
a injeccedilatildeo 22 da dose administrada aparece na urina sob a forma de DFO e 1 sob
forma de FO(3839)
Relativamente agrave farmacocineacutetica em doentes com hemocromatose sabe-se que
apoacutes injeccedilatildeo IM da mesma dose de 10 mgkg os niacuteveis plasmaacuteticos ao fim de uma hora
satildeo 39 μgmL para a DFO e 96 μgmL para a FO sendo a sua semi-vida de eliminaccedilatildeo
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
31 Mafalda Duque Carrasqueira
de 56 e 46 horas respetivamente Seis horas apoacutes a administraccedilatildeo 17 da dose eacute
excretada na urina sob a forma de DFO e 12 sob a forma de FO(3839)
Num estudo com doentes com talasseacutemia apoacutes perfusatildeo contiacutenua de 50
mgkg24h a concentraccedilatildeo plasmaacutetica em estado estacionaacuterio foi de 41 μgmL O
volume de distribuiccedilatildeo no estado de equiliacutebrio foi 135 Lkg e a depuraccedilatildeo plasmaacutetica
05 Lhkg A semi-vida de eliminaccedilatildeo do metabolito foi de 13h(3839)
Em doentes sujeitos a diaacutelise aos quais se administre por perfusatildeo uma dose de
40 mgkg durante 1 hora atinge-se uma concentraccedilatildeo plasmaacutetica de 825 μgml no final
da perfusatildeo quando a mesma for feita entre sessotildees de diaacutelise sendo que quando
administrada durante a diaacutelise a concentraccedilatildeo plasmaacutetica eacute menor(38)
613 Indicaccedilotildees terapecircuticas
O objetivo principal da terapecircutica de quelaccedilatildeo no tratamento da sobrecarga de
ferro em doentes controlados eacute manter o equiliacutebrio e prevenir a hemossiderose enquanto
nos doentes onde jaacute se verifica essa sobrecarga o objetivo passa por alcanccedilar um
equiliacutebrio negativo de ferro para reduzir as suas reservas corporais e evitar a
toxicidade(38) A DFO estaacute indicada para o tratamento de intoxicaccedilatildeo aguda por ferro e
em monoterapia no tratamento de sobrecarga de ferro inerente a vaacuterias patologias Pode
ser utilizada em casos de hemossiderose transfusional provocada por talasseacutemia major
anemia sideroblaacutestica e outras anemias croacutenicas(38) Natildeo estaacute indicada no tratamento
de hemocromatose primaacuteria uma vez que a flebotomia eacute o meacutetodo terapecircutico de
escolha para a remoccedilatildeo do excesso de ferro exceto em doentes nos quais as
perturbaccedilotildees concomitantes agrave patologia contra-indiquem a flebotomia(3839)
Relativamente ao tratamento de intoxicaccedilotildees agudas por ferro a DFO natildeo atua como
substituto das medidas standard para o tratamento destas ocorrecircncias mas sim como
adjuvante sendo que se recorre agrave induccedilatildeo da emese e lavagem gaacutestrica entre
outras(39)
614 Posologia
No tratamento de sobrecarga de ferro croacutenica a DFO pode ser administrada de
forma subcutacircnea intravenosa ou intramuscular(39) Tanto o modo de administraccedilatildeo
como a posologia podem ser adaptadas a cada indiviacuteduo consoante a gravidade da
sobrecarga de ferro No caso dos adultos a dose diaacuteria de desferroxamina varia entre
os 20 e os 60 mgkg de peso corporal sendo a dose meacutedia diaacuteria de 50 mgkgdia a
qual natildeo deve ser excedida A terapecircutica com DFO deve ser iniciada apoacutes as primeiras
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
32 Mafalda Duque Carrasqueira
10 a 20 transfusotildees ou quando as evidecircncias cliacutenicas revelarem um niacutevel seacuterico de
ferritina igual ou superior a 1000 ngmL Se os niacuteveis forem inferiores a este valor a
desferroxamina torna-se toacutexica e pode implicar a diminuiccedilatildeo da dose semanal(38)
Em crianccedilas com idade inferior a 3 anos e devido agrave interferecircncia do desferal com
o crescimento o mesmo deve ser monitorizado e a dose meacutedia diaacuteria natildeo deve exceder
os 40 mgkg(38)
Em doentes idosos as doses a serem administradas devem manter-se no
intervalo inferior aconselhado agrave posologia nos adultos visto que apresentam decliacutenio
das funccedilotildees orgacircnicas e podem estar polimedicados(38)
Caso se recorra agrave via subcutacircnea deve ser administrada lentamente uma dose
entre 20-40 mgkgdia 5 a 7 vezes por semana recorrendo a uma bomba portaacutetil que
administre continuamente o faacutermaco(38)
A perfusatildeo intravenosa pode ser contiacutenua ou ser administrada durante as
transfusotildees sanguiacuteneas As doses standart satildeo 20-40 mgkgdia e 40-50 mgkgdia para
crianccedilas e adultos respetivamente e a taxa de perfusatildeo natildeo deve exceder 15 mgkgh
Esta via de administraccedilatildeo estaacute indicada para doentes que natildeo consigam manter
administraccedilotildees subcutacircneas e que sofram de problemas cardiacuteacos associados agrave
sobrecarga de ferro Ainda que fazer a perfusatildeo do faacutermaco no mesmo dia da transfusatildeo
seja vantajoso para os doentes por natildeo implicar inconveniecircncia adicional e poder ajudar
a melhorar a compliance terapecircutica a mesma apresenta vaacuterias limitaccedilotildees A
administraccedilatildeo concomitante do faacutermaco e do sangue pode ainda conduzir a erros de
interpretaccedilatildeo dos efeitos secundaacuterios tais como rash anafilaxia e hipotensatildeo(3839)
Apesar de ser preferiacutevel a administraccedilatildeo por via subcutacircnea por demostrar uma
melhor eficaacutecia terapecircutica caso o doente natildeo seja elegiacutevel para esta praacutetica pode
recorrer-se agrave administraccedilatildeo intramuscular sendo a dose diaacuteria entre 500 a 1000 mg
(3839)
615 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
A terapecircutica com DFO estaacute contraindicada em doentes que revelem
hipersensibilidade agrave substacircncia ativa e em doentes com insuficiecircncia renal grave ou
anuacuteria uma vez que tanto a DFO como a FO satildeo eliminados por via renal Em casos de
insuficiecircncia renal aguda deve ser feita monitorizaccedilatildeo A sobrecarga de ferro estaacute
associada ao deacutefice de vitamina C visto que a mesma eacute oxidada pelo ferro pelo que a
administraccedilatildeo de suplementos de vitamina C eacute adjuvante da terapecircutica com quelantes
Aleacutem disso sabe-se que a vitamina C aumenta a eficaacutecia da terapecircutica de quelaccedilatildeo
desde que administrada na dose correta uma vez que existe o risco de desencadear
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
33 Mafalda Duque Carrasqueira
insuficiecircncia cardiacuteaca pelo que os doentes satildeo sujeitos a monitorizaccedilatildeo frequente da
funccedilatildeo cardiacuteaca(3839)
Relativamente agraves interaccedilotildees medicamentosas eacute importante referir que o
tratamento concomitante de desferal interage com a proclorperazina e que os
resultados de exames de imagiologia efetuados com gaacutelio-67 podem apresentar
resultados alterados devido agrave formaccedilatildeo de um complexo entre a DFO e o gaacutelio o qual
eacute rapidamente excretado pela urina(38)
616 Efeitos indesejaacuteveis
Existem numerosos efeitos adversos associados agrave terapecircutica de quelaccedilatildeo com
desferroxamina As reaccedilotildees adversas mais frequentes ainda que com diferentes niacuteveis
de incidecircncia estatildeo relacionadas com o sistema nervoso gastrointestinal afeccedilotildees do
ouvido doenccedilas cutacircneas e subcutacircneas doenccedilas musculoesqueleacuteticas e alteraccedilotildees
no local de administraccedilatildeo que podem ser acompanhadas por reaccedilotildees sisteacutemicas(38)
Assim satildeo inerentes agrave terapecircutica a ocorrecircncia de cefaleias surdez
neurosensorial e zumbidos asma naacuteuseas voacutemitos e dor abdominal e urticaacuteria A
artralgia e mialgia satildeo tambeacutem reaccedilotildees muito frequentes associadas ao faacutermaco
podendo ocorrer atraso no crescimento e doenccedilas oacutesseas em doentes jovens
submetidos a altas doses terapecircuticas(38)
Para informaccedilatildeo mais detalhada dos efeitos secundaacuterios observados com a
terapecircutica com desferal e respetivas frequecircncias pode ser consultado o anexo A1
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
34 Mafalda Duque Carrasqueira
62 Deferriprona (12-dimetil-3-hidroxi-4-piridinona)
Os elevados custos de produccedilatildeo e a baixa adesatildeo terapecircutica dos doentes
relativamente agrave desferroxamina levaram agrave necessidade de desenvolver agentes
quelantes de ferro que demonstrassem atividade oral A primeira classe terapecircutica a
surgir foram os anaacutelogos da 34-hidroxipiridinona nos quais se inclui a deferriprona
(DFP) (Figura 62-1)(34)
Figura 62-1 Estrutura quiacutemica da Deferriprona (41)
Este quelante foi desenvolvido na Universidade de Essex sendo utilizado na
Iacutendia desde 1994(42) Em Portugal a primeira Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado
data de 1999 sendo comercializado sob a designaccedilatildeo de Ferriprox e obteve aprovaccedilatildeo
da FDA em 2011(4344)
A deferriprona eacute um quelante bidentado que forma complexos estaacuteveis e neutros
com o Fe3+ numa estequiometria 31 a pH fisioloacutegico (Figura 62-2) O complexo
apresenta um peso molecular de 470 Da eacute soluacutevel em aacutegua e por ser neutro consegue
atravessar as membranas por difusatildeo natildeo facilitada incluindo a barreira
hematoencefaacutelica(33)
Figura 62-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante bidentado de ferro (37)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
35 Mafalda Duque Carrasqueira
Aleacutem da sua atividade como quelante de ferro sabe-se que a DFP tem
potencialidades que permitem utilizaacute-la futuramente no tratamento de outras doenccedilas
como a ataxia de Friedreich a doenccedila renal e o cancro da proacutestata ainda que para jaacute
natildeo constem das indicaccedilotildees terapecircuticas do faacutermaco(45)
O faacutermaco existe na forma de comprimidos revestidos por peliacutecula em duas
dosagens distintas (500 mg e 1000 mg) e como soluccedilatildeo oral de 100 mgmL(43)
621 Mecanismo de accedilatildeo
Os complexos formados entre a deferriprona e o ferro satildeo estaacuteveis numa gama
vasta de pH sendo a afinidade do faacutermaco significativamente menor para outros iotildees
metaacutelicos como o cobre(II) o alumiacutenio(III) ou o zinco(II)(46) Sabe-se que
contrariamente agrave DFO a deferriprona tem a capacidade de remover o ferro armazenado
na ferritina o que se atribuiu ao facto de ser uma moleacutecula de menor dimensatildeo
conseguindo alcanccedilar o nuacutecleo oacutexidofosfato de ferro(III) da ferritina (Figura 621-1)(34)
Visto que a DFP atravessa a membrana celular consegue aceder aos locais de
acumulaccedilatildeo intracelular de ferro nomeadamente as mitococircndrias(45)
Figura 621-1 Complexo formado entre a deferriprona e o ferro(III) (47)
622 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
A deferriprona eacute rapidamente absorvida na parte superior do trato
gastrointestinal sendo que se atinge a concentraccedilatildeo plasmaacutetica maacutexima entre os 45 e
60 minutos caso a administraccedilatildeo seja feita sem alimentos Caso se administre o faacutermaco
concomitantemente com alimentos a sua concentraccedilatildeo maacutexima soacute ocorre passadas
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
36 Mafalda Duque Carrasqueira
duas horas Neste caso a concentraccedilatildeo maacutexima do faacutermaco diminui 38 natildeo sendo no
entanto necessaacuterio ajuste de dose(46)
Em indiviacuteduos com talasseacutemia o faacutermaco apresenta uma distribuiccedilatildeo de 16 Lkg
sendo o tempo de semi-vida de eliminaccedilatildeo entre 15 e 25 horas pelo que se requer a
administraccedilatildeo de muacuteltiplas doses diaacuterias(44)
O metabolismo da DFP ocorre maioritariamente por glucoronizaccedilatildeo com
formaccedilatildeo de 3-O-glucoronido que natildeo se liga ao ferro(4346)
Tanto o complexo como o metabolito satildeo excretados por via urinaacuteria sendo que
mais de 85 da dose inicial eacute recuperada sob a forma de conjugado e somente 4 eacute
excretado sob a forma de complexo(364243)
623 Indicaccedilotildees terapecircuticas
A deferriprona pode ser usada em monoterapia ou em associaccedilatildeo com outro
faacutermaco quelante Nos casos em que a sobrecarga de ferro ocorre devido a talasseacutemia
major a DFP eacute utilizada quando a terapecircutica quelante em curso eacute inadequada ou estaacute
contraindicada Pode tambeacutem ser utilizada em associaccedilatildeo com outro quelante quando
a monoterapia com os quelantes disponiacuteveis natildeo eacute eficaz ou quando os niacuteveis de ferro
necessitam de correccedilatildeo raacutepida(43) A DFP pode ser associada agrave DFO visto que
demonstram efeito aditivo ou sineacutergico e quando administrados concomitantemente o
ferro permuta da DFP para a DFO Esta associaccedilatildeo tem sido utilizada em casos de
sobrecarga transfusional em doentes que apresentam problemas cardiacuteacos que
requerem uma maior remoccedilatildeo de ferro dos mioacutecitos(67)
624 Posologia
A dose diaacuteria de DFP recomendada eacute de 75 mgkg a qual deve ser dividida por
trecircs administraccedilotildees de 25 mgkg sendo a dose maacutexima diaacuteria recomendada de 100
mgkg Tomemos como exemplo um indiviacuteduo com 80 kg ao qual se iria administrar uma
dose diaacuteria total de 6000 mg repartida em 3 tomas diaacuterias de 2000 mg ou seja 2
comprimidos de 1000 mg de cada vez(643) Caso a DFP seja utilizada em associaccedilatildeo
com a DFO a dose padratildeo deve ser mantida Se os niacuteveis de ferritina descerem abaixo
dos 500 μgL natildeo devem ser utilizadas associaccedilotildees de quelantes e deve considerar-se
a interrupccedilatildeo da terapecircutica com deferriprona(43)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
37 Mafalda Duque Carrasqueira
625 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
Estudos realizados em animais natildeo demonstraram alteraccedilotildees na fertilidade No
entanto natildeo haacute dados que revelem seguranccedila na utilizaccedilatildeo do faacutermaco em mulheres
graacutevidas ou a amamentar e aconselha-se agraves mulheres em idade feacutertil que evitem
engravidar visto que o faacutermaco apresenta propriedades clastogeacutenicas e
teratogeacutenicas(43)
A deferriprona natildeo deve ser administrada a doentes que sofram de compromisso
renal ou hepaacutetico visto que o faacutermaco eacute metabolizado pelo fiacutegado e eliminado atraveacutes
dos rins e caso os niacuteveis de ALT seacuterica aumentem de forma persistente deve considerar-
se a interrupccedilatildeo da terapecircutica com DFP Uma vez que estaacute associado ao faacutermaco
neutropenia e agranulocitose natildeo deve existir terapecircutica concomitante com faacutermacos
que possam contribuir para o agravamento destas condiccedilotildees e doentes
imunocomprometidos natildeo devem fazer terapecircutica de quelaccedilatildeo com DFP(43)
626 Efeitos indesejaacuteveis
A terapecircutica com deferriprona tem como efeito secundaacuterio a neutropeacutenia
incluindo agranulocitose que eacute considerado o efeito secundaacuterio mais grave associado
ao faacutermaco Assim eacute necessaacuteria uma monitorizaccedilatildeo semanal dos niacuteveis de neutroacutefilos
e caso surjam sintomas de infeccedilatildeo deve ser contactado o meacutedico A descontinuaccedilatildeo
da terapecircutica reverte estas situaccedilotildees ainda que em alguns casos possa ser necessaacuterio
a administraccedilatildeo de fatores de crescimento hematopoieacutetico(4243) Os efeitos
indesejaacuteveis mais frequentes satildeo naacuteuseas voacutemitos dor abdominal e cromatuacuteria Aleacutem
destes efeitos gastrointestinais podem tambeacutem ocorrer diarreias sendo estes mais
frequentes no iniacutecio da terapecircutica podendo ser considerada uma reduccedilatildeo da dose que
deve ser aumentada gradualmente Tambeacutem estatildeo associados ao tratamento com DFP
artralgias aumentos dos niacuteveis seacutericos de enzimas hepaacuteticas e carecircncia de zinco Caso
se verifique uma sobredosagem de deferriprona podem surgir sintomas neuroloacutegicos
que regridem com a descontinuaccedilatildeo da terapecircutica(4346) Estaacute incluiacuteda no anexo A2
uma tabela siacutentese dos efeitos secundaacuterios associados ao faacutermaco
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
38 Mafalda Duque Carrasqueira
63 Deferasirox
Os anaacutelogos bis-hidroxifenil-triazol satildeo compostos recentes utilizados como
quelantes de ferro dos quais faz parte o deferasirox (DFX) que resultou de um programa
de desenvolvimento de novos faacutermacos quelantes tendo sido selecionado de entre 700
compostos estudados como aquele que demonstrou melhor potencial terapecircutico
(Figura 63-1)(3448)
Figura 63-1 Estrutura quimiacuteca do deferasirox (49)
O deferasirox tem o estatuto de medicamento oacuterfatildeo pela FDA por se considerar
que menos de 200 000 pessoas sejam potenciais utilizadores deste faacutermaco nos
Estados Unidos da Ameacuterica(34)
O DFX eacute um ligando tridentado (ONO) altamente seletivo para o ferro sob a
forma de Fe3+ apresentando pouca afinidade para outros iotildees metaacutelicos essenciais
como o cobre(II) e o zinco(II) Forma complexos na estequiometria de 21 (ligandometal)
e tem atividade oral (Figura 63-2)(6)
Figura 63-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante tridentado de ferro (37)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
39 Mafalda Duque Carrasqueira
O DFX eacute comercializado pela Novartis com a designaccedilatildeo comercial de Exjadereg e obteve
Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado em Portugal em 2006 O medicamento estaacute
disponiacutevel em comprimidos revestidos por peliacutecula e em comprimidos dispersiacuteveis de
vaacuterias dosagens(50)
631 Mecanismo de accedilatildeo
O deferasirox eacute um quelante tridentado sendo necessaacuterias duas moleacuteculas do
faacutermaco para formar o complexo uma vez que o ferro(III) tem tendecircncia a fazer seis
ligaccedilotildees com aacutetomos doadores formando assim complexos octaeacutedricos estaacuteveis (Figura
631-1)(51)
Figura 631-1 Complexo formado pelo deferasirox e o ferro(III) (40)
O DFX mobiliza o ferro acumulado nos tecidos para formar complexos soluacuteveis
e estaacuteveis que posteriormente satildeo excretados nas fezes O faacutermaco consegue quelatar
o ferro das ceacutelulas reticuloendoteliais e dos tecidos parenquimatosos e removecirc-lo
diretamente das ceacutelulas miocaacuterdicas(48) Em doentes com β-talasseacutemia major verifica-
se uma diminuiccedilatildeo do ferro hepaacutetico e dos niacuteveis seacutericos de ferritina(21) Os complexos
satildeo removidos atraveacutes do fiacutegado e excretados pela via biliar A remoccedilatildeo do ferro
depende da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de fatores relacionados com o indiviacuteduo da
velocidade de acumulaccedilatildeo e da facilidade de acesso do quelante ao ferro(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
40 Mafalda Duque Carrasqueira
632 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
Os comprimidos revestidos por peliacutecula demonstram uma maior
biodisponibilidade que os comprimidos dispersiacuteveis sendo a biodisponibilidade absoluta
aproximadamente 70 quando comparada com a administraccedilatildeo intravenosa
Considerando a absorccedilatildeo dos comprimidos dispersiacuteveis a concentraccedilatildeo plasmaacutetica
maacutexima eacute atingida apoacutes um intervalo de 15 a 4 horas Uma vez que elevados teores de
gordura tecircm influecircncia na absorccedilatildeo do faacutermaco a sua administraccedilatildeo deve ser feita com
o estocircmago vazio ou apoacutes uma refeiccedilatildeo leve(50) O estado estacionaacuterio eacute atingido apoacutes
trecircs dias de tratamento(48)
O deferasirox liga-se extensamente agraves proteiacutenas plasmaacuteticas particularmente agrave
albumina e o volume de distribuiccedilatildeo eacute de 14 litros(50) O metabolismo do DFX ocorre
por glucoronidaccedilatildeo e os metabolitos satildeo eliminados por excreccedilatildeo biliar sendo possiacutevel
a ocorrecircncia de desconjugaccedilatildeo e consequente reabsorccedilatildeo do faacutermaco por recirculaccedilatildeo
enterohepaacutetica(50) A semi-vida e eliminaccedilatildeo varia entre 12 e 16 horas sendo que tanto
o faacutermaco como os seus metabolitos satildeo eliminados maioritariamente pelas fezes ainda
que ocorra igualmente alguma eliminaccedilatildeo renal(4850)
633 Indicaccedilotildees terapecircuticas
O deferasirox estaacute indicado em situaccedilotildees de sobrecarga croacutenica de ferro devido
a transfusotildees de sangue frequentes em doentes com β-talasseacutemia major com idade
igual ou superior a 6 anos ou quando o tratamento com desferroxamina estaacute
contraindicado ou eacute inadequado Estas situaccedilotildees abrangem doentes pediaacutetricos
submetidos a transfusotildees sanguiacuteneas frequentes e que tenham idades compreendidas
entre os 2 e os 5 anos Doentes adultos e pediaacutetricos com idade superior a 2 anos que
sofram da mesma patologia mas que recebam transfusotildees pouco frequentes ou que
tenham outras anemias tambeacutem tecircm indicaccedilatildeo para fazer tratamento com DFX O
faacutermaco pode tambeacutem ser utilizado no tratamento da sobrecarga de ferro associado a
siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusotildees em doentes com idade igual
ou superior a 10 anos(52)
634 Posologia
A terapecircutica com deferasirox obedece a esquemas terapecircuticos complexos de
acordo com as patologias envolvidas e as concentraccedilotildees de ferritina seacuterica sendo
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
41 Mafalda Duque Carrasqueira
administrado uma vez por dia visto que apresenta um tempo de semi-vida longo
Quando estamos perante uma sobrecarga de ferro transfusional deve iniciar-se o
tratamento com deferasirox apoacutes a transfusatildeo de 20 unidades de concentrado
eritroacutecitaacuterio (CE) ou quando a ferritina seacuterica ultrapassar 1000 μgL A dose inicial
standard eacute de 14 mgkgdia em comprimidos revestidos por peliacutecula e 20 mgkgdia em
comprimidos dispersiacuteveis Esta dose eacute ajustada de acordo com as transfusotildees
realizadas pelos doentes No caso de serem administrados mais de 14 mLkgmecircs de
CE a dose deve ser aumentada para 21 mgkgdia ou 30 mgkgdia em comprimidos
revestidos e dispersiacuteveis respetivamente Caso o nuacutemero de transfusotildees seja inferior
(lt7 mLkgmecircs) a dose administrada deve ser reduzida para 7 mgkgdia ou 10
mgkgdia dependendo da forma farmacecircutica Note-se que a dose administrada de
deferasirox eacute 40 superior caso se utilizem comprimidos dispersiacuteveis em comparaccedilatildeo
com os comprimidos revestidos Os niacuteveis de ferritina seacuterica devem ser monitorizados
mensalmente e os valores devem estar compreendidos entre os 500 e 1000 μgL
podendo a dose de faacutermaco ser ajustada em etapas de 5 a 10 mgkg e adaptados agrave
resposta individual de cada doente Deve considerar-se a interrupccedilatildeo do tratamento
caso a ferritina seacuterica atinja concentraccedilotildees inferiores a 500 μgL No caso do tratamento
de siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusatildeo a terapecircutica com DFX soacute
deve ser iniciada quando a ferritina seacuterica eacute superior a 800 μgL sendo neste caso a
dose inicial de 7 mgkgdia ou de 10 mgkgdia consoante o comprimido seja revestido
por peliacutecula ou dispersiacutevel sendo que nestes casos a terapecircutica deve ser suspensa
quando a concentraccedilatildeo de ferritina seacuterica for inferior a 300 μgL(5052)
635 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
O deferasirox estaacute contraindicado a doentes com hipersensibilidade agrave substacircncia
ativa ou a algum dos excipientes e natildeo deve ser administrado em associaccedilatildeo com outros
quelantes de ferro visto que a seguranccedila das associaccedilotildees farmacoloacutegicas natildeo estaacute
estabelecida(50) O faacutermaco natildeo deve ser administrado a doentes cuja depuraccedilatildeo de
creatinina seja inferior a 60 mLmin e tanto a creatinina seacuterica como a depuraccedilatildeo de
creatinina devem ser monitorizadas A terapecircutica com DFX estaacute associada agrave
deterioraccedilatildeo da funccedilatildeo renal que em alguns casos pode mesmo progredir para
insuficiecircncia renal com necessidade de dialise temporaacuteria ou permanente(5052) No
caso de doentes com compromisso hepaacutetico grave a terapecircutica com DFX natildeo estaacute
recomendada sendo que os valores das transaminases seacutericas bilirrubinas e fosfatase
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
42 Mafalda Duque Carrasqueira
alcalina devem ser monitorizadas por poderem ocorrer elevaccedilotildees nos testes de funccedilatildeo
hepaacutetica e em alguns casos insuficiecircncia hepaacutetica(50)
Aconselha-se precauccedilatildeo na gravidez e amamentaccedilatildeo sendo que o DFX natildeo
deve ser administrado a graacutevidas nem a lactantes uma vez que eacute secretado para o leite
materno e se desconhecem os seus riscos potenciais Sabe-se que o DFX interage com
faacutermacos que satildeo metabolizados a niacutevel hepaacutetico nomeadamente com o midazolam a
repaglinida e a teofilina entre outros Eacute aconselhado que estas associaccedilotildees
terapecircuticas sejam evitadas ou monitorizadas atentamente O deferasirox pode tambeacutem
diminuir a eficaacutecia de contracetivos hormonais pelo que devem ser utilizados meacutetodos
de contraceccedilatildeo adicionais(50)
636 Efeitos indesejaacuteveis
Os efeitos secundaacuterios mais comuns associados agrave terapecircutica com DFX satildeo
dores abdominais naacuteuseas voacutemitos diarreia erupccedilotildees cutacircneas e complicaccedilotildees
oftaacutelmicas sendo que estas reaccedilotildees ocorrem maioritariamente em doentes mais idosos
com predisposiccedilatildeo a siacutendromes mielodisplaacutesicas com problemas hepaacuteticos e com
contagens baixas de plaquetas(6) Tambeacutem se associam problemas hepaacuteticos e renais
agrave terapecircutica com DFX sendo que em crianccedilas e adolescentes pode ocorrer pancreatite
aguda(50)
O deferasirox eacute um faacutermaco sujeito a monitorizaccedilatildeo adicional pelo que devem
ser notificadas ao INFARMED suspeitas de reaccedilotildees adversas para que haja
monitorizaccedilatildeo contiacutenua da relaccedilatildeo benefiacutecio-risco ainda que nem sempre seja possiacutevel
apurar o nexo de causalidade entre o efeito verificado e a exposiccedilatildeo ao faacutermaco(50)
Estas reaccedilotildees adversas e respetivas frequecircncias encontram-se compiladas no anexo
A3
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
43 Mafalda Duque Carrasqueira
7 Agentes quelantes em estudo
Ainda que atualmente estejam disponiacuteveis vaacuterias alternativas terapecircuticas para
o tratamento da sobrecarga de ferro a existecircncia de muitos efeitos adversos associados
agrave terapecircutica com os quelantes orais disponiacuteveis levou agrave necessidade de se procurar
desenvolver novos agentes quelantes(7)
A desferritiocina (DFT) eacute um sideroacuteforo originalmente identificado em 1980 que
atua como quelante tridentado com atividade oral e com elevada afinidade para o
ferro(III) Este quelante apresenta como principal limitaccedilatildeo o facto de levar a alteraccedilotildees
degenerativas no rim apoacutes exposiccedilatildeo prolongada Comeccedilaram entatildeo a ser
desenvolvidos novos compostos anaacutelogos da DFT dos quais se destacou a deferitrina
que se revelou menos toacutexica mantendo contudo a atividade bioloacutegica(18) Este anaacutelogo
tem uma atividade oral elevada e natildeo foram observados efeitos toacutexicos sendo que o
faacutermaco se encontra em ensaios cliacutenicos de fase II(3448) Outro quelante
anaacutelogo da desferritiocina que demonstrou eficaacutecia quando administrado oralmente foi
o 4rsquo-hidroxidesazadesferritiocina (4rsquo-(OH)-DADMDFT) cujos ensaios preacute-cliacutenicos
demonstraram a ausecircncia de efeitos toacutexicos(548)
Outra classe de faacutermacos atualmente em desenvolvimento eacute constituiacuteda pelos
derivados da 2-Piridinacarbaldeiacutedo isonicotinoil hidrazona (HPCIH) que satildeo ligandos
tridentados (NNO) Contrariamente agrave maioria dos quelantes de ferro ateacute agora
investigados para serem usados em terapecircutica estes compostos apresentam afinidade
natildeo para o Fe3+ mas sim para o Fe2+ revelando-se muito eficazes na mobilizaccedilatildeo do
ferro das ceacutelulas evitando tambeacutem que continue a sua acumulaccedilatildeo(34)
O Aacutecido NN-di(2-hidroxibenzil)etilenodiamina-NN-diaceacutetico eacute um quelante
hexadentado sintetizado haacute mais de 39 anos que apesar de formar complexos com
elevada afinidade e seletividade para o Fe3+ revelou pouca atividade quando
administrado oralmente em humanos No entanto mais recentemente verificou-se que
o seu sal monossoacutedico eacute muito eficaz na excreccedilatildeo de ferro(18)
A piridoxal isonicotinil hidrazona (PIH) eacute uma hidrazona aromaacutetica a partir da qual
foram desenvolvidos vaacuterios anaacutelogos(18) A PIH eacute um quelante oral tridentado que se
coordena ao ferro(III) formando um complexo com estrutura octaeacutedrica e que numa
dose de 30 mgkg a ser administrada trecircs vezes por dia conduz a um balanccedilo de ferro
negativo em indiviacuteduos natildeo sujeitos a transfusotildees No entanto em doentes dependentes
de transfusotildees esta dosagem poderaacute natildeo ser suficiente para que se verifique uma
diminuiccedilatildeo consideraacutevel da concentraccedilatildeo de ferro no organismo(48) Os anaacutelogos
desenvolvidos apesar de se terem revelado quelantes pouco eficazes de ferro
demonstraram inibir a produccedilatildeo de ROS e terem propriedades antiproliferativas(18)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
44 Mafalda Duque Carrasqueira
O 40SD02 eacute um faacutermaco resultante da associaccedilatildeo da DFO a um poliacutemero de
amido que revelou aumentar a sua semi-vida e minimizar os efeitos toacutexicos da DFO
Ensaios cliacutenicos revelaram que o faacutermaco eacute seguro eficaz e que promove a excreccedilatildeo
do ferro(18)
Ainda que ao longo dos anos se tenha trabalhado continuamente para o
desenvolvimento e investigaccedilatildeo de novos quelantes de ferro eacute necessaacuterio continuar a
investir nesta aacuterea uma vez que ainda natildeo foi encontrado nenhum faacutermaco que reuacutena
todas as caracteriacutesticas de um agente quelante ideal(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
45 Mafalda Duque Carrasqueira
8 Conclusatildeo
Ainda que o ferro seja um mineral essencial ao funcionamento das ceacutelulas e que
integre muitos processos fisioloacutegicos e metaboacutelicos a sua acumulaccedilatildeo associada a
vaacuterias patologias eacute altamente prejudicial para o corpo humano A ausecircncia de
mecanismos de excreccedilatildeo de ferro tornou necessaacuterio a pesquisa e o desenvolvimento
de faacutermacos capazes de remover o seu excesso
A terapecircutica de quelaccedilatildeo do ferro sofreu avanccedilos consideraacuteveis a partir da
segunda metade do seacuteculo XX com a introduccedilatildeo no mercado da DFO que veio
possibilitar uma terapecircutica para a remoccedilatildeo do excesso de ferro ateacute aqui inexistente
Este faacutermaco possibilitou mudanccedilas draacutesticas na vida dos doentes com hemocromatose
primaacuteria β-talasseacutemia major e outras patologias com sobrecarga de ferro visto ter
aumentado a esperanccedila meacutedia e a qualidade de vida destes doentes Ainda que
continue a ser utilizado na atualidade o facto de ter uma via de administraccedilatildeo pouco
coacutemoda para o doente natildeo contribui para a adesatildeo terapecircutica Este facto levou a que
ao longo dos anos fossem desenvolvidos faacutermacos com atividade oral nomeadamente
a deferriprona e posteriormente o deferasirox Ainda que sejam faacutermacos eficazes a
existecircncia de muitos efeitos secundaacuterios faz com que a busca de um quelante ideal de
ferro se mantenha
Atualmente sabe-se que o ferro tem interferecircncia noutras patologias
especialmente nas doenccedilas neurodegenerativas Sendo estas cada vez mais
prevalentes e encaradas como problemas de sauacutede puacuteblica estatildeo igualmente a ser
conduzidas investigaccedilotildees na tentativa de alargar as indicaccedilotildees terapecircuticas dos
agentes quelantes de ferro agrave prevenccedilatildeo e tratamento das mesmas de entre as quais se
destacam as doenccedilas de Alzheimer e Parkinson
Assim espera-se que no futuro se continue a investigaccedilatildeo e desenvolvimento
de faacutermacos cada vez mais eficazes e com melhores perfis de seguranccedila que possam
revelar-se mais valias terapecircuticas a serem utilizados no tratamento da sobrecarga de
ferro e quem sabe possam vir a constituir uma classe terapecircutica com uma utilizaccedilatildeo
mais abrangente
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
46 Mafalda Duque Carrasqueira
9 Bibliografia
1 Abbaspour N Hurrell R Kelishadi R Review on iron and its importance for human
health J Res Med Sci 201419164ndash74
2 Wang J Pantopoulos K Regulation of cellular iron metabolism Biochem J
2011434365ndash81
3 Han O Molecular mechanism of intestinal iron absorption Metallomics
20113103ndash9
4 Andersen O Chemical and Biological Considerations in the Treatment of Metal
Intoxications by Chelating Agents Mini-Reviews Med Chem 20044(1)11ndash21
5 Kalinowski DS Richardson DESR The Evolution of Iron Chelators for the
Treatment of Iron Overload Desease and Cancer 200557(4)547ndash83
6 Mobarra N Shakani M Ehteram H Nasiri H Shamani M Saeidi M et al A Review
on Iron Chelators in Treatment of Iron Overload Syndromes Int J Hematol Stem
Cell Res Rev 201610(4)239ndash47
7 Santos MA Recent developments on 3-hydroxy-4-pyridinones with respect to
their clinical applications Mono and combined ligand approaches Coord Chem
Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24
8 Higdon J Drake V Delage B Wessling-Resnick M Iron [Internet] Linus Pauling
Institute - Oregon State University 2016 [Citado a 10 Maio 2017] Disponiacutevel em
httplpioregonstateedumicmineralsiron
9 Grotto HZW Fisiologia e metabolismo do ferro Rev Bras Hematol Hemoter
201032(2)8ndash17
10 Cao C Fleming MD The placenta the forgotten essential organ of iron transport
Nutr Rev 20160(0)1ndash11
11 Fuqua BK Vulpe CD Anderson GJ Intestinal iron absorption J Trace Elem Med
Biol 201226(2ndash3)115ndash9
12 Chung J Wessling-resnick M Molecular Mechanisms and Regulation of Iron
Transport Crit Rev Clin Lab Sci 200340(2)151ndash82
13 Anderson GJ Frazer DM Mclaren GD Iron absorption and metabolism Curr Opin
Gastroenterol 200925129ndash35
14 West AR Oates PS West AR Oates PS Physiology M Mechanisms of heme
iron absorption Current questions and controversies World J Gastroenterol
200814(26)4101ndash10
15 Anderson E Shah Y Iron homeostasis in the liver Natl Inst os Heal
20133(1)315ndash30
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
47 Mafalda Duque Carrasqueira
16 Gottlieb Y Topaz O Cohen LA Yakov LD Haber T Morgenstern A et al
Physiological aged red blood cells undergo erythrophagocytosis in vivo but not in
vitro Haematologica 201297(7)994ndash1002
17 Ganz T Macrophages and Systemic Iron Homeostasis J Innate Immun
20124446ndash53
18 Crisponi G Remelli M Iron chelating agents for the treatment of iron overload
Coord Chem Rev 2008252(10ndash11)1225ndash40
19 Crisponi G Nurchi VM Zoroddu MA Iron chelating agents for iron overload
diseases Thalass Reports 20144(2046)13ndash8
20 Andersen O Principles and recent developments in chelation treatment of metal
intoxication Chem Rev 199999(9)2683ndash710
21 Nairz M Weiss G Molecular and clinical aspects of iron homeostasis from
anemia to hemochromatosis Middle Eur J Med 2006118(15ndash16)442ndash62
22 Ganz T Nemeth E Iron homeostasis in host defence and inflammation Nat Rev
Immunol 201515(8)500ndash10
23 Gattermann N The Treatment of Secondary Hemochromatosis Dtsch Arztebl Int
2009106(30)499ndash504
24 Oliveira F Rocha S Iron Metabolism From Health to Disease 20149(August
2012)1ndash9
25 Ozturk Z Genc GE Gumuslu S Minerals in thalassaemia major patients An
overview J Trace Elem Med Biol 2017411ndash9
26 Clark O Faleiros E Cost of the treatment of myelodisplastic syndrome in Brazil
Rev Bras Hematol Hemoter 201033(1)31ndash4
27 Flora SJS Pachauri V Chelation in metal intoxication Int J Environ Res Public
Health 201072745ndash88
28 Taher AT Musallam KM Inati A Iron overload consequences assessment and
monitoring 200933S46ndash57
29 Cogoni C Pettinau M Pilo F Targhetta C Zacchedu F Organ damage and iron
overload Hematol Meet repots 20082(5)3ndash5
30 Kozlowski H Janicka-Klos A Brasun J Gaggelli E Valensin D Valensin G
Copper iron and zinc ions homeostasis and their role in neurodegenerative
disorders (metal uptake transport distribution and regulation) Coord Chem Rev
20092532665ndash85
31 Kozlowski H Luczkowski M Remelli M Valensin D Copper zinc and iron in
neurodegenerative diseases ( Alzheimerrsquos Parkinsonrsquos and prion diseases )
Coord Chem Rev 20122562129ndash41
32 Rivera-manciacutea S Peacuterez-neri I Riacuteos C Tristaacuten-loacutepez L Rivera-espinosa L Montes
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
48 Mafalda Duque Carrasqueira
S The transition metals copper and iron in neurodegenerative diseases Chem
Biol Interact 2010186184ndash99
33 Hider RC Ma Y Molina-Holgado F Gaeta A Roy S Iron chelation as a potential
therapy for neurodegenerative disease Biochem Soc Trans 200836(6)1304ndash8
34 Bernhardt P V Coordination chemistry and biology of chelators for the treatment
of iron overload disorders Dalt Trans 2007(30)3214ndash20
35 DrugBank Deferoxamine [Internet] 2017 [Citado a 25 Agosto 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB00746
36 Liu ZD Hider RC Design of clinically useful iron(III)-selective chelators Med Res
Rev 200222(1)26ndash64
37 Hider R Recent developments centered on orally active iron chelators Thalass
Reports 20144(2261)19ndash27
38 INFARMED Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento Desferal [Internet]
2014 [Citado a 19 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomeddownload_ficheirophpmed_id=2459amptipo_doc
=rcm
39 Novartis Desferal [Internet] 2011 [Citado a 27 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpswwwpharmausnovartiscomsiteswwwpharmausnovartiscomfilesde
sferalpdf
40 Bogdan AR Miyazawa M Hashimoto K Tsuji Y Regulators of Iron Homeostasis
New Players in Metabolism Cell Death and Disease Trends Biochem Sci
201541(3)274ndash86
41 DrugBank Deferiprone [Internet] 2017 [Citado a 26 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpswwwdrugbankcadrugsDB08826
42 Hoffbrand AV Cohen A Hershko C Role of deferiprone in chelation therapy for
transfusional iron overload Blood 2003102(1)17ndash24
43 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Ferriprox [Internet] 2009 [Citado a 25 Maio 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000236WC500022050pdf
44 Belmont A Kwiatkowski JL Deferiprone for the treatment of transfusional iron
overload in thalassemia Expert Rev Hematol 201710(6)493ndash503
45 Simotildees R V Veeraperumal S Serganova IS Kruchevsky N Varshavsky J
Blasberg RG et al Inhibition of prostate cancer proliferation by Deferiprone NMR
Biomed 201737121ndash11
46 Food and Drug Administration Highlights of prescribing Information Ferriprox
[Internet] 2011 [Citado a 12 Junho 2017] Disponiacutevel em
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
49 Mafalda Duque Carrasqueira
httpswwwaccessdatafdagovdrugsatfda_docslabel2011021825lblpdf
47 Pragourpun K Sakee U Fernandez C Kruanetr S Deferiprone a non-toxic
reagent for determination of iron in samples via sequential injection analysis
Spectrochim Acta - Part A Mol Biomol Spectrosc 2015142110ndash7
48 Choudhry VP Naithani R Current Status of Iron Overload and Chelation with
Deferasirox Indian J Pediatr 200774759ndash64
49 DrugBank Deferasirox [Internet] 2017 [Citado a 3 Setembro 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB01609
50 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Exjade [Internet] 2016 [Citado a 28 Julho 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000670WC500033925pdf
51 Hatcher H Singh R Torti F Torti S Synthetic and natural iron
chelatorstherapeutic potencial and clinical use Futur Med Chem 20091(9)1ndash
35
52 Novartis Exjade Guia para os profissionais de sauacutede [Internet] 2017 [Citado a
11 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomedmaterial_educacionalphpmed_id=40452amptipo=
101102
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
50 Mafalda Duque Carrasqueira
Anexos
A1 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Desferroxamina(38)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Infeccedilotildees e Infestaccedilotildees - - - Mucormicoses Gastroenterite devido
a Yersinia -
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - - Alteraccedilotildees sanguiacuteneas -
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Choque anafilaacutetico
- Reaccedilatildeo anafilaacutetica
Edema angioneuroacutetico
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias - -
Perturbaccedilotildees neuroloacutegicas
Convulsatildeo Neuropatia perifeacuterica
Parestesias
Afeccedilotildees Oculares - - -
Perda de visatildeo
- -
Escotoma
Degeneraccedilatildeo da retina
Nevrite oacutetica
Cataratas
Diminuiccedilatildeo da acuidade visual
Visatildeo desfocada
Cegueira noturna
Defeitos do campo visual
Cromatopsia
Opacidades da coacuternea
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
51 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A1)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Afeccedilotildees do Ouvido e do
Labirinto - -
Surdez neurosensorial - - -
Zumbidos
Vasculopatias - - -
Hipotensatildeo
- - Taquicardia
Choque
Doenccedilas Respiratoacuterias
Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Asma -
Siacutendrome de dificuldade respiratoacuteria
aguda -
Infiltraccedilatildeo Pulmonar
Doenccedilas
Gastrointestinais - Naacuteuseas
Voacutemitos - Diarreia -
Dor abdominal
Doenccedilas dos Tecidos
Cutacircneos e Subcutacircneos - Urticaacuteria - - Eritema generalizado -
Doenccedilas
Musculosqueleacuteticas e
dos Tecidos Conjuntivos
Artralgia Atraso no
crescimento - - -
Espasmos musculares
Mialgia Doenccedilas oacutesseas
Doenccedilas Renais e
Urinaacuterias - - - - -
Insuficiecircncia renal aguda
Insuficiecircncia renal tubular
Creatinina seacuterica
aumentada
Perturbaccedilotildees Gerais e
Alteraccedilotildees no Local de
Administraccedilatildeo
Reaccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo (dor inchaccedilo infiltraccedilatildeo
eritema prurido escaras crostas)
Pirexia
Reaccedilotildees no Local da Injecccedilatildeo
(Vesiacuteculas Edema Sensaccedilatildeo de Queimadura)
- - -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
52 Mafalda Duque Carrasqueira
A2 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferriprona(43)
Muito Frequentes
(ge110) Frequentes (ge1100lt110)
Frequecircncia Desconhecida
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- Neutropeacutenia
- Agranulocitose
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio - - Reaccedilotildees de hipersensibilidade
Doenccedilas do Metabolismo e da Nutriccedilatildeo
- Aumento do apetite -
Doenccedilas do sistema nervoso - Cefaleia -
Doenccedilas Gastrointestinais
Naacuteuseas
Diarreia - Dores abdominais
Voacutemitos
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e Subcutacircneos
- - Erupccedilotildees cutacircneas
Urticaacuteria
Afeccedilotildees Musculosqueleacuteticas e dos Tecidos Conjuntivos
- Artralgia -
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias Cromatuacuteria - -
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo
- Fadiga -
Exames Complementares de Diagnoacutestico
- Aumento das enzimas hepaacuteticas -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
53 Mafalda Duque Carrasqueira
A3 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferasirox(50)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - -
Pancitopenia
Trombocitopenia
Anemia agravada
Neutropenia
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Reaccedilotildees de hipersensibilidade
(anafilaacuteticas e angioedema)
Doenccedilas do Metabolismo e da
Nutriccedilatildeo - - - - Acidose metaboacutelica
Perturbaccedilotildees do Foro Psiquiaacutetrico
- - Ansiedade
- - Perturbaccedilotildees do sono
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias Tonturas - -
Afeccedilotildees Oculares - - Cataratas
Nevrite oacutetica - Maculopatia
Afeccedilotildees do Ouvido e do Labirinto
- - Surdez - -
Doenccedilas Respiratoacuterias Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Dor lariacutengea - -
Doenccedilas Gastrointestinais
-
Diarreia Hemorragia gastrointestinal
Esofagite
Perfuraccedilatildeo gastrointestinal
Obstipaccedilatildeo
Voacutemitos Uacutelcera gaacutestrica
Naacuteuseas
Dor abdominal Uacutelcera duodenal
Pancreatite aguda Distensatildeo abdominal
Dispepsia Gastrite
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
54 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A3)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Afeccedilotildees Hepatobiliares
- Aumento das
transaminases
Hepatite - Insuficiecircncia hepaacutetica
Colelitiacutease
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e
Subcutacircneos -
Erupccedilatildeo cutacircnea
Alteraccedilotildees da pigmentaccedilatildeo
-
Siacutendroma de Stevens-Johnson
Hipersensibilidade vasculite
Urticaacuteria
Prurido
Eritema multiforme
Alopecia
Necroacutelise epideacutermica toacutexica (NET)
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias
Aumento da creatinina seacuterica
Proteinuacuteria
Doenccedilas tubular renal (Siacutendrome Fanconi
Adquirida) -
Insuficiecircncia renal aguda
Nefrite tubulo-intersticial
Glicosuacuteria Nefrolitiacutease
Necrose tubular renal
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local
de Administraccedilatildeo - -
Pirexia
- - Edema
Fadiga
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
10 Mafalda Duque Carrasqueira
Iacutendice de figuras
Figura 32-1 Absorccedilatildeo do ferro ao niacutevel do trato gastrointestinal atraveacutes do enteroacutecito
Adaptado da referecircncia (11) 16
Figura 32-2 Regulaccedilatildeo do balanccedilo de ferro pela hepcidina Adaptado da referecircncia (12)
17
Figura 51-1 Esquema generalizado dos vaacuterios tipos de ligandos M- Metal D- Aacutetomos
doadores Adaptado da referecircncia (27) 24
Figura 61-1 Estrutura quiacutemica da Desferroxamina (35) 28
Figura 61-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante hexadentado de ferro (37)
28
Figura 611-1 Estrutura do complexo Ferrioxamina (40) 29
Figura 62-1 Estrutura quiacutemica da Deferriprona (41) 34
Figura 62-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante bidentado de ferro (37) 34
Figura 621-1 Complexo formado entre a deferriprona e o ferro(III) (47) 35
Figura 63-1 Estrutura quimiacuteca do deferasirox (49) 38
Figura 63-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante tridentado de ferro (37) 38
Figura 631-1 Complexo formado pelo deferasirox e o ferro(III) (40) 39
Iacutendice de tabelas
Tabela 421-1 Siacutentese das reaccedilotildees que ocorrem na formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de
oxigeacutenio Adaptado das referecircncias (1824) 22
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
11 Mafalda Duque Carrasqueira
1 Introduccedilatildeo
O papel do ferro na sauacutede e na doenccedila eacute reconhecido desde a antiguidade de tal
forma que os povos egiacutepcios gregos e romanos o utilizavam para fins medicinais A
importacircncia deste metal foi somente confirmada no seacuteculo XVII quando se descobriu
que o ferro inorgacircnico era necessaacuterio para a siacutentese de hemoglobina(1)
Salvo algumas exceccedilotildees quase todas as ceacutelulas do corpo humano utilizam o ferro
como co-fator em processos bioquiacutemicos como a siacutentese de DNA o transporte de
oxigeacutenio e a produccedilatildeo de energia(2) Como tal dispomos de grandes quantidades de
ferro no organismo mas quando este estaacute presente em excesso torna-se toacutexico pelo
que a regulaccedilatildeo dos niacuteveis de ferro eacute um processo fundamental para evitar os danos
que advecircm da toxicidade deste metal(3)
Atualmente as intoxicaccedilotildees agudas e croacutenicas dos metais particularmente do
ferro podem ser tratadas com a administraccedilatildeo de agentes quelantes ainda que o
sucesso destas praacuteticas terapecircuticas dependam de inuacutemeros fatores(4) Na terapecircutica
de quelaccedilatildeo recorrem-se a faacutermacos que tecircm a capacidade de se ligar ao ferro em
excesso uma vez que ao se coordenarem com o ferro intra e extracelular promovem a
sua excreccedilatildeo e consequente diminuiccedilatildeo dos seus niacuteveis seacutericos Estes agentes
quelantes satildeo ligandos bidentados tridentados ou hexadentados que se vatildeo coordenar
ao ferro formando complexos com geometria octaeacutedrica(5)
A desferroxamina a deferriprona e o deferasirox satildeo os quelantes especiacuteficos
para o ferro atualmente aprovados e utilizados nas intoxicaccedilotildees por ferro Cada um tem
indicaccedilotildees cliacutenicas especiacuteficas vantagens e desvantagens e a sua escolha deve ter em
conta os niacuteveis de ferro e os sintomas do doente(6)
Assim a presente monografia iraacute abordar sumariamente a importacircncia do ferro no
corpo humano os mecanismos que levam agrave sua sobrecarga e consequecircncias inerentes
bem como os faacutermacos atualmente utilizados na praacutetica cliacutenica para o tratamento de
intoxicaccedilotildees por ferro e ainda uma perspetiva do futuro desta terapecircutica
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
12 Mafalda Duque Carrasqueira
2 Meacutetodos
Esta monografia foi realizada no acircmbito do Mestrado Integrado em Ciecircncias
Farmacecircuticas e dedica-se agrave revisatildeo de estudos e bibliografia publicada relativos aos
agentes quelantes utilizados no tratamento das intoxicaccedilotildees por ferro
Para a elaboraccedilatildeo da presente revisatildeo de conjunto procedeu-se agrave pesquisa de
informaccedilatildeo cientiacutefica a partir de fontes crediacuteveis nomeadamente siacutetios na internet e
artigos Recorreu-se a motores de busca como o Google e o Google Scholar e a bases
de dados cientiacuteficas online como PubMed ScienceDirect e ResearchGate sendo a
pesquisa realizada em inglecircs e para a qual foram utilizandos os termos ldquochelating agentrdquo
ldquoiron overloadrdquo ldquoiron metabolismrdquo ldquotherapeuticsrdquo ldquoDeferasiroxrdquo ldquoDeferipronerdquo e
ldquoDeferoxaminerdquo entre outros
Foi lido o abstract e em alguns casos o artigo integral para que fossem selecionados
os artigos mais relevantes para a temaacutetica sendo que tiveram prioridade as referecircncias
mais recentes para que a informaccedilatildeo fosse mais atualizada
Estatildeo incluiacutedas nesta revisatildeo 52 referecircncias com datas de publicaccedilatildeo entre 2002 e
2017 que foram organizadas recorrendo ao software Mendeley segundo a norma
bibliograacutefica de Vancouver
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
13 Mafalda Duque Carrasqueira
3 Ferro no organismo
31 Importacircncia e Funccedilotildees do Ferro
O ferro a par com outros micronutrientes como o cobre e o zinco eacute considerado
essencial para o crescimento e desenvolvimento normais dos organismos uma vez que
a sua importacircncia eacute transversal a todas as formas de vida(7)
Como tal o ferro estaacute envolvido em numerosos processos fisioloacutegicos sendo um
componente principal de proteiacutenas e enzimas implicadas no transporte de oxigeacutenio
produccedilatildeo de energia e siacutentese de DNA(8)
O ferro eacute fundamental para a constituiccedilatildeo do co-factor heme que integra variadas
proteiacutenas (hemoproteiacutenas) das quais se destacam as proteiacutenas natildeo enzimaacuteticas
envolvidas nos processos de armazenamento e transporte de oxigeacutenio nos vaacuterios
tecidos do corpo nomeadamente a hemoglobina e a mioglobina Quase 23 da
quantidade total de ferro do organismo pode entatildeo ser encontrada na hemoglobina dos
eritroacutecitos em circulaccedilatildeo Para aleacutem disso 25 estaacute armazenado sob forma a poder ser
utilizado a qualquer instante e outros 15 encontram-se no tecido muscular ligados agrave
mioglobina e ainda em enzimas envolvidas noutros processos fisioloacutegicos(1)
A funccedilatildeo primordial da hemoglobina consiste no transporte de oxigeacutenio que
adquire nos pulmotildees para o resto dos tecidos Por sua vez a mioglobina eacute responsaacutevel
pelo armazenamento do oxigeacutenio nos tecidos musculares o que eacute essencial para a
atividade fiacutesica a eles inerente(8)
A produccedilatildeo de ATP a niacutevel mitocondrial envolve o ferro uma vez que os
citocromos enzimas que tecircm um grupo heme na sua constituiccedilatildeo estatildeo envolvidas na
transferecircncia de eletrotildees que permitem a geraccedilatildeo dessa energia O ATP eacute fundamental
numa grande variedade de processos celulares nomeadamente no transporte ativo de
moleacuteculas contra o gradiente de concentraccedilatildeo(8)
A superfamiacutelia do citocromo P450 responsaacutevel pelo metabolismo de
xenobioacuteticos nomeadamente faacutermacos tem tambeacutem na sua constituiccedilatildeo um grupo
heme que funciona como co-factor Algumas isoformas desta famiacutelia de enzimas
desempenham igualmente funccedilotildees no metabolismo de aacutecidos gordos prostaglandinas
e esteroides(8)
Relativamente aos danos oxidativos provenientes da formaccedilatildeo de espeacutecies
reativas de oxigeacutenio (ROS) eacute de salientar o papel das catalases e peroxidases enzimas
que apresentam tambeacutem um grupo heme na sua constituiccedilatildeo Estas integram vaacuterios
processos cataliacuteticos e degradam o peroacutexido de hidrogeacutenio em aacutegua e oxigeacutenio
prevenindo assim os possiacuteveis danos provenientes dos ROS(8)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
14 Mafalda Duque Carrasqueira
O ferro eacute tambeacutem interveniente noutros processos nomeadamente na formaccedilatildeo
das hormonas tiroideias visto que a tiroide peroxidase catalisa a iodaccedilatildeo da
tireoglobulina sendo que se verifica uma estreita relaccedilatildeo entre o deacutefice de ferro e a
hipoproduccedilatildeo de hormonas tiroideias(8)
Para que ocorra siacutentese de desoxirribonucleoacutetidos e consequentemente a
replicaccedilatildeo de DNA estatildeo envolvidas outra famiacutelia de enzimas dependentes do ferro as
ribonucleoacutetido redutases que desempenham tambeacutem um papel na reparaccedilatildeo do
DNA(8)
Existem igualmente proteiacutenas em clusters Fe-S das quais fazem parte as DNA
polimerases e as DNA helicases tambeacutem envolvidas nos processos de replicaccedilatildeo e
reparaccedilatildeo do DNA(8)
Aleacutem das proteiacutenas associadas ao grupo heme existem proteiacutenas natildeo heacutemicas
que no entanto tecircm ferro na sua constituiccedilatildeo Destacam-se a NADH desidrogenase e
a succinato desidrogenase que desempenham funccedilotildees no ciclo de Krebs processo
metaboacutelico caracteriacutestico de organismos anaeroacutebios mas que no entanto ocorre
tambeacutem no organismo humano e garante a produccedilatildeo de energia em condiccedilotildees de
escassez de oxigeacutenio(8)
Eacute de salientar ainda a importacircncia do ferro em processos associados ao sistema
imunitaacuterio visto que os leucoacutecitos tecircm a capacidade de fagocitar bacteacuterias que satildeo
posteriormente expostas a ROS o que funciona como uma medida de proteccedilatildeo contra
agentes patogeacutenicos
O ferro estaacute tambeacutem relacionado com outros processos vitais ao organismo
humano tais como o crescimento e a reproduccedilatildeo(8)
32 Metabolismo do ferro
A dieta e a eritrofagocitose satildeo as fontes a partir das quais o organismo adquire
o ferro que pode ser heme ou natildeo heme sendo o ferro natildeo heme obtido de forma
exoacutegena exclusivamente a partir da alimentaccedilatildeo(9)
Existem duas vias de entrada no corpo humano Numa fase preacute natal o ferro
atravessa a placenta ligado agrave transferrina e o seu uptake placentaacuterio eacute mediado pelo
receptor 1 da transferrina (TFR1)(10) A sua acumulaccedilatildeo nas uacuteltimas semanas de
gravidez assegura as necessidades nos primeiros meses de vida Posteriormente o ferro
proveniente dos alimentos eacute absorvido pelos enteroacutecitos do jejuno e regiatildeo proximal do
iacuteleo(11)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
15 Mafalda Duque Carrasqueira
A passagem do ferro do luacutemen intestinal para a corrente sanguiacutenea pode ser
dividida em 3 fases 1) Captaccedilatildeo e internalizaccedilatildeo na membrana apical do enteroacutecito 2)
deslocamento intracelular e 3) transporte para o plasma(9)
A absorccedilatildeo do ferro natildeo-heme eacute mediado pelo transportador de metal divalente
1 (DMT-1) uma proteiacutena hidrofoacutebica envolvida no transporte de Fe2+ e outros iotildees
metaacutelicos divalentes como o Zn2+ o Cu2+ ou o Pb2+ A maioria do ferro proveniente dos
alimentos encontra-se na forma oxidada o que implica a existecircncia de um mecanismo
para a sua reduccedilatildeo a niacutevel da membrana intestinal Assim a citocromo b redutase
duodenal (Dcytb) eacute responsaacutevel pela conversatildeo de Fe3+ a Fe2+ para que seja possiacutevel a
accedilatildeo da DMT-1(12)
A absorccedilatildeo do ferro heme estaacute para jaacute menos esclarecida sendo evidente que
ocorre por mecanismos distintos do ferro natildeo heme(13)
O heme eacute absorvido como uma metaloporfirina intacta e estudos comparativos
com a vitamina B12 sugerem que a absorccedilatildeo do heme ocorre por processos de difusatildeo
facilitada sendo prevalente a teoria de que o ferro eacute absorvido por endocitose mediada
por recetores(14) No entanto e ateacute ao momento natildeo foram identificados recetores com
elevada especificidade para o heme nos enteroacutecitos Ainda que seja reconhecida como
transportadora do heme a heme carrier protein 1 demonstra ter baixa afinidade para o
mesmo No entanto esta apresenta uma maior afinidade para os folatos sendo
essencial agrave sua absorccedilatildeo(11)
Uma vez no enteroacutecito e relativamente ao deslocamento intracelular o percurso
do ferro depende da concentraccedilatildeo Caso as quantidades de ferro em circulaccedilatildeo sejam
suficientes o ferro permanece no enteroacutecito ligado agrave ferritina e natildeo passa para o plasma
devido agrave descamaccedilatildeo do epiteacutelio intestinal que acontece alguns dias depois(9) Pelo
contraacuterio se o ferro for necessaacuterio ao organismo atravessa a membrana basolateral
atraveacutes da ferroportina (FPN1) e entra na circulaccedilatildeo onde se liga agrave transferrina proteiacutena
transportadora do ferro(13)
A ferroportina desempenha um papel fundamental na passagem do ferro para o
plasma sendo a uacutenica proteiacutena conhecida atualmente nos mamiacuteferos Esta eacute
responsaacutevel pelo transporte do ferro dos enteroacutecitos para a circulaccedilatildeo e transporta o
ferro sob a forma ferrosa No entanto a transferrina soacute se liga ao ferro na forma feacuterrica
pelo que se pensa que existem ferroxidases responsaacuteveis por oxidar o ferro(II)
transportado pela FPN1 Nos enteroacutecitos estaacute entatildeo presente a hefaestina uma
ferroxidase homoacuteloga agrave ceruloplasmina que oxida o ferro(II) e a sua ausecircncia determina
a internalizaccedilatildeo e degradaccedilatildeo da FPN1 (Figura 32-1)(11)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
16 Mafalda Duque Carrasqueira
A absorccedilatildeo intestinal de ferro eacute controlada sobretudo por dois fatores a
quantidade total bem como o estado de oxidaccedilatildeo do ferro ingerido e as necessidades
de cada indiviacuteduo Assim quando existe deacutefice de ferro verifica-se absorccedilatildeo intestinal
de maiores quantidades o que natildeo acontece em pessoas que natildeo apresentem carecircncia
deste metal(3)
A manutenccedilatildeo da homeostase do ferro eacute assim conseguida de forma sisteacutemica
e intracelular por diferentes mecanismos O controlo sisteacutemico ocorre maioritariamente
pela hepcidina uma hormona peacuteptidica constituiacuteda por 25 aminoaacutecidos sintetizada
essencialmente pelo fiacutegado(11) A hepcidina circula no sangue e exerce a sua funccedilatildeo
reguladora ao ligar-se agrave FPN1 provocando a internalizaccedilatildeo e degradaccedilatildeo da mesma
que consequentemente leva a uma diminuiccedilatildeo da passagem de ferro para o plasma(11)
Ao ligar-se agrave FPN1 a hepcidina leva agrave fosforilaccedilatildeo de um dos domiacutenios citoplasmaacuteticos
com internalizaccedilatildeo da proteiacutena desfosforilaccedilatildeo ubiquitinaccedilatildeo e degradaccedilatildeo do
endossomalisossoma(13)
A expressatildeo de hepcidina eacute inversamente proporcional agrave concentraccedilatildeo de ferro
no sangue aumentando quando o ferro existente em circulaccedilatildeo eacute suficiente e
diminuindo quando eacute necessaacuteria uma absorccedilatildeo aumentada(13) Sabe-se tambeacutem que
os niacuteveis de hepcidina aumentam em situaccedilotildees de infeccedilatildeo e inflamaccedilatildeo e diminuem em
hipoacutexia e quando eacute necessaacuterio um aumento da eritropoiese (Figura 32-2)(11)
Figura 32-1 Absorccedilatildeo do ferro ao niacutevel do trato gastrointestinal atraveacutes do enteroacutecito Adaptado da referecircncia (11)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
17 Mafalda Duque Carrasqueira
Figura 32-2 Regulaccedilatildeo do balanccedilo de ferro pela hepcidina Adaptado da referecircncia (12)
A regulaccedilatildeo local ocorre a niacutevel dos enteroacutecitos e o sistema iron responsive
element (IRE)iron regulatory protein (IRP) eacute o principal interveniente neste processo
afectando a regulaccedilatildeo poacutes-transcripcional de proteiacutenas envolvidas no metabolismo do
ferro(11)
A expressatildeo da transferrina e da ferritina eacute regulada poacutes transcripcionalmente
atraveacutes da ligaccedilatildeo da IRP1 ou IRP2 (iron regulatory proteins) aos IREs (iron response
elements) nas regiotildees UTRs dos respetivos mRNAs(2)
De forma sucinta nas ceacutelulas onde o ferro eacute necessaacuterio as IRPs ligam-se aos
IREs e esta interaccedilatildeo estabiliza o mRNA da transferrina e bloqueia a traduccedilatildeo do mRNA
da ferritina Consequentemente os niacuteveis elevados de transferrina estimulam a obtenccedilatildeo
de ferro do plasma Por sua vez em ceacutelulas com quantidades elevadas de ferro tanto a
IRP1 e a IRP2 ficam indisponiacuteveis para se ligarem ao IRE permitindo a degradaccedilatildeo da
transferrina e a traduccedilatildeo da ferritina Assim o complexo IRE-IRP diminui a absorccedilatildeo de
ferro e estimula o seu armazenamento na ferritina(2)
Nem todo o ferro eacute obtido pela dieta que apenas fornece cerca de 1-2 mg diaacuterios
e tal como referido anteriormente grande parte do ferro utilizado proveacutem da reciclagem
de hemaacutecias atraveacutes da eritrofagocitose dos gloacutebulos vermelhos senescentes(12) Em
meacutedia os eritroacutecitos tecircm um tempo de vida de 120 dias apoacutes o qual sofrem alteraccedilotildees
fisioloacutegicas tais como diminuiccedilatildeo da atividade metaboacutelica e alteraccedilotildees de tamanho e
forma que satildeo reconhecidas pelos macroacutefagos do baccedilo e fiacutegado que iniciam o processo
de eritrofagocitose(1516) Os macroacutefagos reconhecem os gloacutebulos vermelhos
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
18 Mafalda Duque Carrasqueira
senescentes pelos marcadores que apresentam e apoacutes o reconhecimento e ligaccedilatildeo
estes satildeo fagocitados e hemolisados e os seus componentes entre eles o ferro satildeo
reutilizados(16)
O eritroacutecito eacute entatildeo exposto a espeacutecies reativas de oxigeacutenio e a enzimas
hidroliacuteticas no vacuacuteolo fagociacutetico com libertaccedilatildeo da hemoglobina e consequentemente
do heme para o fluido vacuolar A enzima induzida pelo heme a heme oxigenase 1 (HO-
1) utiliza o oxigeacutenio molecular e o NADPH para clivar o heme em ferro monoacutexido de
carbono e biliverdina O ferro proveniente desta reciclagem de hemaacutecias sai dos
macroacutefagos por mecanismos semelhantes aos que se verificam na absorccedilatildeo intestinal
com a intervenccedilatildeo da ferroportina e uma oxidase neste caso a ceruloplasmina A
transferrina volta entatildeo a exercer as suas funccedilotildees de transporte sendo a maioria do
ferro destinado agrave eritropoiese(17)
Atendendo agrave complexidade do percurso normal do ferro no corpo e ao facto de
o ser humano natildeo ter um sistema que regule a sua excreccedilatildeo torna-se imprescindiacutevel
que o organismo tenha capacidade de controlar os niacuteveis de ferro A homeostase deste
micronutriente depende por isso da regulaccedilatildeo da absorccedilatildeo do ferro da dieta ao niacutevel
intestinal por forma a que natildeo se verifique sobrecarga ou deacutefice das reservas de ferro(3)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
19 Mafalda Duque Carrasqueira
4 Intoxicaccedilotildees por ferro
41 Como acontecem
Tal como foi referido anteriormente o ferro eacute um elemento essencial agrave vida A
grande maioria das ceacutelulas utiliza o ferro como cofator para processos bioquiacutemicos
como o transporte de oxigeacutenio o metabolismo energeacutetico e a siacutentese de DNA(2) Ainda
que fundamental quando se verifica uma sobrecarga de ferro o mesmo natildeo eacute eliminado
devido agrave ausecircncia de mecanismos de excreccedilatildeo tornando-se toacutexico por favorecer a
formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de oxigeacutenio que originam danos celulares(1819)
Os sintomas da sobrecarga de ferro incluem lesotildees gastrointestinais devido ao
efeito corrosivo dos sais de ferro acidose metaboacutelica coagulopatias hipotensatildeo e
falecircncia multiorgacircnica(20)
A sobrecarga ocorre pela acumulaccedilatildeo excessiva de ferro nos oacutergatildeos
particularmente no coraccedilatildeo e no fiacutegado sendo que a formaccedilatildeo de ROS provoca a longo
prazo danos tecidulares e falecircncia orgacircnica As siacutendromes relacionadas com o excesso
de ferro podem advir de defeitos geneacuteticos relacionados com a ausecircncia de regulaccedilatildeo
intestinal da absorccedilatildeo nomeadamente na hemocromatose hereditaacuteria Outra causa
possiacutevel mas menos frequente satildeo as siacutendromes secundaacuterias que ocorrem devido a
transfusotildees sanguiacuteneas sucessivas ou ao excesso de aporte na dieta(21)
A hemocromatose hereditaacuteria eacute uma doenccedila geneacutetica caracterizada pela
deficiecircncia total ou parcial de hepcidina e estima-se que afete uma em cada duzentas
pessoas Eacute uma doenccedila autossoacutemica recessiva provocada primariamente por uma
mutaccedilatildeo no gene HFE que leva a uma hiperabsorccedilatildeo a niacutevel intestinal do ferro
proveniente da dieta Atualmente estatildeo jaacute identificados outros genes intervenientes na
regulaccedilatildeo dos niacuteveis de ferro o que demonstra a complexidade da regulaccedilatildeo da
hepcidina levada a cabo por um conjunto de proteiacutenas A absorccedilatildeo em demasia de ferro
nos enteroacutecitos leva posteriormente agrave passagem de quantidades excessivas para o
plasma e consequentemente agrave saturaccedilatildeo da transferrina Assim as quantidades de ferro
natildeo ligado agrave transferrina aumentam no sangue e atraveacutes de transportadores alternativos
acumulam-se noutros tecidos nomeadamente em hepatoacutecitos e mioacutecitos cardiacuteacos
Como consequecircncia desta desregulaccedilatildeo da homeostase do ferro a produccedilatildeo de
espeacutecies reativas de oxigeacutenio aumenta levando a danos celulares proporcionais agrave
gravidade da deficiecircncia em hepcidina que progressivamente causam danos no fiacutegado
coraccedilatildeo e glacircndulas endoacutecrinas que satildeo potencializados por fatores geneacuteticos e
ambientais A hemocromatose hereditaacuteria estaacute classificada em cinco tipos sendo o mais
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
20 Mafalda Duque Carrasqueira
comum o tipo I (ou claacutessico) causado por mutaccedilotildees no gene HFE que preserva
parcialmente a siacutentese de hepcidina(1522)
A hemocromatose secundaacuteria eacute um conceito vasto que abrange todos os casos
de sobrecarga de ferro que natildeo sejam diretamente relacionados com um distuacuterbio
primaacuterio e hereditaacuterio do metabolismo de ferro(23)
Satildeo vaacuterias as patologias que conduzem ao excesso de ferro no organismo
relacionadas com a eritropoiese ineficaz doenccedilas hepaacuteticas croacutenicas e administraccedilatildeo
parenteacuterica ou ingestatildeo de quantidades excessivas de ferro(24)
A talasseacutemia e as siacutendromes mielosdisplaacutesicas satildeo patologias relacionadas com
a ineficaacutecia da eritropoiese pelo que o seu tratamento implica o recurso a transfusotildees
sanguiacuteneas sucessivas A talasseacutemia eacute a doenccedila mais relevante quando se fala de
hemocromatose secundaacuteria uma vez que doentes homozigoacuteticos que natildeo satildeo
submetidos a terapecircutica de quelaccedilatildeo intensiva morrem na terceira deacutecada de vida
devido a falecircncia cardiacuteaca por deposiccedilatildeo de ferro no miocaacuterdio(23)
As talasseacutemias satildeo um grupo de doenccedilas hereditaacuterias nas quais a produccedilatildeo de
uma ou mais cadeias de globina estaacute diminuiacuteda ou eacute inexistente(25) As formas major
da doenccedila dividem-se em α-talasseacutemia e β-talasseacutemia dependendo se o defeito ocorre
na produccedilatildeo de α ou β globina respetivamente(24)
A β-talasseacutemia eacute caracterizada por uma anemia hemoliacutetica croacutenica uma vez que
a produccedilatildeo de β-globina estaacute ausente Como tal os doentes sofrem de anemia severa
e necessitam de transfusotildees sucessivas de eritroacutecitos para que os niacuteveis de
hemoglobina possam aumentar Atualmente sabe-se tambeacutem que os doentes
talasseacutemicos absorvem entre 3 a 4 vezes mais ferro a niacutevel intestinal numa tentativa de
compensar as deficiecircncias a niacutevel da eritropoiese Este processo eacute regulado pela
downregulation da hepcidina e upregulation da ferroportina Se para aleacutem disto se
considerar que cada transfusatildeo necessaacuteria agrave sobrevivecircncia destes doentes implica um
aporte extra de ferro entre 200 a 250 mg e for tido em conta a ausecircncia de mecanismos
de excreccedilatildeo de ferro torna-se evidente a existecircncia de hemocromatose secundaacuteria
nestes doentes(2425)
As siacutendromes mielodisplaacutesicas satildeo doenccedilas relacionadas com ceacutelulas clonais
hematopoieacuteticas que apresentam citopeacutenias displasia celular e uma predisposiccedilatildeo ao
desenvolvimento de leucemias Uma vez que as ceacutelulas hematopoieacuteticas satildeo
insuficientes e anormais o tratamento consiste na administraccedilatildeo de fatores de
crescimento hematopoieacuteticos e transfusotildees sanguiacuteneas regulares Estes doentes
desenvolvem hemocromatoses secundaacuterias associadas a transfusotildees e como tal
necessitam de fazer terapecircuticas de quelaccedilatildeo para a remoccedilatildeo do excesso de ferro do
organismo(26)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
21 Mafalda Duque Carrasqueira
Aleacutem das patologias jaacute referidas agraves quais se associa a hemocromatose
secundaacuteria existem outras nas quais haacute sobrecarga de ferro Relativamente agraves
patologias congeacutenitas destacam-se outros tipos de talasseacutemias como a anemia
falciforme deficiecircncias em piruvato cinase anemia deseritropoieacutetica congeacutenita
esferocitose hereditaacuteria e anemia sideroblaacutestica relacionada com o cromossoma X
Outras doenccedilas adquiridas que podem levar agrave acumulaccedilatildeo de ferro resultante de
transfusotildees satildeo a anemia sideroblaacutestica idiopaacutetica e a osteomielofibrose(23)
42 Consequecircncias das intoxicaccedilotildees por ferro
A sobrecarga de ferro estaacute associada a vaacuterias patologias nomeadamente
hepaacuteticas e cardiacuteacas como jaacute foi referido e para aleacutem dessas cancro doenccedilas
neurodegenerativas e distuacuterbios imunitaacuterios(27)
A sobrecarga de ferro pode tambeacutem trazer outras consequecircncias como
artropatia hiperpigmentaccedilatildeo e hipertensatildeo pulmonar(28)
421 Formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de oxigeacutenio
Quando existem quantidades excessivas de ferro em circulaccedilatildeo a transferrina
fica saturada e comeccedila a surgir no sangue ferro natildeo ligado a proteiacutenas que fica
disponiacutevel para participar em reaccedilotildees redox com aumento da produccedilatildeo de espeacutecies
reativas de oxigeacutenio (ROS)(7)
As espeacutecies reativas de oxigeacutenio comuns satildeo os radicais superoacutexido (O2-)
hidroxilo (OH) alcoxil (RO) oacutexido niacutetrico (NO) e hidroperoacutexilo (HO2) Sucintamente
quando um eletratildeo eacute adicionado agrave moleacutecula de O2 eacute produzido um radical superoacutexido
que com a adiccedilatildeo de um segundo eletratildeo gera o iatildeo peroacutexido (O22-) A pH fisioloacutegico de
74 este iatildeo liga-se a dois prototildees originado uma moleacutecula de peroacutexido de hidrogeacutenio
(H2O2) Aleacutem de poder ser formado por fissatildeo hemoliacutetica o radical hidroxilo pode ser
produzido atraveacutes da reacccedilatildeo de Fenton Na reaccedilatildeo de Fenton o Fe2+ reage com o H2O2
dando origem ao Fe3+ e ao aniatildeo e ao radical hidroxilo Por sua vez o Fe3+ pode ser
reduzido pelo O2- reaccedilatildeo pela qual se obteacutem o ferro reduzido Fe2+ e a moleacutecula de
oxigeacutenio Estas reaccedilotildees resultam na formaccedilatildeo da reaccedilatildeo de Haber-Weiss na qual o
peroacutexido de hidrogeacutenio e o superoacutexido reagem na presenccedila de quantidades cataliacuteticas
de ferro e da qual se obteacutem a moleacutecula de oxigeacutenio e o radical e aniatildeo hidroxilo (Tabela
421-1)(18)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
22 Mafalda Duque Carrasqueira
Formaccedilatildeo do radical superoacutexido (O2-) O2 + eminusrarr O2
bullminus
Formaccedilatildeo do iatildeo peroacutexido (O22-) O2
bullminus + eminusrarr O22-
Formaccedilatildeo de H2O2 O22- + 2H+rarr H2O2
Reaccedilatildeo de Fenton Fe2+ + H2O2 rarr Fe3+ + OHminus + OHbull
Formaccedilatildeo do Fe2+ Fe3+ +O2bullminusrarr Fe2+ + O2
Reaccedilatildeo de Haber-Weiss O2
bullminus + H2O2 119891119890119903119903119900rarr O2 + OHminus + OHbull
Tabela 421-1 Siacutentese das reaccedilotildees que ocorrem na formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de oxigeacutenio Adaptado das referecircncias (1824)
Apesar de existir sempre uma produccedilatildeo celular basal de ROS devido agraves funccedilotildees
metaboacutelicas mitocondriais e de outros organelos quando se verificam concentraccedilotildees
demasiado elevadas de ferro no sangue ocorre um aumento da formaccedilatildeo de espeacutecies
reativas de oxigeacutenio pelas reaccedilotildees acima referidas(15) Em indiviacuteduos sem sobrecarga
de ferro a formaccedilatildeo de ROS eacute limitada por mecanismos antioxidantes atraveacutes de
enzimas como a SOD e a catalase(7) Quando existe demasiado ferro a produccedilatildeo de
ROS excede a capacidade de defesa antioxidante e uma vez formadas as espeacutecies
reativas de oxigeacutenio causam lesotildees celulares como a oxidaccedilatildeo de accediluacutecares liacutepidos e
proteiacutenas e danos a niacutevel do DNA(719)
O oacutergatildeo mais suscetiacutevel agraves intoxicaccedilotildees por ferro eacute o fiacutegado com a ocorrecircncia
de fibrose cirrose e carcinoma hepatocelular Sabe-se que elevadas concentraccedilotildees de
ferro aumentam a morte de hepatoacutecitos e ativam as ceacutelulas de Kupffer e as ceacutelulas
estreladas Nas ceacutelulas de Kupffer os ROS ativam uma cascata inflamatoacuteria que pode
levar a resistecircncia hepaacutetica agrave insulina levando agrave hipergliceacutemia em doentes com diabetes
tipo II(15)
Doentes sujeitos a transfusotildees sanguiacuteneas croacutenicas como no caso da β-
talasseacutemia sofrem complicaccedilotildees cardiacuteacas associadas ao tratamento A deposiccedilatildeo
progressiva de ferro no miocaacuterdio leva a hemossiderose cardiacuteaca e sem tratamento com
quelantes desenvolve-se cardiomiopatia associada ao excesso de ferro Estes doentes
podem desenvolver pericardite arritmias ventriculares e supraventriculares e falecircncia
cardiacuteaca(29)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
23 Mafalda Duque Carrasqueira
422 Doenccedilas neurodegenerativas
O ferro eacute essencial ao normal funcionamento do ceacuterebro sendo interveniente no
desenvolvimento neuronal do embriatildeo no desenvolvimento da mielina na siacutentese e
metabolismo de neurotransmissores e na fosforilaccedilatildeo oxidativa e produccedilatildeo de ATP(30)
As doenccedilas neurodegenerativas satildeo definidas como um conjunto de patologias
que tecircm caracteriacutesticas e padrotildees moleculares semelhantes e satildeo caracterizadas pela
acumulaccedilatildeo anormal de proteiacutenas e degeneraccedilatildeo neuronal(31)
Atualmente vistas como um problema mundial de sauacutede as doenccedilas
neurodegenerativas mais comuns satildeo as doenccedilas de Alzheimer Parkinson e
Huntington e a esclerose lateral amiotroacutefica Estas doenccedilas tecircm assim em comum
reaccedilotildees de oxidaccedilatildeo de metais atraveacutes da reaccedilatildeo de Fenton o que leva agrave progressatildeo
neurodegenerativa(32)
O mecanismo de penetraccedilatildeo do ferro no ceacuterebro atraveacutes da barreira
hematoencefaacutelica natildeo estaacute claramente definido mas apoacutes a passagem o ferro liga-se agrave
transferrina produzida pelos oligodendroacutecitos e ceacutelulas epiteliais do plexo coroide que
ficam saturadas Assim quando presente em excesso o ferro liga-se a outras moleacuteculas
como o citrato ou o aacutecido ascoacuterbico(30)
Atualmente eacute clara a relaccedilatildeo entre as doenccedilas neurodegenerativas e a
associaccedilatildeo de agregados de proteiacutenas na qual o ferro eacute um dos metais envolvidos
existindo uma associaccedilatildeo entre a agregaccedilatildeo proteica e os danos oxidativos Sabe-se
tambeacutem que ocorre envolvimento de fatores geneacuteticos visto que se verificam mutaccedilotildees
a niacutevel dos genes que codificam as proteiacutenas de agregaccedilatildeo como o peacuteptido β-amiloacuteide
e a α-sinonucleina diretamente intervenientes nas doenccedilas de Alzheimer e Parkinson
respetivamente(33)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
24 Mafalda Duque Carrasqueira
5 Agentes quelantes
51 O que satildeo
Com o passar dos anos tecircm-se tornado mais evidente os efeitos nefastos da
sobrecarga de ferro pelo que a utilizaccedilatildeo de quelantes tem vindo a aumentar na praacutetica
cliacutenica A necessidade deste tipo de terapecircuticas potenciou a investigaccedilatildeo e o
desenvolvimento de novas alternativas terapecircuticas na tentativa de encontrar um agente
quelante ideal que para jaacute permanece por identificar(18)
Em doentes com beta talasseacutemia major existem evidecircncias de que o iniacutecio de
terapecircuticas quelantes eacute determinante para a sua sobrevivecircncia(6)
Agentes quelantes satildeo compostos orgacircnicos ou inorgacircnicos com capacidade de
se ligarem a iotildees metaacutelicos formando complexos em forma de anel a que chamamos
quelatos Os agentes quelantes integram na sua estrutura aacutetomos doadores que formam
duas ligaccedilotildees covalentes uma ligaccedilatildeo covalente e uma coordenada ou duas ligaccedilotildees
coordenadas no caso dos ligandos bidentados Os aacutetomos de enxofre azoto e oxigeacutenio
funcionam como ligandos quando integram grupos quiacutemicos como -SH -S-S -NH2
=NH -OH entre outros Os ligandos bidentados ou polidentados formam estruturas em
anel que incluem o iatildeo metaacutelico e dois atoacutemos doadores(27)
Figura 51-1 Esquema generalizado dos vaacuterios tipos de ligandos M- Metal D- Aacutetomos doadores Adaptado da referecircncia (27)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
25 Mafalda Duque Carrasqueira
52 Caracteriacutesticas de um agente quelante ideal
As investigaccedilotildees desenvolvidas em torno dos quelantes de ferro tecircm como
objetivo encontrar um quelante com propriedades terapecircuticas que apresente
caracteriacutesticas ideais Como tal tanto o agente quelante como os seus complexos
devem ter um perfil toxicoloacutegico favoraacutevel e apresentar uma estabilidade superior
relativamente aos ligandos endoacutegenos O quelante deve tambeacutem ser seletivo para o
metal a quelatar neste caso o ferro e o potencial redox dos complexos deve ser
adequado(19) A eficaacutecia dos quelantes de ferro utilizados atualmente estaacute limitada pelo
facto de se converterem em metabolitos de glucoronidato tal como acontece com o a
desferroxamina (DFO) e a deferriprona (DFP) que por serem convertidos nestes
metabolitos tecircm a sua eficaacutecia quelante reduzida em menos de 10(31) Os quelantes
ideais natildeo se podem transformar em metabolitos inativos e devem possuir boa
absorccedilatildeo intestinal e biodisponibilidade para atingir os tecidos alvo A troca do ferro
proveniente dos ligandos endoacutegenos para os quelantes deve ser raacutepida e os complexos
formados devem ser facilmente excretaacuteveis sendo que a sua administraccedilatildeo natildeo deve
interferir com a homeostase de outros metais(19) O quelante deve tambeacutem ser soluacutevel
em aacutegua atravessar as membranas celulares competir com os ligandos endoacutegenos e
apresentar a mesma distribuiccedilatildeo que o metal alvo da quelaccedilatildeo(27) Eacute importante que o
quelante seja metabolizado lentamente para que a sua eficaacutecia seja maior e deve
possibilitar uma administraccedilatildeo oral por ser a forma mais barata e coacutemoda para o
doente(18)
53 Mecanismo de accedilatildeo
A terapecircutica de quelaccedilatildeo de ferro eacute utilizada para reduzir a acumulaccedilatildeo deste
metal no organismo numa tentativa de evitar a sua deposiccedilatildeo em oacutergatildeos vitais
nomeadamente o fiacutegado e o coraccedilatildeo(6)
Os quelantes de ferro podem atuar de vaacuterias formas nas pool de ferro consoante
exerccedilam a sua funccedilatildeo diretamente no plasma ou tenham de entrar nas ceacutelulas
Relativamente agrave intervenccedilatildeo no plasma o quelante pode atuar no ferro seacuterico ligado agrave
transferrina ou no ferro natildeo ligado agrave transferrina (NTBI) Quelantes que exercem o seu
efeito por penetraccedilatildeo celular tecircm mecanismos de accedilatildeo com maior complexidade visto
ser necessaacuterio que o complexo formado seja transportado para fora da ceacutelula para ser
excretado Este mecanismo verifica-se quando o quelante atua em situaccedilotildees em que a
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
26 Mafalda Duque Carrasqueira
transferrina estaacute saturada e o ferro em excesso estaacute armazenado na ferritina e na
hemossiderina e quando atua na pool laacutebil de ferro (LPI)(18)
Os quelantes podem ser desenvolvidos para exercerem a sua accedilatildeo sobre a
forma ferrosa Fe(II) ou feacuterrica Fe(III) No entanto e tendo em consideraccedilatildeo a existecircncia
de outros metais divalentes essenciais como o Cu2+ ou o Zn2+ torna-se difiacutecil o
desenvolvimento de agentes quelantes para os catiotildees divalentes Ainda que existam
outros catiotildees trivalentes para aleacutem do Fe3+ tais como o Al3+ e o Ga3+ estes natildeo
desempenham funccedilotildees essenciais ao organismo tornando assim o Fe(III) o melhor alvo
para a terapecircutica de quelaccedilatildeo(18)
A classificaccedilatildeo dos ligandos em termos estruturais eacute definida de acordo com o
nuacutemero de aacutetomos doadores que cada moleacutecula possui para a formaccedilatildeo de ligaccedilotildees O
numero de aneacuteis do complexo estaacute diretamente relacionado com a estabilidade do
mesmo visto que quanto mais aneacuteis o complexo tiver mais estaacutevel seraacute(18)
A eficaacutecia da quelaccedilatildeo depende das caracteriacutesticas quiacutemicas e bioloacutegicas do
metal quelante e organismo(19) Para definirmos a eficaacutecia de um quelante recorremos
ao pFe definido como o logaritmo negativo da concentraccedilatildeo de Fe(III) em soluccedilatildeo Este
paracircmetro eacute calculado a pH fisioloacutegico de 74 quando as concentraccedilotildees de ligando e
ferro satildeo 10-5 M e 10-6 M respetivamente(18)
Existem trecircs fatores determinantes para a difusatildeo de substacircncias atraveacutes das
membranas bioloacutegicas peso molecular lipofilia e carga Lipinski estabeleceu as
condicionantes que definem uma boa absorccedilatildeo sendo elas peso molecular inferior a 500
Dalton log P inferior a 5 e tanto os aacutetomos doadores como aceitadores de hidrogeacutenio
presentes na moleacutecula devem ser inferiores a 10(19)
Os ligandos hexadentados como a DFO mimetizam a accedilatildeo dos sideroacuteforos
naturais e tecircm valores de pFe elevados A pH neutro formam complexos com relaccedilatildeo
estequiomeacutetrica de 11 nos quais o ferro fica hexacoordenado Estes apresentam alta
afinidade e seletividade para o Fe(III) sendo que a principal limitaccedilatildeo eacute o facto de terem
um peso molecular demasiado elevado para possibilitar uma administraccedilatildeo por via oral
Relativamente agrave quelaccedilatildeo do ferro os ligandos tridentados e bidentados assumem um
papel mais relevante por terem pesos moleculares mais baixos e por permitirem a
saturaccedilatildeo das esferas de coordenaccedilatildeo(18)
Para a administraccedilatildeo de quelantes de ferro devem ser asseguradas certas
condiccedilotildees como a eficaacutecia a toxicidade o custo e o meacutetodo de administraccedilatildeo de modo
a assegurar uma maior adesatildeo por parte dos doentes Para a introduccedilatildeo de um novo
faacutermaco quelante no mercado eacute necessaacuterio que este satisfaccedila as exigecircncias dos
ensaios cliacutenicos de fase I e II a que eacute submetido e nos quais se assegura que o faacutermaco
tem atividade e natildeo demonstra propriedades toacutexicas O novo quelante deve natildeo se
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
27 Mafalda Duque Carrasqueira
revelar inferior agraves alternativas terapecircuticas existentes no mercado (ensaio cliacutenico de
Fase III)(34)
54 Vantagens e desvantagens da terapecircutica de quelaccedilatildeo
Como jaacute foi referido a terapecircutica de quelaccedilatildeo eacute essencial para doentes com
hemocromatose hereditaacuteria β-talasseacutemia e outras patologias em que se verifique uma
sobrecarga de ferro(27)
A terapecircutica de quelaccedilatildeo apresenta bastantes benefiacutecios por ser eficaz no caso
de intoxicaccedilotildees agudas por metais e por formar complexos natildeo toacutexicos Para aleacutem disso
tem a capacidade de remover os metais dos tecidos moles e atualmente existem
disponiacuteveis formas farmacecircuticas orais(27)
No entanto ainda apresenta muitas desvantagens associadas como a
redistribuiccedilatildeo do metal a quelatar e a interferecircncia com outros metais essenciais que
natildeo estatildeo presentes em excesso Existem quelantes que natildeo conseguem remover o
metal a niacutevel intracelular e para aleacutem disso estes faacutermacos ainda tecircm muitos efeitos
indesejaacuteveis associados Entre os efeitos secundaacuterios mais comuns da terapecircutica de
quelaccedilatildeo estatildeo a hepatotoxicidade e nefrotoxicidade naacuteuseas cefaleias e aumento da
pressatildeo arterial(27)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
28 Mafalda Duque Carrasqueira
6 Quelantes utilizados atualmente no tratamento de
intoxicaccedilotildees por ferro
61 Desferroxamina
A desferroxamina (DFO) eacute um sideroacuteforo tris-hidroxamato bacteriano que
durante as uacuteltimas deacutecadas foi o uacutenico quelante de ferro disponiacutevel para o tratamento
de sobrecarga de ferro (Figura 61-1)(7)
(35)
Eacute um agente promotor de crescimento secretado pelo Streptomyces pilosus que
apresenta uma elevada seletividade para o Fe(III) contrariamente a outros iotildees
metaacutelicos presentes nos fluiacutedos bioloacutegicos tais como zinco(II) caacutelcio(II) e magneacutesio(II)
(Figura 61-2)(36) Ainda que com muitas limitaccedilotildees a DFO mudou drasticamente a
esperanccedila meacutedia de vida e a qualidade da mesma nos doentes submetidos agrave
terapecircutica(19) Eacute um quelante hexadentado que forma complexos de elevada
estabilidade com o Fe(III)(34)
Figura 61-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante hexadentado de ferro (37)
Figura 61-1 Estrutura quiacutemica da Desferroxamina (35)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
29 Mafalda Duque Carrasqueira
A DFO foi desenvolvida e patenteada pela Ciba-Geigy no iniacutecio dos anos 60 com
indicaccedilatildeo terapecircutica para o tratamento de sobredosagem de ferro e durante muitos
anos foi considerada o gold standart da terapecircutica de quelaccedilatildeo do ferro(34)
O Desferal designaccedilatildeo comercial da desferroxamina obteve a primeira AIM em
Portugal em 1964 e a aprovaccedilatildeo pela FDA em 1968(3438)
O faacutermaco existe sobre a forma de poacute para soluccedilatildeo injetaacutevel e apresenta-se
como um liofilizado branco(38) Eacute soluacutevel em aacutegua e ligeiramente soluacutevel em metanol
apresentando um peso molecular de 65679 Da o que faz com que a administraccedilatildeo por
via oral natildeo seja possiacutevel(39)
611 Mecanismo de accedilatildeo
A DFO eacute um quelante hexadentado e forma complexos com uma estequiometria
de 11 com o iatildeo Fe3+ ou com o iatildeo Al3+ Este quelante protege completamente a
superfiacutecie do Fe(III) com a formaccedilatildeo do complexo evitando assim as reaccedilotildees
radicalares catalizadas por este iatildeo (Figura 611-1)(46)
Figura 611-1 Estrutura do complexo Ferrioxamina (40)
A afinidade da desferroxamina para os iotildees divalentes nomeadamente Fe2+
Cu2+ Zn2+ e Ca2+ eacute menor quando comparada com os iotildees trivalentes(38) A DFO tem
a capacidade de reter o ferro livre plasmaacutetico ou celular com formaccedilatildeo do complexo
ferrioxamina (FO) A quelaccedilatildeo do ferro(III) pela desferroxamina ocorre por vaacuterios
mecanismos O ferro proveniente da eritrofagocitose eacute libertado pelo retiacuteculo
endoplasmaacutetico dos macroacutefagos e precipita na presenccedila da DFO sendo rapidamente
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
30 Mafalda Duque Carrasqueira
excretado na urina A DFO que natildeo se coordene ao ferro eacute internalizada pelas ceacutelulas
do parecircnquima hepaacutetico ligando-se ao ferro hepaacutetico em excesso que eacute posteriormente
excretado na biacutelis(6) Apesar da moleacutecula de DFO ter peso molecular elevado e ser
bastante hidrofiacutelica entra no fiacutegado atraveacutes de transporte facilitado(36) No coraccedilatildeo a
DFO tem uma accedilatildeo mais direta visto que absorve diretamente o ferro acumulado nas
ceacutelulas musculares cardiacuteacas(6)
A DFO consegue formar complexos com o ferro da ferritina e hemossiderina mas
natildeo com o da transferrina No entanto natildeo tem capacidade para se coordenar com o
ferro presente nos citocromos e na hemoglobina Para aleacutem disso a DFO natildeo interfere
na excreccedilatildeo de eletroacutelitos nem de outros iotildees metaacutelicos vestigiais(39)
Caso seja utilizada para quelatar o Al3+ o complexo formado designa-se por
aluminoxamina (AlO)(38)
612 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
Em indiviacuteduos saudaacuteveis a DFO eacute fracamente absorvida no trato gastrointestinal
mas apoacutes administraccedilatildeo intramuscular em boacutelus ou perfusatildeo subcutacircnea eacute rapidamente
absorvida A biodisponibilidade absoluta eacute inferior a 2 quando se administra oralmente
um grama de DFO Em doentes que faccedilam diaacutelise peritoneal o quelante eacute colocado na
soluccedilatildeo de diaacutelise para permitir a sua absorccedilatildeo(3839)
Relativamente agrave distribuiccedilatildeo sabe-se que ao ser administrada via IM numa
concentraccedilatildeo de 10 mgkg se obteacutem apoacutes 30 minutos uma concentraccedilatildeo plasmaacutetica de
87 μgmL sendo que apoacutes uma hora esse valor descresce para 23 μgmL Caso a
administraccedilatildeo seja feita em perfusatildeo IV de 29 mgkg com duraccedilatildeo de 2 horas a
concentraccedilatildeo meacutedia atingida no estado de equiliacutebrio eacute de 19 μgmL A distribuiccedilatildeo eacute
muito raacutepida com uma semi-vida de distribuiccedilatildeo meacutedia de 04h A ligaccedilatildeo in vitro do
faacutermaco agraves proteiacutenas eacute inferior a 10(3839)
A DFO eacute metabolizada por reaccedilotildees de transaminaccedilatildeo oxidaccedilatildeo β-oxidaccedilatildeo
descarboxilaccedilatildeo e N-hidroxilaccedilatildeo originando quatro metabolitos Tanto o faacutermaco como
o complexo tecircm eliminaccedilatildeo bifaacutesica quando satildeo administrados via IM Seis horas apoacutes
a injeccedilatildeo 22 da dose administrada aparece na urina sob a forma de DFO e 1 sob
forma de FO(3839)
Relativamente agrave farmacocineacutetica em doentes com hemocromatose sabe-se que
apoacutes injeccedilatildeo IM da mesma dose de 10 mgkg os niacuteveis plasmaacuteticos ao fim de uma hora
satildeo 39 μgmL para a DFO e 96 μgmL para a FO sendo a sua semi-vida de eliminaccedilatildeo
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
31 Mafalda Duque Carrasqueira
de 56 e 46 horas respetivamente Seis horas apoacutes a administraccedilatildeo 17 da dose eacute
excretada na urina sob a forma de DFO e 12 sob a forma de FO(3839)
Num estudo com doentes com talasseacutemia apoacutes perfusatildeo contiacutenua de 50
mgkg24h a concentraccedilatildeo plasmaacutetica em estado estacionaacuterio foi de 41 μgmL O
volume de distribuiccedilatildeo no estado de equiliacutebrio foi 135 Lkg e a depuraccedilatildeo plasmaacutetica
05 Lhkg A semi-vida de eliminaccedilatildeo do metabolito foi de 13h(3839)
Em doentes sujeitos a diaacutelise aos quais se administre por perfusatildeo uma dose de
40 mgkg durante 1 hora atinge-se uma concentraccedilatildeo plasmaacutetica de 825 μgml no final
da perfusatildeo quando a mesma for feita entre sessotildees de diaacutelise sendo que quando
administrada durante a diaacutelise a concentraccedilatildeo plasmaacutetica eacute menor(38)
613 Indicaccedilotildees terapecircuticas
O objetivo principal da terapecircutica de quelaccedilatildeo no tratamento da sobrecarga de
ferro em doentes controlados eacute manter o equiliacutebrio e prevenir a hemossiderose enquanto
nos doentes onde jaacute se verifica essa sobrecarga o objetivo passa por alcanccedilar um
equiliacutebrio negativo de ferro para reduzir as suas reservas corporais e evitar a
toxicidade(38) A DFO estaacute indicada para o tratamento de intoxicaccedilatildeo aguda por ferro e
em monoterapia no tratamento de sobrecarga de ferro inerente a vaacuterias patologias Pode
ser utilizada em casos de hemossiderose transfusional provocada por talasseacutemia major
anemia sideroblaacutestica e outras anemias croacutenicas(38) Natildeo estaacute indicada no tratamento
de hemocromatose primaacuteria uma vez que a flebotomia eacute o meacutetodo terapecircutico de
escolha para a remoccedilatildeo do excesso de ferro exceto em doentes nos quais as
perturbaccedilotildees concomitantes agrave patologia contra-indiquem a flebotomia(3839)
Relativamente ao tratamento de intoxicaccedilotildees agudas por ferro a DFO natildeo atua como
substituto das medidas standard para o tratamento destas ocorrecircncias mas sim como
adjuvante sendo que se recorre agrave induccedilatildeo da emese e lavagem gaacutestrica entre
outras(39)
614 Posologia
No tratamento de sobrecarga de ferro croacutenica a DFO pode ser administrada de
forma subcutacircnea intravenosa ou intramuscular(39) Tanto o modo de administraccedilatildeo
como a posologia podem ser adaptadas a cada indiviacuteduo consoante a gravidade da
sobrecarga de ferro No caso dos adultos a dose diaacuteria de desferroxamina varia entre
os 20 e os 60 mgkg de peso corporal sendo a dose meacutedia diaacuteria de 50 mgkgdia a
qual natildeo deve ser excedida A terapecircutica com DFO deve ser iniciada apoacutes as primeiras
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
32 Mafalda Duque Carrasqueira
10 a 20 transfusotildees ou quando as evidecircncias cliacutenicas revelarem um niacutevel seacuterico de
ferritina igual ou superior a 1000 ngmL Se os niacuteveis forem inferiores a este valor a
desferroxamina torna-se toacutexica e pode implicar a diminuiccedilatildeo da dose semanal(38)
Em crianccedilas com idade inferior a 3 anos e devido agrave interferecircncia do desferal com
o crescimento o mesmo deve ser monitorizado e a dose meacutedia diaacuteria natildeo deve exceder
os 40 mgkg(38)
Em doentes idosos as doses a serem administradas devem manter-se no
intervalo inferior aconselhado agrave posologia nos adultos visto que apresentam decliacutenio
das funccedilotildees orgacircnicas e podem estar polimedicados(38)
Caso se recorra agrave via subcutacircnea deve ser administrada lentamente uma dose
entre 20-40 mgkgdia 5 a 7 vezes por semana recorrendo a uma bomba portaacutetil que
administre continuamente o faacutermaco(38)
A perfusatildeo intravenosa pode ser contiacutenua ou ser administrada durante as
transfusotildees sanguiacuteneas As doses standart satildeo 20-40 mgkgdia e 40-50 mgkgdia para
crianccedilas e adultos respetivamente e a taxa de perfusatildeo natildeo deve exceder 15 mgkgh
Esta via de administraccedilatildeo estaacute indicada para doentes que natildeo consigam manter
administraccedilotildees subcutacircneas e que sofram de problemas cardiacuteacos associados agrave
sobrecarga de ferro Ainda que fazer a perfusatildeo do faacutermaco no mesmo dia da transfusatildeo
seja vantajoso para os doentes por natildeo implicar inconveniecircncia adicional e poder ajudar
a melhorar a compliance terapecircutica a mesma apresenta vaacuterias limitaccedilotildees A
administraccedilatildeo concomitante do faacutermaco e do sangue pode ainda conduzir a erros de
interpretaccedilatildeo dos efeitos secundaacuterios tais como rash anafilaxia e hipotensatildeo(3839)
Apesar de ser preferiacutevel a administraccedilatildeo por via subcutacircnea por demostrar uma
melhor eficaacutecia terapecircutica caso o doente natildeo seja elegiacutevel para esta praacutetica pode
recorrer-se agrave administraccedilatildeo intramuscular sendo a dose diaacuteria entre 500 a 1000 mg
(3839)
615 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
A terapecircutica com DFO estaacute contraindicada em doentes que revelem
hipersensibilidade agrave substacircncia ativa e em doentes com insuficiecircncia renal grave ou
anuacuteria uma vez que tanto a DFO como a FO satildeo eliminados por via renal Em casos de
insuficiecircncia renal aguda deve ser feita monitorizaccedilatildeo A sobrecarga de ferro estaacute
associada ao deacutefice de vitamina C visto que a mesma eacute oxidada pelo ferro pelo que a
administraccedilatildeo de suplementos de vitamina C eacute adjuvante da terapecircutica com quelantes
Aleacutem disso sabe-se que a vitamina C aumenta a eficaacutecia da terapecircutica de quelaccedilatildeo
desde que administrada na dose correta uma vez que existe o risco de desencadear
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
33 Mafalda Duque Carrasqueira
insuficiecircncia cardiacuteaca pelo que os doentes satildeo sujeitos a monitorizaccedilatildeo frequente da
funccedilatildeo cardiacuteaca(3839)
Relativamente agraves interaccedilotildees medicamentosas eacute importante referir que o
tratamento concomitante de desferal interage com a proclorperazina e que os
resultados de exames de imagiologia efetuados com gaacutelio-67 podem apresentar
resultados alterados devido agrave formaccedilatildeo de um complexo entre a DFO e o gaacutelio o qual
eacute rapidamente excretado pela urina(38)
616 Efeitos indesejaacuteveis
Existem numerosos efeitos adversos associados agrave terapecircutica de quelaccedilatildeo com
desferroxamina As reaccedilotildees adversas mais frequentes ainda que com diferentes niacuteveis
de incidecircncia estatildeo relacionadas com o sistema nervoso gastrointestinal afeccedilotildees do
ouvido doenccedilas cutacircneas e subcutacircneas doenccedilas musculoesqueleacuteticas e alteraccedilotildees
no local de administraccedilatildeo que podem ser acompanhadas por reaccedilotildees sisteacutemicas(38)
Assim satildeo inerentes agrave terapecircutica a ocorrecircncia de cefaleias surdez
neurosensorial e zumbidos asma naacuteuseas voacutemitos e dor abdominal e urticaacuteria A
artralgia e mialgia satildeo tambeacutem reaccedilotildees muito frequentes associadas ao faacutermaco
podendo ocorrer atraso no crescimento e doenccedilas oacutesseas em doentes jovens
submetidos a altas doses terapecircuticas(38)
Para informaccedilatildeo mais detalhada dos efeitos secundaacuterios observados com a
terapecircutica com desferal e respetivas frequecircncias pode ser consultado o anexo A1
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
34 Mafalda Duque Carrasqueira
62 Deferriprona (12-dimetil-3-hidroxi-4-piridinona)
Os elevados custos de produccedilatildeo e a baixa adesatildeo terapecircutica dos doentes
relativamente agrave desferroxamina levaram agrave necessidade de desenvolver agentes
quelantes de ferro que demonstrassem atividade oral A primeira classe terapecircutica a
surgir foram os anaacutelogos da 34-hidroxipiridinona nos quais se inclui a deferriprona
(DFP) (Figura 62-1)(34)
Figura 62-1 Estrutura quiacutemica da Deferriprona (41)
Este quelante foi desenvolvido na Universidade de Essex sendo utilizado na
Iacutendia desde 1994(42) Em Portugal a primeira Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado
data de 1999 sendo comercializado sob a designaccedilatildeo de Ferriprox e obteve aprovaccedilatildeo
da FDA em 2011(4344)
A deferriprona eacute um quelante bidentado que forma complexos estaacuteveis e neutros
com o Fe3+ numa estequiometria 31 a pH fisioloacutegico (Figura 62-2) O complexo
apresenta um peso molecular de 470 Da eacute soluacutevel em aacutegua e por ser neutro consegue
atravessar as membranas por difusatildeo natildeo facilitada incluindo a barreira
hematoencefaacutelica(33)
Figura 62-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante bidentado de ferro (37)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
35 Mafalda Duque Carrasqueira
Aleacutem da sua atividade como quelante de ferro sabe-se que a DFP tem
potencialidades que permitem utilizaacute-la futuramente no tratamento de outras doenccedilas
como a ataxia de Friedreich a doenccedila renal e o cancro da proacutestata ainda que para jaacute
natildeo constem das indicaccedilotildees terapecircuticas do faacutermaco(45)
O faacutermaco existe na forma de comprimidos revestidos por peliacutecula em duas
dosagens distintas (500 mg e 1000 mg) e como soluccedilatildeo oral de 100 mgmL(43)
621 Mecanismo de accedilatildeo
Os complexos formados entre a deferriprona e o ferro satildeo estaacuteveis numa gama
vasta de pH sendo a afinidade do faacutermaco significativamente menor para outros iotildees
metaacutelicos como o cobre(II) o alumiacutenio(III) ou o zinco(II)(46) Sabe-se que
contrariamente agrave DFO a deferriprona tem a capacidade de remover o ferro armazenado
na ferritina o que se atribuiu ao facto de ser uma moleacutecula de menor dimensatildeo
conseguindo alcanccedilar o nuacutecleo oacutexidofosfato de ferro(III) da ferritina (Figura 621-1)(34)
Visto que a DFP atravessa a membrana celular consegue aceder aos locais de
acumulaccedilatildeo intracelular de ferro nomeadamente as mitococircndrias(45)
Figura 621-1 Complexo formado entre a deferriprona e o ferro(III) (47)
622 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
A deferriprona eacute rapidamente absorvida na parte superior do trato
gastrointestinal sendo que se atinge a concentraccedilatildeo plasmaacutetica maacutexima entre os 45 e
60 minutos caso a administraccedilatildeo seja feita sem alimentos Caso se administre o faacutermaco
concomitantemente com alimentos a sua concentraccedilatildeo maacutexima soacute ocorre passadas
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
36 Mafalda Duque Carrasqueira
duas horas Neste caso a concentraccedilatildeo maacutexima do faacutermaco diminui 38 natildeo sendo no
entanto necessaacuterio ajuste de dose(46)
Em indiviacuteduos com talasseacutemia o faacutermaco apresenta uma distribuiccedilatildeo de 16 Lkg
sendo o tempo de semi-vida de eliminaccedilatildeo entre 15 e 25 horas pelo que se requer a
administraccedilatildeo de muacuteltiplas doses diaacuterias(44)
O metabolismo da DFP ocorre maioritariamente por glucoronizaccedilatildeo com
formaccedilatildeo de 3-O-glucoronido que natildeo se liga ao ferro(4346)
Tanto o complexo como o metabolito satildeo excretados por via urinaacuteria sendo que
mais de 85 da dose inicial eacute recuperada sob a forma de conjugado e somente 4 eacute
excretado sob a forma de complexo(364243)
623 Indicaccedilotildees terapecircuticas
A deferriprona pode ser usada em monoterapia ou em associaccedilatildeo com outro
faacutermaco quelante Nos casos em que a sobrecarga de ferro ocorre devido a talasseacutemia
major a DFP eacute utilizada quando a terapecircutica quelante em curso eacute inadequada ou estaacute
contraindicada Pode tambeacutem ser utilizada em associaccedilatildeo com outro quelante quando
a monoterapia com os quelantes disponiacuteveis natildeo eacute eficaz ou quando os niacuteveis de ferro
necessitam de correccedilatildeo raacutepida(43) A DFP pode ser associada agrave DFO visto que
demonstram efeito aditivo ou sineacutergico e quando administrados concomitantemente o
ferro permuta da DFP para a DFO Esta associaccedilatildeo tem sido utilizada em casos de
sobrecarga transfusional em doentes que apresentam problemas cardiacuteacos que
requerem uma maior remoccedilatildeo de ferro dos mioacutecitos(67)
624 Posologia
A dose diaacuteria de DFP recomendada eacute de 75 mgkg a qual deve ser dividida por
trecircs administraccedilotildees de 25 mgkg sendo a dose maacutexima diaacuteria recomendada de 100
mgkg Tomemos como exemplo um indiviacuteduo com 80 kg ao qual se iria administrar uma
dose diaacuteria total de 6000 mg repartida em 3 tomas diaacuterias de 2000 mg ou seja 2
comprimidos de 1000 mg de cada vez(643) Caso a DFP seja utilizada em associaccedilatildeo
com a DFO a dose padratildeo deve ser mantida Se os niacuteveis de ferritina descerem abaixo
dos 500 μgL natildeo devem ser utilizadas associaccedilotildees de quelantes e deve considerar-se
a interrupccedilatildeo da terapecircutica com deferriprona(43)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
37 Mafalda Duque Carrasqueira
625 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
Estudos realizados em animais natildeo demonstraram alteraccedilotildees na fertilidade No
entanto natildeo haacute dados que revelem seguranccedila na utilizaccedilatildeo do faacutermaco em mulheres
graacutevidas ou a amamentar e aconselha-se agraves mulheres em idade feacutertil que evitem
engravidar visto que o faacutermaco apresenta propriedades clastogeacutenicas e
teratogeacutenicas(43)
A deferriprona natildeo deve ser administrada a doentes que sofram de compromisso
renal ou hepaacutetico visto que o faacutermaco eacute metabolizado pelo fiacutegado e eliminado atraveacutes
dos rins e caso os niacuteveis de ALT seacuterica aumentem de forma persistente deve considerar-
se a interrupccedilatildeo da terapecircutica com DFP Uma vez que estaacute associado ao faacutermaco
neutropenia e agranulocitose natildeo deve existir terapecircutica concomitante com faacutermacos
que possam contribuir para o agravamento destas condiccedilotildees e doentes
imunocomprometidos natildeo devem fazer terapecircutica de quelaccedilatildeo com DFP(43)
626 Efeitos indesejaacuteveis
A terapecircutica com deferriprona tem como efeito secundaacuterio a neutropeacutenia
incluindo agranulocitose que eacute considerado o efeito secundaacuterio mais grave associado
ao faacutermaco Assim eacute necessaacuteria uma monitorizaccedilatildeo semanal dos niacuteveis de neutroacutefilos
e caso surjam sintomas de infeccedilatildeo deve ser contactado o meacutedico A descontinuaccedilatildeo
da terapecircutica reverte estas situaccedilotildees ainda que em alguns casos possa ser necessaacuterio
a administraccedilatildeo de fatores de crescimento hematopoieacutetico(4243) Os efeitos
indesejaacuteveis mais frequentes satildeo naacuteuseas voacutemitos dor abdominal e cromatuacuteria Aleacutem
destes efeitos gastrointestinais podem tambeacutem ocorrer diarreias sendo estes mais
frequentes no iniacutecio da terapecircutica podendo ser considerada uma reduccedilatildeo da dose que
deve ser aumentada gradualmente Tambeacutem estatildeo associados ao tratamento com DFP
artralgias aumentos dos niacuteveis seacutericos de enzimas hepaacuteticas e carecircncia de zinco Caso
se verifique uma sobredosagem de deferriprona podem surgir sintomas neuroloacutegicos
que regridem com a descontinuaccedilatildeo da terapecircutica(4346) Estaacute incluiacuteda no anexo A2
uma tabela siacutentese dos efeitos secundaacuterios associados ao faacutermaco
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
38 Mafalda Duque Carrasqueira
63 Deferasirox
Os anaacutelogos bis-hidroxifenil-triazol satildeo compostos recentes utilizados como
quelantes de ferro dos quais faz parte o deferasirox (DFX) que resultou de um programa
de desenvolvimento de novos faacutermacos quelantes tendo sido selecionado de entre 700
compostos estudados como aquele que demonstrou melhor potencial terapecircutico
(Figura 63-1)(3448)
Figura 63-1 Estrutura quimiacuteca do deferasirox (49)
O deferasirox tem o estatuto de medicamento oacuterfatildeo pela FDA por se considerar
que menos de 200 000 pessoas sejam potenciais utilizadores deste faacutermaco nos
Estados Unidos da Ameacuterica(34)
O DFX eacute um ligando tridentado (ONO) altamente seletivo para o ferro sob a
forma de Fe3+ apresentando pouca afinidade para outros iotildees metaacutelicos essenciais
como o cobre(II) e o zinco(II) Forma complexos na estequiometria de 21 (ligandometal)
e tem atividade oral (Figura 63-2)(6)
Figura 63-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante tridentado de ferro (37)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
39 Mafalda Duque Carrasqueira
O DFX eacute comercializado pela Novartis com a designaccedilatildeo comercial de Exjadereg e obteve
Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado em Portugal em 2006 O medicamento estaacute
disponiacutevel em comprimidos revestidos por peliacutecula e em comprimidos dispersiacuteveis de
vaacuterias dosagens(50)
631 Mecanismo de accedilatildeo
O deferasirox eacute um quelante tridentado sendo necessaacuterias duas moleacuteculas do
faacutermaco para formar o complexo uma vez que o ferro(III) tem tendecircncia a fazer seis
ligaccedilotildees com aacutetomos doadores formando assim complexos octaeacutedricos estaacuteveis (Figura
631-1)(51)
Figura 631-1 Complexo formado pelo deferasirox e o ferro(III) (40)
O DFX mobiliza o ferro acumulado nos tecidos para formar complexos soluacuteveis
e estaacuteveis que posteriormente satildeo excretados nas fezes O faacutermaco consegue quelatar
o ferro das ceacutelulas reticuloendoteliais e dos tecidos parenquimatosos e removecirc-lo
diretamente das ceacutelulas miocaacuterdicas(48) Em doentes com β-talasseacutemia major verifica-
se uma diminuiccedilatildeo do ferro hepaacutetico e dos niacuteveis seacutericos de ferritina(21) Os complexos
satildeo removidos atraveacutes do fiacutegado e excretados pela via biliar A remoccedilatildeo do ferro
depende da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de fatores relacionados com o indiviacuteduo da
velocidade de acumulaccedilatildeo e da facilidade de acesso do quelante ao ferro(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
40 Mafalda Duque Carrasqueira
632 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
Os comprimidos revestidos por peliacutecula demonstram uma maior
biodisponibilidade que os comprimidos dispersiacuteveis sendo a biodisponibilidade absoluta
aproximadamente 70 quando comparada com a administraccedilatildeo intravenosa
Considerando a absorccedilatildeo dos comprimidos dispersiacuteveis a concentraccedilatildeo plasmaacutetica
maacutexima eacute atingida apoacutes um intervalo de 15 a 4 horas Uma vez que elevados teores de
gordura tecircm influecircncia na absorccedilatildeo do faacutermaco a sua administraccedilatildeo deve ser feita com
o estocircmago vazio ou apoacutes uma refeiccedilatildeo leve(50) O estado estacionaacuterio eacute atingido apoacutes
trecircs dias de tratamento(48)
O deferasirox liga-se extensamente agraves proteiacutenas plasmaacuteticas particularmente agrave
albumina e o volume de distribuiccedilatildeo eacute de 14 litros(50) O metabolismo do DFX ocorre
por glucoronidaccedilatildeo e os metabolitos satildeo eliminados por excreccedilatildeo biliar sendo possiacutevel
a ocorrecircncia de desconjugaccedilatildeo e consequente reabsorccedilatildeo do faacutermaco por recirculaccedilatildeo
enterohepaacutetica(50) A semi-vida e eliminaccedilatildeo varia entre 12 e 16 horas sendo que tanto
o faacutermaco como os seus metabolitos satildeo eliminados maioritariamente pelas fezes ainda
que ocorra igualmente alguma eliminaccedilatildeo renal(4850)
633 Indicaccedilotildees terapecircuticas
O deferasirox estaacute indicado em situaccedilotildees de sobrecarga croacutenica de ferro devido
a transfusotildees de sangue frequentes em doentes com β-talasseacutemia major com idade
igual ou superior a 6 anos ou quando o tratamento com desferroxamina estaacute
contraindicado ou eacute inadequado Estas situaccedilotildees abrangem doentes pediaacutetricos
submetidos a transfusotildees sanguiacuteneas frequentes e que tenham idades compreendidas
entre os 2 e os 5 anos Doentes adultos e pediaacutetricos com idade superior a 2 anos que
sofram da mesma patologia mas que recebam transfusotildees pouco frequentes ou que
tenham outras anemias tambeacutem tecircm indicaccedilatildeo para fazer tratamento com DFX O
faacutermaco pode tambeacutem ser utilizado no tratamento da sobrecarga de ferro associado a
siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusotildees em doentes com idade igual
ou superior a 10 anos(52)
634 Posologia
A terapecircutica com deferasirox obedece a esquemas terapecircuticos complexos de
acordo com as patologias envolvidas e as concentraccedilotildees de ferritina seacuterica sendo
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
41 Mafalda Duque Carrasqueira
administrado uma vez por dia visto que apresenta um tempo de semi-vida longo
Quando estamos perante uma sobrecarga de ferro transfusional deve iniciar-se o
tratamento com deferasirox apoacutes a transfusatildeo de 20 unidades de concentrado
eritroacutecitaacuterio (CE) ou quando a ferritina seacuterica ultrapassar 1000 μgL A dose inicial
standard eacute de 14 mgkgdia em comprimidos revestidos por peliacutecula e 20 mgkgdia em
comprimidos dispersiacuteveis Esta dose eacute ajustada de acordo com as transfusotildees
realizadas pelos doentes No caso de serem administrados mais de 14 mLkgmecircs de
CE a dose deve ser aumentada para 21 mgkgdia ou 30 mgkgdia em comprimidos
revestidos e dispersiacuteveis respetivamente Caso o nuacutemero de transfusotildees seja inferior
(lt7 mLkgmecircs) a dose administrada deve ser reduzida para 7 mgkgdia ou 10
mgkgdia dependendo da forma farmacecircutica Note-se que a dose administrada de
deferasirox eacute 40 superior caso se utilizem comprimidos dispersiacuteveis em comparaccedilatildeo
com os comprimidos revestidos Os niacuteveis de ferritina seacuterica devem ser monitorizados
mensalmente e os valores devem estar compreendidos entre os 500 e 1000 μgL
podendo a dose de faacutermaco ser ajustada em etapas de 5 a 10 mgkg e adaptados agrave
resposta individual de cada doente Deve considerar-se a interrupccedilatildeo do tratamento
caso a ferritina seacuterica atinja concentraccedilotildees inferiores a 500 μgL No caso do tratamento
de siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusatildeo a terapecircutica com DFX soacute
deve ser iniciada quando a ferritina seacuterica eacute superior a 800 μgL sendo neste caso a
dose inicial de 7 mgkgdia ou de 10 mgkgdia consoante o comprimido seja revestido
por peliacutecula ou dispersiacutevel sendo que nestes casos a terapecircutica deve ser suspensa
quando a concentraccedilatildeo de ferritina seacuterica for inferior a 300 μgL(5052)
635 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
O deferasirox estaacute contraindicado a doentes com hipersensibilidade agrave substacircncia
ativa ou a algum dos excipientes e natildeo deve ser administrado em associaccedilatildeo com outros
quelantes de ferro visto que a seguranccedila das associaccedilotildees farmacoloacutegicas natildeo estaacute
estabelecida(50) O faacutermaco natildeo deve ser administrado a doentes cuja depuraccedilatildeo de
creatinina seja inferior a 60 mLmin e tanto a creatinina seacuterica como a depuraccedilatildeo de
creatinina devem ser monitorizadas A terapecircutica com DFX estaacute associada agrave
deterioraccedilatildeo da funccedilatildeo renal que em alguns casos pode mesmo progredir para
insuficiecircncia renal com necessidade de dialise temporaacuteria ou permanente(5052) No
caso de doentes com compromisso hepaacutetico grave a terapecircutica com DFX natildeo estaacute
recomendada sendo que os valores das transaminases seacutericas bilirrubinas e fosfatase
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
42 Mafalda Duque Carrasqueira
alcalina devem ser monitorizadas por poderem ocorrer elevaccedilotildees nos testes de funccedilatildeo
hepaacutetica e em alguns casos insuficiecircncia hepaacutetica(50)
Aconselha-se precauccedilatildeo na gravidez e amamentaccedilatildeo sendo que o DFX natildeo
deve ser administrado a graacutevidas nem a lactantes uma vez que eacute secretado para o leite
materno e se desconhecem os seus riscos potenciais Sabe-se que o DFX interage com
faacutermacos que satildeo metabolizados a niacutevel hepaacutetico nomeadamente com o midazolam a
repaglinida e a teofilina entre outros Eacute aconselhado que estas associaccedilotildees
terapecircuticas sejam evitadas ou monitorizadas atentamente O deferasirox pode tambeacutem
diminuir a eficaacutecia de contracetivos hormonais pelo que devem ser utilizados meacutetodos
de contraceccedilatildeo adicionais(50)
636 Efeitos indesejaacuteveis
Os efeitos secundaacuterios mais comuns associados agrave terapecircutica com DFX satildeo
dores abdominais naacuteuseas voacutemitos diarreia erupccedilotildees cutacircneas e complicaccedilotildees
oftaacutelmicas sendo que estas reaccedilotildees ocorrem maioritariamente em doentes mais idosos
com predisposiccedilatildeo a siacutendromes mielodisplaacutesicas com problemas hepaacuteticos e com
contagens baixas de plaquetas(6) Tambeacutem se associam problemas hepaacuteticos e renais
agrave terapecircutica com DFX sendo que em crianccedilas e adolescentes pode ocorrer pancreatite
aguda(50)
O deferasirox eacute um faacutermaco sujeito a monitorizaccedilatildeo adicional pelo que devem
ser notificadas ao INFARMED suspeitas de reaccedilotildees adversas para que haja
monitorizaccedilatildeo contiacutenua da relaccedilatildeo benefiacutecio-risco ainda que nem sempre seja possiacutevel
apurar o nexo de causalidade entre o efeito verificado e a exposiccedilatildeo ao faacutermaco(50)
Estas reaccedilotildees adversas e respetivas frequecircncias encontram-se compiladas no anexo
A3
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
43 Mafalda Duque Carrasqueira
7 Agentes quelantes em estudo
Ainda que atualmente estejam disponiacuteveis vaacuterias alternativas terapecircuticas para
o tratamento da sobrecarga de ferro a existecircncia de muitos efeitos adversos associados
agrave terapecircutica com os quelantes orais disponiacuteveis levou agrave necessidade de se procurar
desenvolver novos agentes quelantes(7)
A desferritiocina (DFT) eacute um sideroacuteforo originalmente identificado em 1980 que
atua como quelante tridentado com atividade oral e com elevada afinidade para o
ferro(III) Este quelante apresenta como principal limitaccedilatildeo o facto de levar a alteraccedilotildees
degenerativas no rim apoacutes exposiccedilatildeo prolongada Comeccedilaram entatildeo a ser
desenvolvidos novos compostos anaacutelogos da DFT dos quais se destacou a deferitrina
que se revelou menos toacutexica mantendo contudo a atividade bioloacutegica(18) Este anaacutelogo
tem uma atividade oral elevada e natildeo foram observados efeitos toacutexicos sendo que o
faacutermaco se encontra em ensaios cliacutenicos de fase II(3448) Outro quelante
anaacutelogo da desferritiocina que demonstrou eficaacutecia quando administrado oralmente foi
o 4rsquo-hidroxidesazadesferritiocina (4rsquo-(OH)-DADMDFT) cujos ensaios preacute-cliacutenicos
demonstraram a ausecircncia de efeitos toacutexicos(548)
Outra classe de faacutermacos atualmente em desenvolvimento eacute constituiacuteda pelos
derivados da 2-Piridinacarbaldeiacutedo isonicotinoil hidrazona (HPCIH) que satildeo ligandos
tridentados (NNO) Contrariamente agrave maioria dos quelantes de ferro ateacute agora
investigados para serem usados em terapecircutica estes compostos apresentam afinidade
natildeo para o Fe3+ mas sim para o Fe2+ revelando-se muito eficazes na mobilizaccedilatildeo do
ferro das ceacutelulas evitando tambeacutem que continue a sua acumulaccedilatildeo(34)
O Aacutecido NN-di(2-hidroxibenzil)etilenodiamina-NN-diaceacutetico eacute um quelante
hexadentado sintetizado haacute mais de 39 anos que apesar de formar complexos com
elevada afinidade e seletividade para o Fe3+ revelou pouca atividade quando
administrado oralmente em humanos No entanto mais recentemente verificou-se que
o seu sal monossoacutedico eacute muito eficaz na excreccedilatildeo de ferro(18)
A piridoxal isonicotinil hidrazona (PIH) eacute uma hidrazona aromaacutetica a partir da qual
foram desenvolvidos vaacuterios anaacutelogos(18) A PIH eacute um quelante oral tridentado que se
coordena ao ferro(III) formando um complexo com estrutura octaeacutedrica e que numa
dose de 30 mgkg a ser administrada trecircs vezes por dia conduz a um balanccedilo de ferro
negativo em indiviacuteduos natildeo sujeitos a transfusotildees No entanto em doentes dependentes
de transfusotildees esta dosagem poderaacute natildeo ser suficiente para que se verifique uma
diminuiccedilatildeo consideraacutevel da concentraccedilatildeo de ferro no organismo(48) Os anaacutelogos
desenvolvidos apesar de se terem revelado quelantes pouco eficazes de ferro
demonstraram inibir a produccedilatildeo de ROS e terem propriedades antiproliferativas(18)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
44 Mafalda Duque Carrasqueira
O 40SD02 eacute um faacutermaco resultante da associaccedilatildeo da DFO a um poliacutemero de
amido que revelou aumentar a sua semi-vida e minimizar os efeitos toacutexicos da DFO
Ensaios cliacutenicos revelaram que o faacutermaco eacute seguro eficaz e que promove a excreccedilatildeo
do ferro(18)
Ainda que ao longo dos anos se tenha trabalhado continuamente para o
desenvolvimento e investigaccedilatildeo de novos quelantes de ferro eacute necessaacuterio continuar a
investir nesta aacuterea uma vez que ainda natildeo foi encontrado nenhum faacutermaco que reuacutena
todas as caracteriacutesticas de um agente quelante ideal(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
45 Mafalda Duque Carrasqueira
8 Conclusatildeo
Ainda que o ferro seja um mineral essencial ao funcionamento das ceacutelulas e que
integre muitos processos fisioloacutegicos e metaboacutelicos a sua acumulaccedilatildeo associada a
vaacuterias patologias eacute altamente prejudicial para o corpo humano A ausecircncia de
mecanismos de excreccedilatildeo de ferro tornou necessaacuterio a pesquisa e o desenvolvimento
de faacutermacos capazes de remover o seu excesso
A terapecircutica de quelaccedilatildeo do ferro sofreu avanccedilos consideraacuteveis a partir da
segunda metade do seacuteculo XX com a introduccedilatildeo no mercado da DFO que veio
possibilitar uma terapecircutica para a remoccedilatildeo do excesso de ferro ateacute aqui inexistente
Este faacutermaco possibilitou mudanccedilas draacutesticas na vida dos doentes com hemocromatose
primaacuteria β-talasseacutemia major e outras patologias com sobrecarga de ferro visto ter
aumentado a esperanccedila meacutedia e a qualidade de vida destes doentes Ainda que
continue a ser utilizado na atualidade o facto de ter uma via de administraccedilatildeo pouco
coacutemoda para o doente natildeo contribui para a adesatildeo terapecircutica Este facto levou a que
ao longo dos anos fossem desenvolvidos faacutermacos com atividade oral nomeadamente
a deferriprona e posteriormente o deferasirox Ainda que sejam faacutermacos eficazes a
existecircncia de muitos efeitos secundaacuterios faz com que a busca de um quelante ideal de
ferro se mantenha
Atualmente sabe-se que o ferro tem interferecircncia noutras patologias
especialmente nas doenccedilas neurodegenerativas Sendo estas cada vez mais
prevalentes e encaradas como problemas de sauacutede puacuteblica estatildeo igualmente a ser
conduzidas investigaccedilotildees na tentativa de alargar as indicaccedilotildees terapecircuticas dos
agentes quelantes de ferro agrave prevenccedilatildeo e tratamento das mesmas de entre as quais se
destacam as doenccedilas de Alzheimer e Parkinson
Assim espera-se que no futuro se continue a investigaccedilatildeo e desenvolvimento
de faacutermacos cada vez mais eficazes e com melhores perfis de seguranccedila que possam
revelar-se mais valias terapecircuticas a serem utilizados no tratamento da sobrecarga de
ferro e quem sabe possam vir a constituir uma classe terapecircutica com uma utilizaccedilatildeo
mais abrangente
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
46 Mafalda Duque Carrasqueira
9 Bibliografia
1 Abbaspour N Hurrell R Kelishadi R Review on iron and its importance for human
health J Res Med Sci 201419164ndash74
2 Wang J Pantopoulos K Regulation of cellular iron metabolism Biochem J
2011434365ndash81
3 Han O Molecular mechanism of intestinal iron absorption Metallomics
20113103ndash9
4 Andersen O Chemical and Biological Considerations in the Treatment of Metal
Intoxications by Chelating Agents Mini-Reviews Med Chem 20044(1)11ndash21
5 Kalinowski DS Richardson DESR The Evolution of Iron Chelators for the
Treatment of Iron Overload Desease and Cancer 200557(4)547ndash83
6 Mobarra N Shakani M Ehteram H Nasiri H Shamani M Saeidi M et al A Review
on Iron Chelators in Treatment of Iron Overload Syndromes Int J Hematol Stem
Cell Res Rev 201610(4)239ndash47
7 Santos MA Recent developments on 3-hydroxy-4-pyridinones with respect to
their clinical applications Mono and combined ligand approaches Coord Chem
Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24
8 Higdon J Drake V Delage B Wessling-Resnick M Iron [Internet] Linus Pauling
Institute - Oregon State University 2016 [Citado a 10 Maio 2017] Disponiacutevel em
httplpioregonstateedumicmineralsiron
9 Grotto HZW Fisiologia e metabolismo do ferro Rev Bras Hematol Hemoter
201032(2)8ndash17
10 Cao C Fleming MD The placenta the forgotten essential organ of iron transport
Nutr Rev 20160(0)1ndash11
11 Fuqua BK Vulpe CD Anderson GJ Intestinal iron absorption J Trace Elem Med
Biol 201226(2ndash3)115ndash9
12 Chung J Wessling-resnick M Molecular Mechanisms and Regulation of Iron
Transport Crit Rev Clin Lab Sci 200340(2)151ndash82
13 Anderson GJ Frazer DM Mclaren GD Iron absorption and metabolism Curr Opin
Gastroenterol 200925129ndash35
14 West AR Oates PS West AR Oates PS Physiology M Mechanisms of heme
iron absorption Current questions and controversies World J Gastroenterol
200814(26)4101ndash10
15 Anderson E Shah Y Iron homeostasis in the liver Natl Inst os Heal
20133(1)315ndash30
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
47 Mafalda Duque Carrasqueira
16 Gottlieb Y Topaz O Cohen LA Yakov LD Haber T Morgenstern A et al
Physiological aged red blood cells undergo erythrophagocytosis in vivo but not in
vitro Haematologica 201297(7)994ndash1002
17 Ganz T Macrophages and Systemic Iron Homeostasis J Innate Immun
20124446ndash53
18 Crisponi G Remelli M Iron chelating agents for the treatment of iron overload
Coord Chem Rev 2008252(10ndash11)1225ndash40
19 Crisponi G Nurchi VM Zoroddu MA Iron chelating agents for iron overload
diseases Thalass Reports 20144(2046)13ndash8
20 Andersen O Principles and recent developments in chelation treatment of metal
intoxication Chem Rev 199999(9)2683ndash710
21 Nairz M Weiss G Molecular and clinical aspects of iron homeostasis from
anemia to hemochromatosis Middle Eur J Med 2006118(15ndash16)442ndash62
22 Ganz T Nemeth E Iron homeostasis in host defence and inflammation Nat Rev
Immunol 201515(8)500ndash10
23 Gattermann N The Treatment of Secondary Hemochromatosis Dtsch Arztebl Int
2009106(30)499ndash504
24 Oliveira F Rocha S Iron Metabolism From Health to Disease 20149(August
2012)1ndash9
25 Ozturk Z Genc GE Gumuslu S Minerals in thalassaemia major patients An
overview J Trace Elem Med Biol 2017411ndash9
26 Clark O Faleiros E Cost of the treatment of myelodisplastic syndrome in Brazil
Rev Bras Hematol Hemoter 201033(1)31ndash4
27 Flora SJS Pachauri V Chelation in metal intoxication Int J Environ Res Public
Health 201072745ndash88
28 Taher AT Musallam KM Inati A Iron overload consequences assessment and
monitoring 200933S46ndash57
29 Cogoni C Pettinau M Pilo F Targhetta C Zacchedu F Organ damage and iron
overload Hematol Meet repots 20082(5)3ndash5
30 Kozlowski H Janicka-Klos A Brasun J Gaggelli E Valensin D Valensin G
Copper iron and zinc ions homeostasis and their role in neurodegenerative
disorders (metal uptake transport distribution and regulation) Coord Chem Rev
20092532665ndash85
31 Kozlowski H Luczkowski M Remelli M Valensin D Copper zinc and iron in
neurodegenerative diseases ( Alzheimerrsquos Parkinsonrsquos and prion diseases )
Coord Chem Rev 20122562129ndash41
32 Rivera-manciacutea S Peacuterez-neri I Riacuteos C Tristaacuten-loacutepez L Rivera-espinosa L Montes
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
48 Mafalda Duque Carrasqueira
S The transition metals copper and iron in neurodegenerative diseases Chem
Biol Interact 2010186184ndash99
33 Hider RC Ma Y Molina-Holgado F Gaeta A Roy S Iron chelation as a potential
therapy for neurodegenerative disease Biochem Soc Trans 200836(6)1304ndash8
34 Bernhardt P V Coordination chemistry and biology of chelators for the treatment
of iron overload disorders Dalt Trans 2007(30)3214ndash20
35 DrugBank Deferoxamine [Internet] 2017 [Citado a 25 Agosto 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB00746
36 Liu ZD Hider RC Design of clinically useful iron(III)-selective chelators Med Res
Rev 200222(1)26ndash64
37 Hider R Recent developments centered on orally active iron chelators Thalass
Reports 20144(2261)19ndash27
38 INFARMED Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento Desferal [Internet]
2014 [Citado a 19 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomeddownload_ficheirophpmed_id=2459amptipo_doc
=rcm
39 Novartis Desferal [Internet] 2011 [Citado a 27 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpswwwpharmausnovartiscomsiteswwwpharmausnovartiscomfilesde
sferalpdf
40 Bogdan AR Miyazawa M Hashimoto K Tsuji Y Regulators of Iron Homeostasis
New Players in Metabolism Cell Death and Disease Trends Biochem Sci
201541(3)274ndash86
41 DrugBank Deferiprone [Internet] 2017 [Citado a 26 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpswwwdrugbankcadrugsDB08826
42 Hoffbrand AV Cohen A Hershko C Role of deferiprone in chelation therapy for
transfusional iron overload Blood 2003102(1)17ndash24
43 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Ferriprox [Internet] 2009 [Citado a 25 Maio 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000236WC500022050pdf
44 Belmont A Kwiatkowski JL Deferiprone for the treatment of transfusional iron
overload in thalassemia Expert Rev Hematol 201710(6)493ndash503
45 Simotildees R V Veeraperumal S Serganova IS Kruchevsky N Varshavsky J
Blasberg RG et al Inhibition of prostate cancer proliferation by Deferiprone NMR
Biomed 201737121ndash11
46 Food and Drug Administration Highlights of prescribing Information Ferriprox
[Internet] 2011 [Citado a 12 Junho 2017] Disponiacutevel em
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
49 Mafalda Duque Carrasqueira
httpswwwaccessdatafdagovdrugsatfda_docslabel2011021825lblpdf
47 Pragourpun K Sakee U Fernandez C Kruanetr S Deferiprone a non-toxic
reagent for determination of iron in samples via sequential injection analysis
Spectrochim Acta - Part A Mol Biomol Spectrosc 2015142110ndash7
48 Choudhry VP Naithani R Current Status of Iron Overload and Chelation with
Deferasirox Indian J Pediatr 200774759ndash64
49 DrugBank Deferasirox [Internet] 2017 [Citado a 3 Setembro 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB01609
50 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Exjade [Internet] 2016 [Citado a 28 Julho 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000670WC500033925pdf
51 Hatcher H Singh R Torti F Torti S Synthetic and natural iron
chelatorstherapeutic potencial and clinical use Futur Med Chem 20091(9)1ndash
35
52 Novartis Exjade Guia para os profissionais de sauacutede [Internet] 2017 [Citado a
11 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomedmaterial_educacionalphpmed_id=40452amptipo=
101102
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
50 Mafalda Duque Carrasqueira
Anexos
A1 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Desferroxamina(38)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Infeccedilotildees e Infestaccedilotildees - - - Mucormicoses Gastroenterite devido
a Yersinia -
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - - Alteraccedilotildees sanguiacuteneas -
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Choque anafilaacutetico
- Reaccedilatildeo anafilaacutetica
Edema angioneuroacutetico
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias - -
Perturbaccedilotildees neuroloacutegicas
Convulsatildeo Neuropatia perifeacuterica
Parestesias
Afeccedilotildees Oculares - - -
Perda de visatildeo
- -
Escotoma
Degeneraccedilatildeo da retina
Nevrite oacutetica
Cataratas
Diminuiccedilatildeo da acuidade visual
Visatildeo desfocada
Cegueira noturna
Defeitos do campo visual
Cromatopsia
Opacidades da coacuternea
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
51 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A1)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Afeccedilotildees do Ouvido e do
Labirinto - -
Surdez neurosensorial - - -
Zumbidos
Vasculopatias - - -
Hipotensatildeo
- - Taquicardia
Choque
Doenccedilas Respiratoacuterias
Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Asma -
Siacutendrome de dificuldade respiratoacuteria
aguda -
Infiltraccedilatildeo Pulmonar
Doenccedilas
Gastrointestinais - Naacuteuseas
Voacutemitos - Diarreia -
Dor abdominal
Doenccedilas dos Tecidos
Cutacircneos e Subcutacircneos - Urticaacuteria - - Eritema generalizado -
Doenccedilas
Musculosqueleacuteticas e
dos Tecidos Conjuntivos
Artralgia Atraso no
crescimento - - -
Espasmos musculares
Mialgia Doenccedilas oacutesseas
Doenccedilas Renais e
Urinaacuterias - - - - -
Insuficiecircncia renal aguda
Insuficiecircncia renal tubular
Creatinina seacuterica
aumentada
Perturbaccedilotildees Gerais e
Alteraccedilotildees no Local de
Administraccedilatildeo
Reaccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo (dor inchaccedilo infiltraccedilatildeo
eritema prurido escaras crostas)
Pirexia
Reaccedilotildees no Local da Injecccedilatildeo
(Vesiacuteculas Edema Sensaccedilatildeo de Queimadura)
- - -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
52 Mafalda Duque Carrasqueira
A2 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferriprona(43)
Muito Frequentes
(ge110) Frequentes (ge1100lt110)
Frequecircncia Desconhecida
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- Neutropeacutenia
- Agranulocitose
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio - - Reaccedilotildees de hipersensibilidade
Doenccedilas do Metabolismo e da Nutriccedilatildeo
- Aumento do apetite -
Doenccedilas do sistema nervoso - Cefaleia -
Doenccedilas Gastrointestinais
Naacuteuseas
Diarreia - Dores abdominais
Voacutemitos
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e Subcutacircneos
- - Erupccedilotildees cutacircneas
Urticaacuteria
Afeccedilotildees Musculosqueleacuteticas e dos Tecidos Conjuntivos
- Artralgia -
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias Cromatuacuteria - -
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo
- Fadiga -
Exames Complementares de Diagnoacutestico
- Aumento das enzimas hepaacuteticas -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
53 Mafalda Duque Carrasqueira
A3 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferasirox(50)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - -
Pancitopenia
Trombocitopenia
Anemia agravada
Neutropenia
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Reaccedilotildees de hipersensibilidade
(anafilaacuteticas e angioedema)
Doenccedilas do Metabolismo e da
Nutriccedilatildeo - - - - Acidose metaboacutelica
Perturbaccedilotildees do Foro Psiquiaacutetrico
- - Ansiedade
- - Perturbaccedilotildees do sono
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias Tonturas - -
Afeccedilotildees Oculares - - Cataratas
Nevrite oacutetica - Maculopatia
Afeccedilotildees do Ouvido e do Labirinto
- - Surdez - -
Doenccedilas Respiratoacuterias Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Dor lariacutengea - -
Doenccedilas Gastrointestinais
-
Diarreia Hemorragia gastrointestinal
Esofagite
Perfuraccedilatildeo gastrointestinal
Obstipaccedilatildeo
Voacutemitos Uacutelcera gaacutestrica
Naacuteuseas
Dor abdominal Uacutelcera duodenal
Pancreatite aguda Distensatildeo abdominal
Dispepsia Gastrite
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
54 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A3)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Afeccedilotildees Hepatobiliares
- Aumento das
transaminases
Hepatite - Insuficiecircncia hepaacutetica
Colelitiacutease
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e
Subcutacircneos -
Erupccedilatildeo cutacircnea
Alteraccedilotildees da pigmentaccedilatildeo
-
Siacutendroma de Stevens-Johnson
Hipersensibilidade vasculite
Urticaacuteria
Prurido
Eritema multiforme
Alopecia
Necroacutelise epideacutermica toacutexica (NET)
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias
Aumento da creatinina seacuterica
Proteinuacuteria
Doenccedilas tubular renal (Siacutendrome Fanconi
Adquirida) -
Insuficiecircncia renal aguda
Nefrite tubulo-intersticial
Glicosuacuteria Nefrolitiacutease
Necrose tubular renal
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local
de Administraccedilatildeo - -
Pirexia
- - Edema
Fadiga
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
11 Mafalda Duque Carrasqueira
1 Introduccedilatildeo
O papel do ferro na sauacutede e na doenccedila eacute reconhecido desde a antiguidade de tal
forma que os povos egiacutepcios gregos e romanos o utilizavam para fins medicinais A
importacircncia deste metal foi somente confirmada no seacuteculo XVII quando se descobriu
que o ferro inorgacircnico era necessaacuterio para a siacutentese de hemoglobina(1)
Salvo algumas exceccedilotildees quase todas as ceacutelulas do corpo humano utilizam o ferro
como co-fator em processos bioquiacutemicos como a siacutentese de DNA o transporte de
oxigeacutenio e a produccedilatildeo de energia(2) Como tal dispomos de grandes quantidades de
ferro no organismo mas quando este estaacute presente em excesso torna-se toacutexico pelo
que a regulaccedilatildeo dos niacuteveis de ferro eacute um processo fundamental para evitar os danos
que advecircm da toxicidade deste metal(3)
Atualmente as intoxicaccedilotildees agudas e croacutenicas dos metais particularmente do
ferro podem ser tratadas com a administraccedilatildeo de agentes quelantes ainda que o
sucesso destas praacuteticas terapecircuticas dependam de inuacutemeros fatores(4) Na terapecircutica
de quelaccedilatildeo recorrem-se a faacutermacos que tecircm a capacidade de se ligar ao ferro em
excesso uma vez que ao se coordenarem com o ferro intra e extracelular promovem a
sua excreccedilatildeo e consequente diminuiccedilatildeo dos seus niacuteveis seacutericos Estes agentes
quelantes satildeo ligandos bidentados tridentados ou hexadentados que se vatildeo coordenar
ao ferro formando complexos com geometria octaeacutedrica(5)
A desferroxamina a deferriprona e o deferasirox satildeo os quelantes especiacuteficos
para o ferro atualmente aprovados e utilizados nas intoxicaccedilotildees por ferro Cada um tem
indicaccedilotildees cliacutenicas especiacuteficas vantagens e desvantagens e a sua escolha deve ter em
conta os niacuteveis de ferro e os sintomas do doente(6)
Assim a presente monografia iraacute abordar sumariamente a importacircncia do ferro no
corpo humano os mecanismos que levam agrave sua sobrecarga e consequecircncias inerentes
bem como os faacutermacos atualmente utilizados na praacutetica cliacutenica para o tratamento de
intoxicaccedilotildees por ferro e ainda uma perspetiva do futuro desta terapecircutica
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
12 Mafalda Duque Carrasqueira
2 Meacutetodos
Esta monografia foi realizada no acircmbito do Mestrado Integrado em Ciecircncias
Farmacecircuticas e dedica-se agrave revisatildeo de estudos e bibliografia publicada relativos aos
agentes quelantes utilizados no tratamento das intoxicaccedilotildees por ferro
Para a elaboraccedilatildeo da presente revisatildeo de conjunto procedeu-se agrave pesquisa de
informaccedilatildeo cientiacutefica a partir de fontes crediacuteveis nomeadamente siacutetios na internet e
artigos Recorreu-se a motores de busca como o Google e o Google Scholar e a bases
de dados cientiacuteficas online como PubMed ScienceDirect e ResearchGate sendo a
pesquisa realizada em inglecircs e para a qual foram utilizandos os termos ldquochelating agentrdquo
ldquoiron overloadrdquo ldquoiron metabolismrdquo ldquotherapeuticsrdquo ldquoDeferasiroxrdquo ldquoDeferipronerdquo e
ldquoDeferoxaminerdquo entre outros
Foi lido o abstract e em alguns casos o artigo integral para que fossem selecionados
os artigos mais relevantes para a temaacutetica sendo que tiveram prioridade as referecircncias
mais recentes para que a informaccedilatildeo fosse mais atualizada
Estatildeo incluiacutedas nesta revisatildeo 52 referecircncias com datas de publicaccedilatildeo entre 2002 e
2017 que foram organizadas recorrendo ao software Mendeley segundo a norma
bibliograacutefica de Vancouver
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
13 Mafalda Duque Carrasqueira
3 Ferro no organismo
31 Importacircncia e Funccedilotildees do Ferro
O ferro a par com outros micronutrientes como o cobre e o zinco eacute considerado
essencial para o crescimento e desenvolvimento normais dos organismos uma vez que
a sua importacircncia eacute transversal a todas as formas de vida(7)
Como tal o ferro estaacute envolvido em numerosos processos fisioloacutegicos sendo um
componente principal de proteiacutenas e enzimas implicadas no transporte de oxigeacutenio
produccedilatildeo de energia e siacutentese de DNA(8)
O ferro eacute fundamental para a constituiccedilatildeo do co-factor heme que integra variadas
proteiacutenas (hemoproteiacutenas) das quais se destacam as proteiacutenas natildeo enzimaacuteticas
envolvidas nos processos de armazenamento e transporte de oxigeacutenio nos vaacuterios
tecidos do corpo nomeadamente a hemoglobina e a mioglobina Quase 23 da
quantidade total de ferro do organismo pode entatildeo ser encontrada na hemoglobina dos
eritroacutecitos em circulaccedilatildeo Para aleacutem disso 25 estaacute armazenado sob forma a poder ser
utilizado a qualquer instante e outros 15 encontram-se no tecido muscular ligados agrave
mioglobina e ainda em enzimas envolvidas noutros processos fisioloacutegicos(1)
A funccedilatildeo primordial da hemoglobina consiste no transporte de oxigeacutenio que
adquire nos pulmotildees para o resto dos tecidos Por sua vez a mioglobina eacute responsaacutevel
pelo armazenamento do oxigeacutenio nos tecidos musculares o que eacute essencial para a
atividade fiacutesica a eles inerente(8)
A produccedilatildeo de ATP a niacutevel mitocondrial envolve o ferro uma vez que os
citocromos enzimas que tecircm um grupo heme na sua constituiccedilatildeo estatildeo envolvidas na
transferecircncia de eletrotildees que permitem a geraccedilatildeo dessa energia O ATP eacute fundamental
numa grande variedade de processos celulares nomeadamente no transporte ativo de
moleacuteculas contra o gradiente de concentraccedilatildeo(8)
A superfamiacutelia do citocromo P450 responsaacutevel pelo metabolismo de
xenobioacuteticos nomeadamente faacutermacos tem tambeacutem na sua constituiccedilatildeo um grupo
heme que funciona como co-factor Algumas isoformas desta famiacutelia de enzimas
desempenham igualmente funccedilotildees no metabolismo de aacutecidos gordos prostaglandinas
e esteroides(8)
Relativamente aos danos oxidativos provenientes da formaccedilatildeo de espeacutecies
reativas de oxigeacutenio (ROS) eacute de salientar o papel das catalases e peroxidases enzimas
que apresentam tambeacutem um grupo heme na sua constituiccedilatildeo Estas integram vaacuterios
processos cataliacuteticos e degradam o peroacutexido de hidrogeacutenio em aacutegua e oxigeacutenio
prevenindo assim os possiacuteveis danos provenientes dos ROS(8)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
14 Mafalda Duque Carrasqueira
O ferro eacute tambeacutem interveniente noutros processos nomeadamente na formaccedilatildeo
das hormonas tiroideias visto que a tiroide peroxidase catalisa a iodaccedilatildeo da
tireoglobulina sendo que se verifica uma estreita relaccedilatildeo entre o deacutefice de ferro e a
hipoproduccedilatildeo de hormonas tiroideias(8)
Para que ocorra siacutentese de desoxirribonucleoacutetidos e consequentemente a
replicaccedilatildeo de DNA estatildeo envolvidas outra famiacutelia de enzimas dependentes do ferro as
ribonucleoacutetido redutases que desempenham tambeacutem um papel na reparaccedilatildeo do
DNA(8)
Existem igualmente proteiacutenas em clusters Fe-S das quais fazem parte as DNA
polimerases e as DNA helicases tambeacutem envolvidas nos processos de replicaccedilatildeo e
reparaccedilatildeo do DNA(8)
Aleacutem das proteiacutenas associadas ao grupo heme existem proteiacutenas natildeo heacutemicas
que no entanto tecircm ferro na sua constituiccedilatildeo Destacam-se a NADH desidrogenase e
a succinato desidrogenase que desempenham funccedilotildees no ciclo de Krebs processo
metaboacutelico caracteriacutestico de organismos anaeroacutebios mas que no entanto ocorre
tambeacutem no organismo humano e garante a produccedilatildeo de energia em condiccedilotildees de
escassez de oxigeacutenio(8)
Eacute de salientar ainda a importacircncia do ferro em processos associados ao sistema
imunitaacuterio visto que os leucoacutecitos tecircm a capacidade de fagocitar bacteacuterias que satildeo
posteriormente expostas a ROS o que funciona como uma medida de proteccedilatildeo contra
agentes patogeacutenicos
O ferro estaacute tambeacutem relacionado com outros processos vitais ao organismo
humano tais como o crescimento e a reproduccedilatildeo(8)
32 Metabolismo do ferro
A dieta e a eritrofagocitose satildeo as fontes a partir das quais o organismo adquire
o ferro que pode ser heme ou natildeo heme sendo o ferro natildeo heme obtido de forma
exoacutegena exclusivamente a partir da alimentaccedilatildeo(9)
Existem duas vias de entrada no corpo humano Numa fase preacute natal o ferro
atravessa a placenta ligado agrave transferrina e o seu uptake placentaacuterio eacute mediado pelo
receptor 1 da transferrina (TFR1)(10) A sua acumulaccedilatildeo nas uacuteltimas semanas de
gravidez assegura as necessidades nos primeiros meses de vida Posteriormente o ferro
proveniente dos alimentos eacute absorvido pelos enteroacutecitos do jejuno e regiatildeo proximal do
iacuteleo(11)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
15 Mafalda Duque Carrasqueira
A passagem do ferro do luacutemen intestinal para a corrente sanguiacutenea pode ser
dividida em 3 fases 1) Captaccedilatildeo e internalizaccedilatildeo na membrana apical do enteroacutecito 2)
deslocamento intracelular e 3) transporte para o plasma(9)
A absorccedilatildeo do ferro natildeo-heme eacute mediado pelo transportador de metal divalente
1 (DMT-1) uma proteiacutena hidrofoacutebica envolvida no transporte de Fe2+ e outros iotildees
metaacutelicos divalentes como o Zn2+ o Cu2+ ou o Pb2+ A maioria do ferro proveniente dos
alimentos encontra-se na forma oxidada o que implica a existecircncia de um mecanismo
para a sua reduccedilatildeo a niacutevel da membrana intestinal Assim a citocromo b redutase
duodenal (Dcytb) eacute responsaacutevel pela conversatildeo de Fe3+ a Fe2+ para que seja possiacutevel a
accedilatildeo da DMT-1(12)
A absorccedilatildeo do ferro heme estaacute para jaacute menos esclarecida sendo evidente que
ocorre por mecanismos distintos do ferro natildeo heme(13)
O heme eacute absorvido como uma metaloporfirina intacta e estudos comparativos
com a vitamina B12 sugerem que a absorccedilatildeo do heme ocorre por processos de difusatildeo
facilitada sendo prevalente a teoria de que o ferro eacute absorvido por endocitose mediada
por recetores(14) No entanto e ateacute ao momento natildeo foram identificados recetores com
elevada especificidade para o heme nos enteroacutecitos Ainda que seja reconhecida como
transportadora do heme a heme carrier protein 1 demonstra ter baixa afinidade para o
mesmo No entanto esta apresenta uma maior afinidade para os folatos sendo
essencial agrave sua absorccedilatildeo(11)
Uma vez no enteroacutecito e relativamente ao deslocamento intracelular o percurso
do ferro depende da concentraccedilatildeo Caso as quantidades de ferro em circulaccedilatildeo sejam
suficientes o ferro permanece no enteroacutecito ligado agrave ferritina e natildeo passa para o plasma
devido agrave descamaccedilatildeo do epiteacutelio intestinal que acontece alguns dias depois(9) Pelo
contraacuterio se o ferro for necessaacuterio ao organismo atravessa a membrana basolateral
atraveacutes da ferroportina (FPN1) e entra na circulaccedilatildeo onde se liga agrave transferrina proteiacutena
transportadora do ferro(13)
A ferroportina desempenha um papel fundamental na passagem do ferro para o
plasma sendo a uacutenica proteiacutena conhecida atualmente nos mamiacuteferos Esta eacute
responsaacutevel pelo transporte do ferro dos enteroacutecitos para a circulaccedilatildeo e transporta o
ferro sob a forma ferrosa No entanto a transferrina soacute se liga ao ferro na forma feacuterrica
pelo que se pensa que existem ferroxidases responsaacuteveis por oxidar o ferro(II)
transportado pela FPN1 Nos enteroacutecitos estaacute entatildeo presente a hefaestina uma
ferroxidase homoacuteloga agrave ceruloplasmina que oxida o ferro(II) e a sua ausecircncia determina
a internalizaccedilatildeo e degradaccedilatildeo da FPN1 (Figura 32-1)(11)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
16 Mafalda Duque Carrasqueira
A absorccedilatildeo intestinal de ferro eacute controlada sobretudo por dois fatores a
quantidade total bem como o estado de oxidaccedilatildeo do ferro ingerido e as necessidades
de cada indiviacuteduo Assim quando existe deacutefice de ferro verifica-se absorccedilatildeo intestinal
de maiores quantidades o que natildeo acontece em pessoas que natildeo apresentem carecircncia
deste metal(3)
A manutenccedilatildeo da homeostase do ferro eacute assim conseguida de forma sisteacutemica
e intracelular por diferentes mecanismos O controlo sisteacutemico ocorre maioritariamente
pela hepcidina uma hormona peacuteptidica constituiacuteda por 25 aminoaacutecidos sintetizada
essencialmente pelo fiacutegado(11) A hepcidina circula no sangue e exerce a sua funccedilatildeo
reguladora ao ligar-se agrave FPN1 provocando a internalizaccedilatildeo e degradaccedilatildeo da mesma
que consequentemente leva a uma diminuiccedilatildeo da passagem de ferro para o plasma(11)
Ao ligar-se agrave FPN1 a hepcidina leva agrave fosforilaccedilatildeo de um dos domiacutenios citoplasmaacuteticos
com internalizaccedilatildeo da proteiacutena desfosforilaccedilatildeo ubiquitinaccedilatildeo e degradaccedilatildeo do
endossomalisossoma(13)
A expressatildeo de hepcidina eacute inversamente proporcional agrave concentraccedilatildeo de ferro
no sangue aumentando quando o ferro existente em circulaccedilatildeo eacute suficiente e
diminuindo quando eacute necessaacuteria uma absorccedilatildeo aumentada(13) Sabe-se tambeacutem que
os niacuteveis de hepcidina aumentam em situaccedilotildees de infeccedilatildeo e inflamaccedilatildeo e diminuem em
hipoacutexia e quando eacute necessaacuterio um aumento da eritropoiese (Figura 32-2)(11)
Figura 32-1 Absorccedilatildeo do ferro ao niacutevel do trato gastrointestinal atraveacutes do enteroacutecito Adaptado da referecircncia (11)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
17 Mafalda Duque Carrasqueira
Figura 32-2 Regulaccedilatildeo do balanccedilo de ferro pela hepcidina Adaptado da referecircncia (12)
A regulaccedilatildeo local ocorre a niacutevel dos enteroacutecitos e o sistema iron responsive
element (IRE)iron regulatory protein (IRP) eacute o principal interveniente neste processo
afectando a regulaccedilatildeo poacutes-transcripcional de proteiacutenas envolvidas no metabolismo do
ferro(11)
A expressatildeo da transferrina e da ferritina eacute regulada poacutes transcripcionalmente
atraveacutes da ligaccedilatildeo da IRP1 ou IRP2 (iron regulatory proteins) aos IREs (iron response
elements) nas regiotildees UTRs dos respetivos mRNAs(2)
De forma sucinta nas ceacutelulas onde o ferro eacute necessaacuterio as IRPs ligam-se aos
IREs e esta interaccedilatildeo estabiliza o mRNA da transferrina e bloqueia a traduccedilatildeo do mRNA
da ferritina Consequentemente os niacuteveis elevados de transferrina estimulam a obtenccedilatildeo
de ferro do plasma Por sua vez em ceacutelulas com quantidades elevadas de ferro tanto a
IRP1 e a IRP2 ficam indisponiacuteveis para se ligarem ao IRE permitindo a degradaccedilatildeo da
transferrina e a traduccedilatildeo da ferritina Assim o complexo IRE-IRP diminui a absorccedilatildeo de
ferro e estimula o seu armazenamento na ferritina(2)
Nem todo o ferro eacute obtido pela dieta que apenas fornece cerca de 1-2 mg diaacuterios
e tal como referido anteriormente grande parte do ferro utilizado proveacutem da reciclagem
de hemaacutecias atraveacutes da eritrofagocitose dos gloacutebulos vermelhos senescentes(12) Em
meacutedia os eritroacutecitos tecircm um tempo de vida de 120 dias apoacutes o qual sofrem alteraccedilotildees
fisioloacutegicas tais como diminuiccedilatildeo da atividade metaboacutelica e alteraccedilotildees de tamanho e
forma que satildeo reconhecidas pelos macroacutefagos do baccedilo e fiacutegado que iniciam o processo
de eritrofagocitose(1516) Os macroacutefagos reconhecem os gloacutebulos vermelhos
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
18 Mafalda Duque Carrasqueira
senescentes pelos marcadores que apresentam e apoacutes o reconhecimento e ligaccedilatildeo
estes satildeo fagocitados e hemolisados e os seus componentes entre eles o ferro satildeo
reutilizados(16)
O eritroacutecito eacute entatildeo exposto a espeacutecies reativas de oxigeacutenio e a enzimas
hidroliacuteticas no vacuacuteolo fagociacutetico com libertaccedilatildeo da hemoglobina e consequentemente
do heme para o fluido vacuolar A enzima induzida pelo heme a heme oxigenase 1 (HO-
1) utiliza o oxigeacutenio molecular e o NADPH para clivar o heme em ferro monoacutexido de
carbono e biliverdina O ferro proveniente desta reciclagem de hemaacutecias sai dos
macroacutefagos por mecanismos semelhantes aos que se verificam na absorccedilatildeo intestinal
com a intervenccedilatildeo da ferroportina e uma oxidase neste caso a ceruloplasmina A
transferrina volta entatildeo a exercer as suas funccedilotildees de transporte sendo a maioria do
ferro destinado agrave eritropoiese(17)
Atendendo agrave complexidade do percurso normal do ferro no corpo e ao facto de
o ser humano natildeo ter um sistema que regule a sua excreccedilatildeo torna-se imprescindiacutevel
que o organismo tenha capacidade de controlar os niacuteveis de ferro A homeostase deste
micronutriente depende por isso da regulaccedilatildeo da absorccedilatildeo do ferro da dieta ao niacutevel
intestinal por forma a que natildeo se verifique sobrecarga ou deacutefice das reservas de ferro(3)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
19 Mafalda Duque Carrasqueira
4 Intoxicaccedilotildees por ferro
41 Como acontecem
Tal como foi referido anteriormente o ferro eacute um elemento essencial agrave vida A
grande maioria das ceacutelulas utiliza o ferro como cofator para processos bioquiacutemicos
como o transporte de oxigeacutenio o metabolismo energeacutetico e a siacutentese de DNA(2) Ainda
que fundamental quando se verifica uma sobrecarga de ferro o mesmo natildeo eacute eliminado
devido agrave ausecircncia de mecanismos de excreccedilatildeo tornando-se toacutexico por favorecer a
formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de oxigeacutenio que originam danos celulares(1819)
Os sintomas da sobrecarga de ferro incluem lesotildees gastrointestinais devido ao
efeito corrosivo dos sais de ferro acidose metaboacutelica coagulopatias hipotensatildeo e
falecircncia multiorgacircnica(20)
A sobrecarga ocorre pela acumulaccedilatildeo excessiva de ferro nos oacutergatildeos
particularmente no coraccedilatildeo e no fiacutegado sendo que a formaccedilatildeo de ROS provoca a longo
prazo danos tecidulares e falecircncia orgacircnica As siacutendromes relacionadas com o excesso
de ferro podem advir de defeitos geneacuteticos relacionados com a ausecircncia de regulaccedilatildeo
intestinal da absorccedilatildeo nomeadamente na hemocromatose hereditaacuteria Outra causa
possiacutevel mas menos frequente satildeo as siacutendromes secundaacuterias que ocorrem devido a
transfusotildees sanguiacuteneas sucessivas ou ao excesso de aporte na dieta(21)
A hemocromatose hereditaacuteria eacute uma doenccedila geneacutetica caracterizada pela
deficiecircncia total ou parcial de hepcidina e estima-se que afete uma em cada duzentas
pessoas Eacute uma doenccedila autossoacutemica recessiva provocada primariamente por uma
mutaccedilatildeo no gene HFE que leva a uma hiperabsorccedilatildeo a niacutevel intestinal do ferro
proveniente da dieta Atualmente estatildeo jaacute identificados outros genes intervenientes na
regulaccedilatildeo dos niacuteveis de ferro o que demonstra a complexidade da regulaccedilatildeo da
hepcidina levada a cabo por um conjunto de proteiacutenas A absorccedilatildeo em demasia de ferro
nos enteroacutecitos leva posteriormente agrave passagem de quantidades excessivas para o
plasma e consequentemente agrave saturaccedilatildeo da transferrina Assim as quantidades de ferro
natildeo ligado agrave transferrina aumentam no sangue e atraveacutes de transportadores alternativos
acumulam-se noutros tecidos nomeadamente em hepatoacutecitos e mioacutecitos cardiacuteacos
Como consequecircncia desta desregulaccedilatildeo da homeostase do ferro a produccedilatildeo de
espeacutecies reativas de oxigeacutenio aumenta levando a danos celulares proporcionais agrave
gravidade da deficiecircncia em hepcidina que progressivamente causam danos no fiacutegado
coraccedilatildeo e glacircndulas endoacutecrinas que satildeo potencializados por fatores geneacuteticos e
ambientais A hemocromatose hereditaacuteria estaacute classificada em cinco tipos sendo o mais
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
20 Mafalda Duque Carrasqueira
comum o tipo I (ou claacutessico) causado por mutaccedilotildees no gene HFE que preserva
parcialmente a siacutentese de hepcidina(1522)
A hemocromatose secundaacuteria eacute um conceito vasto que abrange todos os casos
de sobrecarga de ferro que natildeo sejam diretamente relacionados com um distuacuterbio
primaacuterio e hereditaacuterio do metabolismo de ferro(23)
Satildeo vaacuterias as patologias que conduzem ao excesso de ferro no organismo
relacionadas com a eritropoiese ineficaz doenccedilas hepaacuteticas croacutenicas e administraccedilatildeo
parenteacuterica ou ingestatildeo de quantidades excessivas de ferro(24)
A talasseacutemia e as siacutendromes mielosdisplaacutesicas satildeo patologias relacionadas com
a ineficaacutecia da eritropoiese pelo que o seu tratamento implica o recurso a transfusotildees
sanguiacuteneas sucessivas A talasseacutemia eacute a doenccedila mais relevante quando se fala de
hemocromatose secundaacuteria uma vez que doentes homozigoacuteticos que natildeo satildeo
submetidos a terapecircutica de quelaccedilatildeo intensiva morrem na terceira deacutecada de vida
devido a falecircncia cardiacuteaca por deposiccedilatildeo de ferro no miocaacuterdio(23)
As talasseacutemias satildeo um grupo de doenccedilas hereditaacuterias nas quais a produccedilatildeo de
uma ou mais cadeias de globina estaacute diminuiacuteda ou eacute inexistente(25) As formas major
da doenccedila dividem-se em α-talasseacutemia e β-talasseacutemia dependendo se o defeito ocorre
na produccedilatildeo de α ou β globina respetivamente(24)
A β-talasseacutemia eacute caracterizada por uma anemia hemoliacutetica croacutenica uma vez que
a produccedilatildeo de β-globina estaacute ausente Como tal os doentes sofrem de anemia severa
e necessitam de transfusotildees sucessivas de eritroacutecitos para que os niacuteveis de
hemoglobina possam aumentar Atualmente sabe-se tambeacutem que os doentes
talasseacutemicos absorvem entre 3 a 4 vezes mais ferro a niacutevel intestinal numa tentativa de
compensar as deficiecircncias a niacutevel da eritropoiese Este processo eacute regulado pela
downregulation da hepcidina e upregulation da ferroportina Se para aleacutem disto se
considerar que cada transfusatildeo necessaacuteria agrave sobrevivecircncia destes doentes implica um
aporte extra de ferro entre 200 a 250 mg e for tido em conta a ausecircncia de mecanismos
de excreccedilatildeo de ferro torna-se evidente a existecircncia de hemocromatose secundaacuteria
nestes doentes(2425)
As siacutendromes mielodisplaacutesicas satildeo doenccedilas relacionadas com ceacutelulas clonais
hematopoieacuteticas que apresentam citopeacutenias displasia celular e uma predisposiccedilatildeo ao
desenvolvimento de leucemias Uma vez que as ceacutelulas hematopoieacuteticas satildeo
insuficientes e anormais o tratamento consiste na administraccedilatildeo de fatores de
crescimento hematopoieacuteticos e transfusotildees sanguiacuteneas regulares Estes doentes
desenvolvem hemocromatoses secundaacuterias associadas a transfusotildees e como tal
necessitam de fazer terapecircuticas de quelaccedilatildeo para a remoccedilatildeo do excesso de ferro do
organismo(26)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
21 Mafalda Duque Carrasqueira
Aleacutem das patologias jaacute referidas agraves quais se associa a hemocromatose
secundaacuteria existem outras nas quais haacute sobrecarga de ferro Relativamente agraves
patologias congeacutenitas destacam-se outros tipos de talasseacutemias como a anemia
falciforme deficiecircncias em piruvato cinase anemia deseritropoieacutetica congeacutenita
esferocitose hereditaacuteria e anemia sideroblaacutestica relacionada com o cromossoma X
Outras doenccedilas adquiridas que podem levar agrave acumulaccedilatildeo de ferro resultante de
transfusotildees satildeo a anemia sideroblaacutestica idiopaacutetica e a osteomielofibrose(23)
42 Consequecircncias das intoxicaccedilotildees por ferro
A sobrecarga de ferro estaacute associada a vaacuterias patologias nomeadamente
hepaacuteticas e cardiacuteacas como jaacute foi referido e para aleacutem dessas cancro doenccedilas
neurodegenerativas e distuacuterbios imunitaacuterios(27)
A sobrecarga de ferro pode tambeacutem trazer outras consequecircncias como
artropatia hiperpigmentaccedilatildeo e hipertensatildeo pulmonar(28)
421 Formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de oxigeacutenio
Quando existem quantidades excessivas de ferro em circulaccedilatildeo a transferrina
fica saturada e comeccedila a surgir no sangue ferro natildeo ligado a proteiacutenas que fica
disponiacutevel para participar em reaccedilotildees redox com aumento da produccedilatildeo de espeacutecies
reativas de oxigeacutenio (ROS)(7)
As espeacutecies reativas de oxigeacutenio comuns satildeo os radicais superoacutexido (O2-)
hidroxilo (OH) alcoxil (RO) oacutexido niacutetrico (NO) e hidroperoacutexilo (HO2) Sucintamente
quando um eletratildeo eacute adicionado agrave moleacutecula de O2 eacute produzido um radical superoacutexido
que com a adiccedilatildeo de um segundo eletratildeo gera o iatildeo peroacutexido (O22-) A pH fisioloacutegico de
74 este iatildeo liga-se a dois prototildees originado uma moleacutecula de peroacutexido de hidrogeacutenio
(H2O2) Aleacutem de poder ser formado por fissatildeo hemoliacutetica o radical hidroxilo pode ser
produzido atraveacutes da reacccedilatildeo de Fenton Na reaccedilatildeo de Fenton o Fe2+ reage com o H2O2
dando origem ao Fe3+ e ao aniatildeo e ao radical hidroxilo Por sua vez o Fe3+ pode ser
reduzido pelo O2- reaccedilatildeo pela qual se obteacutem o ferro reduzido Fe2+ e a moleacutecula de
oxigeacutenio Estas reaccedilotildees resultam na formaccedilatildeo da reaccedilatildeo de Haber-Weiss na qual o
peroacutexido de hidrogeacutenio e o superoacutexido reagem na presenccedila de quantidades cataliacuteticas
de ferro e da qual se obteacutem a moleacutecula de oxigeacutenio e o radical e aniatildeo hidroxilo (Tabela
421-1)(18)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
22 Mafalda Duque Carrasqueira
Formaccedilatildeo do radical superoacutexido (O2-) O2 + eminusrarr O2
bullminus
Formaccedilatildeo do iatildeo peroacutexido (O22-) O2
bullminus + eminusrarr O22-
Formaccedilatildeo de H2O2 O22- + 2H+rarr H2O2
Reaccedilatildeo de Fenton Fe2+ + H2O2 rarr Fe3+ + OHminus + OHbull
Formaccedilatildeo do Fe2+ Fe3+ +O2bullminusrarr Fe2+ + O2
Reaccedilatildeo de Haber-Weiss O2
bullminus + H2O2 119891119890119903119903119900rarr O2 + OHminus + OHbull
Tabela 421-1 Siacutentese das reaccedilotildees que ocorrem na formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de oxigeacutenio Adaptado das referecircncias (1824)
Apesar de existir sempre uma produccedilatildeo celular basal de ROS devido agraves funccedilotildees
metaboacutelicas mitocondriais e de outros organelos quando se verificam concentraccedilotildees
demasiado elevadas de ferro no sangue ocorre um aumento da formaccedilatildeo de espeacutecies
reativas de oxigeacutenio pelas reaccedilotildees acima referidas(15) Em indiviacuteduos sem sobrecarga
de ferro a formaccedilatildeo de ROS eacute limitada por mecanismos antioxidantes atraveacutes de
enzimas como a SOD e a catalase(7) Quando existe demasiado ferro a produccedilatildeo de
ROS excede a capacidade de defesa antioxidante e uma vez formadas as espeacutecies
reativas de oxigeacutenio causam lesotildees celulares como a oxidaccedilatildeo de accediluacutecares liacutepidos e
proteiacutenas e danos a niacutevel do DNA(719)
O oacutergatildeo mais suscetiacutevel agraves intoxicaccedilotildees por ferro eacute o fiacutegado com a ocorrecircncia
de fibrose cirrose e carcinoma hepatocelular Sabe-se que elevadas concentraccedilotildees de
ferro aumentam a morte de hepatoacutecitos e ativam as ceacutelulas de Kupffer e as ceacutelulas
estreladas Nas ceacutelulas de Kupffer os ROS ativam uma cascata inflamatoacuteria que pode
levar a resistecircncia hepaacutetica agrave insulina levando agrave hipergliceacutemia em doentes com diabetes
tipo II(15)
Doentes sujeitos a transfusotildees sanguiacuteneas croacutenicas como no caso da β-
talasseacutemia sofrem complicaccedilotildees cardiacuteacas associadas ao tratamento A deposiccedilatildeo
progressiva de ferro no miocaacuterdio leva a hemossiderose cardiacuteaca e sem tratamento com
quelantes desenvolve-se cardiomiopatia associada ao excesso de ferro Estes doentes
podem desenvolver pericardite arritmias ventriculares e supraventriculares e falecircncia
cardiacuteaca(29)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
23 Mafalda Duque Carrasqueira
422 Doenccedilas neurodegenerativas
O ferro eacute essencial ao normal funcionamento do ceacuterebro sendo interveniente no
desenvolvimento neuronal do embriatildeo no desenvolvimento da mielina na siacutentese e
metabolismo de neurotransmissores e na fosforilaccedilatildeo oxidativa e produccedilatildeo de ATP(30)
As doenccedilas neurodegenerativas satildeo definidas como um conjunto de patologias
que tecircm caracteriacutesticas e padrotildees moleculares semelhantes e satildeo caracterizadas pela
acumulaccedilatildeo anormal de proteiacutenas e degeneraccedilatildeo neuronal(31)
Atualmente vistas como um problema mundial de sauacutede as doenccedilas
neurodegenerativas mais comuns satildeo as doenccedilas de Alzheimer Parkinson e
Huntington e a esclerose lateral amiotroacutefica Estas doenccedilas tecircm assim em comum
reaccedilotildees de oxidaccedilatildeo de metais atraveacutes da reaccedilatildeo de Fenton o que leva agrave progressatildeo
neurodegenerativa(32)
O mecanismo de penetraccedilatildeo do ferro no ceacuterebro atraveacutes da barreira
hematoencefaacutelica natildeo estaacute claramente definido mas apoacutes a passagem o ferro liga-se agrave
transferrina produzida pelos oligodendroacutecitos e ceacutelulas epiteliais do plexo coroide que
ficam saturadas Assim quando presente em excesso o ferro liga-se a outras moleacuteculas
como o citrato ou o aacutecido ascoacuterbico(30)
Atualmente eacute clara a relaccedilatildeo entre as doenccedilas neurodegenerativas e a
associaccedilatildeo de agregados de proteiacutenas na qual o ferro eacute um dos metais envolvidos
existindo uma associaccedilatildeo entre a agregaccedilatildeo proteica e os danos oxidativos Sabe-se
tambeacutem que ocorre envolvimento de fatores geneacuteticos visto que se verificam mutaccedilotildees
a niacutevel dos genes que codificam as proteiacutenas de agregaccedilatildeo como o peacuteptido β-amiloacuteide
e a α-sinonucleina diretamente intervenientes nas doenccedilas de Alzheimer e Parkinson
respetivamente(33)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
24 Mafalda Duque Carrasqueira
5 Agentes quelantes
51 O que satildeo
Com o passar dos anos tecircm-se tornado mais evidente os efeitos nefastos da
sobrecarga de ferro pelo que a utilizaccedilatildeo de quelantes tem vindo a aumentar na praacutetica
cliacutenica A necessidade deste tipo de terapecircuticas potenciou a investigaccedilatildeo e o
desenvolvimento de novas alternativas terapecircuticas na tentativa de encontrar um agente
quelante ideal que para jaacute permanece por identificar(18)
Em doentes com beta talasseacutemia major existem evidecircncias de que o iniacutecio de
terapecircuticas quelantes eacute determinante para a sua sobrevivecircncia(6)
Agentes quelantes satildeo compostos orgacircnicos ou inorgacircnicos com capacidade de
se ligarem a iotildees metaacutelicos formando complexos em forma de anel a que chamamos
quelatos Os agentes quelantes integram na sua estrutura aacutetomos doadores que formam
duas ligaccedilotildees covalentes uma ligaccedilatildeo covalente e uma coordenada ou duas ligaccedilotildees
coordenadas no caso dos ligandos bidentados Os aacutetomos de enxofre azoto e oxigeacutenio
funcionam como ligandos quando integram grupos quiacutemicos como -SH -S-S -NH2
=NH -OH entre outros Os ligandos bidentados ou polidentados formam estruturas em
anel que incluem o iatildeo metaacutelico e dois atoacutemos doadores(27)
Figura 51-1 Esquema generalizado dos vaacuterios tipos de ligandos M- Metal D- Aacutetomos doadores Adaptado da referecircncia (27)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
25 Mafalda Duque Carrasqueira
52 Caracteriacutesticas de um agente quelante ideal
As investigaccedilotildees desenvolvidas em torno dos quelantes de ferro tecircm como
objetivo encontrar um quelante com propriedades terapecircuticas que apresente
caracteriacutesticas ideais Como tal tanto o agente quelante como os seus complexos
devem ter um perfil toxicoloacutegico favoraacutevel e apresentar uma estabilidade superior
relativamente aos ligandos endoacutegenos O quelante deve tambeacutem ser seletivo para o
metal a quelatar neste caso o ferro e o potencial redox dos complexos deve ser
adequado(19) A eficaacutecia dos quelantes de ferro utilizados atualmente estaacute limitada pelo
facto de se converterem em metabolitos de glucoronidato tal como acontece com o a
desferroxamina (DFO) e a deferriprona (DFP) que por serem convertidos nestes
metabolitos tecircm a sua eficaacutecia quelante reduzida em menos de 10(31) Os quelantes
ideais natildeo se podem transformar em metabolitos inativos e devem possuir boa
absorccedilatildeo intestinal e biodisponibilidade para atingir os tecidos alvo A troca do ferro
proveniente dos ligandos endoacutegenos para os quelantes deve ser raacutepida e os complexos
formados devem ser facilmente excretaacuteveis sendo que a sua administraccedilatildeo natildeo deve
interferir com a homeostase de outros metais(19) O quelante deve tambeacutem ser soluacutevel
em aacutegua atravessar as membranas celulares competir com os ligandos endoacutegenos e
apresentar a mesma distribuiccedilatildeo que o metal alvo da quelaccedilatildeo(27) Eacute importante que o
quelante seja metabolizado lentamente para que a sua eficaacutecia seja maior e deve
possibilitar uma administraccedilatildeo oral por ser a forma mais barata e coacutemoda para o
doente(18)
53 Mecanismo de accedilatildeo
A terapecircutica de quelaccedilatildeo de ferro eacute utilizada para reduzir a acumulaccedilatildeo deste
metal no organismo numa tentativa de evitar a sua deposiccedilatildeo em oacutergatildeos vitais
nomeadamente o fiacutegado e o coraccedilatildeo(6)
Os quelantes de ferro podem atuar de vaacuterias formas nas pool de ferro consoante
exerccedilam a sua funccedilatildeo diretamente no plasma ou tenham de entrar nas ceacutelulas
Relativamente agrave intervenccedilatildeo no plasma o quelante pode atuar no ferro seacuterico ligado agrave
transferrina ou no ferro natildeo ligado agrave transferrina (NTBI) Quelantes que exercem o seu
efeito por penetraccedilatildeo celular tecircm mecanismos de accedilatildeo com maior complexidade visto
ser necessaacuterio que o complexo formado seja transportado para fora da ceacutelula para ser
excretado Este mecanismo verifica-se quando o quelante atua em situaccedilotildees em que a
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
26 Mafalda Duque Carrasqueira
transferrina estaacute saturada e o ferro em excesso estaacute armazenado na ferritina e na
hemossiderina e quando atua na pool laacutebil de ferro (LPI)(18)
Os quelantes podem ser desenvolvidos para exercerem a sua accedilatildeo sobre a
forma ferrosa Fe(II) ou feacuterrica Fe(III) No entanto e tendo em consideraccedilatildeo a existecircncia
de outros metais divalentes essenciais como o Cu2+ ou o Zn2+ torna-se difiacutecil o
desenvolvimento de agentes quelantes para os catiotildees divalentes Ainda que existam
outros catiotildees trivalentes para aleacutem do Fe3+ tais como o Al3+ e o Ga3+ estes natildeo
desempenham funccedilotildees essenciais ao organismo tornando assim o Fe(III) o melhor alvo
para a terapecircutica de quelaccedilatildeo(18)
A classificaccedilatildeo dos ligandos em termos estruturais eacute definida de acordo com o
nuacutemero de aacutetomos doadores que cada moleacutecula possui para a formaccedilatildeo de ligaccedilotildees O
numero de aneacuteis do complexo estaacute diretamente relacionado com a estabilidade do
mesmo visto que quanto mais aneacuteis o complexo tiver mais estaacutevel seraacute(18)
A eficaacutecia da quelaccedilatildeo depende das caracteriacutesticas quiacutemicas e bioloacutegicas do
metal quelante e organismo(19) Para definirmos a eficaacutecia de um quelante recorremos
ao pFe definido como o logaritmo negativo da concentraccedilatildeo de Fe(III) em soluccedilatildeo Este
paracircmetro eacute calculado a pH fisioloacutegico de 74 quando as concentraccedilotildees de ligando e
ferro satildeo 10-5 M e 10-6 M respetivamente(18)
Existem trecircs fatores determinantes para a difusatildeo de substacircncias atraveacutes das
membranas bioloacutegicas peso molecular lipofilia e carga Lipinski estabeleceu as
condicionantes que definem uma boa absorccedilatildeo sendo elas peso molecular inferior a 500
Dalton log P inferior a 5 e tanto os aacutetomos doadores como aceitadores de hidrogeacutenio
presentes na moleacutecula devem ser inferiores a 10(19)
Os ligandos hexadentados como a DFO mimetizam a accedilatildeo dos sideroacuteforos
naturais e tecircm valores de pFe elevados A pH neutro formam complexos com relaccedilatildeo
estequiomeacutetrica de 11 nos quais o ferro fica hexacoordenado Estes apresentam alta
afinidade e seletividade para o Fe(III) sendo que a principal limitaccedilatildeo eacute o facto de terem
um peso molecular demasiado elevado para possibilitar uma administraccedilatildeo por via oral
Relativamente agrave quelaccedilatildeo do ferro os ligandos tridentados e bidentados assumem um
papel mais relevante por terem pesos moleculares mais baixos e por permitirem a
saturaccedilatildeo das esferas de coordenaccedilatildeo(18)
Para a administraccedilatildeo de quelantes de ferro devem ser asseguradas certas
condiccedilotildees como a eficaacutecia a toxicidade o custo e o meacutetodo de administraccedilatildeo de modo
a assegurar uma maior adesatildeo por parte dos doentes Para a introduccedilatildeo de um novo
faacutermaco quelante no mercado eacute necessaacuterio que este satisfaccedila as exigecircncias dos
ensaios cliacutenicos de fase I e II a que eacute submetido e nos quais se assegura que o faacutermaco
tem atividade e natildeo demonstra propriedades toacutexicas O novo quelante deve natildeo se
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
27 Mafalda Duque Carrasqueira
revelar inferior agraves alternativas terapecircuticas existentes no mercado (ensaio cliacutenico de
Fase III)(34)
54 Vantagens e desvantagens da terapecircutica de quelaccedilatildeo
Como jaacute foi referido a terapecircutica de quelaccedilatildeo eacute essencial para doentes com
hemocromatose hereditaacuteria β-talasseacutemia e outras patologias em que se verifique uma
sobrecarga de ferro(27)
A terapecircutica de quelaccedilatildeo apresenta bastantes benefiacutecios por ser eficaz no caso
de intoxicaccedilotildees agudas por metais e por formar complexos natildeo toacutexicos Para aleacutem disso
tem a capacidade de remover os metais dos tecidos moles e atualmente existem
disponiacuteveis formas farmacecircuticas orais(27)
No entanto ainda apresenta muitas desvantagens associadas como a
redistribuiccedilatildeo do metal a quelatar e a interferecircncia com outros metais essenciais que
natildeo estatildeo presentes em excesso Existem quelantes que natildeo conseguem remover o
metal a niacutevel intracelular e para aleacutem disso estes faacutermacos ainda tecircm muitos efeitos
indesejaacuteveis associados Entre os efeitos secundaacuterios mais comuns da terapecircutica de
quelaccedilatildeo estatildeo a hepatotoxicidade e nefrotoxicidade naacuteuseas cefaleias e aumento da
pressatildeo arterial(27)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
28 Mafalda Duque Carrasqueira
6 Quelantes utilizados atualmente no tratamento de
intoxicaccedilotildees por ferro
61 Desferroxamina
A desferroxamina (DFO) eacute um sideroacuteforo tris-hidroxamato bacteriano que
durante as uacuteltimas deacutecadas foi o uacutenico quelante de ferro disponiacutevel para o tratamento
de sobrecarga de ferro (Figura 61-1)(7)
(35)
Eacute um agente promotor de crescimento secretado pelo Streptomyces pilosus que
apresenta uma elevada seletividade para o Fe(III) contrariamente a outros iotildees
metaacutelicos presentes nos fluiacutedos bioloacutegicos tais como zinco(II) caacutelcio(II) e magneacutesio(II)
(Figura 61-2)(36) Ainda que com muitas limitaccedilotildees a DFO mudou drasticamente a
esperanccedila meacutedia de vida e a qualidade da mesma nos doentes submetidos agrave
terapecircutica(19) Eacute um quelante hexadentado que forma complexos de elevada
estabilidade com o Fe(III)(34)
Figura 61-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante hexadentado de ferro (37)
Figura 61-1 Estrutura quiacutemica da Desferroxamina (35)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
29 Mafalda Duque Carrasqueira
A DFO foi desenvolvida e patenteada pela Ciba-Geigy no iniacutecio dos anos 60 com
indicaccedilatildeo terapecircutica para o tratamento de sobredosagem de ferro e durante muitos
anos foi considerada o gold standart da terapecircutica de quelaccedilatildeo do ferro(34)
O Desferal designaccedilatildeo comercial da desferroxamina obteve a primeira AIM em
Portugal em 1964 e a aprovaccedilatildeo pela FDA em 1968(3438)
O faacutermaco existe sobre a forma de poacute para soluccedilatildeo injetaacutevel e apresenta-se
como um liofilizado branco(38) Eacute soluacutevel em aacutegua e ligeiramente soluacutevel em metanol
apresentando um peso molecular de 65679 Da o que faz com que a administraccedilatildeo por
via oral natildeo seja possiacutevel(39)
611 Mecanismo de accedilatildeo
A DFO eacute um quelante hexadentado e forma complexos com uma estequiometria
de 11 com o iatildeo Fe3+ ou com o iatildeo Al3+ Este quelante protege completamente a
superfiacutecie do Fe(III) com a formaccedilatildeo do complexo evitando assim as reaccedilotildees
radicalares catalizadas por este iatildeo (Figura 611-1)(46)
Figura 611-1 Estrutura do complexo Ferrioxamina (40)
A afinidade da desferroxamina para os iotildees divalentes nomeadamente Fe2+
Cu2+ Zn2+ e Ca2+ eacute menor quando comparada com os iotildees trivalentes(38) A DFO tem
a capacidade de reter o ferro livre plasmaacutetico ou celular com formaccedilatildeo do complexo
ferrioxamina (FO) A quelaccedilatildeo do ferro(III) pela desferroxamina ocorre por vaacuterios
mecanismos O ferro proveniente da eritrofagocitose eacute libertado pelo retiacuteculo
endoplasmaacutetico dos macroacutefagos e precipita na presenccedila da DFO sendo rapidamente
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
30 Mafalda Duque Carrasqueira
excretado na urina A DFO que natildeo se coordene ao ferro eacute internalizada pelas ceacutelulas
do parecircnquima hepaacutetico ligando-se ao ferro hepaacutetico em excesso que eacute posteriormente
excretado na biacutelis(6) Apesar da moleacutecula de DFO ter peso molecular elevado e ser
bastante hidrofiacutelica entra no fiacutegado atraveacutes de transporte facilitado(36) No coraccedilatildeo a
DFO tem uma accedilatildeo mais direta visto que absorve diretamente o ferro acumulado nas
ceacutelulas musculares cardiacuteacas(6)
A DFO consegue formar complexos com o ferro da ferritina e hemossiderina mas
natildeo com o da transferrina No entanto natildeo tem capacidade para se coordenar com o
ferro presente nos citocromos e na hemoglobina Para aleacutem disso a DFO natildeo interfere
na excreccedilatildeo de eletroacutelitos nem de outros iotildees metaacutelicos vestigiais(39)
Caso seja utilizada para quelatar o Al3+ o complexo formado designa-se por
aluminoxamina (AlO)(38)
612 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
Em indiviacuteduos saudaacuteveis a DFO eacute fracamente absorvida no trato gastrointestinal
mas apoacutes administraccedilatildeo intramuscular em boacutelus ou perfusatildeo subcutacircnea eacute rapidamente
absorvida A biodisponibilidade absoluta eacute inferior a 2 quando se administra oralmente
um grama de DFO Em doentes que faccedilam diaacutelise peritoneal o quelante eacute colocado na
soluccedilatildeo de diaacutelise para permitir a sua absorccedilatildeo(3839)
Relativamente agrave distribuiccedilatildeo sabe-se que ao ser administrada via IM numa
concentraccedilatildeo de 10 mgkg se obteacutem apoacutes 30 minutos uma concentraccedilatildeo plasmaacutetica de
87 μgmL sendo que apoacutes uma hora esse valor descresce para 23 μgmL Caso a
administraccedilatildeo seja feita em perfusatildeo IV de 29 mgkg com duraccedilatildeo de 2 horas a
concentraccedilatildeo meacutedia atingida no estado de equiliacutebrio eacute de 19 μgmL A distribuiccedilatildeo eacute
muito raacutepida com uma semi-vida de distribuiccedilatildeo meacutedia de 04h A ligaccedilatildeo in vitro do
faacutermaco agraves proteiacutenas eacute inferior a 10(3839)
A DFO eacute metabolizada por reaccedilotildees de transaminaccedilatildeo oxidaccedilatildeo β-oxidaccedilatildeo
descarboxilaccedilatildeo e N-hidroxilaccedilatildeo originando quatro metabolitos Tanto o faacutermaco como
o complexo tecircm eliminaccedilatildeo bifaacutesica quando satildeo administrados via IM Seis horas apoacutes
a injeccedilatildeo 22 da dose administrada aparece na urina sob a forma de DFO e 1 sob
forma de FO(3839)
Relativamente agrave farmacocineacutetica em doentes com hemocromatose sabe-se que
apoacutes injeccedilatildeo IM da mesma dose de 10 mgkg os niacuteveis plasmaacuteticos ao fim de uma hora
satildeo 39 μgmL para a DFO e 96 μgmL para a FO sendo a sua semi-vida de eliminaccedilatildeo
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
31 Mafalda Duque Carrasqueira
de 56 e 46 horas respetivamente Seis horas apoacutes a administraccedilatildeo 17 da dose eacute
excretada na urina sob a forma de DFO e 12 sob a forma de FO(3839)
Num estudo com doentes com talasseacutemia apoacutes perfusatildeo contiacutenua de 50
mgkg24h a concentraccedilatildeo plasmaacutetica em estado estacionaacuterio foi de 41 μgmL O
volume de distribuiccedilatildeo no estado de equiliacutebrio foi 135 Lkg e a depuraccedilatildeo plasmaacutetica
05 Lhkg A semi-vida de eliminaccedilatildeo do metabolito foi de 13h(3839)
Em doentes sujeitos a diaacutelise aos quais se administre por perfusatildeo uma dose de
40 mgkg durante 1 hora atinge-se uma concentraccedilatildeo plasmaacutetica de 825 μgml no final
da perfusatildeo quando a mesma for feita entre sessotildees de diaacutelise sendo que quando
administrada durante a diaacutelise a concentraccedilatildeo plasmaacutetica eacute menor(38)
613 Indicaccedilotildees terapecircuticas
O objetivo principal da terapecircutica de quelaccedilatildeo no tratamento da sobrecarga de
ferro em doentes controlados eacute manter o equiliacutebrio e prevenir a hemossiderose enquanto
nos doentes onde jaacute se verifica essa sobrecarga o objetivo passa por alcanccedilar um
equiliacutebrio negativo de ferro para reduzir as suas reservas corporais e evitar a
toxicidade(38) A DFO estaacute indicada para o tratamento de intoxicaccedilatildeo aguda por ferro e
em monoterapia no tratamento de sobrecarga de ferro inerente a vaacuterias patologias Pode
ser utilizada em casos de hemossiderose transfusional provocada por talasseacutemia major
anemia sideroblaacutestica e outras anemias croacutenicas(38) Natildeo estaacute indicada no tratamento
de hemocromatose primaacuteria uma vez que a flebotomia eacute o meacutetodo terapecircutico de
escolha para a remoccedilatildeo do excesso de ferro exceto em doentes nos quais as
perturbaccedilotildees concomitantes agrave patologia contra-indiquem a flebotomia(3839)
Relativamente ao tratamento de intoxicaccedilotildees agudas por ferro a DFO natildeo atua como
substituto das medidas standard para o tratamento destas ocorrecircncias mas sim como
adjuvante sendo que se recorre agrave induccedilatildeo da emese e lavagem gaacutestrica entre
outras(39)
614 Posologia
No tratamento de sobrecarga de ferro croacutenica a DFO pode ser administrada de
forma subcutacircnea intravenosa ou intramuscular(39) Tanto o modo de administraccedilatildeo
como a posologia podem ser adaptadas a cada indiviacuteduo consoante a gravidade da
sobrecarga de ferro No caso dos adultos a dose diaacuteria de desferroxamina varia entre
os 20 e os 60 mgkg de peso corporal sendo a dose meacutedia diaacuteria de 50 mgkgdia a
qual natildeo deve ser excedida A terapecircutica com DFO deve ser iniciada apoacutes as primeiras
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
32 Mafalda Duque Carrasqueira
10 a 20 transfusotildees ou quando as evidecircncias cliacutenicas revelarem um niacutevel seacuterico de
ferritina igual ou superior a 1000 ngmL Se os niacuteveis forem inferiores a este valor a
desferroxamina torna-se toacutexica e pode implicar a diminuiccedilatildeo da dose semanal(38)
Em crianccedilas com idade inferior a 3 anos e devido agrave interferecircncia do desferal com
o crescimento o mesmo deve ser monitorizado e a dose meacutedia diaacuteria natildeo deve exceder
os 40 mgkg(38)
Em doentes idosos as doses a serem administradas devem manter-se no
intervalo inferior aconselhado agrave posologia nos adultos visto que apresentam decliacutenio
das funccedilotildees orgacircnicas e podem estar polimedicados(38)
Caso se recorra agrave via subcutacircnea deve ser administrada lentamente uma dose
entre 20-40 mgkgdia 5 a 7 vezes por semana recorrendo a uma bomba portaacutetil que
administre continuamente o faacutermaco(38)
A perfusatildeo intravenosa pode ser contiacutenua ou ser administrada durante as
transfusotildees sanguiacuteneas As doses standart satildeo 20-40 mgkgdia e 40-50 mgkgdia para
crianccedilas e adultos respetivamente e a taxa de perfusatildeo natildeo deve exceder 15 mgkgh
Esta via de administraccedilatildeo estaacute indicada para doentes que natildeo consigam manter
administraccedilotildees subcutacircneas e que sofram de problemas cardiacuteacos associados agrave
sobrecarga de ferro Ainda que fazer a perfusatildeo do faacutermaco no mesmo dia da transfusatildeo
seja vantajoso para os doentes por natildeo implicar inconveniecircncia adicional e poder ajudar
a melhorar a compliance terapecircutica a mesma apresenta vaacuterias limitaccedilotildees A
administraccedilatildeo concomitante do faacutermaco e do sangue pode ainda conduzir a erros de
interpretaccedilatildeo dos efeitos secundaacuterios tais como rash anafilaxia e hipotensatildeo(3839)
Apesar de ser preferiacutevel a administraccedilatildeo por via subcutacircnea por demostrar uma
melhor eficaacutecia terapecircutica caso o doente natildeo seja elegiacutevel para esta praacutetica pode
recorrer-se agrave administraccedilatildeo intramuscular sendo a dose diaacuteria entre 500 a 1000 mg
(3839)
615 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
A terapecircutica com DFO estaacute contraindicada em doentes que revelem
hipersensibilidade agrave substacircncia ativa e em doentes com insuficiecircncia renal grave ou
anuacuteria uma vez que tanto a DFO como a FO satildeo eliminados por via renal Em casos de
insuficiecircncia renal aguda deve ser feita monitorizaccedilatildeo A sobrecarga de ferro estaacute
associada ao deacutefice de vitamina C visto que a mesma eacute oxidada pelo ferro pelo que a
administraccedilatildeo de suplementos de vitamina C eacute adjuvante da terapecircutica com quelantes
Aleacutem disso sabe-se que a vitamina C aumenta a eficaacutecia da terapecircutica de quelaccedilatildeo
desde que administrada na dose correta uma vez que existe o risco de desencadear
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
33 Mafalda Duque Carrasqueira
insuficiecircncia cardiacuteaca pelo que os doentes satildeo sujeitos a monitorizaccedilatildeo frequente da
funccedilatildeo cardiacuteaca(3839)
Relativamente agraves interaccedilotildees medicamentosas eacute importante referir que o
tratamento concomitante de desferal interage com a proclorperazina e que os
resultados de exames de imagiologia efetuados com gaacutelio-67 podem apresentar
resultados alterados devido agrave formaccedilatildeo de um complexo entre a DFO e o gaacutelio o qual
eacute rapidamente excretado pela urina(38)
616 Efeitos indesejaacuteveis
Existem numerosos efeitos adversos associados agrave terapecircutica de quelaccedilatildeo com
desferroxamina As reaccedilotildees adversas mais frequentes ainda que com diferentes niacuteveis
de incidecircncia estatildeo relacionadas com o sistema nervoso gastrointestinal afeccedilotildees do
ouvido doenccedilas cutacircneas e subcutacircneas doenccedilas musculoesqueleacuteticas e alteraccedilotildees
no local de administraccedilatildeo que podem ser acompanhadas por reaccedilotildees sisteacutemicas(38)
Assim satildeo inerentes agrave terapecircutica a ocorrecircncia de cefaleias surdez
neurosensorial e zumbidos asma naacuteuseas voacutemitos e dor abdominal e urticaacuteria A
artralgia e mialgia satildeo tambeacutem reaccedilotildees muito frequentes associadas ao faacutermaco
podendo ocorrer atraso no crescimento e doenccedilas oacutesseas em doentes jovens
submetidos a altas doses terapecircuticas(38)
Para informaccedilatildeo mais detalhada dos efeitos secundaacuterios observados com a
terapecircutica com desferal e respetivas frequecircncias pode ser consultado o anexo A1
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
34 Mafalda Duque Carrasqueira
62 Deferriprona (12-dimetil-3-hidroxi-4-piridinona)
Os elevados custos de produccedilatildeo e a baixa adesatildeo terapecircutica dos doentes
relativamente agrave desferroxamina levaram agrave necessidade de desenvolver agentes
quelantes de ferro que demonstrassem atividade oral A primeira classe terapecircutica a
surgir foram os anaacutelogos da 34-hidroxipiridinona nos quais se inclui a deferriprona
(DFP) (Figura 62-1)(34)
Figura 62-1 Estrutura quiacutemica da Deferriprona (41)
Este quelante foi desenvolvido na Universidade de Essex sendo utilizado na
Iacutendia desde 1994(42) Em Portugal a primeira Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado
data de 1999 sendo comercializado sob a designaccedilatildeo de Ferriprox e obteve aprovaccedilatildeo
da FDA em 2011(4344)
A deferriprona eacute um quelante bidentado que forma complexos estaacuteveis e neutros
com o Fe3+ numa estequiometria 31 a pH fisioloacutegico (Figura 62-2) O complexo
apresenta um peso molecular de 470 Da eacute soluacutevel em aacutegua e por ser neutro consegue
atravessar as membranas por difusatildeo natildeo facilitada incluindo a barreira
hematoencefaacutelica(33)
Figura 62-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante bidentado de ferro (37)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
35 Mafalda Duque Carrasqueira
Aleacutem da sua atividade como quelante de ferro sabe-se que a DFP tem
potencialidades que permitem utilizaacute-la futuramente no tratamento de outras doenccedilas
como a ataxia de Friedreich a doenccedila renal e o cancro da proacutestata ainda que para jaacute
natildeo constem das indicaccedilotildees terapecircuticas do faacutermaco(45)
O faacutermaco existe na forma de comprimidos revestidos por peliacutecula em duas
dosagens distintas (500 mg e 1000 mg) e como soluccedilatildeo oral de 100 mgmL(43)
621 Mecanismo de accedilatildeo
Os complexos formados entre a deferriprona e o ferro satildeo estaacuteveis numa gama
vasta de pH sendo a afinidade do faacutermaco significativamente menor para outros iotildees
metaacutelicos como o cobre(II) o alumiacutenio(III) ou o zinco(II)(46) Sabe-se que
contrariamente agrave DFO a deferriprona tem a capacidade de remover o ferro armazenado
na ferritina o que se atribuiu ao facto de ser uma moleacutecula de menor dimensatildeo
conseguindo alcanccedilar o nuacutecleo oacutexidofosfato de ferro(III) da ferritina (Figura 621-1)(34)
Visto que a DFP atravessa a membrana celular consegue aceder aos locais de
acumulaccedilatildeo intracelular de ferro nomeadamente as mitococircndrias(45)
Figura 621-1 Complexo formado entre a deferriprona e o ferro(III) (47)
622 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
A deferriprona eacute rapidamente absorvida na parte superior do trato
gastrointestinal sendo que se atinge a concentraccedilatildeo plasmaacutetica maacutexima entre os 45 e
60 minutos caso a administraccedilatildeo seja feita sem alimentos Caso se administre o faacutermaco
concomitantemente com alimentos a sua concentraccedilatildeo maacutexima soacute ocorre passadas
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
36 Mafalda Duque Carrasqueira
duas horas Neste caso a concentraccedilatildeo maacutexima do faacutermaco diminui 38 natildeo sendo no
entanto necessaacuterio ajuste de dose(46)
Em indiviacuteduos com talasseacutemia o faacutermaco apresenta uma distribuiccedilatildeo de 16 Lkg
sendo o tempo de semi-vida de eliminaccedilatildeo entre 15 e 25 horas pelo que se requer a
administraccedilatildeo de muacuteltiplas doses diaacuterias(44)
O metabolismo da DFP ocorre maioritariamente por glucoronizaccedilatildeo com
formaccedilatildeo de 3-O-glucoronido que natildeo se liga ao ferro(4346)
Tanto o complexo como o metabolito satildeo excretados por via urinaacuteria sendo que
mais de 85 da dose inicial eacute recuperada sob a forma de conjugado e somente 4 eacute
excretado sob a forma de complexo(364243)
623 Indicaccedilotildees terapecircuticas
A deferriprona pode ser usada em monoterapia ou em associaccedilatildeo com outro
faacutermaco quelante Nos casos em que a sobrecarga de ferro ocorre devido a talasseacutemia
major a DFP eacute utilizada quando a terapecircutica quelante em curso eacute inadequada ou estaacute
contraindicada Pode tambeacutem ser utilizada em associaccedilatildeo com outro quelante quando
a monoterapia com os quelantes disponiacuteveis natildeo eacute eficaz ou quando os niacuteveis de ferro
necessitam de correccedilatildeo raacutepida(43) A DFP pode ser associada agrave DFO visto que
demonstram efeito aditivo ou sineacutergico e quando administrados concomitantemente o
ferro permuta da DFP para a DFO Esta associaccedilatildeo tem sido utilizada em casos de
sobrecarga transfusional em doentes que apresentam problemas cardiacuteacos que
requerem uma maior remoccedilatildeo de ferro dos mioacutecitos(67)
624 Posologia
A dose diaacuteria de DFP recomendada eacute de 75 mgkg a qual deve ser dividida por
trecircs administraccedilotildees de 25 mgkg sendo a dose maacutexima diaacuteria recomendada de 100
mgkg Tomemos como exemplo um indiviacuteduo com 80 kg ao qual se iria administrar uma
dose diaacuteria total de 6000 mg repartida em 3 tomas diaacuterias de 2000 mg ou seja 2
comprimidos de 1000 mg de cada vez(643) Caso a DFP seja utilizada em associaccedilatildeo
com a DFO a dose padratildeo deve ser mantida Se os niacuteveis de ferritina descerem abaixo
dos 500 μgL natildeo devem ser utilizadas associaccedilotildees de quelantes e deve considerar-se
a interrupccedilatildeo da terapecircutica com deferriprona(43)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
37 Mafalda Duque Carrasqueira
625 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
Estudos realizados em animais natildeo demonstraram alteraccedilotildees na fertilidade No
entanto natildeo haacute dados que revelem seguranccedila na utilizaccedilatildeo do faacutermaco em mulheres
graacutevidas ou a amamentar e aconselha-se agraves mulheres em idade feacutertil que evitem
engravidar visto que o faacutermaco apresenta propriedades clastogeacutenicas e
teratogeacutenicas(43)
A deferriprona natildeo deve ser administrada a doentes que sofram de compromisso
renal ou hepaacutetico visto que o faacutermaco eacute metabolizado pelo fiacutegado e eliminado atraveacutes
dos rins e caso os niacuteveis de ALT seacuterica aumentem de forma persistente deve considerar-
se a interrupccedilatildeo da terapecircutica com DFP Uma vez que estaacute associado ao faacutermaco
neutropenia e agranulocitose natildeo deve existir terapecircutica concomitante com faacutermacos
que possam contribuir para o agravamento destas condiccedilotildees e doentes
imunocomprometidos natildeo devem fazer terapecircutica de quelaccedilatildeo com DFP(43)
626 Efeitos indesejaacuteveis
A terapecircutica com deferriprona tem como efeito secundaacuterio a neutropeacutenia
incluindo agranulocitose que eacute considerado o efeito secundaacuterio mais grave associado
ao faacutermaco Assim eacute necessaacuteria uma monitorizaccedilatildeo semanal dos niacuteveis de neutroacutefilos
e caso surjam sintomas de infeccedilatildeo deve ser contactado o meacutedico A descontinuaccedilatildeo
da terapecircutica reverte estas situaccedilotildees ainda que em alguns casos possa ser necessaacuterio
a administraccedilatildeo de fatores de crescimento hematopoieacutetico(4243) Os efeitos
indesejaacuteveis mais frequentes satildeo naacuteuseas voacutemitos dor abdominal e cromatuacuteria Aleacutem
destes efeitos gastrointestinais podem tambeacutem ocorrer diarreias sendo estes mais
frequentes no iniacutecio da terapecircutica podendo ser considerada uma reduccedilatildeo da dose que
deve ser aumentada gradualmente Tambeacutem estatildeo associados ao tratamento com DFP
artralgias aumentos dos niacuteveis seacutericos de enzimas hepaacuteticas e carecircncia de zinco Caso
se verifique uma sobredosagem de deferriprona podem surgir sintomas neuroloacutegicos
que regridem com a descontinuaccedilatildeo da terapecircutica(4346) Estaacute incluiacuteda no anexo A2
uma tabela siacutentese dos efeitos secundaacuterios associados ao faacutermaco
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
38 Mafalda Duque Carrasqueira
63 Deferasirox
Os anaacutelogos bis-hidroxifenil-triazol satildeo compostos recentes utilizados como
quelantes de ferro dos quais faz parte o deferasirox (DFX) que resultou de um programa
de desenvolvimento de novos faacutermacos quelantes tendo sido selecionado de entre 700
compostos estudados como aquele que demonstrou melhor potencial terapecircutico
(Figura 63-1)(3448)
Figura 63-1 Estrutura quimiacuteca do deferasirox (49)
O deferasirox tem o estatuto de medicamento oacuterfatildeo pela FDA por se considerar
que menos de 200 000 pessoas sejam potenciais utilizadores deste faacutermaco nos
Estados Unidos da Ameacuterica(34)
O DFX eacute um ligando tridentado (ONO) altamente seletivo para o ferro sob a
forma de Fe3+ apresentando pouca afinidade para outros iotildees metaacutelicos essenciais
como o cobre(II) e o zinco(II) Forma complexos na estequiometria de 21 (ligandometal)
e tem atividade oral (Figura 63-2)(6)
Figura 63-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante tridentado de ferro (37)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
39 Mafalda Duque Carrasqueira
O DFX eacute comercializado pela Novartis com a designaccedilatildeo comercial de Exjadereg e obteve
Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado em Portugal em 2006 O medicamento estaacute
disponiacutevel em comprimidos revestidos por peliacutecula e em comprimidos dispersiacuteveis de
vaacuterias dosagens(50)
631 Mecanismo de accedilatildeo
O deferasirox eacute um quelante tridentado sendo necessaacuterias duas moleacuteculas do
faacutermaco para formar o complexo uma vez que o ferro(III) tem tendecircncia a fazer seis
ligaccedilotildees com aacutetomos doadores formando assim complexos octaeacutedricos estaacuteveis (Figura
631-1)(51)
Figura 631-1 Complexo formado pelo deferasirox e o ferro(III) (40)
O DFX mobiliza o ferro acumulado nos tecidos para formar complexos soluacuteveis
e estaacuteveis que posteriormente satildeo excretados nas fezes O faacutermaco consegue quelatar
o ferro das ceacutelulas reticuloendoteliais e dos tecidos parenquimatosos e removecirc-lo
diretamente das ceacutelulas miocaacuterdicas(48) Em doentes com β-talasseacutemia major verifica-
se uma diminuiccedilatildeo do ferro hepaacutetico e dos niacuteveis seacutericos de ferritina(21) Os complexos
satildeo removidos atraveacutes do fiacutegado e excretados pela via biliar A remoccedilatildeo do ferro
depende da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de fatores relacionados com o indiviacuteduo da
velocidade de acumulaccedilatildeo e da facilidade de acesso do quelante ao ferro(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
40 Mafalda Duque Carrasqueira
632 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
Os comprimidos revestidos por peliacutecula demonstram uma maior
biodisponibilidade que os comprimidos dispersiacuteveis sendo a biodisponibilidade absoluta
aproximadamente 70 quando comparada com a administraccedilatildeo intravenosa
Considerando a absorccedilatildeo dos comprimidos dispersiacuteveis a concentraccedilatildeo plasmaacutetica
maacutexima eacute atingida apoacutes um intervalo de 15 a 4 horas Uma vez que elevados teores de
gordura tecircm influecircncia na absorccedilatildeo do faacutermaco a sua administraccedilatildeo deve ser feita com
o estocircmago vazio ou apoacutes uma refeiccedilatildeo leve(50) O estado estacionaacuterio eacute atingido apoacutes
trecircs dias de tratamento(48)
O deferasirox liga-se extensamente agraves proteiacutenas plasmaacuteticas particularmente agrave
albumina e o volume de distribuiccedilatildeo eacute de 14 litros(50) O metabolismo do DFX ocorre
por glucoronidaccedilatildeo e os metabolitos satildeo eliminados por excreccedilatildeo biliar sendo possiacutevel
a ocorrecircncia de desconjugaccedilatildeo e consequente reabsorccedilatildeo do faacutermaco por recirculaccedilatildeo
enterohepaacutetica(50) A semi-vida e eliminaccedilatildeo varia entre 12 e 16 horas sendo que tanto
o faacutermaco como os seus metabolitos satildeo eliminados maioritariamente pelas fezes ainda
que ocorra igualmente alguma eliminaccedilatildeo renal(4850)
633 Indicaccedilotildees terapecircuticas
O deferasirox estaacute indicado em situaccedilotildees de sobrecarga croacutenica de ferro devido
a transfusotildees de sangue frequentes em doentes com β-talasseacutemia major com idade
igual ou superior a 6 anos ou quando o tratamento com desferroxamina estaacute
contraindicado ou eacute inadequado Estas situaccedilotildees abrangem doentes pediaacutetricos
submetidos a transfusotildees sanguiacuteneas frequentes e que tenham idades compreendidas
entre os 2 e os 5 anos Doentes adultos e pediaacutetricos com idade superior a 2 anos que
sofram da mesma patologia mas que recebam transfusotildees pouco frequentes ou que
tenham outras anemias tambeacutem tecircm indicaccedilatildeo para fazer tratamento com DFX O
faacutermaco pode tambeacutem ser utilizado no tratamento da sobrecarga de ferro associado a
siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusotildees em doentes com idade igual
ou superior a 10 anos(52)
634 Posologia
A terapecircutica com deferasirox obedece a esquemas terapecircuticos complexos de
acordo com as patologias envolvidas e as concentraccedilotildees de ferritina seacuterica sendo
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
41 Mafalda Duque Carrasqueira
administrado uma vez por dia visto que apresenta um tempo de semi-vida longo
Quando estamos perante uma sobrecarga de ferro transfusional deve iniciar-se o
tratamento com deferasirox apoacutes a transfusatildeo de 20 unidades de concentrado
eritroacutecitaacuterio (CE) ou quando a ferritina seacuterica ultrapassar 1000 μgL A dose inicial
standard eacute de 14 mgkgdia em comprimidos revestidos por peliacutecula e 20 mgkgdia em
comprimidos dispersiacuteveis Esta dose eacute ajustada de acordo com as transfusotildees
realizadas pelos doentes No caso de serem administrados mais de 14 mLkgmecircs de
CE a dose deve ser aumentada para 21 mgkgdia ou 30 mgkgdia em comprimidos
revestidos e dispersiacuteveis respetivamente Caso o nuacutemero de transfusotildees seja inferior
(lt7 mLkgmecircs) a dose administrada deve ser reduzida para 7 mgkgdia ou 10
mgkgdia dependendo da forma farmacecircutica Note-se que a dose administrada de
deferasirox eacute 40 superior caso se utilizem comprimidos dispersiacuteveis em comparaccedilatildeo
com os comprimidos revestidos Os niacuteveis de ferritina seacuterica devem ser monitorizados
mensalmente e os valores devem estar compreendidos entre os 500 e 1000 μgL
podendo a dose de faacutermaco ser ajustada em etapas de 5 a 10 mgkg e adaptados agrave
resposta individual de cada doente Deve considerar-se a interrupccedilatildeo do tratamento
caso a ferritina seacuterica atinja concentraccedilotildees inferiores a 500 μgL No caso do tratamento
de siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusatildeo a terapecircutica com DFX soacute
deve ser iniciada quando a ferritina seacuterica eacute superior a 800 μgL sendo neste caso a
dose inicial de 7 mgkgdia ou de 10 mgkgdia consoante o comprimido seja revestido
por peliacutecula ou dispersiacutevel sendo que nestes casos a terapecircutica deve ser suspensa
quando a concentraccedilatildeo de ferritina seacuterica for inferior a 300 μgL(5052)
635 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
O deferasirox estaacute contraindicado a doentes com hipersensibilidade agrave substacircncia
ativa ou a algum dos excipientes e natildeo deve ser administrado em associaccedilatildeo com outros
quelantes de ferro visto que a seguranccedila das associaccedilotildees farmacoloacutegicas natildeo estaacute
estabelecida(50) O faacutermaco natildeo deve ser administrado a doentes cuja depuraccedilatildeo de
creatinina seja inferior a 60 mLmin e tanto a creatinina seacuterica como a depuraccedilatildeo de
creatinina devem ser monitorizadas A terapecircutica com DFX estaacute associada agrave
deterioraccedilatildeo da funccedilatildeo renal que em alguns casos pode mesmo progredir para
insuficiecircncia renal com necessidade de dialise temporaacuteria ou permanente(5052) No
caso de doentes com compromisso hepaacutetico grave a terapecircutica com DFX natildeo estaacute
recomendada sendo que os valores das transaminases seacutericas bilirrubinas e fosfatase
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
42 Mafalda Duque Carrasqueira
alcalina devem ser monitorizadas por poderem ocorrer elevaccedilotildees nos testes de funccedilatildeo
hepaacutetica e em alguns casos insuficiecircncia hepaacutetica(50)
Aconselha-se precauccedilatildeo na gravidez e amamentaccedilatildeo sendo que o DFX natildeo
deve ser administrado a graacutevidas nem a lactantes uma vez que eacute secretado para o leite
materno e se desconhecem os seus riscos potenciais Sabe-se que o DFX interage com
faacutermacos que satildeo metabolizados a niacutevel hepaacutetico nomeadamente com o midazolam a
repaglinida e a teofilina entre outros Eacute aconselhado que estas associaccedilotildees
terapecircuticas sejam evitadas ou monitorizadas atentamente O deferasirox pode tambeacutem
diminuir a eficaacutecia de contracetivos hormonais pelo que devem ser utilizados meacutetodos
de contraceccedilatildeo adicionais(50)
636 Efeitos indesejaacuteveis
Os efeitos secundaacuterios mais comuns associados agrave terapecircutica com DFX satildeo
dores abdominais naacuteuseas voacutemitos diarreia erupccedilotildees cutacircneas e complicaccedilotildees
oftaacutelmicas sendo que estas reaccedilotildees ocorrem maioritariamente em doentes mais idosos
com predisposiccedilatildeo a siacutendromes mielodisplaacutesicas com problemas hepaacuteticos e com
contagens baixas de plaquetas(6) Tambeacutem se associam problemas hepaacuteticos e renais
agrave terapecircutica com DFX sendo que em crianccedilas e adolescentes pode ocorrer pancreatite
aguda(50)
O deferasirox eacute um faacutermaco sujeito a monitorizaccedilatildeo adicional pelo que devem
ser notificadas ao INFARMED suspeitas de reaccedilotildees adversas para que haja
monitorizaccedilatildeo contiacutenua da relaccedilatildeo benefiacutecio-risco ainda que nem sempre seja possiacutevel
apurar o nexo de causalidade entre o efeito verificado e a exposiccedilatildeo ao faacutermaco(50)
Estas reaccedilotildees adversas e respetivas frequecircncias encontram-se compiladas no anexo
A3
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
43 Mafalda Duque Carrasqueira
7 Agentes quelantes em estudo
Ainda que atualmente estejam disponiacuteveis vaacuterias alternativas terapecircuticas para
o tratamento da sobrecarga de ferro a existecircncia de muitos efeitos adversos associados
agrave terapecircutica com os quelantes orais disponiacuteveis levou agrave necessidade de se procurar
desenvolver novos agentes quelantes(7)
A desferritiocina (DFT) eacute um sideroacuteforo originalmente identificado em 1980 que
atua como quelante tridentado com atividade oral e com elevada afinidade para o
ferro(III) Este quelante apresenta como principal limitaccedilatildeo o facto de levar a alteraccedilotildees
degenerativas no rim apoacutes exposiccedilatildeo prolongada Comeccedilaram entatildeo a ser
desenvolvidos novos compostos anaacutelogos da DFT dos quais se destacou a deferitrina
que se revelou menos toacutexica mantendo contudo a atividade bioloacutegica(18) Este anaacutelogo
tem uma atividade oral elevada e natildeo foram observados efeitos toacutexicos sendo que o
faacutermaco se encontra em ensaios cliacutenicos de fase II(3448) Outro quelante
anaacutelogo da desferritiocina que demonstrou eficaacutecia quando administrado oralmente foi
o 4rsquo-hidroxidesazadesferritiocina (4rsquo-(OH)-DADMDFT) cujos ensaios preacute-cliacutenicos
demonstraram a ausecircncia de efeitos toacutexicos(548)
Outra classe de faacutermacos atualmente em desenvolvimento eacute constituiacuteda pelos
derivados da 2-Piridinacarbaldeiacutedo isonicotinoil hidrazona (HPCIH) que satildeo ligandos
tridentados (NNO) Contrariamente agrave maioria dos quelantes de ferro ateacute agora
investigados para serem usados em terapecircutica estes compostos apresentam afinidade
natildeo para o Fe3+ mas sim para o Fe2+ revelando-se muito eficazes na mobilizaccedilatildeo do
ferro das ceacutelulas evitando tambeacutem que continue a sua acumulaccedilatildeo(34)
O Aacutecido NN-di(2-hidroxibenzil)etilenodiamina-NN-diaceacutetico eacute um quelante
hexadentado sintetizado haacute mais de 39 anos que apesar de formar complexos com
elevada afinidade e seletividade para o Fe3+ revelou pouca atividade quando
administrado oralmente em humanos No entanto mais recentemente verificou-se que
o seu sal monossoacutedico eacute muito eficaz na excreccedilatildeo de ferro(18)
A piridoxal isonicotinil hidrazona (PIH) eacute uma hidrazona aromaacutetica a partir da qual
foram desenvolvidos vaacuterios anaacutelogos(18) A PIH eacute um quelante oral tridentado que se
coordena ao ferro(III) formando um complexo com estrutura octaeacutedrica e que numa
dose de 30 mgkg a ser administrada trecircs vezes por dia conduz a um balanccedilo de ferro
negativo em indiviacuteduos natildeo sujeitos a transfusotildees No entanto em doentes dependentes
de transfusotildees esta dosagem poderaacute natildeo ser suficiente para que se verifique uma
diminuiccedilatildeo consideraacutevel da concentraccedilatildeo de ferro no organismo(48) Os anaacutelogos
desenvolvidos apesar de se terem revelado quelantes pouco eficazes de ferro
demonstraram inibir a produccedilatildeo de ROS e terem propriedades antiproliferativas(18)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
44 Mafalda Duque Carrasqueira
O 40SD02 eacute um faacutermaco resultante da associaccedilatildeo da DFO a um poliacutemero de
amido que revelou aumentar a sua semi-vida e minimizar os efeitos toacutexicos da DFO
Ensaios cliacutenicos revelaram que o faacutermaco eacute seguro eficaz e que promove a excreccedilatildeo
do ferro(18)
Ainda que ao longo dos anos se tenha trabalhado continuamente para o
desenvolvimento e investigaccedilatildeo de novos quelantes de ferro eacute necessaacuterio continuar a
investir nesta aacuterea uma vez que ainda natildeo foi encontrado nenhum faacutermaco que reuacutena
todas as caracteriacutesticas de um agente quelante ideal(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
45 Mafalda Duque Carrasqueira
8 Conclusatildeo
Ainda que o ferro seja um mineral essencial ao funcionamento das ceacutelulas e que
integre muitos processos fisioloacutegicos e metaboacutelicos a sua acumulaccedilatildeo associada a
vaacuterias patologias eacute altamente prejudicial para o corpo humano A ausecircncia de
mecanismos de excreccedilatildeo de ferro tornou necessaacuterio a pesquisa e o desenvolvimento
de faacutermacos capazes de remover o seu excesso
A terapecircutica de quelaccedilatildeo do ferro sofreu avanccedilos consideraacuteveis a partir da
segunda metade do seacuteculo XX com a introduccedilatildeo no mercado da DFO que veio
possibilitar uma terapecircutica para a remoccedilatildeo do excesso de ferro ateacute aqui inexistente
Este faacutermaco possibilitou mudanccedilas draacutesticas na vida dos doentes com hemocromatose
primaacuteria β-talasseacutemia major e outras patologias com sobrecarga de ferro visto ter
aumentado a esperanccedila meacutedia e a qualidade de vida destes doentes Ainda que
continue a ser utilizado na atualidade o facto de ter uma via de administraccedilatildeo pouco
coacutemoda para o doente natildeo contribui para a adesatildeo terapecircutica Este facto levou a que
ao longo dos anos fossem desenvolvidos faacutermacos com atividade oral nomeadamente
a deferriprona e posteriormente o deferasirox Ainda que sejam faacutermacos eficazes a
existecircncia de muitos efeitos secundaacuterios faz com que a busca de um quelante ideal de
ferro se mantenha
Atualmente sabe-se que o ferro tem interferecircncia noutras patologias
especialmente nas doenccedilas neurodegenerativas Sendo estas cada vez mais
prevalentes e encaradas como problemas de sauacutede puacuteblica estatildeo igualmente a ser
conduzidas investigaccedilotildees na tentativa de alargar as indicaccedilotildees terapecircuticas dos
agentes quelantes de ferro agrave prevenccedilatildeo e tratamento das mesmas de entre as quais se
destacam as doenccedilas de Alzheimer e Parkinson
Assim espera-se que no futuro se continue a investigaccedilatildeo e desenvolvimento
de faacutermacos cada vez mais eficazes e com melhores perfis de seguranccedila que possam
revelar-se mais valias terapecircuticas a serem utilizados no tratamento da sobrecarga de
ferro e quem sabe possam vir a constituir uma classe terapecircutica com uma utilizaccedilatildeo
mais abrangente
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
46 Mafalda Duque Carrasqueira
9 Bibliografia
1 Abbaspour N Hurrell R Kelishadi R Review on iron and its importance for human
health J Res Med Sci 201419164ndash74
2 Wang J Pantopoulos K Regulation of cellular iron metabolism Biochem J
2011434365ndash81
3 Han O Molecular mechanism of intestinal iron absorption Metallomics
20113103ndash9
4 Andersen O Chemical and Biological Considerations in the Treatment of Metal
Intoxications by Chelating Agents Mini-Reviews Med Chem 20044(1)11ndash21
5 Kalinowski DS Richardson DESR The Evolution of Iron Chelators for the
Treatment of Iron Overload Desease and Cancer 200557(4)547ndash83
6 Mobarra N Shakani M Ehteram H Nasiri H Shamani M Saeidi M et al A Review
on Iron Chelators in Treatment of Iron Overload Syndromes Int J Hematol Stem
Cell Res Rev 201610(4)239ndash47
7 Santos MA Recent developments on 3-hydroxy-4-pyridinones with respect to
their clinical applications Mono and combined ligand approaches Coord Chem
Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24
8 Higdon J Drake V Delage B Wessling-Resnick M Iron [Internet] Linus Pauling
Institute - Oregon State University 2016 [Citado a 10 Maio 2017] Disponiacutevel em
httplpioregonstateedumicmineralsiron
9 Grotto HZW Fisiologia e metabolismo do ferro Rev Bras Hematol Hemoter
201032(2)8ndash17
10 Cao C Fleming MD The placenta the forgotten essential organ of iron transport
Nutr Rev 20160(0)1ndash11
11 Fuqua BK Vulpe CD Anderson GJ Intestinal iron absorption J Trace Elem Med
Biol 201226(2ndash3)115ndash9
12 Chung J Wessling-resnick M Molecular Mechanisms and Regulation of Iron
Transport Crit Rev Clin Lab Sci 200340(2)151ndash82
13 Anderson GJ Frazer DM Mclaren GD Iron absorption and metabolism Curr Opin
Gastroenterol 200925129ndash35
14 West AR Oates PS West AR Oates PS Physiology M Mechanisms of heme
iron absorption Current questions and controversies World J Gastroenterol
200814(26)4101ndash10
15 Anderson E Shah Y Iron homeostasis in the liver Natl Inst os Heal
20133(1)315ndash30
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
47 Mafalda Duque Carrasqueira
16 Gottlieb Y Topaz O Cohen LA Yakov LD Haber T Morgenstern A et al
Physiological aged red blood cells undergo erythrophagocytosis in vivo but not in
vitro Haematologica 201297(7)994ndash1002
17 Ganz T Macrophages and Systemic Iron Homeostasis J Innate Immun
20124446ndash53
18 Crisponi G Remelli M Iron chelating agents for the treatment of iron overload
Coord Chem Rev 2008252(10ndash11)1225ndash40
19 Crisponi G Nurchi VM Zoroddu MA Iron chelating agents for iron overload
diseases Thalass Reports 20144(2046)13ndash8
20 Andersen O Principles and recent developments in chelation treatment of metal
intoxication Chem Rev 199999(9)2683ndash710
21 Nairz M Weiss G Molecular and clinical aspects of iron homeostasis from
anemia to hemochromatosis Middle Eur J Med 2006118(15ndash16)442ndash62
22 Ganz T Nemeth E Iron homeostasis in host defence and inflammation Nat Rev
Immunol 201515(8)500ndash10
23 Gattermann N The Treatment of Secondary Hemochromatosis Dtsch Arztebl Int
2009106(30)499ndash504
24 Oliveira F Rocha S Iron Metabolism From Health to Disease 20149(August
2012)1ndash9
25 Ozturk Z Genc GE Gumuslu S Minerals in thalassaemia major patients An
overview J Trace Elem Med Biol 2017411ndash9
26 Clark O Faleiros E Cost of the treatment of myelodisplastic syndrome in Brazil
Rev Bras Hematol Hemoter 201033(1)31ndash4
27 Flora SJS Pachauri V Chelation in metal intoxication Int J Environ Res Public
Health 201072745ndash88
28 Taher AT Musallam KM Inati A Iron overload consequences assessment and
monitoring 200933S46ndash57
29 Cogoni C Pettinau M Pilo F Targhetta C Zacchedu F Organ damage and iron
overload Hematol Meet repots 20082(5)3ndash5
30 Kozlowski H Janicka-Klos A Brasun J Gaggelli E Valensin D Valensin G
Copper iron and zinc ions homeostasis and their role in neurodegenerative
disorders (metal uptake transport distribution and regulation) Coord Chem Rev
20092532665ndash85
31 Kozlowski H Luczkowski M Remelli M Valensin D Copper zinc and iron in
neurodegenerative diseases ( Alzheimerrsquos Parkinsonrsquos and prion diseases )
Coord Chem Rev 20122562129ndash41
32 Rivera-manciacutea S Peacuterez-neri I Riacuteos C Tristaacuten-loacutepez L Rivera-espinosa L Montes
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
48 Mafalda Duque Carrasqueira
S The transition metals copper and iron in neurodegenerative diseases Chem
Biol Interact 2010186184ndash99
33 Hider RC Ma Y Molina-Holgado F Gaeta A Roy S Iron chelation as a potential
therapy for neurodegenerative disease Biochem Soc Trans 200836(6)1304ndash8
34 Bernhardt P V Coordination chemistry and biology of chelators for the treatment
of iron overload disorders Dalt Trans 2007(30)3214ndash20
35 DrugBank Deferoxamine [Internet] 2017 [Citado a 25 Agosto 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB00746
36 Liu ZD Hider RC Design of clinically useful iron(III)-selective chelators Med Res
Rev 200222(1)26ndash64
37 Hider R Recent developments centered on orally active iron chelators Thalass
Reports 20144(2261)19ndash27
38 INFARMED Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento Desferal [Internet]
2014 [Citado a 19 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomeddownload_ficheirophpmed_id=2459amptipo_doc
=rcm
39 Novartis Desferal [Internet] 2011 [Citado a 27 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpswwwpharmausnovartiscomsiteswwwpharmausnovartiscomfilesde
sferalpdf
40 Bogdan AR Miyazawa M Hashimoto K Tsuji Y Regulators of Iron Homeostasis
New Players in Metabolism Cell Death and Disease Trends Biochem Sci
201541(3)274ndash86
41 DrugBank Deferiprone [Internet] 2017 [Citado a 26 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpswwwdrugbankcadrugsDB08826
42 Hoffbrand AV Cohen A Hershko C Role of deferiprone in chelation therapy for
transfusional iron overload Blood 2003102(1)17ndash24
43 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Ferriprox [Internet] 2009 [Citado a 25 Maio 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000236WC500022050pdf
44 Belmont A Kwiatkowski JL Deferiprone for the treatment of transfusional iron
overload in thalassemia Expert Rev Hematol 201710(6)493ndash503
45 Simotildees R V Veeraperumal S Serganova IS Kruchevsky N Varshavsky J
Blasberg RG et al Inhibition of prostate cancer proliferation by Deferiprone NMR
Biomed 201737121ndash11
46 Food and Drug Administration Highlights of prescribing Information Ferriprox
[Internet] 2011 [Citado a 12 Junho 2017] Disponiacutevel em
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
49 Mafalda Duque Carrasqueira
httpswwwaccessdatafdagovdrugsatfda_docslabel2011021825lblpdf
47 Pragourpun K Sakee U Fernandez C Kruanetr S Deferiprone a non-toxic
reagent for determination of iron in samples via sequential injection analysis
Spectrochim Acta - Part A Mol Biomol Spectrosc 2015142110ndash7
48 Choudhry VP Naithani R Current Status of Iron Overload and Chelation with
Deferasirox Indian J Pediatr 200774759ndash64
49 DrugBank Deferasirox [Internet] 2017 [Citado a 3 Setembro 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB01609
50 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Exjade [Internet] 2016 [Citado a 28 Julho 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000670WC500033925pdf
51 Hatcher H Singh R Torti F Torti S Synthetic and natural iron
chelatorstherapeutic potencial and clinical use Futur Med Chem 20091(9)1ndash
35
52 Novartis Exjade Guia para os profissionais de sauacutede [Internet] 2017 [Citado a
11 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomedmaterial_educacionalphpmed_id=40452amptipo=
101102
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
50 Mafalda Duque Carrasqueira
Anexos
A1 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Desferroxamina(38)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Infeccedilotildees e Infestaccedilotildees - - - Mucormicoses Gastroenterite devido
a Yersinia -
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - - Alteraccedilotildees sanguiacuteneas -
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Choque anafilaacutetico
- Reaccedilatildeo anafilaacutetica
Edema angioneuroacutetico
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias - -
Perturbaccedilotildees neuroloacutegicas
Convulsatildeo Neuropatia perifeacuterica
Parestesias
Afeccedilotildees Oculares - - -
Perda de visatildeo
- -
Escotoma
Degeneraccedilatildeo da retina
Nevrite oacutetica
Cataratas
Diminuiccedilatildeo da acuidade visual
Visatildeo desfocada
Cegueira noturna
Defeitos do campo visual
Cromatopsia
Opacidades da coacuternea
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
51 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A1)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Afeccedilotildees do Ouvido e do
Labirinto - -
Surdez neurosensorial - - -
Zumbidos
Vasculopatias - - -
Hipotensatildeo
- - Taquicardia
Choque
Doenccedilas Respiratoacuterias
Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Asma -
Siacutendrome de dificuldade respiratoacuteria
aguda -
Infiltraccedilatildeo Pulmonar
Doenccedilas
Gastrointestinais - Naacuteuseas
Voacutemitos - Diarreia -
Dor abdominal
Doenccedilas dos Tecidos
Cutacircneos e Subcutacircneos - Urticaacuteria - - Eritema generalizado -
Doenccedilas
Musculosqueleacuteticas e
dos Tecidos Conjuntivos
Artralgia Atraso no
crescimento - - -
Espasmos musculares
Mialgia Doenccedilas oacutesseas
Doenccedilas Renais e
Urinaacuterias - - - - -
Insuficiecircncia renal aguda
Insuficiecircncia renal tubular
Creatinina seacuterica
aumentada
Perturbaccedilotildees Gerais e
Alteraccedilotildees no Local de
Administraccedilatildeo
Reaccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo (dor inchaccedilo infiltraccedilatildeo
eritema prurido escaras crostas)
Pirexia
Reaccedilotildees no Local da Injecccedilatildeo
(Vesiacuteculas Edema Sensaccedilatildeo de Queimadura)
- - -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
52 Mafalda Duque Carrasqueira
A2 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferriprona(43)
Muito Frequentes
(ge110) Frequentes (ge1100lt110)
Frequecircncia Desconhecida
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- Neutropeacutenia
- Agranulocitose
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio - - Reaccedilotildees de hipersensibilidade
Doenccedilas do Metabolismo e da Nutriccedilatildeo
- Aumento do apetite -
Doenccedilas do sistema nervoso - Cefaleia -
Doenccedilas Gastrointestinais
Naacuteuseas
Diarreia - Dores abdominais
Voacutemitos
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e Subcutacircneos
- - Erupccedilotildees cutacircneas
Urticaacuteria
Afeccedilotildees Musculosqueleacuteticas e dos Tecidos Conjuntivos
- Artralgia -
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias Cromatuacuteria - -
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo
- Fadiga -
Exames Complementares de Diagnoacutestico
- Aumento das enzimas hepaacuteticas -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
53 Mafalda Duque Carrasqueira
A3 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferasirox(50)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - -
Pancitopenia
Trombocitopenia
Anemia agravada
Neutropenia
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Reaccedilotildees de hipersensibilidade
(anafilaacuteticas e angioedema)
Doenccedilas do Metabolismo e da
Nutriccedilatildeo - - - - Acidose metaboacutelica
Perturbaccedilotildees do Foro Psiquiaacutetrico
- - Ansiedade
- - Perturbaccedilotildees do sono
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias Tonturas - -
Afeccedilotildees Oculares - - Cataratas
Nevrite oacutetica - Maculopatia
Afeccedilotildees do Ouvido e do Labirinto
- - Surdez - -
Doenccedilas Respiratoacuterias Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Dor lariacutengea - -
Doenccedilas Gastrointestinais
-
Diarreia Hemorragia gastrointestinal
Esofagite
Perfuraccedilatildeo gastrointestinal
Obstipaccedilatildeo
Voacutemitos Uacutelcera gaacutestrica
Naacuteuseas
Dor abdominal Uacutelcera duodenal
Pancreatite aguda Distensatildeo abdominal
Dispepsia Gastrite
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
54 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A3)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Afeccedilotildees Hepatobiliares
- Aumento das
transaminases
Hepatite - Insuficiecircncia hepaacutetica
Colelitiacutease
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e
Subcutacircneos -
Erupccedilatildeo cutacircnea
Alteraccedilotildees da pigmentaccedilatildeo
-
Siacutendroma de Stevens-Johnson
Hipersensibilidade vasculite
Urticaacuteria
Prurido
Eritema multiforme
Alopecia
Necroacutelise epideacutermica toacutexica (NET)
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias
Aumento da creatinina seacuterica
Proteinuacuteria
Doenccedilas tubular renal (Siacutendrome Fanconi
Adquirida) -
Insuficiecircncia renal aguda
Nefrite tubulo-intersticial
Glicosuacuteria Nefrolitiacutease
Necrose tubular renal
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local
de Administraccedilatildeo - -
Pirexia
- - Edema
Fadiga
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
12 Mafalda Duque Carrasqueira
2 Meacutetodos
Esta monografia foi realizada no acircmbito do Mestrado Integrado em Ciecircncias
Farmacecircuticas e dedica-se agrave revisatildeo de estudos e bibliografia publicada relativos aos
agentes quelantes utilizados no tratamento das intoxicaccedilotildees por ferro
Para a elaboraccedilatildeo da presente revisatildeo de conjunto procedeu-se agrave pesquisa de
informaccedilatildeo cientiacutefica a partir de fontes crediacuteveis nomeadamente siacutetios na internet e
artigos Recorreu-se a motores de busca como o Google e o Google Scholar e a bases
de dados cientiacuteficas online como PubMed ScienceDirect e ResearchGate sendo a
pesquisa realizada em inglecircs e para a qual foram utilizandos os termos ldquochelating agentrdquo
ldquoiron overloadrdquo ldquoiron metabolismrdquo ldquotherapeuticsrdquo ldquoDeferasiroxrdquo ldquoDeferipronerdquo e
ldquoDeferoxaminerdquo entre outros
Foi lido o abstract e em alguns casos o artigo integral para que fossem selecionados
os artigos mais relevantes para a temaacutetica sendo que tiveram prioridade as referecircncias
mais recentes para que a informaccedilatildeo fosse mais atualizada
Estatildeo incluiacutedas nesta revisatildeo 52 referecircncias com datas de publicaccedilatildeo entre 2002 e
2017 que foram organizadas recorrendo ao software Mendeley segundo a norma
bibliograacutefica de Vancouver
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
13 Mafalda Duque Carrasqueira
3 Ferro no organismo
31 Importacircncia e Funccedilotildees do Ferro
O ferro a par com outros micronutrientes como o cobre e o zinco eacute considerado
essencial para o crescimento e desenvolvimento normais dos organismos uma vez que
a sua importacircncia eacute transversal a todas as formas de vida(7)
Como tal o ferro estaacute envolvido em numerosos processos fisioloacutegicos sendo um
componente principal de proteiacutenas e enzimas implicadas no transporte de oxigeacutenio
produccedilatildeo de energia e siacutentese de DNA(8)
O ferro eacute fundamental para a constituiccedilatildeo do co-factor heme que integra variadas
proteiacutenas (hemoproteiacutenas) das quais se destacam as proteiacutenas natildeo enzimaacuteticas
envolvidas nos processos de armazenamento e transporte de oxigeacutenio nos vaacuterios
tecidos do corpo nomeadamente a hemoglobina e a mioglobina Quase 23 da
quantidade total de ferro do organismo pode entatildeo ser encontrada na hemoglobina dos
eritroacutecitos em circulaccedilatildeo Para aleacutem disso 25 estaacute armazenado sob forma a poder ser
utilizado a qualquer instante e outros 15 encontram-se no tecido muscular ligados agrave
mioglobina e ainda em enzimas envolvidas noutros processos fisioloacutegicos(1)
A funccedilatildeo primordial da hemoglobina consiste no transporte de oxigeacutenio que
adquire nos pulmotildees para o resto dos tecidos Por sua vez a mioglobina eacute responsaacutevel
pelo armazenamento do oxigeacutenio nos tecidos musculares o que eacute essencial para a
atividade fiacutesica a eles inerente(8)
A produccedilatildeo de ATP a niacutevel mitocondrial envolve o ferro uma vez que os
citocromos enzimas que tecircm um grupo heme na sua constituiccedilatildeo estatildeo envolvidas na
transferecircncia de eletrotildees que permitem a geraccedilatildeo dessa energia O ATP eacute fundamental
numa grande variedade de processos celulares nomeadamente no transporte ativo de
moleacuteculas contra o gradiente de concentraccedilatildeo(8)
A superfamiacutelia do citocromo P450 responsaacutevel pelo metabolismo de
xenobioacuteticos nomeadamente faacutermacos tem tambeacutem na sua constituiccedilatildeo um grupo
heme que funciona como co-factor Algumas isoformas desta famiacutelia de enzimas
desempenham igualmente funccedilotildees no metabolismo de aacutecidos gordos prostaglandinas
e esteroides(8)
Relativamente aos danos oxidativos provenientes da formaccedilatildeo de espeacutecies
reativas de oxigeacutenio (ROS) eacute de salientar o papel das catalases e peroxidases enzimas
que apresentam tambeacutem um grupo heme na sua constituiccedilatildeo Estas integram vaacuterios
processos cataliacuteticos e degradam o peroacutexido de hidrogeacutenio em aacutegua e oxigeacutenio
prevenindo assim os possiacuteveis danos provenientes dos ROS(8)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
14 Mafalda Duque Carrasqueira
O ferro eacute tambeacutem interveniente noutros processos nomeadamente na formaccedilatildeo
das hormonas tiroideias visto que a tiroide peroxidase catalisa a iodaccedilatildeo da
tireoglobulina sendo que se verifica uma estreita relaccedilatildeo entre o deacutefice de ferro e a
hipoproduccedilatildeo de hormonas tiroideias(8)
Para que ocorra siacutentese de desoxirribonucleoacutetidos e consequentemente a
replicaccedilatildeo de DNA estatildeo envolvidas outra famiacutelia de enzimas dependentes do ferro as
ribonucleoacutetido redutases que desempenham tambeacutem um papel na reparaccedilatildeo do
DNA(8)
Existem igualmente proteiacutenas em clusters Fe-S das quais fazem parte as DNA
polimerases e as DNA helicases tambeacutem envolvidas nos processos de replicaccedilatildeo e
reparaccedilatildeo do DNA(8)
Aleacutem das proteiacutenas associadas ao grupo heme existem proteiacutenas natildeo heacutemicas
que no entanto tecircm ferro na sua constituiccedilatildeo Destacam-se a NADH desidrogenase e
a succinato desidrogenase que desempenham funccedilotildees no ciclo de Krebs processo
metaboacutelico caracteriacutestico de organismos anaeroacutebios mas que no entanto ocorre
tambeacutem no organismo humano e garante a produccedilatildeo de energia em condiccedilotildees de
escassez de oxigeacutenio(8)
Eacute de salientar ainda a importacircncia do ferro em processos associados ao sistema
imunitaacuterio visto que os leucoacutecitos tecircm a capacidade de fagocitar bacteacuterias que satildeo
posteriormente expostas a ROS o que funciona como uma medida de proteccedilatildeo contra
agentes patogeacutenicos
O ferro estaacute tambeacutem relacionado com outros processos vitais ao organismo
humano tais como o crescimento e a reproduccedilatildeo(8)
32 Metabolismo do ferro
A dieta e a eritrofagocitose satildeo as fontes a partir das quais o organismo adquire
o ferro que pode ser heme ou natildeo heme sendo o ferro natildeo heme obtido de forma
exoacutegena exclusivamente a partir da alimentaccedilatildeo(9)
Existem duas vias de entrada no corpo humano Numa fase preacute natal o ferro
atravessa a placenta ligado agrave transferrina e o seu uptake placentaacuterio eacute mediado pelo
receptor 1 da transferrina (TFR1)(10) A sua acumulaccedilatildeo nas uacuteltimas semanas de
gravidez assegura as necessidades nos primeiros meses de vida Posteriormente o ferro
proveniente dos alimentos eacute absorvido pelos enteroacutecitos do jejuno e regiatildeo proximal do
iacuteleo(11)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
15 Mafalda Duque Carrasqueira
A passagem do ferro do luacutemen intestinal para a corrente sanguiacutenea pode ser
dividida em 3 fases 1) Captaccedilatildeo e internalizaccedilatildeo na membrana apical do enteroacutecito 2)
deslocamento intracelular e 3) transporte para o plasma(9)
A absorccedilatildeo do ferro natildeo-heme eacute mediado pelo transportador de metal divalente
1 (DMT-1) uma proteiacutena hidrofoacutebica envolvida no transporte de Fe2+ e outros iotildees
metaacutelicos divalentes como o Zn2+ o Cu2+ ou o Pb2+ A maioria do ferro proveniente dos
alimentos encontra-se na forma oxidada o que implica a existecircncia de um mecanismo
para a sua reduccedilatildeo a niacutevel da membrana intestinal Assim a citocromo b redutase
duodenal (Dcytb) eacute responsaacutevel pela conversatildeo de Fe3+ a Fe2+ para que seja possiacutevel a
accedilatildeo da DMT-1(12)
A absorccedilatildeo do ferro heme estaacute para jaacute menos esclarecida sendo evidente que
ocorre por mecanismos distintos do ferro natildeo heme(13)
O heme eacute absorvido como uma metaloporfirina intacta e estudos comparativos
com a vitamina B12 sugerem que a absorccedilatildeo do heme ocorre por processos de difusatildeo
facilitada sendo prevalente a teoria de que o ferro eacute absorvido por endocitose mediada
por recetores(14) No entanto e ateacute ao momento natildeo foram identificados recetores com
elevada especificidade para o heme nos enteroacutecitos Ainda que seja reconhecida como
transportadora do heme a heme carrier protein 1 demonstra ter baixa afinidade para o
mesmo No entanto esta apresenta uma maior afinidade para os folatos sendo
essencial agrave sua absorccedilatildeo(11)
Uma vez no enteroacutecito e relativamente ao deslocamento intracelular o percurso
do ferro depende da concentraccedilatildeo Caso as quantidades de ferro em circulaccedilatildeo sejam
suficientes o ferro permanece no enteroacutecito ligado agrave ferritina e natildeo passa para o plasma
devido agrave descamaccedilatildeo do epiteacutelio intestinal que acontece alguns dias depois(9) Pelo
contraacuterio se o ferro for necessaacuterio ao organismo atravessa a membrana basolateral
atraveacutes da ferroportina (FPN1) e entra na circulaccedilatildeo onde se liga agrave transferrina proteiacutena
transportadora do ferro(13)
A ferroportina desempenha um papel fundamental na passagem do ferro para o
plasma sendo a uacutenica proteiacutena conhecida atualmente nos mamiacuteferos Esta eacute
responsaacutevel pelo transporte do ferro dos enteroacutecitos para a circulaccedilatildeo e transporta o
ferro sob a forma ferrosa No entanto a transferrina soacute se liga ao ferro na forma feacuterrica
pelo que se pensa que existem ferroxidases responsaacuteveis por oxidar o ferro(II)
transportado pela FPN1 Nos enteroacutecitos estaacute entatildeo presente a hefaestina uma
ferroxidase homoacuteloga agrave ceruloplasmina que oxida o ferro(II) e a sua ausecircncia determina
a internalizaccedilatildeo e degradaccedilatildeo da FPN1 (Figura 32-1)(11)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
16 Mafalda Duque Carrasqueira
A absorccedilatildeo intestinal de ferro eacute controlada sobretudo por dois fatores a
quantidade total bem como o estado de oxidaccedilatildeo do ferro ingerido e as necessidades
de cada indiviacuteduo Assim quando existe deacutefice de ferro verifica-se absorccedilatildeo intestinal
de maiores quantidades o que natildeo acontece em pessoas que natildeo apresentem carecircncia
deste metal(3)
A manutenccedilatildeo da homeostase do ferro eacute assim conseguida de forma sisteacutemica
e intracelular por diferentes mecanismos O controlo sisteacutemico ocorre maioritariamente
pela hepcidina uma hormona peacuteptidica constituiacuteda por 25 aminoaacutecidos sintetizada
essencialmente pelo fiacutegado(11) A hepcidina circula no sangue e exerce a sua funccedilatildeo
reguladora ao ligar-se agrave FPN1 provocando a internalizaccedilatildeo e degradaccedilatildeo da mesma
que consequentemente leva a uma diminuiccedilatildeo da passagem de ferro para o plasma(11)
Ao ligar-se agrave FPN1 a hepcidina leva agrave fosforilaccedilatildeo de um dos domiacutenios citoplasmaacuteticos
com internalizaccedilatildeo da proteiacutena desfosforilaccedilatildeo ubiquitinaccedilatildeo e degradaccedilatildeo do
endossomalisossoma(13)
A expressatildeo de hepcidina eacute inversamente proporcional agrave concentraccedilatildeo de ferro
no sangue aumentando quando o ferro existente em circulaccedilatildeo eacute suficiente e
diminuindo quando eacute necessaacuteria uma absorccedilatildeo aumentada(13) Sabe-se tambeacutem que
os niacuteveis de hepcidina aumentam em situaccedilotildees de infeccedilatildeo e inflamaccedilatildeo e diminuem em
hipoacutexia e quando eacute necessaacuterio um aumento da eritropoiese (Figura 32-2)(11)
Figura 32-1 Absorccedilatildeo do ferro ao niacutevel do trato gastrointestinal atraveacutes do enteroacutecito Adaptado da referecircncia (11)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
17 Mafalda Duque Carrasqueira
Figura 32-2 Regulaccedilatildeo do balanccedilo de ferro pela hepcidina Adaptado da referecircncia (12)
A regulaccedilatildeo local ocorre a niacutevel dos enteroacutecitos e o sistema iron responsive
element (IRE)iron regulatory protein (IRP) eacute o principal interveniente neste processo
afectando a regulaccedilatildeo poacutes-transcripcional de proteiacutenas envolvidas no metabolismo do
ferro(11)
A expressatildeo da transferrina e da ferritina eacute regulada poacutes transcripcionalmente
atraveacutes da ligaccedilatildeo da IRP1 ou IRP2 (iron regulatory proteins) aos IREs (iron response
elements) nas regiotildees UTRs dos respetivos mRNAs(2)
De forma sucinta nas ceacutelulas onde o ferro eacute necessaacuterio as IRPs ligam-se aos
IREs e esta interaccedilatildeo estabiliza o mRNA da transferrina e bloqueia a traduccedilatildeo do mRNA
da ferritina Consequentemente os niacuteveis elevados de transferrina estimulam a obtenccedilatildeo
de ferro do plasma Por sua vez em ceacutelulas com quantidades elevadas de ferro tanto a
IRP1 e a IRP2 ficam indisponiacuteveis para se ligarem ao IRE permitindo a degradaccedilatildeo da
transferrina e a traduccedilatildeo da ferritina Assim o complexo IRE-IRP diminui a absorccedilatildeo de
ferro e estimula o seu armazenamento na ferritina(2)
Nem todo o ferro eacute obtido pela dieta que apenas fornece cerca de 1-2 mg diaacuterios
e tal como referido anteriormente grande parte do ferro utilizado proveacutem da reciclagem
de hemaacutecias atraveacutes da eritrofagocitose dos gloacutebulos vermelhos senescentes(12) Em
meacutedia os eritroacutecitos tecircm um tempo de vida de 120 dias apoacutes o qual sofrem alteraccedilotildees
fisioloacutegicas tais como diminuiccedilatildeo da atividade metaboacutelica e alteraccedilotildees de tamanho e
forma que satildeo reconhecidas pelos macroacutefagos do baccedilo e fiacutegado que iniciam o processo
de eritrofagocitose(1516) Os macroacutefagos reconhecem os gloacutebulos vermelhos
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
18 Mafalda Duque Carrasqueira
senescentes pelos marcadores que apresentam e apoacutes o reconhecimento e ligaccedilatildeo
estes satildeo fagocitados e hemolisados e os seus componentes entre eles o ferro satildeo
reutilizados(16)
O eritroacutecito eacute entatildeo exposto a espeacutecies reativas de oxigeacutenio e a enzimas
hidroliacuteticas no vacuacuteolo fagociacutetico com libertaccedilatildeo da hemoglobina e consequentemente
do heme para o fluido vacuolar A enzima induzida pelo heme a heme oxigenase 1 (HO-
1) utiliza o oxigeacutenio molecular e o NADPH para clivar o heme em ferro monoacutexido de
carbono e biliverdina O ferro proveniente desta reciclagem de hemaacutecias sai dos
macroacutefagos por mecanismos semelhantes aos que se verificam na absorccedilatildeo intestinal
com a intervenccedilatildeo da ferroportina e uma oxidase neste caso a ceruloplasmina A
transferrina volta entatildeo a exercer as suas funccedilotildees de transporte sendo a maioria do
ferro destinado agrave eritropoiese(17)
Atendendo agrave complexidade do percurso normal do ferro no corpo e ao facto de
o ser humano natildeo ter um sistema que regule a sua excreccedilatildeo torna-se imprescindiacutevel
que o organismo tenha capacidade de controlar os niacuteveis de ferro A homeostase deste
micronutriente depende por isso da regulaccedilatildeo da absorccedilatildeo do ferro da dieta ao niacutevel
intestinal por forma a que natildeo se verifique sobrecarga ou deacutefice das reservas de ferro(3)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
19 Mafalda Duque Carrasqueira
4 Intoxicaccedilotildees por ferro
41 Como acontecem
Tal como foi referido anteriormente o ferro eacute um elemento essencial agrave vida A
grande maioria das ceacutelulas utiliza o ferro como cofator para processos bioquiacutemicos
como o transporte de oxigeacutenio o metabolismo energeacutetico e a siacutentese de DNA(2) Ainda
que fundamental quando se verifica uma sobrecarga de ferro o mesmo natildeo eacute eliminado
devido agrave ausecircncia de mecanismos de excreccedilatildeo tornando-se toacutexico por favorecer a
formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de oxigeacutenio que originam danos celulares(1819)
Os sintomas da sobrecarga de ferro incluem lesotildees gastrointestinais devido ao
efeito corrosivo dos sais de ferro acidose metaboacutelica coagulopatias hipotensatildeo e
falecircncia multiorgacircnica(20)
A sobrecarga ocorre pela acumulaccedilatildeo excessiva de ferro nos oacutergatildeos
particularmente no coraccedilatildeo e no fiacutegado sendo que a formaccedilatildeo de ROS provoca a longo
prazo danos tecidulares e falecircncia orgacircnica As siacutendromes relacionadas com o excesso
de ferro podem advir de defeitos geneacuteticos relacionados com a ausecircncia de regulaccedilatildeo
intestinal da absorccedilatildeo nomeadamente na hemocromatose hereditaacuteria Outra causa
possiacutevel mas menos frequente satildeo as siacutendromes secundaacuterias que ocorrem devido a
transfusotildees sanguiacuteneas sucessivas ou ao excesso de aporte na dieta(21)
A hemocromatose hereditaacuteria eacute uma doenccedila geneacutetica caracterizada pela
deficiecircncia total ou parcial de hepcidina e estima-se que afete uma em cada duzentas
pessoas Eacute uma doenccedila autossoacutemica recessiva provocada primariamente por uma
mutaccedilatildeo no gene HFE que leva a uma hiperabsorccedilatildeo a niacutevel intestinal do ferro
proveniente da dieta Atualmente estatildeo jaacute identificados outros genes intervenientes na
regulaccedilatildeo dos niacuteveis de ferro o que demonstra a complexidade da regulaccedilatildeo da
hepcidina levada a cabo por um conjunto de proteiacutenas A absorccedilatildeo em demasia de ferro
nos enteroacutecitos leva posteriormente agrave passagem de quantidades excessivas para o
plasma e consequentemente agrave saturaccedilatildeo da transferrina Assim as quantidades de ferro
natildeo ligado agrave transferrina aumentam no sangue e atraveacutes de transportadores alternativos
acumulam-se noutros tecidos nomeadamente em hepatoacutecitos e mioacutecitos cardiacuteacos
Como consequecircncia desta desregulaccedilatildeo da homeostase do ferro a produccedilatildeo de
espeacutecies reativas de oxigeacutenio aumenta levando a danos celulares proporcionais agrave
gravidade da deficiecircncia em hepcidina que progressivamente causam danos no fiacutegado
coraccedilatildeo e glacircndulas endoacutecrinas que satildeo potencializados por fatores geneacuteticos e
ambientais A hemocromatose hereditaacuteria estaacute classificada em cinco tipos sendo o mais
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
20 Mafalda Duque Carrasqueira
comum o tipo I (ou claacutessico) causado por mutaccedilotildees no gene HFE que preserva
parcialmente a siacutentese de hepcidina(1522)
A hemocromatose secundaacuteria eacute um conceito vasto que abrange todos os casos
de sobrecarga de ferro que natildeo sejam diretamente relacionados com um distuacuterbio
primaacuterio e hereditaacuterio do metabolismo de ferro(23)
Satildeo vaacuterias as patologias que conduzem ao excesso de ferro no organismo
relacionadas com a eritropoiese ineficaz doenccedilas hepaacuteticas croacutenicas e administraccedilatildeo
parenteacuterica ou ingestatildeo de quantidades excessivas de ferro(24)
A talasseacutemia e as siacutendromes mielosdisplaacutesicas satildeo patologias relacionadas com
a ineficaacutecia da eritropoiese pelo que o seu tratamento implica o recurso a transfusotildees
sanguiacuteneas sucessivas A talasseacutemia eacute a doenccedila mais relevante quando se fala de
hemocromatose secundaacuteria uma vez que doentes homozigoacuteticos que natildeo satildeo
submetidos a terapecircutica de quelaccedilatildeo intensiva morrem na terceira deacutecada de vida
devido a falecircncia cardiacuteaca por deposiccedilatildeo de ferro no miocaacuterdio(23)
As talasseacutemias satildeo um grupo de doenccedilas hereditaacuterias nas quais a produccedilatildeo de
uma ou mais cadeias de globina estaacute diminuiacuteda ou eacute inexistente(25) As formas major
da doenccedila dividem-se em α-talasseacutemia e β-talasseacutemia dependendo se o defeito ocorre
na produccedilatildeo de α ou β globina respetivamente(24)
A β-talasseacutemia eacute caracterizada por uma anemia hemoliacutetica croacutenica uma vez que
a produccedilatildeo de β-globina estaacute ausente Como tal os doentes sofrem de anemia severa
e necessitam de transfusotildees sucessivas de eritroacutecitos para que os niacuteveis de
hemoglobina possam aumentar Atualmente sabe-se tambeacutem que os doentes
talasseacutemicos absorvem entre 3 a 4 vezes mais ferro a niacutevel intestinal numa tentativa de
compensar as deficiecircncias a niacutevel da eritropoiese Este processo eacute regulado pela
downregulation da hepcidina e upregulation da ferroportina Se para aleacutem disto se
considerar que cada transfusatildeo necessaacuteria agrave sobrevivecircncia destes doentes implica um
aporte extra de ferro entre 200 a 250 mg e for tido em conta a ausecircncia de mecanismos
de excreccedilatildeo de ferro torna-se evidente a existecircncia de hemocromatose secundaacuteria
nestes doentes(2425)
As siacutendromes mielodisplaacutesicas satildeo doenccedilas relacionadas com ceacutelulas clonais
hematopoieacuteticas que apresentam citopeacutenias displasia celular e uma predisposiccedilatildeo ao
desenvolvimento de leucemias Uma vez que as ceacutelulas hematopoieacuteticas satildeo
insuficientes e anormais o tratamento consiste na administraccedilatildeo de fatores de
crescimento hematopoieacuteticos e transfusotildees sanguiacuteneas regulares Estes doentes
desenvolvem hemocromatoses secundaacuterias associadas a transfusotildees e como tal
necessitam de fazer terapecircuticas de quelaccedilatildeo para a remoccedilatildeo do excesso de ferro do
organismo(26)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
21 Mafalda Duque Carrasqueira
Aleacutem das patologias jaacute referidas agraves quais se associa a hemocromatose
secundaacuteria existem outras nas quais haacute sobrecarga de ferro Relativamente agraves
patologias congeacutenitas destacam-se outros tipos de talasseacutemias como a anemia
falciforme deficiecircncias em piruvato cinase anemia deseritropoieacutetica congeacutenita
esferocitose hereditaacuteria e anemia sideroblaacutestica relacionada com o cromossoma X
Outras doenccedilas adquiridas que podem levar agrave acumulaccedilatildeo de ferro resultante de
transfusotildees satildeo a anemia sideroblaacutestica idiopaacutetica e a osteomielofibrose(23)
42 Consequecircncias das intoxicaccedilotildees por ferro
A sobrecarga de ferro estaacute associada a vaacuterias patologias nomeadamente
hepaacuteticas e cardiacuteacas como jaacute foi referido e para aleacutem dessas cancro doenccedilas
neurodegenerativas e distuacuterbios imunitaacuterios(27)
A sobrecarga de ferro pode tambeacutem trazer outras consequecircncias como
artropatia hiperpigmentaccedilatildeo e hipertensatildeo pulmonar(28)
421 Formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de oxigeacutenio
Quando existem quantidades excessivas de ferro em circulaccedilatildeo a transferrina
fica saturada e comeccedila a surgir no sangue ferro natildeo ligado a proteiacutenas que fica
disponiacutevel para participar em reaccedilotildees redox com aumento da produccedilatildeo de espeacutecies
reativas de oxigeacutenio (ROS)(7)
As espeacutecies reativas de oxigeacutenio comuns satildeo os radicais superoacutexido (O2-)
hidroxilo (OH) alcoxil (RO) oacutexido niacutetrico (NO) e hidroperoacutexilo (HO2) Sucintamente
quando um eletratildeo eacute adicionado agrave moleacutecula de O2 eacute produzido um radical superoacutexido
que com a adiccedilatildeo de um segundo eletratildeo gera o iatildeo peroacutexido (O22-) A pH fisioloacutegico de
74 este iatildeo liga-se a dois prototildees originado uma moleacutecula de peroacutexido de hidrogeacutenio
(H2O2) Aleacutem de poder ser formado por fissatildeo hemoliacutetica o radical hidroxilo pode ser
produzido atraveacutes da reacccedilatildeo de Fenton Na reaccedilatildeo de Fenton o Fe2+ reage com o H2O2
dando origem ao Fe3+ e ao aniatildeo e ao radical hidroxilo Por sua vez o Fe3+ pode ser
reduzido pelo O2- reaccedilatildeo pela qual se obteacutem o ferro reduzido Fe2+ e a moleacutecula de
oxigeacutenio Estas reaccedilotildees resultam na formaccedilatildeo da reaccedilatildeo de Haber-Weiss na qual o
peroacutexido de hidrogeacutenio e o superoacutexido reagem na presenccedila de quantidades cataliacuteticas
de ferro e da qual se obteacutem a moleacutecula de oxigeacutenio e o radical e aniatildeo hidroxilo (Tabela
421-1)(18)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
22 Mafalda Duque Carrasqueira
Formaccedilatildeo do radical superoacutexido (O2-) O2 + eminusrarr O2
bullminus
Formaccedilatildeo do iatildeo peroacutexido (O22-) O2
bullminus + eminusrarr O22-
Formaccedilatildeo de H2O2 O22- + 2H+rarr H2O2
Reaccedilatildeo de Fenton Fe2+ + H2O2 rarr Fe3+ + OHminus + OHbull
Formaccedilatildeo do Fe2+ Fe3+ +O2bullminusrarr Fe2+ + O2
Reaccedilatildeo de Haber-Weiss O2
bullminus + H2O2 119891119890119903119903119900rarr O2 + OHminus + OHbull
Tabela 421-1 Siacutentese das reaccedilotildees que ocorrem na formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de oxigeacutenio Adaptado das referecircncias (1824)
Apesar de existir sempre uma produccedilatildeo celular basal de ROS devido agraves funccedilotildees
metaboacutelicas mitocondriais e de outros organelos quando se verificam concentraccedilotildees
demasiado elevadas de ferro no sangue ocorre um aumento da formaccedilatildeo de espeacutecies
reativas de oxigeacutenio pelas reaccedilotildees acima referidas(15) Em indiviacuteduos sem sobrecarga
de ferro a formaccedilatildeo de ROS eacute limitada por mecanismos antioxidantes atraveacutes de
enzimas como a SOD e a catalase(7) Quando existe demasiado ferro a produccedilatildeo de
ROS excede a capacidade de defesa antioxidante e uma vez formadas as espeacutecies
reativas de oxigeacutenio causam lesotildees celulares como a oxidaccedilatildeo de accediluacutecares liacutepidos e
proteiacutenas e danos a niacutevel do DNA(719)
O oacutergatildeo mais suscetiacutevel agraves intoxicaccedilotildees por ferro eacute o fiacutegado com a ocorrecircncia
de fibrose cirrose e carcinoma hepatocelular Sabe-se que elevadas concentraccedilotildees de
ferro aumentam a morte de hepatoacutecitos e ativam as ceacutelulas de Kupffer e as ceacutelulas
estreladas Nas ceacutelulas de Kupffer os ROS ativam uma cascata inflamatoacuteria que pode
levar a resistecircncia hepaacutetica agrave insulina levando agrave hipergliceacutemia em doentes com diabetes
tipo II(15)
Doentes sujeitos a transfusotildees sanguiacuteneas croacutenicas como no caso da β-
talasseacutemia sofrem complicaccedilotildees cardiacuteacas associadas ao tratamento A deposiccedilatildeo
progressiva de ferro no miocaacuterdio leva a hemossiderose cardiacuteaca e sem tratamento com
quelantes desenvolve-se cardiomiopatia associada ao excesso de ferro Estes doentes
podem desenvolver pericardite arritmias ventriculares e supraventriculares e falecircncia
cardiacuteaca(29)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
23 Mafalda Duque Carrasqueira
422 Doenccedilas neurodegenerativas
O ferro eacute essencial ao normal funcionamento do ceacuterebro sendo interveniente no
desenvolvimento neuronal do embriatildeo no desenvolvimento da mielina na siacutentese e
metabolismo de neurotransmissores e na fosforilaccedilatildeo oxidativa e produccedilatildeo de ATP(30)
As doenccedilas neurodegenerativas satildeo definidas como um conjunto de patologias
que tecircm caracteriacutesticas e padrotildees moleculares semelhantes e satildeo caracterizadas pela
acumulaccedilatildeo anormal de proteiacutenas e degeneraccedilatildeo neuronal(31)
Atualmente vistas como um problema mundial de sauacutede as doenccedilas
neurodegenerativas mais comuns satildeo as doenccedilas de Alzheimer Parkinson e
Huntington e a esclerose lateral amiotroacutefica Estas doenccedilas tecircm assim em comum
reaccedilotildees de oxidaccedilatildeo de metais atraveacutes da reaccedilatildeo de Fenton o que leva agrave progressatildeo
neurodegenerativa(32)
O mecanismo de penetraccedilatildeo do ferro no ceacuterebro atraveacutes da barreira
hematoencefaacutelica natildeo estaacute claramente definido mas apoacutes a passagem o ferro liga-se agrave
transferrina produzida pelos oligodendroacutecitos e ceacutelulas epiteliais do plexo coroide que
ficam saturadas Assim quando presente em excesso o ferro liga-se a outras moleacuteculas
como o citrato ou o aacutecido ascoacuterbico(30)
Atualmente eacute clara a relaccedilatildeo entre as doenccedilas neurodegenerativas e a
associaccedilatildeo de agregados de proteiacutenas na qual o ferro eacute um dos metais envolvidos
existindo uma associaccedilatildeo entre a agregaccedilatildeo proteica e os danos oxidativos Sabe-se
tambeacutem que ocorre envolvimento de fatores geneacuteticos visto que se verificam mutaccedilotildees
a niacutevel dos genes que codificam as proteiacutenas de agregaccedilatildeo como o peacuteptido β-amiloacuteide
e a α-sinonucleina diretamente intervenientes nas doenccedilas de Alzheimer e Parkinson
respetivamente(33)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
24 Mafalda Duque Carrasqueira
5 Agentes quelantes
51 O que satildeo
Com o passar dos anos tecircm-se tornado mais evidente os efeitos nefastos da
sobrecarga de ferro pelo que a utilizaccedilatildeo de quelantes tem vindo a aumentar na praacutetica
cliacutenica A necessidade deste tipo de terapecircuticas potenciou a investigaccedilatildeo e o
desenvolvimento de novas alternativas terapecircuticas na tentativa de encontrar um agente
quelante ideal que para jaacute permanece por identificar(18)
Em doentes com beta talasseacutemia major existem evidecircncias de que o iniacutecio de
terapecircuticas quelantes eacute determinante para a sua sobrevivecircncia(6)
Agentes quelantes satildeo compostos orgacircnicos ou inorgacircnicos com capacidade de
se ligarem a iotildees metaacutelicos formando complexos em forma de anel a que chamamos
quelatos Os agentes quelantes integram na sua estrutura aacutetomos doadores que formam
duas ligaccedilotildees covalentes uma ligaccedilatildeo covalente e uma coordenada ou duas ligaccedilotildees
coordenadas no caso dos ligandos bidentados Os aacutetomos de enxofre azoto e oxigeacutenio
funcionam como ligandos quando integram grupos quiacutemicos como -SH -S-S -NH2
=NH -OH entre outros Os ligandos bidentados ou polidentados formam estruturas em
anel que incluem o iatildeo metaacutelico e dois atoacutemos doadores(27)
Figura 51-1 Esquema generalizado dos vaacuterios tipos de ligandos M- Metal D- Aacutetomos doadores Adaptado da referecircncia (27)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
25 Mafalda Duque Carrasqueira
52 Caracteriacutesticas de um agente quelante ideal
As investigaccedilotildees desenvolvidas em torno dos quelantes de ferro tecircm como
objetivo encontrar um quelante com propriedades terapecircuticas que apresente
caracteriacutesticas ideais Como tal tanto o agente quelante como os seus complexos
devem ter um perfil toxicoloacutegico favoraacutevel e apresentar uma estabilidade superior
relativamente aos ligandos endoacutegenos O quelante deve tambeacutem ser seletivo para o
metal a quelatar neste caso o ferro e o potencial redox dos complexos deve ser
adequado(19) A eficaacutecia dos quelantes de ferro utilizados atualmente estaacute limitada pelo
facto de se converterem em metabolitos de glucoronidato tal como acontece com o a
desferroxamina (DFO) e a deferriprona (DFP) que por serem convertidos nestes
metabolitos tecircm a sua eficaacutecia quelante reduzida em menos de 10(31) Os quelantes
ideais natildeo se podem transformar em metabolitos inativos e devem possuir boa
absorccedilatildeo intestinal e biodisponibilidade para atingir os tecidos alvo A troca do ferro
proveniente dos ligandos endoacutegenos para os quelantes deve ser raacutepida e os complexos
formados devem ser facilmente excretaacuteveis sendo que a sua administraccedilatildeo natildeo deve
interferir com a homeostase de outros metais(19) O quelante deve tambeacutem ser soluacutevel
em aacutegua atravessar as membranas celulares competir com os ligandos endoacutegenos e
apresentar a mesma distribuiccedilatildeo que o metal alvo da quelaccedilatildeo(27) Eacute importante que o
quelante seja metabolizado lentamente para que a sua eficaacutecia seja maior e deve
possibilitar uma administraccedilatildeo oral por ser a forma mais barata e coacutemoda para o
doente(18)
53 Mecanismo de accedilatildeo
A terapecircutica de quelaccedilatildeo de ferro eacute utilizada para reduzir a acumulaccedilatildeo deste
metal no organismo numa tentativa de evitar a sua deposiccedilatildeo em oacutergatildeos vitais
nomeadamente o fiacutegado e o coraccedilatildeo(6)
Os quelantes de ferro podem atuar de vaacuterias formas nas pool de ferro consoante
exerccedilam a sua funccedilatildeo diretamente no plasma ou tenham de entrar nas ceacutelulas
Relativamente agrave intervenccedilatildeo no plasma o quelante pode atuar no ferro seacuterico ligado agrave
transferrina ou no ferro natildeo ligado agrave transferrina (NTBI) Quelantes que exercem o seu
efeito por penetraccedilatildeo celular tecircm mecanismos de accedilatildeo com maior complexidade visto
ser necessaacuterio que o complexo formado seja transportado para fora da ceacutelula para ser
excretado Este mecanismo verifica-se quando o quelante atua em situaccedilotildees em que a
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
26 Mafalda Duque Carrasqueira
transferrina estaacute saturada e o ferro em excesso estaacute armazenado na ferritina e na
hemossiderina e quando atua na pool laacutebil de ferro (LPI)(18)
Os quelantes podem ser desenvolvidos para exercerem a sua accedilatildeo sobre a
forma ferrosa Fe(II) ou feacuterrica Fe(III) No entanto e tendo em consideraccedilatildeo a existecircncia
de outros metais divalentes essenciais como o Cu2+ ou o Zn2+ torna-se difiacutecil o
desenvolvimento de agentes quelantes para os catiotildees divalentes Ainda que existam
outros catiotildees trivalentes para aleacutem do Fe3+ tais como o Al3+ e o Ga3+ estes natildeo
desempenham funccedilotildees essenciais ao organismo tornando assim o Fe(III) o melhor alvo
para a terapecircutica de quelaccedilatildeo(18)
A classificaccedilatildeo dos ligandos em termos estruturais eacute definida de acordo com o
nuacutemero de aacutetomos doadores que cada moleacutecula possui para a formaccedilatildeo de ligaccedilotildees O
numero de aneacuteis do complexo estaacute diretamente relacionado com a estabilidade do
mesmo visto que quanto mais aneacuteis o complexo tiver mais estaacutevel seraacute(18)
A eficaacutecia da quelaccedilatildeo depende das caracteriacutesticas quiacutemicas e bioloacutegicas do
metal quelante e organismo(19) Para definirmos a eficaacutecia de um quelante recorremos
ao pFe definido como o logaritmo negativo da concentraccedilatildeo de Fe(III) em soluccedilatildeo Este
paracircmetro eacute calculado a pH fisioloacutegico de 74 quando as concentraccedilotildees de ligando e
ferro satildeo 10-5 M e 10-6 M respetivamente(18)
Existem trecircs fatores determinantes para a difusatildeo de substacircncias atraveacutes das
membranas bioloacutegicas peso molecular lipofilia e carga Lipinski estabeleceu as
condicionantes que definem uma boa absorccedilatildeo sendo elas peso molecular inferior a 500
Dalton log P inferior a 5 e tanto os aacutetomos doadores como aceitadores de hidrogeacutenio
presentes na moleacutecula devem ser inferiores a 10(19)
Os ligandos hexadentados como a DFO mimetizam a accedilatildeo dos sideroacuteforos
naturais e tecircm valores de pFe elevados A pH neutro formam complexos com relaccedilatildeo
estequiomeacutetrica de 11 nos quais o ferro fica hexacoordenado Estes apresentam alta
afinidade e seletividade para o Fe(III) sendo que a principal limitaccedilatildeo eacute o facto de terem
um peso molecular demasiado elevado para possibilitar uma administraccedilatildeo por via oral
Relativamente agrave quelaccedilatildeo do ferro os ligandos tridentados e bidentados assumem um
papel mais relevante por terem pesos moleculares mais baixos e por permitirem a
saturaccedilatildeo das esferas de coordenaccedilatildeo(18)
Para a administraccedilatildeo de quelantes de ferro devem ser asseguradas certas
condiccedilotildees como a eficaacutecia a toxicidade o custo e o meacutetodo de administraccedilatildeo de modo
a assegurar uma maior adesatildeo por parte dos doentes Para a introduccedilatildeo de um novo
faacutermaco quelante no mercado eacute necessaacuterio que este satisfaccedila as exigecircncias dos
ensaios cliacutenicos de fase I e II a que eacute submetido e nos quais se assegura que o faacutermaco
tem atividade e natildeo demonstra propriedades toacutexicas O novo quelante deve natildeo se
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
27 Mafalda Duque Carrasqueira
revelar inferior agraves alternativas terapecircuticas existentes no mercado (ensaio cliacutenico de
Fase III)(34)
54 Vantagens e desvantagens da terapecircutica de quelaccedilatildeo
Como jaacute foi referido a terapecircutica de quelaccedilatildeo eacute essencial para doentes com
hemocromatose hereditaacuteria β-talasseacutemia e outras patologias em que se verifique uma
sobrecarga de ferro(27)
A terapecircutica de quelaccedilatildeo apresenta bastantes benefiacutecios por ser eficaz no caso
de intoxicaccedilotildees agudas por metais e por formar complexos natildeo toacutexicos Para aleacutem disso
tem a capacidade de remover os metais dos tecidos moles e atualmente existem
disponiacuteveis formas farmacecircuticas orais(27)
No entanto ainda apresenta muitas desvantagens associadas como a
redistribuiccedilatildeo do metal a quelatar e a interferecircncia com outros metais essenciais que
natildeo estatildeo presentes em excesso Existem quelantes que natildeo conseguem remover o
metal a niacutevel intracelular e para aleacutem disso estes faacutermacos ainda tecircm muitos efeitos
indesejaacuteveis associados Entre os efeitos secundaacuterios mais comuns da terapecircutica de
quelaccedilatildeo estatildeo a hepatotoxicidade e nefrotoxicidade naacuteuseas cefaleias e aumento da
pressatildeo arterial(27)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
28 Mafalda Duque Carrasqueira
6 Quelantes utilizados atualmente no tratamento de
intoxicaccedilotildees por ferro
61 Desferroxamina
A desferroxamina (DFO) eacute um sideroacuteforo tris-hidroxamato bacteriano que
durante as uacuteltimas deacutecadas foi o uacutenico quelante de ferro disponiacutevel para o tratamento
de sobrecarga de ferro (Figura 61-1)(7)
(35)
Eacute um agente promotor de crescimento secretado pelo Streptomyces pilosus que
apresenta uma elevada seletividade para o Fe(III) contrariamente a outros iotildees
metaacutelicos presentes nos fluiacutedos bioloacutegicos tais como zinco(II) caacutelcio(II) e magneacutesio(II)
(Figura 61-2)(36) Ainda que com muitas limitaccedilotildees a DFO mudou drasticamente a
esperanccedila meacutedia de vida e a qualidade da mesma nos doentes submetidos agrave
terapecircutica(19) Eacute um quelante hexadentado que forma complexos de elevada
estabilidade com o Fe(III)(34)
Figura 61-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante hexadentado de ferro (37)
Figura 61-1 Estrutura quiacutemica da Desferroxamina (35)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
29 Mafalda Duque Carrasqueira
A DFO foi desenvolvida e patenteada pela Ciba-Geigy no iniacutecio dos anos 60 com
indicaccedilatildeo terapecircutica para o tratamento de sobredosagem de ferro e durante muitos
anos foi considerada o gold standart da terapecircutica de quelaccedilatildeo do ferro(34)
O Desferal designaccedilatildeo comercial da desferroxamina obteve a primeira AIM em
Portugal em 1964 e a aprovaccedilatildeo pela FDA em 1968(3438)
O faacutermaco existe sobre a forma de poacute para soluccedilatildeo injetaacutevel e apresenta-se
como um liofilizado branco(38) Eacute soluacutevel em aacutegua e ligeiramente soluacutevel em metanol
apresentando um peso molecular de 65679 Da o que faz com que a administraccedilatildeo por
via oral natildeo seja possiacutevel(39)
611 Mecanismo de accedilatildeo
A DFO eacute um quelante hexadentado e forma complexos com uma estequiometria
de 11 com o iatildeo Fe3+ ou com o iatildeo Al3+ Este quelante protege completamente a
superfiacutecie do Fe(III) com a formaccedilatildeo do complexo evitando assim as reaccedilotildees
radicalares catalizadas por este iatildeo (Figura 611-1)(46)
Figura 611-1 Estrutura do complexo Ferrioxamina (40)
A afinidade da desferroxamina para os iotildees divalentes nomeadamente Fe2+
Cu2+ Zn2+ e Ca2+ eacute menor quando comparada com os iotildees trivalentes(38) A DFO tem
a capacidade de reter o ferro livre plasmaacutetico ou celular com formaccedilatildeo do complexo
ferrioxamina (FO) A quelaccedilatildeo do ferro(III) pela desferroxamina ocorre por vaacuterios
mecanismos O ferro proveniente da eritrofagocitose eacute libertado pelo retiacuteculo
endoplasmaacutetico dos macroacutefagos e precipita na presenccedila da DFO sendo rapidamente
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
30 Mafalda Duque Carrasqueira
excretado na urina A DFO que natildeo se coordene ao ferro eacute internalizada pelas ceacutelulas
do parecircnquima hepaacutetico ligando-se ao ferro hepaacutetico em excesso que eacute posteriormente
excretado na biacutelis(6) Apesar da moleacutecula de DFO ter peso molecular elevado e ser
bastante hidrofiacutelica entra no fiacutegado atraveacutes de transporte facilitado(36) No coraccedilatildeo a
DFO tem uma accedilatildeo mais direta visto que absorve diretamente o ferro acumulado nas
ceacutelulas musculares cardiacuteacas(6)
A DFO consegue formar complexos com o ferro da ferritina e hemossiderina mas
natildeo com o da transferrina No entanto natildeo tem capacidade para se coordenar com o
ferro presente nos citocromos e na hemoglobina Para aleacutem disso a DFO natildeo interfere
na excreccedilatildeo de eletroacutelitos nem de outros iotildees metaacutelicos vestigiais(39)
Caso seja utilizada para quelatar o Al3+ o complexo formado designa-se por
aluminoxamina (AlO)(38)
612 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
Em indiviacuteduos saudaacuteveis a DFO eacute fracamente absorvida no trato gastrointestinal
mas apoacutes administraccedilatildeo intramuscular em boacutelus ou perfusatildeo subcutacircnea eacute rapidamente
absorvida A biodisponibilidade absoluta eacute inferior a 2 quando se administra oralmente
um grama de DFO Em doentes que faccedilam diaacutelise peritoneal o quelante eacute colocado na
soluccedilatildeo de diaacutelise para permitir a sua absorccedilatildeo(3839)
Relativamente agrave distribuiccedilatildeo sabe-se que ao ser administrada via IM numa
concentraccedilatildeo de 10 mgkg se obteacutem apoacutes 30 minutos uma concentraccedilatildeo plasmaacutetica de
87 μgmL sendo que apoacutes uma hora esse valor descresce para 23 μgmL Caso a
administraccedilatildeo seja feita em perfusatildeo IV de 29 mgkg com duraccedilatildeo de 2 horas a
concentraccedilatildeo meacutedia atingida no estado de equiliacutebrio eacute de 19 μgmL A distribuiccedilatildeo eacute
muito raacutepida com uma semi-vida de distribuiccedilatildeo meacutedia de 04h A ligaccedilatildeo in vitro do
faacutermaco agraves proteiacutenas eacute inferior a 10(3839)
A DFO eacute metabolizada por reaccedilotildees de transaminaccedilatildeo oxidaccedilatildeo β-oxidaccedilatildeo
descarboxilaccedilatildeo e N-hidroxilaccedilatildeo originando quatro metabolitos Tanto o faacutermaco como
o complexo tecircm eliminaccedilatildeo bifaacutesica quando satildeo administrados via IM Seis horas apoacutes
a injeccedilatildeo 22 da dose administrada aparece na urina sob a forma de DFO e 1 sob
forma de FO(3839)
Relativamente agrave farmacocineacutetica em doentes com hemocromatose sabe-se que
apoacutes injeccedilatildeo IM da mesma dose de 10 mgkg os niacuteveis plasmaacuteticos ao fim de uma hora
satildeo 39 μgmL para a DFO e 96 μgmL para a FO sendo a sua semi-vida de eliminaccedilatildeo
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
31 Mafalda Duque Carrasqueira
de 56 e 46 horas respetivamente Seis horas apoacutes a administraccedilatildeo 17 da dose eacute
excretada na urina sob a forma de DFO e 12 sob a forma de FO(3839)
Num estudo com doentes com talasseacutemia apoacutes perfusatildeo contiacutenua de 50
mgkg24h a concentraccedilatildeo plasmaacutetica em estado estacionaacuterio foi de 41 μgmL O
volume de distribuiccedilatildeo no estado de equiliacutebrio foi 135 Lkg e a depuraccedilatildeo plasmaacutetica
05 Lhkg A semi-vida de eliminaccedilatildeo do metabolito foi de 13h(3839)
Em doentes sujeitos a diaacutelise aos quais se administre por perfusatildeo uma dose de
40 mgkg durante 1 hora atinge-se uma concentraccedilatildeo plasmaacutetica de 825 μgml no final
da perfusatildeo quando a mesma for feita entre sessotildees de diaacutelise sendo que quando
administrada durante a diaacutelise a concentraccedilatildeo plasmaacutetica eacute menor(38)
613 Indicaccedilotildees terapecircuticas
O objetivo principal da terapecircutica de quelaccedilatildeo no tratamento da sobrecarga de
ferro em doentes controlados eacute manter o equiliacutebrio e prevenir a hemossiderose enquanto
nos doentes onde jaacute se verifica essa sobrecarga o objetivo passa por alcanccedilar um
equiliacutebrio negativo de ferro para reduzir as suas reservas corporais e evitar a
toxicidade(38) A DFO estaacute indicada para o tratamento de intoxicaccedilatildeo aguda por ferro e
em monoterapia no tratamento de sobrecarga de ferro inerente a vaacuterias patologias Pode
ser utilizada em casos de hemossiderose transfusional provocada por talasseacutemia major
anemia sideroblaacutestica e outras anemias croacutenicas(38) Natildeo estaacute indicada no tratamento
de hemocromatose primaacuteria uma vez que a flebotomia eacute o meacutetodo terapecircutico de
escolha para a remoccedilatildeo do excesso de ferro exceto em doentes nos quais as
perturbaccedilotildees concomitantes agrave patologia contra-indiquem a flebotomia(3839)
Relativamente ao tratamento de intoxicaccedilotildees agudas por ferro a DFO natildeo atua como
substituto das medidas standard para o tratamento destas ocorrecircncias mas sim como
adjuvante sendo que se recorre agrave induccedilatildeo da emese e lavagem gaacutestrica entre
outras(39)
614 Posologia
No tratamento de sobrecarga de ferro croacutenica a DFO pode ser administrada de
forma subcutacircnea intravenosa ou intramuscular(39) Tanto o modo de administraccedilatildeo
como a posologia podem ser adaptadas a cada indiviacuteduo consoante a gravidade da
sobrecarga de ferro No caso dos adultos a dose diaacuteria de desferroxamina varia entre
os 20 e os 60 mgkg de peso corporal sendo a dose meacutedia diaacuteria de 50 mgkgdia a
qual natildeo deve ser excedida A terapecircutica com DFO deve ser iniciada apoacutes as primeiras
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
32 Mafalda Duque Carrasqueira
10 a 20 transfusotildees ou quando as evidecircncias cliacutenicas revelarem um niacutevel seacuterico de
ferritina igual ou superior a 1000 ngmL Se os niacuteveis forem inferiores a este valor a
desferroxamina torna-se toacutexica e pode implicar a diminuiccedilatildeo da dose semanal(38)
Em crianccedilas com idade inferior a 3 anos e devido agrave interferecircncia do desferal com
o crescimento o mesmo deve ser monitorizado e a dose meacutedia diaacuteria natildeo deve exceder
os 40 mgkg(38)
Em doentes idosos as doses a serem administradas devem manter-se no
intervalo inferior aconselhado agrave posologia nos adultos visto que apresentam decliacutenio
das funccedilotildees orgacircnicas e podem estar polimedicados(38)
Caso se recorra agrave via subcutacircnea deve ser administrada lentamente uma dose
entre 20-40 mgkgdia 5 a 7 vezes por semana recorrendo a uma bomba portaacutetil que
administre continuamente o faacutermaco(38)
A perfusatildeo intravenosa pode ser contiacutenua ou ser administrada durante as
transfusotildees sanguiacuteneas As doses standart satildeo 20-40 mgkgdia e 40-50 mgkgdia para
crianccedilas e adultos respetivamente e a taxa de perfusatildeo natildeo deve exceder 15 mgkgh
Esta via de administraccedilatildeo estaacute indicada para doentes que natildeo consigam manter
administraccedilotildees subcutacircneas e que sofram de problemas cardiacuteacos associados agrave
sobrecarga de ferro Ainda que fazer a perfusatildeo do faacutermaco no mesmo dia da transfusatildeo
seja vantajoso para os doentes por natildeo implicar inconveniecircncia adicional e poder ajudar
a melhorar a compliance terapecircutica a mesma apresenta vaacuterias limitaccedilotildees A
administraccedilatildeo concomitante do faacutermaco e do sangue pode ainda conduzir a erros de
interpretaccedilatildeo dos efeitos secundaacuterios tais como rash anafilaxia e hipotensatildeo(3839)
Apesar de ser preferiacutevel a administraccedilatildeo por via subcutacircnea por demostrar uma
melhor eficaacutecia terapecircutica caso o doente natildeo seja elegiacutevel para esta praacutetica pode
recorrer-se agrave administraccedilatildeo intramuscular sendo a dose diaacuteria entre 500 a 1000 mg
(3839)
615 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
A terapecircutica com DFO estaacute contraindicada em doentes que revelem
hipersensibilidade agrave substacircncia ativa e em doentes com insuficiecircncia renal grave ou
anuacuteria uma vez que tanto a DFO como a FO satildeo eliminados por via renal Em casos de
insuficiecircncia renal aguda deve ser feita monitorizaccedilatildeo A sobrecarga de ferro estaacute
associada ao deacutefice de vitamina C visto que a mesma eacute oxidada pelo ferro pelo que a
administraccedilatildeo de suplementos de vitamina C eacute adjuvante da terapecircutica com quelantes
Aleacutem disso sabe-se que a vitamina C aumenta a eficaacutecia da terapecircutica de quelaccedilatildeo
desde que administrada na dose correta uma vez que existe o risco de desencadear
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
33 Mafalda Duque Carrasqueira
insuficiecircncia cardiacuteaca pelo que os doentes satildeo sujeitos a monitorizaccedilatildeo frequente da
funccedilatildeo cardiacuteaca(3839)
Relativamente agraves interaccedilotildees medicamentosas eacute importante referir que o
tratamento concomitante de desferal interage com a proclorperazina e que os
resultados de exames de imagiologia efetuados com gaacutelio-67 podem apresentar
resultados alterados devido agrave formaccedilatildeo de um complexo entre a DFO e o gaacutelio o qual
eacute rapidamente excretado pela urina(38)
616 Efeitos indesejaacuteveis
Existem numerosos efeitos adversos associados agrave terapecircutica de quelaccedilatildeo com
desferroxamina As reaccedilotildees adversas mais frequentes ainda que com diferentes niacuteveis
de incidecircncia estatildeo relacionadas com o sistema nervoso gastrointestinal afeccedilotildees do
ouvido doenccedilas cutacircneas e subcutacircneas doenccedilas musculoesqueleacuteticas e alteraccedilotildees
no local de administraccedilatildeo que podem ser acompanhadas por reaccedilotildees sisteacutemicas(38)
Assim satildeo inerentes agrave terapecircutica a ocorrecircncia de cefaleias surdez
neurosensorial e zumbidos asma naacuteuseas voacutemitos e dor abdominal e urticaacuteria A
artralgia e mialgia satildeo tambeacutem reaccedilotildees muito frequentes associadas ao faacutermaco
podendo ocorrer atraso no crescimento e doenccedilas oacutesseas em doentes jovens
submetidos a altas doses terapecircuticas(38)
Para informaccedilatildeo mais detalhada dos efeitos secundaacuterios observados com a
terapecircutica com desferal e respetivas frequecircncias pode ser consultado o anexo A1
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
34 Mafalda Duque Carrasqueira
62 Deferriprona (12-dimetil-3-hidroxi-4-piridinona)
Os elevados custos de produccedilatildeo e a baixa adesatildeo terapecircutica dos doentes
relativamente agrave desferroxamina levaram agrave necessidade de desenvolver agentes
quelantes de ferro que demonstrassem atividade oral A primeira classe terapecircutica a
surgir foram os anaacutelogos da 34-hidroxipiridinona nos quais se inclui a deferriprona
(DFP) (Figura 62-1)(34)
Figura 62-1 Estrutura quiacutemica da Deferriprona (41)
Este quelante foi desenvolvido na Universidade de Essex sendo utilizado na
Iacutendia desde 1994(42) Em Portugal a primeira Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado
data de 1999 sendo comercializado sob a designaccedilatildeo de Ferriprox e obteve aprovaccedilatildeo
da FDA em 2011(4344)
A deferriprona eacute um quelante bidentado que forma complexos estaacuteveis e neutros
com o Fe3+ numa estequiometria 31 a pH fisioloacutegico (Figura 62-2) O complexo
apresenta um peso molecular de 470 Da eacute soluacutevel em aacutegua e por ser neutro consegue
atravessar as membranas por difusatildeo natildeo facilitada incluindo a barreira
hematoencefaacutelica(33)
Figura 62-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante bidentado de ferro (37)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
35 Mafalda Duque Carrasqueira
Aleacutem da sua atividade como quelante de ferro sabe-se que a DFP tem
potencialidades que permitem utilizaacute-la futuramente no tratamento de outras doenccedilas
como a ataxia de Friedreich a doenccedila renal e o cancro da proacutestata ainda que para jaacute
natildeo constem das indicaccedilotildees terapecircuticas do faacutermaco(45)
O faacutermaco existe na forma de comprimidos revestidos por peliacutecula em duas
dosagens distintas (500 mg e 1000 mg) e como soluccedilatildeo oral de 100 mgmL(43)
621 Mecanismo de accedilatildeo
Os complexos formados entre a deferriprona e o ferro satildeo estaacuteveis numa gama
vasta de pH sendo a afinidade do faacutermaco significativamente menor para outros iotildees
metaacutelicos como o cobre(II) o alumiacutenio(III) ou o zinco(II)(46) Sabe-se que
contrariamente agrave DFO a deferriprona tem a capacidade de remover o ferro armazenado
na ferritina o que se atribuiu ao facto de ser uma moleacutecula de menor dimensatildeo
conseguindo alcanccedilar o nuacutecleo oacutexidofosfato de ferro(III) da ferritina (Figura 621-1)(34)
Visto que a DFP atravessa a membrana celular consegue aceder aos locais de
acumulaccedilatildeo intracelular de ferro nomeadamente as mitococircndrias(45)
Figura 621-1 Complexo formado entre a deferriprona e o ferro(III) (47)
622 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
A deferriprona eacute rapidamente absorvida na parte superior do trato
gastrointestinal sendo que se atinge a concentraccedilatildeo plasmaacutetica maacutexima entre os 45 e
60 minutos caso a administraccedilatildeo seja feita sem alimentos Caso se administre o faacutermaco
concomitantemente com alimentos a sua concentraccedilatildeo maacutexima soacute ocorre passadas
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
36 Mafalda Duque Carrasqueira
duas horas Neste caso a concentraccedilatildeo maacutexima do faacutermaco diminui 38 natildeo sendo no
entanto necessaacuterio ajuste de dose(46)
Em indiviacuteduos com talasseacutemia o faacutermaco apresenta uma distribuiccedilatildeo de 16 Lkg
sendo o tempo de semi-vida de eliminaccedilatildeo entre 15 e 25 horas pelo que se requer a
administraccedilatildeo de muacuteltiplas doses diaacuterias(44)
O metabolismo da DFP ocorre maioritariamente por glucoronizaccedilatildeo com
formaccedilatildeo de 3-O-glucoronido que natildeo se liga ao ferro(4346)
Tanto o complexo como o metabolito satildeo excretados por via urinaacuteria sendo que
mais de 85 da dose inicial eacute recuperada sob a forma de conjugado e somente 4 eacute
excretado sob a forma de complexo(364243)
623 Indicaccedilotildees terapecircuticas
A deferriprona pode ser usada em monoterapia ou em associaccedilatildeo com outro
faacutermaco quelante Nos casos em que a sobrecarga de ferro ocorre devido a talasseacutemia
major a DFP eacute utilizada quando a terapecircutica quelante em curso eacute inadequada ou estaacute
contraindicada Pode tambeacutem ser utilizada em associaccedilatildeo com outro quelante quando
a monoterapia com os quelantes disponiacuteveis natildeo eacute eficaz ou quando os niacuteveis de ferro
necessitam de correccedilatildeo raacutepida(43) A DFP pode ser associada agrave DFO visto que
demonstram efeito aditivo ou sineacutergico e quando administrados concomitantemente o
ferro permuta da DFP para a DFO Esta associaccedilatildeo tem sido utilizada em casos de
sobrecarga transfusional em doentes que apresentam problemas cardiacuteacos que
requerem uma maior remoccedilatildeo de ferro dos mioacutecitos(67)
624 Posologia
A dose diaacuteria de DFP recomendada eacute de 75 mgkg a qual deve ser dividida por
trecircs administraccedilotildees de 25 mgkg sendo a dose maacutexima diaacuteria recomendada de 100
mgkg Tomemos como exemplo um indiviacuteduo com 80 kg ao qual se iria administrar uma
dose diaacuteria total de 6000 mg repartida em 3 tomas diaacuterias de 2000 mg ou seja 2
comprimidos de 1000 mg de cada vez(643) Caso a DFP seja utilizada em associaccedilatildeo
com a DFO a dose padratildeo deve ser mantida Se os niacuteveis de ferritina descerem abaixo
dos 500 μgL natildeo devem ser utilizadas associaccedilotildees de quelantes e deve considerar-se
a interrupccedilatildeo da terapecircutica com deferriprona(43)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
37 Mafalda Duque Carrasqueira
625 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
Estudos realizados em animais natildeo demonstraram alteraccedilotildees na fertilidade No
entanto natildeo haacute dados que revelem seguranccedila na utilizaccedilatildeo do faacutermaco em mulheres
graacutevidas ou a amamentar e aconselha-se agraves mulheres em idade feacutertil que evitem
engravidar visto que o faacutermaco apresenta propriedades clastogeacutenicas e
teratogeacutenicas(43)
A deferriprona natildeo deve ser administrada a doentes que sofram de compromisso
renal ou hepaacutetico visto que o faacutermaco eacute metabolizado pelo fiacutegado e eliminado atraveacutes
dos rins e caso os niacuteveis de ALT seacuterica aumentem de forma persistente deve considerar-
se a interrupccedilatildeo da terapecircutica com DFP Uma vez que estaacute associado ao faacutermaco
neutropenia e agranulocitose natildeo deve existir terapecircutica concomitante com faacutermacos
que possam contribuir para o agravamento destas condiccedilotildees e doentes
imunocomprometidos natildeo devem fazer terapecircutica de quelaccedilatildeo com DFP(43)
626 Efeitos indesejaacuteveis
A terapecircutica com deferriprona tem como efeito secundaacuterio a neutropeacutenia
incluindo agranulocitose que eacute considerado o efeito secundaacuterio mais grave associado
ao faacutermaco Assim eacute necessaacuteria uma monitorizaccedilatildeo semanal dos niacuteveis de neutroacutefilos
e caso surjam sintomas de infeccedilatildeo deve ser contactado o meacutedico A descontinuaccedilatildeo
da terapecircutica reverte estas situaccedilotildees ainda que em alguns casos possa ser necessaacuterio
a administraccedilatildeo de fatores de crescimento hematopoieacutetico(4243) Os efeitos
indesejaacuteveis mais frequentes satildeo naacuteuseas voacutemitos dor abdominal e cromatuacuteria Aleacutem
destes efeitos gastrointestinais podem tambeacutem ocorrer diarreias sendo estes mais
frequentes no iniacutecio da terapecircutica podendo ser considerada uma reduccedilatildeo da dose que
deve ser aumentada gradualmente Tambeacutem estatildeo associados ao tratamento com DFP
artralgias aumentos dos niacuteveis seacutericos de enzimas hepaacuteticas e carecircncia de zinco Caso
se verifique uma sobredosagem de deferriprona podem surgir sintomas neuroloacutegicos
que regridem com a descontinuaccedilatildeo da terapecircutica(4346) Estaacute incluiacuteda no anexo A2
uma tabela siacutentese dos efeitos secundaacuterios associados ao faacutermaco
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
38 Mafalda Duque Carrasqueira
63 Deferasirox
Os anaacutelogos bis-hidroxifenil-triazol satildeo compostos recentes utilizados como
quelantes de ferro dos quais faz parte o deferasirox (DFX) que resultou de um programa
de desenvolvimento de novos faacutermacos quelantes tendo sido selecionado de entre 700
compostos estudados como aquele que demonstrou melhor potencial terapecircutico
(Figura 63-1)(3448)
Figura 63-1 Estrutura quimiacuteca do deferasirox (49)
O deferasirox tem o estatuto de medicamento oacuterfatildeo pela FDA por se considerar
que menos de 200 000 pessoas sejam potenciais utilizadores deste faacutermaco nos
Estados Unidos da Ameacuterica(34)
O DFX eacute um ligando tridentado (ONO) altamente seletivo para o ferro sob a
forma de Fe3+ apresentando pouca afinidade para outros iotildees metaacutelicos essenciais
como o cobre(II) e o zinco(II) Forma complexos na estequiometria de 21 (ligandometal)
e tem atividade oral (Figura 63-2)(6)
Figura 63-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante tridentado de ferro (37)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
39 Mafalda Duque Carrasqueira
O DFX eacute comercializado pela Novartis com a designaccedilatildeo comercial de Exjadereg e obteve
Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado em Portugal em 2006 O medicamento estaacute
disponiacutevel em comprimidos revestidos por peliacutecula e em comprimidos dispersiacuteveis de
vaacuterias dosagens(50)
631 Mecanismo de accedilatildeo
O deferasirox eacute um quelante tridentado sendo necessaacuterias duas moleacuteculas do
faacutermaco para formar o complexo uma vez que o ferro(III) tem tendecircncia a fazer seis
ligaccedilotildees com aacutetomos doadores formando assim complexos octaeacutedricos estaacuteveis (Figura
631-1)(51)
Figura 631-1 Complexo formado pelo deferasirox e o ferro(III) (40)
O DFX mobiliza o ferro acumulado nos tecidos para formar complexos soluacuteveis
e estaacuteveis que posteriormente satildeo excretados nas fezes O faacutermaco consegue quelatar
o ferro das ceacutelulas reticuloendoteliais e dos tecidos parenquimatosos e removecirc-lo
diretamente das ceacutelulas miocaacuterdicas(48) Em doentes com β-talasseacutemia major verifica-
se uma diminuiccedilatildeo do ferro hepaacutetico e dos niacuteveis seacutericos de ferritina(21) Os complexos
satildeo removidos atraveacutes do fiacutegado e excretados pela via biliar A remoccedilatildeo do ferro
depende da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de fatores relacionados com o indiviacuteduo da
velocidade de acumulaccedilatildeo e da facilidade de acesso do quelante ao ferro(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
40 Mafalda Duque Carrasqueira
632 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
Os comprimidos revestidos por peliacutecula demonstram uma maior
biodisponibilidade que os comprimidos dispersiacuteveis sendo a biodisponibilidade absoluta
aproximadamente 70 quando comparada com a administraccedilatildeo intravenosa
Considerando a absorccedilatildeo dos comprimidos dispersiacuteveis a concentraccedilatildeo plasmaacutetica
maacutexima eacute atingida apoacutes um intervalo de 15 a 4 horas Uma vez que elevados teores de
gordura tecircm influecircncia na absorccedilatildeo do faacutermaco a sua administraccedilatildeo deve ser feita com
o estocircmago vazio ou apoacutes uma refeiccedilatildeo leve(50) O estado estacionaacuterio eacute atingido apoacutes
trecircs dias de tratamento(48)
O deferasirox liga-se extensamente agraves proteiacutenas plasmaacuteticas particularmente agrave
albumina e o volume de distribuiccedilatildeo eacute de 14 litros(50) O metabolismo do DFX ocorre
por glucoronidaccedilatildeo e os metabolitos satildeo eliminados por excreccedilatildeo biliar sendo possiacutevel
a ocorrecircncia de desconjugaccedilatildeo e consequente reabsorccedilatildeo do faacutermaco por recirculaccedilatildeo
enterohepaacutetica(50) A semi-vida e eliminaccedilatildeo varia entre 12 e 16 horas sendo que tanto
o faacutermaco como os seus metabolitos satildeo eliminados maioritariamente pelas fezes ainda
que ocorra igualmente alguma eliminaccedilatildeo renal(4850)
633 Indicaccedilotildees terapecircuticas
O deferasirox estaacute indicado em situaccedilotildees de sobrecarga croacutenica de ferro devido
a transfusotildees de sangue frequentes em doentes com β-talasseacutemia major com idade
igual ou superior a 6 anos ou quando o tratamento com desferroxamina estaacute
contraindicado ou eacute inadequado Estas situaccedilotildees abrangem doentes pediaacutetricos
submetidos a transfusotildees sanguiacuteneas frequentes e que tenham idades compreendidas
entre os 2 e os 5 anos Doentes adultos e pediaacutetricos com idade superior a 2 anos que
sofram da mesma patologia mas que recebam transfusotildees pouco frequentes ou que
tenham outras anemias tambeacutem tecircm indicaccedilatildeo para fazer tratamento com DFX O
faacutermaco pode tambeacutem ser utilizado no tratamento da sobrecarga de ferro associado a
siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusotildees em doentes com idade igual
ou superior a 10 anos(52)
634 Posologia
A terapecircutica com deferasirox obedece a esquemas terapecircuticos complexos de
acordo com as patologias envolvidas e as concentraccedilotildees de ferritina seacuterica sendo
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
41 Mafalda Duque Carrasqueira
administrado uma vez por dia visto que apresenta um tempo de semi-vida longo
Quando estamos perante uma sobrecarga de ferro transfusional deve iniciar-se o
tratamento com deferasirox apoacutes a transfusatildeo de 20 unidades de concentrado
eritroacutecitaacuterio (CE) ou quando a ferritina seacuterica ultrapassar 1000 μgL A dose inicial
standard eacute de 14 mgkgdia em comprimidos revestidos por peliacutecula e 20 mgkgdia em
comprimidos dispersiacuteveis Esta dose eacute ajustada de acordo com as transfusotildees
realizadas pelos doentes No caso de serem administrados mais de 14 mLkgmecircs de
CE a dose deve ser aumentada para 21 mgkgdia ou 30 mgkgdia em comprimidos
revestidos e dispersiacuteveis respetivamente Caso o nuacutemero de transfusotildees seja inferior
(lt7 mLkgmecircs) a dose administrada deve ser reduzida para 7 mgkgdia ou 10
mgkgdia dependendo da forma farmacecircutica Note-se que a dose administrada de
deferasirox eacute 40 superior caso se utilizem comprimidos dispersiacuteveis em comparaccedilatildeo
com os comprimidos revestidos Os niacuteveis de ferritina seacuterica devem ser monitorizados
mensalmente e os valores devem estar compreendidos entre os 500 e 1000 μgL
podendo a dose de faacutermaco ser ajustada em etapas de 5 a 10 mgkg e adaptados agrave
resposta individual de cada doente Deve considerar-se a interrupccedilatildeo do tratamento
caso a ferritina seacuterica atinja concentraccedilotildees inferiores a 500 μgL No caso do tratamento
de siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusatildeo a terapecircutica com DFX soacute
deve ser iniciada quando a ferritina seacuterica eacute superior a 800 μgL sendo neste caso a
dose inicial de 7 mgkgdia ou de 10 mgkgdia consoante o comprimido seja revestido
por peliacutecula ou dispersiacutevel sendo que nestes casos a terapecircutica deve ser suspensa
quando a concentraccedilatildeo de ferritina seacuterica for inferior a 300 μgL(5052)
635 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
O deferasirox estaacute contraindicado a doentes com hipersensibilidade agrave substacircncia
ativa ou a algum dos excipientes e natildeo deve ser administrado em associaccedilatildeo com outros
quelantes de ferro visto que a seguranccedila das associaccedilotildees farmacoloacutegicas natildeo estaacute
estabelecida(50) O faacutermaco natildeo deve ser administrado a doentes cuja depuraccedilatildeo de
creatinina seja inferior a 60 mLmin e tanto a creatinina seacuterica como a depuraccedilatildeo de
creatinina devem ser monitorizadas A terapecircutica com DFX estaacute associada agrave
deterioraccedilatildeo da funccedilatildeo renal que em alguns casos pode mesmo progredir para
insuficiecircncia renal com necessidade de dialise temporaacuteria ou permanente(5052) No
caso de doentes com compromisso hepaacutetico grave a terapecircutica com DFX natildeo estaacute
recomendada sendo que os valores das transaminases seacutericas bilirrubinas e fosfatase
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
42 Mafalda Duque Carrasqueira
alcalina devem ser monitorizadas por poderem ocorrer elevaccedilotildees nos testes de funccedilatildeo
hepaacutetica e em alguns casos insuficiecircncia hepaacutetica(50)
Aconselha-se precauccedilatildeo na gravidez e amamentaccedilatildeo sendo que o DFX natildeo
deve ser administrado a graacutevidas nem a lactantes uma vez que eacute secretado para o leite
materno e se desconhecem os seus riscos potenciais Sabe-se que o DFX interage com
faacutermacos que satildeo metabolizados a niacutevel hepaacutetico nomeadamente com o midazolam a
repaglinida e a teofilina entre outros Eacute aconselhado que estas associaccedilotildees
terapecircuticas sejam evitadas ou monitorizadas atentamente O deferasirox pode tambeacutem
diminuir a eficaacutecia de contracetivos hormonais pelo que devem ser utilizados meacutetodos
de contraceccedilatildeo adicionais(50)
636 Efeitos indesejaacuteveis
Os efeitos secundaacuterios mais comuns associados agrave terapecircutica com DFX satildeo
dores abdominais naacuteuseas voacutemitos diarreia erupccedilotildees cutacircneas e complicaccedilotildees
oftaacutelmicas sendo que estas reaccedilotildees ocorrem maioritariamente em doentes mais idosos
com predisposiccedilatildeo a siacutendromes mielodisplaacutesicas com problemas hepaacuteticos e com
contagens baixas de plaquetas(6) Tambeacutem se associam problemas hepaacuteticos e renais
agrave terapecircutica com DFX sendo que em crianccedilas e adolescentes pode ocorrer pancreatite
aguda(50)
O deferasirox eacute um faacutermaco sujeito a monitorizaccedilatildeo adicional pelo que devem
ser notificadas ao INFARMED suspeitas de reaccedilotildees adversas para que haja
monitorizaccedilatildeo contiacutenua da relaccedilatildeo benefiacutecio-risco ainda que nem sempre seja possiacutevel
apurar o nexo de causalidade entre o efeito verificado e a exposiccedilatildeo ao faacutermaco(50)
Estas reaccedilotildees adversas e respetivas frequecircncias encontram-se compiladas no anexo
A3
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
43 Mafalda Duque Carrasqueira
7 Agentes quelantes em estudo
Ainda que atualmente estejam disponiacuteveis vaacuterias alternativas terapecircuticas para
o tratamento da sobrecarga de ferro a existecircncia de muitos efeitos adversos associados
agrave terapecircutica com os quelantes orais disponiacuteveis levou agrave necessidade de se procurar
desenvolver novos agentes quelantes(7)
A desferritiocina (DFT) eacute um sideroacuteforo originalmente identificado em 1980 que
atua como quelante tridentado com atividade oral e com elevada afinidade para o
ferro(III) Este quelante apresenta como principal limitaccedilatildeo o facto de levar a alteraccedilotildees
degenerativas no rim apoacutes exposiccedilatildeo prolongada Comeccedilaram entatildeo a ser
desenvolvidos novos compostos anaacutelogos da DFT dos quais se destacou a deferitrina
que se revelou menos toacutexica mantendo contudo a atividade bioloacutegica(18) Este anaacutelogo
tem uma atividade oral elevada e natildeo foram observados efeitos toacutexicos sendo que o
faacutermaco se encontra em ensaios cliacutenicos de fase II(3448) Outro quelante
anaacutelogo da desferritiocina que demonstrou eficaacutecia quando administrado oralmente foi
o 4rsquo-hidroxidesazadesferritiocina (4rsquo-(OH)-DADMDFT) cujos ensaios preacute-cliacutenicos
demonstraram a ausecircncia de efeitos toacutexicos(548)
Outra classe de faacutermacos atualmente em desenvolvimento eacute constituiacuteda pelos
derivados da 2-Piridinacarbaldeiacutedo isonicotinoil hidrazona (HPCIH) que satildeo ligandos
tridentados (NNO) Contrariamente agrave maioria dos quelantes de ferro ateacute agora
investigados para serem usados em terapecircutica estes compostos apresentam afinidade
natildeo para o Fe3+ mas sim para o Fe2+ revelando-se muito eficazes na mobilizaccedilatildeo do
ferro das ceacutelulas evitando tambeacutem que continue a sua acumulaccedilatildeo(34)
O Aacutecido NN-di(2-hidroxibenzil)etilenodiamina-NN-diaceacutetico eacute um quelante
hexadentado sintetizado haacute mais de 39 anos que apesar de formar complexos com
elevada afinidade e seletividade para o Fe3+ revelou pouca atividade quando
administrado oralmente em humanos No entanto mais recentemente verificou-se que
o seu sal monossoacutedico eacute muito eficaz na excreccedilatildeo de ferro(18)
A piridoxal isonicotinil hidrazona (PIH) eacute uma hidrazona aromaacutetica a partir da qual
foram desenvolvidos vaacuterios anaacutelogos(18) A PIH eacute um quelante oral tridentado que se
coordena ao ferro(III) formando um complexo com estrutura octaeacutedrica e que numa
dose de 30 mgkg a ser administrada trecircs vezes por dia conduz a um balanccedilo de ferro
negativo em indiviacuteduos natildeo sujeitos a transfusotildees No entanto em doentes dependentes
de transfusotildees esta dosagem poderaacute natildeo ser suficiente para que se verifique uma
diminuiccedilatildeo consideraacutevel da concentraccedilatildeo de ferro no organismo(48) Os anaacutelogos
desenvolvidos apesar de se terem revelado quelantes pouco eficazes de ferro
demonstraram inibir a produccedilatildeo de ROS e terem propriedades antiproliferativas(18)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
44 Mafalda Duque Carrasqueira
O 40SD02 eacute um faacutermaco resultante da associaccedilatildeo da DFO a um poliacutemero de
amido que revelou aumentar a sua semi-vida e minimizar os efeitos toacutexicos da DFO
Ensaios cliacutenicos revelaram que o faacutermaco eacute seguro eficaz e que promove a excreccedilatildeo
do ferro(18)
Ainda que ao longo dos anos se tenha trabalhado continuamente para o
desenvolvimento e investigaccedilatildeo de novos quelantes de ferro eacute necessaacuterio continuar a
investir nesta aacuterea uma vez que ainda natildeo foi encontrado nenhum faacutermaco que reuacutena
todas as caracteriacutesticas de um agente quelante ideal(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
45 Mafalda Duque Carrasqueira
8 Conclusatildeo
Ainda que o ferro seja um mineral essencial ao funcionamento das ceacutelulas e que
integre muitos processos fisioloacutegicos e metaboacutelicos a sua acumulaccedilatildeo associada a
vaacuterias patologias eacute altamente prejudicial para o corpo humano A ausecircncia de
mecanismos de excreccedilatildeo de ferro tornou necessaacuterio a pesquisa e o desenvolvimento
de faacutermacos capazes de remover o seu excesso
A terapecircutica de quelaccedilatildeo do ferro sofreu avanccedilos consideraacuteveis a partir da
segunda metade do seacuteculo XX com a introduccedilatildeo no mercado da DFO que veio
possibilitar uma terapecircutica para a remoccedilatildeo do excesso de ferro ateacute aqui inexistente
Este faacutermaco possibilitou mudanccedilas draacutesticas na vida dos doentes com hemocromatose
primaacuteria β-talasseacutemia major e outras patologias com sobrecarga de ferro visto ter
aumentado a esperanccedila meacutedia e a qualidade de vida destes doentes Ainda que
continue a ser utilizado na atualidade o facto de ter uma via de administraccedilatildeo pouco
coacutemoda para o doente natildeo contribui para a adesatildeo terapecircutica Este facto levou a que
ao longo dos anos fossem desenvolvidos faacutermacos com atividade oral nomeadamente
a deferriprona e posteriormente o deferasirox Ainda que sejam faacutermacos eficazes a
existecircncia de muitos efeitos secundaacuterios faz com que a busca de um quelante ideal de
ferro se mantenha
Atualmente sabe-se que o ferro tem interferecircncia noutras patologias
especialmente nas doenccedilas neurodegenerativas Sendo estas cada vez mais
prevalentes e encaradas como problemas de sauacutede puacuteblica estatildeo igualmente a ser
conduzidas investigaccedilotildees na tentativa de alargar as indicaccedilotildees terapecircuticas dos
agentes quelantes de ferro agrave prevenccedilatildeo e tratamento das mesmas de entre as quais se
destacam as doenccedilas de Alzheimer e Parkinson
Assim espera-se que no futuro se continue a investigaccedilatildeo e desenvolvimento
de faacutermacos cada vez mais eficazes e com melhores perfis de seguranccedila que possam
revelar-se mais valias terapecircuticas a serem utilizados no tratamento da sobrecarga de
ferro e quem sabe possam vir a constituir uma classe terapecircutica com uma utilizaccedilatildeo
mais abrangente
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
46 Mafalda Duque Carrasqueira
9 Bibliografia
1 Abbaspour N Hurrell R Kelishadi R Review on iron and its importance for human
health J Res Med Sci 201419164ndash74
2 Wang J Pantopoulos K Regulation of cellular iron metabolism Biochem J
2011434365ndash81
3 Han O Molecular mechanism of intestinal iron absorption Metallomics
20113103ndash9
4 Andersen O Chemical and Biological Considerations in the Treatment of Metal
Intoxications by Chelating Agents Mini-Reviews Med Chem 20044(1)11ndash21
5 Kalinowski DS Richardson DESR The Evolution of Iron Chelators for the
Treatment of Iron Overload Desease and Cancer 200557(4)547ndash83
6 Mobarra N Shakani M Ehteram H Nasiri H Shamani M Saeidi M et al A Review
on Iron Chelators in Treatment of Iron Overload Syndromes Int J Hematol Stem
Cell Res Rev 201610(4)239ndash47
7 Santos MA Recent developments on 3-hydroxy-4-pyridinones with respect to
their clinical applications Mono and combined ligand approaches Coord Chem
Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24
8 Higdon J Drake V Delage B Wessling-Resnick M Iron [Internet] Linus Pauling
Institute - Oregon State University 2016 [Citado a 10 Maio 2017] Disponiacutevel em
httplpioregonstateedumicmineralsiron
9 Grotto HZW Fisiologia e metabolismo do ferro Rev Bras Hematol Hemoter
201032(2)8ndash17
10 Cao C Fleming MD The placenta the forgotten essential organ of iron transport
Nutr Rev 20160(0)1ndash11
11 Fuqua BK Vulpe CD Anderson GJ Intestinal iron absorption J Trace Elem Med
Biol 201226(2ndash3)115ndash9
12 Chung J Wessling-resnick M Molecular Mechanisms and Regulation of Iron
Transport Crit Rev Clin Lab Sci 200340(2)151ndash82
13 Anderson GJ Frazer DM Mclaren GD Iron absorption and metabolism Curr Opin
Gastroenterol 200925129ndash35
14 West AR Oates PS West AR Oates PS Physiology M Mechanisms of heme
iron absorption Current questions and controversies World J Gastroenterol
200814(26)4101ndash10
15 Anderson E Shah Y Iron homeostasis in the liver Natl Inst os Heal
20133(1)315ndash30
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
47 Mafalda Duque Carrasqueira
16 Gottlieb Y Topaz O Cohen LA Yakov LD Haber T Morgenstern A et al
Physiological aged red blood cells undergo erythrophagocytosis in vivo but not in
vitro Haematologica 201297(7)994ndash1002
17 Ganz T Macrophages and Systemic Iron Homeostasis J Innate Immun
20124446ndash53
18 Crisponi G Remelli M Iron chelating agents for the treatment of iron overload
Coord Chem Rev 2008252(10ndash11)1225ndash40
19 Crisponi G Nurchi VM Zoroddu MA Iron chelating agents for iron overload
diseases Thalass Reports 20144(2046)13ndash8
20 Andersen O Principles and recent developments in chelation treatment of metal
intoxication Chem Rev 199999(9)2683ndash710
21 Nairz M Weiss G Molecular and clinical aspects of iron homeostasis from
anemia to hemochromatosis Middle Eur J Med 2006118(15ndash16)442ndash62
22 Ganz T Nemeth E Iron homeostasis in host defence and inflammation Nat Rev
Immunol 201515(8)500ndash10
23 Gattermann N The Treatment of Secondary Hemochromatosis Dtsch Arztebl Int
2009106(30)499ndash504
24 Oliveira F Rocha S Iron Metabolism From Health to Disease 20149(August
2012)1ndash9
25 Ozturk Z Genc GE Gumuslu S Minerals in thalassaemia major patients An
overview J Trace Elem Med Biol 2017411ndash9
26 Clark O Faleiros E Cost of the treatment of myelodisplastic syndrome in Brazil
Rev Bras Hematol Hemoter 201033(1)31ndash4
27 Flora SJS Pachauri V Chelation in metal intoxication Int J Environ Res Public
Health 201072745ndash88
28 Taher AT Musallam KM Inati A Iron overload consequences assessment and
monitoring 200933S46ndash57
29 Cogoni C Pettinau M Pilo F Targhetta C Zacchedu F Organ damage and iron
overload Hematol Meet repots 20082(5)3ndash5
30 Kozlowski H Janicka-Klos A Brasun J Gaggelli E Valensin D Valensin G
Copper iron and zinc ions homeostasis and their role in neurodegenerative
disorders (metal uptake transport distribution and regulation) Coord Chem Rev
20092532665ndash85
31 Kozlowski H Luczkowski M Remelli M Valensin D Copper zinc and iron in
neurodegenerative diseases ( Alzheimerrsquos Parkinsonrsquos and prion diseases )
Coord Chem Rev 20122562129ndash41
32 Rivera-manciacutea S Peacuterez-neri I Riacuteos C Tristaacuten-loacutepez L Rivera-espinosa L Montes
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
48 Mafalda Duque Carrasqueira
S The transition metals copper and iron in neurodegenerative diseases Chem
Biol Interact 2010186184ndash99
33 Hider RC Ma Y Molina-Holgado F Gaeta A Roy S Iron chelation as a potential
therapy for neurodegenerative disease Biochem Soc Trans 200836(6)1304ndash8
34 Bernhardt P V Coordination chemistry and biology of chelators for the treatment
of iron overload disorders Dalt Trans 2007(30)3214ndash20
35 DrugBank Deferoxamine [Internet] 2017 [Citado a 25 Agosto 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB00746
36 Liu ZD Hider RC Design of clinically useful iron(III)-selective chelators Med Res
Rev 200222(1)26ndash64
37 Hider R Recent developments centered on orally active iron chelators Thalass
Reports 20144(2261)19ndash27
38 INFARMED Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento Desferal [Internet]
2014 [Citado a 19 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomeddownload_ficheirophpmed_id=2459amptipo_doc
=rcm
39 Novartis Desferal [Internet] 2011 [Citado a 27 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpswwwpharmausnovartiscomsiteswwwpharmausnovartiscomfilesde
sferalpdf
40 Bogdan AR Miyazawa M Hashimoto K Tsuji Y Regulators of Iron Homeostasis
New Players in Metabolism Cell Death and Disease Trends Biochem Sci
201541(3)274ndash86
41 DrugBank Deferiprone [Internet] 2017 [Citado a 26 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpswwwdrugbankcadrugsDB08826
42 Hoffbrand AV Cohen A Hershko C Role of deferiprone in chelation therapy for
transfusional iron overload Blood 2003102(1)17ndash24
43 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Ferriprox [Internet] 2009 [Citado a 25 Maio 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000236WC500022050pdf
44 Belmont A Kwiatkowski JL Deferiprone for the treatment of transfusional iron
overload in thalassemia Expert Rev Hematol 201710(6)493ndash503
45 Simotildees R V Veeraperumal S Serganova IS Kruchevsky N Varshavsky J
Blasberg RG et al Inhibition of prostate cancer proliferation by Deferiprone NMR
Biomed 201737121ndash11
46 Food and Drug Administration Highlights of prescribing Information Ferriprox
[Internet] 2011 [Citado a 12 Junho 2017] Disponiacutevel em
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
49 Mafalda Duque Carrasqueira
httpswwwaccessdatafdagovdrugsatfda_docslabel2011021825lblpdf
47 Pragourpun K Sakee U Fernandez C Kruanetr S Deferiprone a non-toxic
reagent for determination of iron in samples via sequential injection analysis
Spectrochim Acta - Part A Mol Biomol Spectrosc 2015142110ndash7
48 Choudhry VP Naithani R Current Status of Iron Overload and Chelation with
Deferasirox Indian J Pediatr 200774759ndash64
49 DrugBank Deferasirox [Internet] 2017 [Citado a 3 Setembro 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB01609
50 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Exjade [Internet] 2016 [Citado a 28 Julho 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000670WC500033925pdf
51 Hatcher H Singh R Torti F Torti S Synthetic and natural iron
chelatorstherapeutic potencial and clinical use Futur Med Chem 20091(9)1ndash
35
52 Novartis Exjade Guia para os profissionais de sauacutede [Internet] 2017 [Citado a
11 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomedmaterial_educacionalphpmed_id=40452amptipo=
101102
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
50 Mafalda Duque Carrasqueira
Anexos
A1 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Desferroxamina(38)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Infeccedilotildees e Infestaccedilotildees - - - Mucormicoses Gastroenterite devido
a Yersinia -
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - - Alteraccedilotildees sanguiacuteneas -
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Choque anafilaacutetico
- Reaccedilatildeo anafilaacutetica
Edema angioneuroacutetico
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias - -
Perturbaccedilotildees neuroloacutegicas
Convulsatildeo Neuropatia perifeacuterica
Parestesias
Afeccedilotildees Oculares - - -
Perda de visatildeo
- -
Escotoma
Degeneraccedilatildeo da retina
Nevrite oacutetica
Cataratas
Diminuiccedilatildeo da acuidade visual
Visatildeo desfocada
Cegueira noturna
Defeitos do campo visual
Cromatopsia
Opacidades da coacuternea
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
51 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A1)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Afeccedilotildees do Ouvido e do
Labirinto - -
Surdez neurosensorial - - -
Zumbidos
Vasculopatias - - -
Hipotensatildeo
- - Taquicardia
Choque
Doenccedilas Respiratoacuterias
Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Asma -
Siacutendrome de dificuldade respiratoacuteria
aguda -
Infiltraccedilatildeo Pulmonar
Doenccedilas
Gastrointestinais - Naacuteuseas
Voacutemitos - Diarreia -
Dor abdominal
Doenccedilas dos Tecidos
Cutacircneos e Subcutacircneos - Urticaacuteria - - Eritema generalizado -
Doenccedilas
Musculosqueleacuteticas e
dos Tecidos Conjuntivos
Artralgia Atraso no
crescimento - - -
Espasmos musculares
Mialgia Doenccedilas oacutesseas
Doenccedilas Renais e
Urinaacuterias - - - - -
Insuficiecircncia renal aguda
Insuficiecircncia renal tubular
Creatinina seacuterica
aumentada
Perturbaccedilotildees Gerais e
Alteraccedilotildees no Local de
Administraccedilatildeo
Reaccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo (dor inchaccedilo infiltraccedilatildeo
eritema prurido escaras crostas)
Pirexia
Reaccedilotildees no Local da Injecccedilatildeo
(Vesiacuteculas Edema Sensaccedilatildeo de Queimadura)
- - -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
52 Mafalda Duque Carrasqueira
A2 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferriprona(43)
Muito Frequentes
(ge110) Frequentes (ge1100lt110)
Frequecircncia Desconhecida
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- Neutropeacutenia
- Agranulocitose
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio - - Reaccedilotildees de hipersensibilidade
Doenccedilas do Metabolismo e da Nutriccedilatildeo
- Aumento do apetite -
Doenccedilas do sistema nervoso - Cefaleia -
Doenccedilas Gastrointestinais
Naacuteuseas
Diarreia - Dores abdominais
Voacutemitos
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e Subcutacircneos
- - Erupccedilotildees cutacircneas
Urticaacuteria
Afeccedilotildees Musculosqueleacuteticas e dos Tecidos Conjuntivos
- Artralgia -
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias Cromatuacuteria - -
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo
- Fadiga -
Exames Complementares de Diagnoacutestico
- Aumento das enzimas hepaacuteticas -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
53 Mafalda Duque Carrasqueira
A3 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferasirox(50)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - -
Pancitopenia
Trombocitopenia
Anemia agravada
Neutropenia
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Reaccedilotildees de hipersensibilidade
(anafilaacuteticas e angioedema)
Doenccedilas do Metabolismo e da
Nutriccedilatildeo - - - - Acidose metaboacutelica
Perturbaccedilotildees do Foro Psiquiaacutetrico
- - Ansiedade
- - Perturbaccedilotildees do sono
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias Tonturas - -
Afeccedilotildees Oculares - - Cataratas
Nevrite oacutetica - Maculopatia
Afeccedilotildees do Ouvido e do Labirinto
- - Surdez - -
Doenccedilas Respiratoacuterias Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Dor lariacutengea - -
Doenccedilas Gastrointestinais
-
Diarreia Hemorragia gastrointestinal
Esofagite
Perfuraccedilatildeo gastrointestinal
Obstipaccedilatildeo
Voacutemitos Uacutelcera gaacutestrica
Naacuteuseas
Dor abdominal Uacutelcera duodenal
Pancreatite aguda Distensatildeo abdominal
Dispepsia Gastrite
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
54 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A3)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Afeccedilotildees Hepatobiliares
- Aumento das
transaminases
Hepatite - Insuficiecircncia hepaacutetica
Colelitiacutease
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e
Subcutacircneos -
Erupccedilatildeo cutacircnea
Alteraccedilotildees da pigmentaccedilatildeo
-
Siacutendroma de Stevens-Johnson
Hipersensibilidade vasculite
Urticaacuteria
Prurido
Eritema multiforme
Alopecia
Necroacutelise epideacutermica toacutexica (NET)
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias
Aumento da creatinina seacuterica
Proteinuacuteria
Doenccedilas tubular renal (Siacutendrome Fanconi
Adquirida) -
Insuficiecircncia renal aguda
Nefrite tubulo-intersticial
Glicosuacuteria Nefrolitiacutease
Necrose tubular renal
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local
de Administraccedilatildeo - -
Pirexia
- - Edema
Fadiga
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
13 Mafalda Duque Carrasqueira
3 Ferro no organismo
31 Importacircncia e Funccedilotildees do Ferro
O ferro a par com outros micronutrientes como o cobre e o zinco eacute considerado
essencial para o crescimento e desenvolvimento normais dos organismos uma vez que
a sua importacircncia eacute transversal a todas as formas de vida(7)
Como tal o ferro estaacute envolvido em numerosos processos fisioloacutegicos sendo um
componente principal de proteiacutenas e enzimas implicadas no transporte de oxigeacutenio
produccedilatildeo de energia e siacutentese de DNA(8)
O ferro eacute fundamental para a constituiccedilatildeo do co-factor heme que integra variadas
proteiacutenas (hemoproteiacutenas) das quais se destacam as proteiacutenas natildeo enzimaacuteticas
envolvidas nos processos de armazenamento e transporte de oxigeacutenio nos vaacuterios
tecidos do corpo nomeadamente a hemoglobina e a mioglobina Quase 23 da
quantidade total de ferro do organismo pode entatildeo ser encontrada na hemoglobina dos
eritroacutecitos em circulaccedilatildeo Para aleacutem disso 25 estaacute armazenado sob forma a poder ser
utilizado a qualquer instante e outros 15 encontram-se no tecido muscular ligados agrave
mioglobina e ainda em enzimas envolvidas noutros processos fisioloacutegicos(1)
A funccedilatildeo primordial da hemoglobina consiste no transporte de oxigeacutenio que
adquire nos pulmotildees para o resto dos tecidos Por sua vez a mioglobina eacute responsaacutevel
pelo armazenamento do oxigeacutenio nos tecidos musculares o que eacute essencial para a
atividade fiacutesica a eles inerente(8)
A produccedilatildeo de ATP a niacutevel mitocondrial envolve o ferro uma vez que os
citocromos enzimas que tecircm um grupo heme na sua constituiccedilatildeo estatildeo envolvidas na
transferecircncia de eletrotildees que permitem a geraccedilatildeo dessa energia O ATP eacute fundamental
numa grande variedade de processos celulares nomeadamente no transporte ativo de
moleacuteculas contra o gradiente de concentraccedilatildeo(8)
A superfamiacutelia do citocromo P450 responsaacutevel pelo metabolismo de
xenobioacuteticos nomeadamente faacutermacos tem tambeacutem na sua constituiccedilatildeo um grupo
heme que funciona como co-factor Algumas isoformas desta famiacutelia de enzimas
desempenham igualmente funccedilotildees no metabolismo de aacutecidos gordos prostaglandinas
e esteroides(8)
Relativamente aos danos oxidativos provenientes da formaccedilatildeo de espeacutecies
reativas de oxigeacutenio (ROS) eacute de salientar o papel das catalases e peroxidases enzimas
que apresentam tambeacutem um grupo heme na sua constituiccedilatildeo Estas integram vaacuterios
processos cataliacuteticos e degradam o peroacutexido de hidrogeacutenio em aacutegua e oxigeacutenio
prevenindo assim os possiacuteveis danos provenientes dos ROS(8)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
14 Mafalda Duque Carrasqueira
O ferro eacute tambeacutem interveniente noutros processos nomeadamente na formaccedilatildeo
das hormonas tiroideias visto que a tiroide peroxidase catalisa a iodaccedilatildeo da
tireoglobulina sendo que se verifica uma estreita relaccedilatildeo entre o deacutefice de ferro e a
hipoproduccedilatildeo de hormonas tiroideias(8)
Para que ocorra siacutentese de desoxirribonucleoacutetidos e consequentemente a
replicaccedilatildeo de DNA estatildeo envolvidas outra famiacutelia de enzimas dependentes do ferro as
ribonucleoacutetido redutases que desempenham tambeacutem um papel na reparaccedilatildeo do
DNA(8)
Existem igualmente proteiacutenas em clusters Fe-S das quais fazem parte as DNA
polimerases e as DNA helicases tambeacutem envolvidas nos processos de replicaccedilatildeo e
reparaccedilatildeo do DNA(8)
Aleacutem das proteiacutenas associadas ao grupo heme existem proteiacutenas natildeo heacutemicas
que no entanto tecircm ferro na sua constituiccedilatildeo Destacam-se a NADH desidrogenase e
a succinato desidrogenase que desempenham funccedilotildees no ciclo de Krebs processo
metaboacutelico caracteriacutestico de organismos anaeroacutebios mas que no entanto ocorre
tambeacutem no organismo humano e garante a produccedilatildeo de energia em condiccedilotildees de
escassez de oxigeacutenio(8)
Eacute de salientar ainda a importacircncia do ferro em processos associados ao sistema
imunitaacuterio visto que os leucoacutecitos tecircm a capacidade de fagocitar bacteacuterias que satildeo
posteriormente expostas a ROS o que funciona como uma medida de proteccedilatildeo contra
agentes patogeacutenicos
O ferro estaacute tambeacutem relacionado com outros processos vitais ao organismo
humano tais como o crescimento e a reproduccedilatildeo(8)
32 Metabolismo do ferro
A dieta e a eritrofagocitose satildeo as fontes a partir das quais o organismo adquire
o ferro que pode ser heme ou natildeo heme sendo o ferro natildeo heme obtido de forma
exoacutegena exclusivamente a partir da alimentaccedilatildeo(9)
Existem duas vias de entrada no corpo humano Numa fase preacute natal o ferro
atravessa a placenta ligado agrave transferrina e o seu uptake placentaacuterio eacute mediado pelo
receptor 1 da transferrina (TFR1)(10) A sua acumulaccedilatildeo nas uacuteltimas semanas de
gravidez assegura as necessidades nos primeiros meses de vida Posteriormente o ferro
proveniente dos alimentos eacute absorvido pelos enteroacutecitos do jejuno e regiatildeo proximal do
iacuteleo(11)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
15 Mafalda Duque Carrasqueira
A passagem do ferro do luacutemen intestinal para a corrente sanguiacutenea pode ser
dividida em 3 fases 1) Captaccedilatildeo e internalizaccedilatildeo na membrana apical do enteroacutecito 2)
deslocamento intracelular e 3) transporte para o plasma(9)
A absorccedilatildeo do ferro natildeo-heme eacute mediado pelo transportador de metal divalente
1 (DMT-1) uma proteiacutena hidrofoacutebica envolvida no transporte de Fe2+ e outros iotildees
metaacutelicos divalentes como o Zn2+ o Cu2+ ou o Pb2+ A maioria do ferro proveniente dos
alimentos encontra-se na forma oxidada o que implica a existecircncia de um mecanismo
para a sua reduccedilatildeo a niacutevel da membrana intestinal Assim a citocromo b redutase
duodenal (Dcytb) eacute responsaacutevel pela conversatildeo de Fe3+ a Fe2+ para que seja possiacutevel a
accedilatildeo da DMT-1(12)
A absorccedilatildeo do ferro heme estaacute para jaacute menos esclarecida sendo evidente que
ocorre por mecanismos distintos do ferro natildeo heme(13)
O heme eacute absorvido como uma metaloporfirina intacta e estudos comparativos
com a vitamina B12 sugerem que a absorccedilatildeo do heme ocorre por processos de difusatildeo
facilitada sendo prevalente a teoria de que o ferro eacute absorvido por endocitose mediada
por recetores(14) No entanto e ateacute ao momento natildeo foram identificados recetores com
elevada especificidade para o heme nos enteroacutecitos Ainda que seja reconhecida como
transportadora do heme a heme carrier protein 1 demonstra ter baixa afinidade para o
mesmo No entanto esta apresenta uma maior afinidade para os folatos sendo
essencial agrave sua absorccedilatildeo(11)
Uma vez no enteroacutecito e relativamente ao deslocamento intracelular o percurso
do ferro depende da concentraccedilatildeo Caso as quantidades de ferro em circulaccedilatildeo sejam
suficientes o ferro permanece no enteroacutecito ligado agrave ferritina e natildeo passa para o plasma
devido agrave descamaccedilatildeo do epiteacutelio intestinal que acontece alguns dias depois(9) Pelo
contraacuterio se o ferro for necessaacuterio ao organismo atravessa a membrana basolateral
atraveacutes da ferroportina (FPN1) e entra na circulaccedilatildeo onde se liga agrave transferrina proteiacutena
transportadora do ferro(13)
A ferroportina desempenha um papel fundamental na passagem do ferro para o
plasma sendo a uacutenica proteiacutena conhecida atualmente nos mamiacuteferos Esta eacute
responsaacutevel pelo transporte do ferro dos enteroacutecitos para a circulaccedilatildeo e transporta o
ferro sob a forma ferrosa No entanto a transferrina soacute se liga ao ferro na forma feacuterrica
pelo que se pensa que existem ferroxidases responsaacuteveis por oxidar o ferro(II)
transportado pela FPN1 Nos enteroacutecitos estaacute entatildeo presente a hefaestina uma
ferroxidase homoacuteloga agrave ceruloplasmina que oxida o ferro(II) e a sua ausecircncia determina
a internalizaccedilatildeo e degradaccedilatildeo da FPN1 (Figura 32-1)(11)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
16 Mafalda Duque Carrasqueira
A absorccedilatildeo intestinal de ferro eacute controlada sobretudo por dois fatores a
quantidade total bem como o estado de oxidaccedilatildeo do ferro ingerido e as necessidades
de cada indiviacuteduo Assim quando existe deacutefice de ferro verifica-se absorccedilatildeo intestinal
de maiores quantidades o que natildeo acontece em pessoas que natildeo apresentem carecircncia
deste metal(3)
A manutenccedilatildeo da homeostase do ferro eacute assim conseguida de forma sisteacutemica
e intracelular por diferentes mecanismos O controlo sisteacutemico ocorre maioritariamente
pela hepcidina uma hormona peacuteptidica constituiacuteda por 25 aminoaacutecidos sintetizada
essencialmente pelo fiacutegado(11) A hepcidina circula no sangue e exerce a sua funccedilatildeo
reguladora ao ligar-se agrave FPN1 provocando a internalizaccedilatildeo e degradaccedilatildeo da mesma
que consequentemente leva a uma diminuiccedilatildeo da passagem de ferro para o plasma(11)
Ao ligar-se agrave FPN1 a hepcidina leva agrave fosforilaccedilatildeo de um dos domiacutenios citoplasmaacuteticos
com internalizaccedilatildeo da proteiacutena desfosforilaccedilatildeo ubiquitinaccedilatildeo e degradaccedilatildeo do
endossomalisossoma(13)
A expressatildeo de hepcidina eacute inversamente proporcional agrave concentraccedilatildeo de ferro
no sangue aumentando quando o ferro existente em circulaccedilatildeo eacute suficiente e
diminuindo quando eacute necessaacuteria uma absorccedilatildeo aumentada(13) Sabe-se tambeacutem que
os niacuteveis de hepcidina aumentam em situaccedilotildees de infeccedilatildeo e inflamaccedilatildeo e diminuem em
hipoacutexia e quando eacute necessaacuterio um aumento da eritropoiese (Figura 32-2)(11)
Figura 32-1 Absorccedilatildeo do ferro ao niacutevel do trato gastrointestinal atraveacutes do enteroacutecito Adaptado da referecircncia (11)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
17 Mafalda Duque Carrasqueira
Figura 32-2 Regulaccedilatildeo do balanccedilo de ferro pela hepcidina Adaptado da referecircncia (12)
A regulaccedilatildeo local ocorre a niacutevel dos enteroacutecitos e o sistema iron responsive
element (IRE)iron regulatory protein (IRP) eacute o principal interveniente neste processo
afectando a regulaccedilatildeo poacutes-transcripcional de proteiacutenas envolvidas no metabolismo do
ferro(11)
A expressatildeo da transferrina e da ferritina eacute regulada poacutes transcripcionalmente
atraveacutes da ligaccedilatildeo da IRP1 ou IRP2 (iron regulatory proteins) aos IREs (iron response
elements) nas regiotildees UTRs dos respetivos mRNAs(2)
De forma sucinta nas ceacutelulas onde o ferro eacute necessaacuterio as IRPs ligam-se aos
IREs e esta interaccedilatildeo estabiliza o mRNA da transferrina e bloqueia a traduccedilatildeo do mRNA
da ferritina Consequentemente os niacuteveis elevados de transferrina estimulam a obtenccedilatildeo
de ferro do plasma Por sua vez em ceacutelulas com quantidades elevadas de ferro tanto a
IRP1 e a IRP2 ficam indisponiacuteveis para se ligarem ao IRE permitindo a degradaccedilatildeo da
transferrina e a traduccedilatildeo da ferritina Assim o complexo IRE-IRP diminui a absorccedilatildeo de
ferro e estimula o seu armazenamento na ferritina(2)
Nem todo o ferro eacute obtido pela dieta que apenas fornece cerca de 1-2 mg diaacuterios
e tal como referido anteriormente grande parte do ferro utilizado proveacutem da reciclagem
de hemaacutecias atraveacutes da eritrofagocitose dos gloacutebulos vermelhos senescentes(12) Em
meacutedia os eritroacutecitos tecircm um tempo de vida de 120 dias apoacutes o qual sofrem alteraccedilotildees
fisioloacutegicas tais como diminuiccedilatildeo da atividade metaboacutelica e alteraccedilotildees de tamanho e
forma que satildeo reconhecidas pelos macroacutefagos do baccedilo e fiacutegado que iniciam o processo
de eritrofagocitose(1516) Os macroacutefagos reconhecem os gloacutebulos vermelhos
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
18 Mafalda Duque Carrasqueira
senescentes pelos marcadores que apresentam e apoacutes o reconhecimento e ligaccedilatildeo
estes satildeo fagocitados e hemolisados e os seus componentes entre eles o ferro satildeo
reutilizados(16)
O eritroacutecito eacute entatildeo exposto a espeacutecies reativas de oxigeacutenio e a enzimas
hidroliacuteticas no vacuacuteolo fagociacutetico com libertaccedilatildeo da hemoglobina e consequentemente
do heme para o fluido vacuolar A enzima induzida pelo heme a heme oxigenase 1 (HO-
1) utiliza o oxigeacutenio molecular e o NADPH para clivar o heme em ferro monoacutexido de
carbono e biliverdina O ferro proveniente desta reciclagem de hemaacutecias sai dos
macroacutefagos por mecanismos semelhantes aos que se verificam na absorccedilatildeo intestinal
com a intervenccedilatildeo da ferroportina e uma oxidase neste caso a ceruloplasmina A
transferrina volta entatildeo a exercer as suas funccedilotildees de transporte sendo a maioria do
ferro destinado agrave eritropoiese(17)
Atendendo agrave complexidade do percurso normal do ferro no corpo e ao facto de
o ser humano natildeo ter um sistema que regule a sua excreccedilatildeo torna-se imprescindiacutevel
que o organismo tenha capacidade de controlar os niacuteveis de ferro A homeostase deste
micronutriente depende por isso da regulaccedilatildeo da absorccedilatildeo do ferro da dieta ao niacutevel
intestinal por forma a que natildeo se verifique sobrecarga ou deacutefice das reservas de ferro(3)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
19 Mafalda Duque Carrasqueira
4 Intoxicaccedilotildees por ferro
41 Como acontecem
Tal como foi referido anteriormente o ferro eacute um elemento essencial agrave vida A
grande maioria das ceacutelulas utiliza o ferro como cofator para processos bioquiacutemicos
como o transporte de oxigeacutenio o metabolismo energeacutetico e a siacutentese de DNA(2) Ainda
que fundamental quando se verifica uma sobrecarga de ferro o mesmo natildeo eacute eliminado
devido agrave ausecircncia de mecanismos de excreccedilatildeo tornando-se toacutexico por favorecer a
formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de oxigeacutenio que originam danos celulares(1819)
Os sintomas da sobrecarga de ferro incluem lesotildees gastrointestinais devido ao
efeito corrosivo dos sais de ferro acidose metaboacutelica coagulopatias hipotensatildeo e
falecircncia multiorgacircnica(20)
A sobrecarga ocorre pela acumulaccedilatildeo excessiva de ferro nos oacutergatildeos
particularmente no coraccedilatildeo e no fiacutegado sendo que a formaccedilatildeo de ROS provoca a longo
prazo danos tecidulares e falecircncia orgacircnica As siacutendromes relacionadas com o excesso
de ferro podem advir de defeitos geneacuteticos relacionados com a ausecircncia de regulaccedilatildeo
intestinal da absorccedilatildeo nomeadamente na hemocromatose hereditaacuteria Outra causa
possiacutevel mas menos frequente satildeo as siacutendromes secundaacuterias que ocorrem devido a
transfusotildees sanguiacuteneas sucessivas ou ao excesso de aporte na dieta(21)
A hemocromatose hereditaacuteria eacute uma doenccedila geneacutetica caracterizada pela
deficiecircncia total ou parcial de hepcidina e estima-se que afete uma em cada duzentas
pessoas Eacute uma doenccedila autossoacutemica recessiva provocada primariamente por uma
mutaccedilatildeo no gene HFE que leva a uma hiperabsorccedilatildeo a niacutevel intestinal do ferro
proveniente da dieta Atualmente estatildeo jaacute identificados outros genes intervenientes na
regulaccedilatildeo dos niacuteveis de ferro o que demonstra a complexidade da regulaccedilatildeo da
hepcidina levada a cabo por um conjunto de proteiacutenas A absorccedilatildeo em demasia de ferro
nos enteroacutecitos leva posteriormente agrave passagem de quantidades excessivas para o
plasma e consequentemente agrave saturaccedilatildeo da transferrina Assim as quantidades de ferro
natildeo ligado agrave transferrina aumentam no sangue e atraveacutes de transportadores alternativos
acumulam-se noutros tecidos nomeadamente em hepatoacutecitos e mioacutecitos cardiacuteacos
Como consequecircncia desta desregulaccedilatildeo da homeostase do ferro a produccedilatildeo de
espeacutecies reativas de oxigeacutenio aumenta levando a danos celulares proporcionais agrave
gravidade da deficiecircncia em hepcidina que progressivamente causam danos no fiacutegado
coraccedilatildeo e glacircndulas endoacutecrinas que satildeo potencializados por fatores geneacuteticos e
ambientais A hemocromatose hereditaacuteria estaacute classificada em cinco tipos sendo o mais
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
20 Mafalda Duque Carrasqueira
comum o tipo I (ou claacutessico) causado por mutaccedilotildees no gene HFE que preserva
parcialmente a siacutentese de hepcidina(1522)
A hemocromatose secundaacuteria eacute um conceito vasto que abrange todos os casos
de sobrecarga de ferro que natildeo sejam diretamente relacionados com um distuacuterbio
primaacuterio e hereditaacuterio do metabolismo de ferro(23)
Satildeo vaacuterias as patologias que conduzem ao excesso de ferro no organismo
relacionadas com a eritropoiese ineficaz doenccedilas hepaacuteticas croacutenicas e administraccedilatildeo
parenteacuterica ou ingestatildeo de quantidades excessivas de ferro(24)
A talasseacutemia e as siacutendromes mielosdisplaacutesicas satildeo patologias relacionadas com
a ineficaacutecia da eritropoiese pelo que o seu tratamento implica o recurso a transfusotildees
sanguiacuteneas sucessivas A talasseacutemia eacute a doenccedila mais relevante quando se fala de
hemocromatose secundaacuteria uma vez que doentes homozigoacuteticos que natildeo satildeo
submetidos a terapecircutica de quelaccedilatildeo intensiva morrem na terceira deacutecada de vida
devido a falecircncia cardiacuteaca por deposiccedilatildeo de ferro no miocaacuterdio(23)
As talasseacutemias satildeo um grupo de doenccedilas hereditaacuterias nas quais a produccedilatildeo de
uma ou mais cadeias de globina estaacute diminuiacuteda ou eacute inexistente(25) As formas major
da doenccedila dividem-se em α-talasseacutemia e β-talasseacutemia dependendo se o defeito ocorre
na produccedilatildeo de α ou β globina respetivamente(24)
A β-talasseacutemia eacute caracterizada por uma anemia hemoliacutetica croacutenica uma vez que
a produccedilatildeo de β-globina estaacute ausente Como tal os doentes sofrem de anemia severa
e necessitam de transfusotildees sucessivas de eritroacutecitos para que os niacuteveis de
hemoglobina possam aumentar Atualmente sabe-se tambeacutem que os doentes
talasseacutemicos absorvem entre 3 a 4 vezes mais ferro a niacutevel intestinal numa tentativa de
compensar as deficiecircncias a niacutevel da eritropoiese Este processo eacute regulado pela
downregulation da hepcidina e upregulation da ferroportina Se para aleacutem disto se
considerar que cada transfusatildeo necessaacuteria agrave sobrevivecircncia destes doentes implica um
aporte extra de ferro entre 200 a 250 mg e for tido em conta a ausecircncia de mecanismos
de excreccedilatildeo de ferro torna-se evidente a existecircncia de hemocromatose secundaacuteria
nestes doentes(2425)
As siacutendromes mielodisplaacutesicas satildeo doenccedilas relacionadas com ceacutelulas clonais
hematopoieacuteticas que apresentam citopeacutenias displasia celular e uma predisposiccedilatildeo ao
desenvolvimento de leucemias Uma vez que as ceacutelulas hematopoieacuteticas satildeo
insuficientes e anormais o tratamento consiste na administraccedilatildeo de fatores de
crescimento hematopoieacuteticos e transfusotildees sanguiacuteneas regulares Estes doentes
desenvolvem hemocromatoses secundaacuterias associadas a transfusotildees e como tal
necessitam de fazer terapecircuticas de quelaccedilatildeo para a remoccedilatildeo do excesso de ferro do
organismo(26)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
21 Mafalda Duque Carrasqueira
Aleacutem das patologias jaacute referidas agraves quais se associa a hemocromatose
secundaacuteria existem outras nas quais haacute sobrecarga de ferro Relativamente agraves
patologias congeacutenitas destacam-se outros tipos de talasseacutemias como a anemia
falciforme deficiecircncias em piruvato cinase anemia deseritropoieacutetica congeacutenita
esferocitose hereditaacuteria e anemia sideroblaacutestica relacionada com o cromossoma X
Outras doenccedilas adquiridas que podem levar agrave acumulaccedilatildeo de ferro resultante de
transfusotildees satildeo a anemia sideroblaacutestica idiopaacutetica e a osteomielofibrose(23)
42 Consequecircncias das intoxicaccedilotildees por ferro
A sobrecarga de ferro estaacute associada a vaacuterias patologias nomeadamente
hepaacuteticas e cardiacuteacas como jaacute foi referido e para aleacutem dessas cancro doenccedilas
neurodegenerativas e distuacuterbios imunitaacuterios(27)
A sobrecarga de ferro pode tambeacutem trazer outras consequecircncias como
artropatia hiperpigmentaccedilatildeo e hipertensatildeo pulmonar(28)
421 Formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de oxigeacutenio
Quando existem quantidades excessivas de ferro em circulaccedilatildeo a transferrina
fica saturada e comeccedila a surgir no sangue ferro natildeo ligado a proteiacutenas que fica
disponiacutevel para participar em reaccedilotildees redox com aumento da produccedilatildeo de espeacutecies
reativas de oxigeacutenio (ROS)(7)
As espeacutecies reativas de oxigeacutenio comuns satildeo os radicais superoacutexido (O2-)
hidroxilo (OH) alcoxil (RO) oacutexido niacutetrico (NO) e hidroperoacutexilo (HO2) Sucintamente
quando um eletratildeo eacute adicionado agrave moleacutecula de O2 eacute produzido um radical superoacutexido
que com a adiccedilatildeo de um segundo eletratildeo gera o iatildeo peroacutexido (O22-) A pH fisioloacutegico de
74 este iatildeo liga-se a dois prototildees originado uma moleacutecula de peroacutexido de hidrogeacutenio
(H2O2) Aleacutem de poder ser formado por fissatildeo hemoliacutetica o radical hidroxilo pode ser
produzido atraveacutes da reacccedilatildeo de Fenton Na reaccedilatildeo de Fenton o Fe2+ reage com o H2O2
dando origem ao Fe3+ e ao aniatildeo e ao radical hidroxilo Por sua vez o Fe3+ pode ser
reduzido pelo O2- reaccedilatildeo pela qual se obteacutem o ferro reduzido Fe2+ e a moleacutecula de
oxigeacutenio Estas reaccedilotildees resultam na formaccedilatildeo da reaccedilatildeo de Haber-Weiss na qual o
peroacutexido de hidrogeacutenio e o superoacutexido reagem na presenccedila de quantidades cataliacuteticas
de ferro e da qual se obteacutem a moleacutecula de oxigeacutenio e o radical e aniatildeo hidroxilo (Tabela
421-1)(18)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
22 Mafalda Duque Carrasqueira
Formaccedilatildeo do radical superoacutexido (O2-) O2 + eminusrarr O2
bullminus
Formaccedilatildeo do iatildeo peroacutexido (O22-) O2
bullminus + eminusrarr O22-
Formaccedilatildeo de H2O2 O22- + 2H+rarr H2O2
Reaccedilatildeo de Fenton Fe2+ + H2O2 rarr Fe3+ + OHminus + OHbull
Formaccedilatildeo do Fe2+ Fe3+ +O2bullminusrarr Fe2+ + O2
Reaccedilatildeo de Haber-Weiss O2
bullminus + H2O2 119891119890119903119903119900rarr O2 + OHminus + OHbull
Tabela 421-1 Siacutentese das reaccedilotildees que ocorrem na formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de oxigeacutenio Adaptado das referecircncias (1824)
Apesar de existir sempre uma produccedilatildeo celular basal de ROS devido agraves funccedilotildees
metaboacutelicas mitocondriais e de outros organelos quando se verificam concentraccedilotildees
demasiado elevadas de ferro no sangue ocorre um aumento da formaccedilatildeo de espeacutecies
reativas de oxigeacutenio pelas reaccedilotildees acima referidas(15) Em indiviacuteduos sem sobrecarga
de ferro a formaccedilatildeo de ROS eacute limitada por mecanismos antioxidantes atraveacutes de
enzimas como a SOD e a catalase(7) Quando existe demasiado ferro a produccedilatildeo de
ROS excede a capacidade de defesa antioxidante e uma vez formadas as espeacutecies
reativas de oxigeacutenio causam lesotildees celulares como a oxidaccedilatildeo de accediluacutecares liacutepidos e
proteiacutenas e danos a niacutevel do DNA(719)
O oacutergatildeo mais suscetiacutevel agraves intoxicaccedilotildees por ferro eacute o fiacutegado com a ocorrecircncia
de fibrose cirrose e carcinoma hepatocelular Sabe-se que elevadas concentraccedilotildees de
ferro aumentam a morte de hepatoacutecitos e ativam as ceacutelulas de Kupffer e as ceacutelulas
estreladas Nas ceacutelulas de Kupffer os ROS ativam uma cascata inflamatoacuteria que pode
levar a resistecircncia hepaacutetica agrave insulina levando agrave hipergliceacutemia em doentes com diabetes
tipo II(15)
Doentes sujeitos a transfusotildees sanguiacuteneas croacutenicas como no caso da β-
talasseacutemia sofrem complicaccedilotildees cardiacuteacas associadas ao tratamento A deposiccedilatildeo
progressiva de ferro no miocaacuterdio leva a hemossiderose cardiacuteaca e sem tratamento com
quelantes desenvolve-se cardiomiopatia associada ao excesso de ferro Estes doentes
podem desenvolver pericardite arritmias ventriculares e supraventriculares e falecircncia
cardiacuteaca(29)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
23 Mafalda Duque Carrasqueira
422 Doenccedilas neurodegenerativas
O ferro eacute essencial ao normal funcionamento do ceacuterebro sendo interveniente no
desenvolvimento neuronal do embriatildeo no desenvolvimento da mielina na siacutentese e
metabolismo de neurotransmissores e na fosforilaccedilatildeo oxidativa e produccedilatildeo de ATP(30)
As doenccedilas neurodegenerativas satildeo definidas como um conjunto de patologias
que tecircm caracteriacutesticas e padrotildees moleculares semelhantes e satildeo caracterizadas pela
acumulaccedilatildeo anormal de proteiacutenas e degeneraccedilatildeo neuronal(31)
Atualmente vistas como um problema mundial de sauacutede as doenccedilas
neurodegenerativas mais comuns satildeo as doenccedilas de Alzheimer Parkinson e
Huntington e a esclerose lateral amiotroacutefica Estas doenccedilas tecircm assim em comum
reaccedilotildees de oxidaccedilatildeo de metais atraveacutes da reaccedilatildeo de Fenton o que leva agrave progressatildeo
neurodegenerativa(32)
O mecanismo de penetraccedilatildeo do ferro no ceacuterebro atraveacutes da barreira
hematoencefaacutelica natildeo estaacute claramente definido mas apoacutes a passagem o ferro liga-se agrave
transferrina produzida pelos oligodendroacutecitos e ceacutelulas epiteliais do plexo coroide que
ficam saturadas Assim quando presente em excesso o ferro liga-se a outras moleacuteculas
como o citrato ou o aacutecido ascoacuterbico(30)
Atualmente eacute clara a relaccedilatildeo entre as doenccedilas neurodegenerativas e a
associaccedilatildeo de agregados de proteiacutenas na qual o ferro eacute um dos metais envolvidos
existindo uma associaccedilatildeo entre a agregaccedilatildeo proteica e os danos oxidativos Sabe-se
tambeacutem que ocorre envolvimento de fatores geneacuteticos visto que se verificam mutaccedilotildees
a niacutevel dos genes que codificam as proteiacutenas de agregaccedilatildeo como o peacuteptido β-amiloacuteide
e a α-sinonucleina diretamente intervenientes nas doenccedilas de Alzheimer e Parkinson
respetivamente(33)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
24 Mafalda Duque Carrasqueira
5 Agentes quelantes
51 O que satildeo
Com o passar dos anos tecircm-se tornado mais evidente os efeitos nefastos da
sobrecarga de ferro pelo que a utilizaccedilatildeo de quelantes tem vindo a aumentar na praacutetica
cliacutenica A necessidade deste tipo de terapecircuticas potenciou a investigaccedilatildeo e o
desenvolvimento de novas alternativas terapecircuticas na tentativa de encontrar um agente
quelante ideal que para jaacute permanece por identificar(18)
Em doentes com beta talasseacutemia major existem evidecircncias de que o iniacutecio de
terapecircuticas quelantes eacute determinante para a sua sobrevivecircncia(6)
Agentes quelantes satildeo compostos orgacircnicos ou inorgacircnicos com capacidade de
se ligarem a iotildees metaacutelicos formando complexos em forma de anel a que chamamos
quelatos Os agentes quelantes integram na sua estrutura aacutetomos doadores que formam
duas ligaccedilotildees covalentes uma ligaccedilatildeo covalente e uma coordenada ou duas ligaccedilotildees
coordenadas no caso dos ligandos bidentados Os aacutetomos de enxofre azoto e oxigeacutenio
funcionam como ligandos quando integram grupos quiacutemicos como -SH -S-S -NH2
=NH -OH entre outros Os ligandos bidentados ou polidentados formam estruturas em
anel que incluem o iatildeo metaacutelico e dois atoacutemos doadores(27)
Figura 51-1 Esquema generalizado dos vaacuterios tipos de ligandos M- Metal D- Aacutetomos doadores Adaptado da referecircncia (27)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
25 Mafalda Duque Carrasqueira
52 Caracteriacutesticas de um agente quelante ideal
As investigaccedilotildees desenvolvidas em torno dos quelantes de ferro tecircm como
objetivo encontrar um quelante com propriedades terapecircuticas que apresente
caracteriacutesticas ideais Como tal tanto o agente quelante como os seus complexos
devem ter um perfil toxicoloacutegico favoraacutevel e apresentar uma estabilidade superior
relativamente aos ligandos endoacutegenos O quelante deve tambeacutem ser seletivo para o
metal a quelatar neste caso o ferro e o potencial redox dos complexos deve ser
adequado(19) A eficaacutecia dos quelantes de ferro utilizados atualmente estaacute limitada pelo
facto de se converterem em metabolitos de glucoronidato tal como acontece com o a
desferroxamina (DFO) e a deferriprona (DFP) que por serem convertidos nestes
metabolitos tecircm a sua eficaacutecia quelante reduzida em menos de 10(31) Os quelantes
ideais natildeo se podem transformar em metabolitos inativos e devem possuir boa
absorccedilatildeo intestinal e biodisponibilidade para atingir os tecidos alvo A troca do ferro
proveniente dos ligandos endoacutegenos para os quelantes deve ser raacutepida e os complexos
formados devem ser facilmente excretaacuteveis sendo que a sua administraccedilatildeo natildeo deve
interferir com a homeostase de outros metais(19) O quelante deve tambeacutem ser soluacutevel
em aacutegua atravessar as membranas celulares competir com os ligandos endoacutegenos e
apresentar a mesma distribuiccedilatildeo que o metal alvo da quelaccedilatildeo(27) Eacute importante que o
quelante seja metabolizado lentamente para que a sua eficaacutecia seja maior e deve
possibilitar uma administraccedilatildeo oral por ser a forma mais barata e coacutemoda para o
doente(18)
53 Mecanismo de accedilatildeo
A terapecircutica de quelaccedilatildeo de ferro eacute utilizada para reduzir a acumulaccedilatildeo deste
metal no organismo numa tentativa de evitar a sua deposiccedilatildeo em oacutergatildeos vitais
nomeadamente o fiacutegado e o coraccedilatildeo(6)
Os quelantes de ferro podem atuar de vaacuterias formas nas pool de ferro consoante
exerccedilam a sua funccedilatildeo diretamente no plasma ou tenham de entrar nas ceacutelulas
Relativamente agrave intervenccedilatildeo no plasma o quelante pode atuar no ferro seacuterico ligado agrave
transferrina ou no ferro natildeo ligado agrave transferrina (NTBI) Quelantes que exercem o seu
efeito por penetraccedilatildeo celular tecircm mecanismos de accedilatildeo com maior complexidade visto
ser necessaacuterio que o complexo formado seja transportado para fora da ceacutelula para ser
excretado Este mecanismo verifica-se quando o quelante atua em situaccedilotildees em que a
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
26 Mafalda Duque Carrasqueira
transferrina estaacute saturada e o ferro em excesso estaacute armazenado na ferritina e na
hemossiderina e quando atua na pool laacutebil de ferro (LPI)(18)
Os quelantes podem ser desenvolvidos para exercerem a sua accedilatildeo sobre a
forma ferrosa Fe(II) ou feacuterrica Fe(III) No entanto e tendo em consideraccedilatildeo a existecircncia
de outros metais divalentes essenciais como o Cu2+ ou o Zn2+ torna-se difiacutecil o
desenvolvimento de agentes quelantes para os catiotildees divalentes Ainda que existam
outros catiotildees trivalentes para aleacutem do Fe3+ tais como o Al3+ e o Ga3+ estes natildeo
desempenham funccedilotildees essenciais ao organismo tornando assim o Fe(III) o melhor alvo
para a terapecircutica de quelaccedilatildeo(18)
A classificaccedilatildeo dos ligandos em termos estruturais eacute definida de acordo com o
nuacutemero de aacutetomos doadores que cada moleacutecula possui para a formaccedilatildeo de ligaccedilotildees O
numero de aneacuteis do complexo estaacute diretamente relacionado com a estabilidade do
mesmo visto que quanto mais aneacuteis o complexo tiver mais estaacutevel seraacute(18)
A eficaacutecia da quelaccedilatildeo depende das caracteriacutesticas quiacutemicas e bioloacutegicas do
metal quelante e organismo(19) Para definirmos a eficaacutecia de um quelante recorremos
ao pFe definido como o logaritmo negativo da concentraccedilatildeo de Fe(III) em soluccedilatildeo Este
paracircmetro eacute calculado a pH fisioloacutegico de 74 quando as concentraccedilotildees de ligando e
ferro satildeo 10-5 M e 10-6 M respetivamente(18)
Existem trecircs fatores determinantes para a difusatildeo de substacircncias atraveacutes das
membranas bioloacutegicas peso molecular lipofilia e carga Lipinski estabeleceu as
condicionantes que definem uma boa absorccedilatildeo sendo elas peso molecular inferior a 500
Dalton log P inferior a 5 e tanto os aacutetomos doadores como aceitadores de hidrogeacutenio
presentes na moleacutecula devem ser inferiores a 10(19)
Os ligandos hexadentados como a DFO mimetizam a accedilatildeo dos sideroacuteforos
naturais e tecircm valores de pFe elevados A pH neutro formam complexos com relaccedilatildeo
estequiomeacutetrica de 11 nos quais o ferro fica hexacoordenado Estes apresentam alta
afinidade e seletividade para o Fe(III) sendo que a principal limitaccedilatildeo eacute o facto de terem
um peso molecular demasiado elevado para possibilitar uma administraccedilatildeo por via oral
Relativamente agrave quelaccedilatildeo do ferro os ligandos tridentados e bidentados assumem um
papel mais relevante por terem pesos moleculares mais baixos e por permitirem a
saturaccedilatildeo das esferas de coordenaccedilatildeo(18)
Para a administraccedilatildeo de quelantes de ferro devem ser asseguradas certas
condiccedilotildees como a eficaacutecia a toxicidade o custo e o meacutetodo de administraccedilatildeo de modo
a assegurar uma maior adesatildeo por parte dos doentes Para a introduccedilatildeo de um novo
faacutermaco quelante no mercado eacute necessaacuterio que este satisfaccedila as exigecircncias dos
ensaios cliacutenicos de fase I e II a que eacute submetido e nos quais se assegura que o faacutermaco
tem atividade e natildeo demonstra propriedades toacutexicas O novo quelante deve natildeo se
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
27 Mafalda Duque Carrasqueira
revelar inferior agraves alternativas terapecircuticas existentes no mercado (ensaio cliacutenico de
Fase III)(34)
54 Vantagens e desvantagens da terapecircutica de quelaccedilatildeo
Como jaacute foi referido a terapecircutica de quelaccedilatildeo eacute essencial para doentes com
hemocromatose hereditaacuteria β-talasseacutemia e outras patologias em que se verifique uma
sobrecarga de ferro(27)
A terapecircutica de quelaccedilatildeo apresenta bastantes benefiacutecios por ser eficaz no caso
de intoxicaccedilotildees agudas por metais e por formar complexos natildeo toacutexicos Para aleacutem disso
tem a capacidade de remover os metais dos tecidos moles e atualmente existem
disponiacuteveis formas farmacecircuticas orais(27)
No entanto ainda apresenta muitas desvantagens associadas como a
redistribuiccedilatildeo do metal a quelatar e a interferecircncia com outros metais essenciais que
natildeo estatildeo presentes em excesso Existem quelantes que natildeo conseguem remover o
metal a niacutevel intracelular e para aleacutem disso estes faacutermacos ainda tecircm muitos efeitos
indesejaacuteveis associados Entre os efeitos secundaacuterios mais comuns da terapecircutica de
quelaccedilatildeo estatildeo a hepatotoxicidade e nefrotoxicidade naacuteuseas cefaleias e aumento da
pressatildeo arterial(27)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
28 Mafalda Duque Carrasqueira
6 Quelantes utilizados atualmente no tratamento de
intoxicaccedilotildees por ferro
61 Desferroxamina
A desferroxamina (DFO) eacute um sideroacuteforo tris-hidroxamato bacteriano que
durante as uacuteltimas deacutecadas foi o uacutenico quelante de ferro disponiacutevel para o tratamento
de sobrecarga de ferro (Figura 61-1)(7)
(35)
Eacute um agente promotor de crescimento secretado pelo Streptomyces pilosus que
apresenta uma elevada seletividade para o Fe(III) contrariamente a outros iotildees
metaacutelicos presentes nos fluiacutedos bioloacutegicos tais como zinco(II) caacutelcio(II) e magneacutesio(II)
(Figura 61-2)(36) Ainda que com muitas limitaccedilotildees a DFO mudou drasticamente a
esperanccedila meacutedia de vida e a qualidade da mesma nos doentes submetidos agrave
terapecircutica(19) Eacute um quelante hexadentado que forma complexos de elevada
estabilidade com o Fe(III)(34)
Figura 61-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante hexadentado de ferro (37)
Figura 61-1 Estrutura quiacutemica da Desferroxamina (35)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
29 Mafalda Duque Carrasqueira
A DFO foi desenvolvida e patenteada pela Ciba-Geigy no iniacutecio dos anos 60 com
indicaccedilatildeo terapecircutica para o tratamento de sobredosagem de ferro e durante muitos
anos foi considerada o gold standart da terapecircutica de quelaccedilatildeo do ferro(34)
O Desferal designaccedilatildeo comercial da desferroxamina obteve a primeira AIM em
Portugal em 1964 e a aprovaccedilatildeo pela FDA em 1968(3438)
O faacutermaco existe sobre a forma de poacute para soluccedilatildeo injetaacutevel e apresenta-se
como um liofilizado branco(38) Eacute soluacutevel em aacutegua e ligeiramente soluacutevel em metanol
apresentando um peso molecular de 65679 Da o que faz com que a administraccedilatildeo por
via oral natildeo seja possiacutevel(39)
611 Mecanismo de accedilatildeo
A DFO eacute um quelante hexadentado e forma complexos com uma estequiometria
de 11 com o iatildeo Fe3+ ou com o iatildeo Al3+ Este quelante protege completamente a
superfiacutecie do Fe(III) com a formaccedilatildeo do complexo evitando assim as reaccedilotildees
radicalares catalizadas por este iatildeo (Figura 611-1)(46)
Figura 611-1 Estrutura do complexo Ferrioxamina (40)
A afinidade da desferroxamina para os iotildees divalentes nomeadamente Fe2+
Cu2+ Zn2+ e Ca2+ eacute menor quando comparada com os iotildees trivalentes(38) A DFO tem
a capacidade de reter o ferro livre plasmaacutetico ou celular com formaccedilatildeo do complexo
ferrioxamina (FO) A quelaccedilatildeo do ferro(III) pela desferroxamina ocorre por vaacuterios
mecanismos O ferro proveniente da eritrofagocitose eacute libertado pelo retiacuteculo
endoplasmaacutetico dos macroacutefagos e precipita na presenccedila da DFO sendo rapidamente
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
30 Mafalda Duque Carrasqueira
excretado na urina A DFO que natildeo se coordene ao ferro eacute internalizada pelas ceacutelulas
do parecircnquima hepaacutetico ligando-se ao ferro hepaacutetico em excesso que eacute posteriormente
excretado na biacutelis(6) Apesar da moleacutecula de DFO ter peso molecular elevado e ser
bastante hidrofiacutelica entra no fiacutegado atraveacutes de transporte facilitado(36) No coraccedilatildeo a
DFO tem uma accedilatildeo mais direta visto que absorve diretamente o ferro acumulado nas
ceacutelulas musculares cardiacuteacas(6)
A DFO consegue formar complexos com o ferro da ferritina e hemossiderina mas
natildeo com o da transferrina No entanto natildeo tem capacidade para se coordenar com o
ferro presente nos citocromos e na hemoglobina Para aleacutem disso a DFO natildeo interfere
na excreccedilatildeo de eletroacutelitos nem de outros iotildees metaacutelicos vestigiais(39)
Caso seja utilizada para quelatar o Al3+ o complexo formado designa-se por
aluminoxamina (AlO)(38)
612 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
Em indiviacuteduos saudaacuteveis a DFO eacute fracamente absorvida no trato gastrointestinal
mas apoacutes administraccedilatildeo intramuscular em boacutelus ou perfusatildeo subcutacircnea eacute rapidamente
absorvida A biodisponibilidade absoluta eacute inferior a 2 quando se administra oralmente
um grama de DFO Em doentes que faccedilam diaacutelise peritoneal o quelante eacute colocado na
soluccedilatildeo de diaacutelise para permitir a sua absorccedilatildeo(3839)
Relativamente agrave distribuiccedilatildeo sabe-se que ao ser administrada via IM numa
concentraccedilatildeo de 10 mgkg se obteacutem apoacutes 30 minutos uma concentraccedilatildeo plasmaacutetica de
87 μgmL sendo que apoacutes uma hora esse valor descresce para 23 μgmL Caso a
administraccedilatildeo seja feita em perfusatildeo IV de 29 mgkg com duraccedilatildeo de 2 horas a
concentraccedilatildeo meacutedia atingida no estado de equiliacutebrio eacute de 19 μgmL A distribuiccedilatildeo eacute
muito raacutepida com uma semi-vida de distribuiccedilatildeo meacutedia de 04h A ligaccedilatildeo in vitro do
faacutermaco agraves proteiacutenas eacute inferior a 10(3839)
A DFO eacute metabolizada por reaccedilotildees de transaminaccedilatildeo oxidaccedilatildeo β-oxidaccedilatildeo
descarboxilaccedilatildeo e N-hidroxilaccedilatildeo originando quatro metabolitos Tanto o faacutermaco como
o complexo tecircm eliminaccedilatildeo bifaacutesica quando satildeo administrados via IM Seis horas apoacutes
a injeccedilatildeo 22 da dose administrada aparece na urina sob a forma de DFO e 1 sob
forma de FO(3839)
Relativamente agrave farmacocineacutetica em doentes com hemocromatose sabe-se que
apoacutes injeccedilatildeo IM da mesma dose de 10 mgkg os niacuteveis plasmaacuteticos ao fim de uma hora
satildeo 39 μgmL para a DFO e 96 μgmL para a FO sendo a sua semi-vida de eliminaccedilatildeo
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
31 Mafalda Duque Carrasqueira
de 56 e 46 horas respetivamente Seis horas apoacutes a administraccedilatildeo 17 da dose eacute
excretada na urina sob a forma de DFO e 12 sob a forma de FO(3839)
Num estudo com doentes com talasseacutemia apoacutes perfusatildeo contiacutenua de 50
mgkg24h a concentraccedilatildeo plasmaacutetica em estado estacionaacuterio foi de 41 μgmL O
volume de distribuiccedilatildeo no estado de equiliacutebrio foi 135 Lkg e a depuraccedilatildeo plasmaacutetica
05 Lhkg A semi-vida de eliminaccedilatildeo do metabolito foi de 13h(3839)
Em doentes sujeitos a diaacutelise aos quais se administre por perfusatildeo uma dose de
40 mgkg durante 1 hora atinge-se uma concentraccedilatildeo plasmaacutetica de 825 μgml no final
da perfusatildeo quando a mesma for feita entre sessotildees de diaacutelise sendo que quando
administrada durante a diaacutelise a concentraccedilatildeo plasmaacutetica eacute menor(38)
613 Indicaccedilotildees terapecircuticas
O objetivo principal da terapecircutica de quelaccedilatildeo no tratamento da sobrecarga de
ferro em doentes controlados eacute manter o equiliacutebrio e prevenir a hemossiderose enquanto
nos doentes onde jaacute se verifica essa sobrecarga o objetivo passa por alcanccedilar um
equiliacutebrio negativo de ferro para reduzir as suas reservas corporais e evitar a
toxicidade(38) A DFO estaacute indicada para o tratamento de intoxicaccedilatildeo aguda por ferro e
em monoterapia no tratamento de sobrecarga de ferro inerente a vaacuterias patologias Pode
ser utilizada em casos de hemossiderose transfusional provocada por talasseacutemia major
anemia sideroblaacutestica e outras anemias croacutenicas(38) Natildeo estaacute indicada no tratamento
de hemocromatose primaacuteria uma vez que a flebotomia eacute o meacutetodo terapecircutico de
escolha para a remoccedilatildeo do excesso de ferro exceto em doentes nos quais as
perturbaccedilotildees concomitantes agrave patologia contra-indiquem a flebotomia(3839)
Relativamente ao tratamento de intoxicaccedilotildees agudas por ferro a DFO natildeo atua como
substituto das medidas standard para o tratamento destas ocorrecircncias mas sim como
adjuvante sendo que se recorre agrave induccedilatildeo da emese e lavagem gaacutestrica entre
outras(39)
614 Posologia
No tratamento de sobrecarga de ferro croacutenica a DFO pode ser administrada de
forma subcutacircnea intravenosa ou intramuscular(39) Tanto o modo de administraccedilatildeo
como a posologia podem ser adaptadas a cada indiviacuteduo consoante a gravidade da
sobrecarga de ferro No caso dos adultos a dose diaacuteria de desferroxamina varia entre
os 20 e os 60 mgkg de peso corporal sendo a dose meacutedia diaacuteria de 50 mgkgdia a
qual natildeo deve ser excedida A terapecircutica com DFO deve ser iniciada apoacutes as primeiras
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
32 Mafalda Duque Carrasqueira
10 a 20 transfusotildees ou quando as evidecircncias cliacutenicas revelarem um niacutevel seacuterico de
ferritina igual ou superior a 1000 ngmL Se os niacuteveis forem inferiores a este valor a
desferroxamina torna-se toacutexica e pode implicar a diminuiccedilatildeo da dose semanal(38)
Em crianccedilas com idade inferior a 3 anos e devido agrave interferecircncia do desferal com
o crescimento o mesmo deve ser monitorizado e a dose meacutedia diaacuteria natildeo deve exceder
os 40 mgkg(38)
Em doentes idosos as doses a serem administradas devem manter-se no
intervalo inferior aconselhado agrave posologia nos adultos visto que apresentam decliacutenio
das funccedilotildees orgacircnicas e podem estar polimedicados(38)
Caso se recorra agrave via subcutacircnea deve ser administrada lentamente uma dose
entre 20-40 mgkgdia 5 a 7 vezes por semana recorrendo a uma bomba portaacutetil que
administre continuamente o faacutermaco(38)
A perfusatildeo intravenosa pode ser contiacutenua ou ser administrada durante as
transfusotildees sanguiacuteneas As doses standart satildeo 20-40 mgkgdia e 40-50 mgkgdia para
crianccedilas e adultos respetivamente e a taxa de perfusatildeo natildeo deve exceder 15 mgkgh
Esta via de administraccedilatildeo estaacute indicada para doentes que natildeo consigam manter
administraccedilotildees subcutacircneas e que sofram de problemas cardiacuteacos associados agrave
sobrecarga de ferro Ainda que fazer a perfusatildeo do faacutermaco no mesmo dia da transfusatildeo
seja vantajoso para os doentes por natildeo implicar inconveniecircncia adicional e poder ajudar
a melhorar a compliance terapecircutica a mesma apresenta vaacuterias limitaccedilotildees A
administraccedilatildeo concomitante do faacutermaco e do sangue pode ainda conduzir a erros de
interpretaccedilatildeo dos efeitos secundaacuterios tais como rash anafilaxia e hipotensatildeo(3839)
Apesar de ser preferiacutevel a administraccedilatildeo por via subcutacircnea por demostrar uma
melhor eficaacutecia terapecircutica caso o doente natildeo seja elegiacutevel para esta praacutetica pode
recorrer-se agrave administraccedilatildeo intramuscular sendo a dose diaacuteria entre 500 a 1000 mg
(3839)
615 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
A terapecircutica com DFO estaacute contraindicada em doentes que revelem
hipersensibilidade agrave substacircncia ativa e em doentes com insuficiecircncia renal grave ou
anuacuteria uma vez que tanto a DFO como a FO satildeo eliminados por via renal Em casos de
insuficiecircncia renal aguda deve ser feita monitorizaccedilatildeo A sobrecarga de ferro estaacute
associada ao deacutefice de vitamina C visto que a mesma eacute oxidada pelo ferro pelo que a
administraccedilatildeo de suplementos de vitamina C eacute adjuvante da terapecircutica com quelantes
Aleacutem disso sabe-se que a vitamina C aumenta a eficaacutecia da terapecircutica de quelaccedilatildeo
desde que administrada na dose correta uma vez que existe o risco de desencadear
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
33 Mafalda Duque Carrasqueira
insuficiecircncia cardiacuteaca pelo que os doentes satildeo sujeitos a monitorizaccedilatildeo frequente da
funccedilatildeo cardiacuteaca(3839)
Relativamente agraves interaccedilotildees medicamentosas eacute importante referir que o
tratamento concomitante de desferal interage com a proclorperazina e que os
resultados de exames de imagiologia efetuados com gaacutelio-67 podem apresentar
resultados alterados devido agrave formaccedilatildeo de um complexo entre a DFO e o gaacutelio o qual
eacute rapidamente excretado pela urina(38)
616 Efeitos indesejaacuteveis
Existem numerosos efeitos adversos associados agrave terapecircutica de quelaccedilatildeo com
desferroxamina As reaccedilotildees adversas mais frequentes ainda que com diferentes niacuteveis
de incidecircncia estatildeo relacionadas com o sistema nervoso gastrointestinal afeccedilotildees do
ouvido doenccedilas cutacircneas e subcutacircneas doenccedilas musculoesqueleacuteticas e alteraccedilotildees
no local de administraccedilatildeo que podem ser acompanhadas por reaccedilotildees sisteacutemicas(38)
Assim satildeo inerentes agrave terapecircutica a ocorrecircncia de cefaleias surdez
neurosensorial e zumbidos asma naacuteuseas voacutemitos e dor abdominal e urticaacuteria A
artralgia e mialgia satildeo tambeacutem reaccedilotildees muito frequentes associadas ao faacutermaco
podendo ocorrer atraso no crescimento e doenccedilas oacutesseas em doentes jovens
submetidos a altas doses terapecircuticas(38)
Para informaccedilatildeo mais detalhada dos efeitos secundaacuterios observados com a
terapecircutica com desferal e respetivas frequecircncias pode ser consultado o anexo A1
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
34 Mafalda Duque Carrasqueira
62 Deferriprona (12-dimetil-3-hidroxi-4-piridinona)
Os elevados custos de produccedilatildeo e a baixa adesatildeo terapecircutica dos doentes
relativamente agrave desferroxamina levaram agrave necessidade de desenvolver agentes
quelantes de ferro que demonstrassem atividade oral A primeira classe terapecircutica a
surgir foram os anaacutelogos da 34-hidroxipiridinona nos quais se inclui a deferriprona
(DFP) (Figura 62-1)(34)
Figura 62-1 Estrutura quiacutemica da Deferriprona (41)
Este quelante foi desenvolvido na Universidade de Essex sendo utilizado na
Iacutendia desde 1994(42) Em Portugal a primeira Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado
data de 1999 sendo comercializado sob a designaccedilatildeo de Ferriprox e obteve aprovaccedilatildeo
da FDA em 2011(4344)
A deferriprona eacute um quelante bidentado que forma complexos estaacuteveis e neutros
com o Fe3+ numa estequiometria 31 a pH fisioloacutegico (Figura 62-2) O complexo
apresenta um peso molecular de 470 Da eacute soluacutevel em aacutegua e por ser neutro consegue
atravessar as membranas por difusatildeo natildeo facilitada incluindo a barreira
hematoencefaacutelica(33)
Figura 62-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante bidentado de ferro (37)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
35 Mafalda Duque Carrasqueira
Aleacutem da sua atividade como quelante de ferro sabe-se que a DFP tem
potencialidades que permitem utilizaacute-la futuramente no tratamento de outras doenccedilas
como a ataxia de Friedreich a doenccedila renal e o cancro da proacutestata ainda que para jaacute
natildeo constem das indicaccedilotildees terapecircuticas do faacutermaco(45)
O faacutermaco existe na forma de comprimidos revestidos por peliacutecula em duas
dosagens distintas (500 mg e 1000 mg) e como soluccedilatildeo oral de 100 mgmL(43)
621 Mecanismo de accedilatildeo
Os complexos formados entre a deferriprona e o ferro satildeo estaacuteveis numa gama
vasta de pH sendo a afinidade do faacutermaco significativamente menor para outros iotildees
metaacutelicos como o cobre(II) o alumiacutenio(III) ou o zinco(II)(46) Sabe-se que
contrariamente agrave DFO a deferriprona tem a capacidade de remover o ferro armazenado
na ferritina o que se atribuiu ao facto de ser uma moleacutecula de menor dimensatildeo
conseguindo alcanccedilar o nuacutecleo oacutexidofosfato de ferro(III) da ferritina (Figura 621-1)(34)
Visto que a DFP atravessa a membrana celular consegue aceder aos locais de
acumulaccedilatildeo intracelular de ferro nomeadamente as mitococircndrias(45)
Figura 621-1 Complexo formado entre a deferriprona e o ferro(III) (47)
622 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
A deferriprona eacute rapidamente absorvida na parte superior do trato
gastrointestinal sendo que se atinge a concentraccedilatildeo plasmaacutetica maacutexima entre os 45 e
60 minutos caso a administraccedilatildeo seja feita sem alimentos Caso se administre o faacutermaco
concomitantemente com alimentos a sua concentraccedilatildeo maacutexima soacute ocorre passadas
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
36 Mafalda Duque Carrasqueira
duas horas Neste caso a concentraccedilatildeo maacutexima do faacutermaco diminui 38 natildeo sendo no
entanto necessaacuterio ajuste de dose(46)
Em indiviacuteduos com talasseacutemia o faacutermaco apresenta uma distribuiccedilatildeo de 16 Lkg
sendo o tempo de semi-vida de eliminaccedilatildeo entre 15 e 25 horas pelo que se requer a
administraccedilatildeo de muacuteltiplas doses diaacuterias(44)
O metabolismo da DFP ocorre maioritariamente por glucoronizaccedilatildeo com
formaccedilatildeo de 3-O-glucoronido que natildeo se liga ao ferro(4346)
Tanto o complexo como o metabolito satildeo excretados por via urinaacuteria sendo que
mais de 85 da dose inicial eacute recuperada sob a forma de conjugado e somente 4 eacute
excretado sob a forma de complexo(364243)
623 Indicaccedilotildees terapecircuticas
A deferriprona pode ser usada em monoterapia ou em associaccedilatildeo com outro
faacutermaco quelante Nos casos em que a sobrecarga de ferro ocorre devido a talasseacutemia
major a DFP eacute utilizada quando a terapecircutica quelante em curso eacute inadequada ou estaacute
contraindicada Pode tambeacutem ser utilizada em associaccedilatildeo com outro quelante quando
a monoterapia com os quelantes disponiacuteveis natildeo eacute eficaz ou quando os niacuteveis de ferro
necessitam de correccedilatildeo raacutepida(43) A DFP pode ser associada agrave DFO visto que
demonstram efeito aditivo ou sineacutergico e quando administrados concomitantemente o
ferro permuta da DFP para a DFO Esta associaccedilatildeo tem sido utilizada em casos de
sobrecarga transfusional em doentes que apresentam problemas cardiacuteacos que
requerem uma maior remoccedilatildeo de ferro dos mioacutecitos(67)
624 Posologia
A dose diaacuteria de DFP recomendada eacute de 75 mgkg a qual deve ser dividida por
trecircs administraccedilotildees de 25 mgkg sendo a dose maacutexima diaacuteria recomendada de 100
mgkg Tomemos como exemplo um indiviacuteduo com 80 kg ao qual se iria administrar uma
dose diaacuteria total de 6000 mg repartida em 3 tomas diaacuterias de 2000 mg ou seja 2
comprimidos de 1000 mg de cada vez(643) Caso a DFP seja utilizada em associaccedilatildeo
com a DFO a dose padratildeo deve ser mantida Se os niacuteveis de ferritina descerem abaixo
dos 500 μgL natildeo devem ser utilizadas associaccedilotildees de quelantes e deve considerar-se
a interrupccedilatildeo da terapecircutica com deferriprona(43)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
37 Mafalda Duque Carrasqueira
625 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
Estudos realizados em animais natildeo demonstraram alteraccedilotildees na fertilidade No
entanto natildeo haacute dados que revelem seguranccedila na utilizaccedilatildeo do faacutermaco em mulheres
graacutevidas ou a amamentar e aconselha-se agraves mulheres em idade feacutertil que evitem
engravidar visto que o faacutermaco apresenta propriedades clastogeacutenicas e
teratogeacutenicas(43)
A deferriprona natildeo deve ser administrada a doentes que sofram de compromisso
renal ou hepaacutetico visto que o faacutermaco eacute metabolizado pelo fiacutegado e eliminado atraveacutes
dos rins e caso os niacuteveis de ALT seacuterica aumentem de forma persistente deve considerar-
se a interrupccedilatildeo da terapecircutica com DFP Uma vez que estaacute associado ao faacutermaco
neutropenia e agranulocitose natildeo deve existir terapecircutica concomitante com faacutermacos
que possam contribuir para o agravamento destas condiccedilotildees e doentes
imunocomprometidos natildeo devem fazer terapecircutica de quelaccedilatildeo com DFP(43)
626 Efeitos indesejaacuteveis
A terapecircutica com deferriprona tem como efeito secundaacuterio a neutropeacutenia
incluindo agranulocitose que eacute considerado o efeito secundaacuterio mais grave associado
ao faacutermaco Assim eacute necessaacuteria uma monitorizaccedilatildeo semanal dos niacuteveis de neutroacutefilos
e caso surjam sintomas de infeccedilatildeo deve ser contactado o meacutedico A descontinuaccedilatildeo
da terapecircutica reverte estas situaccedilotildees ainda que em alguns casos possa ser necessaacuterio
a administraccedilatildeo de fatores de crescimento hematopoieacutetico(4243) Os efeitos
indesejaacuteveis mais frequentes satildeo naacuteuseas voacutemitos dor abdominal e cromatuacuteria Aleacutem
destes efeitos gastrointestinais podem tambeacutem ocorrer diarreias sendo estes mais
frequentes no iniacutecio da terapecircutica podendo ser considerada uma reduccedilatildeo da dose que
deve ser aumentada gradualmente Tambeacutem estatildeo associados ao tratamento com DFP
artralgias aumentos dos niacuteveis seacutericos de enzimas hepaacuteticas e carecircncia de zinco Caso
se verifique uma sobredosagem de deferriprona podem surgir sintomas neuroloacutegicos
que regridem com a descontinuaccedilatildeo da terapecircutica(4346) Estaacute incluiacuteda no anexo A2
uma tabela siacutentese dos efeitos secundaacuterios associados ao faacutermaco
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
38 Mafalda Duque Carrasqueira
63 Deferasirox
Os anaacutelogos bis-hidroxifenil-triazol satildeo compostos recentes utilizados como
quelantes de ferro dos quais faz parte o deferasirox (DFX) que resultou de um programa
de desenvolvimento de novos faacutermacos quelantes tendo sido selecionado de entre 700
compostos estudados como aquele que demonstrou melhor potencial terapecircutico
(Figura 63-1)(3448)
Figura 63-1 Estrutura quimiacuteca do deferasirox (49)
O deferasirox tem o estatuto de medicamento oacuterfatildeo pela FDA por se considerar
que menos de 200 000 pessoas sejam potenciais utilizadores deste faacutermaco nos
Estados Unidos da Ameacuterica(34)
O DFX eacute um ligando tridentado (ONO) altamente seletivo para o ferro sob a
forma de Fe3+ apresentando pouca afinidade para outros iotildees metaacutelicos essenciais
como o cobre(II) e o zinco(II) Forma complexos na estequiometria de 21 (ligandometal)
e tem atividade oral (Figura 63-2)(6)
Figura 63-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante tridentado de ferro (37)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
39 Mafalda Duque Carrasqueira
O DFX eacute comercializado pela Novartis com a designaccedilatildeo comercial de Exjadereg e obteve
Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado em Portugal em 2006 O medicamento estaacute
disponiacutevel em comprimidos revestidos por peliacutecula e em comprimidos dispersiacuteveis de
vaacuterias dosagens(50)
631 Mecanismo de accedilatildeo
O deferasirox eacute um quelante tridentado sendo necessaacuterias duas moleacuteculas do
faacutermaco para formar o complexo uma vez que o ferro(III) tem tendecircncia a fazer seis
ligaccedilotildees com aacutetomos doadores formando assim complexos octaeacutedricos estaacuteveis (Figura
631-1)(51)
Figura 631-1 Complexo formado pelo deferasirox e o ferro(III) (40)
O DFX mobiliza o ferro acumulado nos tecidos para formar complexos soluacuteveis
e estaacuteveis que posteriormente satildeo excretados nas fezes O faacutermaco consegue quelatar
o ferro das ceacutelulas reticuloendoteliais e dos tecidos parenquimatosos e removecirc-lo
diretamente das ceacutelulas miocaacuterdicas(48) Em doentes com β-talasseacutemia major verifica-
se uma diminuiccedilatildeo do ferro hepaacutetico e dos niacuteveis seacutericos de ferritina(21) Os complexos
satildeo removidos atraveacutes do fiacutegado e excretados pela via biliar A remoccedilatildeo do ferro
depende da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de fatores relacionados com o indiviacuteduo da
velocidade de acumulaccedilatildeo e da facilidade de acesso do quelante ao ferro(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
40 Mafalda Duque Carrasqueira
632 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
Os comprimidos revestidos por peliacutecula demonstram uma maior
biodisponibilidade que os comprimidos dispersiacuteveis sendo a biodisponibilidade absoluta
aproximadamente 70 quando comparada com a administraccedilatildeo intravenosa
Considerando a absorccedilatildeo dos comprimidos dispersiacuteveis a concentraccedilatildeo plasmaacutetica
maacutexima eacute atingida apoacutes um intervalo de 15 a 4 horas Uma vez que elevados teores de
gordura tecircm influecircncia na absorccedilatildeo do faacutermaco a sua administraccedilatildeo deve ser feita com
o estocircmago vazio ou apoacutes uma refeiccedilatildeo leve(50) O estado estacionaacuterio eacute atingido apoacutes
trecircs dias de tratamento(48)
O deferasirox liga-se extensamente agraves proteiacutenas plasmaacuteticas particularmente agrave
albumina e o volume de distribuiccedilatildeo eacute de 14 litros(50) O metabolismo do DFX ocorre
por glucoronidaccedilatildeo e os metabolitos satildeo eliminados por excreccedilatildeo biliar sendo possiacutevel
a ocorrecircncia de desconjugaccedilatildeo e consequente reabsorccedilatildeo do faacutermaco por recirculaccedilatildeo
enterohepaacutetica(50) A semi-vida e eliminaccedilatildeo varia entre 12 e 16 horas sendo que tanto
o faacutermaco como os seus metabolitos satildeo eliminados maioritariamente pelas fezes ainda
que ocorra igualmente alguma eliminaccedilatildeo renal(4850)
633 Indicaccedilotildees terapecircuticas
O deferasirox estaacute indicado em situaccedilotildees de sobrecarga croacutenica de ferro devido
a transfusotildees de sangue frequentes em doentes com β-talasseacutemia major com idade
igual ou superior a 6 anos ou quando o tratamento com desferroxamina estaacute
contraindicado ou eacute inadequado Estas situaccedilotildees abrangem doentes pediaacutetricos
submetidos a transfusotildees sanguiacuteneas frequentes e que tenham idades compreendidas
entre os 2 e os 5 anos Doentes adultos e pediaacutetricos com idade superior a 2 anos que
sofram da mesma patologia mas que recebam transfusotildees pouco frequentes ou que
tenham outras anemias tambeacutem tecircm indicaccedilatildeo para fazer tratamento com DFX O
faacutermaco pode tambeacutem ser utilizado no tratamento da sobrecarga de ferro associado a
siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusotildees em doentes com idade igual
ou superior a 10 anos(52)
634 Posologia
A terapecircutica com deferasirox obedece a esquemas terapecircuticos complexos de
acordo com as patologias envolvidas e as concentraccedilotildees de ferritina seacuterica sendo
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
41 Mafalda Duque Carrasqueira
administrado uma vez por dia visto que apresenta um tempo de semi-vida longo
Quando estamos perante uma sobrecarga de ferro transfusional deve iniciar-se o
tratamento com deferasirox apoacutes a transfusatildeo de 20 unidades de concentrado
eritroacutecitaacuterio (CE) ou quando a ferritina seacuterica ultrapassar 1000 μgL A dose inicial
standard eacute de 14 mgkgdia em comprimidos revestidos por peliacutecula e 20 mgkgdia em
comprimidos dispersiacuteveis Esta dose eacute ajustada de acordo com as transfusotildees
realizadas pelos doentes No caso de serem administrados mais de 14 mLkgmecircs de
CE a dose deve ser aumentada para 21 mgkgdia ou 30 mgkgdia em comprimidos
revestidos e dispersiacuteveis respetivamente Caso o nuacutemero de transfusotildees seja inferior
(lt7 mLkgmecircs) a dose administrada deve ser reduzida para 7 mgkgdia ou 10
mgkgdia dependendo da forma farmacecircutica Note-se que a dose administrada de
deferasirox eacute 40 superior caso se utilizem comprimidos dispersiacuteveis em comparaccedilatildeo
com os comprimidos revestidos Os niacuteveis de ferritina seacuterica devem ser monitorizados
mensalmente e os valores devem estar compreendidos entre os 500 e 1000 μgL
podendo a dose de faacutermaco ser ajustada em etapas de 5 a 10 mgkg e adaptados agrave
resposta individual de cada doente Deve considerar-se a interrupccedilatildeo do tratamento
caso a ferritina seacuterica atinja concentraccedilotildees inferiores a 500 μgL No caso do tratamento
de siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusatildeo a terapecircutica com DFX soacute
deve ser iniciada quando a ferritina seacuterica eacute superior a 800 μgL sendo neste caso a
dose inicial de 7 mgkgdia ou de 10 mgkgdia consoante o comprimido seja revestido
por peliacutecula ou dispersiacutevel sendo que nestes casos a terapecircutica deve ser suspensa
quando a concentraccedilatildeo de ferritina seacuterica for inferior a 300 μgL(5052)
635 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
O deferasirox estaacute contraindicado a doentes com hipersensibilidade agrave substacircncia
ativa ou a algum dos excipientes e natildeo deve ser administrado em associaccedilatildeo com outros
quelantes de ferro visto que a seguranccedila das associaccedilotildees farmacoloacutegicas natildeo estaacute
estabelecida(50) O faacutermaco natildeo deve ser administrado a doentes cuja depuraccedilatildeo de
creatinina seja inferior a 60 mLmin e tanto a creatinina seacuterica como a depuraccedilatildeo de
creatinina devem ser monitorizadas A terapecircutica com DFX estaacute associada agrave
deterioraccedilatildeo da funccedilatildeo renal que em alguns casos pode mesmo progredir para
insuficiecircncia renal com necessidade de dialise temporaacuteria ou permanente(5052) No
caso de doentes com compromisso hepaacutetico grave a terapecircutica com DFX natildeo estaacute
recomendada sendo que os valores das transaminases seacutericas bilirrubinas e fosfatase
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
42 Mafalda Duque Carrasqueira
alcalina devem ser monitorizadas por poderem ocorrer elevaccedilotildees nos testes de funccedilatildeo
hepaacutetica e em alguns casos insuficiecircncia hepaacutetica(50)
Aconselha-se precauccedilatildeo na gravidez e amamentaccedilatildeo sendo que o DFX natildeo
deve ser administrado a graacutevidas nem a lactantes uma vez que eacute secretado para o leite
materno e se desconhecem os seus riscos potenciais Sabe-se que o DFX interage com
faacutermacos que satildeo metabolizados a niacutevel hepaacutetico nomeadamente com o midazolam a
repaglinida e a teofilina entre outros Eacute aconselhado que estas associaccedilotildees
terapecircuticas sejam evitadas ou monitorizadas atentamente O deferasirox pode tambeacutem
diminuir a eficaacutecia de contracetivos hormonais pelo que devem ser utilizados meacutetodos
de contraceccedilatildeo adicionais(50)
636 Efeitos indesejaacuteveis
Os efeitos secundaacuterios mais comuns associados agrave terapecircutica com DFX satildeo
dores abdominais naacuteuseas voacutemitos diarreia erupccedilotildees cutacircneas e complicaccedilotildees
oftaacutelmicas sendo que estas reaccedilotildees ocorrem maioritariamente em doentes mais idosos
com predisposiccedilatildeo a siacutendromes mielodisplaacutesicas com problemas hepaacuteticos e com
contagens baixas de plaquetas(6) Tambeacutem se associam problemas hepaacuteticos e renais
agrave terapecircutica com DFX sendo que em crianccedilas e adolescentes pode ocorrer pancreatite
aguda(50)
O deferasirox eacute um faacutermaco sujeito a monitorizaccedilatildeo adicional pelo que devem
ser notificadas ao INFARMED suspeitas de reaccedilotildees adversas para que haja
monitorizaccedilatildeo contiacutenua da relaccedilatildeo benefiacutecio-risco ainda que nem sempre seja possiacutevel
apurar o nexo de causalidade entre o efeito verificado e a exposiccedilatildeo ao faacutermaco(50)
Estas reaccedilotildees adversas e respetivas frequecircncias encontram-se compiladas no anexo
A3
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
43 Mafalda Duque Carrasqueira
7 Agentes quelantes em estudo
Ainda que atualmente estejam disponiacuteveis vaacuterias alternativas terapecircuticas para
o tratamento da sobrecarga de ferro a existecircncia de muitos efeitos adversos associados
agrave terapecircutica com os quelantes orais disponiacuteveis levou agrave necessidade de se procurar
desenvolver novos agentes quelantes(7)
A desferritiocina (DFT) eacute um sideroacuteforo originalmente identificado em 1980 que
atua como quelante tridentado com atividade oral e com elevada afinidade para o
ferro(III) Este quelante apresenta como principal limitaccedilatildeo o facto de levar a alteraccedilotildees
degenerativas no rim apoacutes exposiccedilatildeo prolongada Comeccedilaram entatildeo a ser
desenvolvidos novos compostos anaacutelogos da DFT dos quais se destacou a deferitrina
que se revelou menos toacutexica mantendo contudo a atividade bioloacutegica(18) Este anaacutelogo
tem uma atividade oral elevada e natildeo foram observados efeitos toacutexicos sendo que o
faacutermaco se encontra em ensaios cliacutenicos de fase II(3448) Outro quelante
anaacutelogo da desferritiocina que demonstrou eficaacutecia quando administrado oralmente foi
o 4rsquo-hidroxidesazadesferritiocina (4rsquo-(OH)-DADMDFT) cujos ensaios preacute-cliacutenicos
demonstraram a ausecircncia de efeitos toacutexicos(548)
Outra classe de faacutermacos atualmente em desenvolvimento eacute constituiacuteda pelos
derivados da 2-Piridinacarbaldeiacutedo isonicotinoil hidrazona (HPCIH) que satildeo ligandos
tridentados (NNO) Contrariamente agrave maioria dos quelantes de ferro ateacute agora
investigados para serem usados em terapecircutica estes compostos apresentam afinidade
natildeo para o Fe3+ mas sim para o Fe2+ revelando-se muito eficazes na mobilizaccedilatildeo do
ferro das ceacutelulas evitando tambeacutem que continue a sua acumulaccedilatildeo(34)
O Aacutecido NN-di(2-hidroxibenzil)etilenodiamina-NN-diaceacutetico eacute um quelante
hexadentado sintetizado haacute mais de 39 anos que apesar de formar complexos com
elevada afinidade e seletividade para o Fe3+ revelou pouca atividade quando
administrado oralmente em humanos No entanto mais recentemente verificou-se que
o seu sal monossoacutedico eacute muito eficaz na excreccedilatildeo de ferro(18)
A piridoxal isonicotinil hidrazona (PIH) eacute uma hidrazona aromaacutetica a partir da qual
foram desenvolvidos vaacuterios anaacutelogos(18) A PIH eacute um quelante oral tridentado que se
coordena ao ferro(III) formando um complexo com estrutura octaeacutedrica e que numa
dose de 30 mgkg a ser administrada trecircs vezes por dia conduz a um balanccedilo de ferro
negativo em indiviacuteduos natildeo sujeitos a transfusotildees No entanto em doentes dependentes
de transfusotildees esta dosagem poderaacute natildeo ser suficiente para que se verifique uma
diminuiccedilatildeo consideraacutevel da concentraccedilatildeo de ferro no organismo(48) Os anaacutelogos
desenvolvidos apesar de se terem revelado quelantes pouco eficazes de ferro
demonstraram inibir a produccedilatildeo de ROS e terem propriedades antiproliferativas(18)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
44 Mafalda Duque Carrasqueira
O 40SD02 eacute um faacutermaco resultante da associaccedilatildeo da DFO a um poliacutemero de
amido que revelou aumentar a sua semi-vida e minimizar os efeitos toacutexicos da DFO
Ensaios cliacutenicos revelaram que o faacutermaco eacute seguro eficaz e que promove a excreccedilatildeo
do ferro(18)
Ainda que ao longo dos anos se tenha trabalhado continuamente para o
desenvolvimento e investigaccedilatildeo de novos quelantes de ferro eacute necessaacuterio continuar a
investir nesta aacuterea uma vez que ainda natildeo foi encontrado nenhum faacutermaco que reuacutena
todas as caracteriacutesticas de um agente quelante ideal(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
45 Mafalda Duque Carrasqueira
8 Conclusatildeo
Ainda que o ferro seja um mineral essencial ao funcionamento das ceacutelulas e que
integre muitos processos fisioloacutegicos e metaboacutelicos a sua acumulaccedilatildeo associada a
vaacuterias patologias eacute altamente prejudicial para o corpo humano A ausecircncia de
mecanismos de excreccedilatildeo de ferro tornou necessaacuterio a pesquisa e o desenvolvimento
de faacutermacos capazes de remover o seu excesso
A terapecircutica de quelaccedilatildeo do ferro sofreu avanccedilos consideraacuteveis a partir da
segunda metade do seacuteculo XX com a introduccedilatildeo no mercado da DFO que veio
possibilitar uma terapecircutica para a remoccedilatildeo do excesso de ferro ateacute aqui inexistente
Este faacutermaco possibilitou mudanccedilas draacutesticas na vida dos doentes com hemocromatose
primaacuteria β-talasseacutemia major e outras patologias com sobrecarga de ferro visto ter
aumentado a esperanccedila meacutedia e a qualidade de vida destes doentes Ainda que
continue a ser utilizado na atualidade o facto de ter uma via de administraccedilatildeo pouco
coacutemoda para o doente natildeo contribui para a adesatildeo terapecircutica Este facto levou a que
ao longo dos anos fossem desenvolvidos faacutermacos com atividade oral nomeadamente
a deferriprona e posteriormente o deferasirox Ainda que sejam faacutermacos eficazes a
existecircncia de muitos efeitos secundaacuterios faz com que a busca de um quelante ideal de
ferro se mantenha
Atualmente sabe-se que o ferro tem interferecircncia noutras patologias
especialmente nas doenccedilas neurodegenerativas Sendo estas cada vez mais
prevalentes e encaradas como problemas de sauacutede puacuteblica estatildeo igualmente a ser
conduzidas investigaccedilotildees na tentativa de alargar as indicaccedilotildees terapecircuticas dos
agentes quelantes de ferro agrave prevenccedilatildeo e tratamento das mesmas de entre as quais se
destacam as doenccedilas de Alzheimer e Parkinson
Assim espera-se que no futuro se continue a investigaccedilatildeo e desenvolvimento
de faacutermacos cada vez mais eficazes e com melhores perfis de seguranccedila que possam
revelar-se mais valias terapecircuticas a serem utilizados no tratamento da sobrecarga de
ferro e quem sabe possam vir a constituir uma classe terapecircutica com uma utilizaccedilatildeo
mais abrangente
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
46 Mafalda Duque Carrasqueira
9 Bibliografia
1 Abbaspour N Hurrell R Kelishadi R Review on iron and its importance for human
health J Res Med Sci 201419164ndash74
2 Wang J Pantopoulos K Regulation of cellular iron metabolism Biochem J
2011434365ndash81
3 Han O Molecular mechanism of intestinal iron absorption Metallomics
20113103ndash9
4 Andersen O Chemical and Biological Considerations in the Treatment of Metal
Intoxications by Chelating Agents Mini-Reviews Med Chem 20044(1)11ndash21
5 Kalinowski DS Richardson DESR The Evolution of Iron Chelators for the
Treatment of Iron Overload Desease and Cancer 200557(4)547ndash83
6 Mobarra N Shakani M Ehteram H Nasiri H Shamani M Saeidi M et al A Review
on Iron Chelators in Treatment of Iron Overload Syndromes Int J Hematol Stem
Cell Res Rev 201610(4)239ndash47
7 Santos MA Recent developments on 3-hydroxy-4-pyridinones with respect to
their clinical applications Mono and combined ligand approaches Coord Chem
Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24
8 Higdon J Drake V Delage B Wessling-Resnick M Iron [Internet] Linus Pauling
Institute - Oregon State University 2016 [Citado a 10 Maio 2017] Disponiacutevel em
httplpioregonstateedumicmineralsiron
9 Grotto HZW Fisiologia e metabolismo do ferro Rev Bras Hematol Hemoter
201032(2)8ndash17
10 Cao C Fleming MD The placenta the forgotten essential organ of iron transport
Nutr Rev 20160(0)1ndash11
11 Fuqua BK Vulpe CD Anderson GJ Intestinal iron absorption J Trace Elem Med
Biol 201226(2ndash3)115ndash9
12 Chung J Wessling-resnick M Molecular Mechanisms and Regulation of Iron
Transport Crit Rev Clin Lab Sci 200340(2)151ndash82
13 Anderson GJ Frazer DM Mclaren GD Iron absorption and metabolism Curr Opin
Gastroenterol 200925129ndash35
14 West AR Oates PS West AR Oates PS Physiology M Mechanisms of heme
iron absorption Current questions and controversies World J Gastroenterol
200814(26)4101ndash10
15 Anderson E Shah Y Iron homeostasis in the liver Natl Inst os Heal
20133(1)315ndash30
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
47 Mafalda Duque Carrasqueira
16 Gottlieb Y Topaz O Cohen LA Yakov LD Haber T Morgenstern A et al
Physiological aged red blood cells undergo erythrophagocytosis in vivo but not in
vitro Haematologica 201297(7)994ndash1002
17 Ganz T Macrophages and Systemic Iron Homeostasis J Innate Immun
20124446ndash53
18 Crisponi G Remelli M Iron chelating agents for the treatment of iron overload
Coord Chem Rev 2008252(10ndash11)1225ndash40
19 Crisponi G Nurchi VM Zoroddu MA Iron chelating agents for iron overload
diseases Thalass Reports 20144(2046)13ndash8
20 Andersen O Principles and recent developments in chelation treatment of metal
intoxication Chem Rev 199999(9)2683ndash710
21 Nairz M Weiss G Molecular and clinical aspects of iron homeostasis from
anemia to hemochromatosis Middle Eur J Med 2006118(15ndash16)442ndash62
22 Ganz T Nemeth E Iron homeostasis in host defence and inflammation Nat Rev
Immunol 201515(8)500ndash10
23 Gattermann N The Treatment of Secondary Hemochromatosis Dtsch Arztebl Int
2009106(30)499ndash504
24 Oliveira F Rocha S Iron Metabolism From Health to Disease 20149(August
2012)1ndash9
25 Ozturk Z Genc GE Gumuslu S Minerals in thalassaemia major patients An
overview J Trace Elem Med Biol 2017411ndash9
26 Clark O Faleiros E Cost of the treatment of myelodisplastic syndrome in Brazil
Rev Bras Hematol Hemoter 201033(1)31ndash4
27 Flora SJS Pachauri V Chelation in metal intoxication Int J Environ Res Public
Health 201072745ndash88
28 Taher AT Musallam KM Inati A Iron overload consequences assessment and
monitoring 200933S46ndash57
29 Cogoni C Pettinau M Pilo F Targhetta C Zacchedu F Organ damage and iron
overload Hematol Meet repots 20082(5)3ndash5
30 Kozlowski H Janicka-Klos A Brasun J Gaggelli E Valensin D Valensin G
Copper iron and zinc ions homeostasis and their role in neurodegenerative
disorders (metal uptake transport distribution and regulation) Coord Chem Rev
20092532665ndash85
31 Kozlowski H Luczkowski M Remelli M Valensin D Copper zinc and iron in
neurodegenerative diseases ( Alzheimerrsquos Parkinsonrsquos and prion diseases )
Coord Chem Rev 20122562129ndash41
32 Rivera-manciacutea S Peacuterez-neri I Riacuteos C Tristaacuten-loacutepez L Rivera-espinosa L Montes
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
48 Mafalda Duque Carrasqueira
S The transition metals copper and iron in neurodegenerative diseases Chem
Biol Interact 2010186184ndash99
33 Hider RC Ma Y Molina-Holgado F Gaeta A Roy S Iron chelation as a potential
therapy for neurodegenerative disease Biochem Soc Trans 200836(6)1304ndash8
34 Bernhardt P V Coordination chemistry and biology of chelators for the treatment
of iron overload disorders Dalt Trans 2007(30)3214ndash20
35 DrugBank Deferoxamine [Internet] 2017 [Citado a 25 Agosto 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB00746
36 Liu ZD Hider RC Design of clinically useful iron(III)-selective chelators Med Res
Rev 200222(1)26ndash64
37 Hider R Recent developments centered on orally active iron chelators Thalass
Reports 20144(2261)19ndash27
38 INFARMED Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento Desferal [Internet]
2014 [Citado a 19 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomeddownload_ficheirophpmed_id=2459amptipo_doc
=rcm
39 Novartis Desferal [Internet] 2011 [Citado a 27 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpswwwpharmausnovartiscomsiteswwwpharmausnovartiscomfilesde
sferalpdf
40 Bogdan AR Miyazawa M Hashimoto K Tsuji Y Regulators of Iron Homeostasis
New Players in Metabolism Cell Death and Disease Trends Biochem Sci
201541(3)274ndash86
41 DrugBank Deferiprone [Internet] 2017 [Citado a 26 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpswwwdrugbankcadrugsDB08826
42 Hoffbrand AV Cohen A Hershko C Role of deferiprone in chelation therapy for
transfusional iron overload Blood 2003102(1)17ndash24
43 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Ferriprox [Internet] 2009 [Citado a 25 Maio 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000236WC500022050pdf
44 Belmont A Kwiatkowski JL Deferiprone for the treatment of transfusional iron
overload in thalassemia Expert Rev Hematol 201710(6)493ndash503
45 Simotildees R V Veeraperumal S Serganova IS Kruchevsky N Varshavsky J
Blasberg RG et al Inhibition of prostate cancer proliferation by Deferiprone NMR
Biomed 201737121ndash11
46 Food and Drug Administration Highlights of prescribing Information Ferriprox
[Internet] 2011 [Citado a 12 Junho 2017] Disponiacutevel em
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
49 Mafalda Duque Carrasqueira
httpswwwaccessdatafdagovdrugsatfda_docslabel2011021825lblpdf
47 Pragourpun K Sakee U Fernandez C Kruanetr S Deferiprone a non-toxic
reagent for determination of iron in samples via sequential injection analysis
Spectrochim Acta - Part A Mol Biomol Spectrosc 2015142110ndash7
48 Choudhry VP Naithani R Current Status of Iron Overload and Chelation with
Deferasirox Indian J Pediatr 200774759ndash64
49 DrugBank Deferasirox [Internet] 2017 [Citado a 3 Setembro 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB01609
50 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Exjade [Internet] 2016 [Citado a 28 Julho 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000670WC500033925pdf
51 Hatcher H Singh R Torti F Torti S Synthetic and natural iron
chelatorstherapeutic potencial and clinical use Futur Med Chem 20091(9)1ndash
35
52 Novartis Exjade Guia para os profissionais de sauacutede [Internet] 2017 [Citado a
11 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomedmaterial_educacionalphpmed_id=40452amptipo=
101102
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
50 Mafalda Duque Carrasqueira
Anexos
A1 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Desferroxamina(38)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Infeccedilotildees e Infestaccedilotildees - - - Mucormicoses Gastroenterite devido
a Yersinia -
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - - Alteraccedilotildees sanguiacuteneas -
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Choque anafilaacutetico
- Reaccedilatildeo anafilaacutetica
Edema angioneuroacutetico
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias - -
Perturbaccedilotildees neuroloacutegicas
Convulsatildeo Neuropatia perifeacuterica
Parestesias
Afeccedilotildees Oculares - - -
Perda de visatildeo
- -
Escotoma
Degeneraccedilatildeo da retina
Nevrite oacutetica
Cataratas
Diminuiccedilatildeo da acuidade visual
Visatildeo desfocada
Cegueira noturna
Defeitos do campo visual
Cromatopsia
Opacidades da coacuternea
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
51 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A1)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Afeccedilotildees do Ouvido e do
Labirinto - -
Surdez neurosensorial - - -
Zumbidos
Vasculopatias - - -
Hipotensatildeo
- - Taquicardia
Choque
Doenccedilas Respiratoacuterias
Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Asma -
Siacutendrome de dificuldade respiratoacuteria
aguda -
Infiltraccedilatildeo Pulmonar
Doenccedilas
Gastrointestinais - Naacuteuseas
Voacutemitos - Diarreia -
Dor abdominal
Doenccedilas dos Tecidos
Cutacircneos e Subcutacircneos - Urticaacuteria - - Eritema generalizado -
Doenccedilas
Musculosqueleacuteticas e
dos Tecidos Conjuntivos
Artralgia Atraso no
crescimento - - -
Espasmos musculares
Mialgia Doenccedilas oacutesseas
Doenccedilas Renais e
Urinaacuterias - - - - -
Insuficiecircncia renal aguda
Insuficiecircncia renal tubular
Creatinina seacuterica
aumentada
Perturbaccedilotildees Gerais e
Alteraccedilotildees no Local de
Administraccedilatildeo
Reaccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo (dor inchaccedilo infiltraccedilatildeo
eritema prurido escaras crostas)
Pirexia
Reaccedilotildees no Local da Injecccedilatildeo
(Vesiacuteculas Edema Sensaccedilatildeo de Queimadura)
- - -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
52 Mafalda Duque Carrasqueira
A2 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferriprona(43)
Muito Frequentes
(ge110) Frequentes (ge1100lt110)
Frequecircncia Desconhecida
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- Neutropeacutenia
- Agranulocitose
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio - - Reaccedilotildees de hipersensibilidade
Doenccedilas do Metabolismo e da Nutriccedilatildeo
- Aumento do apetite -
Doenccedilas do sistema nervoso - Cefaleia -
Doenccedilas Gastrointestinais
Naacuteuseas
Diarreia - Dores abdominais
Voacutemitos
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e Subcutacircneos
- - Erupccedilotildees cutacircneas
Urticaacuteria
Afeccedilotildees Musculosqueleacuteticas e dos Tecidos Conjuntivos
- Artralgia -
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias Cromatuacuteria - -
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo
- Fadiga -
Exames Complementares de Diagnoacutestico
- Aumento das enzimas hepaacuteticas -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
53 Mafalda Duque Carrasqueira
A3 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferasirox(50)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - -
Pancitopenia
Trombocitopenia
Anemia agravada
Neutropenia
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Reaccedilotildees de hipersensibilidade
(anafilaacuteticas e angioedema)
Doenccedilas do Metabolismo e da
Nutriccedilatildeo - - - - Acidose metaboacutelica
Perturbaccedilotildees do Foro Psiquiaacutetrico
- - Ansiedade
- - Perturbaccedilotildees do sono
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias Tonturas - -
Afeccedilotildees Oculares - - Cataratas
Nevrite oacutetica - Maculopatia
Afeccedilotildees do Ouvido e do Labirinto
- - Surdez - -
Doenccedilas Respiratoacuterias Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Dor lariacutengea - -
Doenccedilas Gastrointestinais
-
Diarreia Hemorragia gastrointestinal
Esofagite
Perfuraccedilatildeo gastrointestinal
Obstipaccedilatildeo
Voacutemitos Uacutelcera gaacutestrica
Naacuteuseas
Dor abdominal Uacutelcera duodenal
Pancreatite aguda Distensatildeo abdominal
Dispepsia Gastrite
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
54 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A3)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Afeccedilotildees Hepatobiliares
- Aumento das
transaminases
Hepatite - Insuficiecircncia hepaacutetica
Colelitiacutease
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e
Subcutacircneos -
Erupccedilatildeo cutacircnea
Alteraccedilotildees da pigmentaccedilatildeo
-
Siacutendroma de Stevens-Johnson
Hipersensibilidade vasculite
Urticaacuteria
Prurido
Eritema multiforme
Alopecia
Necroacutelise epideacutermica toacutexica (NET)
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias
Aumento da creatinina seacuterica
Proteinuacuteria
Doenccedilas tubular renal (Siacutendrome Fanconi
Adquirida) -
Insuficiecircncia renal aguda
Nefrite tubulo-intersticial
Glicosuacuteria Nefrolitiacutease
Necrose tubular renal
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local
de Administraccedilatildeo - -
Pirexia
- - Edema
Fadiga
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
14 Mafalda Duque Carrasqueira
O ferro eacute tambeacutem interveniente noutros processos nomeadamente na formaccedilatildeo
das hormonas tiroideias visto que a tiroide peroxidase catalisa a iodaccedilatildeo da
tireoglobulina sendo que se verifica uma estreita relaccedilatildeo entre o deacutefice de ferro e a
hipoproduccedilatildeo de hormonas tiroideias(8)
Para que ocorra siacutentese de desoxirribonucleoacutetidos e consequentemente a
replicaccedilatildeo de DNA estatildeo envolvidas outra famiacutelia de enzimas dependentes do ferro as
ribonucleoacutetido redutases que desempenham tambeacutem um papel na reparaccedilatildeo do
DNA(8)
Existem igualmente proteiacutenas em clusters Fe-S das quais fazem parte as DNA
polimerases e as DNA helicases tambeacutem envolvidas nos processos de replicaccedilatildeo e
reparaccedilatildeo do DNA(8)
Aleacutem das proteiacutenas associadas ao grupo heme existem proteiacutenas natildeo heacutemicas
que no entanto tecircm ferro na sua constituiccedilatildeo Destacam-se a NADH desidrogenase e
a succinato desidrogenase que desempenham funccedilotildees no ciclo de Krebs processo
metaboacutelico caracteriacutestico de organismos anaeroacutebios mas que no entanto ocorre
tambeacutem no organismo humano e garante a produccedilatildeo de energia em condiccedilotildees de
escassez de oxigeacutenio(8)
Eacute de salientar ainda a importacircncia do ferro em processos associados ao sistema
imunitaacuterio visto que os leucoacutecitos tecircm a capacidade de fagocitar bacteacuterias que satildeo
posteriormente expostas a ROS o que funciona como uma medida de proteccedilatildeo contra
agentes patogeacutenicos
O ferro estaacute tambeacutem relacionado com outros processos vitais ao organismo
humano tais como o crescimento e a reproduccedilatildeo(8)
32 Metabolismo do ferro
A dieta e a eritrofagocitose satildeo as fontes a partir das quais o organismo adquire
o ferro que pode ser heme ou natildeo heme sendo o ferro natildeo heme obtido de forma
exoacutegena exclusivamente a partir da alimentaccedilatildeo(9)
Existem duas vias de entrada no corpo humano Numa fase preacute natal o ferro
atravessa a placenta ligado agrave transferrina e o seu uptake placentaacuterio eacute mediado pelo
receptor 1 da transferrina (TFR1)(10) A sua acumulaccedilatildeo nas uacuteltimas semanas de
gravidez assegura as necessidades nos primeiros meses de vida Posteriormente o ferro
proveniente dos alimentos eacute absorvido pelos enteroacutecitos do jejuno e regiatildeo proximal do
iacuteleo(11)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
15 Mafalda Duque Carrasqueira
A passagem do ferro do luacutemen intestinal para a corrente sanguiacutenea pode ser
dividida em 3 fases 1) Captaccedilatildeo e internalizaccedilatildeo na membrana apical do enteroacutecito 2)
deslocamento intracelular e 3) transporte para o plasma(9)
A absorccedilatildeo do ferro natildeo-heme eacute mediado pelo transportador de metal divalente
1 (DMT-1) uma proteiacutena hidrofoacutebica envolvida no transporte de Fe2+ e outros iotildees
metaacutelicos divalentes como o Zn2+ o Cu2+ ou o Pb2+ A maioria do ferro proveniente dos
alimentos encontra-se na forma oxidada o que implica a existecircncia de um mecanismo
para a sua reduccedilatildeo a niacutevel da membrana intestinal Assim a citocromo b redutase
duodenal (Dcytb) eacute responsaacutevel pela conversatildeo de Fe3+ a Fe2+ para que seja possiacutevel a
accedilatildeo da DMT-1(12)
A absorccedilatildeo do ferro heme estaacute para jaacute menos esclarecida sendo evidente que
ocorre por mecanismos distintos do ferro natildeo heme(13)
O heme eacute absorvido como uma metaloporfirina intacta e estudos comparativos
com a vitamina B12 sugerem que a absorccedilatildeo do heme ocorre por processos de difusatildeo
facilitada sendo prevalente a teoria de que o ferro eacute absorvido por endocitose mediada
por recetores(14) No entanto e ateacute ao momento natildeo foram identificados recetores com
elevada especificidade para o heme nos enteroacutecitos Ainda que seja reconhecida como
transportadora do heme a heme carrier protein 1 demonstra ter baixa afinidade para o
mesmo No entanto esta apresenta uma maior afinidade para os folatos sendo
essencial agrave sua absorccedilatildeo(11)
Uma vez no enteroacutecito e relativamente ao deslocamento intracelular o percurso
do ferro depende da concentraccedilatildeo Caso as quantidades de ferro em circulaccedilatildeo sejam
suficientes o ferro permanece no enteroacutecito ligado agrave ferritina e natildeo passa para o plasma
devido agrave descamaccedilatildeo do epiteacutelio intestinal que acontece alguns dias depois(9) Pelo
contraacuterio se o ferro for necessaacuterio ao organismo atravessa a membrana basolateral
atraveacutes da ferroportina (FPN1) e entra na circulaccedilatildeo onde se liga agrave transferrina proteiacutena
transportadora do ferro(13)
A ferroportina desempenha um papel fundamental na passagem do ferro para o
plasma sendo a uacutenica proteiacutena conhecida atualmente nos mamiacuteferos Esta eacute
responsaacutevel pelo transporte do ferro dos enteroacutecitos para a circulaccedilatildeo e transporta o
ferro sob a forma ferrosa No entanto a transferrina soacute se liga ao ferro na forma feacuterrica
pelo que se pensa que existem ferroxidases responsaacuteveis por oxidar o ferro(II)
transportado pela FPN1 Nos enteroacutecitos estaacute entatildeo presente a hefaestina uma
ferroxidase homoacuteloga agrave ceruloplasmina que oxida o ferro(II) e a sua ausecircncia determina
a internalizaccedilatildeo e degradaccedilatildeo da FPN1 (Figura 32-1)(11)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
16 Mafalda Duque Carrasqueira
A absorccedilatildeo intestinal de ferro eacute controlada sobretudo por dois fatores a
quantidade total bem como o estado de oxidaccedilatildeo do ferro ingerido e as necessidades
de cada indiviacuteduo Assim quando existe deacutefice de ferro verifica-se absorccedilatildeo intestinal
de maiores quantidades o que natildeo acontece em pessoas que natildeo apresentem carecircncia
deste metal(3)
A manutenccedilatildeo da homeostase do ferro eacute assim conseguida de forma sisteacutemica
e intracelular por diferentes mecanismos O controlo sisteacutemico ocorre maioritariamente
pela hepcidina uma hormona peacuteptidica constituiacuteda por 25 aminoaacutecidos sintetizada
essencialmente pelo fiacutegado(11) A hepcidina circula no sangue e exerce a sua funccedilatildeo
reguladora ao ligar-se agrave FPN1 provocando a internalizaccedilatildeo e degradaccedilatildeo da mesma
que consequentemente leva a uma diminuiccedilatildeo da passagem de ferro para o plasma(11)
Ao ligar-se agrave FPN1 a hepcidina leva agrave fosforilaccedilatildeo de um dos domiacutenios citoplasmaacuteticos
com internalizaccedilatildeo da proteiacutena desfosforilaccedilatildeo ubiquitinaccedilatildeo e degradaccedilatildeo do
endossomalisossoma(13)
A expressatildeo de hepcidina eacute inversamente proporcional agrave concentraccedilatildeo de ferro
no sangue aumentando quando o ferro existente em circulaccedilatildeo eacute suficiente e
diminuindo quando eacute necessaacuteria uma absorccedilatildeo aumentada(13) Sabe-se tambeacutem que
os niacuteveis de hepcidina aumentam em situaccedilotildees de infeccedilatildeo e inflamaccedilatildeo e diminuem em
hipoacutexia e quando eacute necessaacuterio um aumento da eritropoiese (Figura 32-2)(11)
Figura 32-1 Absorccedilatildeo do ferro ao niacutevel do trato gastrointestinal atraveacutes do enteroacutecito Adaptado da referecircncia (11)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
17 Mafalda Duque Carrasqueira
Figura 32-2 Regulaccedilatildeo do balanccedilo de ferro pela hepcidina Adaptado da referecircncia (12)
A regulaccedilatildeo local ocorre a niacutevel dos enteroacutecitos e o sistema iron responsive
element (IRE)iron regulatory protein (IRP) eacute o principal interveniente neste processo
afectando a regulaccedilatildeo poacutes-transcripcional de proteiacutenas envolvidas no metabolismo do
ferro(11)
A expressatildeo da transferrina e da ferritina eacute regulada poacutes transcripcionalmente
atraveacutes da ligaccedilatildeo da IRP1 ou IRP2 (iron regulatory proteins) aos IREs (iron response
elements) nas regiotildees UTRs dos respetivos mRNAs(2)
De forma sucinta nas ceacutelulas onde o ferro eacute necessaacuterio as IRPs ligam-se aos
IREs e esta interaccedilatildeo estabiliza o mRNA da transferrina e bloqueia a traduccedilatildeo do mRNA
da ferritina Consequentemente os niacuteveis elevados de transferrina estimulam a obtenccedilatildeo
de ferro do plasma Por sua vez em ceacutelulas com quantidades elevadas de ferro tanto a
IRP1 e a IRP2 ficam indisponiacuteveis para se ligarem ao IRE permitindo a degradaccedilatildeo da
transferrina e a traduccedilatildeo da ferritina Assim o complexo IRE-IRP diminui a absorccedilatildeo de
ferro e estimula o seu armazenamento na ferritina(2)
Nem todo o ferro eacute obtido pela dieta que apenas fornece cerca de 1-2 mg diaacuterios
e tal como referido anteriormente grande parte do ferro utilizado proveacutem da reciclagem
de hemaacutecias atraveacutes da eritrofagocitose dos gloacutebulos vermelhos senescentes(12) Em
meacutedia os eritroacutecitos tecircm um tempo de vida de 120 dias apoacutes o qual sofrem alteraccedilotildees
fisioloacutegicas tais como diminuiccedilatildeo da atividade metaboacutelica e alteraccedilotildees de tamanho e
forma que satildeo reconhecidas pelos macroacutefagos do baccedilo e fiacutegado que iniciam o processo
de eritrofagocitose(1516) Os macroacutefagos reconhecem os gloacutebulos vermelhos
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
18 Mafalda Duque Carrasqueira
senescentes pelos marcadores que apresentam e apoacutes o reconhecimento e ligaccedilatildeo
estes satildeo fagocitados e hemolisados e os seus componentes entre eles o ferro satildeo
reutilizados(16)
O eritroacutecito eacute entatildeo exposto a espeacutecies reativas de oxigeacutenio e a enzimas
hidroliacuteticas no vacuacuteolo fagociacutetico com libertaccedilatildeo da hemoglobina e consequentemente
do heme para o fluido vacuolar A enzima induzida pelo heme a heme oxigenase 1 (HO-
1) utiliza o oxigeacutenio molecular e o NADPH para clivar o heme em ferro monoacutexido de
carbono e biliverdina O ferro proveniente desta reciclagem de hemaacutecias sai dos
macroacutefagos por mecanismos semelhantes aos que se verificam na absorccedilatildeo intestinal
com a intervenccedilatildeo da ferroportina e uma oxidase neste caso a ceruloplasmina A
transferrina volta entatildeo a exercer as suas funccedilotildees de transporte sendo a maioria do
ferro destinado agrave eritropoiese(17)
Atendendo agrave complexidade do percurso normal do ferro no corpo e ao facto de
o ser humano natildeo ter um sistema que regule a sua excreccedilatildeo torna-se imprescindiacutevel
que o organismo tenha capacidade de controlar os niacuteveis de ferro A homeostase deste
micronutriente depende por isso da regulaccedilatildeo da absorccedilatildeo do ferro da dieta ao niacutevel
intestinal por forma a que natildeo se verifique sobrecarga ou deacutefice das reservas de ferro(3)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
19 Mafalda Duque Carrasqueira
4 Intoxicaccedilotildees por ferro
41 Como acontecem
Tal como foi referido anteriormente o ferro eacute um elemento essencial agrave vida A
grande maioria das ceacutelulas utiliza o ferro como cofator para processos bioquiacutemicos
como o transporte de oxigeacutenio o metabolismo energeacutetico e a siacutentese de DNA(2) Ainda
que fundamental quando se verifica uma sobrecarga de ferro o mesmo natildeo eacute eliminado
devido agrave ausecircncia de mecanismos de excreccedilatildeo tornando-se toacutexico por favorecer a
formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de oxigeacutenio que originam danos celulares(1819)
Os sintomas da sobrecarga de ferro incluem lesotildees gastrointestinais devido ao
efeito corrosivo dos sais de ferro acidose metaboacutelica coagulopatias hipotensatildeo e
falecircncia multiorgacircnica(20)
A sobrecarga ocorre pela acumulaccedilatildeo excessiva de ferro nos oacutergatildeos
particularmente no coraccedilatildeo e no fiacutegado sendo que a formaccedilatildeo de ROS provoca a longo
prazo danos tecidulares e falecircncia orgacircnica As siacutendromes relacionadas com o excesso
de ferro podem advir de defeitos geneacuteticos relacionados com a ausecircncia de regulaccedilatildeo
intestinal da absorccedilatildeo nomeadamente na hemocromatose hereditaacuteria Outra causa
possiacutevel mas menos frequente satildeo as siacutendromes secundaacuterias que ocorrem devido a
transfusotildees sanguiacuteneas sucessivas ou ao excesso de aporte na dieta(21)
A hemocromatose hereditaacuteria eacute uma doenccedila geneacutetica caracterizada pela
deficiecircncia total ou parcial de hepcidina e estima-se que afete uma em cada duzentas
pessoas Eacute uma doenccedila autossoacutemica recessiva provocada primariamente por uma
mutaccedilatildeo no gene HFE que leva a uma hiperabsorccedilatildeo a niacutevel intestinal do ferro
proveniente da dieta Atualmente estatildeo jaacute identificados outros genes intervenientes na
regulaccedilatildeo dos niacuteveis de ferro o que demonstra a complexidade da regulaccedilatildeo da
hepcidina levada a cabo por um conjunto de proteiacutenas A absorccedilatildeo em demasia de ferro
nos enteroacutecitos leva posteriormente agrave passagem de quantidades excessivas para o
plasma e consequentemente agrave saturaccedilatildeo da transferrina Assim as quantidades de ferro
natildeo ligado agrave transferrina aumentam no sangue e atraveacutes de transportadores alternativos
acumulam-se noutros tecidos nomeadamente em hepatoacutecitos e mioacutecitos cardiacuteacos
Como consequecircncia desta desregulaccedilatildeo da homeostase do ferro a produccedilatildeo de
espeacutecies reativas de oxigeacutenio aumenta levando a danos celulares proporcionais agrave
gravidade da deficiecircncia em hepcidina que progressivamente causam danos no fiacutegado
coraccedilatildeo e glacircndulas endoacutecrinas que satildeo potencializados por fatores geneacuteticos e
ambientais A hemocromatose hereditaacuteria estaacute classificada em cinco tipos sendo o mais
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
20 Mafalda Duque Carrasqueira
comum o tipo I (ou claacutessico) causado por mutaccedilotildees no gene HFE que preserva
parcialmente a siacutentese de hepcidina(1522)
A hemocromatose secundaacuteria eacute um conceito vasto que abrange todos os casos
de sobrecarga de ferro que natildeo sejam diretamente relacionados com um distuacuterbio
primaacuterio e hereditaacuterio do metabolismo de ferro(23)
Satildeo vaacuterias as patologias que conduzem ao excesso de ferro no organismo
relacionadas com a eritropoiese ineficaz doenccedilas hepaacuteticas croacutenicas e administraccedilatildeo
parenteacuterica ou ingestatildeo de quantidades excessivas de ferro(24)
A talasseacutemia e as siacutendromes mielosdisplaacutesicas satildeo patologias relacionadas com
a ineficaacutecia da eritropoiese pelo que o seu tratamento implica o recurso a transfusotildees
sanguiacuteneas sucessivas A talasseacutemia eacute a doenccedila mais relevante quando se fala de
hemocromatose secundaacuteria uma vez que doentes homozigoacuteticos que natildeo satildeo
submetidos a terapecircutica de quelaccedilatildeo intensiva morrem na terceira deacutecada de vida
devido a falecircncia cardiacuteaca por deposiccedilatildeo de ferro no miocaacuterdio(23)
As talasseacutemias satildeo um grupo de doenccedilas hereditaacuterias nas quais a produccedilatildeo de
uma ou mais cadeias de globina estaacute diminuiacuteda ou eacute inexistente(25) As formas major
da doenccedila dividem-se em α-talasseacutemia e β-talasseacutemia dependendo se o defeito ocorre
na produccedilatildeo de α ou β globina respetivamente(24)
A β-talasseacutemia eacute caracterizada por uma anemia hemoliacutetica croacutenica uma vez que
a produccedilatildeo de β-globina estaacute ausente Como tal os doentes sofrem de anemia severa
e necessitam de transfusotildees sucessivas de eritroacutecitos para que os niacuteveis de
hemoglobina possam aumentar Atualmente sabe-se tambeacutem que os doentes
talasseacutemicos absorvem entre 3 a 4 vezes mais ferro a niacutevel intestinal numa tentativa de
compensar as deficiecircncias a niacutevel da eritropoiese Este processo eacute regulado pela
downregulation da hepcidina e upregulation da ferroportina Se para aleacutem disto se
considerar que cada transfusatildeo necessaacuteria agrave sobrevivecircncia destes doentes implica um
aporte extra de ferro entre 200 a 250 mg e for tido em conta a ausecircncia de mecanismos
de excreccedilatildeo de ferro torna-se evidente a existecircncia de hemocromatose secundaacuteria
nestes doentes(2425)
As siacutendromes mielodisplaacutesicas satildeo doenccedilas relacionadas com ceacutelulas clonais
hematopoieacuteticas que apresentam citopeacutenias displasia celular e uma predisposiccedilatildeo ao
desenvolvimento de leucemias Uma vez que as ceacutelulas hematopoieacuteticas satildeo
insuficientes e anormais o tratamento consiste na administraccedilatildeo de fatores de
crescimento hematopoieacuteticos e transfusotildees sanguiacuteneas regulares Estes doentes
desenvolvem hemocromatoses secundaacuterias associadas a transfusotildees e como tal
necessitam de fazer terapecircuticas de quelaccedilatildeo para a remoccedilatildeo do excesso de ferro do
organismo(26)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
21 Mafalda Duque Carrasqueira
Aleacutem das patologias jaacute referidas agraves quais se associa a hemocromatose
secundaacuteria existem outras nas quais haacute sobrecarga de ferro Relativamente agraves
patologias congeacutenitas destacam-se outros tipos de talasseacutemias como a anemia
falciforme deficiecircncias em piruvato cinase anemia deseritropoieacutetica congeacutenita
esferocitose hereditaacuteria e anemia sideroblaacutestica relacionada com o cromossoma X
Outras doenccedilas adquiridas que podem levar agrave acumulaccedilatildeo de ferro resultante de
transfusotildees satildeo a anemia sideroblaacutestica idiopaacutetica e a osteomielofibrose(23)
42 Consequecircncias das intoxicaccedilotildees por ferro
A sobrecarga de ferro estaacute associada a vaacuterias patologias nomeadamente
hepaacuteticas e cardiacuteacas como jaacute foi referido e para aleacutem dessas cancro doenccedilas
neurodegenerativas e distuacuterbios imunitaacuterios(27)
A sobrecarga de ferro pode tambeacutem trazer outras consequecircncias como
artropatia hiperpigmentaccedilatildeo e hipertensatildeo pulmonar(28)
421 Formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de oxigeacutenio
Quando existem quantidades excessivas de ferro em circulaccedilatildeo a transferrina
fica saturada e comeccedila a surgir no sangue ferro natildeo ligado a proteiacutenas que fica
disponiacutevel para participar em reaccedilotildees redox com aumento da produccedilatildeo de espeacutecies
reativas de oxigeacutenio (ROS)(7)
As espeacutecies reativas de oxigeacutenio comuns satildeo os radicais superoacutexido (O2-)
hidroxilo (OH) alcoxil (RO) oacutexido niacutetrico (NO) e hidroperoacutexilo (HO2) Sucintamente
quando um eletratildeo eacute adicionado agrave moleacutecula de O2 eacute produzido um radical superoacutexido
que com a adiccedilatildeo de um segundo eletratildeo gera o iatildeo peroacutexido (O22-) A pH fisioloacutegico de
74 este iatildeo liga-se a dois prototildees originado uma moleacutecula de peroacutexido de hidrogeacutenio
(H2O2) Aleacutem de poder ser formado por fissatildeo hemoliacutetica o radical hidroxilo pode ser
produzido atraveacutes da reacccedilatildeo de Fenton Na reaccedilatildeo de Fenton o Fe2+ reage com o H2O2
dando origem ao Fe3+ e ao aniatildeo e ao radical hidroxilo Por sua vez o Fe3+ pode ser
reduzido pelo O2- reaccedilatildeo pela qual se obteacutem o ferro reduzido Fe2+ e a moleacutecula de
oxigeacutenio Estas reaccedilotildees resultam na formaccedilatildeo da reaccedilatildeo de Haber-Weiss na qual o
peroacutexido de hidrogeacutenio e o superoacutexido reagem na presenccedila de quantidades cataliacuteticas
de ferro e da qual se obteacutem a moleacutecula de oxigeacutenio e o radical e aniatildeo hidroxilo (Tabela
421-1)(18)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
22 Mafalda Duque Carrasqueira
Formaccedilatildeo do radical superoacutexido (O2-) O2 + eminusrarr O2
bullminus
Formaccedilatildeo do iatildeo peroacutexido (O22-) O2
bullminus + eminusrarr O22-
Formaccedilatildeo de H2O2 O22- + 2H+rarr H2O2
Reaccedilatildeo de Fenton Fe2+ + H2O2 rarr Fe3+ + OHminus + OHbull
Formaccedilatildeo do Fe2+ Fe3+ +O2bullminusrarr Fe2+ + O2
Reaccedilatildeo de Haber-Weiss O2
bullminus + H2O2 119891119890119903119903119900rarr O2 + OHminus + OHbull
Tabela 421-1 Siacutentese das reaccedilotildees que ocorrem na formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de oxigeacutenio Adaptado das referecircncias (1824)
Apesar de existir sempre uma produccedilatildeo celular basal de ROS devido agraves funccedilotildees
metaboacutelicas mitocondriais e de outros organelos quando se verificam concentraccedilotildees
demasiado elevadas de ferro no sangue ocorre um aumento da formaccedilatildeo de espeacutecies
reativas de oxigeacutenio pelas reaccedilotildees acima referidas(15) Em indiviacuteduos sem sobrecarga
de ferro a formaccedilatildeo de ROS eacute limitada por mecanismos antioxidantes atraveacutes de
enzimas como a SOD e a catalase(7) Quando existe demasiado ferro a produccedilatildeo de
ROS excede a capacidade de defesa antioxidante e uma vez formadas as espeacutecies
reativas de oxigeacutenio causam lesotildees celulares como a oxidaccedilatildeo de accediluacutecares liacutepidos e
proteiacutenas e danos a niacutevel do DNA(719)
O oacutergatildeo mais suscetiacutevel agraves intoxicaccedilotildees por ferro eacute o fiacutegado com a ocorrecircncia
de fibrose cirrose e carcinoma hepatocelular Sabe-se que elevadas concentraccedilotildees de
ferro aumentam a morte de hepatoacutecitos e ativam as ceacutelulas de Kupffer e as ceacutelulas
estreladas Nas ceacutelulas de Kupffer os ROS ativam uma cascata inflamatoacuteria que pode
levar a resistecircncia hepaacutetica agrave insulina levando agrave hipergliceacutemia em doentes com diabetes
tipo II(15)
Doentes sujeitos a transfusotildees sanguiacuteneas croacutenicas como no caso da β-
talasseacutemia sofrem complicaccedilotildees cardiacuteacas associadas ao tratamento A deposiccedilatildeo
progressiva de ferro no miocaacuterdio leva a hemossiderose cardiacuteaca e sem tratamento com
quelantes desenvolve-se cardiomiopatia associada ao excesso de ferro Estes doentes
podem desenvolver pericardite arritmias ventriculares e supraventriculares e falecircncia
cardiacuteaca(29)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
23 Mafalda Duque Carrasqueira
422 Doenccedilas neurodegenerativas
O ferro eacute essencial ao normal funcionamento do ceacuterebro sendo interveniente no
desenvolvimento neuronal do embriatildeo no desenvolvimento da mielina na siacutentese e
metabolismo de neurotransmissores e na fosforilaccedilatildeo oxidativa e produccedilatildeo de ATP(30)
As doenccedilas neurodegenerativas satildeo definidas como um conjunto de patologias
que tecircm caracteriacutesticas e padrotildees moleculares semelhantes e satildeo caracterizadas pela
acumulaccedilatildeo anormal de proteiacutenas e degeneraccedilatildeo neuronal(31)
Atualmente vistas como um problema mundial de sauacutede as doenccedilas
neurodegenerativas mais comuns satildeo as doenccedilas de Alzheimer Parkinson e
Huntington e a esclerose lateral amiotroacutefica Estas doenccedilas tecircm assim em comum
reaccedilotildees de oxidaccedilatildeo de metais atraveacutes da reaccedilatildeo de Fenton o que leva agrave progressatildeo
neurodegenerativa(32)
O mecanismo de penetraccedilatildeo do ferro no ceacuterebro atraveacutes da barreira
hematoencefaacutelica natildeo estaacute claramente definido mas apoacutes a passagem o ferro liga-se agrave
transferrina produzida pelos oligodendroacutecitos e ceacutelulas epiteliais do plexo coroide que
ficam saturadas Assim quando presente em excesso o ferro liga-se a outras moleacuteculas
como o citrato ou o aacutecido ascoacuterbico(30)
Atualmente eacute clara a relaccedilatildeo entre as doenccedilas neurodegenerativas e a
associaccedilatildeo de agregados de proteiacutenas na qual o ferro eacute um dos metais envolvidos
existindo uma associaccedilatildeo entre a agregaccedilatildeo proteica e os danos oxidativos Sabe-se
tambeacutem que ocorre envolvimento de fatores geneacuteticos visto que se verificam mutaccedilotildees
a niacutevel dos genes que codificam as proteiacutenas de agregaccedilatildeo como o peacuteptido β-amiloacuteide
e a α-sinonucleina diretamente intervenientes nas doenccedilas de Alzheimer e Parkinson
respetivamente(33)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
24 Mafalda Duque Carrasqueira
5 Agentes quelantes
51 O que satildeo
Com o passar dos anos tecircm-se tornado mais evidente os efeitos nefastos da
sobrecarga de ferro pelo que a utilizaccedilatildeo de quelantes tem vindo a aumentar na praacutetica
cliacutenica A necessidade deste tipo de terapecircuticas potenciou a investigaccedilatildeo e o
desenvolvimento de novas alternativas terapecircuticas na tentativa de encontrar um agente
quelante ideal que para jaacute permanece por identificar(18)
Em doentes com beta talasseacutemia major existem evidecircncias de que o iniacutecio de
terapecircuticas quelantes eacute determinante para a sua sobrevivecircncia(6)
Agentes quelantes satildeo compostos orgacircnicos ou inorgacircnicos com capacidade de
se ligarem a iotildees metaacutelicos formando complexos em forma de anel a que chamamos
quelatos Os agentes quelantes integram na sua estrutura aacutetomos doadores que formam
duas ligaccedilotildees covalentes uma ligaccedilatildeo covalente e uma coordenada ou duas ligaccedilotildees
coordenadas no caso dos ligandos bidentados Os aacutetomos de enxofre azoto e oxigeacutenio
funcionam como ligandos quando integram grupos quiacutemicos como -SH -S-S -NH2
=NH -OH entre outros Os ligandos bidentados ou polidentados formam estruturas em
anel que incluem o iatildeo metaacutelico e dois atoacutemos doadores(27)
Figura 51-1 Esquema generalizado dos vaacuterios tipos de ligandos M- Metal D- Aacutetomos doadores Adaptado da referecircncia (27)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
25 Mafalda Duque Carrasqueira
52 Caracteriacutesticas de um agente quelante ideal
As investigaccedilotildees desenvolvidas em torno dos quelantes de ferro tecircm como
objetivo encontrar um quelante com propriedades terapecircuticas que apresente
caracteriacutesticas ideais Como tal tanto o agente quelante como os seus complexos
devem ter um perfil toxicoloacutegico favoraacutevel e apresentar uma estabilidade superior
relativamente aos ligandos endoacutegenos O quelante deve tambeacutem ser seletivo para o
metal a quelatar neste caso o ferro e o potencial redox dos complexos deve ser
adequado(19) A eficaacutecia dos quelantes de ferro utilizados atualmente estaacute limitada pelo
facto de se converterem em metabolitos de glucoronidato tal como acontece com o a
desferroxamina (DFO) e a deferriprona (DFP) que por serem convertidos nestes
metabolitos tecircm a sua eficaacutecia quelante reduzida em menos de 10(31) Os quelantes
ideais natildeo se podem transformar em metabolitos inativos e devem possuir boa
absorccedilatildeo intestinal e biodisponibilidade para atingir os tecidos alvo A troca do ferro
proveniente dos ligandos endoacutegenos para os quelantes deve ser raacutepida e os complexos
formados devem ser facilmente excretaacuteveis sendo que a sua administraccedilatildeo natildeo deve
interferir com a homeostase de outros metais(19) O quelante deve tambeacutem ser soluacutevel
em aacutegua atravessar as membranas celulares competir com os ligandos endoacutegenos e
apresentar a mesma distribuiccedilatildeo que o metal alvo da quelaccedilatildeo(27) Eacute importante que o
quelante seja metabolizado lentamente para que a sua eficaacutecia seja maior e deve
possibilitar uma administraccedilatildeo oral por ser a forma mais barata e coacutemoda para o
doente(18)
53 Mecanismo de accedilatildeo
A terapecircutica de quelaccedilatildeo de ferro eacute utilizada para reduzir a acumulaccedilatildeo deste
metal no organismo numa tentativa de evitar a sua deposiccedilatildeo em oacutergatildeos vitais
nomeadamente o fiacutegado e o coraccedilatildeo(6)
Os quelantes de ferro podem atuar de vaacuterias formas nas pool de ferro consoante
exerccedilam a sua funccedilatildeo diretamente no plasma ou tenham de entrar nas ceacutelulas
Relativamente agrave intervenccedilatildeo no plasma o quelante pode atuar no ferro seacuterico ligado agrave
transferrina ou no ferro natildeo ligado agrave transferrina (NTBI) Quelantes que exercem o seu
efeito por penetraccedilatildeo celular tecircm mecanismos de accedilatildeo com maior complexidade visto
ser necessaacuterio que o complexo formado seja transportado para fora da ceacutelula para ser
excretado Este mecanismo verifica-se quando o quelante atua em situaccedilotildees em que a
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
26 Mafalda Duque Carrasqueira
transferrina estaacute saturada e o ferro em excesso estaacute armazenado na ferritina e na
hemossiderina e quando atua na pool laacutebil de ferro (LPI)(18)
Os quelantes podem ser desenvolvidos para exercerem a sua accedilatildeo sobre a
forma ferrosa Fe(II) ou feacuterrica Fe(III) No entanto e tendo em consideraccedilatildeo a existecircncia
de outros metais divalentes essenciais como o Cu2+ ou o Zn2+ torna-se difiacutecil o
desenvolvimento de agentes quelantes para os catiotildees divalentes Ainda que existam
outros catiotildees trivalentes para aleacutem do Fe3+ tais como o Al3+ e o Ga3+ estes natildeo
desempenham funccedilotildees essenciais ao organismo tornando assim o Fe(III) o melhor alvo
para a terapecircutica de quelaccedilatildeo(18)
A classificaccedilatildeo dos ligandos em termos estruturais eacute definida de acordo com o
nuacutemero de aacutetomos doadores que cada moleacutecula possui para a formaccedilatildeo de ligaccedilotildees O
numero de aneacuteis do complexo estaacute diretamente relacionado com a estabilidade do
mesmo visto que quanto mais aneacuteis o complexo tiver mais estaacutevel seraacute(18)
A eficaacutecia da quelaccedilatildeo depende das caracteriacutesticas quiacutemicas e bioloacutegicas do
metal quelante e organismo(19) Para definirmos a eficaacutecia de um quelante recorremos
ao pFe definido como o logaritmo negativo da concentraccedilatildeo de Fe(III) em soluccedilatildeo Este
paracircmetro eacute calculado a pH fisioloacutegico de 74 quando as concentraccedilotildees de ligando e
ferro satildeo 10-5 M e 10-6 M respetivamente(18)
Existem trecircs fatores determinantes para a difusatildeo de substacircncias atraveacutes das
membranas bioloacutegicas peso molecular lipofilia e carga Lipinski estabeleceu as
condicionantes que definem uma boa absorccedilatildeo sendo elas peso molecular inferior a 500
Dalton log P inferior a 5 e tanto os aacutetomos doadores como aceitadores de hidrogeacutenio
presentes na moleacutecula devem ser inferiores a 10(19)
Os ligandos hexadentados como a DFO mimetizam a accedilatildeo dos sideroacuteforos
naturais e tecircm valores de pFe elevados A pH neutro formam complexos com relaccedilatildeo
estequiomeacutetrica de 11 nos quais o ferro fica hexacoordenado Estes apresentam alta
afinidade e seletividade para o Fe(III) sendo que a principal limitaccedilatildeo eacute o facto de terem
um peso molecular demasiado elevado para possibilitar uma administraccedilatildeo por via oral
Relativamente agrave quelaccedilatildeo do ferro os ligandos tridentados e bidentados assumem um
papel mais relevante por terem pesos moleculares mais baixos e por permitirem a
saturaccedilatildeo das esferas de coordenaccedilatildeo(18)
Para a administraccedilatildeo de quelantes de ferro devem ser asseguradas certas
condiccedilotildees como a eficaacutecia a toxicidade o custo e o meacutetodo de administraccedilatildeo de modo
a assegurar uma maior adesatildeo por parte dos doentes Para a introduccedilatildeo de um novo
faacutermaco quelante no mercado eacute necessaacuterio que este satisfaccedila as exigecircncias dos
ensaios cliacutenicos de fase I e II a que eacute submetido e nos quais se assegura que o faacutermaco
tem atividade e natildeo demonstra propriedades toacutexicas O novo quelante deve natildeo se
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
27 Mafalda Duque Carrasqueira
revelar inferior agraves alternativas terapecircuticas existentes no mercado (ensaio cliacutenico de
Fase III)(34)
54 Vantagens e desvantagens da terapecircutica de quelaccedilatildeo
Como jaacute foi referido a terapecircutica de quelaccedilatildeo eacute essencial para doentes com
hemocromatose hereditaacuteria β-talasseacutemia e outras patologias em que se verifique uma
sobrecarga de ferro(27)
A terapecircutica de quelaccedilatildeo apresenta bastantes benefiacutecios por ser eficaz no caso
de intoxicaccedilotildees agudas por metais e por formar complexos natildeo toacutexicos Para aleacutem disso
tem a capacidade de remover os metais dos tecidos moles e atualmente existem
disponiacuteveis formas farmacecircuticas orais(27)
No entanto ainda apresenta muitas desvantagens associadas como a
redistribuiccedilatildeo do metal a quelatar e a interferecircncia com outros metais essenciais que
natildeo estatildeo presentes em excesso Existem quelantes que natildeo conseguem remover o
metal a niacutevel intracelular e para aleacutem disso estes faacutermacos ainda tecircm muitos efeitos
indesejaacuteveis associados Entre os efeitos secundaacuterios mais comuns da terapecircutica de
quelaccedilatildeo estatildeo a hepatotoxicidade e nefrotoxicidade naacuteuseas cefaleias e aumento da
pressatildeo arterial(27)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
28 Mafalda Duque Carrasqueira
6 Quelantes utilizados atualmente no tratamento de
intoxicaccedilotildees por ferro
61 Desferroxamina
A desferroxamina (DFO) eacute um sideroacuteforo tris-hidroxamato bacteriano que
durante as uacuteltimas deacutecadas foi o uacutenico quelante de ferro disponiacutevel para o tratamento
de sobrecarga de ferro (Figura 61-1)(7)
(35)
Eacute um agente promotor de crescimento secretado pelo Streptomyces pilosus que
apresenta uma elevada seletividade para o Fe(III) contrariamente a outros iotildees
metaacutelicos presentes nos fluiacutedos bioloacutegicos tais como zinco(II) caacutelcio(II) e magneacutesio(II)
(Figura 61-2)(36) Ainda que com muitas limitaccedilotildees a DFO mudou drasticamente a
esperanccedila meacutedia de vida e a qualidade da mesma nos doentes submetidos agrave
terapecircutica(19) Eacute um quelante hexadentado que forma complexos de elevada
estabilidade com o Fe(III)(34)
Figura 61-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante hexadentado de ferro (37)
Figura 61-1 Estrutura quiacutemica da Desferroxamina (35)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
29 Mafalda Duque Carrasqueira
A DFO foi desenvolvida e patenteada pela Ciba-Geigy no iniacutecio dos anos 60 com
indicaccedilatildeo terapecircutica para o tratamento de sobredosagem de ferro e durante muitos
anos foi considerada o gold standart da terapecircutica de quelaccedilatildeo do ferro(34)
O Desferal designaccedilatildeo comercial da desferroxamina obteve a primeira AIM em
Portugal em 1964 e a aprovaccedilatildeo pela FDA em 1968(3438)
O faacutermaco existe sobre a forma de poacute para soluccedilatildeo injetaacutevel e apresenta-se
como um liofilizado branco(38) Eacute soluacutevel em aacutegua e ligeiramente soluacutevel em metanol
apresentando um peso molecular de 65679 Da o que faz com que a administraccedilatildeo por
via oral natildeo seja possiacutevel(39)
611 Mecanismo de accedilatildeo
A DFO eacute um quelante hexadentado e forma complexos com uma estequiometria
de 11 com o iatildeo Fe3+ ou com o iatildeo Al3+ Este quelante protege completamente a
superfiacutecie do Fe(III) com a formaccedilatildeo do complexo evitando assim as reaccedilotildees
radicalares catalizadas por este iatildeo (Figura 611-1)(46)
Figura 611-1 Estrutura do complexo Ferrioxamina (40)
A afinidade da desferroxamina para os iotildees divalentes nomeadamente Fe2+
Cu2+ Zn2+ e Ca2+ eacute menor quando comparada com os iotildees trivalentes(38) A DFO tem
a capacidade de reter o ferro livre plasmaacutetico ou celular com formaccedilatildeo do complexo
ferrioxamina (FO) A quelaccedilatildeo do ferro(III) pela desferroxamina ocorre por vaacuterios
mecanismos O ferro proveniente da eritrofagocitose eacute libertado pelo retiacuteculo
endoplasmaacutetico dos macroacutefagos e precipita na presenccedila da DFO sendo rapidamente
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
30 Mafalda Duque Carrasqueira
excretado na urina A DFO que natildeo se coordene ao ferro eacute internalizada pelas ceacutelulas
do parecircnquima hepaacutetico ligando-se ao ferro hepaacutetico em excesso que eacute posteriormente
excretado na biacutelis(6) Apesar da moleacutecula de DFO ter peso molecular elevado e ser
bastante hidrofiacutelica entra no fiacutegado atraveacutes de transporte facilitado(36) No coraccedilatildeo a
DFO tem uma accedilatildeo mais direta visto que absorve diretamente o ferro acumulado nas
ceacutelulas musculares cardiacuteacas(6)
A DFO consegue formar complexos com o ferro da ferritina e hemossiderina mas
natildeo com o da transferrina No entanto natildeo tem capacidade para se coordenar com o
ferro presente nos citocromos e na hemoglobina Para aleacutem disso a DFO natildeo interfere
na excreccedilatildeo de eletroacutelitos nem de outros iotildees metaacutelicos vestigiais(39)
Caso seja utilizada para quelatar o Al3+ o complexo formado designa-se por
aluminoxamina (AlO)(38)
612 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
Em indiviacuteduos saudaacuteveis a DFO eacute fracamente absorvida no trato gastrointestinal
mas apoacutes administraccedilatildeo intramuscular em boacutelus ou perfusatildeo subcutacircnea eacute rapidamente
absorvida A biodisponibilidade absoluta eacute inferior a 2 quando se administra oralmente
um grama de DFO Em doentes que faccedilam diaacutelise peritoneal o quelante eacute colocado na
soluccedilatildeo de diaacutelise para permitir a sua absorccedilatildeo(3839)
Relativamente agrave distribuiccedilatildeo sabe-se que ao ser administrada via IM numa
concentraccedilatildeo de 10 mgkg se obteacutem apoacutes 30 minutos uma concentraccedilatildeo plasmaacutetica de
87 μgmL sendo que apoacutes uma hora esse valor descresce para 23 μgmL Caso a
administraccedilatildeo seja feita em perfusatildeo IV de 29 mgkg com duraccedilatildeo de 2 horas a
concentraccedilatildeo meacutedia atingida no estado de equiliacutebrio eacute de 19 μgmL A distribuiccedilatildeo eacute
muito raacutepida com uma semi-vida de distribuiccedilatildeo meacutedia de 04h A ligaccedilatildeo in vitro do
faacutermaco agraves proteiacutenas eacute inferior a 10(3839)
A DFO eacute metabolizada por reaccedilotildees de transaminaccedilatildeo oxidaccedilatildeo β-oxidaccedilatildeo
descarboxilaccedilatildeo e N-hidroxilaccedilatildeo originando quatro metabolitos Tanto o faacutermaco como
o complexo tecircm eliminaccedilatildeo bifaacutesica quando satildeo administrados via IM Seis horas apoacutes
a injeccedilatildeo 22 da dose administrada aparece na urina sob a forma de DFO e 1 sob
forma de FO(3839)
Relativamente agrave farmacocineacutetica em doentes com hemocromatose sabe-se que
apoacutes injeccedilatildeo IM da mesma dose de 10 mgkg os niacuteveis plasmaacuteticos ao fim de uma hora
satildeo 39 μgmL para a DFO e 96 μgmL para a FO sendo a sua semi-vida de eliminaccedilatildeo
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
31 Mafalda Duque Carrasqueira
de 56 e 46 horas respetivamente Seis horas apoacutes a administraccedilatildeo 17 da dose eacute
excretada na urina sob a forma de DFO e 12 sob a forma de FO(3839)
Num estudo com doentes com talasseacutemia apoacutes perfusatildeo contiacutenua de 50
mgkg24h a concentraccedilatildeo plasmaacutetica em estado estacionaacuterio foi de 41 μgmL O
volume de distribuiccedilatildeo no estado de equiliacutebrio foi 135 Lkg e a depuraccedilatildeo plasmaacutetica
05 Lhkg A semi-vida de eliminaccedilatildeo do metabolito foi de 13h(3839)
Em doentes sujeitos a diaacutelise aos quais se administre por perfusatildeo uma dose de
40 mgkg durante 1 hora atinge-se uma concentraccedilatildeo plasmaacutetica de 825 μgml no final
da perfusatildeo quando a mesma for feita entre sessotildees de diaacutelise sendo que quando
administrada durante a diaacutelise a concentraccedilatildeo plasmaacutetica eacute menor(38)
613 Indicaccedilotildees terapecircuticas
O objetivo principal da terapecircutica de quelaccedilatildeo no tratamento da sobrecarga de
ferro em doentes controlados eacute manter o equiliacutebrio e prevenir a hemossiderose enquanto
nos doentes onde jaacute se verifica essa sobrecarga o objetivo passa por alcanccedilar um
equiliacutebrio negativo de ferro para reduzir as suas reservas corporais e evitar a
toxicidade(38) A DFO estaacute indicada para o tratamento de intoxicaccedilatildeo aguda por ferro e
em monoterapia no tratamento de sobrecarga de ferro inerente a vaacuterias patologias Pode
ser utilizada em casos de hemossiderose transfusional provocada por talasseacutemia major
anemia sideroblaacutestica e outras anemias croacutenicas(38) Natildeo estaacute indicada no tratamento
de hemocromatose primaacuteria uma vez que a flebotomia eacute o meacutetodo terapecircutico de
escolha para a remoccedilatildeo do excesso de ferro exceto em doentes nos quais as
perturbaccedilotildees concomitantes agrave patologia contra-indiquem a flebotomia(3839)
Relativamente ao tratamento de intoxicaccedilotildees agudas por ferro a DFO natildeo atua como
substituto das medidas standard para o tratamento destas ocorrecircncias mas sim como
adjuvante sendo que se recorre agrave induccedilatildeo da emese e lavagem gaacutestrica entre
outras(39)
614 Posologia
No tratamento de sobrecarga de ferro croacutenica a DFO pode ser administrada de
forma subcutacircnea intravenosa ou intramuscular(39) Tanto o modo de administraccedilatildeo
como a posologia podem ser adaptadas a cada indiviacuteduo consoante a gravidade da
sobrecarga de ferro No caso dos adultos a dose diaacuteria de desferroxamina varia entre
os 20 e os 60 mgkg de peso corporal sendo a dose meacutedia diaacuteria de 50 mgkgdia a
qual natildeo deve ser excedida A terapecircutica com DFO deve ser iniciada apoacutes as primeiras
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
32 Mafalda Duque Carrasqueira
10 a 20 transfusotildees ou quando as evidecircncias cliacutenicas revelarem um niacutevel seacuterico de
ferritina igual ou superior a 1000 ngmL Se os niacuteveis forem inferiores a este valor a
desferroxamina torna-se toacutexica e pode implicar a diminuiccedilatildeo da dose semanal(38)
Em crianccedilas com idade inferior a 3 anos e devido agrave interferecircncia do desferal com
o crescimento o mesmo deve ser monitorizado e a dose meacutedia diaacuteria natildeo deve exceder
os 40 mgkg(38)
Em doentes idosos as doses a serem administradas devem manter-se no
intervalo inferior aconselhado agrave posologia nos adultos visto que apresentam decliacutenio
das funccedilotildees orgacircnicas e podem estar polimedicados(38)
Caso se recorra agrave via subcutacircnea deve ser administrada lentamente uma dose
entre 20-40 mgkgdia 5 a 7 vezes por semana recorrendo a uma bomba portaacutetil que
administre continuamente o faacutermaco(38)
A perfusatildeo intravenosa pode ser contiacutenua ou ser administrada durante as
transfusotildees sanguiacuteneas As doses standart satildeo 20-40 mgkgdia e 40-50 mgkgdia para
crianccedilas e adultos respetivamente e a taxa de perfusatildeo natildeo deve exceder 15 mgkgh
Esta via de administraccedilatildeo estaacute indicada para doentes que natildeo consigam manter
administraccedilotildees subcutacircneas e que sofram de problemas cardiacuteacos associados agrave
sobrecarga de ferro Ainda que fazer a perfusatildeo do faacutermaco no mesmo dia da transfusatildeo
seja vantajoso para os doentes por natildeo implicar inconveniecircncia adicional e poder ajudar
a melhorar a compliance terapecircutica a mesma apresenta vaacuterias limitaccedilotildees A
administraccedilatildeo concomitante do faacutermaco e do sangue pode ainda conduzir a erros de
interpretaccedilatildeo dos efeitos secundaacuterios tais como rash anafilaxia e hipotensatildeo(3839)
Apesar de ser preferiacutevel a administraccedilatildeo por via subcutacircnea por demostrar uma
melhor eficaacutecia terapecircutica caso o doente natildeo seja elegiacutevel para esta praacutetica pode
recorrer-se agrave administraccedilatildeo intramuscular sendo a dose diaacuteria entre 500 a 1000 mg
(3839)
615 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
A terapecircutica com DFO estaacute contraindicada em doentes que revelem
hipersensibilidade agrave substacircncia ativa e em doentes com insuficiecircncia renal grave ou
anuacuteria uma vez que tanto a DFO como a FO satildeo eliminados por via renal Em casos de
insuficiecircncia renal aguda deve ser feita monitorizaccedilatildeo A sobrecarga de ferro estaacute
associada ao deacutefice de vitamina C visto que a mesma eacute oxidada pelo ferro pelo que a
administraccedilatildeo de suplementos de vitamina C eacute adjuvante da terapecircutica com quelantes
Aleacutem disso sabe-se que a vitamina C aumenta a eficaacutecia da terapecircutica de quelaccedilatildeo
desde que administrada na dose correta uma vez que existe o risco de desencadear
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
33 Mafalda Duque Carrasqueira
insuficiecircncia cardiacuteaca pelo que os doentes satildeo sujeitos a monitorizaccedilatildeo frequente da
funccedilatildeo cardiacuteaca(3839)
Relativamente agraves interaccedilotildees medicamentosas eacute importante referir que o
tratamento concomitante de desferal interage com a proclorperazina e que os
resultados de exames de imagiologia efetuados com gaacutelio-67 podem apresentar
resultados alterados devido agrave formaccedilatildeo de um complexo entre a DFO e o gaacutelio o qual
eacute rapidamente excretado pela urina(38)
616 Efeitos indesejaacuteveis
Existem numerosos efeitos adversos associados agrave terapecircutica de quelaccedilatildeo com
desferroxamina As reaccedilotildees adversas mais frequentes ainda que com diferentes niacuteveis
de incidecircncia estatildeo relacionadas com o sistema nervoso gastrointestinal afeccedilotildees do
ouvido doenccedilas cutacircneas e subcutacircneas doenccedilas musculoesqueleacuteticas e alteraccedilotildees
no local de administraccedilatildeo que podem ser acompanhadas por reaccedilotildees sisteacutemicas(38)
Assim satildeo inerentes agrave terapecircutica a ocorrecircncia de cefaleias surdez
neurosensorial e zumbidos asma naacuteuseas voacutemitos e dor abdominal e urticaacuteria A
artralgia e mialgia satildeo tambeacutem reaccedilotildees muito frequentes associadas ao faacutermaco
podendo ocorrer atraso no crescimento e doenccedilas oacutesseas em doentes jovens
submetidos a altas doses terapecircuticas(38)
Para informaccedilatildeo mais detalhada dos efeitos secundaacuterios observados com a
terapecircutica com desferal e respetivas frequecircncias pode ser consultado o anexo A1
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
34 Mafalda Duque Carrasqueira
62 Deferriprona (12-dimetil-3-hidroxi-4-piridinona)
Os elevados custos de produccedilatildeo e a baixa adesatildeo terapecircutica dos doentes
relativamente agrave desferroxamina levaram agrave necessidade de desenvolver agentes
quelantes de ferro que demonstrassem atividade oral A primeira classe terapecircutica a
surgir foram os anaacutelogos da 34-hidroxipiridinona nos quais se inclui a deferriprona
(DFP) (Figura 62-1)(34)
Figura 62-1 Estrutura quiacutemica da Deferriprona (41)
Este quelante foi desenvolvido na Universidade de Essex sendo utilizado na
Iacutendia desde 1994(42) Em Portugal a primeira Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado
data de 1999 sendo comercializado sob a designaccedilatildeo de Ferriprox e obteve aprovaccedilatildeo
da FDA em 2011(4344)
A deferriprona eacute um quelante bidentado que forma complexos estaacuteveis e neutros
com o Fe3+ numa estequiometria 31 a pH fisioloacutegico (Figura 62-2) O complexo
apresenta um peso molecular de 470 Da eacute soluacutevel em aacutegua e por ser neutro consegue
atravessar as membranas por difusatildeo natildeo facilitada incluindo a barreira
hematoencefaacutelica(33)
Figura 62-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante bidentado de ferro (37)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
35 Mafalda Duque Carrasqueira
Aleacutem da sua atividade como quelante de ferro sabe-se que a DFP tem
potencialidades que permitem utilizaacute-la futuramente no tratamento de outras doenccedilas
como a ataxia de Friedreich a doenccedila renal e o cancro da proacutestata ainda que para jaacute
natildeo constem das indicaccedilotildees terapecircuticas do faacutermaco(45)
O faacutermaco existe na forma de comprimidos revestidos por peliacutecula em duas
dosagens distintas (500 mg e 1000 mg) e como soluccedilatildeo oral de 100 mgmL(43)
621 Mecanismo de accedilatildeo
Os complexos formados entre a deferriprona e o ferro satildeo estaacuteveis numa gama
vasta de pH sendo a afinidade do faacutermaco significativamente menor para outros iotildees
metaacutelicos como o cobre(II) o alumiacutenio(III) ou o zinco(II)(46) Sabe-se que
contrariamente agrave DFO a deferriprona tem a capacidade de remover o ferro armazenado
na ferritina o que se atribuiu ao facto de ser uma moleacutecula de menor dimensatildeo
conseguindo alcanccedilar o nuacutecleo oacutexidofosfato de ferro(III) da ferritina (Figura 621-1)(34)
Visto que a DFP atravessa a membrana celular consegue aceder aos locais de
acumulaccedilatildeo intracelular de ferro nomeadamente as mitococircndrias(45)
Figura 621-1 Complexo formado entre a deferriprona e o ferro(III) (47)
622 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
A deferriprona eacute rapidamente absorvida na parte superior do trato
gastrointestinal sendo que se atinge a concentraccedilatildeo plasmaacutetica maacutexima entre os 45 e
60 minutos caso a administraccedilatildeo seja feita sem alimentos Caso se administre o faacutermaco
concomitantemente com alimentos a sua concentraccedilatildeo maacutexima soacute ocorre passadas
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
36 Mafalda Duque Carrasqueira
duas horas Neste caso a concentraccedilatildeo maacutexima do faacutermaco diminui 38 natildeo sendo no
entanto necessaacuterio ajuste de dose(46)
Em indiviacuteduos com talasseacutemia o faacutermaco apresenta uma distribuiccedilatildeo de 16 Lkg
sendo o tempo de semi-vida de eliminaccedilatildeo entre 15 e 25 horas pelo que se requer a
administraccedilatildeo de muacuteltiplas doses diaacuterias(44)
O metabolismo da DFP ocorre maioritariamente por glucoronizaccedilatildeo com
formaccedilatildeo de 3-O-glucoronido que natildeo se liga ao ferro(4346)
Tanto o complexo como o metabolito satildeo excretados por via urinaacuteria sendo que
mais de 85 da dose inicial eacute recuperada sob a forma de conjugado e somente 4 eacute
excretado sob a forma de complexo(364243)
623 Indicaccedilotildees terapecircuticas
A deferriprona pode ser usada em monoterapia ou em associaccedilatildeo com outro
faacutermaco quelante Nos casos em que a sobrecarga de ferro ocorre devido a talasseacutemia
major a DFP eacute utilizada quando a terapecircutica quelante em curso eacute inadequada ou estaacute
contraindicada Pode tambeacutem ser utilizada em associaccedilatildeo com outro quelante quando
a monoterapia com os quelantes disponiacuteveis natildeo eacute eficaz ou quando os niacuteveis de ferro
necessitam de correccedilatildeo raacutepida(43) A DFP pode ser associada agrave DFO visto que
demonstram efeito aditivo ou sineacutergico e quando administrados concomitantemente o
ferro permuta da DFP para a DFO Esta associaccedilatildeo tem sido utilizada em casos de
sobrecarga transfusional em doentes que apresentam problemas cardiacuteacos que
requerem uma maior remoccedilatildeo de ferro dos mioacutecitos(67)
624 Posologia
A dose diaacuteria de DFP recomendada eacute de 75 mgkg a qual deve ser dividida por
trecircs administraccedilotildees de 25 mgkg sendo a dose maacutexima diaacuteria recomendada de 100
mgkg Tomemos como exemplo um indiviacuteduo com 80 kg ao qual se iria administrar uma
dose diaacuteria total de 6000 mg repartida em 3 tomas diaacuterias de 2000 mg ou seja 2
comprimidos de 1000 mg de cada vez(643) Caso a DFP seja utilizada em associaccedilatildeo
com a DFO a dose padratildeo deve ser mantida Se os niacuteveis de ferritina descerem abaixo
dos 500 μgL natildeo devem ser utilizadas associaccedilotildees de quelantes e deve considerar-se
a interrupccedilatildeo da terapecircutica com deferriprona(43)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
37 Mafalda Duque Carrasqueira
625 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
Estudos realizados em animais natildeo demonstraram alteraccedilotildees na fertilidade No
entanto natildeo haacute dados que revelem seguranccedila na utilizaccedilatildeo do faacutermaco em mulheres
graacutevidas ou a amamentar e aconselha-se agraves mulheres em idade feacutertil que evitem
engravidar visto que o faacutermaco apresenta propriedades clastogeacutenicas e
teratogeacutenicas(43)
A deferriprona natildeo deve ser administrada a doentes que sofram de compromisso
renal ou hepaacutetico visto que o faacutermaco eacute metabolizado pelo fiacutegado e eliminado atraveacutes
dos rins e caso os niacuteveis de ALT seacuterica aumentem de forma persistente deve considerar-
se a interrupccedilatildeo da terapecircutica com DFP Uma vez que estaacute associado ao faacutermaco
neutropenia e agranulocitose natildeo deve existir terapecircutica concomitante com faacutermacos
que possam contribuir para o agravamento destas condiccedilotildees e doentes
imunocomprometidos natildeo devem fazer terapecircutica de quelaccedilatildeo com DFP(43)
626 Efeitos indesejaacuteveis
A terapecircutica com deferriprona tem como efeito secundaacuterio a neutropeacutenia
incluindo agranulocitose que eacute considerado o efeito secundaacuterio mais grave associado
ao faacutermaco Assim eacute necessaacuteria uma monitorizaccedilatildeo semanal dos niacuteveis de neutroacutefilos
e caso surjam sintomas de infeccedilatildeo deve ser contactado o meacutedico A descontinuaccedilatildeo
da terapecircutica reverte estas situaccedilotildees ainda que em alguns casos possa ser necessaacuterio
a administraccedilatildeo de fatores de crescimento hematopoieacutetico(4243) Os efeitos
indesejaacuteveis mais frequentes satildeo naacuteuseas voacutemitos dor abdominal e cromatuacuteria Aleacutem
destes efeitos gastrointestinais podem tambeacutem ocorrer diarreias sendo estes mais
frequentes no iniacutecio da terapecircutica podendo ser considerada uma reduccedilatildeo da dose que
deve ser aumentada gradualmente Tambeacutem estatildeo associados ao tratamento com DFP
artralgias aumentos dos niacuteveis seacutericos de enzimas hepaacuteticas e carecircncia de zinco Caso
se verifique uma sobredosagem de deferriprona podem surgir sintomas neuroloacutegicos
que regridem com a descontinuaccedilatildeo da terapecircutica(4346) Estaacute incluiacuteda no anexo A2
uma tabela siacutentese dos efeitos secundaacuterios associados ao faacutermaco
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
38 Mafalda Duque Carrasqueira
63 Deferasirox
Os anaacutelogos bis-hidroxifenil-triazol satildeo compostos recentes utilizados como
quelantes de ferro dos quais faz parte o deferasirox (DFX) que resultou de um programa
de desenvolvimento de novos faacutermacos quelantes tendo sido selecionado de entre 700
compostos estudados como aquele que demonstrou melhor potencial terapecircutico
(Figura 63-1)(3448)
Figura 63-1 Estrutura quimiacuteca do deferasirox (49)
O deferasirox tem o estatuto de medicamento oacuterfatildeo pela FDA por se considerar
que menos de 200 000 pessoas sejam potenciais utilizadores deste faacutermaco nos
Estados Unidos da Ameacuterica(34)
O DFX eacute um ligando tridentado (ONO) altamente seletivo para o ferro sob a
forma de Fe3+ apresentando pouca afinidade para outros iotildees metaacutelicos essenciais
como o cobre(II) e o zinco(II) Forma complexos na estequiometria de 21 (ligandometal)
e tem atividade oral (Figura 63-2)(6)
Figura 63-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante tridentado de ferro (37)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
39 Mafalda Duque Carrasqueira
O DFX eacute comercializado pela Novartis com a designaccedilatildeo comercial de Exjadereg e obteve
Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado em Portugal em 2006 O medicamento estaacute
disponiacutevel em comprimidos revestidos por peliacutecula e em comprimidos dispersiacuteveis de
vaacuterias dosagens(50)
631 Mecanismo de accedilatildeo
O deferasirox eacute um quelante tridentado sendo necessaacuterias duas moleacuteculas do
faacutermaco para formar o complexo uma vez que o ferro(III) tem tendecircncia a fazer seis
ligaccedilotildees com aacutetomos doadores formando assim complexos octaeacutedricos estaacuteveis (Figura
631-1)(51)
Figura 631-1 Complexo formado pelo deferasirox e o ferro(III) (40)
O DFX mobiliza o ferro acumulado nos tecidos para formar complexos soluacuteveis
e estaacuteveis que posteriormente satildeo excretados nas fezes O faacutermaco consegue quelatar
o ferro das ceacutelulas reticuloendoteliais e dos tecidos parenquimatosos e removecirc-lo
diretamente das ceacutelulas miocaacuterdicas(48) Em doentes com β-talasseacutemia major verifica-
se uma diminuiccedilatildeo do ferro hepaacutetico e dos niacuteveis seacutericos de ferritina(21) Os complexos
satildeo removidos atraveacutes do fiacutegado e excretados pela via biliar A remoccedilatildeo do ferro
depende da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de fatores relacionados com o indiviacuteduo da
velocidade de acumulaccedilatildeo e da facilidade de acesso do quelante ao ferro(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
40 Mafalda Duque Carrasqueira
632 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
Os comprimidos revestidos por peliacutecula demonstram uma maior
biodisponibilidade que os comprimidos dispersiacuteveis sendo a biodisponibilidade absoluta
aproximadamente 70 quando comparada com a administraccedilatildeo intravenosa
Considerando a absorccedilatildeo dos comprimidos dispersiacuteveis a concentraccedilatildeo plasmaacutetica
maacutexima eacute atingida apoacutes um intervalo de 15 a 4 horas Uma vez que elevados teores de
gordura tecircm influecircncia na absorccedilatildeo do faacutermaco a sua administraccedilatildeo deve ser feita com
o estocircmago vazio ou apoacutes uma refeiccedilatildeo leve(50) O estado estacionaacuterio eacute atingido apoacutes
trecircs dias de tratamento(48)
O deferasirox liga-se extensamente agraves proteiacutenas plasmaacuteticas particularmente agrave
albumina e o volume de distribuiccedilatildeo eacute de 14 litros(50) O metabolismo do DFX ocorre
por glucoronidaccedilatildeo e os metabolitos satildeo eliminados por excreccedilatildeo biliar sendo possiacutevel
a ocorrecircncia de desconjugaccedilatildeo e consequente reabsorccedilatildeo do faacutermaco por recirculaccedilatildeo
enterohepaacutetica(50) A semi-vida e eliminaccedilatildeo varia entre 12 e 16 horas sendo que tanto
o faacutermaco como os seus metabolitos satildeo eliminados maioritariamente pelas fezes ainda
que ocorra igualmente alguma eliminaccedilatildeo renal(4850)
633 Indicaccedilotildees terapecircuticas
O deferasirox estaacute indicado em situaccedilotildees de sobrecarga croacutenica de ferro devido
a transfusotildees de sangue frequentes em doentes com β-talasseacutemia major com idade
igual ou superior a 6 anos ou quando o tratamento com desferroxamina estaacute
contraindicado ou eacute inadequado Estas situaccedilotildees abrangem doentes pediaacutetricos
submetidos a transfusotildees sanguiacuteneas frequentes e que tenham idades compreendidas
entre os 2 e os 5 anos Doentes adultos e pediaacutetricos com idade superior a 2 anos que
sofram da mesma patologia mas que recebam transfusotildees pouco frequentes ou que
tenham outras anemias tambeacutem tecircm indicaccedilatildeo para fazer tratamento com DFX O
faacutermaco pode tambeacutem ser utilizado no tratamento da sobrecarga de ferro associado a
siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusotildees em doentes com idade igual
ou superior a 10 anos(52)
634 Posologia
A terapecircutica com deferasirox obedece a esquemas terapecircuticos complexos de
acordo com as patologias envolvidas e as concentraccedilotildees de ferritina seacuterica sendo
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
41 Mafalda Duque Carrasqueira
administrado uma vez por dia visto que apresenta um tempo de semi-vida longo
Quando estamos perante uma sobrecarga de ferro transfusional deve iniciar-se o
tratamento com deferasirox apoacutes a transfusatildeo de 20 unidades de concentrado
eritroacutecitaacuterio (CE) ou quando a ferritina seacuterica ultrapassar 1000 μgL A dose inicial
standard eacute de 14 mgkgdia em comprimidos revestidos por peliacutecula e 20 mgkgdia em
comprimidos dispersiacuteveis Esta dose eacute ajustada de acordo com as transfusotildees
realizadas pelos doentes No caso de serem administrados mais de 14 mLkgmecircs de
CE a dose deve ser aumentada para 21 mgkgdia ou 30 mgkgdia em comprimidos
revestidos e dispersiacuteveis respetivamente Caso o nuacutemero de transfusotildees seja inferior
(lt7 mLkgmecircs) a dose administrada deve ser reduzida para 7 mgkgdia ou 10
mgkgdia dependendo da forma farmacecircutica Note-se que a dose administrada de
deferasirox eacute 40 superior caso se utilizem comprimidos dispersiacuteveis em comparaccedilatildeo
com os comprimidos revestidos Os niacuteveis de ferritina seacuterica devem ser monitorizados
mensalmente e os valores devem estar compreendidos entre os 500 e 1000 μgL
podendo a dose de faacutermaco ser ajustada em etapas de 5 a 10 mgkg e adaptados agrave
resposta individual de cada doente Deve considerar-se a interrupccedilatildeo do tratamento
caso a ferritina seacuterica atinja concentraccedilotildees inferiores a 500 μgL No caso do tratamento
de siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusatildeo a terapecircutica com DFX soacute
deve ser iniciada quando a ferritina seacuterica eacute superior a 800 μgL sendo neste caso a
dose inicial de 7 mgkgdia ou de 10 mgkgdia consoante o comprimido seja revestido
por peliacutecula ou dispersiacutevel sendo que nestes casos a terapecircutica deve ser suspensa
quando a concentraccedilatildeo de ferritina seacuterica for inferior a 300 μgL(5052)
635 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
O deferasirox estaacute contraindicado a doentes com hipersensibilidade agrave substacircncia
ativa ou a algum dos excipientes e natildeo deve ser administrado em associaccedilatildeo com outros
quelantes de ferro visto que a seguranccedila das associaccedilotildees farmacoloacutegicas natildeo estaacute
estabelecida(50) O faacutermaco natildeo deve ser administrado a doentes cuja depuraccedilatildeo de
creatinina seja inferior a 60 mLmin e tanto a creatinina seacuterica como a depuraccedilatildeo de
creatinina devem ser monitorizadas A terapecircutica com DFX estaacute associada agrave
deterioraccedilatildeo da funccedilatildeo renal que em alguns casos pode mesmo progredir para
insuficiecircncia renal com necessidade de dialise temporaacuteria ou permanente(5052) No
caso de doentes com compromisso hepaacutetico grave a terapecircutica com DFX natildeo estaacute
recomendada sendo que os valores das transaminases seacutericas bilirrubinas e fosfatase
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
42 Mafalda Duque Carrasqueira
alcalina devem ser monitorizadas por poderem ocorrer elevaccedilotildees nos testes de funccedilatildeo
hepaacutetica e em alguns casos insuficiecircncia hepaacutetica(50)
Aconselha-se precauccedilatildeo na gravidez e amamentaccedilatildeo sendo que o DFX natildeo
deve ser administrado a graacutevidas nem a lactantes uma vez que eacute secretado para o leite
materno e se desconhecem os seus riscos potenciais Sabe-se que o DFX interage com
faacutermacos que satildeo metabolizados a niacutevel hepaacutetico nomeadamente com o midazolam a
repaglinida e a teofilina entre outros Eacute aconselhado que estas associaccedilotildees
terapecircuticas sejam evitadas ou monitorizadas atentamente O deferasirox pode tambeacutem
diminuir a eficaacutecia de contracetivos hormonais pelo que devem ser utilizados meacutetodos
de contraceccedilatildeo adicionais(50)
636 Efeitos indesejaacuteveis
Os efeitos secundaacuterios mais comuns associados agrave terapecircutica com DFX satildeo
dores abdominais naacuteuseas voacutemitos diarreia erupccedilotildees cutacircneas e complicaccedilotildees
oftaacutelmicas sendo que estas reaccedilotildees ocorrem maioritariamente em doentes mais idosos
com predisposiccedilatildeo a siacutendromes mielodisplaacutesicas com problemas hepaacuteticos e com
contagens baixas de plaquetas(6) Tambeacutem se associam problemas hepaacuteticos e renais
agrave terapecircutica com DFX sendo que em crianccedilas e adolescentes pode ocorrer pancreatite
aguda(50)
O deferasirox eacute um faacutermaco sujeito a monitorizaccedilatildeo adicional pelo que devem
ser notificadas ao INFARMED suspeitas de reaccedilotildees adversas para que haja
monitorizaccedilatildeo contiacutenua da relaccedilatildeo benefiacutecio-risco ainda que nem sempre seja possiacutevel
apurar o nexo de causalidade entre o efeito verificado e a exposiccedilatildeo ao faacutermaco(50)
Estas reaccedilotildees adversas e respetivas frequecircncias encontram-se compiladas no anexo
A3
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
43 Mafalda Duque Carrasqueira
7 Agentes quelantes em estudo
Ainda que atualmente estejam disponiacuteveis vaacuterias alternativas terapecircuticas para
o tratamento da sobrecarga de ferro a existecircncia de muitos efeitos adversos associados
agrave terapecircutica com os quelantes orais disponiacuteveis levou agrave necessidade de se procurar
desenvolver novos agentes quelantes(7)
A desferritiocina (DFT) eacute um sideroacuteforo originalmente identificado em 1980 que
atua como quelante tridentado com atividade oral e com elevada afinidade para o
ferro(III) Este quelante apresenta como principal limitaccedilatildeo o facto de levar a alteraccedilotildees
degenerativas no rim apoacutes exposiccedilatildeo prolongada Comeccedilaram entatildeo a ser
desenvolvidos novos compostos anaacutelogos da DFT dos quais se destacou a deferitrina
que se revelou menos toacutexica mantendo contudo a atividade bioloacutegica(18) Este anaacutelogo
tem uma atividade oral elevada e natildeo foram observados efeitos toacutexicos sendo que o
faacutermaco se encontra em ensaios cliacutenicos de fase II(3448) Outro quelante
anaacutelogo da desferritiocina que demonstrou eficaacutecia quando administrado oralmente foi
o 4rsquo-hidroxidesazadesferritiocina (4rsquo-(OH)-DADMDFT) cujos ensaios preacute-cliacutenicos
demonstraram a ausecircncia de efeitos toacutexicos(548)
Outra classe de faacutermacos atualmente em desenvolvimento eacute constituiacuteda pelos
derivados da 2-Piridinacarbaldeiacutedo isonicotinoil hidrazona (HPCIH) que satildeo ligandos
tridentados (NNO) Contrariamente agrave maioria dos quelantes de ferro ateacute agora
investigados para serem usados em terapecircutica estes compostos apresentam afinidade
natildeo para o Fe3+ mas sim para o Fe2+ revelando-se muito eficazes na mobilizaccedilatildeo do
ferro das ceacutelulas evitando tambeacutem que continue a sua acumulaccedilatildeo(34)
O Aacutecido NN-di(2-hidroxibenzil)etilenodiamina-NN-diaceacutetico eacute um quelante
hexadentado sintetizado haacute mais de 39 anos que apesar de formar complexos com
elevada afinidade e seletividade para o Fe3+ revelou pouca atividade quando
administrado oralmente em humanos No entanto mais recentemente verificou-se que
o seu sal monossoacutedico eacute muito eficaz na excreccedilatildeo de ferro(18)
A piridoxal isonicotinil hidrazona (PIH) eacute uma hidrazona aromaacutetica a partir da qual
foram desenvolvidos vaacuterios anaacutelogos(18) A PIH eacute um quelante oral tridentado que se
coordena ao ferro(III) formando um complexo com estrutura octaeacutedrica e que numa
dose de 30 mgkg a ser administrada trecircs vezes por dia conduz a um balanccedilo de ferro
negativo em indiviacuteduos natildeo sujeitos a transfusotildees No entanto em doentes dependentes
de transfusotildees esta dosagem poderaacute natildeo ser suficiente para que se verifique uma
diminuiccedilatildeo consideraacutevel da concentraccedilatildeo de ferro no organismo(48) Os anaacutelogos
desenvolvidos apesar de se terem revelado quelantes pouco eficazes de ferro
demonstraram inibir a produccedilatildeo de ROS e terem propriedades antiproliferativas(18)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
44 Mafalda Duque Carrasqueira
O 40SD02 eacute um faacutermaco resultante da associaccedilatildeo da DFO a um poliacutemero de
amido que revelou aumentar a sua semi-vida e minimizar os efeitos toacutexicos da DFO
Ensaios cliacutenicos revelaram que o faacutermaco eacute seguro eficaz e que promove a excreccedilatildeo
do ferro(18)
Ainda que ao longo dos anos se tenha trabalhado continuamente para o
desenvolvimento e investigaccedilatildeo de novos quelantes de ferro eacute necessaacuterio continuar a
investir nesta aacuterea uma vez que ainda natildeo foi encontrado nenhum faacutermaco que reuacutena
todas as caracteriacutesticas de um agente quelante ideal(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
45 Mafalda Duque Carrasqueira
8 Conclusatildeo
Ainda que o ferro seja um mineral essencial ao funcionamento das ceacutelulas e que
integre muitos processos fisioloacutegicos e metaboacutelicos a sua acumulaccedilatildeo associada a
vaacuterias patologias eacute altamente prejudicial para o corpo humano A ausecircncia de
mecanismos de excreccedilatildeo de ferro tornou necessaacuterio a pesquisa e o desenvolvimento
de faacutermacos capazes de remover o seu excesso
A terapecircutica de quelaccedilatildeo do ferro sofreu avanccedilos consideraacuteveis a partir da
segunda metade do seacuteculo XX com a introduccedilatildeo no mercado da DFO que veio
possibilitar uma terapecircutica para a remoccedilatildeo do excesso de ferro ateacute aqui inexistente
Este faacutermaco possibilitou mudanccedilas draacutesticas na vida dos doentes com hemocromatose
primaacuteria β-talasseacutemia major e outras patologias com sobrecarga de ferro visto ter
aumentado a esperanccedila meacutedia e a qualidade de vida destes doentes Ainda que
continue a ser utilizado na atualidade o facto de ter uma via de administraccedilatildeo pouco
coacutemoda para o doente natildeo contribui para a adesatildeo terapecircutica Este facto levou a que
ao longo dos anos fossem desenvolvidos faacutermacos com atividade oral nomeadamente
a deferriprona e posteriormente o deferasirox Ainda que sejam faacutermacos eficazes a
existecircncia de muitos efeitos secundaacuterios faz com que a busca de um quelante ideal de
ferro se mantenha
Atualmente sabe-se que o ferro tem interferecircncia noutras patologias
especialmente nas doenccedilas neurodegenerativas Sendo estas cada vez mais
prevalentes e encaradas como problemas de sauacutede puacuteblica estatildeo igualmente a ser
conduzidas investigaccedilotildees na tentativa de alargar as indicaccedilotildees terapecircuticas dos
agentes quelantes de ferro agrave prevenccedilatildeo e tratamento das mesmas de entre as quais se
destacam as doenccedilas de Alzheimer e Parkinson
Assim espera-se que no futuro se continue a investigaccedilatildeo e desenvolvimento
de faacutermacos cada vez mais eficazes e com melhores perfis de seguranccedila que possam
revelar-se mais valias terapecircuticas a serem utilizados no tratamento da sobrecarga de
ferro e quem sabe possam vir a constituir uma classe terapecircutica com uma utilizaccedilatildeo
mais abrangente
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
46 Mafalda Duque Carrasqueira
9 Bibliografia
1 Abbaspour N Hurrell R Kelishadi R Review on iron and its importance for human
health J Res Med Sci 201419164ndash74
2 Wang J Pantopoulos K Regulation of cellular iron metabolism Biochem J
2011434365ndash81
3 Han O Molecular mechanism of intestinal iron absorption Metallomics
20113103ndash9
4 Andersen O Chemical and Biological Considerations in the Treatment of Metal
Intoxications by Chelating Agents Mini-Reviews Med Chem 20044(1)11ndash21
5 Kalinowski DS Richardson DESR The Evolution of Iron Chelators for the
Treatment of Iron Overload Desease and Cancer 200557(4)547ndash83
6 Mobarra N Shakani M Ehteram H Nasiri H Shamani M Saeidi M et al A Review
on Iron Chelators in Treatment of Iron Overload Syndromes Int J Hematol Stem
Cell Res Rev 201610(4)239ndash47
7 Santos MA Recent developments on 3-hydroxy-4-pyridinones with respect to
their clinical applications Mono and combined ligand approaches Coord Chem
Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24
8 Higdon J Drake V Delage B Wessling-Resnick M Iron [Internet] Linus Pauling
Institute - Oregon State University 2016 [Citado a 10 Maio 2017] Disponiacutevel em
httplpioregonstateedumicmineralsiron
9 Grotto HZW Fisiologia e metabolismo do ferro Rev Bras Hematol Hemoter
201032(2)8ndash17
10 Cao C Fleming MD The placenta the forgotten essential organ of iron transport
Nutr Rev 20160(0)1ndash11
11 Fuqua BK Vulpe CD Anderson GJ Intestinal iron absorption J Trace Elem Med
Biol 201226(2ndash3)115ndash9
12 Chung J Wessling-resnick M Molecular Mechanisms and Regulation of Iron
Transport Crit Rev Clin Lab Sci 200340(2)151ndash82
13 Anderson GJ Frazer DM Mclaren GD Iron absorption and metabolism Curr Opin
Gastroenterol 200925129ndash35
14 West AR Oates PS West AR Oates PS Physiology M Mechanisms of heme
iron absorption Current questions and controversies World J Gastroenterol
200814(26)4101ndash10
15 Anderson E Shah Y Iron homeostasis in the liver Natl Inst os Heal
20133(1)315ndash30
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
47 Mafalda Duque Carrasqueira
16 Gottlieb Y Topaz O Cohen LA Yakov LD Haber T Morgenstern A et al
Physiological aged red blood cells undergo erythrophagocytosis in vivo but not in
vitro Haematologica 201297(7)994ndash1002
17 Ganz T Macrophages and Systemic Iron Homeostasis J Innate Immun
20124446ndash53
18 Crisponi G Remelli M Iron chelating agents for the treatment of iron overload
Coord Chem Rev 2008252(10ndash11)1225ndash40
19 Crisponi G Nurchi VM Zoroddu MA Iron chelating agents for iron overload
diseases Thalass Reports 20144(2046)13ndash8
20 Andersen O Principles and recent developments in chelation treatment of metal
intoxication Chem Rev 199999(9)2683ndash710
21 Nairz M Weiss G Molecular and clinical aspects of iron homeostasis from
anemia to hemochromatosis Middle Eur J Med 2006118(15ndash16)442ndash62
22 Ganz T Nemeth E Iron homeostasis in host defence and inflammation Nat Rev
Immunol 201515(8)500ndash10
23 Gattermann N The Treatment of Secondary Hemochromatosis Dtsch Arztebl Int
2009106(30)499ndash504
24 Oliveira F Rocha S Iron Metabolism From Health to Disease 20149(August
2012)1ndash9
25 Ozturk Z Genc GE Gumuslu S Minerals in thalassaemia major patients An
overview J Trace Elem Med Biol 2017411ndash9
26 Clark O Faleiros E Cost of the treatment of myelodisplastic syndrome in Brazil
Rev Bras Hematol Hemoter 201033(1)31ndash4
27 Flora SJS Pachauri V Chelation in metal intoxication Int J Environ Res Public
Health 201072745ndash88
28 Taher AT Musallam KM Inati A Iron overload consequences assessment and
monitoring 200933S46ndash57
29 Cogoni C Pettinau M Pilo F Targhetta C Zacchedu F Organ damage and iron
overload Hematol Meet repots 20082(5)3ndash5
30 Kozlowski H Janicka-Klos A Brasun J Gaggelli E Valensin D Valensin G
Copper iron and zinc ions homeostasis and their role in neurodegenerative
disorders (metal uptake transport distribution and regulation) Coord Chem Rev
20092532665ndash85
31 Kozlowski H Luczkowski M Remelli M Valensin D Copper zinc and iron in
neurodegenerative diseases ( Alzheimerrsquos Parkinsonrsquos and prion diseases )
Coord Chem Rev 20122562129ndash41
32 Rivera-manciacutea S Peacuterez-neri I Riacuteos C Tristaacuten-loacutepez L Rivera-espinosa L Montes
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
48 Mafalda Duque Carrasqueira
S The transition metals copper and iron in neurodegenerative diseases Chem
Biol Interact 2010186184ndash99
33 Hider RC Ma Y Molina-Holgado F Gaeta A Roy S Iron chelation as a potential
therapy for neurodegenerative disease Biochem Soc Trans 200836(6)1304ndash8
34 Bernhardt P V Coordination chemistry and biology of chelators for the treatment
of iron overload disorders Dalt Trans 2007(30)3214ndash20
35 DrugBank Deferoxamine [Internet] 2017 [Citado a 25 Agosto 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB00746
36 Liu ZD Hider RC Design of clinically useful iron(III)-selective chelators Med Res
Rev 200222(1)26ndash64
37 Hider R Recent developments centered on orally active iron chelators Thalass
Reports 20144(2261)19ndash27
38 INFARMED Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento Desferal [Internet]
2014 [Citado a 19 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomeddownload_ficheirophpmed_id=2459amptipo_doc
=rcm
39 Novartis Desferal [Internet] 2011 [Citado a 27 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpswwwpharmausnovartiscomsiteswwwpharmausnovartiscomfilesde
sferalpdf
40 Bogdan AR Miyazawa M Hashimoto K Tsuji Y Regulators of Iron Homeostasis
New Players in Metabolism Cell Death and Disease Trends Biochem Sci
201541(3)274ndash86
41 DrugBank Deferiprone [Internet] 2017 [Citado a 26 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpswwwdrugbankcadrugsDB08826
42 Hoffbrand AV Cohen A Hershko C Role of deferiprone in chelation therapy for
transfusional iron overload Blood 2003102(1)17ndash24
43 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Ferriprox [Internet] 2009 [Citado a 25 Maio 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000236WC500022050pdf
44 Belmont A Kwiatkowski JL Deferiprone for the treatment of transfusional iron
overload in thalassemia Expert Rev Hematol 201710(6)493ndash503
45 Simotildees R V Veeraperumal S Serganova IS Kruchevsky N Varshavsky J
Blasberg RG et al Inhibition of prostate cancer proliferation by Deferiprone NMR
Biomed 201737121ndash11
46 Food and Drug Administration Highlights of prescribing Information Ferriprox
[Internet] 2011 [Citado a 12 Junho 2017] Disponiacutevel em
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
49 Mafalda Duque Carrasqueira
httpswwwaccessdatafdagovdrugsatfda_docslabel2011021825lblpdf
47 Pragourpun K Sakee U Fernandez C Kruanetr S Deferiprone a non-toxic
reagent for determination of iron in samples via sequential injection analysis
Spectrochim Acta - Part A Mol Biomol Spectrosc 2015142110ndash7
48 Choudhry VP Naithani R Current Status of Iron Overload and Chelation with
Deferasirox Indian J Pediatr 200774759ndash64
49 DrugBank Deferasirox [Internet] 2017 [Citado a 3 Setembro 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB01609
50 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Exjade [Internet] 2016 [Citado a 28 Julho 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000670WC500033925pdf
51 Hatcher H Singh R Torti F Torti S Synthetic and natural iron
chelatorstherapeutic potencial and clinical use Futur Med Chem 20091(9)1ndash
35
52 Novartis Exjade Guia para os profissionais de sauacutede [Internet] 2017 [Citado a
11 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomedmaterial_educacionalphpmed_id=40452amptipo=
101102
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
50 Mafalda Duque Carrasqueira
Anexos
A1 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Desferroxamina(38)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Infeccedilotildees e Infestaccedilotildees - - - Mucormicoses Gastroenterite devido
a Yersinia -
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - - Alteraccedilotildees sanguiacuteneas -
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Choque anafilaacutetico
- Reaccedilatildeo anafilaacutetica
Edema angioneuroacutetico
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias - -
Perturbaccedilotildees neuroloacutegicas
Convulsatildeo Neuropatia perifeacuterica
Parestesias
Afeccedilotildees Oculares - - -
Perda de visatildeo
- -
Escotoma
Degeneraccedilatildeo da retina
Nevrite oacutetica
Cataratas
Diminuiccedilatildeo da acuidade visual
Visatildeo desfocada
Cegueira noturna
Defeitos do campo visual
Cromatopsia
Opacidades da coacuternea
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
51 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A1)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Afeccedilotildees do Ouvido e do
Labirinto - -
Surdez neurosensorial - - -
Zumbidos
Vasculopatias - - -
Hipotensatildeo
- - Taquicardia
Choque
Doenccedilas Respiratoacuterias
Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Asma -
Siacutendrome de dificuldade respiratoacuteria
aguda -
Infiltraccedilatildeo Pulmonar
Doenccedilas
Gastrointestinais - Naacuteuseas
Voacutemitos - Diarreia -
Dor abdominal
Doenccedilas dos Tecidos
Cutacircneos e Subcutacircneos - Urticaacuteria - - Eritema generalizado -
Doenccedilas
Musculosqueleacuteticas e
dos Tecidos Conjuntivos
Artralgia Atraso no
crescimento - - -
Espasmos musculares
Mialgia Doenccedilas oacutesseas
Doenccedilas Renais e
Urinaacuterias - - - - -
Insuficiecircncia renal aguda
Insuficiecircncia renal tubular
Creatinina seacuterica
aumentada
Perturbaccedilotildees Gerais e
Alteraccedilotildees no Local de
Administraccedilatildeo
Reaccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo (dor inchaccedilo infiltraccedilatildeo
eritema prurido escaras crostas)
Pirexia
Reaccedilotildees no Local da Injecccedilatildeo
(Vesiacuteculas Edema Sensaccedilatildeo de Queimadura)
- - -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
52 Mafalda Duque Carrasqueira
A2 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferriprona(43)
Muito Frequentes
(ge110) Frequentes (ge1100lt110)
Frequecircncia Desconhecida
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- Neutropeacutenia
- Agranulocitose
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio - - Reaccedilotildees de hipersensibilidade
Doenccedilas do Metabolismo e da Nutriccedilatildeo
- Aumento do apetite -
Doenccedilas do sistema nervoso - Cefaleia -
Doenccedilas Gastrointestinais
Naacuteuseas
Diarreia - Dores abdominais
Voacutemitos
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e Subcutacircneos
- - Erupccedilotildees cutacircneas
Urticaacuteria
Afeccedilotildees Musculosqueleacuteticas e dos Tecidos Conjuntivos
- Artralgia -
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias Cromatuacuteria - -
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo
- Fadiga -
Exames Complementares de Diagnoacutestico
- Aumento das enzimas hepaacuteticas -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
53 Mafalda Duque Carrasqueira
A3 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferasirox(50)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - -
Pancitopenia
Trombocitopenia
Anemia agravada
Neutropenia
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Reaccedilotildees de hipersensibilidade
(anafilaacuteticas e angioedema)
Doenccedilas do Metabolismo e da
Nutriccedilatildeo - - - - Acidose metaboacutelica
Perturbaccedilotildees do Foro Psiquiaacutetrico
- - Ansiedade
- - Perturbaccedilotildees do sono
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias Tonturas - -
Afeccedilotildees Oculares - - Cataratas
Nevrite oacutetica - Maculopatia
Afeccedilotildees do Ouvido e do Labirinto
- - Surdez - -
Doenccedilas Respiratoacuterias Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Dor lariacutengea - -
Doenccedilas Gastrointestinais
-
Diarreia Hemorragia gastrointestinal
Esofagite
Perfuraccedilatildeo gastrointestinal
Obstipaccedilatildeo
Voacutemitos Uacutelcera gaacutestrica
Naacuteuseas
Dor abdominal Uacutelcera duodenal
Pancreatite aguda Distensatildeo abdominal
Dispepsia Gastrite
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
54 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A3)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Afeccedilotildees Hepatobiliares
- Aumento das
transaminases
Hepatite - Insuficiecircncia hepaacutetica
Colelitiacutease
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e
Subcutacircneos -
Erupccedilatildeo cutacircnea
Alteraccedilotildees da pigmentaccedilatildeo
-
Siacutendroma de Stevens-Johnson
Hipersensibilidade vasculite
Urticaacuteria
Prurido
Eritema multiforme
Alopecia
Necroacutelise epideacutermica toacutexica (NET)
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias
Aumento da creatinina seacuterica
Proteinuacuteria
Doenccedilas tubular renal (Siacutendrome Fanconi
Adquirida) -
Insuficiecircncia renal aguda
Nefrite tubulo-intersticial
Glicosuacuteria Nefrolitiacutease
Necrose tubular renal
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local
de Administraccedilatildeo - -
Pirexia
- - Edema
Fadiga
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
15 Mafalda Duque Carrasqueira
A passagem do ferro do luacutemen intestinal para a corrente sanguiacutenea pode ser
dividida em 3 fases 1) Captaccedilatildeo e internalizaccedilatildeo na membrana apical do enteroacutecito 2)
deslocamento intracelular e 3) transporte para o plasma(9)
A absorccedilatildeo do ferro natildeo-heme eacute mediado pelo transportador de metal divalente
1 (DMT-1) uma proteiacutena hidrofoacutebica envolvida no transporte de Fe2+ e outros iotildees
metaacutelicos divalentes como o Zn2+ o Cu2+ ou o Pb2+ A maioria do ferro proveniente dos
alimentos encontra-se na forma oxidada o que implica a existecircncia de um mecanismo
para a sua reduccedilatildeo a niacutevel da membrana intestinal Assim a citocromo b redutase
duodenal (Dcytb) eacute responsaacutevel pela conversatildeo de Fe3+ a Fe2+ para que seja possiacutevel a
accedilatildeo da DMT-1(12)
A absorccedilatildeo do ferro heme estaacute para jaacute menos esclarecida sendo evidente que
ocorre por mecanismos distintos do ferro natildeo heme(13)
O heme eacute absorvido como uma metaloporfirina intacta e estudos comparativos
com a vitamina B12 sugerem que a absorccedilatildeo do heme ocorre por processos de difusatildeo
facilitada sendo prevalente a teoria de que o ferro eacute absorvido por endocitose mediada
por recetores(14) No entanto e ateacute ao momento natildeo foram identificados recetores com
elevada especificidade para o heme nos enteroacutecitos Ainda que seja reconhecida como
transportadora do heme a heme carrier protein 1 demonstra ter baixa afinidade para o
mesmo No entanto esta apresenta uma maior afinidade para os folatos sendo
essencial agrave sua absorccedilatildeo(11)
Uma vez no enteroacutecito e relativamente ao deslocamento intracelular o percurso
do ferro depende da concentraccedilatildeo Caso as quantidades de ferro em circulaccedilatildeo sejam
suficientes o ferro permanece no enteroacutecito ligado agrave ferritina e natildeo passa para o plasma
devido agrave descamaccedilatildeo do epiteacutelio intestinal que acontece alguns dias depois(9) Pelo
contraacuterio se o ferro for necessaacuterio ao organismo atravessa a membrana basolateral
atraveacutes da ferroportina (FPN1) e entra na circulaccedilatildeo onde se liga agrave transferrina proteiacutena
transportadora do ferro(13)
A ferroportina desempenha um papel fundamental na passagem do ferro para o
plasma sendo a uacutenica proteiacutena conhecida atualmente nos mamiacuteferos Esta eacute
responsaacutevel pelo transporte do ferro dos enteroacutecitos para a circulaccedilatildeo e transporta o
ferro sob a forma ferrosa No entanto a transferrina soacute se liga ao ferro na forma feacuterrica
pelo que se pensa que existem ferroxidases responsaacuteveis por oxidar o ferro(II)
transportado pela FPN1 Nos enteroacutecitos estaacute entatildeo presente a hefaestina uma
ferroxidase homoacuteloga agrave ceruloplasmina que oxida o ferro(II) e a sua ausecircncia determina
a internalizaccedilatildeo e degradaccedilatildeo da FPN1 (Figura 32-1)(11)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
16 Mafalda Duque Carrasqueira
A absorccedilatildeo intestinal de ferro eacute controlada sobretudo por dois fatores a
quantidade total bem como o estado de oxidaccedilatildeo do ferro ingerido e as necessidades
de cada indiviacuteduo Assim quando existe deacutefice de ferro verifica-se absorccedilatildeo intestinal
de maiores quantidades o que natildeo acontece em pessoas que natildeo apresentem carecircncia
deste metal(3)
A manutenccedilatildeo da homeostase do ferro eacute assim conseguida de forma sisteacutemica
e intracelular por diferentes mecanismos O controlo sisteacutemico ocorre maioritariamente
pela hepcidina uma hormona peacuteptidica constituiacuteda por 25 aminoaacutecidos sintetizada
essencialmente pelo fiacutegado(11) A hepcidina circula no sangue e exerce a sua funccedilatildeo
reguladora ao ligar-se agrave FPN1 provocando a internalizaccedilatildeo e degradaccedilatildeo da mesma
que consequentemente leva a uma diminuiccedilatildeo da passagem de ferro para o plasma(11)
Ao ligar-se agrave FPN1 a hepcidina leva agrave fosforilaccedilatildeo de um dos domiacutenios citoplasmaacuteticos
com internalizaccedilatildeo da proteiacutena desfosforilaccedilatildeo ubiquitinaccedilatildeo e degradaccedilatildeo do
endossomalisossoma(13)
A expressatildeo de hepcidina eacute inversamente proporcional agrave concentraccedilatildeo de ferro
no sangue aumentando quando o ferro existente em circulaccedilatildeo eacute suficiente e
diminuindo quando eacute necessaacuteria uma absorccedilatildeo aumentada(13) Sabe-se tambeacutem que
os niacuteveis de hepcidina aumentam em situaccedilotildees de infeccedilatildeo e inflamaccedilatildeo e diminuem em
hipoacutexia e quando eacute necessaacuterio um aumento da eritropoiese (Figura 32-2)(11)
Figura 32-1 Absorccedilatildeo do ferro ao niacutevel do trato gastrointestinal atraveacutes do enteroacutecito Adaptado da referecircncia (11)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
17 Mafalda Duque Carrasqueira
Figura 32-2 Regulaccedilatildeo do balanccedilo de ferro pela hepcidina Adaptado da referecircncia (12)
A regulaccedilatildeo local ocorre a niacutevel dos enteroacutecitos e o sistema iron responsive
element (IRE)iron regulatory protein (IRP) eacute o principal interveniente neste processo
afectando a regulaccedilatildeo poacutes-transcripcional de proteiacutenas envolvidas no metabolismo do
ferro(11)
A expressatildeo da transferrina e da ferritina eacute regulada poacutes transcripcionalmente
atraveacutes da ligaccedilatildeo da IRP1 ou IRP2 (iron regulatory proteins) aos IREs (iron response
elements) nas regiotildees UTRs dos respetivos mRNAs(2)
De forma sucinta nas ceacutelulas onde o ferro eacute necessaacuterio as IRPs ligam-se aos
IREs e esta interaccedilatildeo estabiliza o mRNA da transferrina e bloqueia a traduccedilatildeo do mRNA
da ferritina Consequentemente os niacuteveis elevados de transferrina estimulam a obtenccedilatildeo
de ferro do plasma Por sua vez em ceacutelulas com quantidades elevadas de ferro tanto a
IRP1 e a IRP2 ficam indisponiacuteveis para se ligarem ao IRE permitindo a degradaccedilatildeo da
transferrina e a traduccedilatildeo da ferritina Assim o complexo IRE-IRP diminui a absorccedilatildeo de
ferro e estimula o seu armazenamento na ferritina(2)
Nem todo o ferro eacute obtido pela dieta que apenas fornece cerca de 1-2 mg diaacuterios
e tal como referido anteriormente grande parte do ferro utilizado proveacutem da reciclagem
de hemaacutecias atraveacutes da eritrofagocitose dos gloacutebulos vermelhos senescentes(12) Em
meacutedia os eritroacutecitos tecircm um tempo de vida de 120 dias apoacutes o qual sofrem alteraccedilotildees
fisioloacutegicas tais como diminuiccedilatildeo da atividade metaboacutelica e alteraccedilotildees de tamanho e
forma que satildeo reconhecidas pelos macroacutefagos do baccedilo e fiacutegado que iniciam o processo
de eritrofagocitose(1516) Os macroacutefagos reconhecem os gloacutebulos vermelhos
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
18 Mafalda Duque Carrasqueira
senescentes pelos marcadores que apresentam e apoacutes o reconhecimento e ligaccedilatildeo
estes satildeo fagocitados e hemolisados e os seus componentes entre eles o ferro satildeo
reutilizados(16)
O eritroacutecito eacute entatildeo exposto a espeacutecies reativas de oxigeacutenio e a enzimas
hidroliacuteticas no vacuacuteolo fagociacutetico com libertaccedilatildeo da hemoglobina e consequentemente
do heme para o fluido vacuolar A enzima induzida pelo heme a heme oxigenase 1 (HO-
1) utiliza o oxigeacutenio molecular e o NADPH para clivar o heme em ferro monoacutexido de
carbono e biliverdina O ferro proveniente desta reciclagem de hemaacutecias sai dos
macroacutefagos por mecanismos semelhantes aos que se verificam na absorccedilatildeo intestinal
com a intervenccedilatildeo da ferroportina e uma oxidase neste caso a ceruloplasmina A
transferrina volta entatildeo a exercer as suas funccedilotildees de transporte sendo a maioria do
ferro destinado agrave eritropoiese(17)
Atendendo agrave complexidade do percurso normal do ferro no corpo e ao facto de
o ser humano natildeo ter um sistema que regule a sua excreccedilatildeo torna-se imprescindiacutevel
que o organismo tenha capacidade de controlar os niacuteveis de ferro A homeostase deste
micronutriente depende por isso da regulaccedilatildeo da absorccedilatildeo do ferro da dieta ao niacutevel
intestinal por forma a que natildeo se verifique sobrecarga ou deacutefice das reservas de ferro(3)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
19 Mafalda Duque Carrasqueira
4 Intoxicaccedilotildees por ferro
41 Como acontecem
Tal como foi referido anteriormente o ferro eacute um elemento essencial agrave vida A
grande maioria das ceacutelulas utiliza o ferro como cofator para processos bioquiacutemicos
como o transporte de oxigeacutenio o metabolismo energeacutetico e a siacutentese de DNA(2) Ainda
que fundamental quando se verifica uma sobrecarga de ferro o mesmo natildeo eacute eliminado
devido agrave ausecircncia de mecanismos de excreccedilatildeo tornando-se toacutexico por favorecer a
formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de oxigeacutenio que originam danos celulares(1819)
Os sintomas da sobrecarga de ferro incluem lesotildees gastrointestinais devido ao
efeito corrosivo dos sais de ferro acidose metaboacutelica coagulopatias hipotensatildeo e
falecircncia multiorgacircnica(20)
A sobrecarga ocorre pela acumulaccedilatildeo excessiva de ferro nos oacutergatildeos
particularmente no coraccedilatildeo e no fiacutegado sendo que a formaccedilatildeo de ROS provoca a longo
prazo danos tecidulares e falecircncia orgacircnica As siacutendromes relacionadas com o excesso
de ferro podem advir de defeitos geneacuteticos relacionados com a ausecircncia de regulaccedilatildeo
intestinal da absorccedilatildeo nomeadamente na hemocromatose hereditaacuteria Outra causa
possiacutevel mas menos frequente satildeo as siacutendromes secundaacuterias que ocorrem devido a
transfusotildees sanguiacuteneas sucessivas ou ao excesso de aporte na dieta(21)
A hemocromatose hereditaacuteria eacute uma doenccedila geneacutetica caracterizada pela
deficiecircncia total ou parcial de hepcidina e estima-se que afete uma em cada duzentas
pessoas Eacute uma doenccedila autossoacutemica recessiva provocada primariamente por uma
mutaccedilatildeo no gene HFE que leva a uma hiperabsorccedilatildeo a niacutevel intestinal do ferro
proveniente da dieta Atualmente estatildeo jaacute identificados outros genes intervenientes na
regulaccedilatildeo dos niacuteveis de ferro o que demonstra a complexidade da regulaccedilatildeo da
hepcidina levada a cabo por um conjunto de proteiacutenas A absorccedilatildeo em demasia de ferro
nos enteroacutecitos leva posteriormente agrave passagem de quantidades excessivas para o
plasma e consequentemente agrave saturaccedilatildeo da transferrina Assim as quantidades de ferro
natildeo ligado agrave transferrina aumentam no sangue e atraveacutes de transportadores alternativos
acumulam-se noutros tecidos nomeadamente em hepatoacutecitos e mioacutecitos cardiacuteacos
Como consequecircncia desta desregulaccedilatildeo da homeostase do ferro a produccedilatildeo de
espeacutecies reativas de oxigeacutenio aumenta levando a danos celulares proporcionais agrave
gravidade da deficiecircncia em hepcidina que progressivamente causam danos no fiacutegado
coraccedilatildeo e glacircndulas endoacutecrinas que satildeo potencializados por fatores geneacuteticos e
ambientais A hemocromatose hereditaacuteria estaacute classificada em cinco tipos sendo o mais
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
20 Mafalda Duque Carrasqueira
comum o tipo I (ou claacutessico) causado por mutaccedilotildees no gene HFE que preserva
parcialmente a siacutentese de hepcidina(1522)
A hemocromatose secundaacuteria eacute um conceito vasto que abrange todos os casos
de sobrecarga de ferro que natildeo sejam diretamente relacionados com um distuacuterbio
primaacuterio e hereditaacuterio do metabolismo de ferro(23)
Satildeo vaacuterias as patologias que conduzem ao excesso de ferro no organismo
relacionadas com a eritropoiese ineficaz doenccedilas hepaacuteticas croacutenicas e administraccedilatildeo
parenteacuterica ou ingestatildeo de quantidades excessivas de ferro(24)
A talasseacutemia e as siacutendromes mielosdisplaacutesicas satildeo patologias relacionadas com
a ineficaacutecia da eritropoiese pelo que o seu tratamento implica o recurso a transfusotildees
sanguiacuteneas sucessivas A talasseacutemia eacute a doenccedila mais relevante quando se fala de
hemocromatose secundaacuteria uma vez que doentes homozigoacuteticos que natildeo satildeo
submetidos a terapecircutica de quelaccedilatildeo intensiva morrem na terceira deacutecada de vida
devido a falecircncia cardiacuteaca por deposiccedilatildeo de ferro no miocaacuterdio(23)
As talasseacutemias satildeo um grupo de doenccedilas hereditaacuterias nas quais a produccedilatildeo de
uma ou mais cadeias de globina estaacute diminuiacuteda ou eacute inexistente(25) As formas major
da doenccedila dividem-se em α-talasseacutemia e β-talasseacutemia dependendo se o defeito ocorre
na produccedilatildeo de α ou β globina respetivamente(24)
A β-talasseacutemia eacute caracterizada por uma anemia hemoliacutetica croacutenica uma vez que
a produccedilatildeo de β-globina estaacute ausente Como tal os doentes sofrem de anemia severa
e necessitam de transfusotildees sucessivas de eritroacutecitos para que os niacuteveis de
hemoglobina possam aumentar Atualmente sabe-se tambeacutem que os doentes
talasseacutemicos absorvem entre 3 a 4 vezes mais ferro a niacutevel intestinal numa tentativa de
compensar as deficiecircncias a niacutevel da eritropoiese Este processo eacute regulado pela
downregulation da hepcidina e upregulation da ferroportina Se para aleacutem disto se
considerar que cada transfusatildeo necessaacuteria agrave sobrevivecircncia destes doentes implica um
aporte extra de ferro entre 200 a 250 mg e for tido em conta a ausecircncia de mecanismos
de excreccedilatildeo de ferro torna-se evidente a existecircncia de hemocromatose secundaacuteria
nestes doentes(2425)
As siacutendromes mielodisplaacutesicas satildeo doenccedilas relacionadas com ceacutelulas clonais
hematopoieacuteticas que apresentam citopeacutenias displasia celular e uma predisposiccedilatildeo ao
desenvolvimento de leucemias Uma vez que as ceacutelulas hematopoieacuteticas satildeo
insuficientes e anormais o tratamento consiste na administraccedilatildeo de fatores de
crescimento hematopoieacuteticos e transfusotildees sanguiacuteneas regulares Estes doentes
desenvolvem hemocromatoses secundaacuterias associadas a transfusotildees e como tal
necessitam de fazer terapecircuticas de quelaccedilatildeo para a remoccedilatildeo do excesso de ferro do
organismo(26)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
21 Mafalda Duque Carrasqueira
Aleacutem das patologias jaacute referidas agraves quais se associa a hemocromatose
secundaacuteria existem outras nas quais haacute sobrecarga de ferro Relativamente agraves
patologias congeacutenitas destacam-se outros tipos de talasseacutemias como a anemia
falciforme deficiecircncias em piruvato cinase anemia deseritropoieacutetica congeacutenita
esferocitose hereditaacuteria e anemia sideroblaacutestica relacionada com o cromossoma X
Outras doenccedilas adquiridas que podem levar agrave acumulaccedilatildeo de ferro resultante de
transfusotildees satildeo a anemia sideroblaacutestica idiopaacutetica e a osteomielofibrose(23)
42 Consequecircncias das intoxicaccedilotildees por ferro
A sobrecarga de ferro estaacute associada a vaacuterias patologias nomeadamente
hepaacuteticas e cardiacuteacas como jaacute foi referido e para aleacutem dessas cancro doenccedilas
neurodegenerativas e distuacuterbios imunitaacuterios(27)
A sobrecarga de ferro pode tambeacutem trazer outras consequecircncias como
artropatia hiperpigmentaccedilatildeo e hipertensatildeo pulmonar(28)
421 Formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de oxigeacutenio
Quando existem quantidades excessivas de ferro em circulaccedilatildeo a transferrina
fica saturada e comeccedila a surgir no sangue ferro natildeo ligado a proteiacutenas que fica
disponiacutevel para participar em reaccedilotildees redox com aumento da produccedilatildeo de espeacutecies
reativas de oxigeacutenio (ROS)(7)
As espeacutecies reativas de oxigeacutenio comuns satildeo os radicais superoacutexido (O2-)
hidroxilo (OH) alcoxil (RO) oacutexido niacutetrico (NO) e hidroperoacutexilo (HO2) Sucintamente
quando um eletratildeo eacute adicionado agrave moleacutecula de O2 eacute produzido um radical superoacutexido
que com a adiccedilatildeo de um segundo eletratildeo gera o iatildeo peroacutexido (O22-) A pH fisioloacutegico de
74 este iatildeo liga-se a dois prototildees originado uma moleacutecula de peroacutexido de hidrogeacutenio
(H2O2) Aleacutem de poder ser formado por fissatildeo hemoliacutetica o radical hidroxilo pode ser
produzido atraveacutes da reacccedilatildeo de Fenton Na reaccedilatildeo de Fenton o Fe2+ reage com o H2O2
dando origem ao Fe3+ e ao aniatildeo e ao radical hidroxilo Por sua vez o Fe3+ pode ser
reduzido pelo O2- reaccedilatildeo pela qual se obteacutem o ferro reduzido Fe2+ e a moleacutecula de
oxigeacutenio Estas reaccedilotildees resultam na formaccedilatildeo da reaccedilatildeo de Haber-Weiss na qual o
peroacutexido de hidrogeacutenio e o superoacutexido reagem na presenccedila de quantidades cataliacuteticas
de ferro e da qual se obteacutem a moleacutecula de oxigeacutenio e o radical e aniatildeo hidroxilo (Tabela
421-1)(18)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
22 Mafalda Duque Carrasqueira
Formaccedilatildeo do radical superoacutexido (O2-) O2 + eminusrarr O2
bullminus
Formaccedilatildeo do iatildeo peroacutexido (O22-) O2
bullminus + eminusrarr O22-
Formaccedilatildeo de H2O2 O22- + 2H+rarr H2O2
Reaccedilatildeo de Fenton Fe2+ + H2O2 rarr Fe3+ + OHminus + OHbull
Formaccedilatildeo do Fe2+ Fe3+ +O2bullminusrarr Fe2+ + O2
Reaccedilatildeo de Haber-Weiss O2
bullminus + H2O2 119891119890119903119903119900rarr O2 + OHminus + OHbull
Tabela 421-1 Siacutentese das reaccedilotildees que ocorrem na formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de oxigeacutenio Adaptado das referecircncias (1824)
Apesar de existir sempre uma produccedilatildeo celular basal de ROS devido agraves funccedilotildees
metaboacutelicas mitocondriais e de outros organelos quando se verificam concentraccedilotildees
demasiado elevadas de ferro no sangue ocorre um aumento da formaccedilatildeo de espeacutecies
reativas de oxigeacutenio pelas reaccedilotildees acima referidas(15) Em indiviacuteduos sem sobrecarga
de ferro a formaccedilatildeo de ROS eacute limitada por mecanismos antioxidantes atraveacutes de
enzimas como a SOD e a catalase(7) Quando existe demasiado ferro a produccedilatildeo de
ROS excede a capacidade de defesa antioxidante e uma vez formadas as espeacutecies
reativas de oxigeacutenio causam lesotildees celulares como a oxidaccedilatildeo de accediluacutecares liacutepidos e
proteiacutenas e danos a niacutevel do DNA(719)
O oacutergatildeo mais suscetiacutevel agraves intoxicaccedilotildees por ferro eacute o fiacutegado com a ocorrecircncia
de fibrose cirrose e carcinoma hepatocelular Sabe-se que elevadas concentraccedilotildees de
ferro aumentam a morte de hepatoacutecitos e ativam as ceacutelulas de Kupffer e as ceacutelulas
estreladas Nas ceacutelulas de Kupffer os ROS ativam uma cascata inflamatoacuteria que pode
levar a resistecircncia hepaacutetica agrave insulina levando agrave hipergliceacutemia em doentes com diabetes
tipo II(15)
Doentes sujeitos a transfusotildees sanguiacuteneas croacutenicas como no caso da β-
talasseacutemia sofrem complicaccedilotildees cardiacuteacas associadas ao tratamento A deposiccedilatildeo
progressiva de ferro no miocaacuterdio leva a hemossiderose cardiacuteaca e sem tratamento com
quelantes desenvolve-se cardiomiopatia associada ao excesso de ferro Estes doentes
podem desenvolver pericardite arritmias ventriculares e supraventriculares e falecircncia
cardiacuteaca(29)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
23 Mafalda Duque Carrasqueira
422 Doenccedilas neurodegenerativas
O ferro eacute essencial ao normal funcionamento do ceacuterebro sendo interveniente no
desenvolvimento neuronal do embriatildeo no desenvolvimento da mielina na siacutentese e
metabolismo de neurotransmissores e na fosforilaccedilatildeo oxidativa e produccedilatildeo de ATP(30)
As doenccedilas neurodegenerativas satildeo definidas como um conjunto de patologias
que tecircm caracteriacutesticas e padrotildees moleculares semelhantes e satildeo caracterizadas pela
acumulaccedilatildeo anormal de proteiacutenas e degeneraccedilatildeo neuronal(31)
Atualmente vistas como um problema mundial de sauacutede as doenccedilas
neurodegenerativas mais comuns satildeo as doenccedilas de Alzheimer Parkinson e
Huntington e a esclerose lateral amiotroacutefica Estas doenccedilas tecircm assim em comum
reaccedilotildees de oxidaccedilatildeo de metais atraveacutes da reaccedilatildeo de Fenton o que leva agrave progressatildeo
neurodegenerativa(32)
O mecanismo de penetraccedilatildeo do ferro no ceacuterebro atraveacutes da barreira
hematoencefaacutelica natildeo estaacute claramente definido mas apoacutes a passagem o ferro liga-se agrave
transferrina produzida pelos oligodendroacutecitos e ceacutelulas epiteliais do plexo coroide que
ficam saturadas Assim quando presente em excesso o ferro liga-se a outras moleacuteculas
como o citrato ou o aacutecido ascoacuterbico(30)
Atualmente eacute clara a relaccedilatildeo entre as doenccedilas neurodegenerativas e a
associaccedilatildeo de agregados de proteiacutenas na qual o ferro eacute um dos metais envolvidos
existindo uma associaccedilatildeo entre a agregaccedilatildeo proteica e os danos oxidativos Sabe-se
tambeacutem que ocorre envolvimento de fatores geneacuteticos visto que se verificam mutaccedilotildees
a niacutevel dos genes que codificam as proteiacutenas de agregaccedilatildeo como o peacuteptido β-amiloacuteide
e a α-sinonucleina diretamente intervenientes nas doenccedilas de Alzheimer e Parkinson
respetivamente(33)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
24 Mafalda Duque Carrasqueira
5 Agentes quelantes
51 O que satildeo
Com o passar dos anos tecircm-se tornado mais evidente os efeitos nefastos da
sobrecarga de ferro pelo que a utilizaccedilatildeo de quelantes tem vindo a aumentar na praacutetica
cliacutenica A necessidade deste tipo de terapecircuticas potenciou a investigaccedilatildeo e o
desenvolvimento de novas alternativas terapecircuticas na tentativa de encontrar um agente
quelante ideal que para jaacute permanece por identificar(18)
Em doentes com beta talasseacutemia major existem evidecircncias de que o iniacutecio de
terapecircuticas quelantes eacute determinante para a sua sobrevivecircncia(6)
Agentes quelantes satildeo compostos orgacircnicos ou inorgacircnicos com capacidade de
se ligarem a iotildees metaacutelicos formando complexos em forma de anel a que chamamos
quelatos Os agentes quelantes integram na sua estrutura aacutetomos doadores que formam
duas ligaccedilotildees covalentes uma ligaccedilatildeo covalente e uma coordenada ou duas ligaccedilotildees
coordenadas no caso dos ligandos bidentados Os aacutetomos de enxofre azoto e oxigeacutenio
funcionam como ligandos quando integram grupos quiacutemicos como -SH -S-S -NH2
=NH -OH entre outros Os ligandos bidentados ou polidentados formam estruturas em
anel que incluem o iatildeo metaacutelico e dois atoacutemos doadores(27)
Figura 51-1 Esquema generalizado dos vaacuterios tipos de ligandos M- Metal D- Aacutetomos doadores Adaptado da referecircncia (27)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
25 Mafalda Duque Carrasqueira
52 Caracteriacutesticas de um agente quelante ideal
As investigaccedilotildees desenvolvidas em torno dos quelantes de ferro tecircm como
objetivo encontrar um quelante com propriedades terapecircuticas que apresente
caracteriacutesticas ideais Como tal tanto o agente quelante como os seus complexos
devem ter um perfil toxicoloacutegico favoraacutevel e apresentar uma estabilidade superior
relativamente aos ligandos endoacutegenos O quelante deve tambeacutem ser seletivo para o
metal a quelatar neste caso o ferro e o potencial redox dos complexos deve ser
adequado(19) A eficaacutecia dos quelantes de ferro utilizados atualmente estaacute limitada pelo
facto de se converterem em metabolitos de glucoronidato tal como acontece com o a
desferroxamina (DFO) e a deferriprona (DFP) que por serem convertidos nestes
metabolitos tecircm a sua eficaacutecia quelante reduzida em menos de 10(31) Os quelantes
ideais natildeo se podem transformar em metabolitos inativos e devem possuir boa
absorccedilatildeo intestinal e biodisponibilidade para atingir os tecidos alvo A troca do ferro
proveniente dos ligandos endoacutegenos para os quelantes deve ser raacutepida e os complexos
formados devem ser facilmente excretaacuteveis sendo que a sua administraccedilatildeo natildeo deve
interferir com a homeostase de outros metais(19) O quelante deve tambeacutem ser soluacutevel
em aacutegua atravessar as membranas celulares competir com os ligandos endoacutegenos e
apresentar a mesma distribuiccedilatildeo que o metal alvo da quelaccedilatildeo(27) Eacute importante que o
quelante seja metabolizado lentamente para que a sua eficaacutecia seja maior e deve
possibilitar uma administraccedilatildeo oral por ser a forma mais barata e coacutemoda para o
doente(18)
53 Mecanismo de accedilatildeo
A terapecircutica de quelaccedilatildeo de ferro eacute utilizada para reduzir a acumulaccedilatildeo deste
metal no organismo numa tentativa de evitar a sua deposiccedilatildeo em oacutergatildeos vitais
nomeadamente o fiacutegado e o coraccedilatildeo(6)
Os quelantes de ferro podem atuar de vaacuterias formas nas pool de ferro consoante
exerccedilam a sua funccedilatildeo diretamente no plasma ou tenham de entrar nas ceacutelulas
Relativamente agrave intervenccedilatildeo no plasma o quelante pode atuar no ferro seacuterico ligado agrave
transferrina ou no ferro natildeo ligado agrave transferrina (NTBI) Quelantes que exercem o seu
efeito por penetraccedilatildeo celular tecircm mecanismos de accedilatildeo com maior complexidade visto
ser necessaacuterio que o complexo formado seja transportado para fora da ceacutelula para ser
excretado Este mecanismo verifica-se quando o quelante atua em situaccedilotildees em que a
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
26 Mafalda Duque Carrasqueira
transferrina estaacute saturada e o ferro em excesso estaacute armazenado na ferritina e na
hemossiderina e quando atua na pool laacutebil de ferro (LPI)(18)
Os quelantes podem ser desenvolvidos para exercerem a sua accedilatildeo sobre a
forma ferrosa Fe(II) ou feacuterrica Fe(III) No entanto e tendo em consideraccedilatildeo a existecircncia
de outros metais divalentes essenciais como o Cu2+ ou o Zn2+ torna-se difiacutecil o
desenvolvimento de agentes quelantes para os catiotildees divalentes Ainda que existam
outros catiotildees trivalentes para aleacutem do Fe3+ tais como o Al3+ e o Ga3+ estes natildeo
desempenham funccedilotildees essenciais ao organismo tornando assim o Fe(III) o melhor alvo
para a terapecircutica de quelaccedilatildeo(18)
A classificaccedilatildeo dos ligandos em termos estruturais eacute definida de acordo com o
nuacutemero de aacutetomos doadores que cada moleacutecula possui para a formaccedilatildeo de ligaccedilotildees O
numero de aneacuteis do complexo estaacute diretamente relacionado com a estabilidade do
mesmo visto que quanto mais aneacuteis o complexo tiver mais estaacutevel seraacute(18)
A eficaacutecia da quelaccedilatildeo depende das caracteriacutesticas quiacutemicas e bioloacutegicas do
metal quelante e organismo(19) Para definirmos a eficaacutecia de um quelante recorremos
ao pFe definido como o logaritmo negativo da concentraccedilatildeo de Fe(III) em soluccedilatildeo Este
paracircmetro eacute calculado a pH fisioloacutegico de 74 quando as concentraccedilotildees de ligando e
ferro satildeo 10-5 M e 10-6 M respetivamente(18)
Existem trecircs fatores determinantes para a difusatildeo de substacircncias atraveacutes das
membranas bioloacutegicas peso molecular lipofilia e carga Lipinski estabeleceu as
condicionantes que definem uma boa absorccedilatildeo sendo elas peso molecular inferior a 500
Dalton log P inferior a 5 e tanto os aacutetomos doadores como aceitadores de hidrogeacutenio
presentes na moleacutecula devem ser inferiores a 10(19)
Os ligandos hexadentados como a DFO mimetizam a accedilatildeo dos sideroacuteforos
naturais e tecircm valores de pFe elevados A pH neutro formam complexos com relaccedilatildeo
estequiomeacutetrica de 11 nos quais o ferro fica hexacoordenado Estes apresentam alta
afinidade e seletividade para o Fe(III) sendo que a principal limitaccedilatildeo eacute o facto de terem
um peso molecular demasiado elevado para possibilitar uma administraccedilatildeo por via oral
Relativamente agrave quelaccedilatildeo do ferro os ligandos tridentados e bidentados assumem um
papel mais relevante por terem pesos moleculares mais baixos e por permitirem a
saturaccedilatildeo das esferas de coordenaccedilatildeo(18)
Para a administraccedilatildeo de quelantes de ferro devem ser asseguradas certas
condiccedilotildees como a eficaacutecia a toxicidade o custo e o meacutetodo de administraccedilatildeo de modo
a assegurar uma maior adesatildeo por parte dos doentes Para a introduccedilatildeo de um novo
faacutermaco quelante no mercado eacute necessaacuterio que este satisfaccedila as exigecircncias dos
ensaios cliacutenicos de fase I e II a que eacute submetido e nos quais se assegura que o faacutermaco
tem atividade e natildeo demonstra propriedades toacutexicas O novo quelante deve natildeo se
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
27 Mafalda Duque Carrasqueira
revelar inferior agraves alternativas terapecircuticas existentes no mercado (ensaio cliacutenico de
Fase III)(34)
54 Vantagens e desvantagens da terapecircutica de quelaccedilatildeo
Como jaacute foi referido a terapecircutica de quelaccedilatildeo eacute essencial para doentes com
hemocromatose hereditaacuteria β-talasseacutemia e outras patologias em que se verifique uma
sobrecarga de ferro(27)
A terapecircutica de quelaccedilatildeo apresenta bastantes benefiacutecios por ser eficaz no caso
de intoxicaccedilotildees agudas por metais e por formar complexos natildeo toacutexicos Para aleacutem disso
tem a capacidade de remover os metais dos tecidos moles e atualmente existem
disponiacuteveis formas farmacecircuticas orais(27)
No entanto ainda apresenta muitas desvantagens associadas como a
redistribuiccedilatildeo do metal a quelatar e a interferecircncia com outros metais essenciais que
natildeo estatildeo presentes em excesso Existem quelantes que natildeo conseguem remover o
metal a niacutevel intracelular e para aleacutem disso estes faacutermacos ainda tecircm muitos efeitos
indesejaacuteveis associados Entre os efeitos secundaacuterios mais comuns da terapecircutica de
quelaccedilatildeo estatildeo a hepatotoxicidade e nefrotoxicidade naacuteuseas cefaleias e aumento da
pressatildeo arterial(27)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
28 Mafalda Duque Carrasqueira
6 Quelantes utilizados atualmente no tratamento de
intoxicaccedilotildees por ferro
61 Desferroxamina
A desferroxamina (DFO) eacute um sideroacuteforo tris-hidroxamato bacteriano que
durante as uacuteltimas deacutecadas foi o uacutenico quelante de ferro disponiacutevel para o tratamento
de sobrecarga de ferro (Figura 61-1)(7)
(35)
Eacute um agente promotor de crescimento secretado pelo Streptomyces pilosus que
apresenta uma elevada seletividade para o Fe(III) contrariamente a outros iotildees
metaacutelicos presentes nos fluiacutedos bioloacutegicos tais como zinco(II) caacutelcio(II) e magneacutesio(II)
(Figura 61-2)(36) Ainda que com muitas limitaccedilotildees a DFO mudou drasticamente a
esperanccedila meacutedia de vida e a qualidade da mesma nos doentes submetidos agrave
terapecircutica(19) Eacute um quelante hexadentado que forma complexos de elevada
estabilidade com o Fe(III)(34)
Figura 61-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante hexadentado de ferro (37)
Figura 61-1 Estrutura quiacutemica da Desferroxamina (35)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
29 Mafalda Duque Carrasqueira
A DFO foi desenvolvida e patenteada pela Ciba-Geigy no iniacutecio dos anos 60 com
indicaccedilatildeo terapecircutica para o tratamento de sobredosagem de ferro e durante muitos
anos foi considerada o gold standart da terapecircutica de quelaccedilatildeo do ferro(34)
O Desferal designaccedilatildeo comercial da desferroxamina obteve a primeira AIM em
Portugal em 1964 e a aprovaccedilatildeo pela FDA em 1968(3438)
O faacutermaco existe sobre a forma de poacute para soluccedilatildeo injetaacutevel e apresenta-se
como um liofilizado branco(38) Eacute soluacutevel em aacutegua e ligeiramente soluacutevel em metanol
apresentando um peso molecular de 65679 Da o que faz com que a administraccedilatildeo por
via oral natildeo seja possiacutevel(39)
611 Mecanismo de accedilatildeo
A DFO eacute um quelante hexadentado e forma complexos com uma estequiometria
de 11 com o iatildeo Fe3+ ou com o iatildeo Al3+ Este quelante protege completamente a
superfiacutecie do Fe(III) com a formaccedilatildeo do complexo evitando assim as reaccedilotildees
radicalares catalizadas por este iatildeo (Figura 611-1)(46)
Figura 611-1 Estrutura do complexo Ferrioxamina (40)
A afinidade da desferroxamina para os iotildees divalentes nomeadamente Fe2+
Cu2+ Zn2+ e Ca2+ eacute menor quando comparada com os iotildees trivalentes(38) A DFO tem
a capacidade de reter o ferro livre plasmaacutetico ou celular com formaccedilatildeo do complexo
ferrioxamina (FO) A quelaccedilatildeo do ferro(III) pela desferroxamina ocorre por vaacuterios
mecanismos O ferro proveniente da eritrofagocitose eacute libertado pelo retiacuteculo
endoplasmaacutetico dos macroacutefagos e precipita na presenccedila da DFO sendo rapidamente
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
30 Mafalda Duque Carrasqueira
excretado na urina A DFO que natildeo se coordene ao ferro eacute internalizada pelas ceacutelulas
do parecircnquima hepaacutetico ligando-se ao ferro hepaacutetico em excesso que eacute posteriormente
excretado na biacutelis(6) Apesar da moleacutecula de DFO ter peso molecular elevado e ser
bastante hidrofiacutelica entra no fiacutegado atraveacutes de transporte facilitado(36) No coraccedilatildeo a
DFO tem uma accedilatildeo mais direta visto que absorve diretamente o ferro acumulado nas
ceacutelulas musculares cardiacuteacas(6)
A DFO consegue formar complexos com o ferro da ferritina e hemossiderina mas
natildeo com o da transferrina No entanto natildeo tem capacidade para se coordenar com o
ferro presente nos citocromos e na hemoglobina Para aleacutem disso a DFO natildeo interfere
na excreccedilatildeo de eletroacutelitos nem de outros iotildees metaacutelicos vestigiais(39)
Caso seja utilizada para quelatar o Al3+ o complexo formado designa-se por
aluminoxamina (AlO)(38)
612 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
Em indiviacuteduos saudaacuteveis a DFO eacute fracamente absorvida no trato gastrointestinal
mas apoacutes administraccedilatildeo intramuscular em boacutelus ou perfusatildeo subcutacircnea eacute rapidamente
absorvida A biodisponibilidade absoluta eacute inferior a 2 quando se administra oralmente
um grama de DFO Em doentes que faccedilam diaacutelise peritoneal o quelante eacute colocado na
soluccedilatildeo de diaacutelise para permitir a sua absorccedilatildeo(3839)
Relativamente agrave distribuiccedilatildeo sabe-se que ao ser administrada via IM numa
concentraccedilatildeo de 10 mgkg se obteacutem apoacutes 30 minutos uma concentraccedilatildeo plasmaacutetica de
87 μgmL sendo que apoacutes uma hora esse valor descresce para 23 μgmL Caso a
administraccedilatildeo seja feita em perfusatildeo IV de 29 mgkg com duraccedilatildeo de 2 horas a
concentraccedilatildeo meacutedia atingida no estado de equiliacutebrio eacute de 19 μgmL A distribuiccedilatildeo eacute
muito raacutepida com uma semi-vida de distribuiccedilatildeo meacutedia de 04h A ligaccedilatildeo in vitro do
faacutermaco agraves proteiacutenas eacute inferior a 10(3839)
A DFO eacute metabolizada por reaccedilotildees de transaminaccedilatildeo oxidaccedilatildeo β-oxidaccedilatildeo
descarboxilaccedilatildeo e N-hidroxilaccedilatildeo originando quatro metabolitos Tanto o faacutermaco como
o complexo tecircm eliminaccedilatildeo bifaacutesica quando satildeo administrados via IM Seis horas apoacutes
a injeccedilatildeo 22 da dose administrada aparece na urina sob a forma de DFO e 1 sob
forma de FO(3839)
Relativamente agrave farmacocineacutetica em doentes com hemocromatose sabe-se que
apoacutes injeccedilatildeo IM da mesma dose de 10 mgkg os niacuteveis plasmaacuteticos ao fim de uma hora
satildeo 39 μgmL para a DFO e 96 μgmL para a FO sendo a sua semi-vida de eliminaccedilatildeo
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
31 Mafalda Duque Carrasqueira
de 56 e 46 horas respetivamente Seis horas apoacutes a administraccedilatildeo 17 da dose eacute
excretada na urina sob a forma de DFO e 12 sob a forma de FO(3839)
Num estudo com doentes com talasseacutemia apoacutes perfusatildeo contiacutenua de 50
mgkg24h a concentraccedilatildeo plasmaacutetica em estado estacionaacuterio foi de 41 μgmL O
volume de distribuiccedilatildeo no estado de equiliacutebrio foi 135 Lkg e a depuraccedilatildeo plasmaacutetica
05 Lhkg A semi-vida de eliminaccedilatildeo do metabolito foi de 13h(3839)
Em doentes sujeitos a diaacutelise aos quais se administre por perfusatildeo uma dose de
40 mgkg durante 1 hora atinge-se uma concentraccedilatildeo plasmaacutetica de 825 μgml no final
da perfusatildeo quando a mesma for feita entre sessotildees de diaacutelise sendo que quando
administrada durante a diaacutelise a concentraccedilatildeo plasmaacutetica eacute menor(38)
613 Indicaccedilotildees terapecircuticas
O objetivo principal da terapecircutica de quelaccedilatildeo no tratamento da sobrecarga de
ferro em doentes controlados eacute manter o equiliacutebrio e prevenir a hemossiderose enquanto
nos doentes onde jaacute se verifica essa sobrecarga o objetivo passa por alcanccedilar um
equiliacutebrio negativo de ferro para reduzir as suas reservas corporais e evitar a
toxicidade(38) A DFO estaacute indicada para o tratamento de intoxicaccedilatildeo aguda por ferro e
em monoterapia no tratamento de sobrecarga de ferro inerente a vaacuterias patologias Pode
ser utilizada em casos de hemossiderose transfusional provocada por talasseacutemia major
anemia sideroblaacutestica e outras anemias croacutenicas(38) Natildeo estaacute indicada no tratamento
de hemocromatose primaacuteria uma vez que a flebotomia eacute o meacutetodo terapecircutico de
escolha para a remoccedilatildeo do excesso de ferro exceto em doentes nos quais as
perturbaccedilotildees concomitantes agrave patologia contra-indiquem a flebotomia(3839)
Relativamente ao tratamento de intoxicaccedilotildees agudas por ferro a DFO natildeo atua como
substituto das medidas standard para o tratamento destas ocorrecircncias mas sim como
adjuvante sendo que se recorre agrave induccedilatildeo da emese e lavagem gaacutestrica entre
outras(39)
614 Posologia
No tratamento de sobrecarga de ferro croacutenica a DFO pode ser administrada de
forma subcutacircnea intravenosa ou intramuscular(39) Tanto o modo de administraccedilatildeo
como a posologia podem ser adaptadas a cada indiviacuteduo consoante a gravidade da
sobrecarga de ferro No caso dos adultos a dose diaacuteria de desferroxamina varia entre
os 20 e os 60 mgkg de peso corporal sendo a dose meacutedia diaacuteria de 50 mgkgdia a
qual natildeo deve ser excedida A terapecircutica com DFO deve ser iniciada apoacutes as primeiras
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
32 Mafalda Duque Carrasqueira
10 a 20 transfusotildees ou quando as evidecircncias cliacutenicas revelarem um niacutevel seacuterico de
ferritina igual ou superior a 1000 ngmL Se os niacuteveis forem inferiores a este valor a
desferroxamina torna-se toacutexica e pode implicar a diminuiccedilatildeo da dose semanal(38)
Em crianccedilas com idade inferior a 3 anos e devido agrave interferecircncia do desferal com
o crescimento o mesmo deve ser monitorizado e a dose meacutedia diaacuteria natildeo deve exceder
os 40 mgkg(38)
Em doentes idosos as doses a serem administradas devem manter-se no
intervalo inferior aconselhado agrave posologia nos adultos visto que apresentam decliacutenio
das funccedilotildees orgacircnicas e podem estar polimedicados(38)
Caso se recorra agrave via subcutacircnea deve ser administrada lentamente uma dose
entre 20-40 mgkgdia 5 a 7 vezes por semana recorrendo a uma bomba portaacutetil que
administre continuamente o faacutermaco(38)
A perfusatildeo intravenosa pode ser contiacutenua ou ser administrada durante as
transfusotildees sanguiacuteneas As doses standart satildeo 20-40 mgkgdia e 40-50 mgkgdia para
crianccedilas e adultos respetivamente e a taxa de perfusatildeo natildeo deve exceder 15 mgkgh
Esta via de administraccedilatildeo estaacute indicada para doentes que natildeo consigam manter
administraccedilotildees subcutacircneas e que sofram de problemas cardiacuteacos associados agrave
sobrecarga de ferro Ainda que fazer a perfusatildeo do faacutermaco no mesmo dia da transfusatildeo
seja vantajoso para os doentes por natildeo implicar inconveniecircncia adicional e poder ajudar
a melhorar a compliance terapecircutica a mesma apresenta vaacuterias limitaccedilotildees A
administraccedilatildeo concomitante do faacutermaco e do sangue pode ainda conduzir a erros de
interpretaccedilatildeo dos efeitos secundaacuterios tais como rash anafilaxia e hipotensatildeo(3839)
Apesar de ser preferiacutevel a administraccedilatildeo por via subcutacircnea por demostrar uma
melhor eficaacutecia terapecircutica caso o doente natildeo seja elegiacutevel para esta praacutetica pode
recorrer-se agrave administraccedilatildeo intramuscular sendo a dose diaacuteria entre 500 a 1000 mg
(3839)
615 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
A terapecircutica com DFO estaacute contraindicada em doentes que revelem
hipersensibilidade agrave substacircncia ativa e em doentes com insuficiecircncia renal grave ou
anuacuteria uma vez que tanto a DFO como a FO satildeo eliminados por via renal Em casos de
insuficiecircncia renal aguda deve ser feita monitorizaccedilatildeo A sobrecarga de ferro estaacute
associada ao deacutefice de vitamina C visto que a mesma eacute oxidada pelo ferro pelo que a
administraccedilatildeo de suplementos de vitamina C eacute adjuvante da terapecircutica com quelantes
Aleacutem disso sabe-se que a vitamina C aumenta a eficaacutecia da terapecircutica de quelaccedilatildeo
desde que administrada na dose correta uma vez que existe o risco de desencadear
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
33 Mafalda Duque Carrasqueira
insuficiecircncia cardiacuteaca pelo que os doentes satildeo sujeitos a monitorizaccedilatildeo frequente da
funccedilatildeo cardiacuteaca(3839)
Relativamente agraves interaccedilotildees medicamentosas eacute importante referir que o
tratamento concomitante de desferal interage com a proclorperazina e que os
resultados de exames de imagiologia efetuados com gaacutelio-67 podem apresentar
resultados alterados devido agrave formaccedilatildeo de um complexo entre a DFO e o gaacutelio o qual
eacute rapidamente excretado pela urina(38)
616 Efeitos indesejaacuteveis
Existem numerosos efeitos adversos associados agrave terapecircutica de quelaccedilatildeo com
desferroxamina As reaccedilotildees adversas mais frequentes ainda que com diferentes niacuteveis
de incidecircncia estatildeo relacionadas com o sistema nervoso gastrointestinal afeccedilotildees do
ouvido doenccedilas cutacircneas e subcutacircneas doenccedilas musculoesqueleacuteticas e alteraccedilotildees
no local de administraccedilatildeo que podem ser acompanhadas por reaccedilotildees sisteacutemicas(38)
Assim satildeo inerentes agrave terapecircutica a ocorrecircncia de cefaleias surdez
neurosensorial e zumbidos asma naacuteuseas voacutemitos e dor abdominal e urticaacuteria A
artralgia e mialgia satildeo tambeacutem reaccedilotildees muito frequentes associadas ao faacutermaco
podendo ocorrer atraso no crescimento e doenccedilas oacutesseas em doentes jovens
submetidos a altas doses terapecircuticas(38)
Para informaccedilatildeo mais detalhada dos efeitos secundaacuterios observados com a
terapecircutica com desferal e respetivas frequecircncias pode ser consultado o anexo A1
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
34 Mafalda Duque Carrasqueira
62 Deferriprona (12-dimetil-3-hidroxi-4-piridinona)
Os elevados custos de produccedilatildeo e a baixa adesatildeo terapecircutica dos doentes
relativamente agrave desferroxamina levaram agrave necessidade de desenvolver agentes
quelantes de ferro que demonstrassem atividade oral A primeira classe terapecircutica a
surgir foram os anaacutelogos da 34-hidroxipiridinona nos quais se inclui a deferriprona
(DFP) (Figura 62-1)(34)
Figura 62-1 Estrutura quiacutemica da Deferriprona (41)
Este quelante foi desenvolvido na Universidade de Essex sendo utilizado na
Iacutendia desde 1994(42) Em Portugal a primeira Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado
data de 1999 sendo comercializado sob a designaccedilatildeo de Ferriprox e obteve aprovaccedilatildeo
da FDA em 2011(4344)
A deferriprona eacute um quelante bidentado que forma complexos estaacuteveis e neutros
com o Fe3+ numa estequiometria 31 a pH fisioloacutegico (Figura 62-2) O complexo
apresenta um peso molecular de 470 Da eacute soluacutevel em aacutegua e por ser neutro consegue
atravessar as membranas por difusatildeo natildeo facilitada incluindo a barreira
hematoencefaacutelica(33)
Figura 62-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante bidentado de ferro (37)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
35 Mafalda Duque Carrasqueira
Aleacutem da sua atividade como quelante de ferro sabe-se que a DFP tem
potencialidades que permitem utilizaacute-la futuramente no tratamento de outras doenccedilas
como a ataxia de Friedreich a doenccedila renal e o cancro da proacutestata ainda que para jaacute
natildeo constem das indicaccedilotildees terapecircuticas do faacutermaco(45)
O faacutermaco existe na forma de comprimidos revestidos por peliacutecula em duas
dosagens distintas (500 mg e 1000 mg) e como soluccedilatildeo oral de 100 mgmL(43)
621 Mecanismo de accedilatildeo
Os complexos formados entre a deferriprona e o ferro satildeo estaacuteveis numa gama
vasta de pH sendo a afinidade do faacutermaco significativamente menor para outros iotildees
metaacutelicos como o cobre(II) o alumiacutenio(III) ou o zinco(II)(46) Sabe-se que
contrariamente agrave DFO a deferriprona tem a capacidade de remover o ferro armazenado
na ferritina o que se atribuiu ao facto de ser uma moleacutecula de menor dimensatildeo
conseguindo alcanccedilar o nuacutecleo oacutexidofosfato de ferro(III) da ferritina (Figura 621-1)(34)
Visto que a DFP atravessa a membrana celular consegue aceder aos locais de
acumulaccedilatildeo intracelular de ferro nomeadamente as mitococircndrias(45)
Figura 621-1 Complexo formado entre a deferriprona e o ferro(III) (47)
622 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
A deferriprona eacute rapidamente absorvida na parte superior do trato
gastrointestinal sendo que se atinge a concentraccedilatildeo plasmaacutetica maacutexima entre os 45 e
60 minutos caso a administraccedilatildeo seja feita sem alimentos Caso se administre o faacutermaco
concomitantemente com alimentos a sua concentraccedilatildeo maacutexima soacute ocorre passadas
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
36 Mafalda Duque Carrasqueira
duas horas Neste caso a concentraccedilatildeo maacutexima do faacutermaco diminui 38 natildeo sendo no
entanto necessaacuterio ajuste de dose(46)
Em indiviacuteduos com talasseacutemia o faacutermaco apresenta uma distribuiccedilatildeo de 16 Lkg
sendo o tempo de semi-vida de eliminaccedilatildeo entre 15 e 25 horas pelo que se requer a
administraccedilatildeo de muacuteltiplas doses diaacuterias(44)
O metabolismo da DFP ocorre maioritariamente por glucoronizaccedilatildeo com
formaccedilatildeo de 3-O-glucoronido que natildeo se liga ao ferro(4346)
Tanto o complexo como o metabolito satildeo excretados por via urinaacuteria sendo que
mais de 85 da dose inicial eacute recuperada sob a forma de conjugado e somente 4 eacute
excretado sob a forma de complexo(364243)
623 Indicaccedilotildees terapecircuticas
A deferriprona pode ser usada em monoterapia ou em associaccedilatildeo com outro
faacutermaco quelante Nos casos em que a sobrecarga de ferro ocorre devido a talasseacutemia
major a DFP eacute utilizada quando a terapecircutica quelante em curso eacute inadequada ou estaacute
contraindicada Pode tambeacutem ser utilizada em associaccedilatildeo com outro quelante quando
a monoterapia com os quelantes disponiacuteveis natildeo eacute eficaz ou quando os niacuteveis de ferro
necessitam de correccedilatildeo raacutepida(43) A DFP pode ser associada agrave DFO visto que
demonstram efeito aditivo ou sineacutergico e quando administrados concomitantemente o
ferro permuta da DFP para a DFO Esta associaccedilatildeo tem sido utilizada em casos de
sobrecarga transfusional em doentes que apresentam problemas cardiacuteacos que
requerem uma maior remoccedilatildeo de ferro dos mioacutecitos(67)
624 Posologia
A dose diaacuteria de DFP recomendada eacute de 75 mgkg a qual deve ser dividida por
trecircs administraccedilotildees de 25 mgkg sendo a dose maacutexima diaacuteria recomendada de 100
mgkg Tomemos como exemplo um indiviacuteduo com 80 kg ao qual se iria administrar uma
dose diaacuteria total de 6000 mg repartida em 3 tomas diaacuterias de 2000 mg ou seja 2
comprimidos de 1000 mg de cada vez(643) Caso a DFP seja utilizada em associaccedilatildeo
com a DFO a dose padratildeo deve ser mantida Se os niacuteveis de ferritina descerem abaixo
dos 500 μgL natildeo devem ser utilizadas associaccedilotildees de quelantes e deve considerar-se
a interrupccedilatildeo da terapecircutica com deferriprona(43)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
37 Mafalda Duque Carrasqueira
625 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
Estudos realizados em animais natildeo demonstraram alteraccedilotildees na fertilidade No
entanto natildeo haacute dados que revelem seguranccedila na utilizaccedilatildeo do faacutermaco em mulheres
graacutevidas ou a amamentar e aconselha-se agraves mulheres em idade feacutertil que evitem
engravidar visto que o faacutermaco apresenta propriedades clastogeacutenicas e
teratogeacutenicas(43)
A deferriprona natildeo deve ser administrada a doentes que sofram de compromisso
renal ou hepaacutetico visto que o faacutermaco eacute metabolizado pelo fiacutegado e eliminado atraveacutes
dos rins e caso os niacuteveis de ALT seacuterica aumentem de forma persistente deve considerar-
se a interrupccedilatildeo da terapecircutica com DFP Uma vez que estaacute associado ao faacutermaco
neutropenia e agranulocitose natildeo deve existir terapecircutica concomitante com faacutermacos
que possam contribuir para o agravamento destas condiccedilotildees e doentes
imunocomprometidos natildeo devem fazer terapecircutica de quelaccedilatildeo com DFP(43)
626 Efeitos indesejaacuteveis
A terapecircutica com deferriprona tem como efeito secundaacuterio a neutropeacutenia
incluindo agranulocitose que eacute considerado o efeito secundaacuterio mais grave associado
ao faacutermaco Assim eacute necessaacuteria uma monitorizaccedilatildeo semanal dos niacuteveis de neutroacutefilos
e caso surjam sintomas de infeccedilatildeo deve ser contactado o meacutedico A descontinuaccedilatildeo
da terapecircutica reverte estas situaccedilotildees ainda que em alguns casos possa ser necessaacuterio
a administraccedilatildeo de fatores de crescimento hematopoieacutetico(4243) Os efeitos
indesejaacuteveis mais frequentes satildeo naacuteuseas voacutemitos dor abdominal e cromatuacuteria Aleacutem
destes efeitos gastrointestinais podem tambeacutem ocorrer diarreias sendo estes mais
frequentes no iniacutecio da terapecircutica podendo ser considerada uma reduccedilatildeo da dose que
deve ser aumentada gradualmente Tambeacutem estatildeo associados ao tratamento com DFP
artralgias aumentos dos niacuteveis seacutericos de enzimas hepaacuteticas e carecircncia de zinco Caso
se verifique uma sobredosagem de deferriprona podem surgir sintomas neuroloacutegicos
que regridem com a descontinuaccedilatildeo da terapecircutica(4346) Estaacute incluiacuteda no anexo A2
uma tabela siacutentese dos efeitos secundaacuterios associados ao faacutermaco
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
38 Mafalda Duque Carrasqueira
63 Deferasirox
Os anaacutelogos bis-hidroxifenil-triazol satildeo compostos recentes utilizados como
quelantes de ferro dos quais faz parte o deferasirox (DFX) que resultou de um programa
de desenvolvimento de novos faacutermacos quelantes tendo sido selecionado de entre 700
compostos estudados como aquele que demonstrou melhor potencial terapecircutico
(Figura 63-1)(3448)
Figura 63-1 Estrutura quimiacuteca do deferasirox (49)
O deferasirox tem o estatuto de medicamento oacuterfatildeo pela FDA por se considerar
que menos de 200 000 pessoas sejam potenciais utilizadores deste faacutermaco nos
Estados Unidos da Ameacuterica(34)
O DFX eacute um ligando tridentado (ONO) altamente seletivo para o ferro sob a
forma de Fe3+ apresentando pouca afinidade para outros iotildees metaacutelicos essenciais
como o cobre(II) e o zinco(II) Forma complexos na estequiometria de 21 (ligandometal)
e tem atividade oral (Figura 63-2)(6)
Figura 63-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante tridentado de ferro (37)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
39 Mafalda Duque Carrasqueira
O DFX eacute comercializado pela Novartis com a designaccedilatildeo comercial de Exjadereg e obteve
Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado em Portugal em 2006 O medicamento estaacute
disponiacutevel em comprimidos revestidos por peliacutecula e em comprimidos dispersiacuteveis de
vaacuterias dosagens(50)
631 Mecanismo de accedilatildeo
O deferasirox eacute um quelante tridentado sendo necessaacuterias duas moleacuteculas do
faacutermaco para formar o complexo uma vez que o ferro(III) tem tendecircncia a fazer seis
ligaccedilotildees com aacutetomos doadores formando assim complexos octaeacutedricos estaacuteveis (Figura
631-1)(51)
Figura 631-1 Complexo formado pelo deferasirox e o ferro(III) (40)
O DFX mobiliza o ferro acumulado nos tecidos para formar complexos soluacuteveis
e estaacuteveis que posteriormente satildeo excretados nas fezes O faacutermaco consegue quelatar
o ferro das ceacutelulas reticuloendoteliais e dos tecidos parenquimatosos e removecirc-lo
diretamente das ceacutelulas miocaacuterdicas(48) Em doentes com β-talasseacutemia major verifica-
se uma diminuiccedilatildeo do ferro hepaacutetico e dos niacuteveis seacutericos de ferritina(21) Os complexos
satildeo removidos atraveacutes do fiacutegado e excretados pela via biliar A remoccedilatildeo do ferro
depende da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de fatores relacionados com o indiviacuteduo da
velocidade de acumulaccedilatildeo e da facilidade de acesso do quelante ao ferro(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
40 Mafalda Duque Carrasqueira
632 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
Os comprimidos revestidos por peliacutecula demonstram uma maior
biodisponibilidade que os comprimidos dispersiacuteveis sendo a biodisponibilidade absoluta
aproximadamente 70 quando comparada com a administraccedilatildeo intravenosa
Considerando a absorccedilatildeo dos comprimidos dispersiacuteveis a concentraccedilatildeo plasmaacutetica
maacutexima eacute atingida apoacutes um intervalo de 15 a 4 horas Uma vez que elevados teores de
gordura tecircm influecircncia na absorccedilatildeo do faacutermaco a sua administraccedilatildeo deve ser feita com
o estocircmago vazio ou apoacutes uma refeiccedilatildeo leve(50) O estado estacionaacuterio eacute atingido apoacutes
trecircs dias de tratamento(48)
O deferasirox liga-se extensamente agraves proteiacutenas plasmaacuteticas particularmente agrave
albumina e o volume de distribuiccedilatildeo eacute de 14 litros(50) O metabolismo do DFX ocorre
por glucoronidaccedilatildeo e os metabolitos satildeo eliminados por excreccedilatildeo biliar sendo possiacutevel
a ocorrecircncia de desconjugaccedilatildeo e consequente reabsorccedilatildeo do faacutermaco por recirculaccedilatildeo
enterohepaacutetica(50) A semi-vida e eliminaccedilatildeo varia entre 12 e 16 horas sendo que tanto
o faacutermaco como os seus metabolitos satildeo eliminados maioritariamente pelas fezes ainda
que ocorra igualmente alguma eliminaccedilatildeo renal(4850)
633 Indicaccedilotildees terapecircuticas
O deferasirox estaacute indicado em situaccedilotildees de sobrecarga croacutenica de ferro devido
a transfusotildees de sangue frequentes em doentes com β-talasseacutemia major com idade
igual ou superior a 6 anos ou quando o tratamento com desferroxamina estaacute
contraindicado ou eacute inadequado Estas situaccedilotildees abrangem doentes pediaacutetricos
submetidos a transfusotildees sanguiacuteneas frequentes e que tenham idades compreendidas
entre os 2 e os 5 anos Doentes adultos e pediaacutetricos com idade superior a 2 anos que
sofram da mesma patologia mas que recebam transfusotildees pouco frequentes ou que
tenham outras anemias tambeacutem tecircm indicaccedilatildeo para fazer tratamento com DFX O
faacutermaco pode tambeacutem ser utilizado no tratamento da sobrecarga de ferro associado a
siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusotildees em doentes com idade igual
ou superior a 10 anos(52)
634 Posologia
A terapecircutica com deferasirox obedece a esquemas terapecircuticos complexos de
acordo com as patologias envolvidas e as concentraccedilotildees de ferritina seacuterica sendo
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
41 Mafalda Duque Carrasqueira
administrado uma vez por dia visto que apresenta um tempo de semi-vida longo
Quando estamos perante uma sobrecarga de ferro transfusional deve iniciar-se o
tratamento com deferasirox apoacutes a transfusatildeo de 20 unidades de concentrado
eritroacutecitaacuterio (CE) ou quando a ferritina seacuterica ultrapassar 1000 μgL A dose inicial
standard eacute de 14 mgkgdia em comprimidos revestidos por peliacutecula e 20 mgkgdia em
comprimidos dispersiacuteveis Esta dose eacute ajustada de acordo com as transfusotildees
realizadas pelos doentes No caso de serem administrados mais de 14 mLkgmecircs de
CE a dose deve ser aumentada para 21 mgkgdia ou 30 mgkgdia em comprimidos
revestidos e dispersiacuteveis respetivamente Caso o nuacutemero de transfusotildees seja inferior
(lt7 mLkgmecircs) a dose administrada deve ser reduzida para 7 mgkgdia ou 10
mgkgdia dependendo da forma farmacecircutica Note-se que a dose administrada de
deferasirox eacute 40 superior caso se utilizem comprimidos dispersiacuteveis em comparaccedilatildeo
com os comprimidos revestidos Os niacuteveis de ferritina seacuterica devem ser monitorizados
mensalmente e os valores devem estar compreendidos entre os 500 e 1000 μgL
podendo a dose de faacutermaco ser ajustada em etapas de 5 a 10 mgkg e adaptados agrave
resposta individual de cada doente Deve considerar-se a interrupccedilatildeo do tratamento
caso a ferritina seacuterica atinja concentraccedilotildees inferiores a 500 μgL No caso do tratamento
de siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusatildeo a terapecircutica com DFX soacute
deve ser iniciada quando a ferritina seacuterica eacute superior a 800 μgL sendo neste caso a
dose inicial de 7 mgkgdia ou de 10 mgkgdia consoante o comprimido seja revestido
por peliacutecula ou dispersiacutevel sendo que nestes casos a terapecircutica deve ser suspensa
quando a concentraccedilatildeo de ferritina seacuterica for inferior a 300 μgL(5052)
635 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
O deferasirox estaacute contraindicado a doentes com hipersensibilidade agrave substacircncia
ativa ou a algum dos excipientes e natildeo deve ser administrado em associaccedilatildeo com outros
quelantes de ferro visto que a seguranccedila das associaccedilotildees farmacoloacutegicas natildeo estaacute
estabelecida(50) O faacutermaco natildeo deve ser administrado a doentes cuja depuraccedilatildeo de
creatinina seja inferior a 60 mLmin e tanto a creatinina seacuterica como a depuraccedilatildeo de
creatinina devem ser monitorizadas A terapecircutica com DFX estaacute associada agrave
deterioraccedilatildeo da funccedilatildeo renal que em alguns casos pode mesmo progredir para
insuficiecircncia renal com necessidade de dialise temporaacuteria ou permanente(5052) No
caso de doentes com compromisso hepaacutetico grave a terapecircutica com DFX natildeo estaacute
recomendada sendo que os valores das transaminases seacutericas bilirrubinas e fosfatase
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
42 Mafalda Duque Carrasqueira
alcalina devem ser monitorizadas por poderem ocorrer elevaccedilotildees nos testes de funccedilatildeo
hepaacutetica e em alguns casos insuficiecircncia hepaacutetica(50)
Aconselha-se precauccedilatildeo na gravidez e amamentaccedilatildeo sendo que o DFX natildeo
deve ser administrado a graacutevidas nem a lactantes uma vez que eacute secretado para o leite
materno e se desconhecem os seus riscos potenciais Sabe-se que o DFX interage com
faacutermacos que satildeo metabolizados a niacutevel hepaacutetico nomeadamente com o midazolam a
repaglinida e a teofilina entre outros Eacute aconselhado que estas associaccedilotildees
terapecircuticas sejam evitadas ou monitorizadas atentamente O deferasirox pode tambeacutem
diminuir a eficaacutecia de contracetivos hormonais pelo que devem ser utilizados meacutetodos
de contraceccedilatildeo adicionais(50)
636 Efeitos indesejaacuteveis
Os efeitos secundaacuterios mais comuns associados agrave terapecircutica com DFX satildeo
dores abdominais naacuteuseas voacutemitos diarreia erupccedilotildees cutacircneas e complicaccedilotildees
oftaacutelmicas sendo que estas reaccedilotildees ocorrem maioritariamente em doentes mais idosos
com predisposiccedilatildeo a siacutendromes mielodisplaacutesicas com problemas hepaacuteticos e com
contagens baixas de plaquetas(6) Tambeacutem se associam problemas hepaacuteticos e renais
agrave terapecircutica com DFX sendo que em crianccedilas e adolescentes pode ocorrer pancreatite
aguda(50)
O deferasirox eacute um faacutermaco sujeito a monitorizaccedilatildeo adicional pelo que devem
ser notificadas ao INFARMED suspeitas de reaccedilotildees adversas para que haja
monitorizaccedilatildeo contiacutenua da relaccedilatildeo benefiacutecio-risco ainda que nem sempre seja possiacutevel
apurar o nexo de causalidade entre o efeito verificado e a exposiccedilatildeo ao faacutermaco(50)
Estas reaccedilotildees adversas e respetivas frequecircncias encontram-se compiladas no anexo
A3
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
43 Mafalda Duque Carrasqueira
7 Agentes quelantes em estudo
Ainda que atualmente estejam disponiacuteveis vaacuterias alternativas terapecircuticas para
o tratamento da sobrecarga de ferro a existecircncia de muitos efeitos adversos associados
agrave terapecircutica com os quelantes orais disponiacuteveis levou agrave necessidade de se procurar
desenvolver novos agentes quelantes(7)
A desferritiocina (DFT) eacute um sideroacuteforo originalmente identificado em 1980 que
atua como quelante tridentado com atividade oral e com elevada afinidade para o
ferro(III) Este quelante apresenta como principal limitaccedilatildeo o facto de levar a alteraccedilotildees
degenerativas no rim apoacutes exposiccedilatildeo prolongada Comeccedilaram entatildeo a ser
desenvolvidos novos compostos anaacutelogos da DFT dos quais se destacou a deferitrina
que se revelou menos toacutexica mantendo contudo a atividade bioloacutegica(18) Este anaacutelogo
tem uma atividade oral elevada e natildeo foram observados efeitos toacutexicos sendo que o
faacutermaco se encontra em ensaios cliacutenicos de fase II(3448) Outro quelante
anaacutelogo da desferritiocina que demonstrou eficaacutecia quando administrado oralmente foi
o 4rsquo-hidroxidesazadesferritiocina (4rsquo-(OH)-DADMDFT) cujos ensaios preacute-cliacutenicos
demonstraram a ausecircncia de efeitos toacutexicos(548)
Outra classe de faacutermacos atualmente em desenvolvimento eacute constituiacuteda pelos
derivados da 2-Piridinacarbaldeiacutedo isonicotinoil hidrazona (HPCIH) que satildeo ligandos
tridentados (NNO) Contrariamente agrave maioria dos quelantes de ferro ateacute agora
investigados para serem usados em terapecircutica estes compostos apresentam afinidade
natildeo para o Fe3+ mas sim para o Fe2+ revelando-se muito eficazes na mobilizaccedilatildeo do
ferro das ceacutelulas evitando tambeacutem que continue a sua acumulaccedilatildeo(34)
O Aacutecido NN-di(2-hidroxibenzil)etilenodiamina-NN-diaceacutetico eacute um quelante
hexadentado sintetizado haacute mais de 39 anos que apesar de formar complexos com
elevada afinidade e seletividade para o Fe3+ revelou pouca atividade quando
administrado oralmente em humanos No entanto mais recentemente verificou-se que
o seu sal monossoacutedico eacute muito eficaz na excreccedilatildeo de ferro(18)
A piridoxal isonicotinil hidrazona (PIH) eacute uma hidrazona aromaacutetica a partir da qual
foram desenvolvidos vaacuterios anaacutelogos(18) A PIH eacute um quelante oral tridentado que se
coordena ao ferro(III) formando um complexo com estrutura octaeacutedrica e que numa
dose de 30 mgkg a ser administrada trecircs vezes por dia conduz a um balanccedilo de ferro
negativo em indiviacuteduos natildeo sujeitos a transfusotildees No entanto em doentes dependentes
de transfusotildees esta dosagem poderaacute natildeo ser suficiente para que se verifique uma
diminuiccedilatildeo consideraacutevel da concentraccedilatildeo de ferro no organismo(48) Os anaacutelogos
desenvolvidos apesar de se terem revelado quelantes pouco eficazes de ferro
demonstraram inibir a produccedilatildeo de ROS e terem propriedades antiproliferativas(18)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
44 Mafalda Duque Carrasqueira
O 40SD02 eacute um faacutermaco resultante da associaccedilatildeo da DFO a um poliacutemero de
amido que revelou aumentar a sua semi-vida e minimizar os efeitos toacutexicos da DFO
Ensaios cliacutenicos revelaram que o faacutermaco eacute seguro eficaz e que promove a excreccedilatildeo
do ferro(18)
Ainda que ao longo dos anos se tenha trabalhado continuamente para o
desenvolvimento e investigaccedilatildeo de novos quelantes de ferro eacute necessaacuterio continuar a
investir nesta aacuterea uma vez que ainda natildeo foi encontrado nenhum faacutermaco que reuacutena
todas as caracteriacutesticas de um agente quelante ideal(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
45 Mafalda Duque Carrasqueira
8 Conclusatildeo
Ainda que o ferro seja um mineral essencial ao funcionamento das ceacutelulas e que
integre muitos processos fisioloacutegicos e metaboacutelicos a sua acumulaccedilatildeo associada a
vaacuterias patologias eacute altamente prejudicial para o corpo humano A ausecircncia de
mecanismos de excreccedilatildeo de ferro tornou necessaacuterio a pesquisa e o desenvolvimento
de faacutermacos capazes de remover o seu excesso
A terapecircutica de quelaccedilatildeo do ferro sofreu avanccedilos consideraacuteveis a partir da
segunda metade do seacuteculo XX com a introduccedilatildeo no mercado da DFO que veio
possibilitar uma terapecircutica para a remoccedilatildeo do excesso de ferro ateacute aqui inexistente
Este faacutermaco possibilitou mudanccedilas draacutesticas na vida dos doentes com hemocromatose
primaacuteria β-talasseacutemia major e outras patologias com sobrecarga de ferro visto ter
aumentado a esperanccedila meacutedia e a qualidade de vida destes doentes Ainda que
continue a ser utilizado na atualidade o facto de ter uma via de administraccedilatildeo pouco
coacutemoda para o doente natildeo contribui para a adesatildeo terapecircutica Este facto levou a que
ao longo dos anos fossem desenvolvidos faacutermacos com atividade oral nomeadamente
a deferriprona e posteriormente o deferasirox Ainda que sejam faacutermacos eficazes a
existecircncia de muitos efeitos secundaacuterios faz com que a busca de um quelante ideal de
ferro se mantenha
Atualmente sabe-se que o ferro tem interferecircncia noutras patologias
especialmente nas doenccedilas neurodegenerativas Sendo estas cada vez mais
prevalentes e encaradas como problemas de sauacutede puacuteblica estatildeo igualmente a ser
conduzidas investigaccedilotildees na tentativa de alargar as indicaccedilotildees terapecircuticas dos
agentes quelantes de ferro agrave prevenccedilatildeo e tratamento das mesmas de entre as quais se
destacam as doenccedilas de Alzheimer e Parkinson
Assim espera-se que no futuro se continue a investigaccedilatildeo e desenvolvimento
de faacutermacos cada vez mais eficazes e com melhores perfis de seguranccedila que possam
revelar-se mais valias terapecircuticas a serem utilizados no tratamento da sobrecarga de
ferro e quem sabe possam vir a constituir uma classe terapecircutica com uma utilizaccedilatildeo
mais abrangente
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
46 Mafalda Duque Carrasqueira
9 Bibliografia
1 Abbaspour N Hurrell R Kelishadi R Review on iron and its importance for human
health J Res Med Sci 201419164ndash74
2 Wang J Pantopoulos K Regulation of cellular iron metabolism Biochem J
2011434365ndash81
3 Han O Molecular mechanism of intestinal iron absorption Metallomics
20113103ndash9
4 Andersen O Chemical and Biological Considerations in the Treatment of Metal
Intoxications by Chelating Agents Mini-Reviews Med Chem 20044(1)11ndash21
5 Kalinowski DS Richardson DESR The Evolution of Iron Chelators for the
Treatment of Iron Overload Desease and Cancer 200557(4)547ndash83
6 Mobarra N Shakani M Ehteram H Nasiri H Shamani M Saeidi M et al A Review
on Iron Chelators in Treatment of Iron Overload Syndromes Int J Hematol Stem
Cell Res Rev 201610(4)239ndash47
7 Santos MA Recent developments on 3-hydroxy-4-pyridinones with respect to
their clinical applications Mono and combined ligand approaches Coord Chem
Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24
8 Higdon J Drake V Delage B Wessling-Resnick M Iron [Internet] Linus Pauling
Institute - Oregon State University 2016 [Citado a 10 Maio 2017] Disponiacutevel em
httplpioregonstateedumicmineralsiron
9 Grotto HZW Fisiologia e metabolismo do ferro Rev Bras Hematol Hemoter
201032(2)8ndash17
10 Cao C Fleming MD The placenta the forgotten essential organ of iron transport
Nutr Rev 20160(0)1ndash11
11 Fuqua BK Vulpe CD Anderson GJ Intestinal iron absorption J Trace Elem Med
Biol 201226(2ndash3)115ndash9
12 Chung J Wessling-resnick M Molecular Mechanisms and Regulation of Iron
Transport Crit Rev Clin Lab Sci 200340(2)151ndash82
13 Anderson GJ Frazer DM Mclaren GD Iron absorption and metabolism Curr Opin
Gastroenterol 200925129ndash35
14 West AR Oates PS West AR Oates PS Physiology M Mechanisms of heme
iron absorption Current questions and controversies World J Gastroenterol
200814(26)4101ndash10
15 Anderson E Shah Y Iron homeostasis in the liver Natl Inst os Heal
20133(1)315ndash30
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
47 Mafalda Duque Carrasqueira
16 Gottlieb Y Topaz O Cohen LA Yakov LD Haber T Morgenstern A et al
Physiological aged red blood cells undergo erythrophagocytosis in vivo but not in
vitro Haematologica 201297(7)994ndash1002
17 Ganz T Macrophages and Systemic Iron Homeostasis J Innate Immun
20124446ndash53
18 Crisponi G Remelli M Iron chelating agents for the treatment of iron overload
Coord Chem Rev 2008252(10ndash11)1225ndash40
19 Crisponi G Nurchi VM Zoroddu MA Iron chelating agents for iron overload
diseases Thalass Reports 20144(2046)13ndash8
20 Andersen O Principles and recent developments in chelation treatment of metal
intoxication Chem Rev 199999(9)2683ndash710
21 Nairz M Weiss G Molecular and clinical aspects of iron homeostasis from
anemia to hemochromatosis Middle Eur J Med 2006118(15ndash16)442ndash62
22 Ganz T Nemeth E Iron homeostasis in host defence and inflammation Nat Rev
Immunol 201515(8)500ndash10
23 Gattermann N The Treatment of Secondary Hemochromatosis Dtsch Arztebl Int
2009106(30)499ndash504
24 Oliveira F Rocha S Iron Metabolism From Health to Disease 20149(August
2012)1ndash9
25 Ozturk Z Genc GE Gumuslu S Minerals in thalassaemia major patients An
overview J Trace Elem Med Biol 2017411ndash9
26 Clark O Faleiros E Cost of the treatment of myelodisplastic syndrome in Brazil
Rev Bras Hematol Hemoter 201033(1)31ndash4
27 Flora SJS Pachauri V Chelation in metal intoxication Int J Environ Res Public
Health 201072745ndash88
28 Taher AT Musallam KM Inati A Iron overload consequences assessment and
monitoring 200933S46ndash57
29 Cogoni C Pettinau M Pilo F Targhetta C Zacchedu F Organ damage and iron
overload Hematol Meet repots 20082(5)3ndash5
30 Kozlowski H Janicka-Klos A Brasun J Gaggelli E Valensin D Valensin G
Copper iron and zinc ions homeostasis and their role in neurodegenerative
disorders (metal uptake transport distribution and regulation) Coord Chem Rev
20092532665ndash85
31 Kozlowski H Luczkowski M Remelli M Valensin D Copper zinc and iron in
neurodegenerative diseases ( Alzheimerrsquos Parkinsonrsquos and prion diseases )
Coord Chem Rev 20122562129ndash41
32 Rivera-manciacutea S Peacuterez-neri I Riacuteos C Tristaacuten-loacutepez L Rivera-espinosa L Montes
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
48 Mafalda Duque Carrasqueira
S The transition metals copper and iron in neurodegenerative diseases Chem
Biol Interact 2010186184ndash99
33 Hider RC Ma Y Molina-Holgado F Gaeta A Roy S Iron chelation as a potential
therapy for neurodegenerative disease Biochem Soc Trans 200836(6)1304ndash8
34 Bernhardt P V Coordination chemistry and biology of chelators for the treatment
of iron overload disorders Dalt Trans 2007(30)3214ndash20
35 DrugBank Deferoxamine [Internet] 2017 [Citado a 25 Agosto 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB00746
36 Liu ZD Hider RC Design of clinically useful iron(III)-selective chelators Med Res
Rev 200222(1)26ndash64
37 Hider R Recent developments centered on orally active iron chelators Thalass
Reports 20144(2261)19ndash27
38 INFARMED Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento Desferal [Internet]
2014 [Citado a 19 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomeddownload_ficheirophpmed_id=2459amptipo_doc
=rcm
39 Novartis Desferal [Internet] 2011 [Citado a 27 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpswwwpharmausnovartiscomsiteswwwpharmausnovartiscomfilesde
sferalpdf
40 Bogdan AR Miyazawa M Hashimoto K Tsuji Y Regulators of Iron Homeostasis
New Players in Metabolism Cell Death and Disease Trends Biochem Sci
201541(3)274ndash86
41 DrugBank Deferiprone [Internet] 2017 [Citado a 26 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpswwwdrugbankcadrugsDB08826
42 Hoffbrand AV Cohen A Hershko C Role of deferiprone in chelation therapy for
transfusional iron overload Blood 2003102(1)17ndash24
43 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Ferriprox [Internet] 2009 [Citado a 25 Maio 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000236WC500022050pdf
44 Belmont A Kwiatkowski JL Deferiprone for the treatment of transfusional iron
overload in thalassemia Expert Rev Hematol 201710(6)493ndash503
45 Simotildees R V Veeraperumal S Serganova IS Kruchevsky N Varshavsky J
Blasberg RG et al Inhibition of prostate cancer proliferation by Deferiprone NMR
Biomed 201737121ndash11
46 Food and Drug Administration Highlights of prescribing Information Ferriprox
[Internet] 2011 [Citado a 12 Junho 2017] Disponiacutevel em
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
49 Mafalda Duque Carrasqueira
httpswwwaccessdatafdagovdrugsatfda_docslabel2011021825lblpdf
47 Pragourpun K Sakee U Fernandez C Kruanetr S Deferiprone a non-toxic
reagent for determination of iron in samples via sequential injection analysis
Spectrochim Acta - Part A Mol Biomol Spectrosc 2015142110ndash7
48 Choudhry VP Naithani R Current Status of Iron Overload and Chelation with
Deferasirox Indian J Pediatr 200774759ndash64
49 DrugBank Deferasirox [Internet] 2017 [Citado a 3 Setembro 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB01609
50 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Exjade [Internet] 2016 [Citado a 28 Julho 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000670WC500033925pdf
51 Hatcher H Singh R Torti F Torti S Synthetic and natural iron
chelatorstherapeutic potencial and clinical use Futur Med Chem 20091(9)1ndash
35
52 Novartis Exjade Guia para os profissionais de sauacutede [Internet] 2017 [Citado a
11 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomedmaterial_educacionalphpmed_id=40452amptipo=
101102
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
50 Mafalda Duque Carrasqueira
Anexos
A1 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Desferroxamina(38)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Infeccedilotildees e Infestaccedilotildees - - - Mucormicoses Gastroenterite devido
a Yersinia -
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - - Alteraccedilotildees sanguiacuteneas -
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Choque anafilaacutetico
- Reaccedilatildeo anafilaacutetica
Edema angioneuroacutetico
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias - -
Perturbaccedilotildees neuroloacutegicas
Convulsatildeo Neuropatia perifeacuterica
Parestesias
Afeccedilotildees Oculares - - -
Perda de visatildeo
- -
Escotoma
Degeneraccedilatildeo da retina
Nevrite oacutetica
Cataratas
Diminuiccedilatildeo da acuidade visual
Visatildeo desfocada
Cegueira noturna
Defeitos do campo visual
Cromatopsia
Opacidades da coacuternea
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
51 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A1)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Afeccedilotildees do Ouvido e do
Labirinto - -
Surdez neurosensorial - - -
Zumbidos
Vasculopatias - - -
Hipotensatildeo
- - Taquicardia
Choque
Doenccedilas Respiratoacuterias
Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Asma -
Siacutendrome de dificuldade respiratoacuteria
aguda -
Infiltraccedilatildeo Pulmonar
Doenccedilas
Gastrointestinais - Naacuteuseas
Voacutemitos - Diarreia -
Dor abdominal
Doenccedilas dos Tecidos
Cutacircneos e Subcutacircneos - Urticaacuteria - - Eritema generalizado -
Doenccedilas
Musculosqueleacuteticas e
dos Tecidos Conjuntivos
Artralgia Atraso no
crescimento - - -
Espasmos musculares
Mialgia Doenccedilas oacutesseas
Doenccedilas Renais e
Urinaacuterias - - - - -
Insuficiecircncia renal aguda
Insuficiecircncia renal tubular
Creatinina seacuterica
aumentada
Perturbaccedilotildees Gerais e
Alteraccedilotildees no Local de
Administraccedilatildeo
Reaccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo (dor inchaccedilo infiltraccedilatildeo
eritema prurido escaras crostas)
Pirexia
Reaccedilotildees no Local da Injecccedilatildeo
(Vesiacuteculas Edema Sensaccedilatildeo de Queimadura)
- - -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
52 Mafalda Duque Carrasqueira
A2 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferriprona(43)
Muito Frequentes
(ge110) Frequentes (ge1100lt110)
Frequecircncia Desconhecida
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- Neutropeacutenia
- Agranulocitose
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio - - Reaccedilotildees de hipersensibilidade
Doenccedilas do Metabolismo e da Nutriccedilatildeo
- Aumento do apetite -
Doenccedilas do sistema nervoso - Cefaleia -
Doenccedilas Gastrointestinais
Naacuteuseas
Diarreia - Dores abdominais
Voacutemitos
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e Subcutacircneos
- - Erupccedilotildees cutacircneas
Urticaacuteria
Afeccedilotildees Musculosqueleacuteticas e dos Tecidos Conjuntivos
- Artralgia -
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias Cromatuacuteria - -
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo
- Fadiga -
Exames Complementares de Diagnoacutestico
- Aumento das enzimas hepaacuteticas -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
53 Mafalda Duque Carrasqueira
A3 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferasirox(50)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - -
Pancitopenia
Trombocitopenia
Anemia agravada
Neutropenia
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Reaccedilotildees de hipersensibilidade
(anafilaacuteticas e angioedema)
Doenccedilas do Metabolismo e da
Nutriccedilatildeo - - - - Acidose metaboacutelica
Perturbaccedilotildees do Foro Psiquiaacutetrico
- - Ansiedade
- - Perturbaccedilotildees do sono
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias Tonturas - -
Afeccedilotildees Oculares - - Cataratas
Nevrite oacutetica - Maculopatia
Afeccedilotildees do Ouvido e do Labirinto
- - Surdez - -
Doenccedilas Respiratoacuterias Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Dor lariacutengea - -
Doenccedilas Gastrointestinais
-
Diarreia Hemorragia gastrointestinal
Esofagite
Perfuraccedilatildeo gastrointestinal
Obstipaccedilatildeo
Voacutemitos Uacutelcera gaacutestrica
Naacuteuseas
Dor abdominal Uacutelcera duodenal
Pancreatite aguda Distensatildeo abdominal
Dispepsia Gastrite
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
54 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A3)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Afeccedilotildees Hepatobiliares
- Aumento das
transaminases
Hepatite - Insuficiecircncia hepaacutetica
Colelitiacutease
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e
Subcutacircneos -
Erupccedilatildeo cutacircnea
Alteraccedilotildees da pigmentaccedilatildeo
-
Siacutendroma de Stevens-Johnson
Hipersensibilidade vasculite
Urticaacuteria
Prurido
Eritema multiforme
Alopecia
Necroacutelise epideacutermica toacutexica (NET)
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias
Aumento da creatinina seacuterica
Proteinuacuteria
Doenccedilas tubular renal (Siacutendrome Fanconi
Adquirida) -
Insuficiecircncia renal aguda
Nefrite tubulo-intersticial
Glicosuacuteria Nefrolitiacutease
Necrose tubular renal
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local
de Administraccedilatildeo - -
Pirexia
- - Edema
Fadiga
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
16 Mafalda Duque Carrasqueira
A absorccedilatildeo intestinal de ferro eacute controlada sobretudo por dois fatores a
quantidade total bem como o estado de oxidaccedilatildeo do ferro ingerido e as necessidades
de cada indiviacuteduo Assim quando existe deacutefice de ferro verifica-se absorccedilatildeo intestinal
de maiores quantidades o que natildeo acontece em pessoas que natildeo apresentem carecircncia
deste metal(3)
A manutenccedilatildeo da homeostase do ferro eacute assim conseguida de forma sisteacutemica
e intracelular por diferentes mecanismos O controlo sisteacutemico ocorre maioritariamente
pela hepcidina uma hormona peacuteptidica constituiacuteda por 25 aminoaacutecidos sintetizada
essencialmente pelo fiacutegado(11) A hepcidina circula no sangue e exerce a sua funccedilatildeo
reguladora ao ligar-se agrave FPN1 provocando a internalizaccedilatildeo e degradaccedilatildeo da mesma
que consequentemente leva a uma diminuiccedilatildeo da passagem de ferro para o plasma(11)
Ao ligar-se agrave FPN1 a hepcidina leva agrave fosforilaccedilatildeo de um dos domiacutenios citoplasmaacuteticos
com internalizaccedilatildeo da proteiacutena desfosforilaccedilatildeo ubiquitinaccedilatildeo e degradaccedilatildeo do
endossomalisossoma(13)
A expressatildeo de hepcidina eacute inversamente proporcional agrave concentraccedilatildeo de ferro
no sangue aumentando quando o ferro existente em circulaccedilatildeo eacute suficiente e
diminuindo quando eacute necessaacuteria uma absorccedilatildeo aumentada(13) Sabe-se tambeacutem que
os niacuteveis de hepcidina aumentam em situaccedilotildees de infeccedilatildeo e inflamaccedilatildeo e diminuem em
hipoacutexia e quando eacute necessaacuterio um aumento da eritropoiese (Figura 32-2)(11)
Figura 32-1 Absorccedilatildeo do ferro ao niacutevel do trato gastrointestinal atraveacutes do enteroacutecito Adaptado da referecircncia (11)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
17 Mafalda Duque Carrasqueira
Figura 32-2 Regulaccedilatildeo do balanccedilo de ferro pela hepcidina Adaptado da referecircncia (12)
A regulaccedilatildeo local ocorre a niacutevel dos enteroacutecitos e o sistema iron responsive
element (IRE)iron regulatory protein (IRP) eacute o principal interveniente neste processo
afectando a regulaccedilatildeo poacutes-transcripcional de proteiacutenas envolvidas no metabolismo do
ferro(11)
A expressatildeo da transferrina e da ferritina eacute regulada poacutes transcripcionalmente
atraveacutes da ligaccedilatildeo da IRP1 ou IRP2 (iron regulatory proteins) aos IREs (iron response
elements) nas regiotildees UTRs dos respetivos mRNAs(2)
De forma sucinta nas ceacutelulas onde o ferro eacute necessaacuterio as IRPs ligam-se aos
IREs e esta interaccedilatildeo estabiliza o mRNA da transferrina e bloqueia a traduccedilatildeo do mRNA
da ferritina Consequentemente os niacuteveis elevados de transferrina estimulam a obtenccedilatildeo
de ferro do plasma Por sua vez em ceacutelulas com quantidades elevadas de ferro tanto a
IRP1 e a IRP2 ficam indisponiacuteveis para se ligarem ao IRE permitindo a degradaccedilatildeo da
transferrina e a traduccedilatildeo da ferritina Assim o complexo IRE-IRP diminui a absorccedilatildeo de
ferro e estimula o seu armazenamento na ferritina(2)
Nem todo o ferro eacute obtido pela dieta que apenas fornece cerca de 1-2 mg diaacuterios
e tal como referido anteriormente grande parte do ferro utilizado proveacutem da reciclagem
de hemaacutecias atraveacutes da eritrofagocitose dos gloacutebulos vermelhos senescentes(12) Em
meacutedia os eritroacutecitos tecircm um tempo de vida de 120 dias apoacutes o qual sofrem alteraccedilotildees
fisioloacutegicas tais como diminuiccedilatildeo da atividade metaboacutelica e alteraccedilotildees de tamanho e
forma que satildeo reconhecidas pelos macroacutefagos do baccedilo e fiacutegado que iniciam o processo
de eritrofagocitose(1516) Os macroacutefagos reconhecem os gloacutebulos vermelhos
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
18 Mafalda Duque Carrasqueira
senescentes pelos marcadores que apresentam e apoacutes o reconhecimento e ligaccedilatildeo
estes satildeo fagocitados e hemolisados e os seus componentes entre eles o ferro satildeo
reutilizados(16)
O eritroacutecito eacute entatildeo exposto a espeacutecies reativas de oxigeacutenio e a enzimas
hidroliacuteticas no vacuacuteolo fagociacutetico com libertaccedilatildeo da hemoglobina e consequentemente
do heme para o fluido vacuolar A enzima induzida pelo heme a heme oxigenase 1 (HO-
1) utiliza o oxigeacutenio molecular e o NADPH para clivar o heme em ferro monoacutexido de
carbono e biliverdina O ferro proveniente desta reciclagem de hemaacutecias sai dos
macroacutefagos por mecanismos semelhantes aos que se verificam na absorccedilatildeo intestinal
com a intervenccedilatildeo da ferroportina e uma oxidase neste caso a ceruloplasmina A
transferrina volta entatildeo a exercer as suas funccedilotildees de transporte sendo a maioria do
ferro destinado agrave eritropoiese(17)
Atendendo agrave complexidade do percurso normal do ferro no corpo e ao facto de
o ser humano natildeo ter um sistema que regule a sua excreccedilatildeo torna-se imprescindiacutevel
que o organismo tenha capacidade de controlar os niacuteveis de ferro A homeostase deste
micronutriente depende por isso da regulaccedilatildeo da absorccedilatildeo do ferro da dieta ao niacutevel
intestinal por forma a que natildeo se verifique sobrecarga ou deacutefice das reservas de ferro(3)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
19 Mafalda Duque Carrasqueira
4 Intoxicaccedilotildees por ferro
41 Como acontecem
Tal como foi referido anteriormente o ferro eacute um elemento essencial agrave vida A
grande maioria das ceacutelulas utiliza o ferro como cofator para processos bioquiacutemicos
como o transporte de oxigeacutenio o metabolismo energeacutetico e a siacutentese de DNA(2) Ainda
que fundamental quando se verifica uma sobrecarga de ferro o mesmo natildeo eacute eliminado
devido agrave ausecircncia de mecanismos de excreccedilatildeo tornando-se toacutexico por favorecer a
formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de oxigeacutenio que originam danos celulares(1819)
Os sintomas da sobrecarga de ferro incluem lesotildees gastrointestinais devido ao
efeito corrosivo dos sais de ferro acidose metaboacutelica coagulopatias hipotensatildeo e
falecircncia multiorgacircnica(20)
A sobrecarga ocorre pela acumulaccedilatildeo excessiva de ferro nos oacutergatildeos
particularmente no coraccedilatildeo e no fiacutegado sendo que a formaccedilatildeo de ROS provoca a longo
prazo danos tecidulares e falecircncia orgacircnica As siacutendromes relacionadas com o excesso
de ferro podem advir de defeitos geneacuteticos relacionados com a ausecircncia de regulaccedilatildeo
intestinal da absorccedilatildeo nomeadamente na hemocromatose hereditaacuteria Outra causa
possiacutevel mas menos frequente satildeo as siacutendromes secundaacuterias que ocorrem devido a
transfusotildees sanguiacuteneas sucessivas ou ao excesso de aporte na dieta(21)
A hemocromatose hereditaacuteria eacute uma doenccedila geneacutetica caracterizada pela
deficiecircncia total ou parcial de hepcidina e estima-se que afete uma em cada duzentas
pessoas Eacute uma doenccedila autossoacutemica recessiva provocada primariamente por uma
mutaccedilatildeo no gene HFE que leva a uma hiperabsorccedilatildeo a niacutevel intestinal do ferro
proveniente da dieta Atualmente estatildeo jaacute identificados outros genes intervenientes na
regulaccedilatildeo dos niacuteveis de ferro o que demonstra a complexidade da regulaccedilatildeo da
hepcidina levada a cabo por um conjunto de proteiacutenas A absorccedilatildeo em demasia de ferro
nos enteroacutecitos leva posteriormente agrave passagem de quantidades excessivas para o
plasma e consequentemente agrave saturaccedilatildeo da transferrina Assim as quantidades de ferro
natildeo ligado agrave transferrina aumentam no sangue e atraveacutes de transportadores alternativos
acumulam-se noutros tecidos nomeadamente em hepatoacutecitos e mioacutecitos cardiacuteacos
Como consequecircncia desta desregulaccedilatildeo da homeostase do ferro a produccedilatildeo de
espeacutecies reativas de oxigeacutenio aumenta levando a danos celulares proporcionais agrave
gravidade da deficiecircncia em hepcidina que progressivamente causam danos no fiacutegado
coraccedilatildeo e glacircndulas endoacutecrinas que satildeo potencializados por fatores geneacuteticos e
ambientais A hemocromatose hereditaacuteria estaacute classificada em cinco tipos sendo o mais
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
20 Mafalda Duque Carrasqueira
comum o tipo I (ou claacutessico) causado por mutaccedilotildees no gene HFE que preserva
parcialmente a siacutentese de hepcidina(1522)
A hemocromatose secundaacuteria eacute um conceito vasto que abrange todos os casos
de sobrecarga de ferro que natildeo sejam diretamente relacionados com um distuacuterbio
primaacuterio e hereditaacuterio do metabolismo de ferro(23)
Satildeo vaacuterias as patologias que conduzem ao excesso de ferro no organismo
relacionadas com a eritropoiese ineficaz doenccedilas hepaacuteticas croacutenicas e administraccedilatildeo
parenteacuterica ou ingestatildeo de quantidades excessivas de ferro(24)
A talasseacutemia e as siacutendromes mielosdisplaacutesicas satildeo patologias relacionadas com
a ineficaacutecia da eritropoiese pelo que o seu tratamento implica o recurso a transfusotildees
sanguiacuteneas sucessivas A talasseacutemia eacute a doenccedila mais relevante quando se fala de
hemocromatose secundaacuteria uma vez que doentes homozigoacuteticos que natildeo satildeo
submetidos a terapecircutica de quelaccedilatildeo intensiva morrem na terceira deacutecada de vida
devido a falecircncia cardiacuteaca por deposiccedilatildeo de ferro no miocaacuterdio(23)
As talasseacutemias satildeo um grupo de doenccedilas hereditaacuterias nas quais a produccedilatildeo de
uma ou mais cadeias de globina estaacute diminuiacuteda ou eacute inexistente(25) As formas major
da doenccedila dividem-se em α-talasseacutemia e β-talasseacutemia dependendo se o defeito ocorre
na produccedilatildeo de α ou β globina respetivamente(24)
A β-talasseacutemia eacute caracterizada por uma anemia hemoliacutetica croacutenica uma vez que
a produccedilatildeo de β-globina estaacute ausente Como tal os doentes sofrem de anemia severa
e necessitam de transfusotildees sucessivas de eritroacutecitos para que os niacuteveis de
hemoglobina possam aumentar Atualmente sabe-se tambeacutem que os doentes
talasseacutemicos absorvem entre 3 a 4 vezes mais ferro a niacutevel intestinal numa tentativa de
compensar as deficiecircncias a niacutevel da eritropoiese Este processo eacute regulado pela
downregulation da hepcidina e upregulation da ferroportina Se para aleacutem disto se
considerar que cada transfusatildeo necessaacuteria agrave sobrevivecircncia destes doentes implica um
aporte extra de ferro entre 200 a 250 mg e for tido em conta a ausecircncia de mecanismos
de excreccedilatildeo de ferro torna-se evidente a existecircncia de hemocromatose secundaacuteria
nestes doentes(2425)
As siacutendromes mielodisplaacutesicas satildeo doenccedilas relacionadas com ceacutelulas clonais
hematopoieacuteticas que apresentam citopeacutenias displasia celular e uma predisposiccedilatildeo ao
desenvolvimento de leucemias Uma vez que as ceacutelulas hematopoieacuteticas satildeo
insuficientes e anormais o tratamento consiste na administraccedilatildeo de fatores de
crescimento hematopoieacuteticos e transfusotildees sanguiacuteneas regulares Estes doentes
desenvolvem hemocromatoses secundaacuterias associadas a transfusotildees e como tal
necessitam de fazer terapecircuticas de quelaccedilatildeo para a remoccedilatildeo do excesso de ferro do
organismo(26)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
21 Mafalda Duque Carrasqueira
Aleacutem das patologias jaacute referidas agraves quais se associa a hemocromatose
secundaacuteria existem outras nas quais haacute sobrecarga de ferro Relativamente agraves
patologias congeacutenitas destacam-se outros tipos de talasseacutemias como a anemia
falciforme deficiecircncias em piruvato cinase anemia deseritropoieacutetica congeacutenita
esferocitose hereditaacuteria e anemia sideroblaacutestica relacionada com o cromossoma X
Outras doenccedilas adquiridas que podem levar agrave acumulaccedilatildeo de ferro resultante de
transfusotildees satildeo a anemia sideroblaacutestica idiopaacutetica e a osteomielofibrose(23)
42 Consequecircncias das intoxicaccedilotildees por ferro
A sobrecarga de ferro estaacute associada a vaacuterias patologias nomeadamente
hepaacuteticas e cardiacuteacas como jaacute foi referido e para aleacutem dessas cancro doenccedilas
neurodegenerativas e distuacuterbios imunitaacuterios(27)
A sobrecarga de ferro pode tambeacutem trazer outras consequecircncias como
artropatia hiperpigmentaccedilatildeo e hipertensatildeo pulmonar(28)
421 Formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de oxigeacutenio
Quando existem quantidades excessivas de ferro em circulaccedilatildeo a transferrina
fica saturada e comeccedila a surgir no sangue ferro natildeo ligado a proteiacutenas que fica
disponiacutevel para participar em reaccedilotildees redox com aumento da produccedilatildeo de espeacutecies
reativas de oxigeacutenio (ROS)(7)
As espeacutecies reativas de oxigeacutenio comuns satildeo os radicais superoacutexido (O2-)
hidroxilo (OH) alcoxil (RO) oacutexido niacutetrico (NO) e hidroperoacutexilo (HO2) Sucintamente
quando um eletratildeo eacute adicionado agrave moleacutecula de O2 eacute produzido um radical superoacutexido
que com a adiccedilatildeo de um segundo eletratildeo gera o iatildeo peroacutexido (O22-) A pH fisioloacutegico de
74 este iatildeo liga-se a dois prototildees originado uma moleacutecula de peroacutexido de hidrogeacutenio
(H2O2) Aleacutem de poder ser formado por fissatildeo hemoliacutetica o radical hidroxilo pode ser
produzido atraveacutes da reacccedilatildeo de Fenton Na reaccedilatildeo de Fenton o Fe2+ reage com o H2O2
dando origem ao Fe3+ e ao aniatildeo e ao radical hidroxilo Por sua vez o Fe3+ pode ser
reduzido pelo O2- reaccedilatildeo pela qual se obteacutem o ferro reduzido Fe2+ e a moleacutecula de
oxigeacutenio Estas reaccedilotildees resultam na formaccedilatildeo da reaccedilatildeo de Haber-Weiss na qual o
peroacutexido de hidrogeacutenio e o superoacutexido reagem na presenccedila de quantidades cataliacuteticas
de ferro e da qual se obteacutem a moleacutecula de oxigeacutenio e o radical e aniatildeo hidroxilo (Tabela
421-1)(18)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
22 Mafalda Duque Carrasqueira
Formaccedilatildeo do radical superoacutexido (O2-) O2 + eminusrarr O2
bullminus
Formaccedilatildeo do iatildeo peroacutexido (O22-) O2
bullminus + eminusrarr O22-
Formaccedilatildeo de H2O2 O22- + 2H+rarr H2O2
Reaccedilatildeo de Fenton Fe2+ + H2O2 rarr Fe3+ + OHminus + OHbull
Formaccedilatildeo do Fe2+ Fe3+ +O2bullminusrarr Fe2+ + O2
Reaccedilatildeo de Haber-Weiss O2
bullminus + H2O2 119891119890119903119903119900rarr O2 + OHminus + OHbull
Tabela 421-1 Siacutentese das reaccedilotildees que ocorrem na formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de oxigeacutenio Adaptado das referecircncias (1824)
Apesar de existir sempre uma produccedilatildeo celular basal de ROS devido agraves funccedilotildees
metaboacutelicas mitocondriais e de outros organelos quando se verificam concentraccedilotildees
demasiado elevadas de ferro no sangue ocorre um aumento da formaccedilatildeo de espeacutecies
reativas de oxigeacutenio pelas reaccedilotildees acima referidas(15) Em indiviacuteduos sem sobrecarga
de ferro a formaccedilatildeo de ROS eacute limitada por mecanismos antioxidantes atraveacutes de
enzimas como a SOD e a catalase(7) Quando existe demasiado ferro a produccedilatildeo de
ROS excede a capacidade de defesa antioxidante e uma vez formadas as espeacutecies
reativas de oxigeacutenio causam lesotildees celulares como a oxidaccedilatildeo de accediluacutecares liacutepidos e
proteiacutenas e danos a niacutevel do DNA(719)
O oacutergatildeo mais suscetiacutevel agraves intoxicaccedilotildees por ferro eacute o fiacutegado com a ocorrecircncia
de fibrose cirrose e carcinoma hepatocelular Sabe-se que elevadas concentraccedilotildees de
ferro aumentam a morte de hepatoacutecitos e ativam as ceacutelulas de Kupffer e as ceacutelulas
estreladas Nas ceacutelulas de Kupffer os ROS ativam uma cascata inflamatoacuteria que pode
levar a resistecircncia hepaacutetica agrave insulina levando agrave hipergliceacutemia em doentes com diabetes
tipo II(15)
Doentes sujeitos a transfusotildees sanguiacuteneas croacutenicas como no caso da β-
talasseacutemia sofrem complicaccedilotildees cardiacuteacas associadas ao tratamento A deposiccedilatildeo
progressiva de ferro no miocaacuterdio leva a hemossiderose cardiacuteaca e sem tratamento com
quelantes desenvolve-se cardiomiopatia associada ao excesso de ferro Estes doentes
podem desenvolver pericardite arritmias ventriculares e supraventriculares e falecircncia
cardiacuteaca(29)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
23 Mafalda Duque Carrasqueira
422 Doenccedilas neurodegenerativas
O ferro eacute essencial ao normal funcionamento do ceacuterebro sendo interveniente no
desenvolvimento neuronal do embriatildeo no desenvolvimento da mielina na siacutentese e
metabolismo de neurotransmissores e na fosforilaccedilatildeo oxidativa e produccedilatildeo de ATP(30)
As doenccedilas neurodegenerativas satildeo definidas como um conjunto de patologias
que tecircm caracteriacutesticas e padrotildees moleculares semelhantes e satildeo caracterizadas pela
acumulaccedilatildeo anormal de proteiacutenas e degeneraccedilatildeo neuronal(31)
Atualmente vistas como um problema mundial de sauacutede as doenccedilas
neurodegenerativas mais comuns satildeo as doenccedilas de Alzheimer Parkinson e
Huntington e a esclerose lateral amiotroacutefica Estas doenccedilas tecircm assim em comum
reaccedilotildees de oxidaccedilatildeo de metais atraveacutes da reaccedilatildeo de Fenton o que leva agrave progressatildeo
neurodegenerativa(32)
O mecanismo de penetraccedilatildeo do ferro no ceacuterebro atraveacutes da barreira
hematoencefaacutelica natildeo estaacute claramente definido mas apoacutes a passagem o ferro liga-se agrave
transferrina produzida pelos oligodendroacutecitos e ceacutelulas epiteliais do plexo coroide que
ficam saturadas Assim quando presente em excesso o ferro liga-se a outras moleacuteculas
como o citrato ou o aacutecido ascoacuterbico(30)
Atualmente eacute clara a relaccedilatildeo entre as doenccedilas neurodegenerativas e a
associaccedilatildeo de agregados de proteiacutenas na qual o ferro eacute um dos metais envolvidos
existindo uma associaccedilatildeo entre a agregaccedilatildeo proteica e os danos oxidativos Sabe-se
tambeacutem que ocorre envolvimento de fatores geneacuteticos visto que se verificam mutaccedilotildees
a niacutevel dos genes que codificam as proteiacutenas de agregaccedilatildeo como o peacuteptido β-amiloacuteide
e a α-sinonucleina diretamente intervenientes nas doenccedilas de Alzheimer e Parkinson
respetivamente(33)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
24 Mafalda Duque Carrasqueira
5 Agentes quelantes
51 O que satildeo
Com o passar dos anos tecircm-se tornado mais evidente os efeitos nefastos da
sobrecarga de ferro pelo que a utilizaccedilatildeo de quelantes tem vindo a aumentar na praacutetica
cliacutenica A necessidade deste tipo de terapecircuticas potenciou a investigaccedilatildeo e o
desenvolvimento de novas alternativas terapecircuticas na tentativa de encontrar um agente
quelante ideal que para jaacute permanece por identificar(18)
Em doentes com beta talasseacutemia major existem evidecircncias de que o iniacutecio de
terapecircuticas quelantes eacute determinante para a sua sobrevivecircncia(6)
Agentes quelantes satildeo compostos orgacircnicos ou inorgacircnicos com capacidade de
se ligarem a iotildees metaacutelicos formando complexos em forma de anel a que chamamos
quelatos Os agentes quelantes integram na sua estrutura aacutetomos doadores que formam
duas ligaccedilotildees covalentes uma ligaccedilatildeo covalente e uma coordenada ou duas ligaccedilotildees
coordenadas no caso dos ligandos bidentados Os aacutetomos de enxofre azoto e oxigeacutenio
funcionam como ligandos quando integram grupos quiacutemicos como -SH -S-S -NH2
=NH -OH entre outros Os ligandos bidentados ou polidentados formam estruturas em
anel que incluem o iatildeo metaacutelico e dois atoacutemos doadores(27)
Figura 51-1 Esquema generalizado dos vaacuterios tipos de ligandos M- Metal D- Aacutetomos doadores Adaptado da referecircncia (27)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
25 Mafalda Duque Carrasqueira
52 Caracteriacutesticas de um agente quelante ideal
As investigaccedilotildees desenvolvidas em torno dos quelantes de ferro tecircm como
objetivo encontrar um quelante com propriedades terapecircuticas que apresente
caracteriacutesticas ideais Como tal tanto o agente quelante como os seus complexos
devem ter um perfil toxicoloacutegico favoraacutevel e apresentar uma estabilidade superior
relativamente aos ligandos endoacutegenos O quelante deve tambeacutem ser seletivo para o
metal a quelatar neste caso o ferro e o potencial redox dos complexos deve ser
adequado(19) A eficaacutecia dos quelantes de ferro utilizados atualmente estaacute limitada pelo
facto de se converterem em metabolitos de glucoronidato tal como acontece com o a
desferroxamina (DFO) e a deferriprona (DFP) que por serem convertidos nestes
metabolitos tecircm a sua eficaacutecia quelante reduzida em menos de 10(31) Os quelantes
ideais natildeo se podem transformar em metabolitos inativos e devem possuir boa
absorccedilatildeo intestinal e biodisponibilidade para atingir os tecidos alvo A troca do ferro
proveniente dos ligandos endoacutegenos para os quelantes deve ser raacutepida e os complexos
formados devem ser facilmente excretaacuteveis sendo que a sua administraccedilatildeo natildeo deve
interferir com a homeostase de outros metais(19) O quelante deve tambeacutem ser soluacutevel
em aacutegua atravessar as membranas celulares competir com os ligandos endoacutegenos e
apresentar a mesma distribuiccedilatildeo que o metal alvo da quelaccedilatildeo(27) Eacute importante que o
quelante seja metabolizado lentamente para que a sua eficaacutecia seja maior e deve
possibilitar uma administraccedilatildeo oral por ser a forma mais barata e coacutemoda para o
doente(18)
53 Mecanismo de accedilatildeo
A terapecircutica de quelaccedilatildeo de ferro eacute utilizada para reduzir a acumulaccedilatildeo deste
metal no organismo numa tentativa de evitar a sua deposiccedilatildeo em oacutergatildeos vitais
nomeadamente o fiacutegado e o coraccedilatildeo(6)
Os quelantes de ferro podem atuar de vaacuterias formas nas pool de ferro consoante
exerccedilam a sua funccedilatildeo diretamente no plasma ou tenham de entrar nas ceacutelulas
Relativamente agrave intervenccedilatildeo no plasma o quelante pode atuar no ferro seacuterico ligado agrave
transferrina ou no ferro natildeo ligado agrave transferrina (NTBI) Quelantes que exercem o seu
efeito por penetraccedilatildeo celular tecircm mecanismos de accedilatildeo com maior complexidade visto
ser necessaacuterio que o complexo formado seja transportado para fora da ceacutelula para ser
excretado Este mecanismo verifica-se quando o quelante atua em situaccedilotildees em que a
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
26 Mafalda Duque Carrasqueira
transferrina estaacute saturada e o ferro em excesso estaacute armazenado na ferritina e na
hemossiderina e quando atua na pool laacutebil de ferro (LPI)(18)
Os quelantes podem ser desenvolvidos para exercerem a sua accedilatildeo sobre a
forma ferrosa Fe(II) ou feacuterrica Fe(III) No entanto e tendo em consideraccedilatildeo a existecircncia
de outros metais divalentes essenciais como o Cu2+ ou o Zn2+ torna-se difiacutecil o
desenvolvimento de agentes quelantes para os catiotildees divalentes Ainda que existam
outros catiotildees trivalentes para aleacutem do Fe3+ tais como o Al3+ e o Ga3+ estes natildeo
desempenham funccedilotildees essenciais ao organismo tornando assim o Fe(III) o melhor alvo
para a terapecircutica de quelaccedilatildeo(18)
A classificaccedilatildeo dos ligandos em termos estruturais eacute definida de acordo com o
nuacutemero de aacutetomos doadores que cada moleacutecula possui para a formaccedilatildeo de ligaccedilotildees O
numero de aneacuteis do complexo estaacute diretamente relacionado com a estabilidade do
mesmo visto que quanto mais aneacuteis o complexo tiver mais estaacutevel seraacute(18)
A eficaacutecia da quelaccedilatildeo depende das caracteriacutesticas quiacutemicas e bioloacutegicas do
metal quelante e organismo(19) Para definirmos a eficaacutecia de um quelante recorremos
ao pFe definido como o logaritmo negativo da concentraccedilatildeo de Fe(III) em soluccedilatildeo Este
paracircmetro eacute calculado a pH fisioloacutegico de 74 quando as concentraccedilotildees de ligando e
ferro satildeo 10-5 M e 10-6 M respetivamente(18)
Existem trecircs fatores determinantes para a difusatildeo de substacircncias atraveacutes das
membranas bioloacutegicas peso molecular lipofilia e carga Lipinski estabeleceu as
condicionantes que definem uma boa absorccedilatildeo sendo elas peso molecular inferior a 500
Dalton log P inferior a 5 e tanto os aacutetomos doadores como aceitadores de hidrogeacutenio
presentes na moleacutecula devem ser inferiores a 10(19)
Os ligandos hexadentados como a DFO mimetizam a accedilatildeo dos sideroacuteforos
naturais e tecircm valores de pFe elevados A pH neutro formam complexos com relaccedilatildeo
estequiomeacutetrica de 11 nos quais o ferro fica hexacoordenado Estes apresentam alta
afinidade e seletividade para o Fe(III) sendo que a principal limitaccedilatildeo eacute o facto de terem
um peso molecular demasiado elevado para possibilitar uma administraccedilatildeo por via oral
Relativamente agrave quelaccedilatildeo do ferro os ligandos tridentados e bidentados assumem um
papel mais relevante por terem pesos moleculares mais baixos e por permitirem a
saturaccedilatildeo das esferas de coordenaccedilatildeo(18)
Para a administraccedilatildeo de quelantes de ferro devem ser asseguradas certas
condiccedilotildees como a eficaacutecia a toxicidade o custo e o meacutetodo de administraccedilatildeo de modo
a assegurar uma maior adesatildeo por parte dos doentes Para a introduccedilatildeo de um novo
faacutermaco quelante no mercado eacute necessaacuterio que este satisfaccedila as exigecircncias dos
ensaios cliacutenicos de fase I e II a que eacute submetido e nos quais se assegura que o faacutermaco
tem atividade e natildeo demonstra propriedades toacutexicas O novo quelante deve natildeo se
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
27 Mafalda Duque Carrasqueira
revelar inferior agraves alternativas terapecircuticas existentes no mercado (ensaio cliacutenico de
Fase III)(34)
54 Vantagens e desvantagens da terapecircutica de quelaccedilatildeo
Como jaacute foi referido a terapecircutica de quelaccedilatildeo eacute essencial para doentes com
hemocromatose hereditaacuteria β-talasseacutemia e outras patologias em que se verifique uma
sobrecarga de ferro(27)
A terapecircutica de quelaccedilatildeo apresenta bastantes benefiacutecios por ser eficaz no caso
de intoxicaccedilotildees agudas por metais e por formar complexos natildeo toacutexicos Para aleacutem disso
tem a capacidade de remover os metais dos tecidos moles e atualmente existem
disponiacuteveis formas farmacecircuticas orais(27)
No entanto ainda apresenta muitas desvantagens associadas como a
redistribuiccedilatildeo do metal a quelatar e a interferecircncia com outros metais essenciais que
natildeo estatildeo presentes em excesso Existem quelantes que natildeo conseguem remover o
metal a niacutevel intracelular e para aleacutem disso estes faacutermacos ainda tecircm muitos efeitos
indesejaacuteveis associados Entre os efeitos secundaacuterios mais comuns da terapecircutica de
quelaccedilatildeo estatildeo a hepatotoxicidade e nefrotoxicidade naacuteuseas cefaleias e aumento da
pressatildeo arterial(27)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
28 Mafalda Duque Carrasqueira
6 Quelantes utilizados atualmente no tratamento de
intoxicaccedilotildees por ferro
61 Desferroxamina
A desferroxamina (DFO) eacute um sideroacuteforo tris-hidroxamato bacteriano que
durante as uacuteltimas deacutecadas foi o uacutenico quelante de ferro disponiacutevel para o tratamento
de sobrecarga de ferro (Figura 61-1)(7)
(35)
Eacute um agente promotor de crescimento secretado pelo Streptomyces pilosus que
apresenta uma elevada seletividade para o Fe(III) contrariamente a outros iotildees
metaacutelicos presentes nos fluiacutedos bioloacutegicos tais como zinco(II) caacutelcio(II) e magneacutesio(II)
(Figura 61-2)(36) Ainda que com muitas limitaccedilotildees a DFO mudou drasticamente a
esperanccedila meacutedia de vida e a qualidade da mesma nos doentes submetidos agrave
terapecircutica(19) Eacute um quelante hexadentado que forma complexos de elevada
estabilidade com o Fe(III)(34)
Figura 61-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante hexadentado de ferro (37)
Figura 61-1 Estrutura quiacutemica da Desferroxamina (35)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
29 Mafalda Duque Carrasqueira
A DFO foi desenvolvida e patenteada pela Ciba-Geigy no iniacutecio dos anos 60 com
indicaccedilatildeo terapecircutica para o tratamento de sobredosagem de ferro e durante muitos
anos foi considerada o gold standart da terapecircutica de quelaccedilatildeo do ferro(34)
O Desferal designaccedilatildeo comercial da desferroxamina obteve a primeira AIM em
Portugal em 1964 e a aprovaccedilatildeo pela FDA em 1968(3438)
O faacutermaco existe sobre a forma de poacute para soluccedilatildeo injetaacutevel e apresenta-se
como um liofilizado branco(38) Eacute soluacutevel em aacutegua e ligeiramente soluacutevel em metanol
apresentando um peso molecular de 65679 Da o que faz com que a administraccedilatildeo por
via oral natildeo seja possiacutevel(39)
611 Mecanismo de accedilatildeo
A DFO eacute um quelante hexadentado e forma complexos com uma estequiometria
de 11 com o iatildeo Fe3+ ou com o iatildeo Al3+ Este quelante protege completamente a
superfiacutecie do Fe(III) com a formaccedilatildeo do complexo evitando assim as reaccedilotildees
radicalares catalizadas por este iatildeo (Figura 611-1)(46)
Figura 611-1 Estrutura do complexo Ferrioxamina (40)
A afinidade da desferroxamina para os iotildees divalentes nomeadamente Fe2+
Cu2+ Zn2+ e Ca2+ eacute menor quando comparada com os iotildees trivalentes(38) A DFO tem
a capacidade de reter o ferro livre plasmaacutetico ou celular com formaccedilatildeo do complexo
ferrioxamina (FO) A quelaccedilatildeo do ferro(III) pela desferroxamina ocorre por vaacuterios
mecanismos O ferro proveniente da eritrofagocitose eacute libertado pelo retiacuteculo
endoplasmaacutetico dos macroacutefagos e precipita na presenccedila da DFO sendo rapidamente
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
30 Mafalda Duque Carrasqueira
excretado na urina A DFO que natildeo se coordene ao ferro eacute internalizada pelas ceacutelulas
do parecircnquima hepaacutetico ligando-se ao ferro hepaacutetico em excesso que eacute posteriormente
excretado na biacutelis(6) Apesar da moleacutecula de DFO ter peso molecular elevado e ser
bastante hidrofiacutelica entra no fiacutegado atraveacutes de transporte facilitado(36) No coraccedilatildeo a
DFO tem uma accedilatildeo mais direta visto que absorve diretamente o ferro acumulado nas
ceacutelulas musculares cardiacuteacas(6)
A DFO consegue formar complexos com o ferro da ferritina e hemossiderina mas
natildeo com o da transferrina No entanto natildeo tem capacidade para se coordenar com o
ferro presente nos citocromos e na hemoglobina Para aleacutem disso a DFO natildeo interfere
na excreccedilatildeo de eletroacutelitos nem de outros iotildees metaacutelicos vestigiais(39)
Caso seja utilizada para quelatar o Al3+ o complexo formado designa-se por
aluminoxamina (AlO)(38)
612 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
Em indiviacuteduos saudaacuteveis a DFO eacute fracamente absorvida no trato gastrointestinal
mas apoacutes administraccedilatildeo intramuscular em boacutelus ou perfusatildeo subcutacircnea eacute rapidamente
absorvida A biodisponibilidade absoluta eacute inferior a 2 quando se administra oralmente
um grama de DFO Em doentes que faccedilam diaacutelise peritoneal o quelante eacute colocado na
soluccedilatildeo de diaacutelise para permitir a sua absorccedilatildeo(3839)
Relativamente agrave distribuiccedilatildeo sabe-se que ao ser administrada via IM numa
concentraccedilatildeo de 10 mgkg se obteacutem apoacutes 30 minutos uma concentraccedilatildeo plasmaacutetica de
87 μgmL sendo que apoacutes uma hora esse valor descresce para 23 μgmL Caso a
administraccedilatildeo seja feita em perfusatildeo IV de 29 mgkg com duraccedilatildeo de 2 horas a
concentraccedilatildeo meacutedia atingida no estado de equiliacutebrio eacute de 19 μgmL A distribuiccedilatildeo eacute
muito raacutepida com uma semi-vida de distribuiccedilatildeo meacutedia de 04h A ligaccedilatildeo in vitro do
faacutermaco agraves proteiacutenas eacute inferior a 10(3839)
A DFO eacute metabolizada por reaccedilotildees de transaminaccedilatildeo oxidaccedilatildeo β-oxidaccedilatildeo
descarboxilaccedilatildeo e N-hidroxilaccedilatildeo originando quatro metabolitos Tanto o faacutermaco como
o complexo tecircm eliminaccedilatildeo bifaacutesica quando satildeo administrados via IM Seis horas apoacutes
a injeccedilatildeo 22 da dose administrada aparece na urina sob a forma de DFO e 1 sob
forma de FO(3839)
Relativamente agrave farmacocineacutetica em doentes com hemocromatose sabe-se que
apoacutes injeccedilatildeo IM da mesma dose de 10 mgkg os niacuteveis plasmaacuteticos ao fim de uma hora
satildeo 39 μgmL para a DFO e 96 μgmL para a FO sendo a sua semi-vida de eliminaccedilatildeo
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
31 Mafalda Duque Carrasqueira
de 56 e 46 horas respetivamente Seis horas apoacutes a administraccedilatildeo 17 da dose eacute
excretada na urina sob a forma de DFO e 12 sob a forma de FO(3839)
Num estudo com doentes com talasseacutemia apoacutes perfusatildeo contiacutenua de 50
mgkg24h a concentraccedilatildeo plasmaacutetica em estado estacionaacuterio foi de 41 μgmL O
volume de distribuiccedilatildeo no estado de equiliacutebrio foi 135 Lkg e a depuraccedilatildeo plasmaacutetica
05 Lhkg A semi-vida de eliminaccedilatildeo do metabolito foi de 13h(3839)
Em doentes sujeitos a diaacutelise aos quais se administre por perfusatildeo uma dose de
40 mgkg durante 1 hora atinge-se uma concentraccedilatildeo plasmaacutetica de 825 μgml no final
da perfusatildeo quando a mesma for feita entre sessotildees de diaacutelise sendo que quando
administrada durante a diaacutelise a concentraccedilatildeo plasmaacutetica eacute menor(38)
613 Indicaccedilotildees terapecircuticas
O objetivo principal da terapecircutica de quelaccedilatildeo no tratamento da sobrecarga de
ferro em doentes controlados eacute manter o equiliacutebrio e prevenir a hemossiderose enquanto
nos doentes onde jaacute se verifica essa sobrecarga o objetivo passa por alcanccedilar um
equiliacutebrio negativo de ferro para reduzir as suas reservas corporais e evitar a
toxicidade(38) A DFO estaacute indicada para o tratamento de intoxicaccedilatildeo aguda por ferro e
em monoterapia no tratamento de sobrecarga de ferro inerente a vaacuterias patologias Pode
ser utilizada em casos de hemossiderose transfusional provocada por talasseacutemia major
anemia sideroblaacutestica e outras anemias croacutenicas(38) Natildeo estaacute indicada no tratamento
de hemocromatose primaacuteria uma vez que a flebotomia eacute o meacutetodo terapecircutico de
escolha para a remoccedilatildeo do excesso de ferro exceto em doentes nos quais as
perturbaccedilotildees concomitantes agrave patologia contra-indiquem a flebotomia(3839)
Relativamente ao tratamento de intoxicaccedilotildees agudas por ferro a DFO natildeo atua como
substituto das medidas standard para o tratamento destas ocorrecircncias mas sim como
adjuvante sendo que se recorre agrave induccedilatildeo da emese e lavagem gaacutestrica entre
outras(39)
614 Posologia
No tratamento de sobrecarga de ferro croacutenica a DFO pode ser administrada de
forma subcutacircnea intravenosa ou intramuscular(39) Tanto o modo de administraccedilatildeo
como a posologia podem ser adaptadas a cada indiviacuteduo consoante a gravidade da
sobrecarga de ferro No caso dos adultos a dose diaacuteria de desferroxamina varia entre
os 20 e os 60 mgkg de peso corporal sendo a dose meacutedia diaacuteria de 50 mgkgdia a
qual natildeo deve ser excedida A terapecircutica com DFO deve ser iniciada apoacutes as primeiras
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
32 Mafalda Duque Carrasqueira
10 a 20 transfusotildees ou quando as evidecircncias cliacutenicas revelarem um niacutevel seacuterico de
ferritina igual ou superior a 1000 ngmL Se os niacuteveis forem inferiores a este valor a
desferroxamina torna-se toacutexica e pode implicar a diminuiccedilatildeo da dose semanal(38)
Em crianccedilas com idade inferior a 3 anos e devido agrave interferecircncia do desferal com
o crescimento o mesmo deve ser monitorizado e a dose meacutedia diaacuteria natildeo deve exceder
os 40 mgkg(38)
Em doentes idosos as doses a serem administradas devem manter-se no
intervalo inferior aconselhado agrave posologia nos adultos visto que apresentam decliacutenio
das funccedilotildees orgacircnicas e podem estar polimedicados(38)
Caso se recorra agrave via subcutacircnea deve ser administrada lentamente uma dose
entre 20-40 mgkgdia 5 a 7 vezes por semana recorrendo a uma bomba portaacutetil que
administre continuamente o faacutermaco(38)
A perfusatildeo intravenosa pode ser contiacutenua ou ser administrada durante as
transfusotildees sanguiacuteneas As doses standart satildeo 20-40 mgkgdia e 40-50 mgkgdia para
crianccedilas e adultos respetivamente e a taxa de perfusatildeo natildeo deve exceder 15 mgkgh
Esta via de administraccedilatildeo estaacute indicada para doentes que natildeo consigam manter
administraccedilotildees subcutacircneas e que sofram de problemas cardiacuteacos associados agrave
sobrecarga de ferro Ainda que fazer a perfusatildeo do faacutermaco no mesmo dia da transfusatildeo
seja vantajoso para os doentes por natildeo implicar inconveniecircncia adicional e poder ajudar
a melhorar a compliance terapecircutica a mesma apresenta vaacuterias limitaccedilotildees A
administraccedilatildeo concomitante do faacutermaco e do sangue pode ainda conduzir a erros de
interpretaccedilatildeo dos efeitos secundaacuterios tais como rash anafilaxia e hipotensatildeo(3839)
Apesar de ser preferiacutevel a administraccedilatildeo por via subcutacircnea por demostrar uma
melhor eficaacutecia terapecircutica caso o doente natildeo seja elegiacutevel para esta praacutetica pode
recorrer-se agrave administraccedilatildeo intramuscular sendo a dose diaacuteria entre 500 a 1000 mg
(3839)
615 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
A terapecircutica com DFO estaacute contraindicada em doentes que revelem
hipersensibilidade agrave substacircncia ativa e em doentes com insuficiecircncia renal grave ou
anuacuteria uma vez que tanto a DFO como a FO satildeo eliminados por via renal Em casos de
insuficiecircncia renal aguda deve ser feita monitorizaccedilatildeo A sobrecarga de ferro estaacute
associada ao deacutefice de vitamina C visto que a mesma eacute oxidada pelo ferro pelo que a
administraccedilatildeo de suplementos de vitamina C eacute adjuvante da terapecircutica com quelantes
Aleacutem disso sabe-se que a vitamina C aumenta a eficaacutecia da terapecircutica de quelaccedilatildeo
desde que administrada na dose correta uma vez que existe o risco de desencadear
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
33 Mafalda Duque Carrasqueira
insuficiecircncia cardiacuteaca pelo que os doentes satildeo sujeitos a monitorizaccedilatildeo frequente da
funccedilatildeo cardiacuteaca(3839)
Relativamente agraves interaccedilotildees medicamentosas eacute importante referir que o
tratamento concomitante de desferal interage com a proclorperazina e que os
resultados de exames de imagiologia efetuados com gaacutelio-67 podem apresentar
resultados alterados devido agrave formaccedilatildeo de um complexo entre a DFO e o gaacutelio o qual
eacute rapidamente excretado pela urina(38)
616 Efeitos indesejaacuteveis
Existem numerosos efeitos adversos associados agrave terapecircutica de quelaccedilatildeo com
desferroxamina As reaccedilotildees adversas mais frequentes ainda que com diferentes niacuteveis
de incidecircncia estatildeo relacionadas com o sistema nervoso gastrointestinal afeccedilotildees do
ouvido doenccedilas cutacircneas e subcutacircneas doenccedilas musculoesqueleacuteticas e alteraccedilotildees
no local de administraccedilatildeo que podem ser acompanhadas por reaccedilotildees sisteacutemicas(38)
Assim satildeo inerentes agrave terapecircutica a ocorrecircncia de cefaleias surdez
neurosensorial e zumbidos asma naacuteuseas voacutemitos e dor abdominal e urticaacuteria A
artralgia e mialgia satildeo tambeacutem reaccedilotildees muito frequentes associadas ao faacutermaco
podendo ocorrer atraso no crescimento e doenccedilas oacutesseas em doentes jovens
submetidos a altas doses terapecircuticas(38)
Para informaccedilatildeo mais detalhada dos efeitos secundaacuterios observados com a
terapecircutica com desferal e respetivas frequecircncias pode ser consultado o anexo A1
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
34 Mafalda Duque Carrasqueira
62 Deferriprona (12-dimetil-3-hidroxi-4-piridinona)
Os elevados custos de produccedilatildeo e a baixa adesatildeo terapecircutica dos doentes
relativamente agrave desferroxamina levaram agrave necessidade de desenvolver agentes
quelantes de ferro que demonstrassem atividade oral A primeira classe terapecircutica a
surgir foram os anaacutelogos da 34-hidroxipiridinona nos quais se inclui a deferriprona
(DFP) (Figura 62-1)(34)
Figura 62-1 Estrutura quiacutemica da Deferriprona (41)
Este quelante foi desenvolvido na Universidade de Essex sendo utilizado na
Iacutendia desde 1994(42) Em Portugal a primeira Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado
data de 1999 sendo comercializado sob a designaccedilatildeo de Ferriprox e obteve aprovaccedilatildeo
da FDA em 2011(4344)
A deferriprona eacute um quelante bidentado que forma complexos estaacuteveis e neutros
com o Fe3+ numa estequiometria 31 a pH fisioloacutegico (Figura 62-2) O complexo
apresenta um peso molecular de 470 Da eacute soluacutevel em aacutegua e por ser neutro consegue
atravessar as membranas por difusatildeo natildeo facilitada incluindo a barreira
hematoencefaacutelica(33)
Figura 62-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante bidentado de ferro (37)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
35 Mafalda Duque Carrasqueira
Aleacutem da sua atividade como quelante de ferro sabe-se que a DFP tem
potencialidades que permitem utilizaacute-la futuramente no tratamento de outras doenccedilas
como a ataxia de Friedreich a doenccedila renal e o cancro da proacutestata ainda que para jaacute
natildeo constem das indicaccedilotildees terapecircuticas do faacutermaco(45)
O faacutermaco existe na forma de comprimidos revestidos por peliacutecula em duas
dosagens distintas (500 mg e 1000 mg) e como soluccedilatildeo oral de 100 mgmL(43)
621 Mecanismo de accedilatildeo
Os complexos formados entre a deferriprona e o ferro satildeo estaacuteveis numa gama
vasta de pH sendo a afinidade do faacutermaco significativamente menor para outros iotildees
metaacutelicos como o cobre(II) o alumiacutenio(III) ou o zinco(II)(46) Sabe-se que
contrariamente agrave DFO a deferriprona tem a capacidade de remover o ferro armazenado
na ferritina o que se atribuiu ao facto de ser uma moleacutecula de menor dimensatildeo
conseguindo alcanccedilar o nuacutecleo oacutexidofosfato de ferro(III) da ferritina (Figura 621-1)(34)
Visto que a DFP atravessa a membrana celular consegue aceder aos locais de
acumulaccedilatildeo intracelular de ferro nomeadamente as mitococircndrias(45)
Figura 621-1 Complexo formado entre a deferriprona e o ferro(III) (47)
622 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
A deferriprona eacute rapidamente absorvida na parte superior do trato
gastrointestinal sendo que se atinge a concentraccedilatildeo plasmaacutetica maacutexima entre os 45 e
60 minutos caso a administraccedilatildeo seja feita sem alimentos Caso se administre o faacutermaco
concomitantemente com alimentos a sua concentraccedilatildeo maacutexima soacute ocorre passadas
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
36 Mafalda Duque Carrasqueira
duas horas Neste caso a concentraccedilatildeo maacutexima do faacutermaco diminui 38 natildeo sendo no
entanto necessaacuterio ajuste de dose(46)
Em indiviacuteduos com talasseacutemia o faacutermaco apresenta uma distribuiccedilatildeo de 16 Lkg
sendo o tempo de semi-vida de eliminaccedilatildeo entre 15 e 25 horas pelo que se requer a
administraccedilatildeo de muacuteltiplas doses diaacuterias(44)
O metabolismo da DFP ocorre maioritariamente por glucoronizaccedilatildeo com
formaccedilatildeo de 3-O-glucoronido que natildeo se liga ao ferro(4346)
Tanto o complexo como o metabolito satildeo excretados por via urinaacuteria sendo que
mais de 85 da dose inicial eacute recuperada sob a forma de conjugado e somente 4 eacute
excretado sob a forma de complexo(364243)
623 Indicaccedilotildees terapecircuticas
A deferriprona pode ser usada em monoterapia ou em associaccedilatildeo com outro
faacutermaco quelante Nos casos em que a sobrecarga de ferro ocorre devido a talasseacutemia
major a DFP eacute utilizada quando a terapecircutica quelante em curso eacute inadequada ou estaacute
contraindicada Pode tambeacutem ser utilizada em associaccedilatildeo com outro quelante quando
a monoterapia com os quelantes disponiacuteveis natildeo eacute eficaz ou quando os niacuteveis de ferro
necessitam de correccedilatildeo raacutepida(43) A DFP pode ser associada agrave DFO visto que
demonstram efeito aditivo ou sineacutergico e quando administrados concomitantemente o
ferro permuta da DFP para a DFO Esta associaccedilatildeo tem sido utilizada em casos de
sobrecarga transfusional em doentes que apresentam problemas cardiacuteacos que
requerem uma maior remoccedilatildeo de ferro dos mioacutecitos(67)
624 Posologia
A dose diaacuteria de DFP recomendada eacute de 75 mgkg a qual deve ser dividida por
trecircs administraccedilotildees de 25 mgkg sendo a dose maacutexima diaacuteria recomendada de 100
mgkg Tomemos como exemplo um indiviacuteduo com 80 kg ao qual se iria administrar uma
dose diaacuteria total de 6000 mg repartida em 3 tomas diaacuterias de 2000 mg ou seja 2
comprimidos de 1000 mg de cada vez(643) Caso a DFP seja utilizada em associaccedilatildeo
com a DFO a dose padratildeo deve ser mantida Se os niacuteveis de ferritina descerem abaixo
dos 500 μgL natildeo devem ser utilizadas associaccedilotildees de quelantes e deve considerar-se
a interrupccedilatildeo da terapecircutica com deferriprona(43)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
37 Mafalda Duque Carrasqueira
625 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
Estudos realizados em animais natildeo demonstraram alteraccedilotildees na fertilidade No
entanto natildeo haacute dados que revelem seguranccedila na utilizaccedilatildeo do faacutermaco em mulheres
graacutevidas ou a amamentar e aconselha-se agraves mulheres em idade feacutertil que evitem
engravidar visto que o faacutermaco apresenta propriedades clastogeacutenicas e
teratogeacutenicas(43)
A deferriprona natildeo deve ser administrada a doentes que sofram de compromisso
renal ou hepaacutetico visto que o faacutermaco eacute metabolizado pelo fiacutegado e eliminado atraveacutes
dos rins e caso os niacuteveis de ALT seacuterica aumentem de forma persistente deve considerar-
se a interrupccedilatildeo da terapecircutica com DFP Uma vez que estaacute associado ao faacutermaco
neutropenia e agranulocitose natildeo deve existir terapecircutica concomitante com faacutermacos
que possam contribuir para o agravamento destas condiccedilotildees e doentes
imunocomprometidos natildeo devem fazer terapecircutica de quelaccedilatildeo com DFP(43)
626 Efeitos indesejaacuteveis
A terapecircutica com deferriprona tem como efeito secundaacuterio a neutropeacutenia
incluindo agranulocitose que eacute considerado o efeito secundaacuterio mais grave associado
ao faacutermaco Assim eacute necessaacuteria uma monitorizaccedilatildeo semanal dos niacuteveis de neutroacutefilos
e caso surjam sintomas de infeccedilatildeo deve ser contactado o meacutedico A descontinuaccedilatildeo
da terapecircutica reverte estas situaccedilotildees ainda que em alguns casos possa ser necessaacuterio
a administraccedilatildeo de fatores de crescimento hematopoieacutetico(4243) Os efeitos
indesejaacuteveis mais frequentes satildeo naacuteuseas voacutemitos dor abdominal e cromatuacuteria Aleacutem
destes efeitos gastrointestinais podem tambeacutem ocorrer diarreias sendo estes mais
frequentes no iniacutecio da terapecircutica podendo ser considerada uma reduccedilatildeo da dose que
deve ser aumentada gradualmente Tambeacutem estatildeo associados ao tratamento com DFP
artralgias aumentos dos niacuteveis seacutericos de enzimas hepaacuteticas e carecircncia de zinco Caso
se verifique uma sobredosagem de deferriprona podem surgir sintomas neuroloacutegicos
que regridem com a descontinuaccedilatildeo da terapecircutica(4346) Estaacute incluiacuteda no anexo A2
uma tabela siacutentese dos efeitos secundaacuterios associados ao faacutermaco
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
38 Mafalda Duque Carrasqueira
63 Deferasirox
Os anaacutelogos bis-hidroxifenil-triazol satildeo compostos recentes utilizados como
quelantes de ferro dos quais faz parte o deferasirox (DFX) que resultou de um programa
de desenvolvimento de novos faacutermacos quelantes tendo sido selecionado de entre 700
compostos estudados como aquele que demonstrou melhor potencial terapecircutico
(Figura 63-1)(3448)
Figura 63-1 Estrutura quimiacuteca do deferasirox (49)
O deferasirox tem o estatuto de medicamento oacuterfatildeo pela FDA por se considerar
que menos de 200 000 pessoas sejam potenciais utilizadores deste faacutermaco nos
Estados Unidos da Ameacuterica(34)
O DFX eacute um ligando tridentado (ONO) altamente seletivo para o ferro sob a
forma de Fe3+ apresentando pouca afinidade para outros iotildees metaacutelicos essenciais
como o cobre(II) e o zinco(II) Forma complexos na estequiometria de 21 (ligandometal)
e tem atividade oral (Figura 63-2)(6)
Figura 63-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante tridentado de ferro (37)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
39 Mafalda Duque Carrasqueira
O DFX eacute comercializado pela Novartis com a designaccedilatildeo comercial de Exjadereg e obteve
Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado em Portugal em 2006 O medicamento estaacute
disponiacutevel em comprimidos revestidos por peliacutecula e em comprimidos dispersiacuteveis de
vaacuterias dosagens(50)
631 Mecanismo de accedilatildeo
O deferasirox eacute um quelante tridentado sendo necessaacuterias duas moleacuteculas do
faacutermaco para formar o complexo uma vez que o ferro(III) tem tendecircncia a fazer seis
ligaccedilotildees com aacutetomos doadores formando assim complexos octaeacutedricos estaacuteveis (Figura
631-1)(51)
Figura 631-1 Complexo formado pelo deferasirox e o ferro(III) (40)
O DFX mobiliza o ferro acumulado nos tecidos para formar complexos soluacuteveis
e estaacuteveis que posteriormente satildeo excretados nas fezes O faacutermaco consegue quelatar
o ferro das ceacutelulas reticuloendoteliais e dos tecidos parenquimatosos e removecirc-lo
diretamente das ceacutelulas miocaacuterdicas(48) Em doentes com β-talasseacutemia major verifica-
se uma diminuiccedilatildeo do ferro hepaacutetico e dos niacuteveis seacutericos de ferritina(21) Os complexos
satildeo removidos atraveacutes do fiacutegado e excretados pela via biliar A remoccedilatildeo do ferro
depende da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de fatores relacionados com o indiviacuteduo da
velocidade de acumulaccedilatildeo e da facilidade de acesso do quelante ao ferro(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
40 Mafalda Duque Carrasqueira
632 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
Os comprimidos revestidos por peliacutecula demonstram uma maior
biodisponibilidade que os comprimidos dispersiacuteveis sendo a biodisponibilidade absoluta
aproximadamente 70 quando comparada com a administraccedilatildeo intravenosa
Considerando a absorccedilatildeo dos comprimidos dispersiacuteveis a concentraccedilatildeo plasmaacutetica
maacutexima eacute atingida apoacutes um intervalo de 15 a 4 horas Uma vez que elevados teores de
gordura tecircm influecircncia na absorccedilatildeo do faacutermaco a sua administraccedilatildeo deve ser feita com
o estocircmago vazio ou apoacutes uma refeiccedilatildeo leve(50) O estado estacionaacuterio eacute atingido apoacutes
trecircs dias de tratamento(48)
O deferasirox liga-se extensamente agraves proteiacutenas plasmaacuteticas particularmente agrave
albumina e o volume de distribuiccedilatildeo eacute de 14 litros(50) O metabolismo do DFX ocorre
por glucoronidaccedilatildeo e os metabolitos satildeo eliminados por excreccedilatildeo biliar sendo possiacutevel
a ocorrecircncia de desconjugaccedilatildeo e consequente reabsorccedilatildeo do faacutermaco por recirculaccedilatildeo
enterohepaacutetica(50) A semi-vida e eliminaccedilatildeo varia entre 12 e 16 horas sendo que tanto
o faacutermaco como os seus metabolitos satildeo eliminados maioritariamente pelas fezes ainda
que ocorra igualmente alguma eliminaccedilatildeo renal(4850)
633 Indicaccedilotildees terapecircuticas
O deferasirox estaacute indicado em situaccedilotildees de sobrecarga croacutenica de ferro devido
a transfusotildees de sangue frequentes em doentes com β-talasseacutemia major com idade
igual ou superior a 6 anos ou quando o tratamento com desferroxamina estaacute
contraindicado ou eacute inadequado Estas situaccedilotildees abrangem doentes pediaacutetricos
submetidos a transfusotildees sanguiacuteneas frequentes e que tenham idades compreendidas
entre os 2 e os 5 anos Doentes adultos e pediaacutetricos com idade superior a 2 anos que
sofram da mesma patologia mas que recebam transfusotildees pouco frequentes ou que
tenham outras anemias tambeacutem tecircm indicaccedilatildeo para fazer tratamento com DFX O
faacutermaco pode tambeacutem ser utilizado no tratamento da sobrecarga de ferro associado a
siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusotildees em doentes com idade igual
ou superior a 10 anos(52)
634 Posologia
A terapecircutica com deferasirox obedece a esquemas terapecircuticos complexos de
acordo com as patologias envolvidas e as concentraccedilotildees de ferritina seacuterica sendo
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
41 Mafalda Duque Carrasqueira
administrado uma vez por dia visto que apresenta um tempo de semi-vida longo
Quando estamos perante uma sobrecarga de ferro transfusional deve iniciar-se o
tratamento com deferasirox apoacutes a transfusatildeo de 20 unidades de concentrado
eritroacutecitaacuterio (CE) ou quando a ferritina seacuterica ultrapassar 1000 μgL A dose inicial
standard eacute de 14 mgkgdia em comprimidos revestidos por peliacutecula e 20 mgkgdia em
comprimidos dispersiacuteveis Esta dose eacute ajustada de acordo com as transfusotildees
realizadas pelos doentes No caso de serem administrados mais de 14 mLkgmecircs de
CE a dose deve ser aumentada para 21 mgkgdia ou 30 mgkgdia em comprimidos
revestidos e dispersiacuteveis respetivamente Caso o nuacutemero de transfusotildees seja inferior
(lt7 mLkgmecircs) a dose administrada deve ser reduzida para 7 mgkgdia ou 10
mgkgdia dependendo da forma farmacecircutica Note-se que a dose administrada de
deferasirox eacute 40 superior caso se utilizem comprimidos dispersiacuteveis em comparaccedilatildeo
com os comprimidos revestidos Os niacuteveis de ferritina seacuterica devem ser monitorizados
mensalmente e os valores devem estar compreendidos entre os 500 e 1000 μgL
podendo a dose de faacutermaco ser ajustada em etapas de 5 a 10 mgkg e adaptados agrave
resposta individual de cada doente Deve considerar-se a interrupccedilatildeo do tratamento
caso a ferritina seacuterica atinja concentraccedilotildees inferiores a 500 μgL No caso do tratamento
de siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusatildeo a terapecircutica com DFX soacute
deve ser iniciada quando a ferritina seacuterica eacute superior a 800 μgL sendo neste caso a
dose inicial de 7 mgkgdia ou de 10 mgkgdia consoante o comprimido seja revestido
por peliacutecula ou dispersiacutevel sendo que nestes casos a terapecircutica deve ser suspensa
quando a concentraccedilatildeo de ferritina seacuterica for inferior a 300 μgL(5052)
635 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
O deferasirox estaacute contraindicado a doentes com hipersensibilidade agrave substacircncia
ativa ou a algum dos excipientes e natildeo deve ser administrado em associaccedilatildeo com outros
quelantes de ferro visto que a seguranccedila das associaccedilotildees farmacoloacutegicas natildeo estaacute
estabelecida(50) O faacutermaco natildeo deve ser administrado a doentes cuja depuraccedilatildeo de
creatinina seja inferior a 60 mLmin e tanto a creatinina seacuterica como a depuraccedilatildeo de
creatinina devem ser monitorizadas A terapecircutica com DFX estaacute associada agrave
deterioraccedilatildeo da funccedilatildeo renal que em alguns casos pode mesmo progredir para
insuficiecircncia renal com necessidade de dialise temporaacuteria ou permanente(5052) No
caso de doentes com compromisso hepaacutetico grave a terapecircutica com DFX natildeo estaacute
recomendada sendo que os valores das transaminases seacutericas bilirrubinas e fosfatase
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
42 Mafalda Duque Carrasqueira
alcalina devem ser monitorizadas por poderem ocorrer elevaccedilotildees nos testes de funccedilatildeo
hepaacutetica e em alguns casos insuficiecircncia hepaacutetica(50)
Aconselha-se precauccedilatildeo na gravidez e amamentaccedilatildeo sendo que o DFX natildeo
deve ser administrado a graacutevidas nem a lactantes uma vez que eacute secretado para o leite
materno e se desconhecem os seus riscos potenciais Sabe-se que o DFX interage com
faacutermacos que satildeo metabolizados a niacutevel hepaacutetico nomeadamente com o midazolam a
repaglinida e a teofilina entre outros Eacute aconselhado que estas associaccedilotildees
terapecircuticas sejam evitadas ou monitorizadas atentamente O deferasirox pode tambeacutem
diminuir a eficaacutecia de contracetivos hormonais pelo que devem ser utilizados meacutetodos
de contraceccedilatildeo adicionais(50)
636 Efeitos indesejaacuteveis
Os efeitos secundaacuterios mais comuns associados agrave terapecircutica com DFX satildeo
dores abdominais naacuteuseas voacutemitos diarreia erupccedilotildees cutacircneas e complicaccedilotildees
oftaacutelmicas sendo que estas reaccedilotildees ocorrem maioritariamente em doentes mais idosos
com predisposiccedilatildeo a siacutendromes mielodisplaacutesicas com problemas hepaacuteticos e com
contagens baixas de plaquetas(6) Tambeacutem se associam problemas hepaacuteticos e renais
agrave terapecircutica com DFX sendo que em crianccedilas e adolescentes pode ocorrer pancreatite
aguda(50)
O deferasirox eacute um faacutermaco sujeito a monitorizaccedilatildeo adicional pelo que devem
ser notificadas ao INFARMED suspeitas de reaccedilotildees adversas para que haja
monitorizaccedilatildeo contiacutenua da relaccedilatildeo benefiacutecio-risco ainda que nem sempre seja possiacutevel
apurar o nexo de causalidade entre o efeito verificado e a exposiccedilatildeo ao faacutermaco(50)
Estas reaccedilotildees adversas e respetivas frequecircncias encontram-se compiladas no anexo
A3
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
43 Mafalda Duque Carrasqueira
7 Agentes quelantes em estudo
Ainda que atualmente estejam disponiacuteveis vaacuterias alternativas terapecircuticas para
o tratamento da sobrecarga de ferro a existecircncia de muitos efeitos adversos associados
agrave terapecircutica com os quelantes orais disponiacuteveis levou agrave necessidade de se procurar
desenvolver novos agentes quelantes(7)
A desferritiocina (DFT) eacute um sideroacuteforo originalmente identificado em 1980 que
atua como quelante tridentado com atividade oral e com elevada afinidade para o
ferro(III) Este quelante apresenta como principal limitaccedilatildeo o facto de levar a alteraccedilotildees
degenerativas no rim apoacutes exposiccedilatildeo prolongada Comeccedilaram entatildeo a ser
desenvolvidos novos compostos anaacutelogos da DFT dos quais se destacou a deferitrina
que se revelou menos toacutexica mantendo contudo a atividade bioloacutegica(18) Este anaacutelogo
tem uma atividade oral elevada e natildeo foram observados efeitos toacutexicos sendo que o
faacutermaco se encontra em ensaios cliacutenicos de fase II(3448) Outro quelante
anaacutelogo da desferritiocina que demonstrou eficaacutecia quando administrado oralmente foi
o 4rsquo-hidroxidesazadesferritiocina (4rsquo-(OH)-DADMDFT) cujos ensaios preacute-cliacutenicos
demonstraram a ausecircncia de efeitos toacutexicos(548)
Outra classe de faacutermacos atualmente em desenvolvimento eacute constituiacuteda pelos
derivados da 2-Piridinacarbaldeiacutedo isonicotinoil hidrazona (HPCIH) que satildeo ligandos
tridentados (NNO) Contrariamente agrave maioria dos quelantes de ferro ateacute agora
investigados para serem usados em terapecircutica estes compostos apresentam afinidade
natildeo para o Fe3+ mas sim para o Fe2+ revelando-se muito eficazes na mobilizaccedilatildeo do
ferro das ceacutelulas evitando tambeacutem que continue a sua acumulaccedilatildeo(34)
O Aacutecido NN-di(2-hidroxibenzil)etilenodiamina-NN-diaceacutetico eacute um quelante
hexadentado sintetizado haacute mais de 39 anos que apesar de formar complexos com
elevada afinidade e seletividade para o Fe3+ revelou pouca atividade quando
administrado oralmente em humanos No entanto mais recentemente verificou-se que
o seu sal monossoacutedico eacute muito eficaz na excreccedilatildeo de ferro(18)
A piridoxal isonicotinil hidrazona (PIH) eacute uma hidrazona aromaacutetica a partir da qual
foram desenvolvidos vaacuterios anaacutelogos(18) A PIH eacute um quelante oral tridentado que se
coordena ao ferro(III) formando um complexo com estrutura octaeacutedrica e que numa
dose de 30 mgkg a ser administrada trecircs vezes por dia conduz a um balanccedilo de ferro
negativo em indiviacuteduos natildeo sujeitos a transfusotildees No entanto em doentes dependentes
de transfusotildees esta dosagem poderaacute natildeo ser suficiente para que se verifique uma
diminuiccedilatildeo consideraacutevel da concentraccedilatildeo de ferro no organismo(48) Os anaacutelogos
desenvolvidos apesar de se terem revelado quelantes pouco eficazes de ferro
demonstraram inibir a produccedilatildeo de ROS e terem propriedades antiproliferativas(18)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
44 Mafalda Duque Carrasqueira
O 40SD02 eacute um faacutermaco resultante da associaccedilatildeo da DFO a um poliacutemero de
amido que revelou aumentar a sua semi-vida e minimizar os efeitos toacutexicos da DFO
Ensaios cliacutenicos revelaram que o faacutermaco eacute seguro eficaz e que promove a excreccedilatildeo
do ferro(18)
Ainda que ao longo dos anos se tenha trabalhado continuamente para o
desenvolvimento e investigaccedilatildeo de novos quelantes de ferro eacute necessaacuterio continuar a
investir nesta aacuterea uma vez que ainda natildeo foi encontrado nenhum faacutermaco que reuacutena
todas as caracteriacutesticas de um agente quelante ideal(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
45 Mafalda Duque Carrasqueira
8 Conclusatildeo
Ainda que o ferro seja um mineral essencial ao funcionamento das ceacutelulas e que
integre muitos processos fisioloacutegicos e metaboacutelicos a sua acumulaccedilatildeo associada a
vaacuterias patologias eacute altamente prejudicial para o corpo humano A ausecircncia de
mecanismos de excreccedilatildeo de ferro tornou necessaacuterio a pesquisa e o desenvolvimento
de faacutermacos capazes de remover o seu excesso
A terapecircutica de quelaccedilatildeo do ferro sofreu avanccedilos consideraacuteveis a partir da
segunda metade do seacuteculo XX com a introduccedilatildeo no mercado da DFO que veio
possibilitar uma terapecircutica para a remoccedilatildeo do excesso de ferro ateacute aqui inexistente
Este faacutermaco possibilitou mudanccedilas draacutesticas na vida dos doentes com hemocromatose
primaacuteria β-talasseacutemia major e outras patologias com sobrecarga de ferro visto ter
aumentado a esperanccedila meacutedia e a qualidade de vida destes doentes Ainda que
continue a ser utilizado na atualidade o facto de ter uma via de administraccedilatildeo pouco
coacutemoda para o doente natildeo contribui para a adesatildeo terapecircutica Este facto levou a que
ao longo dos anos fossem desenvolvidos faacutermacos com atividade oral nomeadamente
a deferriprona e posteriormente o deferasirox Ainda que sejam faacutermacos eficazes a
existecircncia de muitos efeitos secundaacuterios faz com que a busca de um quelante ideal de
ferro se mantenha
Atualmente sabe-se que o ferro tem interferecircncia noutras patologias
especialmente nas doenccedilas neurodegenerativas Sendo estas cada vez mais
prevalentes e encaradas como problemas de sauacutede puacuteblica estatildeo igualmente a ser
conduzidas investigaccedilotildees na tentativa de alargar as indicaccedilotildees terapecircuticas dos
agentes quelantes de ferro agrave prevenccedilatildeo e tratamento das mesmas de entre as quais se
destacam as doenccedilas de Alzheimer e Parkinson
Assim espera-se que no futuro se continue a investigaccedilatildeo e desenvolvimento
de faacutermacos cada vez mais eficazes e com melhores perfis de seguranccedila que possam
revelar-se mais valias terapecircuticas a serem utilizados no tratamento da sobrecarga de
ferro e quem sabe possam vir a constituir uma classe terapecircutica com uma utilizaccedilatildeo
mais abrangente
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
46 Mafalda Duque Carrasqueira
9 Bibliografia
1 Abbaspour N Hurrell R Kelishadi R Review on iron and its importance for human
health J Res Med Sci 201419164ndash74
2 Wang J Pantopoulos K Regulation of cellular iron metabolism Biochem J
2011434365ndash81
3 Han O Molecular mechanism of intestinal iron absorption Metallomics
20113103ndash9
4 Andersen O Chemical and Biological Considerations in the Treatment of Metal
Intoxications by Chelating Agents Mini-Reviews Med Chem 20044(1)11ndash21
5 Kalinowski DS Richardson DESR The Evolution of Iron Chelators for the
Treatment of Iron Overload Desease and Cancer 200557(4)547ndash83
6 Mobarra N Shakani M Ehteram H Nasiri H Shamani M Saeidi M et al A Review
on Iron Chelators in Treatment of Iron Overload Syndromes Int J Hematol Stem
Cell Res Rev 201610(4)239ndash47
7 Santos MA Recent developments on 3-hydroxy-4-pyridinones with respect to
their clinical applications Mono and combined ligand approaches Coord Chem
Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24
8 Higdon J Drake V Delage B Wessling-Resnick M Iron [Internet] Linus Pauling
Institute - Oregon State University 2016 [Citado a 10 Maio 2017] Disponiacutevel em
httplpioregonstateedumicmineralsiron
9 Grotto HZW Fisiologia e metabolismo do ferro Rev Bras Hematol Hemoter
201032(2)8ndash17
10 Cao C Fleming MD The placenta the forgotten essential organ of iron transport
Nutr Rev 20160(0)1ndash11
11 Fuqua BK Vulpe CD Anderson GJ Intestinal iron absorption J Trace Elem Med
Biol 201226(2ndash3)115ndash9
12 Chung J Wessling-resnick M Molecular Mechanisms and Regulation of Iron
Transport Crit Rev Clin Lab Sci 200340(2)151ndash82
13 Anderson GJ Frazer DM Mclaren GD Iron absorption and metabolism Curr Opin
Gastroenterol 200925129ndash35
14 West AR Oates PS West AR Oates PS Physiology M Mechanisms of heme
iron absorption Current questions and controversies World J Gastroenterol
200814(26)4101ndash10
15 Anderson E Shah Y Iron homeostasis in the liver Natl Inst os Heal
20133(1)315ndash30
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
47 Mafalda Duque Carrasqueira
16 Gottlieb Y Topaz O Cohen LA Yakov LD Haber T Morgenstern A et al
Physiological aged red blood cells undergo erythrophagocytosis in vivo but not in
vitro Haematologica 201297(7)994ndash1002
17 Ganz T Macrophages and Systemic Iron Homeostasis J Innate Immun
20124446ndash53
18 Crisponi G Remelli M Iron chelating agents for the treatment of iron overload
Coord Chem Rev 2008252(10ndash11)1225ndash40
19 Crisponi G Nurchi VM Zoroddu MA Iron chelating agents for iron overload
diseases Thalass Reports 20144(2046)13ndash8
20 Andersen O Principles and recent developments in chelation treatment of metal
intoxication Chem Rev 199999(9)2683ndash710
21 Nairz M Weiss G Molecular and clinical aspects of iron homeostasis from
anemia to hemochromatosis Middle Eur J Med 2006118(15ndash16)442ndash62
22 Ganz T Nemeth E Iron homeostasis in host defence and inflammation Nat Rev
Immunol 201515(8)500ndash10
23 Gattermann N The Treatment of Secondary Hemochromatosis Dtsch Arztebl Int
2009106(30)499ndash504
24 Oliveira F Rocha S Iron Metabolism From Health to Disease 20149(August
2012)1ndash9
25 Ozturk Z Genc GE Gumuslu S Minerals in thalassaemia major patients An
overview J Trace Elem Med Biol 2017411ndash9
26 Clark O Faleiros E Cost of the treatment of myelodisplastic syndrome in Brazil
Rev Bras Hematol Hemoter 201033(1)31ndash4
27 Flora SJS Pachauri V Chelation in metal intoxication Int J Environ Res Public
Health 201072745ndash88
28 Taher AT Musallam KM Inati A Iron overload consequences assessment and
monitoring 200933S46ndash57
29 Cogoni C Pettinau M Pilo F Targhetta C Zacchedu F Organ damage and iron
overload Hematol Meet repots 20082(5)3ndash5
30 Kozlowski H Janicka-Klos A Brasun J Gaggelli E Valensin D Valensin G
Copper iron and zinc ions homeostasis and their role in neurodegenerative
disorders (metal uptake transport distribution and regulation) Coord Chem Rev
20092532665ndash85
31 Kozlowski H Luczkowski M Remelli M Valensin D Copper zinc and iron in
neurodegenerative diseases ( Alzheimerrsquos Parkinsonrsquos and prion diseases )
Coord Chem Rev 20122562129ndash41
32 Rivera-manciacutea S Peacuterez-neri I Riacuteos C Tristaacuten-loacutepez L Rivera-espinosa L Montes
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
48 Mafalda Duque Carrasqueira
S The transition metals copper and iron in neurodegenerative diseases Chem
Biol Interact 2010186184ndash99
33 Hider RC Ma Y Molina-Holgado F Gaeta A Roy S Iron chelation as a potential
therapy for neurodegenerative disease Biochem Soc Trans 200836(6)1304ndash8
34 Bernhardt P V Coordination chemistry and biology of chelators for the treatment
of iron overload disorders Dalt Trans 2007(30)3214ndash20
35 DrugBank Deferoxamine [Internet] 2017 [Citado a 25 Agosto 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB00746
36 Liu ZD Hider RC Design of clinically useful iron(III)-selective chelators Med Res
Rev 200222(1)26ndash64
37 Hider R Recent developments centered on orally active iron chelators Thalass
Reports 20144(2261)19ndash27
38 INFARMED Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento Desferal [Internet]
2014 [Citado a 19 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomeddownload_ficheirophpmed_id=2459amptipo_doc
=rcm
39 Novartis Desferal [Internet] 2011 [Citado a 27 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpswwwpharmausnovartiscomsiteswwwpharmausnovartiscomfilesde
sferalpdf
40 Bogdan AR Miyazawa M Hashimoto K Tsuji Y Regulators of Iron Homeostasis
New Players in Metabolism Cell Death and Disease Trends Biochem Sci
201541(3)274ndash86
41 DrugBank Deferiprone [Internet] 2017 [Citado a 26 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpswwwdrugbankcadrugsDB08826
42 Hoffbrand AV Cohen A Hershko C Role of deferiprone in chelation therapy for
transfusional iron overload Blood 2003102(1)17ndash24
43 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Ferriprox [Internet] 2009 [Citado a 25 Maio 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000236WC500022050pdf
44 Belmont A Kwiatkowski JL Deferiprone for the treatment of transfusional iron
overload in thalassemia Expert Rev Hematol 201710(6)493ndash503
45 Simotildees R V Veeraperumal S Serganova IS Kruchevsky N Varshavsky J
Blasberg RG et al Inhibition of prostate cancer proliferation by Deferiprone NMR
Biomed 201737121ndash11
46 Food and Drug Administration Highlights of prescribing Information Ferriprox
[Internet] 2011 [Citado a 12 Junho 2017] Disponiacutevel em
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
49 Mafalda Duque Carrasqueira
httpswwwaccessdatafdagovdrugsatfda_docslabel2011021825lblpdf
47 Pragourpun K Sakee U Fernandez C Kruanetr S Deferiprone a non-toxic
reagent for determination of iron in samples via sequential injection analysis
Spectrochim Acta - Part A Mol Biomol Spectrosc 2015142110ndash7
48 Choudhry VP Naithani R Current Status of Iron Overload and Chelation with
Deferasirox Indian J Pediatr 200774759ndash64
49 DrugBank Deferasirox [Internet] 2017 [Citado a 3 Setembro 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB01609
50 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Exjade [Internet] 2016 [Citado a 28 Julho 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000670WC500033925pdf
51 Hatcher H Singh R Torti F Torti S Synthetic and natural iron
chelatorstherapeutic potencial and clinical use Futur Med Chem 20091(9)1ndash
35
52 Novartis Exjade Guia para os profissionais de sauacutede [Internet] 2017 [Citado a
11 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomedmaterial_educacionalphpmed_id=40452amptipo=
101102
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
50 Mafalda Duque Carrasqueira
Anexos
A1 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Desferroxamina(38)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Infeccedilotildees e Infestaccedilotildees - - - Mucormicoses Gastroenterite devido
a Yersinia -
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - - Alteraccedilotildees sanguiacuteneas -
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Choque anafilaacutetico
- Reaccedilatildeo anafilaacutetica
Edema angioneuroacutetico
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias - -
Perturbaccedilotildees neuroloacutegicas
Convulsatildeo Neuropatia perifeacuterica
Parestesias
Afeccedilotildees Oculares - - -
Perda de visatildeo
- -
Escotoma
Degeneraccedilatildeo da retina
Nevrite oacutetica
Cataratas
Diminuiccedilatildeo da acuidade visual
Visatildeo desfocada
Cegueira noturna
Defeitos do campo visual
Cromatopsia
Opacidades da coacuternea
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
51 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A1)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Afeccedilotildees do Ouvido e do
Labirinto - -
Surdez neurosensorial - - -
Zumbidos
Vasculopatias - - -
Hipotensatildeo
- - Taquicardia
Choque
Doenccedilas Respiratoacuterias
Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Asma -
Siacutendrome de dificuldade respiratoacuteria
aguda -
Infiltraccedilatildeo Pulmonar
Doenccedilas
Gastrointestinais - Naacuteuseas
Voacutemitos - Diarreia -
Dor abdominal
Doenccedilas dos Tecidos
Cutacircneos e Subcutacircneos - Urticaacuteria - - Eritema generalizado -
Doenccedilas
Musculosqueleacuteticas e
dos Tecidos Conjuntivos
Artralgia Atraso no
crescimento - - -
Espasmos musculares
Mialgia Doenccedilas oacutesseas
Doenccedilas Renais e
Urinaacuterias - - - - -
Insuficiecircncia renal aguda
Insuficiecircncia renal tubular
Creatinina seacuterica
aumentada
Perturbaccedilotildees Gerais e
Alteraccedilotildees no Local de
Administraccedilatildeo
Reaccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo (dor inchaccedilo infiltraccedilatildeo
eritema prurido escaras crostas)
Pirexia
Reaccedilotildees no Local da Injecccedilatildeo
(Vesiacuteculas Edema Sensaccedilatildeo de Queimadura)
- - -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
52 Mafalda Duque Carrasqueira
A2 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferriprona(43)
Muito Frequentes
(ge110) Frequentes (ge1100lt110)
Frequecircncia Desconhecida
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- Neutropeacutenia
- Agranulocitose
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio - - Reaccedilotildees de hipersensibilidade
Doenccedilas do Metabolismo e da Nutriccedilatildeo
- Aumento do apetite -
Doenccedilas do sistema nervoso - Cefaleia -
Doenccedilas Gastrointestinais
Naacuteuseas
Diarreia - Dores abdominais
Voacutemitos
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e Subcutacircneos
- - Erupccedilotildees cutacircneas
Urticaacuteria
Afeccedilotildees Musculosqueleacuteticas e dos Tecidos Conjuntivos
- Artralgia -
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias Cromatuacuteria - -
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo
- Fadiga -
Exames Complementares de Diagnoacutestico
- Aumento das enzimas hepaacuteticas -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
53 Mafalda Duque Carrasqueira
A3 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferasirox(50)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - -
Pancitopenia
Trombocitopenia
Anemia agravada
Neutropenia
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Reaccedilotildees de hipersensibilidade
(anafilaacuteticas e angioedema)
Doenccedilas do Metabolismo e da
Nutriccedilatildeo - - - - Acidose metaboacutelica
Perturbaccedilotildees do Foro Psiquiaacutetrico
- - Ansiedade
- - Perturbaccedilotildees do sono
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias Tonturas - -
Afeccedilotildees Oculares - - Cataratas
Nevrite oacutetica - Maculopatia
Afeccedilotildees do Ouvido e do Labirinto
- - Surdez - -
Doenccedilas Respiratoacuterias Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Dor lariacutengea - -
Doenccedilas Gastrointestinais
-
Diarreia Hemorragia gastrointestinal
Esofagite
Perfuraccedilatildeo gastrointestinal
Obstipaccedilatildeo
Voacutemitos Uacutelcera gaacutestrica
Naacuteuseas
Dor abdominal Uacutelcera duodenal
Pancreatite aguda Distensatildeo abdominal
Dispepsia Gastrite
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
54 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A3)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Afeccedilotildees Hepatobiliares
- Aumento das
transaminases
Hepatite - Insuficiecircncia hepaacutetica
Colelitiacutease
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e
Subcutacircneos -
Erupccedilatildeo cutacircnea
Alteraccedilotildees da pigmentaccedilatildeo
-
Siacutendroma de Stevens-Johnson
Hipersensibilidade vasculite
Urticaacuteria
Prurido
Eritema multiforme
Alopecia
Necroacutelise epideacutermica toacutexica (NET)
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias
Aumento da creatinina seacuterica
Proteinuacuteria
Doenccedilas tubular renal (Siacutendrome Fanconi
Adquirida) -
Insuficiecircncia renal aguda
Nefrite tubulo-intersticial
Glicosuacuteria Nefrolitiacutease
Necrose tubular renal
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local
de Administraccedilatildeo - -
Pirexia
- - Edema
Fadiga
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
17 Mafalda Duque Carrasqueira
Figura 32-2 Regulaccedilatildeo do balanccedilo de ferro pela hepcidina Adaptado da referecircncia (12)
A regulaccedilatildeo local ocorre a niacutevel dos enteroacutecitos e o sistema iron responsive
element (IRE)iron regulatory protein (IRP) eacute o principal interveniente neste processo
afectando a regulaccedilatildeo poacutes-transcripcional de proteiacutenas envolvidas no metabolismo do
ferro(11)
A expressatildeo da transferrina e da ferritina eacute regulada poacutes transcripcionalmente
atraveacutes da ligaccedilatildeo da IRP1 ou IRP2 (iron regulatory proteins) aos IREs (iron response
elements) nas regiotildees UTRs dos respetivos mRNAs(2)
De forma sucinta nas ceacutelulas onde o ferro eacute necessaacuterio as IRPs ligam-se aos
IREs e esta interaccedilatildeo estabiliza o mRNA da transferrina e bloqueia a traduccedilatildeo do mRNA
da ferritina Consequentemente os niacuteveis elevados de transferrina estimulam a obtenccedilatildeo
de ferro do plasma Por sua vez em ceacutelulas com quantidades elevadas de ferro tanto a
IRP1 e a IRP2 ficam indisponiacuteveis para se ligarem ao IRE permitindo a degradaccedilatildeo da
transferrina e a traduccedilatildeo da ferritina Assim o complexo IRE-IRP diminui a absorccedilatildeo de
ferro e estimula o seu armazenamento na ferritina(2)
Nem todo o ferro eacute obtido pela dieta que apenas fornece cerca de 1-2 mg diaacuterios
e tal como referido anteriormente grande parte do ferro utilizado proveacutem da reciclagem
de hemaacutecias atraveacutes da eritrofagocitose dos gloacutebulos vermelhos senescentes(12) Em
meacutedia os eritroacutecitos tecircm um tempo de vida de 120 dias apoacutes o qual sofrem alteraccedilotildees
fisioloacutegicas tais como diminuiccedilatildeo da atividade metaboacutelica e alteraccedilotildees de tamanho e
forma que satildeo reconhecidas pelos macroacutefagos do baccedilo e fiacutegado que iniciam o processo
de eritrofagocitose(1516) Os macroacutefagos reconhecem os gloacutebulos vermelhos
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
18 Mafalda Duque Carrasqueira
senescentes pelos marcadores que apresentam e apoacutes o reconhecimento e ligaccedilatildeo
estes satildeo fagocitados e hemolisados e os seus componentes entre eles o ferro satildeo
reutilizados(16)
O eritroacutecito eacute entatildeo exposto a espeacutecies reativas de oxigeacutenio e a enzimas
hidroliacuteticas no vacuacuteolo fagociacutetico com libertaccedilatildeo da hemoglobina e consequentemente
do heme para o fluido vacuolar A enzima induzida pelo heme a heme oxigenase 1 (HO-
1) utiliza o oxigeacutenio molecular e o NADPH para clivar o heme em ferro monoacutexido de
carbono e biliverdina O ferro proveniente desta reciclagem de hemaacutecias sai dos
macroacutefagos por mecanismos semelhantes aos que se verificam na absorccedilatildeo intestinal
com a intervenccedilatildeo da ferroportina e uma oxidase neste caso a ceruloplasmina A
transferrina volta entatildeo a exercer as suas funccedilotildees de transporte sendo a maioria do
ferro destinado agrave eritropoiese(17)
Atendendo agrave complexidade do percurso normal do ferro no corpo e ao facto de
o ser humano natildeo ter um sistema que regule a sua excreccedilatildeo torna-se imprescindiacutevel
que o organismo tenha capacidade de controlar os niacuteveis de ferro A homeostase deste
micronutriente depende por isso da regulaccedilatildeo da absorccedilatildeo do ferro da dieta ao niacutevel
intestinal por forma a que natildeo se verifique sobrecarga ou deacutefice das reservas de ferro(3)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
19 Mafalda Duque Carrasqueira
4 Intoxicaccedilotildees por ferro
41 Como acontecem
Tal como foi referido anteriormente o ferro eacute um elemento essencial agrave vida A
grande maioria das ceacutelulas utiliza o ferro como cofator para processos bioquiacutemicos
como o transporte de oxigeacutenio o metabolismo energeacutetico e a siacutentese de DNA(2) Ainda
que fundamental quando se verifica uma sobrecarga de ferro o mesmo natildeo eacute eliminado
devido agrave ausecircncia de mecanismos de excreccedilatildeo tornando-se toacutexico por favorecer a
formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de oxigeacutenio que originam danos celulares(1819)
Os sintomas da sobrecarga de ferro incluem lesotildees gastrointestinais devido ao
efeito corrosivo dos sais de ferro acidose metaboacutelica coagulopatias hipotensatildeo e
falecircncia multiorgacircnica(20)
A sobrecarga ocorre pela acumulaccedilatildeo excessiva de ferro nos oacutergatildeos
particularmente no coraccedilatildeo e no fiacutegado sendo que a formaccedilatildeo de ROS provoca a longo
prazo danos tecidulares e falecircncia orgacircnica As siacutendromes relacionadas com o excesso
de ferro podem advir de defeitos geneacuteticos relacionados com a ausecircncia de regulaccedilatildeo
intestinal da absorccedilatildeo nomeadamente na hemocromatose hereditaacuteria Outra causa
possiacutevel mas menos frequente satildeo as siacutendromes secundaacuterias que ocorrem devido a
transfusotildees sanguiacuteneas sucessivas ou ao excesso de aporte na dieta(21)
A hemocromatose hereditaacuteria eacute uma doenccedila geneacutetica caracterizada pela
deficiecircncia total ou parcial de hepcidina e estima-se que afete uma em cada duzentas
pessoas Eacute uma doenccedila autossoacutemica recessiva provocada primariamente por uma
mutaccedilatildeo no gene HFE que leva a uma hiperabsorccedilatildeo a niacutevel intestinal do ferro
proveniente da dieta Atualmente estatildeo jaacute identificados outros genes intervenientes na
regulaccedilatildeo dos niacuteveis de ferro o que demonstra a complexidade da regulaccedilatildeo da
hepcidina levada a cabo por um conjunto de proteiacutenas A absorccedilatildeo em demasia de ferro
nos enteroacutecitos leva posteriormente agrave passagem de quantidades excessivas para o
plasma e consequentemente agrave saturaccedilatildeo da transferrina Assim as quantidades de ferro
natildeo ligado agrave transferrina aumentam no sangue e atraveacutes de transportadores alternativos
acumulam-se noutros tecidos nomeadamente em hepatoacutecitos e mioacutecitos cardiacuteacos
Como consequecircncia desta desregulaccedilatildeo da homeostase do ferro a produccedilatildeo de
espeacutecies reativas de oxigeacutenio aumenta levando a danos celulares proporcionais agrave
gravidade da deficiecircncia em hepcidina que progressivamente causam danos no fiacutegado
coraccedilatildeo e glacircndulas endoacutecrinas que satildeo potencializados por fatores geneacuteticos e
ambientais A hemocromatose hereditaacuteria estaacute classificada em cinco tipos sendo o mais
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
20 Mafalda Duque Carrasqueira
comum o tipo I (ou claacutessico) causado por mutaccedilotildees no gene HFE que preserva
parcialmente a siacutentese de hepcidina(1522)
A hemocromatose secundaacuteria eacute um conceito vasto que abrange todos os casos
de sobrecarga de ferro que natildeo sejam diretamente relacionados com um distuacuterbio
primaacuterio e hereditaacuterio do metabolismo de ferro(23)
Satildeo vaacuterias as patologias que conduzem ao excesso de ferro no organismo
relacionadas com a eritropoiese ineficaz doenccedilas hepaacuteticas croacutenicas e administraccedilatildeo
parenteacuterica ou ingestatildeo de quantidades excessivas de ferro(24)
A talasseacutemia e as siacutendromes mielosdisplaacutesicas satildeo patologias relacionadas com
a ineficaacutecia da eritropoiese pelo que o seu tratamento implica o recurso a transfusotildees
sanguiacuteneas sucessivas A talasseacutemia eacute a doenccedila mais relevante quando se fala de
hemocromatose secundaacuteria uma vez que doentes homozigoacuteticos que natildeo satildeo
submetidos a terapecircutica de quelaccedilatildeo intensiva morrem na terceira deacutecada de vida
devido a falecircncia cardiacuteaca por deposiccedilatildeo de ferro no miocaacuterdio(23)
As talasseacutemias satildeo um grupo de doenccedilas hereditaacuterias nas quais a produccedilatildeo de
uma ou mais cadeias de globina estaacute diminuiacuteda ou eacute inexistente(25) As formas major
da doenccedila dividem-se em α-talasseacutemia e β-talasseacutemia dependendo se o defeito ocorre
na produccedilatildeo de α ou β globina respetivamente(24)
A β-talasseacutemia eacute caracterizada por uma anemia hemoliacutetica croacutenica uma vez que
a produccedilatildeo de β-globina estaacute ausente Como tal os doentes sofrem de anemia severa
e necessitam de transfusotildees sucessivas de eritroacutecitos para que os niacuteveis de
hemoglobina possam aumentar Atualmente sabe-se tambeacutem que os doentes
talasseacutemicos absorvem entre 3 a 4 vezes mais ferro a niacutevel intestinal numa tentativa de
compensar as deficiecircncias a niacutevel da eritropoiese Este processo eacute regulado pela
downregulation da hepcidina e upregulation da ferroportina Se para aleacutem disto se
considerar que cada transfusatildeo necessaacuteria agrave sobrevivecircncia destes doentes implica um
aporte extra de ferro entre 200 a 250 mg e for tido em conta a ausecircncia de mecanismos
de excreccedilatildeo de ferro torna-se evidente a existecircncia de hemocromatose secundaacuteria
nestes doentes(2425)
As siacutendromes mielodisplaacutesicas satildeo doenccedilas relacionadas com ceacutelulas clonais
hematopoieacuteticas que apresentam citopeacutenias displasia celular e uma predisposiccedilatildeo ao
desenvolvimento de leucemias Uma vez que as ceacutelulas hematopoieacuteticas satildeo
insuficientes e anormais o tratamento consiste na administraccedilatildeo de fatores de
crescimento hematopoieacuteticos e transfusotildees sanguiacuteneas regulares Estes doentes
desenvolvem hemocromatoses secundaacuterias associadas a transfusotildees e como tal
necessitam de fazer terapecircuticas de quelaccedilatildeo para a remoccedilatildeo do excesso de ferro do
organismo(26)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
21 Mafalda Duque Carrasqueira
Aleacutem das patologias jaacute referidas agraves quais se associa a hemocromatose
secundaacuteria existem outras nas quais haacute sobrecarga de ferro Relativamente agraves
patologias congeacutenitas destacam-se outros tipos de talasseacutemias como a anemia
falciforme deficiecircncias em piruvato cinase anemia deseritropoieacutetica congeacutenita
esferocitose hereditaacuteria e anemia sideroblaacutestica relacionada com o cromossoma X
Outras doenccedilas adquiridas que podem levar agrave acumulaccedilatildeo de ferro resultante de
transfusotildees satildeo a anemia sideroblaacutestica idiopaacutetica e a osteomielofibrose(23)
42 Consequecircncias das intoxicaccedilotildees por ferro
A sobrecarga de ferro estaacute associada a vaacuterias patologias nomeadamente
hepaacuteticas e cardiacuteacas como jaacute foi referido e para aleacutem dessas cancro doenccedilas
neurodegenerativas e distuacuterbios imunitaacuterios(27)
A sobrecarga de ferro pode tambeacutem trazer outras consequecircncias como
artropatia hiperpigmentaccedilatildeo e hipertensatildeo pulmonar(28)
421 Formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de oxigeacutenio
Quando existem quantidades excessivas de ferro em circulaccedilatildeo a transferrina
fica saturada e comeccedila a surgir no sangue ferro natildeo ligado a proteiacutenas que fica
disponiacutevel para participar em reaccedilotildees redox com aumento da produccedilatildeo de espeacutecies
reativas de oxigeacutenio (ROS)(7)
As espeacutecies reativas de oxigeacutenio comuns satildeo os radicais superoacutexido (O2-)
hidroxilo (OH) alcoxil (RO) oacutexido niacutetrico (NO) e hidroperoacutexilo (HO2) Sucintamente
quando um eletratildeo eacute adicionado agrave moleacutecula de O2 eacute produzido um radical superoacutexido
que com a adiccedilatildeo de um segundo eletratildeo gera o iatildeo peroacutexido (O22-) A pH fisioloacutegico de
74 este iatildeo liga-se a dois prototildees originado uma moleacutecula de peroacutexido de hidrogeacutenio
(H2O2) Aleacutem de poder ser formado por fissatildeo hemoliacutetica o radical hidroxilo pode ser
produzido atraveacutes da reacccedilatildeo de Fenton Na reaccedilatildeo de Fenton o Fe2+ reage com o H2O2
dando origem ao Fe3+ e ao aniatildeo e ao radical hidroxilo Por sua vez o Fe3+ pode ser
reduzido pelo O2- reaccedilatildeo pela qual se obteacutem o ferro reduzido Fe2+ e a moleacutecula de
oxigeacutenio Estas reaccedilotildees resultam na formaccedilatildeo da reaccedilatildeo de Haber-Weiss na qual o
peroacutexido de hidrogeacutenio e o superoacutexido reagem na presenccedila de quantidades cataliacuteticas
de ferro e da qual se obteacutem a moleacutecula de oxigeacutenio e o radical e aniatildeo hidroxilo (Tabela
421-1)(18)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
22 Mafalda Duque Carrasqueira
Formaccedilatildeo do radical superoacutexido (O2-) O2 + eminusrarr O2
bullminus
Formaccedilatildeo do iatildeo peroacutexido (O22-) O2
bullminus + eminusrarr O22-
Formaccedilatildeo de H2O2 O22- + 2H+rarr H2O2
Reaccedilatildeo de Fenton Fe2+ + H2O2 rarr Fe3+ + OHminus + OHbull
Formaccedilatildeo do Fe2+ Fe3+ +O2bullminusrarr Fe2+ + O2
Reaccedilatildeo de Haber-Weiss O2
bullminus + H2O2 119891119890119903119903119900rarr O2 + OHminus + OHbull
Tabela 421-1 Siacutentese das reaccedilotildees que ocorrem na formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de oxigeacutenio Adaptado das referecircncias (1824)
Apesar de existir sempre uma produccedilatildeo celular basal de ROS devido agraves funccedilotildees
metaboacutelicas mitocondriais e de outros organelos quando se verificam concentraccedilotildees
demasiado elevadas de ferro no sangue ocorre um aumento da formaccedilatildeo de espeacutecies
reativas de oxigeacutenio pelas reaccedilotildees acima referidas(15) Em indiviacuteduos sem sobrecarga
de ferro a formaccedilatildeo de ROS eacute limitada por mecanismos antioxidantes atraveacutes de
enzimas como a SOD e a catalase(7) Quando existe demasiado ferro a produccedilatildeo de
ROS excede a capacidade de defesa antioxidante e uma vez formadas as espeacutecies
reativas de oxigeacutenio causam lesotildees celulares como a oxidaccedilatildeo de accediluacutecares liacutepidos e
proteiacutenas e danos a niacutevel do DNA(719)
O oacutergatildeo mais suscetiacutevel agraves intoxicaccedilotildees por ferro eacute o fiacutegado com a ocorrecircncia
de fibrose cirrose e carcinoma hepatocelular Sabe-se que elevadas concentraccedilotildees de
ferro aumentam a morte de hepatoacutecitos e ativam as ceacutelulas de Kupffer e as ceacutelulas
estreladas Nas ceacutelulas de Kupffer os ROS ativam uma cascata inflamatoacuteria que pode
levar a resistecircncia hepaacutetica agrave insulina levando agrave hipergliceacutemia em doentes com diabetes
tipo II(15)
Doentes sujeitos a transfusotildees sanguiacuteneas croacutenicas como no caso da β-
talasseacutemia sofrem complicaccedilotildees cardiacuteacas associadas ao tratamento A deposiccedilatildeo
progressiva de ferro no miocaacuterdio leva a hemossiderose cardiacuteaca e sem tratamento com
quelantes desenvolve-se cardiomiopatia associada ao excesso de ferro Estes doentes
podem desenvolver pericardite arritmias ventriculares e supraventriculares e falecircncia
cardiacuteaca(29)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
23 Mafalda Duque Carrasqueira
422 Doenccedilas neurodegenerativas
O ferro eacute essencial ao normal funcionamento do ceacuterebro sendo interveniente no
desenvolvimento neuronal do embriatildeo no desenvolvimento da mielina na siacutentese e
metabolismo de neurotransmissores e na fosforilaccedilatildeo oxidativa e produccedilatildeo de ATP(30)
As doenccedilas neurodegenerativas satildeo definidas como um conjunto de patologias
que tecircm caracteriacutesticas e padrotildees moleculares semelhantes e satildeo caracterizadas pela
acumulaccedilatildeo anormal de proteiacutenas e degeneraccedilatildeo neuronal(31)
Atualmente vistas como um problema mundial de sauacutede as doenccedilas
neurodegenerativas mais comuns satildeo as doenccedilas de Alzheimer Parkinson e
Huntington e a esclerose lateral amiotroacutefica Estas doenccedilas tecircm assim em comum
reaccedilotildees de oxidaccedilatildeo de metais atraveacutes da reaccedilatildeo de Fenton o que leva agrave progressatildeo
neurodegenerativa(32)
O mecanismo de penetraccedilatildeo do ferro no ceacuterebro atraveacutes da barreira
hematoencefaacutelica natildeo estaacute claramente definido mas apoacutes a passagem o ferro liga-se agrave
transferrina produzida pelos oligodendroacutecitos e ceacutelulas epiteliais do plexo coroide que
ficam saturadas Assim quando presente em excesso o ferro liga-se a outras moleacuteculas
como o citrato ou o aacutecido ascoacuterbico(30)
Atualmente eacute clara a relaccedilatildeo entre as doenccedilas neurodegenerativas e a
associaccedilatildeo de agregados de proteiacutenas na qual o ferro eacute um dos metais envolvidos
existindo uma associaccedilatildeo entre a agregaccedilatildeo proteica e os danos oxidativos Sabe-se
tambeacutem que ocorre envolvimento de fatores geneacuteticos visto que se verificam mutaccedilotildees
a niacutevel dos genes que codificam as proteiacutenas de agregaccedilatildeo como o peacuteptido β-amiloacuteide
e a α-sinonucleina diretamente intervenientes nas doenccedilas de Alzheimer e Parkinson
respetivamente(33)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
24 Mafalda Duque Carrasqueira
5 Agentes quelantes
51 O que satildeo
Com o passar dos anos tecircm-se tornado mais evidente os efeitos nefastos da
sobrecarga de ferro pelo que a utilizaccedilatildeo de quelantes tem vindo a aumentar na praacutetica
cliacutenica A necessidade deste tipo de terapecircuticas potenciou a investigaccedilatildeo e o
desenvolvimento de novas alternativas terapecircuticas na tentativa de encontrar um agente
quelante ideal que para jaacute permanece por identificar(18)
Em doentes com beta talasseacutemia major existem evidecircncias de que o iniacutecio de
terapecircuticas quelantes eacute determinante para a sua sobrevivecircncia(6)
Agentes quelantes satildeo compostos orgacircnicos ou inorgacircnicos com capacidade de
se ligarem a iotildees metaacutelicos formando complexos em forma de anel a que chamamos
quelatos Os agentes quelantes integram na sua estrutura aacutetomos doadores que formam
duas ligaccedilotildees covalentes uma ligaccedilatildeo covalente e uma coordenada ou duas ligaccedilotildees
coordenadas no caso dos ligandos bidentados Os aacutetomos de enxofre azoto e oxigeacutenio
funcionam como ligandos quando integram grupos quiacutemicos como -SH -S-S -NH2
=NH -OH entre outros Os ligandos bidentados ou polidentados formam estruturas em
anel que incluem o iatildeo metaacutelico e dois atoacutemos doadores(27)
Figura 51-1 Esquema generalizado dos vaacuterios tipos de ligandos M- Metal D- Aacutetomos doadores Adaptado da referecircncia (27)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
25 Mafalda Duque Carrasqueira
52 Caracteriacutesticas de um agente quelante ideal
As investigaccedilotildees desenvolvidas em torno dos quelantes de ferro tecircm como
objetivo encontrar um quelante com propriedades terapecircuticas que apresente
caracteriacutesticas ideais Como tal tanto o agente quelante como os seus complexos
devem ter um perfil toxicoloacutegico favoraacutevel e apresentar uma estabilidade superior
relativamente aos ligandos endoacutegenos O quelante deve tambeacutem ser seletivo para o
metal a quelatar neste caso o ferro e o potencial redox dos complexos deve ser
adequado(19) A eficaacutecia dos quelantes de ferro utilizados atualmente estaacute limitada pelo
facto de se converterem em metabolitos de glucoronidato tal como acontece com o a
desferroxamina (DFO) e a deferriprona (DFP) que por serem convertidos nestes
metabolitos tecircm a sua eficaacutecia quelante reduzida em menos de 10(31) Os quelantes
ideais natildeo se podem transformar em metabolitos inativos e devem possuir boa
absorccedilatildeo intestinal e biodisponibilidade para atingir os tecidos alvo A troca do ferro
proveniente dos ligandos endoacutegenos para os quelantes deve ser raacutepida e os complexos
formados devem ser facilmente excretaacuteveis sendo que a sua administraccedilatildeo natildeo deve
interferir com a homeostase de outros metais(19) O quelante deve tambeacutem ser soluacutevel
em aacutegua atravessar as membranas celulares competir com os ligandos endoacutegenos e
apresentar a mesma distribuiccedilatildeo que o metal alvo da quelaccedilatildeo(27) Eacute importante que o
quelante seja metabolizado lentamente para que a sua eficaacutecia seja maior e deve
possibilitar uma administraccedilatildeo oral por ser a forma mais barata e coacutemoda para o
doente(18)
53 Mecanismo de accedilatildeo
A terapecircutica de quelaccedilatildeo de ferro eacute utilizada para reduzir a acumulaccedilatildeo deste
metal no organismo numa tentativa de evitar a sua deposiccedilatildeo em oacutergatildeos vitais
nomeadamente o fiacutegado e o coraccedilatildeo(6)
Os quelantes de ferro podem atuar de vaacuterias formas nas pool de ferro consoante
exerccedilam a sua funccedilatildeo diretamente no plasma ou tenham de entrar nas ceacutelulas
Relativamente agrave intervenccedilatildeo no plasma o quelante pode atuar no ferro seacuterico ligado agrave
transferrina ou no ferro natildeo ligado agrave transferrina (NTBI) Quelantes que exercem o seu
efeito por penetraccedilatildeo celular tecircm mecanismos de accedilatildeo com maior complexidade visto
ser necessaacuterio que o complexo formado seja transportado para fora da ceacutelula para ser
excretado Este mecanismo verifica-se quando o quelante atua em situaccedilotildees em que a
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
26 Mafalda Duque Carrasqueira
transferrina estaacute saturada e o ferro em excesso estaacute armazenado na ferritina e na
hemossiderina e quando atua na pool laacutebil de ferro (LPI)(18)
Os quelantes podem ser desenvolvidos para exercerem a sua accedilatildeo sobre a
forma ferrosa Fe(II) ou feacuterrica Fe(III) No entanto e tendo em consideraccedilatildeo a existecircncia
de outros metais divalentes essenciais como o Cu2+ ou o Zn2+ torna-se difiacutecil o
desenvolvimento de agentes quelantes para os catiotildees divalentes Ainda que existam
outros catiotildees trivalentes para aleacutem do Fe3+ tais como o Al3+ e o Ga3+ estes natildeo
desempenham funccedilotildees essenciais ao organismo tornando assim o Fe(III) o melhor alvo
para a terapecircutica de quelaccedilatildeo(18)
A classificaccedilatildeo dos ligandos em termos estruturais eacute definida de acordo com o
nuacutemero de aacutetomos doadores que cada moleacutecula possui para a formaccedilatildeo de ligaccedilotildees O
numero de aneacuteis do complexo estaacute diretamente relacionado com a estabilidade do
mesmo visto que quanto mais aneacuteis o complexo tiver mais estaacutevel seraacute(18)
A eficaacutecia da quelaccedilatildeo depende das caracteriacutesticas quiacutemicas e bioloacutegicas do
metal quelante e organismo(19) Para definirmos a eficaacutecia de um quelante recorremos
ao pFe definido como o logaritmo negativo da concentraccedilatildeo de Fe(III) em soluccedilatildeo Este
paracircmetro eacute calculado a pH fisioloacutegico de 74 quando as concentraccedilotildees de ligando e
ferro satildeo 10-5 M e 10-6 M respetivamente(18)
Existem trecircs fatores determinantes para a difusatildeo de substacircncias atraveacutes das
membranas bioloacutegicas peso molecular lipofilia e carga Lipinski estabeleceu as
condicionantes que definem uma boa absorccedilatildeo sendo elas peso molecular inferior a 500
Dalton log P inferior a 5 e tanto os aacutetomos doadores como aceitadores de hidrogeacutenio
presentes na moleacutecula devem ser inferiores a 10(19)
Os ligandos hexadentados como a DFO mimetizam a accedilatildeo dos sideroacuteforos
naturais e tecircm valores de pFe elevados A pH neutro formam complexos com relaccedilatildeo
estequiomeacutetrica de 11 nos quais o ferro fica hexacoordenado Estes apresentam alta
afinidade e seletividade para o Fe(III) sendo que a principal limitaccedilatildeo eacute o facto de terem
um peso molecular demasiado elevado para possibilitar uma administraccedilatildeo por via oral
Relativamente agrave quelaccedilatildeo do ferro os ligandos tridentados e bidentados assumem um
papel mais relevante por terem pesos moleculares mais baixos e por permitirem a
saturaccedilatildeo das esferas de coordenaccedilatildeo(18)
Para a administraccedilatildeo de quelantes de ferro devem ser asseguradas certas
condiccedilotildees como a eficaacutecia a toxicidade o custo e o meacutetodo de administraccedilatildeo de modo
a assegurar uma maior adesatildeo por parte dos doentes Para a introduccedilatildeo de um novo
faacutermaco quelante no mercado eacute necessaacuterio que este satisfaccedila as exigecircncias dos
ensaios cliacutenicos de fase I e II a que eacute submetido e nos quais se assegura que o faacutermaco
tem atividade e natildeo demonstra propriedades toacutexicas O novo quelante deve natildeo se
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
27 Mafalda Duque Carrasqueira
revelar inferior agraves alternativas terapecircuticas existentes no mercado (ensaio cliacutenico de
Fase III)(34)
54 Vantagens e desvantagens da terapecircutica de quelaccedilatildeo
Como jaacute foi referido a terapecircutica de quelaccedilatildeo eacute essencial para doentes com
hemocromatose hereditaacuteria β-talasseacutemia e outras patologias em que se verifique uma
sobrecarga de ferro(27)
A terapecircutica de quelaccedilatildeo apresenta bastantes benefiacutecios por ser eficaz no caso
de intoxicaccedilotildees agudas por metais e por formar complexos natildeo toacutexicos Para aleacutem disso
tem a capacidade de remover os metais dos tecidos moles e atualmente existem
disponiacuteveis formas farmacecircuticas orais(27)
No entanto ainda apresenta muitas desvantagens associadas como a
redistribuiccedilatildeo do metal a quelatar e a interferecircncia com outros metais essenciais que
natildeo estatildeo presentes em excesso Existem quelantes que natildeo conseguem remover o
metal a niacutevel intracelular e para aleacutem disso estes faacutermacos ainda tecircm muitos efeitos
indesejaacuteveis associados Entre os efeitos secundaacuterios mais comuns da terapecircutica de
quelaccedilatildeo estatildeo a hepatotoxicidade e nefrotoxicidade naacuteuseas cefaleias e aumento da
pressatildeo arterial(27)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
28 Mafalda Duque Carrasqueira
6 Quelantes utilizados atualmente no tratamento de
intoxicaccedilotildees por ferro
61 Desferroxamina
A desferroxamina (DFO) eacute um sideroacuteforo tris-hidroxamato bacteriano que
durante as uacuteltimas deacutecadas foi o uacutenico quelante de ferro disponiacutevel para o tratamento
de sobrecarga de ferro (Figura 61-1)(7)
(35)
Eacute um agente promotor de crescimento secretado pelo Streptomyces pilosus que
apresenta uma elevada seletividade para o Fe(III) contrariamente a outros iotildees
metaacutelicos presentes nos fluiacutedos bioloacutegicos tais como zinco(II) caacutelcio(II) e magneacutesio(II)
(Figura 61-2)(36) Ainda que com muitas limitaccedilotildees a DFO mudou drasticamente a
esperanccedila meacutedia de vida e a qualidade da mesma nos doentes submetidos agrave
terapecircutica(19) Eacute um quelante hexadentado que forma complexos de elevada
estabilidade com o Fe(III)(34)
Figura 61-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante hexadentado de ferro (37)
Figura 61-1 Estrutura quiacutemica da Desferroxamina (35)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
29 Mafalda Duque Carrasqueira
A DFO foi desenvolvida e patenteada pela Ciba-Geigy no iniacutecio dos anos 60 com
indicaccedilatildeo terapecircutica para o tratamento de sobredosagem de ferro e durante muitos
anos foi considerada o gold standart da terapecircutica de quelaccedilatildeo do ferro(34)
O Desferal designaccedilatildeo comercial da desferroxamina obteve a primeira AIM em
Portugal em 1964 e a aprovaccedilatildeo pela FDA em 1968(3438)
O faacutermaco existe sobre a forma de poacute para soluccedilatildeo injetaacutevel e apresenta-se
como um liofilizado branco(38) Eacute soluacutevel em aacutegua e ligeiramente soluacutevel em metanol
apresentando um peso molecular de 65679 Da o que faz com que a administraccedilatildeo por
via oral natildeo seja possiacutevel(39)
611 Mecanismo de accedilatildeo
A DFO eacute um quelante hexadentado e forma complexos com uma estequiometria
de 11 com o iatildeo Fe3+ ou com o iatildeo Al3+ Este quelante protege completamente a
superfiacutecie do Fe(III) com a formaccedilatildeo do complexo evitando assim as reaccedilotildees
radicalares catalizadas por este iatildeo (Figura 611-1)(46)
Figura 611-1 Estrutura do complexo Ferrioxamina (40)
A afinidade da desferroxamina para os iotildees divalentes nomeadamente Fe2+
Cu2+ Zn2+ e Ca2+ eacute menor quando comparada com os iotildees trivalentes(38) A DFO tem
a capacidade de reter o ferro livre plasmaacutetico ou celular com formaccedilatildeo do complexo
ferrioxamina (FO) A quelaccedilatildeo do ferro(III) pela desferroxamina ocorre por vaacuterios
mecanismos O ferro proveniente da eritrofagocitose eacute libertado pelo retiacuteculo
endoplasmaacutetico dos macroacutefagos e precipita na presenccedila da DFO sendo rapidamente
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
30 Mafalda Duque Carrasqueira
excretado na urina A DFO que natildeo se coordene ao ferro eacute internalizada pelas ceacutelulas
do parecircnquima hepaacutetico ligando-se ao ferro hepaacutetico em excesso que eacute posteriormente
excretado na biacutelis(6) Apesar da moleacutecula de DFO ter peso molecular elevado e ser
bastante hidrofiacutelica entra no fiacutegado atraveacutes de transporte facilitado(36) No coraccedilatildeo a
DFO tem uma accedilatildeo mais direta visto que absorve diretamente o ferro acumulado nas
ceacutelulas musculares cardiacuteacas(6)
A DFO consegue formar complexos com o ferro da ferritina e hemossiderina mas
natildeo com o da transferrina No entanto natildeo tem capacidade para se coordenar com o
ferro presente nos citocromos e na hemoglobina Para aleacutem disso a DFO natildeo interfere
na excreccedilatildeo de eletroacutelitos nem de outros iotildees metaacutelicos vestigiais(39)
Caso seja utilizada para quelatar o Al3+ o complexo formado designa-se por
aluminoxamina (AlO)(38)
612 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
Em indiviacuteduos saudaacuteveis a DFO eacute fracamente absorvida no trato gastrointestinal
mas apoacutes administraccedilatildeo intramuscular em boacutelus ou perfusatildeo subcutacircnea eacute rapidamente
absorvida A biodisponibilidade absoluta eacute inferior a 2 quando se administra oralmente
um grama de DFO Em doentes que faccedilam diaacutelise peritoneal o quelante eacute colocado na
soluccedilatildeo de diaacutelise para permitir a sua absorccedilatildeo(3839)
Relativamente agrave distribuiccedilatildeo sabe-se que ao ser administrada via IM numa
concentraccedilatildeo de 10 mgkg se obteacutem apoacutes 30 minutos uma concentraccedilatildeo plasmaacutetica de
87 μgmL sendo que apoacutes uma hora esse valor descresce para 23 μgmL Caso a
administraccedilatildeo seja feita em perfusatildeo IV de 29 mgkg com duraccedilatildeo de 2 horas a
concentraccedilatildeo meacutedia atingida no estado de equiliacutebrio eacute de 19 μgmL A distribuiccedilatildeo eacute
muito raacutepida com uma semi-vida de distribuiccedilatildeo meacutedia de 04h A ligaccedilatildeo in vitro do
faacutermaco agraves proteiacutenas eacute inferior a 10(3839)
A DFO eacute metabolizada por reaccedilotildees de transaminaccedilatildeo oxidaccedilatildeo β-oxidaccedilatildeo
descarboxilaccedilatildeo e N-hidroxilaccedilatildeo originando quatro metabolitos Tanto o faacutermaco como
o complexo tecircm eliminaccedilatildeo bifaacutesica quando satildeo administrados via IM Seis horas apoacutes
a injeccedilatildeo 22 da dose administrada aparece na urina sob a forma de DFO e 1 sob
forma de FO(3839)
Relativamente agrave farmacocineacutetica em doentes com hemocromatose sabe-se que
apoacutes injeccedilatildeo IM da mesma dose de 10 mgkg os niacuteveis plasmaacuteticos ao fim de uma hora
satildeo 39 μgmL para a DFO e 96 μgmL para a FO sendo a sua semi-vida de eliminaccedilatildeo
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
31 Mafalda Duque Carrasqueira
de 56 e 46 horas respetivamente Seis horas apoacutes a administraccedilatildeo 17 da dose eacute
excretada na urina sob a forma de DFO e 12 sob a forma de FO(3839)
Num estudo com doentes com talasseacutemia apoacutes perfusatildeo contiacutenua de 50
mgkg24h a concentraccedilatildeo plasmaacutetica em estado estacionaacuterio foi de 41 μgmL O
volume de distribuiccedilatildeo no estado de equiliacutebrio foi 135 Lkg e a depuraccedilatildeo plasmaacutetica
05 Lhkg A semi-vida de eliminaccedilatildeo do metabolito foi de 13h(3839)
Em doentes sujeitos a diaacutelise aos quais se administre por perfusatildeo uma dose de
40 mgkg durante 1 hora atinge-se uma concentraccedilatildeo plasmaacutetica de 825 μgml no final
da perfusatildeo quando a mesma for feita entre sessotildees de diaacutelise sendo que quando
administrada durante a diaacutelise a concentraccedilatildeo plasmaacutetica eacute menor(38)
613 Indicaccedilotildees terapecircuticas
O objetivo principal da terapecircutica de quelaccedilatildeo no tratamento da sobrecarga de
ferro em doentes controlados eacute manter o equiliacutebrio e prevenir a hemossiderose enquanto
nos doentes onde jaacute se verifica essa sobrecarga o objetivo passa por alcanccedilar um
equiliacutebrio negativo de ferro para reduzir as suas reservas corporais e evitar a
toxicidade(38) A DFO estaacute indicada para o tratamento de intoxicaccedilatildeo aguda por ferro e
em monoterapia no tratamento de sobrecarga de ferro inerente a vaacuterias patologias Pode
ser utilizada em casos de hemossiderose transfusional provocada por talasseacutemia major
anemia sideroblaacutestica e outras anemias croacutenicas(38) Natildeo estaacute indicada no tratamento
de hemocromatose primaacuteria uma vez que a flebotomia eacute o meacutetodo terapecircutico de
escolha para a remoccedilatildeo do excesso de ferro exceto em doentes nos quais as
perturbaccedilotildees concomitantes agrave patologia contra-indiquem a flebotomia(3839)
Relativamente ao tratamento de intoxicaccedilotildees agudas por ferro a DFO natildeo atua como
substituto das medidas standard para o tratamento destas ocorrecircncias mas sim como
adjuvante sendo que se recorre agrave induccedilatildeo da emese e lavagem gaacutestrica entre
outras(39)
614 Posologia
No tratamento de sobrecarga de ferro croacutenica a DFO pode ser administrada de
forma subcutacircnea intravenosa ou intramuscular(39) Tanto o modo de administraccedilatildeo
como a posologia podem ser adaptadas a cada indiviacuteduo consoante a gravidade da
sobrecarga de ferro No caso dos adultos a dose diaacuteria de desferroxamina varia entre
os 20 e os 60 mgkg de peso corporal sendo a dose meacutedia diaacuteria de 50 mgkgdia a
qual natildeo deve ser excedida A terapecircutica com DFO deve ser iniciada apoacutes as primeiras
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
32 Mafalda Duque Carrasqueira
10 a 20 transfusotildees ou quando as evidecircncias cliacutenicas revelarem um niacutevel seacuterico de
ferritina igual ou superior a 1000 ngmL Se os niacuteveis forem inferiores a este valor a
desferroxamina torna-se toacutexica e pode implicar a diminuiccedilatildeo da dose semanal(38)
Em crianccedilas com idade inferior a 3 anos e devido agrave interferecircncia do desferal com
o crescimento o mesmo deve ser monitorizado e a dose meacutedia diaacuteria natildeo deve exceder
os 40 mgkg(38)
Em doentes idosos as doses a serem administradas devem manter-se no
intervalo inferior aconselhado agrave posologia nos adultos visto que apresentam decliacutenio
das funccedilotildees orgacircnicas e podem estar polimedicados(38)
Caso se recorra agrave via subcutacircnea deve ser administrada lentamente uma dose
entre 20-40 mgkgdia 5 a 7 vezes por semana recorrendo a uma bomba portaacutetil que
administre continuamente o faacutermaco(38)
A perfusatildeo intravenosa pode ser contiacutenua ou ser administrada durante as
transfusotildees sanguiacuteneas As doses standart satildeo 20-40 mgkgdia e 40-50 mgkgdia para
crianccedilas e adultos respetivamente e a taxa de perfusatildeo natildeo deve exceder 15 mgkgh
Esta via de administraccedilatildeo estaacute indicada para doentes que natildeo consigam manter
administraccedilotildees subcutacircneas e que sofram de problemas cardiacuteacos associados agrave
sobrecarga de ferro Ainda que fazer a perfusatildeo do faacutermaco no mesmo dia da transfusatildeo
seja vantajoso para os doentes por natildeo implicar inconveniecircncia adicional e poder ajudar
a melhorar a compliance terapecircutica a mesma apresenta vaacuterias limitaccedilotildees A
administraccedilatildeo concomitante do faacutermaco e do sangue pode ainda conduzir a erros de
interpretaccedilatildeo dos efeitos secundaacuterios tais como rash anafilaxia e hipotensatildeo(3839)
Apesar de ser preferiacutevel a administraccedilatildeo por via subcutacircnea por demostrar uma
melhor eficaacutecia terapecircutica caso o doente natildeo seja elegiacutevel para esta praacutetica pode
recorrer-se agrave administraccedilatildeo intramuscular sendo a dose diaacuteria entre 500 a 1000 mg
(3839)
615 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
A terapecircutica com DFO estaacute contraindicada em doentes que revelem
hipersensibilidade agrave substacircncia ativa e em doentes com insuficiecircncia renal grave ou
anuacuteria uma vez que tanto a DFO como a FO satildeo eliminados por via renal Em casos de
insuficiecircncia renal aguda deve ser feita monitorizaccedilatildeo A sobrecarga de ferro estaacute
associada ao deacutefice de vitamina C visto que a mesma eacute oxidada pelo ferro pelo que a
administraccedilatildeo de suplementos de vitamina C eacute adjuvante da terapecircutica com quelantes
Aleacutem disso sabe-se que a vitamina C aumenta a eficaacutecia da terapecircutica de quelaccedilatildeo
desde que administrada na dose correta uma vez que existe o risco de desencadear
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
33 Mafalda Duque Carrasqueira
insuficiecircncia cardiacuteaca pelo que os doentes satildeo sujeitos a monitorizaccedilatildeo frequente da
funccedilatildeo cardiacuteaca(3839)
Relativamente agraves interaccedilotildees medicamentosas eacute importante referir que o
tratamento concomitante de desferal interage com a proclorperazina e que os
resultados de exames de imagiologia efetuados com gaacutelio-67 podem apresentar
resultados alterados devido agrave formaccedilatildeo de um complexo entre a DFO e o gaacutelio o qual
eacute rapidamente excretado pela urina(38)
616 Efeitos indesejaacuteveis
Existem numerosos efeitos adversos associados agrave terapecircutica de quelaccedilatildeo com
desferroxamina As reaccedilotildees adversas mais frequentes ainda que com diferentes niacuteveis
de incidecircncia estatildeo relacionadas com o sistema nervoso gastrointestinal afeccedilotildees do
ouvido doenccedilas cutacircneas e subcutacircneas doenccedilas musculoesqueleacuteticas e alteraccedilotildees
no local de administraccedilatildeo que podem ser acompanhadas por reaccedilotildees sisteacutemicas(38)
Assim satildeo inerentes agrave terapecircutica a ocorrecircncia de cefaleias surdez
neurosensorial e zumbidos asma naacuteuseas voacutemitos e dor abdominal e urticaacuteria A
artralgia e mialgia satildeo tambeacutem reaccedilotildees muito frequentes associadas ao faacutermaco
podendo ocorrer atraso no crescimento e doenccedilas oacutesseas em doentes jovens
submetidos a altas doses terapecircuticas(38)
Para informaccedilatildeo mais detalhada dos efeitos secundaacuterios observados com a
terapecircutica com desferal e respetivas frequecircncias pode ser consultado o anexo A1
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
34 Mafalda Duque Carrasqueira
62 Deferriprona (12-dimetil-3-hidroxi-4-piridinona)
Os elevados custos de produccedilatildeo e a baixa adesatildeo terapecircutica dos doentes
relativamente agrave desferroxamina levaram agrave necessidade de desenvolver agentes
quelantes de ferro que demonstrassem atividade oral A primeira classe terapecircutica a
surgir foram os anaacutelogos da 34-hidroxipiridinona nos quais se inclui a deferriprona
(DFP) (Figura 62-1)(34)
Figura 62-1 Estrutura quiacutemica da Deferriprona (41)
Este quelante foi desenvolvido na Universidade de Essex sendo utilizado na
Iacutendia desde 1994(42) Em Portugal a primeira Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado
data de 1999 sendo comercializado sob a designaccedilatildeo de Ferriprox e obteve aprovaccedilatildeo
da FDA em 2011(4344)
A deferriprona eacute um quelante bidentado que forma complexos estaacuteveis e neutros
com o Fe3+ numa estequiometria 31 a pH fisioloacutegico (Figura 62-2) O complexo
apresenta um peso molecular de 470 Da eacute soluacutevel em aacutegua e por ser neutro consegue
atravessar as membranas por difusatildeo natildeo facilitada incluindo a barreira
hematoencefaacutelica(33)
Figura 62-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante bidentado de ferro (37)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
35 Mafalda Duque Carrasqueira
Aleacutem da sua atividade como quelante de ferro sabe-se que a DFP tem
potencialidades que permitem utilizaacute-la futuramente no tratamento de outras doenccedilas
como a ataxia de Friedreich a doenccedila renal e o cancro da proacutestata ainda que para jaacute
natildeo constem das indicaccedilotildees terapecircuticas do faacutermaco(45)
O faacutermaco existe na forma de comprimidos revestidos por peliacutecula em duas
dosagens distintas (500 mg e 1000 mg) e como soluccedilatildeo oral de 100 mgmL(43)
621 Mecanismo de accedilatildeo
Os complexos formados entre a deferriprona e o ferro satildeo estaacuteveis numa gama
vasta de pH sendo a afinidade do faacutermaco significativamente menor para outros iotildees
metaacutelicos como o cobre(II) o alumiacutenio(III) ou o zinco(II)(46) Sabe-se que
contrariamente agrave DFO a deferriprona tem a capacidade de remover o ferro armazenado
na ferritina o que se atribuiu ao facto de ser uma moleacutecula de menor dimensatildeo
conseguindo alcanccedilar o nuacutecleo oacutexidofosfato de ferro(III) da ferritina (Figura 621-1)(34)
Visto que a DFP atravessa a membrana celular consegue aceder aos locais de
acumulaccedilatildeo intracelular de ferro nomeadamente as mitococircndrias(45)
Figura 621-1 Complexo formado entre a deferriprona e o ferro(III) (47)
622 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
A deferriprona eacute rapidamente absorvida na parte superior do trato
gastrointestinal sendo que se atinge a concentraccedilatildeo plasmaacutetica maacutexima entre os 45 e
60 minutos caso a administraccedilatildeo seja feita sem alimentos Caso se administre o faacutermaco
concomitantemente com alimentos a sua concentraccedilatildeo maacutexima soacute ocorre passadas
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
36 Mafalda Duque Carrasqueira
duas horas Neste caso a concentraccedilatildeo maacutexima do faacutermaco diminui 38 natildeo sendo no
entanto necessaacuterio ajuste de dose(46)
Em indiviacuteduos com talasseacutemia o faacutermaco apresenta uma distribuiccedilatildeo de 16 Lkg
sendo o tempo de semi-vida de eliminaccedilatildeo entre 15 e 25 horas pelo que se requer a
administraccedilatildeo de muacuteltiplas doses diaacuterias(44)
O metabolismo da DFP ocorre maioritariamente por glucoronizaccedilatildeo com
formaccedilatildeo de 3-O-glucoronido que natildeo se liga ao ferro(4346)
Tanto o complexo como o metabolito satildeo excretados por via urinaacuteria sendo que
mais de 85 da dose inicial eacute recuperada sob a forma de conjugado e somente 4 eacute
excretado sob a forma de complexo(364243)
623 Indicaccedilotildees terapecircuticas
A deferriprona pode ser usada em monoterapia ou em associaccedilatildeo com outro
faacutermaco quelante Nos casos em que a sobrecarga de ferro ocorre devido a talasseacutemia
major a DFP eacute utilizada quando a terapecircutica quelante em curso eacute inadequada ou estaacute
contraindicada Pode tambeacutem ser utilizada em associaccedilatildeo com outro quelante quando
a monoterapia com os quelantes disponiacuteveis natildeo eacute eficaz ou quando os niacuteveis de ferro
necessitam de correccedilatildeo raacutepida(43) A DFP pode ser associada agrave DFO visto que
demonstram efeito aditivo ou sineacutergico e quando administrados concomitantemente o
ferro permuta da DFP para a DFO Esta associaccedilatildeo tem sido utilizada em casos de
sobrecarga transfusional em doentes que apresentam problemas cardiacuteacos que
requerem uma maior remoccedilatildeo de ferro dos mioacutecitos(67)
624 Posologia
A dose diaacuteria de DFP recomendada eacute de 75 mgkg a qual deve ser dividida por
trecircs administraccedilotildees de 25 mgkg sendo a dose maacutexima diaacuteria recomendada de 100
mgkg Tomemos como exemplo um indiviacuteduo com 80 kg ao qual se iria administrar uma
dose diaacuteria total de 6000 mg repartida em 3 tomas diaacuterias de 2000 mg ou seja 2
comprimidos de 1000 mg de cada vez(643) Caso a DFP seja utilizada em associaccedilatildeo
com a DFO a dose padratildeo deve ser mantida Se os niacuteveis de ferritina descerem abaixo
dos 500 μgL natildeo devem ser utilizadas associaccedilotildees de quelantes e deve considerar-se
a interrupccedilatildeo da terapecircutica com deferriprona(43)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
37 Mafalda Duque Carrasqueira
625 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
Estudos realizados em animais natildeo demonstraram alteraccedilotildees na fertilidade No
entanto natildeo haacute dados que revelem seguranccedila na utilizaccedilatildeo do faacutermaco em mulheres
graacutevidas ou a amamentar e aconselha-se agraves mulheres em idade feacutertil que evitem
engravidar visto que o faacutermaco apresenta propriedades clastogeacutenicas e
teratogeacutenicas(43)
A deferriprona natildeo deve ser administrada a doentes que sofram de compromisso
renal ou hepaacutetico visto que o faacutermaco eacute metabolizado pelo fiacutegado e eliminado atraveacutes
dos rins e caso os niacuteveis de ALT seacuterica aumentem de forma persistente deve considerar-
se a interrupccedilatildeo da terapecircutica com DFP Uma vez que estaacute associado ao faacutermaco
neutropenia e agranulocitose natildeo deve existir terapecircutica concomitante com faacutermacos
que possam contribuir para o agravamento destas condiccedilotildees e doentes
imunocomprometidos natildeo devem fazer terapecircutica de quelaccedilatildeo com DFP(43)
626 Efeitos indesejaacuteveis
A terapecircutica com deferriprona tem como efeito secundaacuterio a neutropeacutenia
incluindo agranulocitose que eacute considerado o efeito secundaacuterio mais grave associado
ao faacutermaco Assim eacute necessaacuteria uma monitorizaccedilatildeo semanal dos niacuteveis de neutroacutefilos
e caso surjam sintomas de infeccedilatildeo deve ser contactado o meacutedico A descontinuaccedilatildeo
da terapecircutica reverte estas situaccedilotildees ainda que em alguns casos possa ser necessaacuterio
a administraccedilatildeo de fatores de crescimento hematopoieacutetico(4243) Os efeitos
indesejaacuteveis mais frequentes satildeo naacuteuseas voacutemitos dor abdominal e cromatuacuteria Aleacutem
destes efeitos gastrointestinais podem tambeacutem ocorrer diarreias sendo estes mais
frequentes no iniacutecio da terapecircutica podendo ser considerada uma reduccedilatildeo da dose que
deve ser aumentada gradualmente Tambeacutem estatildeo associados ao tratamento com DFP
artralgias aumentos dos niacuteveis seacutericos de enzimas hepaacuteticas e carecircncia de zinco Caso
se verifique uma sobredosagem de deferriprona podem surgir sintomas neuroloacutegicos
que regridem com a descontinuaccedilatildeo da terapecircutica(4346) Estaacute incluiacuteda no anexo A2
uma tabela siacutentese dos efeitos secundaacuterios associados ao faacutermaco
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
38 Mafalda Duque Carrasqueira
63 Deferasirox
Os anaacutelogos bis-hidroxifenil-triazol satildeo compostos recentes utilizados como
quelantes de ferro dos quais faz parte o deferasirox (DFX) que resultou de um programa
de desenvolvimento de novos faacutermacos quelantes tendo sido selecionado de entre 700
compostos estudados como aquele que demonstrou melhor potencial terapecircutico
(Figura 63-1)(3448)
Figura 63-1 Estrutura quimiacuteca do deferasirox (49)
O deferasirox tem o estatuto de medicamento oacuterfatildeo pela FDA por se considerar
que menos de 200 000 pessoas sejam potenciais utilizadores deste faacutermaco nos
Estados Unidos da Ameacuterica(34)
O DFX eacute um ligando tridentado (ONO) altamente seletivo para o ferro sob a
forma de Fe3+ apresentando pouca afinidade para outros iotildees metaacutelicos essenciais
como o cobre(II) e o zinco(II) Forma complexos na estequiometria de 21 (ligandometal)
e tem atividade oral (Figura 63-2)(6)
Figura 63-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante tridentado de ferro (37)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
39 Mafalda Duque Carrasqueira
O DFX eacute comercializado pela Novartis com a designaccedilatildeo comercial de Exjadereg e obteve
Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado em Portugal em 2006 O medicamento estaacute
disponiacutevel em comprimidos revestidos por peliacutecula e em comprimidos dispersiacuteveis de
vaacuterias dosagens(50)
631 Mecanismo de accedilatildeo
O deferasirox eacute um quelante tridentado sendo necessaacuterias duas moleacuteculas do
faacutermaco para formar o complexo uma vez que o ferro(III) tem tendecircncia a fazer seis
ligaccedilotildees com aacutetomos doadores formando assim complexos octaeacutedricos estaacuteveis (Figura
631-1)(51)
Figura 631-1 Complexo formado pelo deferasirox e o ferro(III) (40)
O DFX mobiliza o ferro acumulado nos tecidos para formar complexos soluacuteveis
e estaacuteveis que posteriormente satildeo excretados nas fezes O faacutermaco consegue quelatar
o ferro das ceacutelulas reticuloendoteliais e dos tecidos parenquimatosos e removecirc-lo
diretamente das ceacutelulas miocaacuterdicas(48) Em doentes com β-talasseacutemia major verifica-
se uma diminuiccedilatildeo do ferro hepaacutetico e dos niacuteveis seacutericos de ferritina(21) Os complexos
satildeo removidos atraveacutes do fiacutegado e excretados pela via biliar A remoccedilatildeo do ferro
depende da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de fatores relacionados com o indiviacuteduo da
velocidade de acumulaccedilatildeo e da facilidade de acesso do quelante ao ferro(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
40 Mafalda Duque Carrasqueira
632 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
Os comprimidos revestidos por peliacutecula demonstram uma maior
biodisponibilidade que os comprimidos dispersiacuteveis sendo a biodisponibilidade absoluta
aproximadamente 70 quando comparada com a administraccedilatildeo intravenosa
Considerando a absorccedilatildeo dos comprimidos dispersiacuteveis a concentraccedilatildeo plasmaacutetica
maacutexima eacute atingida apoacutes um intervalo de 15 a 4 horas Uma vez que elevados teores de
gordura tecircm influecircncia na absorccedilatildeo do faacutermaco a sua administraccedilatildeo deve ser feita com
o estocircmago vazio ou apoacutes uma refeiccedilatildeo leve(50) O estado estacionaacuterio eacute atingido apoacutes
trecircs dias de tratamento(48)
O deferasirox liga-se extensamente agraves proteiacutenas plasmaacuteticas particularmente agrave
albumina e o volume de distribuiccedilatildeo eacute de 14 litros(50) O metabolismo do DFX ocorre
por glucoronidaccedilatildeo e os metabolitos satildeo eliminados por excreccedilatildeo biliar sendo possiacutevel
a ocorrecircncia de desconjugaccedilatildeo e consequente reabsorccedilatildeo do faacutermaco por recirculaccedilatildeo
enterohepaacutetica(50) A semi-vida e eliminaccedilatildeo varia entre 12 e 16 horas sendo que tanto
o faacutermaco como os seus metabolitos satildeo eliminados maioritariamente pelas fezes ainda
que ocorra igualmente alguma eliminaccedilatildeo renal(4850)
633 Indicaccedilotildees terapecircuticas
O deferasirox estaacute indicado em situaccedilotildees de sobrecarga croacutenica de ferro devido
a transfusotildees de sangue frequentes em doentes com β-talasseacutemia major com idade
igual ou superior a 6 anos ou quando o tratamento com desferroxamina estaacute
contraindicado ou eacute inadequado Estas situaccedilotildees abrangem doentes pediaacutetricos
submetidos a transfusotildees sanguiacuteneas frequentes e que tenham idades compreendidas
entre os 2 e os 5 anos Doentes adultos e pediaacutetricos com idade superior a 2 anos que
sofram da mesma patologia mas que recebam transfusotildees pouco frequentes ou que
tenham outras anemias tambeacutem tecircm indicaccedilatildeo para fazer tratamento com DFX O
faacutermaco pode tambeacutem ser utilizado no tratamento da sobrecarga de ferro associado a
siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusotildees em doentes com idade igual
ou superior a 10 anos(52)
634 Posologia
A terapecircutica com deferasirox obedece a esquemas terapecircuticos complexos de
acordo com as patologias envolvidas e as concentraccedilotildees de ferritina seacuterica sendo
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
41 Mafalda Duque Carrasqueira
administrado uma vez por dia visto que apresenta um tempo de semi-vida longo
Quando estamos perante uma sobrecarga de ferro transfusional deve iniciar-se o
tratamento com deferasirox apoacutes a transfusatildeo de 20 unidades de concentrado
eritroacutecitaacuterio (CE) ou quando a ferritina seacuterica ultrapassar 1000 μgL A dose inicial
standard eacute de 14 mgkgdia em comprimidos revestidos por peliacutecula e 20 mgkgdia em
comprimidos dispersiacuteveis Esta dose eacute ajustada de acordo com as transfusotildees
realizadas pelos doentes No caso de serem administrados mais de 14 mLkgmecircs de
CE a dose deve ser aumentada para 21 mgkgdia ou 30 mgkgdia em comprimidos
revestidos e dispersiacuteveis respetivamente Caso o nuacutemero de transfusotildees seja inferior
(lt7 mLkgmecircs) a dose administrada deve ser reduzida para 7 mgkgdia ou 10
mgkgdia dependendo da forma farmacecircutica Note-se que a dose administrada de
deferasirox eacute 40 superior caso se utilizem comprimidos dispersiacuteveis em comparaccedilatildeo
com os comprimidos revestidos Os niacuteveis de ferritina seacuterica devem ser monitorizados
mensalmente e os valores devem estar compreendidos entre os 500 e 1000 μgL
podendo a dose de faacutermaco ser ajustada em etapas de 5 a 10 mgkg e adaptados agrave
resposta individual de cada doente Deve considerar-se a interrupccedilatildeo do tratamento
caso a ferritina seacuterica atinja concentraccedilotildees inferiores a 500 μgL No caso do tratamento
de siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusatildeo a terapecircutica com DFX soacute
deve ser iniciada quando a ferritina seacuterica eacute superior a 800 μgL sendo neste caso a
dose inicial de 7 mgkgdia ou de 10 mgkgdia consoante o comprimido seja revestido
por peliacutecula ou dispersiacutevel sendo que nestes casos a terapecircutica deve ser suspensa
quando a concentraccedilatildeo de ferritina seacuterica for inferior a 300 μgL(5052)
635 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
O deferasirox estaacute contraindicado a doentes com hipersensibilidade agrave substacircncia
ativa ou a algum dos excipientes e natildeo deve ser administrado em associaccedilatildeo com outros
quelantes de ferro visto que a seguranccedila das associaccedilotildees farmacoloacutegicas natildeo estaacute
estabelecida(50) O faacutermaco natildeo deve ser administrado a doentes cuja depuraccedilatildeo de
creatinina seja inferior a 60 mLmin e tanto a creatinina seacuterica como a depuraccedilatildeo de
creatinina devem ser monitorizadas A terapecircutica com DFX estaacute associada agrave
deterioraccedilatildeo da funccedilatildeo renal que em alguns casos pode mesmo progredir para
insuficiecircncia renal com necessidade de dialise temporaacuteria ou permanente(5052) No
caso de doentes com compromisso hepaacutetico grave a terapecircutica com DFX natildeo estaacute
recomendada sendo que os valores das transaminases seacutericas bilirrubinas e fosfatase
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
42 Mafalda Duque Carrasqueira
alcalina devem ser monitorizadas por poderem ocorrer elevaccedilotildees nos testes de funccedilatildeo
hepaacutetica e em alguns casos insuficiecircncia hepaacutetica(50)
Aconselha-se precauccedilatildeo na gravidez e amamentaccedilatildeo sendo que o DFX natildeo
deve ser administrado a graacutevidas nem a lactantes uma vez que eacute secretado para o leite
materno e se desconhecem os seus riscos potenciais Sabe-se que o DFX interage com
faacutermacos que satildeo metabolizados a niacutevel hepaacutetico nomeadamente com o midazolam a
repaglinida e a teofilina entre outros Eacute aconselhado que estas associaccedilotildees
terapecircuticas sejam evitadas ou monitorizadas atentamente O deferasirox pode tambeacutem
diminuir a eficaacutecia de contracetivos hormonais pelo que devem ser utilizados meacutetodos
de contraceccedilatildeo adicionais(50)
636 Efeitos indesejaacuteveis
Os efeitos secundaacuterios mais comuns associados agrave terapecircutica com DFX satildeo
dores abdominais naacuteuseas voacutemitos diarreia erupccedilotildees cutacircneas e complicaccedilotildees
oftaacutelmicas sendo que estas reaccedilotildees ocorrem maioritariamente em doentes mais idosos
com predisposiccedilatildeo a siacutendromes mielodisplaacutesicas com problemas hepaacuteticos e com
contagens baixas de plaquetas(6) Tambeacutem se associam problemas hepaacuteticos e renais
agrave terapecircutica com DFX sendo que em crianccedilas e adolescentes pode ocorrer pancreatite
aguda(50)
O deferasirox eacute um faacutermaco sujeito a monitorizaccedilatildeo adicional pelo que devem
ser notificadas ao INFARMED suspeitas de reaccedilotildees adversas para que haja
monitorizaccedilatildeo contiacutenua da relaccedilatildeo benefiacutecio-risco ainda que nem sempre seja possiacutevel
apurar o nexo de causalidade entre o efeito verificado e a exposiccedilatildeo ao faacutermaco(50)
Estas reaccedilotildees adversas e respetivas frequecircncias encontram-se compiladas no anexo
A3
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
43 Mafalda Duque Carrasqueira
7 Agentes quelantes em estudo
Ainda que atualmente estejam disponiacuteveis vaacuterias alternativas terapecircuticas para
o tratamento da sobrecarga de ferro a existecircncia de muitos efeitos adversos associados
agrave terapecircutica com os quelantes orais disponiacuteveis levou agrave necessidade de se procurar
desenvolver novos agentes quelantes(7)
A desferritiocina (DFT) eacute um sideroacuteforo originalmente identificado em 1980 que
atua como quelante tridentado com atividade oral e com elevada afinidade para o
ferro(III) Este quelante apresenta como principal limitaccedilatildeo o facto de levar a alteraccedilotildees
degenerativas no rim apoacutes exposiccedilatildeo prolongada Comeccedilaram entatildeo a ser
desenvolvidos novos compostos anaacutelogos da DFT dos quais se destacou a deferitrina
que se revelou menos toacutexica mantendo contudo a atividade bioloacutegica(18) Este anaacutelogo
tem uma atividade oral elevada e natildeo foram observados efeitos toacutexicos sendo que o
faacutermaco se encontra em ensaios cliacutenicos de fase II(3448) Outro quelante
anaacutelogo da desferritiocina que demonstrou eficaacutecia quando administrado oralmente foi
o 4rsquo-hidroxidesazadesferritiocina (4rsquo-(OH)-DADMDFT) cujos ensaios preacute-cliacutenicos
demonstraram a ausecircncia de efeitos toacutexicos(548)
Outra classe de faacutermacos atualmente em desenvolvimento eacute constituiacuteda pelos
derivados da 2-Piridinacarbaldeiacutedo isonicotinoil hidrazona (HPCIH) que satildeo ligandos
tridentados (NNO) Contrariamente agrave maioria dos quelantes de ferro ateacute agora
investigados para serem usados em terapecircutica estes compostos apresentam afinidade
natildeo para o Fe3+ mas sim para o Fe2+ revelando-se muito eficazes na mobilizaccedilatildeo do
ferro das ceacutelulas evitando tambeacutem que continue a sua acumulaccedilatildeo(34)
O Aacutecido NN-di(2-hidroxibenzil)etilenodiamina-NN-diaceacutetico eacute um quelante
hexadentado sintetizado haacute mais de 39 anos que apesar de formar complexos com
elevada afinidade e seletividade para o Fe3+ revelou pouca atividade quando
administrado oralmente em humanos No entanto mais recentemente verificou-se que
o seu sal monossoacutedico eacute muito eficaz na excreccedilatildeo de ferro(18)
A piridoxal isonicotinil hidrazona (PIH) eacute uma hidrazona aromaacutetica a partir da qual
foram desenvolvidos vaacuterios anaacutelogos(18) A PIH eacute um quelante oral tridentado que se
coordena ao ferro(III) formando um complexo com estrutura octaeacutedrica e que numa
dose de 30 mgkg a ser administrada trecircs vezes por dia conduz a um balanccedilo de ferro
negativo em indiviacuteduos natildeo sujeitos a transfusotildees No entanto em doentes dependentes
de transfusotildees esta dosagem poderaacute natildeo ser suficiente para que se verifique uma
diminuiccedilatildeo consideraacutevel da concentraccedilatildeo de ferro no organismo(48) Os anaacutelogos
desenvolvidos apesar de se terem revelado quelantes pouco eficazes de ferro
demonstraram inibir a produccedilatildeo de ROS e terem propriedades antiproliferativas(18)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
44 Mafalda Duque Carrasqueira
O 40SD02 eacute um faacutermaco resultante da associaccedilatildeo da DFO a um poliacutemero de
amido que revelou aumentar a sua semi-vida e minimizar os efeitos toacutexicos da DFO
Ensaios cliacutenicos revelaram que o faacutermaco eacute seguro eficaz e que promove a excreccedilatildeo
do ferro(18)
Ainda que ao longo dos anos se tenha trabalhado continuamente para o
desenvolvimento e investigaccedilatildeo de novos quelantes de ferro eacute necessaacuterio continuar a
investir nesta aacuterea uma vez que ainda natildeo foi encontrado nenhum faacutermaco que reuacutena
todas as caracteriacutesticas de um agente quelante ideal(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
45 Mafalda Duque Carrasqueira
8 Conclusatildeo
Ainda que o ferro seja um mineral essencial ao funcionamento das ceacutelulas e que
integre muitos processos fisioloacutegicos e metaboacutelicos a sua acumulaccedilatildeo associada a
vaacuterias patologias eacute altamente prejudicial para o corpo humano A ausecircncia de
mecanismos de excreccedilatildeo de ferro tornou necessaacuterio a pesquisa e o desenvolvimento
de faacutermacos capazes de remover o seu excesso
A terapecircutica de quelaccedilatildeo do ferro sofreu avanccedilos consideraacuteveis a partir da
segunda metade do seacuteculo XX com a introduccedilatildeo no mercado da DFO que veio
possibilitar uma terapecircutica para a remoccedilatildeo do excesso de ferro ateacute aqui inexistente
Este faacutermaco possibilitou mudanccedilas draacutesticas na vida dos doentes com hemocromatose
primaacuteria β-talasseacutemia major e outras patologias com sobrecarga de ferro visto ter
aumentado a esperanccedila meacutedia e a qualidade de vida destes doentes Ainda que
continue a ser utilizado na atualidade o facto de ter uma via de administraccedilatildeo pouco
coacutemoda para o doente natildeo contribui para a adesatildeo terapecircutica Este facto levou a que
ao longo dos anos fossem desenvolvidos faacutermacos com atividade oral nomeadamente
a deferriprona e posteriormente o deferasirox Ainda que sejam faacutermacos eficazes a
existecircncia de muitos efeitos secundaacuterios faz com que a busca de um quelante ideal de
ferro se mantenha
Atualmente sabe-se que o ferro tem interferecircncia noutras patologias
especialmente nas doenccedilas neurodegenerativas Sendo estas cada vez mais
prevalentes e encaradas como problemas de sauacutede puacuteblica estatildeo igualmente a ser
conduzidas investigaccedilotildees na tentativa de alargar as indicaccedilotildees terapecircuticas dos
agentes quelantes de ferro agrave prevenccedilatildeo e tratamento das mesmas de entre as quais se
destacam as doenccedilas de Alzheimer e Parkinson
Assim espera-se que no futuro se continue a investigaccedilatildeo e desenvolvimento
de faacutermacos cada vez mais eficazes e com melhores perfis de seguranccedila que possam
revelar-se mais valias terapecircuticas a serem utilizados no tratamento da sobrecarga de
ferro e quem sabe possam vir a constituir uma classe terapecircutica com uma utilizaccedilatildeo
mais abrangente
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
46 Mafalda Duque Carrasqueira
9 Bibliografia
1 Abbaspour N Hurrell R Kelishadi R Review on iron and its importance for human
health J Res Med Sci 201419164ndash74
2 Wang J Pantopoulos K Regulation of cellular iron metabolism Biochem J
2011434365ndash81
3 Han O Molecular mechanism of intestinal iron absorption Metallomics
20113103ndash9
4 Andersen O Chemical and Biological Considerations in the Treatment of Metal
Intoxications by Chelating Agents Mini-Reviews Med Chem 20044(1)11ndash21
5 Kalinowski DS Richardson DESR The Evolution of Iron Chelators for the
Treatment of Iron Overload Desease and Cancer 200557(4)547ndash83
6 Mobarra N Shakani M Ehteram H Nasiri H Shamani M Saeidi M et al A Review
on Iron Chelators in Treatment of Iron Overload Syndromes Int J Hematol Stem
Cell Res Rev 201610(4)239ndash47
7 Santos MA Recent developments on 3-hydroxy-4-pyridinones with respect to
their clinical applications Mono and combined ligand approaches Coord Chem
Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24
8 Higdon J Drake V Delage B Wessling-Resnick M Iron [Internet] Linus Pauling
Institute - Oregon State University 2016 [Citado a 10 Maio 2017] Disponiacutevel em
httplpioregonstateedumicmineralsiron
9 Grotto HZW Fisiologia e metabolismo do ferro Rev Bras Hematol Hemoter
201032(2)8ndash17
10 Cao C Fleming MD The placenta the forgotten essential organ of iron transport
Nutr Rev 20160(0)1ndash11
11 Fuqua BK Vulpe CD Anderson GJ Intestinal iron absorption J Trace Elem Med
Biol 201226(2ndash3)115ndash9
12 Chung J Wessling-resnick M Molecular Mechanisms and Regulation of Iron
Transport Crit Rev Clin Lab Sci 200340(2)151ndash82
13 Anderson GJ Frazer DM Mclaren GD Iron absorption and metabolism Curr Opin
Gastroenterol 200925129ndash35
14 West AR Oates PS West AR Oates PS Physiology M Mechanisms of heme
iron absorption Current questions and controversies World J Gastroenterol
200814(26)4101ndash10
15 Anderson E Shah Y Iron homeostasis in the liver Natl Inst os Heal
20133(1)315ndash30
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
47 Mafalda Duque Carrasqueira
16 Gottlieb Y Topaz O Cohen LA Yakov LD Haber T Morgenstern A et al
Physiological aged red blood cells undergo erythrophagocytosis in vivo but not in
vitro Haematologica 201297(7)994ndash1002
17 Ganz T Macrophages and Systemic Iron Homeostasis J Innate Immun
20124446ndash53
18 Crisponi G Remelli M Iron chelating agents for the treatment of iron overload
Coord Chem Rev 2008252(10ndash11)1225ndash40
19 Crisponi G Nurchi VM Zoroddu MA Iron chelating agents for iron overload
diseases Thalass Reports 20144(2046)13ndash8
20 Andersen O Principles and recent developments in chelation treatment of metal
intoxication Chem Rev 199999(9)2683ndash710
21 Nairz M Weiss G Molecular and clinical aspects of iron homeostasis from
anemia to hemochromatosis Middle Eur J Med 2006118(15ndash16)442ndash62
22 Ganz T Nemeth E Iron homeostasis in host defence and inflammation Nat Rev
Immunol 201515(8)500ndash10
23 Gattermann N The Treatment of Secondary Hemochromatosis Dtsch Arztebl Int
2009106(30)499ndash504
24 Oliveira F Rocha S Iron Metabolism From Health to Disease 20149(August
2012)1ndash9
25 Ozturk Z Genc GE Gumuslu S Minerals in thalassaemia major patients An
overview J Trace Elem Med Biol 2017411ndash9
26 Clark O Faleiros E Cost of the treatment of myelodisplastic syndrome in Brazil
Rev Bras Hematol Hemoter 201033(1)31ndash4
27 Flora SJS Pachauri V Chelation in metal intoxication Int J Environ Res Public
Health 201072745ndash88
28 Taher AT Musallam KM Inati A Iron overload consequences assessment and
monitoring 200933S46ndash57
29 Cogoni C Pettinau M Pilo F Targhetta C Zacchedu F Organ damage and iron
overload Hematol Meet repots 20082(5)3ndash5
30 Kozlowski H Janicka-Klos A Brasun J Gaggelli E Valensin D Valensin G
Copper iron and zinc ions homeostasis and their role in neurodegenerative
disorders (metal uptake transport distribution and regulation) Coord Chem Rev
20092532665ndash85
31 Kozlowski H Luczkowski M Remelli M Valensin D Copper zinc and iron in
neurodegenerative diseases ( Alzheimerrsquos Parkinsonrsquos and prion diseases )
Coord Chem Rev 20122562129ndash41
32 Rivera-manciacutea S Peacuterez-neri I Riacuteos C Tristaacuten-loacutepez L Rivera-espinosa L Montes
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
48 Mafalda Duque Carrasqueira
S The transition metals copper and iron in neurodegenerative diseases Chem
Biol Interact 2010186184ndash99
33 Hider RC Ma Y Molina-Holgado F Gaeta A Roy S Iron chelation as a potential
therapy for neurodegenerative disease Biochem Soc Trans 200836(6)1304ndash8
34 Bernhardt P V Coordination chemistry and biology of chelators for the treatment
of iron overload disorders Dalt Trans 2007(30)3214ndash20
35 DrugBank Deferoxamine [Internet] 2017 [Citado a 25 Agosto 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB00746
36 Liu ZD Hider RC Design of clinically useful iron(III)-selective chelators Med Res
Rev 200222(1)26ndash64
37 Hider R Recent developments centered on orally active iron chelators Thalass
Reports 20144(2261)19ndash27
38 INFARMED Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento Desferal [Internet]
2014 [Citado a 19 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomeddownload_ficheirophpmed_id=2459amptipo_doc
=rcm
39 Novartis Desferal [Internet] 2011 [Citado a 27 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpswwwpharmausnovartiscomsiteswwwpharmausnovartiscomfilesde
sferalpdf
40 Bogdan AR Miyazawa M Hashimoto K Tsuji Y Regulators of Iron Homeostasis
New Players in Metabolism Cell Death and Disease Trends Biochem Sci
201541(3)274ndash86
41 DrugBank Deferiprone [Internet] 2017 [Citado a 26 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpswwwdrugbankcadrugsDB08826
42 Hoffbrand AV Cohen A Hershko C Role of deferiprone in chelation therapy for
transfusional iron overload Blood 2003102(1)17ndash24
43 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Ferriprox [Internet] 2009 [Citado a 25 Maio 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000236WC500022050pdf
44 Belmont A Kwiatkowski JL Deferiprone for the treatment of transfusional iron
overload in thalassemia Expert Rev Hematol 201710(6)493ndash503
45 Simotildees R V Veeraperumal S Serganova IS Kruchevsky N Varshavsky J
Blasberg RG et al Inhibition of prostate cancer proliferation by Deferiprone NMR
Biomed 201737121ndash11
46 Food and Drug Administration Highlights of prescribing Information Ferriprox
[Internet] 2011 [Citado a 12 Junho 2017] Disponiacutevel em
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
49 Mafalda Duque Carrasqueira
httpswwwaccessdatafdagovdrugsatfda_docslabel2011021825lblpdf
47 Pragourpun K Sakee U Fernandez C Kruanetr S Deferiprone a non-toxic
reagent for determination of iron in samples via sequential injection analysis
Spectrochim Acta - Part A Mol Biomol Spectrosc 2015142110ndash7
48 Choudhry VP Naithani R Current Status of Iron Overload and Chelation with
Deferasirox Indian J Pediatr 200774759ndash64
49 DrugBank Deferasirox [Internet] 2017 [Citado a 3 Setembro 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB01609
50 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Exjade [Internet] 2016 [Citado a 28 Julho 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000670WC500033925pdf
51 Hatcher H Singh R Torti F Torti S Synthetic and natural iron
chelatorstherapeutic potencial and clinical use Futur Med Chem 20091(9)1ndash
35
52 Novartis Exjade Guia para os profissionais de sauacutede [Internet] 2017 [Citado a
11 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomedmaterial_educacionalphpmed_id=40452amptipo=
101102
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
50 Mafalda Duque Carrasqueira
Anexos
A1 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Desferroxamina(38)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Infeccedilotildees e Infestaccedilotildees - - - Mucormicoses Gastroenterite devido
a Yersinia -
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - - Alteraccedilotildees sanguiacuteneas -
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Choque anafilaacutetico
- Reaccedilatildeo anafilaacutetica
Edema angioneuroacutetico
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias - -
Perturbaccedilotildees neuroloacutegicas
Convulsatildeo Neuropatia perifeacuterica
Parestesias
Afeccedilotildees Oculares - - -
Perda de visatildeo
- -
Escotoma
Degeneraccedilatildeo da retina
Nevrite oacutetica
Cataratas
Diminuiccedilatildeo da acuidade visual
Visatildeo desfocada
Cegueira noturna
Defeitos do campo visual
Cromatopsia
Opacidades da coacuternea
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
51 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A1)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Afeccedilotildees do Ouvido e do
Labirinto - -
Surdez neurosensorial - - -
Zumbidos
Vasculopatias - - -
Hipotensatildeo
- - Taquicardia
Choque
Doenccedilas Respiratoacuterias
Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Asma -
Siacutendrome de dificuldade respiratoacuteria
aguda -
Infiltraccedilatildeo Pulmonar
Doenccedilas
Gastrointestinais - Naacuteuseas
Voacutemitos - Diarreia -
Dor abdominal
Doenccedilas dos Tecidos
Cutacircneos e Subcutacircneos - Urticaacuteria - - Eritema generalizado -
Doenccedilas
Musculosqueleacuteticas e
dos Tecidos Conjuntivos
Artralgia Atraso no
crescimento - - -
Espasmos musculares
Mialgia Doenccedilas oacutesseas
Doenccedilas Renais e
Urinaacuterias - - - - -
Insuficiecircncia renal aguda
Insuficiecircncia renal tubular
Creatinina seacuterica
aumentada
Perturbaccedilotildees Gerais e
Alteraccedilotildees no Local de
Administraccedilatildeo
Reaccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo (dor inchaccedilo infiltraccedilatildeo
eritema prurido escaras crostas)
Pirexia
Reaccedilotildees no Local da Injecccedilatildeo
(Vesiacuteculas Edema Sensaccedilatildeo de Queimadura)
- - -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
52 Mafalda Duque Carrasqueira
A2 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferriprona(43)
Muito Frequentes
(ge110) Frequentes (ge1100lt110)
Frequecircncia Desconhecida
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- Neutropeacutenia
- Agranulocitose
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio - - Reaccedilotildees de hipersensibilidade
Doenccedilas do Metabolismo e da Nutriccedilatildeo
- Aumento do apetite -
Doenccedilas do sistema nervoso - Cefaleia -
Doenccedilas Gastrointestinais
Naacuteuseas
Diarreia - Dores abdominais
Voacutemitos
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e Subcutacircneos
- - Erupccedilotildees cutacircneas
Urticaacuteria
Afeccedilotildees Musculosqueleacuteticas e dos Tecidos Conjuntivos
- Artralgia -
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias Cromatuacuteria - -
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo
- Fadiga -
Exames Complementares de Diagnoacutestico
- Aumento das enzimas hepaacuteticas -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
53 Mafalda Duque Carrasqueira
A3 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferasirox(50)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - -
Pancitopenia
Trombocitopenia
Anemia agravada
Neutropenia
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Reaccedilotildees de hipersensibilidade
(anafilaacuteticas e angioedema)
Doenccedilas do Metabolismo e da
Nutriccedilatildeo - - - - Acidose metaboacutelica
Perturbaccedilotildees do Foro Psiquiaacutetrico
- - Ansiedade
- - Perturbaccedilotildees do sono
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias Tonturas - -
Afeccedilotildees Oculares - - Cataratas
Nevrite oacutetica - Maculopatia
Afeccedilotildees do Ouvido e do Labirinto
- - Surdez - -
Doenccedilas Respiratoacuterias Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Dor lariacutengea - -
Doenccedilas Gastrointestinais
-
Diarreia Hemorragia gastrointestinal
Esofagite
Perfuraccedilatildeo gastrointestinal
Obstipaccedilatildeo
Voacutemitos Uacutelcera gaacutestrica
Naacuteuseas
Dor abdominal Uacutelcera duodenal
Pancreatite aguda Distensatildeo abdominal
Dispepsia Gastrite
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
54 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A3)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Afeccedilotildees Hepatobiliares
- Aumento das
transaminases
Hepatite - Insuficiecircncia hepaacutetica
Colelitiacutease
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e
Subcutacircneos -
Erupccedilatildeo cutacircnea
Alteraccedilotildees da pigmentaccedilatildeo
-
Siacutendroma de Stevens-Johnson
Hipersensibilidade vasculite
Urticaacuteria
Prurido
Eritema multiforme
Alopecia
Necroacutelise epideacutermica toacutexica (NET)
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias
Aumento da creatinina seacuterica
Proteinuacuteria
Doenccedilas tubular renal (Siacutendrome Fanconi
Adquirida) -
Insuficiecircncia renal aguda
Nefrite tubulo-intersticial
Glicosuacuteria Nefrolitiacutease
Necrose tubular renal
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local
de Administraccedilatildeo - -
Pirexia
- - Edema
Fadiga
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
18 Mafalda Duque Carrasqueira
senescentes pelos marcadores que apresentam e apoacutes o reconhecimento e ligaccedilatildeo
estes satildeo fagocitados e hemolisados e os seus componentes entre eles o ferro satildeo
reutilizados(16)
O eritroacutecito eacute entatildeo exposto a espeacutecies reativas de oxigeacutenio e a enzimas
hidroliacuteticas no vacuacuteolo fagociacutetico com libertaccedilatildeo da hemoglobina e consequentemente
do heme para o fluido vacuolar A enzima induzida pelo heme a heme oxigenase 1 (HO-
1) utiliza o oxigeacutenio molecular e o NADPH para clivar o heme em ferro monoacutexido de
carbono e biliverdina O ferro proveniente desta reciclagem de hemaacutecias sai dos
macroacutefagos por mecanismos semelhantes aos que se verificam na absorccedilatildeo intestinal
com a intervenccedilatildeo da ferroportina e uma oxidase neste caso a ceruloplasmina A
transferrina volta entatildeo a exercer as suas funccedilotildees de transporte sendo a maioria do
ferro destinado agrave eritropoiese(17)
Atendendo agrave complexidade do percurso normal do ferro no corpo e ao facto de
o ser humano natildeo ter um sistema que regule a sua excreccedilatildeo torna-se imprescindiacutevel
que o organismo tenha capacidade de controlar os niacuteveis de ferro A homeostase deste
micronutriente depende por isso da regulaccedilatildeo da absorccedilatildeo do ferro da dieta ao niacutevel
intestinal por forma a que natildeo se verifique sobrecarga ou deacutefice das reservas de ferro(3)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
19 Mafalda Duque Carrasqueira
4 Intoxicaccedilotildees por ferro
41 Como acontecem
Tal como foi referido anteriormente o ferro eacute um elemento essencial agrave vida A
grande maioria das ceacutelulas utiliza o ferro como cofator para processos bioquiacutemicos
como o transporte de oxigeacutenio o metabolismo energeacutetico e a siacutentese de DNA(2) Ainda
que fundamental quando se verifica uma sobrecarga de ferro o mesmo natildeo eacute eliminado
devido agrave ausecircncia de mecanismos de excreccedilatildeo tornando-se toacutexico por favorecer a
formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de oxigeacutenio que originam danos celulares(1819)
Os sintomas da sobrecarga de ferro incluem lesotildees gastrointestinais devido ao
efeito corrosivo dos sais de ferro acidose metaboacutelica coagulopatias hipotensatildeo e
falecircncia multiorgacircnica(20)
A sobrecarga ocorre pela acumulaccedilatildeo excessiva de ferro nos oacutergatildeos
particularmente no coraccedilatildeo e no fiacutegado sendo que a formaccedilatildeo de ROS provoca a longo
prazo danos tecidulares e falecircncia orgacircnica As siacutendromes relacionadas com o excesso
de ferro podem advir de defeitos geneacuteticos relacionados com a ausecircncia de regulaccedilatildeo
intestinal da absorccedilatildeo nomeadamente na hemocromatose hereditaacuteria Outra causa
possiacutevel mas menos frequente satildeo as siacutendromes secundaacuterias que ocorrem devido a
transfusotildees sanguiacuteneas sucessivas ou ao excesso de aporte na dieta(21)
A hemocromatose hereditaacuteria eacute uma doenccedila geneacutetica caracterizada pela
deficiecircncia total ou parcial de hepcidina e estima-se que afete uma em cada duzentas
pessoas Eacute uma doenccedila autossoacutemica recessiva provocada primariamente por uma
mutaccedilatildeo no gene HFE que leva a uma hiperabsorccedilatildeo a niacutevel intestinal do ferro
proveniente da dieta Atualmente estatildeo jaacute identificados outros genes intervenientes na
regulaccedilatildeo dos niacuteveis de ferro o que demonstra a complexidade da regulaccedilatildeo da
hepcidina levada a cabo por um conjunto de proteiacutenas A absorccedilatildeo em demasia de ferro
nos enteroacutecitos leva posteriormente agrave passagem de quantidades excessivas para o
plasma e consequentemente agrave saturaccedilatildeo da transferrina Assim as quantidades de ferro
natildeo ligado agrave transferrina aumentam no sangue e atraveacutes de transportadores alternativos
acumulam-se noutros tecidos nomeadamente em hepatoacutecitos e mioacutecitos cardiacuteacos
Como consequecircncia desta desregulaccedilatildeo da homeostase do ferro a produccedilatildeo de
espeacutecies reativas de oxigeacutenio aumenta levando a danos celulares proporcionais agrave
gravidade da deficiecircncia em hepcidina que progressivamente causam danos no fiacutegado
coraccedilatildeo e glacircndulas endoacutecrinas que satildeo potencializados por fatores geneacuteticos e
ambientais A hemocromatose hereditaacuteria estaacute classificada em cinco tipos sendo o mais
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
20 Mafalda Duque Carrasqueira
comum o tipo I (ou claacutessico) causado por mutaccedilotildees no gene HFE que preserva
parcialmente a siacutentese de hepcidina(1522)
A hemocromatose secundaacuteria eacute um conceito vasto que abrange todos os casos
de sobrecarga de ferro que natildeo sejam diretamente relacionados com um distuacuterbio
primaacuterio e hereditaacuterio do metabolismo de ferro(23)
Satildeo vaacuterias as patologias que conduzem ao excesso de ferro no organismo
relacionadas com a eritropoiese ineficaz doenccedilas hepaacuteticas croacutenicas e administraccedilatildeo
parenteacuterica ou ingestatildeo de quantidades excessivas de ferro(24)
A talasseacutemia e as siacutendromes mielosdisplaacutesicas satildeo patologias relacionadas com
a ineficaacutecia da eritropoiese pelo que o seu tratamento implica o recurso a transfusotildees
sanguiacuteneas sucessivas A talasseacutemia eacute a doenccedila mais relevante quando se fala de
hemocromatose secundaacuteria uma vez que doentes homozigoacuteticos que natildeo satildeo
submetidos a terapecircutica de quelaccedilatildeo intensiva morrem na terceira deacutecada de vida
devido a falecircncia cardiacuteaca por deposiccedilatildeo de ferro no miocaacuterdio(23)
As talasseacutemias satildeo um grupo de doenccedilas hereditaacuterias nas quais a produccedilatildeo de
uma ou mais cadeias de globina estaacute diminuiacuteda ou eacute inexistente(25) As formas major
da doenccedila dividem-se em α-talasseacutemia e β-talasseacutemia dependendo se o defeito ocorre
na produccedilatildeo de α ou β globina respetivamente(24)
A β-talasseacutemia eacute caracterizada por uma anemia hemoliacutetica croacutenica uma vez que
a produccedilatildeo de β-globina estaacute ausente Como tal os doentes sofrem de anemia severa
e necessitam de transfusotildees sucessivas de eritroacutecitos para que os niacuteveis de
hemoglobina possam aumentar Atualmente sabe-se tambeacutem que os doentes
talasseacutemicos absorvem entre 3 a 4 vezes mais ferro a niacutevel intestinal numa tentativa de
compensar as deficiecircncias a niacutevel da eritropoiese Este processo eacute regulado pela
downregulation da hepcidina e upregulation da ferroportina Se para aleacutem disto se
considerar que cada transfusatildeo necessaacuteria agrave sobrevivecircncia destes doentes implica um
aporte extra de ferro entre 200 a 250 mg e for tido em conta a ausecircncia de mecanismos
de excreccedilatildeo de ferro torna-se evidente a existecircncia de hemocromatose secundaacuteria
nestes doentes(2425)
As siacutendromes mielodisplaacutesicas satildeo doenccedilas relacionadas com ceacutelulas clonais
hematopoieacuteticas que apresentam citopeacutenias displasia celular e uma predisposiccedilatildeo ao
desenvolvimento de leucemias Uma vez que as ceacutelulas hematopoieacuteticas satildeo
insuficientes e anormais o tratamento consiste na administraccedilatildeo de fatores de
crescimento hematopoieacuteticos e transfusotildees sanguiacuteneas regulares Estes doentes
desenvolvem hemocromatoses secundaacuterias associadas a transfusotildees e como tal
necessitam de fazer terapecircuticas de quelaccedilatildeo para a remoccedilatildeo do excesso de ferro do
organismo(26)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
21 Mafalda Duque Carrasqueira
Aleacutem das patologias jaacute referidas agraves quais se associa a hemocromatose
secundaacuteria existem outras nas quais haacute sobrecarga de ferro Relativamente agraves
patologias congeacutenitas destacam-se outros tipos de talasseacutemias como a anemia
falciforme deficiecircncias em piruvato cinase anemia deseritropoieacutetica congeacutenita
esferocitose hereditaacuteria e anemia sideroblaacutestica relacionada com o cromossoma X
Outras doenccedilas adquiridas que podem levar agrave acumulaccedilatildeo de ferro resultante de
transfusotildees satildeo a anemia sideroblaacutestica idiopaacutetica e a osteomielofibrose(23)
42 Consequecircncias das intoxicaccedilotildees por ferro
A sobrecarga de ferro estaacute associada a vaacuterias patologias nomeadamente
hepaacuteticas e cardiacuteacas como jaacute foi referido e para aleacutem dessas cancro doenccedilas
neurodegenerativas e distuacuterbios imunitaacuterios(27)
A sobrecarga de ferro pode tambeacutem trazer outras consequecircncias como
artropatia hiperpigmentaccedilatildeo e hipertensatildeo pulmonar(28)
421 Formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de oxigeacutenio
Quando existem quantidades excessivas de ferro em circulaccedilatildeo a transferrina
fica saturada e comeccedila a surgir no sangue ferro natildeo ligado a proteiacutenas que fica
disponiacutevel para participar em reaccedilotildees redox com aumento da produccedilatildeo de espeacutecies
reativas de oxigeacutenio (ROS)(7)
As espeacutecies reativas de oxigeacutenio comuns satildeo os radicais superoacutexido (O2-)
hidroxilo (OH) alcoxil (RO) oacutexido niacutetrico (NO) e hidroperoacutexilo (HO2) Sucintamente
quando um eletratildeo eacute adicionado agrave moleacutecula de O2 eacute produzido um radical superoacutexido
que com a adiccedilatildeo de um segundo eletratildeo gera o iatildeo peroacutexido (O22-) A pH fisioloacutegico de
74 este iatildeo liga-se a dois prototildees originado uma moleacutecula de peroacutexido de hidrogeacutenio
(H2O2) Aleacutem de poder ser formado por fissatildeo hemoliacutetica o radical hidroxilo pode ser
produzido atraveacutes da reacccedilatildeo de Fenton Na reaccedilatildeo de Fenton o Fe2+ reage com o H2O2
dando origem ao Fe3+ e ao aniatildeo e ao radical hidroxilo Por sua vez o Fe3+ pode ser
reduzido pelo O2- reaccedilatildeo pela qual se obteacutem o ferro reduzido Fe2+ e a moleacutecula de
oxigeacutenio Estas reaccedilotildees resultam na formaccedilatildeo da reaccedilatildeo de Haber-Weiss na qual o
peroacutexido de hidrogeacutenio e o superoacutexido reagem na presenccedila de quantidades cataliacuteticas
de ferro e da qual se obteacutem a moleacutecula de oxigeacutenio e o radical e aniatildeo hidroxilo (Tabela
421-1)(18)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
22 Mafalda Duque Carrasqueira
Formaccedilatildeo do radical superoacutexido (O2-) O2 + eminusrarr O2
bullminus
Formaccedilatildeo do iatildeo peroacutexido (O22-) O2
bullminus + eminusrarr O22-
Formaccedilatildeo de H2O2 O22- + 2H+rarr H2O2
Reaccedilatildeo de Fenton Fe2+ + H2O2 rarr Fe3+ + OHminus + OHbull
Formaccedilatildeo do Fe2+ Fe3+ +O2bullminusrarr Fe2+ + O2
Reaccedilatildeo de Haber-Weiss O2
bullminus + H2O2 119891119890119903119903119900rarr O2 + OHminus + OHbull
Tabela 421-1 Siacutentese das reaccedilotildees que ocorrem na formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de oxigeacutenio Adaptado das referecircncias (1824)
Apesar de existir sempre uma produccedilatildeo celular basal de ROS devido agraves funccedilotildees
metaboacutelicas mitocondriais e de outros organelos quando se verificam concentraccedilotildees
demasiado elevadas de ferro no sangue ocorre um aumento da formaccedilatildeo de espeacutecies
reativas de oxigeacutenio pelas reaccedilotildees acima referidas(15) Em indiviacuteduos sem sobrecarga
de ferro a formaccedilatildeo de ROS eacute limitada por mecanismos antioxidantes atraveacutes de
enzimas como a SOD e a catalase(7) Quando existe demasiado ferro a produccedilatildeo de
ROS excede a capacidade de defesa antioxidante e uma vez formadas as espeacutecies
reativas de oxigeacutenio causam lesotildees celulares como a oxidaccedilatildeo de accediluacutecares liacutepidos e
proteiacutenas e danos a niacutevel do DNA(719)
O oacutergatildeo mais suscetiacutevel agraves intoxicaccedilotildees por ferro eacute o fiacutegado com a ocorrecircncia
de fibrose cirrose e carcinoma hepatocelular Sabe-se que elevadas concentraccedilotildees de
ferro aumentam a morte de hepatoacutecitos e ativam as ceacutelulas de Kupffer e as ceacutelulas
estreladas Nas ceacutelulas de Kupffer os ROS ativam uma cascata inflamatoacuteria que pode
levar a resistecircncia hepaacutetica agrave insulina levando agrave hipergliceacutemia em doentes com diabetes
tipo II(15)
Doentes sujeitos a transfusotildees sanguiacuteneas croacutenicas como no caso da β-
talasseacutemia sofrem complicaccedilotildees cardiacuteacas associadas ao tratamento A deposiccedilatildeo
progressiva de ferro no miocaacuterdio leva a hemossiderose cardiacuteaca e sem tratamento com
quelantes desenvolve-se cardiomiopatia associada ao excesso de ferro Estes doentes
podem desenvolver pericardite arritmias ventriculares e supraventriculares e falecircncia
cardiacuteaca(29)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
23 Mafalda Duque Carrasqueira
422 Doenccedilas neurodegenerativas
O ferro eacute essencial ao normal funcionamento do ceacuterebro sendo interveniente no
desenvolvimento neuronal do embriatildeo no desenvolvimento da mielina na siacutentese e
metabolismo de neurotransmissores e na fosforilaccedilatildeo oxidativa e produccedilatildeo de ATP(30)
As doenccedilas neurodegenerativas satildeo definidas como um conjunto de patologias
que tecircm caracteriacutesticas e padrotildees moleculares semelhantes e satildeo caracterizadas pela
acumulaccedilatildeo anormal de proteiacutenas e degeneraccedilatildeo neuronal(31)
Atualmente vistas como um problema mundial de sauacutede as doenccedilas
neurodegenerativas mais comuns satildeo as doenccedilas de Alzheimer Parkinson e
Huntington e a esclerose lateral amiotroacutefica Estas doenccedilas tecircm assim em comum
reaccedilotildees de oxidaccedilatildeo de metais atraveacutes da reaccedilatildeo de Fenton o que leva agrave progressatildeo
neurodegenerativa(32)
O mecanismo de penetraccedilatildeo do ferro no ceacuterebro atraveacutes da barreira
hematoencefaacutelica natildeo estaacute claramente definido mas apoacutes a passagem o ferro liga-se agrave
transferrina produzida pelos oligodendroacutecitos e ceacutelulas epiteliais do plexo coroide que
ficam saturadas Assim quando presente em excesso o ferro liga-se a outras moleacuteculas
como o citrato ou o aacutecido ascoacuterbico(30)
Atualmente eacute clara a relaccedilatildeo entre as doenccedilas neurodegenerativas e a
associaccedilatildeo de agregados de proteiacutenas na qual o ferro eacute um dos metais envolvidos
existindo uma associaccedilatildeo entre a agregaccedilatildeo proteica e os danos oxidativos Sabe-se
tambeacutem que ocorre envolvimento de fatores geneacuteticos visto que se verificam mutaccedilotildees
a niacutevel dos genes que codificam as proteiacutenas de agregaccedilatildeo como o peacuteptido β-amiloacuteide
e a α-sinonucleina diretamente intervenientes nas doenccedilas de Alzheimer e Parkinson
respetivamente(33)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
24 Mafalda Duque Carrasqueira
5 Agentes quelantes
51 O que satildeo
Com o passar dos anos tecircm-se tornado mais evidente os efeitos nefastos da
sobrecarga de ferro pelo que a utilizaccedilatildeo de quelantes tem vindo a aumentar na praacutetica
cliacutenica A necessidade deste tipo de terapecircuticas potenciou a investigaccedilatildeo e o
desenvolvimento de novas alternativas terapecircuticas na tentativa de encontrar um agente
quelante ideal que para jaacute permanece por identificar(18)
Em doentes com beta talasseacutemia major existem evidecircncias de que o iniacutecio de
terapecircuticas quelantes eacute determinante para a sua sobrevivecircncia(6)
Agentes quelantes satildeo compostos orgacircnicos ou inorgacircnicos com capacidade de
se ligarem a iotildees metaacutelicos formando complexos em forma de anel a que chamamos
quelatos Os agentes quelantes integram na sua estrutura aacutetomos doadores que formam
duas ligaccedilotildees covalentes uma ligaccedilatildeo covalente e uma coordenada ou duas ligaccedilotildees
coordenadas no caso dos ligandos bidentados Os aacutetomos de enxofre azoto e oxigeacutenio
funcionam como ligandos quando integram grupos quiacutemicos como -SH -S-S -NH2
=NH -OH entre outros Os ligandos bidentados ou polidentados formam estruturas em
anel que incluem o iatildeo metaacutelico e dois atoacutemos doadores(27)
Figura 51-1 Esquema generalizado dos vaacuterios tipos de ligandos M- Metal D- Aacutetomos doadores Adaptado da referecircncia (27)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
25 Mafalda Duque Carrasqueira
52 Caracteriacutesticas de um agente quelante ideal
As investigaccedilotildees desenvolvidas em torno dos quelantes de ferro tecircm como
objetivo encontrar um quelante com propriedades terapecircuticas que apresente
caracteriacutesticas ideais Como tal tanto o agente quelante como os seus complexos
devem ter um perfil toxicoloacutegico favoraacutevel e apresentar uma estabilidade superior
relativamente aos ligandos endoacutegenos O quelante deve tambeacutem ser seletivo para o
metal a quelatar neste caso o ferro e o potencial redox dos complexos deve ser
adequado(19) A eficaacutecia dos quelantes de ferro utilizados atualmente estaacute limitada pelo
facto de se converterem em metabolitos de glucoronidato tal como acontece com o a
desferroxamina (DFO) e a deferriprona (DFP) que por serem convertidos nestes
metabolitos tecircm a sua eficaacutecia quelante reduzida em menos de 10(31) Os quelantes
ideais natildeo se podem transformar em metabolitos inativos e devem possuir boa
absorccedilatildeo intestinal e biodisponibilidade para atingir os tecidos alvo A troca do ferro
proveniente dos ligandos endoacutegenos para os quelantes deve ser raacutepida e os complexos
formados devem ser facilmente excretaacuteveis sendo que a sua administraccedilatildeo natildeo deve
interferir com a homeostase de outros metais(19) O quelante deve tambeacutem ser soluacutevel
em aacutegua atravessar as membranas celulares competir com os ligandos endoacutegenos e
apresentar a mesma distribuiccedilatildeo que o metal alvo da quelaccedilatildeo(27) Eacute importante que o
quelante seja metabolizado lentamente para que a sua eficaacutecia seja maior e deve
possibilitar uma administraccedilatildeo oral por ser a forma mais barata e coacutemoda para o
doente(18)
53 Mecanismo de accedilatildeo
A terapecircutica de quelaccedilatildeo de ferro eacute utilizada para reduzir a acumulaccedilatildeo deste
metal no organismo numa tentativa de evitar a sua deposiccedilatildeo em oacutergatildeos vitais
nomeadamente o fiacutegado e o coraccedilatildeo(6)
Os quelantes de ferro podem atuar de vaacuterias formas nas pool de ferro consoante
exerccedilam a sua funccedilatildeo diretamente no plasma ou tenham de entrar nas ceacutelulas
Relativamente agrave intervenccedilatildeo no plasma o quelante pode atuar no ferro seacuterico ligado agrave
transferrina ou no ferro natildeo ligado agrave transferrina (NTBI) Quelantes que exercem o seu
efeito por penetraccedilatildeo celular tecircm mecanismos de accedilatildeo com maior complexidade visto
ser necessaacuterio que o complexo formado seja transportado para fora da ceacutelula para ser
excretado Este mecanismo verifica-se quando o quelante atua em situaccedilotildees em que a
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
26 Mafalda Duque Carrasqueira
transferrina estaacute saturada e o ferro em excesso estaacute armazenado na ferritina e na
hemossiderina e quando atua na pool laacutebil de ferro (LPI)(18)
Os quelantes podem ser desenvolvidos para exercerem a sua accedilatildeo sobre a
forma ferrosa Fe(II) ou feacuterrica Fe(III) No entanto e tendo em consideraccedilatildeo a existecircncia
de outros metais divalentes essenciais como o Cu2+ ou o Zn2+ torna-se difiacutecil o
desenvolvimento de agentes quelantes para os catiotildees divalentes Ainda que existam
outros catiotildees trivalentes para aleacutem do Fe3+ tais como o Al3+ e o Ga3+ estes natildeo
desempenham funccedilotildees essenciais ao organismo tornando assim o Fe(III) o melhor alvo
para a terapecircutica de quelaccedilatildeo(18)
A classificaccedilatildeo dos ligandos em termos estruturais eacute definida de acordo com o
nuacutemero de aacutetomos doadores que cada moleacutecula possui para a formaccedilatildeo de ligaccedilotildees O
numero de aneacuteis do complexo estaacute diretamente relacionado com a estabilidade do
mesmo visto que quanto mais aneacuteis o complexo tiver mais estaacutevel seraacute(18)
A eficaacutecia da quelaccedilatildeo depende das caracteriacutesticas quiacutemicas e bioloacutegicas do
metal quelante e organismo(19) Para definirmos a eficaacutecia de um quelante recorremos
ao pFe definido como o logaritmo negativo da concentraccedilatildeo de Fe(III) em soluccedilatildeo Este
paracircmetro eacute calculado a pH fisioloacutegico de 74 quando as concentraccedilotildees de ligando e
ferro satildeo 10-5 M e 10-6 M respetivamente(18)
Existem trecircs fatores determinantes para a difusatildeo de substacircncias atraveacutes das
membranas bioloacutegicas peso molecular lipofilia e carga Lipinski estabeleceu as
condicionantes que definem uma boa absorccedilatildeo sendo elas peso molecular inferior a 500
Dalton log P inferior a 5 e tanto os aacutetomos doadores como aceitadores de hidrogeacutenio
presentes na moleacutecula devem ser inferiores a 10(19)
Os ligandos hexadentados como a DFO mimetizam a accedilatildeo dos sideroacuteforos
naturais e tecircm valores de pFe elevados A pH neutro formam complexos com relaccedilatildeo
estequiomeacutetrica de 11 nos quais o ferro fica hexacoordenado Estes apresentam alta
afinidade e seletividade para o Fe(III) sendo que a principal limitaccedilatildeo eacute o facto de terem
um peso molecular demasiado elevado para possibilitar uma administraccedilatildeo por via oral
Relativamente agrave quelaccedilatildeo do ferro os ligandos tridentados e bidentados assumem um
papel mais relevante por terem pesos moleculares mais baixos e por permitirem a
saturaccedilatildeo das esferas de coordenaccedilatildeo(18)
Para a administraccedilatildeo de quelantes de ferro devem ser asseguradas certas
condiccedilotildees como a eficaacutecia a toxicidade o custo e o meacutetodo de administraccedilatildeo de modo
a assegurar uma maior adesatildeo por parte dos doentes Para a introduccedilatildeo de um novo
faacutermaco quelante no mercado eacute necessaacuterio que este satisfaccedila as exigecircncias dos
ensaios cliacutenicos de fase I e II a que eacute submetido e nos quais se assegura que o faacutermaco
tem atividade e natildeo demonstra propriedades toacutexicas O novo quelante deve natildeo se
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
27 Mafalda Duque Carrasqueira
revelar inferior agraves alternativas terapecircuticas existentes no mercado (ensaio cliacutenico de
Fase III)(34)
54 Vantagens e desvantagens da terapecircutica de quelaccedilatildeo
Como jaacute foi referido a terapecircutica de quelaccedilatildeo eacute essencial para doentes com
hemocromatose hereditaacuteria β-talasseacutemia e outras patologias em que se verifique uma
sobrecarga de ferro(27)
A terapecircutica de quelaccedilatildeo apresenta bastantes benefiacutecios por ser eficaz no caso
de intoxicaccedilotildees agudas por metais e por formar complexos natildeo toacutexicos Para aleacutem disso
tem a capacidade de remover os metais dos tecidos moles e atualmente existem
disponiacuteveis formas farmacecircuticas orais(27)
No entanto ainda apresenta muitas desvantagens associadas como a
redistribuiccedilatildeo do metal a quelatar e a interferecircncia com outros metais essenciais que
natildeo estatildeo presentes em excesso Existem quelantes que natildeo conseguem remover o
metal a niacutevel intracelular e para aleacutem disso estes faacutermacos ainda tecircm muitos efeitos
indesejaacuteveis associados Entre os efeitos secundaacuterios mais comuns da terapecircutica de
quelaccedilatildeo estatildeo a hepatotoxicidade e nefrotoxicidade naacuteuseas cefaleias e aumento da
pressatildeo arterial(27)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
28 Mafalda Duque Carrasqueira
6 Quelantes utilizados atualmente no tratamento de
intoxicaccedilotildees por ferro
61 Desferroxamina
A desferroxamina (DFO) eacute um sideroacuteforo tris-hidroxamato bacteriano que
durante as uacuteltimas deacutecadas foi o uacutenico quelante de ferro disponiacutevel para o tratamento
de sobrecarga de ferro (Figura 61-1)(7)
(35)
Eacute um agente promotor de crescimento secretado pelo Streptomyces pilosus que
apresenta uma elevada seletividade para o Fe(III) contrariamente a outros iotildees
metaacutelicos presentes nos fluiacutedos bioloacutegicos tais como zinco(II) caacutelcio(II) e magneacutesio(II)
(Figura 61-2)(36) Ainda que com muitas limitaccedilotildees a DFO mudou drasticamente a
esperanccedila meacutedia de vida e a qualidade da mesma nos doentes submetidos agrave
terapecircutica(19) Eacute um quelante hexadentado que forma complexos de elevada
estabilidade com o Fe(III)(34)
Figura 61-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante hexadentado de ferro (37)
Figura 61-1 Estrutura quiacutemica da Desferroxamina (35)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
29 Mafalda Duque Carrasqueira
A DFO foi desenvolvida e patenteada pela Ciba-Geigy no iniacutecio dos anos 60 com
indicaccedilatildeo terapecircutica para o tratamento de sobredosagem de ferro e durante muitos
anos foi considerada o gold standart da terapecircutica de quelaccedilatildeo do ferro(34)
O Desferal designaccedilatildeo comercial da desferroxamina obteve a primeira AIM em
Portugal em 1964 e a aprovaccedilatildeo pela FDA em 1968(3438)
O faacutermaco existe sobre a forma de poacute para soluccedilatildeo injetaacutevel e apresenta-se
como um liofilizado branco(38) Eacute soluacutevel em aacutegua e ligeiramente soluacutevel em metanol
apresentando um peso molecular de 65679 Da o que faz com que a administraccedilatildeo por
via oral natildeo seja possiacutevel(39)
611 Mecanismo de accedilatildeo
A DFO eacute um quelante hexadentado e forma complexos com uma estequiometria
de 11 com o iatildeo Fe3+ ou com o iatildeo Al3+ Este quelante protege completamente a
superfiacutecie do Fe(III) com a formaccedilatildeo do complexo evitando assim as reaccedilotildees
radicalares catalizadas por este iatildeo (Figura 611-1)(46)
Figura 611-1 Estrutura do complexo Ferrioxamina (40)
A afinidade da desferroxamina para os iotildees divalentes nomeadamente Fe2+
Cu2+ Zn2+ e Ca2+ eacute menor quando comparada com os iotildees trivalentes(38) A DFO tem
a capacidade de reter o ferro livre plasmaacutetico ou celular com formaccedilatildeo do complexo
ferrioxamina (FO) A quelaccedilatildeo do ferro(III) pela desferroxamina ocorre por vaacuterios
mecanismos O ferro proveniente da eritrofagocitose eacute libertado pelo retiacuteculo
endoplasmaacutetico dos macroacutefagos e precipita na presenccedila da DFO sendo rapidamente
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
30 Mafalda Duque Carrasqueira
excretado na urina A DFO que natildeo se coordene ao ferro eacute internalizada pelas ceacutelulas
do parecircnquima hepaacutetico ligando-se ao ferro hepaacutetico em excesso que eacute posteriormente
excretado na biacutelis(6) Apesar da moleacutecula de DFO ter peso molecular elevado e ser
bastante hidrofiacutelica entra no fiacutegado atraveacutes de transporte facilitado(36) No coraccedilatildeo a
DFO tem uma accedilatildeo mais direta visto que absorve diretamente o ferro acumulado nas
ceacutelulas musculares cardiacuteacas(6)
A DFO consegue formar complexos com o ferro da ferritina e hemossiderina mas
natildeo com o da transferrina No entanto natildeo tem capacidade para se coordenar com o
ferro presente nos citocromos e na hemoglobina Para aleacutem disso a DFO natildeo interfere
na excreccedilatildeo de eletroacutelitos nem de outros iotildees metaacutelicos vestigiais(39)
Caso seja utilizada para quelatar o Al3+ o complexo formado designa-se por
aluminoxamina (AlO)(38)
612 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
Em indiviacuteduos saudaacuteveis a DFO eacute fracamente absorvida no trato gastrointestinal
mas apoacutes administraccedilatildeo intramuscular em boacutelus ou perfusatildeo subcutacircnea eacute rapidamente
absorvida A biodisponibilidade absoluta eacute inferior a 2 quando se administra oralmente
um grama de DFO Em doentes que faccedilam diaacutelise peritoneal o quelante eacute colocado na
soluccedilatildeo de diaacutelise para permitir a sua absorccedilatildeo(3839)
Relativamente agrave distribuiccedilatildeo sabe-se que ao ser administrada via IM numa
concentraccedilatildeo de 10 mgkg se obteacutem apoacutes 30 minutos uma concentraccedilatildeo plasmaacutetica de
87 μgmL sendo que apoacutes uma hora esse valor descresce para 23 μgmL Caso a
administraccedilatildeo seja feita em perfusatildeo IV de 29 mgkg com duraccedilatildeo de 2 horas a
concentraccedilatildeo meacutedia atingida no estado de equiliacutebrio eacute de 19 μgmL A distribuiccedilatildeo eacute
muito raacutepida com uma semi-vida de distribuiccedilatildeo meacutedia de 04h A ligaccedilatildeo in vitro do
faacutermaco agraves proteiacutenas eacute inferior a 10(3839)
A DFO eacute metabolizada por reaccedilotildees de transaminaccedilatildeo oxidaccedilatildeo β-oxidaccedilatildeo
descarboxilaccedilatildeo e N-hidroxilaccedilatildeo originando quatro metabolitos Tanto o faacutermaco como
o complexo tecircm eliminaccedilatildeo bifaacutesica quando satildeo administrados via IM Seis horas apoacutes
a injeccedilatildeo 22 da dose administrada aparece na urina sob a forma de DFO e 1 sob
forma de FO(3839)
Relativamente agrave farmacocineacutetica em doentes com hemocromatose sabe-se que
apoacutes injeccedilatildeo IM da mesma dose de 10 mgkg os niacuteveis plasmaacuteticos ao fim de uma hora
satildeo 39 μgmL para a DFO e 96 μgmL para a FO sendo a sua semi-vida de eliminaccedilatildeo
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
31 Mafalda Duque Carrasqueira
de 56 e 46 horas respetivamente Seis horas apoacutes a administraccedilatildeo 17 da dose eacute
excretada na urina sob a forma de DFO e 12 sob a forma de FO(3839)
Num estudo com doentes com talasseacutemia apoacutes perfusatildeo contiacutenua de 50
mgkg24h a concentraccedilatildeo plasmaacutetica em estado estacionaacuterio foi de 41 μgmL O
volume de distribuiccedilatildeo no estado de equiliacutebrio foi 135 Lkg e a depuraccedilatildeo plasmaacutetica
05 Lhkg A semi-vida de eliminaccedilatildeo do metabolito foi de 13h(3839)
Em doentes sujeitos a diaacutelise aos quais se administre por perfusatildeo uma dose de
40 mgkg durante 1 hora atinge-se uma concentraccedilatildeo plasmaacutetica de 825 μgml no final
da perfusatildeo quando a mesma for feita entre sessotildees de diaacutelise sendo que quando
administrada durante a diaacutelise a concentraccedilatildeo plasmaacutetica eacute menor(38)
613 Indicaccedilotildees terapecircuticas
O objetivo principal da terapecircutica de quelaccedilatildeo no tratamento da sobrecarga de
ferro em doentes controlados eacute manter o equiliacutebrio e prevenir a hemossiderose enquanto
nos doentes onde jaacute se verifica essa sobrecarga o objetivo passa por alcanccedilar um
equiliacutebrio negativo de ferro para reduzir as suas reservas corporais e evitar a
toxicidade(38) A DFO estaacute indicada para o tratamento de intoxicaccedilatildeo aguda por ferro e
em monoterapia no tratamento de sobrecarga de ferro inerente a vaacuterias patologias Pode
ser utilizada em casos de hemossiderose transfusional provocada por talasseacutemia major
anemia sideroblaacutestica e outras anemias croacutenicas(38) Natildeo estaacute indicada no tratamento
de hemocromatose primaacuteria uma vez que a flebotomia eacute o meacutetodo terapecircutico de
escolha para a remoccedilatildeo do excesso de ferro exceto em doentes nos quais as
perturbaccedilotildees concomitantes agrave patologia contra-indiquem a flebotomia(3839)
Relativamente ao tratamento de intoxicaccedilotildees agudas por ferro a DFO natildeo atua como
substituto das medidas standard para o tratamento destas ocorrecircncias mas sim como
adjuvante sendo que se recorre agrave induccedilatildeo da emese e lavagem gaacutestrica entre
outras(39)
614 Posologia
No tratamento de sobrecarga de ferro croacutenica a DFO pode ser administrada de
forma subcutacircnea intravenosa ou intramuscular(39) Tanto o modo de administraccedilatildeo
como a posologia podem ser adaptadas a cada indiviacuteduo consoante a gravidade da
sobrecarga de ferro No caso dos adultos a dose diaacuteria de desferroxamina varia entre
os 20 e os 60 mgkg de peso corporal sendo a dose meacutedia diaacuteria de 50 mgkgdia a
qual natildeo deve ser excedida A terapecircutica com DFO deve ser iniciada apoacutes as primeiras
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
32 Mafalda Duque Carrasqueira
10 a 20 transfusotildees ou quando as evidecircncias cliacutenicas revelarem um niacutevel seacuterico de
ferritina igual ou superior a 1000 ngmL Se os niacuteveis forem inferiores a este valor a
desferroxamina torna-se toacutexica e pode implicar a diminuiccedilatildeo da dose semanal(38)
Em crianccedilas com idade inferior a 3 anos e devido agrave interferecircncia do desferal com
o crescimento o mesmo deve ser monitorizado e a dose meacutedia diaacuteria natildeo deve exceder
os 40 mgkg(38)
Em doentes idosos as doses a serem administradas devem manter-se no
intervalo inferior aconselhado agrave posologia nos adultos visto que apresentam decliacutenio
das funccedilotildees orgacircnicas e podem estar polimedicados(38)
Caso se recorra agrave via subcutacircnea deve ser administrada lentamente uma dose
entre 20-40 mgkgdia 5 a 7 vezes por semana recorrendo a uma bomba portaacutetil que
administre continuamente o faacutermaco(38)
A perfusatildeo intravenosa pode ser contiacutenua ou ser administrada durante as
transfusotildees sanguiacuteneas As doses standart satildeo 20-40 mgkgdia e 40-50 mgkgdia para
crianccedilas e adultos respetivamente e a taxa de perfusatildeo natildeo deve exceder 15 mgkgh
Esta via de administraccedilatildeo estaacute indicada para doentes que natildeo consigam manter
administraccedilotildees subcutacircneas e que sofram de problemas cardiacuteacos associados agrave
sobrecarga de ferro Ainda que fazer a perfusatildeo do faacutermaco no mesmo dia da transfusatildeo
seja vantajoso para os doentes por natildeo implicar inconveniecircncia adicional e poder ajudar
a melhorar a compliance terapecircutica a mesma apresenta vaacuterias limitaccedilotildees A
administraccedilatildeo concomitante do faacutermaco e do sangue pode ainda conduzir a erros de
interpretaccedilatildeo dos efeitos secundaacuterios tais como rash anafilaxia e hipotensatildeo(3839)
Apesar de ser preferiacutevel a administraccedilatildeo por via subcutacircnea por demostrar uma
melhor eficaacutecia terapecircutica caso o doente natildeo seja elegiacutevel para esta praacutetica pode
recorrer-se agrave administraccedilatildeo intramuscular sendo a dose diaacuteria entre 500 a 1000 mg
(3839)
615 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
A terapecircutica com DFO estaacute contraindicada em doentes que revelem
hipersensibilidade agrave substacircncia ativa e em doentes com insuficiecircncia renal grave ou
anuacuteria uma vez que tanto a DFO como a FO satildeo eliminados por via renal Em casos de
insuficiecircncia renal aguda deve ser feita monitorizaccedilatildeo A sobrecarga de ferro estaacute
associada ao deacutefice de vitamina C visto que a mesma eacute oxidada pelo ferro pelo que a
administraccedilatildeo de suplementos de vitamina C eacute adjuvante da terapecircutica com quelantes
Aleacutem disso sabe-se que a vitamina C aumenta a eficaacutecia da terapecircutica de quelaccedilatildeo
desde que administrada na dose correta uma vez que existe o risco de desencadear
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
33 Mafalda Duque Carrasqueira
insuficiecircncia cardiacuteaca pelo que os doentes satildeo sujeitos a monitorizaccedilatildeo frequente da
funccedilatildeo cardiacuteaca(3839)
Relativamente agraves interaccedilotildees medicamentosas eacute importante referir que o
tratamento concomitante de desferal interage com a proclorperazina e que os
resultados de exames de imagiologia efetuados com gaacutelio-67 podem apresentar
resultados alterados devido agrave formaccedilatildeo de um complexo entre a DFO e o gaacutelio o qual
eacute rapidamente excretado pela urina(38)
616 Efeitos indesejaacuteveis
Existem numerosos efeitos adversos associados agrave terapecircutica de quelaccedilatildeo com
desferroxamina As reaccedilotildees adversas mais frequentes ainda que com diferentes niacuteveis
de incidecircncia estatildeo relacionadas com o sistema nervoso gastrointestinal afeccedilotildees do
ouvido doenccedilas cutacircneas e subcutacircneas doenccedilas musculoesqueleacuteticas e alteraccedilotildees
no local de administraccedilatildeo que podem ser acompanhadas por reaccedilotildees sisteacutemicas(38)
Assim satildeo inerentes agrave terapecircutica a ocorrecircncia de cefaleias surdez
neurosensorial e zumbidos asma naacuteuseas voacutemitos e dor abdominal e urticaacuteria A
artralgia e mialgia satildeo tambeacutem reaccedilotildees muito frequentes associadas ao faacutermaco
podendo ocorrer atraso no crescimento e doenccedilas oacutesseas em doentes jovens
submetidos a altas doses terapecircuticas(38)
Para informaccedilatildeo mais detalhada dos efeitos secundaacuterios observados com a
terapecircutica com desferal e respetivas frequecircncias pode ser consultado o anexo A1
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
34 Mafalda Duque Carrasqueira
62 Deferriprona (12-dimetil-3-hidroxi-4-piridinona)
Os elevados custos de produccedilatildeo e a baixa adesatildeo terapecircutica dos doentes
relativamente agrave desferroxamina levaram agrave necessidade de desenvolver agentes
quelantes de ferro que demonstrassem atividade oral A primeira classe terapecircutica a
surgir foram os anaacutelogos da 34-hidroxipiridinona nos quais se inclui a deferriprona
(DFP) (Figura 62-1)(34)
Figura 62-1 Estrutura quiacutemica da Deferriprona (41)
Este quelante foi desenvolvido na Universidade de Essex sendo utilizado na
Iacutendia desde 1994(42) Em Portugal a primeira Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado
data de 1999 sendo comercializado sob a designaccedilatildeo de Ferriprox e obteve aprovaccedilatildeo
da FDA em 2011(4344)
A deferriprona eacute um quelante bidentado que forma complexos estaacuteveis e neutros
com o Fe3+ numa estequiometria 31 a pH fisioloacutegico (Figura 62-2) O complexo
apresenta um peso molecular de 470 Da eacute soluacutevel em aacutegua e por ser neutro consegue
atravessar as membranas por difusatildeo natildeo facilitada incluindo a barreira
hematoencefaacutelica(33)
Figura 62-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante bidentado de ferro (37)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
35 Mafalda Duque Carrasqueira
Aleacutem da sua atividade como quelante de ferro sabe-se que a DFP tem
potencialidades que permitem utilizaacute-la futuramente no tratamento de outras doenccedilas
como a ataxia de Friedreich a doenccedila renal e o cancro da proacutestata ainda que para jaacute
natildeo constem das indicaccedilotildees terapecircuticas do faacutermaco(45)
O faacutermaco existe na forma de comprimidos revestidos por peliacutecula em duas
dosagens distintas (500 mg e 1000 mg) e como soluccedilatildeo oral de 100 mgmL(43)
621 Mecanismo de accedilatildeo
Os complexos formados entre a deferriprona e o ferro satildeo estaacuteveis numa gama
vasta de pH sendo a afinidade do faacutermaco significativamente menor para outros iotildees
metaacutelicos como o cobre(II) o alumiacutenio(III) ou o zinco(II)(46) Sabe-se que
contrariamente agrave DFO a deferriprona tem a capacidade de remover o ferro armazenado
na ferritina o que se atribuiu ao facto de ser uma moleacutecula de menor dimensatildeo
conseguindo alcanccedilar o nuacutecleo oacutexidofosfato de ferro(III) da ferritina (Figura 621-1)(34)
Visto que a DFP atravessa a membrana celular consegue aceder aos locais de
acumulaccedilatildeo intracelular de ferro nomeadamente as mitococircndrias(45)
Figura 621-1 Complexo formado entre a deferriprona e o ferro(III) (47)
622 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
A deferriprona eacute rapidamente absorvida na parte superior do trato
gastrointestinal sendo que se atinge a concentraccedilatildeo plasmaacutetica maacutexima entre os 45 e
60 minutos caso a administraccedilatildeo seja feita sem alimentos Caso se administre o faacutermaco
concomitantemente com alimentos a sua concentraccedilatildeo maacutexima soacute ocorre passadas
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
36 Mafalda Duque Carrasqueira
duas horas Neste caso a concentraccedilatildeo maacutexima do faacutermaco diminui 38 natildeo sendo no
entanto necessaacuterio ajuste de dose(46)
Em indiviacuteduos com talasseacutemia o faacutermaco apresenta uma distribuiccedilatildeo de 16 Lkg
sendo o tempo de semi-vida de eliminaccedilatildeo entre 15 e 25 horas pelo que se requer a
administraccedilatildeo de muacuteltiplas doses diaacuterias(44)
O metabolismo da DFP ocorre maioritariamente por glucoronizaccedilatildeo com
formaccedilatildeo de 3-O-glucoronido que natildeo se liga ao ferro(4346)
Tanto o complexo como o metabolito satildeo excretados por via urinaacuteria sendo que
mais de 85 da dose inicial eacute recuperada sob a forma de conjugado e somente 4 eacute
excretado sob a forma de complexo(364243)
623 Indicaccedilotildees terapecircuticas
A deferriprona pode ser usada em monoterapia ou em associaccedilatildeo com outro
faacutermaco quelante Nos casos em que a sobrecarga de ferro ocorre devido a talasseacutemia
major a DFP eacute utilizada quando a terapecircutica quelante em curso eacute inadequada ou estaacute
contraindicada Pode tambeacutem ser utilizada em associaccedilatildeo com outro quelante quando
a monoterapia com os quelantes disponiacuteveis natildeo eacute eficaz ou quando os niacuteveis de ferro
necessitam de correccedilatildeo raacutepida(43) A DFP pode ser associada agrave DFO visto que
demonstram efeito aditivo ou sineacutergico e quando administrados concomitantemente o
ferro permuta da DFP para a DFO Esta associaccedilatildeo tem sido utilizada em casos de
sobrecarga transfusional em doentes que apresentam problemas cardiacuteacos que
requerem uma maior remoccedilatildeo de ferro dos mioacutecitos(67)
624 Posologia
A dose diaacuteria de DFP recomendada eacute de 75 mgkg a qual deve ser dividida por
trecircs administraccedilotildees de 25 mgkg sendo a dose maacutexima diaacuteria recomendada de 100
mgkg Tomemos como exemplo um indiviacuteduo com 80 kg ao qual se iria administrar uma
dose diaacuteria total de 6000 mg repartida em 3 tomas diaacuterias de 2000 mg ou seja 2
comprimidos de 1000 mg de cada vez(643) Caso a DFP seja utilizada em associaccedilatildeo
com a DFO a dose padratildeo deve ser mantida Se os niacuteveis de ferritina descerem abaixo
dos 500 μgL natildeo devem ser utilizadas associaccedilotildees de quelantes e deve considerar-se
a interrupccedilatildeo da terapecircutica com deferriprona(43)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
37 Mafalda Duque Carrasqueira
625 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
Estudos realizados em animais natildeo demonstraram alteraccedilotildees na fertilidade No
entanto natildeo haacute dados que revelem seguranccedila na utilizaccedilatildeo do faacutermaco em mulheres
graacutevidas ou a amamentar e aconselha-se agraves mulheres em idade feacutertil que evitem
engravidar visto que o faacutermaco apresenta propriedades clastogeacutenicas e
teratogeacutenicas(43)
A deferriprona natildeo deve ser administrada a doentes que sofram de compromisso
renal ou hepaacutetico visto que o faacutermaco eacute metabolizado pelo fiacutegado e eliminado atraveacutes
dos rins e caso os niacuteveis de ALT seacuterica aumentem de forma persistente deve considerar-
se a interrupccedilatildeo da terapecircutica com DFP Uma vez que estaacute associado ao faacutermaco
neutropenia e agranulocitose natildeo deve existir terapecircutica concomitante com faacutermacos
que possam contribuir para o agravamento destas condiccedilotildees e doentes
imunocomprometidos natildeo devem fazer terapecircutica de quelaccedilatildeo com DFP(43)
626 Efeitos indesejaacuteveis
A terapecircutica com deferriprona tem como efeito secundaacuterio a neutropeacutenia
incluindo agranulocitose que eacute considerado o efeito secundaacuterio mais grave associado
ao faacutermaco Assim eacute necessaacuteria uma monitorizaccedilatildeo semanal dos niacuteveis de neutroacutefilos
e caso surjam sintomas de infeccedilatildeo deve ser contactado o meacutedico A descontinuaccedilatildeo
da terapecircutica reverte estas situaccedilotildees ainda que em alguns casos possa ser necessaacuterio
a administraccedilatildeo de fatores de crescimento hematopoieacutetico(4243) Os efeitos
indesejaacuteveis mais frequentes satildeo naacuteuseas voacutemitos dor abdominal e cromatuacuteria Aleacutem
destes efeitos gastrointestinais podem tambeacutem ocorrer diarreias sendo estes mais
frequentes no iniacutecio da terapecircutica podendo ser considerada uma reduccedilatildeo da dose que
deve ser aumentada gradualmente Tambeacutem estatildeo associados ao tratamento com DFP
artralgias aumentos dos niacuteveis seacutericos de enzimas hepaacuteticas e carecircncia de zinco Caso
se verifique uma sobredosagem de deferriprona podem surgir sintomas neuroloacutegicos
que regridem com a descontinuaccedilatildeo da terapecircutica(4346) Estaacute incluiacuteda no anexo A2
uma tabela siacutentese dos efeitos secundaacuterios associados ao faacutermaco
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
38 Mafalda Duque Carrasqueira
63 Deferasirox
Os anaacutelogos bis-hidroxifenil-triazol satildeo compostos recentes utilizados como
quelantes de ferro dos quais faz parte o deferasirox (DFX) que resultou de um programa
de desenvolvimento de novos faacutermacos quelantes tendo sido selecionado de entre 700
compostos estudados como aquele que demonstrou melhor potencial terapecircutico
(Figura 63-1)(3448)
Figura 63-1 Estrutura quimiacuteca do deferasirox (49)
O deferasirox tem o estatuto de medicamento oacuterfatildeo pela FDA por se considerar
que menos de 200 000 pessoas sejam potenciais utilizadores deste faacutermaco nos
Estados Unidos da Ameacuterica(34)
O DFX eacute um ligando tridentado (ONO) altamente seletivo para o ferro sob a
forma de Fe3+ apresentando pouca afinidade para outros iotildees metaacutelicos essenciais
como o cobre(II) e o zinco(II) Forma complexos na estequiometria de 21 (ligandometal)
e tem atividade oral (Figura 63-2)(6)
Figura 63-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante tridentado de ferro (37)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
39 Mafalda Duque Carrasqueira
O DFX eacute comercializado pela Novartis com a designaccedilatildeo comercial de Exjadereg e obteve
Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado em Portugal em 2006 O medicamento estaacute
disponiacutevel em comprimidos revestidos por peliacutecula e em comprimidos dispersiacuteveis de
vaacuterias dosagens(50)
631 Mecanismo de accedilatildeo
O deferasirox eacute um quelante tridentado sendo necessaacuterias duas moleacuteculas do
faacutermaco para formar o complexo uma vez que o ferro(III) tem tendecircncia a fazer seis
ligaccedilotildees com aacutetomos doadores formando assim complexos octaeacutedricos estaacuteveis (Figura
631-1)(51)
Figura 631-1 Complexo formado pelo deferasirox e o ferro(III) (40)
O DFX mobiliza o ferro acumulado nos tecidos para formar complexos soluacuteveis
e estaacuteveis que posteriormente satildeo excretados nas fezes O faacutermaco consegue quelatar
o ferro das ceacutelulas reticuloendoteliais e dos tecidos parenquimatosos e removecirc-lo
diretamente das ceacutelulas miocaacuterdicas(48) Em doentes com β-talasseacutemia major verifica-
se uma diminuiccedilatildeo do ferro hepaacutetico e dos niacuteveis seacutericos de ferritina(21) Os complexos
satildeo removidos atraveacutes do fiacutegado e excretados pela via biliar A remoccedilatildeo do ferro
depende da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de fatores relacionados com o indiviacuteduo da
velocidade de acumulaccedilatildeo e da facilidade de acesso do quelante ao ferro(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
40 Mafalda Duque Carrasqueira
632 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
Os comprimidos revestidos por peliacutecula demonstram uma maior
biodisponibilidade que os comprimidos dispersiacuteveis sendo a biodisponibilidade absoluta
aproximadamente 70 quando comparada com a administraccedilatildeo intravenosa
Considerando a absorccedilatildeo dos comprimidos dispersiacuteveis a concentraccedilatildeo plasmaacutetica
maacutexima eacute atingida apoacutes um intervalo de 15 a 4 horas Uma vez que elevados teores de
gordura tecircm influecircncia na absorccedilatildeo do faacutermaco a sua administraccedilatildeo deve ser feita com
o estocircmago vazio ou apoacutes uma refeiccedilatildeo leve(50) O estado estacionaacuterio eacute atingido apoacutes
trecircs dias de tratamento(48)
O deferasirox liga-se extensamente agraves proteiacutenas plasmaacuteticas particularmente agrave
albumina e o volume de distribuiccedilatildeo eacute de 14 litros(50) O metabolismo do DFX ocorre
por glucoronidaccedilatildeo e os metabolitos satildeo eliminados por excreccedilatildeo biliar sendo possiacutevel
a ocorrecircncia de desconjugaccedilatildeo e consequente reabsorccedilatildeo do faacutermaco por recirculaccedilatildeo
enterohepaacutetica(50) A semi-vida e eliminaccedilatildeo varia entre 12 e 16 horas sendo que tanto
o faacutermaco como os seus metabolitos satildeo eliminados maioritariamente pelas fezes ainda
que ocorra igualmente alguma eliminaccedilatildeo renal(4850)
633 Indicaccedilotildees terapecircuticas
O deferasirox estaacute indicado em situaccedilotildees de sobrecarga croacutenica de ferro devido
a transfusotildees de sangue frequentes em doentes com β-talasseacutemia major com idade
igual ou superior a 6 anos ou quando o tratamento com desferroxamina estaacute
contraindicado ou eacute inadequado Estas situaccedilotildees abrangem doentes pediaacutetricos
submetidos a transfusotildees sanguiacuteneas frequentes e que tenham idades compreendidas
entre os 2 e os 5 anos Doentes adultos e pediaacutetricos com idade superior a 2 anos que
sofram da mesma patologia mas que recebam transfusotildees pouco frequentes ou que
tenham outras anemias tambeacutem tecircm indicaccedilatildeo para fazer tratamento com DFX O
faacutermaco pode tambeacutem ser utilizado no tratamento da sobrecarga de ferro associado a
siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusotildees em doentes com idade igual
ou superior a 10 anos(52)
634 Posologia
A terapecircutica com deferasirox obedece a esquemas terapecircuticos complexos de
acordo com as patologias envolvidas e as concentraccedilotildees de ferritina seacuterica sendo
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
41 Mafalda Duque Carrasqueira
administrado uma vez por dia visto que apresenta um tempo de semi-vida longo
Quando estamos perante uma sobrecarga de ferro transfusional deve iniciar-se o
tratamento com deferasirox apoacutes a transfusatildeo de 20 unidades de concentrado
eritroacutecitaacuterio (CE) ou quando a ferritina seacuterica ultrapassar 1000 μgL A dose inicial
standard eacute de 14 mgkgdia em comprimidos revestidos por peliacutecula e 20 mgkgdia em
comprimidos dispersiacuteveis Esta dose eacute ajustada de acordo com as transfusotildees
realizadas pelos doentes No caso de serem administrados mais de 14 mLkgmecircs de
CE a dose deve ser aumentada para 21 mgkgdia ou 30 mgkgdia em comprimidos
revestidos e dispersiacuteveis respetivamente Caso o nuacutemero de transfusotildees seja inferior
(lt7 mLkgmecircs) a dose administrada deve ser reduzida para 7 mgkgdia ou 10
mgkgdia dependendo da forma farmacecircutica Note-se que a dose administrada de
deferasirox eacute 40 superior caso se utilizem comprimidos dispersiacuteveis em comparaccedilatildeo
com os comprimidos revestidos Os niacuteveis de ferritina seacuterica devem ser monitorizados
mensalmente e os valores devem estar compreendidos entre os 500 e 1000 μgL
podendo a dose de faacutermaco ser ajustada em etapas de 5 a 10 mgkg e adaptados agrave
resposta individual de cada doente Deve considerar-se a interrupccedilatildeo do tratamento
caso a ferritina seacuterica atinja concentraccedilotildees inferiores a 500 μgL No caso do tratamento
de siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusatildeo a terapecircutica com DFX soacute
deve ser iniciada quando a ferritina seacuterica eacute superior a 800 μgL sendo neste caso a
dose inicial de 7 mgkgdia ou de 10 mgkgdia consoante o comprimido seja revestido
por peliacutecula ou dispersiacutevel sendo que nestes casos a terapecircutica deve ser suspensa
quando a concentraccedilatildeo de ferritina seacuterica for inferior a 300 μgL(5052)
635 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
O deferasirox estaacute contraindicado a doentes com hipersensibilidade agrave substacircncia
ativa ou a algum dos excipientes e natildeo deve ser administrado em associaccedilatildeo com outros
quelantes de ferro visto que a seguranccedila das associaccedilotildees farmacoloacutegicas natildeo estaacute
estabelecida(50) O faacutermaco natildeo deve ser administrado a doentes cuja depuraccedilatildeo de
creatinina seja inferior a 60 mLmin e tanto a creatinina seacuterica como a depuraccedilatildeo de
creatinina devem ser monitorizadas A terapecircutica com DFX estaacute associada agrave
deterioraccedilatildeo da funccedilatildeo renal que em alguns casos pode mesmo progredir para
insuficiecircncia renal com necessidade de dialise temporaacuteria ou permanente(5052) No
caso de doentes com compromisso hepaacutetico grave a terapecircutica com DFX natildeo estaacute
recomendada sendo que os valores das transaminases seacutericas bilirrubinas e fosfatase
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
42 Mafalda Duque Carrasqueira
alcalina devem ser monitorizadas por poderem ocorrer elevaccedilotildees nos testes de funccedilatildeo
hepaacutetica e em alguns casos insuficiecircncia hepaacutetica(50)
Aconselha-se precauccedilatildeo na gravidez e amamentaccedilatildeo sendo que o DFX natildeo
deve ser administrado a graacutevidas nem a lactantes uma vez que eacute secretado para o leite
materno e se desconhecem os seus riscos potenciais Sabe-se que o DFX interage com
faacutermacos que satildeo metabolizados a niacutevel hepaacutetico nomeadamente com o midazolam a
repaglinida e a teofilina entre outros Eacute aconselhado que estas associaccedilotildees
terapecircuticas sejam evitadas ou monitorizadas atentamente O deferasirox pode tambeacutem
diminuir a eficaacutecia de contracetivos hormonais pelo que devem ser utilizados meacutetodos
de contraceccedilatildeo adicionais(50)
636 Efeitos indesejaacuteveis
Os efeitos secundaacuterios mais comuns associados agrave terapecircutica com DFX satildeo
dores abdominais naacuteuseas voacutemitos diarreia erupccedilotildees cutacircneas e complicaccedilotildees
oftaacutelmicas sendo que estas reaccedilotildees ocorrem maioritariamente em doentes mais idosos
com predisposiccedilatildeo a siacutendromes mielodisplaacutesicas com problemas hepaacuteticos e com
contagens baixas de plaquetas(6) Tambeacutem se associam problemas hepaacuteticos e renais
agrave terapecircutica com DFX sendo que em crianccedilas e adolescentes pode ocorrer pancreatite
aguda(50)
O deferasirox eacute um faacutermaco sujeito a monitorizaccedilatildeo adicional pelo que devem
ser notificadas ao INFARMED suspeitas de reaccedilotildees adversas para que haja
monitorizaccedilatildeo contiacutenua da relaccedilatildeo benefiacutecio-risco ainda que nem sempre seja possiacutevel
apurar o nexo de causalidade entre o efeito verificado e a exposiccedilatildeo ao faacutermaco(50)
Estas reaccedilotildees adversas e respetivas frequecircncias encontram-se compiladas no anexo
A3
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
43 Mafalda Duque Carrasqueira
7 Agentes quelantes em estudo
Ainda que atualmente estejam disponiacuteveis vaacuterias alternativas terapecircuticas para
o tratamento da sobrecarga de ferro a existecircncia de muitos efeitos adversos associados
agrave terapecircutica com os quelantes orais disponiacuteveis levou agrave necessidade de se procurar
desenvolver novos agentes quelantes(7)
A desferritiocina (DFT) eacute um sideroacuteforo originalmente identificado em 1980 que
atua como quelante tridentado com atividade oral e com elevada afinidade para o
ferro(III) Este quelante apresenta como principal limitaccedilatildeo o facto de levar a alteraccedilotildees
degenerativas no rim apoacutes exposiccedilatildeo prolongada Comeccedilaram entatildeo a ser
desenvolvidos novos compostos anaacutelogos da DFT dos quais se destacou a deferitrina
que se revelou menos toacutexica mantendo contudo a atividade bioloacutegica(18) Este anaacutelogo
tem uma atividade oral elevada e natildeo foram observados efeitos toacutexicos sendo que o
faacutermaco se encontra em ensaios cliacutenicos de fase II(3448) Outro quelante
anaacutelogo da desferritiocina que demonstrou eficaacutecia quando administrado oralmente foi
o 4rsquo-hidroxidesazadesferritiocina (4rsquo-(OH)-DADMDFT) cujos ensaios preacute-cliacutenicos
demonstraram a ausecircncia de efeitos toacutexicos(548)
Outra classe de faacutermacos atualmente em desenvolvimento eacute constituiacuteda pelos
derivados da 2-Piridinacarbaldeiacutedo isonicotinoil hidrazona (HPCIH) que satildeo ligandos
tridentados (NNO) Contrariamente agrave maioria dos quelantes de ferro ateacute agora
investigados para serem usados em terapecircutica estes compostos apresentam afinidade
natildeo para o Fe3+ mas sim para o Fe2+ revelando-se muito eficazes na mobilizaccedilatildeo do
ferro das ceacutelulas evitando tambeacutem que continue a sua acumulaccedilatildeo(34)
O Aacutecido NN-di(2-hidroxibenzil)etilenodiamina-NN-diaceacutetico eacute um quelante
hexadentado sintetizado haacute mais de 39 anos que apesar de formar complexos com
elevada afinidade e seletividade para o Fe3+ revelou pouca atividade quando
administrado oralmente em humanos No entanto mais recentemente verificou-se que
o seu sal monossoacutedico eacute muito eficaz na excreccedilatildeo de ferro(18)
A piridoxal isonicotinil hidrazona (PIH) eacute uma hidrazona aromaacutetica a partir da qual
foram desenvolvidos vaacuterios anaacutelogos(18) A PIH eacute um quelante oral tridentado que se
coordena ao ferro(III) formando um complexo com estrutura octaeacutedrica e que numa
dose de 30 mgkg a ser administrada trecircs vezes por dia conduz a um balanccedilo de ferro
negativo em indiviacuteduos natildeo sujeitos a transfusotildees No entanto em doentes dependentes
de transfusotildees esta dosagem poderaacute natildeo ser suficiente para que se verifique uma
diminuiccedilatildeo consideraacutevel da concentraccedilatildeo de ferro no organismo(48) Os anaacutelogos
desenvolvidos apesar de se terem revelado quelantes pouco eficazes de ferro
demonstraram inibir a produccedilatildeo de ROS e terem propriedades antiproliferativas(18)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
44 Mafalda Duque Carrasqueira
O 40SD02 eacute um faacutermaco resultante da associaccedilatildeo da DFO a um poliacutemero de
amido que revelou aumentar a sua semi-vida e minimizar os efeitos toacutexicos da DFO
Ensaios cliacutenicos revelaram que o faacutermaco eacute seguro eficaz e que promove a excreccedilatildeo
do ferro(18)
Ainda que ao longo dos anos se tenha trabalhado continuamente para o
desenvolvimento e investigaccedilatildeo de novos quelantes de ferro eacute necessaacuterio continuar a
investir nesta aacuterea uma vez que ainda natildeo foi encontrado nenhum faacutermaco que reuacutena
todas as caracteriacutesticas de um agente quelante ideal(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
45 Mafalda Duque Carrasqueira
8 Conclusatildeo
Ainda que o ferro seja um mineral essencial ao funcionamento das ceacutelulas e que
integre muitos processos fisioloacutegicos e metaboacutelicos a sua acumulaccedilatildeo associada a
vaacuterias patologias eacute altamente prejudicial para o corpo humano A ausecircncia de
mecanismos de excreccedilatildeo de ferro tornou necessaacuterio a pesquisa e o desenvolvimento
de faacutermacos capazes de remover o seu excesso
A terapecircutica de quelaccedilatildeo do ferro sofreu avanccedilos consideraacuteveis a partir da
segunda metade do seacuteculo XX com a introduccedilatildeo no mercado da DFO que veio
possibilitar uma terapecircutica para a remoccedilatildeo do excesso de ferro ateacute aqui inexistente
Este faacutermaco possibilitou mudanccedilas draacutesticas na vida dos doentes com hemocromatose
primaacuteria β-talasseacutemia major e outras patologias com sobrecarga de ferro visto ter
aumentado a esperanccedila meacutedia e a qualidade de vida destes doentes Ainda que
continue a ser utilizado na atualidade o facto de ter uma via de administraccedilatildeo pouco
coacutemoda para o doente natildeo contribui para a adesatildeo terapecircutica Este facto levou a que
ao longo dos anos fossem desenvolvidos faacutermacos com atividade oral nomeadamente
a deferriprona e posteriormente o deferasirox Ainda que sejam faacutermacos eficazes a
existecircncia de muitos efeitos secundaacuterios faz com que a busca de um quelante ideal de
ferro se mantenha
Atualmente sabe-se que o ferro tem interferecircncia noutras patologias
especialmente nas doenccedilas neurodegenerativas Sendo estas cada vez mais
prevalentes e encaradas como problemas de sauacutede puacuteblica estatildeo igualmente a ser
conduzidas investigaccedilotildees na tentativa de alargar as indicaccedilotildees terapecircuticas dos
agentes quelantes de ferro agrave prevenccedilatildeo e tratamento das mesmas de entre as quais se
destacam as doenccedilas de Alzheimer e Parkinson
Assim espera-se que no futuro se continue a investigaccedilatildeo e desenvolvimento
de faacutermacos cada vez mais eficazes e com melhores perfis de seguranccedila que possam
revelar-se mais valias terapecircuticas a serem utilizados no tratamento da sobrecarga de
ferro e quem sabe possam vir a constituir uma classe terapecircutica com uma utilizaccedilatildeo
mais abrangente
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
46 Mafalda Duque Carrasqueira
9 Bibliografia
1 Abbaspour N Hurrell R Kelishadi R Review on iron and its importance for human
health J Res Med Sci 201419164ndash74
2 Wang J Pantopoulos K Regulation of cellular iron metabolism Biochem J
2011434365ndash81
3 Han O Molecular mechanism of intestinal iron absorption Metallomics
20113103ndash9
4 Andersen O Chemical and Biological Considerations in the Treatment of Metal
Intoxications by Chelating Agents Mini-Reviews Med Chem 20044(1)11ndash21
5 Kalinowski DS Richardson DESR The Evolution of Iron Chelators for the
Treatment of Iron Overload Desease and Cancer 200557(4)547ndash83
6 Mobarra N Shakani M Ehteram H Nasiri H Shamani M Saeidi M et al A Review
on Iron Chelators in Treatment of Iron Overload Syndromes Int J Hematol Stem
Cell Res Rev 201610(4)239ndash47
7 Santos MA Recent developments on 3-hydroxy-4-pyridinones with respect to
their clinical applications Mono and combined ligand approaches Coord Chem
Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24
8 Higdon J Drake V Delage B Wessling-Resnick M Iron [Internet] Linus Pauling
Institute - Oregon State University 2016 [Citado a 10 Maio 2017] Disponiacutevel em
httplpioregonstateedumicmineralsiron
9 Grotto HZW Fisiologia e metabolismo do ferro Rev Bras Hematol Hemoter
201032(2)8ndash17
10 Cao C Fleming MD The placenta the forgotten essential organ of iron transport
Nutr Rev 20160(0)1ndash11
11 Fuqua BK Vulpe CD Anderson GJ Intestinal iron absorption J Trace Elem Med
Biol 201226(2ndash3)115ndash9
12 Chung J Wessling-resnick M Molecular Mechanisms and Regulation of Iron
Transport Crit Rev Clin Lab Sci 200340(2)151ndash82
13 Anderson GJ Frazer DM Mclaren GD Iron absorption and metabolism Curr Opin
Gastroenterol 200925129ndash35
14 West AR Oates PS West AR Oates PS Physiology M Mechanisms of heme
iron absorption Current questions and controversies World J Gastroenterol
200814(26)4101ndash10
15 Anderson E Shah Y Iron homeostasis in the liver Natl Inst os Heal
20133(1)315ndash30
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
47 Mafalda Duque Carrasqueira
16 Gottlieb Y Topaz O Cohen LA Yakov LD Haber T Morgenstern A et al
Physiological aged red blood cells undergo erythrophagocytosis in vivo but not in
vitro Haematologica 201297(7)994ndash1002
17 Ganz T Macrophages and Systemic Iron Homeostasis J Innate Immun
20124446ndash53
18 Crisponi G Remelli M Iron chelating agents for the treatment of iron overload
Coord Chem Rev 2008252(10ndash11)1225ndash40
19 Crisponi G Nurchi VM Zoroddu MA Iron chelating agents for iron overload
diseases Thalass Reports 20144(2046)13ndash8
20 Andersen O Principles and recent developments in chelation treatment of metal
intoxication Chem Rev 199999(9)2683ndash710
21 Nairz M Weiss G Molecular and clinical aspects of iron homeostasis from
anemia to hemochromatosis Middle Eur J Med 2006118(15ndash16)442ndash62
22 Ganz T Nemeth E Iron homeostasis in host defence and inflammation Nat Rev
Immunol 201515(8)500ndash10
23 Gattermann N The Treatment of Secondary Hemochromatosis Dtsch Arztebl Int
2009106(30)499ndash504
24 Oliveira F Rocha S Iron Metabolism From Health to Disease 20149(August
2012)1ndash9
25 Ozturk Z Genc GE Gumuslu S Minerals in thalassaemia major patients An
overview J Trace Elem Med Biol 2017411ndash9
26 Clark O Faleiros E Cost of the treatment of myelodisplastic syndrome in Brazil
Rev Bras Hematol Hemoter 201033(1)31ndash4
27 Flora SJS Pachauri V Chelation in metal intoxication Int J Environ Res Public
Health 201072745ndash88
28 Taher AT Musallam KM Inati A Iron overload consequences assessment and
monitoring 200933S46ndash57
29 Cogoni C Pettinau M Pilo F Targhetta C Zacchedu F Organ damage and iron
overload Hematol Meet repots 20082(5)3ndash5
30 Kozlowski H Janicka-Klos A Brasun J Gaggelli E Valensin D Valensin G
Copper iron and zinc ions homeostasis and their role in neurodegenerative
disorders (metal uptake transport distribution and regulation) Coord Chem Rev
20092532665ndash85
31 Kozlowski H Luczkowski M Remelli M Valensin D Copper zinc and iron in
neurodegenerative diseases ( Alzheimerrsquos Parkinsonrsquos and prion diseases )
Coord Chem Rev 20122562129ndash41
32 Rivera-manciacutea S Peacuterez-neri I Riacuteos C Tristaacuten-loacutepez L Rivera-espinosa L Montes
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
48 Mafalda Duque Carrasqueira
S The transition metals copper and iron in neurodegenerative diseases Chem
Biol Interact 2010186184ndash99
33 Hider RC Ma Y Molina-Holgado F Gaeta A Roy S Iron chelation as a potential
therapy for neurodegenerative disease Biochem Soc Trans 200836(6)1304ndash8
34 Bernhardt P V Coordination chemistry and biology of chelators for the treatment
of iron overload disorders Dalt Trans 2007(30)3214ndash20
35 DrugBank Deferoxamine [Internet] 2017 [Citado a 25 Agosto 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB00746
36 Liu ZD Hider RC Design of clinically useful iron(III)-selective chelators Med Res
Rev 200222(1)26ndash64
37 Hider R Recent developments centered on orally active iron chelators Thalass
Reports 20144(2261)19ndash27
38 INFARMED Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento Desferal [Internet]
2014 [Citado a 19 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomeddownload_ficheirophpmed_id=2459amptipo_doc
=rcm
39 Novartis Desferal [Internet] 2011 [Citado a 27 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpswwwpharmausnovartiscomsiteswwwpharmausnovartiscomfilesde
sferalpdf
40 Bogdan AR Miyazawa M Hashimoto K Tsuji Y Regulators of Iron Homeostasis
New Players in Metabolism Cell Death and Disease Trends Biochem Sci
201541(3)274ndash86
41 DrugBank Deferiprone [Internet] 2017 [Citado a 26 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpswwwdrugbankcadrugsDB08826
42 Hoffbrand AV Cohen A Hershko C Role of deferiprone in chelation therapy for
transfusional iron overload Blood 2003102(1)17ndash24
43 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Ferriprox [Internet] 2009 [Citado a 25 Maio 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000236WC500022050pdf
44 Belmont A Kwiatkowski JL Deferiprone for the treatment of transfusional iron
overload in thalassemia Expert Rev Hematol 201710(6)493ndash503
45 Simotildees R V Veeraperumal S Serganova IS Kruchevsky N Varshavsky J
Blasberg RG et al Inhibition of prostate cancer proliferation by Deferiprone NMR
Biomed 201737121ndash11
46 Food and Drug Administration Highlights of prescribing Information Ferriprox
[Internet] 2011 [Citado a 12 Junho 2017] Disponiacutevel em
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
49 Mafalda Duque Carrasqueira
httpswwwaccessdatafdagovdrugsatfda_docslabel2011021825lblpdf
47 Pragourpun K Sakee U Fernandez C Kruanetr S Deferiprone a non-toxic
reagent for determination of iron in samples via sequential injection analysis
Spectrochim Acta - Part A Mol Biomol Spectrosc 2015142110ndash7
48 Choudhry VP Naithani R Current Status of Iron Overload and Chelation with
Deferasirox Indian J Pediatr 200774759ndash64
49 DrugBank Deferasirox [Internet] 2017 [Citado a 3 Setembro 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB01609
50 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Exjade [Internet] 2016 [Citado a 28 Julho 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000670WC500033925pdf
51 Hatcher H Singh R Torti F Torti S Synthetic and natural iron
chelatorstherapeutic potencial and clinical use Futur Med Chem 20091(9)1ndash
35
52 Novartis Exjade Guia para os profissionais de sauacutede [Internet] 2017 [Citado a
11 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomedmaterial_educacionalphpmed_id=40452amptipo=
101102
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
50 Mafalda Duque Carrasqueira
Anexos
A1 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Desferroxamina(38)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Infeccedilotildees e Infestaccedilotildees - - - Mucormicoses Gastroenterite devido
a Yersinia -
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - - Alteraccedilotildees sanguiacuteneas -
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Choque anafilaacutetico
- Reaccedilatildeo anafilaacutetica
Edema angioneuroacutetico
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias - -
Perturbaccedilotildees neuroloacutegicas
Convulsatildeo Neuropatia perifeacuterica
Parestesias
Afeccedilotildees Oculares - - -
Perda de visatildeo
- -
Escotoma
Degeneraccedilatildeo da retina
Nevrite oacutetica
Cataratas
Diminuiccedilatildeo da acuidade visual
Visatildeo desfocada
Cegueira noturna
Defeitos do campo visual
Cromatopsia
Opacidades da coacuternea
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
51 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A1)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Afeccedilotildees do Ouvido e do
Labirinto - -
Surdez neurosensorial - - -
Zumbidos
Vasculopatias - - -
Hipotensatildeo
- - Taquicardia
Choque
Doenccedilas Respiratoacuterias
Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Asma -
Siacutendrome de dificuldade respiratoacuteria
aguda -
Infiltraccedilatildeo Pulmonar
Doenccedilas
Gastrointestinais - Naacuteuseas
Voacutemitos - Diarreia -
Dor abdominal
Doenccedilas dos Tecidos
Cutacircneos e Subcutacircneos - Urticaacuteria - - Eritema generalizado -
Doenccedilas
Musculosqueleacuteticas e
dos Tecidos Conjuntivos
Artralgia Atraso no
crescimento - - -
Espasmos musculares
Mialgia Doenccedilas oacutesseas
Doenccedilas Renais e
Urinaacuterias - - - - -
Insuficiecircncia renal aguda
Insuficiecircncia renal tubular
Creatinina seacuterica
aumentada
Perturbaccedilotildees Gerais e
Alteraccedilotildees no Local de
Administraccedilatildeo
Reaccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo (dor inchaccedilo infiltraccedilatildeo
eritema prurido escaras crostas)
Pirexia
Reaccedilotildees no Local da Injecccedilatildeo
(Vesiacuteculas Edema Sensaccedilatildeo de Queimadura)
- - -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
52 Mafalda Duque Carrasqueira
A2 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferriprona(43)
Muito Frequentes
(ge110) Frequentes (ge1100lt110)
Frequecircncia Desconhecida
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- Neutropeacutenia
- Agranulocitose
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio - - Reaccedilotildees de hipersensibilidade
Doenccedilas do Metabolismo e da Nutriccedilatildeo
- Aumento do apetite -
Doenccedilas do sistema nervoso - Cefaleia -
Doenccedilas Gastrointestinais
Naacuteuseas
Diarreia - Dores abdominais
Voacutemitos
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e Subcutacircneos
- - Erupccedilotildees cutacircneas
Urticaacuteria
Afeccedilotildees Musculosqueleacuteticas e dos Tecidos Conjuntivos
- Artralgia -
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias Cromatuacuteria - -
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo
- Fadiga -
Exames Complementares de Diagnoacutestico
- Aumento das enzimas hepaacuteticas -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
53 Mafalda Duque Carrasqueira
A3 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferasirox(50)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - -
Pancitopenia
Trombocitopenia
Anemia agravada
Neutropenia
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Reaccedilotildees de hipersensibilidade
(anafilaacuteticas e angioedema)
Doenccedilas do Metabolismo e da
Nutriccedilatildeo - - - - Acidose metaboacutelica
Perturbaccedilotildees do Foro Psiquiaacutetrico
- - Ansiedade
- - Perturbaccedilotildees do sono
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias Tonturas - -
Afeccedilotildees Oculares - - Cataratas
Nevrite oacutetica - Maculopatia
Afeccedilotildees do Ouvido e do Labirinto
- - Surdez - -
Doenccedilas Respiratoacuterias Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Dor lariacutengea - -
Doenccedilas Gastrointestinais
-
Diarreia Hemorragia gastrointestinal
Esofagite
Perfuraccedilatildeo gastrointestinal
Obstipaccedilatildeo
Voacutemitos Uacutelcera gaacutestrica
Naacuteuseas
Dor abdominal Uacutelcera duodenal
Pancreatite aguda Distensatildeo abdominal
Dispepsia Gastrite
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
54 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A3)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Afeccedilotildees Hepatobiliares
- Aumento das
transaminases
Hepatite - Insuficiecircncia hepaacutetica
Colelitiacutease
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e
Subcutacircneos -
Erupccedilatildeo cutacircnea
Alteraccedilotildees da pigmentaccedilatildeo
-
Siacutendroma de Stevens-Johnson
Hipersensibilidade vasculite
Urticaacuteria
Prurido
Eritema multiforme
Alopecia
Necroacutelise epideacutermica toacutexica (NET)
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias
Aumento da creatinina seacuterica
Proteinuacuteria
Doenccedilas tubular renal (Siacutendrome Fanconi
Adquirida) -
Insuficiecircncia renal aguda
Nefrite tubulo-intersticial
Glicosuacuteria Nefrolitiacutease
Necrose tubular renal
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local
de Administraccedilatildeo - -
Pirexia
- - Edema
Fadiga
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
19 Mafalda Duque Carrasqueira
4 Intoxicaccedilotildees por ferro
41 Como acontecem
Tal como foi referido anteriormente o ferro eacute um elemento essencial agrave vida A
grande maioria das ceacutelulas utiliza o ferro como cofator para processos bioquiacutemicos
como o transporte de oxigeacutenio o metabolismo energeacutetico e a siacutentese de DNA(2) Ainda
que fundamental quando se verifica uma sobrecarga de ferro o mesmo natildeo eacute eliminado
devido agrave ausecircncia de mecanismos de excreccedilatildeo tornando-se toacutexico por favorecer a
formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de oxigeacutenio que originam danos celulares(1819)
Os sintomas da sobrecarga de ferro incluem lesotildees gastrointestinais devido ao
efeito corrosivo dos sais de ferro acidose metaboacutelica coagulopatias hipotensatildeo e
falecircncia multiorgacircnica(20)
A sobrecarga ocorre pela acumulaccedilatildeo excessiva de ferro nos oacutergatildeos
particularmente no coraccedilatildeo e no fiacutegado sendo que a formaccedilatildeo de ROS provoca a longo
prazo danos tecidulares e falecircncia orgacircnica As siacutendromes relacionadas com o excesso
de ferro podem advir de defeitos geneacuteticos relacionados com a ausecircncia de regulaccedilatildeo
intestinal da absorccedilatildeo nomeadamente na hemocromatose hereditaacuteria Outra causa
possiacutevel mas menos frequente satildeo as siacutendromes secundaacuterias que ocorrem devido a
transfusotildees sanguiacuteneas sucessivas ou ao excesso de aporte na dieta(21)
A hemocromatose hereditaacuteria eacute uma doenccedila geneacutetica caracterizada pela
deficiecircncia total ou parcial de hepcidina e estima-se que afete uma em cada duzentas
pessoas Eacute uma doenccedila autossoacutemica recessiva provocada primariamente por uma
mutaccedilatildeo no gene HFE que leva a uma hiperabsorccedilatildeo a niacutevel intestinal do ferro
proveniente da dieta Atualmente estatildeo jaacute identificados outros genes intervenientes na
regulaccedilatildeo dos niacuteveis de ferro o que demonstra a complexidade da regulaccedilatildeo da
hepcidina levada a cabo por um conjunto de proteiacutenas A absorccedilatildeo em demasia de ferro
nos enteroacutecitos leva posteriormente agrave passagem de quantidades excessivas para o
plasma e consequentemente agrave saturaccedilatildeo da transferrina Assim as quantidades de ferro
natildeo ligado agrave transferrina aumentam no sangue e atraveacutes de transportadores alternativos
acumulam-se noutros tecidos nomeadamente em hepatoacutecitos e mioacutecitos cardiacuteacos
Como consequecircncia desta desregulaccedilatildeo da homeostase do ferro a produccedilatildeo de
espeacutecies reativas de oxigeacutenio aumenta levando a danos celulares proporcionais agrave
gravidade da deficiecircncia em hepcidina que progressivamente causam danos no fiacutegado
coraccedilatildeo e glacircndulas endoacutecrinas que satildeo potencializados por fatores geneacuteticos e
ambientais A hemocromatose hereditaacuteria estaacute classificada em cinco tipos sendo o mais
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
20 Mafalda Duque Carrasqueira
comum o tipo I (ou claacutessico) causado por mutaccedilotildees no gene HFE que preserva
parcialmente a siacutentese de hepcidina(1522)
A hemocromatose secundaacuteria eacute um conceito vasto que abrange todos os casos
de sobrecarga de ferro que natildeo sejam diretamente relacionados com um distuacuterbio
primaacuterio e hereditaacuterio do metabolismo de ferro(23)
Satildeo vaacuterias as patologias que conduzem ao excesso de ferro no organismo
relacionadas com a eritropoiese ineficaz doenccedilas hepaacuteticas croacutenicas e administraccedilatildeo
parenteacuterica ou ingestatildeo de quantidades excessivas de ferro(24)
A talasseacutemia e as siacutendromes mielosdisplaacutesicas satildeo patologias relacionadas com
a ineficaacutecia da eritropoiese pelo que o seu tratamento implica o recurso a transfusotildees
sanguiacuteneas sucessivas A talasseacutemia eacute a doenccedila mais relevante quando se fala de
hemocromatose secundaacuteria uma vez que doentes homozigoacuteticos que natildeo satildeo
submetidos a terapecircutica de quelaccedilatildeo intensiva morrem na terceira deacutecada de vida
devido a falecircncia cardiacuteaca por deposiccedilatildeo de ferro no miocaacuterdio(23)
As talasseacutemias satildeo um grupo de doenccedilas hereditaacuterias nas quais a produccedilatildeo de
uma ou mais cadeias de globina estaacute diminuiacuteda ou eacute inexistente(25) As formas major
da doenccedila dividem-se em α-talasseacutemia e β-talasseacutemia dependendo se o defeito ocorre
na produccedilatildeo de α ou β globina respetivamente(24)
A β-talasseacutemia eacute caracterizada por uma anemia hemoliacutetica croacutenica uma vez que
a produccedilatildeo de β-globina estaacute ausente Como tal os doentes sofrem de anemia severa
e necessitam de transfusotildees sucessivas de eritroacutecitos para que os niacuteveis de
hemoglobina possam aumentar Atualmente sabe-se tambeacutem que os doentes
talasseacutemicos absorvem entre 3 a 4 vezes mais ferro a niacutevel intestinal numa tentativa de
compensar as deficiecircncias a niacutevel da eritropoiese Este processo eacute regulado pela
downregulation da hepcidina e upregulation da ferroportina Se para aleacutem disto se
considerar que cada transfusatildeo necessaacuteria agrave sobrevivecircncia destes doentes implica um
aporte extra de ferro entre 200 a 250 mg e for tido em conta a ausecircncia de mecanismos
de excreccedilatildeo de ferro torna-se evidente a existecircncia de hemocromatose secundaacuteria
nestes doentes(2425)
As siacutendromes mielodisplaacutesicas satildeo doenccedilas relacionadas com ceacutelulas clonais
hematopoieacuteticas que apresentam citopeacutenias displasia celular e uma predisposiccedilatildeo ao
desenvolvimento de leucemias Uma vez que as ceacutelulas hematopoieacuteticas satildeo
insuficientes e anormais o tratamento consiste na administraccedilatildeo de fatores de
crescimento hematopoieacuteticos e transfusotildees sanguiacuteneas regulares Estes doentes
desenvolvem hemocromatoses secundaacuterias associadas a transfusotildees e como tal
necessitam de fazer terapecircuticas de quelaccedilatildeo para a remoccedilatildeo do excesso de ferro do
organismo(26)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
21 Mafalda Duque Carrasqueira
Aleacutem das patologias jaacute referidas agraves quais se associa a hemocromatose
secundaacuteria existem outras nas quais haacute sobrecarga de ferro Relativamente agraves
patologias congeacutenitas destacam-se outros tipos de talasseacutemias como a anemia
falciforme deficiecircncias em piruvato cinase anemia deseritropoieacutetica congeacutenita
esferocitose hereditaacuteria e anemia sideroblaacutestica relacionada com o cromossoma X
Outras doenccedilas adquiridas que podem levar agrave acumulaccedilatildeo de ferro resultante de
transfusotildees satildeo a anemia sideroblaacutestica idiopaacutetica e a osteomielofibrose(23)
42 Consequecircncias das intoxicaccedilotildees por ferro
A sobrecarga de ferro estaacute associada a vaacuterias patologias nomeadamente
hepaacuteticas e cardiacuteacas como jaacute foi referido e para aleacutem dessas cancro doenccedilas
neurodegenerativas e distuacuterbios imunitaacuterios(27)
A sobrecarga de ferro pode tambeacutem trazer outras consequecircncias como
artropatia hiperpigmentaccedilatildeo e hipertensatildeo pulmonar(28)
421 Formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de oxigeacutenio
Quando existem quantidades excessivas de ferro em circulaccedilatildeo a transferrina
fica saturada e comeccedila a surgir no sangue ferro natildeo ligado a proteiacutenas que fica
disponiacutevel para participar em reaccedilotildees redox com aumento da produccedilatildeo de espeacutecies
reativas de oxigeacutenio (ROS)(7)
As espeacutecies reativas de oxigeacutenio comuns satildeo os radicais superoacutexido (O2-)
hidroxilo (OH) alcoxil (RO) oacutexido niacutetrico (NO) e hidroperoacutexilo (HO2) Sucintamente
quando um eletratildeo eacute adicionado agrave moleacutecula de O2 eacute produzido um radical superoacutexido
que com a adiccedilatildeo de um segundo eletratildeo gera o iatildeo peroacutexido (O22-) A pH fisioloacutegico de
74 este iatildeo liga-se a dois prototildees originado uma moleacutecula de peroacutexido de hidrogeacutenio
(H2O2) Aleacutem de poder ser formado por fissatildeo hemoliacutetica o radical hidroxilo pode ser
produzido atraveacutes da reacccedilatildeo de Fenton Na reaccedilatildeo de Fenton o Fe2+ reage com o H2O2
dando origem ao Fe3+ e ao aniatildeo e ao radical hidroxilo Por sua vez o Fe3+ pode ser
reduzido pelo O2- reaccedilatildeo pela qual se obteacutem o ferro reduzido Fe2+ e a moleacutecula de
oxigeacutenio Estas reaccedilotildees resultam na formaccedilatildeo da reaccedilatildeo de Haber-Weiss na qual o
peroacutexido de hidrogeacutenio e o superoacutexido reagem na presenccedila de quantidades cataliacuteticas
de ferro e da qual se obteacutem a moleacutecula de oxigeacutenio e o radical e aniatildeo hidroxilo (Tabela
421-1)(18)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
22 Mafalda Duque Carrasqueira
Formaccedilatildeo do radical superoacutexido (O2-) O2 + eminusrarr O2
bullminus
Formaccedilatildeo do iatildeo peroacutexido (O22-) O2
bullminus + eminusrarr O22-
Formaccedilatildeo de H2O2 O22- + 2H+rarr H2O2
Reaccedilatildeo de Fenton Fe2+ + H2O2 rarr Fe3+ + OHminus + OHbull
Formaccedilatildeo do Fe2+ Fe3+ +O2bullminusrarr Fe2+ + O2
Reaccedilatildeo de Haber-Weiss O2
bullminus + H2O2 119891119890119903119903119900rarr O2 + OHminus + OHbull
Tabela 421-1 Siacutentese das reaccedilotildees que ocorrem na formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de oxigeacutenio Adaptado das referecircncias (1824)
Apesar de existir sempre uma produccedilatildeo celular basal de ROS devido agraves funccedilotildees
metaboacutelicas mitocondriais e de outros organelos quando se verificam concentraccedilotildees
demasiado elevadas de ferro no sangue ocorre um aumento da formaccedilatildeo de espeacutecies
reativas de oxigeacutenio pelas reaccedilotildees acima referidas(15) Em indiviacuteduos sem sobrecarga
de ferro a formaccedilatildeo de ROS eacute limitada por mecanismos antioxidantes atraveacutes de
enzimas como a SOD e a catalase(7) Quando existe demasiado ferro a produccedilatildeo de
ROS excede a capacidade de defesa antioxidante e uma vez formadas as espeacutecies
reativas de oxigeacutenio causam lesotildees celulares como a oxidaccedilatildeo de accediluacutecares liacutepidos e
proteiacutenas e danos a niacutevel do DNA(719)
O oacutergatildeo mais suscetiacutevel agraves intoxicaccedilotildees por ferro eacute o fiacutegado com a ocorrecircncia
de fibrose cirrose e carcinoma hepatocelular Sabe-se que elevadas concentraccedilotildees de
ferro aumentam a morte de hepatoacutecitos e ativam as ceacutelulas de Kupffer e as ceacutelulas
estreladas Nas ceacutelulas de Kupffer os ROS ativam uma cascata inflamatoacuteria que pode
levar a resistecircncia hepaacutetica agrave insulina levando agrave hipergliceacutemia em doentes com diabetes
tipo II(15)
Doentes sujeitos a transfusotildees sanguiacuteneas croacutenicas como no caso da β-
talasseacutemia sofrem complicaccedilotildees cardiacuteacas associadas ao tratamento A deposiccedilatildeo
progressiva de ferro no miocaacuterdio leva a hemossiderose cardiacuteaca e sem tratamento com
quelantes desenvolve-se cardiomiopatia associada ao excesso de ferro Estes doentes
podem desenvolver pericardite arritmias ventriculares e supraventriculares e falecircncia
cardiacuteaca(29)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
23 Mafalda Duque Carrasqueira
422 Doenccedilas neurodegenerativas
O ferro eacute essencial ao normal funcionamento do ceacuterebro sendo interveniente no
desenvolvimento neuronal do embriatildeo no desenvolvimento da mielina na siacutentese e
metabolismo de neurotransmissores e na fosforilaccedilatildeo oxidativa e produccedilatildeo de ATP(30)
As doenccedilas neurodegenerativas satildeo definidas como um conjunto de patologias
que tecircm caracteriacutesticas e padrotildees moleculares semelhantes e satildeo caracterizadas pela
acumulaccedilatildeo anormal de proteiacutenas e degeneraccedilatildeo neuronal(31)
Atualmente vistas como um problema mundial de sauacutede as doenccedilas
neurodegenerativas mais comuns satildeo as doenccedilas de Alzheimer Parkinson e
Huntington e a esclerose lateral amiotroacutefica Estas doenccedilas tecircm assim em comum
reaccedilotildees de oxidaccedilatildeo de metais atraveacutes da reaccedilatildeo de Fenton o que leva agrave progressatildeo
neurodegenerativa(32)
O mecanismo de penetraccedilatildeo do ferro no ceacuterebro atraveacutes da barreira
hematoencefaacutelica natildeo estaacute claramente definido mas apoacutes a passagem o ferro liga-se agrave
transferrina produzida pelos oligodendroacutecitos e ceacutelulas epiteliais do plexo coroide que
ficam saturadas Assim quando presente em excesso o ferro liga-se a outras moleacuteculas
como o citrato ou o aacutecido ascoacuterbico(30)
Atualmente eacute clara a relaccedilatildeo entre as doenccedilas neurodegenerativas e a
associaccedilatildeo de agregados de proteiacutenas na qual o ferro eacute um dos metais envolvidos
existindo uma associaccedilatildeo entre a agregaccedilatildeo proteica e os danos oxidativos Sabe-se
tambeacutem que ocorre envolvimento de fatores geneacuteticos visto que se verificam mutaccedilotildees
a niacutevel dos genes que codificam as proteiacutenas de agregaccedilatildeo como o peacuteptido β-amiloacuteide
e a α-sinonucleina diretamente intervenientes nas doenccedilas de Alzheimer e Parkinson
respetivamente(33)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
24 Mafalda Duque Carrasqueira
5 Agentes quelantes
51 O que satildeo
Com o passar dos anos tecircm-se tornado mais evidente os efeitos nefastos da
sobrecarga de ferro pelo que a utilizaccedilatildeo de quelantes tem vindo a aumentar na praacutetica
cliacutenica A necessidade deste tipo de terapecircuticas potenciou a investigaccedilatildeo e o
desenvolvimento de novas alternativas terapecircuticas na tentativa de encontrar um agente
quelante ideal que para jaacute permanece por identificar(18)
Em doentes com beta talasseacutemia major existem evidecircncias de que o iniacutecio de
terapecircuticas quelantes eacute determinante para a sua sobrevivecircncia(6)
Agentes quelantes satildeo compostos orgacircnicos ou inorgacircnicos com capacidade de
se ligarem a iotildees metaacutelicos formando complexos em forma de anel a que chamamos
quelatos Os agentes quelantes integram na sua estrutura aacutetomos doadores que formam
duas ligaccedilotildees covalentes uma ligaccedilatildeo covalente e uma coordenada ou duas ligaccedilotildees
coordenadas no caso dos ligandos bidentados Os aacutetomos de enxofre azoto e oxigeacutenio
funcionam como ligandos quando integram grupos quiacutemicos como -SH -S-S -NH2
=NH -OH entre outros Os ligandos bidentados ou polidentados formam estruturas em
anel que incluem o iatildeo metaacutelico e dois atoacutemos doadores(27)
Figura 51-1 Esquema generalizado dos vaacuterios tipos de ligandos M- Metal D- Aacutetomos doadores Adaptado da referecircncia (27)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
25 Mafalda Duque Carrasqueira
52 Caracteriacutesticas de um agente quelante ideal
As investigaccedilotildees desenvolvidas em torno dos quelantes de ferro tecircm como
objetivo encontrar um quelante com propriedades terapecircuticas que apresente
caracteriacutesticas ideais Como tal tanto o agente quelante como os seus complexos
devem ter um perfil toxicoloacutegico favoraacutevel e apresentar uma estabilidade superior
relativamente aos ligandos endoacutegenos O quelante deve tambeacutem ser seletivo para o
metal a quelatar neste caso o ferro e o potencial redox dos complexos deve ser
adequado(19) A eficaacutecia dos quelantes de ferro utilizados atualmente estaacute limitada pelo
facto de se converterem em metabolitos de glucoronidato tal como acontece com o a
desferroxamina (DFO) e a deferriprona (DFP) que por serem convertidos nestes
metabolitos tecircm a sua eficaacutecia quelante reduzida em menos de 10(31) Os quelantes
ideais natildeo se podem transformar em metabolitos inativos e devem possuir boa
absorccedilatildeo intestinal e biodisponibilidade para atingir os tecidos alvo A troca do ferro
proveniente dos ligandos endoacutegenos para os quelantes deve ser raacutepida e os complexos
formados devem ser facilmente excretaacuteveis sendo que a sua administraccedilatildeo natildeo deve
interferir com a homeostase de outros metais(19) O quelante deve tambeacutem ser soluacutevel
em aacutegua atravessar as membranas celulares competir com os ligandos endoacutegenos e
apresentar a mesma distribuiccedilatildeo que o metal alvo da quelaccedilatildeo(27) Eacute importante que o
quelante seja metabolizado lentamente para que a sua eficaacutecia seja maior e deve
possibilitar uma administraccedilatildeo oral por ser a forma mais barata e coacutemoda para o
doente(18)
53 Mecanismo de accedilatildeo
A terapecircutica de quelaccedilatildeo de ferro eacute utilizada para reduzir a acumulaccedilatildeo deste
metal no organismo numa tentativa de evitar a sua deposiccedilatildeo em oacutergatildeos vitais
nomeadamente o fiacutegado e o coraccedilatildeo(6)
Os quelantes de ferro podem atuar de vaacuterias formas nas pool de ferro consoante
exerccedilam a sua funccedilatildeo diretamente no plasma ou tenham de entrar nas ceacutelulas
Relativamente agrave intervenccedilatildeo no plasma o quelante pode atuar no ferro seacuterico ligado agrave
transferrina ou no ferro natildeo ligado agrave transferrina (NTBI) Quelantes que exercem o seu
efeito por penetraccedilatildeo celular tecircm mecanismos de accedilatildeo com maior complexidade visto
ser necessaacuterio que o complexo formado seja transportado para fora da ceacutelula para ser
excretado Este mecanismo verifica-se quando o quelante atua em situaccedilotildees em que a
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
26 Mafalda Duque Carrasqueira
transferrina estaacute saturada e o ferro em excesso estaacute armazenado na ferritina e na
hemossiderina e quando atua na pool laacutebil de ferro (LPI)(18)
Os quelantes podem ser desenvolvidos para exercerem a sua accedilatildeo sobre a
forma ferrosa Fe(II) ou feacuterrica Fe(III) No entanto e tendo em consideraccedilatildeo a existecircncia
de outros metais divalentes essenciais como o Cu2+ ou o Zn2+ torna-se difiacutecil o
desenvolvimento de agentes quelantes para os catiotildees divalentes Ainda que existam
outros catiotildees trivalentes para aleacutem do Fe3+ tais como o Al3+ e o Ga3+ estes natildeo
desempenham funccedilotildees essenciais ao organismo tornando assim o Fe(III) o melhor alvo
para a terapecircutica de quelaccedilatildeo(18)
A classificaccedilatildeo dos ligandos em termos estruturais eacute definida de acordo com o
nuacutemero de aacutetomos doadores que cada moleacutecula possui para a formaccedilatildeo de ligaccedilotildees O
numero de aneacuteis do complexo estaacute diretamente relacionado com a estabilidade do
mesmo visto que quanto mais aneacuteis o complexo tiver mais estaacutevel seraacute(18)
A eficaacutecia da quelaccedilatildeo depende das caracteriacutesticas quiacutemicas e bioloacutegicas do
metal quelante e organismo(19) Para definirmos a eficaacutecia de um quelante recorremos
ao pFe definido como o logaritmo negativo da concentraccedilatildeo de Fe(III) em soluccedilatildeo Este
paracircmetro eacute calculado a pH fisioloacutegico de 74 quando as concentraccedilotildees de ligando e
ferro satildeo 10-5 M e 10-6 M respetivamente(18)
Existem trecircs fatores determinantes para a difusatildeo de substacircncias atraveacutes das
membranas bioloacutegicas peso molecular lipofilia e carga Lipinski estabeleceu as
condicionantes que definem uma boa absorccedilatildeo sendo elas peso molecular inferior a 500
Dalton log P inferior a 5 e tanto os aacutetomos doadores como aceitadores de hidrogeacutenio
presentes na moleacutecula devem ser inferiores a 10(19)
Os ligandos hexadentados como a DFO mimetizam a accedilatildeo dos sideroacuteforos
naturais e tecircm valores de pFe elevados A pH neutro formam complexos com relaccedilatildeo
estequiomeacutetrica de 11 nos quais o ferro fica hexacoordenado Estes apresentam alta
afinidade e seletividade para o Fe(III) sendo que a principal limitaccedilatildeo eacute o facto de terem
um peso molecular demasiado elevado para possibilitar uma administraccedilatildeo por via oral
Relativamente agrave quelaccedilatildeo do ferro os ligandos tridentados e bidentados assumem um
papel mais relevante por terem pesos moleculares mais baixos e por permitirem a
saturaccedilatildeo das esferas de coordenaccedilatildeo(18)
Para a administraccedilatildeo de quelantes de ferro devem ser asseguradas certas
condiccedilotildees como a eficaacutecia a toxicidade o custo e o meacutetodo de administraccedilatildeo de modo
a assegurar uma maior adesatildeo por parte dos doentes Para a introduccedilatildeo de um novo
faacutermaco quelante no mercado eacute necessaacuterio que este satisfaccedila as exigecircncias dos
ensaios cliacutenicos de fase I e II a que eacute submetido e nos quais se assegura que o faacutermaco
tem atividade e natildeo demonstra propriedades toacutexicas O novo quelante deve natildeo se
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
27 Mafalda Duque Carrasqueira
revelar inferior agraves alternativas terapecircuticas existentes no mercado (ensaio cliacutenico de
Fase III)(34)
54 Vantagens e desvantagens da terapecircutica de quelaccedilatildeo
Como jaacute foi referido a terapecircutica de quelaccedilatildeo eacute essencial para doentes com
hemocromatose hereditaacuteria β-talasseacutemia e outras patologias em que se verifique uma
sobrecarga de ferro(27)
A terapecircutica de quelaccedilatildeo apresenta bastantes benefiacutecios por ser eficaz no caso
de intoxicaccedilotildees agudas por metais e por formar complexos natildeo toacutexicos Para aleacutem disso
tem a capacidade de remover os metais dos tecidos moles e atualmente existem
disponiacuteveis formas farmacecircuticas orais(27)
No entanto ainda apresenta muitas desvantagens associadas como a
redistribuiccedilatildeo do metal a quelatar e a interferecircncia com outros metais essenciais que
natildeo estatildeo presentes em excesso Existem quelantes que natildeo conseguem remover o
metal a niacutevel intracelular e para aleacutem disso estes faacutermacos ainda tecircm muitos efeitos
indesejaacuteveis associados Entre os efeitos secundaacuterios mais comuns da terapecircutica de
quelaccedilatildeo estatildeo a hepatotoxicidade e nefrotoxicidade naacuteuseas cefaleias e aumento da
pressatildeo arterial(27)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
28 Mafalda Duque Carrasqueira
6 Quelantes utilizados atualmente no tratamento de
intoxicaccedilotildees por ferro
61 Desferroxamina
A desferroxamina (DFO) eacute um sideroacuteforo tris-hidroxamato bacteriano que
durante as uacuteltimas deacutecadas foi o uacutenico quelante de ferro disponiacutevel para o tratamento
de sobrecarga de ferro (Figura 61-1)(7)
(35)
Eacute um agente promotor de crescimento secretado pelo Streptomyces pilosus que
apresenta uma elevada seletividade para o Fe(III) contrariamente a outros iotildees
metaacutelicos presentes nos fluiacutedos bioloacutegicos tais como zinco(II) caacutelcio(II) e magneacutesio(II)
(Figura 61-2)(36) Ainda que com muitas limitaccedilotildees a DFO mudou drasticamente a
esperanccedila meacutedia de vida e a qualidade da mesma nos doentes submetidos agrave
terapecircutica(19) Eacute um quelante hexadentado que forma complexos de elevada
estabilidade com o Fe(III)(34)
Figura 61-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante hexadentado de ferro (37)
Figura 61-1 Estrutura quiacutemica da Desferroxamina (35)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
29 Mafalda Duque Carrasqueira
A DFO foi desenvolvida e patenteada pela Ciba-Geigy no iniacutecio dos anos 60 com
indicaccedilatildeo terapecircutica para o tratamento de sobredosagem de ferro e durante muitos
anos foi considerada o gold standart da terapecircutica de quelaccedilatildeo do ferro(34)
O Desferal designaccedilatildeo comercial da desferroxamina obteve a primeira AIM em
Portugal em 1964 e a aprovaccedilatildeo pela FDA em 1968(3438)
O faacutermaco existe sobre a forma de poacute para soluccedilatildeo injetaacutevel e apresenta-se
como um liofilizado branco(38) Eacute soluacutevel em aacutegua e ligeiramente soluacutevel em metanol
apresentando um peso molecular de 65679 Da o que faz com que a administraccedilatildeo por
via oral natildeo seja possiacutevel(39)
611 Mecanismo de accedilatildeo
A DFO eacute um quelante hexadentado e forma complexos com uma estequiometria
de 11 com o iatildeo Fe3+ ou com o iatildeo Al3+ Este quelante protege completamente a
superfiacutecie do Fe(III) com a formaccedilatildeo do complexo evitando assim as reaccedilotildees
radicalares catalizadas por este iatildeo (Figura 611-1)(46)
Figura 611-1 Estrutura do complexo Ferrioxamina (40)
A afinidade da desferroxamina para os iotildees divalentes nomeadamente Fe2+
Cu2+ Zn2+ e Ca2+ eacute menor quando comparada com os iotildees trivalentes(38) A DFO tem
a capacidade de reter o ferro livre plasmaacutetico ou celular com formaccedilatildeo do complexo
ferrioxamina (FO) A quelaccedilatildeo do ferro(III) pela desferroxamina ocorre por vaacuterios
mecanismos O ferro proveniente da eritrofagocitose eacute libertado pelo retiacuteculo
endoplasmaacutetico dos macroacutefagos e precipita na presenccedila da DFO sendo rapidamente
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
30 Mafalda Duque Carrasqueira
excretado na urina A DFO que natildeo se coordene ao ferro eacute internalizada pelas ceacutelulas
do parecircnquima hepaacutetico ligando-se ao ferro hepaacutetico em excesso que eacute posteriormente
excretado na biacutelis(6) Apesar da moleacutecula de DFO ter peso molecular elevado e ser
bastante hidrofiacutelica entra no fiacutegado atraveacutes de transporte facilitado(36) No coraccedilatildeo a
DFO tem uma accedilatildeo mais direta visto que absorve diretamente o ferro acumulado nas
ceacutelulas musculares cardiacuteacas(6)
A DFO consegue formar complexos com o ferro da ferritina e hemossiderina mas
natildeo com o da transferrina No entanto natildeo tem capacidade para se coordenar com o
ferro presente nos citocromos e na hemoglobina Para aleacutem disso a DFO natildeo interfere
na excreccedilatildeo de eletroacutelitos nem de outros iotildees metaacutelicos vestigiais(39)
Caso seja utilizada para quelatar o Al3+ o complexo formado designa-se por
aluminoxamina (AlO)(38)
612 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
Em indiviacuteduos saudaacuteveis a DFO eacute fracamente absorvida no trato gastrointestinal
mas apoacutes administraccedilatildeo intramuscular em boacutelus ou perfusatildeo subcutacircnea eacute rapidamente
absorvida A biodisponibilidade absoluta eacute inferior a 2 quando se administra oralmente
um grama de DFO Em doentes que faccedilam diaacutelise peritoneal o quelante eacute colocado na
soluccedilatildeo de diaacutelise para permitir a sua absorccedilatildeo(3839)
Relativamente agrave distribuiccedilatildeo sabe-se que ao ser administrada via IM numa
concentraccedilatildeo de 10 mgkg se obteacutem apoacutes 30 minutos uma concentraccedilatildeo plasmaacutetica de
87 μgmL sendo que apoacutes uma hora esse valor descresce para 23 μgmL Caso a
administraccedilatildeo seja feita em perfusatildeo IV de 29 mgkg com duraccedilatildeo de 2 horas a
concentraccedilatildeo meacutedia atingida no estado de equiliacutebrio eacute de 19 μgmL A distribuiccedilatildeo eacute
muito raacutepida com uma semi-vida de distribuiccedilatildeo meacutedia de 04h A ligaccedilatildeo in vitro do
faacutermaco agraves proteiacutenas eacute inferior a 10(3839)
A DFO eacute metabolizada por reaccedilotildees de transaminaccedilatildeo oxidaccedilatildeo β-oxidaccedilatildeo
descarboxilaccedilatildeo e N-hidroxilaccedilatildeo originando quatro metabolitos Tanto o faacutermaco como
o complexo tecircm eliminaccedilatildeo bifaacutesica quando satildeo administrados via IM Seis horas apoacutes
a injeccedilatildeo 22 da dose administrada aparece na urina sob a forma de DFO e 1 sob
forma de FO(3839)
Relativamente agrave farmacocineacutetica em doentes com hemocromatose sabe-se que
apoacutes injeccedilatildeo IM da mesma dose de 10 mgkg os niacuteveis plasmaacuteticos ao fim de uma hora
satildeo 39 μgmL para a DFO e 96 μgmL para a FO sendo a sua semi-vida de eliminaccedilatildeo
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
31 Mafalda Duque Carrasqueira
de 56 e 46 horas respetivamente Seis horas apoacutes a administraccedilatildeo 17 da dose eacute
excretada na urina sob a forma de DFO e 12 sob a forma de FO(3839)
Num estudo com doentes com talasseacutemia apoacutes perfusatildeo contiacutenua de 50
mgkg24h a concentraccedilatildeo plasmaacutetica em estado estacionaacuterio foi de 41 μgmL O
volume de distribuiccedilatildeo no estado de equiliacutebrio foi 135 Lkg e a depuraccedilatildeo plasmaacutetica
05 Lhkg A semi-vida de eliminaccedilatildeo do metabolito foi de 13h(3839)
Em doentes sujeitos a diaacutelise aos quais se administre por perfusatildeo uma dose de
40 mgkg durante 1 hora atinge-se uma concentraccedilatildeo plasmaacutetica de 825 μgml no final
da perfusatildeo quando a mesma for feita entre sessotildees de diaacutelise sendo que quando
administrada durante a diaacutelise a concentraccedilatildeo plasmaacutetica eacute menor(38)
613 Indicaccedilotildees terapecircuticas
O objetivo principal da terapecircutica de quelaccedilatildeo no tratamento da sobrecarga de
ferro em doentes controlados eacute manter o equiliacutebrio e prevenir a hemossiderose enquanto
nos doentes onde jaacute se verifica essa sobrecarga o objetivo passa por alcanccedilar um
equiliacutebrio negativo de ferro para reduzir as suas reservas corporais e evitar a
toxicidade(38) A DFO estaacute indicada para o tratamento de intoxicaccedilatildeo aguda por ferro e
em monoterapia no tratamento de sobrecarga de ferro inerente a vaacuterias patologias Pode
ser utilizada em casos de hemossiderose transfusional provocada por talasseacutemia major
anemia sideroblaacutestica e outras anemias croacutenicas(38) Natildeo estaacute indicada no tratamento
de hemocromatose primaacuteria uma vez que a flebotomia eacute o meacutetodo terapecircutico de
escolha para a remoccedilatildeo do excesso de ferro exceto em doentes nos quais as
perturbaccedilotildees concomitantes agrave patologia contra-indiquem a flebotomia(3839)
Relativamente ao tratamento de intoxicaccedilotildees agudas por ferro a DFO natildeo atua como
substituto das medidas standard para o tratamento destas ocorrecircncias mas sim como
adjuvante sendo que se recorre agrave induccedilatildeo da emese e lavagem gaacutestrica entre
outras(39)
614 Posologia
No tratamento de sobrecarga de ferro croacutenica a DFO pode ser administrada de
forma subcutacircnea intravenosa ou intramuscular(39) Tanto o modo de administraccedilatildeo
como a posologia podem ser adaptadas a cada indiviacuteduo consoante a gravidade da
sobrecarga de ferro No caso dos adultos a dose diaacuteria de desferroxamina varia entre
os 20 e os 60 mgkg de peso corporal sendo a dose meacutedia diaacuteria de 50 mgkgdia a
qual natildeo deve ser excedida A terapecircutica com DFO deve ser iniciada apoacutes as primeiras
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
32 Mafalda Duque Carrasqueira
10 a 20 transfusotildees ou quando as evidecircncias cliacutenicas revelarem um niacutevel seacuterico de
ferritina igual ou superior a 1000 ngmL Se os niacuteveis forem inferiores a este valor a
desferroxamina torna-se toacutexica e pode implicar a diminuiccedilatildeo da dose semanal(38)
Em crianccedilas com idade inferior a 3 anos e devido agrave interferecircncia do desferal com
o crescimento o mesmo deve ser monitorizado e a dose meacutedia diaacuteria natildeo deve exceder
os 40 mgkg(38)
Em doentes idosos as doses a serem administradas devem manter-se no
intervalo inferior aconselhado agrave posologia nos adultos visto que apresentam decliacutenio
das funccedilotildees orgacircnicas e podem estar polimedicados(38)
Caso se recorra agrave via subcutacircnea deve ser administrada lentamente uma dose
entre 20-40 mgkgdia 5 a 7 vezes por semana recorrendo a uma bomba portaacutetil que
administre continuamente o faacutermaco(38)
A perfusatildeo intravenosa pode ser contiacutenua ou ser administrada durante as
transfusotildees sanguiacuteneas As doses standart satildeo 20-40 mgkgdia e 40-50 mgkgdia para
crianccedilas e adultos respetivamente e a taxa de perfusatildeo natildeo deve exceder 15 mgkgh
Esta via de administraccedilatildeo estaacute indicada para doentes que natildeo consigam manter
administraccedilotildees subcutacircneas e que sofram de problemas cardiacuteacos associados agrave
sobrecarga de ferro Ainda que fazer a perfusatildeo do faacutermaco no mesmo dia da transfusatildeo
seja vantajoso para os doentes por natildeo implicar inconveniecircncia adicional e poder ajudar
a melhorar a compliance terapecircutica a mesma apresenta vaacuterias limitaccedilotildees A
administraccedilatildeo concomitante do faacutermaco e do sangue pode ainda conduzir a erros de
interpretaccedilatildeo dos efeitos secundaacuterios tais como rash anafilaxia e hipotensatildeo(3839)
Apesar de ser preferiacutevel a administraccedilatildeo por via subcutacircnea por demostrar uma
melhor eficaacutecia terapecircutica caso o doente natildeo seja elegiacutevel para esta praacutetica pode
recorrer-se agrave administraccedilatildeo intramuscular sendo a dose diaacuteria entre 500 a 1000 mg
(3839)
615 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
A terapecircutica com DFO estaacute contraindicada em doentes que revelem
hipersensibilidade agrave substacircncia ativa e em doentes com insuficiecircncia renal grave ou
anuacuteria uma vez que tanto a DFO como a FO satildeo eliminados por via renal Em casos de
insuficiecircncia renal aguda deve ser feita monitorizaccedilatildeo A sobrecarga de ferro estaacute
associada ao deacutefice de vitamina C visto que a mesma eacute oxidada pelo ferro pelo que a
administraccedilatildeo de suplementos de vitamina C eacute adjuvante da terapecircutica com quelantes
Aleacutem disso sabe-se que a vitamina C aumenta a eficaacutecia da terapecircutica de quelaccedilatildeo
desde que administrada na dose correta uma vez que existe o risco de desencadear
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
33 Mafalda Duque Carrasqueira
insuficiecircncia cardiacuteaca pelo que os doentes satildeo sujeitos a monitorizaccedilatildeo frequente da
funccedilatildeo cardiacuteaca(3839)
Relativamente agraves interaccedilotildees medicamentosas eacute importante referir que o
tratamento concomitante de desferal interage com a proclorperazina e que os
resultados de exames de imagiologia efetuados com gaacutelio-67 podem apresentar
resultados alterados devido agrave formaccedilatildeo de um complexo entre a DFO e o gaacutelio o qual
eacute rapidamente excretado pela urina(38)
616 Efeitos indesejaacuteveis
Existem numerosos efeitos adversos associados agrave terapecircutica de quelaccedilatildeo com
desferroxamina As reaccedilotildees adversas mais frequentes ainda que com diferentes niacuteveis
de incidecircncia estatildeo relacionadas com o sistema nervoso gastrointestinal afeccedilotildees do
ouvido doenccedilas cutacircneas e subcutacircneas doenccedilas musculoesqueleacuteticas e alteraccedilotildees
no local de administraccedilatildeo que podem ser acompanhadas por reaccedilotildees sisteacutemicas(38)
Assim satildeo inerentes agrave terapecircutica a ocorrecircncia de cefaleias surdez
neurosensorial e zumbidos asma naacuteuseas voacutemitos e dor abdominal e urticaacuteria A
artralgia e mialgia satildeo tambeacutem reaccedilotildees muito frequentes associadas ao faacutermaco
podendo ocorrer atraso no crescimento e doenccedilas oacutesseas em doentes jovens
submetidos a altas doses terapecircuticas(38)
Para informaccedilatildeo mais detalhada dos efeitos secundaacuterios observados com a
terapecircutica com desferal e respetivas frequecircncias pode ser consultado o anexo A1
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
34 Mafalda Duque Carrasqueira
62 Deferriprona (12-dimetil-3-hidroxi-4-piridinona)
Os elevados custos de produccedilatildeo e a baixa adesatildeo terapecircutica dos doentes
relativamente agrave desferroxamina levaram agrave necessidade de desenvolver agentes
quelantes de ferro que demonstrassem atividade oral A primeira classe terapecircutica a
surgir foram os anaacutelogos da 34-hidroxipiridinona nos quais se inclui a deferriprona
(DFP) (Figura 62-1)(34)
Figura 62-1 Estrutura quiacutemica da Deferriprona (41)
Este quelante foi desenvolvido na Universidade de Essex sendo utilizado na
Iacutendia desde 1994(42) Em Portugal a primeira Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado
data de 1999 sendo comercializado sob a designaccedilatildeo de Ferriprox e obteve aprovaccedilatildeo
da FDA em 2011(4344)
A deferriprona eacute um quelante bidentado que forma complexos estaacuteveis e neutros
com o Fe3+ numa estequiometria 31 a pH fisioloacutegico (Figura 62-2) O complexo
apresenta um peso molecular de 470 Da eacute soluacutevel em aacutegua e por ser neutro consegue
atravessar as membranas por difusatildeo natildeo facilitada incluindo a barreira
hematoencefaacutelica(33)
Figura 62-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante bidentado de ferro (37)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
35 Mafalda Duque Carrasqueira
Aleacutem da sua atividade como quelante de ferro sabe-se que a DFP tem
potencialidades que permitem utilizaacute-la futuramente no tratamento de outras doenccedilas
como a ataxia de Friedreich a doenccedila renal e o cancro da proacutestata ainda que para jaacute
natildeo constem das indicaccedilotildees terapecircuticas do faacutermaco(45)
O faacutermaco existe na forma de comprimidos revestidos por peliacutecula em duas
dosagens distintas (500 mg e 1000 mg) e como soluccedilatildeo oral de 100 mgmL(43)
621 Mecanismo de accedilatildeo
Os complexos formados entre a deferriprona e o ferro satildeo estaacuteveis numa gama
vasta de pH sendo a afinidade do faacutermaco significativamente menor para outros iotildees
metaacutelicos como o cobre(II) o alumiacutenio(III) ou o zinco(II)(46) Sabe-se que
contrariamente agrave DFO a deferriprona tem a capacidade de remover o ferro armazenado
na ferritina o que se atribuiu ao facto de ser uma moleacutecula de menor dimensatildeo
conseguindo alcanccedilar o nuacutecleo oacutexidofosfato de ferro(III) da ferritina (Figura 621-1)(34)
Visto que a DFP atravessa a membrana celular consegue aceder aos locais de
acumulaccedilatildeo intracelular de ferro nomeadamente as mitococircndrias(45)
Figura 621-1 Complexo formado entre a deferriprona e o ferro(III) (47)
622 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
A deferriprona eacute rapidamente absorvida na parte superior do trato
gastrointestinal sendo que se atinge a concentraccedilatildeo plasmaacutetica maacutexima entre os 45 e
60 minutos caso a administraccedilatildeo seja feita sem alimentos Caso se administre o faacutermaco
concomitantemente com alimentos a sua concentraccedilatildeo maacutexima soacute ocorre passadas
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
36 Mafalda Duque Carrasqueira
duas horas Neste caso a concentraccedilatildeo maacutexima do faacutermaco diminui 38 natildeo sendo no
entanto necessaacuterio ajuste de dose(46)
Em indiviacuteduos com talasseacutemia o faacutermaco apresenta uma distribuiccedilatildeo de 16 Lkg
sendo o tempo de semi-vida de eliminaccedilatildeo entre 15 e 25 horas pelo que se requer a
administraccedilatildeo de muacuteltiplas doses diaacuterias(44)
O metabolismo da DFP ocorre maioritariamente por glucoronizaccedilatildeo com
formaccedilatildeo de 3-O-glucoronido que natildeo se liga ao ferro(4346)
Tanto o complexo como o metabolito satildeo excretados por via urinaacuteria sendo que
mais de 85 da dose inicial eacute recuperada sob a forma de conjugado e somente 4 eacute
excretado sob a forma de complexo(364243)
623 Indicaccedilotildees terapecircuticas
A deferriprona pode ser usada em monoterapia ou em associaccedilatildeo com outro
faacutermaco quelante Nos casos em que a sobrecarga de ferro ocorre devido a talasseacutemia
major a DFP eacute utilizada quando a terapecircutica quelante em curso eacute inadequada ou estaacute
contraindicada Pode tambeacutem ser utilizada em associaccedilatildeo com outro quelante quando
a monoterapia com os quelantes disponiacuteveis natildeo eacute eficaz ou quando os niacuteveis de ferro
necessitam de correccedilatildeo raacutepida(43) A DFP pode ser associada agrave DFO visto que
demonstram efeito aditivo ou sineacutergico e quando administrados concomitantemente o
ferro permuta da DFP para a DFO Esta associaccedilatildeo tem sido utilizada em casos de
sobrecarga transfusional em doentes que apresentam problemas cardiacuteacos que
requerem uma maior remoccedilatildeo de ferro dos mioacutecitos(67)
624 Posologia
A dose diaacuteria de DFP recomendada eacute de 75 mgkg a qual deve ser dividida por
trecircs administraccedilotildees de 25 mgkg sendo a dose maacutexima diaacuteria recomendada de 100
mgkg Tomemos como exemplo um indiviacuteduo com 80 kg ao qual se iria administrar uma
dose diaacuteria total de 6000 mg repartida em 3 tomas diaacuterias de 2000 mg ou seja 2
comprimidos de 1000 mg de cada vez(643) Caso a DFP seja utilizada em associaccedilatildeo
com a DFO a dose padratildeo deve ser mantida Se os niacuteveis de ferritina descerem abaixo
dos 500 μgL natildeo devem ser utilizadas associaccedilotildees de quelantes e deve considerar-se
a interrupccedilatildeo da terapecircutica com deferriprona(43)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
37 Mafalda Duque Carrasqueira
625 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
Estudos realizados em animais natildeo demonstraram alteraccedilotildees na fertilidade No
entanto natildeo haacute dados que revelem seguranccedila na utilizaccedilatildeo do faacutermaco em mulheres
graacutevidas ou a amamentar e aconselha-se agraves mulheres em idade feacutertil que evitem
engravidar visto que o faacutermaco apresenta propriedades clastogeacutenicas e
teratogeacutenicas(43)
A deferriprona natildeo deve ser administrada a doentes que sofram de compromisso
renal ou hepaacutetico visto que o faacutermaco eacute metabolizado pelo fiacutegado e eliminado atraveacutes
dos rins e caso os niacuteveis de ALT seacuterica aumentem de forma persistente deve considerar-
se a interrupccedilatildeo da terapecircutica com DFP Uma vez que estaacute associado ao faacutermaco
neutropenia e agranulocitose natildeo deve existir terapecircutica concomitante com faacutermacos
que possam contribuir para o agravamento destas condiccedilotildees e doentes
imunocomprometidos natildeo devem fazer terapecircutica de quelaccedilatildeo com DFP(43)
626 Efeitos indesejaacuteveis
A terapecircutica com deferriprona tem como efeito secundaacuterio a neutropeacutenia
incluindo agranulocitose que eacute considerado o efeito secundaacuterio mais grave associado
ao faacutermaco Assim eacute necessaacuteria uma monitorizaccedilatildeo semanal dos niacuteveis de neutroacutefilos
e caso surjam sintomas de infeccedilatildeo deve ser contactado o meacutedico A descontinuaccedilatildeo
da terapecircutica reverte estas situaccedilotildees ainda que em alguns casos possa ser necessaacuterio
a administraccedilatildeo de fatores de crescimento hematopoieacutetico(4243) Os efeitos
indesejaacuteveis mais frequentes satildeo naacuteuseas voacutemitos dor abdominal e cromatuacuteria Aleacutem
destes efeitos gastrointestinais podem tambeacutem ocorrer diarreias sendo estes mais
frequentes no iniacutecio da terapecircutica podendo ser considerada uma reduccedilatildeo da dose que
deve ser aumentada gradualmente Tambeacutem estatildeo associados ao tratamento com DFP
artralgias aumentos dos niacuteveis seacutericos de enzimas hepaacuteticas e carecircncia de zinco Caso
se verifique uma sobredosagem de deferriprona podem surgir sintomas neuroloacutegicos
que regridem com a descontinuaccedilatildeo da terapecircutica(4346) Estaacute incluiacuteda no anexo A2
uma tabela siacutentese dos efeitos secundaacuterios associados ao faacutermaco
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
38 Mafalda Duque Carrasqueira
63 Deferasirox
Os anaacutelogos bis-hidroxifenil-triazol satildeo compostos recentes utilizados como
quelantes de ferro dos quais faz parte o deferasirox (DFX) que resultou de um programa
de desenvolvimento de novos faacutermacos quelantes tendo sido selecionado de entre 700
compostos estudados como aquele que demonstrou melhor potencial terapecircutico
(Figura 63-1)(3448)
Figura 63-1 Estrutura quimiacuteca do deferasirox (49)
O deferasirox tem o estatuto de medicamento oacuterfatildeo pela FDA por se considerar
que menos de 200 000 pessoas sejam potenciais utilizadores deste faacutermaco nos
Estados Unidos da Ameacuterica(34)
O DFX eacute um ligando tridentado (ONO) altamente seletivo para o ferro sob a
forma de Fe3+ apresentando pouca afinidade para outros iotildees metaacutelicos essenciais
como o cobre(II) e o zinco(II) Forma complexos na estequiometria de 21 (ligandometal)
e tem atividade oral (Figura 63-2)(6)
Figura 63-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante tridentado de ferro (37)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
39 Mafalda Duque Carrasqueira
O DFX eacute comercializado pela Novartis com a designaccedilatildeo comercial de Exjadereg e obteve
Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado em Portugal em 2006 O medicamento estaacute
disponiacutevel em comprimidos revestidos por peliacutecula e em comprimidos dispersiacuteveis de
vaacuterias dosagens(50)
631 Mecanismo de accedilatildeo
O deferasirox eacute um quelante tridentado sendo necessaacuterias duas moleacuteculas do
faacutermaco para formar o complexo uma vez que o ferro(III) tem tendecircncia a fazer seis
ligaccedilotildees com aacutetomos doadores formando assim complexos octaeacutedricos estaacuteveis (Figura
631-1)(51)
Figura 631-1 Complexo formado pelo deferasirox e o ferro(III) (40)
O DFX mobiliza o ferro acumulado nos tecidos para formar complexos soluacuteveis
e estaacuteveis que posteriormente satildeo excretados nas fezes O faacutermaco consegue quelatar
o ferro das ceacutelulas reticuloendoteliais e dos tecidos parenquimatosos e removecirc-lo
diretamente das ceacutelulas miocaacuterdicas(48) Em doentes com β-talasseacutemia major verifica-
se uma diminuiccedilatildeo do ferro hepaacutetico e dos niacuteveis seacutericos de ferritina(21) Os complexos
satildeo removidos atraveacutes do fiacutegado e excretados pela via biliar A remoccedilatildeo do ferro
depende da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de fatores relacionados com o indiviacuteduo da
velocidade de acumulaccedilatildeo e da facilidade de acesso do quelante ao ferro(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
40 Mafalda Duque Carrasqueira
632 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
Os comprimidos revestidos por peliacutecula demonstram uma maior
biodisponibilidade que os comprimidos dispersiacuteveis sendo a biodisponibilidade absoluta
aproximadamente 70 quando comparada com a administraccedilatildeo intravenosa
Considerando a absorccedilatildeo dos comprimidos dispersiacuteveis a concentraccedilatildeo plasmaacutetica
maacutexima eacute atingida apoacutes um intervalo de 15 a 4 horas Uma vez que elevados teores de
gordura tecircm influecircncia na absorccedilatildeo do faacutermaco a sua administraccedilatildeo deve ser feita com
o estocircmago vazio ou apoacutes uma refeiccedilatildeo leve(50) O estado estacionaacuterio eacute atingido apoacutes
trecircs dias de tratamento(48)
O deferasirox liga-se extensamente agraves proteiacutenas plasmaacuteticas particularmente agrave
albumina e o volume de distribuiccedilatildeo eacute de 14 litros(50) O metabolismo do DFX ocorre
por glucoronidaccedilatildeo e os metabolitos satildeo eliminados por excreccedilatildeo biliar sendo possiacutevel
a ocorrecircncia de desconjugaccedilatildeo e consequente reabsorccedilatildeo do faacutermaco por recirculaccedilatildeo
enterohepaacutetica(50) A semi-vida e eliminaccedilatildeo varia entre 12 e 16 horas sendo que tanto
o faacutermaco como os seus metabolitos satildeo eliminados maioritariamente pelas fezes ainda
que ocorra igualmente alguma eliminaccedilatildeo renal(4850)
633 Indicaccedilotildees terapecircuticas
O deferasirox estaacute indicado em situaccedilotildees de sobrecarga croacutenica de ferro devido
a transfusotildees de sangue frequentes em doentes com β-talasseacutemia major com idade
igual ou superior a 6 anos ou quando o tratamento com desferroxamina estaacute
contraindicado ou eacute inadequado Estas situaccedilotildees abrangem doentes pediaacutetricos
submetidos a transfusotildees sanguiacuteneas frequentes e que tenham idades compreendidas
entre os 2 e os 5 anos Doentes adultos e pediaacutetricos com idade superior a 2 anos que
sofram da mesma patologia mas que recebam transfusotildees pouco frequentes ou que
tenham outras anemias tambeacutem tecircm indicaccedilatildeo para fazer tratamento com DFX O
faacutermaco pode tambeacutem ser utilizado no tratamento da sobrecarga de ferro associado a
siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusotildees em doentes com idade igual
ou superior a 10 anos(52)
634 Posologia
A terapecircutica com deferasirox obedece a esquemas terapecircuticos complexos de
acordo com as patologias envolvidas e as concentraccedilotildees de ferritina seacuterica sendo
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
41 Mafalda Duque Carrasqueira
administrado uma vez por dia visto que apresenta um tempo de semi-vida longo
Quando estamos perante uma sobrecarga de ferro transfusional deve iniciar-se o
tratamento com deferasirox apoacutes a transfusatildeo de 20 unidades de concentrado
eritroacutecitaacuterio (CE) ou quando a ferritina seacuterica ultrapassar 1000 μgL A dose inicial
standard eacute de 14 mgkgdia em comprimidos revestidos por peliacutecula e 20 mgkgdia em
comprimidos dispersiacuteveis Esta dose eacute ajustada de acordo com as transfusotildees
realizadas pelos doentes No caso de serem administrados mais de 14 mLkgmecircs de
CE a dose deve ser aumentada para 21 mgkgdia ou 30 mgkgdia em comprimidos
revestidos e dispersiacuteveis respetivamente Caso o nuacutemero de transfusotildees seja inferior
(lt7 mLkgmecircs) a dose administrada deve ser reduzida para 7 mgkgdia ou 10
mgkgdia dependendo da forma farmacecircutica Note-se que a dose administrada de
deferasirox eacute 40 superior caso se utilizem comprimidos dispersiacuteveis em comparaccedilatildeo
com os comprimidos revestidos Os niacuteveis de ferritina seacuterica devem ser monitorizados
mensalmente e os valores devem estar compreendidos entre os 500 e 1000 μgL
podendo a dose de faacutermaco ser ajustada em etapas de 5 a 10 mgkg e adaptados agrave
resposta individual de cada doente Deve considerar-se a interrupccedilatildeo do tratamento
caso a ferritina seacuterica atinja concentraccedilotildees inferiores a 500 μgL No caso do tratamento
de siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusatildeo a terapecircutica com DFX soacute
deve ser iniciada quando a ferritina seacuterica eacute superior a 800 μgL sendo neste caso a
dose inicial de 7 mgkgdia ou de 10 mgkgdia consoante o comprimido seja revestido
por peliacutecula ou dispersiacutevel sendo que nestes casos a terapecircutica deve ser suspensa
quando a concentraccedilatildeo de ferritina seacuterica for inferior a 300 μgL(5052)
635 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
O deferasirox estaacute contraindicado a doentes com hipersensibilidade agrave substacircncia
ativa ou a algum dos excipientes e natildeo deve ser administrado em associaccedilatildeo com outros
quelantes de ferro visto que a seguranccedila das associaccedilotildees farmacoloacutegicas natildeo estaacute
estabelecida(50) O faacutermaco natildeo deve ser administrado a doentes cuja depuraccedilatildeo de
creatinina seja inferior a 60 mLmin e tanto a creatinina seacuterica como a depuraccedilatildeo de
creatinina devem ser monitorizadas A terapecircutica com DFX estaacute associada agrave
deterioraccedilatildeo da funccedilatildeo renal que em alguns casos pode mesmo progredir para
insuficiecircncia renal com necessidade de dialise temporaacuteria ou permanente(5052) No
caso de doentes com compromisso hepaacutetico grave a terapecircutica com DFX natildeo estaacute
recomendada sendo que os valores das transaminases seacutericas bilirrubinas e fosfatase
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
42 Mafalda Duque Carrasqueira
alcalina devem ser monitorizadas por poderem ocorrer elevaccedilotildees nos testes de funccedilatildeo
hepaacutetica e em alguns casos insuficiecircncia hepaacutetica(50)
Aconselha-se precauccedilatildeo na gravidez e amamentaccedilatildeo sendo que o DFX natildeo
deve ser administrado a graacutevidas nem a lactantes uma vez que eacute secretado para o leite
materno e se desconhecem os seus riscos potenciais Sabe-se que o DFX interage com
faacutermacos que satildeo metabolizados a niacutevel hepaacutetico nomeadamente com o midazolam a
repaglinida e a teofilina entre outros Eacute aconselhado que estas associaccedilotildees
terapecircuticas sejam evitadas ou monitorizadas atentamente O deferasirox pode tambeacutem
diminuir a eficaacutecia de contracetivos hormonais pelo que devem ser utilizados meacutetodos
de contraceccedilatildeo adicionais(50)
636 Efeitos indesejaacuteveis
Os efeitos secundaacuterios mais comuns associados agrave terapecircutica com DFX satildeo
dores abdominais naacuteuseas voacutemitos diarreia erupccedilotildees cutacircneas e complicaccedilotildees
oftaacutelmicas sendo que estas reaccedilotildees ocorrem maioritariamente em doentes mais idosos
com predisposiccedilatildeo a siacutendromes mielodisplaacutesicas com problemas hepaacuteticos e com
contagens baixas de plaquetas(6) Tambeacutem se associam problemas hepaacuteticos e renais
agrave terapecircutica com DFX sendo que em crianccedilas e adolescentes pode ocorrer pancreatite
aguda(50)
O deferasirox eacute um faacutermaco sujeito a monitorizaccedilatildeo adicional pelo que devem
ser notificadas ao INFARMED suspeitas de reaccedilotildees adversas para que haja
monitorizaccedilatildeo contiacutenua da relaccedilatildeo benefiacutecio-risco ainda que nem sempre seja possiacutevel
apurar o nexo de causalidade entre o efeito verificado e a exposiccedilatildeo ao faacutermaco(50)
Estas reaccedilotildees adversas e respetivas frequecircncias encontram-se compiladas no anexo
A3
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
43 Mafalda Duque Carrasqueira
7 Agentes quelantes em estudo
Ainda que atualmente estejam disponiacuteveis vaacuterias alternativas terapecircuticas para
o tratamento da sobrecarga de ferro a existecircncia de muitos efeitos adversos associados
agrave terapecircutica com os quelantes orais disponiacuteveis levou agrave necessidade de se procurar
desenvolver novos agentes quelantes(7)
A desferritiocina (DFT) eacute um sideroacuteforo originalmente identificado em 1980 que
atua como quelante tridentado com atividade oral e com elevada afinidade para o
ferro(III) Este quelante apresenta como principal limitaccedilatildeo o facto de levar a alteraccedilotildees
degenerativas no rim apoacutes exposiccedilatildeo prolongada Comeccedilaram entatildeo a ser
desenvolvidos novos compostos anaacutelogos da DFT dos quais se destacou a deferitrina
que se revelou menos toacutexica mantendo contudo a atividade bioloacutegica(18) Este anaacutelogo
tem uma atividade oral elevada e natildeo foram observados efeitos toacutexicos sendo que o
faacutermaco se encontra em ensaios cliacutenicos de fase II(3448) Outro quelante
anaacutelogo da desferritiocina que demonstrou eficaacutecia quando administrado oralmente foi
o 4rsquo-hidroxidesazadesferritiocina (4rsquo-(OH)-DADMDFT) cujos ensaios preacute-cliacutenicos
demonstraram a ausecircncia de efeitos toacutexicos(548)
Outra classe de faacutermacos atualmente em desenvolvimento eacute constituiacuteda pelos
derivados da 2-Piridinacarbaldeiacutedo isonicotinoil hidrazona (HPCIH) que satildeo ligandos
tridentados (NNO) Contrariamente agrave maioria dos quelantes de ferro ateacute agora
investigados para serem usados em terapecircutica estes compostos apresentam afinidade
natildeo para o Fe3+ mas sim para o Fe2+ revelando-se muito eficazes na mobilizaccedilatildeo do
ferro das ceacutelulas evitando tambeacutem que continue a sua acumulaccedilatildeo(34)
O Aacutecido NN-di(2-hidroxibenzil)etilenodiamina-NN-diaceacutetico eacute um quelante
hexadentado sintetizado haacute mais de 39 anos que apesar de formar complexos com
elevada afinidade e seletividade para o Fe3+ revelou pouca atividade quando
administrado oralmente em humanos No entanto mais recentemente verificou-se que
o seu sal monossoacutedico eacute muito eficaz na excreccedilatildeo de ferro(18)
A piridoxal isonicotinil hidrazona (PIH) eacute uma hidrazona aromaacutetica a partir da qual
foram desenvolvidos vaacuterios anaacutelogos(18) A PIH eacute um quelante oral tridentado que se
coordena ao ferro(III) formando um complexo com estrutura octaeacutedrica e que numa
dose de 30 mgkg a ser administrada trecircs vezes por dia conduz a um balanccedilo de ferro
negativo em indiviacuteduos natildeo sujeitos a transfusotildees No entanto em doentes dependentes
de transfusotildees esta dosagem poderaacute natildeo ser suficiente para que se verifique uma
diminuiccedilatildeo consideraacutevel da concentraccedilatildeo de ferro no organismo(48) Os anaacutelogos
desenvolvidos apesar de se terem revelado quelantes pouco eficazes de ferro
demonstraram inibir a produccedilatildeo de ROS e terem propriedades antiproliferativas(18)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
44 Mafalda Duque Carrasqueira
O 40SD02 eacute um faacutermaco resultante da associaccedilatildeo da DFO a um poliacutemero de
amido que revelou aumentar a sua semi-vida e minimizar os efeitos toacutexicos da DFO
Ensaios cliacutenicos revelaram que o faacutermaco eacute seguro eficaz e que promove a excreccedilatildeo
do ferro(18)
Ainda que ao longo dos anos se tenha trabalhado continuamente para o
desenvolvimento e investigaccedilatildeo de novos quelantes de ferro eacute necessaacuterio continuar a
investir nesta aacuterea uma vez que ainda natildeo foi encontrado nenhum faacutermaco que reuacutena
todas as caracteriacutesticas de um agente quelante ideal(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
45 Mafalda Duque Carrasqueira
8 Conclusatildeo
Ainda que o ferro seja um mineral essencial ao funcionamento das ceacutelulas e que
integre muitos processos fisioloacutegicos e metaboacutelicos a sua acumulaccedilatildeo associada a
vaacuterias patologias eacute altamente prejudicial para o corpo humano A ausecircncia de
mecanismos de excreccedilatildeo de ferro tornou necessaacuterio a pesquisa e o desenvolvimento
de faacutermacos capazes de remover o seu excesso
A terapecircutica de quelaccedilatildeo do ferro sofreu avanccedilos consideraacuteveis a partir da
segunda metade do seacuteculo XX com a introduccedilatildeo no mercado da DFO que veio
possibilitar uma terapecircutica para a remoccedilatildeo do excesso de ferro ateacute aqui inexistente
Este faacutermaco possibilitou mudanccedilas draacutesticas na vida dos doentes com hemocromatose
primaacuteria β-talasseacutemia major e outras patologias com sobrecarga de ferro visto ter
aumentado a esperanccedila meacutedia e a qualidade de vida destes doentes Ainda que
continue a ser utilizado na atualidade o facto de ter uma via de administraccedilatildeo pouco
coacutemoda para o doente natildeo contribui para a adesatildeo terapecircutica Este facto levou a que
ao longo dos anos fossem desenvolvidos faacutermacos com atividade oral nomeadamente
a deferriprona e posteriormente o deferasirox Ainda que sejam faacutermacos eficazes a
existecircncia de muitos efeitos secundaacuterios faz com que a busca de um quelante ideal de
ferro se mantenha
Atualmente sabe-se que o ferro tem interferecircncia noutras patologias
especialmente nas doenccedilas neurodegenerativas Sendo estas cada vez mais
prevalentes e encaradas como problemas de sauacutede puacuteblica estatildeo igualmente a ser
conduzidas investigaccedilotildees na tentativa de alargar as indicaccedilotildees terapecircuticas dos
agentes quelantes de ferro agrave prevenccedilatildeo e tratamento das mesmas de entre as quais se
destacam as doenccedilas de Alzheimer e Parkinson
Assim espera-se que no futuro se continue a investigaccedilatildeo e desenvolvimento
de faacutermacos cada vez mais eficazes e com melhores perfis de seguranccedila que possam
revelar-se mais valias terapecircuticas a serem utilizados no tratamento da sobrecarga de
ferro e quem sabe possam vir a constituir uma classe terapecircutica com uma utilizaccedilatildeo
mais abrangente
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
46 Mafalda Duque Carrasqueira
9 Bibliografia
1 Abbaspour N Hurrell R Kelishadi R Review on iron and its importance for human
health J Res Med Sci 201419164ndash74
2 Wang J Pantopoulos K Regulation of cellular iron metabolism Biochem J
2011434365ndash81
3 Han O Molecular mechanism of intestinal iron absorption Metallomics
20113103ndash9
4 Andersen O Chemical and Biological Considerations in the Treatment of Metal
Intoxications by Chelating Agents Mini-Reviews Med Chem 20044(1)11ndash21
5 Kalinowski DS Richardson DESR The Evolution of Iron Chelators for the
Treatment of Iron Overload Desease and Cancer 200557(4)547ndash83
6 Mobarra N Shakani M Ehteram H Nasiri H Shamani M Saeidi M et al A Review
on Iron Chelators in Treatment of Iron Overload Syndromes Int J Hematol Stem
Cell Res Rev 201610(4)239ndash47
7 Santos MA Recent developments on 3-hydroxy-4-pyridinones with respect to
their clinical applications Mono and combined ligand approaches Coord Chem
Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24
8 Higdon J Drake V Delage B Wessling-Resnick M Iron [Internet] Linus Pauling
Institute - Oregon State University 2016 [Citado a 10 Maio 2017] Disponiacutevel em
httplpioregonstateedumicmineralsiron
9 Grotto HZW Fisiologia e metabolismo do ferro Rev Bras Hematol Hemoter
201032(2)8ndash17
10 Cao C Fleming MD The placenta the forgotten essential organ of iron transport
Nutr Rev 20160(0)1ndash11
11 Fuqua BK Vulpe CD Anderson GJ Intestinal iron absorption J Trace Elem Med
Biol 201226(2ndash3)115ndash9
12 Chung J Wessling-resnick M Molecular Mechanisms and Regulation of Iron
Transport Crit Rev Clin Lab Sci 200340(2)151ndash82
13 Anderson GJ Frazer DM Mclaren GD Iron absorption and metabolism Curr Opin
Gastroenterol 200925129ndash35
14 West AR Oates PS West AR Oates PS Physiology M Mechanisms of heme
iron absorption Current questions and controversies World J Gastroenterol
200814(26)4101ndash10
15 Anderson E Shah Y Iron homeostasis in the liver Natl Inst os Heal
20133(1)315ndash30
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
47 Mafalda Duque Carrasqueira
16 Gottlieb Y Topaz O Cohen LA Yakov LD Haber T Morgenstern A et al
Physiological aged red blood cells undergo erythrophagocytosis in vivo but not in
vitro Haematologica 201297(7)994ndash1002
17 Ganz T Macrophages and Systemic Iron Homeostasis J Innate Immun
20124446ndash53
18 Crisponi G Remelli M Iron chelating agents for the treatment of iron overload
Coord Chem Rev 2008252(10ndash11)1225ndash40
19 Crisponi G Nurchi VM Zoroddu MA Iron chelating agents for iron overload
diseases Thalass Reports 20144(2046)13ndash8
20 Andersen O Principles and recent developments in chelation treatment of metal
intoxication Chem Rev 199999(9)2683ndash710
21 Nairz M Weiss G Molecular and clinical aspects of iron homeostasis from
anemia to hemochromatosis Middle Eur J Med 2006118(15ndash16)442ndash62
22 Ganz T Nemeth E Iron homeostasis in host defence and inflammation Nat Rev
Immunol 201515(8)500ndash10
23 Gattermann N The Treatment of Secondary Hemochromatosis Dtsch Arztebl Int
2009106(30)499ndash504
24 Oliveira F Rocha S Iron Metabolism From Health to Disease 20149(August
2012)1ndash9
25 Ozturk Z Genc GE Gumuslu S Minerals in thalassaemia major patients An
overview J Trace Elem Med Biol 2017411ndash9
26 Clark O Faleiros E Cost of the treatment of myelodisplastic syndrome in Brazil
Rev Bras Hematol Hemoter 201033(1)31ndash4
27 Flora SJS Pachauri V Chelation in metal intoxication Int J Environ Res Public
Health 201072745ndash88
28 Taher AT Musallam KM Inati A Iron overload consequences assessment and
monitoring 200933S46ndash57
29 Cogoni C Pettinau M Pilo F Targhetta C Zacchedu F Organ damage and iron
overload Hematol Meet repots 20082(5)3ndash5
30 Kozlowski H Janicka-Klos A Brasun J Gaggelli E Valensin D Valensin G
Copper iron and zinc ions homeostasis and their role in neurodegenerative
disorders (metal uptake transport distribution and regulation) Coord Chem Rev
20092532665ndash85
31 Kozlowski H Luczkowski M Remelli M Valensin D Copper zinc and iron in
neurodegenerative diseases ( Alzheimerrsquos Parkinsonrsquos and prion diseases )
Coord Chem Rev 20122562129ndash41
32 Rivera-manciacutea S Peacuterez-neri I Riacuteos C Tristaacuten-loacutepez L Rivera-espinosa L Montes
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
48 Mafalda Duque Carrasqueira
S The transition metals copper and iron in neurodegenerative diseases Chem
Biol Interact 2010186184ndash99
33 Hider RC Ma Y Molina-Holgado F Gaeta A Roy S Iron chelation as a potential
therapy for neurodegenerative disease Biochem Soc Trans 200836(6)1304ndash8
34 Bernhardt P V Coordination chemistry and biology of chelators for the treatment
of iron overload disorders Dalt Trans 2007(30)3214ndash20
35 DrugBank Deferoxamine [Internet] 2017 [Citado a 25 Agosto 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB00746
36 Liu ZD Hider RC Design of clinically useful iron(III)-selective chelators Med Res
Rev 200222(1)26ndash64
37 Hider R Recent developments centered on orally active iron chelators Thalass
Reports 20144(2261)19ndash27
38 INFARMED Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento Desferal [Internet]
2014 [Citado a 19 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomeddownload_ficheirophpmed_id=2459amptipo_doc
=rcm
39 Novartis Desferal [Internet] 2011 [Citado a 27 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpswwwpharmausnovartiscomsiteswwwpharmausnovartiscomfilesde
sferalpdf
40 Bogdan AR Miyazawa M Hashimoto K Tsuji Y Regulators of Iron Homeostasis
New Players in Metabolism Cell Death and Disease Trends Biochem Sci
201541(3)274ndash86
41 DrugBank Deferiprone [Internet] 2017 [Citado a 26 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpswwwdrugbankcadrugsDB08826
42 Hoffbrand AV Cohen A Hershko C Role of deferiprone in chelation therapy for
transfusional iron overload Blood 2003102(1)17ndash24
43 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Ferriprox [Internet] 2009 [Citado a 25 Maio 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000236WC500022050pdf
44 Belmont A Kwiatkowski JL Deferiprone for the treatment of transfusional iron
overload in thalassemia Expert Rev Hematol 201710(6)493ndash503
45 Simotildees R V Veeraperumal S Serganova IS Kruchevsky N Varshavsky J
Blasberg RG et al Inhibition of prostate cancer proliferation by Deferiprone NMR
Biomed 201737121ndash11
46 Food and Drug Administration Highlights of prescribing Information Ferriprox
[Internet] 2011 [Citado a 12 Junho 2017] Disponiacutevel em
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
49 Mafalda Duque Carrasqueira
httpswwwaccessdatafdagovdrugsatfda_docslabel2011021825lblpdf
47 Pragourpun K Sakee U Fernandez C Kruanetr S Deferiprone a non-toxic
reagent for determination of iron in samples via sequential injection analysis
Spectrochim Acta - Part A Mol Biomol Spectrosc 2015142110ndash7
48 Choudhry VP Naithani R Current Status of Iron Overload and Chelation with
Deferasirox Indian J Pediatr 200774759ndash64
49 DrugBank Deferasirox [Internet] 2017 [Citado a 3 Setembro 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB01609
50 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Exjade [Internet] 2016 [Citado a 28 Julho 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000670WC500033925pdf
51 Hatcher H Singh R Torti F Torti S Synthetic and natural iron
chelatorstherapeutic potencial and clinical use Futur Med Chem 20091(9)1ndash
35
52 Novartis Exjade Guia para os profissionais de sauacutede [Internet] 2017 [Citado a
11 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomedmaterial_educacionalphpmed_id=40452amptipo=
101102
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
50 Mafalda Duque Carrasqueira
Anexos
A1 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Desferroxamina(38)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Infeccedilotildees e Infestaccedilotildees - - - Mucormicoses Gastroenterite devido
a Yersinia -
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - - Alteraccedilotildees sanguiacuteneas -
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Choque anafilaacutetico
- Reaccedilatildeo anafilaacutetica
Edema angioneuroacutetico
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias - -
Perturbaccedilotildees neuroloacutegicas
Convulsatildeo Neuropatia perifeacuterica
Parestesias
Afeccedilotildees Oculares - - -
Perda de visatildeo
- -
Escotoma
Degeneraccedilatildeo da retina
Nevrite oacutetica
Cataratas
Diminuiccedilatildeo da acuidade visual
Visatildeo desfocada
Cegueira noturna
Defeitos do campo visual
Cromatopsia
Opacidades da coacuternea
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
51 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A1)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Afeccedilotildees do Ouvido e do
Labirinto - -
Surdez neurosensorial - - -
Zumbidos
Vasculopatias - - -
Hipotensatildeo
- - Taquicardia
Choque
Doenccedilas Respiratoacuterias
Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Asma -
Siacutendrome de dificuldade respiratoacuteria
aguda -
Infiltraccedilatildeo Pulmonar
Doenccedilas
Gastrointestinais - Naacuteuseas
Voacutemitos - Diarreia -
Dor abdominal
Doenccedilas dos Tecidos
Cutacircneos e Subcutacircneos - Urticaacuteria - - Eritema generalizado -
Doenccedilas
Musculosqueleacuteticas e
dos Tecidos Conjuntivos
Artralgia Atraso no
crescimento - - -
Espasmos musculares
Mialgia Doenccedilas oacutesseas
Doenccedilas Renais e
Urinaacuterias - - - - -
Insuficiecircncia renal aguda
Insuficiecircncia renal tubular
Creatinina seacuterica
aumentada
Perturbaccedilotildees Gerais e
Alteraccedilotildees no Local de
Administraccedilatildeo
Reaccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo (dor inchaccedilo infiltraccedilatildeo
eritema prurido escaras crostas)
Pirexia
Reaccedilotildees no Local da Injecccedilatildeo
(Vesiacuteculas Edema Sensaccedilatildeo de Queimadura)
- - -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
52 Mafalda Duque Carrasqueira
A2 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferriprona(43)
Muito Frequentes
(ge110) Frequentes (ge1100lt110)
Frequecircncia Desconhecida
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- Neutropeacutenia
- Agranulocitose
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio - - Reaccedilotildees de hipersensibilidade
Doenccedilas do Metabolismo e da Nutriccedilatildeo
- Aumento do apetite -
Doenccedilas do sistema nervoso - Cefaleia -
Doenccedilas Gastrointestinais
Naacuteuseas
Diarreia - Dores abdominais
Voacutemitos
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e Subcutacircneos
- - Erupccedilotildees cutacircneas
Urticaacuteria
Afeccedilotildees Musculosqueleacuteticas e dos Tecidos Conjuntivos
- Artralgia -
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias Cromatuacuteria - -
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo
- Fadiga -
Exames Complementares de Diagnoacutestico
- Aumento das enzimas hepaacuteticas -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
53 Mafalda Duque Carrasqueira
A3 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferasirox(50)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - -
Pancitopenia
Trombocitopenia
Anemia agravada
Neutropenia
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Reaccedilotildees de hipersensibilidade
(anafilaacuteticas e angioedema)
Doenccedilas do Metabolismo e da
Nutriccedilatildeo - - - - Acidose metaboacutelica
Perturbaccedilotildees do Foro Psiquiaacutetrico
- - Ansiedade
- - Perturbaccedilotildees do sono
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias Tonturas - -
Afeccedilotildees Oculares - - Cataratas
Nevrite oacutetica - Maculopatia
Afeccedilotildees do Ouvido e do Labirinto
- - Surdez - -
Doenccedilas Respiratoacuterias Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Dor lariacutengea - -
Doenccedilas Gastrointestinais
-
Diarreia Hemorragia gastrointestinal
Esofagite
Perfuraccedilatildeo gastrointestinal
Obstipaccedilatildeo
Voacutemitos Uacutelcera gaacutestrica
Naacuteuseas
Dor abdominal Uacutelcera duodenal
Pancreatite aguda Distensatildeo abdominal
Dispepsia Gastrite
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
54 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A3)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Afeccedilotildees Hepatobiliares
- Aumento das
transaminases
Hepatite - Insuficiecircncia hepaacutetica
Colelitiacutease
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e
Subcutacircneos -
Erupccedilatildeo cutacircnea
Alteraccedilotildees da pigmentaccedilatildeo
-
Siacutendroma de Stevens-Johnson
Hipersensibilidade vasculite
Urticaacuteria
Prurido
Eritema multiforme
Alopecia
Necroacutelise epideacutermica toacutexica (NET)
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias
Aumento da creatinina seacuterica
Proteinuacuteria
Doenccedilas tubular renal (Siacutendrome Fanconi
Adquirida) -
Insuficiecircncia renal aguda
Nefrite tubulo-intersticial
Glicosuacuteria Nefrolitiacutease
Necrose tubular renal
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local
de Administraccedilatildeo - -
Pirexia
- - Edema
Fadiga
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
20 Mafalda Duque Carrasqueira
comum o tipo I (ou claacutessico) causado por mutaccedilotildees no gene HFE que preserva
parcialmente a siacutentese de hepcidina(1522)
A hemocromatose secundaacuteria eacute um conceito vasto que abrange todos os casos
de sobrecarga de ferro que natildeo sejam diretamente relacionados com um distuacuterbio
primaacuterio e hereditaacuterio do metabolismo de ferro(23)
Satildeo vaacuterias as patologias que conduzem ao excesso de ferro no organismo
relacionadas com a eritropoiese ineficaz doenccedilas hepaacuteticas croacutenicas e administraccedilatildeo
parenteacuterica ou ingestatildeo de quantidades excessivas de ferro(24)
A talasseacutemia e as siacutendromes mielosdisplaacutesicas satildeo patologias relacionadas com
a ineficaacutecia da eritropoiese pelo que o seu tratamento implica o recurso a transfusotildees
sanguiacuteneas sucessivas A talasseacutemia eacute a doenccedila mais relevante quando se fala de
hemocromatose secundaacuteria uma vez que doentes homozigoacuteticos que natildeo satildeo
submetidos a terapecircutica de quelaccedilatildeo intensiva morrem na terceira deacutecada de vida
devido a falecircncia cardiacuteaca por deposiccedilatildeo de ferro no miocaacuterdio(23)
As talasseacutemias satildeo um grupo de doenccedilas hereditaacuterias nas quais a produccedilatildeo de
uma ou mais cadeias de globina estaacute diminuiacuteda ou eacute inexistente(25) As formas major
da doenccedila dividem-se em α-talasseacutemia e β-talasseacutemia dependendo se o defeito ocorre
na produccedilatildeo de α ou β globina respetivamente(24)
A β-talasseacutemia eacute caracterizada por uma anemia hemoliacutetica croacutenica uma vez que
a produccedilatildeo de β-globina estaacute ausente Como tal os doentes sofrem de anemia severa
e necessitam de transfusotildees sucessivas de eritroacutecitos para que os niacuteveis de
hemoglobina possam aumentar Atualmente sabe-se tambeacutem que os doentes
talasseacutemicos absorvem entre 3 a 4 vezes mais ferro a niacutevel intestinal numa tentativa de
compensar as deficiecircncias a niacutevel da eritropoiese Este processo eacute regulado pela
downregulation da hepcidina e upregulation da ferroportina Se para aleacutem disto se
considerar que cada transfusatildeo necessaacuteria agrave sobrevivecircncia destes doentes implica um
aporte extra de ferro entre 200 a 250 mg e for tido em conta a ausecircncia de mecanismos
de excreccedilatildeo de ferro torna-se evidente a existecircncia de hemocromatose secundaacuteria
nestes doentes(2425)
As siacutendromes mielodisplaacutesicas satildeo doenccedilas relacionadas com ceacutelulas clonais
hematopoieacuteticas que apresentam citopeacutenias displasia celular e uma predisposiccedilatildeo ao
desenvolvimento de leucemias Uma vez que as ceacutelulas hematopoieacuteticas satildeo
insuficientes e anormais o tratamento consiste na administraccedilatildeo de fatores de
crescimento hematopoieacuteticos e transfusotildees sanguiacuteneas regulares Estes doentes
desenvolvem hemocromatoses secundaacuterias associadas a transfusotildees e como tal
necessitam de fazer terapecircuticas de quelaccedilatildeo para a remoccedilatildeo do excesso de ferro do
organismo(26)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
21 Mafalda Duque Carrasqueira
Aleacutem das patologias jaacute referidas agraves quais se associa a hemocromatose
secundaacuteria existem outras nas quais haacute sobrecarga de ferro Relativamente agraves
patologias congeacutenitas destacam-se outros tipos de talasseacutemias como a anemia
falciforme deficiecircncias em piruvato cinase anemia deseritropoieacutetica congeacutenita
esferocitose hereditaacuteria e anemia sideroblaacutestica relacionada com o cromossoma X
Outras doenccedilas adquiridas que podem levar agrave acumulaccedilatildeo de ferro resultante de
transfusotildees satildeo a anemia sideroblaacutestica idiopaacutetica e a osteomielofibrose(23)
42 Consequecircncias das intoxicaccedilotildees por ferro
A sobrecarga de ferro estaacute associada a vaacuterias patologias nomeadamente
hepaacuteticas e cardiacuteacas como jaacute foi referido e para aleacutem dessas cancro doenccedilas
neurodegenerativas e distuacuterbios imunitaacuterios(27)
A sobrecarga de ferro pode tambeacutem trazer outras consequecircncias como
artropatia hiperpigmentaccedilatildeo e hipertensatildeo pulmonar(28)
421 Formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de oxigeacutenio
Quando existem quantidades excessivas de ferro em circulaccedilatildeo a transferrina
fica saturada e comeccedila a surgir no sangue ferro natildeo ligado a proteiacutenas que fica
disponiacutevel para participar em reaccedilotildees redox com aumento da produccedilatildeo de espeacutecies
reativas de oxigeacutenio (ROS)(7)
As espeacutecies reativas de oxigeacutenio comuns satildeo os radicais superoacutexido (O2-)
hidroxilo (OH) alcoxil (RO) oacutexido niacutetrico (NO) e hidroperoacutexilo (HO2) Sucintamente
quando um eletratildeo eacute adicionado agrave moleacutecula de O2 eacute produzido um radical superoacutexido
que com a adiccedilatildeo de um segundo eletratildeo gera o iatildeo peroacutexido (O22-) A pH fisioloacutegico de
74 este iatildeo liga-se a dois prototildees originado uma moleacutecula de peroacutexido de hidrogeacutenio
(H2O2) Aleacutem de poder ser formado por fissatildeo hemoliacutetica o radical hidroxilo pode ser
produzido atraveacutes da reacccedilatildeo de Fenton Na reaccedilatildeo de Fenton o Fe2+ reage com o H2O2
dando origem ao Fe3+ e ao aniatildeo e ao radical hidroxilo Por sua vez o Fe3+ pode ser
reduzido pelo O2- reaccedilatildeo pela qual se obteacutem o ferro reduzido Fe2+ e a moleacutecula de
oxigeacutenio Estas reaccedilotildees resultam na formaccedilatildeo da reaccedilatildeo de Haber-Weiss na qual o
peroacutexido de hidrogeacutenio e o superoacutexido reagem na presenccedila de quantidades cataliacuteticas
de ferro e da qual se obteacutem a moleacutecula de oxigeacutenio e o radical e aniatildeo hidroxilo (Tabela
421-1)(18)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
22 Mafalda Duque Carrasqueira
Formaccedilatildeo do radical superoacutexido (O2-) O2 + eminusrarr O2
bullminus
Formaccedilatildeo do iatildeo peroacutexido (O22-) O2
bullminus + eminusrarr O22-
Formaccedilatildeo de H2O2 O22- + 2H+rarr H2O2
Reaccedilatildeo de Fenton Fe2+ + H2O2 rarr Fe3+ + OHminus + OHbull
Formaccedilatildeo do Fe2+ Fe3+ +O2bullminusrarr Fe2+ + O2
Reaccedilatildeo de Haber-Weiss O2
bullminus + H2O2 119891119890119903119903119900rarr O2 + OHminus + OHbull
Tabela 421-1 Siacutentese das reaccedilotildees que ocorrem na formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de oxigeacutenio Adaptado das referecircncias (1824)
Apesar de existir sempre uma produccedilatildeo celular basal de ROS devido agraves funccedilotildees
metaboacutelicas mitocondriais e de outros organelos quando se verificam concentraccedilotildees
demasiado elevadas de ferro no sangue ocorre um aumento da formaccedilatildeo de espeacutecies
reativas de oxigeacutenio pelas reaccedilotildees acima referidas(15) Em indiviacuteduos sem sobrecarga
de ferro a formaccedilatildeo de ROS eacute limitada por mecanismos antioxidantes atraveacutes de
enzimas como a SOD e a catalase(7) Quando existe demasiado ferro a produccedilatildeo de
ROS excede a capacidade de defesa antioxidante e uma vez formadas as espeacutecies
reativas de oxigeacutenio causam lesotildees celulares como a oxidaccedilatildeo de accediluacutecares liacutepidos e
proteiacutenas e danos a niacutevel do DNA(719)
O oacutergatildeo mais suscetiacutevel agraves intoxicaccedilotildees por ferro eacute o fiacutegado com a ocorrecircncia
de fibrose cirrose e carcinoma hepatocelular Sabe-se que elevadas concentraccedilotildees de
ferro aumentam a morte de hepatoacutecitos e ativam as ceacutelulas de Kupffer e as ceacutelulas
estreladas Nas ceacutelulas de Kupffer os ROS ativam uma cascata inflamatoacuteria que pode
levar a resistecircncia hepaacutetica agrave insulina levando agrave hipergliceacutemia em doentes com diabetes
tipo II(15)
Doentes sujeitos a transfusotildees sanguiacuteneas croacutenicas como no caso da β-
talasseacutemia sofrem complicaccedilotildees cardiacuteacas associadas ao tratamento A deposiccedilatildeo
progressiva de ferro no miocaacuterdio leva a hemossiderose cardiacuteaca e sem tratamento com
quelantes desenvolve-se cardiomiopatia associada ao excesso de ferro Estes doentes
podem desenvolver pericardite arritmias ventriculares e supraventriculares e falecircncia
cardiacuteaca(29)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
23 Mafalda Duque Carrasqueira
422 Doenccedilas neurodegenerativas
O ferro eacute essencial ao normal funcionamento do ceacuterebro sendo interveniente no
desenvolvimento neuronal do embriatildeo no desenvolvimento da mielina na siacutentese e
metabolismo de neurotransmissores e na fosforilaccedilatildeo oxidativa e produccedilatildeo de ATP(30)
As doenccedilas neurodegenerativas satildeo definidas como um conjunto de patologias
que tecircm caracteriacutesticas e padrotildees moleculares semelhantes e satildeo caracterizadas pela
acumulaccedilatildeo anormal de proteiacutenas e degeneraccedilatildeo neuronal(31)
Atualmente vistas como um problema mundial de sauacutede as doenccedilas
neurodegenerativas mais comuns satildeo as doenccedilas de Alzheimer Parkinson e
Huntington e a esclerose lateral amiotroacutefica Estas doenccedilas tecircm assim em comum
reaccedilotildees de oxidaccedilatildeo de metais atraveacutes da reaccedilatildeo de Fenton o que leva agrave progressatildeo
neurodegenerativa(32)
O mecanismo de penetraccedilatildeo do ferro no ceacuterebro atraveacutes da barreira
hematoencefaacutelica natildeo estaacute claramente definido mas apoacutes a passagem o ferro liga-se agrave
transferrina produzida pelos oligodendroacutecitos e ceacutelulas epiteliais do plexo coroide que
ficam saturadas Assim quando presente em excesso o ferro liga-se a outras moleacuteculas
como o citrato ou o aacutecido ascoacuterbico(30)
Atualmente eacute clara a relaccedilatildeo entre as doenccedilas neurodegenerativas e a
associaccedilatildeo de agregados de proteiacutenas na qual o ferro eacute um dos metais envolvidos
existindo uma associaccedilatildeo entre a agregaccedilatildeo proteica e os danos oxidativos Sabe-se
tambeacutem que ocorre envolvimento de fatores geneacuteticos visto que se verificam mutaccedilotildees
a niacutevel dos genes que codificam as proteiacutenas de agregaccedilatildeo como o peacuteptido β-amiloacuteide
e a α-sinonucleina diretamente intervenientes nas doenccedilas de Alzheimer e Parkinson
respetivamente(33)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
24 Mafalda Duque Carrasqueira
5 Agentes quelantes
51 O que satildeo
Com o passar dos anos tecircm-se tornado mais evidente os efeitos nefastos da
sobrecarga de ferro pelo que a utilizaccedilatildeo de quelantes tem vindo a aumentar na praacutetica
cliacutenica A necessidade deste tipo de terapecircuticas potenciou a investigaccedilatildeo e o
desenvolvimento de novas alternativas terapecircuticas na tentativa de encontrar um agente
quelante ideal que para jaacute permanece por identificar(18)
Em doentes com beta talasseacutemia major existem evidecircncias de que o iniacutecio de
terapecircuticas quelantes eacute determinante para a sua sobrevivecircncia(6)
Agentes quelantes satildeo compostos orgacircnicos ou inorgacircnicos com capacidade de
se ligarem a iotildees metaacutelicos formando complexos em forma de anel a que chamamos
quelatos Os agentes quelantes integram na sua estrutura aacutetomos doadores que formam
duas ligaccedilotildees covalentes uma ligaccedilatildeo covalente e uma coordenada ou duas ligaccedilotildees
coordenadas no caso dos ligandos bidentados Os aacutetomos de enxofre azoto e oxigeacutenio
funcionam como ligandos quando integram grupos quiacutemicos como -SH -S-S -NH2
=NH -OH entre outros Os ligandos bidentados ou polidentados formam estruturas em
anel que incluem o iatildeo metaacutelico e dois atoacutemos doadores(27)
Figura 51-1 Esquema generalizado dos vaacuterios tipos de ligandos M- Metal D- Aacutetomos doadores Adaptado da referecircncia (27)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
25 Mafalda Duque Carrasqueira
52 Caracteriacutesticas de um agente quelante ideal
As investigaccedilotildees desenvolvidas em torno dos quelantes de ferro tecircm como
objetivo encontrar um quelante com propriedades terapecircuticas que apresente
caracteriacutesticas ideais Como tal tanto o agente quelante como os seus complexos
devem ter um perfil toxicoloacutegico favoraacutevel e apresentar uma estabilidade superior
relativamente aos ligandos endoacutegenos O quelante deve tambeacutem ser seletivo para o
metal a quelatar neste caso o ferro e o potencial redox dos complexos deve ser
adequado(19) A eficaacutecia dos quelantes de ferro utilizados atualmente estaacute limitada pelo
facto de se converterem em metabolitos de glucoronidato tal como acontece com o a
desferroxamina (DFO) e a deferriprona (DFP) que por serem convertidos nestes
metabolitos tecircm a sua eficaacutecia quelante reduzida em menos de 10(31) Os quelantes
ideais natildeo se podem transformar em metabolitos inativos e devem possuir boa
absorccedilatildeo intestinal e biodisponibilidade para atingir os tecidos alvo A troca do ferro
proveniente dos ligandos endoacutegenos para os quelantes deve ser raacutepida e os complexos
formados devem ser facilmente excretaacuteveis sendo que a sua administraccedilatildeo natildeo deve
interferir com a homeostase de outros metais(19) O quelante deve tambeacutem ser soluacutevel
em aacutegua atravessar as membranas celulares competir com os ligandos endoacutegenos e
apresentar a mesma distribuiccedilatildeo que o metal alvo da quelaccedilatildeo(27) Eacute importante que o
quelante seja metabolizado lentamente para que a sua eficaacutecia seja maior e deve
possibilitar uma administraccedilatildeo oral por ser a forma mais barata e coacutemoda para o
doente(18)
53 Mecanismo de accedilatildeo
A terapecircutica de quelaccedilatildeo de ferro eacute utilizada para reduzir a acumulaccedilatildeo deste
metal no organismo numa tentativa de evitar a sua deposiccedilatildeo em oacutergatildeos vitais
nomeadamente o fiacutegado e o coraccedilatildeo(6)
Os quelantes de ferro podem atuar de vaacuterias formas nas pool de ferro consoante
exerccedilam a sua funccedilatildeo diretamente no plasma ou tenham de entrar nas ceacutelulas
Relativamente agrave intervenccedilatildeo no plasma o quelante pode atuar no ferro seacuterico ligado agrave
transferrina ou no ferro natildeo ligado agrave transferrina (NTBI) Quelantes que exercem o seu
efeito por penetraccedilatildeo celular tecircm mecanismos de accedilatildeo com maior complexidade visto
ser necessaacuterio que o complexo formado seja transportado para fora da ceacutelula para ser
excretado Este mecanismo verifica-se quando o quelante atua em situaccedilotildees em que a
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
26 Mafalda Duque Carrasqueira
transferrina estaacute saturada e o ferro em excesso estaacute armazenado na ferritina e na
hemossiderina e quando atua na pool laacutebil de ferro (LPI)(18)
Os quelantes podem ser desenvolvidos para exercerem a sua accedilatildeo sobre a
forma ferrosa Fe(II) ou feacuterrica Fe(III) No entanto e tendo em consideraccedilatildeo a existecircncia
de outros metais divalentes essenciais como o Cu2+ ou o Zn2+ torna-se difiacutecil o
desenvolvimento de agentes quelantes para os catiotildees divalentes Ainda que existam
outros catiotildees trivalentes para aleacutem do Fe3+ tais como o Al3+ e o Ga3+ estes natildeo
desempenham funccedilotildees essenciais ao organismo tornando assim o Fe(III) o melhor alvo
para a terapecircutica de quelaccedilatildeo(18)
A classificaccedilatildeo dos ligandos em termos estruturais eacute definida de acordo com o
nuacutemero de aacutetomos doadores que cada moleacutecula possui para a formaccedilatildeo de ligaccedilotildees O
numero de aneacuteis do complexo estaacute diretamente relacionado com a estabilidade do
mesmo visto que quanto mais aneacuteis o complexo tiver mais estaacutevel seraacute(18)
A eficaacutecia da quelaccedilatildeo depende das caracteriacutesticas quiacutemicas e bioloacutegicas do
metal quelante e organismo(19) Para definirmos a eficaacutecia de um quelante recorremos
ao pFe definido como o logaritmo negativo da concentraccedilatildeo de Fe(III) em soluccedilatildeo Este
paracircmetro eacute calculado a pH fisioloacutegico de 74 quando as concentraccedilotildees de ligando e
ferro satildeo 10-5 M e 10-6 M respetivamente(18)
Existem trecircs fatores determinantes para a difusatildeo de substacircncias atraveacutes das
membranas bioloacutegicas peso molecular lipofilia e carga Lipinski estabeleceu as
condicionantes que definem uma boa absorccedilatildeo sendo elas peso molecular inferior a 500
Dalton log P inferior a 5 e tanto os aacutetomos doadores como aceitadores de hidrogeacutenio
presentes na moleacutecula devem ser inferiores a 10(19)
Os ligandos hexadentados como a DFO mimetizam a accedilatildeo dos sideroacuteforos
naturais e tecircm valores de pFe elevados A pH neutro formam complexos com relaccedilatildeo
estequiomeacutetrica de 11 nos quais o ferro fica hexacoordenado Estes apresentam alta
afinidade e seletividade para o Fe(III) sendo que a principal limitaccedilatildeo eacute o facto de terem
um peso molecular demasiado elevado para possibilitar uma administraccedilatildeo por via oral
Relativamente agrave quelaccedilatildeo do ferro os ligandos tridentados e bidentados assumem um
papel mais relevante por terem pesos moleculares mais baixos e por permitirem a
saturaccedilatildeo das esferas de coordenaccedilatildeo(18)
Para a administraccedilatildeo de quelantes de ferro devem ser asseguradas certas
condiccedilotildees como a eficaacutecia a toxicidade o custo e o meacutetodo de administraccedilatildeo de modo
a assegurar uma maior adesatildeo por parte dos doentes Para a introduccedilatildeo de um novo
faacutermaco quelante no mercado eacute necessaacuterio que este satisfaccedila as exigecircncias dos
ensaios cliacutenicos de fase I e II a que eacute submetido e nos quais se assegura que o faacutermaco
tem atividade e natildeo demonstra propriedades toacutexicas O novo quelante deve natildeo se
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
27 Mafalda Duque Carrasqueira
revelar inferior agraves alternativas terapecircuticas existentes no mercado (ensaio cliacutenico de
Fase III)(34)
54 Vantagens e desvantagens da terapecircutica de quelaccedilatildeo
Como jaacute foi referido a terapecircutica de quelaccedilatildeo eacute essencial para doentes com
hemocromatose hereditaacuteria β-talasseacutemia e outras patologias em que se verifique uma
sobrecarga de ferro(27)
A terapecircutica de quelaccedilatildeo apresenta bastantes benefiacutecios por ser eficaz no caso
de intoxicaccedilotildees agudas por metais e por formar complexos natildeo toacutexicos Para aleacutem disso
tem a capacidade de remover os metais dos tecidos moles e atualmente existem
disponiacuteveis formas farmacecircuticas orais(27)
No entanto ainda apresenta muitas desvantagens associadas como a
redistribuiccedilatildeo do metal a quelatar e a interferecircncia com outros metais essenciais que
natildeo estatildeo presentes em excesso Existem quelantes que natildeo conseguem remover o
metal a niacutevel intracelular e para aleacutem disso estes faacutermacos ainda tecircm muitos efeitos
indesejaacuteveis associados Entre os efeitos secundaacuterios mais comuns da terapecircutica de
quelaccedilatildeo estatildeo a hepatotoxicidade e nefrotoxicidade naacuteuseas cefaleias e aumento da
pressatildeo arterial(27)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
28 Mafalda Duque Carrasqueira
6 Quelantes utilizados atualmente no tratamento de
intoxicaccedilotildees por ferro
61 Desferroxamina
A desferroxamina (DFO) eacute um sideroacuteforo tris-hidroxamato bacteriano que
durante as uacuteltimas deacutecadas foi o uacutenico quelante de ferro disponiacutevel para o tratamento
de sobrecarga de ferro (Figura 61-1)(7)
(35)
Eacute um agente promotor de crescimento secretado pelo Streptomyces pilosus que
apresenta uma elevada seletividade para o Fe(III) contrariamente a outros iotildees
metaacutelicos presentes nos fluiacutedos bioloacutegicos tais como zinco(II) caacutelcio(II) e magneacutesio(II)
(Figura 61-2)(36) Ainda que com muitas limitaccedilotildees a DFO mudou drasticamente a
esperanccedila meacutedia de vida e a qualidade da mesma nos doentes submetidos agrave
terapecircutica(19) Eacute um quelante hexadentado que forma complexos de elevada
estabilidade com o Fe(III)(34)
Figura 61-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante hexadentado de ferro (37)
Figura 61-1 Estrutura quiacutemica da Desferroxamina (35)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
29 Mafalda Duque Carrasqueira
A DFO foi desenvolvida e patenteada pela Ciba-Geigy no iniacutecio dos anos 60 com
indicaccedilatildeo terapecircutica para o tratamento de sobredosagem de ferro e durante muitos
anos foi considerada o gold standart da terapecircutica de quelaccedilatildeo do ferro(34)
O Desferal designaccedilatildeo comercial da desferroxamina obteve a primeira AIM em
Portugal em 1964 e a aprovaccedilatildeo pela FDA em 1968(3438)
O faacutermaco existe sobre a forma de poacute para soluccedilatildeo injetaacutevel e apresenta-se
como um liofilizado branco(38) Eacute soluacutevel em aacutegua e ligeiramente soluacutevel em metanol
apresentando um peso molecular de 65679 Da o que faz com que a administraccedilatildeo por
via oral natildeo seja possiacutevel(39)
611 Mecanismo de accedilatildeo
A DFO eacute um quelante hexadentado e forma complexos com uma estequiometria
de 11 com o iatildeo Fe3+ ou com o iatildeo Al3+ Este quelante protege completamente a
superfiacutecie do Fe(III) com a formaccedilatildeo do complexo evitando assim as reaccedilotildees
radicalares catalizadas por este iatildeo (Figura 611-1)(46)
Figura 611-1 Estrutura do complexo Ferrioxamina (40)
A afinidade da desferroxamina para os iotildees divalentes nomeadamente Fe2+
Cu2+ Zn2+ e Ca2+ eacute menor quando comparada com os iotildees trivalentes(38) A DFO tem
a capacidade de reter o ferro livre plasmaacutetico ou celular com formaccedilatildeo do complexo
ferrioxamina (FO) A quelaccedilatildeo do ferro(III) pela desferroxamina ocorre por vaacuterios
mecanismos O ferro proveniente da eritrofagocitose eacute libertado pelo retiacuteculo
endoplasmaacutetico dos macroacutefagos e precipita na presenccedila da DFO sendo rapidamente
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
30 Mafalda Duque Carrasqueira
excretado na urina A DFO que natildeo se coordene ao ferro eacute internalizada pelas ceacutelulas
do parecircnquima hepaacutetico ligando-se ao ferro hepaacutetico em excesso que eacute posteriormente
excretado na biacutelis(6) Apesar da moleacutecula de DFO ter peso molecular elevado e ser
bastante hidrofiacutelica entra no fiacutegado atraveacutes de transporte facilitado(36) No coraccedilatildeo a
DFO tem uma accedilatildeo mais direta visto que absorve diretamente o ferro acumulado nas
ceacutelulas musculares cardiacuteacas(6)
A DFO consegue formar complexos com o ferro da ferritina e hemossiderina mas
natildeo com o da transferrina No entanto natildeo tem capacidade para se coordenar com o
ferro presente nos citocromos e na hemoglobina Para aleacutem disso a DFO natildeo interfere
na excreccedilatildeo de eletroacutelitos nem de outros iotildees metaacutelicos vestigiais(39)
Caso seja utilizada para quelatar o Al3+ o complexo formado designa-se por
aluminoxamina (AlO)(38)
612 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
Em indiviacuteduos saudaacuteveis a DFO eacute fracamente absorvida no trato gastrointestinal
mas apoacutes administraccedilatildeo intramuscular em boacutelus ou perfusatildeo subcutacircnea eacute rapidamente
absorvida A biodisponibilidade absoluta eacute inferior a 2 quando se administra oralmente
um grama de DFO Em doentes que faccedilam diaacutelise peritoneal o quelante eacute colocado na
soluccedilatildeo de diaacutelise para permitir a sua absorccedilatildeo(3839)
Relativamente agrave distribuiccedilatildeo sabe-se que ao ser administrada via IM numa
concentraccedilatildeo de 10 mgkg se obteacutem apoacutes 30 minutos uma concentraccedilatildeo plasmaacutetica de
87 μgmL sendo que apoacutes uma hora esse valor descresce para 23 μgmL Caso a
administraccedilatildeo seja feita em perfusatildeo IV de 29 mgkg com duraccedilatildeo de 2 horas a
concentraccedilatildeo meacutedia atingida no estado de equiliacutebrio eacute de 19 μgmL A distribuiccedilatildeo eacute
muito raacutepida com uma semi-vida de distribuiccedilatildeo meacutedia de 04h A ligaccedilatildeo in vitro do
faacutermaco agraves proteiacutenas eacute inferior a 10(3839)
A DFO eacute metabolizada por reaccedilotildees de transaminaccedilatildeo oxidaccedilatildeo β-oxidaccedilatildeo
descarboxilaccedilatildeo e N-hidroxilaccedilatildeo originando quatro metabolitos Tanto o faacutermaco como
o complexo tecircm eliminaccedilatildeo bifaacutesica quando satildeo administrados via IM Seis horas apoacutes
a injeccedilatildeo 22 da dose administrada aparece na urina sob a forma de DFO e 1 sob
forma de FO(3839)
Relativamente agrave farmacocineacutetica em doentes com hemocromatose sabe-se que
apoacutes injeccedilatildeo IM da mesma dose de 10 mgkg os niacuteveis plasmaacuteticos ao fim de uma hora
satildeo 39 μgmL para a DFO e 96 μgmL para a FO sendo a sua semi-vida de eliminaccedilatildeo
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
31 Mafalda Duque Carrasqueira
de 56 e 46 horas respetivamente Seis horas apoacutes a administraccedilatildeo 17 da dose eacute
excretada na urina sob a forma de DFO e 12 sob a forma de FO(3839)
Num estudo com doentes com talasseacutemia apoacutes perfusatildeo contiacutenua de 50
mgkg24h a concentraccedilatildeo plasmaacutetica em estado estacionaacuterio foi de 41 μgmL O
volume de distribuiccedilatildeo no estado de equiliacutebrio foi 135 Lkg e a depuraccedilatildeo plasmaacutetica
05 Lhkg A semi-vida de eliminaccedilatildeo do metabolito foi de 13h(3839)
Em doentes sujeitos a diaacutelise aos quais se administre por perfusatildeo uma dose de
40 mgkg durante 1 hora atinge-se uma concentraccedilatildeo plasmaacutetica de 825 μgml no final
da perfusatildeo quando a mesma for feita entre sessotildees de diaacutelise sendo que quando
administrada durante a diaacutelise a concentraccedilatildeo plasmaacutetica eacute menor(38)
613 Indicaccedilotildees terapecircuticas
O objetivo principal da terapecircutica de quelaccedilatildeo no tratamento da sobrecarga de
ferro em doentes controlados eacute manter o equiliacutebrio e prevenir a hemossiderose enquanto
nos doentes onde jaacute se verifica essa sobrecarga o objetivo passa por alcanccedilar um
equiliacutebrio negativo de ferro para reduzir as suas reservas corporais e evitar a
toxicidade(38) A DFO estaacute indicada para o tratamento de intoxicaccedilatildeo aguda por ferro e
em monoterapia no tratamento de sobrecarga de ferro inerente a vaacuterias patologias Pode
ser utilizada em casos de hemossiderose transfusional provocada por talasseacutemia major
anemia sideroblaacutestica e outras anemias croacutenicas(38) Natildeo estaacute indicada no tratamento
de hemocromatose primaacuteria uma vez que a flebotomia eacute o meacutetodo terapecircutico de
escolha para a remoccedilatildeo do excesso de ferro exceto em doentes nos quais as
perturbaccedilotildees concomitantes agrave patologia contra-indiquem a flebotomia(3839)
Relativamente ao tratamento de intoxicaccedilotildees agudas por ferro a DFO natildeo atua como
substituto das medidas standard para o tratamento destas ocorrecircncias mas sim como
adjuvante sendo que se recorre agrave induccedilatildeo da emese e lavagem gaacutestrica entre
outras(39)
614 Posologia
No tratamento de sobrecarga de ferro croacutenica a DFO pode ser administrada de
forma subcutacircnea intravenosa ou intramuscular(39) Tanto o modo de administraccedilatildeo
como a posologia podem ser adaptadas a cada indiviacuteduo consoante a gravidade da
sobrecarga de ferro No caso dos adultos a dose diaacuteria de desferroxamina varia entre
os 20 e os 60 mgkg de peso corporal sendo a dose meacutedia diaacuteria de 50 mgkgdia a
qual natildeo deve ser excedida A terapecircutica com DFO deve ser iniciada apoacutes as primeiras
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
32 Mafalda Duque Carrasqueira
10 a 20 transfusotildees ou quando as evidecircncias cliacutenicas revelarem um niacutevel seacuterico de
ferritina igual ou superior a 1000 ngmL Se os niacuteveis forem inferiores a este valor a
desferroxamina torna-se toacutexica e pode implicar a diminuiccedilatildeo da dose semanal(38)
Em crianccedilas com idade inferior a 3 anos e devido agrave interferecircncia do desferal com
o crescimento o mesmo deve ser monitorizado e a dose meacutedia diaacuteria natildeo deve exceder
os 40 mgkg(38)
Em doentes idosos as doses a serem administradas devem manter-se no
intervalo inferior aconselhado agrave posologia nos adultos visto que apresentam decliacutenio
das funccedilotildees orgacircnicas e podem estar polimedicados(38)
Caso se recorra agrave via subcutacircnea deve ser administrada lentamente uma dose
entre 20-40 mgkgdia 5 a 7 vezes por semana recorrendo a uma bomba portaacutetil que
administre continuamente o faacutermaco(38)
A perfusatildeo intravenosa pode ser contiacutenua ou ser administrada durante as
transfusotildees sanguiacuteneas As doses standart satildeo 20-40 mgkgdia e 40-50 mgkgdia para
crianccedilas e adultos respetivamente e a taxa de perfusatildeo natildeo deve exceder 15 mgkgh
Esta via de administraccedilatildeo estaacute indicada para doentes que natildeo consigam manter
administraccedilotildees subcutacircneas e que sofram de problemas cardiacuteacos associados agrave
sobrecarga de ferro Ainda que fazer a perfusatildeo do faacutermaco no mesmo dia da transfusatildeo
seja vantajoso para os doentes por natildeo implicar inconveniecircncia adicional e poder ajudar
a melhorar a compliance terapecircutica a mesma apresenta vaacuterias limitaccedilotildees A
administraccedilatildeo concomitante do faacutermaco e do sangue pode ainda conduzir a erros de
interpretaccedilatildeo dos efeitos secundaacuterios tais como rash anafilaxia e hipotensatildeo(3839)
Apesar de ser preferiacutevel a administraccedilatildeo por via subcutacircnea por demostrar uma
melhor eficaacutecia terapecircutica caso o doente natildeo seja elegiacutevel para esta praacutetica pode
recorrer-se agrave administraccedilatildeo intramuscular sendo a dose diaacuteria entre 500 a 1000 mg
(3839)
615 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
A terapecircutica com DFO estaacute contraindicada em doentes que revelem
hipersensibilidade agrave substacircncia ativa e em doentes com insuficiecircncia renal grave ou
anuacuteria uma vez que tanto a DFO como a FO satildeo eliminados por via renal Em casos de
insuficiecircncia renal aguda deve ser feita monitorizaccedilatildeo A sobrecarga de ferro estaacute
associada ao deacutefice de vitamina C visto que a mesma eacute oxidada pelo ferro pelo que a
administraccedilatildeo de suplementos de vitamina C eacute adjuvante da terapecircutica com quelantes
Aleacutem disso sabe-se que a vitamina C aumenta a eficaacutecia da terapecircutica de quelaccedilatildeo
desde que administrada na dose correta uma vez que existe o risco de desencadear
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
33 Mafalda Duque Carrasqueira
insuficiecircncia cardiacuteaca pelo que os doentes satildeo sujeitos a monitorizaccedilatildeo frequente da
funccedilatildeo cardiacuteaca(3839)
Relativamente agraves interaccedilotildees medicamentosas eacute importante referir que o
tratamento concomitante de desferal interage com a proclorperazina e que os
resultados de exames de imagiologia efetuados com gaacutelio-67 podem apresentar
resultados alterados devido agrave formaccedilatildeo de um complexo entre a DFO e o gaacutelio o qual
eacute rapidamente excretado pela urina(38)
616 Efeitos indesejaacuteveis
Existem numerosos efeitos adversos associados agrave terapecircutica de quelaccedilatildeo com
desferroxamina As reaccedilotildees adversas mais frequentes ainda que com diferentes niacuteveis
de incidecircncia estatildeo relacionadas com o sistema nervoso gastrointestinal afeccedilotildees do
ouvido doenccedilas cutacircneas e subcutacircneas doenccedilas musculoesqueleacuteticas e alteraccedilotildees
no local de administraccedilatildeo que podem ser acompanhadas por reaccedilotildees sisteacutemicas(38)
Assim satildeo inerentes agrave terapecircutica a ocorrecircncia de cefaleias surdez
neurosensorial e zumbidos asma naacuteuseas voacutemitos e dor abdominal e urticaacuteria A
artralgia e mialgia satildeo tambeacutem reaccedilotildees muito frequentes associadas ao faacutermaco
podendo ocorrer atraso no crescimento e doenccedilas oacutesseas em doentes jovens
submetidos a altas doses terapecircuticas(38)
Para informaccedilatildeo mais detalhada dos efeitos secundaacuterios observados com a
terapecircutica com desferal e respetivas frequecircncias pode ser consultado o anexo A1
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
34 Mafalda Duque Carrasqueira
62 Deferriprona (12-dimetil-3-hidroxi-4-piridinona)
Os elevados custos de produccedilatildeo e a baixa adesatildeo terapecircutica dos doentes
relativamente agrave desferroxamina levaram agrave necessidade de desenvolver agentes
quelantes de ferro que demonstrassem atividade oral A primeira classe terapecircutica a
surgir foram os anaacutelogos da 34-hidroxipiridinona nos quais se inclui a deferriprona
(DFP) (Figura 62-1)(34)
Figura 62-1 Estrutura quiacutemica da Deferriprona (41)
Este quelante foi desenvolvido na Universidade de Essex sendo utilizado na
Iacutendia desde 1994(42) Em Portugal a primeira Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado
data de 1999 sendo comercializado sob a designaccedilatildeo de Ferriprox e obteve aprovaccedilatildeo
da FDA em 2011(4344)
A deferriprona eacute um quelante bidentado que forma complexos estaacuteveis e neutros
com o Fe3+ numa estequiometria 31 a pH fisioloacutegico (Figura 62-2) O complexo
apresenta um peso molecular de 470 Da eacute soluacutevel em aacutegua e por ser neutro consegue
atravessar as membranas por difusatildeo natildeo facilitada incluindo a barreira
hematoencefaacutelica(33)
Figura 62-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante bidentado de ferro (37)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
35 Mafalda Duque Carrasqueira
Aleacutem da sua atividade como quelante de ferro sabe-se que a DFP tem
potencialidades que permitem utilizaacute-la futuramente no tratamento de outras doenccedilas
como a ataxia de Friedreich a doenccedila renal e o cancro da proacutestata ainda que para jaacute
natildeo constem das indicaccedilotildees terapecircuticas do faacutermaco(45)
O faacutermaco existe na forma de comprimidos revestidos por peliacutecula em duas
dosagens distintas (500 mg e 1000 mg) e como soluccedilatildeo oral de 100 mgmL(43)
621 Mecanismo de accedilatildeo
Os complexos formados entre a deferriprona e o ferro satildeo estaacuteveis numa gama
vasta de pH sendo a afinidade do faacutermaco significativamente menor para outros iotildees
metaacutelicos como o cobre(II) o alumiacutenio(III) ou o zinco(II)(46) Sabe-se que
contrariamente agrave DFO a deferriprona tem a capacidade de remover o ferro armazenado
na ferritina o que se atribuiu ao facto de ser uma moleacutecula de menor dimensatildeo
conseguindo alcanccedilar o nuacutecleo oacutexidofosfato de ferro(III) da ferritina (Figura 621-1)(34)
Visto que a DFP atravessa a membrana celular consegue aceder aos locais de
acumulaccedilatildeo intracelular de ferro nomeadamente as mitococircndrias(45)
Figura 621-1 Complexo formado entre a deferriprona e o ferro(III) (47)
622 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
A deferriprona eacute rapidamente absorvida na parte superior do trato
gastrointestinal sendo que se atinge a concentraccedilatildeo plasmaacutetica maacutexima entre os 45 e
60 minutos caso a administraccedilatildeo seja feita sem alimentos Caso se administre o faacutermaco
concomitantemente com alimentos a sua concentraccedilatildeo maacutexima soacute ocorre passadas
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
36 Mafalda Duque Carrasqueira
duas horas Neste caso a concentraccedilatildeo maacutexima do faacutermaco diminui 38 natildeo sendo no
entanto necessaacuterio ajuste de dose(46)
Em indiviacuteduos com talasseacutemia o faacutermaco apresenta uma distribuiccedilatildeo de 16 Lkg
sendo o tempo de semi-vida de eliminaccedilatildeo entre 15 e 25 horas pelo que se requer a
administraccedilatildeo de muacuteltiplas doses diaacuterias(44)
O metabolismo da DFP ocorre maioritariamente por glucoronizaccedilatildeo com
formaccedilatildeo de 3-O-glucoronido que natildeo se liga ao ferro(4346)
Tanto o complexo como o metabolito satildeo excretados por via urinaacuteria sendo que
mais de 85 da dose inicial eacute recuperada sob a forma de conjugado e somente 4 eacute
excretado sob a forma de complexo(364243)
623 Indicaccedilotildees terapecircuticas
A deferriprona pode ser usada em monoterapia ou em associaccedilatildeo com outro
faacutermaco quelante Nos casos em que a sobrecarga de ferro ocorre devido a talasseacutemia
major a DFP eacute utilizada quando a terapecircutica quelante em curso eacute inadequada ou estaacute
contraindicada Pode tambeacutem ser utilizada em associaccedilatildeo com outro quelante quando
a monoterapia com os quelantes disponiacuteveis natildeo eacute eficaz ou quando os niacuteveis de ferro
necessitam de correccedilatildeo raacutepida(43) A DFP pode ser associada agrave DFO visto que
demonstram efeito aditivo ou sineacutergico e quando administrados concomitantemente o
ferro permuta da DFP para a DFO Esta associaccedilatildeo tem sido utilizada em casos de
sobrecarga transfusional em doentes que apresentam problemas cardiacuteacos que
requerem uma maior remoccedilatildeo de ferro dos mioacutecitos(67)
624 Posologia
A dose diaacuteria de DFP recomendada eacute de 75 mgkg a qual deve ser dividida por
trecircs administraccedilotildees de 25 mgkg sendo a dose maacutexima diaacuteria recomendada de 100
mgkg Tomemos como exemplo um indiviacuteduo com 80 kg ao qual se iria administrar uma
dose diaacuteria total de 6000 mg repartida em 3 tomas diaacuterias de 2000 mg ou seja 2
comprimidos de 1000 mg de cada vez(643) Caso a DFP seja utilizada em associaccedilatildeo
com a DFO a dose padratildeo deve ser mantida Se os niacuteveis de ferritina descerem abaixo
dos 500 μgL natildeo devem ser utilizadas associaccedilotildees de quelantes e deve considerar-se
a interrupccedilatildeo da terapecircutica com deferriprona(43)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
37 Mafalda Duque Carrasqueira
625 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
Estudos realizados em animais natildeo demonstraram alteraccedilotildees na fertilidade No
entanto natildeo haacute dados que revelem seguranccedila na utilizaccedilatildeo do faacutermaco em mulheres
graacutevidas ou a amamentar e aconselha-se agraves mulheres em idade feacutertil que evitem
engravidar visto que o faacutermaco apresenta propriedades clastogeacutenicas e
teratogeacutenicas(43)
A deferriprona natildeo deve ser administrada a doentes que sofram de compromisso
renal ou hepaacutetico visto que o faacutermaco eacute metabolizado pelo fiacutegado e eliminado atraveacutes
dos rins e caso os niacuteveis de ALT seacuterica aumentem de forma persistente deve considerar-
se a interrupccedilatildeo da terapecircutica com DFP Uma vez que estaacute associado ao faacutermaco
neutropenia e agranulocitose natildeo deve existir terapecircutica concomitante com faacutermacos
que possam contribuir para o agravamento destas condiccedilotildees e doentes
imunocomprometidos natildeo devem fazer terapecircutica de quelaccedilatildeo com DFP(43)
626 Efeitos indesejaacuteveis
A terapecircutica com deferriprona tem como efeito secundaacuterio a neutropeacutenia
incluindo agranulocitose que eacute considerado o efeito secundaacuterio mais grave associado
ao faacutermaco Assim eacute necessaacuteria uma monitorizaccedilatildeo semanal dos niacuteveis de neutroacutefilos
e caso surjam sintomas de infeccedilatildeo deve ser contactado o meacutedico A descontinuaccedilatildeo
da terapecircutica reverte estas situaccedilotildees ainda que em alguns casos possa ser necessaacuterio
a administraccedilatildeo de fatores de crescimento hematopoieacutetico(4243) Os efeitos
indesejaacuteveis mais frequentes satildeo naacuteuseas voacutemitos dor abdominal e cromatuacuteria Aleacutem
destes efeitos gastrointestinais podem tambeacutem ocorrer diarreias sendo estes mais
frequentes no iniacutecio da terapecircutica podendo ser considerada uma reduccedilatildeo da dose que
deve ser aumentada gradualmente Tambeacutem estatildeo associados ao tratamento com DFP
artralgias aumentos dos niacuteveis seacutericos de enzimas hepaacuteticas e carecircncia de zinco Caso
se verifique uma sobredosagem de deferriprona podem surgir sintomas neuroloacutegicos
que regridem com a descontinuaccedilatildeo da terapecircutica(4346) Estaacute incluiacuteda no anexo A2
uma tabela siacutentese dos efeitos secundaacuterios associados ao faacutermaco
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
38 Mafalda Duque Carrasqueira
63 Deferasirox
Os anaacutelogos bis-hidroxifenil-triazol satildeo compostos recentes utilizados como
quelantes de ferro dos quais faz parte o deferasirox (DFX) que resultou de um programa
de desenvolvimento de novos faacutermacos quelantes tendo sido selecionado de entre 700
compostos estudados como aquele que demonstrou melhor potencial terapecircutico
(Figura 63-1)(3448)
Figura 63-1 Estrutura quimiacuteca do deferasirox (49)
O deferasirox tem o estatuto de medicamento oacuterfatildeo pela FDA por se considerar
que menos de 200 000 pessoas sejam potenciais utilizadores deste faacutermaco nos
Estados Unidos da Ameacuterica(34)
O DFX eacute um ligando tridentado (ONO) altamente seletivo para o ferro sob a
forma de Fe3+ apresentando pouca afinidade para outros iotildees metaacutelicos essenciais
como o cobre(II) e o zinco(II) Forma complexos na estequiometria de 21 (ligandometal)
e tem atividade oral (Figura 63-2)(6)
Figura 63-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante tridentado de ferro (37)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
39 Mafalda Duque Carrasqueira
O DFX eacute comercializado pela Novartis com a designaccedilatildeo comercial de Exjadereg e obteve
Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado em Portugal em 2006 O medicamento estaacute
disponiacutevel em comprimidos revestidos por peliacutecula e em comprimidos dispersiacuteveis de
vaacuterias dosagens(50)
631 Mecanismo de accedilatildeo
O deferasirox eacute um quelante tridentado sendo necessaacuterias duas moleacuteculas do
faacutermaco para formar o complexo uma vez que o ferro(III) tem tendecircncia a fazer seis
ligaccedilotildees com aacutetomos doadores formando assim complexos octaeacutedricos estaacuteveis (Figura
631-1)(51)
Figura 631-1 Complexo formado pelo deferasirox e o ferro(III) (40)
O DFX mobiliza o ferro acumulado nos tecidos para formar complexos soluacuteveis
e estaacuteveis que posteriormente satildeo excretados nas fezes O faacutermaco consegue quelatar
o ferro das ceacutelulas reticuloendoteliais e dos tecidos parenquimatosos e removecirc-lo
diretamente das ceacutelulas miocaacuterdicas(48) Em doentes com β-talasseacutemia major verifica-
se uma diminuiccedilatildeo do ferro hepaacutetico e dos niacuteveis seacutericos de ferritina(21) Os complexos
satildeo removidos atraveacutes do fiacutegado e excretados pela via biliar A remoccedilatildeo do ferro
depende da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de fatores relacionados com o indiviacuteduo da
velocidade de acumulaccedilatildeo e da facilidade de acesso do quelante ao ferro(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
40 Mafalda Duque Carrasqueira
632 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
Os comprimidos revestidos por peliacutecula demonstram uma maior
biodisponibilidade que os comprimidos dispersiacuteveis sendo a biodisponibilidade absoluta
aproximadamente 70 quando comparada com a administraccedilatildeo intravenosa
Considerando a absorccedilatildeo dos comprimidos dispersiacuteveis a concentraccedilatildeo plasmaacutetica
maacutexima eacute atingida apoacutes um intervalo de 15 a 4 horas Uma vez que elevados teores de
gordura tecircm influecircncia na absorccedilatildeo do faacutermaco a sua administraccedilatildeo deve ser feita com
o estocircmago vazio ou apoacutes uma refeiccedilatildeo leve(50) O estado estacionaacuterio eacute atingido apoacutes
trecircs dias de tratamento(48)
O deferasirox liga-se extensamente agraves proteiacutenas plasmaacuteticas particularmente agrave
albumina e o volume de distribuiccedilatildeo eacute de 14 litros(50) O metabolismo do DFX ocorre
por glucoronidaccedilatildeo e os metabolitos satildeo eliminados por excreccedilatildeo biliar sendo possiacutevel
a ocorrecircncia de desconjugaccedilatildeo e consequente reabsorccedilatildeo do faacutermaco por recirculaccedilatildeo
enterohepaacutetica(50) A semi-vida e eliminaccedilatildeo varia entre 12 e 16 horas sendo que tanto
o faacutermaco como os seus metabolitos satildeo eliminados maioritariamente pelas fezes ainda
que ocorra igualmente alguma eliminaccedilatildeo renal(4850)
633 Indicaccedilotildees terapecircuticas
O deferasirox estaacute indicado em situaccedilotildees de sobrecarga croacutenica de ferro devido
a transfusotildees de sangue frequentes em doentes com β-talasseacutemia major com idade
igual ou superior a 6 anos ou quando o tratamento com desferroxamina estaacute
contraindicado ou eacute inadequado Estas situaccedilotildees abrangem doentes pediaacutetricos
submetidos a transfusotildees sanguiacuteneas frequentes e que tenham idades compreendidas
entre os 2 e os 5 anos Doentes adultos e pediaacutetricos com idade superior a 2 anos que
sofram da mesma patologia mas que recebam transfusotildees pouco frequentes ou que
tenham outras anemias tambeacutem tecircm indicaccedilatildeo para fazer tratamento com DFX O
faacutermaco pode tambeacutem ser utilizado no tratamento da sobrecarga de ferro associado a
siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusotildees em doentes com idade igual
ou superior a 10 anos(52)
634 Posologia
A terapecircutica com deferasirox obedece a esquemas terapecircuticos complexos de
acordo com as patologias envolvidas e as concentraccedilotildees de ferritina seacuterica sendo
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
41 Mafalda Duque Carrasqueira
administrado uma vez por dia visto que apresenta um tempo de semi-vida longo
Quando estamos perante uma sobrecarga de ferro transfusional deve iniciar-se o
tratamento com deferasirox apoacutes a transfusatildeo de 20 unidades de concentrado
eritroacutecitaacuterio (CE) ou quando a ferritina seacuterica ultrapassar 1000 μgL A dose inicial
standard eacute de 14 mgkgdia em comprimidos revestidos por peliacutecula e 20 mgkgdia em
comprimidos dispersiacuteveis Esta dose eacute ajustada de acordo com as transfusotildees
realizadas pelos doentes No caso de serem administrados mais de 14 mLkgmecircs de
CE a dose deve ser aumentada para 21 mgkgdia ou 30 mgkgdia em comprimidos
revestidos e dispersiacuteveis respetivamente Caso o nuacutemero de transfusotildees seja inferior
(lt7 mLkgmecircs) a dose administrada deve ser reduzida para 7 mgkgdia ou 10
mgkgdia dependendo da forma farmacecircutica Note-se que a dose administrada de
deferasirox eacute 40 superior caso se utilizem comprimidos dispersiacuteveis em comparaccedilatildeo
com os comprimidos revestidos Os niacuteveis de ferritina seacuterica devem ser monitorizados
mensalmente e os valores devem estar compreendidos entre os 500 e 1000 μgL
podendo a dose de faacutermaco ser ajustada em etapas de 5 a 10 mgkg e adaptados agrave
resposta individual de cada doente Deve considerar-se a interrupccedilatildeo do tratamento
caso a ferritina seacuterica atinja concentraccedilotildees inferiores a 500 μgL No caso do tratamento
de siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusatildeo a terapecircutica com DFX soacute
deve ser iniciada quando a ferritina seacuterica eacute superior a 800 μgL sendo neste caso a
dose inicial de 7 mgkgdia ou de 10 mgkgdia consoante o comprimido seja revestido
por peliacutecula ou dispersiacutevel sendo que nestes casos a terapecircutica deve ser suspensa
quando a concentraccedilatildeo de ferritina seacuterica for inferior a 300 μgL(5052)
635 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
O deferasirox estaacute contraindicado a doentes com hipersensibilidade agrave substacircncia
ativa ou a algum dos excipientes e natildeo deve ser administrado em associaccedilatildeo com outros
quelantes de ferro visto que a seguranccedila das associaccedilotildees farmacoloacutegicas natildeo estaacute
estabelecida(50) O faacutermaco natildeo deve ser administrado a doentes cuja depuraccedilatildeo de
creatinina seja inferior a 60 mLmin e tanto a creatinina seacuterica como a depuraccedilatildeo de
creatinina devem ser monitorizadas A terapecircutica com DFX estaacute associada agrave
deterioraccedilatildeo da funccedilatildeo renal que em alguns casos pode mesmo progredir para
insuficiecircncia renal com necessidade de dialise temporaacuteria ou permanente(5052) No
caso de doentes com compromisso hepaacutetico grave a terapecircutica com DFX natildeo estaacute
recomendada sendo que os valores das transaminases seacutericas bilirrubinas e fosfatase
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
42 Mafalda Duque Carrasqueira
alcalina devem ser monitorizadas por poderem ocorrer elevaccedilotildees nos testes de funccedilatildeo
hepaacutetica e em alguns casos insuficiecircncia hepaacutetica(50)
Aconselha-se precauccedilatildeo na gravidez e amamentaccedilatildeo sendo que o DFX natildeo
deve ser administrado a graacutevidas nem a lactantes uma vez que eacute secretado para o leite
materno e se desconhecem os seus riscos potenciais Sabe-se que o DFX interage com
faacutermacos que satildeo metabolizados a niacutevel hepaacutetico nomeadamente com o midazolam a
repaglinida e a teofilina entre outros Eacute aconselhado que estas associaccedilotildees
terapecircuticas sejam evitadas ou monitorizadas atentamente O deferasirox pode tambeacutem
diminuir a eficaacutecia de contracetivos hormonais pelo que devem ser utilizados meacutetodos
de contraceccedilatildeo adicionais(50)
636 Efeitos indesejaacuteveis
Os efeitos secundaacuterios mais comuns associados agrave terapecircutica com DFX satildeo
dores abdominais naacuteuseas voacutemitos diarreia erupccedilotildees cutacircneas e complicaccedilotildees
oftaacutelmicas sendo que estas reaccedilotildees ocorrem maioritariamente em doentes mais idosos
com predisposiccedilatildeo a siacutendromes mielodisplaacutesicas com problemas hepaacuteticos e com
contagens baixas de plaquetas(6) Tambeacutem se associam problemas hepaacuteticos e renais
agrave terapecircutica com DFX sendo que em crianccedilas e adolescentes pode ocorrer pancreatite
aguda(50)
O deferasirox eacute um faacutermaco sujeito a monitorizaccedilatildeo adicional pelo que devem
ser notificadas ao INFARMED suspeitas de reaccedilotildees adversas para que haja
monitorizaccedilatildeo contiacutenua da relaccedilatildeo benefiacutecio-risco ainda que nem sempre seja possiacutevel
apurar o nexo de causalidade entre o efeito verificado e a exposiccedilatildeo ao faacutermaco(50)
Estas reaccedilotildees adversas e respetivas frequecircncias encontram-se compiladas no anexo
A3
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
43 Mafalda Duque Carrasqueira
7 Agentes quelantes em estudo
Ainda que atualmente estejam disponiacuteveis vaacuterias alternativas terapecircuticas para
o tratamento da sobrecarga de ferro a existecircncia de muitos efeitos adversos associados
agrave terapecircutica com os quelantes orais disponiacuteveis levou agrave necessidade de se procurar
desenvolver novos agentes quelantes(7)
A desferritiocina (DFT) eacute um sideroacuteforo originalmente identificado em 1980 que
atua como quelante tridentado com atividade oral e com elevada afinidade para o
ferro(III) Este quelante apresenta como principal limitaccedilatildeo o facto de levar a alteraccedilotildees
degenerativas no rim apoacutes exposiccedilatildeo prolongada Comeccedilaram entatildeo a ser
desenvolvidos novos compostos anaacutelogos da DFT dos quais se destacou a deferitrina
que se revelou menos toacutexica mantendo contudo a atividade bioloacutegica(18) Este anaacutelogo
tem uma atividade oral elevada e natildeo foram observados efeitos toacutexicos sendo que o
faacutermaco se encontra em ensaios cliacutenicos de fase II(3448) Outro quelante
anaacutelogo da desferritiocina que demonstrou eficaacutecia quando administrado oralmente foi
o 4rsquo-hidroxidesazadesferritiocina (4rsquo-(OH)-DADMDFT) cujos ensaios preacute-cliacutenicos
demonstraram a ausecircncia de efeitos toacutexicos(548)
Outra classe de faacutermacos atualmente em desenvolvimento eacute constituiacuteda pelos
derivados da 2-Piridinacarbaldeiacutedo isonicotinoil hidrazona (HPCIH) que satildeo ligandos
tridentados (NNO) Contrariamente agrave maioria dos quelantes de ferro ateacute agora
investigados para serem usados em terapecircutica estes compostos apresentam afinidade
natildeo para o Fe3+ mas sim para o Fe2+ revelando-se muito eficazes na mobilizaccedilatildeo do
ferro das ceacutelulas evitando tambeacutem que continue a sua acumulaccedilatildeo(34)
O Aacutecido NN-di(2-hidroxibenzil)etilenodiamina-NN-diaceacutetico eacute um quelante
hexadentado sintetizado haacute mais de 39 anos que apesar de formar complexos com
elevada afinidade e seletividade para o Fe3+ revelou pouca atividade quando
administrado oralmente em humanos No entanto mais recentemente verificou-se que
o seu sal monossoacutedico eacute muito eficaz na excreccedilatildeo de ferro(18)
A piridoxal isonicotinil hidrazona (PIH) eacute uma hidrazona aromaacutetica a partir da qual
foram desenvolvidos vaacuterios anaacutelogos(18) A PIH eacute um quelante oral tridentado que se
coordena ao ferro(III) formando um complexo com estrutura octaeacutedrica e que numa
dose de 30 mgkg a ser administrada trecircs vezes por dia conduz a um balanccedilo de ferro
negativo em indiviacuteduos natildeo sujeitos a transfusotildees No entanto em doentes dependentes
de transfusotildees esta dosagem poderaacute natildeo ser suficiente para que se verifique uma
diminuiccedilatildeo consideraacutevel da concentraccedilatildeo de ferro no organismo(48) Os anaacutelogos
desenvolvidos apesar de se terem revelado quelantes pouco eficazes de ferro
demonstraram inibir a produccedilatildeo de ROS e terem propriedades antiproliferativas(18)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
44 Mafalda Duque Carrasqueira
O 40SD02 eacute um faacutermaco resultante da associaccedilatildeo da DFO a um poliacutemero de
amido que revelou aumentar a sua semi-vida e minimizar os efeitos toacutexicos da DFO
Ensaios cliacutenicos revelaram que o faacutermaco eacute seguro eficaz e que promove a excreccedilatildeo
do ferro(18)
Ainda que ao longo dos anos se tenha trabalhado continuamente para o
desenvolvimento e investigaccedilatildeo de novos quelantes de ferro eacute necessaacuterio continuar a
investir nesta aacuterea uma vez que ainda natildeo foi encontrado nenhum faacutermaco que reuacutena
todas as caracteriacutesticas de um agente quelante ideal(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
45 Mafalda Duque Carrasqueira
8 Conclusatildeo
Ainda que o ferro seja um mineral essencial ao funcionamento das ceacutelulas e que
integre muitos processos fisioloacutegicos e metaboacutelicos a sua acumulaccedilatildeo associada a
vaacuterias patologias eacute altamente prejudicial para o corpo humano A ausecircncia de
mecanismos de excreccedilatildeo de ferro tornou necessaacuterio a pesquisa e o desenvolvimento
de faacutermacos capazes de remover o seu excesso
A terapecircutica de quelaccedilatildeo do ferro sofreu avanccedilos consideraacuteveis a partir da
segunda metade do seacuteculo XX com a introduccedilatildeo no mercado da DFO que veio
possibilitar uma terapecircutica para a remoccedilatildeo do excesso de ferro ateacute aqui inexistente
Este faacutermaco possibilitou mudanccedilas draacutesticas na vida dos doentes com hemocromatose
primaacuteria β-talasseacutemia major e outras patologias com sobrecarga de ferro visto ter
aumentado a esperanccedila meacutedia e a qualidade de vida destes doentes Ainda que
continue a ser utilizado na atualidade o facto de ter uma via de administraccedilatildeo pouco
coacutemoda para o doente natildeo contribui para a adesatildeo terapecircutica Este facto levou a que
ao longo dos anos fossem desenvolvidos faacutermacos com atividade oral nomeadamente
a deferriprona e posteriormente o deferasirox Ainda que sejam faacutermacos eficazes a
existecircncia de muitos efeitos secundaacuterios faz com que a busca de um quelante ideal de
ferro se mantenha
Atualmente sabe-se que o ferro tem interferecircncia noutras patologias
especialmente nas doenccedilas neurodegenerativas Sendo estas cada vez mais
prevalentes e encaradas como problemas de sauacutede puacuteblica estatildeo igualmente a ser
conduzidas investigaccedilotildees na tentativa de alargar as indicaccedilotildees terapecircuticas dos
agentes quelantes de ferro agrave prevenccedilatildeo e tratamento das mesmas de entre as quais se
destacam as doenccedilas de Alzheimer e Parkinson
Assim espera-se que no futuro se continue a investigaccedilatildeo e desenvolvimento
de faacutermacos cada vez mais eficazes e com melhores perfis de seguranccedila que possam
revelar-se mais valias terapecircuticas a serem utilizados no tratamento da sobrecarga de
ferro e quem sabe possam vir a constituir uma classe terapecircutica com uma utilizaccedilatildeo
mais abrangente
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
46 Mafalda Duque Carrasqueira
9 Bibliografia
1 Abbaspour N Hurrell R Kelishadi R Review on iron and its importance for human
health J Res Med Sci 201419164ndash74
2 Wang J Pantopoulos K Regulation of cellular iron metabolism Biochem J
2011434365ndash81
3 Han O Molecular mechanism of intestinal iron absorption Metallomics
20113103ndash9
4 Andersen O Chemical and Biological Considerations in the Treatment of Metal
Intoxications by Chelating Agents Mini-Reviews Med Chem 20044(1)11ndash21
5 Kalinowski DS Richardson DESR The Evolution of Iron Chelators for the
Treatment of Iron Overload Desease and Cancer 200557(4)547ndash83
6 Mobarra N Shakani M Ehteram H Nasiri H Shamani M Saeidi M et al A Review
on Iron Chelators in Treatment of Iron Overload Syndromes Int J Hematol Stem
Cell Res Rev 201610(4)239ndash47
7 Santos MA Recent developments on 3-hydroxy-4-pyridinones with respect to
their clinical applications Mono and combined ligand approaches Coord Chem
Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24
8 Higdon J Drake V Delage B Wessling-Resnick M Iron [Internet] Linus Pauling
Institute - Oregon State University 2016 [Citado a 10 Maio 2017] Disponiacutevel em
httplpioregonstateedumicmineralsiron
9 Grotto HZW Fisiologia e metabolismo do ferro Rev Bras Hematol Hemoter
201032(2)8ndash17
10 Cao C Fleming MD The placenta the forgotten essential organ of iron transport
Nutr Rev 20160(0)1ndash11
11 Fuqua BK Vulpe CD Anderson GJ Intestinal iron absorption J Trace Elem Med
Biol 201226(2ndash3)115ndash9
12 Chung J Wessling-resnick M Molecular Mechanisms and Regulation of Iron
Transport Crit Rev Clin Lab Sci 200340(2)151ndash82
13 Anderson GJ Frazer DM Mclaren GD Iron absorption and metabolism Curr Opin
Gastroenterol 200925129ndash35
14 West AR Oates PS West AR Oates PS Physiology M Mechanisms of heme
iron absorption Current questions and controversies World J Gastroenterol
200814(26)4101ndash10
15 Anderson E Shah Y Iron homeostasis in the liver Natl Inst os Heal
20133(1)315ndash30
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
47 Mafalda Duque Carrasqueira
16 Gottlieb Y Topaz O Cohen LA Yakov LD Haber T Morgenstern A et al
Physiological aged red blood cells undergo erythrophagocytosis in vivo but not in
vitro Haematologica 201297(7)994ndash1002
17 Ganz T Macrophages and Systemic Iron Homeostasis J Innate Immun
20124446ndash53
18 Crisponi G Remelli M Iron chelating agents for the treatment of iron overload
Coord Chem Rev 2008252(10ndash11)1225ndash40
19 Crisponi G Nurchi VM Zoroddu MA Iron chelating agents for iron overload
diseases Thalass Reports 20144(2046)13ndash8
20 Andersen O Principles and recent developments in chelation treatment of metal
intoxication Chem Rev 199999(9)2683ndash710
21 Nairz M Weiss G Molecular and clinical aspects of iron homeostasis from
anemia to hemochromatosis Middle Eur J Med 2006118(15ndash16)442ndash62
22 Ganz T Nemeth E Iron homeostasis in host defence and inflammation Nat Rev
Immunol 201515(8)500ndash10
23 Gattermann N The Treatment of Secondary Hemochromatosis Dtsch Arztebl Int
2009106(30)499ndash504
24 Oliveira F Rocha S Iron Metabolism From Health to Disease 20149(August
2012)1ndash9
25 Ozturk Z Genc GE Gumuslu S Minerals in thalassaemia major patients An
overview J Trace Elem Med Biol 2017411ndash9
26 Clark O Faleiros E Cost of the treatment of myelodisplastic syndrome in Brazil
Rev Bras Hematol Hemoter 201033(1)31ndash4
27 Flora SJS Pachauri V Chelation in metal intoxication Int J Environ Res Public
Health 201072745ndash88
28 Taher AT Musallam KM Inati A Iron overload consequences assessment and
monitoring 200933S46ndash57
29 Cogoni C Pettinau M Pilo F Targhetta C Zacchedu F Organ damage and iron
overload Hematol Meet repots 20082(5)3ndash5
30 Kozlowski H Janicka-Klos A Brasun J Gaggelli E Valensin D Valensin G
Copper iron and zinc ions homeostasis and their role in neurodegenerative
disorders (metal uptake transport distribution and regulation) Coord Chem Rev
20092532665ndash85
31 Kozlowski H Luczkowski M Remelli M Valensin D Copper zinc and iron in
neurodegenerative diseases ( Alzheimerrsquos Parkinsonrsquos and prion diseases )
Coord Chem Rev 20122562129ndash41
32 Rivera-manciacutea S Peacuterez-neri I Riacuteos C Tristaacuten-loacutepez L Rivera-espinosa L Montes
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
48 Mafalda Duque Carrasqueira
S The transition metals copper and iron in neurodegenerative diseases Chem
Biol Interact 2010186184ndash99
33 Hider RC Ma Y Molina-Holgado F Gaeta A Roy S Iron chelation as a potential
therapy for neurodegenerative disease Biochem Soc Trans 200836(6)1304ndash8
34 Bernhardt P V Coordination chemistry and biology of chelators for the treatment
of iron overload disorders Dalt Trans 2007(30)3214ndash20
35 DrugBank Deferoxamine [Internet] 2017 [Citado a 25 Agosto 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB00746
36 Liu ZD Hider RC Design of clinically useful iron(III)-selective chelators Med Res
Rev 200222(1)26ndash64
37 Hider R Recent developments centered on orally active iron chelators Thalass
Reports 20144(2261)19ndash27
38 INFARMED Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento Desferal [Internet]
2014 [Citado a 19 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomeddownload_ficheirophpmed_id=2459amptipo_doc
=rcm
39 Novartis Desferal [Internet] 2011 [Citado a 27 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpswwwpharmausnovartiscomsiteswwwpharmausnovartiscomfilesde
sferalpdf
40 Bogdan AR Miyazawa M Hashimoto K Tsuji Y Regulators of Iron Homeostasis
New Players in Metabolism Cell Death and Disease Trends Biochem Sci
201541(3)274ndash86
41 DrugBank Deferiprone [Internet] 2017 [Citado a 26 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpswwwdrugbankcadrugsDB08826
42 Hoffbrand AV Cohen A Hershko C Role of deferiprone in chelation therapy for
transfusional iron overload Blood 2003102(1)17ndash24
43 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Ferriprox [Internet] 2009 [Citado a 25 Maio 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000236WC500022050pdf
44 Belmont A Kwiatkowski JL Deferiprone for the treatment of transfusional iron
overload in thalassemia Expert Rev Hematol 201710(6)493ndash503
45 Simotildees R V Veeraperumal S Serganova IS Kruchevsky N Varshavsky J
Blasberg RG et al Inhibition of prostate cancer proliferation by Deferiprone NMR
Biomed 201737121ndash11
46 Food and Drug Administration Highlights of prescribing Information Ferriprox
[Internet] 2011 [Citado a 12 Junho 2017] Disponiacutevel em
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
49 Mafalda Duque Carrasqueira
httpswwwaccessdatafdagovdrugsatfda_docslabel2011021825lblpdf
47 Pragourpun K Sakee U Fernandez C Kruanetr S Deferiprone a non-toxic
reagent for determination of iron in samples via sequential injection analysis
Spectrochim Acta - Part A Mol Biomol Spectrosc 2015142110ndash7
48 Choudhry VP Naithani R Current Status of Iron Overload and Chelation with
Deferasirox Indian J Pediatr 200774759ndash64
49 DrugBank Deferasirox [Internet] 2017 [Citado a 3 Setembro 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB01609
50 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Exjade [Internet] 2016 [Citado a 28 Julho 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000670WC500033925pdf
51 Hatcher H Singh R Torti F Torti S Synthetic and natural iron
chelatorstherapeutic potencial and clinical use Futur Med Chem 20091(9)1ndash
35
52 Novartis Exjade Guia para os profissionais de sauacutede [Internet] 2017 [Citado a
11 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomedmaterial_educacionalphpmed_id=40452amptipo=
101102
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
50 Mafalda Duque Carrasqueira
Anexos
A1 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Desferroxamina(38)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Infeccedilotildees e Infestaccedilotildees - - - Mucormicoses Gastroenterite devido
a Yersinia -
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - - Alteraccedilotildees sanguiacuteneas -
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Choque anafilaacutetico
- Reaccedilatildeo anafilaacutetica
Edema angioneuroacutetico
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias - -
Perturbaccedilotildees neuroloacutegicas
Convulsatildeo Neuropatia perifeacuterica
Parestesias
Afeccedilotildees Oculares - - -
Perda de visatildeo
- -
Escotoma
Degeneraccedilatildeo da retina
Nevrite oacutetica
Cataratas
Diminuiccedilatildeo da acuidade visual
Visatildeo desfocada
Cegueira noturna
Defeitos do campo visual
Cromatopsia
Opacidades da coacuternea
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
51 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A1)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Afeccedilotildees do Ouvido e do
Labirinto - -
Surdez neurosensorial - - -
Zumbidos
Vasculopatias - - -
Hipotensatildeo
- - Taquicardia
Choque
Doenccedilas Respiratoacuterias
Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Asma -
Siacutendrome de dificuldade respiratoacuteria
aguda -
Infiltraccedilatildeo Pulmonar
Doenccedilas
Gastrointestinais - Naacuteuseas
Voacutemitos - Diarreia -
Dor abdominal
Doenccedilas dos Tecidos
Cutacircneos e Subcutacircneos - Urticaacuteria - - Eritema generalizado -
Doenccedilas
Musculosqueleacuteticas e
dos Tecidos Conjuntivos
Artralgia Atraso no
crescimento - - -
Espasmos musculares
Mialgia Doenccedilas oacutesseas
Doenccedilas Renais e
Urinaacuterias - - - - -
Insuficiecircncia renal aguda
Insuficiecircncia renal tubular
Creatinina seacuterica
aumentada
Perturbaccedilotildees Gerais e
Alteraccedilotildees no Local de
Administraccedilatildeo
Reaccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo (dor inchaccedilo infiltraccedilatildeo
eritema prurido escaras crostas)
Pirexia
Reaccedilotildees no Local da Injecccedilatildeo
(Vesiacuteculas Edema Sensaccedilatildeo de Queimadura)
- - -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
52 Mafalda Duque Carrasqueira
A2 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferriprona(43)
Muito Frequentes
(ge110) Frequentes (ge1100lt110)
Frequecircncia Desconhecida
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- Neutropeacutenia
- Agranulocitose
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio - - Reaccedilotildees de hipersensibilidade
Doenccedilas do Metabolismo e da Nutriccedilatildeo
- Aumento do apetite -
Doenccedilas do sistema nervoso - Cefaleia -
Doenccedilas Gastrointestinais
Naacuteuseas
Diarreia - Dores abdominais
Voacutemitos
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e Subcutacircneos
- - Erupccedilotildees cutacircneas
Urticaacuteria
Afeccedilotildees Musculosqueleacuteticas e dos Tecidos Conjuntivos
- Artralgia -
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias Cromatuacuteria - -
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo
- Fadiga -
Exames Complementares de Diagnoacutestico
- Aumento das enzimas hepaacuteticas -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
53 Mafalda Duque Carrasqueira
A3 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferasirox(50)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - -
Pancitopenia
Trombocitopenia
Anemia agravada
Neutropenia
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Reaccedilotildees de hipersensibilidade
(anafilaacuteticas e angioedema)
Doenccedilas do Metabolismo e da
Nutriccedilatildeo - - - - Acidose metaboacutelica
Perturbaccedilotildees do Foro Psiquiaacutetrico
- - Ansiedade
- - Perturbaccedilotildees do sono
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias Tonturas - -
Afeccedilotildees Oculares - - Cataratas
Nevrite oacutetica - Maculopatia
Afeccedilotildees do Ouvido e do Labirinto
- - Surdez - -
Doenccedilas Respiratoacuterias Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Dor lariacutengea - -
Doenccedilas Gastrointestinais
-
Diarreia Hemorragia gastrointestinal
Esofagite
Perfuraccedilatildeo gastrointestinal
Obstipaccedilatildeo
Voacutemitos Uacutelcera gaacutestrica
Naacuteuseas
Dor abdominal Uacutelcera duodenal
Pancreatite aguda Distensatildeo abdominal
Dispepsia Gastrite
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
54 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A3)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Afeccedilotildees Hepatobiliares
- Aumento das
transaminases
Hepatite - Insuficiecircncia hepaacutetica
Colelitiacutease
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e
Subcutacircneos -
Erupccedilatildeo cutacircnea
Alteraccedilotildees da pigmentaccedilatildeo
-
Siacutendroma de Stevens-Johnson
Hipersensibilidade vasculite
Urticaacuteria
Prurido
Eritema multiforme
Alopecia
Necroacutelise epideacutermica toacutexica (NET)
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias
Aumento da creatinina seacuterica
Proteinuacuteria
Doenccedilas tubular renal (Siacutendrome Fanconi
Adquirida) -
Insuficiecircncia renal aguda
Nefrite tubulo-intersticial
Glicosuacuteria Nefrolitiacutease
Necrose tubular renal
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local
de Administraccedilatildeo - -
Pirexia
- - Edema
Fadiga
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
21 Mafalda Duque Carrasqueira
Aleacutem das patologias jaacute referidas agraves quais se associa a hemocromatose
secundaacuteria existem outras nas quais haacute sobrecarga de ferro Relativamente agraves
patologias congeacutenitas destacam-se outros tipos de talasseacutemias como a anemia
falciforme deficiecircncias em piruvato cinase anemia deseritropoieacutetica congeacutenita
esferocitose hereditaacuteria e anemia sideroblaacutestica relacionada com o cromossoma X
Outras doenccedilas adquiridas que podem levar agrave acumulaccedilatildeo de ferro resultante de
transfusotildees satildeo a anemia sideroblaacutestica idiopaacutetica e a osteomielofibrose(23)
42 Consequecircncias das intoxicaccedilotildees por ferro
A sobrecarga de ferro estaacute associada a vaacuterias patologias nomeadamente
hepaacuteticas e cardiacuteacas como jaacute foi referido e para aleacutem dessas cancro doenccedilas
neurodegenerativas e distuacuterbios imunitaacuterios(27)
A sobrecarga de ferro pode tambeacutem trazer outras consequecircncias como
artropatia hiperpigmentaccedilatildeo e hipertensatildeo pulmonar(28)
421 Formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de oxigeacutenio
Quando existem quantidades excessivas de ferro em circulaccedilatildeo a transferrina
fica saturada e comeccedila a surgir no sangue ferro natildeo ligado a proteiacutenas que fica
disponiacutevel para participar em reaccedilotildees redox com aumento da produccedilatildeo de espeacutecies
reativas de oxigeacutenio (ROS)(7)
As espeacutecies reativas de oxigeacutenio comuns satildeo os radicais superoacutexido (O2-)
hidroxilo (OH) alcoxil (RO) oacutexido niacutetrico (NO) e hidroperoacutexilo (HO2) Sucintamente
quando um eletratildeo eacute adicionado agrave moleacutecula de O2 eacute produzido um radical superoacutexido
que com a adiccedilatildeo de um segundo eletratildeo gera o iatildeo peroacutexido (O22-) A pH fisioloacutegico de
74 este iatildeo liga-se a dois prototildees originado uma moleacutecula de peroacutexido de hidrogeacutenio
(H2O2) Aleacutem de poder ser formado por fissatildeo hemoliacutetica o radical hidroxilo pode ser
produzido atraveacutes da reacccedilatildeo de Fenton Na reaccedilatildeo de Fenton o Fe2+ reage com o H2O2
dando origem ao Fe3+ e ao aniatildeo e ao radical hidroxilo Por sua vez o Fe3+ pode ser
reduzido pelo O2- reaccedilatildeo pela qual se obteacutem o ferro reduzido Fe2+ e a moleacutecula de
oxigeacutenio Estas reaccedilotildees resultam na formaccedilatildeo da reaccedilatildeo de Haber-Weiss na qual o
peroacutexido de hidrogeacutenio e o superoacutexido reagem na presenccedila de quantidades cataliacuteticas
de ferro e da qual se obteacutem a moleacutecula de oxigeacutenio e o radical e aniatildeo hidroxilo (Tabela
421-1)(18)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
22 Mafalda Duque Carrasqueira
Formaccedilatildeo do radical superoacutexido (O2-) O2 + eminusrarr O2
bullminus
Formaccedilatildeo do iatildeo peroacutexido (O22-) O2
bullminus + eminusrarr O22-
Formaccedilatildeo de H2O2 O22- + 2H+rarr H2O2
Reaccedilatildeo de Fenton Fe2+ + H2O2 rarr Fe3+ + OHminus + OHbull
Formaccedilatildeo do Fe2+ Fe3+ +O2bullminusrarr Fe2+ + O2
Reaccedilatildeo de Haber-Weiss O2
bullminus + H2O2 119891119890119903119903119900rarr O2 + OHminus + OHbull
Tabela 421-1 Siacutentese das reaccedilotildees que ocorrem na formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de oxigeacutenio Adaptado das referecircncias (1824)
Apesar de existir sempre uma produccedilatildeo celular basal de ROS devido agraves funccedilotildees
metaboacutelicas mitocondriais e de outros organelos quando se verificam concentraccedilotildees
demasiado elevadas de ferro no sangue ocorre um aumento da formaccedilatildeo de espeacutecies
reativas de oxigeacutenio pelas reaccedilotildees acima referidas(15) Em indiviacuteduos sem sobrecarga
de ferro a formaccedilatildeo de ROS eacute limitada por mecanismos antioxidantes atraveacutes de
enzimas como a SOD e a catalase(7) Quando existe demasiado ferro a produccedilatildeo de
ROS excede a capacidade de defesa antioxidante e uma vez formadas as espeacutecies
reativas de oxigeacutenio causam lesotildees celulares como a oxidaccedilatildeo de accediluacutecares liacutepidos e
proteiacutenas e danos a niacutevel do DNA(719)
O oacutergatildeo mais suscetiacutevel agraves intoxicaccedilotildees por ferro eacute o fiacutegado com a ocorrecircncia
de fibrose cirrose e carcinoma hepatocelular Sabe-se que elevadas concentraccedilotildees de
ferro aumentam a morte de hepatoacutecitos e ativam as ceacutelulas de Kupffer e as ceacutelulas
estreladas Nas ceacutelulas de Kupffer os ROS ativam uma cascata inflamatoacuteria que pode
levar a resistecircncia hepaacutetica agrave insulina levando agrave hipergliceacutemia em doentes com diabetes
tipo II(15)
Doentes sujeitos a transfusotildees sanguiacuteneas croacutenicas como no caso da β-
talasseacutemia sofrem complicaccedilotildees cardiacuteacas associadas ao tratamento A deposiccedilatildeo
progressiva de ferro no miocaacuterdio leva a hemossiderose cardiacuteaca e sem tratamento com
quelantes desenvolve-se cardiomiopatia associada ao excesso de ferro Estes doentes
podem desenvolver pericardite arritmias ventriculares e supraventriculares e falecircncia
cardiacuteaca(29)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
23 Mafalda Duque Carrasqueira
422 Doenccedilas neurodegenerativas
O ferro eacute essencial ao normal funcionamento do ceacuterebro sendo interveniente no
desenvolvimento neuronal do embriatildeo no desenvolvimento da mielina na siacutentese e
metabolismo de neurotransmissores e na fosforilaccedilatildeo oxidativa e produccedilatildeo de ATP(30)
As doenccedilas neurodegenerativas satildeo definidas como um conjunto de patologias
que tecircm caracteriacutesticas e padrotildees moleculares semelhantes e satildeo caracterizadas pela
acumulaccedilatildeo anormal de proteiacutenas e degeneraccedilatildeo neuronal(31)
Atualmente vistas como um problema mundial de sauacutede as doenccedilas
neurodegenerativas mais comuns satildeo as doenccedilas de Alzheimer Parkinson e
Huntington e a esclerose lateral amiotroacutefica Estas doenccedilas tecircm assim em comum
reaccedilotildees de oxidaccedilatildeo de metais atraveacutes da reaccedilatildeo de Fenton o que leva agrave progressatildeo
neurodegenerativa(32)
O mecanismo de penetraccedilatildeo do ferro no ceacuterebro atraveacutes da barreira
hematoencefaacutelica natildeo estaacute claramente definido mas apoacutes a passagem o ferro liga-se agrave
transferrina produzida pelos oligodendroacutecitos e ceacutelulas epiteliais do plexo coroide que
ficam saturadas Assim quando presente em excesso o ferro liga-se a outras moleacuteculas
como o citrato ou o aacutecido ascoacuterbico(30)
Atualmente eacute clara a relaccedilatildeo entre as doenccedilas neurodegenerativas e a
associaccedilatildeo de agregados de proteiacutenas na qual o ferro eacute um dos metais envolvidos
existindo uma associaccedilatildeo entre a agregaccedilatildeo proteica e os danos oxidativos Sabe-se
tambeacutem que ocorre envolvimento de fatores geneacuteticos visto que se verificam mutaccedilotildees
a niacutevel dos genes que codificam as proteiacutenas de agregaccedilatildeo como o peacuteptido β-amiloacuteide
e a α-sinonucleina diretamente intervenientes nas doenccedilas de Alzheimer e Parkinson
respetivamente(33)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
24 Mafalda Duque Carrasqueira
5 Agentes quelantes
51 O que satildeo
Com o passar dos anos tecircm-se tornado mais evidente os efeitos nefastos da
sobrecarga de ferro pelo que a utilizaccedilatildeo de quelantes tem vindo a aumentar na praacutetica
cliacutenica A necessidade deste tipo de terapecircuticas potenciou a investigaccedilatildeo e o
desenvolvimento de novas alternativas terapecircuticas na tentativa de encontrar um agente
quelante ideal que para jaacute permanece por identificar(18)
Em doentes com beta talasseacutemia major existem evidecircncias de que o iniacutecio de
terapecircuticas quelantes eacute determinante para a sua sobrevivecircncia(6)
Agentes quelantes satildeo compostos orgacircnicos ou inorgacircnicos com capacidade de
se ligarem a iotildees metaacutelicos formando complexos em forma de anel a que chamamos
quelatos Os agentes quelantes integram na sua estrutura aacutetomos doadores que formam
duas ligaccedilotildees covalentes uma ligaccedilatildeo covalente e uma coordenada ou duas ligaccedilotildees
coordenadas no caso dos ligandos bidentados Os aacutetomos de enxofre azoto e oxigeacutenio
funcionam como ligandos quando integram grupos quiacutemicos como -SH -S-S -NH2
=NH -OH entre outros Os ligandos bidentados ou polidentados formam estruturas em
anel que incluem o iatildeo metaacutelico e dois atoacutemos doadores(27)
Figura 51-1 Esquema generalizado dos vaacuterios tipos de ligandos M- Metal D- Aacutetomos doadores Adaptado da referecircncia (27)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
25 Mafalda Duque Carrasqueira
52 Caracteriacutesticas de um agente quelante ideal
As investigaccedilotildees desenvolvidas em torno dos quelantes de ferro tecircm como
objetivo encontrar um quelante com propriedades terapecircuticas que apresente
caracteriacutesticas ideais Como tal tanto o agente quelante como os seus complexos
devem ter um perfil toxicoloacutegico favoraacutevel e apresentar uma estabilidade superior
relativamente aos ligandos endoacutegenos O quelante deve tambeacutem ser seletivo para o
metal a quelatar neste caso o ferro e o potencial redox dos complexos deve ser
adequado(19) A eficaacutecia dos quelantes de ferro utilizados atualmente estaacute limitada pelo
facto de se converterem em metabolitos de glucoronidato tal como acontece com o a
desferroxamina (DFO) e a deferriprona (DFP) que por serem convertidos nestes
metabolitos tecircm a sua eficaacutecia quelante reduzida em menos de 10(31) Os quelantes
ideais natildeo se podem transformar em metabolitos inativos e devem possuir boa
absorccedilatildeo intestinal e biodisponibilidade para atingir os tecidos alvo A troca do ferro
proveniente dos ligandos endoacutegenos para os quelantes deve ser raacutepida e os complexos
formados devem ser facilmente excretaacuteveis sendo que a sua administraccedilatildeo natildeo deve
interferir com a homeostase de outros metais(19) O quelante deve tambeacutem ser soluacutevel
em aacutegua atravessar as membranas celulares competir com os ligandos endoacutegenos e
apresentar a mesma distribuiccedilatildeo que o metal alvo da quelaccedilatildeo(27) Eacute importante que o
quelante seja metabolizado lentamente para que a sua eficaacutecia seja maior e deve
possibilitar uma administraccedilatildeo oral por ser a forma mais barata e coacutemoda para o
doente(18)
53 Mecanismo de accedilatildeo
A terapecircutica de quelaccedilatildeo de ferro eacute utilizada para reduzir a acumulaccedilatildeo deste
metal no organismo numa tentativa de evitar a sua deposiccedilatildeo em oacutergatildeos vitais
nomeadamente o fiacutegado e o coraccedilatildeo(6)
Os quelantes de ferro podem atuar de vaacuterias formas nas pool de ferro consoante
exerccedilam a sua funccedilatildeo diretamente no plasma ou tenham de entrar nas ceacutelulas
Relativamente agrave intervenccedilatildeo no plasma o quelante pode atuar no ferro seacuterico ligado agrave
transferrina ou no ferro natildeo ligado agrave transferrina (NTBI) Quelantes que exercem o seu
efeito por penetraccedilatildeo celular tecircm mecanismos de accedilatildeo com maior complexidade visto
ser necessaacuterio que o complexo formado seja transportado para fora da ceacutelula para ser
excretado Este mecanismo verifica-se quando o quelante atua em situaccedilotildees em que a
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
26 Mafalda Duque Carrasqueira
transferrina estaacute saturada e o ferro em excesso estaacute armazenado na ferritina e na
hemossiderina e quando atua na pool laacutebil de ferro (LPI)(18)
Os quelantes podem ser desenvolvidos para exercerem a sua accedilatildeo sobre a
forma ferrosa Fe(II) ou feacuterrica Fe(III) No entanto e tendo em consideraccedilatildeo a existecircncia
de outros metais divalentes essenciais como o Cu2+ ou o Zn2+ torna-se difiacutecil o
desenvolvimento de agentes quelantes para os catiotildees divalentes Ainda que existam
outros catiotildees trivalentes para aleacutem do Fe3+ tais como o Al3+ e o Ga3+ estes natildeo
desempenham funccedilotildees essenciais ao organismo tornando assim o Fe(III) o melhor alvo
para a terapecircutica de quelaccedilatildeo(18)
A classificaccedilatildeo dos ligandos em termos estruturais eacute definida de acordo com o
nuacutemero de aacutetomos doadores que cada moleacutecula possui para a formaccedilatildeo de ligaccedilotildees O
numero de aneacuteis do complexo estaacute diretamente relacionado com a estabilidade do
mesmo visto que quanto mais aneacuteis o complexo tiver mais estaacutevel seraacute(18)
A eficaacutecia da quelaccedilatildeo depende das caracteriacutesticas quiacutemicas e bioloacutegicas do
metal quelante e organismo(19) Para definirmos a eficaacutecia de um quelante recorremos
ao pFe definido como o logaritmo negativo da concentraccedilatildeo de Fe(III) em soluccedilatildeo Este
paracircmetro eacute calculado a pH fisioloacutegico de 74 quando as concentraccedilotildees de ligando e
ferro satildeo 10-5 M e 10-6 M respetivamente(18)
Existem trecircs fatores determinantes para a difusatildeo de substacircncias atraveacutes das
membranas bioloacutegicas peso molecular lipofilia e carga Lipinski estabeleceu as
condicionantes que definem uma boa absorccedilatildeo sendo elas peso molecular inferior a 500
Dalton log P inferior a 5 e tanto os aacutetomos doadores como aceitadores de hidrogeacutenio
presentes na moleacutecula devem ser inferiores a 10(19)
Os ligandos hexadentados como a DFO mimetizam a accedilatildeo dos sideroacuteforos
naturais e tecircm valores de pFe elevados A pH neutro formam complexos com relaccedilatildeo
estequiomeacutetrica de 11 nos quais o ferro fica hexacoordenado Estes apresentam alta
afinidade e seletividade para o Fe(III) sendo que a principal limitaccedilatildeo eacute o facto de terem
um peso molecular demasiado elevado para possibilitar uma administraccedilatildeo por via oral
Relativamente agrave quelaccedilatildeo do ferro os ligandos tridentados e bidentados assumem um
papel mais relevante por terem pesos moleculares mais baixos e por permitirem a
saturaccedilatildeo das esferas de coordenaccedilatildeo(18)
Para a administraccedilatildeo de quelantes de ferro devem ser asseguradas certas
condiccedilotildees como a eficaacutecia a toxicidade o custo e o meacutetodo de administraccedilatildeo de modo
a assegurar uma maior adesatildeo por parte dos doentes Para a introduccedilatildeo de um novo
faacutermaco quelante no mercado eacute necessaacuterio que este satisfaccedila as exigecircncias dos
ensaios cliacutenicos de fase I e II a que eacute submetido e nos quais se assegura que o faacutermaco
tem atividade e natildeo demonstra propriedades toacutexicas O novo quelante deve natildeo se
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
27 Mafalda Duque Carrasqueira
revelar inferior agraves alternativas terapecircuticas existentes no mercado (ensaio cliacutenico de
Fase III)(34)
54 Vantagens e desvantagens da terapecircutica de quelaccedilatildeo
Como jaacute foi referido a terapecircutica de quelaccedilatildeo eacute essencial para doentes com
hemocromatose hereditaacuteria β-talasseacutemia e outras patologias em que se verifique uma
sobrecarga de ferro(27)
A terapecircutica de quelaccedilatildeo apresenta bastantes benefiacutecios por ser eficaz no caso
de intoxicaccedilotildees agudas por metais e por formar complexos natildeo toacutexicos Para aleacutem disso
tem a capacidade de remover os metais dos tecidos moles e atualmente existem
disponiacuteveis formas farmacecircuticas orais(27)
No entanto ainda apresenta muitas desvantagens associadas como a
redistribuiccedilatildeo do metal a quelatar e a interferecircncia com outros metais essenciais que
natildeo estatildeo presentes em excesso Existem quelantes que natildeo conseguem remover o
metal a niacutevel intracelular e para aleacutem disso estes faacutermacos ainda tecircm muitos efeitos
indesejaacuteveis associados Entre os efeitos secundaacuterios mais comuns da terapecircutica de
quelaccedilatildeo estatildeo a hepatotoxicidade e nefrotoxicidade naacuteuseas cefaleias e aumento da
pressatildeo arterial(27)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
28 Mafalda Duque Carrasqueira
6 Quelantes utilizados atualmente no tratamento de
intoxicaccedilotildees por ferro
61 Desferroxamina
A desferroxamina (DFO) eacute um sideroacuteforo tris-hidroxamato bacteriano que
durante as uacuteltimas deacutecadas foi o uacutenico quelante de ferro disponiacutevel para o tratamento
de sobrecarga de ferro (Figura 61-1)(7)
(35)
Eacute um agente promotor de crescimento secretado pelo Streptomyces pilosus que
apresenta uma elevada seletividade para o Fe(III) contrariamente a outros iotildees
metaacutelicos presentes nos fluiacutedos bioloacutegicos tais como zinco(II) caacutelcio(II) e magneacutesio(II)
(Figura 61-2)(36) Ainda que com muitas limitaccedilotildees a DFO mudou drasticamente a
esperanccedila meacutedia de vida e a qualidade da mesma nos doentes submetidos agrave
terapecircutica(19) Eacute um quelante hexadentado que forma complexos de elevada
estabilidade com o Fe(III)(34)
Figura 61-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante hexadentado de ferro (37)
Figura 61-1 Estrutura quiacutemica da Desferroxamina (35)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
29 Mafalda Duque Carrasqueira
A DFO foi desenvolvida e patenteada pela Ciba-Geigy no iniacutecio dos anos 60 com
indicaccedilatildeo terapecircutica para o tratamento de sobredosagem de ferro e durante muitos
anos foi considerada o gold standart da terapecircutica de quelaccedilatildeo do ferro(34)
O Desferal designaccedilatildeo comercial da desferroxamina obteve a primeira AIM em
Portugal em 1964 e a aprovaccedilatildeo pela FDA em 1968(3438)
O faacutermaco existe sobre a forma de poacute para soluccedilatildeo injetaacutevel e apresenta-se
como um liofilizado branco(38) Eacute soluacutevel em aacutegua e ligeiramente soluacutevel em metanol
apresentando um peso molecular de 65679 Da o que faz com que a administraccedilatildeo por
via oral natildeo seja possiacutevel(39)
611 Mecanismo de accedilatildeo
A DFO eacute um quelante hexadentado e forma complexos com uma estequiometria
de 11 com o iatildeo Fe3+ ou com o iatildeo Al3+ Este quelante protege completamente a
superfiacutecie do Fe(III) com a formaccedilatildeo do complexo evitando assim as reaccedilotildees
radicalares catalizadas por este iatildeo (Figura 611-1)(46)
Figura 611-1 Estrutura do complexo Ferrioxamina (40)
A afinidade da desferroxamina para os iotildees divalentes nomeadamente Fe2+
Cu2+ Zn2+ e Ca2+ eacute menor quando comparada com os iotildees trivalentes(38) A DFO tem
a capacidade de reter o ferro livre plasmaacutetico ou celular com formaccedilatildeo do complexo
ferrioxamina (FO) A quelaccedilatildeo do ferro(III) pela desferroxamina ocorre por vaacuterios
mecanismos O ferro proveniente da eritrofagocitose eacute libertado pelo retiacuteculo
endoplasmaacutetico dos macroacutefagos e precipita na presenccedila da DFO sendo rapidamente
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
30 Mafalda Duque Carrasqueira
excretado na urina A DFO que natildeo se coordene ao ferro eacute internalizada pelas ceacutelulas
do parecircnquima hepaacutetico ligando-se ao ferro hepaacutetico em excesso que eacute posteriormente
excretado na biacutelis(6) Apesar da moleacutecula de DFO ter peso molecular elevado e ser
bastante hidrofiacutelica entra no fiacutegado atraveacutes de transporte facilitado(36) No coraccedilatildeo a
DFO tem uma accedilatildeo mais direta visto que absorve diretamente o ferro acumulado nas
ceacutelulas musculares cardiacuteacas(6)
A DFO consegue formar complexos com o ferro da ferritina e hemossiderina mas
natildeo com o da transferrina No entanto natildeo tem capacidade para se coordenar com o
ferro presente nos citocromos e na hemoglobina Para aleacutem disso a DFO natildeo interfere
na excreccedilatildeo de eletroacutelitos nem de outros iotildees metaacutelicos vestigiais(39)
Caso seja utilizada para quelatar o Al3+ o complexo formado designa-se por
aluminoxamina (AlO)(38)
612 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
Em indiviacuteduos saudaacuteveis a DFO eacute fracamente absorvida no trato gastrointestinal
mas apoacutes administraccedilatildeo intramuscular em boacutelus ou perfusatildeo subcutacircnea eacute rapidamente
absorvida A biodisponibilidade absoluta eacute inferior a 2 quando se administra oralmente
um grama de DFO Em doentes que faccedilam diaacutelise peritoneal o quelante eacute colocado na
soluccedilatildeo de diaacutelise para permitir a sua absorccedilatildeo(3839)
Relativamente agrave distribuiccedilatildeo sabe-se que ao ser administrada via IM numa
concentraccedilatildeo de 10 mgkg se obteacutem apoacutes 30 minutos uma concentraccedilatildeo plasmaacutetica de
87 μgmL sendo que apoacutes uma hora esse valor descresce para 23 μgmL Caso a
administraccedilatildeo seja feita em perfusatildeo IV de 29 mgkg com duraccedilatildeo de 2 horas a
concentraccedilatildeo meacutedia atingida no estado de equiliacutebrio eacute de 19 μgmL A distribuiccedilatildeo eacute
muito raacutepida com uma semi-vida de distribuiccedilatildeo meacutedia de 04h A ligaccedilatildeo in vitro do
faacutermaco agraves proteiacutenas eacute inferior a 10(3839)
A DFO eacute metabolizada por reaccedilotildees de transaminaccedilatildeo oxidaccedilatildeo β-oxidaccedilatildeo
descarboxilaccedilatildeo e N-hidroxilaccedilatildeo originando quatro metabolitos Tanto o faacutermaco como
o complexo tecircm eliminaccedilatildeo bifaacutesica quando satildeo administrados via IM Seis horas apoacutes
a injeccedilatildeo 22 da dose administrada aparece na urina sob a forma de DFO e 1 sob
forma de FO(3839)
Relativamente agrave farmacocineacutetica em doentes com hemocromatose sabe-se que
apoacutes injeccedilatildeo IM da mesma dose de 10 mgkg os niacuteveis plasmaacuteticos ao fim de uma hora
satildeo 39 μgmL para a DFO e 96 μgmL para a FO sendo a sua semi-vida de eliminaccedilatildeo
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
31 Mafalda Duque Carrasqueira
de 56 e 46 horas respetivamente Seis horas apoacutes a administraccedilatildeo 17 da dose eacute
excretada na urina sob a forma de DFO e 12 sob a forma de FO(3839)
Num estudo com doentes com talasseacutemia apoacutes perfusatildeo contiacutenua de 50
mgkg24h a concentraccedilatildeo plasmaacutetica em estado estacionaacuterio foi de 41 μgmL O
volume de distribuiccedilatildeo no estado de equiliacutebrio foi 135 Lkg e a depuraccedilatildeo plasmaacutetica
05 Lhkg A semi-vida de eliminaccedilatildeo do metabolito foi de 13h(3839)
Em doentes sujeitos a diaacutelise aos quais se administre por perfusatildeo uma dose de
40 mgkg durante 1 hora atinge-se uma concentraccedilatildeo plasmaacutetica de 825 μgml no final
da perfusatildeo quando a mesma for feita entre sessotildees de diaacutelise sendo que quando
administrada durante a diaacutelise a concentraccedilatildeo plasmaacutetica eacute menor(38)
613 Indicaccedilotildees terapecircuticas
O objetivo principal da terapecircutica de quelaccedilatildeo no tratamento da sobrecarga de
ferro em doentes controlados eacute manter o equiliacutebrio e prevenir a hemossiderose enquanto
nos doentes onde jaacute se verifica essa sobrecarga o objetivo passa por alcanccedilar um
equiliacutebrio negativo de ferro para reduzir as suas reservas corporais e evitar a
toxicidade(38) A DFO estaacute indicada para o tratamento de intoxicaccedilatildeo aguda por ferro e
em monoterapia no tratamento de sobrecarga de ferro inerente a vaacuterias patologias Pode
ser utilizada em casos de hemossiderose transfusional provocada por talasseacutemia major
anemia sideroblaacutestica e outras anemias croacutenicas(38) Natildeo estaacute indicada no tratamento
de hemocromatose primaacuteria uma vez que a flebotomia eacute o meacutetodo terapecircutico de
escolha para a remoccedilatildeo do excesso de ferro exceto em doentes nos quais as
perturbaccedilotildees concomitantes agrave patologia contra-indiquem a flebotomia(3839)
Relativamente ao tratamento de intoxicaccedilotildees agudas por ferro a DFO natildeo atua como
substituto das medidas standard para o tratamento destas ocorrecircncias mas sim como
adjuvante sendo que se recorre agrave induccedilatildeo da emese e lavagem gaacutestrica entre
outras(39)
614 Posologia
No tratamento de sobrecarga de ferro croacutenica a DFO pode ser administrada de
forma subcutacircnea intravenosa ou intramuscular(39) Tanto o modo de administraccedilatildeo
como a posologia podem ser adaptadas a cada indiviacuteduo consoante a gravidade da
sobrecarga de ferro No caso dos adultos a dose diaacuteria de desferroxamina varia entre
os 20 e os 60 mgkg de peso corporal sendo a dose meacutedia diaacuteria de 50 mgkgdia a
qual natildeo deve ser excedida A terapecircutica com DFO deve ser iniciada apoacutes as primeiras
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
32 Mafalda Duque Carrasqueira
10 a 20 transfusotildees ou quando as evidecircncias cliacutenicas revelarem um niacutevel seacuterico de
ferritina igual ou superior a 1000 ngmL Se os niacuteveis forem inferiores a este valor a
desferroxamina torna-se toacutexica e pode implicar a diminuiccedilatildeo da dose semanal(38)
Em crianccedilas com idade inferior a 3 anos e devido agrave interferecircncia do desferal com
o crescimento o mesmo deve ser monitorizado e a dose meacutedia diaacuteria natildeo deve exceder
os 40 mgkg(38)
Em doentes idosos as doses a serem administradas devem manter-se no
intervalo inferior aconselhado agrave posologia nos adultos visto que apresentam decliacutenio
das funccedilotildees orgacircnicas e podem estar polimedicados(38)
Caso se recorra agrave via subcutacircnea deve ser administrada lentamente uma dose
entre 20-40 mgkgdia 5 a 7 vezes por semana recorrendo a uma bomba portaacutetil que
administre continuamente o faacutermaco(38)
A perfusatildeo intravenosa pode ser contiacutenua ou ser administrada durante as
transfusotildees sanguiacuteneas As doses standart satildeo 20-40 mgkgdia e 40-50 mgkgdia para
crianccedilas e adultos respetivamente e a taxa de perfusatildeo natildeo deve exceder 15 mgkgh
Esta via de administraccedilatildeo estaacute indicada para doentes que natildeo consigam manter
administraccedilotildees subcutacircneas e que sofram de problemas cardiacuteacos associados agrave
sobrecarga de ferro Ainda que fazer a perfusatildeo do faacutermaco no mesmo dia da transfusatildeo
seja vantajoso para os doentes por natildeo implicar inconveniecircncia adicional e poder ajudar
a melhorar a compliance terapecircutica a mesma apresenta vaacuterias limitaccedilotildees A
administraccedilatildeo concomitante do faacutermaco e do sangue pode ainda conduzir a erros de
interpretaccedilatildeo dos efeitos secundaacuterios tais como rash anafilaxia e hipotensatildeo(3839)
Apesar de ser preferiacutevel a administraccedilatildeo por via subcutacircnea por demostrar uma
melhor eficaacutecia terapecircutica caso o doente natildeo seja elegiacutevel para esta praacutetica pode
recorrer-se agrave administraccedilatildeo intramuscular sendo a dose diaacuteria entre 500 a 1000 mg
(3839)
615 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
A terapecircutica com DFO estaacute contraindicada em doentes que revelem
hipersensibilidade agrave substacircncia ativa e em doentes com insuficiecircncia renal grave ou
anuacuteria uma vez que tanto a DFO como a FO satildeo eliminados por via renal Em casos de
insuficiecircncia renal aguda deve ser feita monitorizaccedilatildeo A sobrecarga de ferro estaacute
associada ao deacutefice de vitamina C visto que a mesma eacute oxidada pelo ferro pelo que a
administraccedilatildeo de suplementos de vitamina C eacute adjuvante da terapecircutica com quelantes
Aleacutem disso sabe-se que a vitamina C aumenta a eficaacutecia da terapecircutica de quelaccedilatildeo
desde que administrada na dose correta uma vez que existe o risco de desencadear
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
33 Mafalda Duque Carrasqueira
insuficiecircncia cardiacuteaca pelo que os doentes satildeo sujeitos a monitorizaccedilatildeo frequente da
funccedilatildeo cardiacuteaca(3839)
Relativamente agraves interaccedilotildees medicamentosas eacute importante referir que o
tratamento concomitante de desferal interage com a proclorperazina e que os
resultados de exames de imagiologia efetuados com gaacutelio-67 podem apresentar
resultados alterados devido agrave formaccedilatildeo de um complexo entre a DFO e o gaacutelio o qual
eacute rapidamente excretado pela urina(38)
616 Efeitos indesejaacuteveis
Existem numerosos efeitos adversos associados agrave terapecircutica de quelaccedilatildeo com
desferroxamina As reaccedilotildees adversas mais frequentes ainda que com diferentes niacuteveis
de incidecircncia estatildeo relacionadas com o sistema nervoso gastrointestinal afeccedilotildees do
ouvido doenccedilas cutacircneas e subcutacircneas doenccedilas musculoesqueleacuteticas e alteraccedilotildees
no local de administraccedilatildeo que podem ser acompanhadas por reaccedilotildees sisteacutemicas(38)
Assim satildeo inerentes agrave terapecircutica a ocorrecircncia de cefaleias surdez
neurosensorial e zumbidos asma naacuteuseas voacutemitos e dor abdominal e urticaacuteria A
artralgia e mialgia satildeo tambeacutem reaccedilotildees muito frequentes associadas ao faacutermaco
podendo ocorrer atraso no crescimento e doenccedilas oacutesseas em doentes jovens
submetidos a altas doses terapecircuticas(38)
Para informaccedilatildeo mais detalhada dos efeitos secundaacuterios observados com a
terapecircutica com desferal e respetivas frequecircncias pode ser consultado o anexo A1
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
34 Mafalda Duque Carrasqueira
62 Deferriprona (12-dimetil-3-hidroxi-4-piridinona)
Os elevados custos de produccedilatildeo e a baixa adesatildeo terapecircutica dos doentes
relativamente agrave desferroxamina levaram agrave necessidade de desenvolver agentes
quelantes de ferro que demonstrassem atividade oral A primeira classe terapecircutica a
surgir foram os anaacutelogos da 34-hidroxipiridinona nos quais se inclui a deferriprona
(DFP) (Figura 62-1)(34)
Figura 62-1 Estrutura quiacutemica da Deferriprona (41)
Este quelante foi desenvolvido na Universidade de Essex sendo utilizado na
Iacutendia desde 1994(42) Em Portugal a primeira Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado
data de 1999 sendo comercializado sob a designaccedilatildeo de Ferriprox e obteve aprovaccedilatildeo
da FDA em 2011(4344)
A deferriprona eacute um quelante bidentado que forma complexos estaacuteveis e neutros
com o Fe3+ numa estequiometria 31 a pH fisioloacutegico (Figura 62-2) O complexo
apresenta um peso molecular de 470 Da eacute soluacutevel em aacutegua e por ser neutro consegue
atravessar as membranas por difusatildeo natildeo facilitada incluindo a barreira
hematoencefaacutelica(33)
Figura 62-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante bidentado de ferro (37)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
35 Mafalda Duque Carrasqueira
Aleacutem da sua atividade como quelante de ferro sabe-se que a DFP tem
potencialidades que permitem utilizaacute-la futuramente no tratamento de outras doenccedilas
como a ataxia de Friedreich a doenccedila renal e o cancro da proacutestata ainda que para jaacute
natildeo constem das indicaccedilotildees terapecircuticas do faacutermaco(45)
O faacutermaco existe na forma de comprimidos revestidos por peliacutecula em duas
dosagens distintas (500 mg e 1000 mg) e como soluccedilatildeo oral de 100 mgmL(43)
621 Mecanismo de accedilatildeo
Os complexos formados entre a deferriprona e o ferro satildeo estaacuteveis numa gama
vasta de pH sendo a afinidade do faacutermaco significativamente menor para outros iotildees
metaacutelicos como o cobre(II) o alumiacutenio(III) ou o zinco(II)(46) Sabe-se que
contrariamente agrave DFO a deferriprona tem a capacidade de remover o ferro armazenado
na ferritina o que se atribuiu ao facto de ser uma moleacutecula de menor dimensatildeo
conseguindo alcanccedilar o nuacutecleo oacutexidofosfato de ferro(III) da ferritina (Figura 621-1)(34)
Visto que a DFP atravessa a membrana celular consegue aceder aos locais de
acumulaccedilatildeo intracelular de ferro nomeadamente as mitococircndrias(45)
Figura 621-1 Complexo formado entre a deferriprona e o ferro(III) (47)
622 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
A deferriprona eacute rapidamente absorvida na parte superior do trato
gastrointestinal sendo que se atinge a concentraccedilatildeo plasmaacutetica maacutexima entre os 45 e
60 minutos caso a administraccedilatildeo seja feita sem alimentos Caso se administre o faacutermaco
concomitantemente com alimentos a sua concentraccedilatildeo maacutexima soacute ocorre passadas
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
36 Mafalda Duque Carrasqueira
duas horas Neste caso a concentraccedilatildeo maacutexima do faacutermaco diminui 38 natildeo sendo no
entanto necessaacuterio ajuste de dose(46)
Em indiviacuteduos com talasseacutemia o faacutermaco apresenta uma distribuiccedilatildeo de 16 Lkg
sendo o tempo de semi-vida de eliminaccedilatildeo entre 15 e 25 horas pelo que se requer a
administraccedilatildeo de muacuteltiplas doses diaacuterias(44)
O metabolismo da DFP ocorre maioritariamente por glucoronizaccedilatildeo com
formaccedilatildeo de 3-O-glucoronido que natildeo se liga ao ferro(4346)
Tanto o complexo como o metabolito satildeo excretados por via urinaacuteria sendo que
mais de 85 da dose inicial eacute recuperada sob a forma de conjugado e somente 4 eacute
excretado sob a forma de complexo(364243)
623 Indicaccedilotildees terapecircuticas
A deferriprona pode ser usada em monoterapia ou em associaccedilatildeo com outro
faacutermaco quelante Nos casos em que a sobrecarga de ferro ocorre devido a talasseacutemia
major a DFP eacute utilizada quando a terapecircutica quelante em curso eacute inadequada ou estaacute
contraindicada Pode tambeacutem ser utilizada em associaccedilatildeo com outro quelante quando
a monoterapia com os quelantes disponiacuteveis natildeo eacute eficaz ou quando os niacuteveis de ferro
necessitam de correccedilatildeo raacutepida(43) A DFP pode ser associada agrave DFO visto que
demonstram efeito aditivo ou sineacutergico e quando administrados concomitantemente o
ferro permuta da DFP para a DFO Esta associaccedilatildeo tem sido utilizada em casos de
sobrecarga transfusional em doentes que apresentam problemas cardiacuteacos que
requerem uma maior remoccedilatildeo de ferro dos mioacutecitos(67)
624 Posologia
A dose diaacuteria de DFP recomendada eacute de 75 mgkg a qual deve ser dividida por
trecircs administraccedilotildees de 25 mgkg sendo a dose maacutexima diaacuteria recomendada de 100
mgkg Tomemos como exemplo um indiviacuteduo com 80 kg ao qual se iria administrar uma
dose diaacuteria total de 6000 mg repartida em 3 tomas diaacuterias de 2000 mg ou seja 2
comprimidos de 1000 mg de cada vez(643) Caso a DFP seja utilizada em associaccedilatildeo
com a DFO a dose padratildeo deve ser mantida Se os niacuteveis de ferritina descerem abaixo
dos 500 μgL natildeo devem ser utilizadas associaccedilotildees de quelantes e deve considerar-se
a interrupccedilatildeo da terapecircutica com deferriprona(43)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
37 Mafalda Duque Carrasqueira
625 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
Estudos realizados em animais natildeo demonstraram alteraccedilotildees na fertilidade No
entanto natildeo haacute dados que revelem seguranccedila na utilizaccedilatildeo do faacutermaco em mulheres
graacutevidas ou a amamentar e aconselha-se agraves mulheres em idade feacutertil que evitem
engravidar visto que o faacutermaco apresenta propriedades clastogeacutenicas e
teratogeacutenicas(43)
A deferriprona natildeo deve ser administrada a doentes que sofram de compromisso
renal ou hepaacutetico visto que o faacutermaco eacute metabolizado pelo fiacutegado e eliminado atraveacutes
dos rins e caso os niacuteveis de ALT seacuterica aumentem de forma persistente deve considerar-
se a interrupccedilatildeo da terapecircutica com DFP Uma vez que estaacute associado ao faacutermaco
neutropenia e agranulocitose natildeo deve existir terapecircutica concomitante com faacutermacos
que possam contribuir para o agravamento destas condiccedilotildees e doentes
imunocomprometidos natildeo devem fazer terapecircutica de quelaccedilatildeo com DFP(43)
626 Efeitos indesejaacuteveis
A terapecircutica com deferriprona tem como efeito secundaacuterio a neutropeacutenia
incluindo agranulocitose que eacute considerado o efeito secundaacuterio mais grave associado
ao faacutermaco Assim eacute necessaacuteria uma monitorizaccedilatildeo semanal dos niacuteveis de neutroacutefilos
e caso surjam sintomas de infeccedilatildeo deve ser contactado o meacutedico A descontinuaccedilatildeo
da terapecircutica reverte estas situaccedilotildees ainda que em alguns casos possa ser necessaacuterio
a administraccedilatildeo de fatores de crescimento hematopoieacutetico(4243) Os efeitos
indesejaacuteveis mais frequentes satildeo naacuteuseas voacutemitos dor abdominal e cromatuacuteria Aleacutem
destes efeitos gastrointestinais podem tambeacutem ocorrer diarreias sendo estes mais
frequentes no iniacutecio da terapecircutica podendo ser considerada uma reduccedilatildeo da dose que
deve ser aumentada gradualmente Tambeacutem estatildeo associados ao tratamento com DFP
artralgias aumentos dos niacuteveis seacutericos de enzimas hepaacuteticas e carecircncia de zinco Caso
se verifique uma sobredosagem de deferriprona podem surgir sintomas neuroloacutegicos
que regridem com a descontinuaccedilatildeo da terapecircutica(4346) Estaacute incluiacuteda no anexo A2
uma tabela siacutentese dos efeitos secundaacuterios associados ao faacutermaco
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
38 Mafalda Duque Carrasqueira
63 Deferasirox
Os anaacutelogos bis-hidroxifenil-triazol satildeo compostos recentes utilizados como
quelantes de ferro dos quais faz parte o deferasirox (DFX) que resultou de um programa
de desenvolvimento de novos faacutermacos quelantes tendo sido selecionado de entre 700
compostos estudados como aquele que demonstrou melhor potencial terapecircutico
(Figura 63-1)(3448)
Figura 63-1 Estrutura quimiacuteca do deferasirox (49)
O deferasirox tem o estatuto de medicamento oacuterfatildeo pela FDA por se considerar
que menos de 200 000 pessoas sejam potenciais utilizadores deste faacutermaco nos
Estados Unidos da Ameacuterica(34)
O DFX eacute um ligando tridentado (ONO) altamente seletivo para o ferro sob a
forma de Fe3+ apresentando pouca afinidade para outros iotildees metaacutelicos essenciais
como o cobre(II) e o zinco(II) Forma complexos na estequiometria de 21 (ligandometal)
e tem atividade oral (Figura 63-2)(6)
Figura 63-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante tridentado de ferro (37)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
39 Mafalda Duque Carrasqueira
O DFX eacute comercializado pela Novartis com a designaccedilatildeo comercial de Exjadereg e obteve
Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado em Portugal em 2006 O medicamento estaacute
disponiacutevel em comprimidos revestidos por peliacutecula e em comprimidos dispersiacuteveis de
vaacuterias dosagens(50)
631 Mecanismo de accedilatildeo
O deferasirox eacute um quelante tridentado sendo necessaacuterias duas moleacuteculas do
faacutermaco para formar o complexo uma vez que o ferro(III) tem tendecircncia a fazer seis
ligaccedilotildees com aacutetomos doadores formando assim complexos octaeacutedricos estaacuteveis (Figura
631-1)(51)
Figura 631-1 Complexo formado pelo deferasirox e o ferro(III) (40)
O DFX mobiliza o ferro acumulado nos tecidos para formar complexos soluacuteveis
e estaacuteveis que posteriormente satildeo excretados nas fezes O faacutermaco consegue quelatar
o ferro das ceacutelulas reticuloendoteliais e dos tecidos parenquimatosos e removecirc-lo
diretamente das ceacutelulas miocaacuterdicas(48) Em doentes com β-talasseacutemia major verifica-
se uma diminuiccedilatildeo do ferro hepaacutetico e dos niacuteveis seacutericos de ferritina(21) Os complexos
satildeo removidos atraveacutes do fiacutegado e excretados pela via biliar A remoccedilatildeo do ferro
depende da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de fatores relacionados com o indiviacuteduo da
velocidade de acumulaccedilatildeo e da facilidade de acesso do quelante ao ferro(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
40 Mafalda Duque Carrasqueira
632 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
Os comprimidos revestidos por peliacutecula demonstram uma maior
biodisponibilidade que os comprimidos dispersiacuteveis sendo a biodisponibilidade absoluta
aproximadamente 70 quando comparada com a administraccedilatildeo intravenosa
Considerando a absorccedilatildeo dos comprimidos dispersiacuteveis a concentraccedilatildeo plasmaacutetica
maacutexima eacute atingida apoacutes um intervalo de 15 a 4 horas Uma vez que elevados teores de
gordura tecircm influecircncia na absorccedilatildeo do faacutermaco a sua administraccedilatildeo deve ser feita com
o estocircmago vazio ou apoacutes uma refeiccedilatildeo leve(50) O estado estacionaacuterio eacute atingido apoacutes
trecircs dias de tratamento(48)
O deferasirox liga-se extensamente agraves proteiacutenas plasmaacuteticas particularmente agrave
albumina e o volume de distribuiccedilatildeo eacute de 14 litros(50) O metabolismo do DFX ocorre
por glucoronidaccedilatildeo e os metabolitos satildeo eliminados por excreccedilatildeo biliar sendo possiacutevel
a ocorrecircncia de desconjugaccedilatildeo e consequente reabsorccedilatildeo do faacutermaco por recirculaccedilatildeo
enterohepaacutetica(50) A semi-vida e eliminaccedilatildeo varia entre 12 e 16 horas sendo que tanto
o faacutermaco como os seus metabolitos satildeo eliminados maioritariamente pelas fezes ainda
que ocorra igualmente alguma eliminaccedilatildeo renal(4850)
633 Indicaccedilotildees terapecircuticas
O deferasirox estaacute indicado em situaccedilotildees de sobrecarga croacutenica de ferro devido
a transfusotildees de sangue frequentes em doentes com β-talasseacutemia major com idade
igual ou superior a 6 anos ou quando o tratamento com desferroxamina estaacute
contraindicado ou eacute inadequado Estas situaccedilotildees abrangem doentes pediaacutetricos
submetidos a transfusotildees sanguiacuteneas frequentes e que tenham idades compreendidas
entre os 2 e os 5 anos Doentes adultos e pediaacutetricos com idade superior a 2 anos que
sofram da mesma patologia mas que recebam transfusotildees pouco frequentes ou que
tenham outras anemias tambeacutem tecircm indicaccedilatildeo para fazer tratamento com DFX O
faacutermaco pode tambeacutem ser utilizado no tratamento da sobrecarga de ferro associado a
siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusotildees em doentes com idade igual
ou superior a 10 anos(52)
634 Posologia
A terapecircutica com deferasirox obedece a esquemas terapecircuticos complexos de
acordo com as patologias envolvidas e as concentraccedilotildees de ferritina seacuterica sendo
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
41 Mafalda Duque Carrasqueira
administrado uma vez por dia visto que apresenta um tempo de semi-vida longo
Quando estamos perante uma sobrecarga de ferro transfusional deve iniciar-se o
tratamento com deferasirox apoacutes a transfusatildeo de 20 unidades de concentrado
eritroacutecitaacuterio (CE) ou quando a ferritina seacuterica ultrapassar 1000 μgL A dose inicial
standard eacute de 14 mgkgdia em comprimidos revestidos por peliacutecula e 20 mgkgdia em
comprimidos dispersiacuteveis Esta dose eacute ajustada de acordo com as transfusotildees
realizadas pelos doentes No caso de serem administrados mais de 14 mLkgmecircs de
CE a dose deve ser aumentada para 21 mgkgdia ou 30 mgkgdia em comprimidos
revestidos e dispersiacuteveis respetivamente Caso o nuacutemero de transfusotildees seja inferior
(lt7 mLkgmecircs) a dose administrada deve ser reduzida para 7 mgkgdia ou 10
mgkgdia dependendo da forma farmacecircutica Note-se que a dose administrada de
deferasirox eacute 40 superior caso se utilizem comprimidos dispersiacuteveis em comparaccedilatildeo
com os comprimidos revestidos Os niacuteveis de ferritina seacuterica devem ser monitorizados
mensalmente e os valores devem estar compreendidos entre os 500 e 1000 μgL
podendo a dose de faacutermaco ser ajustada em etapas de 5 a 10 mgkg e adaptados agrave
resposta individual de cada doente Deve considerar-se a interrupccedilatildeo do tratamento
caso a ferritina seacuterica atinja concentraccedilotildees inferiores a 500 μgL No caso do tratamento
de siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusatildeo a terapecircutica com DFX soacute
deve ser iniciada quando a ferritina seacuterica eacute superior a 800 μgL sendo neste caso a
dose inicial de 7 mgkgdia ou de 10 mgkgdia consoante o comprimido seja revestido
por peliacutecula ou dispersiacutevel sendo que nestes casos a terapecircutica deve ser suspensa
quando a concentraccedilatildeo de ferritina seacuterica for inferior a 300 μgL(5052)
635 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
O deferasirox estaacute contraindicado a doentes com hipersensibilidade agrave substacircncia
ativa ou a algum dos excipientes e natildeo deve ser administrado em associaccedilatildeo com outros
quelantes de ferro visto que a seguranccedila das associaccedilotildees farmacoloacutegicas natildeo estaacute
estabelecida(50) O faacutermaco natildeo deve ser administrado a doentes cuja depuraccedilatildeo de
creatinina seja inferior a 60 mLmin e tanto a creatinina seacuterica como a depuraccedilatildeo de
creatinina devem ser monitorizadas A terapecircutica com DFX estaacute associada agrave
deterioraccedilatildeo da funccedilatildeo renal que em alguns casos pode mesmo progredir para
insuficiecircncia renal com necessidade de dialise temporaacuteria ou permanente(5052) No
caso de doentes com compromisso hepaacutetico grave a terapecircutica com DFX natildeo estaacute
recomendada sendo que os valores das transaminases seacutericas bilirrubinas e fosfatase
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
42 Mafalda Duque Carrasqueira
alcalina devem ser monitorizadas por poderem ocorrer elevaccedilotildees nos testes de funccedilatildeo
hepaacutetica e em alguns casos insuficiecircncia hepaacutetica(50)
Aconselha-se precauccedilatildeo na gravidez e amamentaccedilatildeo sendo que o DFX natildeo
deve ser administrado a graacutevidas nem a lactantes uma vez que eacute secretado para o leite
materno e se desconhecem os seus riscos potenciais Sabe-se que o DFX interage com
faacutermacos que satildeo metabolizados a niacutevel hepaacutetico nomeadamente com o midazolam a
repaglinida e a teofilina entre outros Eacute aconselhado que estas associaccedilotildees
terapecircuticas sejam evitadas ou monitorizadas atentamente O deferasirox pode tambeacutem
diminuir a eficaacutecia de contracetivos hormonais pelo que devem ser utilizados meacutetodos
de contraceccedilatildeo adicionais(50)
636 Efeitos indesejaacuteveis
Os efeitos secundaacuterios mais comuns associados agrave terapecircutica com DFX satildeo
dores abdominais naacuteuseas voacutemitos diarreia erupccedilotildees cutacircneas e complicaccedilotildees
oftaacutelmicas sendo que estas reaccedilotildees ocorrem maioritariamente em doentes mais idosos
com predisposiccedilatildeo a siacutendromes mielodisplaacutesicas com problemas hepaacuteticos e com
contagens baixas de plaquetas(6) Tambeacutem se associam problemas hepaacuteticos e renais
agrave terapecircutica com DFX sendo que em crianccedilas e adolescentes pode ocorrer pancreatite
aguda(50)
O deferasirox eacute um faacutermaco sujeito a monitorizaccedilatildeo adicional pelo que devem
ser notificadas ao INFARMED suspeitas de reaccedilotildees adversas para que haja
monitorizaccedilatildeo contiacutenua da relaccedilatildeo benefiacutecio-risco ainda que nem sempre seja possiacutevel
apurar o nexo de causalidade entre o efeito verificado e a exposiccedilatildeo ao faacutermaco(50)
Estas reaccedilotildees adversas e respetivas frequecircncias encontram-se compiladas no anexo
A3
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
43 Mafalda Duque Carrasqueira
7 Agentes quelantes em estudo
Ainda que atualmente estejam disponiacuteveis vaacuterias alternativas terapecircuticas para
o tratamento da sobrecarga de ferro a existecircncia de muitos efeitos adversos associados
agrave terapecircutica com os quelantes orais disponiacuteveis levou agrave necessidade de se procurar
desenvolver novos agentes quelantes(7)
A desferritiocina (DFT) eacute um sideroacuteforo originalmente identificado em 1980 que
atua como quelante tridentado com atividade oral e com elevada afinidade para o
ferro(III) Este quelante apresenta como principal limitaccedilatildeo o facto de levar a alteraccedilotildees
degenerativas no rim apoacutes exposiccedilatildeo prolongada Comeccedilaram entatildeo a ser
desenvolvidos novos compostos anaacutelogos da DFT dos quais se destacou a deferitrina
que se revelou menos toacutexica mantendo contudo a atividade bioloacutegica(18) Este anaacutelogo
tem uma atividade oral elevada e natildeo foram observados efeitos toacutexicos sendo que o
faacutermaco se encontra em ensaios cliacutenicos de fase II(3448) Outro quelante
anaacutelogo da desferritiocina que demonstrou eficaacutecia quando administrado oralmente foi
o 4rsquo-hidroxidesazadesferritiocina (4rsquo-(OH)-DADMDFT) cujos ensaios preacute-cliacutenicos
demonstraram a ausecircncia de efeitos toacutexicos(548)
Outra classe de faacutermacos atualmente em desenvolvimento eacute constituiacuteda pelos
derivados da 2-Piridinacarbaldeiacutedo isonicotinoil hidrazona (HPCIH) que satildeo ligandos
tridentados (NNO) Contrariamente agrave maioria dos quelantes de ferro ateacute agora
investigados para serem usados em terapecircutica estes compostos apresentam afinidade
natildeo para o Fe3+ mas sim para o Fe2+ revelando-se muito eficazes na mobilizaccedilatildeo do
ferro das ceacutelulas evitando tambeacutem que continue a sua acumulaccedilatildeo(34)
O Aacutecido NN-di(2-hidroxibenzil)etilenodiamina-NN-diaceacutetico eacute um quelante
hexadentado sintetizado haacute mais de 39 anos que apesar de formar complexos com
elevada afinidade e seletividade para o Fe3+ revelou pouca atividade quando
administrado oralmente em humanos No entanto mais recentemente verificou-se que
o seu sal monossoacutedico eacute muito eficaz na excreccedilatildeo de ferro(18)
A piridoxal isonicotinil hidrazona (PIH) eacute uma hidrazona aromaacutetica a partir da qual
foram desenvolvidos vaacuterios anaacutelogos(18) A PIH eacute um quelante oral tridentado que se
coordena ao ferro(III) formando um complexo com estrutura octaeacutedrica e que numa
dose de 30 mgkg a ser administrada trecircs vezes por dia conduz a um balanccedilo de ferro
negativo em indiviacuteduos natildeo sujeitos a transfusotildees No entanto em doentes dependentes
de transfusotildees esta dosagem poderaacute natildeo ser suficiente para que se verifique uma
diminuiccedilatildeo consideraacutevel da concentraccedilatildeo de ferro no organismo(48) Os anaacutelogos
desenvolvidos apesar de se terem revelado quelantes pouco eficazes de ferro
demonstraram inibir a produccedilatildeo de ROS e terem propriedades antiproliferativas(18)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
44 Mafalda Duque Carrasqueira
O 40SD02 eacute um faacutermaco resultante da associaccedilatildeo da DFO a um poliacutemero de
amido que revelou aumentar a sua semi-vida e minimizar os efeitos toacutexicos da DFO
Ensaios cliacutenicos revelaram que o faacutermaco eacute seguro eficaz e que promove a excreccedilatildeo
do ferro(18)
Ainda que ao longo dos anos se tenha trabalhado continuamente para o
desenvolvimento e investigaccedilatildeo de novos quelantes de ferro eacute necessaacuterio continuar a
investir nesta aacuterea uma vez que ainda natildeo foi encontrado nenhum faacutermaco que reuacutena
todas as caracteriacutesticas de um agente quelante ideal(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
45 Mafalda Duque Carrasqueira
8 Conclusatildeo
Ainda que o ferro seja um mineral essencial ao funcionamento das ceacutelulas e que
integre muitos processos fisioloacutegicos e metaboacutelicos a sua acumulaccedilatildeo associada a
vaacuterias patologias eacute altamente prejudicial para o corpo humano A ausecircncia de
mecanismos de excreccedilatildeo de ferro tornou necessaacuterio a pesquisa e o desenvolvimento
de faacutermacos capazes de remover o seu excesso
A terapecircutica de quelaccedilatildeo do ferro sofreu avanccedilos consideraacuteveis a partir da
segunda metade do seacuteculo XX com a introduccedilatildeo no mercado da DFO que veio
possibilitar uma terapecircutica para a remoccedilatildeo do excesso de ferro ateacute aqui inexistente
Este faacutermaco possibilitou mudanccedilas draacutesticas na vida dos doentes com hemocromatose
primaacuteria β-talasseacutemia major e outras patologias com sobrecarga de ferro visto ter
aumentado a esperanccedila meacutedia e a qualidade de vida destes doentes Ainda que
continue a ser utilizado na atualidade o facto de ter uma via de administraccedilatildeo pouco
coacutemoda para o doente natildeo contribui para a adesatildeo terapecircutica Este facto levou a que
ao longo dos anos fossem desenvolvidos faacutermacos com atividade oral nomeadamente
a deferriprona e posteriormente o deferasirox Ainda que sejam faacutermacos eficazes a
existecircncia de muitos efeitos secundaacuterios faz com que a busca de um quelante ideal de
ferro se mantenha
Atualmente sabe-se que o ferro tem interferecircncia noutras patologias
especialmente nas doenccedilas neurodegenerativas Sendo estas cada vez mais
prevalentes e encaradas como problemas de sauacutede puacuteblica estatildeo igualmente a ser
conduzidas investigaccedilotildees na tentativa de alargar as indicaccedilotildees terapecircuticas dos
agentes quelantes de ferro agrave prevenccedilatildeo e tratamento das mesmas de entre as quais se
destacam as doenccedilas de Alzheimer e Parkinson
Assim espera-se que no futuro se continue a investigaccedilatildeo e desenvolvimento
de faacutermacos cada vez mais eficazes e com melhores perfis de seguranccedila que possam
revelar-se mais valias terapecircuticas a serem utilizados no tratamento da sobrecarga de
ferro e quem sabe possam vir a constituir uma classe terapecircutica com uma utilizaccedilatildeo
mais abrangente
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
46 Mafalda Duque Carrasqueira
9 Bibliografia
1 Abbaspour N Hurrell R Kelishadi R Review on iron and its importance for human
health J Res Med Sci 201419164ndash74
2 Wang J Pantopoulos K Regulation of cellular iron metabolism Biochem J
2011434365ndash81
3 Han O Molecular mechanism of intestinal iron absorption Metallomics
20113103ndash9
4 Andersen O Chemical and Biological Considerations in the Treatment of Metal
Intoxications by Chelating Agents Mini-Reviews Med Chem 20044(1)11ndash21
5 Kalinowski DS Richardson DESR The Evolution of Iron Chelators for the
Treatment of Iron Overload Desease and Cancer 200557(4)547ndash83
6 Mobarra N Shakani M Ehteram H Nasiri H Shamani M Saeidi M et al A Review
on Iron Chelators in Treatment of Iron Overload Syndromes Int J Hematol Stem
Cell Res Rev 201610(4)239ndash47
7 Santos MA Recent developments on 3-hydroxy-4-pyridinones with respect to
their clinical applications Mono and combined ligand approaches Coord Chem
Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24
8 Higdon J Drake V Delage B Wessling-Resnick M Iron [Internet] Linus Pauling
Institute - Oregon State University 2016 [Citado a 10 Maio 2017] Disponiacutevel em
httplpioregonstateedumicmineralsiron
9 Grotto HZW Fisiologia e metabolismo do ferro Rev Bras Hematol Hemoter
201032(2)8ndash17
10 Cao C Fleming MD The placenta the forgotten essential organ of iron transport
Nutr Rev 20160(0)1ndash11
11 Fuqua BK Vulpe CD Anderson GJ Intestinal iron absorption J Trace Elem Med
Biol 201226(2ndash3)115ndash9
12 Chung J Wessling-resnick M Molecular Mechanisms and Regulation of Iron
Transport Crit Rev Clin Lab Sci 200340(2)151ndash82
13 Anderson GJ Frazer DM Mclaren GD Iron absorption and metabolism Curr Opin
Gastroenterol 200925129ndash35
14 West AR Oates PS West AR Oates PS Physiology M Mechanisms of heme
iron absorption Current questions and controversies World J Gastroenterol
200814(26)4101ndash10
15 Anderson E Shah Y Iron homeostasis in the liver Natl Inst os Heal
20133(1)315ndash30
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
47 Mafalda Duque Carrasqueira
16 Gottlieb Y Topaz O Cohen LA Yakov LD Haber T Morgenstern A et al
Physiological aged red blood cells undergo erythrophagocytosis in vivo but not in
vitro Haematologica 201297(7)994ndash1002
17 Ganz T Macrophages and Systemic Iron Homeostasis J Innate Immun
20124446ndash53
18 Crisponi G Remelli M Iron chelating agents for the treatment of iron overload
Coord Chem Rev 2008252(10ndash11)1225ndash40
19 Crisponi G Nurchi VM Zoroddu MA Iron chelating agents for iron overload
diseases Thalass Reports 20144(2046)13ndash8
20 Andersen O Principles and recent developments in chelation treatment of metal
intoxication Chem Rev 199999(9)2683ndash710
21 Nairz M Weiss G Molecular and clinical aspects of iron homeostasis from
anemia to hemochromatosis Middle Eur J Med 2006118(15ndash16)442ndash62
22 Ganz T Nemeth E Iron homeostasis in host defence and inflammation Nat Rev
Immunol 201515(8)500ndash10
23 Gattermann N The Treatment of Secondary Hemochromatosis Dtsch Arztebl Int
2009106(30)499ndash504
24 Oliveira F Rocha S Iron Metabolism From Health to Disease 20149(August
2012)1ndash9
25 Ozturk Z Genc GE Gumuslu S Minerals in thalassaemia major patients An
overview J Trace Elem Med Biol 2017411ndash9
26 Clark O Faleiros E Cost of the treatment of myelodisplastic syndrome in Brazil
Rev Bras Hematol Hemoter 201033(1)31ndash4
27 Flora SJS Pachauri V Chelation in metal intoxication Int J Environ Res Public
Health 201072745ndash88
28 Taher AT Musallam KM Inati A Iron overload consequences assessment and
monitoring 200933S46ndash57
29 Cogoni C Pettinau M Pilo F Targhetta C Zacchedu F Organ damage and iron
overload Hematol Meet repots 20082(5)3ndash5
30 Kozlowski H Janicka-Klos A Brasun J Gaggelli E Valensin D Valensin G
Copper iron and zinc ions homeostasis and their role in neurodegenerative
disorders (metal uptake transport distribution and regulation) Coord Chem Rev
20092532665ndash85
31 Kozlowski H Luczkowski M Remelli M Valensin D Copper zinc and iron in
neurodegenerative diseases ( Alzheimerrsquos Parkinsonrsquos and prion diseases )
Coord Chem Rev 20122562129ndash41
32 Rivera-manciacutea S Peacuterez-neri I Riacuteos C Tristaacuten-loacutepez L Rivera-espinosa L Montes
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
48 Mafalda Duque Carrasqueira
S The transition metals copper and iron in neurodegenerative diseases Chem
Biol Interact 2010186184ndash99
33 Hider RC Ma Y Molina-Holgado F Gaeta A Roy S Iron chelation as a potential
therapy for neurodegenerative disease Biochem Soc Trans 200836(6)1304ndash8
34 Bernhardt P V Coordination chemistry and biology of chelators for the treatment
of iron overload disorders Dalt Trans 2007(30)3214ndash20
35 DrugBank Deferoxamine [Internet] 2017 [Citado a 25 Agosto 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB00746
36 Liu ZD Hider RC Design of clinically useful iron(III)-selective chelators Med Res
Rev 200222(1)26ndash64
37 Hider R Recent developments centered on orally active iron chelators Thalass
Reports 20144(2261)19ndash27
38 INFARMED Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento Desferal [Internet]
2014 [Citado a 19 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomeddownload_ficheirophpmed_id=2459amptipo_doc
=rcm
39 Novartis Desferal [Internet] 2011 [Citado a 27 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpswwwpharmausnovartiscomsiteswwwpharmausnovartiscomfilesde
sferalpdf
40 Bogdan AR Miyazawa M Hashimoto K Tsuji Y Regulators of Iron Homeostasis
New Players in Metabolism Cell Death and Disease Trends Biochem Sci
201541(3)274ndash86
41 DrugBank Deferiprone [Internet] 2017 [Citado a 26 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpswwwdrugbankcadrugsDB08826
42 Hoffbrand AV Cohen A Hershko C Role of deferiprone in chelation therapy for
transfusional iron overload Blood 2003102(1)17ndash24
43 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Ferriprox [Internet] 2009 [Citado a 25 Maio 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000236WC500022050pdf
44 Belmont A Kwiatkowski JL Deferiprone for the treatment of transfusional iron
overload in thalassemia Expert Rev Hematol 201710(6)493ndash503
45 Simotildees R V Veeraperumal S Serganova IS Kruchevsky N Varshavsky J
Blasberg RG et al Inhibition of prostate cancer proliferation by Deferiprone NMR
Biomed 201737121ndash11
46 Food and Drug Administration Highlights of prescribing Information Ferriprox
[Internet] 2011 [Citado a 12 Junho 2017] Disponiacutevel em
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
49 Mafalda Duque Carrasqueira
httpswwwaccessdatafdagovdrugsatfda_docslabel2011021825lblpdf
47 Pragourpun K Sakee U Fernandez C Kruanetr S Deferiprone a non-toxic
reagent for determination of iron in samples via sequential injection analysis
Spectrochim Acta - Part A Mol Biomol Spectrosc 2015142110ndash7
48 Choudhry VP Naithani R Current Status of Iron Overload and Chelation with
Deferasirox Indian J Pediatr 200774759ndash64
49 DrugBank Deferasirox [Internet] 2017 [Citado a 3 Setembro 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB01609
50 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Exjade [Internet] 2016 [Citado a 28 Julho 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000670WC500033925pdf
51 Hatcher H Singh R Torti F Torti S Synthetic and natural iron
chelatorstherapeutic potencial and clinical use Futur Med Chem 20091(9)1ndash
35
52 Novartis Exjade Guia para os profissionais de sauacutede [Internet] 2017 [Citado a
11 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomedmaterial_educacionalphpmed_id=40452amptipo=
101102
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
50 Mafalda Duque Carrasqueira
Anexos
A1 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Desferroxamina(38)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Infeccedilotildees e Infestaccedilotildees - - - Mucormicoses Gastroenterite devido
a Yersinia -
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - - Alteraccedilotildees sanguiacuteneas -
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Choque anafilaacutetico
- Reaccedilatildeo anafilaacutetica
Edema angioneuroacutetico
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias - -
Perturbaccedilotildees neuroloacutegicas
Convulsatildeo Neuropatia perifeacuterica
Parestesias
Afeccedilotildees Oculares - - -
Perda de visatildeo
- -
Escotoma
Degeneraccedilatildeo da retina
Nevrite oacutetica
Cataratas
Diminuiccedilatildeo da acuidade visual
Visatildeo desfocada
Cegueira noturna
Defeitos do campo visual
Cromatopsia
Opacidades da coacuternea
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
51 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A1)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Afeccedilotildees do Ouvido e do
Labirinto - -
Surdez neurosensorial - - -
Zumbidos
Vasculopatias - - -
Hipotensatildeo
- - Taquicardia
Choque
Doenccedilas Respiratoacuterias
Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Asma -
Siacutendrome de dificuldade respiratoacuteria
aguda -
Infiltraccedilatildeo Pulmonar
Doenccedilas
Gastrointestinais - Naacuteuseas
Voacutemitos - Diarreia -
Dor abdominal
Doenccedilas dos Tecidos
Cutacircneos e Subcutacircneos - Urticaacuteria - - Eritema generalizado -
Doenccedilas
Musculosqueleacuteticas e
dos Tecidos Conjuntivos
Artralgia Atraso no
crescimento - - -
Espasmos musculares
Mialgia Doenccedilas oacutesseas
Doenccedilas Renais e
Urinaacuterias - - - - -
Insuficiecircncia renal aguda
Insuficiecircncia renal tubular
Creatinina seacuterica
aumentada
Perturbaccedilotildees Gerais e
Alteraccedilotildees no Local de
Administraccedilatildeo
Reaccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo (dor inchaccedilo infiltraccedilatildeo
eritema prurido escaras crostas)
Pirexia
Reaccedilotildees no Local da Injecccedilatildeo
(Vesiacuteculas Edema Sensaccedilatildeo de Queimadura)
- - -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
52 Mafalda Duque Carrasqueira
A2 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferriprona(43)
Muito Frequentes
(ge110) Frequentes (ge1100lt110)
Frequecircncia Desconhecida
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- Neutropeacutenia
- Agranulocitose
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio - - Reaccedilotildees de hipersensibilidade
Doenccedilas do Metabolismo e da Nutriccedilatildeo
- Aumento do apetite -
Doenccedilas do sistema nervoso - Cefaleia -
Doenccedilas Gastrointestinais
Naacuteuseas
Diarreia - Dores abdominais
Voacutemitos
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e Subcutacircneos
- - Erupccedilotildees cutacircneas
Urticaacuteria
Afeccedilotildees Musculosqueleacuteticas e dos Tecidos Conjuntivos
- Artralgia -
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias Cromatuacuteria - -
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo
- Fadiga -
Exames Complementares de Diagnoacutestico
- Aumento das enzimas hepaacuteticas -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
53 Mafalda Duque Carrasqueira
A3 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferasirox(50)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - -
Pancitopenia
Trombocitopenia
Anemia agravada
Neutropenia
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Reaccedilotildees de hipersensibilidade
(anafilaacuteticas e angioedema)
Doenccedilas do Metabolismo e da
Nutriccedilatildeo - - - - Acidose metaboacutelica
Perturbaccedilotildees do Foro Psiquiaacutetrico
- - Ansiedade
- - Perturbaccedilotildees do sono
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias Tonturas - -
Afeccedilotildees Oculares - - Cataratas
Nevrite oacutetica - Maculopatia
Afeccedilotildees do Ouvido e do Labirinto
- - Surdez - -
Doenccedilas Respiratoacuterias Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Dor lariacutengea - -
Doenccedilas Gastrointestinais
-
Diarreia Hemorragia gastrointestinal
Esofagite
Perfuraccedilatildeo gastrointestinal
Obstipaccedilatildeo
Voacutemitos Uacutelcera gaacutestrica
Naacuteuseas
Dor abdominal Uacutelcera duodenal
Pancreatite aguda Distensatildeo abdominal
Dispepsia Gastrite
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
54 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A3)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Afeccedilotildees Hepatobiliares
- Aumento das
transaminases
Hepatite - Insuficiecircncia hepaacutetica
Colelitiacutease
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e
Subcutacircneos -
Erupccedilatildeo cutacircnea
Alteraccedilotildees da pigmentaccedilatildeo
-
Siacutendroma de Stevens-Johnson
Hipersensibilidade vasculite
Urticaacuteria
Prurido
Eritema multiforme
Alopecia
Necroacutelise epideacutermica toacutexica (NET)
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias
Aumento da creatinina seacuterica
Proteinuacuteria
Doenccedilas tubular renal (Siacutendrome Fanconi
Adquirida) -
Insuficiecircncia renal aguda
Nefrite tubulo-intersticial
Glicosuacuteria Nefrolitiacutease
Necrose tubular renal
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local
de Administraccedilatildeo - -
Pirexia
- - Edema
Fadiga
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
22 Mafalda Duque Carrasqueira
Formaccedilatildeo do radical superoacutexido (O2-) O2 + eminusrarr O2
bullminus
Formaccedilatildeo do iatildeo peroacutexido (O22-) O2
bullminus + eminusrarr O22-
Formaccedilatildeo de H2O2 O22- + 2H+rarr H2O2
Reaccedilatildeo de Fenton Fe2+ + H2O2 rarr Fe3+ + OHminus + OHbull
Formaccedilatildeo do Fe2+ Fe3+ +O2bullminusrarr Fe2+ + O2
Reaccedilatildeo de Haber-Weiss O2
bullminus + H2O2 119891119890119903119903119900rarr O2 + OHminus + OHbull
Tabela 421-1 Siacutentese das reaccedilotildees que ocorrem na formaccedilatildeo de espeacutecies reativas de oxigeacutenio Adaptado das referecircncias (1824)
Apesar de existir sempre uma produccedilatildeo celular basal de ROS devido agraves funccedilotildees
metaboacutelicas mitocondriais e de outros organelos quando se verificam concentraccedilotildees
demasiado elevadas de ferro no sangue ocorre um aumento da formaccedilatildeo de espeacutecies
reativas de oxigeacutenio pelas reaccedilotildees acima referidas(15) Em indiviacuteduos sem sobrecarga
de ferro a formaccedilatildeo de ROS eacute limitada por mecanismos antioxidantes atraveacutes de
enzimas como a SOD e a catalase(7) Quando existe demasiado ferro a produccedilatildeo de
ROS excede a capacidade de defesa antioxidante e uma vez formadas as espeacutecies
reativas de oxigeacutenio causam lesotildees celulares como a oxidaccedilatildeo de accediluacutecares liacutepidos e
proteiacutenas e danos a niacutevel do DNA(719)
O oacutergatildeo mais suscetiacutevel agraves intoxicaccedilotildees por ferro eacute o fiacutegado com a ocorrecircncia
de fibrose cirrose e carcinoma hepatocelular Sabe-se que elevadas concentraccedilotildees de
ferro aumentam a morte de hepatoacutecitos e ativam as ceacutelulas de Kupffer e as ceacutelulas
estreladas Nas ceacutelulas de Kupffer os ROS ativam uma cascata inflamatoacuteria que pode
levar a resistecircncia hepaacutetica agrave insulina levando agrave hipergliceacutemia em doentes com diabetes
tipo II(15)
Doentes sujeitos a transfusotildees sanguiacuteneas croacutenicas como no caso da β-
talasseacutemia sofrem complicaccedilotildees cardiacuteacas associadas ao tratamento A deposiccedilatildeo
progressiva de ferro no miocaacuterdio leva a hemossiderose cardiacuteaca e sem tratamento com
quelantes desenvolve-se cardiomiopatia associada ao excesso de ferro Estes doentes
podem desenvolver pericardite arritmias ventriculares e supraventriculares e falecircncia
cardiacuteaca(29)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
23 Mafalda Duque Carrasqueira
422 Doenccedilas neurodegenerativas
O ferro eacute essencial ao normal funcionamento do ceacuterebro sendo interveniente no
desenvolvimento neuronal do embriatildeo no desenvolvimento da mielina na siacutentese e
metabolismo de neurotransmissores e na fosforilaccedilatildeo oxidativa e produccedilatildeo de ATP(30)
As doenccedilas neurodegenerativas satildeo definidas como um conjunto de patologias
que tecircm caracteriacutesticas e padrotildees moleculares semelhantes e satildeo caracterizadas pela
acumulaccedilatildeo anormal de proteiacutenas e degeneraccedilatildeo neuronal(31)
Atualmente vistas como um problema mundial de sauacutede as doenccedilas
neurodegenerativas mais comuns satildeo as doenccedilas de Alzheimer Parkinson e
Huntington e a esclerose lateral amiotroacutefica Estas doenccedilas tecircm assim em comum
reaccedilotildees de oxidaccedilatildeo de metais atraveacutes da reaccedilatildeo de Fenton o que leva agrave progressatildeo
neurodegenerativa(32)
O mecanismo de penetraccedilatildeo do ferro no ceacuterebro atraveacutes da barreira
hematoencefaacutelica natildeo estaacute claramente definido mas apoacutes a passagem o ferro liga-se agrave
transferrina produzida pelos oligodendroacutecitos e ceacutelulas epiteliais do plexo coroide que
ficam saturadas Assim quando presente em excesso o ferro liga-se a outras moleacuteculas
como o citrato ou o aacutecido ascoacuterbico(30)
Atualmente eacute clara a relaccedilatildeo entre as doenccedilas neurodegenerativas e a
associaccedilatildeo de agregados de proteiacutenas na qual o ferro eacute um dos metais envolvidos
existindo uma associaccedilatildeo entre a agregaccedilatildeo proteica e os danos oxidativos Sabe-se
tambeacutem que ocorre envolvimento de fatores geneacuteticos visto que se verificam mutaccedilotildees
a niacutevel dos genes que codificam as proteiacutenas de agregaccedilatildeo como o peacuteptido β-amiloacuteide
e a α-sinonucleina diretamente intervenientes nas doenccedilas de Alzheimer e Parkinson
respetivamente(33)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
24 Mafalda Duque Carrasqueira
5 Agentes quelantes
51 O que satildeo
Com o passar dos anos tecircm-se tornado mais evidente os efeitos nefastos da
sobrecarga de ferro pelo que a utilizaccedilatildeo de quelantes tem vindo a aumentar na praacutetica
cliacutenica A necessidade deste tipo de terapecircuticas potenciou a investigaccedilatildeo e o
desenvolvimento de novas alternativas terapecircuticas na tentativa de encontrar um agente
quelante ideal que para jaacute permanece por identificar(18)
Em doentes com beta talasseacutemia major existem evidecircncias de que o iniacutecio de
terapecircuticas quelantes eacute determinante para a sua sobrevivecircncia(6)
Agentes quelantes satildeo compostos orgacircnicos ou inorgacircnicos com capacidade de
se ligarem a iotildees metaacutelicos formando complexos em forma de anel a que chamamos
quelatos Os agentes quelantes integram na sua estrutura aacutetomos doadores que formam
duas ligaccedilotildees covalentes uma ligaccedilatildeo covalente e uma coordenada ou duas ligaccedilotildees
coordenadas no caso dos ligandos bidentados Os aacutetomos de enxofre azoto e oxigeacutenio
funcionam como ligandos quando integram grupos quiacutemicos como -SH -S-S -NH2
=NH -OH entre outros Os ligandos bidentados ou polidentados formam estruturas em
anel que incluem o iatildeo metaacutelico e dois atoacutemos doadores(27)
Figura 51-1 Esquema generalizado dos vaacuterios tipos de ligandos M- Metal D- Aacutetomos doadores Adaptado da referecircncia (27)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
25 Mafalda Duque Carrasqueira
52 Caracteriacutesticas de um agente quelante ideal
As investigaccedilotildees desenvolvidas em torno dos quelantes de ferro tecircm como
objetivo encontrar um quelante com propriedades terapecircuticas que apresente
caracteriacutesticas ideais Como tal tanto o agente quelante como os seus complexos
devem ter um perfil toxicoloacutegico favoraacutevel e apresentar uma estabilidade superior
relativamente aos ligandos endoacutegenos O quelante deve tambeacutem ser seletivo para o
metal a quelatar neste caso o ferro e o potencial redox dos complexos deve ser
adequado(19) A eficaacutecia dos quelantes de ferro utilizados atualmente estaacute limitada pelo
facto de se converterem em metabolitos de glucoronidato tal como acontece com o a
desferroxamina (DFO) e a deferriprona (DFP) que por serem convertidos nestes
metabolitos tecircm a sua eficaacutecia quelante reduzida em menos de 10(31) Os quelantes
ideais natildeo se podem transformar em metabolitos inativos e devem possuir boa
absorccedilatildeo intestinal e biodisponibilidade para atingir os tecidos alvo A troca do ferro
proveniente dos ligandos endoacutegenos para os quelantes deve ser raacutepida e os complexos
formados devem ser facilmente excretaacuteveis sendo que a sua administraccedilatildeo natildeo deve
interferir com a homeostase de outros metais(19) O quelante deve tambeacutem ser soluacutevel
em aacutegua atravessar as membranas celulares competir com os ligandos endoacutegenos e
apresentar a mesma distribuiccedilatildeo que o metal alvo da quelaccedilatildeo(27) Eacute importante que o
quelante seja metabolizado lentamente para que a sua eficaacutecia seja maior e deve
possibilitar uma administraccedilatildeo oral por ser a forma mais barata e coacutemoda para o
doente(18)
53 Mecanismo de accedilatildeo
A terapecircutica de quelaccedilatildeo de ferro eacute utilizada para reduzir a acumulaccedilatildeo deste
metal no organismo numa tentativa de evitar a sua deposiccedilatildeo em oacutergatildeos vitais
nomeadamente o fiacutegado e o coraccedilatildeo(6)
Os quelantes de ferro podem atuar de vaacuterias formas nas pool de ferro consoante
exerccedilam a sua funccedilatildeo diretamente no plasma ou tenham de entrar nas ceacutelulas
Relativamente agrave intervenccedilatildeo no plasma o quelante pode atuar no ferro seacuterico ligado agrave
transferrina ou no ferro natildeo ligado agrave transferrina (NTBI) Quelantes que exercem o seu
efeito por penetraccedilatildeo celular tecircm mecanismos de accedilatildeo com maior complexidade visto
ser necessaacuterio que o complexo formado seja transportado para fora da ceacutelula para ser
excretado Este mecanismo verifica-se quando o quelante atua em situaccedilotildees em que a
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
26 Mafalda Duque Carrasqueira
transferrina estaacute saturada e o ferro em excesso estaacute armazenado na ferritina e na
hemossiderina e quando atua na pool laacutebil de ferro (LPI)(18)
Os quelantes podem ser desenvolvidos para exercerem a sua accedilatildeo sobre a
forma ferrosa Fe(II) ou feacuterrica Fe(III) No entanto e tendo em consideraccedilatildeo a existecircncia
de outros metais divalentes essenciais como o Cu2+ ou o Zn2+ torna-se difiacutecil o
desenvolvimento de agentes quelantes para os catiotildees divalentes Ainda que existam
outros catiotildees trivalentes para aleacutem do Fe3+ tais como o Al3+ e o Ga3+ estes natildeo
desempenham funccedilotildees essenciais ao organismo tornando assim o Fe(III) o melhor alvo
para a terapecircutica de quelaccedilatildeo(18)
A classificaccedilatildeo dos ligandos em termos estruturais eacute definida de acordo com o
nuacutemero de aacutetomos doadores que cada moleacutecula possui para a formaccedilatildeo de ligaccedilotildees O
numero de aneacuteis do complexo estaacute diretamente relacionado com a estabilidade do
mesmo visto que quanto mais aneacuteis o complexo tiver mais estaacutevel seraacute(18)
A eficaacutecia da quelaccedilatildeo depende das caracteriacutesticas quiacutemicas e bioloacutegicas do
metal quelante e organismo(19) Para definirmos a eficaacutecia de um quelante recorremos
ao pFe definido como o logaritmo negativo da concentraccedilatildeo de Fe(III) em soluccedilatildeo Este
paracircmetro eacute calculado a pH fisioloacutegico de 74 quando as concentraccedilotildees de ligando e
ferro satildeo 10-5 M e 10-6 M respetivamente(18)
Existem trecircs fatores determinantes para a difusatildeo de substacircncias atraveacutes das
membranas bioloacutegicas peso molecular lipofilia e carga Lipinski estabeleceu as
condicionantes que definem uma boa absorccedilatildeo sendo elas peso molecular inferior a 500
Dalton log P inferior a 5 e tanto os aacutetomos doadores como aceitadores de hidrogeacutenio
presentes na moleacutecula devem ser inferiores a 10(19)
Os ligandos hexadentados como a DFO mimetizam a accedilatildeo dos sideroacuteforos
naturais e tecircm valores de pFe elevados A pH neutro formam complexos com relaccedilatildeo
estequiomeacutetrica de 11 nos quais o ferro fica hexacoordenado Estes apresentam alta
afinidade e seletividade para o Fe(III) sendo que a principal limitaccedilatildeo eacute o facto de terem
um peso molecular demasiado elevado para possibilitar uma administraccedilatildeo por via oral
Relativamente agrave quelaccedilatildeo do ferro os ligandos tridentados e bidentados assumem um
papel mais relevante por terem pesos moleculares mais baixos e por permitirem a
saturaccedilatildeo das esferas de coordenaccedilatildeo(18)
Para a administraccedilatildeo de quelantes de ferro devem ser asseguradas certas
condiccedilotildees como a eficaacutecia a toxicidade o custo e o meacutetodo de administraccedilatildeo de modo
a assegurar uma maior adesatildeo por parte dos doentes Para a introduccedilatildeo de um novo
faacutermaco quelante no mercado eacute necessaacuterio que este satisfaccedila as exigecircncias dos
ensaios cliacutenicos de fase I e II a que eacute submetido e nos quais se assegura que o faacutermaco
tem atividade e natildeo demonstra propriedades toacutexicas O novo quelante deve natildeo se
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
27 Mafalda Duque Carrasqueira
revelar inferior agraves alternativas terapecircuticas existentes no mercado (ensaio cliacutenico de
Fase III)(34)
54 Vantagens e desvantagens da terapecircutica de quelaccedilatildeo
Como jaacute foi referido a terapecircutica de quelaccedilatildeo eacute essencial para doentes com
hemocromatose hereditaacuteria β-talasseacutemia e outras patologias em que se verifique uma
sobrecarga de ferro(27)
A terapecircutica de quelaccedilatildeo apresenta bastantes benefiacutecios por ser eficaz no caso
de intoxicaccedilotildees agudas por metais e por formar complexos natildeo toacutexicos Para aleacutem disso
tem a capacidade de remover os metais dos tecidos moles e atualmente existem
disponiacuteveis formas farmacecircuticas orais(27)
No entanto ainda apresenta muitas desvantagens associadas como a
redistribuiccedilatildeo do metal a quelatar e a interferecircncia com outros metais essenciais que
natildeo estatildeo presentes em excesso Existem quelantes que natildeo conseguem remover o
metal a niacutevel intracelular e para aleacutem disso estes faacutermacos ainda tecircm muitos efeitos
indesejaacuteveis associados Entre os efeitos secundaacuterios mais comuns da terapecircutica de
quelaccedilatildeo estatildeo a hepatotoxicidade e nefrotoxicidade naacuteuseas cefaleias e aumento da
pressatildeo arterial(27)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
28 Mafalda Duque Carrasqueira
6 Quelantes utilizados atualmente no tratamento de
intoxicaccedilotildees por ferro
61 Desferroxamina
A desferroxamina (DFO) eacute um sideroacuteforo tris-hidroxamato bacteriano que
durante as uacuteltimas deacutecadas foi o uacutenico quelante de ferro disponiacutevel para o tratamento
de sobrecarga de ferro (Figura 61-1)(7)
(35)
Eacute um agente promotor de crescimento secretado pelo Streptomyces pilosus que
apresenta uma elevada seletividade para o Fe(III) contrariamente a outros iotildees
metaacutelicos presentes nos fluiacutedos bioloacutegicos tais como zinco(II) caacutelcio(II) e magneacutesio(II)
(Figura 61-2)(36) Ainda que com muitas limitaccedilotildees a DFO mudou drasticamente a
esperanccedila meacutedia de vida e a qualidade da mesma nos doentes submetidos agrave
terapecircutica(19) Eacute um quelante hexadentado que forma complexos de elevada
estabilidade com o Fe(III)(34)
Figura 61-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante hexadentado de ferro (37)
Figura 61-1 Estrutura quiacutemica da Desferroxamina (35)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
29 Mafalda Duque Carrasqueira
A DFO foi desenvolvida e patenteada pela Ciba-Geigy no iniacutecio dos anos 60 com
indicaccedilatildeo terapecircutica para o tratamento de sobredosagem de ferro e durante muitos
anos foi considerada o gold standart da terapecircutica de quelaccedilatildeo do ferro(34)
O Desferal designaccedilatildeo comercial da desferroxamina obteve a primeira AIM em
Portugal em 1964 e a aprovaccedilatildeo pela FDA em 1968(3438)
O faacutermaco existe sobre a forma de poacute para soluccedilatildeo injetaacutevel e apresenta-se
como um liofilizado branco(38) Eacute soluacutevel em aacutegua e ligeiramente soluacutevel em metanol
apresentando um peso molecular de 65679 Da o que faz com que a administraccedilatildeo por
via oral natildeo seja possiacutevel(39)
611 Mecanismo de accedilatildeo
A DFO eacute um quelante hexadentado e forma complexos com uma estequiometria
de 11 com o iatildeo Fe3+ ou com o iatildeo Al3+ Este quelante protege completamente a
superfiacutecie do Fe(III) com a formaccedilatildeo do complexo evitando assim as reaccedilotildees
radicalares catalizadas por este iatildeo (Figura 611-1)(46)
Figura 611-1 Estrutura do complexo Ferrioxamina (40)
A afinidade da desferroxamina para os iotildees divalentes nomeadamente Fe2+
Cu2+ Zn2+ e Ca2+ eacute menor quando comparada com os iotildees trivalentes(38) A DFO tem
a capacidade de reter o ferro livre plasmaacutetico ou celular com formaccedilatildeo do complexo
ferrioxamina (FO) A quelaccedilatildeo do ferro(III) pela desferroxamina ocorre por vaacuterios
mecanismos O ferro proveniente da eritrofagocitose eacute libertado pelo retiacuteculo
endoplasmaacutetico dos macroacutefagos e precipita na presenccedila da DFO sendo rapidamente
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
30 Mafalda Duque Carrasqueira
excretado na urina A DFO que natildeo se coordene ao ferro eacute internalizada pelas ceacutelulas
do parecircnquima hepaacutetico ligando-se ao ferro hepaacutetico em excesso que eacute posteriormente
excretado na biacutelis(6) Apesar da moleacutecula de DFO ter peso molecular elevado e ser
bastante hidrofiacutelica entra no fiacutegado atraveacutes de transporte facilitado(36) No coraccedilatildeo a
DFO tem uma accedilatildeo mais direta visto que absorve diretamente o ferro acumulado nas
ceacutelulas musculares cardiacuteacas(6)
A DFO consegue formar complexos com o ferro da ferritina e hemossiderina mas
natildeo com o da transferrina No entanto natildeo tem capacidade para se coordenar com o
ferro presente nos citocromos e na hemoglobina Para aleacutem disso a DFO natildeo interfere
na excreccedilatildeo de eletroacutelitos nem de outros iotildees metaacutelicos vestigiais(39)
Caso seja utilizada para quelatar o Al3+ o complexo formado designa-se por
aluminoxamina (AlO)(38)
612 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
Em indiviacuteduos saudaacuteveis a DFO eacute fracamente absorvida no trato gastrointestinal
mas apoacutes administraccedilatildeo intramuscular em boacutelus ou perfusatildeo subcutacircnea eacute rapidamente
absorvida A biodisponibilidade absoluta eacute inferior a 2 quando se administra oralmente
um grama de DFO Em doentes que faccedilam diaacutelise peritoneal o quelante eacute colocado na
soluccedilatildeo de diaacutelise para permitir a sua absorccedilatildeo(3839)
Relativamente agrave distribuiccedilatildeo sabe-se que ao ser administrada via IM numa
concentraccedilatildeo de 10 mgkg se obteacutem apoacutes 30 minutos uma concentraccedilatildeo plasmaacutetica de
87 μgmL sendo que apoacutes uma hora esse valor descresce para 23 μgmL Caso a
administraccedilatildeo seja feita em perfusatildeo IV de 29 mgkg com duraccedilatildeo de 2 horas a
concentraccedilatildeo meacutedia atingida no estado de equiliacutebrio eacute de 19 μgmL A distribuiccedilatildeo eacute
muito raacutepida com uma semi-vida de distribuiccedilatildeo meacutedia de 04h A ligaccedilatildeo in vitro do
faacutermaco agraves proteiacutenas eacute inferior a 10(3839)
A DFO eacute metabolizada por reaccedilotildees de transaminaccedilatildeo oxidaccedilatildeo β-oxidaccedilatildeo
descarboxilaccedilatildeo e N-hidroxilaccedilatildeo originando quatro metabolitos Tanto o faacutermaco como
o complexo tecircm eliminaccedilatildeo bifaacutesica quando satildeo administrados via IM Seis horas apoacutes
a injeccedilatildeo 22 da dose administrada aparece na urina sob a forma de DFO e 1 sob
forma de FO(3839)
Relativamente agrave farmacocineacutetica em doentes com hemocromatose sabe-se que
apoacutes injeccedilatildeo IM da mesma dose de 10 mgkg os niacuteveis plasmaacuteticos ao fim de uma hora
satildeo 39 μgmL para a DFO e 96 μgmL para a FO sendo a sua semi-vida de eliminaccedilatildeo
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
31 Mafalda Duque Carrasqueira
de 56 e 46 horas respetivamente Seis horas apoacutes a administraccedilatildeo 17 da dose eacute
excretada na urina sob a forma de DFO e 12 sob a forma de FO(3839)
Num estudo com doentes com talasseacutemia apoacutes perfusatildeo contiacutenua de 50
mgkg24h a concentraccedilatildeo plasmaacutetica em estado estacionaacuterio foi de 41 μgmL O
volume de distribuiccedilatildeo no estado de equiliacutebrio foi 135 Lkg e a depuraccedilatildeo plasmaacutetica
05 Lhkg A semi-vida de eliminaccedilatildeo do metabolito foi de 13h(3839)
Em doentes sujeitos a diaacutelise aos quais se administre por perfusatildeo uma dose de
40 mgkg durante 1 hora atinge-se uma concentraccedilatildeo plasmaacutetica de 825 μgml no final
da perfusatildeo quando a mesma for feita entre sessotildees de diaacutelise sendo que quando
administrada durante a diaacutelise a concentraccedilatildeo plasmaacutetica eacute menor(38)
613 Indicaccedilotildees terapecircuticas
O objetivo principal da terapecircutica de quelaccedilatildeo no tratamento da sobrecarga de
ferro em doentes controlados eacute manter o equiliacutebrio e prevenir a hemossiderose enquanto
nos doentes onde jaacute se verifica essa sobrecarga o objetivo passa por alcanccedilar um
equiliacutebrio negativo de ferro para reduzir as suas reservas corporais e evitar a
toxicidade(38) A DFO estaacute indicada para o tratamento de intoxicaccedilatildeo aguda por ferro e
em monoterapia no tratamento de sobrecarga de ferro inerente a vaacuterias patologias Pode
ser utilizada em casos de hemossiderose transfusional provocada por talasseacutemia major
anemia sideroblaacutestica e outras anemias croacutenicas(38) Natildeo estaacute indicada no tratamento
de hemocromatose primaacuteria uma vez que a flebotomia eacute o meacutetodo terapecircutico de
escolha para a remoccedilatildeo do excesso de ferro exceto em doentes nos quais as
perturbaccedilotildees concomitantes agrave patologia contra-indiquem a flebotomia(3839)
Relativamente ao tratamento de intoxicaccedilotildees agudas por ferro a DFO natildeo atua como
substituto das medidas standard para o tratamento destas ocorrecircncias mas sim como
adjuvante sendo que se recorre agrave induccedilatildeo da emese e lavagem gaacutestrica entre
outras(39)
614 Posologia
No tratamento de sobrecarga de ferro croacutenica a DFO pode ser administrada de
forma subcutacircnea intravenosa ou intramuscular(39) Tanto o modo de administraccedilatildeo
como a posologia podem ser adaptadas a cada indiviacuteduo consoante a gravidade da
sobrecarga de ferro No caso dos adultos a dose diaacuteria de desferroxamina varia entre
os 20 e os 60 mgkg de peso corporal sendo a dose meacutedia diaacuteria de 50 mgkgdia a
qual natildeo deve ser excedida A terapecircutica com DFO deve ser iniciada apoacutes as primeiras
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
32 Mafalda Duque Carrasqueira
10 a 20 transfusotildees ou quando as evidecircncias cliacutenicas revelarem um niacutevel seacuterico de
ferritina igual ou superior a 1000 ngmL Se os niacuteveis forem inferiores a este valor a
desferroxamina torna-se toacutexica e pode implicar a diminuiccedilatildeo da dose semanal(38)
Em crianccedilas com idade inferior a 3 anos e devido agrave interferecircncia do desferal com
o crescimento o mesmo deve ser monitorizado e a dose meacutedia diaacuteria natildeo deve exceder
os 40 mgkg(38)
Em doentes idosos as doses a serem administradas devem manter-se no
intervalo inferior aconselhado agrave posologia nos adultos visto que apresentam decliacutenio
das funccedilotildees orgacircnicas e podem estar polimedicados(38)
Caso se recorra agrave via subcutacircnea deve ser administrada lentamente uma dose
entre 20-40 mgkgdia 5 a 7 vezes por semana recorrendo a uma bomba portaacutetil que
administre continuamente o faacutermaco(38)
A perfusatildeo intravenosa pode ser contiacutenua ou ser administrada durante as
transfusotildees sanguiacuteneas As doses standart satildeo 20-40 mgkgdia e 40-50 mgkgdia para
crianccedilas e adultos respetivamente e a taxa de perfusatildeo natildeo deve exceder 15 mgkgh
Esta via de administraccedilatildeo estaacute indicada para doentes que natildeo consigam manter
administraccedilotildees subcutacircneas e que sofram de problemas cardiacuteacos associados agrave
sobrecarga de ferro Ainda que fazer a perfusatildeo do faacutermaco no mesmo dia da transfusatildeo
seja vantajoso para os doentes por natildeo implicar inconveniecircncia adicional e poder ajudar
a melhorar a compliance terapecircutica a mesma apresenta vaacuterias limitaccedilotildees A
administraccedilatildeo concomitante do faacutermaco e do sangue pode ainda conduzir a erros de
interpretaccedilatildeo dos efeitos secundaacuterios tais como rash anafilaxia e hipotensatildeo(3839)
Apesar de ser preferiacutevel a administraccedilatildeo por via subcutacircnea por demostrar uma
melhor eficaacutecia terapecircutica caso o doente natildeo seja elegiacutevel para esta praacutetica pode
recorrer-se agrave administraccedilatildeo intramuscular sendo a dose diaacuteria entre 500 a 1000 mg
(3839)
615 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
A terapecircutica com DFO estaacute contraindicada em doentes que revelem
hipersensibilidade agrave substacircncia ativa e em doentes com insuficiecircncia renal grave ou
anuacuteria uma vez que tanto a DFO como a FO satildeo eliminados por via renal Em casos de
insuficiecircncia renal aguda deve ser feita monitorizaccedilatildeo A sobrecarga de ferro estaacute
associada ao deacutefice de vitamina C visto que a mesma eacute oxidada pelo ferro pelo que a
administraccedilatildeo de suplementos de vitamina C eacute adjuvante da terapecircutica com quelantes
Aleacutem disso sabe-se que a vitamina C aumenta a eficaacutecia da terapecircutica de quelaccedilatildeo
desde que administrada na dose correta uma vez que existe o risco de desencadear
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
33 Mafalda Duque Carrasqueira
insuficiecircncia cardiacuteaca pelo que os doentes satildeo sujeitos a monitorizaccedilatildeo frequente da
funccedilatildeo cardiacuteaca(3839)
Relativamente agraves interaccedilotildees medicamentosas eacute importante referir que o
tratamento concomitante de desferal interage com a proclorperazina e que os
resultados de exames de imagiologia efetuados com gaacutelio-67 podem apresentar
resultados alterados devido agrave formaccedilatildeo de um complexo entre a DFO e o gaacutelio o qual
eacute rapidamente excretado pela urina(38)
616 Efeitos indesejaacuteveis
Existem numerosos efeitos adversos associados agrave terapecircutica de quelaccedilatildeo com
desferroxamina As reaccedilotildees adversas mais frequentes ainda que com diferentes niacuteveis
de incidecircncia estatildeo relacionadas com o sistema nervoso gastrointestinal afeccedilotildees do
ouvido doenccedilas cutacircneas e subcutacircneas doenccedilas musculoesqueleacuteticas e alteraccedilotildees
no local de administraccedilatildeo que podem ser acompanhadas por reaccedilotildees sisteacutemicas(38)
Assim satildeo inerentes agrave terapecircutica a ocorrecircncia de cefaleias surdez
neurosensorial e zumbidos asma naacuteuseas voacutemitos e dor abdominal e urticaacuteria A
artralgia e mialgia satildeo tambeacutem reaccedilotildees muito frequentes associadas ao faacutermaco
podendo ocorrer atraso no crescimento e doenccedilas oacutesseas em doentes jovens
submetidos a altas doses terapecircuticas(38)
Para informaccedilatildeo mais detalhada dos efeitos secundaacuterios observados com a
terapecircutica com desferal e respetivas frequecircncias pode ser consultado o anexo A1
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
34 Mafalda Duque Carrasqueira
62 Deferriprona (12-dimetil-3-hidroxi-4-piridinona)
Os elevados custos de produccedilatildeo e a baixa adesatildeo terapecircutica dos doentes
relativamente agrave desferroxamina levaram agrave necessidade de desenvolver agentes
quelantes de ferro que demonstrassem atividade oral A primeira classe terapecircutica a
surgir foram os anaacutelogos da 34-hidroxipiridinona nos quais se inclui a deferriprona
(DFP) (Figura 62-1)(34)
Figura 62-1 Estrutura quiacutemica da Deferriprona (41)
Este quelante foi desenvolvido na Universidade de Essex sendo utilizado na
Iacutendia desde 1994(42) Em Portugal a primeira Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado
data de 1999 sendo comercializado sob a designaccedilatildeo de Ferriprox e obteve aprovaccedilatildeo
da FDA em 2011(4344)
A deferriprona eacute um quelante bidentado que forma complexos estaacuteveis e neutros
com o Fe3+ numa estequiometria 31 a pH fisioloacutegico (Figura 62-2) O complexo
apresenta um peso molecular de 470 Da eacute soluacutevel em aacutegua e por ser neutro consegue
atravessar as membranas por difusatildeo natildeo facilitada incluindo a barreira
hematoencefaacutelica(33)
Figura 62-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante bidentado de ferro (37)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
35 Mafalda Duque Carrasqueira
Aleacutem da sua atividade como quelante de ferro sabe-se que a DFP tem
potencialidades que permitem utilizaacute-la futuramente no tratamento de outras doenccedilas
como a ataxia de Friedreich a doenccedila renal e o cancro da proacutestata ainda que para jaacute
natildeo constem das indicaccedilotildees terapecircuticas do faacutermaco(45)
O faacutermaco existe na forma de comprimidos revestidos por peliacutecula em duas
dosagens distintas (500 mg e 1000 mg) e como soluccedilatildeo oral de 100 mgmL(43)
621 Mecanismo de accedilatildeo
Os complexos formados entre a deferriprona e o ferro satildeo estaacuteveis numa gama
vasta de pH sendo a afinidade do faacutermaco significativamente menor para outros iotildees
metaacutelicos como o cobre(II) o alumiacutenio(III) ou o zinco(II)(46) Sabe-se que
contrariamente agrave DFO a deferriprona tem a capacidade de remover o ferro armazenado
na ferritina o que se atribuiu ao facto de ser uma moleacutecula de menor dimensatildeo
conseguindo alcanccedilar o nuacutecleo oacutexidofosfato de ferro(III) da ferritina (Figura 621-1)(34)
Visto que a DFP atravessa a membrana celular consegue aceder aos locais de
acumulaccedilatildeo intracelular de ferro nomeadamente as mitococircndrias(45)
Figura 621-1 Complexo formado entre a deferriprona e o ferro(III) (47)
622 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
A deferriprona eacute rapidamente absorvida na parte superior do trato
gastrointestinal sendo que se atinge a concentraccedilatildeo plasmaacutetica maacutexima entre os 45 e
60 minutos caso a administraccedilatildeo seja feita sem alimentos Caso se administre o faacutermaco
concomitantemente com alimentos a sua concentraccedilatildeo maacutexima soacute ocorre passadas
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
36 Mafalda Duque Carrasqueira
duas horas Neste caso a concentraccedilatildeo maacutexima do faacutermaco diminui 38 natildeo sendo no
entanto necessaacuterio ajuste de dose(46)
Em indiviacuteduos com talasseacutemia o faacutermaco apresenta uma distribuiccedilatildeo de 16 Lkg
sendo o tempo de semi-vida de eliminaccedilatildeo entre 15 e 25 horas pelo que se requer a
administraccedilatildeo de muacuteltiplas doses diaacuterias(44)
O metabolismo da DFP ocorre maioritariamente por glucoronizaccedilatildeo com
formaccedilatildeo de 3-O-glucoronido que natildeo se liga ao ferro(4346)
Tanto o complexo como o metabolito satildeo excretados por via urinaacuteria sendo que
mais de 85 da dose inicial eacute recuperada sob a forma de conjugado e somente 4 eacute
excretado sob a forma de complexo(364243)
623 Indicaccedilotildees terapecircuticas
A deferriprona pode ser usada em monoterapia ou em associaccedilatildeo com outro
faacutermaco quelante Nos casos em que a sobrecarga de ferro ocorre devido a talasseacutemia
major a DFP eacute utilizada quando a terapecircutica quelante em curso eacute inadequada ou estaacute
contraindicada Pode tambeacutem ser utilizada em associaccedilatildeo com outro quelante quando
a monoterapia com os quelantes disponiacuteveis natildeo eacute eficaz ou quando os niacuteveis de ferro
necessitam de correccedilatildeo raacutepida(43) A DFP pode ser associada agrave DFO visto que
demonstram efeito aditivo ou sineacutergico e quando administrados concomitantemente o
ferro permuta da DFP para a DFO Esta associaccedilatildeo tem sido utilizada em casos de
sobrecarga transfusional em doentes que apresentam problemas cardiacuteacos que
requerem uma maior remoccedilatildeo de ferro dos mioacutecitos(67)
624 Posologia
A dose diaacuteria de DFP recomendada eacute de 75 mgkg a qual deve ser dividida por
trecircs administraccedilotildees de 25 mgkg sendo a dose maacutexima diaacuteria recomendada de 100
mgkg Tomemos como exemplo um indiviacuteduo com 80 kg ao qual se iria administrar uma
dose diaacuteria total de 6000 mg repartida em 3 tomas diaacuterias de 2000 mg ou seja 2
comprimidos de 1000 mg de cada vez(643) Caso a DFP seja utilizada em associaccedilatildeo
com a DFO a dose padratildeo deve ser mantida Se os niacuteveis de ferritina descerem abaixo
dos 500 μgL natildeo devem ser utilizadas associaccedilotildees de quelantes e deve considerar-se
a interrupccedilatildeo da terapecircutica com deferriprona(43)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
37 Mafalda Duque Carrasqueira
625 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
Estudos realizados em animais natildeo demonstraram alteraccedilotildees na fertilidade No
entanto natildeo haacute dados que revelem seguranccedila na utilizaccedilatildeo do faacutermaco em mulheres
graacutevidas ou a amamentar e aconselha-se agraves mulheres em idade feacutertil que evitem
engravidar visto que o faacutermaco apresenta propriedades clastogeacutenicas e
teratogeacutenicas(43)
A deferriprona natildeo deve ser administrada a doentes que sofram de compromisso
renal ou hepaacutetico visto que o faacutermaco eacute metabolizado pelo fiacutegado e eliminado atraveacutes
dos rins e caso os niacuteveis de ALT seacuterica aumentem de forma persistente deve considerar-
se a interrupccedilatildeo da terapecircutica com DFP Uma vez que estaacute associado ao faacutermaco
neutropenia e agranulocitose natildeo deve existir terapecircutica concomitante com faacutermacos
que possam contribuir para o agravamento destas condiccedilotildees e doentes
imunocomprometidos natildeo devem fazer terapecircutica de quelaccedilatildeo com DFP(43)
626 Efeitos indesejaacuteveis
A terapecircutica com deferriprona tem como efeito secundaacuterio a neutropeacutenia
incluindo agranulocitose que eacute considerado o efeito secundaacuterio mais grave associado
ao faacutermaco Assim eacute necessaacuteria uma monitorizaccedilatildeo semanal dos niacuteveis de neutroacutefilos
e caso surjam sintomas de infeccedilatildeo deve ser contactado o meacutedico A descontinuaccedilatildeo
da terapecircutica reverte estas situaccedilotildees ainda que em alguns casos possa ser necessaacuterio
a administraccedilatildeo de fatores de crescimento hematopoieacutetico(4243) Os efeitos
indesejaacuteveis mais frequentes satildeo naacuteuseas voacutemitos dor abdominal e cromatuacuteria Aleacutem
destes efeitos gastrointestinais podem tambeacutem ocorrer diarreias sendo estes mais
frequentes no iniacutecio da terapecircutica podendo ser considerada uma reduccedilatildeo da dose que
deve ser aumentada gradualmente Tambeacutem estatildeo associados ao tratamento com DFP
artralgias aumentos dos niacuteveis seacutericos de enzimas hepaacuteticas e carecircncia de zinco Caso
se verifique uma sobredosagem de deferriprona podem surgir sintomas neuroloacutegicos
que regridem com a descontinuaccedilatildeo da terapecircutica(4346) Estaacute incluiacuteda no anexo A2
uma tabela siacutentese dos efeitos secundaacuterios associados ao faacutermaco
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
38 Mafalda Duque Carrasqueira
63 Deferasirox
Os anaacutelogos bis-hidroxifenil-triazol satildeo compostos recentes utilizados como
quelantes de ferro dos quais faz parte o deferasirox (DFX) que resultou de um programa
de desenvolvimento de novos faacutermacos quelantes tendo sido selecionado de entre 700
compostos estudados como aquele que demonstrou melhor potencial terapecircutico
(Figura 63-1)(3448)
Figura 63-1 Estrutura quimiacuteca do deferasirox (49)
O deferasirox tem o estatuto de medicamento oacuterfatildeo pela FDA por se considerar
que menos de 200 000 pessoas sejam potenciais utilizadores deste faacutermaco nos
Estados Unidos da Ameacuterica(34)
O DFX eacute um ligando tridentado (ONO) altamente seletivo para o ferro sob a
forma de Fe3+ apresentando pouca afinidade para outros iotildees metaacutelicos essenciais
como o cobre(II) e o zinco(II) Forma complexos na estequiometria de 21 (ligandometal)
e tem atividade oral (Figura 63-2)(6)
Figura 63-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante tridentado de ferro (37)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
39 Mafalda Duque Carrasqueira
O DFX eacute comercializado pela Novartis com a designaccedilatildeo comercial de Exjadereg e obteve
Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado em Portugal em 2006 O medicamento estaacute
disponiacutevel em comprimidos revestidos por peliacutecula e em comprimidos dispersiacuteveis de
vaacuterias dosagens(50)
631 Mecanismo de accedilatildeo
O deferasirox eacute um quelante tridentado sendo necessaacuterias duas moleacuteculas do
faacutermaco para formar o complexo uma vez que o ferro(III) tem tendecircncia a fazer seis
ligaccedilotildees com aacutetomos doadores formando assim complexos octaeacutedricos estaacuteveis (Figura
631-1)(51)
Figura 631-1 Complexo formado pelo deferasirox e o ferro(III) (40)
O DFX mobiliza o ferro acumulado nos tecidos para formar complexos soluacuteveis
e estaacuteveis que posteriormente satildeo excretados nas fezes O faacutermaco consegue quelatar
o ferro das ceacutelulas reticuloendoteliais e dos tecidos parenquimatosos e removecirc-lo
diretamente das ceacutelulas miocaacuterdicas(48) Em doentes com β-talasseacutemia major verifica-
se uma diminuiccedilatildeo do ferro hepaacutetico e dos niacuteveis seacutericos de ferritina(21) Os complexos
satildeo removidos atraveacutes do fiacutegado e excretados pela via biliar A remoccedilatildeo do ferro
depende da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de fatores relacionados com o indiviacuteduo da
velocidade de acumulaccedilatildeo e da facilidade de acesso do quelante ao ferro(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
40 Mafalda Duque Carrasqueira
632 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
Os comprimidos revestidos por peliacutecula demonstram uma maior
biodisponibilidade que os comprimidos dispersiacuteveis sendo a biodisponibilidade absoluta
aproximadamente 70 quando comparada com a administraccedilatildeo intravenosa
Considerando a absorccedilatildeo dos comprimidos dispersiacuteveis a concentraccedilatildeo plasmaacutetica
maacutexima eacute atingida apoacutes um intervalo de 15 a 4 horas Uma vez que elevados teores de
gordura tecircm influecircncia na absorccedilatildeo do faacutermaco a sua administraccedilatildeo deve ser feita com
o estocircmago vazio ou apoacutes uma refeiccedilatildeo leve(50) O estado estacionaacuterio eacute atingido apoacutes
trecircs dias de tratamento(48)
O deferasirox liga-se extensamente agraves proteiacutenas plasmaacuteticas particularmente agrave
albumina e o volume de distribuiccedilatildeo eacute de 14 litros(50) O metabolismo do DFX ocorre
por glucoronidaccedilatildeo e os metabolitos satildeo eliminados por excreccedilatildeo biliar sendo possiacutevel
a ocorrecircncia de desconjugaccedilatildeo e consequente reabsorccedilatildeo do faacutermaco por recirculaccedilatildeo
enterohepaacutetica(50) A semi-vida e eliminaccedilatildeo varia entre 12 e 16 horas sendo que tanto
o faacutermaco como os seus metabolitos satildeo eliminados maioritariamente pelas fezes ainda
que ocorra igualmente alguma eliminaccedilatildeo renal(4850)
633 Indicaccedilotildees terapecircuticas
O deferasirox estaacute indicado em situaccedilotildees de sobrecarga croacutenica de ferro devido
a transfusotildees de sangue frequentes em doentes com β-talasseacutemia major com idade
igual ou superior a 6 anos ou quando o tratamento com desferroxamina estaacute
contraindicado ou eacute inadequado Estas situaccedilotildees abrangem doentes pediaacutetricos
submetidos a transfusotildees sanguiacuteneas frequentes e que tenham idades compreendidas
entre os 2 e os 5 anos Doentes adultos e pediaacutetricos com idade superior a 2 anos que
sofram da mesma patologia mas que recebam transfusotildees pouco frequentes ou que
tenham outras anemias tambeacutem tecircm indicaccedilatildeo para fazer tratamento com DFX O
faacutermaco pode tambeacutem ser utilizado no tratamento da sobrecarga de ferro associado a
siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusotildees em doentes com idade igual
ou superior a 10 anos(52)
634 Posologia
A terapecircutica com deferasirox obedece a esquemas terapecircuticos complexos de
acordo com as patologias envolvidas e as concentraccedilotildees de ferritina seacuterica sendo
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
41 Mafalda Duque Carrasqueira
administrado uma vez por dia visto que apresenta um tempo de semi-vida longo
Quando estamos perante uma sobrecarga de ferro transfusional deve iniciar-se o
tratamento com deferasirox apoacutes a transfusatildeo de 20 unidades de concentrado
eritroacutecitaacuterio (CE) ou quando a ferritina seacuterica ultrapassar 1000 μgL A dose inicial
standard eacute de 14 mgkgdia em comprimidos revestidos por peliacutecula e 20 mgkgdia em
comprimidos dispersiacuteveis Esta dose eacute ajustada de acordo com as transfusotildees
realizadas pelos doentes No caso de serem administrados mais de 14 mLkgmecircs de
CE a dose deve ser aumentada para 21 mgkgdia ou 30 mgkgdia em comprimidos
revestidos e dispersiacuteveis respetivamente Caso o nuacutemero de transfusotildees seja inferior
(lt7 mLkgmecircs) a dose administrada deve ser reduzida para 7 mgkgdia ou 10
mgkgdia dependendo da forma farmacecircutica Note-se que a dose administrada de
deferasirox eacute 40 superior caso se utilizem comprimidos dispersiacuteveis em comparaccedilatildeo
com os comprimidos revestidos Os niacuteveis de ferritina seacuterica devem ser monitorizados
mensalmente e os valores devem estar compreendidos entre os 500 e 1000 μgL
podendo a dose de faacutermaco ser ajustada em etapas de 5 a 10 mgkg e adaptados agrave
resposta individual de cada doente Deve considerar-se a interrupccedilatildeo do tratamento
caso a ferritina seacuterica atinja concentraccedilotildees inferiores a 500 μgL No caso do tratamento
de siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusatildeo a terapecircutica com DFX soacute
deve ser iniciada quando a ferritina seacuterica eacute superior a 800 μgL sendo neste caso a
dose inicial de 7 mgkgdia ou de 10 mgkgdia consoante o comprimido seja revestido
por peliacutecula ou dispersiacutevel sendo que nestes casos a terapecircutica deve ser suspensa
quando a concentraccedilatildeo de ferritina seacuterica for inferior a 300 μgL(5052)
635 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
O deferasirox estaacute contraindicado a doentes com hipersensibilidade agrave substacircncia
ativa ou a algum dos excipientes e natildeo deve ser administrado em associaccedilatildeo com outros
quelantes de ferro visto que a seguranccedila das associaccedilotildees farmacoloacutegicas natildeo estaacute
estabelecida(50) O faacutermaco natildeo deve ser administrado a doentes cuja depuraccedilatildeo de
creatinina seja inferior a 60 mLmin e tanto a creatinina seacuterica como a depuraccedilatildeo de
creatinina devem ser monitorizadas A terapecircutica com DFX estaacute associada agrave
deterioraccedilatildeo da funccedilatildeo renal que em alguns casos pode mesmo progredir para
insuficiecircncia renal com necessidade de dialise temporaacuteria ou permanente(5052) No
caso de doentes com compromisso hepaacutetico grave a terapecircutica com DFX natildeo estaacute
recomendada sendo que os valores das transaminases seacutericas bilirrubinas e fosfatase
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
42 Mafalda Duque Carrasqueira
alcalina devem ser monitorizadas por poderem ocorrer elevaccedilotildees nos testes de funccedilatildeo
hepaacutetica e em alguns casos insuficiecircncia hepaacutetica(50)
Aconselha-se precauccedilatildeo na gravidez e amamentaccedilatildeo sendo que o DFX natildeo
deve ser administrado a graacutevidas nem a lactantes uma vez que eacute secretado para o leite
materno e se desconhecem os seus riscos potenciais Sabe-se que o DFX interage com
faacutermacos que satildeo metabolizados a niacutevel hepaacutetico nomeadamente com o midazolam a
repaglinida e a teofilina entre outros Eacute aconselhado que estas associaccedilotildees
terapecircuticas sejam evitadas ou monitorizadas atentamente O deferasirox pode tambeacutem
diminuir a eficaacutecia de contracetivos hormonais pelo que devem ser utilizados meacutetodos
de contraceccedilatildeo adicionais(50)
636 Efeitos indesejaacuteveis
Os efeitos secundaacuterios mais comuns associados agrave terapecircutica com DFX satildeo
dores abdominais naacuteuseas voacutemitos diarreia erupccedilotildees cutacircneas e complicaccedilotildees
oftaacutelmicas sendo que estas reaccedilotildees ocorrem maioritariamente em doentes mais idosos
com predisposiccedilatildeo a siacutendromes mielodisplaacutesicas com problemas hepaacuteticos e com
contagens baixas de plaquetas(6) Tambeacutem se associam problemas hepaacuteticos e renais
agrave terapecircutica com DFX sendo que em crianccedilas e adolescentes pode ocorrer pancreatite
aguda(50)
O deferasirox eacute um faacutermaco sujeito a monitorizaccedilatildeo adicional pelo que devem
ser notificadas ao INFARMED suspeitas de reaccedilotildees adversas para que haja
monitorizaccedilatildeo contiacutenua da relaccedilatildeo benefiacutecio-risco ainda que nem sempre seja possiacutevel
apurar o nexo de causalidade entre o efeito verificado e a exposiccedilatildeo ao faacutermaco(50)
Estas reaccedilotildees adversas e respetivas frequecircncias encontram-se compiladas no anexo
A3
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
43 Mafalda Duque Carrasqueira
7 Agentes quelantes em estudo
Ainda que atualmente estejam disponiacuteveis vaacuterias alternativas terapecircuticas para
o tratamento da sobrecarga de ferro a existecircncia de muitos efeitos adversos associados
agrave terapecircutica com os quelantes orais disponiacuteveis levou agrave necessidade de se procurar
desenvolver novos agentes quelantes(7)
A desferritiocina (DFT) eacute um sideroacuteforo originalmente identificado em 1980 que
atua como quelante tridentado com atividade oral e com elevada afinidade para o
ferro(III) Este quelante apresenta como principal limitaccedilatildeo o facto de levar a alteraccedilotildees
degenerativas no rim apoacutes exposiccedilatildeo prolongada Comeccedilaram entatildeo a ser
desenvolvidos novos compostos anaacutelogos da DFT dos quais se destacou a deferitrina
que se revelou menos toacutexica mantendo contudo a atividade bioloacutegica(18) Este anaacutelogo
tem uma atividade oral elevada e natildeo foram observados efeitos toacutexicos sendo que o
faacutermaco se encontra em ensaios cliacutenicos de fase II(3448) Outro quelante
anaacutelogo da desferritiocina que demonstrou eficaacutecia quando administrado oralmente foi
o 4rsquo-hidroxidesazadesferritiocina (4rsquo-(OH)-DADMDFT) cujos ensaios preacute-cliacutenicos
demonstraram a ausecircncia de efeitos toacutexicos(548)
Outra classe de faacutermacos atualmente em desenvolvimento eacute constituiacuteda pelos
derivados da 2-Piridinacarbaldeiacutedo isonicotinoil hidrazona (HPCIH) que satildeo ligandos
tridentados (NNO) Contrariamente agrave maioria dos quelantes de ferro ateacute agora
investigados para serem usados em terapecircutica estes compostos apresentam afinidade
natildeo para o Fe3+ mas sim para o Fe2+ revelando-se muito eficazes na mobilizaccedilatildeo do
ferro das ceacutelulas evitando tambeacutem que continue a sua acumulaccedilatildeo(34)
O Aacutecido NN-di(2-hidroxibenzil)etilenodiamina-NN-diaceacutetico eacute um quelante
hexadentado sintetizado haacute mais de 39 anos que apesar de formar complexos com
elevada afinidade e seletividade para o Fe3+ revelou pouca atividade quando
administrado oralmente em humanos No entanto mais recentemente verificou-se que
o seu sal monossoacutedico eacute muito eficaz na excreccedilatildeo de ferro(18)
A piridoxal isonicotinil hidrazona (PIH) eacute uma hidrazona aromaacutetica a partir da qual
foram desenvolvidos vaacuterios anaacutelogos(18) A PIH eacute um quelante oral tridentado que se
coordena ao ferro(III) formando um complexo com estrutura octaeacutedrica e que numa
dose de 30 mgkg a ser administrada trecircs vezes por dia conduz a um balanccedilo de ferro
negativo em indiviacuteduos natildeo sujeitos a transfusotildees No entanto em doentes dependentes
de transfusotildees esta dosagem poderaacute natildeo ser suficiente para que se verifique uma
diminuiccedilatildeo consideraacutevel da concentraccedilatildeo de ferro no organismo(48) Os anaacutelogos
desenvolvidos apesar de se terem revelado quelantes pouco eficazes de ferro
demonstraram inibir a produccedilatildeo de ROS e terem propriedades antiproliferativas(18)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
44 Mafalda Duque Carrasqueira
O 40SD02 eacute um faacutermaco resultante da associaccedilatildeo da DFO a um poliacutemero de
amido que revelou aumentar a sua semi-vida e minimizar os efeitos toacutexicos da DFO
Ensaios cliacutenicos revelaram que o faacutermaco eacute seguro eficaz e que promove a excreccedilatildeo
do ferro(18)
Ainda que ao longo dos anos se tenha trabalhado continuamente para o
desenvolvimento e investigaccedilatildeo de novos quelantes de ferro eacute necessaacuterio continuar a
investir nesta aacuterea uma vez que ainda natildeo foi encontrado nenhum faacutermaco que reuacutena
todas as caracteriacutesticas de um agente quelante ideal(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
45 Mafalda Duque Carrasqueira
8 Conclusatildeo
Ainda que o ferro seja um mineral essencial ao funcionamento das ceacutelulas e que
integre muitos processos fisioloacutegicos e metaboacutelicos a sua acumulaccedilatildeo associada a
vaacuterias patologias eacute altamente prejudicial para o corpo humano A ausecircncia de
mecanismos de excreccedilatildeo de ferro tornou necessaacuterio a pesquisa e o desenvolvimento
de faacutermacos capazes de remover o seu excesso
A terapecircutica de quelaccedilatildeo do ferro sofreu avanccedilos consideraacuteveis a partir da
segunda metade do seacuteculo XX com a introduccedilatildeo no mercado da DFO que veio
possibilitar uma terapecircutica para a remoccedilatildeo do excesso de ferro ateacute aqui inexistente
Este faacutermaco possibilitou mudanccedilas draacutesticas na vida dos doentes com hemocromatose
primaacuteria β-talasseacutemia major e outras patologias com sobrecarga de ferro visto ter
aumentado a esperanccedila meacutedia e a qualidade de vida destes doentes Ainda que
continue a ser utilizado na atualidade o facto de ter uma via de administraccedilatildeo pouco
coacutemoda para o doente natildeo contribui para a adesatildeo terapecircutica Este facto levou a que
ao longo dos anos fossem desenvolvidos faacutermacos com atividade oral nomeadamente
a deferriprona e posteriormente o deferasirox Ainda que sejam faacutermacos eficazes a
existecircncia de muitos efeitos secundaacuterios faz com que a busca de um quelante ideal de
ferro se mantenha
Atualmente sabe-se que o ferro tem interferecircncia noutras patologias
especialmente nas doenccedilas neurodegenerativas Sendo estas cada vez mais
prevalentes e encaradas como problemas de sauacutede puacuteblica estatildeo igualmente a ser
conduzidas investigaccedilotildees na tentativa de alargar as indicaccedilotildees terapecircuticas dos
agentes quelantes de ferro agrave prevenccedilatildeo e tratamento das mesmas de entre as quais se
destacam as doenccedilas de Alzheimer e Parkinson
Assim espera-se que no futuro se continue a investigaccedilatildeo e desenvolvimento
de faacutermacos cada vez mais eficazes e com melhores perfis de seguranccedila que possam
revelar-se mais valias terapecircuticas a serem utilizados no tratamento da sobrecarga de
ferro e quem sabe possam vir a constituir uma classe terapecircutica com uma utilizaccedilatildeo
mais abrangente
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
46 Mafalda Duque Carrasqueira
9 Bibliografia
1 Abbaspour N Hurrell R Kelishadi R Review on iron and its importance for human
health J Res Med Sci 201419164ndash74
2 Wang J Pantopoulos K Regulation of cellular iron metabolism Biochem J
2011434365ndash81
3 Han O Molecular mechanism of intestinal iron absorption Metallomics
20113103ndash9
4 Andersen O Chemical and Biological Considerations in the Treatment of Metal
Intoxications by Chelating Agents Mini-Reviews Med Chem 20044(1)11ndash21
5 Kalinowski DS Richardson DESR The Evolution of Iron Chelators for the
Treatment of Iron Overload Desease and Cancer 200557(4)547ndash83
6 Mobarra N Shakani M Ehteram H Nasiri H Shamani M Saeidi M et al A Review
on Iron Chelators in Treatment of Iron Overload Syndromes Int J Hematol Stem
Cell Res Rev 201610(4)239ndash47
7 Santos MA Recent developments on 3-hydroxy-4-pyridinones with respect to
their clinical applications Mono and combined ligand approaches Coord Chem
Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24
8 Higdon J Drake V Delage B Wessling-Resnick M Iron [Internet] Linus Pauling
Institute - Oregon State University 2016 [Citado a 10 Maio 2017] Disponiacutevel em
httplpioregonstateedumicmineralsiron
9 Grotto HZW Fisiologia e metabolismo do ferro Rev Bras Hematol Hemoter
201032(2)8ndash17
10 Cao C Fleming MD The placenta the forgotten essential organ of iron transport
Nutr Rev 20160(0)1ndash11
11 Fuqua BK Vulpe CD Anderson GJ Intestinal iron absorption J Trace Elem Med
Biol 201226(2ndash3)115ndash9
12 Chung J Wessling-resnick M Molecular Mechanisms and Regulation of Iron
Transport Crit Rev Clin Lab Sci 200340(2)151ndash82
13 Anderson GJ Frazer DM Mclaren GD Iron absorption and metabolism Curr Opin
Gastroenterol 200925129ndash35
14 West AR Oates PS West AR Oates PS Physiology M Mechanisms of heme
iron absorption Current questions and controversies World J Gastroenterol
200814(26)4101ndash10
15 Anderson E Shah Y Iron homeostasis in the liver Natl Inst os Heal
20133(1)315ndash30
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
47 Mafalda Duque Carrasqueira
16 Gottlieb Y Topaz O Cohen LA Yakov LD Haber T Morgenstern A et al
Physiological aged red blood cells undergo erythrophagocytosis in vivo but not in
vitro Haematologica 201297(7)994ndash1002
17 Ganz T Macrophages and Systemic Iron Homeostasis J Innate Immun
20124446ndash53
18 Crisponi G Remelli M Iron chelating agents for the treatment of iron overload
Coord Chem Rev 2008252(10ndash11)1225ndash40
19 Crisponi G Nurchi VM Zoroddu MA Iron chelating agents for iron overload
diseases Thalass Reports 20144(2046)13ndash8
20 Andersen O Principles and recent developments in chelation treatment of metal
intoxication Chem Rev 199999(9)2683ndash710
21 Nairz M Weiss G Molecular and clinical aspects of iron homeostasis from
anemia to hemochromatosis Middle Eur J Med 2006118(15ndash16)442ndash62
22 Ganz T Nemeth E Iron homeostasis in host defence and inflammation Nat Rev
Immunol 201515(8)500ndash10
23 Gattermann N The Treatment of Secondary Hemochromatosis Dtsch Arztebl Int
2009106(30)499ndash504
24 Oliveira F Rocha S Iron Metabolism From Health to Disease 20149(August
2012)1ndash9
25 Ozturk Z Genc GE Gumuslu S Minerals in thalassaemia major patients An
overview J Trace Elem Med Biol 2017411ndash9
26 Clark O Faleiros E Cost of the treatment of myelodisplastic syndrome in Brazil
Rev Bras Hematol Hemoter 201033(1)31ndash4
27 Flora SJS Pachauri V Chelation in metal intoxication Int J Environ Res Public
Health 201072745ndash88
28 Taher AT Musallam KM Inati A Iron overload consequences assessment and
monitoring 200933S46ndash57
29 Cogoni C Pettinau M Pilo F Targhetta C Zacchedu F Organ damage and iron
overload Hematol Meet repots 20082(5)3ndash5
30 Kozlowski H Janicka-Klos A Brasun J Gaggelli E Valensin D Valensin G
Copper iron and zinc ions homeostasis and their role in neurodegenerative
disorders (metal uptake transport distribution and regulation) Coord Chem Rev
20092532665ndash85
31 Kozlowski H Luczkowski M Remelli M Valensin D Copper zinc and iron in
neurodegenerative diseases ( Alzheimerrsquos Parkinsonrsquos and prion diseases )
Coord Chem Rev 20122562129ndash41
32 Rivera-manciacutea S Peacuterez-neri I Riacuteos C Tristaacuten-loacutepez L Rivera-espinosa L Montes
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
48 Mafalda Duque Carrasqueira
S The transition metals copper and iron in neurodegenerative diseases Chem
Biol Interact 2010186184ndash99
33 Hider RC Ma Y Molina-Holgado F Gaeta A Roy S Iron chelation as a potential
therapy for neurodegenerative disease Biochem Soc Trans 200836(6)1304ndash8
34 Bernhardt P V Coordination chemistry and biology of chelators for the treatment
of iron overload disorders Dalt Trans 2007(30)3214ndash20
35 DrugBank Deferoxamine [Internet] 2017 [Citado a 25 Agosto 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB00746
36 Liu ZD Hider RC Design of clinically useful iron(III)-selective chelators Med Res
Rev 200222(1)26ndash64
37 Hider R Recent developments centered on orally active iron chelators Thalass
Reports 20144(2261)19ndash27
38 INFARMED Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento Desferal [Internet]
2014 [Citado a 19 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomeddownload_ficheirophpmed_id=2459amptipo_doc
=rcm
39 Novartis Desferal [Internet] 2011 [Citado a 27 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpswwwpharmausnovartiscomsiteswwwpharmausnovartiscomfilesde
sferalpdf
40 Bogdan AR Miyazawa M Hashimoto K Tsuji Y Regulators of Iron Homeostasis
New Players in Metabolism Cell Death and Disease Trends Biochem Sci
201541(3)274ndash86
41 DrugBank Deferiprone [Internet] 2017 [Citado a 26 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpswwwdrugbankcadrugsDB08826
42 Hoffbrand AV Cohen A Hershko C Role of deferiprone in chelation therapy for
transfusional iron overload Blood 2003102(1)17ndash24
43 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Ferriprox [Internet] 2009 [Citado a 25 Maio 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000236WC500022050pdf
44 Belmont A Kwiatkowski JL Deferiprone for the treatment of transfusional iron
overload in thalassemia Expert Rev Hematol 201710(6)493ndash503
45 Simotildees R V Veeraperumal S Serganova IS Kruchevsky N Varshavsky J
Blasberg RG et al Inhibition of prostate cancer proliferation by Deferiprone NMR
Biomed 201737121ndash11
46 Food and Drug Administration Highlights of prescribing Information Ferriprox
[Internet] 2011 [Citado a 12 Junho 2017] Disponiacutevel em
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
49 Mafalda Duque Carrasqueira
httpswwwaccessdatafdagovdrugsatfda_docslabel2011021825lblpdf
47 Pragourpun K Sakee U Fernandez C Kruanetr S Deferiprone a non-toxic
reagent for determination of iron in samples via sequential injection analysis
Spectrochim Acta - Part A Mol Biomol Spectrosc 2015142110ndash7
48 Choudhry VP Naithani R Current Status of Iron Overload and Chelation with
Deferasirox Indian J Pediatr 200774759ndash64
49 DrugBank Deferasirox [Internet] 2017 [Citado a 3 Setembro 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB01609
50 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Exjade [Internet] 2016 [Citado a 28 Julho 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000670WC500033925pdf
51 Hatcher H Singh R Torti F Torti S Synthetic and natural iron
chelatorstherapeutic potencial and clinical use Futur Med Chem 20091(9)1ndash
35
52 Novartis Exjade Guia para os profissionais de sauacutede [Internet] 2017 [Citado a
11 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomedmaterial_educacionalphpmed_id=40452amptipo=
101102
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
50 Mafalda Duque Carrasqueira
Anexos
A1 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Desferroxamina(38)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Infeccedilotildees e Infestaccedilotildees - - - Mucormicoses Gastroenterite devido
a Yersinia -
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - - Alteraccedilotildees sanguiacuteneas -
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Choque anafilaacutetico
- Reaccedilatildeo anafilaacutetica
Edema angioneuroacutetico
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias - -
Perturbaccedilotildees neuroloacutegicas
Convulsatildeo Neuropatia perifeacuterica
Parestesias
Afeccedilotildees Oculares - - -
Perda de visatildeo
- -
Escotoma
Degeneraccedilatildeo da retina
Nevrite oacutetica
Cataratas
Diminuiccedilatildeo da acuidade visual
Visatildeo desfocada
Cegueira noturna
Defeitos do campo visual
Cromatopsia
Opacidades da coacuternea
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
51 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A1)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Afeccedilotildees do Ouvido e do
Labirinto - -
Surdez neurosensorial - - -
Zumbidos
Vasculopatias - - -
Hipotensatildeo
- - Taquicardia
Choque
Doenccedilas Respiratoacuterias
Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Asma -
Siacutendrome de dificuldade respiratoacuteria
aguda -
Infiltraccedilatildeo Pulmonar
Doenccedilas
Gastrointestinais - Naacuteuseas
Voacutemitos - Diarreia -
Dor abdominal
Doenccedilas dos Tecidos
Cutacircneos e Subcutacircneos - Urticaacuteria - - Eritema generalizado -
Doenccedilas
Musculosqueleacuteticas e
dos Tecidos Conjuntivos
Artralgia Atraso no
crescimento - - -
Espasmos musculares
Mialgia Doenccedilas oacutesseas
Doenccedilas Renais e
Urinaacuterias - - - - -
Insuficiecircncia renal aguda
Insuficiecircncia renal tubular
Creatinina seacuterica
aumentada
Perturbaccedilotildees Gerais e
Alteraccedilotildees no Local de
Administraccedilatildeo
Reaccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo (dor inchaccedilo infiltraccedilatildeo
eritema prurido escaras crostas)
Pirexia
Reaccedilotildees no Local da Injecccedilatildeo
(Vesiacuteculas Edema Sensaccedilatildeo de Queimadura)
- - -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
52 Mafalda Duque Carrasqueira
A2 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferriprona(43)
Muito Frequentes
(ge110) Frequentes (ge1100lt110)
Frequecircncia Desconhecida
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- Neutropeacutenia
- Agranulocitose
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio - - Reaccedilotildees de hipersensibilidade
Doenccedilas do Metabolismo e da Nutriccedilatildeo
- Aumento do apetite -
Doenccedilas do sistema nervoso - Cefaleia -
Doenccedilas Gastrointestinais
Naacuteuseas
Diarreia - Dores abdominais
Voacutemitos
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e Subcutacircneos
- - Erupccedilotildees cutacircneas
Urticaacuteria
Afeccedilotildees Musculosqueleacuteticas e dos Tecidos Conjuntivos
- Artralgia -
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias Cromatuacuteria - -
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo
- Fadiga -
Exames Complementares de Diagnoacutestico
- Aumento das enzimas hepaacuteticas -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
53 Mafalda Duque Carrasqueira
A3 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferasirox(50)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - -
Pancitopenia
Trombocitopenia
Anemia agravada
Neutropenia
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Reaccedilotildees de hipersensibilidade
(anafilaacuteticas e angioedema)
Doenccedilas do Metabolismo e da
Nutriccedilatildeo - - - - Acidose metaboacutelica
Perturbaccedilotildees do Foro Psiquiaacutetrico
- - Ansiedade
- - Perturbaccedilotildees do sono
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias Tonturas - -
Afeccedilotildees Oculares - - Cataratas
Nevrite oacutetica - Maculopatia
Afeccedilotildees do Ouvido e do Labirinto
- - Surdez - -
Doenccedilas Respiratoacuterias Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Dor lariacutengea - -
Doenccedilas Gastrointestinais
-
Diarreia Hemorragia gastrointestinal
Esofagite
Perfuraccedilatildeo gastrointestinal
Obstipaccedilatildeo
Voacutemitos Uacutelcera gaacutestrica
Naacuteuseas
Dor abdominal Uacutelcera duodenal
Pancreatite aguda Distensatildeo abdominal
Dispepsia Gastrite
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
54 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A3)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Afeccedilotildees Hepatobiliares
- Aumento das
transaminases
Hepatite - Insuficiecircncia hepaacutetica
Colelitiacutease
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e
Subcutacircneos -
Erupccedilatildeo cutacircnea
Alteraccedilotildees da pigmentaccedilatildeo
-
Siacutendroma de Stevens-Johnson
Hipersensibilidade vasculite
Urticaacuteria
Prurido
Eritema multiforme
Alopecia
Necroacutelise epideacutermica toacutexica (NET)
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias
Aumento da creatinina seacuterica
Proteinuacuteria
Doenccedilas tubular renal (Siacutendrome Fanconi
Adquirida) -
Insuficiecircncia renal aguda
Nefrite tubulo-intersticial
Glicosuacuteria Nefrolitiacutease
Necrose tubular renal
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local
de Administraccedilatildeo - -
Pirexia
- - Edema
Fadiga
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
23 Mafalda Duque Carrasqueira
422 Doenccedilas neurodegenerativas
O ferro eacute essencial ao normal funcionamento do ceacuterebro sendo interveniente no
desenvolvimento neuronal do embriatildeo no desenvolvimento da mielina na siacutentese e
metabolismo de neurotransmissores e na fosforilaccedilatildeo oxidativa e produccedilatildeo de ATP(30)
As doenccedilas neurodegenerativas satildeo definidas como um conjunto de patologias
que tecircm caracteriacutesticas e padrotildees moleculares semelhantes e satildeo caracterizadas pela
acumulaccedilatildeo anormal de proteiacutenas e degeneraccedilatildeo neuronal(31)
Atualmente vistas como um problema mundial de sauacutede as doenccedilas
neurodegenerativas mais comuns satildeo as doenccedilas de Alzheimer Parkinson e
Huntington e a esclerose lateral amiotroacutefica Estas doenccedilas tecircm assim em comum
reaccedilotildees de oxidaccedilatildeo de metais atraveacutes da reaccedilatildeo de Fenton o que leva agrave progressatildeo
neurodegenerativa(32)
O mecanismo de penetraccedilatildeo do ferro no ceacuterebro atraveacutes da barreira
hematoencefaacutelica natildeo estaacute claramente definido mas apoacutes a passagem o ferro liga-se agrave
transferrina produzida pelos oligodendroacutecitos e ceacutelulas epiteliais do plexo coroide que
ficam saturadas Assim quando presente em excesso o ferro liga-se a outras moleacuteculas
como o citrato ou o aacutecido ascoacuterbico(30)
Atualmente eacute clara a relaccedilatildeo entre as doenccedilas neurodegenerativas e a
associaccedilatildeo de agregados de proteiacutenas na qual o ferro eacute um dos metais envolvidos
existindo uma associaccedilatildeo entre a agregaccedilatildeo proteica e os danos oxidativos Sabe-se
tambeacutem que ocorre envolvimento de fatores geneacuteticos visto que se verificam mutaccedilotildees
a niacutevel dos genes que codificam as proteiacutenas de agregaccedilatildeo como o peacuteptido β-amiloacuteide
e a α-sinonucleina diretamente intervenientes nas doenccedilas de Alzheimer e Parkinson
respetivamente(33)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
24 Mafalda Duque Carrasqueira
5 Agentes quelantes
51 O que satildeo
Com o passar dos anos tecircm-se tornado mais evidente os efeitos nefastos da
sobrecarga de ferro pelo que a utilizaccedilatildeo de quelantes tem vindo a aumentar na praacutetica
cliacutenica A necessidade deste tipo de terapecircuticas potenciou a investigaccedilatildeo e o
desenvolvimento de novas alternativas terapecircuticas na tentativa de encontrar um agente
quelante ideal que para jaacute permanece por identificar(18)
Em doentes com beta talasseacutemia major existem evidecircncias de que o iniacutecio de
terapecircuticas quelantes eacute determinante para a sua sobrevivecircncia(6)
Agentes quelantes satildeo compostos orgacircnicos ou inorgacircnicos com capacidade de
se ligarem a iotildees metaacutelicos formando complexos em forma de anel a que chamamos
quelatos Os agentes quelantes integram na sua estrutura aacutetomos doadores que formam
duas ligaccedilotildees covalentes uma ligaccedilatildeo covalente e uma coordenada ou duas ligaccedilotildees
coordenadas no caso dos ligandos bidentados Os aacutetomos de enxofre azoto e oxigeacutenio
funcionam como ligandos quando integram grupos quiacutemicos como -SH -S-S -NH2
=NH -OH entre outros Os ligandos bidentados ou polidentados formam estruturas em
anel que incluem o iatildeo metaacutelico e dois atoacutemos doadores(27)
Figura 51-1 Esquema generalizado dos vaacuterios tipos de ligandos M- Metal D- Aacutetomos doadores Adaptado da referecircncia (27)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
25 Mafalda Duque Carrasqueira
52 Caracteriacutesticas de um agente quelante ideal
As investigaccedilotildees desenvolvidas em torno dos quelantes de ferro tecircm como
objetivo encontrar um quelante com propriedades terapecircuticas que apresente
caracteriacutesticas ideais Como tal tanto o agente quelante como os seus complexos
devem ter um perfil toxicoloacutegico favoraacutevel e apresentar uma estabilidade superior
relativamente aos ligandos endoacutegenos O quelante deve tambeacutem ser seletivo para o
metal a quelatar neste caso o ferro e o potencial redox dos complexos deve ser
adequado(19) A eficaacutecia dos quelantes de ferro utilizados atualmente estaacute limitada pelo
facto de se converterem em metabolitos de glucoronidato tal como acontece com o a
desferroxamina (DFO) e a deferriprona (DFP) que por serem convertidos nestes
metabolitos tecircm a sua eficaacutecia quelante reduzida em menos de 10(31) Os quelantes
ideais natildeo se podem transformar em metabolitos inativos e devem possuir boa
absorccedilatildeo intestinal e biodisponibilidade para atingir os tecidos alvo A troca do ferro
proveniente dos ligandos endoacutegenos para os quelantes deve ser raacutepida e os complexos
formados devem ser facilmente excretaacuteveis sendo que a sua administraccedilatildeo natildeo deve
interferir com a homeostase de outros metais(19) O quelante deve tambeacutem ser soluacutevel
em aacutegua atravessar as membranas celulares competir com os ligandos endoacutegenos e
apresentar a mesma distribuiccedilatildeo que o metal alvo da quelaccedilatildeo(27) Eacute importante que o
quelante seja metabolizado lentamente para que a sua eficaacutecia seja maior e deve
possibilitar uma administraccedilatildeo oral por ser a forma mais barata e coacutemoda para o
doente(18)
53 Mecanismo de accedilatildeo
A terapecircutica de quelaccedilatildeo de ferro eacute utilizada para reduzir a acumulaccedilatildeo deste
metal no organismo numa tentativa de evitar a sua deposiccedilatildeo em oacutergatildeos vitais
nomeadamente o fiacutegado e o coraccedilatildeo(6)
Os quelantes de ferro podem atuar de vaacuterias formas nas pool de ferro consoante
exerccedilam a sua funccedilatildeo diretamente no plasma ou tenham de entrar nas ceacutelulas
Relativamente agrave intervenccedilatildeo no plasma o quelante pode atuar no ferro seacuterico ligado agrave
transferrina ou no ferro natildeo ligado agrave transferrina (NTBI) Quelantes que exercem o seu
efeito por penetraccedilatildeo celular tecircm mecanismos de accedilatildeo com maior complexidade visto
ser necessaacuterio que o complexo formado seja transportado para fora da ceacutelula para ser
excretado Este mecanismo verifica-se quando o quelante atua em situaccedilotildees em que a
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
26 Mafalda Duque Carrasqueira
transferrina estaacute saturada e o ferro em excesso estaacute armazenado na ferritina e na
hemossiderina e quando atua na pool laacutebil de ferro (LPI)(18)
Os quelantes podem ser desenvolvidos para exercerem a sua accedilatildeo sobre a
forma ferrosa Fe(II) ou feacuterrica Fe(III) No entanto e tendo em consideraccedilatildeo a existecircncia
de outros metais divalentes essenciais como o Cu2+ ou o Zn2+ torna-se difiacutecil o
desenvolvimento de agentes quelantes para os catiotildees divalentes Ainda que existam
outros catiotildees trivalentes para aleacutem do Fe3+ tais como o Al3+ e o Ga3+ estes natildeo
desempenham funccedilotildees essenciais ao organismo tornando assim o Fe(III) o melhor alvo
para a terapecircutica de quelaccedilatildeo(18)
A classificaccedilatildeo dos ligandos em termos estruturais eacute definida de acordo com o
nuacutemero de aacutetomos doadores que cada moleacutecula possui para a formaccedilatildeo de ligaccedilotildees O
numero de aneacuteis do complexo estaacute diretamente relacionado com a estabilidade do
mesmo visto que quanto mais aneacuteis o complexo tiver mais estaacutevel seraacute(18)
A eficaacutecia da quelaccedilatildeo depende das caracteriacutesticas quiacutemicas e bioloacutegicas do
metal quelante e organismo(19) Para definirmos a eficaacutecia de um quelante recorremos
ao pFe definido como o logaritmo negativo da concentraccedilatildeo de Fe(III) em soluccedilatildeo Este
paracircmetro eacute calculado a pH fisioloacutegico de 74 quando as concentraccedilotildees de ligando e
ferro satildeo 10-5 M e 10-6 M respetivamente(18)
Existem trecircs fatores determinantes para a difusatildeo de substacircncias atraveacutes das
membranas bioloacutegicas peso molecular lipofilia e carga Lipinski estabeleceu as
condicionantes que definem uma boa absorccedilatildeo sendo elas peso molecular inferior a 500
Dalton log P inferior a 5 e tanto os aacutetomos doadores como aceitadores de hidrogeacutenio
presentes na moleacutecula devem ser inferiores a 10(19)
Os ligandos hexadentados como a DFO mimetizam a accedilatildeo dos sideroacuteforos
naturais e tecircm valores de pFe elevados A pH neutro formam complexos com relaccedilatildeo
estequiomeacutetrica de 11 nos quais o ferro fica hexacoordenado Estes apresentam alta
afinidade e seletividade para o Fe(III) sendo que a principal limitaccedilatildeo eacute o facto de terem
um peso molecular demasiado elevado para possibilitar uma administraccedilatildeo por via oral
Relativamente agrave quelaccedilatildeo do ferro os ligandos tridentados e bidentados assumem um
papel mais relevante por terem pesos moleculares mais baixos e por permitirem a
saturaccedilatildeo das esferas de coordenaccedilatildeo(18)
Para a administraccedilatildeo de quelantes de ferro devem ser asseguradas certas
condiccedilotildees como a eficaacutecia a toxicidade o custo e o meacutetodo de administraccedilatildeo de modo
a assegurar uma maior adesatildeo por parte dos doentes Para a introduccedilatildeo de um novo
faacutermaco quelante no mercado eacute necessaacuterio que este satisfaccedila as exigecircncias dos
ensaios cliacutenicos de fase I e II a que eacute submetido e nos quais se assegura que o faacutermaco
tem atividade e natildeo demonstra propriedades toacutexicas O novo quelante deve natildeo se
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
27 Mafalda Duque Carrasqueira
revelar inferior agraves alternativas terapecircuticas existentes no mercado (ensaio cliacutenico de
Fase III)(34)
54 Vantagens e desvantagens da terapecircutica de quelaccedilatildeo
Como jaacute foi referido a terapecircutica de quelaccedilatildeo eacute essencial para doentes com
hemocromatose hereditaacuteria β-talasseacutemia e outras patologias em que se verifique uma
sobrecarga de ferro(27)
A terapecircutica de quelaccedilatildeo apresenta bastantes benefiacutecios por ser eficaz no caso
de intoxicaccedilotildees agudas por metais e por formar complexos natildeo toacutexicos Para aleacutem disso
tem a capacidade de remover os metais dos tecidos moles e atualmente existem
disponiacuteveis formas farmacecircuticas orais(27)
No entanto ainda apresenta muitas desvantagens associadas como a
redistribuiccedilatildeo do metal a quelatar e a interferecircncia com outros metais essenciais que
natildeo estatildeo presentes em excesso Existem quelantes que natildeo conseguem remover o
metal a niacutevel intracelular e para aleacutem disso estes faacutermacos ainda tecircm muitos efeitos
indesejaacuteveis associados Entre os efeitos secundaacuterios mais comuns da terapecircutica de
quelaccedilatildeo estatildeo a hepatotoxicidade e nefrotoxicidade naacuteuseas cefaleias e aumento da
pressatildeo arterial(27)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
28 Mafalda Duque Carrasqueira
6 Quelantes utilizados atualmente no tratamento de
intoxicaccedilotildees por ferro
61 Desferroxamina
A desferroxamina (DFO) eacute um sideroacuteforo tris-hidroxamato bacteriano que
durante as uacuteltimas deacutecadas foi o uacutenico quelante de ferro disponiacutevel para o tratamento
de sobrecarga de ferro (Figura 61-1)(7)
(35)
Eacute um agente promotor de crescimento secretado pelo Streptomyces pilosus que
apresenta uma elevada seletividade para o Fe(III) contrariamente a outros iotildees
metaacutelicos presentes nos fluiacutedos bioloacutegicos tais como zinco(II) caacutelcio(II) e magneacutesio(II)
(Figura 61-2)(36) Ainda que com muitas limitaccedilotildees a DFO mudou drasticamente a
esperanccedila meacutedia de vida e a qualidade da mesma nos doentes submetidos agrave
terapecircutica(19) Eacute um quelante hexadentado que forma complexos de elevada
estabilidade com o Fe(III)(34)
Figura 61-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante hexadentado de ferro (37)
Figura 61-1 Estrutura quiacutemica da Desferroxamina (35)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
29 Mafalda Duque Carrasqueira
A DFO foi desenvolvida e patenteada pela Ciba-Geigy no iniacutecio dos anos 60 com
indicaccedilatildeo terapecircutica para o tratamento de sobredosagem de ferro e durante muitos
anos foi considerada o gold standart da terapecircutica de quelaccedilatildeo do ferro(34)
O Desferal designaccedilatildeo comercial da desferroxamina obteve a primeira AIM em
Portugal em 1964 e a aprovaccedilatildeo pela FDA em 1968(3438)
O faacutermaco existe sobre a forma de poacute para soluccedilatildeo injetaacutevel e apresenta-se
como um liofilizado branco(38) Eacute soluacutevel em aacutegua e ligeiramente soluacutevel em metanol
apresentando um peso molecular de 65679 Da o que faz com que a administraccedilatildeo por
via oral natildeo seja possiacutevel(39)
611 Mecanismo de accedilatildeo
A DFO eacute um quelante hexadentado e forma complexos com uma estequiometria
de 11 com o iatildeo Fe3+ ou com o iatildeo Al3+ Este quelante protege completamente a
superfiacutecie do Fe(III) com a formaccedilatildeo do complexo evitando assim as reaccedilotildees
radicalares catalizadas por este iatildeo (Figura 611-1)(46)
Figura 611-1 Estrutura do complexo Ferrioxamina (40)
A afinidade da desferroxamina para os iotildees divalentes nomeadamente Fe2+
Cu2+ Zn2+ e Ca2+ eacute menor quando comparada com os iotildees trivalentes(38) A DFO tem
a capacidade de reter o ferro livre plasmaacutetico ou celular com formaccedilatildeo do complexo
ferrioxamina (FO) A quelaccedilatildeo do ferro(III) pela desferroxamina ocorre por vaacuterios
mecanismos O ferro proveniente da eritrofagocitose eacute libertado pelo retiacuteculo
endoplasmaacutetico dos macroacutefagos e precipita na presenccedila da DFO sendo rapidamente
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
30 Mafalda Duque Carrasqueira
excretado na urina A DFO que natildeo se coordene ao ferro eacute internalizada pelas ceacutelulas
do parecircnquima hepaacutetico ligando-se ao ferro hepaacutetico em excesso que eacute posteriormente
excretado na biacutelis(6) Apesar da moleacutecula de DFO ter peso molecular elevado e ser
bastante hidrofiacutelica entra no fiacutegado atraveacutes de transporte facilitado(36) No coraccedilatildeo a
DFO tem uma accedilatildeo mais direta visto que absorve diretamente o ferro acumulado nas
ceacutelulas musculares cardiacuteacas(6)
A DFO consegue formar complexos com o ferro da ferritina e hemossiderina mas
natildeo com o da transferrina No entanto natildeo tem capacidade para se coordenar com o
ferro presente nos citocromos e na hemoglobina Para aleacutem disso a DFO natildeo interfere
na excreccedilatildeo de eletroacutelitos nem de outros iotildees metaacutelicos vestigiais(39)
Caso seja utilizada para quelatar o Al3+ o complexo formado designa-se por
aluminoxamina (AlO)(38)
612 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
Em indiviacuteduos saudaacuteveis a DFO eacute fracamente absorvida no trato gastrointestinal
mas apoacutes administraccedilatildeo intramuscular em boacutelus ou perfusatildeo subcutacircnea eacute rapidamente
absorvida A biodisponibilidade absoluta eacute inferior a 2 quando se administra oralmente
um grama de DFO Em doentes que faccedilam diaacutelise peritoneal o quelante eacute colocado na
soluccedilatildeo de diaacutelise para permitir a sua absorccedilatildeo(3839)
Relativamente agrave distribuiccedilatildeo sabe-se que ao ser administrada via IM numa
concentraccedilatildeo de 10 mgkg se obteacutem apoacutes 30 minutos uma concentraccedilatildeo plasmaacutetica de
87 μgmL sendo que apoacutes uma hora esse valor descresce para 23 μgmL Caso a
administraccedilatildeo seja feita em perfusatildeo IV de 29 mgkg com duraccedilatildeo de 2 horas a
concentraccedilatildeo meacutedia atingida no estado de equiliacutebrio eacute de 19 μgmL A distribuiccedilatildeo eacute
muito raacutepida com uma semi-vida de distribuiccedilatildeo meacutedia de 04h A ligaccedilatildeo in vitro do
faacutermaco agraves proteiacutenas eacute inferior a 10(3839)
A DFO eacute metabolizada por reaccedilotildees de transaminaccedilatildeo oxidaccedilatildeo β-oxidaccedilatildeo
descarboxilaccedilatildeo e N-hidroxilaccedilatildeo originando quatro metabolitos Tanto o faacutermaco como
o complexo tecircm eliminaccedilatildeo bifaacutesica quando satildeo administrados via IM Seis horas apoacutes
a injeccedilatildeo 22 da dose administrada aparece na urina sob a forma de DFO e 1 sob
forma de FO(3839)
Relativamente agrave farmacocineacutetica em doentes com hemocromatose sabe-se que
apoacutes injeccedilatildeo IM da mesma dose de 10 mgkg os niacuteveis plasmaacuteticos ao fim de uma hora
satildeo 39 μgmL para a DFO e 96 μgmL para a FO sendo a sua semi-vida de eliminaccedilatildeo
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
31 Mafalda Duque Carrasqueira
de 56 e 46 horas respetivamente Seis horas apoacutes a administraccedilatildeo 17 da dose eacute
excretada na urina sob a forma de DFO e 12 sob a forma de FO(3839)
Num estudo com doentes com talasseacutemia apoacutes perfusatildeo contiacutenua de 50
mgkg24h a concentraccedilatildeo plasmaacutetica em estado estacionaacuterio foi de 41 μgmL O
volume de distribuiccedilatildeo no estado de equiliacutebrio foi 135 Lkg e a depuraccedilatildeo plasmaacutetica
05 Lhkg A semi-vida de eliminaccedilatildeo do metabolito foi de 13h(3839)
Em doentes sujeitos a diaacutelise aos quais se administre por perfusatildeo uma dose de
40 mgkg durante 1 hora atinge-se uma concentraccedilatildeo plasmaacutetica de 825 μgml no final
da perfusatildeo quando a mesma for feita entre sessotildees de diaacutelise sendo que quando
administrada durante a diaacutelise a concentraccedilatildeo plasmaacutetica eacute menor(38)
613 Indicaccedilotildees terapecircuticas
O objetivo principal da terapecircutica de quelaccedilatildeo no tratamento da sobrecarga de
ferro em doentes controlados eacute manter o equiliacutebrio e prevenir a hemossiderose enquanto
nos doentes onde jaacute se verifica essa sobrecarga o objetivo passa por alcanccedilar um
equiliacutebrio negativo de ferro para reduzir as suas reservas corporais e evitar a
toxicidade(38) A DFO estaacute indicada para o tratamento de intoxicaccedilatildeo aguda por ferro e
em monoterapia no tratamento de sobrecarga de ferro inerente a vaacuterias patologias Pode
ser utilizada em casos de hemossiderose transfusional provocada por talasseacutemia major
anemia sideroblaacutestica e outras anemias croacutenicas(38) Natildeo estaacute indicada no tratamento
de hemocromatose primaacuteria uma vez que a flebotomia eacute o meacutetodo terapecircutico de
escolha para a remoccedilatildeo do excesso de ferro exceto em doentes nos quais as
perturbaccedilotildees concomitantes agrave patologia contra-indiquem a flebotomia(3839)
Relativamente ao tratamento de intoxicaccedilotildees agudas por ferro a DFO natildeo atua como
substituto das medidas standard para o tratamento destas ocorrecircncias mas sim como
adjuvante sendo que se recorre agrave induccedilatildeo da emese e lavagem gaacutestrica entre
outras(39)
614 Posologia
No tratamento de sobrecarga de ferro croacutenica a DFO pode ser administrada de
forma subcutacircnea intravenosa ou intramuscular(39) Tanto o modo de administraccedilatildeo
como a posologia podem ser adaptadas a cada indiviacuteduo consoante a gravidade da
sobrecarga de ferro No caso dos adultos a dose diaacuteria de desferroxamina varia entre
os 20 e os 60 mgkg de peso corporal sendo a dose meacutedia diaacuteria de 50 mgkgdia a
qual natildeo deve ser excedida A terapecircutica com DFO deve ser iniciada apoacutes as primeiras
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
32 Mafalda Duque Carrasqueira
10 a 20 transfusotildees ou quando as evidecircncias cliacutenicas revelarem um niacutevel seacuterico de
ferritina igual ou superior a 1000 ngmL Se os niacuteveis forem inferiores a este valor a
desferroxamina torna-se toacutexica e pode implicar a diminuiccedilatildeo da dose semanal(38)
Em crianccedilas com idade inferior a 3 anos e devido agrave interferecircncia do desferal com
o crescimento o mesmo deve ser monitorizado e a dose meacutedia diaacuteria natildeo deve exceder
os 40 mgkg(38)
Em doentes idosos as doses a serem administradas devem manter-se no
intervalo inferior aconselhado agrave posologia nos adultos visto que apresentam decliacutenio
das funccedilotildees orgacircnicas e podem estar polimedicados(38)
Caso se recorra agrave via subcutacircnea deve ser administrada lentamente uma dose
entre 20-40 mgkgdia 5 a 7 vezes por semana recorrendo a uma bomba portaacutetil que
administre continuamente o faacutermaco(38)
A perfusatildeo intravenosa pode ser contiacutenua ou ser administrada durante as
transfusotildees sanguiacuteneas As doses standart satildeo 20-40 mgkgdia e 40-50 mgkgdia para
crianccedilas e adultos respetivamente e a taxa de perfusatildeo natildeo deve exceder 15 mgkgh
Esta via de administraccedilatildeo estaacute indicada para doentes que natildeo consigam manter
administraccedilotildees subcutacircneas e que sofram de problemas cardiacuteacos associados agrave
sobrecarga de ferro Ainda que fazer a perfusatildeo do faacutermaco no mesmo dia da transfusatildeo
seja vantajoso para os doentes por natildeo implicar inconveniecircncia adicional e poder ajudar
a melhorar a compliance terapecircutica a mesma apresenta vaacuterias limitaccedilotildees A
administraccedilatildeo concomitante do faacutermaco e do sangue pode ainda conduzir a erros de
interpretaccedilatildeo dos efeitos secundaacuterios tais como rash anafilaxia e hipotensatildeo(3839)
Apesar de ser preferiacutevel a administraccedilatildeo por via subcutacircnea por demostrar uma
melhor eficaacutecia terapecircutica caso o doente natildeo seja elegiacutevel para esta praacutetica pode
recorrer-se agrave administraccedilatildeo intramuscular sendo a dose diaacuteria entre 500 a 1000 mg
(3839)
615 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
A terapecircutica com DFO estaacute contraindicada em doentes que revelem
hipersensibilidade agrave substacircncia ativa e em doentes com insuficiecircncia renal grave ou
anuacuteria uma vez que tanto a DFO como a FO satildeo eliminados por via renal Em casos de
insuficiecircncia renal aguda deve ser feita monitorizaccedilatildeo A sobrecarga de ferro estaacute
associada ao deacutefice de vitamina C visto que a mesma eacute oxidada pelo ferro pelo que a
administraccedilatildeo de suplementos de vitamina C eacute adjuvante da terapecircutica com quelantes
Aleacutem disso sabe-se que a vitamina C aumenta a eficaacutecia da terapecircutica de quelaccedilatildeo
desde que administrada na dose correta uma vez que existe o risco de desencadear
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
33 Mafalda Duque Carrasqueira
insuficiecircncia cardiacuteaca pelo que os doentes satildeo sujeitos a monitorizaccedilatildeo frequente da
funccedilatildeo cardiacuteaca(3839)
Relativamente agraves interaccedilotildees medicamentosas eacute importante referir que o
tratamento concomitante de desferal interage com a proclorperazina e que os
resultados de exames de imagiologia efetuados com gaacutelio-67 podem apresentar
resultados alterados devido agrave formaccedilatildeo de um complexo entre a DFO e o gaacutelio o qual
eacute rapidamente excretado pela urina(38)
616 Efeitos indesejaacuteveis
Existem numerosos efeitos adversos associados agrave terapecircutica de quelaccedilatildeo com
desferroxamina As reaccedilotildees adversas mais frequentes ainda que com diferentes niacuteveis
de incidecircncia estatildeo relacionadas com o sistema nervoso gastrointestinal afeccedilotildees do
ouvido doenccedilas cutacircneas e subcutacircneas doenccedilas musculoesqueleacuteticas e alteraccedilotildees
no local de administraccedilatildeo que podem ser acompanhadas por reaccedilotildees sisteacutemicas(38)
Assim satildeo inerentes agrave terapecircutica a ocorrecircncia de cefaleias surdez
neurosensorial e zumbidos asma naacuteuseas voacutemitos e dor abdominal e urticaacuteria A
artralgia e mialgia satildeo tambeacutem reaccedilotildees muito frequentes associadas ao faacutermaco
podendo ocorrer atraso no crescimento e doenccedilas oacutesseas em doentes jovens
submetidos a altas doses terapecircuticas(38)
Para informaccedilatildeo mais detalhada dos efeitos secundaacuterios observados com a
terapecircutica com desferal e respetivas frequecircncias pode ser consultado o anexo A1
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
34 Mafalda Duque Carrasqueira
62 Deferriprona (12-dimetil-3-hidroxi-4-piridinona)
Os elevados custos de produccedilatildeo e a baixa adesatildeo terapecircutica dos doentes
relativamente agrave desferroxamina levaram agrave necessidade de desenvolver agentes
quelantes de ferro que demonstrassem atividade oral A primeira classe terapecircutica a
surgir foram os anaacutelogos da 34-hidroxipiridinona nos quais se inclui a deferriprona
(DFP) (Figura 62-1)(34)
Figura 62-1 Estrutura quiacutemica da Deferriprona (41)
Este quelante foi desenvolvido na Universidade de Essex sendo utilizado na
Iacutendia desde 1994(42) Em Portugal a primeira Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado
data de 1999 sendo comercializado sob a designaccedilatildeo de Ferriprox e obteve aprovaccedilatildeo
da FDA em 2011(4344)
A deferriprona eacute um quelante bidentado que forma complexos estaacuteveis e neutros
com o Fe3+ numa estequiometria 31 a pH fisioloacutegico (Figura 62-2) O complexo
apresenta um peso molecular de 470 Da eacute soluacutevel em aacutegua e por ser neutro consegue
atravessar as membranas por difusatildeo natildeo facilitada incluindo a barreira
hematoencefaacutelica(33)
Figura 62-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante bidentado de ferro (37)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
35 Mafalda Duque Carrasqueira
Aleacutem da sua atividade como quelante de ferro sabe-se que a DFP tem
potencialidades que permitem utilizaacute-la futuramente no tratamento de outras doenccedilas
como a ataxia de Friedreich a doenccedila renal e o cancro da proacutestata ainda que para jaacute
natildeo constem das indicaccedilotildees terapecircuticas do faacutermaco(45)
O faacutermaco existe na forma de comprimidos revestidos por peliacutecula em duas
dosagens distintas (500 mg e 1000 mg) e como soluccedilatildeo oral de 100 mgmL(43)
621 Mecanismo de accedilatildeo
Os complexos formados entre a deferriprona e o ferro satildeo estaacuteveis numa gama
vasta de pH sendo a afinidade do faacutermaco significativamente menor para outros iotildees
metaacutelicos como o cobre(II) o alumiacutenio(III) ou o zinco(II)(46) Sabe-se que
contrariamente agrave DFO a deferriprona tem a capacidade de remover o ferro armazenado
na ferritina o que se atribuiu ao facto de ser uma moleacutecula de menor dimensatildeo
conseguindo alcanccedilar o nuacutecleo oacutexidofosfato de ferro(III) da ferritina (Figura 621-1)(34)
Visto que a DFP atravessa a membrana celular consegue aceder aos locais de
acumulaccedilatildeo intracelular de ferro nomeadamente as mitococircndrias(45)
Figura 621-1 Complexo formado entre a deferriprona e o ferro(III) (47)
622 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
A deferriprona eacute rapidamente absorvida na parte superior do trato
gastrointestinal sendo que se atinge a concentraccedilatildeo plasmaacutetica maacutexima entre os 45 e
60 minutos caso a administraccedilatildeo seja feita sem alimentos Caso se administre o faacutermaco
concomitantemente com alimentos a sua concentraccedilatildeo maacutexima soacute ocorre passadas
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
36 Mafalda Duque Carrasqueira
duas horas Neste caso a concentraccedilatildeo maacutexima do faacutermaco diminui 38 natildeo sendo no
entanto necessaacuterio ajuste de dose(46)
Em indiviacuteduos com talasseacutemia o faacutermaco apresenta uma distribuiccedilatildeo de 16 Lkg
sendo o tempo de semi-vida de eliminaccedilatildeo entre 15 e 25 horas pelo que se requer a
administraccedilatildeo de muacuteltiplas doses diaacuterias(44)
O metabolismo da DFP ocorre maioritariamente por glucoronizaccedilatildeo com
formaccedilatildeo de 3-O-glucoronido que natildeo se liga ao ferro(4346)
Tanto o complexo como o metabolito satildeo excretados por via urinaacuteria sendo que
mais de 85 da dose inicial eacute recuperada sob a forma de conjugado e somente 4 eacute
excretado sob a forma de complexo(364243)
623 Indicaccedilotildees terapecircuticas
A deferriprona pode ser usada em monoterapia ou em associaccedilatildeo com outro
faacutermaco quelante Nos casos em que a sobrecarga de ferro ocorre devido a talasseacutemia
major a DFP eacute utilizada quando a terapecircutica quelante em curso eacute inadequada ou estaacute
contraindicada Pode tambeacutem ser utilizada em associaccedilatildeo com outro quelante quando
a monoterapia com os quelantes disponiacuteveis natildeo eacute eficaz ou quando os niacuteveis de ferro
necessitam de correccedilatildeo raacutepida(43) A DFP pode ser associada agrave DFO visto que
demonstram efeito aditivo ou sineacutergico e quando administrados concomitantemente o
ferro permuta da DFP para a DFO Esta associaccedilatildeo tem sido utilizada em casos de
sobrecarga transfusional em doentes que apresentam problemas cardiacuteacos que
requerem uma maior remoccedilatildeo de ferro dos mioacutecitos(67)
624 Posologia
A dose diaacuteria de DFP recomendada eacute de 75 mgkg a qual deve ser dividida por
trecircs administraccedilotildees de 25 mgkg sendo a dose maacutexima diaacuteria recomendada de 100
mgkg Tomemos como exemplo um indiviacuteduo com 80 kg ao qual se iria administrar uma
dose diaacuteria total de 6000 mg repartida em 3 tomas diaacuterias de 2000 mg ou seja 2
comprimidos de 1000 mg de cada vez(643) Caso a DFP seja utilizada em associaccedilatildeo
com a DFO a dose padratildeo deve ser mantida Se os niacuteveis de ferritina descerem abaixo
dos 500 μgL natildeo devem ser utilizadas associaccedilotildees de quelantes e deve considerar-se
a interrupccedilatildeo da terapecircutica com deferriprona(43)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
37 Mafalda Duque Carrasqueira
625 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
Estudos realizados em animais natildeo demonstraram alteraccedilotildees na fertilidade No
entanto natildeo haacute dados que revelem seguranccedila na utilizaccedilatildeo do faacutermaco em mulheres
graacutevidas ou a amamentar e aconselha-se agraves mulheres em idade feacutertil que evitem
engravidar visto que o faacutermaco apresenta propriedades clastogeacutenicas e
teratogeacutenicas(43)
A deferriprona natildeo deve ser administrada a doentes que sofram de compromisso
renal ou hepaacutetico visto que o faacutermaco eacute metabolizado pelo fiacutegado e eliminado atraveacutes
dos rins e caso os niacuteveis de ALT seacuterica aumentem de forma persistente deve considerar-
se a interrupccedilatildeo da terapecircutica com DFP Uma vez que estaacute associado ao faacutermaco
neutropenia e agranulocitose natildeo deve existir terapecircutica concomitante com faacutermacos
que possam contribuir para o agravamento destas condiccedilotildees e doentes
imunocomprometidos natildeo devem fazer terapecircutica de quelaccedilatildeo com DFP(43)
626 Efeitos indesejaacuteveis
A terapecircutica com deferriprona tem como efeito secundaacuterio a neutropeacutenia
incluindo agranulocitose que eacute considerado o efeito secundaacuterio mais grave associado
ao faacutermaco Assim eacute necessaacuteria uma monitorizaccedilatildeo semanal dos niacuteveis de neutroacutefilos
e caso surjam sintomas de infeccedilatildeo deve ser contactado o meacutedico A descontinuaccedilatildeo
da terapecircutica reverte estas situaccedilotildees ainda que em alguns casos possa ser necessaacuterio
a administraccedilatildeo de fatores de crescimento hematopoieacutetico(4243) Os efeitos
indesejaacuteveis mais frequentes satildeo naacuteuseas voacutemitos dor abdominal e cromatuacuteria Aleacutem
destes efeitos gastrointestinais podem tambeacutem ocorrer diarreias sendo estes mais
frequentes no iniacutecio da terapecircutica podendo ser considerada uma reduccedilatildeo da dose que
deve ser aumentada gradualmente Tambeacutem estatildeo associados ao tratamento com DFP
artralgias aumentos dos niacuteveis seacutericos de enzimas hepaacuteticas e carecircncia de zinco Caso
se verifique uma sobredosagem de deferriprona podem surgir sintomas neuroloacutegicos
que regridem com a descontinuaccedilatildeo da terapecircutica(4346) Estaacute incluiacuteda no anexo A2
uma tabela siacutentese dos efeitos secundaacuterios associados ao faacutermaco
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
38 Mafalda Duque Carrasqueira
63 Deferasirox
Os anaacutelogos bis-hidroxifenil-triazol satildeo compostos recentes utilizados como
quelantes de ferro dos quais faz parte o deferasirox (DFX) que resultou de um programa
de desenvolvimento de novos faacutermacos quelantes tendo sido selecionado de entre 700
compostos estudados como aquele que demonstrou melhor potencial terapecircutico
(Figura 63-1)(3448)
Figura 63-1 Estrutura quimiacuteca do deferasirox (49)
O deferasirox tem o estatuto de medicamento oacuterfatildeo pela FDA por se considerar
que menos de 200 000 pessoas sejam potenciais utilizadores deste faacutermaco nos
Estados Unidos da Ameacuterica(34)
O DFX eacute um ligando tridentado (ONO) altamente seletivo para o ferro sob a
forma de Fe3+ apresentando pouca afinidade para outros iotildees metaacutelicos essenciais
como o cobre(II) e o zinco(II) Forma complexos na estequiometria de 21 (ligandometal)
e tem atividade oral (Figura 63-2)(6)
Figura 63-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante tridentado de ferro (37)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
39 Mafalda Duque Carrasqueira
O DFX eacute comercializado pela Novartis com a designaccedilatildeo comercial de Exjadereg e obteve
Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado em Portugal em 2006 O medicamento estaacute
disponiacutevel em comprimidos revestidos por peliacutecula e em comprimidos dispersiacuteveis de
vaacuterias dosagens(50)
631 Mecanismo de accedilatildeo
O deferasirox eacute um quelante tridentado sendo necessaacuterias duas moleacuteculas do
faacutermaco para formar o complexo uma vez que o ferro(III) tem tendecircncia a fazer seis
ligaccedilotildees com aacutetomos doadores formando assim complexos octaeacutedricos estaacuteveis (Figura
631-1)(51)
Figura 631-1 Complexo formado pelo deferasirox e o ferro(III) (40)
O DFX mobiliza o ferro acumulado nos tecidos para formar complexos soluacuteveis
e estaacuteveis que posteriormente satildeo excretados nas fezes O faacutermaco consegue quelatar
o ferro das ceacutelulas reticuloendoteliais e dos tecidos parenquimatosos e removecirc-lo
diretamente das ceacutelulas miocaacuterdicas(48) Em doentes com β-talasseacutemia major verifica-
se uma diminuiccedilatildeo do ferro hepaacutetico e dos niacuteveis seacutericos de ferritina(21) Os complexos
satildeo removidos atraveacutes do fiacutegado e excretados pela via biliar A remoccedilatildeo do ferro
depende da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de fatores relacionados com o indiviacuteduo da
velocidade de acumulaccedilatildeo e da facilidade de acesso do quelante ao ferro(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
40 Mafalda Duque Carrasqueira
632 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
Os comprimidos revestidos por peliacutecula demonstram uma maior
biodisponibilidade que os comprimidos dispersiacuteveis sendo a biodisponibilidade absoluta
aproximadamente 70 quando comparada com a administraccedilatildeo intravenosa
Considerando a absorccedilatildeo dos comprimidos dispersiacuteveis a concentraccedilatildeo plasmaacutetica
maacutexima eacute atingida apoacutes um intervalo de 15 a 4 horas Uma vez que elevados teores de
gordura tecircm influecircncia na absorccedilatildeo do faacutermaco a sua administraccedilatildeo deve ser feita com
o estocircmago vazio ou apoacutes uma refeiccedilatildeo leve(50) O estado estacionaacuterio eacute atingido apoacutes
trecircs dias de tratamento(48)
O deferasirox liga-se extensamente agraves proteiacutenas plasmaacuteticas particularmente agrave
albumina e o volume de distribuiccedilatildeo eacute de 14 litros(50) O metabolismo do DFX ocorre
por glucoronidaccedilatildeo e os metabolitos satildeo eliminados por excreccedilatildeo biliar sendo possiacutevel
a ocorrecircncia de desconjugaccedilatildeo e consequente reabsorccedilatildeo do faacutermaco por recirculaccedilatildeo
enterohepaacutetica(50) A semi-vida e eliminaccedilatildeo varia entre 12 e 16 horas sendo que tanto
o faacutermaco como os seus metabolitos satildeo eliminados maioritariamente pelas fezes ainda
que ocorra igualmente alguma eliminaccedilatildeo renal(4850)
633 Indicaccedilotildees terapecircuticas
O deferasirox estaacute indicado em situaccedilotildees de sobrecarga croacutenica de ferro devido
a transfusotildees de sangue frequentes em doentes com β-talasseacutemia major com idade
igual ou superior a 6 anos ou quando o tratamento com desferroxamina estaacute
contraindicado ou eacute inadequado Estas situaccedilotildees abrangem doentes pediaacutetricos
submetidos a transfusotildees sanguiacuteneas frequentes e que tenham idades compreendidas
entre os 2 e os 5 anos Doentes adultos e pediaacutetricos com idade superior a 2 anos que
sofram da mesma patologia mas que recebam transfusotildees pouco frequentes ou que
tenham outras anemias tambeacutem tecircm indicaccedilatildeo para fazer tratamento com DFX O
faacutermaco pode tambeacutem ser utilizado no tratamento da sobrecarga de ferro associado a
siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusotildees em doentes com idade igual
ou superior a 10 anos(52)
634 Posologia
A terapecircutica com deferasirox obedece a esquemas terapecircuticos complexos de
acordo com as patologias envolvidas e as concentraccedilotildees de ferritina seacuterica sendo
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
41 Mafalda Duque Carrasqueira
administrado uma vez por dia visto que apresenta um tempo de semi-vida longo
Quando estamos perante uma sobrecarga de ferro transfusional deve iniciar-se o
tratamento com deferasirox apoacutes a transfusatildeo de 20 unidades de concentrado
eritroacutecitaacuterio (CE) ou quando a ferritina seacuterica ultrapassar 1000 μgL A dose inicial
standard eacute de 14 mgkgdia em comprimidos revestidos por peliacutecula e 20 mgkgdia em
comprimidos dispersiacuteveis Esta dose eacute ajustada de acordo com as transfusotildees
realizadas pelos doentes No caso de serem administrados mais de 14 mLkgmecircs de
CE a dose deve ser aumentada para 21 mgkgdia ou 30 mgkgdia em comprimidos
revestidos e dispersiacuteveis respetivamente Caso o nuacutemero de transfusotildees seja inferior
(lt7 mLkgmecircs) a dose administrada deve ser reduzida para 7 mgkgdia ou 10
mgkgdia dependendo da forma farmacecircutica Note-se que a dose administrada de
deferasirox eacute 40 superior caso se utilizem comprimidos dispersiacuteveis em comparaccedilatildeo
com os comprimidos revestidos Os niacuteveis de ferritina seacuterica devem ser monitorizados
mensalmente e os valores devem estar compreendidos entre os 500 e 1000 μgL
podendo a dose de faacutermaco ser ajustada em etapas de 5 a 10 mgkg e adaptados agrave
resposta individual de cada doente Deve considerar-se a interrupccedilatildeo do tratamento
caso a ferritina seacuterica atinja concentraccedilotildees inferiores a 500 μgL No caso do tratamento
de siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusatildeo a terapecircutica com DFX soacute
deve ser iniciada quando a ferritina seacuterica eacute superior a 800 μgL sendo neste caso a
dose inicial de 7 mgkgdia ou de 10 mgkgdia consoante o comprimido seja revestido
por peliacutecula ou dispersiacutevel sendo que nestes casos a terapecircutica deve ser suspensa
quando a concentraccedilatildeo de ferritina seacuterica for inferior a 300 μgL(5052)
635 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
O deferasirox estaacute contraindicado a doentes com hipersensibilidade agrave substacircncia
ativa ou a algum dos excipientes e natildeo deve ser administrado em associaccedilatildeo com outros
quelantes de ferro visto que a seguranccedila das associaccedilotildees farmacoloacutegicas natildeo estaacute
estabelecida(50) O faacutermaco natildeo deve ser administrado a doentes cuja depuraccedilatildeo de
creatinina seja inferior a 60 mLmin e tanto a creatinina seacuterica como a depuraccedilatildeo de
creatinina devem ser monitorizadas A terapecircutica com DFX estaacute associada agrave
deterioraccedilatildeo da funccedilatildeo renal que em alguns casos pode mesmo progredir para
insuficiecircncia renal com necessidade de dialise temporaacuteria ou permanente(5052) No
caso de doentes com compromisso hepaacutetico grave a terapecircutica com DFX natildeo estaacute
recomendada sendo que os valores das transaminases seacutericas bilirrubinas e fosfatase
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
42 Mafalda Duque Carrasqueira
alcalina devem ser monitorizadas por poderem ocorrer elevaccedilotildees nos testes de funccedilatildeo
hepaacutetica e em alguns casos insuficiecircncia hepaacutetica(50)
Aconselha-se precauccedilatildeo na gravidez e amamentaccedilatildeo sendo que o DFX natildeo
deve ser administrado a graacutevidas nem a lactantes uma vez que eacute secretado para o leite
materno e se desconhecem os seus riscos potenciais Sabe-se que o DFX interage com
faacutermacos que satildeo metabolizados a niacutevel hepaacutetico nomeadamente com o midazolam a
repaglinida e a teofilina entre outros Eacute aconselhado que estas associaccedilotildees
terapecircuticas sejam evitadas ou monitorizadas atentamente O deferasirox pode tambeacutem
diminuir a eficaacutecia de contracetivos hormonais pelo que devem ser utilizados meacutetodos
de contraceccedilatildeo adicionais(50)
636 Efeitos indesejaacuteveis
Os efeitos secundaacuterios mais comuns associados agrave terapecircutica com DFX satildeo
dores abdominais naacuteuseas voacutemitos diarreia erupccedilotildees cutacircneas e complicaccedilotildees
oftaacutelmicas sendo que estas reaccedilotildees ocorrem maioritariamente em doentes mais idosos
com predisposiccedilatildeo a siacutendromes mielodisplaacutesicas com problemas hepaacuteticos e com
contagens baixas de plaquetas(6) Tambeacutem se associam problemas hepaacuteticos e renais
agrave terapecircutica com DFX sendo que em crianccedilas e adolescentes pode ocorrer pancreatite
aguda(50)
O deferasirox eacute um faacutermaco sujeito a monitorizaccedilatildeo adicional pelo que devem
ser notificadas ao INFARMED suspeitas de reaccedilotildees adversas para que haja
monitorizaccedilatildeo contiacutenua da relaccedilatildeo benefiacutecio-risco ainda que nem sempre seja possiacutevel
apurar o nexo de causalidade entre o efeito verificado e a exposiccedilatildeo ao faacutermaco(50)
Estas reaccedilotildees adversas e respetivas frequecircncias encontram-se compiladas no anexo
A3
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
43 Mafalda Duque Carrasqueira
7 Agentes quelantes em estudo
Ainda que atualmente estejam disponiacuteveis vaacuterias alternativas terapecircuticas para
o tratamento da sobrecarga de ferro a existecircncia de muitos efeitos adversos associados
agrave terapecircutica com os quelantes orais disponiacuteveis levou agrave necessidade de se procurar
desenvolver novos agentes quelantes(7)
A desferritiocina (DFT) eacute um sideroacuteforo originalmente identificado em 1980 que
atua como quelante tridentado com atividade oral e com elevada afinidade para o
ferro(III) Este quelante apresenta como principal limitaccedilatildeo o facto de levar a alteraccedilotildees
degenerativas no rim apoacutes exposiccedilatildeo prolongada Comeccedilaram entatildeo a ser
desenvolvidos novos compostos anaacutelogos da DFT dos quais se destacou a deferitrina
que se revelou menos toacutexica mantendo contudo a atividade bioloacutegica(18) Este anaacutelogo
tem uma atividade oral elevada e natildeo foram observados efeitos toacutexicos sendo que o
faacutermaco se encontra em ensaios cliacutenicos de fase II(3448) Outro quelante
anaacutelogo da desferritiocina que demonstrou eficaacutecia quando administrado oralmente foi
o 4rsquo-hidroxidesazadesferritiocina (4rsquo-(OH)-DADMDFT) cujos ensaios preacute-cliacutenicos
demonstraram a ausecircncia de efeitos toacutexicos(548)
Outra classe de faacutermacos atualmente em desenvolvimento eacute constituiacuteda pelos
derivados da 2-Piridinacarbaldeiacutedo isonicotinoil hidrazona (HPCIH) que satildeo ligandos
tridentados (NNO) Contrariamente agrave maioria dos quelantes de ferro ateacute agora
investigados para serem usados em terapecircutica estes compostos apresentam afinidade
natildeo para o Fe3+ mas sim para o Fe2+ revelando-se muito eficazes na mobilizaccedilatildeo do
ferro das ceacutelulas evitando tambeacutem que continue a sua acumulaccedilatildeo(34)
O Aacutecido NN-di(2-hidroxibenzil)etilenodiamina-NN-diaceacutetico eacute um quelante
hexadentado sintetizado haacute mais de 39 anos que apesar de formar complexos com
elevada afinidade e seletividade para o Fe3+ revelou pouca atividade quando
administrado oralmente em humanos No entanto mais recentemente verificou-se que
o seu sal monossoacutedico eacute muito eficaz na excreccedilatildeo de ferro(18)
A piridoxal isonicotinil hidrazona (PIH) eacute uma hidrazona aromaacutetica a partir da qual
foram desenvolvidos vaacuterios anaacutelogos(18) A PIH eacute um quelante oral tridentado que se
coordena ao ferro(III) formando um complexo com estrutura octaeacutedrica e que numa
dose de 30 mgkg a ser administrada trecircs vezes por dia conduz a um balanccedilo de ferro
negativo em indiviacuteduos natildeo sujeitos a transfusotildees No entanto em doentes dependentes
de transfusotildees esta dosagem poderaacute natildeo ser suficiente para que se verifique uma
diminuiccedilatildeo consideraacutevel da concentraccedilatildeo de ferro no organismo(48) Os anaacutelogos
desenvolvidos apesar de se terem revelado quelantes pouco eficazes de ferro
demonstraram inibir a produccedilatildeo de ROS e terem propriedades antiproliferativas(18)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
44 Mafalda Duque Carrasqueira
O 40SD02 eacute um faacutermaco resultante da associaccedilatildeo da DFO a um poliacutemero de
amido que revelou aumentar a sua semi-vida e minimizar os efeitos toacutexicos da DFO
Ensaios cliacutenicos revelaram que o faacutermaco eacute seguro eficaz e que promove a excreccedilatildeo
do ferro(18)
Ainda que ao longo dos anos se tenha trabalhado continuamente para o
desenvolvimento e investigaccedilatildeo de novos quelantes de ferro eacute necessaacuterio continuar a
investir nesta aacuterea uma vez que ainda natildeo foi encontrado nenhum faacutermaco que reuacutena
todas as caracteriacutesticas de um agente quelante ideal(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
45 Mafalda Duque Carrasqueira
8 Conclusatildeo
Ainda que o ferro seja um mineral essencial ao funcionamento das ceacutelulas e que
integre muitos processos fisioloacutegicos e metaboacutelicos a sua acumulaccedilatildeo associada a
vaacuterias patologias eacute altamente prejudicial para o corpo humano A ausecircncia de
mecanismos de excreccedilatildeo de ferro tornou necessaacuterio a pesquisa e o desenvolvimento
de faacutermacos capazes de remover o seu excesso
A terapecircutica de quelaccedilatildeo do ferro sofreu avanccedilos consideraacuteveis a partir da
segunda metade do seacuteculo XX com a introduccedilatildeo no mercado da DFO que veio
possibilitar uma terapecircutica para a remoccedilatildeo do excesso de ferro ateacute aqui inexistente
Este faacutermaco possibilitou mudanccedilas draacutesticas na vida dos doentes com hemocromatose
primaacuteria β-talasseacutemia major e outras patologias com sobrecarga de ferro visto ter
aumentado a esperanccedila meacutedia e a qualidade de vida destes doentes Ainda que
continue a ser utilizado na atualidade o facto de ter uma via de administraccedilatildeo pouco
coacutemoda para o doente natildeo contribui para a adesatildeo terapecircutica Este facto levou a que
ao longo dos anos fossem desenvolvidos faacutermacos com atividade oral nomeadamente
a deferriprona e posteriormente o deferasirox Ainda que sejam faacutermacos eficazes a
existecircncia de muitos efeitos secundaacuterios faz com que a busca de um quelante ideal de
ferro se mantenha
Atualmente sabe-se que o ferro tem interferecircncia noutras patologias
especialmente nas doenccedilas neurodegenerativas Sendo estas cada vez mais
prevalentes e encaradas como problemas de sauacutede puacuteblica estatildeo igualmente a ser
conduzidas investigaccedilotildees na tentativa de alargar as indicaccedilotildees terapecircuticas dos
agentes quelantes de ferro agrave prevenccedilatildeo e tratamento das mesmas de entre as quais se
destacam as doenccedilas de Alzheimer e Parkinson
Assim espera-se que no futuro se continue a investigaccedilatildeo e desenvolvimento
de faacutermacos cada vez mais eficazes e com melhores perfis de seguranccedila que possam
revelar-se mais valias terapecircuticas a serem utilizados no tratamento da sobrecarga de
ferro e quem sabe possam vir a constituir uma classe terapecircutica com uma utilizaccedilatildeo
mais abrangente
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
46 Mafalda Duque Carrasqueira
9 Bibliografia
1 Abbaspour N Hurrell R Kelishadi R Review on iron and its importance for human
health J Res Med Sci 201419164ndash74
2 Wang J Pantopoulos K Regulation of cellular iron metabolism Biochem J
2011434365ndash81
3 Han O Molecular mechanism of intestinal iron absorption Metallomics
20113103ndash9
4 Andersen O Chemical and Biological Considerations in the Treatment of Metal
Intoxications by Chelating Agents Mini-Reviews Med Chem 20044(1)11ndash21
5 Kalinowski DS Richardson DESR The Evolution of Iron Chelators for the
Treatment of Iron Overload Desease and Cancer 200557(4)547ndash83
6 Mobarra N Shakani M Ehteram H Nasiri H Shamani M Saeidi M et al A Review
on Iron Chelators in Treatment of Iron Overload Syndromes Int J Hematol Stem
Cell Res Rev 201610(4)239ndash47
7 Santos MA Recent developments on 3-hydroxy-4-pyridinones with respect to
their clinical applications Mono and combined ligand approaches Coord Chem
Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24
8 Higdon J Drake V Delage B Wessling-Resnick M Iron [Internet] Linus Pauling
Institute - Oregon State University 2016 [Citado a 10 Maio 2017] Disponiacutevel em
httplpioregonstateedumicmineralsiron
9 Grotto HZW Fisiologia e metabolismo do ferro Rev Bras Hematol Hemoter
201032(2)8ndash17
10 Cao C Fleming MD The placenta the forgotten essential organ of iron transport
Nutr Rev 20160(0)1ndash11
11 Fuqua BK Vulpe CD Anderson GJ Intestinal iron absorption J Trace Elem Med
Biol 201226(2ndash3)115ndash9
12 Chung J Wessling-resnick M Molecular Mechanisms and Regulation of Iron
Transport Crit Rev Clin Lab Sci 200340(2)151ndash82
13 Anderson GJ Frazer DM Mclaren GD Iron absorption and metabolism Curr Opin
Gastroenterol 200925129ndash35
14 West AR Oates PS West AR Oates PS Physiology M Mechanisms of heme
iron absorption Current questions and controversies World J Gastroenterol
200814(26)4101ndash10
15 Anderson E Shah Y Iron homeostasis in the liver Natl Inst os Heal
20133(1)315ndash30
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
47 Mafalda Duque Carrasqueira
16 Gottlieb Y Topaz O Cohen LA Yakov LD Haber T Morgenstern A et al
Physiological aged red blood cells undergo erythrophagocytosis in vivo but not in
vitro Haematologica 201297(7)994ndash1002
17 Ganz T Macrophages and Systemic Iron Homeostasis J Innate Immun
20124446ndash53
18 Crisponi G Remelli M Iron chelating agents for the treatment of iron overload
Coord Chem Rev 2008252(10ndash11)1225ndash40
19 Crisponi G Nurchi VM Zoroddu MA Iron chelating agents for iron overload
diseases Thalass Reports 20144(2046)13ndash8
20 Andersen O Principles and recent developments in chelation treatment of metal
intoxication Chem Rev 199999(9)2683ndash710
21 Nairz M Weiss G Molecular and clinical aspects of iron homeostasis from
anemia to hemochromatosis Middle Eur J Med 2006118(15ndash16)442ndash62
22 Ganz T Nemeth E Iron homeostasis in host defence and inflammation Nat Rev
Immunol 201515(8)500ndash10
23 Gattermann N The Treatment of Secondary Hemochromatosis Dtsch Arztebl Int
2009106(30)499ndash504
24 Oliveira F Rocha S Iron Metabolism From Health to Disease 20149(August
2012)1ndash9
25 Ozturk Z Genc GE Gumuslu S Minerals in thalassaemia major patients An
overview J Trace Elem Med Biol 2017411ndash9
26 Clark O Faleiros E Cost of the treatment of myelodisplastic syndrome in Brazil
Rev Bras Hematol Hemoter 201033(1)31ndash4
27 Flora SJS Pachauri V Chelation in metal intoxication Int J Environ Res Public
Health 201072745ndash88
28 Taher AT Musallam KM Inati A Iron overload consequences assessment and
monitoring 200933S46ndash57
29 Cogoni C Pettinau M Pilo F Targhetta C Zacchedu F Organ damage and iron
overload Hematol Meet repots 20082(5)3ndash5
30 Kozlowski H Janicka-Klos A Brasun J Gaggelli E Valensin D Valensin G
Copper iron and zinc ions homeostasis and their role in neurodegenerative
disorders (metal uptake transport distribution and regulation) Coord Chem Rev
20092532665ndash85
31 Kozlowski H Luczkowski M Remelli M Valensin D Copper zinc and iron in
neurodegenerative diseases ( Alzheimerrsquos Parkinsonrsquos and prion diseases )
Coord Chem Rev 20122562129ndash41
32 Rivera-manciacutea S Peacuterez-neri I Riacuteos C Tristaacuten-loacutepez L Rivera-espinosa L Montes
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
48 Mafalda Duque Carrasqueira
S The transition metals copper and iron in neurodegenerative diseases Chem
Biol Interact 2010186184ndash99
33 Hider RC Ma Y Molina-Holgado F Gaeta A Roy S Iron chelation as a potential
therapy for neurodegenerative disease Biochem Soc Trans 200836(6)1304ndash8
34 Bernhardt P V Coordination chemistry and biology of chelators for the treatment
of iron overload disorders Dalt Trans 2007(30)3214ndash20
35 DrugBank Deferoxamine [Internet] 2017 [Citado a 25 Agosto 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB00746
36 Liu ZD Hider RC Design of clinically useful iron(III)-selective chelators Med Res
Rev 200222(1)26ndash64
37 Hider R Recent developments centered on orally active iron chelators Thalass
Reports 20144(2261)19ndash27
38 INFARMED Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento Desferal [Internet]
2014 [Citado a 19 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomeddownload_ficheirophpmed_id=2459amptipo_doc
=rcm
39 Novartis Desferal [Internet] 2011 [Citado a 27 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpswwwpharmausnovartiscomsiteswwwpharmausnovartiscomfilesde
sferalpdf
40 Bogdan AR Miyazawa M Hashimoto K Tsuji Y Regulators of Iron Homeostasis
New Players in Metabolism Cell Death and Disease Trends Biochem Sci
201541(3)274ndash86
41 DrugBank Deferiprone [Internet] 2017 [Citado a 26 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpswwwdrugbankcadrugsDB08826
42 Hoffbrand AV Cohen A Hershko C Role of deferiprone in chelation therapy for
transfusional iron overload Blood 2003102(1)17ndash24
43 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Ferriprox [Internet] 2009 [Citado a 25 Maio 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000236WC500022050pdf
44 Belmont A Kwiatkowski JL Deferiprone for the treatment of transfusional iron
overload in thalassemia Expert Rev Hematol 201710(6)493ndash503
45 Simotildees R V Veeraperumal S Serganova IS Kruchevsky N Varshavsky J
Blasberg RG et al Inhibition of prostate cancer proliferation by Deferiprone NMR
Biomed 201737121ndash11
46 Food and Drug Administration Highlights of prescribing Information Ferriprox
[Internet] 2011 [Citado a 12 Junho 2017] Disponiacutevel em
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
49 Mafalda Duque Carrasqueira
httpswwwaccessdatafdagovdrugsatfda_docslabel2011021825lblpdf
47 Pragourpun K Sakee U Fernandez C Kruanetr S Deferiprone a non-toxic
reagent for determination of iron in samples via sequential injection analysis
Spectrochim Acta - Part A Mol Biomol Spectrosc 2015142110ndash7
48 Choudhry VP Naithani R Current Status of Iron Overload and Chelation with
Deferasirox Indian J Pediatr 200774759ndash64
49 DrugBank Deferasirox [Internet] 2017 [Citado a 3 Setembro 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB01609
50 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Exjade [Internet] 2016 [Citado a 28 Julho 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000670WC500033925pdf
51 Hatcher H Singh R Torti F Torti S Synthetic and natural iron
chelatorstherapeutic potencial and clinical use Futur Med Chem 20091(9)1ndash
35
52 Novartis Exjade Guia para os profissionais de sauacutede [Internet] 2017 [Citado a
11 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomedmaterial_educacionalphpmed_id=40452amptipo=
101102
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
50 Mafalda Duque Carrasqueira
Anexos
A1 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Desferroxamina(38)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Infeccedilotildees e Infestaccedilotildees - - - Mucormicoses Gastroenterite devido
a Yersinia -
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - - Alteraccedilotildees sanguiacuteneas -
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Choque anafilaacutetico
- Reaccedilatildeo anafilaacutetica
Edema angioneuroacutetico
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias - -
Perturbaccedilotildees neuroloacutegicas
Convulsatildeo Neuropatia perifeacuterica
Parestesias
Afeccedilotildees Oculares - - -
Perda de visatildeo
- -
Escotoma
Degeneraccedilatildeo da retina
Nevrite oacutetica
Cataratas
Diminuiccedilatildeo da acuidade visual
Visatildeo desfocada
Cegueira noturna
Defeitos do campo visual
Cromatopsia
Opacidades da coacuternea
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
51 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A1)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Afeccedilotildees do Ouvido e do
Labirinto - -
Surdez neurosensorial - - -
Zumbidos
Vasculopatias - - -
Hipotensatildeo
- - Taquicardia
Choque
Doenccedilas Respiratoacuterias
Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Asma -
Siacutendrome de dificuldade respiratoacuteria
aguda -
Infiltraccedilatildeo Pulmonar
Doenccedilas
Gastrointestinais - Naacuteuseas
Voacutemitos - Diarreia -
Dor abdominal
Doenccedilas dos Tecidos
Cutacircneos e Subcutacircneos - Urticaacuteria - - Eritema generalizado -
Doenccedilas
Musculosqueleacuteticas e
dos Tecidos Conjuntivos
Artralgia Atraso no
crescimento - - -
Espasmos musculares
Mialgia Doenccedilas oacutesseas
Doenccedilas Renais e
Urinaacuterias - - - - -
Insuficiecircncia renal aguda
Insuficiecircncia renal tubular
Creatinina seacuterica
aumentada
Perturbaccedilotildees Gerais e
Alteraccedilotildees no Local de
Administraccedilatildeo
Reaccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo (dor inchaccedilo infiltraccedilatildeo
eritema prurido escaras crostas)
Pirexia
Reaccedilotildees no Local da Injecccedilatildeo
(Vesiacuteculas Edema Sensaccedilatildeo de Queimadura)
- - -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
52 Mafalda Duque Carrasqueira
A2 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferriprona(43)
Muito Frequentes
(ge110) Frequentes (ge1100lt110)
Frequecircncia Desconhecida
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- Neutropeacutenia
- Agranulocitose
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio - - Reaccedilotildees de hipersensibilidade
Doenccedilas do Metabolismo e da Nutriccedilatildeo
- Aumento do apetite -
Doenccedilas do sistema nervoso - Cefaleia -
Doenccedilas Gastrointestinais
Naacuteuseas
Diarreia - Dores abdominais
Voacutemitos
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e Subcutacircneos
- - Erupccedilotildees cutacircneas
Urticaacuteria
Afeccedilotildees Musculosqueleacuteticas e dos Tecidos Conjuntivos
- Artralgia -
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias Cromatuacuteria - -
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo
- Fadiga -
Exames Complementares de Diagnoacutestico
- Aumento das enzimas hepaacuteticas -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
53 Mafalda Duque Carrasqueira
A3 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferasirox(50)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - -
Pancitopenia
Trombocitopenia
Anemia agravada
Neutropenia
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Reaccedilotildees de hipersensibilidade
(anafilaacuteticas e angioedema)
Doenccedilas do Metabolismo e da
Nutriccedilatildeo - - - - Acidose metaboacutelica
Perturbaccedilotildees do Foro Psiquiaacutetrico
- - Ansiedade
- - Perturbaccedilotildees do sono
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias Tonturas - -
Afeccedilotildees Oculares - - Cataratas
Nevrite oacutetica - Maculopatia
Afeccedilotildees do Ouvido e do Labirinto
- - Surdez - -
Doenccedilas Respiratoacuterias Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Dor lariacutengea - -
Doenccedilas Gastrointestinais
-
Diarreia Hemorragia gastrointestinal
Esofagite
Perfuraccedilatildeo gastrointestinal
Obstipaccedilatildeo
Voacutemitos Uacutelcera gaacutestrica
Naacuteuseas
Dor abdominal Uacutelcera duodenal
Pancreatite aguda Distensatildeo abdominal
Dispepsia Gastrite
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
54 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A3)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Afeccedilotildees Hepatobiliares
- Aumento das
transaminases
Hepatite - Insuficiecircncia hepaacutetica
Colelitiacutease
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e
Subcutacircneos -
Erupccedilatildeo cutacircnea
Alteraccedilotildees da pigmentaccedilatildeo
-
Siacutendroma de Stevens-Johnson
Hipersensibilidade vasculite
Urticaacuteria
Prurido
Eritema multiforme
Alopecia
Necroacutelise epideacutermica toacutexica (NET)
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias
Aumento da creatinina seacuterica
Proteinuacuteria
Doenccedilas tubular renal (Siacutendrome Fanconi
Adquirida) -
Insuficiecircncia renal aguda
Nefrite tubulo-intersticial
Glicosuacuteria Nefrolitiacutease
Necrose tubular renal
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local
de Administraccedilatildeo - -
Pirexia
- - Edema
Fadiga
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
24 Mafalda Duque Carrasqueira
5 Agentes quelantes
51 O que satildeo
Com o passar dos anos tecircm-se tornado mais evidente os efeitos nefastos da
sobrecarga de ferro pelo que a utilizaccedilatildeo de quelantes tem vindo a aumentar na praacutetica
cliacutenica A necessidade deste tipo de terapecircuticas potenciou a investigaccedilatildeo e o
desenvolvimento de novas alternativas terapecircuticas na tentativa de encontrar um agente
quelante ideal que para jaacute permanece por identificar(18)
Em doentes com beta talasseacutemia major existem evidecircncias de que o iniacutecio de
terapecircuticas quelantes eacute determinante para a sua sobrevivecircncia(6)
Agentes quelantes satildeo compostos orgacircnicos ou inorgacircnicos com capacidade de
se ligarem a iotildees metaacutelicos formando complexos em forma de anel a que chamamos
quelatos Os agentes quelantes integram na sua estrutura aacutetomos doadores que formam
duas ligaccedilotildees covalentes uma ligaccedilatildeo covalente e uma coordenada ou duas ligaccedilotildees
coordenadas no caso dos ligandos bidentados Os aacutetomos de enxofre azoto e oxigeacutenio
funcionam como ligandos quando integram grupos quiacutemicos como -SH -S-S -NH2
=NH -OH entre outros Os ligandos bidentados ou polidentados formam estruturas em
anel que incluem o iatildeo metaacutelico e dois atoacutemos doadores(27)
Figura 51-1 Esquema generalizado dos vaacuterios tipos de ligandos M- Metal D- Aacutetomos doadores Adaptado da referecircncia (27)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
25 Mafalda Duque Carrasqueira
52 Caracteriacutesticas de um agente quelante ideal
As investigaccedilotildees desenvolvidas em torno dos quelantes de ferro tecircm como
objetivo encontrar um quelante com propriedades terapecircuticas que apresente
caracteriacutesticas ideais Como tal tanto o agente quelante como os seus complexos
devem ter um perfil toxicoloacutegico favoraacutevel e apresentar uma estabilidade superior
relativamente aos ligandos endoacutegenos O quelante deve tambeacutem ser seletivo para o
metal a quelatar neste caso o ferro e o potencial redox dos complexos deve ser
adequado(19) A eficaacutecia dos quelantes de ferro utilizados atualmente estaacute limitada pelo
facto de se converterem em metabolitos de glucoronidato tal como acontece com o a
desferroxamina (DFO) e a deferriprona (DFP) que por serem convertidos nestes
metabolitos tecircm a sua eficaacutecia quelante reduzida em menos de 10(31) Os quelantes
ideais natildeo se podem transformar em metabolitos inativos e devem possuir boa
absorccedilatildeo intestinal e biodisponibilidade para atingir os tecidos alvo A troca do ferro
proveniente dos ligandos endoacutegenos para os quelantes deve ser raacutepida e os complexos
formados devem ser facilmente excretaacuteveis sendo que a sua administraccedilatildeo natildeo deve
interferir com a homeostase de outros metais(19) O quelante deve tambeacutem ser soluacutevel
em aacutegua atravessar as membranas celulares competir com os ligandos endoacutegenos e
apresentar a mesma distribuiccedilatildeo que o metal alvo da quelaccedilatildeo(27) Eacute importante que o
quelante seja metabolizado lentamente para que a sua eficaacutecia seja maior e deve
possibilitar uma administraccedilatildeo oral por ser a forma mais barata e coacutemoda para o
doente(18)
53 Mecanismo de accedilatildeo
A terapecircutica de quelaccedilatildeo de ferro eacute utilizada para reduzir a acumulaccedilatildeo deste
metal no organismo numa tentativa de evitar a sua deposiccedilatildeo em oacutergatildeos vitais
nomeadamente o fiacutegado e o coraccedilatildeo(6)
Os quelantes de ferro podem atuar de vaacuterias formas nas pool de ferro consoante
exerccedilam a sua funccedilatildeo diretamente no plasma ou tenham de entrar nas ceacutelulas
Relativamente agrave intervenccedilatildeo no plasma o quelante pode atuar no ferro seacuterico ligado agrave
transferrina ou no ferro natildeo ligado agrave transferrina (NTBI) Quelantes que exercem o seu
efeito por penetraccedilatildeo celular tecircm mecanismos de accedilatildeo com maior complexidade visto
ser necessaacuterio que o complexo formado seja transportado para fora da ceacutelula para ser
excretado Este mecanismo verifica-se quando o quelante atua em situaccedilotildees em que a
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
26 Mafalda Duque Carrasqueira
transferrina estaacute saturada e o ferro em excesso estaacute armazenado na ferritina e na
hemossiderina e quando atua na pool laacutebil de ferro (LPI)(18)
Os quelantes podem ser desenvolvidos para exercerem a sua accedilatildeo sobre a
forma ferrosa Fe(II) ou feacuterrica Fe(III) No entanto e tendo em consideraccedilatildeo a existecircncia
de outros metais divalentes essenciais como o Cu2+ ou o Zn2+ torna-se difiacutecil o
desenvolvimento de agentes quelantes para os catiotildees divalentes Ainda que existam
outros catiotildees trivalentes para aleacutem do Fe3+ tais como o Al3+ e o Ga3+ estes natildeo
desempenham funccedilotildees essenciais ao organismo tornando assim o Fe(III) o melhor alvo
para a terapecircutica de quelaccedilatildeo(18)
A classificaccedilatildeo dos ligandos em termos estruturais eacute definida de acordo com o
nuacutemero de aacutetomos doadores que cada moleacutecula possui para a formaccedilatildeo de ligaccedilotildees O
numero de aneacuteis do complexo estaacute diretamente relacionado com a estabilidade do
mesmo visto que quanto mais aneacuteis o complexo tiver mais estaacutevel seraacute(18)
A eficaacutecia da quelaccedilatildeo depende das caracteriacutesticas quiacutemicas e bioloacutegicas do
metal quelante e organismo(19) Para definirmos a eficaacutecia de um quelante recorremos
ao pFe definido como o logaritmo negativo da concentraccedilatildeo de Fe(III) em soluccedilatildeo Este
paracircmetro eacute calculado a pH fisioloacutegico de 74 quando as concentraccedilotildees de ligando e
ferro satildeo 10-5 M e 10-6 M respetivamente(18)
Existem trecircs fatores determinantes para a difusatildeo de substacircncias atraveacutes das
membranas bioloacutegicas peso molecular lipofilia e carga Lipinski estabeleceu as
condicionantes que definem uma boa absorccedilatildeo sendo elas peso molecular inferior a 500
Dalton log P inferior a 5 e tanto os aacutetomos doadores como aceitadores de hidrogeacutenio
presentes na moleacutecula devem ser inferiores a 10(19)
Os ligandos hexadentados como a DFO mimetizam a accedilatildeo dos sideroacuteforos
naturais e tecircm valores de pFe elevados A pH neutro formam complexos com relaccedilatildeo
estequiomeacutetrica de 11 nos quais o ferro fica hexacoordenado Estes apresentam alta
afinidade e seletividade para o Fe(III) sendo que a principal limitaccedilatildeo eacute o facto de terem
um peso molecular demasiado elevado para possibilitar uma administraccedilatildeo por via oral
Relativamente agrave quelaccedilatildeo do ferro os ligandos tridentados e bidentados assumem um
papel mais relevante por terem pesos moleculares mais baixos e por permitirem a
saturaccedilatildeo das esferas de coordenaccedilatildeo(18)
Para a administraccedilatildeo de quelantes de ferro devem ser asseguradas certas
condiccedilotildees como a eficaacutecia a toxicidade o custo e o meacutetodo de administraccedilatildeo de modo
a assegurar uma maior adesatildeo por parte dos doentes Para a introduccedilatildeo de um novo
faacutermaco quelante no mercado eacute necessaacuterio que este satisfaccedila as exigecircncias dos
ensaios cliacutenicos de fase I e II a que eacute submetido e nos quais se assegura que o faacutermaco
tem atividade e natildeo demonstra propriedades toacutexicas O novo quelante deve natildeo se
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
27 Mafalda Duque Carrasqueira
revelar inferior agraves alternativas terapecircuticas existentes no mercado (ensaio cliacutenico de
Fase III)(34)
54 Vantagens e desvantagens da terapecircutica de quelaccedilatildeo
Como jaacute foi referido a terapecircutica de quelaccedilatildeo eacute essencial para doentes com
hemocromatose hereditaacuteria β-talasseacutemia e outras patologias em que se verifique uma
sobrecarga de ferro(27)
A terapecircutica de quelaccedilatildeo apresenta bastantes benefiacutecios por ser eficaz no caso
de intoxicaccedilotildees agudas por metais e por formar complexos natildeo toacutexicos Para aleacutem disso
tem a capacidade de remover os metais dos tecidos moles e atualmente existem
disponiacuteveis formas farmacecircuticas orais(27)
No entanto ainda apresenta muitas desvantagens associadas como a
redistribuiccedilatildeo do metal a quelatar e a interferecircncia com outros metais essenciais que
natildeo estatildeo presentes em excesso Existem quelantes que natildeo conseguem remover o
metal a niacutevel intracelular e para aleacutem disso estes faacutermacos ainda tecircm muitos efeitos
indesejaacuteveis associados Entre os efeitos secundaacuterios mais comuns da terapecircutica de
quelaccedilatildeo estatildeo a hepatotoxicidade e nefrotoxicidade naacuteuseas cefaleias e aumento da
pressatildeo arterial(27)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
28 Mafalda Duque Carrasqueira
6 Quelantes utilizados atualmente no tratamento de
intoxicaccedilotildees por ferro
61 Desferroxamina
A desferroxamina (DFO) eacute um sideroacuteforo tris-hidroxamato bacteriano que
durante as uacuteltimas deacutecadas foi o uacutenico quelante de ferro disponiacutevel para o tratamento
de sobrecarga de ferro (Figura 61-1)(7)
(35)
Eacute um agente promotor de crescimento secretado pelo Streptomyces pilosus que
apresenta uma elevada seletividade para o Fe(III) contrariamente a outros iotildees
metaacutelicos presentes nos fluiacutedos bioloacutegicos tais como zinco(II) caacutelcio(II) e magneacutesio(II)
(Figura 61-2)(36) Ainda que com muitas limitaccedilotildees a DFO mudou drasticamente a
esperanccedila meacutedia de vida e a qualidade da mesma nos doentes submetidos agrave
terapecircutica(19) Eacute um quelante hexadentado que forma complexos de elevada
estabilidade com o Fe(III)(34)
Figura 61-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante hexadentado de ferro (37)
Figura 61-1 Estrutura quiacutemica da Desferroxamina (35)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
29 Mafalda Duque Carrasqueira
A DFO foi desenvolvida e patenteada pela Ciba-Geigy no iniacutecio dos anos 60 com
indicaccedilatildeo terapecircutica para o tratamento de sobredosagem de ferro e durante muitos
anos foi considerada o gold standart da terapecircutica de quelaccedilatildeo do ferro(34)
O Desferal designaccedilatildeo comercial da desferroxamina obteve a primeira AIM em
Portugal em 1964 e a aprovaccedilatildeo pela FDA em 1968(3438)
O faacutermaco existe sobre a forma de poacute para soluccedilatildeo injetaacutevel e apresenta-se
como um liofilizado branco(38) Eacute soluacutevel em aacutegua e ligeiramente soluacutevel em metanol
apresentando um peso molecular de 65679 Da o que faz com que a administraccedilatildeo por
via oral natildeo seja possiacutevel(39)
611 Mecanismo de accedilatildeo
A DFO eacute um quelante hexadentado e forma complexos com uma estequiometria
de 11 com o iatildeo Fe3+ ou com o iatildeo Al3+ Este quelante protege completamente a
superfiacutecie do Fe(III) com a formaccedilatildeo do complexo evitando assim as reaccedilotildees
radicalares catalizadas por este iatildeo (Figura 611-1)(46)
Figura 611-1 Estrutura do complexo Ferrioxamina (40)
A afinidade da desferroxamina para os iotildees divalentes nomeadamente Fe2+
Cu2+ Zn2+ e Ca2+ eacute menor quando comparada com os iotildees trivalentes(38) A DFO tem
a capacidade de reter o ferro livre plasmaacutetico ou celular com formaccedilatildeo do complexo
ferrioxamina (FO) A quelaccedilatildeo do ferro(III) pela desferroxamina ocorre por vaacuterios
mecanismos O ferro proveniente da eritrofagocitose eacute libertado pelo retiacuteculo
endoplasmaacutetico dos macroacutefagos e precipita na presenccedila da DFO sendo rapidamente
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
30 Mafalda Duque Carrasqueira
excretado na urina A DFO que natildeo se coordene ao ferro eacute internalizada pelas ceacutelulas
do parecircnquima hepaacutetico ligando-se ao ferro hepaacutetico em excesso que eacute posteriormente
excretado na biacutelis(6) Apesar da moleacutecula de DFO ter peso molecular elevado e ser
bastante hidrofiacutelica entra no fiacutegado atraveacutes de transporte facilitado(36) No coraccedilatildeo a
DFO tem uma accedilatildeo mais direta visto que absorve diretamente o ferro acumulado nas
ceacutelulas musculares cardiacuteacas(6)
A DFO consegue formar complexos com o ferro da ferritina e hemossiderina mas
natildeo com o da transferrina No entanto natildeo tem capacidade para se coordenar com o
ferro presente nos citocromos e na hemoglobina Para aleacutem disso a DFO natildeo interfere
na excreccedilatildeo de eletroacutelitos nem de outros iotildees metaacutelicos vestigiais(39)
Caso seja utilizada para quelatar o Al3+ o complexo formado designa-se por
aluminoxamina (AlO)(38)
612 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
Em indiviacuteduos saudaacuteveis a DFO eacute fracamente absorvida no trato gastrointestinal
mas apoacutes administraccedilatildeo intramuscular em boacutelus ou perfusatildeo subcutacircnea eacute rapidamente
absorvida A biodisponibilidade absoluta eacute inferior a 2 quando se administra oralmente
um grama de DFO Em doentes que faccedilam diaacutelise peritoneal o quelante eacute colocado na
soluccedilatildeo de diaacutelise para permitir a sua absorccedilatildeo(3839)
Relativamente agrave distribuiccedilatildeo sabe-se que ao ser administrada via IM numa
concentraccedilatildeo de 10 mgkg se obteacutem apoacutes 30 minutos uma concentraccedilatildeo plasmaacutetica de
87 μgmL sendo que apoacutes uma hora esse valor descresce para 23 μgmL Caso a
administraccedilatildeo seja feita em perfusatildeo IV de 29 mgkg com duraccedilatildeo de 2 horas a
concentraccedilatildeo meacutedia atingida no estado de equiliacutebrio eacute de 19 μgmL A distribuiccedilatildeo eacute
muito raacutepida com uma semi-vida de distribuiccedilatildeo meacutedia de 04h A ligaccedilatildeo in vitro do
faacutermaco agraves proteiacutenas eacute inferior a 10(3839)
A DFO eacute metabolizada por reaccedilotildees de transaminaccedilatildeo oxidaccedilatildeo β-oxidaccedilatildeo
descarboxilaccedilatildeo e N-hidroxilaccedilatildeo originando quatro metabolitos Tanto o faacutermaco como
o complexo tecircm eliminaccedilatildeo bifaacutesica quando satildeo administrados via IM Seis horas apoacutes
a injeccedilatildeo 22 da dose administrada aparece na urina sob a forma de DFO e 1 sob
forma de FO(3839)
Relativamente agrave farmacocineacutetica em doentes com hemocromatose sabe-se que
apoacutes injeccedilatildeo IM da mesma dose de 10 mgkg os niacuteveis plasmaacuteticos ao fim de uma hora
satildeo 39 μgmL para a DFO e 96 μgmL para a FO sendo a sua semi-vida de eliminaccedilatildeo
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
31 Mafalda Duque Carrasqueira
de 56 e 46 horas respetivamente Seis horas apoacutes a administraccedilatildeo 17 da dose eacute
excretada na urina sob a forma de DFO e 12 sob a forma de FO(3839)
Num estudo com doentes com talasseacutemia apoacutes perfusatildeo contiacutenua de 50
mgkg24h a concentraccedilatildeo plasmaacutetica em estado estacionaacuterio foi de 41 μgmL O
volume de distribuiccedilatildeo no estado de equiliacutebrio foi 135 Lkg e a depuraccedilatildeo plasmaacutetica
05 Lhkg A semi-vida de eliminaccedilatildeo do metabolito foi de 13h(3839)
Em doentes sujeitos a diaacutelise aos quais se administre por perfusatildeo uma dose de
40 mgkg durante 1 hora atinge-se uma concentraccedilatildeo plasmaacutetica de 825 μgml no final
da perfusatildeo quando a mesma for feita entre sessotildees de diaacutelise sendo que quando
administrada durante a diaacutelise a concentraccedilatildeo plasmaacutetica eacute menor(38)
613 Indicaccedilotildees terapecircuticas
O objetivo principal da terapecircutica de quelaccedilatildeo no tratamento da sobrecarga de
ferro em doentes controlados eacute manter o equiliacutebrio e prevenir a hemossiderose enquanto
nos doentes onde jaacute se verifica essa sobrecarga o objetivo passa por alcanccedilar um
equiliacutebrio negativo de ferro para reduzir as suas reservas corporais e evitar a
toxicidade(38) A DFO estaacute indicada para o tratamento de intoxicaccedilatildeo aguda por ferro e
em monoterapia no tratamento de sobrecarga de ferro inerente a vaacuterias patologias Pode
ser utilizada em casos de hemossiderose transfusional provocada por talasseacutemia major
anemia sideroblaacutestica e outras anemias croacutenicas(38) Natildeo estaacute indicada no tratamento
de hemocromatose primaacuteria uma vez que a flebotomia eacute o meacutetodo terapecircutico de
escolha para a remoccedilatildeo do excesso de ferro exceto em doentes nos quais as
perturbaccedilotildees concomitantes agrave patologia contra-indiquem a flebotomia(3839)
Relativamente ao tratamento de intoxicaccedilotildees agudas por ferro a DFO natildeo atua como
substituto das medidas standard para o tratamento destas ocorrecircncias mas sim como
adjuvante sendo que se recorre agrave induccedilatildeo da emese e lavagem gaacutestrica entre
outras(39)
614 Posologia
No tratamento de sobrecarga de ferro croacutenica a DFO pode ser administrada de
forma subcutacircnea intravenosa ou intramuscular(39) Tanto o modo de administraccedilatildeo
como a posologia podem ser adaptadas a cada indiviacuteduo consoante a gravidade da
sobrecarga de ferro No caso dos adultos a dose diaacuteria de desferroxamina varia entre
os 20 e os 60 mgkg de peso corporal sendo a dose meacutedia diaacuteria de 50 mgkgdia a
qual natildeo deve ser excedida A terapecircutica com DFO deve ser iniciada apoacutes as primeiras
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
32 Mafalda Duque Carrasqueira
10 a 20 transfusotildees ou quando as evidecircncias cliacutenicas revelarem um niacutevel seacuterico de
ferritina igual ou superior a 1000 ngmL Se os niacuteveis forem inferiores a este valor a
desferroxamina torna-se toacutexica e pode implicar a diminuiccedilatildeo da dose semanal(38)
Em crianccedilas com idade inferior a 3 anos e devido agrave interferecircncia do desferal com
o crescimento o mesmo deve ser monitorizado e a dose meacutedia diaacuteria natildeo deve exceder
os 40 mgkg(38)
Em doentes idosos as doses a serem administradas devem manter-se no
intervalo inferior aconselhado agrave posologia nos adultos visto que apresentam decliacutenio
das funccedilotildees orgacircnicas e podem estar polimedicados(38)
Caso se recorra agrave via subcutacircnea deve ser administrada lentamente uma dose
entre 20-40 mgkgdia 5 a 7 vezes por semana recorrendo a uma bomba portaacutetil que
administre continuamente o faacutermaco(38)
A perfusatildeo intravenosa pode ser contiacutenua ou ser administrada durante as
transfusotildees sanguiacuteneas As doses standart satildeo 20-40 mgkgdia e 40-50 mgkgdia para
crianccedilas e adultos respetivamente e a taxa de perfusatildeo natildeo deve exceder 15 mgkgh
Esta via de administraccedilatildeo estaacute indicada para doentes que natildeo consigam manter
administraccedilotildees subcutacircneas e que sofram de problemas cardiacuteacos associados agrave
sobrecarga de ferro Ainda que fazer a perfusatildeo do faacutermaco no mesmo dia da transfusatildeo
seja vantajoso para os doentes por natildeo implicar inconveniecircncia adicional e poder ajudar
a melhorar a compliance terapecircutica a mesma apresenta vaacuterias limitaccedilotildees A
administraccedilatildeo concomitante do faacutermaco e do sangue pode ainda conduzir a erros de
interpretaccedilatildeo dos efeitos secundaacuterios tais como rash anafilaxia e hipotensatildeo(3839)
Apesar de ser preferiacutevel a administraccedilatildeo por via subcutacircnea por demostrar uma
melhor eficaacutecia terapecircutica caso o doente natildeo seja elegiacutevel para esta praacutetica pode
recorrer-se agrave administraccedilatildeo intramuscular sendo a dose diaacuteria entre 500 a 1000 mg
(3839)
615 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
A terapecircutica com DFO estaacute contraindicada em doentes que revelem
hipersensibilidade agrave substacircncia ativa e em doentes com insuficiecircncia renal grave ou
anuacuteria uma vez que tanto a DFO como a FO satildeo eliminados por via renal Em casos de
insuficiecircncia renal aguda deve ser feita monitorizaccedilatildeo A sobrecarga de ferro estaacute
associada ao deacutefice de vitamina C visto que a mesma eacute oxidada pelo ferro pelo que a
administraccedilatildeo de suplementos de vitamina C eacute adjuvante da terapecircutica com quelantes
Aleacutem disso sabe-se que a vitamina C aumenta a eficaacutecia da terapecircutica de quelaccedilatildeo
desde que administrada na dose correta uma vez que existe o risco de desencadear
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
33 Mafalda Duque Carrasqueira
insuficiecircncia cardiacuteaca pelo que os doentes satildeo sujeitos a monitorizaccedilatildeo frequente da
funccedilatildeo cardiacuteaca(3839)
Relativamente agraves interaccedilotildees medicamentosas eacute importante referir que o
tratamento concomitante de desferal interage com a proclorperazina e que os
resultados de exames de imagiologia efetuados com gaacutelio-67 podem apresentar
resultados alterados devido agrave formaccedilatildeo de um complexo entre a DFO e o gaacutelio o qual
eacute rapidamente excretado pela urina(38)
616 Efeitos indesejaacuteveis
Existem numerosos efeitos adversos associados agrave terapecircutica de quelaccedilatildeo com
desferroxamina As reaccedilotildees adversas mais frequentes ainda que com diferentes niacuteveis
de incidecircncia estatildeo relacionadas com o sistema nervoso gastrointestinal afeccedilotildees do
ouvido doenccedilas cutacircneas e subcutacircneas doenccedilas musculoesqueleacuteticas e alteraccedilotildees
no local de administraccedilatildeo que podem ser acompanhadas por reaccedilotildees sisteacutemicas(38)
Assim satildeo inerentes agrave terapecircutica a ocorrecircncia de cefaleias surdez
neurosensorial e zumbidos asma naacuteuseas voacutemitos e dor abdominal e urticaacuteria A
artralgia e mialgia satildeo tambeacutem reaccedilotildees muito frequentes associadas ao faacutermaco
podendo ocorrer atraso no crescimento e doenccedilas oacutesseas em doentes jovens
submetidos a altas doses terapecircuticas(38)
Para informaccedilatildeo mais detalhada dos efeitos secundaacuterios observados com a
terapecircutica com desferal e respetivas frequecircncias pode ser consultado o anexo A1
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
34 Mafalda Duque Carrasqueira
62 Deferriprona (12-dimetil-3-hidroxi-4-piridinona)
Os elevados custos de produccedilatildeo e a baixa adesatildeo terapecircutica dos doentes
relativamente agrave desferroxamina levaram agrave necessidade de desenvolver agentes
quelantes de ferro que demonstrassem atividade oral A primeira classe terapecircutica a
surgir foram os anaacutelogos da 34-hidroxipiridinona nos quais se inclui a deferriprona
(DFP) (Figura 62-1)(34)
Figura 62-1 Estrutura quiacutemica da Deferriprona (41)
Este quelante foi desenvolvido na Universidade de Essex sendo utilizado na
Iacutendia desde 1994(42) Em Portugal a primeira Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado
data de 1999 sendo comercializado sob a designaccedilatildeo de Ferriprox e obteve aprovaccedilatildeo
da FDA em 2011(4344)
A deferriprona eacute um quelante bidentado que forma complexos estaacuteveis e neutros
com o Fe3+ numa estequiometria 31 a pH fisioloacutegico (Figura 62-2) O complexo
apresenta um peso molecular de 470 Da eacute soluacutevel em aacutegua e por ser neutro consegue
atravessar as membranas por difusatildeo natildeo facilitada incluindo a barreira
hematoencefaacutelica(33)
Figura 62-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante bidentado de ferro (37)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
35 Mafalda Duque Carrasqueira
Aleacutem da sua atividade como quelante de ferro sabe-se que a DFP tem
potencialidades que permitem utilizaacute-la futuramente no tratamento de outras doenccedilas
como a ataxia de Friedreich a doenccedila renal e o cancro da proacutestata ainda que para jaacute
natildeo constem das indicaccedilotildees terapecircuticas do faacutermaco(45)
O faacutermaco existe na forma de comprimidos revestidos por peliacutecula em duas
dosagens distintas (500 mg e 1000 mg) e como soluccedilatildeo oral de 100 mgmL(43)
621 Mecanismo de accedilatildeo
Os complexos formados entre a deferriprona e o ferro satildeo estaacuteveis numa gama
vasta de pH sendo a afinidade do faacutermaco significativamente menor para outros iotildees
metaacutelicos como o cobre(II) o alumiacutenio(III) ou o zinco(II)(46) Sabe-se que
contrariamente agrave DFO a deferriprona tem a capacidade de remover o ferro armazenado
na ferritina o que se atribuiu ao facto de ser uma moleacutecula de menor dimensatildeo
conseguindo alcanccedilar o nuacutecleo oacutexidofosfato de ferro(III) da ferritina (Figura 621-1)(34)
Visto que a DFP atravessa a membrana celular consegue aceder aos locais de
acumulaccedilatildeo intracelular de ferro nomeadamente as mitococircndrias(45)
Figura 621-1 Complexo formado entre a deferriprona e o ferro(III) (47)
622 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
A deferriprona eacute rapidamente absorvida na parte superior do trato
gastrointestinal sendo que se atinge a concentraccedilatildeo plasmaacutetica maacutexima entre os 45 e
60 minutos caso a administraccedilatildeo seja feita sem alimentos Caso se administre o faacutermaco
concomitantemente com alimentos a sua concentraccedilatildeo maacutexima soacute ocorre passadas
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
36 Mafalda Duque Carrasqueira
duas horas Neste caso a concentraccedilatildeo maacutexima do faacutermaco diminui 38 natildeo sendo no
entanto necessaacuterio ajuste de dose(46)
Em indiviacuteduos com talasseacutemia o faacutermaco apresenta uma distribuiccedilatildeo de 16 Lkg
sendo o tempo de semi-vida de eliminaccedilatildeo entre 15 e 25 horas pelo que se requer a
administraccedilatildeo de muacuteltiplas doses diaacuterias(44)
O metabolismo da DFP ocorre maioritariamente por glucoronizaccedilatildeo com
formaccedilatildeo de 3-O-glucoronido que natildeo se liga ao ferro(4346)
Tanto o complexo como o metabolito satildeo excretados por via urinaacuteria sendo que
mais de 85 da dose inicial eacute recuperada sob a forma de conjugado e somente 4 eacute
excretado sob a forma de complexo(364243)
623 Indicaccedilotildees terapecircuticas
A deferriprona pode ser usada em monoterapia ou em associaccedilatildeo com outro
faacutermaco quelante Nos casos em que a sobrecarga de ferro ocorre devido a talasseacutemia
major a DFP eacute utilizada quando a terapecircutica quelante em curso eacute inadequada ou estaacute
contraindicada Pode tambeacutem ser utilizada em associaccedilatildeo com outro quelante quando
a monoterapia com os quelantes disponiacuteveis natildeo eacute eficaz ou quando os niacuteveis de ferro
necessitam de correccedilatildeo raacutepida(43) A DFP pode ser associada agrave DFO visto que
demonstram efeito aditivo ou sineacutergico e quando administrados concomitantemente o
ferro permuta da DFP para a DFO Esta associaccedilatildeo tem sido utilizada em casos de
sobrecarga transfusional em doentes que apresentam problemas cardiacuteacos que
requerem uma maior remoccedilatildeo de ferro dos mioacutecitos(67)
624 Posologia
A dose diaacuteria de DFP recomendada eacute de 75 mgkg a qual deve ser dividida por
trecircs administraccedilotildees de 25 mgkg sendo a dose maacutexima diaacuteria recomendada de 100
mgkg Tomemos como exemplo um indiviacuteduo com 80 kg ao qual se iria administrar uma
dose diaacuteria total de 6000 mg repartida em 3 tomas diaacuterias de 2000 mg ou seja 2
comprimidos de 1000 mg de cada vez(643) Caso a DFP seja utilizada em associaccedilatildeo
com a DFO a dose padratildeo deve ser mantida Se os niacuteveis de ferritina descerem abaixo
dos 500 μgL natildeo devem ser utilizadas associaccedilotildees de quelantes e deve considerar-se
a interrupccedilatildeo da terapecircutica com deferriprona(43)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
37 Mafalda Duque Carrasqueira
625 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
Estudos realizados em animais natildeo demonstraram alteraccedilotildees na fertilidade No
entanto natildeo haacute dados que revelem seguranccedila na utilizaccedilatildeo do faacutermaco em mulheres
graacutevidas ou a amamentar e aconselha-se agraves mulheres em idade feacutertil que evitem
engravidar visto que o faacutermaco apresenta propriedades clastogeacutenicas e
teratogeacutenicas(43)
A deferriprona natildeo deve ser administrada a doentes que sofram de compromisso
renal ou hepaacutetico visto que o faacutermaco eacute metabolizado pelo fiacutegado e eliminado atraveacutes
dos rins e caso os niacuteveis de ALT seacuterica aumentem de forma persistente deve considerar-
se a interrupccedilatildeo da terapecircutica com DFP Uma vez que estaacute associado ao faacutermaco
neutropenia e agranulocitose natildeo deve existir terapecircutica concomitante com faacutermacos
que possam contribuir para o agravamento destas condiccedilotildees e doentes
imunocomprometidos natildeo devem fazer terapecircutica de quelaccedilatildeo com DFP(43)
626 Efeitos indesejaacuteveis
A terapecircutica com deferriprona tem como efeito secundaacuterio a neutropeacutenia
incluindo agranulocitose que eacute considerado o efeito secundaacuterio mais grave associado
ao faacutermaco Assim eacute necessaacuteria uma monitorizaccedilatildeo semanal dos niacuteveis de neutroacutefilos
e caso surjam sintomas de infeccedilatildeo deve ser contactado o meacutedico A descontinuaccedilatildeo
da terapecircutica reverte estas situaccedilotildees ainda que em alguns casos possa ser necessaacuterio
a administraccedilatildeo de fatores de crescimento hematopoieacutetico(4243) Os efeitos
indesejaacuteveis mais frequentes satildeo naacuteuseas voacutemitos dor abdominal e cromatuacuteria Aleacutem
destes efeitos gastrointestinais podem tambeacutem ocorrer diarreias sendo estes mais
frequentes no iniacutecio da terapecircutica podendo ser considerada uma reduccedilatildeo da dose que
deve ser aumentada gradualmente Tambeacutem estatildeo associados ao tratamento com DFP
artralgias aumentos dos niacuteveis seacutericos de enzimas hepaacuteticas e carecircncia de zinco Caso
se verifique uma sobredosagem de deferriprona podem surgir sintomas neuroloacutegicos
que regridem com a descontinuaccedilatildeo da terapecircutica(4346) Estaacute incluiacuteda no anexo A2
uma tabela siacutentese dos efeitos secundaacuterios associados ao faacutermaco
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
38 Mafalda Duque Carrasqueira
63 Deferasirox
Os anaacutelogos bis-hidroxifenil-triazol satildeo compostos recentes utilizados como
quelantes de ferro dos quais faz parte o deferasirox (DFX) que resultou de um programa
de desenvolvimento de novos faacutermacos quelantes tendo sido selecionado de entre 700
compostos estudados como aquele que demonstrou melhor potencial terapecircutico
(Figura 63-1)(3448)
Figura 63-1 Estrutura quimiacuteca do deferasirox (49)
O deferasirox tem o estatuto de medicamento oacuterfatildeo pela FDA por se considerar
que menos de 200 000 pessoas sejam potenciais utilizadores deste faacutermaco nos
Estados Unidos da Ameacuterica(34)
O DFX eacute um ligando tridentado (ONO) altamente seletivo para o ferro sob a
forma de Fe3+ apresentando pouca afinidade para outros iotildees metaacutelicos essenciais
como o cobre(II) e o zinco(II) Forma complexos na estequiometria de 21 (ligandometal)
e tem atividade oral (Figura 63-2)(6)
Figura 63-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante tridentado de ferro (37)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
39 Mafalda Duque Carrasqueira
O DFX eacute comercializado pela Novartis com a designaccedilatildeo comercial de Exjadereg e obteve
Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado em Portugal em 2006 O medicamento estaacute
disponiacutevel em comprimidos revestidos por peliacutecula e em comprimidos dispersiacuteveis de
vaacuterias dosagens(50)
631 Mecanismo de accedilatildeo
O deferasirox eacute um quelante tridentado sendo necessaacuterias duas moleacuteculas do
faacutermaco para formar o complexo uma vez que o ferro(III) tem tendecircncia a fazer seis
ligaccedilotildees com aacutetomos doadores formando assim complexos octaeacutedricos estaacuteveis (Figura
631-1)(51)
Figura 631-1 Complexo formado pelo deferasirox e o ferro(III) (40)
O DFX mobiliza o ferro acumulado nos tecidos para formar complexos soluacuteveis
e estaacuteveis que posteriormente satildeo excretados nas fezes O faacutermaco consegue quelatar
o ferro das ceacutelulas reticuloendoteliais e dos tecidos parenquimatosos e removecirc-lo
diretamente das ceacutelulas miocaacuterdicas(48) Em doentes com β-talasseacutemia major verifica-
se uma diminuiccedilatildeo do ferro hepaacutetico e dos niacuteveis seacutericos de ferritina(21) Os complexos
satildeo removidos atraveacutes do fiacutegado e excretados pela via biliar A remoccedilatildeo do ferro
depende da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de fatores relacionados com o indiviacuteduo da
velocidade de acumulaccedilatildeo e da facilidade de acesso do quelante ao ferro(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
40 Mafalda Duque Carrasqueira
632 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
Os comprimidos revestidos por peliacutecula demonstram uma maior
biodisponibilidade que os comprimidos dispersiacuteveis sendo a biodisponibilidade absoluta
aproximadamente 70 quando comparada com a administraccedilatildeo intravenosa
Considerando a absorccedilatildeo dos comprimidos dispersiacuteveis a concentraccedilatildeo plasmaacutetica
maacutexima eacute atingida apoacutes um intervalo de 15 a 4 horas Uma vez que elevados teores de
gordura tecircm influecircncia na absorccedilatildeo do faacutermaco a sua administraccedilatildeo deve ser feita com
o estocircmago vazio ou apoacutes uma refeiccedilatildeo leve(50) O estado estacionaacuterio eacute atingido apoacutes
trecircs dias de tratamento(48)
O deferasirox liga-se extensamente agraves proteiacutenas plasmaacuteticas particularmente agrave
albumina e o volume de distribuiccedilatildeo eacute de 14 litros(50) O metabolismo do DFX ocorre
por glucoronidaccedilatildeo e os metabolitos satildeo eliminados por excreccedilatildeo biliar sendo possiacutevel
a ocorrecircncia de desconjugaccedilatildeo e consequente reabsorccedilatildeo do faacutermaco por recirculaccedilatildeo
enterohepaacutetica(50) A semi-vida e eliminaccedilatildeo varia entre 12 e 16 horas sendo que tanto
o faacutermaco como os seus metabolitos satildeo eliminados maioritariamente pelas fezes ainda
que ocorra igualmente alguma eliminaccedilatildeo renal(4850)
633 Indicaccedilotildees terapecircuticas
O deferasirox estaacute indicado em situaccedilotildees de sobrecarga croacutenica de ferro devido
a transfusotildees de sangue frequentes em doentes com β-talasseacutemia major com idade
igual ou superior a 6 anos ou quando o tratamento com desferroxamina estaacute
contraindicado ou eacute inadequado Estas situaccedilotildees abrangem doentes pediaacutetricos
submetidos a transfusotildees sanguiacuteneas frequentes e que tenham idades compreendidas
entre os 2 e os 5 anos Doentes adultos e pediaacutetricos com idade superior a 2 anos que
sofram da mesma patologia mas que recebam transfusotildees pouco frequentes ou que
tenham outras anemias tambeacutem tecircm indicaccedilatildeo para fazer tratamento com DFX O
faacutermaco pode tambeacutem ser utilizado no tratamento da sobrecarga de ferro associado a
siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusotildees em doentes com idade igual
ou superior a 10 anos(52)
634 Posologia
A terapecircutica com deferasirox obedece a esquemas terapecircuticos complexos de
acordo com as patologias envolvidas e as concentraccedilotildees de ferritina seacuterica sendo
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
41 Mafalda Duque Carrasqueira
administrado uma vez por dia visto que apresenta um tempo de semi-vida longo
Quando estamos perante uma sobrecarga de ferro transfusional deve iniciar-se o
tratamento com deferasirox apoacutes a transfusatildeo de 20 unidades de concentrado
eritroacutecitaacuterio (CE) ou quando a ferritina seacuterica ultrapassar 1000 μgL A dose inicial
standard eacute de 14 mgkgdia em comprimidos revestidos por peliacutecula e 20 mgkgdia em
comprimidos dispersiacuteveis Esta dose eacute ajustada de acordo com as transfusotildees
realizadas pelos doentes No caso de serem administrados mais de 14 mLkgmecircs de
CE a dose deve ser aumentada para 21 mgkgdia ou 30 mgkgdia em comprimidos
revestidos e dispersiacuteveis respetivamente Caso o nuacutemero de transfusotildees seja inferior
(lt7 mLkgmecircs) a dose administrada deve ser reduzida para 7 mgkgdia ou 10
mgkgdia dependendo da forma farmacecircutica Note-se que a dose administrada de
deferasirox eacute 40 superior caso se utilizem comprimidos dispersiacuteveis em comparaccedilatildeo
com os comprimidos revestidos Os niacuteveis de ferritina seacuterica devem ser monitorizados
mensalmente e os valores devem estar compreendidos entre os 500 e 1000 μgL
podendo a dose de faacutermaco ser ajustada em etapas de 5 a 10 mgkg e adaptados agrave
resposta individual de cada doente Deve considerar-se a interrupccedilatildeo do tratamento
caso a ferritina seacuterica atinja concentraccedilotildees inferiores a 500 μgL No caso do tratamento
de siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusatildeo a terapecircutica com DFX soacute
deve ser iniciada quando a ferritina seacuterica eacute superior a 800 μgL sendo neste caso a
dose inicial de 7 mgkgdia ou de 10 mgkgdia consoante o comprimido seja revestido
por peliacutecula ou dispersiacutevel sendo que nestes casos a terapecircutica deve ser suspensa
quando a concentraccedilatildeo de ferritina seacuterica for inferior a 300 μgL(5052)
635 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
O deferasirox estaacute contraindicado a doentes com hipersensibilidade agrave substacircncia
ativa ou a algum dos excipientes e natildeo deve ser administrado em associaccedilatildeo com outros
quelantes de ferro visto que a seguranccedila das associaccedilotildees farmacoloacutegicas natildeo estaacute
estabelecida(50) O faacutermaco natildeo deve ser administrado a doentes cuja depuraccedilatildeo de
creatinina seja inferior a 60 mLmin e tanto a creatinina seacuterica como a depuraccedilatildeo de
creatinina devem ser monitorizadas A terapecircutica com DFX estaacute associada agrave
deterioraccedilatildeo da funccedilatildeo renal que em alguns casos pode mesmo progredir para
insuficiecircncia renal com necessidade de dialise temporaacuteria ou permanente(5052) No
caso de doentes com compromisso hepaacutetico grave a terapecircutica com DFX natildeo estaacute
recomendada sendo que os valores das transaminases seacutericas bilirrubinas e fosfatase
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
42 Mafalda Duque Carrasqueira
alcalina devem ser monitorizadas por poderem ocorrer elevaccedilotildees nos testes de funccedilatildeo
hepaacutetica e em alguns casos insuficiecircncia hepaacutetica(50)
Aconselha-se precauccedilatildeo na gravidez e amamentaccedilatildeo sendo que o DFX natildeo
deve ser administrado a graacutevidas nem a lactantes uma vez que eacute secretado para o leite
materno e se desconhecem os seus riscos potenciais Sabe-se que o DFX interage com
faacutermacos que satildeo metabolizados a niacutevel hepaacutetico nomeadamente com o midazolam a
repaglinida e a teofilina entre outros Eacute aconselhado que estas associaccedilotildees
terapecircuticas sejam evitadas ou monitorizadas atentamente O deferasirox pode tambeacutem
diminuir a eficaacutecia de contracetivos hormonais pelo que devem ser utilizados meacutetodos
de contraceccedilatildeo adicionais(50)
636 Efeitos indesejaacuteveis
Os efeitos secundaacuterios mais comuns associados agrave terapecircutica com DFX satildeo
dores abdominais naacuteuseas voacutemitos diarreia erupccedilotildees cutacircneas e complicaccedilotildees
oftaacutelmicas sendo que estas reaccedilotildees ocorrem maioritariamente em doentes mais idosos
com predisposiccedilatildeo a siacutendromes mielodisplaacutesicas com problemas hepaacuteticos e com
contagens baixas de plaquetas(6) Tambeacutem se associam problemas hepaacuteticos e renais
agrave terapecircutica com DFX sendo que em crianccedilas e adolescentes pode ocorrer pancreatite
aguda(50)
O deferasirox eacute um faacutermaco sujeito a monitorizaccedilatildeo adicional pelo que devem
ser notificadas ao INFARMED suspeitas de reaccedilotildees adversas para que haja
monitorizaccedilatildeo contiacutenua da relaccedilatildeo benefiacutecio-risco ainda que nem sempre seja possiacutevel
apurar o nexo de causalidade entre o efeito verificado e a exposiccedilatildeo ao faacutermaco(50)
Estas reaccedilotildees adversas e respetivas frequecircncias encontram-se compiladas no anexo
A3
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
43 Mafalda Duque Carrasqueira
7 Agentes quelantes em estudo
Ainda que atualmente estejam disponiacuteveis vaacuterias alternativas terapecircuticas para
o tratamento da sobrecarga de ferro a existecircncia de muitos efeitos adversos associados
agrave terapecircutica com os quelantes orais disponiacuteveis levou agrave necessidade de se procurar
desenvolver novos agentes quelantes(7)
A desferritiocina (DFT) eacute um sideroacuteforo originalmente identificado em 1980 que
atua como quelante tridentado com atividade oral e com elevada afinidade para o
ferro(III) Este quelante apresenta como principal limitaccedilatildeo o facto de levar a alteraccedilotildees
degenerativas no rim apoacutes exposiccedilatildeo prolongada Comeccedilaram entatildeo a ser
desenvolvidos novos compostos anaacutelogos da DFT dos quais se destacou a deferitrina
que se revelou menos toacutexica mantendo contudo a atividade bioloacutegica(18) Este anaacutelogo
tem uma atividade oral elevada e natildeo foram observados efeitos toacutexicos sendo que o
faacutermaco se encontra em ensaios cliacutenicos de fase II(3448) Outro quelante
anaacutelogo da desferritiocina que demonstrou eficaacutecia quando administrado oralmente foi
o 4rsquo-hidroxidesazadesferritiocina (4rsquo-(OH)-DADMDFT) cujos ensaios preacute-cliacutenicos
demonstraram a ausecircncia de efeitos toacutexicos(548)
Outra classe de faacutermacos atualmente em desenvolvimento eacute constituiacuteda pelos
derivados da 2-Piridinacarbaldeiacutedo isonicotinoil hidrazona (HPCIH) que satildeo ligandos
tridentados (NNO) Contrariamente agrave maioria dos quelantes de ferro ateacute agora
investigados para serem usados em terapecircutica estes compostos apresentam afinidade
natildeo para o Fe3+ mas sim para o Fe2+ revelando-se muito eficazes na mobilizaccedilatildeo do
ferro das ceacutelulas evitando tambeacutem que continue a sua acumulaccedilatildeo(34)
O Aacutecido NN-di(2-hidroxibenzil)etilenodiamina-NN-diaceacutetico eacute um quelante
hexadentado sintetizado haacute mais de 39 anos que apesar de formar complexos com
elevada afinidade e seletividade para o Fe3+ revelou pouca atividade quando
administrado oralmente em humanos No entanto mais recentemente verificou-se que
o seu sal monossoacutedico eacute muito eficaz na excreccedilatildeo de ferro(18)
A piridoxal isonicotinil hidrazona (PIH) eacute uma hidrazona aromaacutetica a partir da qual
foram desenvolvidos vaacuterios anaacutelogos(18) A PIH eacute um quelante oral tridentado que se
coordena ao ferro(III) formando um complexo com estrutura octaeacutedrica e que numa
dose de 30 mgkg a ser administrada trecircs vezes por dia conduz a um balanccedilo de ferro
negativo em indiviacuteduos natildeo sujeitos a transfusotildees No entanto em doentes dependentes
de transfusotildees esta dosagem poderaacute natildeo ser suficiente para que se verifique uma
diminuiccedilatildeo consideraacutevel da concentraccedilatildeo de ferro no organismo(48) Os anaacutelogos
desenvolvidos apesar de se terem revelado quelantes pouco eficazes de ferro
demonstraram inibir a produccedilatildeo de ROS e terem propriedades antiproliferativas(18)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
44 Mafalda Duque Carrasqueira
O 40SD02 eacute um faacutermaco resultante da associaccedilatildeo da DFO a um poliacutemero de
amido que revelou aumentar a sua semi-vida e minimizar os efeitos toacutexicos da DFO
Ensaios cliacutenicos revelaram que o faacutermaco eacute seguro eficaz e que promove a excreccedilatildeo
do ferro(18)
Ainda que ao longo dos anos se tenha trabalhado continuamente para o
desenvolvimento e investigaccedilatildeo de novos quelantes de ferro eacute necessaacuterio continuar a
investir nesta aacuterea uma vez que ainda natildeo foi encontrado nenhum faacutermaco que reuacutena
todas as caracteriacutesticas de um agente quelante ideal(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
45 Mafalda Duque Carrasqueira
8 Conclusatildeo
Ainda que o ferro seja um mineral essencial ao funcionamento das ceacutelulas e que
integre muitos processos fisioloacutegicos e metaboacutelicos a sua acumulaccedilatildeo associada a
vaacuterias patologias eacute altamente prejudicial para o corpo humano A ausecircncia de
mecanismos de excreccedilatildeo de ferro tornou necessaacuterio a pesquisa e o desenvolvimento
de faacutermacos capazes de remover o seu excesso
A terapecircutica de quelaccedilatildeo do ferro sofreu avanccedilos consideraacuteveis a partir da
segunda metade do seacuteculo XX com a introduccedilatildeo no mercado da DFO que veio
possibilitar uma terapecircutica para a remoccedilatildeo do excesso de ferro ateacute aqui inexistente
Este faacutermaco possibilitou mudanccedilas draacutesticas na vida dos doentes com hemocromatose
primaacuteria β-talasseacutemia major e outras patologias com sobrecarga de ferro visto ter
aumentado a esperanccedila meacutedia e a qualidade de vida destes doentes Ainda que
continue a ser utilizado na atualidade o facto de ter uma via de administraccedilatildeo pouco
coacutemoda para o doente natildeo contribui para a adesatildeo terapecircutica Este facto levou a que
ao longo dos anos fossem desenvolvidos faacutermacos com atividade oral nomeadamente
a deferriprona e posteriormente o deferasirox Ainda que sejam faacutermacos eficazes a
existecircncia de muitos efeitos secundaacuterios faz com que a busca de um quelante ideal de
ferro se mantenha
Atualmente sabe-se que o ferro tem interferecircncia noutras patologias
especialmente nas doenccedilas neurodegenerativas Sendo estas cada vez mais
prevalentes e encaradas como problemas de sauacutede puacuteblica estatildeo igualmente a ser
conduzidas investigaccedilotildees na tentativa de alargar as indicaccedilotildees terapecircuticas dos
agentes quelantes de ferro agrave prevenccedilatildeo e tratamento das mesmas de entre as quais se
destacam as doenccedilas de Alzheimer e Parkinson
Assim espera-se que no futuro se continue a investigaccedilatildeo e desenvolvimento
de faacutermacos cada vez mais eficazes e com melhores perfis de seguranccedila que possam
revelar-se mais valias terapecircuticas a serem utilizados no tratamento da sobrecarga de
ferro e quem sabe possam vir a constituir uma classe terapecircutica com uma utilizaccedilatildeo
mais abrangente
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
46 Mafalda Duque Carrasqueira
9 Bibliografia
1 Abbaspour N Hurrell R Kelishadi R Review on iron and its importance for human
health J Res Med Sci 201419164ndash74
2 Wang J Pantopoulos K Regulation of cellular iron metabolism Biochem J
2011434365ndash81
3 Han O Molecular mechanism of intestinal iron absorption Metallomics
20113103ndash9
4 Andersen O Chemical and Biological Considerations in the Treatment of Metal
Intoxications by Chelating Agents Mini-Reviews Med Chem 20044(1)11ndash21
5 Kalinowski DS Richardson DESR The Evolution of Iron Chelators for the
Treatment of Iron Overload Desease and Cancer 200557(4)547ndash83
6 Mobarra N Shakani M Ehteram H Nasiri H Shamani M Saeidi M et al A Review
on Iron Chelators in Treatment of Iron Overload Syndromes Int J Hematol Stem
Cell Res Rev 201610(4)239ndash47
7 Santos MA Recent developments on 3-hydroxy-4-pyridinones with respect to
their clinical applications Mono and combined ligand approaches Coord Chem
Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24
8 Higdon J Drake V Delage B Wessling-Resnick M Iron [Internet] Linus Pauling
Institute - Oregon State University 2016 [Citado a 10 Maio 2017] Disponiacutevel em
httplpioregonstateedumicmineralsiron
9 Grotto HZW Fisiologia e metabolismo do ferro Rev Bras Hematol Hemoter
201032(2)8ndash17
10 Cao C Fleming MD The placenta the forgotten essential organ of iron transport
Nutr Rev 20160(0)1ndash11
11 Fuqua BK Vulpe CD Anderson GJ Intestinal iron absorption J Trace Elem Med
Biol 201226(2ndash3)115ndash9
12 Chung J Wessling-resnick M Molecular Mechanisms and Regulation of Iron
Transport Crit Rev Clin Lab Sci 200340(2)151ndash82
13 Anderson GJ Frazer DM Mclaren GD Iron absorption and metabolism Curr Opin
Gastroenterol 200925129ndash35
14 West AR Oates PS West AR Oates PS Physiology M Mechanisms of heme
iron absorption Current questions and controversies World J Gastroenterol
200814(26)4101ndash10
15 Anderson E Shah Y Iron homeostasis in the liver Natl Inst os Heal
20133(1)315ndash30
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
47 Mafalda Duque Carrasqueira
16 Gottlieb Y Topaz O Cohen LA Yakov LD Haber T Morgenstern A et al
Physiological aged red blood cells undergo erythrophagocytosis in vivo but not in
vitro Haematologica 201297(7)994ndash1002
17 Ganz T Macrophages and Systemic Iron Homeostasis J Innate Immun
20124446ndash53
18 Crisponi G Remelli M Iron chelating agents for the treatment of iron overload
Coord Chem Rev 2008252(10ndash11)1225ndash40
19 Crisponi G Nurchi VM Zoroddu MA Iron chelating agents for iron overload
diseases Thalass Reports 20144(2046)13ndash8
20 Andersen O Principles and recent developments in chelation treatment of metal
intoxication Chem Rev 199999(9)2683ndash710
21 Nairz M Weiss G Molecular and clinical aspects of iron homeostasis from
anemia to hemochromatosis Middle Eur J Med 2006118(15ndash16)442ndash62
22 Ganz T Nemeth E Iron homeostasis in host defence and inflammation Nat Rev
Immunol 201515(8)500ndash10
23 Gattermann N The Treatment of Secondary Hemochromatosis Dtsch Arztebl Int
2009106(30)499ndash504
24 Oliveira F Rocha S Iron Metabolism From Health to Disease 20149(August
2012)1ndash9
25 Ozturk Z Genc GE Gumuslu S Minerals in thalassaemia major patients An
overview J Trace Elem Med Biol 2017411ndash9
26 Clark O Faleiros E Cost of the treatment of myelodisplastic syndrome in Brazil
Rev Bras Hematol Hemoter 201033(1)31ndash4
27 Flora SJS Pachauri V Chelation in metal intoxication Int J Environ Res Public
Health 201072745ndash88
28 Taher AT Musallam KM Inati A Iron overload consequences assessment and
monitoring 200933S46ndash57
29 Cogoni C Pettinau M Pilo F Targhetta C Zacchedu F Organ damage and iron
overload Hematol Meet repots 20082(5)3ndash5
30 Kozlowski H Janicka-Klos A Brasun J Gaggelli E Valensin D Valensin G
Copper iron and zinc ions homeostasis and their role in neurodegenerative
disorders (metal uptake transport distribution and regulation) Coord Chem Rev
20092532665ndash85
31 Kozlowski H Luczkowski M Remelli M Valensin D Copper zinc and iron in
neurodegenerative diseases ( Alzheimerrsquos Parkinsonrsquos and prion diseases )
Coord Chem Rev 20122562129ndash41
32 Rivera-manciacutea S Peacuterez-neri I Riacuteos C Tristaacuten-loacutepez L Rivera-espinosa L Montes
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
48 Mafalda Duque Carrasqueira
S The transition metals copper and iron in neurodegenerative diseases Chem
Biol Interact 2010186184ndash99
33 Hider RC Ma Y Molina-Holgado F Gaeta A Roy S Iron chelation as a potential
therapy for neurodegenerative disease Biochem Soc Trans 200836(6)1304ndash8
34 Bernhardt P V Coordination chemistry and biology of chelators for the treatment
of iron overload disorders Dalt Trans 2007(30)3214ndash20
35 DrugBank Deferoxamine [Internet] 2017 [Citado a 25 Agosto 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB00746
36 Liu ZD Hider RC Design of clinically useful iron(III)-selective chelators Med Res
Rev 200222(1)26ndash64
37 Hider R Recent developments centered on orally active iron chelators Thalass
Reports 20144(2261)19ndash27
38 INFARMED Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento Desferal [Internet]
2014 [Citado a 19 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomeddownload_ficheirophpmed_id=2459amptipo_doc
=rcm
39 Novartis Desferal [Internet] 2011 [Citado a 27 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpswwwpharmausnovartiscomsiteswwwpharmausnovartiscomfilesde
sferalpdf
40 Bogdan AR Miyazawa M Hashimoto K Tsuji Y Regulators of Iron Homeostasis
New Players in Metabolism Cell Death and Disease Trends Biochem Sci
201541(3)274ndash86
41 DrugBank Deferiprone [Internet] 2017 [Citado a 26 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpswwwdrugbankcadrugsDB08826
42 Hoffbrand AV Cohen A Hershko C Role of deferiprone in chelation therapy for
transfusional iron overload Blood 2003102(1)17ndash24
43 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Ferriprox [Internet] 2009 [Citado a 25 Maio 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000236WC500022050pdf
44 Belmont A Kwiatkowski JL Deferiprone for the treatment of transfusional iron
overload in thalassemia Expert Rev Hematol 201710(6)493ndash503
45 Simotildees R V Veeraperumal S Serganova IS Kruchevsky N Varshavsky J
Blasberg RG et al Inhibition of prostate cancer proliferation by Deferiprone NMR
Biomed 201737121ndash11
46 Food and Drug Administration Highlights of prescribing Information Ferriprox
[Internet] 2011 [Citado a 12 Junho 2017] Disponiacutevel em
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
49 Mafalda Duque Carrasqueira
httpswwwaccessdatafdagovdrugsatfda_docslabel2011021825lblpdf
47 Pragourpun K Sakee U Fernandez C Kruanetr S Deferiprone a non-toxic
reagent for determination of iron in samples via sequential injection analysis
Spectrochim Acta - Part A Mol Biomol Spectrosc 2015142110ndash7
48 Choudhry VP Naithani R Current Status of Iron Overload and Chelation with
Deferasirox Indian J Pediatr 200774759ndash64
49 DrugBank Deferasirox [Internet] 2017 [Citado a 3 Setembro 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB01609
50 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Exjade [Internet] 2016 [Citado a 28 Julho 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000670WC500033925pdf
51 Hatcher H Singh R Torti F Torti S Synthetic and natural iron
chelatorstherapeutic potencial and clinical use Futur Med Chem 20091(9)1ndash
35
52 Novartis Exjade Guia para os profissionais de sauacutede [Internet] 2017 [Citado a
11 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomedmaterial_educacionalphpmed_id=40452amptipo=
101102
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
50 Mafalda Duque Carrasqueira
Anexos
A1 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Desferroxamina(38)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Infeccedilotildees e Infestaccedilotildees - - - Mucormicoses Gastroenterite devido
a Yersinia -
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - - Alteraccedilotildees sanguiacuteneas -
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Choque anafilaacutetico
- Reaccedilatildeo anafilaacutetica
Edema angioneuroacutetico
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias - -
Perturbaccedilotildees neuroloacutegicas
Convulsatildeo Neuropatia perifeacuterica
Parestesias
Afeccedilotildees Oculares - - -
Perda de visatildeo
- -
Escotoma
Degeneraccedilatildeo da retina
Nevrite oacutetica
Cataratas
Diminuiccedilatildeo da acuidade visual
Visatildeo desfocada
Cegueira noturna
Defeitos do campo visual
Cromatopsia
Opacidades da coacuternea
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
51 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A1)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Afeccedilotildees do Ouvido e do
Labirinto - -
Surdez neurosensorial - - -
Zumbidos
Vasculopatias - - -
Hipotensatildeo
- - Taquicardia
Choque
Doenccedilas Respiratoacuterias
Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Asma -
Siacutendrome de dificuldade respiratoacuteria
aguda -
Infiltraccedilatildeo Pulmonar
Doenccedilas
Gastrointestinais - Naacuteuseas
Voacutemitos - Diarreia -
Dor abdominal
Doenccedilas dos Tecidos
Cutacircneos e Subcutacircneos - Urticaacuteria - - Eritema generalizado -
Doenccedilas
Musculosqueleacuteticas e
dos Tecidos Conjuntivos
Artralgia Atraso no
crescimento - - -
Espasmos musculares
Mialgia Doenccedilas oacutesseas
Doenccedilas Renais e
Urinaacuterias - - - - -
Insuficiecircncia renal aguda
Insuficiecircncia renal tubular
Creatinina seacuterica
aumentada
Perturbaccedilotildees Gerais e
Alteraccedilotildees no Local de
Administraccedilatildeo
Reaccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo (dor inchaccedilo infiltraccedilatildeo
eritema prurido escaras crostas)
Pirexia
Reaccedilotildees no Local da Injecccedilatildeo
(Vesiacuteculas Edema Sensaccedilatildeo de Queimadura)
- - -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
52 Mafalda Duque Carrasqueira
A2 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferriprona(43)
Muito Frequentes
(ge110) Frequentes (ge1100lt110)
Frequecircncia Desconhecida
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- Neutropeacutenia
- Agranulocitose
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio - - Reaccedilotildees de hipersensibilidade
Doenccedilas do Metabolismo e da Nutriccedilatildeo
- Aumento do apetite -
Doenccedilas do sistema nervoso - Cefaleia -
Doenccedilas Gastrointestinais
Naacuteuseas
Diarreia - Dores abdominais
Voacutemitos
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e Subcutacircneos
- - Erupccedilotildees cutacircneas
Urticaacuteria
Afeccedilotildees Musculosqueleacuteticas e dos Tecidos Conjuntivos
- Artralgia -
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias Cromatuacuteria - -
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo
- Fadiga -
Exames Complementares de Diagnoacutestico
- Aumento das enzimas hepaacuteticas -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
53 Mafalda Duque Carrasqueira
A3 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferasirox(50)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - -
Pancitopenia
Trombocitopenia
Anemia agravada
Neutropenia
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Reaccedilotildees de hipersensibilidade
(anafilaacuteticas e angioedema)
Doenccedilas do Metabolismo e da
Nutriccedilatildeo - - - - Acidose metaboacutelica
Perturbaccedilotildees do Foro Psiquiaacutetrico
- - Ansiedade
- - Perturbaccedilotildees do sono
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias Tonturas - -
Afeccedilotildees Oculares - - Cataratas
Nevrite oacutetica - Maculopatia
Afeccedilotildees do Ouvido e do Labirinto
- - Surdez - -
Doenccedilas Respiratoacuterias Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Dor lariacutengea - -
Doenccedilas Gastrointestinais
-
Diarreia Hemorragia gastrointestinal
Esofagite
Perfuraccedilatildeo gastrointestinal
Obstipaccedilatildeo
Voacutemitos Uacutelcera gaacutestrica
Naacuteuseas
Dor abdominal Uacutelcera duodenal
Pancreatite aguda Distensatildeo abdominal
Dispepsia Gastrite
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
54 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A3)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Afeccedilotildees Hepatobiliares
- Aumento das
transaminases
Hepatite - Insuficiecircncia hepaacutetica
Colelitiacutease
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e
Subcutacircneos -
Erupccedilatildeo cutacircnea
Alteraccedilotildees da pigmentaccedilatildeo
-
Siacutendroma de Stevens-Johnson
Hipersensibilidade vasculite
Urticaacuteria
Prurido
Eritema multiforme
Alopecia
Necroacutelise epideacutermica toacutexica (NET)
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias
Aumento da creatinina seacuterica
Proteinuacuteria
Doenccedilas tubular renal (Siacutendrome Fanconi
Adquirida) -
Insuficiecircncia renal aguda
Nefrite tubulo-intersticial
Glicosuacuteria Nefrolitiacutease
Necrose tubular renal
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local
de Administraccedilatildeo - -
Pirexia
- - Edema
Fadiga
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
25 Mafalda Duque Carrasqueira
52 Caracteriacutesticas de um agente quelante ideal
As investigaccedilotildees desenvolvidas em torno dos quelantes de ferro tecircm como
objetivo encontrar um quelante com propriedades terapecircuticas que apresente
caracteriacutesticas ideais Como tal tanto o agente quelante como os seus complexos
devem ter um perfil toxicoloacutegico favoraacutevel e apresentar uma estabilidade superior
relativamente aos ligandos endoacutegenos O quelante deve tambeacutem ser seletivo para o
metal a quelatar neste caso o ferro e o potencial redox dos complexos deve ser
adequado(19) A eficaacutecia dos quelantes de ferro utilizados atualmente estaacute limitada pelo
facto de se converterem em metabolitos de glucoronidato tal como acontece com o a
desferroxamina (DFO) e a deferriprona (DFP) que por serem convertidos nestes
metabolitos tecircm a sua eficaacutecia quelante reduzida em menos de 10(31) Os quelantes
ideais natildeo se podem transformar em metabolitos inativos e devem possuir boa
absorccedilatildeo intestinal e biodisponibilidade para atingir os tecidos alvo A troca do ferro
proveniente dos ligandos endoacutegenos para os quelantes deve ser raacutepida e os complexos
formados devem ser facilmente excretaacuteveis sendo que a sua administraccedilatildeo natildeo deve
interferir com a homeostase de outros metais(19) O quelante deve tambeacutem ser soluacutevel
em aacutegua atravessar as membranas celulares competir com os ligandos endoacutegenos e
apresentar a mesma distribuiccedilatildeo que o metal alvo da quelaccedilatildeo(27) Eacute importante que o
quelante seja metabolizado lentamente para que a sua eficaacutecia seja maior e deve
possibilitar uma administraccedilatildeo oral por ser a forma mais barata e coacutemoda para o
doente(18)
53 Mecanismo de accedilatildeo
A terapecircutica de quelaccedilatildeo de ferro eacute utilizada para reduzir a acumulaccedilatildeo deste
metal no organismo numa tentativa de evitar a sua deposiccedilatildeo em oacutergatildeos vitais
nomeadamente o fiacutegado e o coraccedilatildeo(6)
Os quelantes de ferro podem atuar de vaacuterias formas nas pool de ferro consoante
exerccedilam a sua funccedilatildeo diretamente no plasma ou tenham de entrar nas ceacutelulas
Relativamente agrave intervenccedilatildeo no plasma o quelante pode atuar no ferro seacuterico ligado agrave
transferrina ou no ferro natildeo ligado agrave transferrina (NTBI) Quelantes que exercem o seu
efeito por penetraccedilatildeo celular tecircm mecanismos de accedilatildeo com maior complexidade visto
ser necessaacuterio que o complexo formado seja transportado para fora da ceacutelula para ser
excretado Este mecanismo verifica-se quando o quelante atua em situaccedilotildees em que a
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
26 Mafalda Duque Carrasqueira
transferrina estaacute saturada e o ferro em excesso estaacute armazenado na ferritina e na
hemossiderina e quando atua na pool laacutebil de ferro (LPI)(18)
Os quelantes podem ser desenvolvidos para exercerem a sua accedilatildeo sobre a
forma ferrosa Fe(II) ou feacuterrica Fe(III) No entanto e tendo em consideraccedilatildeo a existecircncia
de outros metais divalentes essenciais como o Cu2+ ou o Zn2+ torna-se difiacutecil o
desenvolvimento de agentes quelantes para os catiotildees divalentes Ainda que existam
outros catiotildees trivalentes para aleacutem do Fe3+ tais como o Al3+ e o Ga3+ estes natildeo
desempenham funccedilotildees essenciais ao organismo tornando assim o Fe(III) o melhor alvo
para a terapecircutica de quelaccedilatildeo(18)
A classificaccedilatildeo dos ligandos em termos estruturais eacute definida de acordo com o
nuacutemero de aacutetomos doadores que cada moleacutecula possui para a formaccedilatildeo de ligaccedilotildees O
numero de aneacuteis do complexo estaacute diretamente relacionado com a estabilidade do
mesmo visto que quanto mais aneacuteis o complexo tiver mais estaacutevel seraacute(18)
A eficaacutecia da quelaccedilatildeo depende das caracteriacutesticas quiacutemicas e bioloacutegicas do
metal quelante e organismo(19) Para definirmos a eficaacutecia de um quelante recorremos
ao pFe definido como o logaritmo negativo da concentraccedilatildeo de Fe(III) em soluccedilatildeo Este
paracircmetro eacute calculado a pH fisioloacutegico de 74 quando as concentraccedilotildees de ligando e
ferro satildeo 10-5 M e 10-6 M respetivamente(18)
Existem trecircs fatores determinantes para a difusatildeo de substacircncias atraveacutes das
membranas bioloacutegicas peso molecular lipofilia e carga Lipinski estabeleceu as
condicionantes que definem uma boa absorccedilatildeo sendo elas peso molecular inferior a 500
Dalton log P inferior a 5 e tanto os aacutetomos doadores como aceitadores de hidrogeacutenio
presentes na moleacutecula devem ser inferiores a 10(19)
Os ligandos hexadentados como a DFO mimetizam a accedilatildeo dos sideroacuteforos
naturais e tecircm valores de pFe elevados A pH neutro formam complexos com relaccedilatildeo
estequiomeacutetrica de 11 nos quais o ferro fica hexacoordenado Estes apresentam alta
afinidade e seletividade para o Fe(III) sendo que a principal limitaccedilatildeo eacute o facto de terem
um peso molecular demasiado elevado para possibilitar uma administraccedilatildeo por via oral
Relativamente agrave quelaccedilatildeo do ferro os ligandos tridentados e bidentados assumem um
papel mais relevante por terem pesos moleculares mais baixos e por permitirem a
saturaccedilatildeo das esferas de coordenaccedilatildeo(18)
Para a administraccedilatildeo de quelantes de ferro devem ser asseguradas certas
condiccedilotildees como a eficaacutecia a toxicidade o custo e o meacutetodo de administraccedilatildeo de modo
a assegurar uma maior adesatildeo por parte dos doentes Para a introduccedilatildeo de um novo
faacutermaco quelante no mercado eacute necessaacuterio que este satisfaccedila as exigecircncias dos
ensaios cliacutenicos de fase I e II a que eacute submetido e nos quais se assegura que o faacutermaco
tem atividade e natildeo demonstra propriedades toacutexicas O novo quelante deve natildeo se
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
27 Mafalda Duque Carrasqueira
revelar inferior agraves alternativas terapecircuticas existentes no mercado (ensaio cliacutenico de
Fase III)(34)
54 Vantagens e desvantagens da terapecircutica de quelaccedilatildeo
Como jaacute foi referido a terapecircutica de quelaccedilatildeo eacute essencial para doentes com
hemocromatose hereditaacuteria β-talasseacutemia e outras patologias em que se verifique uma
sobrecarga de ferro(27)
A terapecircutica de quelaccedilatildeo apresenta bastantes benefiacutecios por ser eficaz no caso
de intoxicaccedilotildees agudas por metais e por formar complexos natildeo toacutexicos Para aleacutem disso
tem a capacidade de remover os metais dos tecidos moles e atualmente existem
disponiacuteveis formas farmacecircuticas orais(27)
No entanto ainda apresenta muitas desvantagens associadas como a
redistribuiccedilatildeo do metal a quelatar e a interferecircncia com outros metais essenciais que
natildeo estatildeo presentes em excesso Existem quelantes que natildeo conseguem remover o
metal a niacutevel intracelular e para aleacutem disso estes faacutermacos ainda tecircm muitos efeitos
indesejaacuteveis associados Entre os efeitos secundaacuterios mais comuns da terapecircutica de
quelaccedilatildeo estatildeo a hepatotoxicidade e nefrotoxicidade naacuteuseas cefaleias e aumento da
pressatildeo arterial(27)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
28 Mafalda Duque Carrasqueira
6 Quelantes utilizados atualmente no tratamento de
intoxicaccedilotildees por ferro
61 Desferroxamina
A desferroxamina (DFO) eacute um sideroacuteforo tris-hidroxamato bacteriano que
durante as uacuteltimas deacutecadas foi o uacutenico quelante de ferro disponiacutevel para o tratamento
de sobrecarga de ferro (Figura 61-1)(7)
(35)
Eacute um agente promotor de crescimento secretado pelo Streptomyces pilosus que
apresenta uma elevada seletividade para o Fe(III) contrariamente a outros iotildees
metaacutelicos presentes nos fluiacutedos bioloacutegicos tais como zinco(II) caacutelcio(II) e magneacutesio(II)
(Figura 61-2)(36) Ainda que com muitas limitaccedilotildees a DFO mudou drasticamente a
esperanccedila meacutedia de vida e a qualidade da mesma nos doentes submetidos agrave
terapecircutica(19) Eacute um quelante hexadentado que forma complexos de elevada
estabilidade com o Fe(III)(34)
Figura 61-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante hexadentado de ferro (37)
Figura 61-1 Estrutura quiacutemica da Desferroxamina (35)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
29 Mafalda Duque Carrasqueira
A DFO foi desenvolvida e patenteada pela Ciba-Geigy no iniacutecio dos anos 60 com
indicaccedilatildeo terapecircutica para o tratamento de sobredosagem de ferro e durante muitos
anos foi considerada o gold standart da terapecircutica de quelaccedilatildeo do ferro(34)
O Desferal designaccedilatildeo comercial da desferroxamina obteve a primeira AIM em
Portugal em 1964 e a aprovaccedilatildeo pela FDA em 1968(3438)
O faacutermaco existe sobre a forma de poacute para soluccedilatildeo injetaacutevel e apresenta-se
como um liofilizado branco(38) Eacute soluacutevel em aacutegua e ligeiramente soluacutevel em metanol
apresentando um peso molecular de 65679 Da o que faz com que a administraccedilatildeo por
via oral natildeo seja possiacutevel(39)
611 Mecanismo de accedilatildeo
A DFO eacute um quelante hexadentado e forma complexos com uma estequiometria
de 11 com o iatildeo Fe3+ ou com o iatildeo Al3+ Este quelante protege completamente a
superfiacutecie do Fe(III) com a formaccedilatildeo do complexo evitando assim as reaccedilotildees
radicalares catalizadas por este iatildeo (Figura 611-1)(46)
Figura 611-1 Estrutura do complexo Ferrioxamina (40)
A afinidade da desferroxamina para os iotildees divalentes nomeadamente Fe2+
Cu2+ Zn2+ e Ca2+ eacute menor quando comparada com os iotildees trivalentes(38) A DFO tem
a capacidade de reter o ferro livre plasmaacutetico ou celular com formaccedilatildeo do complexo
ferrioxamina (FO) A quelaccedilatildeo do ferro(III) pela desferroxamina ocorre por vaacuterios
mecanismos O ferro proveniente da eritrofagocitose eacute libertado pelo retiacuteculo
endoplasmaacutetico dos macroacutefagos e precipita na presenccedila da DFO sendo rapidamente
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
30 Mafalda Duque Carrasqueira
excretado na urina A DFO que natildeo se coordene ao ferro eacute internalizada pelas ceacutelulas
do parecircnquima hepaacutetico ligando-se ao ferro hepaacutetico em excesso que eacute posteriormente
excretado na biacutelis(6) Apesar da moleacutecula de DFO ter peso molecular elevado e ser
bastante hidrofiacutelica entra no fiacutegado atraveacutes de transporte facilitado(36) No coraccedilatildeo a
DFO tem uma accedilatildeo mais direta visto que absorve diretamente o ferro acumulado nas
ceacutelulas musculares cardiacuteacas(6)
A DFO consegue formar complexos com o ferro da ferritina e hemossiderina mas
natildeo com o da transferrina No entanto natildeo tem capacidade para se coordenar com o
ferro presente nos citocromos e na hemoglobina Para aleacutem disso a DFO natildeo interfere
na excreccedilatildeo de eletroacutelitos nem de outros iotildees metaacutelicos vestigiais(39)
Caso seja utilizada para quelatar o Al3+ o complexo formado designa-se por
aluminoxamina (AlO)(38)
612 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
Em indiviacuteduos saudaacuteveis a DFO eacute fracamente absorvida no trato gastrointestinal
mas apoacutes administraccedilatildeo intramuscular em boacutelus ou perfusatildeo subcutacircnea eacute rapidamente
absorvida A biodisponibilidade absoluta eacute inferior a 2 quando se administra oralmente
um grama de DFO Em doentes que faccedilam diaacutelise peritoneal o quelante eacute colocado na
soluccedilatildeo de diaacutelise para permitir a sua absorccedilatildeo(3839)
Relativamente agrave distribuiccedilatildeo sabe-se que ao ser administrada via IM numa
concentraccedilatildeo de 10 mgkg se obteacutem apoacutes 30 minutos uma concentraccedilatildeo plasmaacutetica de
87 μgmL sendo que apoacutes uma hora esse valor descresce para 23 μgmL Caso a
administraccedilatildeo seja feita em perfusatildeo IV de 29 mgkg com duraccedilatildeo de 2 horas a
concentraccedilatildeo meacutedia atingida no estado de equiliacutebrio eacute de 19 μgmL A distribuiccedilatildeo eacute
muito raacutepida com uma semi-vida de distribuiccedilatildeo meacutedia de 04h A ligaccedilatildeo in vitro do
faacutermaco agraves proteiacutenas eacute inferior a 10(3839)
A DFO eacute metabolizada por reaccedilotildees de transaminaccedilatildeo oxidaccedilatildeo β-oxidaccedilatildeo
descarboxilaccedilatildeo e N-hidroxilaccedilatildeo originando quatro metabolitos Tanto o faacutermaco como
o complexo tecircm eliminaccedilatildeo bifaacutesica quando satildeo administrados via IM Seis horas apoacutes
a injeccedilatildeo 22 da dose administrada aparece na urina sob a forma de DFO e 1 sob
forma de FO(3839)
Relativamente agrave farmacocineacutetica em doentes com hemocromatose sabe-se que
apoacutes injeccedilatildeo IM da mesma dose de 10 mgkg os niacuteveis plasmaacuteticos ao fim de uma hora
satildeo 39 μgmL para a DFO e 96 μgmL para a FO sendo a sua semi-vida de eliminaccedilatildeo
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
31 Mafalda Duque Carrasqueira
de 56 e 46 horas respetivamente Seis horas apoacutes a administraccedilatildeo 17 da dose eacute
excretada na urina sob a forma de DFO e 12 sob a forma de FO(3839)
Num estudo com doentes com talasseacutemia apoacutes perfusatildeo contiacutenua de 50
mgkg24h a concentraccedilatildeo plasmaacutetica em estado estacionaacuterio foi de 41 μgmL O
volume de distribuiccedilatildeo no estado de equiliacutebrio foi 135 Lkg e a depuraccedilatildeo plasmaacutetica
05 Lhkg A semi-vida de eliminaccedilatildeo do metabolito foi de 13h(3839)
Em doentes sujeitos a diaacutelise aos quais se administre por perfusatildeo uma dose de
40 mgkg durante 1 hora atinge-se uma concentraccedilatildeo plasmaacutetica de 825 μgml no final
da perfusatildeo quando a mesma for feita entre sessotildees de diaacutelise sendo que quando
administrada durante a diaacutelise a concentraccedilatildeo plasmaacutetica eacute menor(38)
613 Indicaccedilotildees terapecircuticas
O objetivo principal da terapecircutica de quelaccedilatildeo no tratamento da sobrecarga de
ferro em doentes controlados eacute manter o equiliacutebrio e prevenir a hemossiderose enquanto
nos doentes onde jaacute se verifica essa sobrecarga o objetivo passa por alcanccedilar um
equiliacutebrio negativo de ferro para reduzir as suas reservas corporais e evitar a
toxicidade(38) A DFO estaacute indicada para o tratamento de intoxicaccedilatildeo aguda por ferro e
em monoterapia no tratamento de sobrecarga de ferro inerente a vaacuterias patologias Pode
ser utilizada em casos de hemossiderose transfusional provocada por talasseacutemia major
anemia sideroblaacutestica e outras anemias croacutenicas(38) Natildeo estaacute indicada no tratamento
de hemocromatose primaacuteria uma vez que a flebotomia eacute o meacutetodo terapecircutico de
escolha para a remoccedilatildeo do excesso de ferro exceto em doentes nos quais as
perturbaccedilotildees concomitantes agrave patologia contra-indiquem a flebotomia(3839)
Relativamente ao tratamento de intoxicaccedilotildees agudas por ferro a DFO natildeo atua como
substituto das medidas standard para o tratamento destas ocorrecircncias mas sim como
adjuvante sendo que se recorre agrave induccedilatildeo da emese e lavagem gaacutestrica entre
outras(39)
614 Posologia
No tratamento de sobrecarga de ferro croacutenica a DFO pode ser administrada de
forma subcutacircnea intravenosa ou intramuscular(39) Tanto o modo de administraccedilatildeo
como a posologia podem ser adaptadas a cada indiviacuteduo consoante a gravidade da
sobrecarga de ferro No caso dos adultos a dose diaacuteria de desferroxamina varia entre
os 20 e os 60 mgkg de peso corporal sendo a dose meacutedia diaacuteria de 50 mgkgdia a
qual natildeo deve ser excedida A terapecircutica com DFO deve ser iniciada apoacutes as primeiras
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
32 Mafalda Duque Carrasqueira
10 a 20 transfusotildees ou quando as evidecircncias cliacutenicas revelarem um niacutevel seacuterico de
ferritina igual ou superior a 1000 ngmL Se os niacuteveis forem inferiores a este valor a
desferroxamina torna-se toacutexica e pode implicar a diminuiccedilatildeo da dose semanal(38)
Em crianccedilas com idade inferior a 3 anos e devido agrave interferecircncia do desferal com
o crescimento o mesmo deve ser monitorizado e a dose meacutedia diaacuteria natildeo deve exceder
os 40 mgkg(38)
Em doentes idosos as doses a serem administradas devem manter-se no
intervalo inferior aconselhado agrave posologia nos adultos visto que apresentam decliacutenio
das funccedilotildees orgacircnicas e podem estar polimedicados(38)
Caso se recorra agrave via subcutacircnea deve ser administrada lentamente uma dose
entre 20-40 mgkgdia 5 a 7 vezes por semana recorrendo a uma bomba portaacutetil que
administre continuamente o faacutermaco(38)
A perfusatildeo intravenosa pode ser contiacutenua ou ser administrada durante as
transfusotildees sanguiacuteneas As doses standart satildeo 20-40 mgkgdia e 40-50 mgkgdia para
crianccedilas e adultos respetivamente e a taxa de perfusatildeo natildeo deve exceder 15 mgkgh
Esta via de administraccedilatildeo estaacute indicada para doentes que natildeo consigam manter
administraccedilotildees subcutacircneas e que sofram de problemas cardiacuteacos associados agrave
sobrecarga de ferro Ainda que fazer a perfusatildeo do faacutermaco no mesmo dia da transfusatildeo
seja vantajoso para os doentes por natildeo implicar inconveniecircncia adicional e poder ajudar
a melhorar a compliance terapecircutica a mesma apresenta vaacuterias limitaccedilotildees A
administraccedilatildeo concomitante do faacutermaco e do sangue pode ainda conduzir a erros de
interpretaccedilatildeo dos efeitos secundaacuterios tais como rash anafilaxia e hipotensatildeo(3839)
Apesar de ser preferiacutevel a administraccedilatildeo por via subcutacircnea por demostrar uma
melhor eficaacutecia terapecircutica caso o doente natildeo seja elegiacutevel para esta praacutetica pode
recorrer-se agrave administraccedilatildeo intramuscular sendo a dose diaacuteria entre 500 a 1000 mg
(3839)
615 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
A terapecircutica com DFO estaacute contraindicada em doentes que revelem
hipersensibilidade agrave substacircncia ativa e em doentes com insuficiecircncia renal grave ou
anuacuteria uma vez que tanto a DFO como a FO satildeo eliminados por via renal Em casos de
insuficiecircncia renal aguda deve ser feita monitorizaccedilatildeo A sobrecarga de ferro estaacute
associada ao deacutefice de vitamina C visto que a mesma eacute oxidada pelo ferro pelo que a
administraccedilatildeo de suplementos de vitamina C eacute adjuvante da terapecircutica com quelantes
Aleacutem disso sabe-se que a vitamina C aumenta a eficaacutecia da terapecircutica de quelaccedilatildeo
desde que administrada na dose correta uma vez que existe o risco de desencadear
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
33 Mafalda Duque Carrasqueira
insuficiecircncia cardiacuteaca pelo que os doentes satildeo sujeitos a monitorizaccedilatildeo frequente da
funccedilatildeo cardiacuteaca(3839)
Relativamente agraves interaccedilotildees medicamentosas eacute importante referir que o
tratamento concomitante de desferal interage com a proclorperazina e que os
resultados de exames de imagiologia efetuados com gaacutelio-67 podem apresentar
resultados alterados devido agrave formaccedilatildeo de um complexo entre a DFO e o gaacutelio o qual
eacute rapidamente excretado pela urina(38)
616 Efeitos indesejaacuteveis
Existem numerosos efeitos adversos associados agrave terapecircutica de quelaccedilatildeo com
desferroxamina As reaccedilotildees adversas mais frequentes ainda que com diferentes niacuteveis
de incidecircncia estatildeo relacionadas com o sistema nervoso gastrointestinal afeccedilotildees do
ouvido doenccedilas cutacircneas e subcutacircneas doenccedilas musculoesqueleacuteticas e alteraccedilotildees
no local de administraccedilatildeo que podem ser acompanhadas por reaccedilotildees sisteacutemicas(38)
Assim satildeo inerentes agrave terapecircutica a ocorrecircncia de cefaleias surdez
neurosensorial e zumbidos asma naacuteuseas voacutemitos e dor abdominal e urticaacuteria A
artralgia e mialgia satildeo tambeacutem reaccedilotildees muito frequentes associadas ao faacutermaco
podendo ocorrer atraso no crescimento e doenccedilas oacutesseas em doentes jovens
submetidos a altas doses terapecircuticas(38)
Para informaccedilatildeo mais detalhada dos efeitos secundaacuterios observados com a
terapecircutica com desferal e respetivas frequecircncias pode ser consultado o anexo A1
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
34 Mafalda Duque Carrasqueira
62 Deferriprona (12-dimetil-3-hidroxi-4-piridinona)
Os elevados custos de produccedilatildeo e a baixa adesatildeo terapecircutica dos doentes
relativamente agrave desferroxamina levaram agrave necessidade de desenvolver agentes
quelantes de ferro que demonstrassem atividade oral A primeira classe terapecircutica a
surgir foram os anaacutelogos da 34-hidroxipiridinona nos quais se inclui a deferriprona
(DFP) (Figura 62-1)(34)
Figura 62-1 Estrutura quiacutemica da Deferriprona (41)
Este quelante foi desenvolvido na Universidade de Essex sendo utilizado na
Iacutendia desde 1994(42) Em Portugal a primeira Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado
data de 1999 sendo comercializado sob a designaccedilatildeo de Ferriprox e obteve aprovaccedilatildeo
da FDA em 2011(4344)
A deferriprona eacute um quelante bidentado que forma complexos estaacuteveis e neutros
com o Fe3+ numa estequiometria 31 a pH fisioloacutegico (Figura 62-2) O complexo
apresenta um peso molecular de 470 Da eacute soluacutevel em aacutegua e por ser neutro consegue
atravessar as membranas por difusatildeo natildeo facilitada incluindo a barreira
hematoencefaacutelica(33)
Figura 62-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante bidentado de ferro (37)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
35 Mafalda Duque Carrasqueira
Aleacutem da sua atividade como quelante de ferro sabe-se que a DFP tem
potencialidades que permitem utilizaacute-la futuramente no tratamento de outras doenccedilas
como a ataxia de Friedreich a doenccedila renal e o cancro da proacutestata ainda que para jaacute
natildeo constem das indicaccedilotildees terapecircuticas do faacutermaco(45)
O faacutermaco existe na forma de comprimidos revestidos por peliacutecula em duas
dosagens distintas (500 mg e 1000 mg) e como soluccedilatildeo oral de 100 mgmL(43)
621 Mecanismo de accedilatildeo
Os complexos formados entre a deferriprona e o ferro satildeo estaacuteveis numa gama
vasta de pH sendo a afinidade do faacutermaco significativamente menor para outros iotildees
metaacutelicos como o cobre(II) o alumiacutenio(III) ou o zinco(II)(46) Sabe-se que
contrariamente agrave DFO a deferriprona tem a capacidade de remover o ferro armazenado
na ferritina o que se atribuiu ao facto de ser uma moleacutecula de menor dimensatildeo
conseguindo alcanccedilar o nuacutecleo oacutexidofosfato de ferro(III) da ferritina (Figura 621-1)(34)
Visto que a DFP atravessa a membrana celular consegue aceder aos locais de
acumulaccedilatildeo intracelular de ferro nomeadamente as mitococircndrias(45)
Figura 621-1 Complexo formado entre a deferriprona e o ferro(III) (47)
622 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
A deferriprona eacute rapidamente absorvida na parte superior do trato
gastrointestinal sendo que se atinge a concentraccedilatildeo plasmaacutetica maacutexima entre os 45 e
60 minutos caso a administraccedilatildeo seja feita sem alimentos Caso se administre o faacutermaco
concomitantemente com alimentos a sua concentraccedilatildeo maacutexima soacute ocorre passadas
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
36 Mafalda Duque Carrasqueira
duas horas Neste caso a concentraccedilatildeo maacutexima do faacutermaco diminui 38 natildeo sendo no
entanto necessaacuterio ajuste de dose(46)
Em indiviacuteduos com talasseacutemia o faacutermaco apresenta uma distribuiccedilatildeo de 16 Lkg
sendo o tempo de semi-vida de eliminaccedilatildeo entre 15 e 25 horas pelo que se requer a
administraccedilatildeo de muacuteltiplas doses diaacuterias(44)
O metabolismo da DFP ocorre maioritariamente por glucoronizaccedilatildeo com
formaccedilatildeo de 3-O-glucoronido que natildeo se liga ao ferro(4346)
Tanto o complexo como o metabolito satildeo excretados por via urinaacuteria sendo que
mais de 85 da dose inicial eacute recuperada sob a forma de conjugado e somente 4 eacute
excretado sob a forma de complexo(364243)
623 Indicaccedilotildees terapecircuticas
A deferriprona pode ser usada em monoterapia ou em associaccedilatildeo com outro
faacutermaco quelante Nos casos em que a sobrecarga de ferro ocorre devido a talasseacutemia
major a DFP eacute utilizada quando a terapecircutica quelante em curso eacute inadequada ou estaacute
contraindicada Pode tambeacutem ser utilizada em associaccedilatildeo com outro quelante quando
a monoterapia com os quelantes disponiacuteveis natildeo eacute eficaz ou quando os niacuteveis de ferro
necessitam de correccedilatildeo raacutepida(43) A DFP pode ser associada agrave DFO visto que
demonstram efeito aditivo ou sineacutergico e quando administrados concomitantemente o
ferro permuta da DFP para a DFO Esta associaccedilatildeo tem sido utilizada em casos de
sobrecarga transfusional em doentes que apresentam problemas cardiacuteacos que
requerem uma maior remoccedilatildeo de ferro dos mioacutecitos(67)
624 Posologia
A dose diaacuteria de DFP recomendada eacute de 75 mgkg a qual deve ser dividida por
trecircs administraccedilotildees de 25 mgkg sendo a dose maacutexima diaacuteria recomendada de 100
mgkg Tomemos como exemplo um indiviacuteduo com 80 kg ao qual se iria administrar uma
dose diaacuteria total de 6000 mg repartida em 3 tomas diaacuterias de 2000 mg ou seja 2
comprimidos de 1000 mg de cada vez(643) Caso a DFP seja utilizada em associaccedilatildeo
com a DFO a dose padratildeo deve ser mantida Se os niacuteveis de ferritina descerem abaixo
dos 500 μgL natildeo devem ser utilizadas associaccedilotildees de quelantes e deve considerar-se
a interrupccedilatildeo da terapecircutica com deferriprona(43)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
37 Mafalda Duque Carrasqueira
625 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
Estudos realizados em animais natildeo demonstraram alteraccedilotildees na fertilidade No
entanto natildeo haacute dados que revelem seguranccedila na utilizaccedilatildeo do faacutermaco em mulheres
graacutevidas ou a amamentar e aconselha-se agraves mulheres em idade feacutertil que evitem
engravidar visto que o faacutermaco apresenta propriedades clastogeacutenicas e
teratogeacutenicas(43)
A deferriprona natildeo deve ser administrada a doentes que sofram de compromisso
renal ou hepaacutetico visto que o faacutermaco eacute metabolizado pelo fiacutegado e eliminado atraveacutes
dos rins e caso os niacuteveis de ALT seacuterica aumentem de forma persistente deve considerar-
se a interrupccedilatildeo da terapecircutica com DFP Uma vez que estaacute associado ao faacutermaco
neutropenia e agranulocitose natildeo deve existir terapecircutica concomitante com faacutermacos
que possam contribuir para o agravamento destas condiccedilotildees e doentes
imunocomprometidos natildeo devem fazer terapecircutica de quelaccedilatildeo com DFP(43)
626 Efeitos indesejaacuteveis
A terapecircutica com deferriprona tem como efeito secundaacuterio a neutropeacutenia
incluindo agranulocitose que eacute considerado o efeito secundaacuterio mais grave associado
ao faacutermaco Assim eacute necessaacuteria uma monitorizaccedilatildeo semanal dos niacuteveis de neutroacutefilos
e caso surjam sintomas de infeccedilatildeo deve ser contactado o meacutedico A descontinuaccedilatildeo
da terapecircutica reverte estas situaccedilotildees ainda que em alguns casos possa ser necessaacuterio
a administraccedilatildeo de fatores de crescimento hematopoieacutetico(4243) Os efeitos
indesejaacuteveis mais frequentes satildeo naacuteuseas voacutemitos dor abdominal e cromatuacuteria Aleacutem
destes efeitos gastrointestinais podem tambeacutem ocorrer diarreias sendo estes mais
frequentes no iniacutecio da terapecircutica podendo ser considerada uma reduccedilatildeo da dose que
deve ser aumentada gradualmente Tambeacutem estatildeo associados ao tratamento com DFP
artralgias aumentos dos niacuteveis seacutericos de enzimas hepaacuteticas e carecircncia de zinco Caso
se verifique uma sobredosagem de deferriprona podem surgir sintomas neuroloacutegicos
que regridem com a descontinuaccedilatildeo da terapecircutica(4346) Estaacute incluiacuteda no anexo A2
uma tabela siacutentese dos efeitos secundaacuterios associados ao faacutermaco
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
38 Mafalda Duque Carrasqueira
63 Deferasirox
Os anaacutelogos bis-hidroxifenil-triazol satildeo compostos recentes utilizados como
quelantes de ferro dos quais faz parte o deferasirox (DFX) que resultou de um programa
de desenvolvimento de novos faacutermacos quelantes tendo sido selecionado de entre 700
compostos estudados como aquele que demonstrou melhor potencial terapecircutico
(Figura 63-1)(3448)
Figura 63-1 Estrutura quimiacuteca do deferasirox (49)
O deferasirox tem o estatuto de medicamento oacuterfatildeo pela FDA por se considerar
que menos de 200 000 pessoas sejam potenciais utilizadores deste faacutermaco nos
Estados Unidos da Ameacuterica(34)
O DFX eacute um ligando tridentado (ONO) altamente seletivo para o ferro sob a
forma de Fe3+ apresentando pouca afinidade para outros iotildees metaacutelicos essenciais
como o cobre(II) e o zinco(II) Forma complexos na estequiometria de 21 (ligandometal)
e tem atividade oral (Figura 63-2)(6)
Figura 63-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante tridentado de ferro (37)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
39 Mafalda Duque Carrasqueira
O DFX eacute comercializado pela Novartis com a designaccedilatildeo comercial de Exjadereg e obteve
Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado em Portugal em 2006 O medicamento estaacute
disponiacutevel em comprimidos revestidos por peliacutecula e em comprimidos dispersiacuteveis de
vaacuterias dosagens(50)
631 Mecanismo de accedilatildeo
O deferasirox eacute um quelante tridentado sendo necessaacuterias duas moleacuteculas do
faacutermaco para formar o complexo uma vez que o ferro(III) tem tendecircncia a fazer seis
ligaccedilotildees com aacutetomos doadores formando assim complexos octaeacutedricos estaacuteveis (Figura
631-1)(51)
Figura 631-1 Complexo formado pelo deferasirox e o ferro(III) (40)
O DFX mobiliza o ferro acumulado nos tecidos para formar complexos soluacuteveis
e estaacuteveis que posteriormente satildeo excretados nas fezes O faacutermaco consegue quelatar
o ferro das ceacutelulas reticuloendoteliais e dos tecidos parenquimatosos e removecirc-lo
diretamente das ceacutelulas miocaacuterdicas(48) Em doentes com β-talasseacutemia major verifica-
se uma diminuiccedilatildeo do ferro hepaacutetico e dos niacuteveis seacutericos de ferritina(21) Os complexos
satildeo removidos atraveacutes do fiacutegado e excretados pela via biliar A remoccedilatildeo do ferro
depende da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de fatores relacionados com o indiviacuteduo da
velocidade de acumulaccedilatildeo e da facilidade de acesso do quelante ao ferro(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
40 Mafalda Duque Carrasqueira
632 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
Os comprimidos revestidos por peliacutecula demonstram uma maior
biodisponibilidade que os comprimidos dispersiacuteveis sendo a biodisponibilidade absoluta
aproximadamente 70 quando comparada com a administraccedilatildeo intravenosa
Considerando a absorccedilatildeo dos comprimidos dispersiacuteveis a concentraccedilatildeo plasmaacutetica
maacutexima eacute atingida apoacutes um intervalo de 15 a 4 horas Uma vez que elevados teores de
gordura tecircm influecircncia na absorccedilatildeo do faacutermaco a sua administraccedilatildeo deve ser feita com
o estocircmago vazio ou apoacutes uma refeiccedilatildeo leve(50) O estado estacionaacuterio eacute atingido apoacutes
trecircs dias de tratamento(48)
O deferasirox liga-se extensamente agraves proteiacutenas plasmaacuteticas particularmente agrave
albumina e o volume de distribuiccedilatildeo eacute de 14 litros(50) O metabolismo do DFX ocorre
por glucoronidaccedilatildeo e os metabolitos satildeo eliminados por excreccedilatildeo biliar sendo possiacutevel
a ocorrecircncia de desconjugaccedilatildeo e consequente reabsorccedilatildeo do faacutermaco por recirculaccedilatildeo
enterohepaacutetica(50) A semi-vida e eliminaccedilatildeo varia entre 12 e 16 horas sendo que tanto
o faacutermaco como os seus metabolitos satildeo eliminados maioritariamente pelas fezes ainda
que ocorra igualmente alguma eliminaccedilatildeo renal(4850)
633 Indicaccedilotildees terapecircuticas
O deferasirox estaacute indicado em situaccedilotildees de sobrecarga croacutenica de ferro devido
a transfusotildees de sangue frequentes em doentes com β-talasseacutemia major com idade
igual ou superior a 6 anos ou quando o tratamento com desferroxamina estaacute
contraindicado ou eacute inadequado Estas situaccedilotildees abrangem doentes pediaacutetricos
submetidos a transfusotildees sanguiacuteneas frequentes e que tenham idades compreendidas
entre os 2 e os 5 anos Doentes adultos e pediaacutetricos com idade superior a 2 anos que
sofram da mesma patologia mas que recebam transfusotildees pouco frequentes ou que
tenham outras anemias tambeacutem tecircm indicaccedilatildeo para fazer tratamento com DFX O
faacutermaco pode tambeacutem ser utilizado no tratamento da sobrecarga de ferro associado a
siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusotildees em doentes com idade igual
ou superior a 10 anos(52)
634 Posologia
A terapecircutica com deferasirox obedece a esquemas terapecircuticos complexos de
acordo com as patologias envolvidas e as concentraccedilotildees de ferritina seacuterica sendo
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
41 Mafalda Duque Carrasqueira
administrado uma vez por dia visto que apresenta um tempo de semi-vida longo
Quando estamos perante uma sobrecarga de ferro transfusional deve iniciar-se o
tratamento com deferasirox apoacutes a transfusatildeo de 20 unidades de concentrado
eritroacutecitaacuterio (CE) ou quando a ferritina seacuterica ultrapassar 1000 μgL A dose inicial
standard eacute de 14 mgkgdia em comprimidos revestidos por peliacutecula e 20 mgkgdia em
comprimidos dispersiacuteveis Esta dose eacute ajustada de acordo com as transfusotildees
realizadas pelos doentes No caso de serem administrados mais de 14 mLkgmecircs de
CE a dose deve ser aumentada para 21 mgkgdia ou 30 mgkgdia em comprimidos
revestidos e dispersiacuteveis respetivamente Caso o nuacutemero de transfusotildees seja inferior
(lt7 mLkgmecircs) a dose administrada deve ser reduzida para 7 mgkgdia ou 10
mgkgdia dependendo da forma farmacecircutica Note-se que a dose administrada de
deferasirox eacute 40 superior caso se utilizem comprimidos dispersiacuteveis em comparaccedilatildeo
com os comprimidos revestidos Os niacuteveis de ferritina seacuterica devem ser monitorizados
mensalmente e os valores devem estar compreendidos entre os 500 e 1000 μgL
podendo a dose de faacutermaco ser ajustada em etapas de 5 a 10 mgkg e adaptados agrave
resposta individual de cada doente Deve considerar-se a interrupccedilatildeo do tratamento
caso a ferritina seacuterica atinja concentraccedilotildees inferiores a 500 μgL No caso do tratamento
de siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusatildeo a terapecircutica com DFX soacute
deve ser iniciada quando a ferritina seacuterica eacute superior a 800 μgL sendo neste caso a
dose inicial de 7 mgkgdia ou de 10 mgkgdia consoante o comprimido seja revestido
por peliacutecula ou dispersiacutevel sendo que nestes casos a terapecircutica deve ser suspensa
quando a concentraccedilatildeo de ferritina seacuterica for inferior a 300 μgL(5052)
635 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
O deferasirox estaacute contraindicado a doentes com hipersensibilidade agrave substacircncia
ativa ou a algum dos excipientes e natildeo deve ser administrado em associaccedilatildeo com outros
quelantes de ferro visto que a seguranccedila das associaccedilotildees farmacoloacutegicas natildeo estaacute
estabelecida(50) O faacutermaco natildeo deve ser administrado a doentes cuja depuraccedilatildeo de
creatinina seja inferior a 60 mLmin e tanto a creatinina seacuterica como a depuraccedilatildeo de
creatinina devem ser monitorizadas A terapecircutica com DFX estaacute associada agrave
deterioraccedilatildeo da funccedilatildeo renal que em alguns casos pode mesmo progredir para
insuficiecircncia renal com necessidade de dialise temporaacuteria ou permanente(5052) No
caso de doentes com compromisso hepaacutetico grave a terapecircutica com DFX natildeo estaacute
recomendada sendo que os valores das transaminases seacutericas bilirrubinas e fosfatase
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
42 Mafalda Duque Carrasqueira
alcalina devem ser monitorizadas por poderem ocorrer elevaccedilotildees nos testes de funccedilatildeo
hepaacutetica e em alguns casos insuficiecircncia hepaacutetica(50)
Aconselha-se precauccedilatildeo na gravidez e amamentaccedilatildeo sendo que o DFX natildeo
deve ser administrado a graacutevidas nem a lactantes uma vez que eacute secretado para o leite
materno e se desconhecem os seus riscos potenciais Sabe-se que o DFX interage com
faacutermacos que satildeo metabolizados a niacutevel hepaacutetico nomeadamente com o midazolam a
repaglinida e a teofilina entre outros Eacute aconselhado que estas associaccedilotildees
terapecircuticas sejam evitadas ou monitorizadas atentamente O deferasirox pode tambeacutem
diminuir a eficaacutecia de contracetivos hormonais pelo que devem ser utilizados meacutetodos
de contraceccedilatildeo adicionais(50)
636 Efeitos indesejaacuteveis
Os efeitos secundaacuterios mais comuns associados agrave terapecircutica com DFX satildeo
dores abdominais naacuteuseas voacutemitos diarreia erupccedilotildees cutacircneas e complicaccedilotildees
oftaacutelmicas sendo que estas reaccedilotildees ocorrem maioritariamente em doentes mais idosos
com predisposiccedilatildeo a siacutendromes mielodisplaacutesicas com problemas hepaacuteticos e com
contagens baixas de plaquetas(6) Tambeacutem se associam problemas hepaacuteticos e renais
agrave terapecircutica com DFX sendo que em crianccedilas e adolescentes pode ocorrer pancreatite
aguda(50)
O deferasirox eacute um faacutermaco sujeito a monitorizaccedilatildeo adicional pelo que devem
ser notificadas ao INFARMED suspeitas de reaccedilotildees adversas para que haja
monitorizaccedilatildeo contiacutenua da relaccedilatildeo benefiacutecio-risco ainda que nem sempre seja possiacutevel
apurar o nexo de causalidade entre o efeito verificado e a exposiccedilatildeo ao faacutermaco(50)
Estas reaccedilotildees adversas e respetivas frequecircncias encontram-se compiladas no anexo
A3
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
43 Mafalda Duque Carrasqueira
7 Agentes quelantes em estudo
Ainda que atualmente estejam disponiacuteveis vaacuterias alternativas terapecircuticas para
o tratamento da sobrecarga de ferro a existecircncia de muitos efeitos adversos associados
agrave terapecircutica com os quelantes orais disponiacuteveis levou agrave necessidade de se procurar
desenvolver novos agentes quelantes(7)
A desferritiocina (DFT) eacute um sideroacuteforo originalmente identificado em 1980 que
atua como quelante tridentado com atividade oral e com elevada afinidade para o
ferro(III) Este quelante apresenta como principal limitaccedilatildeo o facto de levar a alteraccedilotildees
degenerativas no rim apoacutes exposiccedilatildeo prolongada Comeccedilaram entatildeo a ser
desenvolvidos novos compostos anaacutelogos da DFT dos quais se destacou a deferitrina
que se revelou menos toacutexica mantendo contudo a atividade bioloacutegica(18) Este anaacutelogo
tem uma atividade oral elevada e natildeo foram observados efeitos toacutexicos sendo que o
faacutermaco se encontra em ensaios cliacutenicos de fase II(3448) Outro quelante
anaacutelogo da desferritiocina que demonstrou eficaacutecia quando administrado oralmente foi
o 4rsquo-hidroxidesazadesferritiocina (4rsquo-(OH)-DADMDFT) cujos ensaios preacute-cliacutenicos
demonstraram a ausecircncia de efeitos toacutexicos(548)
Outra classe de faacutermacos atualmente em desenvolvimento eacute constituiacuteda pelos
derivados da 2-Piridinacarbaldeiacutedo isonicotinoil hidrazona (HPCIH) que satildeo ligandos
tridentados (NNO) Contrariamente agrave maioria dos quelantes de ferro ateacute agora
investigados para serem usados em terapecircutica estes compostos apresentam afinidade
natildeo para o Fe3+ mas sim para o Fe2+ revelando-se muito eficazes na mobilizaccedilatildeo do
ferro das ceacutelulas evitando tambeacutem que continue a sua acumulaccedilatildeo(34)
O Aacutecido NN-di(2-hidroxibenzil)etilenodiamina-NN-diaceacutetico eacute um quelante
hexadentado sintetizado haacute mais de 39 anos que apesar de formar complexos com
elevada afinidade e seletividade para o Fe3+ revelou pouca atividade quando
administrado oralmente em humanos No entanto mais recentemente verificou-se que
o seu sal monossoacutedico eacute muito eficaz na excreccedilatildeo de ferro(18)
A piridoxal isonicotinil hidrazona (PIH) eacute uma hidrazona aromaacutetica a partir da qual
foram desenvolvidos vaacuterios anaacutelogos(18) A PIH eacute um quelante oral tridentado que se
coordena ao ferro(III) formando um complexo com estrutura octaeacutedrica e que numa
dose de 30 mgkg a ser administrada trecircs vezes por dia conduz a um balanccedilo de ferro
negativo em indiviacuteduos natildeo sujeitos a transfusotildees No entanto em doentes dependentes
de transfusotildees esta dosagem poderaacute natildeo ser suficiente para que se verifique uma
diminuiccedilatildeo consideraacutevel da concentraccedilatildeo de ferro no organismo(48) Os anaacutelogos
desenvolvidos apesar de se terem revelado quelantes pouco eficazes de ferro
demonstraram inibir a produccedilatildeo de ROS e terem propriedades antiproliferativas(18)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
44 Mafalda Duque Carrasqueira
O 40SD02 eacute um faacutermaco resultante da associaccedilatildeo da DFO a um poliacutemero de
amido que revelou aumentar a sua semi-vida e minimizar os efeitos toacutexicos da DFO
Ensaios cliacutenicos revelaram que o faacutermaco eacute seguro eficaz e que promove a excreccedilatildeo
do ferro(18)
Ainda que ao longo dos anos se tenha trabalhado continuamente para o
desenvolvimento e investigaccedilatildeo de novos quelantes de ferro eacute necessaacuterio continuar a
investir nesta aacuterea uma vez que ainda natildeo foi encontrado nenhum faacutermaco que reuacutena
todas as caracteriacutesticas de um agente quelante ideal(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
45 Mafalda Duque Carrasqueira
8 Conclusatildeo
Ainda que o ferro seja um mineral essencial ao funcionamento das ceacutelulas e que
integre muitos processos fisioloacutegicos e metaboacutelicos a sua acumulaccedilatildeo associada a
vaacuterias patologias eacute altamente prejudicial para o corpo humano A ausecircncia de
mecanismos de excreccedilatildeo de ferro tornou necessaacuterio a pesquisa e o desenvolvimento
de faacutermacos capazes de remover o seu excesso
A terapecircutica de quelaccedilatildeo do ferro sofreu avanccedilos consideraacuteveis a partir da
segunda metade do seacuteculo XX com a introduccedilatildeo no mercado da DFO que veio
possibilitar uma terapecircutica para a remoccedilatildeo do excesso de ferro ateacute aqui inexistente
Este faacutermaco possibilitou mudanccedilas draacutesticas na vida dos doentes com hemocromatose
primaacuteria β-talasseacutemia major e outras patologias com sobrecarga de ferro visto ter
aumentado a esperanccedila meacutedia e a qualidade de vida destes doentes Ainda que
continue a ser utilizado na atualidade o facto de ter uma via de administraccedilatildeo pouco
coacutemoda para o doente natildeo contribui para a adesatildeo terapecircutica Este facto levou a que
ao longo dos anos fossem desenvolvidos faacutermacos com atividade oral nomeadamente
a deferriprona e posteriormente o deferasirox Ainda que sejam faacutermacos eficazes a
existecircncia de muitos efeitos secundaacuterios faz com que a busca de um quelante ideal de
ferro se mantenha
Atualmente sabe-se que o ferro tem interferecircncia noutras patologias
especialmente nas doenccedilas neurodegenerativas Sendo estas cada vez mais
prevalentes e encaradas como problemas de sauacutede puacuteblica estatildeo igualmente a ser
conduzidas investigaccedilotildees na tentativa de alargar as indicaccedilotildees terapecircuticas dos
agentes quelantes de ferro agrave prevenccedilatildeo e tratamento das mesmas de entre as quais se
destacam as doenccedilas de Alzheimer e Parkinson
Assim espera-se que no futuro se continue a investigaccedilatildeo e desenvolvimento
de faacutermacos cada vez mais eficazes e com melhores perfis de seguranccedila que possam
revelar-se mais valias terapecircuticas a serem utilizados no tratamento da sobrecarga de
ferro e quem sabe possam vir a constituir uma classe terapecircutica com uma utilizaccedilatildeo
mais abrangente
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
46 Mafalda Duque Carrasqueira
9 Bibliografia
1 Abbaspour N Hurrell R Kelishadi R Review on iron and its importance for human
health J Res Med Sci 201419164ndash74
2 Wang J Pantopoulos K Regulation of cellular iron metabolism Biochem J
2011434365ndash81
3 Han O Molecular mechanism of intestinal iron absorption Metallomics
20113103ndash9
4 Andersen O Chemical and Biological Considerations in the Treatment of Metal
Intoxications by Chelating Agents Mini-Reviews Med Chem 20044(1)11ndash21
5 Kalinowski DS Richardson DESR The Evolution of Iron Chelators for the
Treatment of Iron Overload Desease and Cancer 200557(4)547ndash83
6 Mobarra N Shakani M Ehteram H Nasiri H Shamani M Saeidi M et al A Review
on Iron Chelators in Treatment of Iron Overload Syndromes Int J Hematol Stem
Cell Res Rev 201610(4)239ndash47
7 Santos MA Recent developments on 3-hydroxy-4-pyridinones with respect to
their clinical applications Mono and combined ligand approaches Coord Chem
Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24
8 Higdon J Drake V Delage B Wessling-Resnick M Iron [Internet] Linus Pauling
Institute - Oregon State University 2016 [Citado a 10 Maio 2017] Disponiacutevel em
httplpioregonstateedumicmineralsiron
9 Grotto HZW Fisiologia e metabolismo do ferro Rev Bras Hematol Hemoter
201032(2)8ndash17
10 Cao C Fleming MD The placenta the forgotten essential organ of iron transport
Nutr Rev 20160(0)1ndash11
11 Fuqua BK Vulpe CD Anderson GJ Intestinal iron absorption J Trace Elem Med
Biol 201226(2ndash3)115ndash9
12 Chung J Wessling-resnick M Molecular Mechanisms and Regulation of Iron
Transport Crit Rev Clin Lab Sci 200340(2)151ndash82
13 Anderson GJ Frazer DM Mclaren GD Iron absorption and metabolism Curr Opin
Gastroenterol 200925129ndash35
14 West AR Oates PS West AR Oates PS Physiology M Mechanisms of heme
iron absorption Current questions and controversies World J Gastroenterol
200814(26)4101ndash10
15 Anderson E Shah Y Iron homeostasis in the liver Natl Inst os Heal
20133(1)315ndash30
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
47 Mafalda Duque Carrasqueira
16 Gottlieb Y Topaz O Cohen LA Yakov LD Haber T Morgenstern A et al
Physiological aged red blood cells undergo erythrophagocytosis in vivo but not in
vitro Haematologica 201297(7)994ndash1002
17 Ganz T Macrophages and Systemic Iron Homeostasis J Innate Immun
20124446ndash53
18 Crisponi G Remelli M Iron chelating agents for the treatment of iron overload
Coord Chem Rev 2008252(10ndash11)1225ndash40
19 Crisponi G Nurchi VM Zoroddu MA Iron chelating agents for iron overload
diseases Thalass Reports 20144(2046)13ndash8
20 Andersen O Principles and recent developments in chelation treatment of metal
intoxication Chem Rev 199999(9)2683ndash710
21 Nairz M Weiss G Molecular and clinical aspects of iron homeostasis from
anemia to hemochromatosis Middle Eur J Med 2006118(15ndash16)442ndash62
22 Ganz T Nemeth E Iron homeostasis in host defence and inflammation Nat Rev
Immunol 201515(8)500ndash10
23 Gattermann N The Treatment of Secondary Hemochromatosis Dtsch Arztebl Int
2009106(30)499ndash504
24 Oliveira F Rocha S Iron Metabolism From Health to Disease 20149(August
2012)1ndash9
25 Ozturk Z Genc GE Gumuslu S Minerals in thalassaemia major patients An
overview J Trace Elem Med Biol 2017411ndash9
26 Clark O Faleiros E Cost of the treatment of myelodisplastic syndrome in Brazil
Rev Bras Hematol Hemoter 201033(1)31ndash4
27 Flora SJS Pachauri V Chelation in metal intoxication Int J Environ Res Public
Health 201072745ndash88
28 Taher AT Musallam KM Inati A Iron overload consequences assessment and
monitoring 200933S46ndash57
29 Cogoni C Pettinau M Pilo F Targhetta C Zacchedu F Organ damage and iron
overload Hematol Meet repots 20082(5)3ndash5
30 Kozlowski H Janicka-Klos A Brasun J Gaggelli E Valensin D Valensin G
Copper iron and zinc ions homeostasis and their role in neurodegenerative
disorders (metal uptake transport distribution and regulation) Coord Chem Rev
20092532665ndash85
31 Kozlowski H Luczkowski M Remelli M Valensin D Copper zinc and iron in
neurodegenerative diseases ( Alzheimerrsquos Parkinsonrsquos and prion diseases )
Coord Chem Rev 20122562129ndash41
32 Rivera-manciacutea S Peacuterez-neri I Riacuteos C Tristaacuten-loacutepez L Rivera-espinosa L Montes
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
48 Mafalda Duque Carrasqueira
S The transition metals copper and iron in neurodegenerative diseases Chem
Biol Interact 2010186184ndash99
33 Hider RC Ma Y Molina-Holgado F Gaeta A Roy S Iron chelation as a potential
therapy for neurodegenerative disease Biochem Soc Trans 200836(6)1304ndash8
34 Bernhardt P V Coordination chemistry and biology of chelators for the treatment
of iron overload disorders Dalt Trans 2007(30)3214ndash20
35 DrugBank Deferoxamine [Internet] 2017 [Citado a 25 Agosto 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB00746
36 Liu ZD Hider RC Design of clinically useful iron(III)-selective chelators Med Res
Rev 200222(1)26ndash64
37 Hider R Recent developments centered on orally active iron chelators Thalass
Reports 20144(2261)19ndash27
38 INFARMED Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento Desferal [Internet]
2014 [Citado a 19 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomeddownload_ficheirophpmed_id=2459amptipo_doc
=rcm
39 Novartis Desferal [Internet] 2011 [Citado a 27 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpswwwpharmausnovartiscomsiteswwwpharmausnovartiscomfilesde
sferalpdf
40 Bogdan AR Miyazawa M Hashimoto K Tsuji Y Regulators of Iron Homeostasis
New Players in Metabolism Cell Death and Disease Trends Biochem Sci
201541(3)274ndash86
41 DrugBank Deferiprone [Internet] 2017 [Citado a 26 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpswwwdrugbankcadrugsDB08826
42 Hoffbrand AV Cohen A Hershko C Role of deferiprone in chelation therapy for
transfusional iron overload Blood 2003102(1)17ndash24
43 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Ferriprox [Internet] 2009 [Citado a 25 Maio 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000236WC500022050pdf
44 Belmont A Kwiatkowski JL Deferiprone for the treatment of transfusional iron
overload in thalassemia Expert Rev Hematol 201710(6)493ndash503
45 Simotildees R V Veeraperumal S Serganova IS Kruchevsky N Varshavsky J
Blasberg RG et al Inhibition of prostate cancer proliferation by Deferiprone NMR
Biomed 201737121ndash11
46 Food and Drug Administration Highlights of prescribing Information Ferriprox
[Internet] 2011 [Citado a 12 Junho 2017] Disponiacutevel em
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
49 Mafalda Duque Carrasqueira
httpswwwaccessdatafdagovdrugsatfda_docslabel2011021825lblpdf
47 Pragourpun K Sakee U Fernandez C Kruanetr S Deferiprone a non-toxic
reagent for determination of iron in samples via sequential injection analysis
Spectrochim Acta - Part A Mol Biomol Spectrosc 2015142110ndash7
48 Choudhry VP Naithani R Current Status of Iron Overload and Chelation with
Deferasirox Indian J Pediatr 200774759ndash64
49 DrugBank Deferasirox [Internet] 2017 [Citado a 3 Setembro 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB01609
50 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Exjade [Internet] 2016 [Citado a 28 Julho 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000670WC500033925pdf
51 Hatcher H Singh R Torti F Torti S Synthetic and natural iron
chelatorstherapeutic potencial and clinical use Futur Med Chem 20091(9)1ndash
35
52 Novartis Exjade Guia para os profissionais de sauacutede [Internet] 2017 [Citado a
11 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomedmaterial_educacionalphpmed_id=40452amptipo=
101102
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
50 Mafalda Duque Carrasqueira
Anexos
A1 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Desferroxamina(38)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Infeccedilotildees e Infestaccedilotildees - - - Mucormicoses Gastroenterite devido
a Yersinia -
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - - Alteraccedilotildees sanguiacuteneas -
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Choque anafilaacutetico
- Reaccedilatildeo anafilaacutetica
Edema angioneuroacutetico
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias - -
Perturbaccedilotildees neuroloacutegicas
Convulsatildeo Neuropatia perifeacuterica
Parestesias
Afeccedilotildees Oculares - - -
Perda de visatildeo
- -
Escotoma
Degeneraccedilatildeo da retina
Nevrite oacutetica
Cataratas
Diminuiccedilatildeo da acuidade visual
Visatildeo desfocada
Cegueira noturna
Defeitos do campo visual
Cromatopsia
Opacidades da coacuternea
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
51 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A1)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Afeccedilotildees do Ouvido e do
Labirinto - -
Surdez neurosensorial - - -
Zumbidos
Vasculopatias - - -
Hipotensatildeo
- - Taquicardia
Choque
Doenccedilas Respiratoacuterias
Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Asma -
Siacutendrome de dificuldade respiratoacuteria
aguda -
Infiltraccedilatildeo Pulmonar
Doenccedilas
Gastrointestinais - Naacuteuseas
Voacutemitos - Diarreia -
Dor abdominal
Doenccedilas dos Tecidos
Cutacircneos e Subcutacircneos - Urticaacuteria - - Eritema generalizado -
Doenccedilas
Musculosqueleacuteticas e
dos Tecidos Conjuntivos
Artralgia Atraso no
crescimento - - -
Espasmos musculares
Mialgia Doenccedilas oacutesseas
Doenccedilas Renais e
Urinaacuterias - - - - -
Insuficiecircncia renal aguda
Insuficiecircncia renal tubular
Creatinina seacuterica
aumentada
Perturbaccedilotildees Gerais e
Alteraccedilotildees no Local de
Administraccedilatildeo
Reaccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo (dor inchaccedilo infiltraccedilatildeo
eritema prurido escaras crostas)
Pirexia
Reaccedilotildees no Local da Injecccedilatildeo
(Vesiacuteculas Edema Sensaccedilatildeo de Queimadura)
- - -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
52 Mafalda Duque Carrasqueira
A2 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferriprona(43)
Muito Frequentes
(ge110) Frequentes (ge1100lt110)
Frequecircncia Desconhecida
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- Neutropeacutenia
- Agranulocitose
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio - - Reaccedilotildees de hipersensibilidade
Doenccedilas do Metabolismo e da Nutriccedilatildeo
- Aumento do apetite -
Doenccedilas do sistema nervoso - Cefaleia -
Doenccedilas Gastrointestinais
Naacuteuseas
Diarreia - Dores abdominais
Voacutemitos
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e Subcutacircneos
- - Erupccedilotildees cutacircneas
Urticaacuteria
Afeccedilotildees Musculosqueleacuteticas e dos Tecidos Conjuntivos
- Artralgia -
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias Cromatuacuteria - -
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo
- Fadiga -
Exames Complementares de Diagnoacutestico
- Aumento das enzimas hepaacuteticas -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
53 Mafalda Duque Carrasqueira
A3 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferasirox(50)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - -
Pancitopenia
Trombocitopenia
Anemia agravada
Neutropenia
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Reaccedilotildees de hipersensibilidade
(anafilaacuteticas e angioedema)
Doenccedilas do Metabolismo e da
Nutriccedilatildeo - - - - Acidose metaboacutelica
Perturbaccedilotildees do Foro Psiquiaacutetrico
- - Ansiedade
- - Perturbaccedilotildees do sono
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias Tonturas - -
Afeccedilotildees Oculares - - Cataratas
Nevrite oacutetica - Maculopatia
Afeccedilotildees do Ouvido e do Labirinto
- - Surdez - -
Doenccedilas Respiratoacuterias Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Dor lariacutengea - -
Doenccedilas Gastrointestinais
-
Diarreia Hemorragia gastrointestinal
Esofagite
Perfuraccedilatildeo gastrointestinal
Obstipaccedilatildeo
Voacutemitos Uacutelcera gaacutestrica
Naacuteuseas
Dor abdominal Uacutelcera duodenal
Pancreatite aguda Distensatildeo abdominal
Dispepsia Gastrite
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
54 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A3)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Afeccedilotildees Hepatobiliares
- Aumento das
transaminases
Hepatite - Insuficiecircncia hepaacutetica
Colelitiacutease
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e
Subcutacircneos -
Erupccedilatildeo cutacircnea
Alteraccedilotildees da pigmentaccedilatildeo
-
Siacutendroma de Stevens-Johnson
Hipersensibilidade vasculite
Urticaacuteria
Prurido
Eritema multiforme
Alopecia
Necroacutelise epideacutermica toacutexica (NET)
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias
Aumento da creatinina seacuterica
Proteinuacuteria
Doenccedilas tubular renal (Siacutendrome Fanconi
Adquirida) -
Insuficiecircncia renal aguda
Nefrite tubulo-intersticial
Glicosuacuteria Nefrolitiacutease
Necrose tubular renal
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local
de Administraccedilatildeo - -
Pirexia
- - Edema
Fadiga
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
26 Mafalda Duque Carrasqueira
transferrina estaacute saturada e o ferro em excesso estaacute armazenado na ferritina e na
hemossiderina e quando atua na pool laacutebil de ferro (LPI)(18)
Os quelantes podem ser desenvolvidos para exercerem a sua accedilatildeo sobre a
forma ferrosa Fe(II) ou feacuterrica Fe(III) No entanto e tendo em consideraccedilatildeo a existecircncia
de outros metais divalentes essenciais como o Cu2+ ou o Zn2+ torna-se difiacutecil o
desenvolvimento de agentes quelantes para os catiotildees divalentes Ainda que existam
outros catiotildees trivalentes para aleacutem do Fe3+ tais como o Al3+ e o Ga3+ estes natildeo
desempenham funccedilotildees essenciais ao organismo tornando assim o Fe(III) o melhor alvo
para a terapecircutica de quelaccedilatildeo(18)
A classificaccedilatildeo dos ligandos em termos estruturais eacute definida de acordo com o
nuacutemero de aacutetomos doadores que cada moleacutecula possui para a formaccedilatildeo de ligaccedilotildees O
numero de aneacuteis do complexo estaacute diretamente relacionado com a estabilidade do
mesmo visto que quanto mais aneacuteis o complexo tiver mais estaacutevel seraacute(18)
A eficaacutecia da quelaccedilatildeo depende das caracteriacutesticas quiacutemicas e bioloacutegicas do
metal quelante e organismo(19) Para definirmos a eficaacutecia de um quelante recorremos
ao pFe definido como o logaritmo negativo da concentraccedilatildeo de Fe(III) em soluccedilatildeo Este
paracircmetro eacute calculado a pH fisioloacutegico de 74 quando as concentraccedilotildees de ligando e
ferro satildeo 10-5 M e 10-6 M respetivamente(18)
Existem trecircs fatores determinantes para a difusatildeo de substacircncias atraveacutes das
membranas bioloacutegicas peso molecular lipofilia e carga Lipinski estabeleceu as
condicionantes que definem uma boa absorccedilatildeo sendo elas peso molecular inferior a 500
Dalton log P inferior a 5 e tanto os aacutetomos doadores como aceitadores de hidrogeacutenio
presentes na moleacutecula devem ser inferiores a 10(19)
Os ligandos hexadentados como a DFO mimetizam a accedilatildeo dos sideroacuteforos
naturais e tecircm valores de pFe elevados A pH neutro formam complexos com relaccedilatildeo
estequiomeacutetrica de 11 nos quais o ferro fica hexacoordenado Estes apresentam alta
afinidade e seletividade para o Fe(III) sendo que a principal limitaccedilatildeo eacute o facto de terem
um peso molecular demasiado elevado para possibilitar uma administraccedilatildeo por via oral
Relativamente agrave quelaccedilatildeo do ferro os ligandos tridentados e bidentados assumem um
papel mais relevante por terem pesos moleculares mais baixos e por permitirem a
saturaccedilatildeo das esferas de coordenaccedilatildeo(18)
Para a administraccedilatildeo de quelantes de ferro devem ser asseguradas certas
condiccedilotildees como a eficaacutecia a toxicidade o custo e o meacutetodo de administraccedilatildeo de modo
a assegurar uma maior adesatildeo por parte dos doentes Para a introduccedilatildeo de um novo
faacutermaco quelante no mercado eacute necessaacuterio que este satisfaccedila as exigecircncias dos
ensaios cliacutenicos de fase I e II a que eacute submetido e nos quais se assegura que o faacutermaco
tem atividade e natildeo demonstra propriedades toacutexicas O novo quelante deve natildeo se
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
27 Mafalda Duque Carrasqueira
revelar inferior agraves alternativas terapecircuticas existentes no mercado (ensaio cliacutenico de
Fase III)(34)
54 Vantagens e desvantagens da terapecircutica de quelaccedilatildeo
Como jaacute foi referido a terapecircutica de quelaccedilatildeo eacute essencial para doentes com
hemocromatose hereditaacuteria β-talasseacutemia e outras patologias em que se verifique uma
sobrecarga de ferro(27)
A terapecircutica de quelaccedilatildeo apresenta bastantes benefiacutecios por ser eficaz no caso
de intoxicaccedilotildees agudas por metais e por formar complexos natildeo toacutexicos Para aleacutem disso
tem a capacidade de remover os metais dos tecidos moles e atualmente existem
disponiacuteveis formas farmacecircuticas orais(27)
No entanto ainda apresenta muitas desvantagens associadas como a
redistribuiccedilatildeo do metal a quelatar e a interferecircncia com outros metais essenciais que
natildeo estatildeo presentes em excesso Existem quelantes que natildeo conseguem remover o
metal a niacutevel intracelular e para aleacutem disso estes faacutermacos ainda tecircm muitos efeitos
indesejaacuteveis associados Entre os efeitos secundaacuterios mais comuns da terapecircutica de
quelaccedilatildeo estatildeo a hepatotoxicidade e nefrotoxicidade naacuteuseas cefaleias e aumento da
pressatildeo arterial(27)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
28 Mafalda Duque Carrasqueira
6 Quelantes utilizados atualmente no tratamento de
intoxicaccedilotildees por ferro
61 Desferroxamina
A desferroxamina (DFO) eacute um sideroacuteforo tris-hidroxamato bacteriano que
durante as uacuteltimas deacutecadas foi o uacutenico quelante de ferro disponiacutevel para o tratamento
de sobrecarga de ferro (Figura 61-1)(7)
(35)
Eacute um agente promotor de crescimento secretado pelo Streptomyces pilosus que
apresenta uma elevada seletividade para o Fe(III) contrariamente a outros iotildees
metaacutelicos presentes nos fluiacutedos bioloacutegicos tais como zinco(II) caacutelcio(II) e magneacutesio(II)
(Figura 61-2)(36) Ainda que com muitas limitaccedilotildees a DFO mudou drasticamente a
esperanccedila meacutedia de vida e a qualidade da mesma nos doentes submetidos agrave
terapecircutica(19) Eacute um quelante hexadentado que forma complexos de elevada
estabilidade com o Fe(III)(34)
Figura 61-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante hexadentado de ferro (37)
Figura 61-1 Estrutura quiacutemica da Desferroxamina (35)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
29 Mafalda Duque Carrasqueira
A DFO foi desenvolvida e patenteada pela Ciba-Geigy no iniacutecio dos anos 60 com
indicaccedilatildeo terapecircutica para o tratamento de sobredosagem de ferro e durante muitos
anos foi considerada o gold standart da terapecircutica de quelaccedilatildeo do ferro(34)
O Desferal designaccedilatildeo comercial da desferroxamina obteve a primeira AIM em
Portugal em 1964 e a aprovaccedilatildeo pela FDA em 1968(3438)
O faacutermaco existe sobre a forma de poacute para soluccedilatildeo injetaacutevel e apresenta-se
como um liofilizado branco(38) Eacute soluacutevel em aacutegua e ligeiramente soluacutevel em metanol
apresentando um peso molecular de 65679 Da o que faz com que a administraccedilatildeo por
via oral natildeo seja possiacutevel(39)
611 Mecanismo de accedilatildeo
A DFO eacute um quelante hexadentado e forma complexos com uma estequiometria
de 11 com o iatildeo Fe3+ ou com o iatildeo Al3+ Este quelante protege completamente a
superfiacutecie do Fe(III) com a formaccedilatildeo do complexo evitando assim as reaccedilotildees
radicalares catalizadas por este iatildeo (Figura 611-1)(46)
Figura 611-1 Estrutura do complexo Ferrioxamina (40)
A afinidade da desferroxamina para os iotildees divalentes nomeadamente Fe2+
Cu2+ Zn2+ e Ca2+ eacute menor quando comparada com os iotildees trivalentes(38) A DFO tem
a capacidade de reter o ferro livre plasmaacutetico ou celular com formaccedilatildeo do complexo
ferrioxamina (FO) A quelaccedilatildeo do ferro(III) pela desferroxamina ocorre por vaacuterios
mecanismos O ferro proveniente da eritrofagocitose eacute libertado pelo retiacuteculo
endoplasmaacutetico dos macroacutefagos e precipita na presenccedila da DFO sendo rapidamente
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
30 Mafalda Duque Carrasqueira
excretado na urina A DFO que natildeo se coordene ao ferro eacute internalizada pelas ceacutelulas
do parecircnquima hepaacutetico ligando-se ao ferro hepaacutetico em excesso que eacute posteriormente
excretado na biacutelis(6) Apesar da moleacutecula de DFO ter peso molecular elevado e ser
bastante hidrofiacutelica entra no fiacutegado atraveacutes de transporte facilitado(36) No coraccedilatildeo a
DFO tem uma accedilatildeo mais direta visto que absorve diretamente o ferro acumulado nas
ceacutelulas musculares cardiacuteacas(6)
A DFO consegue formar complexos com o ferro da ferritina e hemossiderina mas
natildeo com o da transferrina No entanto natildeo tem capacidade para se coordenar com o
ferro presente nos citocromos e na hemoglobina Para aleacutem disso a DFO natildeo interfere
na excreccedilatildeo de eletroacutelitos nem de outros iotildees metaacutelicos vestigiais(39)
Caso seja utilizada para quelatar o Al3+ o complexo formado designa-se por
aluminoxamina (AlO)(38)
612 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
Em indiviacuteduos saudaacuteveis a DFO eacute fracamente absorvida no trato gastrointestinal
mas apoacutes administraccedilatildeo intramuscular em boacutelus ou perfusatildeo subcutacircnea eacute rapidamente
absorvida A biodisponibilidade absoluta eacute inferior a 2 quando se administra oralmente
um grama de DFO Em doentes que faccedilam diaacutelise peritoneal o quelante eacute colocado na
soluccedilatildeo de diaacutelise para permitir a sua absorccedilatildeo(3839)
Relativamente agrave distribuiccedilatildeo sabe-se que ao ser administrada via IM numa
concentraccedilatildeo de 10 mgkg se obteacutem apoacutes 30 minutos uma concentraccedilatildeo plasmaacutetica de
87 μgmL sendo que apoacutes uma hora esse valor descresce para 23 μgmL Caso a
administraccedilatildeo seja feita em perfusatildeo IV de 29 mgkg com duraccedilatildeo de 2 horas a
concentraccedilatildeo meacutedia atingida no estado de equiliacutebrio eacute de 19 μgmL A distribuiccedilatildeo eacute
muito raacutepida com uma semi-vida de distribuiccedilatildeo meacutedia de 04h A ligaccedilatildeo in vitro do
faacutermaco agraves proteiacutenas eacute inferior a 10(3839)
A DFO eacute metabolizada por reaccedilotildees de transaminaccedilatildeo oxidaccedilatildeo β-oxidaccedilatildeo
descarboxilaccedilatildeo e N-hidroxilaccedilatildeo originando quatro metabolitos Tanto o faacutermaco como
o complexo tecircm eliminaccedilatildeo bifaacutesica quando satildeo administrados via IM Seis horas apoacutes
a injeccedilatildeo 22 da dose administrada aparece na urina sob a forma de DFO e 1 sob
forma de FO(3839)
Relativamente agrave farmacocineacutetica em doentes com hemocromatose sabe-se que
apoacutes injeccedilatildeo IM da mesma dose de 10 mgkg os niacuteveis plasmaacuteticos ao fim de uma hora
satildeo 39 μgmL para a DFO e 96 μgmL para a FO sendo a sua semi-vida de eliminaccedilatildeo
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
31 Mafalda Duque Carrasqueira
de 56 e 46 horas respetivamente Seis horas apoacutes a administraccedilatildeo 17 da dose eacute
excretada na urina sob a forma de DFO e 12 sob a forma de FO(3839)
Num estudo com doentes com talasseacutemia apoacutes perfusatildeo contiacutenua de 50
mgkg24h a concentraccedilatildeo plasmaacutetica em estado estacionaacuterio foi de 41 μgmL O
volume de distribuiccedilatildeo no estado de equiliacutebrio foi 135 Lkg e a depuraccedilatildeo plasmaacutetica
05 Lhkg A semi-vida de eliminaccedilatildeo do metabolito foi de 13h(3839)
Em doentes sujeitos a diaacutelise aos quais se administre por perfusatildeo uma dose de
40 mgkg durante 1 hora atinge-se uma concentraccedilatildeo plasmaacutetica de 825 μgml no final
da perfusatildeo quando a mesma for feita entre sessotildees de diaacutelise sendo que quando
administrada durante a diaacutelise a concentraccedilatildeo plasmaacutetica eacute menor(38)
613 Indicaccedilotildees terapecircuticas
O objetivo principal da terapecircutica de quelaccedilatildeo no tratamento da sobrecarga de
ferro em doentes controlados eacute manter o equiliacutebrio e prevenir a hemossiderose enquanto
nos doentes onde jaacute se verifica essa sobrecarga o objetivo passa por alcanccedilar um
equiliacutebrio negativo de ferro para reduzir as suas reservas corporais e evitar a
toxicidade(38) A DFO estaacute indicada para o tratamento de intoxicaccedilatildeo aguda por ferro e
em monoterapia no tratamento de sobrecarga de ferro inerente a vaacuterias patologias Pode
ser utilizada em casos de hemossiderose transfusional provocada por talasseacutemia major
anemia sideroblaacutestica e outras anemias croacutenicas(38) Natildeo estaacute indicada no tratamento
de hemocromatose primaacuteria uma vez que a flebotomia eacute o meacutetodo terapecircutico de
escolha para a remoccedilatildeo do excesso de ferro exceto em doentes nos quais as
perturbaccedilotildees concomitantes agrave patologia contra-indiquem a flebotomia(3839)
Relativamente ao tratamento de intoxicaccedilotildees agudas por ferro a DFO natildeo atua como
substituto das medidas standard para o tratamento destas ocorrecircncias mas sim como
adjuvante sendo que se recorre agrave induccedilatildeo da emese e lavagem gaacutestrica entre
outras(39)
614 Posologia
No tratamento de sobrecarga de ferro croacutenica a DFO pode ser administrada de
forma subcutacircnea intravenosa ou intramuscular(39) Tanto o modo de administraccedilatildeo
como a posologia podem ser adaptadas a cada indiviacuteduo consoante a gravidade da
sobrecarga de ferro No caso dos adultos a dose diaacuteria de desferroxamina varia entre
os 20 e os 60 mgkg de peso corporal sendo a dose meacutedia diaacuteria de 50 mgkgdia a
qual natildeo deve ser excedida A terapecircutica com DFO deve ser iniciada apoacutes as primeiras
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
32 Mafalda Duque Carrasqueira
10 a 20 transfusotildees ou quando as evidecircncias cliacutenicas revelarem um niacutevel seacuterico de
ferritina igual ou superior a 1000 ngmL Se os niacuteveis forem inferiores a este valor a
desferroxamina torna-se toacutexica e pode implicar a diminuiccedilatildeo da dose semanal(38)
Em crianccedilas com idade inferior a 3 anos e devido agrave interferecircncia do desferal com
o crescimento o mesmo deve ser monitorizado e a dose meacutedia diaacuteria natildeo deve exceder
os 40 mgkg(38)
Em doentes idosos as doses a serem administradas devem manter-se no
intervalo inferior aconselhado agrave posologia nos adultos visto que apresentam decliacutenio
das funccedilotildees orgacircnicas e podem estar polimedicados(38)
Caso se recorra agrave via subcutacircnea deve ser administrada lentamente uma dose
entre 20-40 mgkgdia 5 a 7 vezes por semana recorrendo a uma bomba portaacutetil que
administre continuamente o faacutermaco(38)
A perfusatildeo intravenosa pode ser contiacutenua ou ser administrada durante as
transfusotildees sanguiacuteneas As doses standart satildeo 20-40 mgkgdia e 40-50 mgkgdia para
crianccedilas e adultos respetivamente e a taxa de perfusatildeo natildeo deve exceder 15 mgkgh
Esta via de administraccedilatildeo estaacute indicada para doentes que natildeo consigam manter
administraccedilotildees subcutacircneas e que sofram de problemas cardiacuteacos associados agrave
sobrecarga de ferro Ainda que fazer a perfusatildeo do faacutermaco no mesmo dia da transfusatildeo
seja vantajoso para os doentes por natildeo implicar inconveniecircncia adicional e poder ajudar
a melhorar a compliance terapecircutica a mesma apresenta vaacuterias limitaccedilotildees A
administraccedilatildeo concomitante do faacutermaco e do sangue pode ainda conduzir a erros de
interpretaccedilatildeo dos efeitos secundaacuterios tais como rash anafilaxia e hipotensatildeo(3839)
Apesar de ser preferiacutevel a administraccedilatildeo por via subcutacircnea por demostrar uma
melhor eficaacutecia terapecircutica caso o doente natildeo seja elegiacutevel para esta praacutetica pode
recorrer-se agrave administraccedilatildeo intramuscular sendo a dose diaacuteria entre 500 a 1000 mg
(3839)
615 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
A terapecircutica com DFO estaacute contraindicada em doentes que revelem
hipersensibilidade agrave substacircncia ativa e em doentes com insuficiecircncia renal grave ou
anuacuteria uma vez que tanto a DFO como a FO satildeo eliminados por via renal Em casos de
insuficiecircncia renal aguda deve ser feita monitorizaccedilatildeo A sobrecarga de ferro estaacute
associada ao deacutefice de vitamina C visto que a mesma eacute oxidada pelo ferro pelo que a
administraccedilatildeo de suplementos de vitamina C eacute adjuvante da terapecircutica com quelantes
Aleacutem disso sabe-se que a vitamina C aumenta a eficaacutecia da terapecircutica de quelaccedilatildeo
desde que administrada na dose correta uma vez que existe o risco de desencadear
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
33 Mafalda Duque Carrasqueira
insuficiecircncia cardiacuteaca pelo que os doentes satildeo sujeitos a monitorizaccedilatildeo frequente da
funccedilatildeo cardiacuteaca(3839)
Relativamente agraves interaccedilotildees medicamentosas eacute importante referir que o
tratamento concomitante de desferal interage com a proclorperazina e que os
resultados de exames de imagiologia efetuados com gaacutelio-67 podem apresentar
resultados alterados devido agrave formaccedilatildeo de um complexo entre a DFO e o gaacutelio o qual
eacute rapidamente excretado pela urina(38)
616 Efeitos indesejaacuteveis
Existem numerosos efeitos adversos associados agrave terapecircutica de quelaccedilatildeo com
desferroxamina As reaccedilotildees adversas mais frequentes ainda que com diferentes niacuteveis
de incidecircncia estatildeo relacionadas com o sistema nervoso gastrointestinal afeccedilotildees do
ouvido doenccedilas cutacircneas e subcutacircneas doenccedilas musculoesqueleacuteticas e alteraccedilotildees
no local de administraccedilatildeo que podem ser acompanhadas por reaccedilotildees sisteacutemicas(38)
Assim satildeo inerentes agrave terapecircutica a ocorrecircncia de cefaleias surdez
neurosensorial e zumbidos asma naacuteuseas voacutemitos e dor abdominal e urticaacuteria A
artralgia e mialgia satildeo tambeacutem reaccedilotildees muito frequentes associadas ao faacutermaco
podendo ocorrer atraso no crescimento e doenccedilas oacutesseas em doentes jovens
submetidos a altas doses terapecircuticas(38)
Para informaccedilatildeo mais detalhada dos efeitos secundaacuterios observados com a
terapecircutica com desferal e respetivas frequecircncias pode ser consultado o anexo A1
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
34 Mafalda Duque Carrasqueira
62 Deferriprona (12-dimetil-3-hidroxi-4-piridinona)
Os elevados custos de produccedilatildeo e a baixa adesatildeo terapecircutica dos doentes
relativamente agrave desferroxamina levaram agrave necessidade de desenvolver agentes
quelantes de ferro que demonstrassem atividade oral A primeira classe terapecircutica a
surgir foram os anaacutelogos da 34-hidroxipiridinona nos quais se inclui a deferriprona
(DFP) (Figura 62-1)(34)
Figura 62-1 Estrutura quiacutemica da Deferriprona (41)
Este quelante foi desenvolvido na Universidade de Essex sendo utilizado na
Iacutendia desde 1994(42) Em Portugal a primeira Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado
data de 1999 sendo comercializado sob a designaccedilatildeo de Ferriprox e obteve aprovaccedilatildeo
da FDA em 2011(4344)
A deferriprona eacute um quelante bidentado que forma complexos estaacuteveis e neutros
com o Fe3+ numa estequiometria 31 a pH fisioloacutegico (Figura 62-2) O complexo
apresenta um peso molecular de 470 Da eacute soluacutevel em aacutegua e por ser neutro consegue
atravessar as membranas por difusatildeo natildeo facilitada incluindo a barreira
hematoencefaacutelica(33)
Figura 62-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante bidentado de ferro (37)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
35 Mafalda Duque Carrasqueira
Aleacutem da sua atividade como quelante de ferro sabe-se que a DFP tem
potencialidades que permitem utilizaacute-la futuramente no tratamento de outras doenccedilas
como a ataxia de Friedreich a doenccedila renal e o cancro da proacutestata ainda que para jaacute
natildeo constem das indicaccedilotildees terapecircuticas do faacutermaco(45)
O faacutermaco existe na forma de comprimidos revestidos por peliacutecula em duas
dosagens distintas (500 mg e 1000 mg) e como soluccedilatildeo oral de 100 mgmL(43)
621 Mecanismo de accedilatildeo
Os complexos formados entre a deferriprona e o ferro satildeo estaacuteveis numa gama
vasta de pH sendo a afinidade do faacutermaco significativamente menor para outros iotildees
metaacutelicos como o cobre(II) o alumiacutenio(III) ou o zinco(II)(46) Sabe-se que
contrariamente agrave DFO a deferriprona tem a capacidade de remover o ferro armazenado
na ferritina o que se atribuiu ao facto de ser uma moleacutecula de menor dimensatildeo
conseguindo alcanccedilar o nuacutecleo oacutexidofosfato de ferro(III) da ferritina (Figura 621-1)(34)
Visto que a DFP atravessa a membrana celular consegue aceder aos locais de
acumulaccedilatildeo intracelular de ferro nomeadamente as mitococircndrias(45)
Figura 621-1 Complexo formado entre a deferriprona e o ferro(III) (47)
622 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
A deferriprona eacute rapidamente absorvida na parte superior do trato
gastrointestinal sendo que se atinge a concentraccedilatildeo plasmaacutetica maacutexima entre os 45 e
60 minutos caso a administraccedilatildeo seja feita sem alimentos Caso se administre o faacutermaco
concomitantemente com alimentos a sua concentraccedilatildeo maacutexima soacute ocorre passadas
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
36 Mafalda Duque Carrasqueira
duas horas Neste caso a concentraccedilatildeo maacutexima do faacutermaco diminui 38 natildeo sendo no
entanto necessaacuterio ajuste de dose(46)
Em indiviacuteduos com talasseacutemia o faacutermaco apresenta uma distribuiccedilatildeo de 16 Lkg
sendo o tempo de semi-vida de eliminaccedilatildeo entre 15 e 25 horas pelo que se requer a
administraccedilatildeo de muacuteltiplas doses diaacuterias(44)
O metabolismo da DFP ocorre maioritariamente por glucoronizaccedilatildeo com
formaccedilatildeo de 3-O-glucoronido que natildeo se liga ao ferro(4346)
Tanto o complexo como o metabolito satildeo excretados por via urinaacuteria sendo que
mais de 85 da dose inicial eacute recuperada sob a forma de conjugado e somente 4 eacute
excretado sob a forma de complexo(364243)
623 Indicaccedilotildees terapecircuticas
A deferriprona pode ser usada em monoterapia ou em associaccedilatildeo com outro
faacutermaco quelante Nos casos em que a sobrecarga de ferro ocorre devido a talasseacutemia
major a DFP eacute utilizada quando a terapecircutica quelante em curso eacute inadequada ou estaacute
contraindicada Pode tambeacutem ser utilizada em associaccedilatildeo com outro quelante quando
a monoterapia com os quelantes disponiacuteveis natildeo eacute eficaz ou quando os niacuteveis de ferro
necessitam de correccedilatildeo raacutepida(43) A DFP pode ser associada agrave DFO visto que
demonstram efeito aditivo ou sineacutergico e quando administrados concomitantemente o
ferro permuta da DFP para a DFO Esta associaccedilatildeo tem sido utilizada em casos de
sobrecarga transfusional em doentes que apresentam problemas cardiacuteacos que
requerem uma maior remoccedilatildeo de ferro dos mioacutecitos(67)
624 Posologia
A dose diaacuteria de DFP recomendada eacute de 75 mgkg a qual deve ser dividida por
trecircs administraccedilotildees de 25 mgkg sendo a dose maacutexima diaacuteria recomendada de 100
mgkg Tomemos como exemplo um indiviacuteduo com 80 kg ao qual se iria administrar uma
dose diaacuteria total de 6000 mg repartida em 3 tomas diaacuterias de 2000 mg ou seja 2
comprimidos de 1000 mg de cada vez(643) Caso a DFP seja utilizada em associaccedilatildeo
com a DFO a dose padratildeo deve ser mantida Se os niacuteveis de ferritina descerem abaixo
dos 500 μgL natildeo devem ser utilizadas associaccedilotildees de quelantes e deve considerar-se
a interrupccedilatildeo da terapecircutica com deferriprona(43)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
37 Mafalda Duque Carrasqueira
625 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
Estudos realizados em animais natildeo demonstraram alteraccedilotildees na fertilidade No
entanto natildeo haacute dados que revelem seguranccedila na utilizaccedilatildeo do faacutermaco em mulheres
graacutevidas ou a amamentar e aconselha-se agraves mulheres em idade feacutertil que evitem
engravidar visto que o faacutermaco apresenta propriedades clastogeacutenicas e
teratogeacutenicas(43)
A deferriprona natildeo deve ser administrada a doentes que sofram de compromisso
renal ou hepaacutetico visto que o faacutermaco eacute metabolizado pelo fiacutegado e eliminado atraveacutes
dos rins e caso os niacuteveis de ALT seacuterica aumentem de forma persistente deve considerar-
se a interrupccedilatildeo da terapecircutica com DFP Uma vez que estaacute associado ao faacutermaco
neutropenia e agranulocitose natildeo deve existir terapecircutica concomitante com faacutermacos
que possam contribuir para o agravamento destas condiccedilotildees e doentes
imunocomprometidos natildeo devem fazer terapecircutica de quelaccedilatildeo com DFP(43)
626 Efeitos indesejaacuteveis
A terapecircutica com deferriprona tem como efeito secundaacuterio a neutropeacutenia
incluindo agranulocitose que eacute considerado o efeito secundaacuterio mais grave associado
ao faacutermaco Assim eacute necessaacuteria uma monitorizaccedilatildeo semanal dos niacuteveis de neutroacutefilos
e caso surjam sintomas de infeccedilatildeo deve ser contactado o meacutedico A descontinuaccedilatildeo
da terapecircutica reverte estas situaccedilotildees ainda que em alguns casos possa ser necessaacuterio
a administraccedilatildeo de fatores de crescimento hematopoieacutetico(4243) Os efeitos
indesejaacuteveis mais frequentes satildeo naacuteuseas voacutemitos dor abdominal e cromatuacuteria Aleacutem
destes efeitos gastrointestinais podem tambeacutem ocorrer diarreias sendo estes mais
frequentes no iniacutecio da terapecircutica podendo ser considerada uma reduccedilatildeo da dose que
deve ser aumentada gradualmente Tambeacutem estatildeo associados ao tratamento com DFP
artralgias aumentos dos niacuteveis seacutericos de enzimas hepaacuteticas e carecircncia de zinco Caso
se verifique uma sobredosagem de deferriprona podem surgir sintomas neuroloacutegicos
que regridem com a descontinuaccedilatildeo da terapecircutica(4346) Estaacute incluiacuteda no anexo A2
uma tabela siacutentese dos efeitos secundaacuterios associados ao faacutermaco
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
38 Mafalda Duque Carrasqueira
63 Deferasirox
Os anaacutelogos bis-hidroxifenil-triazol satildeo compostos recentes utilizados como
quelantes de ferro dos quais faz parte o deferasirox (DFX) que resultou de um programa
de desenvolvimento de novos faacutermacos quelantes tendo sido selecionado de entre 700
compostos estudados como aquele que demonstrou melhor potencial terapecircutico
(Figura 63-1)(3448)
Figura 63-1 Estrutura quimiacuteca do deferasirox (49)
O deferasirox tem o estatuto de medicamento oacuterfatildeo pela FDA por se considerar
que menos de 200 000 pessoas sejam potenciais utilizadores deste faacutermaco nos
Estados Unidos da Ameacuterica(34)
O DFX eacute um ligando tridentado (ONO) altamente seletivo para o ferro sob a
forma de Fe3+ apresentando pouca afinidade para outros iotildees metaacutelicos essenciais
como o cobre(II) e o zinco(II) Forma complexos na estequiometria de 21 (ligandometal)
e tem atividade oral (Figura 63-2)(6)
Figura 63-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante tridentado de ferro (37)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
39 Mafalda Duque Carrasqueira
O DFX eacute comercializado pela Novartis com a designaccedilatildeo comercial de Exjadereg e obteve
Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado em Portugal em 2006 O medicamento estaacute
disponiacutevel em comprimidos revestidos por peliacutecula e em comprimidos dispersiacuteveis de
vaacuterias dosagens(50)
631 Mecanismo de accedilatildeo
O deferasirox eacute um quelante tridentado sendo necessaacuterias duas moleacuteculas do
faacutermaco para formar o complexo uma vez que o ferro(III) tem tendecircncia a fazer seis
ligaccedilotildees com aacutetomos doadores formando assim complexos octaeacutedricos estaacuteveis (Figura
631-1)(51)
Figura 631-1 Complexo formado pelo deferasirox e o ferro(III) (40)
O DFX mobiliza o ferro acumulado nos tecidos para formar complexos soluacuteveis
e estaacuteveis que posteriormente satildeo excretados nas fezes O faacutermaco consegue quelatar
o ferro das ceacutelulas reticuloendoteliais e dos tecidos parenquimatosos e removecirc-lo
diretamente das ceacutelulas miocaacuterdicas(48) Em doentes com β-talasseacutemia major verifica-
se uma diminuiccedilatildeo do ferro hepaacutetico e dos niacuteveis seacutericos de ferritina(21) Os complexos
satildeo removidos atraveacutes do fiacutegado e excretados pela via biliar A remoccedilatildeo do ferro
depende da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de fatores relacionados com o indiviacuteduo da
velocidade de acumulaccedilatildeo e da facilidade de acesso do quelante ao ferro(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
40 Mafalda Duque Carrasqueira
632 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
Os comprimidos revestidos por peliacutecula demonstram uma maior
biodisponibilidade que os comprimidos dispersiacuteveis sendo a biodisponibilidade absoluta
aproximadamente 70 quando comparada com a administraccedilatildeo intravenosa
Considerando a absorccedilatildeo dos comprimidos dispersiacuteveis a concentraccedilatildeo plasmaacutetica
maacutexima eacute atingida apoacutes um intervalo de 15 a 4 horas Uma vez que elevados teores de
gordura tecircm influecircncia na absorccedilatildeo do faacutermaco a sua administraccedilatildeo deve ser feita com
o estocircmago vazio ou apoacutes uma refeiccedilatildeo leve(50) O estado estacionaacuterio eacute atingido apoacutes
trecircs dias de tratamento(48)
O deferasirox liga-se extensamente agraves proteiacutenas plasmaacuteticas particularmente agrave
albumina e o volume de distribuiccedilatildeo eacute de 14 litros(50) O metabolismo do DFX ocorre
por glucoronidaccedilatildeo e os metabolitos satildeo eliminados por excreccedilatildeo biliar sendo possiacutevel
a ocorrecircncia de desconjugaccedilatildeo e consequente reabsorccedilatildeo do faacutermaco por recirculaccedilatildeo
enterohepaacutetica(50) A semi-vida e eliminaccedilatildeo varia entre 12 e 16 horas sendo que tanto
o faacutermaco como os seus metabolitos satildeo eliminados maioritariamente pelas fezes ainda
que ocorra igualmente alguma eliminaccedilatildeo renal(4850)
633 Indicaccedilotildees terapecircuticas
O deferasirox estaacute indicado em situaccedilotildees de sobrecarga croacutenica de ferro devido
a transfusotildees de sangue frequentes em doentes com β-talasseacutemia major com idade
igual ou superior a 6 anos ou quando o tratamento com desferroxamina estaacute
contraindicado ou eacute inadequado Estas situaccedilotildees abrangem doentes pediaacutetricos
submetidos a transfusotildees sanguiacuteneas frequentes e que tenham idades compreendidas
entre os 2 e os 5 anos Doentes adultos e pediaacutetricos com idade superior a 2 anos que
sofram da mesma patologia mas que recebam transfusotildees pouco frequentes ou que
tenham outras anemias tambeacutem tecircm indicaccedilatildeo para fazer tratamento com DFX O
faacutermaco pode tambeacutem ser utilizado no tratamento da sobrecarga de ferro associado a
siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusotildees em doentes com idade igual
ou superior a 10 anos(52)
634 Posologia
A terapecircutica com deferasirox obedece a esquemas terapecircuticos complexos de
acordo com as patologias envolvidas e as concentraccedilotildees de ferritina seacuterica sendo
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
41 Mafalda Duque Carrasqueira
administrado uma vez por dia visto que apresenta um tempo de semi-vida longo
Quando estamos perante uma sobrecarga de ferro transfusional deve iniciar-se o
tratamento com deferasirox apoacutes a transfusatildeo de 20 unidades de concentrado
eritroacutecitaacuterio (CE) ou quando a ferritina seacuterica ultrapassar 1000 μgL A dose inicial
standard eacute de 14 mgkgdia em comprimidos revestidos por peliacutecula e 20 mgkgdia em
comprimidos dispersiacuteveis Esta dose eacute ajustada de acordo com as transfusotildees
realizadas pelos doentes No caso de serem administrados mais de 14 mLkgmecircs de
CE a dose deve ser aumentada para 21 mgkgdia ou 30 mgkgdia em comprimidos
revestidos e dispersiacuteveis respetivamente Caso o nuacutemero de transfusotildees seja inferior
(lt7 mLkgmecircs) a dose administrada deve ser reduzida para 7 mgkgdia ou 10
mgkgdia dependendo da forma farmacecircutica Note-se que a dose administrada de
deferasirox eacute 40 superior caso se utilizem comprimidos dispersiacuteveis em comparaccedilatildeo
com os comprimidos revestidos Os niacuteveis de ferritina seacuterica devem ser monitorizados
mensalmente e os valores devem estar compreendidos entre os 500 e 1000 μgL
podendo a dose de faacutermaco ser ajustada em etapas de 5 a 10 mgkg e adaptados agrave
resposta individual de cada doente Deve considerar-se a interrupccedilatildeo do tratamento
caso a ferritina seacuterica atinja concentraccedilotildees inferiores a 500 μgL No caso do tratamento
de siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusatildeo a terapecircutica com DFX soacute
deve ser iniciada quando a ferritina seacuterica eacute superior a 800 μgL sendo neste caso a
dose inicial de 7 mgkgdia ou de 10 mgkgdia consoante o comprimido seja revestido
por peliacutecula ou dispersiacutevel sendo que nestes casos a terapecircutica deve ser suspensa
quando a concentraccedilatildeo de ferritina seacuterica for inferior a 300 μgL(5052)
635 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
O deferasirox estaacute contraindicado a doentes com hipersensibilidade agrave substacircncia
ativa ou a algum dos excipientes e natildeo deve ser administrado em associaccedilatildeo com outros
quelantes de ferro visto que a seguranccedila das associaccedilotildees farmacoloacutegicas natildeo estaacute
estabelecida(50) O faacutermaco natildeo deve ser administrado a doentes cuja depuraccedilatildeo de
creatinina seja inferior a 60 mLmin e tanto a creatinina seacuterica como a depuraccedilatildeo de
creatinina devem ser monitorizadas A terapecircutica com DFX estaacute associada agrave
deterioraccedilatildeo da funccedilatildeo renal que em alguns casos pode mesmo progredir para
insuficiecircncia renal com necessidade de dialise temporaacuteria ou permanente(5052) No
caso de doentes com compromisso hepaacutetico grave a terapecircutica com DFX natildeo estaacute
recomendada sendo que os valores das transaminases seacutericas bilirrubinas e fosfatase
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
42 Mafalda Duque Carrasqueira
alcalina devem ser monitorizadas por poderem ocorrer elevaccedilotildees nos testes de funccedilatildeo
hepaacutetica e em alguns casos insuficiecircncia hepaacutetica(50)
Aconselha-se precauccedilatildeo na gravidez e amamentaccedilatildeo sendo que o DFX natildeo
deve ser administrado a graacutevidas nem a lactantes uma vez que eacute secretado para o leite
materno e se desconhecem os seus riscos potenciais Sabe-se que o DFX interage com
faacutermacos que satildeo metabolizados a niacutevel hepaacutetico nomeadamente com o midazolam a
repaglinida e a teofilina entre outros Eacute aconselhado que estas associaccedilotildees
terapecircuticas sejam evitadas ou monitorizadas atentamente O deferasirox pode tambeacutem
diminuir a eficaacutecia de contracetivos hormonais pelo que devem ser utilizados meacutetodos
de contraceccedilatildeo adicionais(50)
636 Efeitos indesejaacuteveis
Os efeitos secundaacuterios mais comuns associados agrave terapecircutica com DFX satildeo
dores abdominais naacuteuseas voacutemitos diarreia erupccedilotildees cutacircneas e complicaccedilotildees
oftaacutelmicas sendo que estas reaccedilotildees ocorrem maioritariamente em doentes mais idosos
com predisposiccedilatildeo a siacutendromes mielodisplaacutesicas com problemas hepaacuteticos e com
contagens baixas de plaquetas(6) Tambeacutem se associam problemas hepaacuteticos e renais
agrave terapecircutica com DFX sendo que em crianccedilas e adolescentes pode ocorrer pancreatite
aguda(50)
O deferasirox eacute um faacutermaco sujeito a monitorizaccedilatildeo adicional pelo que devem
ser notificadas ao INFARMED suspeitas de reaccedilotildees adversas para que haja
monitorizaccedilatildeo contiacutenua da relaccedilatildeo benefiacutecio-risco ainda que nem sempre seja possiacutevel
apurar o nexo de causalidade entre o efeito verificado e a exposiccedilatildeo ao faacutermaco(50)
Estas reaccedilotildees adversas e respetivas frequecircncias encontram-se compiladas no anexo
A3
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
43 Mafalda Duque Carrasqueira
7 Agentes quelantes em estudo
Ainda que atualmente estejam disponiacuteveis vaacuterias alternativas terapecircuticas para
o tratamento da sobrecarga de ferro a existecircncia de muitos efeitos adversos associados
agrave terapecircutica com os quelantes orais disponiacuteveis levou agrave necessidade de se procurar
desenvolver novos agentes quelantes(7)
A desferritiocina (DFT) eacute um sideroacuteforo originalmente identificado em 1980 que
atua como quelante tridentado com atividade oral e com elevada afinidade para o
ferro(III) Este quelante apresenta como principal limitaccedilatildeo o facto de levar a alteraccedilotildees
degenerativas no rim apoacutes exposiccedilatildeo prolongada Comeccedilaram entatildeo a ser
desenvolvidos novos compostos anaacutelogos da DFT dos quais se destacou a deferitrina
que se revelou menos toacutexica mantendo contudo a atividade bioloacutegica(18) Este anaacutelogo
tem uma atividade oral elevada e natildeo foram observados efeitos toacutexicos sendo que o
faacutermaco se encontra em ensaios cliacutenicos de fase II(3448) Outro quelante
anaacutelogo da desferritiocina que demonstrou eficaacutecia quando administrado oralmente foi
o 4rsquo-hidroxidesazadesferritiocina (4rsquo-(OH)-DADMDFT) cujos ensaios preacute-cliacutenicos
demonstraram a ausecircncia de efeitos toacutexicos(548)
Outra classe de faacutermacos atualmente em desenvolvimento eacute constituiacuteda pelos
derivados da 2-Piridinacarbaldeiacutedo isonicotinoil hidrazona (HPCIH) que satildeo ligandos
tridentados (NNO) Contrariamente agrave maioria dos quelantes de ferro ateacute agora
investigados para serem usados em terapecircutica estes compostos apresentam afinidade
natildeo para o Fe3+ mas sim para o Fe2+ revelando-se muito eficazes na mobilizaccedilatildeo do
ferro das ceacutelulas evitando tambeacutem que continue a sua acumulaccedilatildeo(34)
O Aacutecido NN-di(2-hidroxibenzil)etilenodiamina-NN-diaceacutetico eacute um quelante
hexadentado sintetizado haacute mais de 39 anos que apesar de formar complexos com
elevada afinidade e seletividade para o Fe3+ revelou pouca atividade quando
administrado oralmente em humanos No entanto mais recentemente verificou-se que
o seu sal monossoacutedico eacute muito eficaz na excreccedilatildeo de ferro(18)
A piridoxal isonicotinil hidrazona (PIH) eacute uma hidrazona aromaacutetica a partir da qual
foram desenvolvidos vaacuterios anaacutelogos(18) A PIH eacute um quelante oral tridentado que se
coordena ao ferro(III) formando um complexo com estrutura octaeacutedrica e que numa
dose de 30 mgkg a ser administrada trecircs vezes por dia conduz a um balanccedilo de ferro
negativo em indiviacuteduos natildeo sujeitos a transfusotildees No entanto em doentes dependentes
de transfusotildees esta dosagem poderaacute natildeo ser suficiente para que se verifique uma
diminuiccedilatildeo consideraacutevel da concentraccedilatildeo de ferro no organismo(48) Os anaacutelogos
desenvolvidos apesar de se terem revelado quelantes pouco eficazes de ferro
demonstraram inibir a produccedilatildeo de ROS e terem propriedades antiproliferativas(18)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
44 Mafalda Duque Carrasqueira
O 40SD02 eacute um faacutermaco resultante da associaccedilatildeo da DFO a um poliacutemero de
amido que revelou aumentar a sua semi-vida e minimizar os efeitos toacutexicos da DFO
Ensaios cliacutenicos revelaram que o faacutermaco eacute seguro eficaz e que promove a excreccedilatildeo
do ferro(18)
Ainda que ao longo dos anos se tenha trabalhado continuamente para o
desenvolvimento e investigaccedilatildeo de novos quelantes de ferro eacute necessaacuterio continuar a
investir nesta aacuterea uma vez que ainda natildeo foi encontrado nenhum faacutermaco que reuacutena
todas as caracteriacutesticas de um agente quelante ideal(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
45 Mafalda Duque Carrasqueira
8 Conclusatildeo
Ainda que o ferro seja um mineral essencial ao funcionamento das ceacutelulas e que
integre muitos processos fisioloacutegicos e metaboacutelicos a sua acumulaccedilatildeo associada a
vaacuterias patologias eacute altamente prejudicial para o corpo humano A ausecircncia de
mecanismos de excreccedilatildeo de ferro tornou necessaacuterio a pesquisa e o desenvolvimento
de faacutermacos capazes de remover o seu excesso
A terapecircutica de quelaccedilatildeo do ferro sofreu avanccedilos consideraacuteveis a partir da
segunda metade do seacuteculo XX com a introduccedilatildeo no mercado da DFO que veio
possibilitar uma terapecircutica para a remoccedilatildeo do excesso de ferro ateacute aqui inexistente
Este faacutermaco possibilitou mudanccedilas draacutesticas na vida dos doentes com hemocromatose
primaacuteria β-talasseacutemia major e outras patologias com sobrecarga de ferro visto ter
aumentado a esperanccedila meacutedia e a qualidade de vida destes doentes Ainda que
continue a ser utilizado na atualidade o facto de ter uma via de administraccedilatildeo pouco
coacutemoda para o doente natildeo contribui para a adesatildeo terapecircutica Este facto levou a que
ao longo dos anos fossem desenvolvidos faacutermacos com atividade oral nomeadamente
a deferriprona e posteriormente o deferasirox Ainda que sejam faacutermacos eficazes a
existecircncia de muitos efeitos secundaacuterios faz com que a busca de um quelante ideal de
ferro se mantenha
Atualmente sabe-se que o ferro tem interferecircncia noutras patologias
especialmente nas doenccedilas neurodegenerativas Sendo estas cada vez mais
prevalentes e encaradas como problemas de sauacutede puacuteblica estatildeo igualmente a ser
conduzidas investigaccedilotildees na tentativa de alargar as indicaccedilotildees terapecircuticas dos
agentes quelantes de ferro agrave prevenccedilatildeo e tratamento das mesmas de entre as quais se
destacam as doenccedilas de Alzheimer e Parkinson
Assim espera-se que no futuro se continue a investigaccedilatildeo e desenvolvimento
de faacutermacos cada vez mais eficazes e com melhores perfis de seguranccedila que possam
revelar-se mais valias terapecircuticas a serem utilizados no tratamento da sobrecarga de
ferro e quem sabe possam vir a constituir uma classe terapecircutica com uma utilizaccedilatildeo
mais abrangente
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
46 Mafalda Duque Carrasqueira
9 Bibliografia
1 Abbaspour N Hurrell R Kelishadi R Review on iron and its importance for human
health J Res Med Sci 201419164ndash74
2 Wang J Pantopoulos K Regulation of cellular iron metabolism Biochem J
2011434365ndash81
3 Han O Molecular mechanism of intestinal iron absorption Metallomics
20113103ndash9
4 Andersen O Chemical and Biological Considerations in the Treatment of Metal
Intoxications by Chelating Agents Mini-Reviews Med Chem 20044(1)11ndash21
5 Kalinowski DS Richardson DESR The Evolution of Iron Chelators for the
Treatment of Iron Overload Desease and Cancer 200557(4)547ndash83
6 Mobarra N Shakani M Ehteram H Nasiri H Shamani M Saeidi M et al A Review
on Iron Chelators in Treatment of Iron Overload Syndromes Int J Hematol Stem
Cell Res Rev 201610(4)239ndash47
7 Santos MA Recent developments on 3-hydroxy-4-pyridinones with respect to
their clinical applications Mono and combined ligand approaches Coord Chem
Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24
8 Higdon J Drake V Delage B Wessling-Resnick M Iron [Internet] Linus Pauling
Institute - Oregon State University 2016 [Citado a 10 Maio 2017] Disponiacutevel em
httplpioregonstateedumicmineralsiron
9 Grotto HZW Fisiologia e metabolismo do ferro Rev Bras Hematol Hemoter
201032(2)8ndash17
10 Cao C Fleming MD The placenta the forgotten essential organ of iron transport
Nutr Rev 20160(0)1ndash11
11 Fuqua BK Vulpe CD Anderson GJ Intestinal iron absorption J Trace Elem Med
Biol 201226(2ndash3)115ndash9
12 Chung J Wessling-resnick M Molecular Mechanisms and Regulation of Iron
Transport Crit Rev Clin Lab Sci 200340(2)151ndash82
13 Anderson GJ Frazer DM Mclaren GD Iron absorption and metabolism Curr Opin
Gastroenterol 200925129ndash35
14 West AR Oates PS West AR Oates PS Physiology M Mechanisms of heme
iron absorption Current questions and controversies World J Gastroenterol
200814(26)4101ndash10
15 Anderson E Shah Y Iron homeostasis in the liver Natl Inst os Heal
20133(1)315ndash30
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
47 Mafalda Duque Carrasqueira
16 Gottlieb Y Topaz O Cohen LA Yakov LD Haber T Morgenstern A et al
Physiological aged red blood cells undergo erythrophagocytosis in vivo but not in
vitro Haematologica 201297(7)994ndash1002
17 Ganz T Macrophages and Systemic Iron Homeostasis J Innate Immun
20124446ndash53
18 Crisponi G Remelli M Iron chelating agents for the treatment of iron overload
Coord Chem Rev 2008252(10ndash11)1225ndash40
19 Crisponi G Nurchi VM Zoroddu MA Iron chelating agents for iron overload
diseases Thalass Reports 20144(2046)13ndash8
20 Andersen O Principles and recent developments in chelation treatment of metal
intoxication Chem Rev 199999(9)2683ndash710
21 Nairz M Weiss G Molecular and clinical aspects of iron homeostasis from
anemia to hemochromatosis Middle Eur J Med 2006118(15ndash16)442ndash62
22 Ganz T Nemeth E Iron homeostasis in host defence and inflammation Nat Rev
Immunol 201515(8)500ndash10
23 Gattermann N The Treatment of Secondary Hemochromatosis Dtsch Arztebl Int
2009106(30)499ndash504
24 Oliveira F Rocha S Iron Metabolism From Health to Disease 20149(August
2012)1ndash9
25 Ozturk Z Genc GE Gumuslu S Minerals in thalassaemia major patients An
overview J Trace Elem Med Biol 2017411ndash9
26 Clark O Faleiros E Cost of the treatment of myelodisplastic syndrome in Brazil
Rev Bras Hematol Hemoter 201033(1)31ndash4
27 Flora SJS Pachauri V Chelation in metal intoxication Int J Environ Res Public
Health 201072745ndash88
28 Taher AT Musallam KM Inati A Iron overload consequences assessment and
monitoring 200933S46ndash57
29 Cogoni C Pettinau M Pilo F Targhetta C Zacchedu F Organ damage and iron
overload Hematol Meet repots 20082(5)3ndash5
30 Kozlowski H Janicka-Klos A Brasun J Gaggelli E Valensin D Valensin G
Copper iron and zinc ions homeostasis and their role in neurodegenerative
disorders (metal uptake transport distribution and regulation) Coord Chem Rev
20092532665ndash85
31 Kozlowski H Luczkowski M Remelli M Valensin D Copper zinc and iron in
neurodegenerative diseases ( Alzheimerrsquos Parkinsonrsquos and prion diseases )
Coord Chem Rev 20122562129ndash41
32 Rivera-manciacutea S Peacuterez-neri I Riacuteos C Tristaacuten-loacutepez L Rivera-espinosa L Montes
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
48 Mafalda Duque Carrasqueira
S The transition metals copper and iron in neurodegenerative diseases Chem
Biol Interact 2010186184ndash99
33 Hider RC Ma Y Molina-Holgado F Gaeta A Roy S Iron chelation as a potential
therapy for neurodegenerative disease Biochem Soc Trans 200836(6)1304ndash8
34 Bernhardt P V Coordination chemistry and biology of chelators for the treatment
of iron overload disorders Dalt Trans 2007(30)3214ndash20
35 DrugBank Deferoxamine [Internet] 2017 [Citado a 25 Agosto 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB00746
36 Liu ZD Hider RC Design of clinically useful iron(III)-selective chelators Med Res
Rev 200222(1)26ndash64
37 Hider R Recent developments centered on orally active iron chelators Thalass
Reports 20144(2261)19ndash27
38 INFARMED Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento Desferal [Internet]
2014 [Citado a 19 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomeddownload_ficheirophpmed_id=2459amptipo_doc
=rcm
39 Novartis Desferal [Internet] 2011 [Citado a 27 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpswwwpharmausnovartiscomsiteswwwpharmausnovartiscomfilesde
sferalpdf
40 Bogdan AR Miyazawa M Hashimoto K Tsuji Y Regulators of Iron Homeostasis
New Players in Metabolism Cell Death and Disease Trends Biochem Sci
201541(3)274ndash86
41 DrugBank Deferiprone [Internet] 2017 [Citado a 26 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpswwwdrugbankcadrugsDB08826
42 Hoffbrand AV Cohen A Hershko C Role of deferiprone in chelation therapy for
transfusional iron overload Blood 2003102(1)17ndash24
43 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Ferriprox [Internet] 2009 [Citado a 25 Maio 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000236WC500022050pdf
44 Belmont A Kwiatkowski JL Deferiprone for the treatment of transfusional iron
overload in thalassemia Expert Rev Hematol 201710(6)493ndash503
45 Simotildees R V Veeraperumal S Serganova IS Kruchevsky N Varshavsky J
Blasberg RG et al Inhibition of prostate cancer proliferation by Deferiprone NMR
Biomed 201737121ndash11
46 Food and Drug Administration Highlights of prescribing Information Ferriprox
[Internet] 2011 [Citado a 12 Junho 2017] Disponiacutevel em
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
49 Mafalda Duque Carrasqueira
httpswwwaccessdatafdagovdrugsatfda_docslabel2011021825lblpdf
47 Pragourpun K Sakee U Fernandez C Kruanetr S Deferiprone a non-toxic
reagent for determination of iron in samples via sequential injection analysis
Spectrochim Acta - Part A Mol Biomol Spectrosc 2015142110ndash7
48 Choudhry VP Naithani R Current Status of Iron Overload and Chelation with
Deferasirox Indian J Pediatr 200774759ndash64
49 DrugBank Deferasirox [Internet] 2017 [Citado a 3 Setembro 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB01609
50 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Exjade [Internet] 2016 [Citado a 28 Julho 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000670WC500033925pdf
51 Hatcher H Singh R Torti F Torti S Synthetic and natural iron
chelatorstherapeutic potencial and clinical use Futur Med Chem 20091(9)1ndash
35
52 Novartis Exjade Guia para os profissionais de sauacutede [Internet] 2017 [Citado a
11 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomedmaterial_educacionalphpmed_id=40452amptipo=
101102
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
50 Mafalda Duque Carrasqueira
Anexos
A1 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Desferroxamina(38)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Infeccedilotildees e Infestaccedilotildees - - - Mucormicoses Gastroenterite devido
a Yersinia -
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - - Alteraccedilotildees sanguiacuteneas -
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Choque anafilaacutetico
- Reaccedilatildeo anafilaacutetica
Edema angioneuroacutetico
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias - -
Perturbaccedilotildees neuroloacutegicas
Convulsatildeo Neuropatia perifeacuterica
Parestesias
Afeccedilotildees Oculares - - -
Perda de visatildeo
- -
Escotoma
Degeneraccedilatildeo da retina
Nevrite oacutetica
Cataratas
Diminuiccedilatildeo da acuidade visual
Visatildeo desfocada
Cegueira noturna
Defeitos do campo visual
Cromatopsia
Opacidades da coacuternea
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
51 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A1)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Afeccedilotildees do Ouvido e do
Labirinto - -
Surdez neurosensorial - - -
Zumbidos
Vasculopatias - - -
Hipotensatildeo
- - Taquicardia
Choque
Doenccedilas Respiratoacuterias
Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Asma -
Siacutendrome de dificuldade respiratoacuteria
aguda -
Infiltraccedilatildeo Pulmonar
Doenccedilas
Gastrointestinais - Naacuteuseas
Voacutemitos - Diarreia -
Dor abdominal
Doenccedilas dos Tecidos
Cutacircneos e Subcutacircneos - Urticaacuteria - - Eritema generalizado -
Doenccedilas
Musculosqueleacuteticas e
dos Tecidos Conjuntivos
Artralgia Atraso no
crescimento - - -
Espasmos musculares
Mialgia Doenccedilas oacutesseas
Doenccedilas Renais e
Urinaacuterias - - - - -
Insuficiecircncia renal aguda
Insuficiecircncia renal tubular
Creatinina seacuterica
aumentada
Perturbaccedilotildees Gerais e
Alteraccedilotildees no Local de
Administraccedilatildeo
Reaccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo (dor inchaccedilo infiltraccedilatildeo
eritema prurido escaras crostas)
Pirexia
Reaccedilotildees no Local da Injecccedilatildeo
(Vesiacuteculas Edema Sensaccedilatildeo de Queimadura)
- - -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
52 Mafalda Duque Carrasqueira
A2 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferriprona(43)
Muito Frequentes
(ge110) Frequentes (ge1100lt110)
Frequecircncia Desconhecida
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- Neutropeacutenia
- Agranulocitose
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio - - Reaccedilotildees de hipersensibilidade
Doenccedilas do Metabolismo e da Nutriccedilatildeo
- Aumento do apetite -
Doenccedilas do sistema nervoso - Cefaleia -
Doenccedilas Gastrointestinais
Naacuteuseas
Diarreia - Dores abdominais
Voacutemitos
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e Subcutacircneos
- - Erupccedilotildees cutacircneas
Urticaacuteria
Afeccedilotildees Musculosqueleacuteticas e dos Tecidos Conjuntivos
- Artralgia -
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias Cromatuacuteria - -
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo
- Fadiga -
Exames Complementares de Diagnoacutestico
- Aumento das enzimas hepaacuteticas -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
53 Mafalda Duque Carrasqueira
A3 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferasirox(50)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - -
Pancitopenia
Trombocitopenia
Anemia agravada
Neutropenia
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Reaccedilotildees de hipersensibilidade
(anafilaacuteticas e angioedema)
Doenccedilas do Metabolismo e da
Nutriccedilatildeo - - - - Acidose metaboacutelica
Perturbaccedilotildees do Foro Psiquiaacutetrico
- - Ansiedade
- - Perturbaccedilotildees do sono
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias Tonturas - -
Afeccedilotildees Oculares - - Cataratas
Nevrite oacutetica - Maculopatia
Afeccedilotildees do Ouvido e do Labirinto
- - Surdez - -
Doenccedilas Respiratoacuterias Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Dor lariacutengea - -
Doenccedilas Gastrointestinais
-
Diarreia Hemorragia gastrointestinal
Esofagite
Perfuraccedilatildeo gastrointestinal
Obstipaccedilatildeo
Voacutemitos Uacutelcera gaacutestrica
Naacuteuseas
Dor abdominal Uacutelcera duodenal
Pancreatite aguda Distensatildeo abdominal
Dispepsia Gastrite
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
54 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A3)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Afeccedilotildees Hepatobiliares
- Aumento das
transaminases
Hepatite - Insuficiecircncia hepaacutetica
Colelitiacutease
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e
Subcutacircneos -
Erupccedilatildeo cutacircnea
Alteraccedilotildees da pigmentaccedilatildeo
-
Siacutendroma de Stevens-Johnson
Hipersensibilidade vasculite
Urticaacuteria
Prurido
Eritema multiforme
Alopecia
Necroacutelise epideacutermica toacutexica (NET)
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias
Aumento da creatinina seacuterica
Proteinuacuteria
Doenccedilas tubular renal (Siacutendrome Fanconi
Adquirida) -
Insuficiecircncia renal aguda
Nefrite tubulo-intersticial
Glicosuacuteria Nefrolitiacutease
Necrose tubular renal
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local
de Administraccedilatildeo - -
Pirexia
- - Edema
Fadiga
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
27 Mafalda Duque Carrasqueira
revelar inferior agraves alternativas terapecircuticas existentes no mercado (ensaio cliacutenico de
Fase III)(34)
54 Vantagens e desvantagens da terapecircutica de quelaccedilatildeo
Como jaacute foi referido a terapecircutica de quelaccedilatildeo eacute essencial para doentes com
hemocromatose hereditaacuteria β-talasseacutemia e outras patologias em que se verifique uma
sobrecarga de ferro(27)
A terapecircutica de quelaccedilatildeo apresenta bastantes benefiacutecios por ser eficaz no caso
de intoxicaccedilotildees agudas por metais e por formar complexos natildeo toacutexicos Para aleacutem disso
tem a capacidade de remover os metais dos tecidos moles e atualmente existem
disponiacuteveis formas farmacecircuticas orais(27)
No entanto ainda apresenta muitas desvantagens associadas como a
redistribuiccedilatildeo do metal a quelatar e a interferecircncia com outros metais essenciais que
natildeo estatildeo presentes em excesso Existem quelantes que natildeo conseguem remover o
metal a niacutevel intracelular e para aleacutem disso estes faacutermacos ainda tecircm muitos efeitos
indesejaacuteveis associados Entre os efeitos secundaacuterios mais comuns da terapecircutica de
quelaccedilatildeo estatildeo a hepatotoxicidade e nefrotoxicidade naacuteuseas cefaleias e aumento da
pressatildeo arterial(27)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
28 Mafalda Duque Carrasqueira
6 Quelantes utilizados atualmente no tratamento de
intoxicaccedilotildees por ferro
61 Desferroxamina
A desferroxamina (DFO) eacute um sideroacuteforo tris-hidroxamato bacteriano que
durante as uacuteltimas deacutecadas foi o uacutenico quelante de ferro disponiacutevel para o tratamento
de sobrecarga de ferro (Figura 61-1)(7)
(35)
Eacute um agente promotor de crescimento secretado pelo Streptomyces pilosus que
apresenta uma elevada seletividade para o Fe(III) contrariamente a outros iotildees
metaacutelicos presentes nos fluiacutedos bioloacutegicos tais como zinco(II) caacutelcio(II) e magneacutesio(II)
(Figura 61-2)(36) Ainda que com muitas limitaccedilotildees a DFO mudou drasticamente a
esperanccedila meacutedia de vida e a qualidade da mesma nos doentes submetidos agrave
terapecircutica(19) Eacute um quelante hexadentado que forma complexos de elevada
estabilidade com o Fe(III)(34)
Figura 61-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante hexadentado de ferro (37)
Figura 61-1 Estrutura quiacutemica da Desferroxamina (35)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
29 Mafalda Duque Carrasqueira
A DFO foi desenvolvida e patenteada pela Ciba-Geigy no iniacutecio dos anos 60 com
indicaccedilatildeo terapecircutica para o tratamento de sobredosagem de ferro e durante muitos
anos foi considerada o gold standart da terapecircutica de quelaccedilatildeo do ferro(34)
O Desferal designaccedilatildeo comercial da desferroxamina obteve a primeira AIM em
Portugal em 1964 e a aprovaccedilatildeo pela FDA em 1968(3438)
O faacutermaco existe sobre a forma de poacute para soluccedilatildeo injetaacutevel e apresenta-se
como um liofilizado branco(38) Eacute soluacutevel em aacutegua e ligeiramente soluacutevel em metanol
apresentando um peso molecular de 65679 Da o que faz com que a administraccedilatildeo por
via oral natildeo seja possiacutevel(39)
611 Mecanismo de accedilatildeo
A DFO eacute um quelante hexadentado e forma complexos com uma estequiometria
de 11 com o iatildeo Fe3+ ou com o iatildeo Al3+ Este quelante protege completamente a
superfiacutecie do Fe(III) com a formaccedilatildeo do complexo evitando assim as reaccedilotildees
radicalares catalizadas por este iatildeo (Figura 611-1)(46)
Figura 611-1 Estrutura do complexo Ferrioxamina (40)
A afinidade da desferroxamina para os iotildees divalentes nomeadamente Fe2+
Cu2+ Zn2+ e Ca2+ eacute menor quando comparada com os iotildees trivalentes(38) A DFO tem
a capacidade de reter o ferro livre plasmaacutetico ou celular com formaccedilatildeo do complexo
ferrioxamina (FO) A quelaccedilatildeo do ferro(III) pela desferroxamina ocorre por vaacuterios
mecanismos O ferro proveniente da eritrofagocitose eacute libertado pelo retiacuteculo
endoplasmaacutetico dos macroacutefagos e precipita na presenccedila da DFO sendo rapidamente
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
30 Mafalda Duque Carrasqueira
excretado na urina A DFO que natildeo se coordene ao ferro eacute internalizada pelas ceacutelulas
do parecircnquima hepaacutetico ligando-se ao ferro hepaacutetico em excesso que eacute posteriormente
excretado na biacutelis(6) Apesar da moleacutecula de DFO ter peso molecular elevado e ser
bastante hidrofiacutelica entra no fiacutegado atraveacutes de transporte facilitado(36) No coraccedilatildeo a
DFO tem uma accedilatildeo mais direta visto que absorve diretamente o ferro acumulado nas
ceacutelulas musculares cardiacuteacas(6)
A DFO consegue formar complexos com o ferro da ferritina e hemossiderina mas
natildeo com o da transferrina No entanto natildeo tem capacidade para se coordenar com o
ferro presente nos citocromos e na hemoglobina Para aleacutem disso a DFO natildeo interfere
na excreccedilatildeo de eletroacutelitos nem de outros iotildees metaacutelicos vestigiais(39)
Caso seja utilizada para quelatar o Al3+ o complexo formado designa-se por
aluminoxamina (AlO)(38)
612 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
Em indiviacuteduos saudaacuteveis a DFO eacute fracamente absorvida no trato gastrointestinal
mas apoacutes administraccedilatildeo intramuscular em boacutelus ou perfusatildeo subcutacircnea eacute rapidamente
absorvida A biodisponibilidade absoluta eacute inferior a 2 quando se administra oralmente
um grama de DFO Em doentes que faccedilam diaacutelise peritoneal o quelante eacute colocado na
soluccedilatildeo de diaacutelise para permitir a sua absorccedilatildeo(3839)
Relativamente agrave distribuiccedilatildeo sabe-se que ao ser administrada via IM numa
concentraccedilatildeo de 10 mgkg se obteacutem apoacutes 30 minutos uma concentraccedilatildeo plasmaacutetica de
87 μgmL sendo que apoacutes uma hora esse valor descresce para 23 μgmL Caso a
administraccedilatildeo seja feita em perfusatildeo IV de 29 mgkg com duraccedilatildeo de 2 horas a
concentraccedilatildeo meacutedia atingida no estado de equiliacutebrio eacute de 19 μgmL A distribuiccedilatildeo eacute
muito raacutepida com uma semi-vida de distribuiccedilatildeo meacutedia de 04h A ligaccedilatildeo in vitro do
faacutermaco agraves proteiacutenas eacute inferior a 10(3839)
A DFO eacute metabolizada por reaccedilotildees de transaminaccedilatildeo oxidaccedilatildeo β-oxidaccedilatildeo
descarboxilaccedilatildeo e N-hidroxilaccedilatildeo originando quatro metabolitos Tanto o faacutermaco como
o complexo tecircm eliminaccedilatildeo bifaacutesica quando satildeo administrados via IM Seis horas apoacutes
a injeccedilatildeo 22 da dose administrada aparece na urina sob a forma de DFO e 1 sob
forma de FO(3839)
Relativamente agrave farmacocineacutetica em doentes com hemocromatose sabe-se que
apoacutes injeccedilatildeo IM da mesma dose de 10 mgkg os niacuteveis plasmaacuteticos ao fim de uma hora
satildeo 39 μgmL para a DFO e 96 μgmL para a FO sendo a sua semi-vida de eliminaccedilatildeo
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
31 Mafalda Duque Carrasqueira
de 56 e 46 horas respetivamente Seis horas apoacutes a administraccedilatildeo 17 da dose eacute
excretada na urina sob a forma de DFO e 12 sob a forma de FO(3839)
Num estudo com doentes com talasseacutemia apoacutes perfusatildeo contiacutenua de 50
mgkg24h a concentraccedilatildeo plasmaacutetica em estado estacionaacuterio foi de 41 μgmL O
volume de distribuiccedilatildeo no estado de equiliacutebrio foi 135 Lkg e a depuraccedilatildeo plasmaacutetica
05 Lhkg A semi-vida de eliminaccedilatildeo do metabolito foi de 13h(3839)
Em doentes sujeitos a diaacutelise aos quais se administre por perfusatildeo uma dose de
40 mgkg durante 1 hora atinge-se uma concentraccedilatildeo plasmaacutetica de 825 μgml no final
da perfusatildeo quando a mesma for feita entre sessotildees de diaacutelise sendo que quando
administrada durante a diaacutelise a concentraccedilatildeo plasmaacutetica eacute menor(38)
613 Indicaccedilotildees terapecircuticas
O objetivo principal da terapecircutica de quelaccedilatildeo no tratamento da sobrecarga de
ferro em doentes controlados eacute manter o equiliacutebrio e prevenir a hemossiderose enquanto
nos doentes onde jaacute se verifica essa sobrecarga o objetivo passa por alcanccedilar um
equiliacutebrio negativo de ferro para reduzir as suas reservas corporais e evitar a
toxicidade(38) A DFO estaacute indicada para o tratamento de intoxicaccedilatildeo aguda por ferro e
em monoterapia no tratamento de sobrecarga de ferro inerente a vaacuterias patologias Pode
ser utilizada em casos de hemossiderose transfusional provocada por talasseacutemia major
anemia sideroblaacutestica e outras anemias croacutenicas(38) Natildeo estaacute indicada no tratamento
de hemocromatose primaacuteria uma vez que a flebotomia eacute o meacutetodo terapecircutico de
escolha para a remoccedilatildeo do excesso de ferro exceto em doentes nos quais as
perturbaccedilotildees concomitantes agrave patologia contra-indiquem a flebotomia(3839)
Relativamente ao tratamento de intoxicaccedilotildees agudas por ferro a DFO natildeo atua como
substituto das medidas standard para o tratamento destas ocorrecircncias mas sim como
adjuvante sendo que se recorre agrave induccedilatildeo da emese e lavagem gaacutestrica entre
outras(39)
614 Posologia
No tratamento de sobrecarga de ferro croacutenica a DFO pode ser administrada de
forma subcutacircnea intravenosa ou intramuscular(39) Tanto o modo de administraccedilatildeo
como a posologia podem ser adaptadas a cada indiviacuteduo consoante a gravidade da
sobrecarga de ferro No caso dos adultos a dose diaacuteria de desferroxamina varia entre
os 20 e os 60 mgkg de peso corporal sendo a dose meacutedia diaacuteria de 50 mgkgdia a
qual natildeo deve ser excedida A terapecircutica com DFO deve ser iniciada apoacutes as primeiras
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
32 Mafalda Duque Carrasqueira
10 a 20 transfusotildees ou quando as evidecircncias cliacutenicas revelarem um niacutevel seacuterico de
ferritina igual ou superior a 1000 ngmL Se os niacuteveis forem inferiores a este valor a
desferroxamina torna-se toacutexica e pode implicar a diminuiccedilatildeo da dose semanal(38)
Em crianccedilas com idade inferior a 3 anos e devido agrave interferecircncia do desferal com
o crescimento o mesmo deve ser monitorizado e a dose meacutedia diaacuteria natildeo deve exceder
os 40 mgkg(38)
Em doentes idosos as doses a serem administradas devem manter-se no
intervalo inferior aconselhado agrave posologia nos adultos visto que apresentam decliacutenio
das funccedilotildees orgacircnicas e podem estar polimedicados(38)
Caso se recorra agrave via subcutacircnea deve ser administrada lentamente uma dose
entre 20-40 mgkgdia 5 a 7 vezes por semana recorrendo a uma bomba portaacutetil que
administre continuamente o faacutermaco(38)
A perfusatildeo intravenosa pode ser contiacutenua ou ser administrada durante as
transfusotildees sanguiacuteneas As doses standart satildeo 20-40 mgkgdia e 40-50 mgkgdia para
crianccedilas e adultos respetivamente e a taxa de perfusatildeo natildeo deve exceder 15 mgkgh
Esta via de administraccedilatildeo estaacute indicada para doentes que natildeo consigam manter
administraccedilotildees subcutacircneas e que sofram de problemas cardiacuteacos associados agrave
sobrecarga de ferro Ainda que fazer a perfusatildeo do faacutermaco no mesmo dia da transfusatildeo
seja vantajoso para os doentes por natildeo implicar inconveniecircncia adicional e poder ajudar
a melhorar a compliance terapecircutica a mesma apresenta vaacuterias limitaccedilotildees A
administraccedilatildeo concomitante do faacutermaco e do sangue pode ainda conduzir a erros de
interpretaccedilatildeo dos efeitos secundaacuterios tais como rash anafilaxia e hipotensatildeo(3839)
Apesar de ser preferiacutevel a administraccedilatildeo por via subcutacircnea por demostrar uma
melhor eficaacutecia terapecircutica caso o doente natildeo seja elegiacutevel para esta praacutetica pode
recorrer-se agrave administraccedilatildeo intramuscular sendo a dose diaacuteria entre 500 a 1000 mg
(3839)
615 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
A terapecircutica com DFO estaacute contraindicada em doentes que revelem
hipersensibilidade agrave substacircncia ativa e em doentes com insuficiecircncia renal grave ou
anuacuteria uma vez que tanto a DFO como a FO satildeo eliminados por via renal Em casos de
insuficiecircncia renal aguda deve ser feita monitorizaccedilatildeo A sobrecarga de ferro estaacute
associada ao deacutefice de vitamina C visto que a mesma eacute oxidada pelo ferro pelo que a
administraccedilatildeo de suplementos de vitamina C eacute adjuvante da terapecircutica com quelantes
Aleacutem disso sabe-se que a vitamina C aumenta a eficaacutecia da terapecircutica de quelaccedilatildeo
desde que administrada na dose correta uma vez que existe o risco de desencadear
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
33 Mafalda Duque Carrasqueira
insuficiecircncia cardiacuteaca pelo que os doentes satildeo sujeitos a monitorizaccedilatildeo frequente da
funccedilatildeo cardiacuteaca(3839)
Relativamente agraves interaccedilotildees medicamentosas eacute importante referir que o
tratamento concomitante de desferal interage com a proclorperazina e que os
resultados de exames de imagiologia efetuados com gaacutelio-67 podem apresentar
resultados alterados devido agrave formaccedilatildeo de um complexo entre a DFO e o gaacutelio o qual
eacute rapidamente excretado pela urina(38)
616 Efeitos indesejaacuteveis
Existem numerosos efeitos adversos associados agrave terapecircutica de quelaccedilatildeo com
desferroxamina As reaccedilotildees adversas mais frequentes ainda que com diferentes niacuteveis
de incidecircncia estatildeo relacionadas com o sistema nervoso gastrointestinal afeccedilotildees do
ouvido doenccedilas cutacircneas e subcutacircneas doenccedilas musculoesqueleacuteticas e alteraccedilotildees
no local de administraccedilatildeo que podem ser acompanhadas por reaccedilotildees sisteacutemicas(38)
Assim satildeo inerentes agrave terapecircutica a ocorrecircncia de cefaleias surdez
neurosensorial e zumbidos asma naacuteuseas voacutemitos e dor abdominal e urticaacuteria A
artralgia e mialgia satildeo tambeacutem reaccedilotildees muito frequentes associadas ao faacutermaco
podendo ocorrer atraso no crescimento e doenccedilas oacutesseas em doentes jovens
submetidos a altas doses terapecircuticas(38)
Para informaccedilatildeo mais detalhada dos efeitos secundaacuterios observados com a
terapecircutica com desferal e respetivas frequecircncias pode ser consultado o anexo A1
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
34 Mafalda Duque Carrasqueira
62 Deferriprona (12-dimetil-3-hidroxi-4-piridinona)
Os elevados custos de produccedilatildeo e a baixa adesatildeo terapecircutica dos doentes
relativamente agrave desferroxamina levaram agrave necessidade de desenvolver agentes
quelantes de ferro que demonstrassem atividade oral A primeira classe terapecircutica a
surgir foram os anaacutelogos da 34-hidroxipiridinona nos quais se inclui a deferriprona
(DFP) (Figura 62-1)(34)
Figura 62-1 Estrutura quiacutemica da Deferriprona (41)
Este quelante foi desenvolvido na Universidade de Essex sendo utilizado na
Iacutendia desde 1994(42) Em Portugal a primeira Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado
data de 1999 sendo comercializado sob a designaccedilatildeo de Ferriprox e obteve aprovaccedilatildeo
da FDA em 2011(4344)
A deferriprona eacute um quelante bidentado que forma complexos estaacuteveis e neutros
com o Fe3+ numa estequiometria 31 a pH fisioloacutegico (Figura 62-2) O complexo
apresenta um peso molecular de 470 Da eacute soluacutevel em aacutegua e por ser neutro consegue
atravessar as membranas por difusatildeo natildeo facilitada incluindo a barreira
hematoencefaacutelica(33)
Figura 62-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante bidentado de ferro (37)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
35 Mafalda Duque Carrasqueira
Aleacutem da sua atividade como quelante de ferro sabe-se que a DFP tem
potencialidades que permitem utilizaacute-la futuramente no tratamento de outras doenccedilas
como a ataxia de Friedreich a doenccedila renal e o cancro da proacutestata ainda que para jaacute
natildeo constem das indicaccedilotildees terapecircuticas do faacutermaco(45)
O faacutermaco existe na forma de comprimidos revestidos por peliacutecula em duas
dosagens distintas (500 mg e 1000 mg) e como soluccedilatildeo oral de 100 mgmL(43)
621 Mecanismo de accedilatildeo
Os complexos formados entre a deferriprona e o ferro satildeo estaacuteveis numa gama
vasta de pH sendo a afinidade do faacutermaco significativamente menor para outros iotildees
metaacutelicos como o cobre(II) o alumiacutenio(III) ou o zinco(II)(46) Sabe-se que
contrariamente agrave DFO a deferriprona tem a capacidade de remover o ferro armazenado
na ferritina o que se atribuiu ao facto de ser uma moleacutecula de menor dimensatildeo
conseguindo alcanccedilar o nuacutecleo oacutexidofosfato de ferro(III) da ferritina (Figura 621-1)(34)
Visto que a DFP atravessa a membrana celular consegue aceder aos locais de
acumulaccedilatildeo intracelular de ferro nomeadamente as mitococircndrias(45)
Figura 621-1 Complexo formado entre a deferriprona e o ferro(III) (47)
622 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
A deferriprona eacute rapidamente absorvida na parte superior do trato
gastrointestinal sendo que se atinge a concentraccedilatildeo plasmaacutetica maacutexima entre os 45 e
60 minutos caso a administraccedilatildeo seja feita sem alimentos Caso se administre o faacutermaco
concomitantemente com alimentos a sua concentraccedilatildeo maacutexima soacute ocorre passadas
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
36 Mafalda Duque Carrasqueira
duas horas Neste caso a concentraccedilatildeo maacutexima do faacutermaco diminui 38 natildeo sendo no
entanto necessaacuterio ajuste de dose(46)
Em indiviacuteduos com talasseacutemia o faacutermaco apresenta uma distribuiccedilatildeo de 16 Lkg
sendo o tempo de semi-vida de eliminaccedilatildeo entre 15 e 25 horas pelo que se requer a
administraccedilatildeo de muacuteltiplas doses diaacuterias(44)
O metabolismo da DFP ocorre maioritariamente por glucoronizaccedilatildeo com
formaccedilatildeo de 3-O-glucoronido que natildeo se liga ao ferro(4346)
Tanto o complexo como o metabolito satildeo excretados por via urinaacuteria sendo que
mais de 85 da dose inicial eacute recuperada sob a forma de conjugado e somente 4 eacute
excretado sob a forma de complexo(364243)
623 Indicaccedilotildees terapecircuticas
A deferriprona pode ser usada em monoterapia ou em associaccedilatildeo com outro
faacutermaco quelante Nos casos em que a sobrecarga de ferro ocorre devido a talasseacutemia
major a DFP eacute utilizada quando a terapecircutica quelante em curso eacute inadequada ou estaacute
contraindicada Pode tambeacutem ser utilizada em associaccedilatildeo com outro quelante quando
a monoterapia com os quelantes disponiacuteveis natildeo eacute eficaz ou quando os niacuteveis de ferro
necessitam de correccedilatildeo raacutepida(43) A DFP pode ser associada agrave DFO visto que
demonstram efeito aditivo ou sineacutergico e quando administrados concomitantemente o
ferro permuta da DFP para a DFO Esta associaccedilatildeo tem sido utilizada em casos de
sobrecarga transfusional em doentes que apresentam problemas cardiacuteacos que
requerem uma maior remoccedilatildeo de ferro dos mioacutecitos(67)
624 Posologia
A dose diaacuteria de DFP recomendada eacute de 75 mgkg a qual deve ser dividida por
trecircs administraccedilotildees de 25 mgkg sendo a dose maacutexima diaacuteria recomendada de 100
mgkg Tomemos como exemplo um indiviacuteduo com 80 kg ao qual se iria administrar uma
dose diaacuteria total de 6000 mg repartida em 3 tomas diaacuterias de 2000 mg ou seja 2
comprimidos de 1000 mg de cada vez(643) Caso a DFP seja utilizada em associaccedilatildeo
com a DFO a dose padratildeo deve ser mantida Se os niacuteveis de ferritina descerem abaixo
dos 500 μgL natildeo devem ser utilizadas associaccedilotildees de quelantes e deve considerar-se
a interrupccedilatildeo da terapecircutica com deferriprona(43)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
37 Mafalda Duque Carrasqueira
625 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
Estudos realizados em animais natildeo demonstraram alteraccedilotildees na fertilidade No
entanto natildeo haacute dados que revelem seguranccedila na utilizaccedilatildeo do faacutermaco em mulheres
graacutevidas ou a amamentar e aconselha-se agraves mulheres em idade feacutertil que evitem
engravidar visto que o faacutermaco apresenta propriedades clastogeacutenicas e
teratogeacutenicas(43)
A deferriprona natildeo deve ser administrada a doentes que sofram de compromisso
renal ou hepaacutetico visto que o faacutermaco eacute metabolizado pelo fiacutegado e eliminado atraveacutes
dos rins e caso os niacuteveis de ALT seacuterica aumentem de forma persistente deve considerar-
se a interrupccedilatildeo da terapecircutica com DFP Uma vez que estaacute associado ao faacutermaco
neutropenia e agranulocitose natildeo deve existir terapecircutica concomitante com faacutermacos
que possam contribuir para o agravamento destas condiccedilotildees e doentes
imunocomprometidos natildeo devem fazer terapecircutica de quelaccedilatildeo com DFP(43)
626 Efeitos indesejaacuteveis
A terapecircutica com deferriprona tem como efeito secundaacuterio a neutropeacutenia
incluindo agranulocitose que eacute considerado o efeito secundaacuterio mais grave associado
ao faacutermaco Assim eacute necessaacuteria uma monitorizaccedilatildeo semanal dos niacuteveis de neutroacutefilos
e caso surjam sintomas de infeccedilatildeo deve ser contactado o meacutedico A descontinuaccedilatildeo
da terapecircutica reverte estas situaccedilotildees ainda que em alguns casos possa ser necessaacuterio
a administraccedilatildeo de fatores de crescimento hematopoieacutetico(4243) Os efeitos
indesejaacuteveis mais frequentes satildeo naacuteuseas voacutemitos dor abdominal e cromatuacuteria Aleacutem
destes efeitos gastrointestinais podem tambeacutem ocorrer diarreias sendo estes mais
frequentes no iniacutecio da terapecircutica podendo ser considerada uma reduccedilatildeo da dose que
deve ser aumentada gradualmente Tambeacutem estatildeo associados ao tratamento com DFP
artralgias aumentos dos niacuteveis seacutericos de enzimas hepaacuteticas e carecircncia de zinco Caso
se verifique uma sobredosagem de deferriprona podem surgir sintomas neuroloacutegicos
que regridem com a descontinuaccedilatildeo da terapecircutica(4346) Estaacute incluiacuteda no anexo A2
uma tabela siacutentese dos efeitos secundaacuterios associados ao faacutermaco
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
38 Mafalda Duque Carrasqueira
63 Deferasirox
Os anaacutelogos bis-hidroxifenil-triazol satildeo compostos recentes utilizados como
quelantes de ferro dos quais faz parte o deferasirox (DFX) que resultou de um programa
de desenvolvimento de novos faacutermacos quelantes tendo sido selecionado de entre 700
compostos estudados como aquele que demonstrou melhor potencial terapecircutico
(Figura 63-1)(3448)
Figura 63-1 Estrutura quimiacuteca do deferasirox (49)
O deferasirox tem o estatuto de medicamento oacuterfatildeo pela FDA por se considerar
que menos de 200 000 pessoas sejam potenciais utilizadores deste faacutermaco nos
Estados Unidos da Ameacuterica(34)
O DFX eacute um ligando tridentado (ONO) altamente seletivo para o ferro sob a
forma de Fe3+ apresentando pouca afinidade para outros iotildees metaacutelicos essenciais
como o cobre(II) e o zinco(II) Forma complexos na estequiometria de 21 (ligandometal)
e tem atividade oral (Figura 63-2)(6)
Figura 63-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante tridentado de ferro (37)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
39 Mafalda Duque Carrasqueira
O DFX eacute comercializado pela Novartis com a designaccedilatildeo comercial de Exjadereg e obteve
Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado em Portugal em 2006 O medicamento estaacute
disponiacutevel em comprimidos revestidos por peliacutecula e em comprimidos dispersiacuteveis de
vaacuterias dosagens(50)
631 Mecanismo de accedilatildeo
O deferasirox eacute um quelante tridentado sendo necessaacuterias duas moleacuteculas do
faacutermaco para formar o complexo uma vez que o ferro(III) tem tendecircncia a fazer seis
ligaccedilotildees com aacutetomos doadores formando assim complexos octaeacutedricos estaacuteveis (Figura
631-1)(51)
Figura 631-1 Complexo formado pelo deferasirox e o ferro(III) (40)
O DFX mobiliza o ferro acumulado nos tecidos para formar complexos soluacuteveis
e estaacuteveis que posteriormente satildeo excretados nas fezes O faacutermaco consegue quelatar
o ferro das ceacutelulas reticuloendoteliais e dos tecidos parenquimatosos e removecirc-lo
diretamente das ceacutelulas miocaacuterdicas(48) Em doentes com β-talasseacutemia major verifica-
se uma diminuiccedilatildeo do ferro hepaacutetico e dos niacuteveis seacutericos de ferritina(21) Os complexos
satildeo removidos atraveacutes do fiacutegado e excretados pela via biliar A remoccedilatildeo do ferro
depende da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de fatores relacionados com o indiviacuteduo da
velocidade de acumulaccedilatildeo e da facilidade de acesso do quelante ao ferro(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
40 Mafalda Duque Carrasqueira
632 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
Os comprimidos revestidos por peliacutecula demonstram uma maior
biodisponibilidade que os comprimidos dispersiacuteveis sendo a biodisponibilidade absoluta
aproximadamente 70 quando comparada com a administraccedilatildeo intravenosa
Considerando a absorccedilatildeo dos comprimidos dispersiacuteveis a concentraccedilatildeo plasmaacutetica
maacutexima eacute atingida apoacutes um intervalo de 15 a 4 horas Uma vez que elevados teores de
gordura tecircm influecircncia na absorccedilatildeo do faacutermaco a sua administraccedilatildeo deve ser feita com
o estocircmago vazio ou apoacutes uma refeiccedilatildeo leve(50) O estado estacionaacuterio eacute atingido apoacutes
trecircs dias de tratamento(48)
O deferasirox liga-se extensamente agraves proteiacutenas plasmaacuteticas particularmente agrave
albumina e o volume de distribuiccedilatildeo eacute de 14 litros(50) O metabolismo do DFX ocorre
por glucoronidaccedilatildeo e os metabolitos satildeo eliminados por excreccedilatildeo biliar sendo possiacutevel
a ocorrecircncia de desconjugaccedilatildeo e consequente reabsorccedilatildeo do faacutermaco por recirculaccedilatildeo
enterohepaacutetica(50) A semi-vida e eliminaccedilatildeo varia entre 12 e 16 horas sendo que tanto
o faacutermaco como os seus metabolitos satildeo eliminados maioritariamente pelas fezes ainda
que ocorra igualmente alguma eliminaccedilatildeo renal(4850)
633 Indicaccedilotildees terapecircuticas
O deferasirox estaacute indicado em situaccedilotildees de sobrecarga croacutenica de ferro devido
a transfusotildees de sangue frequentes em doentes com β-talasseacutemia major com idade
igual ou superior a 6 anos ou quando o tratamento com desferroxamina estaacute
contraindicado ou eacute inadequado Estas situaccedilotildees abrangem doentes pediaacutetricos
submetidos a transfusotildees sanguiacuteneas frequentes e que tenham idades compreendidas
entre os 2 e os 5 anos Doentes adultos e pediaacutetricos com idade superior a 2 anos que
sofram da mesma patologia mas que recebam transfusotildees pouco frequentes ou que
tenham outras anemias tambeacutem tecircm indicaccedilatildeo para fazer tratamento com DFX O
faacutermaco pode tambeacutem ser utilizado no tratamento da sobrecarga de ferro associado a
siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusotildees em doentes com idade igual
ou superior a 10 anos(52)
634 Posologia
A terapecircutica com deferasirox obedece a esquemas terapecircuticos complexos de
acordo com as patologias envolvidas e as concentraccedilotildees de ferritina seacuterica sendo
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
41 Mafalda Duque Carrasqueira
administrado uma vez por dia visto que apresenta um tempo de semi-vida longo
Quando estamos perante uma sobrecarga de ferro transfusional deve iniciar-se o
tratamento com deferasirox apoacutes a transfusatildeo de 20 unidades de concentrado
eritroacutecitaacuterio (CE) ou quando a ferritina seacuterica ultrapassar 1000 μgL A dose inicial
standard eacute de 14 mgkgdia em comprimidos revestidos por peliacutecula e 20 mgkgdia em
comprimidos dispersiacuteveis Esta dose eacute ajustada de acordo com as transfusotildees
realizadas pelos doentes No caso de serem administrados mais de 14 mLkgmecircs de
CE a dose deve ser aumentada para 21 mgkgdia ou 30 mgkgdia em comprimidos
revestidos e dispersiacuteveis respetivamente Caso o nuacutemero de transfusotildees seja inferior
(lt7 mLkgmecircs) a dose administrada deve ser reduzida para 7 mgkgdia ou 10
mgkgdia dependendo da forma farmacecircutica Note-se que a dose administrada de
deferasirox eacute 40 superior caso se utilizem comprimidos dispersiacuteveis em comparaccedilatildeo
com os comprimidos revestidos Os niacuteveis de ferritina seacuterica devem ser monitorizados
mensalmente e os valores devem estar compreendidos entre os 500 e 1000 μgL
podendo a dose de faacutermaco ser ajustada em etapas de 5 a 10 mgkg e adaptados agrave
resposta individual de cada doente Deve considerar-se a interrupccedilatildeo do tratamento
caso a ferritina seacuterica atinja concentraccedilotildees inferiores a 500 μgL No caso do tratamento
de siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusatildeo a terapecircutica com DFX soacute
deve ser iniciada quando a ferritina seacuterica eacute superior a 800 μgL sendo neste caso a
dose inicial de 7 mgkgdia ou de 10 mgkgdia consoante o comprimido seja revestido
por peliacutecula ou dispersiacutevel sendo que nestes casos a terapecircutica deve ser suspensa
quando a concentraccedilatildeo de ferritina seacuterica for inferior a 300 μgL(5052)
635 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
O deferasirox estaacute contraindicado a doentes com hipersensibilidade agrave substacircncia
ativa ou a algum dos excipientes e natildeo deve ser administrado em associaccedilatildeo com outros
quelantes de ferro visto que a seguranccedila das associaccedilotildees farmacoloacutegicas natildeo estaacute
estabelecida(50) O faacutermaco natildeo deve ser administrado a doentes cuja depuraccedilatildeo de
creatinina seja inferior a 60 mLmin e tanto a creatinina seacuterica como a depuraccedilatildeo de
creatinina devem ser monitorizadas A terapecircutica com DFX estaacute associada agrave
deterioraccedilatildeo da funccedilatildeo renal que em alguns casos pode mesmo progredir para
insuficiecircncia renal com necessidade de dialise temporaacuteria ou permanente(5052) No
caso de doentes com compromisso hepaacutetico grave a terapecircutica com DFX natildeo estaacute
recomendada sendo que os valores das transaminases seacutericas bilirrubinas e fosfatase
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
42 Mafalda Duque Carrasqueira
alcalina devem ser monitorizadas por poderem ocorrer elevaccedilotildees nos testes de funccedilatildeo
hepaacutetica e em alguns casos insuficiecircncia hepaacutetica(50)
Aconselha-se precauccedilatildeo na gravidez e amamentaccedilatildeo sendo que o DFX natildeo
deve ser administrado a graacutevidas nem a lactantes uma vez que eacute secretado para o leite
materno e se desconhecem os seus riscos potenciais Sabe-se que o DFX interage com
faacutermacos que satildeo metabolizados a niacutevel hepaacutetico nomeadamente com o midazolam a
repaglinida e a teofilina entre outros Eacute aconselhado que estas associaccedilotildees
terapecircuticas sejam evitadas ou monitorizadas atentamente O deferasirox pode tambeacutem
diminuir a eficaacutecia de contracetivos hormonais pelo que devem ser utilizados meacutetodos
de contraceccedilatildeo adicionais(50)
636 Efeitos indesejaacuteveis
Os efeitos secundaacuterios mais comuns associados agrave terapecircutica com DFX satildeo
dores abdominais naacuteuseas voacutemitos diarreia erupccedilotildees cutacircneas e complicaccedilotildees
oftaacutelmicas sendo que estas reaccedilotildees ocorrem maioritariamente em doentes mais idosos
com predisposiccedilatildeo a siacutendromes mielodisplaacutesicas com problemas hepaacuteticos e com
contagens baixas de plaquetas(6) Tambeacutem se associam problemas hepaacuteticos e renais
agrave terapecircutica com DFX sendo que em crianccedilas e adolescentes pode ocorrer pancreatite
aguda(50)
O deferasirox eacute um faacutermaco sujeito a monitorizaccedilatildeo adicional pelo que devem
ser notificadas ao INFARMED suspeitas de reaccedilotildees adversas para que haja
monitorizaccedilatildeo contiacutenua da relaccedilatildeo benefiacutecio-risco ainda que nem sempre seja possiacutevel
apurar o nexo de causalidade entre o efeito verificado e a exposiccedilatildeo ao faacutermaco(50)
Estas reaccedilotildees adversas e respetivas frequecircncias encontram-se compiladas no anexo
A3
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
43 Mafalda Duque Carrasqueira
7 Agentes quelantes em estudo
Ainda que atualmente estejam disponiacuteveis vaacuterias alternativas terapecircuticas para
o tratamento da sobrecarga de ferro a existecircncia de muitos efeitos adversos associados
agrave terapecircutica com os quelantes orais disponiacuteveis levou agrave necessidade de se procurar
desenvolver novos agentes quelantes(7)
A desferritiocina (DFT) eacute um sideroacuteforo originalmente identificado em 1980 que
atua como quelante tridentado com atividade oral e com elevada afinidade para o
ferro(III) Este quelante apresenta como principal limitaccedilatildeo o facto de levar a alteraccedilotildees
degenerativas no rim apoacutes exposiccedilatildeo prolongada Comeccedilaram entatildeo a ser
desenvolvidos novos compostos anaacutelogos da DFT dos quais se destacou a deferitrina
que se revelou menos toacutexica mantendo contudo a atividade bioloacutegica(18) Este anaacutelogo
tem uma atividade oral elevada e natildeo foram observados efeitos toacutexicos sendo que o
faacutermaco se encontra em ensaios cliacutenicos de fase II(3448) Outro quelante
anaacutelogo da desferritiocina que demonstrou eficaacutecia quando administrado oralmente foi
o 4rsquo-hidroxidesazadesferritiocina (4rsquo-(OH)-DADMDFT) cujos ensaios preacute-cliacutenicos
demonstraram a ausecircncia de efeitos toacutexicos(548)
Outra classe de faacutermacos atualmente em desenvolvimento eacute constituiacuteda pelos
derivados da 2-Piridinacarbaldeiacutedo isonicotinoil hidrazona (HPCIH) que satildeo ligandos
tridentados (NNO) Contrariamente agrave maioria dos quelantes de ferro ateacute agora
investigados para serem usados em terapecircutica estes compostos apresentam afinidade
natildeo para o Fe3+ mas sim para o Fe2+ revelando-se muito eficazes na mobilizaccedilatildeo do
ferro das ceacutelulas evitando tambeacutem que continue a sua acumulaccedilatildeo(34)
O Aacutecido NN-di(2-hidroxibenzil)etilenodiamina-NN-diaceacutetico eacute um quelante
hexadentado sintetizado haacute mais de 39 anos que apesar de formar complexos com
elevada afinidade e seletividade para o Fe3+ revelou pouca atividade quando
administrado oralmente em humanos No entanto mais recentemente verificou-se que
o seu sal monossoacutedico eacute muito eficaz na excreccedilatildeo de ferro(18)
A piridoxal isonicotinil hidrazona (PIH) eacute uma hidrazona aromaacutetica a partir da qual
foram desenvolvidos vaacuterios anaacutelogos(18) A PIH eacute um quelante oral tridentado que se
coordena ao ferro(III) formando um complexo com estrutura octaeacutedrica e que numa
dose de 30 mgkg a ser administrada trecircs vezes por dia conduz a um balanccedilo de ferro
negativo em indiviacuteduos natildeo sujeitos a transfusotildees No entanto em doentes dependentes
de transfusotildees esta dosagem poderaacute natildeo ser suficiente para que se verifique uma
diminuiccedilatildeo consideraacutevel da concentraccedilatildeo de ferro no organismo(48) Os anaacutelogos
desenvolvidos apesar de se terem revelado quelantes pouco eficazes de ferro
demonstraram inibir a produccedilatildeo de ROS e terem propriedades antiproliferativas(18)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
44 Mafalda Duque Carrasqueira
O 40SD02 eacute um faacutermaco resultante da associaccedilatildeo da DFO a um poliacutemero de
amido que revelou aumentar a sua semi-vida e minimizar os efeitos toacutexicos da DFO
Ensaios cliacutenicos revelaram que o faacutermaco eacute seguro eficaz e que promove a excreccedilatildeo
do ferro(18)
Ainda que ao longo dos anos se tenha trabalhado continuamente para o
desenvolvimento e investigaccedilatildeo de novos quelantes de ferro eacute necessaacuterio continuar a
investir nesta aacuterea uma vez que ainda natildeo foi encontrado nenhum faacutermaco que reuacutena
todas as caracteriacutesticas de um agente quelante ideal(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
45 Mafalda Duque Carrasqueira
8 Conclusatildeo
Ainda que o ferro seja um mineral essencial ao funcionamento das ceacutelulas e que
integre muitos processos fisioloacutegicos e metaboacutelicos a sua acumulaccedilatildeo associada a
vaacuterias patologias eacute altamente prejudicial para o corpo humano A ausecircncia de
mecanismos de excreccedilatildeo de ferro tornou necessaacuterio a pesquisa e o desenvolvimento
de faacutermacos capazes de remover o seu excesso
A terapecircutica de quelaccedilatildeo do ferro sofreu avanccedilos consideraacuteveis a partir da
segunda metade do seacuteculo XX com a introduccedilatildeo no mercado da DFO que veio
possibilitar uma terapecircutica para a remoccedilatildeo do excesso de ferro ateacute aqui inexistente
Este faacutermaco possibilitou mudanccedilas draacutesticas na vida dos doentes com hemocromatose
primaacuteria β-talasseacutemia major e outras patologias com sobrecarga de ferro visto ter
aumentado a esperanccedila meacutedia e a qualidade de vida destes doentes Ainda que
continue a ser utilizado na atualidade o facto de ter uma via de administraccedilatildeo pouco
coacutemoda para o doente natildeo contribui para a adesatildeo terapecircutica Este facto levou a que
ao longo dos anos fossem desenvolvidos faacutermacos com atividade oral nomeadamente
a deferriprona e posteriormente o deferasirox Ainda que sejam faacutermacos eficazes a
existecircncia de muitos efeitos secundaacuterios faz com que a busca de um quelante ideal de
ferro se mantenha
Atualmente sabe-se que o ferro tem interferecircncia noutras patologias
especialmente nas doenccedilas neurodegenerativas Sendo estas cada vez mais
prevalentes e encaradas como problemas de sauacutede puacuteblica estatildeo igualmente a ser
conduzidas investigaccedilotildees na tentativa de alargar as indicaccedilotildees terapecircuticas dos
agentes quelantes de ferro agrave prevenccedilatildeo e tratamento das mesmas de entre as quais se
destacam as doenccedilas de Alzheimer e Parkinson
Assim espera-se que no futuro se continue a investigaccedilatildeo e desenvolvimento
de faacutermacos cada vez mais eficazes e com melhores perfis de seguranccedila que possam
revelar-se mais valias terapecircuticas a serem utilizados no tratamento da sobrecarga de
ferro e quem sabe possam vir a constituir uma classe terapecircutica com uma utilizaccedilatildeo
mais abrangente
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
46 Mafalda Duque Carrasqueira
9 Bibliografia
1 Abbaspour N Hurrell R Kelishadi R Review on iron and its importance for human
health J Res Med Sci 201419164ndash74
2 Wang J Pantopoulos K Regulation of cellular iron metabolism Biochem J
2011434365ndash81
3 Han O Molecular mechanism of intestinal iron absorption Metallomics
20113103ndash9
4 Andersen O Chemical and Biological Considerations in the Treatment of Metal
Intoxications by Chelating Agents Mini-Reviews Med Chem 20044(1)11ndash21
5 Kalinowski DS Richardson DESR The Evolution of Iron Chelators for the
Treatment of Iron Overload Desease and Cancer 200557(4)547ndash83
6 Mobarra N Shakani M Ehteram H Nasiri H Shamani M Saeidi M et al A Review
on Iron Chelators in Treatment of Iron Overload Syndromes Int J Hematol Stem
Cell Res Rev 201610(4)239ndash47
7 Santos MA Recent developments on 3-hydroxy-4-pyridinones with respect to
their clinical applications Mono and combined ligand approaches Coord Chem
Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24
8 Higdon J Drake V Delage B Wessling-Resnick M Iron [Internet] Linus Pauling
Institute - Oregon State University 2016 [Citado a 10 Maio 2017] Disponiacutevel em
httplpioregonstateedumicmineralsiron
9 Grotto HZW Fisiologia e metabolismo do ferro Rev Bras Hematol Hemoter
201032(2)8ndash17
10 Cao C Fleming MD The placenta the forgotten essential organ of iron transport
Nutr Rev 20160(0)1ndash11
11 Fuqua BK Vulpe CD Anderson GJ Intestinal iron absorption J Trace Elem Med
Biol 201226(2ndash3)115ndash9
12 Chung J Wessling-resnick M Molecular Mechanisms and Regulation of Iron
Transport Crit Rev Clin Lab Sci 200340(2)151ndash82
13 Anderson GJ Frazer DM Mclaren GD Iron absorption and metabolism Curr Opin
Gastroenterol 200925129ndash35
14 West AR Oates PS West AR Oates PS Physiology M Mechanisms of heme
iron absorption Current questions and controversies World J Gastroenterol
200814(26)4101ndash10
15 Anderson E Shah Y Iron homeostasis in the liver Natl Inst os Heal
20133(1)315ndash30
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
47 Mafalda Duque Carrasqueira
16 Gottlieb Y Topaz O Cohen LA Yakov LD Haber T Morgenstern A et al
Physiological aged red blood cells undergo erythrophagocytosis in vivo but not in
vitro Haematologica 201297(7)994ndash1002
17 Ganz T Macrophages and Systemic Iron Homeostasis J Innate Immun
20124446ndash53
18 Crisponi G Remelli M Iron chelating agents for the treatment of iron overload
Coord Chem Rev 2008252(10ndash11)1225ndash40
19 Crisponi G Nurchi VM Zoroddu MA Iron chelating agents for iron overload
diseases Thalass Reports 20144(2046)13ndash8
20 Andersen O Principles and recent developments in chelation treatment of metal
intoxication Chem Rev 199999(9)2683ndash710
21 Nairz M Weiss G Molecular and clinical aspects of iron homeostasis from
anemia to hemochromatosis Middle Eur J Med 2006118(15ndash16)442ndash62
22 Ganz T Nemeth E Iron homeostasis in host defence and inflammation Nat Rev
Immunol 201515(8)500ndash10
23 Gattermann N The Treatment of Secondary Hemochromatosis Dtsch Arztebl Int
2009106(30)499ndash504
24 Oliveira F Rocha S Iron Metabolism From Health to Disease 20149(August
2012)1ndash9
25 Ozturk Z Genc GE Gumuslu S Minerals in thalassaemia major patients An
overview J Trace Elem Med Biol 2017411ndash9
26 Clark O Faleiros E Cost of the treatment of myelodisplastic syndrome in Brazil
Rev Bras Hematol Hemoter 201033(1)31ndash4
27 Flora SJS Pachauri V Chelation in metal intoxication Int J Environ Res Public
Health 201072745ndash88
28 Taher AT Musallam KM Inati A Iron overload consequences assessment and
monitoring 200933S46ndash57
29 Cogoni C Pettinau M Pilo F Targhetta C Zacchedu F Organ damage and iron
overload Hematol Meet repots 20082(5)3ndash5
30 Kozlowski H Janicka-Klos A Brasun J Gaggelli E Valensin D Valensin G
Copper iron and zinc ions homeostasis and their role in neurodegenerative
disorders (metal uptake transport distribution and regulation) Coord Chem Rev
20092532665ndash85
31 Kozlowski H Luczkowski M Remelli M Valensin D Copper zinc and iron in
neurodegenerative diseases ( Alzheimerrsquos Parkinsonrsquos and prion diseases )
Coord Chem Rev 20122562129ndash41
32 Rivera-manciacutea S Peacuterez-neri I Riacuteos C Tristaacuten-loacutepez L Rivera-espinosa L Montes
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
48 Mafalda Duque Carrasqueira
S The transition metals copper and iron in neurodegenerative diseases Chem
Biol Interact 2010186184ndash99
33 Hider RC Ma Y Molina-Holgado F Gaeta A Roy S Iron chelation as a potential
therapy for neurodegenerative disease Biochem Soc Trans 200836(6)1304ndash8
34 Bernhardt P V Coordination chemistry and biology of chelators for the treatment
of iron overload disorders Dalt Trans 2007(30)3214ndash20
35 DrugBank Deferoxamine [Internet] 2017 [Citado a 25 Agosto 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB00746
36 Liu ZD Hider RC Design of clinically useful iron(III)-selective chelators Med Res
Rev 200222(1)26ndash64
37 Hider R Recent developments centered on orally active iron chelators Thalass
Reports 20144(2261)19ndash27
38 INFARMED Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento Desferal [Internet]
2014 [Citado a 19 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomeddownload_ficheirophpmed_id=2459amptipo_doc
=rcm
39 Novartis Desferal [Internet] 2011 [Citado a 27 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpswwwpharmausnovartiscomsiteswwwpharmausnovartiscomfilesde
sferalpdf
40 Bogdan AR Miyazawa M Hashimoto K Tsuji Y Regulators of Iron Homeostasis
New Players in Metabolism Cell Death and Disease Trends Biochem Sci
201541(3)274ndash86
41 DrugBank Deferiprone [Internet] 2017 [Citado a 26 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpswwwdrugbankcadrugsDB08826
42 Hoffbrand AV Cohen A Hershko C Role of deferiprone in chelation therapy for
transfusional iron overload Blood 2003102(1)17ndash24
43 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Ferriprox [Internet] 2009 [Citado a 25 Maio 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000236WC500022050pdf
44 Belmont A Kwiatkowski JL Deferiprone for the treatment of transfusional iron
overload in thalassemia Expert Rev Hematol 201710(6)493ndash503
45 Simotildees R V Veeraperumal S Serganova IS Kruchevsky N Varshavsky J
Blasberg RG et al Inhibition of prostate cancer proliferation by Deferiprone NMR
Biomed 201737121ndash11
46 Food and Drug Administration Highlights of prescribing Information Ferriprox
[Internet] 2011 [Citado a 12 Junho 2017] Disponiacutevel em
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
49 Mafalda Duque Carrasqueira
httpswwwaccessdatafdagovdrugsatfda_docslabel2011021825lblpdf
47 Pragourpun K Sakee U Fernandez C Kruanetr S Deferiprone a non-toxic
reagent for determination of iron in samples via sequential injection analysis
Spectrochim Acta - Part A Mol Biomol Spectrosc 2015142110ndash7
48 Choudhry VP Naithani R Current Status of Iron Overload and Chelation with
Deferasirox Indian J Pediatr 200774759ndash64
49 DrugBank Deferasirox [Internet] 2017 [Citado a 3 Setembro 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB01609
50 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Exjade [Internet] 2016 [Citado a 28 Julho 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000670WC500033925pdf
51 Hatcher H Singh R Torti F Torti S Synthetic and natural iron
chelatorstherapeutic potencial and clinical use Futur Med Chem 20091(9)1ndash
35
52 Novartis Exjade Guia para os profissionais de sauacutede [Internet] 2017 [Citado a
11 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomedmaterial_educacionalphpmed_id=40452amptipo=
101102
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
50 Mafalda Duque Carrasqueira
Anexos
A1 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Desferroxamina(38)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Infeccedilotildees e Infestaccedilotildees - - - Mucormicoses Gastroenterite devido
a Yersinia -
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - - Alteraccedilotildees sanguiacuteneas -
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Choque anafilaacutetico
- Reaccedilatildeo anafilaacutetica
Edema angioneuroacutetico
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias - -
Perturbaccedilotildees neuroloacutegicas
Convulsatildeo Neuropatia perifeacuterica
Parestesias
Afeccedilotildees Oculares - - -
Perda de visatildeo
- -
Escotoma
Degeneraccedilatildeo da retina
Nevrite oacutetica
Cataratas
Diminuiccedilatildeo da acuidade visual
Visatildeo desfocada
Cegueira noturna
Defeitos do campo visual
Cromatopsia
Opacidades da coacuternea
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
51 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A1)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Afeccedilotildees do Ouvido e do
Labirinto - -
Surdez neurosensorial - - -
Zumbidos
Vasculopatias - - -
Hipotensatildeo
- - Taquicardia
Choque
Doenccedilas Respiratoacuterias
Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Asma -
Siacutendrome de dificuldade respiratoacuteria
aguda -
Infiltraccedilatildeo Pulmonar
Doenccedilas
Gastrointestinais - Naacuteuseas
Voacutemitos - Diarreia -
Dor abdominal
Doenccedilas dos Tecidos
Cutacircneos e Subcutacircneos - Urticaacuteria - - Eritema generalizado -
Doenccedilas
Musculosqueleacuteticas e
dos Tecidos Conjuntivos
Artralgia Atraso no
crescimento - - -
Espasmos musculares
Mialgia Doenccedilas oacutesseas
Doenccedilas Renais e
Urinaacuterias - - - - -
Insuficiecircncia renal aguda
Insuficiecircncia renal tubular
Creatinina seacuterica
aumentada
Perturbaccedilotildees Gerais e
Alteraccedilotildees no Local de
Administraccedilatildeo
Reaccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo (dor inchaccedilo infiltraccedilatildeo
eritema prurido escaras crostas)
Pirexia
Reaccedilotildees no Local da Injecccedilatildeo
(Vesiacuteculas Edema Sensaccedilatildeo de Queimadura)
- - -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
52 Mafalda Duque Carrasqueira
A2 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferriprona(43)
Muito Frequentes
(ge110) Frequentes (ge1100lt110)
Frequecircncia Desconhecida
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- Neutropeacutenia
- Agranulocitose
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio - - Reaccedilotildees de hipersensibilidade
Doenccedilas do Metabolismo e da Nutriccedilatildeo
- Aumento do apetite -
Doenccedilas do sistema nervoso - Cefaleia -
Doenccedilas Gastrointestinais
Naacuteuseas
Diarreia - Dores abdominais
Voacutemitos
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e Subcutacircneos
- - Erupccedilotildees cutacircneas
Urticaacuteria
Afeccedilotildees Musculosqueleacuteticas e dos Tecidos Conjuntivos
- Artralgia -
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias Cromatuacuteria - -
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo
- Fadiga -
Exames Complementares de Diagnoacutestico
- Aumento das enzimas hepaacuteticas -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
53 Mafalda Duque Carrasqueira
A3 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferasirox(50)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - -
Pancitopenia
Trombocitopenia
Anemia agravada
Neutropenia
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Reaccedilotildees de hipersensibilidade
(anafilaacuteticas e angioedema)
Doenccedilas do Metabolismo e da
Nutriccedilatildeo - - - - Acidose metaboacutelica
Perturbaccedilotildees do Foro Psiquiaacutetrico
- - Ansiedade
- - Perturbaccedilotildees do sono
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias Tonturas - -
Afeccedilotildees Oculares - - Cataratas
Nevrite oacutetica - Maculopatia
Afeccedilotildees do Ouvido e do Labirinto
- - Surdez - -
Doenccedilas Respiratoacuterias Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Dor lariacutengea - -
Doenccedilas Gastrointestinais
-
Diarreia Hemorragia gastrointestinal
Esofagite
Perfuraccedilatildeo gastrointestinal
Obstipaccedilatildeo
Voacutemitos Uacutelcera gaacutestrica
Naacuteuseas
Dor abdominal Uacutelcera duodenal
Pancreatite aguda Distensatildeo abdominal
Dispepsia Gastrite
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
54 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A3)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Afeccedilotildees Hepatobiliares
- Aumento das
transaminases
Hepatite - Insuficiecircncia hepaacutetica
Colelitiacutease
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e
Subcutacircneos -
Erupccedilatildeo cutacircnea
Alteraccedilotildees da pigmentaccedilatildeo
-
Siacutendroma de Stevens-Johnson
Hipersensibilidade vasculite
Urticaacuteria
Prurido
Eritema multiforme
Alopecia
Necroacutelise epideacutermica toacutexica (NET)
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias
Aumento da creatinina seacuterica
Proteinuacuteria
Doenccedilas tubular renal (Siacutendrome Fanconi
Adquirida) -
Insuficiecircncia renal aguda
Nefrite tubulo-intersticial
Glicosuacuteria Nefrolitiacutease
Necrose tubular renal
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local
de Administraccedilatildeo - -
Pirexia
- - Edema
Fadiga
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
28 Mafalda Duque Carrasqueira
6 Quelantes utilizados atualmente no tratamento de
intoxicaccedilotildees por ferro
61 Desferroxamina
A desferroxamina (DFO) eacute um sideroacuteforo tris-hidroxamato bacteriano que
durante as uacuteltimas deacutecadas foi o uacutenico quelante de ferro disponiacutevel para o tratamento
de sobrecarga de ferro (Figura 61-1)(7)
(35)
Eacute um agente promotor de crescimento secretado pelo Streptomyces pilosus que
apresenta uma elevada seletividade para o Fe(III) contrariamente a outros iotildees
metaacutelicos presentes nos fluiacutedos bioloacutegicos tais como zinco(II) caacutelcio(II) e magneacutesio(II)
(Figura 61-2)(36) Ainda que com muitas limitaccedilotildees a DFO mudou drasticamente a
esperanccedila meacutedia de vida e a qualidade da mesma nos doentes submetidos agrave
terapecircutica(19) Eacute um quelante hexadentado que forma complexos de elevada
estabilidade com o Fe(III)(34)
Figura 61-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante hexadentado de ferro (37)
Figura 61-1 Estrutura quiacutemica da Desferroxamina (35)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
29 Mafalda Duque Carrasqueira
A DFO foi desenvolvida e patenteada pela Ciba-Geigy no iniacutecio dos anos 60 com
indicaccedilatildeo terapecircutica para o tratamento de sobredosagem de ferro e durante muitos
anos foi considerada o gold standart da terapecircutica de quelaccedilatildeo do ferro(34)
O Desferal designaccedilatildeo comercial da desferroxamina obteve a primeira AIM em
Portugal em 1964 e a aprovaccedilatildeo pela FDA em 1968(3438)
O faacutermaco existe sobre a forma de poacute para soluccedilatildeo injetaacutevel e apresenta-se
como um liofilizado branco(38) Eacute soluacutevel em aacutegua e ligeiramente soluacutevel em metanol
apresentando um peso molecular de 65679 Da o que faz com que a administraccedilatildeo por
via oral natildeo seja possiacutevel(39)
611 Mecanismo de accedilatildeo
A DFO eacute um quelante hexadentado e forma complexos com uma estequiometria
de 11 com o iatildeo Fe3+ ou com o iatildeo Al3+ Este quelante protege completamente a
superfiacutecie do Fe(III) com a formaccedilatildeo do complexo evitando assim as reaccedilotildees
radicalares catalizadas por este iatildeo (Figura 611-1)(46)
Figura 611-1 Estrutura do complexo Ferrioxamina (40)
A afinidade da desferroxamina para os iotildees divalentes nomeadamente Fe2+
Cu2+ Zn2+ e Ca2+ eacute menor quando comparada com os iotildees trivalentes(38) A DFO tem
a capacidade de reter o ferro livre plasmaacutetico ou celular com formaccedilatildeo do complexo
ferrioxamina (FO) A quelaccedilatildeo do ferro(III) pela desferroxamina ocorre por vaacuterios
mecanismos O ferro proveniente da eritrofagocitose eacute libertado pelo retiacuteculo
endoplasmaacutetico dos macroacutefagos e precipita na presenccedila da DFO sendo rapidamente
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
30 Mafalda Duque Carrasqueira
excretado na urina A DFO que natildeo se coordene ao ferro eacute internalizada pelas ceacutelulas
do parecircnquima hepaacutetico ligando-se ao ferro hepaacutetico em excesso que eacute posteriormente
excretado na biacutelis(6) Apesar da moleacutecula de DFO ter peso molecular elevado e ser
bastante hidrofiacutelica entra no fiacutegado atraveacutes de transporte facilitado(36) No coraccedilatildeo a
DFO tem uma accedilatildeo mais direta visto que absorve diretamente o ferro acumulado nas
ceacutelulas musculares cardiacuteacas(6)
A DFO consegue formar complexos com o ferro da ferritina e hemossiderina mas
natildeo com o da transferrina No entanto natildeo tem capacidade para se coordenar com o
ferro presente nos citocromos e na hemoglobina Para aleacutem disso a DFO natildeo interfere
na excreccedilatildeo de eletroacutelitos nem de outros iotildees metaacutelicos vestigiais(39)
Caso seja utilizada para quelatar o Al3+ o complexo formado designa-se por
aluminoxamina (AlO)(38)
612 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
Em indiviacuteduos saudaacuteveis a DFO eacute fracamente absorvida no trato gastrointestinal
mas apoacutes administraccedilatildeo intramuscular em boacutelus ou perfusatildeo subcutacircnea eacute rapidamente
absorvida A biodisponibilidade absoluta eacute inferior a 2 quando se administra oralmente
um grama de DFO Em doentes que faccedilam diaacutelise peritoneal o quelante eacute colocado na
soluccedilatildeo de diaacutelise para permitir a sua absorccedilatildeo(3839)
Relativamente agrave distribuiccedilatildeo sabe-se que ao ser administrada via IM numa
concentraccedilatildeo de 10 mgkg se obteacutem apoacutes 30 minutos uma concentraccedilatildeo plasmaacutetica de
87 μgmL sendo que apoacutes uma hora esse valor descresce para 23 μgmL Caso a
administraccedilatildeo seja feita em perfusatildeo IV de 29 mgkg com duraccedilatildeo de 2 horas a
concentraccedilatildeo meacutedia atingida no estado de equiliacutebrio eacute de 19 μgmL A distribuiccedilatildeo eacute
muito raacutepida com uma semi-vida de distribuiccedilatildeo meacutedia de 04h A ligaccedilatildeo in vitro do
faacutermaco agraves proteiacutenas eacute inferior a 10(3839)
A DFO eacute metabolizada por reaccedilotildees de transaminaccedilatildeo oxidaccedilatildeo β-oxidaccedilatildeo
descarboxilaccedilatildeo e N-hidroxilaccedilatildeo originando quatro metabolitos Tanto o faacutermaco como
o complexo tecircm eliminaccedilatildeo bifaacutesica quando satildeo administrados via IM Seis horas apoacutes
a injeccedilatildeo 22 da dose administrada aparece na urina sob a forma de DFO e 1 sob
forma de FO(3839)
Relativamente agrave farmacocineacutetica em doentes com hemocromatose sabe-se que
apoacutes injeccedilatildeo IM da mesma dose de 10 mgkg os niacuteveis plasmaacuteticos ao fim de uma hora
satildeo 39 μgmL para a DFO e 96 μgmL para a FO sendo a sua semi-vida de eliminaccedilatildeo
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
31 Mafalda Duque Carrasqueira
de 56 e 46 horas respetivamente Seis horas apoacutes a administraccedilatildeo 17 da dose eacute
excretada na urina sob a forma de DFO e 12 sob a forma de FO(3839)
Num estudo com doentes com talasseacutemia apoacutes perfusatildeo contiacutenua de 50
mgkg24h a concentraccedilatildeo plasmaacutetica em estado estacionaacuterio foi de 41 μgmL O
volume de distribuiccedilatildeo no estado de equiliacutebrio foi 135 Lkg e a depuraccedilatildeo plasmaacutetica
05 Lhkg A semi-vida de eliminaccedilatildeo do metabolito foi de 13h(3839)
Em doentes sujeitos a diaacutelise aos quais se administre por perfusatildeo uma dose de
40 mgkg durante 1 hora atinge-se uma concentraccedilatildeo plasmaacutetica de 825 μgml no final
da perfusatildeo quando a mesma for feita entre sessotildees de diaacutelise sendo que quando
administrada durante a diaacutelise a concentraccedilatildeo plasmaacutetica eacute menor(38)
613 Indicaccedilotildees terapecircuticas
O objetivo principal da terapecircutica de quelaccedilatildeo no tratamento da sobrecarga de
ferro em doentes controlados eacute manter o equiliacutebrio e prevenir a hemossiderose enquanto
nos doentes onde jaacute se verifica essa sobrecarga o objetivo passa por alcanccedilar um
equiliacutebrio negativo de ferro para reduzir as suas reservas corporais e evitar a
toxicidade(38) A DFO estaacute indicada para o tratamento de intoxicaccedilatildeo aguda por ferro e
em monoterapia no tratamento de sobrecarga de ferro inerente a vaacuterias patologias Pode
ser utilizada em casos de hemossiderose transfusional provocada por talasseacutemia major
anemia sideroblaacutestica e outras anemias croacutenicas(38) Natildeo estaacute indicada no tratamento
de hemocromatose primaacuteria uma vez que a flebotomia eacute o meacutetodo terapecircutico de
escolha para a remoccedilatildeo do excesso de ferro exceto em doentes nos quais as
perturbaccedilotildees concomitantes agrave patologia contra-indiquem a flebotomia(3839)
Relativamente ao tratamento de intoxicaccedilotildees agudas por ferro a DFO natildeo atua como
substituto das medidas standard para o tratamento destas ocorrecircncias mas sim como
adjuvante sendo que se recorre agrave induccedilatildeo da emese e lavagem gaacutestrica entre
outras(39)
614 Posologia
No tratamento de sobrecarga de ferro croacutenica a DFO pode ser administrada de
forma subcutacircnea intravenosa ou intramuscular(39) Tanto o modo de administraccedilatildeo
como a posologia podem ser adaptadas a cada indiviacuteduo consoante a gravidade da
sobrecarga de ferro No caso dos adultos a dose diaacuteria de desferroxamina varia entre
os 20 e os 60 mgkg de peso corporal sendo a dose meacutedia diaacuteria de 50 mgkgdia a
qual natildeo deve ser excedida A terapecircutica com DFO deve ser iniciada apoacutes as primeiras
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
32 Mafalda Duque Carrasqueira
10 a 20 transfusotildees ou quando as evidecircncias cliacutenicas revelarem um niacutevel seacuterico de
ferritina igual ou superior a 1000 ngmL Se os niacuteveis forem inferiores a este valor a
desferroxamina torna-se toacutexica e pode implicar a diminuiccedilatildeo da dose semanal(38)
Em crianccedilas com idade inferior a 3 anos e devido agrave interferecircncia do desferal com
o crescimento o mesmo deve ser monitorizado e a dose meacutedia diaacuteria natildeo deve exceder
os 40 mgkg(38)
Em doentes idosos as doses a serem administradas devem manter-se no
intervalo inferior aconselhado agrave posologia nos adultos visto que apresentam decliacutenio
das funccedilotildees orgacircnicas e podem estar polimedicados(38)
Caso se recorra agrave via subcutacircnea deve ser administrada lentamente uma dose
entre 20-40 mgkgdia 5 a 7 vezes por semana recorrendo a uma bomba portaacutetil que
administre continuamente o faacutermaco(38)
A perfusatildeo intravenosa pode ser contiacutenua ou ser administrada durante as
transfusotildees sanguiacuteneas As doses standart satildeo 20-40 mgkgdia e 40-50 mgkgdia para
crianccedilas e adultos respetivamente e a taxa de perfusatildeo natildeo deve exceder 15 mgkgh
Esta via de administraccedilatildeo estaacute indicada para doentes que natildeo consigam manter
administraccedilotildees subcutacircneas e que sofram de problemas cardiacuteacos associados agrave
sobrecarga de ferro Ainda que fazer a perfusatildeo do faacutermaco no mesmo dia da transfusatildeo
seja vantajoso para os doentes por natildeo implicar inconveniecircncia adicional e poder ajudar
a melhorar a compliance terapecircutica a mesma apresenta vaacuterias limitaccedilotildees A
administraccedilatildeo concomitante do faacutermaco e do sangue pode ainda conduzir a erros de
interpretaccedilatildeo dos efeitos secundaacuterios tais como rash anafilaxia e hipotensatildeo(3839)
Apesar de ser preferiacutevel a administraccedilatildeo por via subcutacircnea por demostrar uma
melhor eficaacutecia terapecircutica caso o doente natildeo seja elegiacutevel para esta praacutetica pode
recorrer-se agrave administraccedilatildeo intramuscular sendo a dose diaacuteria entre 500 a 1000 mg
(3839)
615 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
A terapecircutica com DFO estaacute contraindicada em doentes que revelem
hipersensibilidade agrave substacircncia ativa e em doentes com insuficiecircncia renal grave ou
anuacuteria uma vez que tanto a DFO como a FO satildeo eliminados por via renal Em casos de
insuficiecircncia renal aguda deve ser feita monitorizaccedilatildeo A sobrecarga de ferro estaacute
associada ao deacutefice de vitamina C visto que a mesma eacute oxidada pelo ferro pelo que a
administraccedilatildeo de suplementos de vitamina C eacute adjuvante da terapecircutica com quelantes
Aleacutem disso sabe-se que a vitamina C aumenta a eficaacutecia da terapecircutica de quelaccedilatildeo
desde que administrada na dose correta uma vez que existe o risco de desencadear
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
33 Mafalda Duque Carrasqueira
insuficiecircncia cardiacuteaca pelo que os doentes satildeo sujeitos a monitorizaccedilatildeo frequente da
funccedilatildeo cardiacuteaca(3839)
Relativamente agraves interaccedilotildees medicamentosas eacute importante referir que o
tratamento concomitante de desferal interage com a proclorperazina e que os
resultados de exames de imagiologia efetuados com gaacutelio-67 podem apresentar
resultados alterados devido agrave formaccedilatildeo de um complexo entre a DFO e o gaacutelio o qual
eacute rapidamente excretado pela urina(38)
616 Efeitos indesejaacuteveis
Existem numerosos efeitos adversos associados agrave terapecircutica de quelaccedilatildeo com
desferroxamina As reaccedilotildees adversas mais frequentes ainda que com diferentes niacuteveis
de incidecircncia estatildeo relacionadas com o sistema nervoso gastrointestinal afeccedilotildees do
ouvido doenccedilas cutacircneas e subcutacircneas doenccedilas musculoesqueleacuteticas e alteraccedilotildees
no local de administraccedilatildeo que podem ser acompanhadas por reaccedilotildees sisteacutemicas(38)
Assim satildeo inerentes agrave terapecircutica a ocorrecircncia de cefaleias surdez
neurosensorial e zumbidos asma naacuteuseas voacutemitos e dor abdominal e urticaacuteria A
artralgia e mialgia satildeo tambeacutem reaccedilotildees muito frequentes associadas ao faacutermaco
podendo ocorrer atraso no crescimento e doenccedilas oacutesseas em doentes jovens
submetidos a altas doses terapecircuticas(38)
Para informaccedilatildeo mais detalhada dos efeitos secundaacuterios observados com a
terapecircutica com desferal e respetivas frequecircncias pode ser consultado o anexo A1
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
34 Mafalda Duque Carrasqueira
62 Deferriprona (12-dimetil-3-hidroxi-4-piridinona)
Os elevados custos de produccedilatildeo e a baixa adesatildeo terapecircutica dos doentes
relativamente agrave desferroxamina levaram agrave necessidade de desenvolver agentes
quelantes de ferro que demonstrassem atividade oral A primeira classe terapecircutica a
surgir foram os anaacutelogos da 34-hidroxipiridinona nos quais se inclui a deferriprona
(DFP) (Figura 62-1)(34)
Figura 62-1 Estrutura quiacutemica da Deferriprona (41)
Este quelante foi desenvolvido na Universidade de Essex sendo utilizado na
Iacutendia desde 1994(42) Em Portugal a primeira Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado
data de 1999 sendo comercializado sob a designaccedilatildeo de Ferriprox e obteve aprovaccedilatildeo
da FDA em 2011(4344)
A deferriprona eacute um quelante bidentado que forma complexos estaacuteveis e neutros
com o Fe3+ numa estequiometria 31 a pH fisioloacutegico (Figura 62-2) O complexo
apresenta um peso molecular de 470 Da eacute soluacutevel em aacutegua e por ser neutro consegue
atravessar as membranas por difusatildeo natildeo facilitada incluindo a barreira
hematoencefaacutelica(33)
Figura 62-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante bidentado de ferro (37)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
35 Mafalda Duque Carrasqueira
Aleacutem da sua atividade como quelante de ferro sabe-se que a DFP tem
potencialidades que permitem utilizaacute-la futuramente no tratamento de outras doenccedilas
como a ataxia de Friedreich a doenccedila renal e o cancro da proacutestata ainda que para jaacute
natildeo constem das indicaccedilotildees terapecircuticas do faacutermaco(45)
O faacutermaco existe na forma de comprimidos revestidos por peliacutecula em duas
dosagens distintas (500 mg e 1000 mg) e como soluccedilatildeo oral de 100 mgmL(43)
621 Mecanismo de accedilatildeo
Os complexos formados entre a deferriprona e o ferro satildeo estaacuteveis numa gama
vasta de pH sendo a afinidade do faacutermaco significativamente menor para outros iotildees
metaacutelicos como o cobre(II) o alumiacutenio(III) ou o zinco(II)(46) Sabe-se que
contrariamente agrave DFO a deferriprona tem a capacidade de remover o ferro armazenado
na ferritina o que se atribuiu ao facto de ser uma moleacutecula de menor dimensatildeo
conseguindo alcanccedilar o nuacutecleo oacutexidofosfato de ferro(III) da ferritina (Figura 621-1)(34)
Visto que a DFP atravessa a membrana celular consegue aceder aos locais de
acumulaccedilatildeo intracelular de ferro nomeadamente as mitococircndrias(45)
Figura 621-1 Complexo formado entre a deferriprona e o ferro(III) (47)
622 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
A deferriprona eacute rapidamente absorvida na parte superior do trato
gastrointestinal sendo que se atinge a concentraccedilatildeo plasmaacutetica maacutexima entre os 45 e
60 minutos caso a administraccedilatildeo seja feita sem alimentos Caso se administre o faacutermaco
concomitantemente com alimentos a sua concentraccedilatildeo maacutexima soacute ocorre passadas
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
36 Mafalda Duque Carrasqueira
duas horas Neste caso a concentraccedilatildeo maacutexima do faacutermaco diminui 38 natildeo sendo no
entanto necessaacuterio ajuste de dose(46)
Em indiviacuteduos com talasseacutemia o faacutermaco apresenta uma distribuiccedilatildeo de 16 Lkg
sendo o tempo de semi-vida de eliminaccedilatildeo entre 15 e 25 horas pelo que se requer a
administraccedilatildeo de muacuteltiplas doses diaacuterias(44)
O metabolismo da DFP ocorre maioritariamente por glucoronizaccedilatildeo com
formaccedilatildeo de 3-O-glucoronido que natildeo se liga ao ferro(4346)
Tanto o complexo como o metabolito satildeo excretados por via urinaacuteria sendo que
mais de 85 da dose inicial eacute recuperada sob a forma de conjugado e somente 4 eacute
excretado sob a forma de complexo(364243)
623 Indicaccedilotildees terapecircuticas
A deferriprona pode ser usada em monoterapia ou em associaccedilatildeo com outro
faacutermaco quelante Nos casos em que a sobrecarga de ferro ocorre devido a talasseacutemia
major a DFP eacute utilizada quando a terapecircutica quelante em curso eacute inadequada ou estaacute
contraindicada Pode tambeacutem ser utilizada em associaccedilatildeo com outro quelante quando
a monoterapia com os quelantes disponiacuteveis natildeo eacute eficaz ou quando os niacuteveis de ferro
necessitam de correccedilatildeo raacutepida(43) A DFP pode ser associada agrave DFO visto que
demonstram efeito aditivo ou sineacutergico e quando administrados concomitantemente o
ferro permuta da DFP para a DFO Esta associaccedilatildeo tem sido utilizada em casos de
sobrecarga transfusional em doentes que apresentam problemas cardiacuteacos que
requerem uma maior remoccedilatildeo de ferro dos mioacutecitos(67)
624 Posologia
A dose diaacuteria de DFP recomendada eacute de 75 mgkg a qual deve ser dividida por
trecircs administraccedilotildees de 25 mgkg sendo a dose maacutexima diaacuteria recomendada de 100
mgkg Tomemos como exemplo um indiviacuteduo com 80 kg ao qual se iria administrar uma
dose diaacuteria total de 6000 mg repartida em 3 tomas diaacuterias de 2000 mg ou seja 2
comprimidos de 1000 mg de cada vez(643) Caso a DFP seja utilizada em associaccedilatildeo
com a DFO a dose padratildeo deve ser mantida Se os niacuteveis de ferritina descerem abaixo
dos 500 μgL natildeo devem ser utilizadas associaccedilotildees de quelantes e deve considerar-se
a interrupccedilatildeo da terapecircutica com deferriprona(43)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
37 Mafalda Duque Carrasqueira
625 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
Estudos realizados em animais natildeo demonstraram alteraccedilotildees na fertilidade No
entanto natildeo haacute dados que revelem seguranccedila na utilizaccedilatildeo do faacutermaco em mulheres
graacutevidas ou a amamentar e aconselha-se agraves mulheres em idade feacutertil que evitem
engravidar visto que o faacutermaco apresenta propriedades clastogeacutenicas e
teratogeacutenicas(43)
A deferriprona natildeo deve ser administrada a doentes que sofram de compromisso
renal ou hepaacutetico visto que o faacutermaco eacute metabolizado pelo fiacutegado e eliminado atraveacutes
dos rins e caso os niacuteveis de ALT seacuterica aumentem de forma persistente deve considerar-
se a interrupccedilatildeo da terapecircutica com DFP Uma vez que estaacute associado ao faacutermaco
neutropenia e agranulocitose natildeo deve existir terapecircutica concomitante com faacutermacos
que possam contribuir para o agravamento destas condiccedilotildees e doentes
imunocomprometidos natildeo devem fazer terapecircutica de quelaccedilatildeo com DFP(43)
626 Efeitos indesejaacuteveis
A terapecircutica com deferriprona tem como efeito secundaacuterio a neutropeacutenia
incluindo agranulocitose que eacute considerado o efeito secundaacuterio mais grave associado
ao faacutermaco Assim eacute necessaacuteria uma monitorizaccedilatildeo semanal dos niacuteveis de neutroacutefilos
e caso surjam sintomas de infeccedilatildeo deve ser contactado o meacutedico A descontinuaccedilatildeo
da terapecircutica reverte estas situaccedilotildees ainda que em alguns casos possa ser necessaacuterio
a administraccedilatildeo de fatores de crescimento hematopoieacutetico(4243) Os efeitos
indesejaacuteveis mais frequentes satildeo naacuteuseas voacutemitos dor abdominal e cromatuacuteria Aleacutem
destes efeitos gastrointestinais podem tambeacutem ocorrer diarreias sendo estes mais
frequentes no iniacutecio da terapecircutica podendo ser considerada uma reduccedilatildeo da dose que
deve ser aumentada gradualmente Tambeacutem estatildeo associados ao tratamento com DFP
artralgias aumentos dos niacuteveis seacutericos de enzimas hepaacuteticas e carecircncia de zinco Caso
se verifique uma sobredosagem de deferriprona podem surgir sintomas neuroloacutegicos
que regridem com a descontinuaccedilatildeo da terapecircutica(4346) Estaacute incluiacuteda no anexo A2
uma tabela siacutentese dos efeitos secundaacuterios associados ao faacutermaco
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
38 Mafalda Duque Carrasqueira
63 Deferasirox
Os anaacutelogos bis-hidroxifenil-triazol satildeo compostos recentes utilizados como
quelantes de ferro dos quais faz parte o deferasirox (DFX) que resultou de um programa
de desenvolvimento de novos faacutermacos quelantes tendo sido selecionado de entre 700
compostos estudados como aquele que demonstrou melhor potencial terapecircutico
(Figura 63-1)(3448)
Figura 63-1 Estrutura quimiacuteca do deferasirox (49)
O deferasirox tem o estatuto de medicamento oacuterfatildeo pela FDA por se considerar
que menos de 200 000 pessoas sejam potenciais utilizadores deste faacutermaco nos
Estados Unidos da Ameacuterica(34)
O DFX eacute um ligando tridentado (ONO) altamente seletivo para o ferro sob a
forma de Fe3+ apresentando pouca afinidade para outros iotildees metaacutelicos essenciais
como o cobre(II) e o zinco(II) Forma complexos na estequiometria de 21 (ligandometal)
e tem atividade oral (Figura 63-2)(6)
Figura 63-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante tridentado de ferro (37)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
39 Mafalda Duque Carrasqueira
O DFX eacute comercializado pela Novartis com a designaccedilatildeo comercial de Exjadereg e obteve
Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado em Portugal em 2006 O medicamento estaacute
disponiacutevel em comprimidos revestidos por peliacutecula e em comprimidos dispersiacuteveis de
vaacuterias dosagens(50)
631 Mecanismo de accedilatildeo
O deferasirox eacute um quelante tridentado sendo necessaacuterias duas moleacuteculas do
faacutermaco para formar o complexo uma vez que o ferro(III) tem tendecircncia a fazer seis
ligaccedilotildees com aacutetomos doadores formando assim complexos octaeacutedricos estaacuteveis (Figura
631-1)(51)
Figura 631-1 Complexo formado pelo deferasirox e o ferro(III) (40)
O DFX mobiliza o ferro acumulado nos tecidos para formar complexos soluacuteveis
e estaacuteveis que posteriormente satildeo excretados nas fezes O faacutermaco consegue quelatar
o ferro das ceacutelulas reticuloendoteliais e dos tecidos parenquimatosos e removecirc-lo
diretamente das ceacutelulas miocaacuterdicas(48) Em doentes com β-talasseacutemia major verifica-
se uma diminuiccedilatildeo do ferro hepaacutetico e dos niacuteveis seacutericos de ferritina(21) Os complexos
satildeo removidos atraveacutes do fiacutegado e excretados pela via biliar A remoccedilatildeo do ferro
depende da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de fatores relacionados com o indiviacuteduo da
velocidade de acumulaccedilatildeo e da facilidade de acesso do quelante ao ferro(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
40 Mafalda Duque Carrasqueira
632 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
Os comprimidos revestidos por peliacutecula demonstram uma maior
biodisponibilidade que os comprimidos dispersiacuteveis sendo a biodisponibilidade absoluta
aproximadamente 70 quando comparada com a administraccedilatildeo intravenosa
Considerando a absorccedilatildeo dos comprimidos dispersiacuteveis a concentraccedilatildeo plasmaacutetica
maacutexima eacute atingida apoacutes um intervalo de 15 a 4 horas Uma vez que elevados teores de
gordura tecircm influecircncia na absorccedilatildeo do faacutermaco a sua administraccedilatildeo deve ser feita com
o estocircmago vazio ou apoacutes uma refeiccedilatildeo leve(50) O estado estacionaacuterio eacute atingido apoacutes
trecircs dias de tratamento(48)
O deferasirox liga-se extensamente agraves proteiacutenas plasmaacuteticas particularmente agrave
albumina e o volume de distribuiccedilatildeo eacute de 14 litros(50) O metabolismo do DFX ocorre
por glucoronidaccedilatildeo e os metabolitos satildeo eliminados por excreccedilatildeo biliar sendo possiacutevel
a ocorrecircncia de desconjugaccedilatildeo e consequente reabsorccedilatildeo do faacutermaco por recirculaccedilatildeo
enterohepaacutetica(50) A semi-vida e eliminaccedilatildeo varia entre 12 e 16 horas sendo que tanto
o faacutermaco como os seus metabolitos satildeo eliminados maioritariamente pelas fezes ainda
que ocorra igualmente alguma eliminaccedilatildeo renal(4850)
633 Indicaccedilotildees terapecircuticas
O deferasirox estaacute indicado em situaccedilotildees de sobrecarga croacutenica de ferro devido
a transfusotildees de sangue frequentes em doentes com β-talasseacutemia major com idade
igual ou superior a 6 anos ou quando o tratamento com desferroxamina estaacute
contraindicado ou eacute inadequado Estas situaccedilotildees abrangem doentes pediaacutetricos
submetidos a transfusotildees sanguiacuteneas frequentes e que tenham idades compreendidas
entre os 2 e os 5 anos Doentes adultos e pediaacutetricos com idade superior a 2 anos que
sofram da mesma patologia mas que recebam transfusotildees pouco frequentes ou que
tenham outras anemias tambeacutem tecircm indicaccedilatildeo para fazer tratamento com DFX O
faacutermaco pode tambeacutem ser utilizado no tratamento da sobrecarga de ferro associado a
siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusotildees em doentes com idade igual
ou superior a 10 anos(52)
634 Posologia
A terapecircutica com deferasirox obedece a esquemas terapecircuticos complexos de
acordo com as patologias envolvidas e as concentraccedilotildees de ferritina seacuterica sendo
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
41 Mafalda Duque Carrasqueira
administrado uma vez por dia visto que apresenta um tempo de semi-vida longo
Quando estamos perante uma sobrecarga de ferro transfusional deve iniciar-se o
tratamento com deferasirox apoacutes a transfusatildeo de 20 unidades de concentrado
eritroacutecitaacuterio (CE) ou quando a ferritina seacuterica ultrapassar 1000 μgL A dose inicial
standard eacute de 14 mgkgdia em comprimidos revestidos por peliacutecula e 20 mgkgdia em
comprimidos dispersiacuteveis Esta dose eacute ajustada de acordo com as transfusotildees
realizadas pelos doentes No caso de serem administrados mais de 14 mLkgmecircs de
CE a dose deve ser aumentada para 21 mgkgdia ou 30 mgkgdia em comprimidos
revestidos e dispersiacuteveis respetivamente Caso o nuacutemero de transfusotildees seja inferior
(lt7 mLkgmecircs) a dose administrada deve ser reduzida para 7 mgkgdia ou 10
mgkgdia dependendo da forma farmacecircutica Note-se que a dose administrada de
deferasirox eacute 40 superior caso se utilizem comprimidos dispersiacuteveis em comparaccedilatildeo
com os comprimidos revestidos Os niacuteveis de ferritina seacuterica devem ser monitorizados
mensalmente e os valores devem estar compreendidos entre os 500 e 1000 μgL
podendo a dose de faacutermaco ser ajustada em etapas de 5 a 10 mgkg e adaptados agrave
resposta individual de cada doente Deve considerar-se a interrupccedilatildeo do tratamento
caso a ferritina seacuterica atinja concentraccedilotildees inferiores a 500 μgL No caso do tratamento
de siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusatildeo a terapecircutica com DFX soacute
deve ser iniciada quando a ferritina seacuterica eacute superior a 800 μgL sendo neste caso a
dose inicial de 7 mgkgdia ou de 10 mgkgdia consoante o comprimido seja revestido
por peliacutecula ou dispersiacutevel sendo que nestes casos a terapecircutica deve ser suspensa
quando a concentraccedilatildeo de ferritina seacuterica for inferior a 300 μgL(5052)
635 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
O deferasirox estaacute contraindicado a doentes com hipersensibilidade agrave substacircncia
ativa ou a algum dos excipientes e natildeo deve ser administrado em associaccedilatildeo com outros
quelantes de ferro visto que a seguranccedila das associaccedilotildees farmacoloacutegicas natildeo estaacute
estabelecida(50) O faacutermaco natildeo deve ser administrado a doentes cuja depuraccedilatildeo de
creatinina seja inferior a 60 mLmin e tanto a creatinina seacuterica como a depuraccedilatildeo de
creatinina devem ser monitorizadas A terapecircutica com DFX estaacute associada agrave
deterioraccedilatildeo da funccedilatildeo renal que em alguns casos pode mesmo progredir para
insuficiecircncia renal com necessidade de dialise temporaacuteria ou permanente(5052) No
caso de doentes com compromisso hepaacutetico grave a terapecircutica com DFX natildeo estaacute
recomendada sendo que os valores das transaminases seacutericas bilirrubinas e fosfatase
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
42 Mafalda Duque Carrasqueira
alcalina devem ser monitorizadas por poderem ocorrer elevaccedilotildees nos testes de funccedilatildeo
hepaacutetica e em alguns casos insuficiecircncia hepaacutetica(50)
Aconselha-se precauccedilatildeo na gravidez e amamentaccedilatildeo sendo que o DFX natildeo
deve ser administrado a graacutevidas nem a lactantes uma vez que eacute secretado para o leite
materno e se desconhecem os seus riscos potenciais Sabe-se que o DFX interage com
faacutermacos que satildeo metabolizados a niacutevel hepaacutetico nomeadamente com o midazolam a
repaglinida e a teofilina entre outros Eacute aconselhado que estas associaccedilotildees
terapecircuticas sejam evitadas ou monitorizadas atentamente O deferasirox pode tambeacutem
diminuir a eficaacutecia de contracetivos hormonais pelo que devem ser utilizados meacutetodos
de contraceccedilatildeo adicionais(50)
636 Efeitos indesejaacuteveis
Os efeitos secundaacuterios mais comuns associados agrave terapecircutica com DFX satildeo
dores abdominais naacuteuseas voacutemitos diarreia erupccedilotildees cutacircneas e complicaccedilotildees
oftaacutelmicas sendo que estas reaccedilotildees ocorrem maioritariamente em doentes mais idosos
com predisposiccedilatildeo a siacutendromes mielodisplaacutesicas com problemas hepaacuteticos e com
contagens baixas de plaquetas(6) Tambeacutem se associam problemas hepaacuteticos e renais
agrave terapecircutica com DFX sendo que em crianccedilas e adolescentes pode ocorrer pancreatite
aguda(50)
O deferasirox eacute um faacutermaco sujeito a monitorizaccedilatildeo adicional pelo que devem
ser notificadas ao INFARMED suspeitas de reaccedilotildees adversas para que haja
monitorizaccedilatildeo contiacutenua da relaccedilatildeo benefiacutecio-risco ainda que nem sempre seja possiacutevel
apurar o nexo de causalidade entre o efeito verificado e a exposiccedilatildeo ao faacutermaco(50)
Estas reaccedilotildees adversas e respetivas frequecircncias encontram-se compiladas no anexo
A3
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
43 Mafalda Duque Carrasqueira
7 Agentes quelantes em estudo
Ainda que atualmente estejam disponiacuteveis vaacuterias alternativas terapecircuticas para
o tratamento da sobrecarga de ferro a existecircncia de muitos efeitos adversos associados
agrave terapecircutica com os quelantes orais disponiacuteveis levou agrave necessidade de se procurar
desenvolver novos agentes quelantes(7)
A desferritiocina (DFT) eacute um sideroacuteforo originalmente identificado em 1980 que
atua como quelante tridentado com atividade oral e com elevada afinidade para o
ferro(III) Este quelante apresenta como principal limitaccedilatildeo o facto de levar a alteraccedilotildees
degenerativas no rim apoacutes exposiccedilatildeo prolongada Comeccedilaram entatildeo a ser
desenvolvidos novos compostos anaacutelogos da DFT dos quais se destacou a deferitrina
que se revelou menos toacutexica mantendo contudo a atividade bioloacutegica(18) Este anaacutelogo
tem uma atividade oral elevada e natildeo foram observados efeitos toacutexicos sendo que o
faacutermaco se encontra em ensaios cliacutenicos de fase II(3448) Outro quelante
anaacutelogo da desferritiocina que demonstrou eficaacutecia quando administrado oralmente foi
o 4rsquo-hidroxidesazadesferritiocina (4rsquo-(OH)-DADMDFT) cujos ensaios preacute-cliacutenicos
demonstraram a ausecircncia de efeitos toacutexicos(548)
Outra classe de faacutermacos atualmente em desenvolvimento eacute constituiacuteda pelos
derivados da 2-Piridinacarbaldeiacutedo isonicotinoil hidrazona (HPCIH) que satildeo ligandos
tridentados (NNO) Contrariamente agrave maioria dos quelantes de ferro ateacute agora
investigados para serem usados em terapecircutica estes compostos apresentam afinidade
natildeo para o Fe3+ mas sim para o Fe2+ revelando-se muito eficazes na mobilizaccedilatildeo do
ferro das ceacutelulas evitando tambeacutem que continue a sua acumulaccedilatildeo(34)
O Aacutecido NN-di(2-hidroxibenzil)etilenodiamina-NN-diaceacutetico eacute um quelante
hexadentado sintetizado haacute mais de 39 anos que apesar de formar complexos com
elevada afinidade e seletividade para o Fe3+ revelou pouca atividade quando
administrado oralmente em humanos No entanto mais recentemente verificou-se que
o seu sal monossoacutedico eacute muito eficaz na excreccedilatildeo de ferro(18)
A piridoxal isonicotinil hidrazona (PIH) eacute uma hidrazona aromaacutetica a partir da qual
foram desenvolvidos vaacuterios anaacutelogos(18) A PIH eacute um quelante oral tridentado que se
coordena ao ferro(III) formando um complexo com estrutura octaeacutedrica e que numa
dose de 30 mgkg a ser administrada trecircs vezes por dia conduz a um balanccedilo de ferro
negativo em indiviacuteduos natildeo sujeitos a transfusotildees No entanto em doentes dependentes
de transfusotildees esta dosagem poderaacute natildeo ser suficiente para que se verifique uma
diminuiccedilatildeo consideraacutevel da concentraccedilatildeo de ferro no organismo(48) Os anaacutelogos
desenvolvidos apesar de se terem revelado quelantes pouco eficazes de ferro
demonstraram inibir a produccedilatildeo de ROS e terem propriedades antiproliferativas(18)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
44 Mafalda Duque Carrasqueira
O 40SD02 eacute um faacutermaco resultante da associaccedilatildeo da DFO a um poliacutemero de
amido que revelou aumentar a sua semi-vida e minimizar os efeitos toacutexicos da DFO
Ensaios cliacutenicos revelaram que o faacutermaco eacute seguro eficaz e que promove a excreccedilatildeo
do ferro(18)
Ainda que ao longo dos anos se tenha trabalhado continuamente para o
desenvolvimento e investigaccedilatildeo de novos quelantes de ferro eacute necessaacuterio continuar a
investir nesta aacuterea uma vez que ainda natildeo foi encontrado nenhum faacutermaco que reuacutena
todas as caracteriacutesticas de um agente quelante ideal(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
45 Mafalda Duque Carrasqueira
8 Conclusatildeo
Ainda que o ferro seja um mineral essencial ao funcionamento das ceacutelulas e que
integre muitos processos fisioloacutegicos e metaboacutelicos a sua acumulaccedilatildeo associada a
vaacuterias patologias eacute altamente prejudicial para o corpo humano A ausecircncia de
mecanismos de excreccedilatildeo de ferro tornou necessaacuterio a pesquisa e o desenvolvimento
de faacutermacos capazes de remover o seu excesso
A terapecircutica de quelaccedilatildeo do ferro sofreu avanccedilos consideraacuteveis a partir da
segunda metade do seacuteculo XX com a introduccedilatildeo no mercado da DFO que veio
possibilitar uma terapecircutica para a remoccedilatildeo do excesso de ferro ateacute aqui inexistente
Este faacutermaco possibilitou mudanccedilas draacutesticas na vida dos doentes com hemocromatose
primaacuteria β-talasseacutemia major e outras patologias com sobrecarga de ferro visto ter
aumentado a esperanccedila meacutedia e a qualidade de vida destes doentes Ainda que
continue a ser utilizado na atualidade o facto de ter uma via de administraccedilatildeo pouco
coacutemoda para o doente natildeo contribui para a adesatildeo terapecircutica Este facto levou a que
ao longo dos anos fossem desenvolvidos faacutermacos com atividade oral nomeadamente
a deferriprona e posteriormente o deferasirox Ainda que sejam faacutermacos eficazes a
existecircncia de muitos efeitos secundaacuterios faz com que a busca de um quelante ideal de
ferro se mantenha
Atualmente sabe-se que o ferro tem interferecircncia noutras patologias
especialmente nas doenccedilas neurodegenerativas Sendo estas cada vez mais
prevalentes e encaradas como problemas de sauacutede puacuteblica estatildeo igualmente a ser
conduzidas investigaccedilotildees na tentativa de alargar as indicaccedilotildees terapecircuticas dos
agentes quelantes de ferro agrave prevenccedilatildeo e tratamento das mesmas de entre as quais se
destacam as doenccedilas de Alzheimer e Parkinson
Assim espera-se que no futuro se continue a investigaccedilatildeo e desenvolvimento
de faacutermacos cada vez mais eficazes e com melhores perfis de seguranccedila que possam
revelar-se mais valias terapecircuticas a serem utilizados no tratamento da sobrecarga de
ferro e quem sabe possam vir a constituir uma classe terapecircutica com uma utilizaccedilatildeo
mais abrangente
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
46 Mafalda Duque Carrasqueira
9 Bibliografia
1 Abbaspour N Hurrell R Kelishadi R Review on iron and its importance for human
health J Res Med Sci 201419164ndash74
2 Wang J Pantopoulos K Regulation of cellular iron metabolism Biochem J
2011434365ndash81
3 Han O Molecular mechanism of intestinal iron absorption Metallomics
20113103ndash9
4 Andersen O Chemical and Biological Considerations in the Treatment of Metal
Intoxications by Chelating Agents Mini-Reviews Med Chem 20044(1)11ndash21
5 Kalinowski DS Richardson DESR The Evolution of Iron Chelators for the
Treatment of Iron Overload Desease and Cancer 200557(4)547ndash83
6 Mobarra N Shakani M Ehteram H Nasiri H Shamani M Saeidi M et al A Review
on Iron Chelators in Treatment of Iron Overload Syndromes Int J Hematol Stem
Cell Res Rev 201610(4)239ndash47
7 Santos MA Recent developments on 3-hydroxy-4-pyridinones with respect to
their clinical applications Mono and combined ligand approaches Coord Chem
Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24
8 Higdon J Drake V Delage B Wessling-Resnick M Iron [Internet] Linus Pauling
Institute - Oregon State University 2016 [Citado a 10 Maio 2017] Disponiacutevel em
httplpioregonstateedumicmineralsiron
9 Grotto HZW Fisiologia e metabolismo do ferro Rev Bras Hematol Hemoter
201032(2)8ndash17
10 Cao C Fleming MD The placenta the forgotten essential organ of iron transport
Nutr Rev 20160(0)1ndash11
11 Fuqua BK Vulpe CD Anderson GJ Intestinal iron absorption J Trace Elem Med
Biol 201226(2ndash3)115ndash9
12 Chung J Wessling-resnick M Molecular Mechanisms and Regulation of Iron
Transport Crit Rev Clin Lab Sci 200340(2)151ndash82
13 Anderson GJ Frazer DM Mclaren GD Iron absorption and metabolism Curr Opin
Gastroenterol 200925129ndash35
14 West AR Oates PS West AR Oates PS Physiology M Mechanisms of heme
iron absorption Current questions and controversies World J Gastroenterol
200814(26)4101ndash10
15 Anderson E Shah Y Iron homeostasis in the liver Natl Inst os Heal
20133(1)315ndash30
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
47 Mafalda Duque Carrasqueira
16 Gottlieb Y Topaz O Cohen LA Yakov LD Haber T Morgenstern A et al
Physiological aged red blood cells undergo erythrophagocytosis in vivo but not in
vitro Haematologica 201297(7)994ndash1002
17 Ganz T Macrophages and Systemic Iron Homeostasis J Innate Immun
20124446ndash53
18 Crisponi G Remelli M Iron chelating agents for the treatment of iron overload
Coord Chem Rev 2008252(10ndash11)1225ndash40
19 Crisponi G Nurchi VM Zoroddu MA Iron chelating agents for iron overload
diseases Thalass Reports 20144(2046)13ndash8
20 Andersen O Principles and recent developments in chelation treatment of metal
intoxication Chem Rev 199999(9)2683ndash710
21 Nairz M Weiss G Molecular and clinical aspects of iron homeostasis from
anemia to hemochromatosis Middle Eur J Med 2006118(15ndash16)442ndash62
22 Ganz T Nemeth E Iron homeostasis in host defence and inflammation Nat Rev
Immunol 201515(8)500ndash10
23 Gattermann N The Treatment of Secondary Hemochromatosis Dtsch Arztebl Int
2009106(30)499ndash504
24 Oliveira F Rocha S Iron Metabolism From Health to Disease 20149(August
2012)1ndash9
25 Ozturk Z Genc GE Gumuslu S Minerals in thalassaemia major patients An
overview J Trace Elem Med Biol 2017411ndash9
26 Clark O Faleiros E Cost of the treatment of myelodisplastic syndrome in Brazil
Rev Bras Hematol Hemoter 201033(1)31ndash4
27 Flora SJS Pachauri V Chelation in metal intoxication Int J Environ Res Public
Health 201072745ndash88
28 Taher AT Musallam KM Inati A Iron overload consequences assessment and
monitoring 200933S46ndash57
29 Cogoni C Pettinau M Pilo F Targhetta C Zacchedu F Organ damage and iron
overload Hematol Meet repots 20082(5)3ndash5
30 Kozlowski H Janicka-Klos A Brasun J Gaggelli E Valensin D Valensin G
Copper iron and zinc ions homeostasis and their role in neurodegenerative
disorders (metal uptake transport distribution and regulation) Coord Chem Rev
20092532665ndash85
31 Kozlowski H Luczkowski M Remelli M Valensin D Copper zinc and iron in
neurodegenerative diseases ( Alzheimerrsquos Parkinsonrsquos and prion diseases )
Coord Chem Rev 20122562129ndash41
32 Rivera-manciacutea S Peacuterez-neri I Riacuteos C Tristaacuten-loacutepez L Rivera-espinosa L Montes
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
48 Mafalda Duque Carrasqueira
S The transition metals copper and iron in neurodegenerative diseases Chem
Biol Interact 2010186184ndash99
33 Hider RC Ma Y Molina-Holgado F Gaeta A Roy S Iron chelation as a potential
therapy for neurodegenerative disease Biochem Soc Trans 200836(6)1304ndash8
34 Bernhardt P V Coordination chemistry and biology of chelators for the treatment
of iron overload disorders Dalt Trans 2007(30)3214ndash20
35 DrugBank Deferoxamine [Internet] 2017 [Citado a 25 Agosto 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB00746
36 Liu ZD Hider RC Design of clinically useful iron(III)-selective chelators Med Res
Rev 200222(1)26ndash64
37 Hider R Recent developments centered on orally active iron chelators Thalass
Reports 20144(2261)19ndash27
38 INFARMED Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento Desferal [Internet]
2014 [Citado a 19 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomeddownload_ficheirophpmed_id=2459amptipo_doc
=rcm
39 Novartis Desferal [Internet] 2011 [Citado a 27 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpswwwpharmausnovartiscomsiteswwwpharmausnovartiscomfilesde
sferalpdf
40 Bogdan AR Miyazawa M Hashimoto K Tsuji Y Regulators of Iron Homeostasis
New Players in Metabolism Cell Death and Disease Trends Biochem Sci
201541(3)274ndash86
41 DrugBank Deferiprone [Internet] 2017 [Citado a 26 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpswwwdrugbankcadrugsDB08826
42 Hoffbrand AV Cohen A Hershko C Role of deferiprone in chelation therapy for
transfusional iron overload Blood 2003102(1)17ndash24
43 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Ferriprox [Internet] 2009 [Citado a 25 Maio 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000236WC500022050pdf
44 Belmont A Kwiatkowski JL Deferiprone for the treatment of transfusional iron
overload in thalassemia Expert Rev Hematol 201710(6)493ndash503
45 Simotildees R V Veeraperumal S Serganova IS Kruchevsky N Varshavsky J
Blasberg RG et al Inhibition of prostate cancer proliferation by Deferiprone NMR
Biomed 201737121ndash11
46 Food and Drug Administration Highlights of prescribing Information Ferriprox
[Internet] 2011 [Citado a 12 Junho 2017] Disponiacutevel em
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
49 Mafalda Duque Carrasqueira
httpswwwaccessdatafdagovdrugsatfda_docslabel2011021825lblpdf
47 Pragourpun K Sakee U Fernandez C Kruanetr S Deferiprone a non-toxic
reagent for determination of iron in samples via sequential injection analysis
Spectrochim Acta - Part A Mol Biomol Spectrosc 2015142110ndash7
48 Choudhry VP Naithani R Current Status of Iron Overload and Chelation with
Deferasirox Indian J Pediatr 200774759ndash64
49 DrugBank Deferasirox [Internet] 2017 [Citado a 3 Setembro 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB01609
50 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Exjade [Internet] 2016 [Citado a 28 Julho 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000670WC500033925pdf
51 Hatcher H Singh R Torti F Torti S Synthetic and natural iron
chelatorstherapeutic potencial and clinical use Futur Med Chem 20091(9)1ndash
35
52 Novartis Exjade Guia para os profissionais de sauacutede [Internet] 2017 [Citado a
11 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomedmaterial_educacionalphpmed_id=40452amptipo=
101102
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
50 Mafalda Duque Carrasqueira
Anexos
A1 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Desferroxamina(38)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Infeccedilotildees e Infestaccedilotildees - - - Mucormicoses Gastroenterite devido
a Yersinia -
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - - Alteraccedilotildees sanguiacuteneas -
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Choque anafilaacutetico
- Reaccedilatildeo anafilaacutetica
Edema angioneuroacutetico
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias - -
Perturbaccedilotildees neuroloacutegicas
Convulsatildeo Neuropatia perifeacuterica
Parestesias
Afeccedilotildees Oculares - - -
Perda de visatildeo
- -
Escotoma
Degeneraccedilatildeo da retina
Nevrite oacutetica
Cataratas
Diminuiccedilatildeo da acuidade visual
Visatildeo desfocada
Cegueira noturna
Defeitos do campo visual
Cromatopsia
Opacidades da coacuternea
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
51 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A1)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Afeccedilotildees do Ouvido e do
Labirinto - -
Surdez neurosensorial - - -
Zumbidos
Vasculopatias - - -
Hipotensatildeo
- - Taquicardia
Choque
Doenccedilas Respiratoacuterias
Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Asma -
Siacutendrome de dificuldade respiratoacuteria
aguda -
Infiltraccedilatildeo Pulmonar
Doenccedilas
Gastrointestinais - Naacuteuseas
Voacutemitos - Diarreia -
Dor abdominal
Doenccedilas dos Tecidos
Cutacircneos e Subcutacircneos - Urticaacuteria - - Eritema generalizado -
Doenccedilas
Musculosqueleacuteticas e
dos Tecidos Conjuntivos
Artralgia Atraso no
crescimento - - -
Espasmos musculares
Mialgia Doenccedilas oacutesseas
Doenccedilas Renais e
Urinaacuterias - - - - -
Insuficiecircncia renal aguda
Insuficiecircncia renal tubular
Creatinina seacuterica
aumentada
Perturbaccedilotildees Gerais e
Alteraccedilotildees no Local de
Administraccedilatildeo
Reaccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo (dor inchaccedilo infiltraccedilatildeo
eritema prurido escaras crostas)
Pirexia
Reaccedilotildees no Local da Injecccedilatildeo
(Vesiacuteculas Edema Sensaccedilatildeo de Queimadura)
- - -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
52 Mafalda Duque Carrasqueira
A2 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferriprona(43)
Muito Frequentes
(ge110) Frequentes (ge1100lt110)
Frequecircncia Desconhecida
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- Neutropeacutenia
- Agranulocitose
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio - - Reaccedilotildees de hipersensibilidade
Doenccedilas do Metabolismo e da Nutriccedilatildeo
- Aumento do apetite -
Doenccedilas do sistema nervoso - Cefaleia -
Doenccedilas Gastrointestinais
Naacuteuseas
Diarreia - Dores abdominais
Voacutemitos
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e Subcutacircneos
- - Erupccedilotildees cutacircneas
Urticaacuteria
Afeccedilotildees Musculosqueleacuteticas e dos Tecidos Conjuntivos
- Artralgia -
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias Cromatuacuteria - -
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo
- Fadiga -
Exames Complementares de Diagnoacutestico
- Aumento das enzimas hepaacuteticas -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
53 Mafalda Duque Carrasqueira
A3 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferasirox(50)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - -
Pancitopenia
Trombocitopenia
Anemia agravada
Neutropenia
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Reaccedilotildees de hipersensibilidade
(anafilaacuteticas e angioedema)
Doenccedilas do Metabolismo e da
Nutriccedilatildeo - - - - Acidose metaboacutelica
Perturbaccedilotildees do Foro Psiquiaacutetrico
- - Ansiedade
- - Perturbaccedilotildees do sono
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias Tonturas - -
Afeccedilotildees Oculares - - Cataratas
Nevrite oacutetica - Maculopatia
Afeccedilotildees do Ouvido e do Labirinto
- - Surdez - -
Doenccedilas Respiratoacuterias Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Dor lariacutengea - -
Doenccedilas Gastrointestinais
-
Diarreia Hemorragia gastrointestinal
Esofagite
Perfuraccedilatildeo gastrointestinal
Obstipaccedilatildeo
Voacutemitos Uacutelcera gaacutestrica
Naacuteuseas
Dor abdominal Uacutelcera duodenal
Pancreatite aguda Distensatildeo abdominal
Dispepsia Gastrite
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
54 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A3)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Afeccedilotildees Hepatobiliares
- Aumento das
transaminases
Hepatite - Insuficiecircncia hepaacutetica
Colelitiacutease
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e
Subcutacircneos -
Erupccedilatildeo cutacircnea
Alteraccedilotildees da pigmentaccedilatildeo
-
Siacutendroma de Stevens-Johnson
Hipersensibilidade vasculite
Urticaacuteria
Prurido
Eritema multiforme
Alopecia
Necroacutelise epideacutermica toacutexica (NET)
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias
Aumento da creatinina seacuterica
Proteinuacuteria
Doenccedilas tubular renal (Siacutendrome Fanconi
Adquirida) -
Insuficiecircncia renal aguda
Nefrite tubulo-intersticial
Glicosuacuteria Nefrolitiacutease
Necrose tubular renal
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local
de Administraccedilatildeo - -
Pirexia
- - Edema
Fadiga
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
29 Mafalda Duque Carrasqueira
A DFO foi desenvolvida e patenteada pela Ciba-Geigy no iniacutecio dos anos 60 com
indicaccedilatildeo terapecircutica para o tratamento de sobredosagem de ferro e durante muitos
anos foi considerada o gold standart da terapecircutica de quelaccedilatildeo do ferro(34)
O Desferal designaccedilatildeo comercial da desferroxamina obteve a primeira AIM em
Portugal em 1964 e a aprovaccedilatildeo pela FDA em 1968(3438)
O faacutermaco existe sobre a forma de poacute para soluccedilatildeo injetaacutevel e apresenta-se
como um liofilizado branco(38) Eacute soluacutevel em aacutegua e ligeiramente soluacutevel em metanol
apresentando um peso molecular de 65679 Da o que faz com que a administraccedilatildeo por
via oral natildeo seja possiacutevel(39)
611 Mecanismo de accedilatildeo
A DFO eacute um quelante hexadentado e forma complexos com uma estequiometria
de 11 com o iatildeo Fe3+ ou com o iatildeo Al3+ Este quelante protege completamente a
superfiacutecie do Fe(III) com a formaccedilatildeo do complexo evitando assim as reaccedilotildees
radicalares catalizadas por este iatildeo (Figura 611-1)(46)
Figura 611-1 Estrutura do complexo Ferrioxamina (40)
A afinidade da desferroxamina para os iotildees divalentes nomeadamente Fe2+
Cu2+ Zn2+ e Ca2+ eacute menor quando comparada com os iotildees trivalentes(38) A DFO tem
a capacidade de reter o ferro livre plasmaacutetico ou celular com formaccedilatildeo do complexo
ferrioxamina (FO) A quelaccedilatildeo do ferro(III) pela desferroxamina ocorre por vaacuterios
mecanismos O ferro proveniente da eritrofagocitose eacute libertado pelo retiacuteculo
endoplasmaacutetico dos macroacutefagos e precipita na presenccedila da DFO sendo rapidamente
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
30 Mafalda Duque Carrasqueira
excretado na urina A DFO que natildeo se coordene ao ferro eacute internalizada pelas ceacutelulas
do parecircnquima hepaacutetico ligando-se ao ferro hepaacutetico em excesso que eacute posteriormente
excretado na biacutelis(6) Apesar da moleacutecula de DFO ter peso molecular elevado e ser
bastante hidrofiacutelica entra no fiacutegado atraveacutes de transporte facilitado(36) No coraccedilatildeo a
DFO tem uma accedilatildeo mais direta visto que absorve diretamente o ferro acumulado nas
ceacutelulas musculares cardiacuteacas(6)
A DFO consegue formar complexos com o ferro da ferritina e hemossiderina mas
natildeo com o da transferrina No entanto natildeo tem capacidade para se coordenar com o
ferro presente nos citocromos e na hemoglobina Para aleacutem disso a DFO natildeo interfere
na excreccedilatildeo de eletroacutelitos nem de outros iotildees metaacutelicos vestigiais(39)
Caso seja utilizada para quelatar o Al3+ o complexo formado designa-se por
aluminoxamina (AlO)(38)
612 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
Em indiviacuteduos saudaacuteveis a DFO eacute fracamente absorvida no trato gastrointestinal
mas apoacutes administraccedilatildeo intramuscular em boacutelus ou perfusatildeo subcutacircnea eacute rapidamente
absorvida A biodisponibilidade absoluta eacute inferior a 2 quando se administra oralmente
um grama de DFO Em doentes que faccedilam diaacutelise peritoneal o quelante eacute colocado na
soluccedilatildeo de diaacutelise para permitir a sua absorccedilatildeo(3839)
Relativamente agrave distribuiccedilatildeo sabe-se que ao ser administrada via IM numa
concentraccedilatildeo de 10 mgkg se obteacutem apoacutes 30 minutos uma concentraccedilatildeo plasmaacutetica de
87 μgmL sendo que apoacutes uma hora esse valor descresce para 23 μgmL Caso a
administraccedilatildeo seja feita em perfusatildeo IV de 29 mgkg com duraccedilatildeo de 2 horas a
concentraccedilatildeo meacutedia atingida no estado de equiliacutebrio eacute de 19 μgmL A distribuiccedilatildeo eacute
muito raacutepida com uma semi-vida de distribuiccedilatildeo meacutedia de 04h A ligaccedilatildeo in vitro do
faacutermaco agraves proteiacutenas eacute inferior a 10(3839)
A DFO eacute metabolizada por reaccedilotildees de transaminaccedilatildeo oxidaccedilatildeo β-oxidaccedilatildeo
descarboxilaccedilatildeo e N-hidroxilaccedilatildeo originando quatro metabolitos Tanto o faacutermaco como
o complexo tecircm eliminaccedilatildeo bifaacutesica quando satildeo administrados via IM Seis horas apoacutes
a injeccedilatildeo 22 da dose administrada aparece na urina sob a forma de DFO e 1 sob
forma de FO(3839)
Relativamente agrave farmacocineacutetica em doentes com hemocromatose sabe-se que
apoacutes injeccedilatildeo IM da mesma dose de 10 mgkg os niacuteveis plasmaacuteticos ao fim de uma hora
satildeo 39 μgmL para a DFO e 96 μgmL para a FO sendo a sua semi-vida de eliminaccedilatildeo
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
31 Mafalda Duque Carrasqueira
de 56 e 46 horas respetivamente Seis horas apoacutes a administraccedilatildeo 17 da dose eacute
excretada na urina sob a forma de DFO e 12 sob a forma de FO(3839)
Num estudo com doentes com talasseacutemia apoacutes perfusatildeo contiacutenua de 50
mgkg24h a concentraccedilatildeo plasmaacutetica em estado estacionaacuterio foi de 41 μgmL O
volume de distribuiccedilatildeo no estado de equiliacutebrio foi 135 Lkg e a depuraccedilatildeo plasmaacutetica
05 Lhkg A semi-vida de eliminaccedilatildeo do metabolito foi de 13h(3839)
Em doentes sujeitos a diaacutelise aos quais se administre por perfusatildeo uma dose de
40 mgkg durante 1 hora atinge-se uma concentraccedilatildeo plasmaacutetica de 825 μgml no final
da perfusatildeo quando a mesma for feita entre sessotildees de diaacutelise sendo que quando
administrada durante a diaacutelise a concentraccedilatildeo plasmaacutetica eacute menor(38)
613 Indicaccedilotildees terapecircuticas
O objetivo principal da terapecircutica de quelaccedilatildeo no tratamento da sobrecarga de
ferro em doentes controlados eacute manter o equiliacutebrio e prevenir a hemossiderose enquanto
nos doentes onde jaacute se verifica essa sobrecarga o objetivo passa por alcanccedilar um
equiliacutebrio negativo de ferro para reduzir as suas reservas corporais e evitar a
toxicidade(38) A DFO estaacute indicada para o tratamento de intoxicaccedilatildeo aguda por ferro e
em monoterapia no tratamento de sobrecarga de ferro inerente a vaacuterias patologias Pode
ser utilizada em casos de hemossiderose transfusional provocada por talasseacutemia major
anemia sideroblaacutestica e outras anemias croacutenicas(38) Natildeo estaacute indicada no tratamento
de hemocromatose primaacuteria uma vez que a flebotomia eacute o meacutetodo terapecircutico de
escolha para a remoccedilatildeo do excesso de ferro exceto em doentes nos quais as
perturbaccedilotildees concomitantes agrave patologia contra-indiquem a flebotomia(3839)
Relativamente ao tratamento de intoxicaccedilotildees agudas por ferro a DFO natildeo atua como
substituto das medidas standard para o tratamento destas ocorrecircncias mas sim como
adjuvante sendo que se recorre agrave induccedilatildeo da emese e lavagem gaacutestrica entre
outras(39)
614 Posologia
No tratamento de sobrecarga de ferro croacutenica a DFO pode ser administrada de
forma subcutacircnea intravenosa ou intramuscular(39) Tanto o modo de administraccedilatildeo
como a posologia podem ser adaptadas a cada indiviacuteduo consoante a gravidade da
sobrecarga de ferro No caso dos adultos a dose diaacuteria de desferroxamina varia entre
os 20 e os 60 mgkg de peso corporal sendo a dose meacutedia diaacuteria de 50 mgkgdia a
qual natildeo deve ser excedida A terapecircutica com DFO deve ser iniciada apoacutes as primeiras
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
32 Mafalda Duque Carrasqueira
10 a 20 transfusotildees ou quando as evidecircncias cliacutenicas revelarem um niacutevel seacuterico de
ferritina igual ou superior a 1000 ngmL Se os niacuteveis forem inferiores a este valor a
desferroxamina torna-se toacutexica e pode implicar a diminuiccedilatildeo da dose semanal(38)
Em crianccedilas com idade inferior a 3 anos e devido agrave interferecircncia do desferal com
o crescimento o mesmo deve ser monitorizado e a dose meacutedia diaacuteria natildeo deve exceder
os 40 mgkg(38)
Em doentes idosos as doses a serem administradas devem manter-se no
intervalo inferior aconselhado agrave posologia nos adultos visto que apresentam decliacutenio
das funccedilotildees orgacircnicas e podem estar polimedicados(38)
Caso se recorra agrave via subcutacircnea deve ser administrada lentamente uma dose
entre 20-40 mgkgdia 5 a 7 vezes por semana recorrendo a uma bomba portaacutetil que
administre continuamente o faacutermaco(38)
A perfusatildeo intravenosa pode ser contiacutenua ou ser administrada durante as
transfusotildees sanguiacuteneas As doses standart satildeo 20-40 mgkgdia e 40-50 mgkgdia para
crianccedilas e adultos respetivamente e a taxa de perfusatildeo natildeo deve exceder 15 mgkgh
Esta via de administraccedilatildeo estaacute indicada para doentes que natildeo consigam manter
administraccedilotildees subcutacircneas e que sofram de problemas cardiacuteacos associados agrave
sobrecarga de ferro Ainda que fazer a perfusatildeo do faacutermaco no mesmo dia da transfusatildeo
seja vantajoso para os doentes por natildeo implicar inconveniecircncia adicional e poder ajudar
a melhorar a compliance terapecircutica a mesma apresenta vaacuterias limitaccedilotildees A
administraccedilatildeo concomitante do faacutermaco e do sangue pode ainda conduzir a erros de
interpretaccedilatildeo dos efeitos secundaacuterios tais como rash anafilaxia e hipotensatildeo(3839)
Apesar de ser preferiacutevel a administraccedilatildeo por via subcutacircnea por demostrar uma
melhor eficaacutecia terapecircutica caso o doente natildeo seja elegiacutevel para esta praacutetica pode
recorrer-se agrave administraccedilatildeo intramuscular sendo a dose diaacuteria entre 500 a 1000 mg
(3839)
615 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
A terapecircutica com DFO estaacute contraindicada em doentes que revelem
hipersensibilidade agrave substacircncia ativa e em doentes com insuficiecircncia renal grave ou
anuacuteria uma vez que tanto a DFO como a FO satildeo eliminados por via renal Em casos de
insuficiecircncia renal aguda deve ser feita monitorizaccedilatildeo A sobrecarga de ferro estaacute
associada ao deacutefice de vitamina C visto que a mesma eacute oxidada pelo ferro pelo que a
administraccedilatildeo de suplementos de vitamina C eacute adjuvante da terapecircutica com quelantes
Aleacutem disso sabe-se que a vitamina C aumenta a eficaacutecia da terapecircutica de quelaccedilatildeo
desde que administrada na dose correta uma vez que existe o risco de desencadear
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
33 Mafalda Duque Carrasqueira
insuficiecircncia cardiacuteaca pelo que os doentes satildeo sujeitos a monitorizaccedilatildeo frequente da
funccedilatildeo cardiacuteaca(3839)
Relativamente agraves interaccedilotildees medicamentosas eacute importante referir que o
tratamento concomitante de desferal interage com a proclorperazina e que os
resultados de exames de imagiologia efetuados com gaacutelio-67 podem apresentar
resultados alterados devido agrave formaccedilatildeo de um complexo entre a DFO e o gaacutelio o qual
eacute rapidamente excretado pela urina(38)
616 Efeitos indesejaacuteveis
Existem numerosos efeitos adversos associados agrave terapecircutica de quelaccedilatildeo com
desferroxamina As reaccedilotildees adversas mais frequentes ainda que com diferentes niacuteveis
de incidecircncia estatildeo relacionadas com o sistema nervoso gastrointestinal afeccedilotildees do
ouvido doenccedilas cutacircneas e subcutacircneas doenccedilas musculoesqueleacuteticas e alteraccedilotildees
no local de administraccedilatildeo que podem ser acompanhadas por reaccedilotildees sisteacutemicas(38)
Assim satildeo inerentes agrave terapecircutica a ocorrecircncia de cefaleias surdez
neurosensorial e zumbidos asma naacuteuseas voacutemitos e dor abdominal e urticaacuteria A
artralgia e mialgia satildeo tambeacutem reaccedilotildees muito frequentes associadas ao faacutermaco
podendo ocorrer atraso no crescimento e doenccedilas oacutesseas em doentes jovens
submetidos a altas doses terapecircuticas(38)
Para informaccedilatildeo mais detalhada dos efeitos secundaacuterios observados com a
terapecircutica com desferal e respetivas frequecircncias pode ser consultado o anexo A1
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
34 Mafalda Duque Carrasqueira
62 Deferriprona (12-dimetil-3-hidroxi-4-piridinona)
Os elevados custos de produccedilatildeo e a baixa adesatildeo terapecircutica dos doentes
relativamente agrave desferroxamina levaram agrave necessidade de desenvolver agentes
quelantes de ferro que demonstrassem atividade oral A primeira classe terapecircutica a
surgir foram os anaacutelogos da 34-hidroxipiridinona nos quais se inclui a deferriprona
(DFP) (Figura 62-1)(34)
Figura 62-1 Estrutura quiacutemica da Deferriprona (41)
Este quelante foi desenvolvido na Universidade de Essex sendo utilizado na
Iacutendia desde 1994(42) Em Portugal a primeira Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado
data de 1999 sendo comercializado sob a designaccedilatildeo de Ferriprox e obteve aprovaccedilatildeo
da FDA em 2011(4344)
A deferriprona eacute um quelante bidentado que forma complexos estaacuteveis e neutros
com o Fe3+ numa estequiometria 31 a pH fisioloacutegico (Figura 62-2) O complexo
apresenta um peso molecular de 470 Da eacute soluacutevel em aacutegua e por ser neutro consegue
atravessar as membranas por difusatildeo natildeo facilitada incluindo a barreira
hematoencefaacutelica(33)
Figura 62-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante bidentado de ferro (37)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
35 Mafalda Duque Carrasqueira
Aleacutem da sua atividade como quelante de ferro sabe-se que a DFP tem
potencialidades que permitem utilizaacute-la futuramente no tratamento de outras doenccedilas
como a ataxia de Friedreich a doenccedila renal e o cancro da proacutestata ainda que para jaacute
natildeo constem das indicaccedilotildees terapecircuticas do faacutermaco(45)
O faacutermaco existe na forma de comprimidos revestidos por peliacutecula em duas
dosagens distintas (500 mg e 1000 mg) e como soluccedilatildeo oral de 100 mgmL(43)
621 Mecanismo de accedilatildeo
Os complexos formados entre a deferriprona e o ferro satildeo estaacuteveis numa gama
vasta de pH sendo a afinidade do faacutermaco significativamente menor para outros iotildees
metaacutelicos como o cobre(II) o alumiacutenio(III) ou o zinco(II)(46) Sabe-se que
contrariamente agrave DFO a deferriprona tem a capacidade de remover o ferro armazenado
na ferritina o que se atribuiu ao facto de ser uma moleacutecula de menor dimensatildeo
conseguindo alcanccedilar o nuacutecleo oacutexidofosfato de ferro(III) da ferritina (Figura 621-1)(34)
Visto que a DFP atravessa a membrana celular consegue aceder aos locais de
acumulaccedilatildeo intracelular de ferro nomeadamente as mitococircndrias(45)
Figura 621-1 Complexo formado entre a deferriprona e o ferro(III) (47)
622 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
A deferriprona eacute rapidamente absorvida na parte superior do trato
gastrointestinal sendo que se atinge a concentraccedilatildeo plasmaacutetica maacutexima entre os 45 e
60 minutos caso a administraccedilatildeo seja feita sem alimentos Caso se administre o faacutermaco
concomitantemente com alimentos a sua concentraccedilatildeo maacutexima soacute ocorre passadas
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
36 Mafalda Duque Carrasqueira
duas horas Neste caso a concentraccedilatildeo maacutexima do faacutermaco diminui 38 natildeo sendo no
entanto necessaacuterio ajuste de dose(46)
Em indiviacuteduos com talasseacutemia o faacutermaco apresenta uma distribuiccedilatildeo de 16 Lkg
sendo o tempo de semi-vida de eliminaccedilatildeo entre 15 e 25 horas pelo que se requer a
administraccedilatildeo de muacuteltiplas doses diaacuterias(44)
O metabolismo da DFP ocorre maioritariamente por glucoronizaccedilatildeo com
formaccedilatildeo de 3-O-glucoronido que natildeo se liga ao ferro(4346)
Tanto o complexo como o metabolito satildeo excretados por via urinaacuteria sendo que
mais de 85 da dose inicial eacute recuperada sob a forma de conjugado e somente 4 eacute
excretado sob a forma de complexo(364243)
623 Indicaccedilotildees terapecircuticas
A deferriprona pode ser usada em monoterapia ou em associaccedilatildeo com outro
faacutermaco quelante Nos casos em que a sobrecarga de ferro ocorre devido a talasseacutemia
major a DFP eacute utilizada quando a terapecircutica quelante em curso eacute inadequada ou estaacute
contraindicada Pode tambeacutem ser utilizada em associaccedilatildeo com outro quelante quando
a monoterapia com os quelantes disponiacuteveis natildeo eacute eficaz ou quando os niacuteveis de ferro
necessitam de correccedilatildeo raacutepida(43) A DFP pode ser associada agrave DFO visto que
demonstram efeito aditivo ou sineacutergico e quando administrados concomitantemente o
ferro permuta da DFP para a DFO Esta associaccedilatildeo tem sido utilizada em casos de
sobrecarga transfusional em doentes que apresentam problemas cardiacuteacos que
requerem uma maior remoccedilatildeo de ferro dos mioacutecitos(67)
624 Posologia
A dose diaacuteria de DFP recomendada eacute de 75 mgkg a qual deve ser dividida por
trecircs administraccedilotildees de 25 mgkg sendo a dose maacutexima diaacuteria recomendada de 100
mgkg Tomemos como exemplo um indiviacuteduo com 80 kg ao qual se iria administrar uma
dose diaacuteria total de 6000 mg repartida em 3 tomas diaacuterias de 2000 mg ou seja 2
comprimidos de 1000 mg de cada vez(643) Caso a DFP seja utilizada em associaccedilatildeo
com a DFO a dose padratildeo deve ser mantida Se os niacuteveis de ferritina descerem abaixo
dos 500 μgL natildeo devem ser utilizadas associaccedilotildees de quelantes e deve considerar-se
a interrupccedilatildeo da terapecircutica com deferriprona(43)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
37 Mafalda Duque Carrasqueira
625 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
Estudos realizados em animais natildeo demonstraram alteraccedilotildees na fertilidade No
entanto natildeo haacute dados que revelem seguranccedila na utilizaccedilatildeo do faacutermaco em mulheres
graacutevidas ou a amamentar e aconselha-se agraves mulheres em idade feacutertil que evitem
engravidar visto que o faacutermaco apresenta propriedades clastogeacutenicas e
teratogeacutenicas(43)
A deferriprona natildeo deve ser administrada a doentes que sofram de compromisso
renal ou hepaacutetico visto que o faacutermaco eacute metabolizado pelo fiacutegado e eliminado atraveacutes
dos rins e caso os niacuteveis de ALT seacuterica aumentem de forma persistente deve considerar-
se a interrupccedilatildeo da terapecircutica com DFP Uma vez que estaacute associado ao faacutermaco
neutropenia e agranulocitose natildeo deve existir terapecircutica concomitante com faacutermacos
que possam contribuir para o agravamento destas condiccedilotildees e doentes
imunocomprometidos natildeo devem fazer terapecircutica de quelaccedilatildeo com DFP(43)
626 Efeitos indesejaacuteveis
A terapecircutica com deferriprona tem como efeito secundaacuterio a neutropeacutenia
incluindo agranulocitose que eacute considerado o efeito secundaacuterio mais grave associado
ao faacutermaco Assim eacute necessaacuteria uma monitorizaccedilatildeo semanal dos niacuteveis de neutroacutefilos
e caso surjam sintomas de infeccedilatildeo deve ser contactado o meacutedico A descontinuaccedilatildeo
da terapecircutica reverte estas situaccedilotildees ainda que em alguns casos possa ser necessaacuterio
a administraccedilatildeo de fatores de crescimento hematopoieacutetico(4243) Os efeitos
indesejaacuteveis mais frequentes satildeo naacuteuseas voacutemitos dor abdominal e cromatuacuteria Aleacutem
destes efeitos gastrointestinais podem tambeacutem ocorrer diarreias sendo estes mais
frequentes no iniacutecio da terapecircutica podendo ser considerada uma reduccedilatildeo da dose que
deve ser aumentada gradualmente Tambeacutem estatildeo associados ao tratamento com DFP
artralgias aumentos dos niacuteveis seacutericos de enzimas hepaacuteticas e carecircncia de zinco Caso
se verifique uma sobredosagem de deferriprona podem surgir sintomas neuroloacutegicos
que regridem com a descontinuaccedilatildeo da terapecircutica(4346) Estaacute incluiacuteda no anexo A2
uma tabela siacutentese dos efeitos secundaacuterios associados ao faacutermaco
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
38 Mafalda Duque Carrasqueira
63 Deferasirox
Os anaacutelogos bis-hidroxifenil-triazol satildeo compostos recentes utilizados como
quelantes de ferro dos quais faz parte o deferasirox (DFX) que resultou de um programa
de desenvolvimento de novos faacutermacos quelantes tendo sido selecionado de entre 700
compostos estudados como aquele que demonstrou melhor potencial terapecircutico
(Figura 63-1)(3448)
Figura 63-1 Estrutura quimiacuteca do deferasirox (49)
O deferasirox tem o estatuto de medicamento oacuterfatildeo pela FDA por se considerar
que menos de 200 000 pessoas sejam potenciais utilizadores deste faacutermaco nos
Estados Unidos da Ameacuterica(34)
O DFX eacute um ligando tridentado (ONO) altamente seletivo para o ferro sob a
forma de Fe3+ apresentando pouca afinidade para outros iotildees metaacutelicos essenciais
como o cobre(II) e o zinco(II) Forma complexos na estequiometria de 21 (ligandometal)
e tem atividade oral (Figura 63-2)(6)
Figura 63-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante tridentado de ferro (37)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
39 Mafalda Duque Carrasqueira
O DFX eacute comercializado pela Novartis com a designaccedilatildeo comercial de Exjadereg e obteve
Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado em Portugal em 2006 O medicamento estaacute
disponiacutevel em comprimidos revestidos por peliacutecula e em comprimidos dispersiacuteveis de
vaacuterias dosagens(50)
631 Mecanismo de accedilatildeo
O deferasirox eacute um quelante tridentado sendo necessaacuterias duas moleacuteculas do
faacutermaco para formar o complexo uma vez que o ferro(III) tem tendecircncia a fazer seis
ligaccedilotildees com aacutetomos doadores formando assim complexos octaeacutedricos estaacuteveis (Figura
631-1)(51)
Figura 631-1 Complexo formado pelo deferasirox e o ferro(III) (40)
O DFX mobiliza o ferro acumulado nos tecidos para formar complexos soluacuteveis
e estaacuteveis que posteriormente satildeo excretados nas fezes O faacutermaco consegue quelatar
o ferro das ceacutelulas reticuloendoteliais e dos tecidos parenquimatosos e removecirc-lo
diretamente das ceacutelulas miocaacuterdicas(48) Em doentes com β-talasseacutemia major verifica-
se uma diminuiccedilatildeo do ferro hepaacutetico e dos niacuteveis seacutericos de ferritina(21) Os complexos
satildeo removidos atraveacutes do fiacutegado e excretados pela via biliar A remoccedilatildeo do ferro
depende da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de fatores relacionados com o indiviacuteduo da
velocidade de acumulaccedilatildeo e da facilidade de acesso do quelante ao ferro(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
40 Mafalda Duque Carrasqueira
632 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
Os comprimidos revestidos por peliacutecula demonstram uma maior
biodisponibilidade que os comprimidos dispersiacuteveis sendo a biodisponibilidade absoluta
aproximadamente 70 quando comparada com a administraccedilatildeo intravenosa
Considerando a absorccedilatildeo dos comprimidos dispersiacuteveis a concentraccedilatildeo plasmaacutetica
maacutexima eacute atingida apoacutes um intervalo de 15 a 4 horas Uma vez que elevados teores de
gordura tecircm influecircncia na absorccedilatildeo do faacutermaco a sua administraccedilatildeo deve ser feita com
o estocircmago vazio ou apoacutes uma refeiccedilatildeo leve(50) O estado estacionaacuterio eacute atingido apoacutes
trecircs dias de tratamento(48)
O deferasirox liga-se extensamente agraves proteiacutenas plasmaacuteticas particularmente agrave
albumina e o volume de distribuiccedilatildeo eacute de 14 litros(50) O metabolismo do DFX ocorre
por glucoronidaccedilatildeo e os metabolitos satildeo eliminados por excreccedilatildeo biliar sendo possiacutevel
a ocorrecircncia de desconjugaccedilatildeo e consequente reabsorccedilatildeo do faacutermaco por recirculaccedilatildeo
enterohepaacutetica(50) A semi-vida e eliminaccedilatildeo varia entre 12 e 16 horas sendo que tanto
o faacutermaco como os seus metabolitos satildeo eliminados maioritariamente pelas fezes ainda
que ocorra igualmente alguma eliminaccedilatildeo renal(4850)
633 Indicaccedilotildees terapecircuticas
O deferasirox estaacute indicado em situaccedilotildees de sobrecarga croacutenica de ferro devido
a transfusotildees de sangue frequentes em doentes com β-talasseacutemia major com idade
igual ou superior a 6 anos ou quando o tratamento com desferroxamina estaacute
contraindicado ou eacute inadequado Estas situaccedilotildees abrangem doentes pediaacutetricos
submetidos a transfusotildees sanguiacuteneas frequentes e que tenham idades compreendidas
entre os 2 e os 5 anos Doentes adultos e pediaacutetricos com idade superior a 2 anos que
sofram da mesma patologia mas que recebam transfusotildees pouco frequentes ou que
tenham outras anemias tambeacutem tecircm indicaccedilatildeo para fazer tratamento com DFX O
faacutermaco pode tambeacutem ser utilizado no tratamento da sobrecarga de ferro associado a
siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusotildees em doentes com idade igual
ou superior a 10 anos(52)
634 Posologia
A terapecircutica com deferasirox obedece a esquemas terapecircuticos complexos de
acordo com as patologias envolvidas e as concentraccedilotildees de ferritina seacuterica sendo
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
41 Mafalda Duque Carrasqueira
administrado uma vez por dia visto que apresenta um tempo de semi-vida longo
Quando estamos perante uma sobrecarga de ferro transfusional deve iniciar-se o
tratamento com deferasirox apoacutes a transfusatildeo de 20 unidades de concentrado
eritroacutecitaacuterio (CE) ou quando a ferritina seacuterica ultrapassar 1000 μgL A dose inicial
standard eacute de 14 mgkgdia em comprimidos revestidos por peliacutecula e 20 mgkgdia em
comprimidos dispersiacuteveis Esta dose eacute ajustada de acordo com as transfusotildees
realizadas pelos doentes No caso de serem administrados mais de 14 mLkgmecircs de
CE a dose deve ser aumentada para 21 mgkgdia ou 30 mgkgdia em comprimidos
revestidos e dispersiacuteveis respetivamente Caso o nuacutemero de transfusotildees seja inferior
(lt7 mLkgmecircs) a dose administrada deve ser reduzida para 7 mgkgdia ou 10
mgkgdia dependendo da forma farmacecircutica Note-se que a dose administrada de
deferasirox eacute 40 superior caso se utilizem comprimidos dispersiacuteveis em comparaccedilatildeo
com os comprimidos revestidos Os niacuteveis de ferritina seacuterica devem ser monitorizados
mensalmente e os valores devem estar compreendidos entre os 500 e 1000 μgL
podendo a dose de faacutermaco ser ajustada em etapas de 5 a 10 mgkg e adaptados agrave
resposta individual de cada doente Deve considerar-se a interrupccedilatildeo do tratamento
caso a ferritina seacuterica atinja concentraccedilotildees inferiores a 500 μgL No caso do tratamento
de siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusatildeo a terapecircutica com DFX soacute
deve ser iniciada quando a ferritina seacuterica eacute superior a 800 μgL sendo neste caso a
dose inicial de 7 mgkgdia ou de 10 mgkgdia consoante o comprimido seja revestido
por peliacutecula ou dispersiacutevel sendo que nestes casos a terapecircutica deve ser suspensa
quando a concentraccedilatildeo de ferritina seacuterica for inferior a 300 μgL(5052)
635 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
O deferasirox estaacute contraindicado a doentes com hipersensibilidade agrave substacircncia
ativa ou a algum dos excipientes e natildeo deve ser administrado em associaccedilatildeo com outros
quelantes de ferro visto que a seguranccedila das associaccedilotildees farmacoloacutegicas natildeo estaacute
estabelecida(50) O faacutermaco natildeo deve ser administrado a doentes cuja depuraccedilatildeo de
creatinina seja inferior a 60 mLmin e tanto a creatinina seacuterica como a depuraccedilatildeo de
creatinina devem ser monitorizadas A terapecircutica com DFX estaacute associada agrave
deterioraccedilatildeo da funccedilatildeo renal que em alguns casos pode mesmo progredir para
insuficiecircncia renal com necessidade de dialise temporaacuteria ou permanente(5052) No
caso de doentes com compromisso hepaacutetico grave a terapecircutica com DFX natildeo estaacute
recomendada sendo que os valores das transaminases seacutericas bilirrubinas e fosfatase
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
42 Mafalda Duque Carrasqueira
alcalina devem ser monitorizadas por poderem ocorrer elevaccedilotildees nos testes de funccedilatildeo
hepaacutetica e em alguns casos insuficiecircncia hepaacutetica(50)
Aconselha-se precauccedilatildeo na gravidez e amamentaccedilatildeo sendo que o DFX natildeo
deve ser administrado a graacutevidas nem a lactantes uma vez que eacute secretado para o leite
materno e se desconhecem os seus riscos potenciais Sabe-se que o DFX interage com
faacutermacos que satildeo metabolizados a niacutevel hepaacutetico nomeadamente com o midazolam a
repaglinida e a teofilina entre outros Eacute aconselhado que estas associaccedilotildees
terapecircuticas sejam evitadas ou monitorizadas atentamente O deferasirox pode tambeacutem
diminuir a eficaacutecia de contracetivos hormonais pelo que devem ser utilizados meacutetodos
de contraceccedilatildeo adicionais(50)
636 Efeitos indesejaacuteveis
Os efeitos secundaacuterios mais comuns associados agrave terapecircutica com DFX satildeo
dores abdominais naacuteuseas voacutemitos diarreia erupccedilotildees cutacircneas e complicaccedilotildees
oftaacutelmicas sendo que estas reaccedilotildees ocorrem maioritariamente em doentes mais idosos
com predisposiccedilatildeo a siacutendromes mielodisplaacutesicas com problemas hepaacuteticos e com
contagens baixas de plaquetas(6) Tambeacutem se associam problemas hepaacuteticos e renais
agrave terapecircutica com DFX sendo que em crianccedilas e adolescentes pode ocorrer pancreatite
aguda(50)
O deferasirox eacute um faacutermaco sujeito a monitorizaccedilatildeo adicional pelo que devem
ser notificadas ao INFARMED suspeitas de reaccedilotildees adversas para que haja
monitorizaccedilatildeo contiacutenua da relaccedilatildeo benefiacutecio-risco ainda que nem sempre seja possiacutevel
apurar o nexo de causalidade entre o efeito verificado e a exposiccedilatildeo ao faacutermaco(50)
Estas reaccedilotildees adversas e respetivas frequecircncias encontram-se compiladas no anexo
A3
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
43 Mafalda Duque Carrasqueira
7 Agentes quelantes em estudo
Ainda que atualmente estejam disponiacuteveis vaacuterias alternativas terapecircuticas para
o tratamento da sobrecarga de ferro a existecircncia de muitos efeitos adversos associados
agrave terapecircutica com os quelantes orais disponiacuteveis levou agrave necessidade de se procurar
desenvolver novos agentes quelantes(7)
A desferritiocina (DFT) eacute um sideroacuteforo originalmente identificado em 1980 que
atua como quelante tridentado com atividade oral e com elevada afinidade para o
ferro(III) Este quelante apresenta como principal limitaccedilatildeo o facto de levar a alteraccedilotildees
degenerativas no rim apoacutes exposiccedilatildeo prolongada Comeccedilaram entatildeo a ser
desenvolvidos novos compostos anaacutelogos da DFT dos quais se destacou a deferitrina
que se revelou menos toacutexica mantendo contudo a atividade bioloacutegica(18) Este anaacutelogo
tem uma atividade oral elevada e natildeo foram observados efeitos toacutexicos sendo que o
faacutermaco se encontra em ensaios cliacutenicos de fase II(3448) Outro quelante
anaacutelogo da desferritiocina que demonstrou eficaacutecia quando administrado oralmente foi
o 4rsquo-hidroxidesazadesferritiocina (4rsquo-(OH)-DADMDFT) cujos ensaios preacute-cliacutenicos
demonstraram a ausecircncia de efeitos toacutexicos(548)
Outra classe de faacutermacos atualmente em desenvolvimento eacute constituiacuteda pelos
derivados da 2-Piridinacarbaldeiacutedo isonicotinoil hidrazona (HPCIH) que satildeo ligandos
tridentados (NNO) Contrariamente agrave maioria dos quelantes de ferro ateacute agora
investigados para serem usados em terapecircutica estes compostos apresentam afinidade
natildeo para o Fe3+ mas sim para o Fe2+ revelando-se muito eficazes na mobilizaccedilatildeo do
ferro das ceacutelulas evitando tambeacutem que continue a sua acumulaccedilatildeo(34)
O Aacutecido NN-di(2-hidroxibenzil)etilenodiamina-NN-diaceacutetico eacute um quelante
hexadentado sintetizado haacute mais de 39 anos que apesar de formar complexos com
elevada afinidade e seletividade para o Fe3+ revelou pouca atividade quando
administrado oralmente em humanos No entanto mais recentemente verificou-se que
o seu sal monossoacutedico eacute muito eficaz na excreccedilatildeo de ferro(18)
A piridoxal isonicotinil hidrazona (PIH) eacute uma hidrazona aromaacutetica a partir da qual
foram desenvolvidos vaacuterios anaacutelogos(18) A PIH eacute um quelante oral tridentado que se
coordena ao ferro(III) formando um complexo com estrutura octaeacutedrica e que numa
dose de 30 mgkg a ser administrada trecircs vezes por dia conduz a um balanccedilo de ferro
negativo em indiviacuteduos natildeo sujeitos a transfusotildees No entanto em doentes dependentes
de transfusotildees esta dosagem poderaacute natildeo ser suficiente para que se verifique uma
diminuiccedilatildeo consideraacutevel da concentraccedilatildeo de ferro no organismo(48) Os anaacutelogos
desenvolvidos apesar de se terem revelado quelantes pouco eficazes de ferro
demonstraram inibir a produccedilatildeo de ROS e terem propriedades antiproliferativas(18)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
44 Mafalda Duque Carrasqueira
O 40SD02 eacute um faacutermaco resultante da associaccedilatildeo da DFO a um poliacutemero de
amido que revelou aumentar a sua semi-vida e minimizar os efeitos toacutexicos da DFO
Ensaios cliacutenicos revelaram que o faacutermaco eacute seguro eficaz e que promove a excreccedilatildeo
do ferro(18)
Ainda que ao longo dos anos se tenha trabalhado continuamente para o
desenvolvimento e investigaccedilatildeo de novos quelantes de ferro eacute necessaacuterio continuar a
investir nesta aacuterea uma vez que ainda natildeo foi encontrado nenhum faacutermaco que reuacutena
todas as caracteriacutesticas de um agente quelante ideal(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
45 Mafalda Duque Carrasqueira
8 Conclusatildeo
Ainda que o ferro seja um mineral essencial ao funcionamento das ceacutelulas e que
integre muitos processos fisioloacutegicos e metaboacutelicos a sua acumulaccedilatildeo associada a
vaacuterias patologias eacute altamente prejudicial para o corpo humano A ausecircncia de
mecanismos de excreccedilatildeo de ferro tornou necessaacuterio a pesquisa e o desenvolvimento
de faacutermacos capazes de remover o seu excesso
A terapecircutica de quelaccedilatildeo do ferro sofreu avanccedilos consideraacuteveis a partir da
segunda metade do seacuteculo XX com a introduccedilatildeo no mercado da DFO que veio
possibilitar uma terapecircutica para a remoccedilatildeo do excesso de ferro ateacute aqui inexistente
Este faacutermaco possibilitou mudanccedilas draacutesticas na vida dos doentes com hemocromatose
primaacuteria β-talasseacutemia major e outras patologias com sobrecarga de ferro visto ter
aumentado a esperanccedila meacutedia e a qualidade de vida destes doentes Ainda que
continue a ser utilizado na atualidade o facto de ter uma via de administraccedilatildeo pouco
coacutemoda para o doente natildeo contribui para a adesatildeo terapecircutica Este facto levou a que
ao longo dos anos fossem desenvolvidos faacutermacos com atividade oral nomeadamente
a deferriprona e posteriormente o deferasirox Ainda que sejam faacutermacos eficazes a
existecircncia de muitos efeitos secundaacuterios faz com que a busca de um quelante ideal de
ferro se mantenha
Atualmente sabe-se que o ferro tem interferecircncia noutras patologias
especialmente nas doenccedilas neurodegenerativas Sendo estas cada vez mais
prevalentes e encaradas como problemas de sauacutede puacuteblica estatildeo igualmente a ser
conduzidas investigaccedilotildees na tentativa de alargar as indicaccedilotildees terapecircuticas dos
agentes quelantes de ferro agrave prevenccedilatildeo e tratamento das mesmas de entre as quais se
destacam as doenccedilas de Alzheimer e Parkinson
Assim espera-se que no futuro se continue a investigaccedilatildeo e desenvolvimento
de faacutermacos cada vez mais eficazes e com melhores perfis de seguranccedila que possam
revelar-se mais valias terapecircuticas a serem utilizados no tratamento da sobrecarga de
ferro e quem sabe possam vir a constituir uma classe terapecircutica com uma utilizaccedilatildeo
mais abrangente
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
46 Mafalda Duque Carrasqueira
9 Bibliografia
1 Abbaspour N Hurrell R Kelishadi R Review on iron and its importance for human
health J Res Med Sci 201419164ndash74
2 Wang J Pantopoulos K Regulation of cellular iron metabolism Biochem J
2011434365ndash81
3 Han O Molecular mechanism of intestinal iron absorption Metallomics
20113103ndash9
4 Andersen O Chemical and Biological Considerations in the Treatment of Metal
Intoxications by Chelating Agents Mini-Reviews Med Chem 20044(1)11ndash21
5 Kalinowski DS Richardson DESR The Evolution of Iron Chelators for the
Treatment of Iron Overload Desease and Cancer 200557(4)547ndash83
6 Mobarra N Shakani M Ehteram H Nasiri H Shamani M Saeidi M et al A Review
on Iron Chelators in Treatment of Iron Overload Syndromes Int J Hematol Stem
Cell Res Rev 201610(4)239ndash47
7 Santos MA Recent developments on 3-hydroxy-4-pyridinones with respect to
their clinical applications Mono and combined ligand approaches Coord Chem
Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24
8 Higdon J Drake V Delage B Wessling-Resnick M Iron [Internet] Linus Pauling
Institute - Oregon State University 2016 [Citado a 10 Maio 2017] Disponiacutevel em
httplpioregonstateedumicmineralsiron
9 Grotto HZW Fisiologia e metabolismo do ferro Rev Bras Hematol Hemoter
201032(2)8ndash17
10 Cao C Fleming MD The placenta the forgotten essential organ of iron transport
Nutr Rev 20160(0)1ndash11
11 Fuqua BK Vulpe CD Anderson GJ Intestinal iron absorption J Trace Elem Med
Biol 201226(2ndash3)115ndash9
12 Chung J Wessling-resnick M Molecular Mechanisms and Regulation of Iron
Transport Crit Rev Clin Lab Sci 200340(2)151ndash82
13 Anderson GJ Frazer DM Mclaren GD Iron absorption and metabolism Curr Opin
Gastroenterol 200925129ndash35
14 West AR Oates PS West AR Oates PS Physiology M Mechanisms of heme
iron absorption Current questions and controversies World J Gastroenterol
200814(26)4101ndash10
15 Anderson E Shah Y Iron homeostasis in the liver Natl Inst os Heal
20133(1)315ndash30
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
47 Mafalda Duque Carrasqueira
16 Gottlieb Y Topaz O Cohen LA Yakov LD Haber T Morgenstern A et al
Physiological aged red blood cells undergo erythrophagocytosis in vivo but not in
vitro Haematologica 201297(7)994ndash1002
17 Ganz T Macrophages and Systemic Iron Homeostasis J Innate Immun
20124446ndash53
18 Crisponi G Remelli M Iron chelating agents for the treatment of iron overload
Coord Chem Rev 2008252(10ndash11)1225ndash40
19 Crisponi G Nurchi VM Zoroddu MA Iron chelating agents for iron overload
diseases Thalass Reports 20144(2046)13ndash8
20 Andersen O Principles and recent developments in chelation treatment of metal
intoxication Chem Rev 199999(9)2683ndash710
21 Nairz M Weiss G Molecular and clinical aspects of iron homeostasis from
anemia to hemochromatosis Middle Eur J Med 2006118(15ndash16)442ndash62
22 Ganz T Nemeth E Iron homeostasis in host defence and inflammation Nat Rev
Immunol 201515(8)500ndash10
23 Gattermann N The Treatment of Secondary Hemochromatosis Dtsch Arztebl Int
2009106(30)499ndash504
24 Oliveira F Rocha S Iron Metabolism From Health to Disease 20149(August
2012)1ndash9
25 Ozturk Z Genc GE Gumuslu S Minerals in thalassaemia major patients An
overview J Trace Elem Med Biol 2017411ndash9
26 Clark O Faleiros E Cost of the treatment of myelodisplastic syndrome in Brazil
Rev Bras Hematol Hemoter 201033(1)31ndash4
27 Flora SJS Pachauri V Chelation in metal intoxication Int J Environ Res Public
Health 201072745ndash88
28 Taher AT Musallam KM Inati A Iron overload consequences assessment and
monitoring 200933S46ndash57
29 Cogoni C Pettinau M Pilo F Targhetta C Zacchedu F Organ damage and iron
overload Hematol Meet repots 20082(5)3ndash5
30 Kozlowski H Janicka-Klos A Brasun J Gaggelli E Valensin D Valensin G
Copper iron and zinc ions homeostasis and their role in neurodegenerative
disorders (metal uptake transport distribution and regulation) Coord Chem Rev
20092532665ndash85
31 Kozlowski H Luczkowski M Remelli M Valensin D Copper zinc and iron in
neurodegenerative diseases ( Alzheimerrsquos Parkinsonrsquos and prion diseases )
Coord Chem Rev 20122562129ndash41
32 Rivera-manciacutea S Peacuterez-neri I Riacuteos C Tristaacuten-loacutepez L Rivera-espinosa L Montes
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
48 Mafalda Duque Carrasqueira
S The transition metals copper and iron in neurodegenerative diseases Chem
Biol Interact 2010186184ndash99
33 Hider RC Ma Y Molina-Holgado F Gaeta A Roy S Iron chelation as a potential
therapy for neurodegenerative disease Biochem Soc Trans 200836(6)1304ndash8
34 Bernhardt P V Coordination chemistry and biology of chelators for the treatment
of iron overload disorders Dalt Trans 2007(30)3214ndash20
35 DrugBank Deferoxamine [Internet] 2017 [Citado a 25 Agosto 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB00746
36 Liu ZD Hider RC Design of clinically useful iron(III)-selective chelators Med Res
Rev 200222(1)26ndash64
37 Hider R Recent developments centered on orally active iron chelators Thalass
Reports 20144(2261)19ndash27
38 INFARMED Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento Desferal [Internet]
2014 [Citado a 19 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomeddownload_ficheirophpmed_id=2459amptipo_doc
=rcm
39 Novartis Desferal [Internet] 2011 [Citado a 27 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpswwwpharmausnovartiscomsiteswwwpharmausnovartiscomfilesde
sferalpdf
40 Bogdan AR Miyazawa M Hashimoto K Tsuji Y Regulators of Iron Homeostasis
New Players in Metabolism Cell Death and Disease Trends Biochem Sci
201541(3)274ndash86
41 DrugBank Deferiprone [Internet] 2017 [Citado a 26 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpswwwdrugbankcadrugsDB08826
42 Hoffbrand AV Cohen A Hershko C Role of deferiprone in chelation therapy for
transfusional iron overload Blood 2003102(1)17ndash24
43 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Ferriprox [Internet] 2009 [Citado a 25 Maio 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000236WC500022050pdf
44 Belmont A Kwiatkowski JL Deferiprone for the treatment of transfusional iron
overload in thalassemia Expert Rev Hematol 201710(6)493ndash503
45 Simotildees R V Veeraperumal S Serganova IS Kruchevsky N Varshavsky J
Blasberg RG et al Inhibition of prostate cancer proliferation by Deferiprone NMR
Biomed 201737121ndash11
46 Food and Drug Administration Highlights of prescribing Information Ferriprox
[Internet] 2011 [Citado a 12 Junho 2017] Disponiacutevel em
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
49 Mafalda Duque Carrasqueira
httpswwwaccessdatafdagovdrugsatfda_docslabel2011021825lblpdf
47 Pragourpun K Sakee U Fernandez C Kruanetr S Deferiprone a non-toxic
reagent for determination of iron in samples via sequential injection analysis
Spectrochim Acta - Part A Mol Biomol Spectrosc 2015142110ndash7
48 Choudhry VP Naithani R Current Status of Iron Overload and Chelation with
Deferasirox Indian J Pediatr 200774759ndash64
49 DrugBank Deferasirox [Internet] 2017 [Citado a 3 Setembro 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB01609
50 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Exjade [Internet] 2016 [Citado a 28 Julho 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000670WC500033925pdf
51 Hatcher H Singh R Torti F Torti S Synthetic and natural iron
chelatorstherapeutic potencial and clinical use Futur Med Chem 20091(9)1ndash
35
52 Novartis Exjade Guia para os profissionais de sauacutede [Internet] 2017 [Citado a
11 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomedmaterial_educacionalphpmed_id=40452amptipo=
101102
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
50 Mafalda Duque Carrasqueira
Anexos
A1 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Desferroxamina(38)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Infeccedilotildees e Infestaccedilotildees - - - Mucormicoses Gastroenterite devido
a Yersinia -
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - - Alteraccedilotildees sanguiacuteneas -
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Choque anafilaacutetico
- Reaccedilatildeo anafilaacutetica
Edema angioneuroacutetico
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias - -
Perturbaccedilotildees neuroloacutegicas
Convulsatildeo Neuropatia perifeacuterica
Parestesias
Afeccedilotildees Oculares - - -
Perda de visatildeo
- -
Escotoma
Degeneraccedilatildeo da retina
Nevrite oacutetica
Cataratas
Diminuiccedilatildeo da acuidade visual
Visatildeo desfocada
Cegueira noturna
Defeitos do campo visual
Cromatopsia
Opacidades da coacuternea
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
51 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A1)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Afeccedilotildees do Ouvido e do
Labirinto - -
Surdez neurosensorial - - -
Zumbidos
Vasculopatias - - -
Hipotensatildeo
- - Taquicardia
Choque
Doenccedilas Respiratoacuterias
Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Asma -
Siacutendrome de dificuldade respiratoacuteria
aguda -
Infiltraccedilatildeo Pulmonar
Doenccedilas
Gastrointestinais - Naacuteuseas
Voacutemitos - Diarreia -
Dor abdominal
Doenccedilas dos Tecidos
Cutacircneos e Subcutacircneos - Urticaacuteria - - Eritema generalizado -
Doenccedilas
Musculosqueleacuteticas e
dos Tecidos Conjuntivos
Artralgia Atraso no
crescimento - - -
Espasmos musculares
Mialgia Doenccedilas oacutesseas
Doenccedilas Renais e
Urinaacuterias - - - - -
Insuficiecircncia renal aguda
Insuficiecircncia renal tubular
Creatinina seacuterica
aumentada
Perturbaccedilotildees Gerais e
Alteraccedilotildees no Local de
Administraccedilatildeo
Reaccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo (dor inchaccedilo infiltraccedilatildeo
eritema prurido escaras crostas)
Pirexia
Reaccedilotildees no Local da Injecccedilatildeo
(Vesiacuteculas Edema Sensaccedilatildeo de Queimadura)
- - -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
52 Mafalda Duque Carrasqueira
A2 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferriprona(43)
Muito Frequentes
(ge110) Frequentes (ge1100lt110)
Frequecircncia Desconhecida
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- Neutropeacutenia
- Agranulocitose
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio - - Reaccedilotildees de hipersensibilidade
Doenccedilas do Metabolismo e da Nutriccedilatildeo
- Aumento do apetite -
Doenccedilas do sistema nervoso - Cefaleia -
Doenccedilas Gastrointestinais
Naacuteuseas
Diarreia - Dores abdominais
Voacutemitos
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e Subcutacircneos
- - Erupccedilotildees cutacircneas
Urticaacuteria
Afeccedilotildees Musculosqueleacuteticas e dos Tecidos Conjuntivos
- Artralgia -
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias Cromatuacuteria - -
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo
- Fadiga -
Exames Complementares de Diagnoacutestico
- Aumento das enzimas hepaacuteticas -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
53 Mafalda Duque Carrasqueira
A3 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferasirox(50)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - -
Pancitopenia
Trombocitopenia
Anemia agravada
Neutropenia
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Reaccedilotildees de hipersensibilidade
(anafilaacuteticas e angioedema)
Doenccedilas do Metabolismo e da
Nutriccedilatildeo - - - - Acidose metaboacutelica
Perturbaccedilotildees do Foro Psiquiaacutetrico
- - Ansiedade
- - Perturbaccedilotildees do sono
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias Tonturas - -
Afeccedilotildees Oculares - - Cataratas
Nevrite oacutetica - Maculopatia
Afeccedilotildees do Ouvido e do Labirinto
- - Surdez - -
Doenccedilas Respiratoacuterias Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Dor lariacutengea - -
Doenccedilas Gastrointestinais
-
Diarreia Hemorragia gastrointestinal
Esofagite
Perfuraccedilatildeo gastrointestinal
Obstipaccedilatildeo
Voacutemitos Uacutelcera gaacutestrica
Naacuteuseas
Dor abdominal Uacutelcera duodenal
Pancreatite aguda Distensatildeo abdominal
Dispepsia Gastrite
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
54 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A3)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Afeccedilotildees Hepatobiliares
- Aumento das
transaminases
Hepatite - Insuficiecircncia hepaacutetica
Colelitiacutease
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e
Subcutacircneos -
Erupccedilatildeo cutacircnea
Alteraccedilotildees da pigmentaccedilatildeo
-
Siacutendroma de Stevens-Johnson
Hipersensibilidade vasculite
Urticaacuteria
Prurido
Eritema multiforme
Alopecia
Necroacutelise epideacutermica toacutexica (NET)
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias
Aumento da creatinina seacuterica
Proteinuacuteria
Doenccedilas tubular renal (Siacutendrome Fanconi
Adquirida) -
Insuficiecircncia renal aguda
Nefrite tubulo-intersticial
Glicosuacuteria Nefrolitiacutease
Necrose tubular renal
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local
de Administraccedilatildeo - -
Pirexia
- - Edema
Fadiga
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
30 Mafalda Duque Carrasqueira
excretado na urina A DFO que natildeo se coordene ao ferro eacute internalizada pelas ceacutelulas
do parecircnquima hepaacutetico ligando-se ao ferro hepaacutetico em excesso que eacute posteriormente
excretado na biacutelis(6) Apesar da moleacutecula de DFO ter peso molecular elevado e ser
bastante hidrofiacutelica entra no fiacutegado atraveacutes de transporte facilitado(36) No coraccedilatildeo a
DFO tem uma accedilatildeo mais direta visto que absorve diretamente o ferro acumulado nas
ceacutelulas musculares cardiacuteacas(6)
A DFO consegue formar complexos com o ferro da ferritina e hemossiderina mas
natildeo com o da transferrina No entanto natildeo tem capacidade para se coordenar com o
ferro presente nos citocromos e na hemoglobina Para aleacutem disso a DFO natildeo interfere
na excreccedilatildeo de eletroacutelitos nem de outros iotildees metaacutelicos vestigiais(39)
Caso seja utilizada para quelatar o Al3+ o complexo formado designa-se por
aluminoxamina (AlO)(38)
612 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
Em indiviacuteduos saudaacuteveis a DFO eacute fracamente absorvida no trato gastrointestinal
mas apoacutes administraccedilatildeo intramuscular em boacutelus ou perfusatildeo subcutacircnea eacute rapidamente
absorvida A biodisponibilidade absoluta eacute inferior a 2 quando se administra oralmente
um grama de DFO Em doentes que faccedilam diaacutelise peritoneal o quelante eacute colocado na
soluccedilatildeo de diaacutelise para permitir a sua absorccedilatildeo(3839)
Relativamente agrave distribuiccedilatildeo sabe-se que ao ser administrada via IM numa
concentraccedilatildeo de 10 mgkg se obteacutem apoacutes 30 minutos uma concentraccedilatildeo plasmaacutetica de
87 μgmL sendo que apoacutes uma hora esse valor descresce para 23 μgmL Caso a
administraccedilatildeo seja feita em perfusatildeo IV de 29 mgkg com duraccedilatildeo de 2 horas a
concentraccedilatildeo meacutedia atingida no estado de equiliacutebrio eacute de 19 μgmL A distribuiccedilatildeo eacute
muito raacutepida com uma semi-vida de distribuiccedilatildeo meacutedia de 04h A ligaccedilatildeo in vitro do
faacutermaco agraves proteiacutenas eacute inferior a 10(3839)
A DFO eacute metabolizada por reaccedilotildees de transaminaccedilatildeo oxidaccedilatildeo β-oxidaccedilatildeo
descarboxilaccedilatildeo e N-hidroxilaccedilatildeo originando quatro metabolitos Tanto o faacutermaco como
o complexo tecircm eliminaccedilatildeo bifaacutesica quando satildeo administrados via IM Seis horas apoacutes
a injeccedilatildeo 22 da dose administrada aparece na urina sob a forma de DFO e 1 sob
forma de FO(3839)
Relativamente agrave farmacocineacutetica em doentes com hemocromatose sabe-se que
apoacutes injeccedilatildeo IM da mesma dose de 10 mgkg os niacuteveis plasmaacuteticos ao fim de uma hora
satildeo 39 μgmL para a DFO e 96 μgmL para a FO sendo a sua semi-vida de eliminaccedilatildeo
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
31 Mafalda Duque Carrasqueira
de 56 e 46 horas respetivamente Seis horas apoacutes a administraccedilatildeo 17 da dose eacute
excretada na urina sob a forma de DFO e 12 sob a forma de FO(3839)
Num estudo com doentes com talasseacutemia apoacutes perfusatildeo contiacutenua de 50
mgkg24h a concentraccedilatildeo plasmaacutetica em estado estacionaacuterio foi de 41 μgmL O
volume de distribuiccedilatildeo no estado de equiliacutebrio foi 135 Lkg e a depuraccedilatildeo plasmaacutetica
05 Lhkg A semi-vida de eliminaccedilatildeo do metabolito foi de 13h(3839)
Em doentes sujeitos a diaacutelise aos quais se administre por perfusatildeo uma dose de
40 mgkg durante 1 hora atinge-se uma concentraccedilatildeo plasmaacutetica de 825 μgml no final
da perfusatildeo quando a mesma for feita entre sessotildees de diaacutelise sendo que quando
administrada durante a diaacutelise a concentraccedilatildeo plasmaacutetica eacute menor(38)
613 Indicaccedilotildees terapecircuticas
O objetivo principal da terapecircutica de quelaccedilatildeo no tratamento da sobrecarga de
ferro em doentes controlados eacute manter o equiliacutebrio e prevenir a hemossiderose enquanto
nos doentes onde jaacute se verifica essa sobrecarga o objetivo passa por alcanccedilar um
equiliacutebrio negativo de ferro para reduzir as suas reservas corporais e evitar a
toxicidade(38) A DFO estaacute indicada para o tratamento de intoxicaccedilatildeo aguda por ferro e
em monoterapia no tratamento de sobrecarga de ferro inerente a vaacuterias patologias Pode
ser utilizada em casos de hemossiderose transfusional provocada por talasseacutemia major
anemia sideroblaacutestica e outras anemias croacutenicas(38) Natildeo estaacute indicada no tratamento
de hemocromatose primaacuteria uma vez que a flebotomia eacute o meacutetodo terapecircutico de
escolha para a remoccedilatildeo do excesso de ferro exceto em doentes nos quais as
perturbaccedilotildees concomitantes agrave patologia contra-indiquem a flebotomia(3839)
Relativamente ao tratamento de intoxicaccedilotildees agudas por ferro a DFO natildeo atua como
substituto das medidas standard para o tratamento destas ocorrecircncias mas sim como
adjuvante sendo que se recorre agrave induccedilatildeo da emese e lavagem gaacutestrica entre
outras(39)
614 Posologia
No tratamento de sobrecarga de ferro croacutenica a DFO pode ser administrada de
forma subcutacircnea intravenosa ou intramuscular(39) Tanto o modo de administraccedilatildeo
como a posologia podem ser adaptadas a cada indiviacuteduo consoante a gravidade da
sobrecarga de ferro No caso dos adultos a dose diaacuteria de desferroxamina varia entre
os 20 e os 60 mgkg de peso corporal sendo a dose meacutedia diaacuteria de 50 mgkgdia a
qual natildeo deve ser excedida A terapecircutica com DFO deve ser iniciada apoacutes as primeiras
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
32 Mafalda Duque Carrasqueira
10 a 20 transfusotildees ou quando as evidecircncias cliacutenicas revelarem um niacutevel seacuterico de
ferritina igual ou superior a 1000 ngmL Se os niacuteveis forem inferiores a este valor a
desferroxamina torna-se toacutexica e pode implicar a diminuiccedilatildeo da dose semanal(38)
Em crianccedilas com idade inferior a 3 anos e devido agrave interferecircncia do desferal com
o crescimento o mesmo deve ser monitorizado e a dose meacutedia diaacuteria natildeo deve exceder
os 40 mgkg(38)
Em doentes idosos as doses a serem administradas devem manter-se no
intervalo inferior aconselhado agrave posologia nos adultos visto que apresentam decliacutenio
das funccedilotildees orgacircnicas e podem estar polimedicados(38)
Caso se recorra agrave via subcutacircnea deve ser administrada lentamente uma dose
entre 20-40 mgkgdia 5 a 7 vezes por semana recorrendo a uma bomba portaacutetil que
administre continuamente o faacutermaco(38)
A perfusatildeo intravenosa pode ser contiacutenua ou ser administrada durante as
transfusotildees sanguiacuteneas As doses standart satildeo 20-40 mgkgdia e 40-50 mgkgdia para
crianccedilas e adultos respetivamente e a taxa de perfusatildeo natildeo deve exceder 15 mgkgh
Esta via de administraccedilatildeo estaacute indicada para doentes que natildeo consigam manter
administraccedilotildees subcutacircneas e que sofram de problemas cardiacuteacos associados agrave
sobrecarga de ferro Ainda que fazer a perfusatildeo do faacutermaco no mesmo dia da transfusatildeo
seja vantajoso para os doentes por natildeo implicar inconveniecircncia adicional e poder ajudar
a melhorar a compliance terapecircutica a mesma apresenta vaacuterias limitaccedilotildees A
administraccedilatildeo concomitante do faacutermaco e do sangue pode ainda conduzir a erros de
interpretaccedilatildeo dos efeitos secundaacuterios tais como rash anafilaxia e hipotensatildeo(3839)
Apesar de ser preferiacutevel a administraccedilatildeo por via subcutacircnea por demostrar uma
melhor eficaacutecia terapecircutica caso o doente natildeo seja elegiacutevel para esta praacutetica pode
recorrer-se agrave administraccedilatildeo intramuscular sendo a dose diaacuteria entre 500 a 1000 mg
(3839)
615 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
A terapecircutica com DFO estaacute contraindicada em doentes que revelem
hipersensibilidade agrave substacircncia ativa e em doentes com insuficiecircncia renal grave ou
anuacuteria uma vez que tanto a DFO como a FO satildeo eliminados por via renal Em casos de
insuficiecircncia renal aguda deve ser feita monitorizaccedilatildeo A sobrecarga de ferro estaacute
associada ao deacutefice de vitamina C visto que a mesma eacute oxidada pelo ferro pelo que a
administraccedilatildeo de suplementos de vitamina C eacute adjuvante da terapecircutica com quelantes
Aleacutem disso sabe-se que a vitamina C aumenta a eficaacutecia da terapecircutica de quelaccedilatildeo
desde que administrada na dose correta uma vez que existe o risco de desencadear
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
33 Mafalda Duque Carrasqueira
insuficiecircncia cardiacuteaca pelo que os doentes satildeo sujeitos a monitorizaccedilatildeo frequente da
funccedilatildeo cardiacuteaca(3839)
Relativamente agraves interaccedilotildees medicamentosas eacute importante referir que o
tratamento concomitante de desferal interage com a proclorperazina e que os
resultados de exames de imagiologia efetuados com gaacutelio-67 podem apresentar
resultados alterados devido agrave formaccedilatildeo de um complexo entre a DFO e o gaacutelio o qual
eacute rapidamente excretado pela urina(38)
616 Efeitos indesejaacuteveis
Existem numerosos efeitos adversos associados agrave terapecircutica de quelaccedilatildeo com
desferroxamina As reaccedilotildees adversas mais frequentes ainda que com diferentes niacuteveis
de incidecircncia estatildeo relacionadas com o sistema nervoso gastrointestinal afeccedilotildees do
ouvido doenccedilas cutacircneas e subcutacircneas doenccedilas musculoesqueleacuteticas e alteraccedilotildees
no local de administraccedilatildeo que podem ser acompanhadas por reaccedilotildees sisteacutemicas(38)
Assim satildeo inerentes agrave terapecircutica a ocorrecircncia de cefaleias surdez
neurosensorial e zumbidos asma naacuteuseas voacutemitos e dor abdominal e urticaacuteria A
artralgia e mialgia satildeo tambeacutem reaccedilotildees muito frequentes associadas ao faacutermaco
podendo ocorrer atraso no crescimento e doenccedilas oacutesseas em doentes jovens
submetidos a altas doses terapecircuticas(38)
Para informaccedilatildeo mais detalhada dos efeitos secundaacuterios observados com a
terapecircutica com desferal e respetivas frequecircncias pode ser consultado o anexo A1
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
34 Mafalda Duque Carrasqueira
62 Deferriprona (12-dimetil-3-hidroxi-4-piridinona)
Os elevados custos de produccedilatildeo e a baixa adesatildeo terapecircutica dos doentes
relativamente agrave desferroxamina levaram agrave necessidade de desenvolver agentes
quelantes de ferro que demonstrassem atividade oral A primeira classe terapecircutica a
surgir foram os anaacutelogos da 34-hidroxipiridinona nos quais se inclui a deferriprona
(DFP) (Figura 62-1)(34)
Figura 62-1 Estrutura quiacutemica da Deferriprona (41)
Este quelante foi desenvolvido na Universidade de Essex sendo utilizado na
Iacutendia desde 1994(42) Em Portugal a primeira Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado
data de 1999 sendo comercializado sob a designaccedilatildeo de Ferriprox e obteve aprovaccedilatildeo
da FDA em 2011(4344)
A deferriprona eacute um quelante bidentado que forma complexos estaacuteveis e neutros
com o Fe3+ numa estequiometria 31 a pH fisioloacutegico (Figura 62-2) O complexo
apresenta um peso molecular de 470 Da eacute soluacutevel em aacutegua e por ser neutro consegue
atravessar as membranas por difusatildeo natildeo facilitada incluindo a barreira
hematoencefaacutelica(33)
Figura 62-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante bidentado de ferro (37)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
35 Mafalda Duque Carrasqueira
Aleacutem da sua atividade como quelante de ferro sabe-se que a DFP tem
potencialidades que permitem utilizaacute-la futuramente no tratamento de outras doenccedilas
como a ataxia de Friedreich a doenccedila renal e o cancro da proacutestata ainda que para jaacute
natildeo constem das indicaccedilotildees terapecircuticas do faacutermaco(45)
O faacutermaco existe na forma de comprimidos revestidos por peliacutecula em duas
dosagens distintas (500 mg e 1000 mg) e como soluccedilatildeo oral de 100 mgmL(43)
621 Mecanismo de accedilatildeo
Os complexos formados entre a deferriprona e o ferro satildeo estaacuteveis numa gama
vasta de pH sendo a afinidade do faacutermaco significativamente menor para outros iotildees
metaacutelicos como o cobre(II) o alumiacutenio(III) ou o zinco(II)(46) Sabe-se que
contrariamente agrave DFO a deferriprona tem a capacidade de remover o ferro armazenado
na ferritina o que se atribuiu ao facto de ser uma moleacutecula de menor dimensatildeo
conseguindo alcanccedilar o nuacutecleo oacutexidofosfato de ferro(III) da ferritina (Figura 621-1)(34)
Visto que a DFP atravessa a membrana celular consegue aceder aos locais de
acumulaccedilatildeo intracelular de ferro nomeadamente as mitococircndrias(45)
Figura 621-1 Complexo formado entre a deferriprona e o ferro(III) (47)
622 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
A deferriprona eacute rapidamente absorvida na parte superior do trato
gastrointestinal sendo que se atinge a concentraccedilatildeo plasmaacutetica maacutexima entre os 45 e
60 minutos caso a administraccedilatildeo seja feita sem alimentos Caso se administre o faacutermaco
concomitantemente com alimentos a sua concentraccedilatildeo maacutexima soacute ocorre passadas
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
36 Mafalda Duque Carrasqueira
duas horas Neste caso a concentraccedilatildeo maacutexima do faacutermaco diminui 38 natildeo sendo no
entanto necessaacuterio ajuste de dose(46)
Em indiviacuteduos com talasseacutemia o faacutermaco apresenta uma distribuiccedilatildeo de 16 Lkg
sendo o tempo de semi-vida de eliminaccedilatildeo entre 15 e 25 horas pelo que se requer a
administraccedilatildeo de muacuteltiplas doses diaacuterias(44)
O metabolismo da DFP ocorre maioritariamente por glucoronizaccedilatildeo com
formaccedilatildeo de 3-O-glucoronido que natildeo se liga ao ferro(4346)
Tanto o complexo como o metabolito satildeo excretados por via urinaacuteria sendo que
mais de 85 da dose inicial eacute recuperada sob a forma de conjugado e somente 4 eacute
excretado sob a forma de complexo(364243)
623 Indicaccedilotildees terapecircuticas
A deferriprona pode ser usada em monoterapia ou em associaccedilatildeo com outro
faacutermaco quelante Nos casos em que a sobrecarga de ferro ocorre devido a talasseacutemia
major a DFP eacute utilizada quando a terapecircutica quelante em curso eacute inadequada ou estaacute
contraindicada Pode tambeacutem ser utilizada em associaccedilatildeo com outro quelante quando
a monoterapia com os quelantes disponiacuteveis natildeo eacute eficaz ou quando os niacuteveis de ferro
necessitam de correccedilatildeo raacutepida(43) A DFP pode ser associada agrave DFO visto que
demonstram efeito aditivo ou sineacutergico e quando administrados concomitantemente o
ferro permuta da DFP para a DFO Esta associaccedilatildeo tem sido utilizada em casos de
sobrecarga transfusional em doentes que apresentam problemas cardiacuteacos que
requerem uma maior remoccedilatildeo de ferro dos mioacutecitos(67)
624 Posologia
A dose diaacuteria de DFP recomendada eacute de 75 mgkg a qual deve ser dividida por
trecircs administraccedilotildees de 25 mgkg sendo a dose maacutexima diaacuteria recomendada de 100
mgkg Tomemos como exemplo um indiviacuteduo com 80 kg ao qual se iria administrar uma
dose diaacuteria total de 6000 mg repartida em 3 tomas diaacuterias de 2000 mg ou seja 2
comprimidos de 1000 mg de cada vez(643) Caso a DFP seja utilizada em associaccedilatildeo
com a DFO a dose padratildeo deve ser mantida Se os niacuteveis de ferritina descerem abaixo
dos 500 μgL natildeo devem ser utilizadas associaccedilotildees de quelantes e deve considerar-se
a interrupccedilatildeo da terapecircutica com deferriprona(43)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
37 Mafalda Duque Carrasqueira
625 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
Estudos realizados em animais natildeo demonstraram alteraccedilotildees na fertilidade No
entanto natildeo haacute dados que revelem seguranccedila na utilizaccedilatildeo do faacutermaco em mulheres
graacutevidas ou a amamentar e aconselha-se agraves mulheres em idade feacutertil que evitem
engravidar visto que o faacutermaco apresenta propriedades clastogeacutenicas e
teratogeacutenicas(43)
A deferriprona natildeo deve ser administrada a doentes que sofram de compromisso
renal ou hepaacutetico visto que o faacutermaco eacute metabolizado pelo fiacutegado e eliminado atraveacutes
dos rins e caso os niacuteveis de ALT seacuterica aumentem de forma persistente deve considerar-
se a interrupccedilatildeo da terapecircutica com DFP Uma vez que estaacute associado ao faacutermaco
neutropenia e agranulocitose natildeo deve existir terapecircutica concomitante com faacutermacos
que possam contribuir para o agravamento destas condiccedilotildees e doentes
imunocomprometidos natildeo devem fazer terapecircutica de quelaccedilatildeo com DFP(43)
626 Efeitos indesejaacuteveis
A terapecircutica com deferriprona tem como efeito secundaacuterio a neutropeacutenia
incluindo agranulocitose que eacute considerado o efeito secundaacuterio mais grave associado
ao faacutermaco Assim eacute necessaacuteria uma monitorizaccedilatildeo semanal dos niacuteveis de neutroacutefilos
e caso surjam sintomas de infeccedilatildeo deve ser contactado o meacutedico A descontinuaccedilatildeo
da terapecircutica reverte estas situaccedilotildees ainda que em alguns casos possa ser necessaacuterio
a administraccedilatildeo de fatores de crescimento hematopoieacutetico(4243) Os efeitos
indesejaacuteveis mais frequentes satildeo naacuteuseas voacutemitos dor abdominal e cromatuacuteria Aleacutem
destes efeitos gastrointestinais podem tambeacutem ocorrer diarreias sendo estes mais
frequentes no iniacutecio da terapecircutica podendo ser considerada uma reduccedilatildeo da dose que
deve ser aumentada gradualmente Tambeacutem estatildeo associados ao tratamento com DFP
artralgias aumentos dos niacuteveis seacutericos de enzimas hepaacuteticas e carecircncia de zinco Caso
se verifique uma sobredosagem de deferriprona podem surgir sintomas neuroloacutegicos
que regridem com a descontinuaccedilatildeo da terapecircutica(4346) Estaacute incluiacuteda no anexo A2
uma tabela siacutentese dos efeitos secundaacuterios associados ao faacutermaco
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
38 Mafalda Duque Carrasqueira
63 Deferasirox
Os anaacutelogos bis-hidroxifenil-triazol satildeo compostos recentes utilizados como
quelantes de ferro dos quais faz parte o deferasirox (DFX) que resultou de um programa
de desenvolvimento de novos faacutermacos quelantes tendo sido selecionado de entre 700
compostos estudados como aquele que demonstrou melhor potencial terapecircutico
(Figura 63-1)(3448)
Figura 63-1 Estrutura quimiacuteca do deferasirox (49)
O deferasirox tem o estatuto de medicamento oacuterfatildeo pela FDA por se considerar
que menos de 200 000 pessoas sejam potenciais utilizadores deste faacutermaco nos
Estados Unidos da Ameacuterica(34)
O DFX eacute um ligando tridentado (ONO) altamente seletivo para o ferro sob a
forma de Fe3+ apresentando pouca afinidade para outros iotildees metaacutelicos essenciais
como o cobre(II) e o zinco(II) Forma complexos na estequiometria de 21 (ligandometal)
e tem atividade oral (Figura 63-2)(6)
Figura 63-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante tridentado de ferro (37)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
39 Mafalda Duque Carrasqueira
O DFX eacute comercializado pela Novartis com a designaccedilatildeo comercial de Exjadereg e obteve
Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado em Portugal em 2006 O medicamento estaacute
disponiacutevel em comprimidos revestidos por peliacutecula e em comprimidos dispersiacuteveis de
vaacuterias dosagens(50)
631 Mecanismo de accedilatildeo
O deferasirox eacute um quelante tridentado sendo necessaacuterias duas moleacuteculas do
faacutermaco para formar o complexo uma vez que o ferro(III) tem tendecircncia a fazer seis
ligaccedilotildees com aacutetomos doadores formando assim complexos octaeacutedricos estaacuteveis (Figura
631-1)(51)
Figura 631-1 Complexo formado pelo deferasirox e o ferro(III) (40)
O DFX mobiliza o ferro acumulado nos tecidos para formar complexos soluacuteveis
e estaacuteveis que posteriormente satildeo excretados nas fezes O faacutermaco consegue quelatar
o ferro das ceacutelulas reticuloendoteliais e dos tecidos parenquimatosos e removecirc-lo
diretamente das ceacutelulas miocaacuterdicas(48) Em doentes com β-talasseacutemia major verifica-
se uma diminuiccedilatildeo do ferro hepaacutetico e dos niacuteveis seacutericos de ferritina(21) Os complexos
satildeo removidos atraveacutes do fiacutegado e excretados pela via biliar A remoccedilatildeo do ferro
depende da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de fatores relacionados com o indiviacuteduo da
velocidade de acumulaccedilatildeo e da facilidade de acesso do quelante ao ferro(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
40 Mafalda Duque Carrasqueira
632 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
Os comprimidos revestidos por peliacutecula demonstram uma maior
biodisponibilidade que os comprimidos dispersiacuteveis sendo a biodisponibilidade absoluta
aproximadamente 70 quando comparada com a administraccedilatildeo intravenosa
Considerando a absorccedilatildeo dos comprimidos dispersiacuteveis a concentraccedilatildeo plasmaacutetica
maacutexima eacute atingida apoacutes um intervalo de 15 a 4 horas Uma vez que elevados teores de
gordura tecircm influecircncia na absorccedilatildeo do faacutermaco a sua administraccedilatildeo deve ser feita com
o estocircmago vazio ou apoacutes uma refeiccedilatildeo leve(50) O estado estacionaacuterio eacute atingido apoacutes
trecircs dias de tratamento(48)
O deferasirox liga-se extensamente agraves proteiacutenas plasmaacuteticas particularmente agrave
albumina e o volume de distribuiccedilatildeo eacute de 14 litros(50) O metabolismo do DFX ocorre
por glucoronidaccedilatildeo e os metabolitos satildeo eliminados por excreccedilatildeo biliar sendo possiacutevel
a ocorrecircncia de desconjugaccedilatildeo e consequente reabsorccedilatildeo do faacutermaco por recirculaccedilatildeo
enterohepaacutetica(50) A semi-vida e eliminaccedilatildeo varia entre 12 e 16 horas sendo que tanto
o faacutermaco como os seus metabolitos satildeo eliminados maioritariamente pelas fezes ainda
que ocorra igualmente alguma eliminaccedilatildeo renal(4850)
633 Indicaccedilotildees terapecircuticas
O deferasirox estaacute indicado em situaccedilotildees de sobrecarga croacutenica de ferro devido
a transfusotildees de sangue frequentes em doentes com β-talasseacutemia major com idade
igual ou superior a 6 anos ou quando o tratamento com desferroxamina estaacute
contraindicado ou eacute inadequado Estas situaccedilotildees abrangem doentes pediaacutetricos
submetidos a transfusotildees sanguiacuteneas frequentes e que tenham idades compreendidas
entre os 2 e os 5 anos Doentes adultos e pediaacutetricos com idade superior a 2 anos que
sofram da mesma patologia mas que recebam transfusotildees pouco frequentes ou que
tenham outras anemias tambeacutem tecircm indicaccedilatildeo para fazer tratamento com DFX O
faacutermaco pode tambeacutem ser utilizado no tratamento da sobrecarga de ferro associado a
siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusotildees em doentes com idade igual
ou superior a 10 anos(52)
634 Posologia
A terapecircutica com deferasirox obedece a esquemas terapecircuticos complexos de
acordo com as patologias envolvidas e as concentraccedilotildees de ferritina seacuterica sendo
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
41 Mafalda Duque Carrasqueira
administrado uma vez por dia visto que apresenta um tempo de semi-vida longo
Quando estamos perante uma sobrecarga de ferro transfusional deve iniciar-se o
tratamento com deferasirox apoacutes a transfusatildeo de 20 unidades de concentrado
eritroacutecitaacuterio (CE) ou quando a ferritina seacuterica ultrapassar 1000 μgL A dose inicial
standard eacute de 14 mgkgdia em comprimidos revestidos por peliacutecula e 20 mgkgdia em
comprimidos dispersiacuteveis Esta dose eacute ajustada de acordo com as transfusotildees
realizadas pelos doentes No caso de serem administrados mais de 14 mLkgmecircs de
CE a dose deve ser aumentada para 21 mgkgdia ou 30 mgkgdia em comprimidos
revestidos e dispersiacuteveis respetivamente Caso o nuacutemero de transfusotildees seja inferior
(lt7 mLkgmecircs) a dose administrada deve ser reduzida para 7 mgkgdia ou 10
mgkgdia dependendo da forma farmacecircutica Note-se que a dose administrada de
deferasirox eacute 40 superior caso se utilizem comprimidos dispersiacuteveis em comparaccedilatildeo
com os comprimidos revestidos Os niacuteveis de ferritina seacuterica devem ser monitorizados
mensalmente e os valores devem estar compreendidos entre os 500 e 1000 μgL
podendo a dose de faacutermaco ser ajustada em etapas de 5 a 10 mgkg e adaptados agrave
resposta individual de cada doente Deve considerar-se a interrupccedilatildeo do tratamento
caso a ferritina seacuterica atinja concentraccedilotildees inferiores a 500 μgL No caso do tratamento
de siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusatildeo a terapecircutica com DFX soacute
deve ser iniciada quando a ferritina seacuterica eacute superior a 800 μgL sendo neste caso a
dose inicial de 7 mgkgdia ou de 10 mgkgdia consoante o comprimido seja revestido
por peliacutecula ou dispersiacutevel sendo que nestes casos a terapecircutica deve ser suspensa
quando a concentraccedilatildeo de ferritina seacuterica for inferior a 300 μgL(5052)
635 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
O deferasirox estaacute contraindicado a doentes com hipersensibilidade agrave substacircncia
ativa ou a algum dos excipientes e natildeo deve ser administrado em associaccedilatildeo com outros
quelantes de ferro visto que a seguranccedila das associaccedilotildees farmacoloacutegicas natildeo estaacute
estabelecida(50) O faacutermaco natildeo deve ser administrado a doentes cuja depuraccedilatildeo de
creatinina seja inferior a 60 mLmin e tanto a creatinina seacuterica como a depuraccedilatildeo de
creatinina devem ser monitorizadas A terapecircutica com DFX estaacute associada agrave
deterioraccedilatildeo da funccedilatildeo renal que em alguns casos pode mesmo progredir para
insuficiecircncia renal com necessidade de dialise temporaacuteria ou permanente(5052) No
caso de doentes com compromisso hepaacutetico grave a terapecircutica com DFX natildeo estaacute
recomendada sendo que os valores das transaminases seacutericas bilirrubinas e fosfatase
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
42 Mafalda Duque Carrasqueira
alcalina devem ser monitorizadas por poderem ocorrer elevaccedilotildees nos testes de funccedilatildeo
hepaacutetica e em alguns casos insuficiecircncia hepaacutetica(50)
Aconselha-se precauccedilatildeo na gravidez e amamentaccedilatildeo sendo que o DFX natildeo
deve ser administrado a graacutevidas nem a lactantes uma vez que eacute secretado para o leite
materno e se desconhecem os seus riscos potenciais Sabe-se que o DFX interage com
faacutermacos que satildeo metabolizados a niacutevel hepaacutetico nomeadamente com o midazolam a
repaglinida e a teofilina entre outros Eacute aconselhado que estas associaccedilotildees
terapecircuticas sejam evitadas ou monitorizadas atentamente O deferasirox pode tambeacutem
diminuir a eficaacutecia de contracetivos hormonais pelo que devem ser utilizados meacutetodos
de contraceccedilatildeo adicionais(50)
636 Efeitos indesejaacuteveis
Os efeitos secundaacuterios mais comuns associados agrave terapecircutica com DFX satildeo
dores abdominais naacuteuseas voacutemitos diarreia erupccedilotildees cutacircneas e complicaccedilotildees
oftaacutelmicas sendo que estas reaccedilotildees ocorrem maioritariamente em doentes mais idosos
com predisposiccedilatildeo a siacutendromes mielodisplaacutesicas com problemas hepaacuteticos e com
contagens baixas de plaquetas(6) Tambeacutem se associam problemas hepaacuteticos e renais
agrave terapecircutica com DFX sendo que em crianccedilas e adolescentes pode ocorrer pancreatite
aguda(50)
O deferasirox eacute um faacutermaco sujeito a monitorizaccedilatildeo adicional pelo que devem
ser notificadas ao INFARMED suspeitas de reaccedilotildees adversas para que haja
monitorizaccedilatildeo contiacutenua da relaccedilatildeo benefiacutecio-risco ainda que nem sempre seja possiacutevel
apurar o nexo de causalidade entre o efeito verificado e a exposiccedilatildeo ao faacutermaco(50)
Estas reaccedilotildees adversas e respetivas frequecircncias encontram-se compiladas no anexo
A3
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
43 Mafalda Duque Carrasqueira
7 Agentes quelantes em estudo
Ainda que atualmente estejam disponiacuteveis vaacuterias alternativas terapecircuticas para
o tratamento da sobrecarga de ferro a existecircncia de muitos efeitos adversos associados
agrave terapecircutica com os quelantes orais disponiacuteveis levou agrave necessidade de se procurar
desenvolver novos agentes quelantes(7)
A desferritiocina (DFT) eacute um sideroacuteforo originalmente identificado em 1980 que
atua como quelante tridentado com atividade oral e com elevada afinidade para o
ferro(III) Este quelante apresenta como principal limitaccedilatildeo o facto de levar a alteraccedilotildees
degenerativas no rim apoacutes exposiccedilatildeo prolongada Comeccedilaram entatildeo a ser
desenvolvidos novos compostos anaacutelogos da DFT dos quais se destacou a deferitrina
que se revelou menos toacutexica mantendo contudo a atividade bioloacutegica(18) Este anaacutelogo
tem uma atividade oral elevada e natildeo foram observados efeitos toacutexicos sendo que o
faacutermaco se encontra em ensaios cliacutenicos de fase II(3448) Outro quelante
anaacutelogo da desferritiocina que demonstrou eficaacutecia quando administrado oralmente foi
o 4rsquo-hidroxidesazadesferritiocina (4rsquo-(OH)-DADMDFT) cujos ensaios preacute-cliacutenicos
demonstraram a ausecircncia de efeitos toacutexicos(548)
Outra classe de faacutermacos atualmente em desenvolvimento eacute constituiacuteda pelos
derivados da 2-Piridinacarbaldeiacutedo isonicotinoil hidrazona (HPCIH) que satildeo ligandos
tridentados (NNO) Contrariamente agrave maioria dos quelantes de ferro ateacute agora
investigados para serem usados em terapecircutica estes compostos apresentam afinidade
natildeo para o Fe3+ mas sim para o Fe2+ revelando-se muito eficazes na mobilizaccedilatildeo do
ferro das ceacutelulas evitando tambeacutem que continue a sua acumulaccedilatildeo(34)
O Aacutecido NN-di(2-hidroxibenzil)etilenodiamina-NN-diaceacutetico eacute um quelante
hexadentado sintetizado haacute mais de 39 anos que apesar de formar complexos com
elevada afinidade e seletividade para o Fe3+ revelou pouca atividade quando
administrado oralmente em humanos No entanto mais recentemente verificou-se que
o seu sal monossoacutedico eacute muito eficaz na excreccedilatildeo de ferro(18)
A piridoxal isonicotinil hidrazona (PIH) eacute uma hidrazona aromaacutetica a partir da qual
foram desenvolvidos vaacuterios anaacutelogos(18) A PIH eacute um quelante oral tridentado que se
coordena ao ferro(III) formando um complexo com estrutura octaeacutedrica e que numa
dose de 30 mgkg a ser administrada trecircs vezes por dia conduz a um balanccedilo de ferro
negativo em indiviacuteduos natildeo sujeitos a transfusotildees No entanto em doentes dependentes
de transfusotildees esta dosagem poderaacute natildeo ser suficiente para que se verifique uma
diminuiccedilatildeo consideraacutevel da concentraccedilatildeo de ferro no organismo(48) Os anaacutelogos
desenvolvidos apesar de se terem revelado quelantes pouco eficazes de ferro
demonstraram inibir a produccedilatildeo de ROS e terem propriedades antiproliferativas(18)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
44 Mafalda Duque Carrasqueira
O 40SD02 eacute um faacutermaco resultante da associaccedilatildeo da DFO a um poliacutemero de
amido que revelou aumentar a sua semi-vida e minimizar os efeitos toacutexicos da DFO
Ensaios cliacutenicos revelaram que o faacutermaco eacute seguro eficaz e que promove a excreccedilatildeo
do ferro(18)
Ainda que ao longo dos anos se tenha trabalhado continuamente para o
desenvolvimento e investigaccedilatildeo de novos quelantes de ferro eacute necessaacuterio continuar a
investir nesta aacuterea uma vez que ainda natildeo foi encontrado nenhum faacutermaco que reuacutena
todas as caracteriacutesticas de um agente quelante ideal(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
45 Mafalda Duque Carrasqueira
8 Conclusatildeo
Ainda que o ferro seja um mineral essencial ao funcionamento das ceacutelulas e que
integre muitos processos fisioloacutegicos e metaboacutelicos a sua acumulaccedilatildeo associada a
vaacuterias patologias eacute altamente prejudicial para o corpo humano A ausecircncia de
mecanismos de excreccedilatildeo de ferro tornou necessaacuterio a pesquisa e o desenvolvimento
de faacutermacos capazes de remover o seu excesso
A terapecircutica de quelaccedilatildeo do ferro sofreu avanccedilos consideraacuteveis a partir da
segunda metade do seacuteculo XX com a introduccedilatildeo no mercado da DFO que veio
possibilitar uma terapecircutica para a remoccedilatildeo do excesso de ferro ateacute aqui inexistente
Este faacutermaco possibilitou mudanccedilas draacutesticas na vida dos doentes com hemocromatose
primaacuteria β-talasseacutemia major e outras patologias com sobrecarga de ferro visto ter
aumentado a esperanccedila meacutedia e a qualidade de vida destes doentes Ainda que
continue a ser utilizado na atualidade o facto de ter uma via de administraccedilatildeo pouco
coacutemoda para o doente natildeo contribui para a adesatildeo terapecircutica Este facto levou a que
ao longo dos anos fossem desenvolvidos faacutermacos com atividade oral nomeadamente
a deferriprona e posteriormente o deferasirox Ainda que sejam faacutermacos eficazes a
existecircncia de muitos efeitos secundaacuterios faz com que a busca de um quelante ideal de
ferro se mantenha
Atualmente sabe-se que o ferro tem interferecircncia noutras patologias
especialmente nas doenccedilas neurodegenerativas Sendo estas cada vez mais
prevalentes e encaradas como problemas de sauacutede puacuteblica estatildeo igualmente a ser
conduzidas investigaccedilotildees na tentativa de alargar as indicaccedilotildees terapecircuticas dos
agentes quelantes de ferro agrave prevenccedilatildeo e tratamento das mesmas de entre as quais se
destacam as doenccedilas de Alzheimer e Parkinson
Assim espera-se que no futuro se continue a investigaccedilatildeo e desenvolvimento
de faacutermacos cada vez mais eficazes e com melhores perfis de seguranccedila que possam
revelar-se mais valias terapecircuticas a serem utilizados no tratamento da sobrecarga de
ferro e quem sabe possam vir a constituir uma classe terapecircutica com uma utilizaccedilatildeo
mais abrangente
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
46 Mafalda Duque Carrasqueira
9 Bibliografia
1 Abbaspour N Hurrell R Kelishadi R Review on iron and its importance for human
health J Res Med Sci 201419164ndash74
2 Wang J Pantopoulos K Regulation of cellular iron metabolism Biochem J
2011434365ndash81
3 Han O Molecular mechanism of intestinal iron absorption Metallomics
20113103ndash9
4 Andersen O Chemical and Biological Considerations in the Treatment of Metal
Intoxications by Chelating Agents Mini-Reviews Med Chem 20044(1)11ndash21
5 Kalinowski DS Richardson DESR The Evolution of Iron Chelators for the
Treatment of Iron Overload Desease and Cancer 200557(4)547ndash83
6 Mobarra N Shakani M Ehteram H Nasiri H Shamani M Saeidi M et al A Review
on Iron Chelators in Treatment of Iron Overload Syndromes Int J Hematol Stem
Cell Res Rev 201610(4)239ndash47
7 Santos MA Recent developments on 3-hydroxy-4-pyridinones with respect to
their clinical applications Mono and combined ligand approaches Coord Chem
Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24
8 Higdon J Drake V Delage B Wessling-Resnick M Iron [Internet] Linus Pauling
Institute - Oregon State University 2016 [Citado a 10 Maio 2017] Disponiacutevel em
httplpioregonstateedumicmineralsiron
9 Grotto HZW Fisiologia e metabolismo do ferro Rev Bras Hematol Hemoter
201032(2)8ndash17
10 Cao C Fleming MD The placenta the forgotten essential organ of iron transport
Nutr Rev 20160(0)1ndash11
11 Fuqua BK Vulpe CD Anderson GJ Intestinal iron absorption J Trace Elem Med
Biol 201226(2ndash3)115ndash9
12 Chung J Wessling-resnick M Molecular Mechanisms and Regulation of Iron
Transport Crit Rev Clin Lab Sci 200340(2)151ndash82
13 Anderson GJ Frazer DM Mclaren GD Iron absorption and metabolism Curr Opin
Gastroenterol 200925129ndash35
14 West AR Oates PS West AR Oates PS Physiology M Mechanisms of heme
iron absorption Current questions and controversies World J Gastroenterol
200814(26)4101ndash10
15 Anderson E Shah Y Iron homeostasis in the liver Natl Inst os Heal
20133(1)315ndash30
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
47 Mafalda Duque Carrasqueira
16 Gottlieb Y Topaz O Cohen LA Yakov LD Haber T Morgenstern A et al
Physiological aged red blood cells undergo erythrophagocytosis in vivo but not in
vitro Haematologica 201297(7)994ndash1002
17 Ganz T Macrophages and Systemic Iron Homeostasis J Innate Immun
20124446ndash53
18 Crisponi G Remelli M Iron chelating agents for the treatment of iron overload
Coord Chem Rev 2008252(10ndash11)1225ndash40
19 Crisponi G Nurchi VM Zoroddu MA Iron chelating agents for iron overload
diseases Thalass Reports 20144(2046)13ndash8
20 Andersen O Principles and recent developments in chelation treatment of metal
intoxication Chem Rev 199999(9)2683ndash710
21 Nairz M Weiss G Molecular and clinical aspects of iron homeostasis from
anemia to hemochromatosis Middle Eur J Med 2006118(15ndash16)442ndash62
22 Ganz T Nemeth E Iron homeostasis in host defence and inflammation Nat Rev
Immunol 201515(8)500ndash10
23 Gattermann N The Treatment of Secondary Hemochromatosis Dtsch Arztebl Int
2009106(30)499ndash504
24 Oliveira F Rocha S Iron Metabolism From Health to Disease 20149(August
2012)1ndash9
25 Ozturk Z Genc GE Gumuslu S Minerals in thalassaemia major patients An
overview J Trace Elem Med Biol 2017411ndash9
26 Clark O Faleiros E Cost of the treatment of myelodisplastic syndrome in Brazil
Rev Bras Hematol Hemoter 201033(1)31ndash4
27 Flora SJS Pachauri V Chelation in metal intoxication Int J Environ Res Public
Health 201072745ndash88
28 Taher AT Musallam KM Inati A Iron overload consequences assessment and
monitoring 200933S46ndash57
29 Cogoni C Pettinau M Pilo F Targhetta C Zacchedu F Organ damage and iron
overload Hematol Meet repots 20082(5)3ndash5
30 Kozlowski H Janicka-Klos A Brasun J Gaggelli E Valensin D Valensin G
Copper iron and zinc ions homeostasis and their role in neurodegenerative
disorders (metal uptake transport distribution and regulation) Coord Chem Rev
20092532665ndash85
31 Kozlowski H Luczkowski M Remelli M Valensin D Copper zinc and iron in
neurodegenerative diseases ( Alzheimerrsquos Parkinsonrsquos and prion diseases )
Coord Chem Rev 20122562129ndash41
32 Rivera-manciacutea S Peacuterez-neri I Riacuteos C Tristaacuten-loacutepez L Rivera-espinosa L Montes
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
48 Mafalda Duque Carrasqueira
S The transition metals copper and iron in neurodegenerative diseases Chem
Biol Interact 2010186184ndash99
33 Hider RC Ma Y Molina-Holgado F Gaeta A Roy S Iron chelation as a potential
therapy for neurodegenerative disease Biochem Soc Trans 200836(6)1304ndash8
34 Bernhardt P V Coordination chemistry and biology of chelators for the treatment
of iron overload disorders Dalt Trans 2007(30)3214ndash20
35 DrugBank Deferoxamine [Internet] 2017 [Citado a 25 Agosto 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB00746
36 Liu ZD Hider RC Design of clinically useful iron(III)-selective chelators Med Res
Rev 200222(1)26ndash64
37 Hider R Recent developments centered on orally active iron chelators Thalass
Reports 20144(2261)19ndash27
38 INFARMED Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento Desferal [Internet]
2014 [Citado a 19 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomeddownload_ficheirophpmed_id=2459amptipo_doc
=rcm
39 Novartis Desferal [Internet] 2011 [Citado a 27 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpswwwpharmausnovartiscomsiteswwwpharmausnovartiscomfilesde
sferalpdf
40 Bogdan AR Miyazawa M Hashimoto K Tsuji Y Regulators of Iron Homeostasis
New Players in Metabolism Cell Death and Disease Trends Biochem Sci
201541(3)274ndash86
41 DrugBank Deferiprone [Internet] 2017 [Citado a 26 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpswwwdrugbankcadrugsDB08826
42 Hoffbrand AV Cohen A Hershko C Role of deferiprone in chelation therapy for
transfusional iron overload Blood 2003102(1)17ndash24
43 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Ferriprox [Internet] 2009 [Citado a 25 Maio 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000236WC500022050pdf
44 Belmont A Kwiatkowski JL Deferiprone for the treatment of transfusional iron
overload in thalassemia Expert Rev Hematol 201710(6)493ndash503
45 Simotildees R V Veeraperumal S Serganova IS Kruchevsky N Varshavsky J
Blasberg RG et al Inhibition of prostate cancer proliferation by Deferiprone NMR
Biomed 201737121ndash11
46 Food and Drug Administration Highlights of prescribing Information Ferriprox
[Internet] 2011 [Citado a 12 Junho 2017] Disponiacutevel em
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
49 Mafalda Duque Carrasqueira
httpswwwaccessdatafdagovdrugsatfda_docslabel2011021825lblpdf
47 Pragourpun K Sakee U Fernandez C Kruanetr S Deferiprone a non-toxic
reagent for determination of iron in samples via sequential injection analysis
Spectrochim Acta - Part A Mol Biomol Spectrosc 2015142110ndash7
48 Choudhry VP Naithani R Current Status of Iron Overload and Chelation with
Deferasirox Indian J Pediatr 200774759ndash64
49 DrugBank Deferasirox [Internet] 2017 [Citado a 3 Setembro 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB01609
50 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Exjade [Internet] 2016 [Citado a 28 Julho 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000670WC500033925pdf
51 Hatcher H Singh R Torti F Torti S Synthetic and natural iron
chelatorstherapeutic potencial and clinical use Futur Med Chem 20091(9)1ndash
35
52 Novartis Exjade Guia para os profissionais de sauacutede [Internet] 2017 [Citado a
11 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomedmaterial_educacionalphpmed_id=40452amptipo=
101102
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
50 Mafalda Duque Carrasqueira
Anexos
A1 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Desferroxamina(38)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Infeccedilotildees e Infestaccedilotildees - - - Mucormicoses Gastroenterite devido
a Yersinia -
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - - Alteraccedilotildees sanguiacuteneas -
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Choque anafilaacutetico
- Reaccedilatildeo anafilaacutetica
Edema angioneuroacutetico
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias - -
Perturbaccedilotildees neuroloacutegicas
Convulsatildeo Neuropatia perifeacuterica
Parestesias
Afeccedilotildees Oculares - - -
Perda de visatildeo
- -
Escotoma
Degeneraccedilatildeo da retina
Nevrite oacutetica
Cataratas
Diminuiccedilatildeo da acuidade visual
Visatildeo desfocada
Cegueira noturna
Defeitos do campo visual
Cromatopsia
Opacidades da coacuternea
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
51 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A1)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Afeccedilotildees do Ouvido e do
Labirinto - -
Surdez neurosensorial - - -
Zumbidos
Vasculopatias - - -
Hipotensatildeo
- - Taquicardia
Choque
Doenccedilas Respiratoacuterias
Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Asma -
Siacutendrome de dificuldade respiratoacuteria
aguda -
Infiltraccedilatildeo Pulmonar
Doenccedilas
Gastrointestinais - Naacuteuseas
Voacutemitos - Diarreia -
Dor abdominal
Doenccedilas dos Tecidos
Cutacircneos e Subcutacircneos - Urticaacuteria - - Eritema generalizado -
Doenccedilas
Musculosqueleacuteticas e
dos Tecidos Conjuntivos
Artralgia Atraso no
crescimento - - -
Espasmos musculares
Mialgia Doenccedilas oacutesseas
Doenccedilas Renais e
Urinaacuterias - - - - -
Insuficiecircncia renal aguda
Insuficiecircncia renal tubular
Creatinina seacuterica
aumentada
Perturbaccedilotildees Gerais e
Alteraccedilotildees no Local de
Administraccedilatildeo
Reaccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo (dor inchaccedilo infiltraccedilatildeo
eritema prurido escaras crostas)
Pirexia
Reaccedilotildees no Local da Injecccedilatildeo
(Vesiacuteculas Edema Sensaccedilatildeo de Queimadura)
- - -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
52 Mafalda Duque Carrasqueira
A2 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferriprona(43)
Muito Frequentes
(ge110) Frequentes (ge1100lt110)
Frequecircncia Desconhecida
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- Neutropeacutenia
- Agranulocitose
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio - - Reaccedilotildees de hipersensibilidade
Doenccedilas do Metabolismo e da Nutriccedilatildeo
- Aumento do apetite -
Doenccedilas do sistema nervoso - Cefaleia -
Doenccedilas Gastrointestinais
Naacuteuseas
Diarreia - Dores abdominais
Voacutemitos
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e Subcutacircneos
- - Erupccedilotildees cutacircneas
Urticaacuteria
Afeccedilotildees Musculosqueleacuteticas e dos Tecidos Conjuntivos
- Artralgia -
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias Cromatuacuteria - -
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo
- Fadiga -
Exames Complementares de Diagnoacutestico
- Aumento das enzimas hepaacuteticas -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
53 Mafalda Duque Carrasqueira
A3 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferasirox(50)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - -
Pancitopenia
Trombocitopenia
Anemia agravada
Neutropenia
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Reaccedilotildees de hipersensibilidade
(anafilaacuteticas e angioedema)
Doenccedilas do Metabolismo e da
Nutriccedilatildeo - - - - Acidose metaboacutelica
Perturbaccedilotildees do Foro Psiquiaacutetrico
- - Ansiedade
- - Perturbaccedilotildees do sono
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias Tonturas - -
Afeccedilotildees Oculares - - Cataratas
Nevrite oacutetica - Maculopatia
Afeccedilotildees do Ouvido e do Labirinto
- - Surdez - -
Doenccedilas Respiratoacuterias Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Dor lariacutengea - -
Doenccedilas Gastrointestinais
-
Diarreia Hemorragia gastrointestinal
Esofagite
Perfuraccedilatildeo gastrointestinal
Obstipaccedilatildeo
Voacutemitos Uacutelcera gaacutestrica
Naacuteuseas
Dor abdominal Uacutelcera duodenal
Pancreatite aguda Distensatildeo abdominal
Dispepsia Gastrite
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
54 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A3)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Afeccedilotildees Hepatobiliares
- Aumento das
transaminases
Hepatite - Insuficiecircncia hepaacutetica
Colelitiacutease
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e
Subcutacircneos -
Erupccedilatildeo cutacircnea
Alteraccedilotildees da pigmentaccedilatildeo
-
Siacutendroma de Stevens-Johnson
Hipersensibilidade vasculite
Urticaacuteria
Prurido
Eritema multiforme
Alopecia
Necroacutelise epideacutermica toacutexica (NET)
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias
Aumento da creatinina seacuterica
Proteinuacuteria
Doenccedilas tubular renal (Siacutendrome Fanconi
Adquirida) -
Insuficiecircncia renal aguda
Nefrite tubulo-intersticial
Glicosuacuteria Nefrolitiacutease
Necrose tubular renal
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local
de Administraccedilatildeo - -
Pirexia
- - Edema
Fadiga
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
31 Mafalda Duque Carrasqueira
de 56 e 46 horas respetivamente Seis horas apoacutes a administraccedilatildeo 17 da dose eacute
excretada na urina sob a forma de DFO e 12 sob a forma de FO(3839)
Num estudo com doentes com talasseacutemia apoacutes perfusatildeo contiacutenua de 50
mgkg24h a concentraccedilatildeo plasmaacutetica em estado estacionaacuterio foi de 41 μgmL O
volume de distribuiccedilatildeo no estado de equiliacutebrio foi 135 Lkg e a depuraccedilatildeo plasmaacutetica
05 Lhkg A semi-vida de eliminaccedilatildeo do metabolito foi de 13h(3839)
Em doentes sujeitos a diaacutelise aos quais se administre por perfusatildeo uma dose de
40 mgkg durante 1 hora atinge-se uma concentraccedilatildeo plasmaacutetica de 825 μgml no final
da perfusatildeo quando a mesma for feita entre sessotildees de diaacutelise sendo que quando
administrada durante a diaacutelise a concentraccedilatildeo plasmaacutetica eacute menor(38)
613 Indicaccedilotildees terapecircuticas
O objetivo principal da terapecircutica de quelaccedilatildeo no tratamento da sobrecarga de
ferro em doentes controlados eacute manter o equiliacutebrio e prevenir a hemossiderose enquanto
nos doentes onde jaacute se verifica essa sobrecarga o objetivo passa por alcanccedilar um
equiliacutebrio negativo de ferro para reduzir as suas reservas corporais e evitar a
toxicidade(38) A DFO estaacute indicada para o tratamento de intoxicaccedilatildeo aguda por ferro e
em monoterapia no tratamento de sobrecarga de ferro inerente a vaacuterias patologias Pode
ser utilizada em casos de hemossiderose transfusional provocada por talasseacutemia major
anemia sideroblaacutestica e outras anemias croacutenicas(38) Natildeo estaacute indicada no tratamento
de hemocromatose primaacuteria uma vez que a flebotomia eacute o meacutetodo terapecircutico de
escolha para a remoccedilatildeo do excesso de ferro exceto em doentes nos quais as
perturbaccedilotildees concomitantes agrave patologia contra-indiquem a flebotomia(3839)
Relativamente ao tratamento de intoxicaccedilotildees agudas por ferro a DFO natildeo atua como
substituto das medidas standard para o tratamento destas ocorrecircncias mas sim como
adjuvante sendo que se recorre agrave induccedilatildeo da emese e lavagem gaacutestrica entre
outras(39)
614 Posologia
No tratamento de sobrecarga de ferro croacutenica a DFO pode ser administrada de
forma subcutacircnea intravenosa ou intramuscular(39) Tanto o modo de administraccedilatildeo
como a posologia podem ser adaptadas a cada indiviacuteduo consoante a gravidade da
sobrecarga de ferro No caso dos adultos a dose diaacuteria de desferroxamina varia entre
os 20 e os 60 mgkg de peso corporal sendo a dose meacutedia diaacuteria de 50 mgkgdia a
qual natildeo deve ser excedida A terapecircutica com DFO deve ser iniciada apoacutes as primeiras
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
32 Mafalda Duque Carrasqueira
10 a 20 transfusotildees ou quando as evidecircncias cliacutenicas revelarem um niacutevel seacuterico de
ferritina igual ou superior a 1000 ngmL Se os niacuteveis forem inferiores a este valor a
desferroxamina torna-se toacutexica e pode implicar a diminuiccedilatildeo da dose semanal(38)
Em crianccedilas com idade inferior a 3 anos e devido agrave interferecircncia do desferal com
o crescimento o mesmo deve ser monitorizado e a dose meacutedia diaacuteria natildeo deve exceder
os 40 mgkg(38)
Em doentes idosos as doses a serem administradas devem manter-se no
intervalo inferior aconselhado agrave posologia nos adultos visto que apresentam decliacutenio
das funccedilotildees orgacircnicas e podem estar polimedicados(38)
Caso se recorra agrave via subcutacircnea deve ser administrada lentamente uma dose
entre 20-40 mgkgdia 5 a 7 vezes por semana recorrendo a uma bomba portaacutetil que
administre continuamente o faacutermaco(38)
A perfusatildeo intravenosa pode ser contiacutenua ou ser administrada durante as
transfusotildees sanguiacuteneas As doses standart satildeo 20-40 mgkgdia e 40-50 mgkgdia para
crianccedilas e adultos respetivamente e a taxa de perfusatildeo natildeo deve exceder 15 mgkgh
Esta via de administraccedilatildeo estaacute indicada para doentes que natildeo consigam manter
administraccedilotildees subcutacircneas e que sofram de problemas cardiacuteacos associados agrave
sobrecarga de ferro Ainda que fazer a perfusatildeo do faacutermaco no mesmo dia da transfusatildeo
seja vantajoso para os doentes por natildeo implicar inconveniecircncia adicional e poder ajudar
a melhorar a compliance terapecircutica a mesma apresenta vaacuterias limitaccedilotildees A
administraccedilatildeo concomitante do faacutermaco e do sangue pode ainda conduzir a erros de
interpretaccedilatildeo dos efeitos secundaacuterios tais como rash anafilaxia e hipotensatildeo(3839)
Apesar de ser preferiacutevel a administraccedilatildeo por via subcutacircnea por demostrar uma
melhor eficaacutecia terapecircutica caso o doente natildeo seja elegiacutevel para esta praacutetica pode
recorrer-se agrave administraccedilatildeo intramuscular sendo a dose diaacuteria entre 500 a 1000 mg
(3839)
615 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
A terapecircutica com DFO estaacute contraindicada em doentes que revelem
hipersensibilidade agrave substacircncia ativa e em doentes com insuficiecircncia renal grave ou
anuacuteria uma vez que tanto a DFO como a FO satildeo eliminados por via renal Em casos de
insuficiecircncia renal aguda deve ser feita monitorizaccedilatildeo A sobrecarga de ferro estaacute
associada ao deacutefice de vitamina C visto que a mesma eacute oxidada pelo ferro pelo que a
administraccedilatildeo de suplementos de vitamina C eacute adjuvante da terapecircutica com quelantes
Aleacutem disso sabe-se que a vitamina C aumenta a eficaacutecia da terapecircutica de quelaccedilatildeo
desde que administrada na dose correta uma vez que existe o risco de desencadear
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
33 Mafalda Duque Carrasqueira
insuficiecircncia cardiacuteaca pelo que os doentes satildeo sujeitos a monitorizaccedilatildeo frequente da
funccedilatildeo cardiacuteaca(3839)
Relativamente agraves interaccedilotildees medicamentosas eacute importante referir que o
tratamento concomitante de desferal interage com a proclorperazina e que os
resultados de exames de imagiologia efetuados com gaacutelio-67 podem apresentar
resultados alterados devido agrave formaccedilatildeo de um complexo entre a DFO e o gaacutelio o qual
eacute rapidamente excretado pela urina(38)
616 Efeitos indesejaacuteveis
Existem numerosos efeitos adversos associados agrave terapecircutica de quelaccedilatildeo com
desferroxamina As reaccedilotildees adversas mais frequentes ainda que com diferentes niacuteveis
de incidecircncia estatildeo relacionadas com o sistema nervoso gastrointestinal afeccedilotildees do
ouvido doenccedilas cutacircneas e subcutacircneas doenccedilas musculoesqueleacuteticas e alteraccedilotildees
no local de administraccedilatildeo que podem ser acompanhadas por reaccedilotildees sisteacutemicas(38)
Assim satildeo inerentes agrave terapecircutica a ocorrecircncia de cefaleias surdez
neurosensorial e zumbidos asma naacuteuseas voacutemitos e dor abdominal e urticaacuteria A
artralgia e mialgia satildeo tambeacutem reaccedilotildees muito frequentes associadas ao faacutermaco
podendo ocorrer atraso no crescimento e doenccedilas oacutesseas em doentes jovens
submetidos a altas doses terapecircuticas(38)
Para informaccedilatildeo mais detalhada dos efeitos secundaacuterios observados com a
terapecircutica com desferal e respetivas frequecircncias pode ser consultado o anexo A1
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
34 Mafalda Duque Carrasqueira
62 Deferriprona (12-dimetil-3-hidroxi-4-piridinona)
Os elevados custos de produccedilatildeo e a baixa adesatildeo terapecircutica dos doentes
relativamente agrave desferroxamina levaram agrave necessidade de desenvolver agentes
quelantes de ferro que demonstrassem atividade oral A primeira classe terapecircutica a
surgir foram os anaacutelogos da 34-hidroxipiridinona nos quais se inclui a deferriprona
(DFP) (Figura 62-1)(34)
Figura 62-1 Estrutura quiacutemica da Deferriprona (41)
Este quelante foi desenvolvido na Universidade de Essex sendo utilizado na
Iacutendia desde 1994(42) Em Portugal a primeira Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado
data de 1999 sendo comercializado sob a designaccedilatildeo de Ferriprox e obteve aprovaccedilatildeo
da FDA em 2011(4344)
A deferriprona eacute um quelante bidentado que forma complexos estaacuteveis e neutros
com o Fe3+ numa estequiometria 31 a pH fisioloacutegico (Figura 62-2) O complexo
apresenta um peso molecular de 470 Da eacute soluacutevel em aacutegua e por ser neutro consegue
atravessar as membranas por difusatildeo natildeo facilitada incluindo a barreira
hematoencefaacutelica(33)
Figura 62-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante bidentado de ferro (37)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
35 Mafalda Duque Carrasqueira
Aleacutem da sua atividade como quelante de ferro sabe-se que a DFP tem
potencialidades que permitem utilizaacute-la futuramente no tratamento de outras doenccedilas
como a ataxia de Friedreich a doenccedila renal e o cancro da proacutestata ainda que para jaacute
natildeo constem das indicaccedilotildees terapecircuticas do faacutermaco(45)
O faacutermaco existe na forma de comprimidos revestidos por peliacutecula em duas
dosagens distintas (500 mg e 1000 mg) e como soluccedilatildeo oral de 100 mgmL(43)
621 Mecanismo de accedilatildeo
Os complexos formados entre a deferriprona e o ferro satildeo estaacuteveis numa gama
vasta de pH sendo a afinidade do faacutermaco significativamente menor para outros iotildees
metaacutelicos como o cobre(II) o alumiacutenio(III) ou o zinco(II)(46) Sabe-se que
contrariamente agrave DFO a deferriprona tem a capacidade de remover o ferro armazenado
na ferritina o que se atribuiu ao facto de ser uma moleacutecula de menor dimensatildeo
conseguindo alcanccedilar o nuacutecleo oacutexidofosfato de ferro(III) da ferritina (Figura 621-1)(34)
Visto que a DFP atravessa a membrana celular consegue aceder aos locais de
acumulaccedilatildeo intracelular de ferro nomeadamente as mitococircndrias(45)
Figura 621-1 Complexo formado entre a deferriprona e o ferro(III) (47)
622 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
A deferriprona eacute rapidamente absorvida na parte superior do trato
gastrointestinal sendo que se atinge a concentraccedilatildeo plasmaacutetica maacutexima entre os 45 e
60 minutos caso a administraccedilatildeo seja feita sem alimentos Caso se administre o faacutermaco
concomitantemente com alimentos a sua concentraccedilatildeo maacutexima soacute ocorre passadas
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
36 Mafalda Duque Carrasqueira
duas horas Neste caso a concentraccedilatildeo maacutexima do faacutermaco diminui 38 natildeo sendo no
entanto necessaacuterio ajuste de dose(46)
Em indiviacuteduos com talasseacutemia o faacutermaco apresenta uma distribuiccedilatildeo de 16 Lkg
sendo o tempo de semi-vida de eliminaccedilatildeo entre 15 e 25 horas pelo que se requer a
administraccedilatildeo de muacuteltiplas doses diaacuterias(44)
O metabolismo da DFP ocorre maioritariamente por glucoronizaccedilatildeo com
formaccedilatildeo de 3-O-glucoronido que natildeo se liga ao ferro(4346)
Tanto o complexo como o metabolito satildeo excretados por via urinaacuteria sendo que
mais de 85 da dose inicial eacute recuperada sob a forma de conjugado e somente 4 eacute
excretado sob a forma de complexo(364243)
623 Indicaccedilotildees terapecircuticas
A deferriprona pode ser usada em monoterapia ou em associaccedilatildeo com outro
faacutermaco quelante Nos casos em que a sobrecarga de ferro ocorre devido a talasseacutemia
major a DFP eacute utilizada quando a terapecircutica quelante em curso eacute inadequada ou estaacute
contraindicada Pode tambeacutem ser utilizada em associaccedilatildeo com outro quelante quando
a monoterapia com os quelantes disponiacuteveis natildeo eacute eficaz ou quando os niacuteveis de ferro
necessitam de correccedilatildeo raacutepida(43) A DFP pode ser associada agrave DFO visto que
demonstram efeito aditivo ou sineacutergico e quando administrados concomitantemente o
ferro permuta da DFP para a DFO Esta associaccedilatildeo tem sido utilizada em casos de
sobrecarga transfusional em doentes que apresentam problemas cardiacuteacos que
requerem uma maior remoccedilatildeo de ferro dos mioacutecitos(67)
624 Posologia
A dose diaacuteria de DFP recomendada eacute de 75 mgkg a qual deve ser dividida por
trecircs administraccedilotildees de 25 mgkg sendo a dose maacutexima diaacuteria recomendada de 100
mgkg Tomemos como exemplo um indiviacuteduo com 80 kg ao qual se iria administrar uma
dose diaacuteria total de 6000 mg repartida em 3 tomas diaacuterias de 2000 mg ou seja 2
comprimidos de 1000 mg de cada vez(643) Caso a DFP seja utilizada em associaccedilatildeo
com a DFO a dose padratildeo deve ser mantida Se os niacuteveis de ferritina descerem abaixo
dos 500 μgL natildeo devem ser utilizadas associaccedilotildees de quelantes e deve considerar-se
a interrupccedilatildeo da terapecircutica com deferriprona(43)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
37 Mafalda Duque Carrasqueira
625 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
Estudos realizados em animais natildeo demonstraram alteraccedilotildees na fertilidade No
entanto natildeo haacute dados que revelem seguranccedila na utilizaccedilatildeo do faacutermaco em mulheres
graacutevidas ou a amamentar e aconselha-se agraves mulheres em idade feacutertil que evitem
engravidar visto que o faacutermaco apresenta propriedades clastogeacutenicas e
teratogeacutenicas(43)
A deferriprona natildeo deve ser administrada a doentes que sofram de compromisso
renal ou hepaacutetico visto que o faacutermaco eacute metabolizado pelo fiacutegado e eliminado atraveacutes
dos rins e caso os niacuteveis de ALT seacuterica aumentem de forma persistente deve considerar-
se a interrupccedilatildeo da terapecircutica com DFP Uma vez que estaacute associado ao faacutermaco
neutropenia e agranulocitose natildeo deve existir terapecircutica concomitante com faacutermacos
que possam contribuir para o agravamento destas condiccedilotildees e doentes
imunocomprometidos natildeo devem fazer terapecircutica de quelaccedilatildeo com DFP(43)
626 Efeitos indesejaacuteveis
A terapecircutica com deferriprona tem como efeito secundaacuterio a neutropeacutenia
incluindo agranulocitose que eacute considerado o efeito secundaacuterio mais grave associado
ao faacutermaco Assim eacute necessaacuteria uma monitorizaccedilatildeo semanal dos niacuteveis de neutroacutefilos
e caso surjam sintomas de infeccedilatildeo deve ser contactado o meacutedico A descontinuaccedilatildeo
da terapecircutica reverte estas situaccedilotildees ainda que em alguns casos possa ser necessaacuterio
a administraccedilatildeo de fatores de crescimento hematopoieacutetico(4243) Os efeitos
indesejaacuteveis mais frequentes satildeo naacuteuseas voacutemitos dor abdominal e cromatuacuteria Aleacutem
destes efeitos gastrointestinais podem tambeacutem ocorrer diarreias sendo estes mais
frequentes no iniacutecio da terapecircutica podendo ser considerada uma reduccedilatildeo da dose que
deve ser aumentada gradualmente Tambeacutem estatildeo associados ao tratamento com DFP
artralgias aumentos dos niacuteveis seacutericos de enzimas hepaacuteticas e carecircncia de zinco Caso
se verifique uma sobredosagem de deferriprona podem surgir sintomas neuroloacutegicos
que regridem com a descontinuaccedilatildeo da terapecircutica(4346) Estaacute incluiacuteda no anexo A2
uma tabela siacutentese dos efeitos secundaacuterios associados ao faacutermaco
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
38 Mafalda Duque Carrasqueira
63 Deferasirox
Os anaacutelogos bis-hidroxifenil-triazol satildeo compostos recentes utilizados como
quelantes de ferro dos quais faz parte o deferasirox (DFX) que resultou de um programa
de desenvolvimento de novos faacutermacos quelantes tendo sido selecionado de entre 700
compostos estudados como aquele que demonstrou melhor potencial terapecircutico
(Figura 63-1)(3448)
Figura 63-1 Estrutura quimiacuteca do deferasirox (49)
O deferasirox tem o estatuto de medicamento oacuterfatildeo pela FDA por se considerar
que menos de 200 000 pessoas sejam potenciais utilizadores deste faacutermaco nos
Estados Unidos da Ameacuterica(34)
O DFX eacute um ligando tridentado (ONO) altamente seletivo para o ferro sob a
forma de Fe3+ apresentando pouca afinidade para outros iotildees metaacutelicos essenciais
como o cobre(II) e o zinco(II) Forma complexos na estequiometria de 21 (ligandometal)
e tem atividade oral (Figura 63-2)(6)
Figura 63-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante tridentado de ferro (37)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
39 Mafalda Duque Carrasqueira
O DFX eacute comercializado pela Novartis com a designaccedilatildeo comercial de Exjadereg e obteve
Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado em Portugal em 2006 O medicamento estaacute
disponiacutevel em comprimidos revestidos por peliacutecula e em comprimidos dispersiacuteveis de
vaacuterias dosagens(50)
631 Mecanismo de accedilatildeo
O deferasirox eacute um quelante tridentado sendo necessaacuterias duas moleacuteculas do
faacutermaco para formar o complexo uma vez que o ferro(III) tem tendecircncia a fazer seis
ligaccedilotildees com aacutetomos doadores formando assim complexos octaeacutedricos estaacuteveis (Figura
631-1)(51)
Figura 631-1 Complexo formado pelo deferasirox e o ferro(III) (40)
O DFX mobiliza o ferro acumulado nos tecidos para formar complexos soluacuteveis
e estaacuteveis que posteriormente satildeo excretados nas fezes O faacutermaco consegue quelatar
o ferro das ceacutelulas reticuloendoteliais e dos tecidos parenquimatosos e removecirc-lo
diretamente das ceacutelulas miocaacuterdicas(48) Em doentes com β-talasseacutemia major verifica-
se uma diminuiccedilatildeo do ferro hepaacutetico e dos niacuteveis seacutericos de ferritina(21) Os complexos
satildeo removidos atraveacutes do fiacutegado e excretados pela via biliar A remoccedilatildeo do ferro
depende da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de fatores relacionados com o indiviacuteduo da
velocidade de acumulaccedilatildeo e da facilidade de acesso do quelante ao ferro(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
40 Mafalda Duque Carrasqueira
632 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
Os comprimidos revestidos por peliacutecula demonstram uma maior
biodisponibilidade que os comprimidos dispersiacuteveis sendo a biodisponibilidade absoluta
aproximadamente 70 quando comparada com a administraccedilatildeo intravenosa
Considerando a absorccedilatildeo dos comprimidos dispersiacuteveis a concentraccedilatildeo plasmaacutetica
maacutexima eacute atingida apoacutes um intervalo de 15 a 4 horas Uma vez que elevados teores de
gordura tecircm influecircncia na absorccedilatildeo do faacutermaco a sua administraccedilatildeo deve ser feita com
o estocircmago vazio ou apoacutes uma refeiccedilatildeo leve(50) O estado estacionaacuterio eacute atingido apoacutes
trecircs dias de tratamento(48)
O deferasirox liga-se extensamente agraves proteiacutenas plasmaacuteticas particularmente agrave
albumina e o volume de distribuiccedilatildeo eacute de 14 litros(50) O metabolismo do DFX ocorre
por glucoronidaccedilatildeo e os metabolitos satildeo eliminados por excreccedilatildeo biliar sendo possiacutevel
a ocorrecircncia de desconjugaccedilatildeo e consequente reabsorccedilatildeo do faacutermaco por recirculaccedilatildeo
enterohepaacutetica(50) A semi-vida e eliminaccedilatildeo varia entre 12 e 16 horas sendo que tanto
o faacutermaco como os seus metabolitos satildeo eliminados maioritariamente pelas fezes ainda
que ocorra igualmente alguma eliminaccedilatildeo renal(4850)
633 Indicaccedilotildees terapecircuticas
O deferasirox estaacute indicado em situaccedilotildees de sobrecarga croacutenica de ferro devido
a transfusotildees de sangue frequentes em doentes com β-talasseacutemia major com idade
igual ou superior a 6 anos ou quando o tratamento com desferroxamina estaacute
contraindicado ou eacute inadequado Estas situaccedilotildees abrangem doentes pediaacutetricos
submetidos a transfusotildees sanguiacuteneas frequentes e que tenham idades compreendidas
entre os 2 e os 5 anos Doentes adultos e pediaacutetricos com idade superior a 2 anos que
sofram da mesma patologia mas que recebam transfusotildees pouco frequentes ou que
tenham outras anemias tambeacutem tecircm indicaccedilatildeo para fazer tratamento com DFX O
faacutermaco pode tambeacutem ser utilizado no tratamento da sobrecarga de ferro associado a
siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusotildees em doentes com idade igual
ou superior a 10 anos(52)
634 Posologia
A terapecircutica com deferasirox obedece a esquemas terapecircuticos complexos de
acordo com as patologias envolvidas e as concentraccedilotildees de ferritina seacuterica sendo
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
41 Mafalda Duque Carrasqueira
administrado uma vez por dia visto que apresenta um tempo de semi-vida longo
Quando estamos perante uma sobrecarga de ferro transfusional deve iniciar-se o
tratamento com deferasirox apoacutes a transfusatildeo de 20 unidades de concentrado
eritroacutecitaacuterio (CE) ou quando a ferritina seacuterica ultrapassar 1000 μgL A dose inicial
standard eacute de 14 mgkgdia em comprimidos revestidos por peliacutecula e 20 mgkgdia em
comprimidos dispersiacuteveis Esta dose eacute ajustada de acordo com as transfusotildees
realizadas pelos doentes No caso de serem administrados mais de 14 mLkgmecircs de
CE a dose deve ser aumentada para 21 mgkgdia ou 30 mgkgdia em comprimidos
revestidos e dispersiacuteveis respetivamente Caso o nuacutemero de transfusotildees seja inferior
(lt7 mLkgmecircs) a dose administrada deve ser reduzida para 7 mgkgdia ou 10
mgkgdia dependendo da forma farmacecircutica Note-se que a dose administrada de
deferasirox eacute 40 superior caso se utilizem comprimidos dispersiacuteveis em comparaccedilatildeo
com os comprimidos revestidos Os niacuteveis de ferritina seacuterica devem ser monitorizados
mensalmente e os valores devem estar compreendidos entre os 500 e 1000 μgL
podendo a dose de faacutermaco ser ajustada em etapas de 5 a 10 mgkg e adaptados agrave
resposta individual de cada doente Deve considerar-se a interrupccedilatildeo do tratamento
caso a ferritina seacuterica atinja concentraccedilotildees inferiores a 500 μgL No caso do tratamento
de siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusatildeo a terapecircutica com DFX soacute
deve ser iniciada quando a ferritina seacuterica eacute superior a 800 μgL sendo neste caso a
dose inicial de 7 mgkgdia ou de 10 mgkgdia consoante o comprimido seja revestido
por peliacutecula ou dispersiacutevel sendo que nestes casos a terapecircutica deve ser suspensa
quando a concentraccedilatildeo de ferritina seacuterica for inferior a 300 μgL(5052)
635 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
O deferasirox estaacute contraindicado a doentes com hipersensibilidade agrave substacircncia
ativa ou a algum dos excipientes e natildeo deve ser administrado em associaccedilatildeo com outros
quelantes de ferro visto que a seguranccedila das associaccedilotildees farmacoloacutegicas natildeo estaacute
estabelecida(50) O faacutermaco natildeo deve ser administrado a doentes cuja depuraccedilatildeo de
creatinina seja inferior a 60 mLmin e tanto a creatinina seacuterica como a depuraccedilatildeo de
creatinina devem ser monitorizadas A terapecircutica com DFX estaacute associada agrave
deterioraccedilatildeo da funccedilatildeo renal que em alguns casos pode mesmo progredir para
insuficiecircncia renal com necessidade de dialise temporaacuteria ou permanente(5052) No
caso de doentes com compromisso hepaacutetico grave a terapecircutica com DFX natildeo estaacute
recomendada sendo que os valores das transaminases seacutericas bilirrubinas e fosfatase
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
42 Mafalda Duque Carrasqueira
alcalina devem ser monitorizadas por poderem ocorrer elevaccedilotildees nos testes de funccedilatildeo
hepaacutetica e em alguns casos insuficiecircncia hepaacutetica(50)
Aconselha-se precauccedilatildeo na gravidez e amamentaccedilatildeo sendo que o DFX natildeo
deve ser administrado a graacutevidas nem a lactantes uma vez que eacute secretado para o leite
materno e se desconhecem os seus riscos potenciais Sabe-se que o DFX interage com
faacutermacos que satildeo metabolizados a niacutevel hepaacutetico nomeadamente com o midazolam a
repaglinida e a teofilina entre outros Eacute aconselhado que estas associaccedilotildees
terapecircuticas sejam evitadas ou monitorizadas atentamente O deferasirox pode tambeacutem
diminuir a eficaacutecia de contracetivos hormonais pelo que devem ser utilizados meacutetodos
de contraceccedilatildeo adicionais(50)
636 Efeitos indesejaacuteveis
Os efeitos secundaacuterios mais comuns associados agrave terapecircutica com DFX satildeo
dores abdominais naacuteuseas voacutemitos diarreia erupccedilotildees cutacircneas e complicaccedilotildees
oftaacutelmicas sendo que estas reaccedilotildees ocorrem maioritariamente em doentes mais idosos
com predisposiccedilatildeo a siacutendromes mielodisplaacutesicas com problemas hepaacuteticos e com
contagens baixas de plaquetas(6) Tambeacutem se associam problemas hepaacuteticos e renais
agrave terapecircutica com DFX sendo que em crianccedilas e adolescentes pode ocorrer pancreatite
aguda(50)
O deferasirox eacute um faacutermaco sujeito a monitorizaccedilatildeo adicional pelo que devem
ser notificadas ao INFARMED suspeitas de reaccedilotildees adversas para que haja
monitorizaccedilatildeo contiacutenua da relaccedilatildeo benefiacutecio-risco ainda que nem sempre seja possiacutevel
apurar o nexo de causalidade entre o efeito verificado e a exposiccedilatildeo ao faacutermaco(50)
Estas reaccedilotildees adversas e respetivas frequecircncias encontram-se compiladas no anexo
A3
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
43 Mafalda Duque Carrasqueira
7 Agentes quelantes em estudo
Ainda que atualmente estejam disponiacuteveis vaacuterias alternativas terapecircuticas para
o tratamento da sobrecarga de ferro a existecircncia de muitos efeitos adversos associados
agrave terapecircutica com os quelantes orais disponiacuteveis levou agrave necessidade de se procurar
desenvolver novos agentes quelantes(7)
A desferritiocina (DFT) eacute um sideroacuteforo originalmente identificado em 1980 que
atua como quelante tridentado com atividade oral e com elevada afinidade para o
ferro(III) Este quelante apresenta como principal limitaccedilatildeo o facto de levar a alteraccedilotildees
degenerativas no rim apoacutes exposiccedilatildeo prolongada Comeccedilaram entatildeo a ser
desenvolvidos novos compostos anaacutelogos da DFT dos quais se destacou a deferitrina
que se revelou menos toacutexica mantendo contudo a atividade bioloacutegica(18) Este anaacutelogo
tem uma atividade oral elevada e natildeo foram observados efeitos toacutexicos sendo que o
faacutermaco se encontra em ensaios cliacutenicos de fase II(3448) Outro quelante
anaacutelogo da desferritiocina que demonstrou eficaacutecia quando administrado oralmente foi
o 4rsquo-hidroxidesazadesferritiocina (4rsquo-(OH)-DADMDFT) cujos ensaios preacute-cliacutenicos
demonstraram a ausecircncia de efeitos toacutexicos(548)
Outra classe de faacutermacos atualmente em desenvolvimento eacute constituiacuteda pelos
derivados da 2-Piridinacarbaldeiacutedo isonicotinoil hidrazona (HPCIH) que satildeo ligandos
tridentados (NNO) Contrariamente agrave maioria dos quelantes de ferro ateacute agora
investigados para serem usados em terapecircutica estes compostos apresentam afinidade
natildeo para o Fe3+ mas sim para o Fe2+ revelando-se muito eficazes na mobilizaccedilatildeo do
ferro das ceacutelulas evitando tambeacutem que continue a sua acumulaccedilatildeo(34)
O Aacutecido NN-di(2-hidroxibenzil)etilenodiamina-NN-diaceacutetico eacute um quelante
hexadentado sintetizado haacute mais de 39 anos que apesar de formar complexos com
elevada afinidade e seletividade para o Fe3+ revelou pouca atividade quando
administrado oralmente em humanos No entanto mais recentemente verificou-se que
o seu sal monossoacutedico eacute muito eficaz na excreccedilatildeo de ferro(18)
A piridoxal isonicotinil hidrazona (PIH) eacute uma hidrazona aromaacutetica a partir da qual
foram desenvolvidos vaacuterios anaacutelogos(18) A PIH eacute um quelante oral tridentado que se
coordena ao ferro(III) formando um complexo com estrutura octaeacutedrica e que numa
dose de 30 mgkg a ser administrada trecircs vezes por dia conduz a um balanccedilo de ferro
negativo em indiviacuteduos natildeo sujeitos a transfusotildees No entanto em doentes dependentes
de transfusotildees esta dosagem poderaacute natildeo ser suficiente para que se verifique uma
diminuiccedilatildeo consideraacutevel da concentraccedilatildeo de ferro no organismo(48) Os anaacutelogos
desenvolvidos apesar de se terem revelado quelantes pouco eficazes de ferro
demonstraram inibir a produccedilatildeo de ROS e terem propriedades antiproliferativas(18)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
44 Mafalda Duque Carrasqueira
O 40SD02 eacute um faacutermaco resultante da associaccedilatildeo da DFO a um poliacutemero de
amido que revelou aumentar a sua semi-vida e minimizar os efeitos toacutexicos da DFO
Ensaios cliacutenicos revelaram que o faacutermaco eacute seguro eficaz e que promove a excreccedilatildeo
do ferro(18)
Ainda que ao longo dos anos se tenha trabalhado continuamente para o
desenvolvimento e investigaccedilatildeo de novos quelantes de ferro eacute necessaacuterio continuar a
investir nesta aacuterea uma vez que ainda natildeo foi encontrado nenhum faacutermaco que reuacutena
todas as caracteriacutesticas de um agente quelante ideal(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
45 Mafalda Duque Carrasqueira
8 Conclusatildeo
Ainda que o ferro seja um mineral essencial ao funcionamento das ceacutelulas e que
integre muitos processos fisioloacutegicos e metaboacutelicos a sua acumulaccedilatildeo associada a
vaacuterias patologias eacute altamente prejudicial para o corpo humano A ausecircncia de
mecanismos de excreccedilatildeo de ferro tornou necessaacuterio a pesquisa e o desenvolvimento
de faacutermacos capazes de remover o seu excesso
A terapecircutica de quelaccedilatildeo do ferro sofreu avanccedilos consideraacuteveis a partir da
segunda metade do seacuteculo XX com a introduccedilatildeo no mercado da DFO que veio
possibilitar uma terapecircutica para a remoccedilatildeo do excesso de ferro ateacute aqui inexistente
Este faacutermaco possibilitou mudanccedilas draacutesticas na vida dos doentes com hemocromatose
primaacuteria β-talasseacutemia major e outras patologias com sobrecarga de ferro visto ter
aumentado a esperanccedila meacutedia e a qualidade de vida destes doentes Ainda que
continue a ser utilizado na atualidade o facto de ter uma via de administraccedilatildeo pouco
coacutemoda para o doente natildeo contribui para a adesatildeo terapecircutica Este facto levou a que
ao longo dos anos fossem desenvolvidos faacutermacos com atividade oral nomeadamente
a deferriprona e posteriormente o deferasirox Ainda que sejam faacutermacos eficazes a
existecircncia de muitos efeitos secundaacuterios faz com que a busca de um quelante ideal de
ferro se mantenha
Atualmente sabe-se que o ferro tem interferecircncia noutras patologias
especialmente nas doenccedilas neurodegenerativas Sendo estas cada vez mais
prevalentes e encaradas como problemas de sauacutede puacuteblica estatildeo igualmente a ser
conduzidas investigaccedilotildees na tentativa de alargar as indicaccedilotildees terapecircuticas dos
agentes quelantes de ferro agrave prevenccedilatildeo e tratamento das mesmas de entre as quais se
destacam as doenccedilas de Alzheimer e Parkinson
Assim espera-se que no futuro se continue a investigaccedilatildeo e desenvolvimento
de faacutermacos cada vez mais eficazes e com melhores perfis de seguranccedila que possam
revelar-se mais valias terapecircuticas a serem utilizados no tratamento da sobrecarga de
ferro e quem sabe possam vir a constituir uma classe terapecircutica com uma utilizaccedilatildeo
mais abrangente
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
46 Mafalda Duque Carrasqueira
9 Bibliografia
1 Abbaspour N Hurrell R Kelishadi R Review on iron and its importance for human
health J Res Med Sci 201419164ndash74
2 Wang J Pantopoulos K Regulation of cellular iron metabolism Biochem J
2011434365ndash81
3 Han O Molecular mechanism of intestinal iron absorption Metallomics
20113103ndash9
4 Andersen O Chemical and Biological Considerations in the Treatment of Metal
Intoxications by Chelating Agents Mini-Reviews Med Chem 20044(1)11ndash21
5 Kalinowski DS Richardson DESR The Evolution of Iron Chelators for the
Treatment of Iron Overload Desease and Cancer 200557(4)547ndash83
6 Mobarra N Shakani M Ehteram H Nasiri H Shamani M Saeidi M et al A Review
on Iron Chelators in Treatment of Iron Overload Syndromes Int J Hematol Stem
Cell Res Rev 201610(4)239ndash47
7 Santos MA Recent developments on 3-hydroxy-4-pyridinones with respect to
their clinical applications Mono and combined ligand approaches Coord Chem
Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24
8 Higdon J Drake V Delage B Wessling-Resnick M Iron [Internet] Linus Pauling
Institute - Oregon State University 2016 [Citado a 10 Maio 2017] Disponiacutevel em
httplpioregonstateedumicmineralsiron
9 Grotto HZW Fisiologia e metabolismo do ferro Rev Bras Hematol Hemoter
201032(2)8ndash17
10 Cao C Fleming MD The placenta the forgotten essential organ of iron transport
Nutr Rev 20160(0)1ndash11
11 Fuqua BK Vulpe CD Anderson GJ Intestinal iron absorption J Trace Elem Med
Biol 201226(2ndash3)115ndash9
12 Chung J Wessling-resnick M Molecular Mechanisms and Regulation of Iron
Transport Crit Rev Clin Lab Sci 200340(2)151ndash82
13 Anderson GJ Frazer DM Mclaren GD Iron absorption and metabolism Curr Opin
Gastroenterol 200925129ndash35
14 West AR Oates PS West AR Oates PS Physiology M Mechanisms of heme
iron absorption Current questions and controversies World J Gastroenterol
200814(26)4101ndash10
15 Anderson E Shah Y Iron homeostasis in the liver Natl Inst os Heal
20133(1)315ndash30
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
47 Mafalda Duque Carrasqueira
16 Gottlieb Y Topaz O Cohen LA Yakov LD Haber T Morgenstern A et al
Physiological aged red blood cells undergo erythrophagocytosis in vivo but not in
vitro Haematologica 201297(7)994ndash1002
17 Ganz T Macrophages and Systemic Iron Homeostasis J Innate Immun
20124446ndash53
18 Crisponi G Remelli M Iron chelating agents for the treatment of iron overload
Coord Chem Rev 2008252(10ndash11)1225ndash40
19 Crisponi G Nurchi VM Zoroddu MA Iron chelating agents for iron overload
diseases Thalass Reports 20144(2046)13ndash8
20 Andersen O Principles and recent developments in chelation treatment of metal
intoxication Chem Rev 199999(9)2683ndash710
21 Nairz M Weiss G Molecular and clinical aspects of iron homeostasis from
anemia to hemochromatosis Middle Eur J Med 2006118(15ndash16)442ndash62
22 Ganz T Nemeth E Iron homeostasis in host defence and inflammation Nat Rev
Immunol 201515(8)500ndash10
23 Gattermann N The Treatment of Secondary Hemochromatosis Dtsch Arztebl Int
2009106(30)499ndash504
24 Oliveira F Rocha S Iron Metabolism From Health to Disease 20149(August
2012)1ndash9
25 Ozturk Z Genc GE Gumuslu S Minerals in thalassaemia major patients An
overview J Trace Elem Med Biol 2017411ndash9
26 Clark O Faleiros E Cost of the treatment of myelodisplastic syndrome in Brazil
Rev Bras Hematol Hemoter 201033(1)31ndash4
27 Flora SJS Pachauri V Chelation in metal intoxication Int J Environ Res Public
Health 201072745ndash88
28 Taher AT Musallam KM Inati A Iron overload consequences assessment and
monitoring 200933S46ndash57
29 Cogoni C Pettinau M Pilo F Targhetta C Zacchedu F Organ damage and iron
overload Hematol Meet repots 20082(5)3ndash5
30 Kozlowski H Janicka-Klos A Brasun J Gaggelli E Valensin D Valensin G
Copper iron and zinc ions homeostasis and their role in neurodegenerative
disorders (metal uptake transport distribution and regulation) Coord Chem Rev
20092532665ndash85
31 Kozlowski H Luczkowski M Remelli M Valensin D Copper zinc and iron in
neurodegenerative diseases ( Alzheimerrsquos Parkinsonrsquos and prion diseases )
Coord Chem Rev 20122562129ndash41
32 Rivera-manciacutea S Peacuterez-neri I Riacuteos C Tristaacuten-loacutepez L Rivera-espinosa L Montes
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
48 Mafalda Duque Carrasqueira
S The transition metals copper and iron in neurodegenerative diseases Chem
Biol Interact 2010186184ndash99
33 Hider RC Ma Y Molina-Holgado F Gaeta A Roy S Iron chelation as a potential
therapy for neurodegenerative disease Biochem Soc Trans 200836(6)1304ndash8
34 Bernhardt P V Coordination chemistry and biology of chelators for the treatment
of iron overload disorders Dalt Trans 2007(30)3214ndash20
35 DrugBank Deferoxamine [Internet] 2017 [Citado a 25 Agosto 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB00746
36 Liu ZD Hider RC Design of clinically useful iron(III)-selective chelators Med Res
Rev 200222(1)26ndash64
37 Hider R Recent developments centered on orally active iron chelators Thalass
Reports 20144(2261)19ndash27
38 INFARMED Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento Desferal [Internet]
2014 [Citado a 19 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomeddownload_ficheirophpmed_id=2459amptipo_doc
=rcm
39 Novartis Desferal [Internet] 2011 [Citado a 27 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpswwwpharmausnovartiscomsiteswwwpharmausnovartiscomfilesde
sferalpdf
40 Bogdan AR Miyazawa M Hashimoto K Tsuji Y Regulators of Iron Homeostasis
New Players in Metabolism Cell Death and Disease Trends Biochem Sci
201541(3)274ndash86
41 DrugBank Deferiprone [Internet] 2017 [Citado a 26 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpswwwdrugbankcadrugsDB08826
42 Hoffbrand AV Cohen A Hershko C Role of deferiprone in chelation therapy for
transfusional iron overload Blood 2003102(1)17ndash24
43 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Ferriprox [Internet] 2009 [Citado a 25 Maio 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000236WC500022050pdf
44 Belmont A Kwiatkowski JL Deferiprone for the treatment of transfusional iron
overload in thalassemia Expert Rev Hematol 201710(6)493ndash503
45 Simotildees R V Veeraperumal S Serganova IS Kruchevsky N Varshavsky J
Blasberg RG et al Inhibition of prostate cancer proliferation by Deferiprone NMR
Biomed 201737121ndash11
46 Food and Drug Administration Highlights of prescribing Information Ferriprox
[Internet] 2011 [Citado a 12 Junho 2017] Disponiacutevel em
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
49 Mafalda Duque Carrasqueira
httpswwwaccessdatafdagovdrugsatfda_docslabel2011021825lblpdf
47 Pragourpun K Sakee U Fernandez C Kruanetr S Deferiprone a non-toxic
reagent for determination of iron in samples via sequential injection analysis
Spectrochim Acta - Part A Mol Biomol Spectrosc 2015142110ndash7
48 Choudhry VP Naithani R Current Status of Iron Overload and Chelation with
Deferasirox Indian J Pediatr 200774759ndash64
49 DrugBank Deferasirox [Internet] 2017 [Citado a 3 Setembro 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB01609
50 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Exjade [Internet] 2016 [Citado a 28 Julho 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000670WC500033925pdf
51 Hatcher H Singh R Torti F Torti S Synthetic and natural iron
chelatorstherapeutic potencial and clinical use Futur Med Chem 20091(9)1ndash
35
52 Novartis Exjade Guia para os profissionais de sauacutede [Internet] 2017 [Citado a
11 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomedmaterial_educacionalphpmed_id=40452amptipo=
101102
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
50 Mafalda Duque Carrasqueira
Anexos
A1 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Desferroxamina(38)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Infeccedilotildees e Infestaccedilotildees - - - Mucormicoses Gastroenterite devido
a Yersinia -
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - - Alteraccedilotildees sanguiacuteneas -
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Choque anafilaacutetico
- Reaccedilatildeo anafilaacutetica
Edema angioneuroacutetico
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias - -
Perturbaccedilotildees neuroloacutegicas
Convulsatildeo Neuropatia perifeacuterica
Parestesias
Afeccedilotildees Oculares - - -
Perda de visatildeo
- -
Escotoma
Degeneraccedilatildeo da retina
Nevrite oacutetica
Cataratas
Diminuiccedilatildeo da acuidade visual
Visatildeo desfocada
Cegueira noturna
Defeitos do campo visual
Cromatopsia
Opacidades da coacuternea
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
51 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A1)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Afeccedilotildees do Ouvido e do
Labirinto - -
Surdez neurosensorial - - -
Zumbidos
Vasculopatias - - -
Hipotensatildeo
- - Taquicardia
Choque
Doenccedilas Respiratoacuterias
Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Asma -
Siacutendrome de dificuldade respiratoacuteria
aguda -
Infiltraccedilatildeo Pulmonar
Doenccedilas
Gastrointestinais - Naacuteuseas
Voacutemitos - Diarreia -
Dor abdominal
Doenccedilas dos Tecidos
Cutacircneos e Subcutacircneos - Urticaacuteria - - Eritema generalizado -
Doenccedilas
Musculosqueleacuteticas e
dos Tecidos Conjuntivos
Artralgia Atraso no
crescimento - - -
Espasmos musculares
Mialgia Doenccedilas oacutesseas
Doenccedilas Renais e
Urinaacuterias - - - - -
Insuficiecircncia renal aguda
Insuficiecircncia renal tubular
Creatinina seacuterica
aumentada
Perturbaccedilotildees Gerais e
Alteraccedilotildees no Local de
Administraccedilatildeo
Reaccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo (dor inchaccedilo infiltraccedilatildeo
eritema prurido escaras crostas)
Pirexia
Reaccedilotildees no Local da Injecccedilatildeo
(Vesiacuteculas Edema Sensaccedilatildeo de Queimadura)
- - -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
52 Mafalda Duque Carrasqueira
A2 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferriprona(43)
Muito Frequentes
(ge110) Frequentes (ge1100lt110)
Frequecircncia Desconhecida
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- Neutropeacutenia
- Agranulocitose
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio - - Reaccedilotildees de hipersensibilidade
Doenccedilas do Metabolismo e da Nutriccedilatildeo
- Aumento do apetite -
Doenccedilas do sistema nervoso - Cefaleia -
Doenccedilas Gastrointestinais
Naacuteuseas
Diarreia - Dores abdominais
Voacutemitos
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e Subcutacircneos
- - Erupccedilotildees cutacircneas
Urticaacuteria
Afeccedilotildees Musculosqueleacuteticas e dos Tecidos Conjuntivos
- Artralgia -
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias Cromatuacuteria - -
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo
- Fadiga -
Exames Complementares de Diagnoacutestico
- Aumento das enzimas hepaacuteticas -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
53 Mafalda Duque Carrasqueira
A3 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferasirox(50)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - -
Pancitopenia
Trombocitopenia
Anemia agravada
Neutropenia
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Reaccedilotildees de hipersensibilidade
(anafilaacuteticas e angioedema)
Doenccedilas do Metabolismo e da
Nutriccedilatildeo - - - - Acidose metaboacutelica
Perturbaccedilotildees do Foro Psiquiaacutetrico
- - Ansiedade
- - Perturbaccedilotildees do sono
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias Tonturas - -
Afeccedilotildees Oculares - - Cataratas
Nevrite oacutetica - Maculopatia
Afeccedilotildees do Ouvido e do Labirinto
- - Surdez - -
Doenccedilas Respiratoacuterias Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Dor lariacutengea - -
Doenccedilas Gastrointestinais
-
Diarreia Hemorragia gastrointestinal
Esofagite
Perfuraccedilatildeo gastrointestinal
Obstipaccedilatildeo
Voacutemitos Uacutelcera gaacutestrica
Naacuteuseas
Dor abdominal Uacutelcera duodenal
Pancreatite aguda Distensatildeo abdominal
Dispepsia Gastrite
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
54 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A3)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Afeccedilotildees Hepatobiliares
- Aumento das
transaminases
Hepatite - Insuficiecircncia hepaacutetica
Colelitiacutease
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e
Subcutacircneos -
Erupccedilatildeo cutacircnea
Alteraccedilotildees da pigmentaccedilatildeo
-
Siacutendroma de Stevens-Johnson
Hipersensibilidade vasculite
Urticaacuteria
Prurido
Eritema multiforme
Alopecia
Necroacutelise epideacutermica toacutexica (NET)
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias
Aumento da creatinina seacuterica
Proteinuacuteria
Doenccedilas tubular renal (Siacutendrome Fanconi
Adquirida) -
Insuficiecircncia renal aguda
Nefrite tubulo-intersticial
Glicosuacuteria Nefrolitiacutease
Necrose tubular renal
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local
de Administraccedilatildeo - -
Pirexia
- - Edema
Fadiga
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
32 Mafalda Duque Carrasqueira
10 a 20 transfusotildees ou quando as evidecircncias cliacutenicas revelarem um niacutevel seacuterico de
ferritina igual ou superior a 1000 ngmL Se os niacuteveis forem inferiores a este valor a
desferroxamina torna-se toacutexica e pode implicar a diminuiccedilatildeo da dose semanal(38)
Em crianccedilas com idade inferior a 3 anos e devido agrave interferecircncia do desferal com
o crescimento o mesmo deve ser monitorizado e a dose meacutedia diaacuteria natildeo deve exceder
os 40 mgkg(38)
Em doentes idosos as doses a serem administradas devem manter-se no
intervalo inferior aconselhado agrave posologia nos adultos visto que apresentam decliacutenio
das funccedilotildees orgacircnicas e podem estar polimedicados(38)
Caso se recorra agrave via subcutacircnea deve ser administrada lentamente uma dose
entre 20-40 mgkgdia 5 a 7 vezes por semana recorrendo a uma bomba portaacutetil que
administre continuamente o faacutermaco(38)
A perfusatildeo intravenosa pode ser contiacutenua ou ser administrada durante as
transfusotildees sanguiacuteneas As doses standart satildeo 20-40 mgkgdia e 40-50 mgkgdia para
crianccedilas e adultos respetivamente e a taxa de perfusatildeo natildeo deve exceder 15 mgkgh
Esta via de administraccedilatildeo estaacute indicada para doentes que natildeo consigam manter
administraccedilotildees subcutacircneas e que sofram de problemas cardiacuteacos associados agrave
sobrecarga de ferro Ainda que fazer a perfusatildeo do faacutermaco no mesmo dia da transfusatildeo
seja vantajoso para os doentes por natildeo implicar inconveniecircncia adicional e poder ajudar
a melhorar a compliance terapecircutica a mesma apresenta vaacuterias limitaccedilotildees A
administraccedilatildeo concomitante do faacutermaco e do sangue pode ainda conduzir a erros de
interpretaccedilatildeo dos efeitos secundaacuterios tais como rash anafilaxia e hipotensatildeo(3839)
Apesar de ser preferiacutevel a administraccedilatildeo por via subcutacircnea por demostrar uma
melhor eficaacutecia terapecircutica caso o doente natildeo seja elegiacutevel para esta praacutetica pode
recorrer-se agrave administraccedilatildeo intramuscular sendo a dose diaacuteria entre 500 a 1000 mg
(3839)
615 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
A terapecircutica com DFO estaacute contraindicada em doentes que revelem
hipersensibilidade agrave substacircncia ativa e em doentes com insuficiecircncia renal grave ou
anuacuteria uma vez que tanto a DFO como a FO satildeo eliminados por via renal Em casos de
insuficiecircncia renal aguda deve ser feita monitorizaccedilatildeo A sobrecarga de ferro estaacute
associada ao deacutefice de vitamina C visto que a mesma eacute oxidada pelo ferro pelo que a
administraccedilatildeo de suplementos de vitamina C eacute adjuvante da terapecircutica com quelantes
Aleacutem disso sabe-se que a vitamina C aumenta a eficaacutecia da terapecircutica de quelaccedilatildeo
desde que administrada na dose correta uma vez que existe o risco de desencadear
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
33 Mafalda Duque Carrasqueira
insuficiecircncia cardiacuteaca pelo que os doentes satildeo sujeitos a monitorizaccedilatildeo frequente da
funccedilatildeo cardiacuteaca(3839)
Relativamente agraves interaccedilotildees medicamentosas eacute importante referir que o
tratamento concomitante de desferal interage com a proclorperazina e que os
resultados de exames de imagiologia efetuados com gaacutelio-67 podem apresentar
resultados alterados devido agrave formaccedilatildeo de um complexo entre a DFO e o gaacutelio o qual
eacute rapidamente excretado pela urina(38)
616 Efeitos indesejaacuteveis
Existem numerosos efeitos adversos associados agrave terapecircutica de quelaccedilatildeo com
desferroxamina As reaccedilotildees adversas mais frequentes ainda que com diferentes niacuteveis
de incidecircncia estatildeo relacionadas com o sistema nervoso gastrointestinal afeccedilotildees do
ouvido doenccedilas cutacircneas e subcutacircneas doenccedilas musculoesqueleacuteticas e alteraccedilotildees
no local de administraccedilatildeo que podem ser acompanhadas por reaccedilotildees sisteacutemicas(38)
Assim satildeo inerentes agrave terapecircutica a ocorrecircncia de cefaleias surdez
neurosensorial e zumbidos asma naacuteuseas voacutemitos e dor abdominal e urticaacuteria A
artralgia e mialgia satildeo tambeacutem reaccedilotildees muito frequentes associadas ao faacutermaco
podendo ocorrer atraso no crescimento e doenccedilas oacutesseas em doentes jovens
submetidos a altas doses terapecircuticas(38)
Para informaccedilatildeo mais detalhada dos efeitos secundaacuterios observados com a
terapecircutica com desferal e respetivas frequecircncias pode ser consultado o anexo A1
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
34 Mafalda Duque Carrasqueira
62 Deferriprona (12-dimetil-3-hidroxi-4-piridinona)
Os elevados custos de produccedilatildeo e a baixa adesatildeo terapecircutica dos doentes
relativamente agrave desferroxamina levaram agrave necessidade de desenvolver agentes
quelantes de ferro que demonstrassem atividade oral A primeira classe terapecircutica a
surgir foram os anaacutelogos da 34-hidroxipiridinona nos quais se inclui a deferriprona
(DFP) (Figura 62-1)(34)
Figura 62-1 Estrutura quiacutemica da Deferriprona (41)
Este quelante foi desenvolvido na Universidade de Essex sendo utilizado na
Iacutendia desde 1994(42) Em Portugal a primeira Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado
data de 1999 sendo comercializado sob a designaccedilatildeo de Ferriprox e obteve aprovaccedilatildeo
da FDA em 2011(4344)
A deferriprona eacute um quelante bidentado que forma complexos estaacuteveis e neutros
com o Fe3+ numa estequiometria 31 a pH fisioloacutegico (Figura 62-2) O complexo
apresenta um peso molecular de 470 Da eacute soluacutevel em aacutegua e por ser neutro consegue
atravessar as membranas por difusatildeo natildeo facilitada incluindo a barreira
hematoencefaacutelica(33)
Figura 62-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante bidentado de ferro (37)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
35 Mafalda Duque Carrasqueira
Aleacutem da sua atividade como quelante de ferro sabe-se que a DFP tem
potencialidades que permitem utilizaacute-la futuramente no tratamento de outras doenccedilas
como a ataxia de Friedreich a doenccedila renal e o cancro da proacutestata ainda que para jaacute
natildeo constem das indicaccedilotildees terapecircuticas do faacutermaco(45)
O faacutermaco existe na forma de comprimidos revestidos por peliacutecula em duas
dosagens distintas (500 mg e 1000 mg) e como soluccedilatildeo oral de 100 mgmL(43)
621 Mecanismo de accedilatildeo
Os complexos formados entre a deferriprona e o ferro satildeo estaacuteveis numa gama
vasta de pH sendo a afinidade do faacutermaco significativamente menor para outros iotildees
metaacutelicos como o cobre(II) o alumiacutenio(III) ou o zinco(II)(46) Sabe-se que
contrariamente agrave DFO a deferriprona tem a capacidade de remover o ferro armazenado
na ferritina o que se atribuiu ao facto de ser uma moleacutecula de menor dimensatildeo
conseguindo alcanccedilar o nuacutecleo oacutexidofosfato de ferro(III) da ferritina (Figura 621-1)(34)
Visto que a DFP atravessa a membrana celular consegue aceder aos locais de
acumulaccedilatildeo intracelular de ferro nomeadamente as mitococircndrias(45)
Figura 621-1 Complexo formado entre a deferriprona e o ferro(III) (47)
622 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
A deferriprona eacute rapidamente absorvida na parte superior do trato
gastrointestinal sendo que se atinge a concentraccedilatildeo plasmaacutetica maacutexima entre os 45 e
60 minutos caso a administraccedilatildeo seja feita sem alimentos Caso se administre o faacutermaco
concomitantemente com alimentos a sua concentraccedilatildeo maacutexima soacute ocorre passadas
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
36 Mafalda Duque Carrasqueira
duas horas Neste caso a concentraccedilatildeo maacutexima do faacutermaco diminui 38 natildeo sendo no
entanto necessaacuterio ajuste de dose(46)
Em indiviacuteduos com talasseacutemia o faacutermaco apresenta uma distribuiccedilatildeo de 16 Lkg
sendo o tempo de semi-vida de eliminaccedilatildeo entre 15 e 25 horas pelo que se requer a
administraccedilatildeo de muacuteltiplas doses diaacuterias(44)
O metabolismo da DFP ocorre maioritariamente por glucoronizaccedilatildeo com
formaccedilatildeo de 3-O-glucoronido que natildeo se liga ao ferro(4346)
Tanto o complexo como o metabolito satildeo excretados por via urinaacuteria sendo que
mais de 85 da dose inicial eacute recuperada sob a forma de conjugado e somente 4 eacute
excretado sob a forma de complexo(364243)
623 Indicaccedilotildees terapecircuticas
A deferriprona pode ser usada em monoterapia ou em associaccedilatildeo com outro
faacutermaco quelante Nos casos em que a sobrecarga de ferro ocorre devido a talasseacutemia
major a DFP eacute utilizada quando a terapecircutica quelante em curso eacute inadequada ou estaacute
contraindicada Pode tambeacutem ser utilizada em associaccedilatildeo com outro quelante quando
a monoterapia com os quelantes disponiacuteveis natildeo eacute eficaz ou quando os niacuteveis de ferro
necessitam de correccedilatildeo raacutepida(43) A DFP pode ser associada agrave DFO visto que
demonstram efeito aditivo ou sineacutergico e quando administrados concomitantemente o
ferro permuta da DFP para a DFO Esta associaccedilatildeo tem sido utilizada em casos de
sobrecarga transfusional em doentes que apresentam problemas cardiacuteacos que
requerem uma maior remoccedilatildeo de ferro dos mioacutecitos(67)
624 Posologia
A dose diaacuteria de DFP recomendada eacute de 75 mgkg a qual deve ser dividida por
trecircs administraccedilotildees de 25 mgkg sendo a dose maacutexima diaacuteria recomendada de 100
mgkg Tomemos como exemplo um indiviacuteduo com 80 kg ao qual se iria administrar uma
dose diaacuteria total de 6000 mg repartida em 3 tomas diaacuterias de 2000 mg ou seja 2
comprimidos de 1000 mg de cada vez(643) Caso a DFP seja utilizada em associaccedilatildeo
com a DFO a dose padratildeo deve ser mantida Se os niacuteveis de ferritina descerem abaixo
dos 500 μgL natildeo devem ser utilizadas associaccedilotildees de quelantes e deve considerar-se
a interrupccedilatildeo da terapecircutica com deferriprona(43)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
37 Mafalda Duque Carrasqueira
625 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
Estudos realizados em animais natildeo demonstraram alteraccedilotildees na fertilidade No
entanto natildeo haacute dados que revelem seguranccedila na utilizaccedilatildeo do faacutermaco em mulheres
graacutevidas ou a amamentar e aconselha-se agraves mulheres em idade feacutertil que evitem
engravidar visto que o faacutermaco apresenta propriedades clastogeacutenicas e
teratogeacutenicas(43)
A deferriprona natildeo deve ser administrada a doentes que sofram de compromisso
renal ou hepaacutetico visto que o faacutermaco eacute metabolizado pelo fiacutegado e eliminado atraveacutes
dos rins e caso os niacuteveis de ALT seacuterica aumentem de forma persistente deve considerar-
se a interrupccedilatildeo da terapecircutica com DFP Uma vez que estaacute associado ao faacutermaco
neutropenia e agranulocitose natildeo deve existir terapecircutica concomitante com faacutermacos
que possam contribuir para o agravamento destas condiccedilotildees e doentes
imunocomprometidos natildeo devem fazer terapecircutica de quelaccedilatildeo com DFP(43)
626 Efeitos indesejaacuteveis
A terapecircutica com deferriprona tem como efeito secundaacuterio a neutropeacutenia
incluindo agranulocitose que eacute considerado o efeito secundaacuterio mais grave associado
ao faacutermaco Assim eacute necessaacuteria uma monitorizaccedilatildeo semanal dos niacuteveis de neutroacutefilos
e caso surjam sintomas de infeccedilatildeo deve ser contactado o meacutedico A descontinuaccedilatildeo
da terapecircutica reverte estas situaccedilotildees ainda que em alguns casos possa ser necessaacuterio
a administraccedilatildeo de fatores de crescimento hematopoieacutetico(4243) Os efeitos
indesejaacuteveis mais frequentes satildeo naacuteuseas voacutemitos dor abdominal e cromatuacuteria Aleacutem
destes efeitos gastrointestinais podem tambeacutem ocorrer diarreias sendo estes mais
frequentes no iniacutecio da terapecircutica podendo ser considerada uma reduccedilatildeo da dose que
deve ser aumentada gradualmente Tambeacutem estatildeo associados ao tratamento com DFP
artralgias aumentos dos niacuteveis seacutericos de enzimas hepaacuteticas e carecircncia de zinco Caso
se verifique uma sobredosagem de deferriprona podem surgir sintomas neuroloacutegicos
que regridem com a descontinuaccedilatildeo da terapecircutica(4346) Estaacute incluiacuteda no anexo A2
uma tabela siacutentese dos efeitos secundaacuterios associados ao faacutermaco
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
38 Mafalda Duque Carrasqueira
63 Deferasirox
Os anaacutelogos bis-hidroxifenil-triazol satildeo compostos recentes utilizados como
quelantes de ferro dos quais faz parte o deferasirox (DFX) que resultou de um programa
de desenvolvimento de novos faacutermacos quelantes tendo sido selecionado de entre 700
compostos estudados como aquele que demonstrou melhor potencial terapecircutico
(Figura 63-1)(3448)
Figura 63-1 Estrutura quimiacuteca do deferasirox (49)
O deferasirox tem o estatuto de medicamento oacuterfatildeo pela FDA por se considerar
que menos de 200 000 pessoas sejam potenciais utilizadores deste faacutermaco nos
Estados Unidos da Ameacuterica(34)
O DFX eacute um ligando tridentado (ONO) altamente seletivo para o ferro sob a
forma de Fe3+ apresentando pouca afinidade para outros iotildees metaacutelicos essenciais
como o cobre(II) e o zinco(II) Forma complexos na estequiometria de 21 (ligandometal)
e tem atividade oral (Figura 63-2)(6)
Figura 63-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante tridentado de ferro (37)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
39 Mafalda Duque Carrasqueira
O DFX eacute comercializado pela Novartis com a designaccedilatildeo comercial de Exjadereg e obteve
Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado em Portugal em 2006 O medicamento estaacute
disponiacutevel em comprimidos revestidos por peliacutecula e em comprimidos dispersiacuteveis de
vaacuterias dosagens(50)
631 Mecanismo de accedilatildeo
O deferasirox eacute um quelante tridentado sendo necessaacuterias duas moleacuteculas do
faacutermaco para formar o complexo uma vez que o ferro(III) tem tendecircncia a fazer seis
ligaccedilotildees com aacutetomos doadores formando assim complexos octaeacutedricos estaacuteveis (Figura
631-1)(51)
Figura 631-1 Complexo formado pelo deferasirox e o ferro(III) (40)
O DFX mobiliza o ferro acumulado nos tecidos para formar complexos soluacuteveis
e estaacuteveis que posteriormente satildeo excretados nas fezes O faacutermaco consegue quelatar
o ferro das ceacutelulas reticuloendoteliais e dos tecidos parenquimatosos e removecirc-lo
diretamente das ceacutelulas miocaacuterdicas(48) Em doentes com β-talasseacutemia major verifica-
se uma diminuiccedilatildeo do ferro hepaacutetico e dos niacuteveis seacutericos de ferritina(21) Os complexos
satildeo removidos atraveacutes do fiacutegado e excretados pela via biliar A remoccedilatildeo do ferro
depende da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de fatores relacionados com o indiviacuteduo da
velocidade de acumulaccedilatildeo e da facilidade de acesso do quelante ao ferro(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
40 Mafalda Duque Carrasqueira
632 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
Os comprimidos revestidos por peliacutecula demonstram uma maior
biodisponibilidade que os comprimidos dispersiacuteveis sendo a biodisponibilidade absoluta
aproximadamente 70 quando comparada com a administraccedilatildeo intravenosa
Considerando a absorccedilatildeo dos comprimidos dispersiacuteveis a concentraccedilatildeo plasmaacutetica
maacutexima eacute atingida apoacutes um intervalo de 15 a 4 horas Uma vez que elevados teores de
gordura tecircm influecircncia na absorccedilatildeo do faacutermaco a sua administraccedilatildeo deve ser feita com
o estocircmago vazio ou apoacutes uma refeiccedilatildeo leve(50) O estado estacionaacuterio eacute atingido apoacutes
trecircs dias de tratamento(48)
O deferasirox liga-se extensamente agraves proteiacutenas plasmaacuteticas particularmente agrave
albumina e o volume de distribuiccedilatildeo eacute de 14 litros(50) O metabolismo do DFX ocorre
por glucoronidaccedilatildeo e os metabolitos satildeo eliminados por excreccedilatildeo biliar sendo possiacutevel
a ocorrecircncia de desconjugaccedilatildeo e consequente reabsorccedilatildeo do faacutermaco por recirculaccedilatildeo
enterohepaacutetica(50) A semi-vida e eliminaccedilatildeo varia entre 12 e 16 horas sendo que tanto
o faacutermaco como os seus metabolitos satildeo eliminados maioritariamente pelas fezes ainda
que ocorra igualmente alguma eliminaccedilatildeo renal(4850)
633 Indicaccedilotildees terapecircuticas
O deferasirox estaacute indicado em situaccedilotildees de sobrecarga croacutenica de ferro devido
a transfusotildees de sangue frequentes em doentes com β-talasseacutemia major com idade
igual ou superior a 6 anos ou quando o tratamento com desferroxamina estaacute
contraindicado ou eacute inadequado Estas situaccedilotildees abrangem doentes pediaacutetricos
submetidos a transfusotildees sanguiacuteneas frequentes e que tenham idades compreendidas
entre os 2 e os 5 anos Doentes adultos e pediaacutetricos com idade superior a 2 anos que
sofram da mesma patologia mas que recebam transfusotildees pouco frequentes ou que
tenham outras anemias tambeacutem tecircm indicaccedilatildeo para fazer tratamento com DFX O
faacutermaco pode tambeacutem ser utilizado no tratamento da sobrecarga de ferro associado a
siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusotildees em doentes com idade igual
ou superior a 10 anos(52)
634 Posologia
A terapecircutica com deferasirox obedece a esquemas terapecircuticos complexos de
acordo com as patologias envolvidas e as concentraccedilotildees de ferritina seacuterica sendo
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
41 Mafalda Duque Carrasqueira
administrado uma vez por dia visto que apresenta um tempo de semi-vida longo
Quando estamos perante uma sobrecarga de ferro transfusional deve iniciar-se o
tratamento com deferasirox apoacutes a transfusatildeo de 20 unidades de concentrado
eritroacutecitaacuterio (CE) ou quando a ferritina seacuterica ultrapassar 1000 μgL A dose inicial
standard eacute de 14 mgkgdia em comprimidos revestidos por peliacutecula e 20 mgkgdia em
comprimidos dispersiacuteveis Esta dose eacute ajustada de acordo com as transfusotildees
realizadas pelos doentes No caso de serem administrados mais de 14 mLkgmecircs de
CE a dose deve ser aumentada para 21 mgkgdia ou 30 mgkgdia em comprimidos
revestidos e dispersiacuteveis respetivamente Caso o nuacutemero de transfusotildees seja inferior
(lt7 mLkgmecircs) a dose administrada deve ser reduzida para 7 mgkgdia ou 10
mgkgdia dependendo da forma farmacecircutica Note-se que a dose administrada de
deferasirox eacute 40 superior caso se utilizem comprimidos dispersiacuteveis em comparaccedilatildeo
com os comprimidos revestidos Os niacuteveis de ferritina seacuterica devem ser monitorizados
mensalmente e os valores devem estar compreendidos entre os 500 e 1000 μgL
podendo a dose de faacutermaco ser ajustada em etapas de 5 a 10 mgkg e adaptados agrave
resposta individual de cada doente Deve considerar-se a interrupccedilatildeo do tratamento
caso a ferritina seacuterica atinja concentraccedilotildees inferiores a 500 μgL No caso do tratamento
de siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusatildeo a terapecircutica com DFX soacute
deve ser iniciada quando a ferritina seacuterica eacute superior a 800 μgL sendo neste caso a
dose inicial de 7 mgkgdia ou de 10 mgkgdia consoante o comprimido seja revestido
por peliacutecula ou dispersiacutevel sendo que nestes casos a terapecircutica deve ser suspensa
quando a concentraccedilatildeo de ferritina seacuterica for inferior a 300 μgL(5052)
635 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
O deferasirox estaacute contraindicado a doentes com hipersensibilidade agrave substacircncia
ativa ou a algum dos excipientes e natildeo deve ser administrado em associaccedilatildeo com outros
quelantes de ferro visto que a seguranccedila das associaccedilotildees farmacoloacutegicas natildeo estaacute
estabelecida(50) O faacutermaco natildeo deve ser administrado a doentes cuja depuraccedilatildeo de
creatinina seja inferior a 60 mLmin e tanto a creatinina seacuterica como a depuraccedilatildeo de
creatinina devem ser monitorizadas A terapecircutica com DFX estaacute associada agrave
deterioraccedilatildeo da funccedilatildeo renal que em alguns casos pode mesmo progredir para
insuficiecircncia renal com necessidade de dialise temporaacuteria ou permanente(5052) No
caso de doentes com compromisso hepaacutetico grave a terapecircutica com DFX natildeo estaacute
recomendada sendo que os valores das transaminases seacutericas bilirrubinas e fosfatase
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
42 Mafalda Duque Carrasqueira
alcalina devem ser monitorizadas por poderem ocorrer elevaccedilotildees nos testes de funccedilatildeo
hepaacutetica e em alguns casos insuficiecircncia hepaacutetica(50)
Aconselha-se precauccedilatildeo na gravidez e amamentaccedilatildeo sendo que o DFX natildeo
deve ser administrado a graacutevidas nem a lactantes uma vez que eacute secretado para o leite
materno e se desconhecem os seus riscos potenciais Sabe-se que o DFX interage com
faacutermacos que satildeo metabolizados a niacutevel hepaacutetico nomeadamente com o midazolam a
repaglinida e a teofilina entre outros Eacute aconselhado que estas associaccedilotildees
terapecircuticas sejam evitadas ou monitorizadas atentamente O deferasirox pode tambeacutem
diminuir a eficaacutecia de contracetivos hormonais pelo que devem ser utilizados meacutetodos
de contraceccedilatildeo adicionais(50)
636 Efeitos indesejaacuteveis
Os efeitos secundaacuterios mais comuns associados agrave terapecircutica com DFX satildeo
dores abdominais naacuteuseas voacutemitos diarreia erupccedilotildees cutacircneas e complicaccedilotildees
oftaacutelmicas sendo que estas reaccedilotildees ocorrem maioritariamente em doentes mais idosos
com predisposiccedilatildeo a siacutendromes mielodisplaacutesicas com problemas hepaacuteticos e com
contagens baixas de plaquetas(6) Tambeacutem se associam problemas hepaacuteticos e renais
agrave terapecircutica com DFX sendo que em crianccedilas e adolescentes pode ocorrer pancreatite
aguda(50)
O deferasirox eacute um faacutermaco sujeito a monitorizaccedilatildeo adicional pelo que devem
ser notificadas ao INFARMED suspeitas de reaccedilotildees adversas para que haja
monitorizaccedilatildeo contiacutenua da relaccedilatildeo benefiacutecio-risco ainda que nem sempre seja possiacutevel
apurar o nexo de causalidade entre o efeito verificado e a exposiccedilatildeo ao faacutermaco(50)
Estas reaccedilotildees adversas e respetivas frequecircncias encontram-se compiladas no anexo
A3
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
43 Mafalda Duque Carrasqueira
7 Agentes quelantes em estudo
Ainda que atualmente estejam disponiacuteveis vaacuterias alternativas terapecircuticas para
o tratamento da sobrecarga de ferro a existecircncia de muitos efeitos adversos associados
agrave terapecircutica com os quelantes orais disponiacuteveis levou agrave necessidade de se procurar
desenvolver novos agentes quelantes(7)
A desferritiocina (DFT) eacute um sideroacuteforo originalmente identificado em 1980 que
atua como quelante tridentado com atividade oral e com elevada afinidade para o
ferro(III) Este quelante apresenta como principal limitaccedilatildeo o facto de levar a alteraccedilotildees
degenerativas no rim apoacutes exposiccedilatildeo prolongada Comeccedilaram entatildeo a ser
desenvolvidos novos compostos anaacutelogos da DFT dos quais se destacou a deferitrina
que se revelou menos toacutexica mantendo contudo a atividade bioloacutegica(18) Este anaacutelogo
tem uma atividade oral elevada e natildeo foram observados efeitos toacutexicos sendo que o
faacutermaco se encontra em ensaios cliacutenicos de fase II(3448) Outro quelante
anaacutelogo da desferritiocina que demonstrou eficaacutecia quando administrado oralmente foi
o 4rsquo-hidroxidesazadesferritiocina (4rsquo-(OH)-DADMDFT) cujos ensaios preacute-cliacutenicos
demonstraram a ausecircncia de efeitos toacutexicos(548)
Outra classe de faacutermacos atualmente em desenvolvimento eacute constituiacuteda pelos
derivados da 2-Piridinacarbaldeiacutedo isonicotinoil hidrazona (HPCIH) que satildeo ligandos
tridentados (NNO) Contrariamente agrave maioria dos quelantes de ferro ateacute agora
investigados para serem usados em terapecircutica estes compostos apresentam afinidade
natildeo para o Fe3+ mas sim para o Fe2+ revelando-se muito eficazes na mobilizaccedilatildeo do
ferro das ceacutelulas evitando tambeacutem que continue a sua acumulaccedilatildeo(34)
O Aacutecido NN-di(2-hidroxibenzil)etilenodiamina-NN-diaceacutetico eacute um quelante
hexadentado sintetizado haacute mais de 39 anos que apesar de formar complexos com
elevada afinidade e seletividade para o Fe3+ revelou pouca atividade quando
administrado oralmente em humanos No entanto mais recentemente verificou-se que
o seu sal monossoacutedico eacute muito eficaz na excreccedilatildeo de ferro(18)
A piridoxal isonicotinil hidrazona (PIH) eacute uma hidrazona aromaacutetica a partir da qual
foram desenvolvidos vaacuterios anaacutelogos(18) A PIH eacute um quelante oral tridentado que se
coordena ao ferro(III) formando um complexo com estrutura octaeacutedrica e que numa
dose de 30 mgkg a ser administrada trecircs vezes por dia conduz a um balanccedilo de ferro
negativo em indiviacuteduos natildeo sujeitos a transfusotildees No entanto em doentes dependentes
de transfusotildees esta dosagem poderaacute natildeo ser suficiente para que se verifique uma
diminuiccedilatildeo consideraacutevel da concentraccedilatildeo de ferro no organismo(48) Os anaacutelogos
desenvolvidos apesar de se terem revelado quelantes pouco eficazes de ferro
demonstraram inibir a produccedilatildeo de ROS e terem propriedades antiproliferativas(18)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
44 Mafalda Duque Carrasqueira
O 40SD02 eacute um faacutermaco resultante da associaccedilatildeo da DFO a um poliacutemero de
amido que revelou aumentar a sua semi-vida e minimizar os efeitos toacutexicos da DFO
Ensaios cliacutenicos revelaram que o faacutermaco eacute seguro eficaz e que promove a excreccedilatildeo
do ferro(18)
Ainda que ao longo dos anos se tenha trabalhado continuamente para o
desenvolvimento e investigaccedilatildeo de novos quelantes de ferro eacute necessaacuterio continuar a
investir nesta aacuterea uma vez que ainda natildeo foi encontrado nenhum faacutermaco que reuacutena
todas as caracteriacutesticas de um agente quelante ideal(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
45 Mafalda Duque Carrasqueira
8 Conclusatildeo
Ainda que o ferro seja um mineral essencial ao funcionamento das ceacutelulas e que
integre muitos processos fisioloacutegicos e metaboacutelicos a sua acumulaccedilatildeo associada a
vaacuterias patologias eacute altamente prejudicial para o corpo humano A ausecircncia de
mecanismos de excreccedilatildeo de ferro tornou necessaacuterio a pesquisa e o desenvolvimento
de faacutermacos capazes de remover o seu excesso
A terapecircutica de quelaccedilatildeo do ferro sofreu avanccedilos consideraacuteveis a partir da
segunda metade do seacuteculo XX com a introduccedilatildeo no mercado da DFO que veio
possibilitar uma terapecircutica para a remoccedilatildeo do excesso de ferro ateacute aqui inexistente
Este faacutermaco possibilitou mudanccedilas draacutesticas na vida dos doentes com hemocromatose
primaacuteria β-talasseacutemia major e outras patologias com sobrecarga de ferro visto ter
aumentado a esperanccedila meacutedia e a qualidade de vida destes doentes Ainda que
continue a ser utilizado na atualidade o facto de ter uma via de administraccedilatildeo pouco
coacutemoda para o doente natildeo contribui para a adesatildeo terapecircutica Este facto levou a que
ao longo dos anos fossem desenvolvidos faacutermacos com atividade oral nomeadamente
a deferriprona e posteriormente o deferasirox Ainda que sejam faacutermacos eficazes a
existecircncia de muitos efeitos secundaacuterios faz com que a busca de um quelante ideal de
ferro se mantenha
Atualmente sabe-se que o ferro tem interferecircncia noutras patologias
especialmente nas doenccedilas neurodegenerativas Sendo estas cada vez mais
prevalentes e encaradas como problemas de sauacutede puacuteblica estatildeo igualmente a ser
conduzidas investigaccedilotildees na tentativa de alargar as indicaccedilotildees terapecircuticas dos
agentes quelantes de ferro agrave prevenccedilatildeo e tratamento das mesmas de entre as quais se
destacam as doenccedilas de Alzheimer e Parkinson
Assim espera-se que no futuro se continue a investigaccedilatildeo e desenvolvimento
de faacutermacos cada vez mais eficazes e com melhores perfis de seguranccedila que possam
revelar-se mais valias terapecircuticas a serem utilizados no tratamento da sobrecarga de
ferro e quem sabe possam vir a constituir uma classe terapecircutica com uma utilizaccedilatildeo
mais abrangente
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
46 Mafalda Duque Carrasqueira
9 Bibliografia
1 Abbaspour N Hurrell R Kelishadi R Review on iron and its importance for human
health J Res Med Sci 201419164ndash74
2 Wang J Pantopoulos K Regulation of cellular iron metabolism Biochem J
2011434365ndash81
3 Han O Molecular mechanism of intestinal iron absorption Metallomics
20113103ndash9
4 Andersen O Chemical and Biological Considerations in the Treatment of Metal
Intoxications by Chelating Agents Mini-Reviews Med Chem 20044(1)11ndash21
5 Kalinowski DS Richardson DESR The Evolution of Iron Chelators for the
Treatment of Iron Overload Desease and Cancer 200557(4)547ndash83
6 Mobarra N Shakani M Ehteram H Nasiri H Shamani M Saeidi M et al A Review
on Iron Chelators in Treatment of Iron Overload Syndromes Int J Hematol Stem
Cell Res Rev 201610(4)239ndash47
7 Santos MA Recent developments on 3-hydroxy-4-pyridinones with respect to
their clinical applications Mono and combined ligand approaches Coord Chem
Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24
8 Higdon J Drake V Delage B Wessling-Resnick M Iron [Internet] Linus Pauling
Institute - Oregon State University 2016 [Citado a 10 Maio 2017] Disponiacutevel em
httplpioregonstateedumicmineralsiron
9 Grotto HZW Fisiologia e metabolismo do ferro Rev Bras Hematol Hemoter
201032(2)8ndash17
10 Cao C Fleming MD The placenta the forgotten essential organ of iron transport
Nutr Rev 20160(0)1ndash11
11 Fuqua BK Vulpe CD Anderson GJ Intestinal iron absorption J Trace Elem Med
Biol 201226(2ndash3)115ndash9
12 Chung J Wessling-resnick M Molecular Mechanisms and Regulation of Iron
Transport Crit Rev Clin Lab Sci 200340(2)151ndash82
13 Anderson GJ Frazer DM Mclaren GD Iron absorption and metabolism Curr Opin
Gastroenterol 200925129ndash35
14 West AR Oates PS West AR Oates PS Physiology M Mechanisms of heme
iron absorption Current questions and controversies World J Gastroenterol
200814(26)4101ndash10
15 Anderson E Shah Y Iron homeostasis in the liver Natl Inst os Heal
20133(1)315ndash30
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
47 Mafalda Duque Carrasqueira
16 Gottlieb Y Topaz O Cohen LA Yakov LD Haber T Morgenstern A et al
Physiological aged red blood cells undergo erythrophagocytosis in vivo but not in
vitro Haematologica 201297(7)994ndash1002
17 Ganz T Macrophages and Systemic Iron Homeostasis J Innate Immun
20124446ndash53
18 Crisponi G Remelli M Iron chelating agents for the treatment of iron overload
Coord Chem Rev 2008252(10ndash11)1225ndash40
19 Crisponi G Nurchi VM Zoroddu MA Iron chelating agents for iron overload
diseases Thalass Reports 20144(2046)13ndash8
20 Andersen O Principles and recent developments in chelation treatment of metal
intoxication Chem Rev 199999(9)2683ndash710
21 Nairz M Weiss G Molecular and clinical aspects of iron homeostasis from
anemia to hemochromatosis Middle Eur J Med 2006118(15ndash16)442ndash62
22 Ganz T Nemeth E Iron homeostasis in host defence and inflammation Nat Rev
Immunol 201515(8)500ndash10
23 Gattermann N The Treatment of Secondary Hemochromatosis Dtsch Arztebl Int
2009106(30)499ndash504
24 Oliveira F Rocha S Iron Metabolism From Health to Disease 20149(August
2012)1ndash9
25 Ozturk Z Genc GE Gumuslu S Minerals in thalassaemia major patients An
overview J Trace Elem Med Biol 2017411ndash9
26 Clark O Faleiros E Cost of the treatment of myelodisplastic syndrome in Brazil
Rev Bras Hematol Hemoter 201033(1)31ndash4
27 Flora SJS Pachauri V Chelation in metal intoxication Int J Environ Res Public
Health 201072745ndash88
28 Taher AT Musallam KM Inati A Iron overload consequences assessment and
monitoring 200933S46ndash57
29 Cogoni C Pettinau M Pilo F Targhetta C Zacchedu F Organ damage and iron
overload Hematol Meet repots 20082(5)3ndash5
30 Kozlowski H Janicka-Klos A Brasun J Gaggelli E Valensin D Valensin G
Copper iron and zinc ions homeostasis and their role in neurodegenerative
disorders (metal uptake transport distribution and regulation) Coord Chem Rev
20092532665ndash85
31 Kozlowski H Luczkowski M Remelli M Valensin D Copper zinc and iron in
neurodegenerative diseases ( Alzheimerrsquos Parkinsonrsquos and prion diseases )
Coord Chem Rev 20122562129ndash41
32 Rivera-manciacutea S Peacuterez-neri I Riacuteos C Tristaacuten-loacutepez L Rivera-espinosa L Montes
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
48 Mafalda Duque Carrasqueira
S The transition metals copper and iron in neurodegenerative diseases Chem
Biol Interact 2010186184ndash99
33 Hider RC Ma Y Molina-Holgado F Gaeta A Roy S Iron chelation as a potential
therapy for neurodegenerative disease Biochem Soc Trans 200836(6)1304ndash8
34 Bernhardt P V Coordination chemistry and biology of chelators for the treatment
of iron overload disorders Dalt Trans 2007(30)3214ndash20
35 DrugBank Deferoxamine [Internet] 2017 [Citado a 25 Agosto 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB00746
36 Liu ZD Hider RC Design of clinically useful iron(III)-selective chelators Med Res
Rev 200222(1)26ndash64
37 Hider R Recent developments centered on orally active iron chelators Thalass
Reports 20144(2261)19ndash27
38 INFARMED Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento Desferal [Internet]
2014 [Citado a 19 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomeddownload_ficheirophpmed_id=2459amptipo_doc
=rcm
39 Novartis Desferal [Internet] 2011 [Citado a 27 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpswwwpharmausnovartiscomsiteswwwpharmausnovartiscomfilesde
sferalpdf
40 Bogdan AR Miyazawa M Hashimoto K Tsuji Y Regulators of Iron Homeostasis
New Players in Metabolism Cell Death and Disease Trends Biochem Sci
201541(3)274ndash86
41 DrugBank Deferiprone [Internet] 2017 [Citado a 26 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpswwwdrugbankcadrugsDB08826
42 Hoffbrand AV Cohen A Hershko C Role of deferiprone in chelation therapy for
transfusional iron overload Blood 2003102(1)17ndash24
43 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Ferriprox [Internet] 2009 [Citado a 25 Maio 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000236WC500022050pdf
44 Belmont A Kwiatkowski JL Deferiprone for the treatment of transfusional iron
overload in thalassemia Expert Rev Hematol 201710(6)493ndash503
45 Simotildees R V Veeraperumal S Serganova IS Kruchevsky N Varshavsky J
Blasberg RG et al Inhibition of prostate cancer proliferation by Deferiprone NMR
Biomed 201737121ndash11
46 Food and Drug Administration Highlights of prescribing Information Ferriprox
[Internet] 2011 [Citado a 12 Junho 2017] Disponiacutevel em
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
49 Mafalda Duque Carrasqueira
httpswwwaccessdatafdagovdrugsatfda_docslabel2011021825lblpdf
47 Pragourpun K Sakee U Fernandez C Kruanetr S Deferiprone a non-toxic
reagent for determination of iron in samples via sequential injection analysis
Spectrochim Acta - Part A Mol Biomol Spectrosc 2015142110ndash7
48 Choudhry VP Naithani R Current Status of Iron Overload and Chelation with
Deferasirox Indian J Pediatr 200774759ndash64
49 DrugBank Deferasirox [Internet] 2017 [Citado a 3 Setembro 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB01609
50 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Exjade [Internet] 2016 [Citado a 28 Julho 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000670WC500033925pdf
51 Hatcher H Singh R Torti F Torti S Synthetic and natural iron
chelatorstherapeutic potencial and clinical use Futur Med Chem 20091(9)1ndash
35
52 Novartis Exjade Guia para os profissionais de sauacutede [Internet] 2017 [Citado a
11 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomedmaterial_educacionalphpmed_id=40452amptipo=
101102
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
50 Mafalda Duque Carrasqueira
Anexos
A1 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Desferroxamina(38)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Infeccedilotildees e Infestaccedilotildees - - - Mucormicoses Gastroenterite devido
a Yersinia -
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - - Alteraccedilotildees sanguiacuteneas -
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Choque anafilaacutetico
- Reaccedilatildeo anafilaacutetica
Edema angioneuroacutetico
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias - -
Perturbaccedilotildees neuroloacutegicas
Convulsatildeo Neuropatia perifeacuterica
Parestesias
Afeccedilotildees Oculares - - -
Perda de visatildeo
- -
Escotoma
Degeneraccedilatildeo da retina
Nevrite oacutetica
Cataratas
Diminuiccedilatildeo da acuidade visual
Visatildeo desfocada
Cegueira noturna
Defeitos do campo visual
Cromatopsia
Opacidades da coacuternea
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
51 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A1)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Afeccedilotildees do Ouvido e do
Labirinto - -
Surdez neurosensorial - - -
Zumbidos
Vasculopatias - - -
Hipotensatildeo
- - Taquicardia
Choque
Doenccedilas Respiratoacuterias
Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Asma -
Siacutendrome de dificuldade respiratoacuteria
aguda -
Infiltraccedilatildeo Pulmonar
Doenccedilas
Gastrointestinais - Naacuteuseas
Voacutemitos - Diarreia -
Dor abdominal
Doenccedilas dos Tecidos
Cutacircneos e Subcutacircneos - Urticaacuteria - - Eritema generalizado -
Doenccedilas
Musculosqueleacuteticas e
dos Tecidos Conjuntivos
Artralgia Atraso no
crescimento - - -
Espasmos musculares
Mialgia Doenccedilas oacutesseas
Doenccedilas Renais e
Urinaacuterias - - - - -
Insuficiecircncia renal aguda
Insuficiecircncia renal tubular
Creatinina seacuterica
aumentada
Perturbaccedilotildees Gerais e
Alteraccedilotildees no Local de
Administraccedilatildeo
Reaccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo (dor inchaccedilo infiltraccedilatildeo
eritema prurido escaras crostas)
Pirexia
Reaccedilotildees no Local da Injecccedilatildeo
(Vesiacuteculas Edema Sensaccedilatildeo de Queimadura)
- - -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
52 Mafalda Duque Carrasqueira
A2 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferriprona(43)
Muito Frequentes
(ge110) Frequentes (ge1100lt110)
Frequecircncia Desconhecida
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- Neutropeacutenia
- Agranulocitose
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio - - Reaccedilotildees de hipersensibilidade
Doenccedilas do Metabolismo e da Nutriccedilatildeo
- Aumento do apetite -
Doenccedilas do sistema nervoso - Cefaleia -
Doenccedilas Gastrointestinais
Naacuteuseas
Diarreia - Dores abdominais
Voacutemitos
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e Subcutacircneos
- - Erupccedilotildees cutacircneas
Urticaacuteria
Afeccedilotildees Musculosqueleacuteticas e dos Tecidos Conjuntivos
- Artralgia -
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias Cromatuacuteria - -
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo
- Fadiga -
Exames Complementares de Diagnoacutestico
- Aumento das enzimas hepaacuteticas -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
53 Mafalda Duque Carrasqueira
A3 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferasirox(50)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - -
Pancitopenia
Trombocitopenia
Anemia agravada
Neutropenia
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Reaccedilotildees de hipersensibilidade
(anafilaacuteticas e angioedema)
Doenccedilas do Metabolismo e da
Nutriccedilatildeo - - - - Acidose metaboacutelica
Perturbaccedilotildees do Foro Psiquiaacutetrico
- - Ansiedade
- - Perturbaccedilotildees do sono
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias Tonturas - -
Afeccedilotildees Oculares - - Cataratas
Nevrite oacutetica - Maculopatia
Afeccedilotildees do Ouvido e do Labirinto
- - Surdez - -
Doenccedilas Respiratoacuterias Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Dor lariacutengea - -
Doenccedilas Gastrointestinais
-
Diarreia Hemorragia gastrointestinal
Esofagite
Perfuraccedilatildeo gastrointestinal
Obstipaccedilatildeo
Voacutemitos Uacutelcera gaacutestrica
Naacuteuseas
Dor abdominal Uacutelcera duodenal
Pancreatite aguda Distensatildeo abdominal
Dispepsia Gastrite
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
54 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A3)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Afeccedilotildees Hepatobiliares
- Aumento das
transaminases
Hepatite - Insuficiecircncia hepaacutetica
Colelitiacutease
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e
Subcutacircneos -
Erupccedilatildeo cutacircnea
Alteraccedilotildees da pigmentaccedilatildeo
-
Siacutendroma de Stevens-Johnson
Hipersensibilidade vasculite
Urticaacuteria
Prurido
Eritema multiforme
Alopecia
Necroacutelise epideacutermica toacutexica (NET)
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias
Aumento da creatinina seacuterica
Proteinuacuteria
Doenccedilas tubular renal (Siacutendrome Fanconi
Adquirida) -
Insuficiecircncia renal aguda
Nefrite tubulo-intersticial
Glicosuacuteria Nefrolitiacutease
Necrose tubular renal
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local
de Administraccedilatildeo - -
Pirexia
- - Edema
Fadiga
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
33 Mafalda Duque Carrasqueira
insuficiecircncia cardiacuteaca pelo que os doentes satildeo sujeitos a monitorizaccedilatildeo frequente da
funccedilatildeo cardiacuteaca(3839)
Relativamente agraves interaccedilotildees medicamentosas eacute importante referir que o
tratamento concomitante de desferal interage com a proclorperazina e que os
resultados de exames de imagiologia efetuados com gaacutelio-67 podem apresentar
resultados alterados devido agrave formaccedilatildeo de um complexo entre a DFO e o gaacutelio o qual
eacute rapidamente excretado pela urina(38)
616 Efeitos indesejaacuteveis
Existem numerosos efeitos adversos associados agrave terapecircutica de quelaccedilatildeo com
desferroxamina As reaccedilotildees adversas mais frequentes ainda que com diferentes niacuteveis
de incidecircncia estatildeo relacionadas com o sistema nervoso gastrointestinal afeccedilotildees do
ouvido doenccedilas cutacircneas e subcutacircneas doenccedilas musculoesqueleacuteticas e alteraccedilotildees
no local de administraccedilatildeo que podem ser acompanhadas por reaccedilotildees sisteacutemicas(38)
Assim satildeo inerentes agrave terapecircutica a ocorrecircncia de cefaleias surdez
neurosensorial e zumbidos asma naacuteuseas voacutemitos e dor abdominal e urticaacuteria A
artralgia e mialgia satildeo tambeacutem reaccedilotildees muito frequentes associadas ao faacutermaco
podendo ocorrer atraso no crescimento e doenccedilas oacutesseas em doentes jovens
submetidos a altas doses terapecircuticas(38)
Para informaccedilatildeo mais detalhada dos efeitos secundaacuterios observados com a
terapecircutica com desferal e respetivas frequecircncias pode ser consultado o anexo A1
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
34 Mafalda Duque Carrasqueira
62 Deferriprona (12-dimetil-3-hidroxi-4-piridinona)
Os elevados custos de produccedilatildeo e a baixa adesatildeo terapecircutica dos doentes
relativamente agrave desferroxamina levaram agrave necessidade de desenvolver agentes
quelantes de ferro que demonstrassem atividade oral A primeira classe terapecircutica a
surgir foram os anaacutelogos da 34-hidroxipiridinona nos quais se inclui a deferriprona
(DFP) (Figura 62-1)(34)
Figura 62-1 Estrutura quiacutemica da Deferriprona (41)
Este quelante foi desenvolvido na Universidade de Essex sendo utilizado na
Iacutendia desde 1994(42) Em Portugal a primeira Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado
data de 1999 sendo comercializado sob a designaccedilatildeo de Ferriprox e obteve aprovaccedilatildeo
da FDA em 2011(4344)
A deferriprona eacute um quelante bidentado que forma complexos estaacuteveis e neutros
com o Fe3+ numa estequiometria 31 a pH fisioloacutegico (Figura 62-2) O complexo
apresenta um peso molecular de 470 Da eacute soluacutevel em aacutegua e por ser neutro consegue
atravessar as membranas por difusatildeo natildeo facilitada incluindo a barreira
hematoencefaacutelica(33)
Figura 62-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante bidentado de ferro (37)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
35 Mafalda Duque Carrasqueira
Aleacutem da sua atividade como quelante de ferro sabe-se que a DFP tem
potencialidades que permitem utilizaacute-la futuramente no tratamento de outras doenccedilas
como a ataxia de Friedreich a doenccedila renal e o cancro da proacutestata ainda que para jaacute
natildeo constem das indicaccedilotildees terapecircuticas do faacutermaco(45)
O faacutermaco existe na forma de comprimidos revestidos por peliacutecula em duas
dosagens distintas (500 mg e 1000 mg) e como soluccedilatildeo oral de 100 mgmL(43)
621 Mecanismo de accedilatildeo
Os complexos formados entre a deferriprona e o ferro satildeo estaacuteveis numa gama
vasta de pH sendo a afinidade do faacutermaco significativamente menor para outros iotildees
metaacutelicos como o cobre(II) o alumiacutenio(III) ou o zinco(II)(46) Sabe-se que
contrariamente agrave DFO a deferriprona tem a capacidade de remover o ferro armazenado
na ferritina o que se atribuiu ao facto de ser uma moleacutecula de menor dimensatildeo
conseguindo alcanccedilar o nuacutecleo oacutexidofosfato de ferro(III) da ferritina (Figura 621-1)(34)
Visto que a DFP atravessa a membrana celular consegue aceder aos locais de
acumulaccedilatildeo intracelular de ferro nomeadamente as mitococircndrias(45)
Figura 621-1 Complexo formado entre a deferriprona e o ferro(III) (47)
622 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
A deferriprona eacute rapidamente absorvida na parte superior do trato
gastrointestinal sendo que se atinge a concentraccedilatildeo plasmaacutetica maacutexima entre os 45 e
60 minutos caso a administraccedilatildeo seja feita sem alimentos Caso se administre o faacutermaco
concomitantemente com alimentos a sua concentraccedilatildeo maacutexima soacute ocorre passadas
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
36 Mafalda Duque Carrasqueira
duas horas Neste caso a concentraccedilatildeo maacutexima do faacutermaco diminui 38 natildeo sendo no
entanto necessaacuterio ajuste de dose(46)
Em indiviacuteduos com talasseacutemia o faacutermaco apresenta uma distribuiccedilatildeo de 16 Lkg
sendo o tempo de semi-vida de eliminaccedilatildeo entre 15 e 25 horas pelo que se requer a
administraccedilatildeo de muacuteltiplas doses diaacuterias(44)
O metabolismo da DFP ocorre maioritariamente por glucoronizaccedilatildeo com
formaccedilatildeo de 3-O-glucoronido que natildeo se liga ao ferro(4346)
Tanto o complexo como o metabolito satildeo excretados por via urinaacuteria sendo que
mais de 85 da dose inicial eacute recuperada sob a forma de conjugado e somente 4 eacute
excretado sob a forma de complexo(364243)
623 Indicaccedilotildees terapecircuticas
A deferriprona pode ser usada em monoterapia ou em associaccedilatildeo com outro
faacutermaco quelante Nos casos em que a sobrecarga de ferro ocorre devido a talasseacutemia
major a DFP eacute utilizada quando a terapecircutica quelante em curso eacute inadequada ou estaacute
contraindicada Pode tambeacutem ser utilizada em associaccedilatildeo com outro quelante quando
a monoterapia com os quelantes disponiacuteveis natildeo eacute eficaz ou quando os niacuteveis de ferro
necessitam de correccedilatildeo raacutepida(43) A DFP pode ser associada agrave DFO visto que
demonstram efeito aditivo ou sineacutergico e quando administrados concomitantemente o
ferro permuta da DFP para a DFO Esta associaccedilatildeo tem sido utilizada em casos de
sobrecarga transfusional em doentes que apresentam problemas cardiacuteacos que
requerem uma maior remoccedilatildeo de ferro dos mioacutecitos(67)
624 Posologia
A dose diaacuteria de DFP recomendada eacute de 75 mgkg a qual deve ser dividida por
trecircs administraccedilotildees de 25 mgkg sendo a dose maacutexima diaacuteria recomendada de 100
mgkg Tomemos como exemplo um indiviacuteduo com 80 kg ao qual se iria administrar uma
dose diaacuteria total de 6000 mg repartida em 3 tomas diaacuterias de 2000 mg ou seja 2
comprimidos de 1000 mg de cada vez(643) Caso a DFP seja utilizada em associaccedilatildeo
com a DFO a dose padratildeo deve ser mantida Se os niacuteveis de ferritina descerem abaixo
dos 500 μgL natildeo devem ser utilizadas associaccedilotildees de quelantes e deve considerar-se
a interrupccedilatildeo da terapecircutica com deferriprona(43)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
37 Mafalda Duque Carrasqueira
625 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
Estudos realizados em animais natildeo demonstraram alteraccedilotildees na fertilidade No
entanto natildeo haacute dados que revelem seguranccedila na utilizaccedilatildeo do faacutermaco em mulheres
graacutevidas ou a amamentar e aconselha-se agraves mulheres em idade feacutertil que evitem
engravidar visto que o faacutermaco apresenta propriedades clastogeacutenicas e
teratogeacutenicas(43)
A deferriprona natildeo deve ser administrada a doentes que sofram de compromisso
renal ou hepaacutetico visto que o faacutermaco eacute metabolizado pelo fiacutegado e eliminado atraveacutes
dos rins e caso os niacuteveis de ALT seacuterica aumentem de forma persistente deve considerar-
se a interrupccedilatildeo da terapecircutica com DFP Uma vez que estaacute associado ao faacutermaco
neutropenia e agranulocitose natildeo deve existir terapecircutica concomitante com faacutermacos
que possam contribuir para o agravamento destas condiccedilotildees e doentes
imunocomprometidos natildeo devem fazer terapecircutica de quelaccedilatildeo com DFP(43)
626 Efeitos indesejaacuteveis
A terapecircutica com deferriprona tem como efeito secundaacuterio a neutropeacutenia
incluindo agranulocitose que eacute considerado o efeito secundaacuterio mais grave associado
ao faacutermaco Assim eacute necessaacuteria uma monitorizaccedilatildeo semanal dos niacuteveis de neutroacutefilos
e caso surjam sintomas de infeccedilatildeo deve ser contactado o meacutedico A descontinuaccedilatildeo
da terapecircutica reverte estas situaccedilotildees ainda que em alguns casos possa ser necessaacuterio
a administraccedilatildeo de fatores de crescimento hematopoieacutetico(4243) Os efeitos
indesejaacuteveis mais frequentes satildeo naacuteuseas voacutemitos dor abdominal e cromatuacuteria Aleacutem
destes efeitos gastrointestinais podem tambeacutem ocorrer diarreias sendo estes mais
frequentes no iniacutecio da terapecircutica podendo ser considerada uma reduccedilatildeo da dose que
deve ser aumentada gradualmente Tambeacutem estatildeo associados ao tratamento com DFP
artralgias aumentos dos niacuteveis seacutericos de enzimas hepaacuteticas e carecircncia de zinco Caso
se verifique uma sobredosagem de deferriprona podem surgir sintomas neuroloacutegicos
que regridem com a descontinuaccedilatildeo da terapecircutica(4346) Estaacute incluiacuteda no anexo A2
uma tabela siacutentese dos efeitos secundaacuterios associados ao faacutermaco
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
38 Mafalda Duque Carrasqueira
63 Deferasirox
Os anaacutelogos bis-hidroxifenil-triazol satildeo compostos recentes utilizados como
quelantes de ferro dos quais faz parte o deferasirox (DFX) que resultou de um programa
de desenvolvimento de novos faacutermacos quelantes tendo sido selecionado de entre 700
compostos estudados como aquele que demonstrou melhor potencial terapecircutico
(Figura 63-1)(3448)
Figura 63-1 Estrutura quimiacuteca do deferasirox (49)
O deferasirox tem o estatuto de medicamento oacuterfatildeo pela FDA por se considerar
que menos de 200 000 pessoas sejam potenciais utilizadores deste faacutermaco nos
Estados Unidos da Ameacuterica(34)
O DFX eacute um ligando tridentado (ONO) altamente seletivo para o ferro sob a
forma de Fe3+ apresentando pouca afinidade para outros iotildees metaacutelicos essenciais
como o cobre(II) e o zinco(II) Forma complexos na estequiometria de 21 (ligandometal)
e tem atividade oral (Figura 63-2)(6)
Figura 63-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante tridentado de ferro (37)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
39 Mafalda Duque Carrasqueira
O DFX eacute comercializado pela Novartis com a designaccedilatildeo comercial de Exjadereg e obteve
Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado em Portugal em 2006 O medicamento estaacute
disponiacutevel em comprimidos revestidos por peliacutecula e em comprimidos dispersiacuteveis de
vaacuterias dosagens(50)
631 Mecanismo de accedilatildeo
O deferasirox eacute um quelante tridentado sendo necessaacuterias duas moleacuteculas do
faacutermaco para formar o complexo uma vez que o ferro(III) tem tendecircncia a fazer seis
ligaccedilotildees com aacutetomos doadores formando assim complexos octaeacutedricos estaacuteveis (Figura
631-1)(51)
Figura 631-1 Complexo formado pelo deferasirox e o ferro(III) (40)
O DFX mobiliza o ferro acumulado nos tecidos para formar complexos soluacuteveis
e estaacuteveis que posteriormente satildeo excretados nas fezes O faacutermaco consegue quelatar
o ferro das ceacutelulas reticuloendoteliais e dos tecidos parenquimatosos e removecirc-lo
diretamente das ceacutelulas miocaacuterdicas(48) Em doentes com β-talasseacutemia major verifica-
se uma diminuiccedilatildeo do ferro hepaacutetico e dos niacuteveis seacutericos de ferritina(21) Os complexos
satildeo removidos atraveacutes do fiacutegado e excretados pela via biliar A remoccedilatildeo do ferro
depende da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de fatores relacionados com o indiviacuteduo da
velocidade de acumulaccedilatildeo e da facilidade de acesso do quelante ao ferro(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
40 Mafalda Duque Carrasqueira
632 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
Os comprimidos revestidos por peliacutecula demonstram uma maior
biodisponibilidade que os comprimidos dispersiacuteveis sendo a biodisponibilidade absoluta
aproximadamente 70 quando comparada com a administraccedilatildeo intravenosa
Considerando a absorccedilatildeo dos comprimidos dispersiacuteveis a concentraccedilatildeo plasmaacutetica
maacutexima eacute atingida apoacutes um intervalo de 15 a 4 horas Uma vez que elevados teores de
gordura tecircm influecircncia na absorccedilatildeo do faacutermaco a sua administraccedilatildeo deve ser feita com
o estocircmago vazio ou apoacutes uma refeiccedilatildeo leve(50) O estado estacionaacuterio eacute atingido apoacutes
trecircs dias de tratamento(48)
O deferasirox liga-se extensamente agraves proteiacutenas plasmaacuteticas particularmente agrave
albumina e o volume de distribuiccedilatildeo eacute de 14 litros(50) O metabolismo do DFX ocorre
por glucoronidaccedilatildeo e os metabolitos satildeo eliminados por excreccedilatildeo biliar sendo possiacutevel
a ocorrecircncia de desconjugaccedilatildeo e consequente reabsorccedilatildeo do faacutermaco por recirculaccedilatildeo
enterohepaacutetica(50) A semi-vida e eliminaccedilatildeo varia entre 12 e 16 horas sendo que tanto
o faacutermaco como os seus metabolitos satildeo eliminados maioritariamente pelas fezes ainda
que ocorra igualmente alguma eliminaccedilatildeo renal(4850)
633 Indicaccedilotildees terapecircuticas
O deferasirox estaacute indicado em situaccedilotildees de sobrecarga croacutenica de ferro devido
a transfusotildees de sangue frequentes em doentes com β-talasseacutemia major com idade
igual ou superior a 6 anos ou quando o tratamento com desferroxamina estaacute
contraindicado ou eacute inadequado Estas situaccedilotildees abrangem doentes pediaacutetricos
submetidos a transfusotildees sanguiacuteneas frequentes e que tenham idades compreendidas
entre os 2 e os 5 anos Doentes adultos e pediaacutetricos com idade superior a 2 anos que
sofram da mesma patologia mas que recebam transfusotildees pouco frequentes ou que
tenham outras anemias tambeacutem tecircm indicaccedilatildeo para fazer tratamento com DFX O
faacutermaco pode tambeacutem ser utilizado no tratamento da sobrecarga de ferro associado a
siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusotildees em doentes com idade igual
ou superior a 10 anos(52)
634 Posologia
A terapecircutica com deferasirox obedece a esquemas terapecircuticos complexos de
acordo com as patologias envolvidas e as concentraccedilotildees de ferritina seacuterica sendo
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
41 Mafalda Duque Carrasqueira
administrado uma vez por dia visto que apresenta um tempo de semi-vida longo
Quando estamos perante uma sobrecarga de ferro transfusional deve iniciar-se o
tratamento com deferasirox apoacutes a transfusatildeo de 20 unidades de concentrado
eritroacutecitaacuterio (CE) ou quando a ferritina seacuterica ultrapassar 1000 μgL A dose inicial
standard eacute de 14 mgkgdia em comprimidos revestidos por peliacutecula e 20 mgkgdia em
comprimidos dispersiacuteveis Esta dose eacute ajustada de acordo com as transfusotildees
realizadas pelos doentes No caso de serem administrados mais de 14 mLkgmecircs de
CE a dose deve ser aumentada para 21 mgkgdia ou 30 mgkgdia em comprimidos
revestidos e dispersiacuteveis respetivamente Caso o nuacutemero de transfusotildees seja inferior
(lt7 mLkgmecircs) a dose administrada deve ser reduzida para 7 mgkgdia ou 10
mgkgdia dependendo da forma farmacecircutica Note-se que a dose administrada de
deferasirox eacute 40 superior caso se utilizem comprimidos dispersiacuteveis em comparaccedilatildeo
com os comprimidos revestidos Os niacuteveis de ferritina seacuterica devem ser monitorizados
mensalmente e os valores devem estar compreendidos entre os 500 e 1000 μgL
podendo a dose de faacutermaco ser ajustada em etapas de 5 a 10 mgkg e adaptados agrave
resposta individual de cada doente Deve considerar-se a interrupccedilatildeo do tratamento
caso a ferritina seacuterica atinja concentraccedilotildees inferiores a 500 μgL No caso do tratamento
de siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusatildeo a terapecircutica com DFX soacute
deve ser iniciada quando a ferritina seacuterica eacute superior a 800 μgL sendo neste caso a
dose inicial de 7 mgkgdia ou de 10 mgkgdia consoante o comprimido seja revestido
por peliacutecula ou dispersiacutevel sendo que nestes casos a terapecircutica deve ser suspensa
quando a concentraccedilatildeo de ferritina seacuterica for inferior a 300 μgL(5052)
635 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
O deferasirox estaacute contraindicado a doentes com hipersensibilidade agrave substacircncia
ativa ou a algum dos excipientes e natildeo deve ser administrado em associaccedilatildeo com outros
quelantes de ferro visto que a seguranccedila das associaccedilotildees farmacoloacutegicas natildeo estaacute
estabelecida(50) O faacutermaco natildeo deve ser administrado a doentes cuja depuraccedilatildeo de
creatinina seja inferior a 60 mLmin e tanto a creatinina seacuterica como a depuraccedilatildeo de
creatinina devem ser monitorizadas A terapecircutica com DFX estaacute associada agrave
deterioraccedilatildeo da funccedilatildeo renal que em alguns casos pode mesmo progredir para
insuficiecircncia renal com necessidade de dialise temporaacuteria ou permanente(5052) No
caso de doentes com compromisso hepaacutetico grave a terapecircutica com DFX natildeo estaacute
recomendada sendo que os valores das transaminases seacutericas bilirrubinas e fosfatase
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
42 Mafalda Duque Carrasqueira
alcalina devem ser monitorizadas por poderem ocorrer elevaccedilotildees nos testes de funccedilatildeo
hepaacutetica e em alguns casos insuficiecircncia hepaacutetica(50)
Aconselha-se precauccedilatildeo na gravidez e amamentaccedilatildeo sendo que o DFX natildeo
deve ser administrado a graacutevidas nem a lactantes uma vez que eacute secretado para o leite
materno e se desconhecem os seus riscos potenciais Sabe-se que o DFX interage com
faacutermacos que satildeo metabolizados a niacutevel hepaacutetico nomeadamente com o midazolam a
repaglinida e a teofilina entre outros Eacute aconselhado que estas associaccedilotildees
terapecircuticas sejam evitadas ou monitorizadas atentamente O deferasirox pode tambeacutem
diminuir a eficaacutecia de contracetivos hormonais pelo que devem ser utilizados meacutetodos
de contraceccedilatildeo adicionais(50)
636 Efeitos indesejaacuteveis
Os efeitos secundaacuterios mais comuns associados agrave terapecircutica com DFX satildeo
dores abdominais naacuteuseas voacutemitos diarreia erupccedilotildees cutacircneas e complicaccedilotildees
oftaacutelmicas sendo que estas reaccedilotildees ocorrem maioritariamente em doentes mais idosos
com predisposiccedilatildeo a siacutendromes mielodisplaacutesicas com problemas hepaacuteticos e com
contagens baixas de plaquetas(6) Tambeacutem se associam problemas hepaacuteticos e renais
agrave terapecircutica com DFX sendo que em crianccedilas e adolescentes pode ocorrer pancreatite
aguda(50)
O deferasirox eacute um faacutermaco sujeito a monitorizaccedilatildeo adicional pelo que devem
ser notificadas ao INFARMED suspeitas de reaccedilotildees adversas para que haja
monitorizaccedilatildeo contiacutenua da relaccedilatildeo benefiacutecio-risco ainda que nem sempre seja possiacutevel
apurar o nexo de causalidade entre o efeito verificado e a exposiccedilatildeo ao faacutermaco(50)
Estas reaccedilotildees adversas e respetivas frequecircncias encontram-se compiladas no anexo
A3
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
43 Mafalda Duque Carrasqueira
7 Agentes quelantes em estudo
Ainda que atualmente estejam disponiacuteveis vaacuterias alternativas terapecircuticas para
o tratamento da sobrecarga de ferro a existecircncia de muitos efeitos adversos associados
agrave terapecircutica com os quelantes orais disponiacuteveis levou agrave necessidade de se procurar
desenvolver novos agentes quelantes(7)
A desferritiocina (DFT) eacute um sideroacuteforo originalmente identificado em 1980 que
atua como quelante tridentado com atividade oral e com elevada afinidade para o
ferro(III) Este quelante apresenta como principal limitaccedilatildeo o facto de levar a alteraccedilotildees
degenerativas no rim apoacutes exposiccedilatildeo prolongada Comeccedilaram entatildeo a ser
desenvolvidos novos compostos anaacutelogos da DFT dos quais se destacou a deferitrina
que se revelou menos toacutexica mantendo contudo a atividade bioloacutegica(18) Este anaacutelogo
tem uma atividade oral elevada e natildeo foram observados efeitos toacutexicos sendo que o
faacutermaco se encontra em ensaios cliacutenicos de fase II(3448) Outro quelante
anaacutelogo da desferritiocina que demonstrou eficaacutecia quando administrado oralmente foi
o 4rsquo-hidroxidesazadesferritiocina (4rsquo-(OH)-DADMDFT) cujos ensaios preacute-cliacutenicos
demonstraram a ausecircncia de efeitos toacutexicos(548)
Outra classe de faacutermacos atualmente em desenvolvimento eacute constituiacuteda pelos
derivados da 2-Piridinacarbaldeiacutedo isonicotinoil hidrazona (HPCIH) que satildeo ligandos
tridentados (NNO) Contrariamente agrave maioria dos quelantes de ferro ateacute agora
investigados para serem usados em terapecircutica estes compostos apresentam afinidade
natildeo para o Fe3+ mas sim para o Fe2+ revelando-se muito eficazes na mobilizaccedilatildeo do
ferro das ceacutelulas evitando tambeacutem que continue a sua acumulaccedilatildeo(34)
O Aacutecido NN-di(2-hidroxibenzil)etilenodiamina-NN-diaceacutetico eacute um quelante
hexadentado sintetizado haacute mais de 39 anos que apesar de formar complexos com
elevada afinidade e seletividade para o Fe3+ revelou pouca atividade quando
administrado oralmente em humanos No entanto mais recentemente verificou-se que
o seu sal monossoacutedico eacute muito eficaz na excreccedilatildeo de ferro(18)
A piridoxal isonicotinil hidrazona (PIH) eacute uma hidrazona aromaacutetica a partir da qual
foram desenvolvidos vaacuterios anaacutelogos(18) A PIH eacute um quelante oral tridentado que se
coordena ao ferro(III) formando um complexo com estrutura octaeacutedrica e que numa
dose de 30 mgkg a ser administrada trecircs vezes por dia conduz a um balanccedilo de ferro
negativo em indiviacuteduos natildeo sujeitos a transfusotildees No entanto em doentes dependentes
de transfusotildees esta dosagem poderaacute natildeo ser suficiente para que se verifique uma
diminuiccedilatildeo consideraacutevel da concentraccedilatildeo de ferro no organismo(48) Os anaacutelogos
desenvolvidos apesar de se terem revelado quelantes pouco eficazes de ferro
demonstraram inibir a produccedilatildeo de ROS e terem propriedades antiproliferativas(18)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
44 Mafalda Duque Carrasqueira
O 40SD02 eacute um faacutermaco resultante da associaccedilatildeo da DFO a um poliacutemero de
amido que revelou aumentar a sua semi-vida e minimizar os efeitos toacutexicos da DFO
Ensaios cliacutenicos revelaram que o faacutermaco eacute seguro eficaz e que promove a excreccedilatildeo
do ferro(18)
Ainda que ao longo dos anos se tenha trabalhado continuamente para o
desenvolvimento e investigaccedilatildeo de novos quelantes de ferro eacute necessaacuterio continuar a
investir nesta aacuterea uma vez que ainda natildeo foi encontrado nenhum faacutermaco que reuacutena
todas as caracteriacutesticas de um agente quelante ideal(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
45 Mafalda Duque Carrasqueira
8 Conclusatildeo
Ainda que o ferro seja um mineral essencial ao funcionamento das ceacutelulas e que
integre muitos processos fisioloacutegicos e metaboacutelicos a sua acumulaccedilatildeo associada a
vaacuterias patologias eacute altamente prejudicial para o corpo humano A ausecircncia de
mecanismos de excreccedilatildeo de ferro tornou necessaacuterio a pesquisa e o desenvolvimento
de faacutermacos capazes de remover o seu excesso
A terapecircutica de quelaccedilatildeo do ferro sofreu avanccedilos consideraacuteveis a partir da
segunda metade do seacuteculo XX com a introduccedilatildeo no mercado da DFO que veio
possibilitar uma terapecircutica para a remoccedilatildeo do excesso de ferro ateacute aqui inexistente
Este faacutermaco possibilitou mudanccedilas draacutesticas na vida dos doentes com hemocromatose
primaacuteria β-talasseacutemia major e outras patologias com sobrecarga de ferro visto ter
aumentado a esperanccedila meacutedia e a qualidade de vida destes doentes Ainda que
continue a ser utilizado na atualidade o facto de ter uma via de administraccedilatildeo pouco
coacutemoda para o doente natildeo contribui para a adesatildeo terapecircutica Este facto levou a que
ao longo dos anos fossem desenvolvidos faacutermacos com atividade oral nomeadamente
a deferriprona e posteriormente o deferasirox Ainda que sejam faacutermacos eficazes a
existecircncia de muitos efeitos secundaacuterios faz com que a busca de um quelante ideal de
ferro se mantenha
Atualmente sabe-se que o ferro tem interferecircncia noutras patologias
especialmente nas doenccedilas neurodegenerativas Sendo estas cada vez mais
prevalentes e encaradas como problemas de sauacutede puacuteblica estatildeo igualmente a ser
conduzidas investigaccedilotildees na tentativa de alargar as indicaccedilotildees terapecircuticas dos
agentes quelantes de ferro agrave prevenccedilatildeo e tratamento das mesmas de entre as quais se
destacam as doenccedilas de Alzheimer e Parkinson
Assim espera-se que no futuro se continue a investigaccedilatildeo e desenvolvimento
de faacutermacos cada vez mais eficazes e com melhores perfis de seguranccedila que possam
revelar-se mais valias terapecircuticas a serem utilizados no tratamento da sobrecarga de
ferro e quem sabe possam vir a constituir uma classe terapecircutica com uma utilizaccedilatildeo
mais abrangente
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
46 Mafalda Duque Carrasqueira
9 Bibliografia
1 Abbaspour N Hurrell R Kelishadi R Review on iron and its importance for human
health J Res Med Sci 201419164ndash74
2 Wang J Pantopoulos K Regulation of cellular iron metabolism Biochem J
2011434365ndash81
3 Han O Molecular mechanism of intestinal iron absorption Metallomics
20113103ndash9
4 Andersen O Chemical and Biological Considerations in the Treatment of Metal
Intoxications by Chelating Agents Mini-Reviews Med Chem 20044(1)11ndash21
5 Kalinowski DS Richardson DESR The Evolution of Iron Chelators for the
Treatment of Iron Overload Desease and Cancer 200557(4)547ndash83
6 Mobarra N Shakani M Ehteram H Nasiri H Shamani M Saeidi M et al A Review
on Iron Chelators in Treatment of Iron Overload Syndromes Int J Hematol Stem
Cell Res Rev 201610(4)239ndash47
7 Santos MA Recent developments on 3-hydroxy-4-pyridinones with respect to
their clinical applications Mono and combined ligand approaches Coord Chem
Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24
8 Higdon J Drake V Delage B Wessling-Resnick M Iron [Internet] Linus Pauling
Institute - Oregon State University 2016 [Citado a 10 Maio 2017] Disponiacutevel em
httplpioregonstateedumicmineralsiron
9 Grotto HZW Fisiologia e metabolismo do ferro Rev Bras Hematol Hemoter
201032(2)8ndash17
10 Cao C Fleming MD The placenta the forgotten essential organ of iron transport
Nutr Rev 20160(0)1ndash11
11 Fuqua BK Vulpe CD Anderson GJ Intestinal iron absorption J Trace Elem Med
Biol 201226(2ndash3)115ndash9
12 Chung J Wessling-resnick M Molecular Mechanisms and Regulation of Iron
Transport Crit Rev Clin Lab Sci 200340(2)151ndash82
13 Anderson GJ Frazer DM Mclaren GD Iron absorption and metabolism Curr Opin
Gastroenterol 200925129ndash35
14 West AR Oates PS West AR Oates PS Physiology M Mechanisms of heme
iron absorption Current questions and controversies World J Gastroenterol
200814(26)4101ndash10
15 Anderson E Shah Y Iron homeostasis in the liver Natl Inst os Heal
20133(1)315ndash30
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
47 Mafalda Duque Carrasqueira
16 Gottlieb Y Topaz O Cohen LA Yakov LD Haber T Morgenstern A et al
Physiological aged red blood cells undergo erythrophagocytosis in vivo but not in
vitro Haematologica 201297(7)994ndash1002
17 Ganz T Macrophages and Systemic Iron Homeostasis J Innate Immun
20124446ndash53
18 Crisponi G Remelli M Iron chelating agents for the treatment of iron overload
Coord Chem Rev 2008252(10ndash11)1225ndash40
19 Crisponi G Nurchi VM Zoroddu MA Iron chelating agents for iron overload
diseases Thalass Reports 20144(2046)13ndash8
20 Andersen O Principles and recent developments in chelation treatment of metal
intoxication Chem Rev 199999(9)2683ndash710
21 Nairz M Weiss G Molecular and clinical aspects of iron homeostasis from
anemia to hemochromatosis Middle Eur J Med 2006118(15ndash16)442ndash62
22 Ganz T Nemeth E Iron homeostasis in host defence and inflammation Nat Rev
Immunol 201515(8)500ndash10
23 Gattermann N The Treatment of Secondary Hemochromatosis Dtsch Arztebl Int
2009106(30)499ndash504
24 Oliveira F Rocha S Iron Metabolism From Health to Disease 20149(August
2012)1ndash9
25 Ozturk Z Genc GE Gumuslu S Minerals in thalassaemia major patients An
overview J Trace Elem Med Biol 2017411ndash9
26 Clark O Faleiros E Cost of the treatment of myelodisplastic syndrome in Brazil
Rev Bras Hematol Hemoter 201033(1)31ndash4
27 Flora SJS Pachauri V Chelation in metal intoxication Int J Environ Res Public
Health 201072745ndash88
28 Taher AT Musallam KM Inati A Iron overload consequences assessment and
monitoring 200933S46ndash57
29 Cogoni C Pettinau M Pilo F Targhetta C Zacchedu F Organ damage and iron
overload Hematol Meet repots 20082(5)3ndash5
30 Kozlowski H Janicka-Klos A Brasun J Gaggelli E Valensin D Valensin G
Copper iron and zinc ions homeostasis and their role in neurodegenerative
disorders (metal uptake transport distribution and regulation) Coord Chem Rev
20092532665ndash85
31 Kozlowski H Luczkowski M Remelli M Valensin D Copper zinc and iron in
neurodegenerative diseases ( Alzheimerrsquos Parkinsonrsquos and prion diseases )
Coord Chem Rev 20122562129ndash41
32 Rivera-manciacutea S Peacuterez-neri I Riacuteos C Tristaacuten-loacutepez L Rivera-espinosa L Montes
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
48 Mafalda Duque Carrasqueira
S The transition metals copper and iron in neurodegenerative diseases Chem
Biol Interact 2010186184ndash99
33 Hider RC Ma Y Molina-Holgado F Gaeta A Roy S Iron chelation as a potential
therapy for neurodegenerative disease Biochem Soc Trans 200836(6)1304ndash8
34 Bernhardt P V Coordination chemistry and biology of chelators for the treatment
of iron overload disorders Dalt Trans 2007(30)3214ndash20
35 DrugBank Deferoxamine [Internet] 2017 [Citado a 25 Agosto 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB00746
36 Liu ZD Hider RC Design of clinically useful iron(III)-selective chelators Med Res
Rev 200222(1)26ndash64
37 Hider R Recent developments centered on orally active iron chelators Thalass
Reports 20144(2261)19ndash27
38 INFARMED Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento Desferal [Internet]
2014 [Citado a 19 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomeddownload_ficheirophpmed_id=2459amptipo_doc
=rcm
39 Novartis Desferal [Internet] 2011 [Citado a 27 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpswwwpharmausnovartiscomsiteswwwpharmausnovartiscomfilesde
sferalpdf
40 Bogdan AR Miyazawa M Hashimoto K Tsuji Y Regulators of Iron Homeostasis
New Players in Metabolism Cell Death and Disease Trends Biochem Sci
201541(3)274ndash86
41 DrugBank Deferiprone [Internet] 2017 [Citado a 26 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpswwwdrugbankcadrugsDB08826
42 Hoffbrand AV Cohen A Hershko C Role of deferiprone in chelation therapy for
transfusional iron overload Blood 2003102(1)17ndash24
43 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Ferriprox [Internet] 2009 [Citado a 25 Maio 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000236WC500022050pdf
44 Belmont A Kwiatkowski JL Deferiprone for the treatment of transfusional iron
overload in thalassemia Expert Rev Hematol 201710(6)493ndash503
45 Simotildees R V Veeraperumal S Serganova IS Kruchevsky N Varshavsky J
Blasberg RG et al Inhibition of prostate cancer proliferation by Deferiprone NMR
Biomed 201737121ndash11
46 Food and Drug Administration Highlights of prescribing Information Ferriprox
[Internet] 2011 [Citado a 12 Junho 2017] Disponiacutevel em
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
49 Mafalda Duque Carrasqueira
httpswwwaccessdatafdagovdrugsatfda_docslabel2011021825lblpdf
47 Pragourpun K Sakee U Fernandez C Kruanetr S Deferiprone a non-toxic
reagent for determination of iron in samples via sequential injection analysis
Spectrochim Acta - Part A Mol Biomol Spectrosc 2015142110ndash7
48 Choudhry VP Naithani R Current Status of Iron Overload and Chelation with
Deferasirox Indian J Pediatr 200774759ndash64
49 DrugBank Deferasirox [Internet] 2017 [Citado a 3 Setembro 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB01609
50 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Exjade [Internet] 2016 [Citado a 28 Julho 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000670WC500033925pdf
51 Hatcher H Singh R Torti F Torti S Synthetic and natural iron
chelatorstherapeutic potencial and clinical use Futur Med Chem 20091(9)1ndash
35
52 Novartis Exjade Guia para os profissionais de sauacutede [Internet] 2017 [Citado a
11 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomedmaterial_educacionalphpmed_id=40452amptipo=
101102
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
50 Mafalda Duque Carrasqueira
Anexos
A1 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Desferroxamina(38)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Infeccedilotildees e Infestaccedilotildees - - - Mucormicoses Gastroenterite devido
a Yersinia -
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - - Alteraccedilotildees sanguiacuteneas -
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Choque anafilaacutetico
- Reaccedilatildeo anafilaacutetica
Edema angioneuroacutetico
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias - -
Perturbaccedilotildees neuroloacutegicas
Convulsatildeo Neuropatia perifeacuterica
Parestesias
Afeccedilotildees Oculares - - -
Perda de visatildeo
- -
Escotoma
Degeneraccedilatildeo da retina
Nevrite oacutetica
Cataratas
Diminuiccedilatildeo da acuidade visual
Visatildeo desfocada
Cegueira noturna
Defeitos do campo visual
Cromatopsia
Opacidades da coacuternea
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
51 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A1)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Afeccedilotildees do Ouvido e do
Labirinto - -
Surdez neurosensorial - - -
Zumbidos
Vasculopatias - - -
Hipotensatildeo
- - Taquicardia
Choque
Doenccedilas Respiratoacuterias
Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Asma -
Siacutendrome de dificuldade respiratoacuteria
aguda -
Infiltraccedilatildeo Pulmonar
Doenccedilas
Gastrointestinais - Naacuteuseas
Voacutemitos - Diarreia -
Dor abdominal
Doenccedilas dos Tecidos
Cutacircneos e Subcutacircneos - Urticaacuteria - - Eritema generalizado -
Doenccedilas
Musculosqueleacuteticas e
dos Tecidos Conjuntivos
Artralgia Atraso no
crescimento - - -
Espasmos musculares
Mialgia Doenccedilas oacutesseas
Doenccedilas Renais e
Urinaacuterias - - - - -
Insuficiecircncia renal aguda
Insuficiecircncia renal tubular
Creatinina seacuterica
aumentada
Perturbaccedilotildees Gerais e
Alteraccedilotildees no Local de
Administraccedilatildeo
Reaccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo (dor inchaccedilo infiltraccedilatildeo
eritema prurido escaras crostas)
Pirexia
Reaccedilotildees no Local da Injecccedilatildeo
(Vesiacuteculas Edema Sensaccedilatildeo de Queimadura)
- - -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
52 Mafalda Duque Carrasqueira
A2 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferriprona(43)
Muito Frequentes
(ge110) Frequentes (ge1100lt110)
Frequecircncia Desconhecida
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- Neutropeacutenia
- Agranulocitose
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio - - Reaccedilotildees de hipersensibilidade
Doenccedilas do Metabolismo e da Nutriccedilatildeo
- Aumento do apetite -
Doenccedilas do sistema nervoso - Cefaleia -
Doenccedilas Gastrointestinais
Naacuteuseas
Diarreia - Dores abdominais
Voacutemitos
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e Subcutacircneos
- - Erupccedilotildees cutacircneas
Urticaacuteria
Afeccedilotildees Musculosqueleacuteticas e dos Tecidos Conjuntivos
- Artralgia -
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias Cromatuacuteria - -
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo
- Fadiga -
Exames Complementares de Diagnoacutestico
- Aumento das enzimas hepaacuteticas -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
53 Mafalda Duque Carrasqueira
A3 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferasirox(50)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - -
Pancitopenia
Trombocitopenia
Anemia agravada
Neutropenia
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Reaccedilotildees de hipersensibilidade
(anafilaacuteticas e angioedema)
Doenccedilas do Metabolismo e da
Nutriccedilatildeo - - - - Acidose metaboacutelica
Perturbaccedilotildees do Foro Psiquiaacutetrico
- - Ansiedade
- - Perturbaccedilotildees do sono
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias Tonturas - -
Afeccedilotildees Oculares - - Cataratas
Nevrite oacutetica - Maculopatia
Afeccedilotildees do Ouvido e do Labirinto
- - Surdez - -
Doenccedilas Respiratoacuterias Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Dor lariacutengea - -
Doenccedilas Gastrointestinais
-
Diarreia Hemorragia gastrointestinal
Esofagite
Perfuraccedilatildeo gastrointestinal
Obstipaccedilatildeo
Voacutemitos Uacutelcera gaacutestrica
Naacuteuseas
Dor abdominal Uacutelcera duodenal
Pancreatite aguda Distensatildeo abdominal
Dispepsia Gastrite
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
54 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A3)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Afeccedilotildees Hepatobiliares
- Aumento das
transaminases
Hepatite - Insuficiecircncia hepaacutetica
Colelitiacutease
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e
Subcutacircneos -
Erupccedilatildeo cutacircnea
Alteraccedilotildees da pigmentaccedilatildeo
-
Siacutendroma de Stevens-Johnson
Hipersensibilidade vasculite
Urticaacuteria
Prurido
Eritema multiforme
Alopecia
Necroacutelise epideacutermica toacutexica (NET)
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias
Aumento da creatinina seacuterica
Proteinuacuteria
Doenccedilas tubular renal (Siacutendrome Fanconi
Adquirida) -
Insuficiecircncia renal aguda
Nefrite tubulo-intersticial
Glicosuacuteria Nefrolitiacutease
Necrose tubular renal
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local
de Administraccedilatildeo - -
Pirexia
- - Edema
Fadiga
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
34 Mafalda Duque Carrasqueira
62 Deferriprona (12-dimetil-3-hidroxi-4-piridinona)
Os elevados custos de produccedilatildeo e a baixa adesatildeo terapecircutica dos doentes
relativamente agrave desferroxamina levaram agrave necessidade de desenvolver agentes
quelantes de ferro que demonstrassem atividade oral A primeira classe terapecircutica a
surgir foram os anaacutelogos da 34-hidroxipiridinona nos quais se inclui a deferriprona
(DFP) (Figura 62-1)(34)
Figura 62-1 Estrutura quiacutemica da Deferriprona (41)
Este quelante foi desenvolvido na Universidade de Essex sendo utilizado na
Iacutendia desde 1994(42) Em Portugal a primeira Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado
data de 1999 sendo comercializado sob a designaccedilatildeo de Ferriprox e obteve aprovaccedilatildeo
da FDA em 2011(4344)
A deferriprona eacute um quelante bidentado que forma complexos estaacuteveis e neutros
com o Fe3+ numa estequiometria 31 a pH fisioloacutegico (Figura 62-2) O complexo
apresenta um peso molecular de 470 Da eacute soluacutevel em aacutegua e por ser neutro consegue
atravessar as membranas por difusatildeo natildeo facilitada incluindo a barreira
hematoencefaacutelica(33)
Figura 62-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante bidentado de ferro (37)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
35 Mafalda Duque Carrasqueira
Aleacutem da sua atividade como quelante de ferro sabe-se que a DFP tem
potencialidades que permitem utilizaacute-la futuramente no tratamento de outras doenccedilas
como a ataxia de Friedreich a doenccedila renal e o cancro da proacutestata ainda que para jaacute
natildeo constem das indicaccedilotildees terapecircuticas do faacutermaco(45)
O faacutermaco existe na forma de comprimidos revestidos por peliacutecula em duas
dosagens distintas (500 mg e 1000 mg) e como soluccedilatildeo oral de 100 mgmL(43)
621 Mecanismo de accedilatildeo
Os complexos formados entre a deferriprona e o ferro satildeo estaacuteveis numa gama
vasta de pH sendo a afinidade do faacutermaco significativamente menor para outros iotildees
metaacutelicos como o cobre(II) o alumiacutenio(III) ou o zinco(II)(46) Sabe-se que
contrariamente agrave DFO a deferriprona tem a capacidade de remover o ferro armazenado
na ferritina o que se atribuiu ao facto de ser uma moleacutecula de menor dimensatildeo
conseguindo alcanccedilar o nuacutecleo oacutexidofosfato de ferro(III) da ferritina (Figura 621-1)(34)
Visto que a DFP atravessa a membrana celular consegue aceder aos locais de
acumulaccedilatildeo intracelular de ferro nomeadamente as mitococircndrias(45)
Figura 621-1 Complexo formado entre a deferriprona e o ferro(III) (47)
622 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
A deferriprona eacute rapidamente absorvida na parte superior do trato
gastrointestinal sendo que se atinge a concentraccedilatildeo plasmaacutetica maacutexima entre os 45 e
60 minutos caso a administraccedilatildeo seja feita sem alimentos Caso se administre o faacutermaco
concomitantemente com alimentos a sua concentraccedilatildeo maacutexima soacute ocorre passadas
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
36 Mafalda Duque Carrasqueira
duas horas Neste caso a concentraccedilatildeo maacutexima do faacutermaco diminui 38 natildeo sendo no
entanto necessaacuterio ajuste de dose(46)
Em indiviacuteduos com talasseacutemia o faacutermaco apresenta uma distribuiccedilatildeo de 16 Lkg
sendo o tempo de semi-vida de eliminaccedilatildeo entre 15 e 25 horas pelo que se requer a
administraccedilatildeo de muacuteltiplas doses diaacuterias(44)
O metabolismo da DFP ocorre maioritariamente por glucoronizaccedilatildeo com
formaccedilatildeo de 3-O-glucoronido que natildeo se liga ao ferro(4346)
Tanto o complexo como o metabolito satildeo excretados por via urinaacuteria sendo que
mais de 85 da dose inicial eacute recuperada sob a forma de conjugado e somente 4 eacute
excretado sob a forma de complexo(364243)
623 Indicaccedilotildees terapecircuticas
A deferriprona pode ser usada em monoterapia ou em associaccedilatildeo com outro
faacutermaco quelante Nos casos em que a sobrecarga de ferro ocorre devido a talasseacutemia
major a DFP eacute utilizada quando a terapecircutica quelante em curso eacute inadequada ou estaacute
contraindicada Pode tambeacutem ser utilizada em associaccedilatildeo com outro quelante quando
a monoterapia com os quelantes disponiacuteveis natildeo eacute eficaz ou quando os niacuteveis de ferro
necessitam de correccedilatildeo raacutepida(43) A DFP pode ser associada agrave DFO visto que
demonstram efeito aditivo ou sineacutergico e quando administrados concomitantemente o
ferro permuta da DFP para a DFO Esta associaccedilatildeo tem sido utilizada em casos de
sobrecarga transfusional em doentes que apresentam problemas cardiacuteacos que
requerem uma maior remoccedilatildeo de ferro dos mioacutecitos(67)
624 Posologia
A dose diaacuteria de DFP recomendada eacute de 75 mgkg a qual deve ser dividida por
trecircs administraccedilotildees de 25 mgkg sendo a dose maacutexima diaacuteria recomendada de 100
mgkg Tomemos como exemplo um indiviacuteduo com 80 kg ao qual se iria administrar uma
dose diaacuteria total de 6000 mg repartida em 3 tomas diaacuterias de 2000 mg ou seja 2
comprimidos de 1000 mg de cada vez(643) Caso a DFP seja utilizada em associaccedilatildeo
com a DFO a dose padratildeo deve ser mantida Se os niacuteveis de ferritina descerem abaixo
dos 500 μgL natildeo devem ser utilizadas associaccedilotildees de quelantes e deve considerar-se
a interrupccedilatildeo da terapecircutica com deferriprona(43)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
37 Mafalda Duque Carrasqueira
625 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
Estudos realizados em animais natildeo demonstraram alteraccedilotildees na fertilidade No
entanto natildeo haacute dados que revelem seguranccedila na utilizaccedilatildeo do faacutermaco em mulheres
graacutevidas ou a amamentar e aconselha-se agraves mulheres em idade feacutertil que evitem
engravidar visto que o faacutermaco apresenta propriedades clastogeacutenicas e
teratogeacutenicas(43)
A deferriprona natildeo deve ser administrada a doentes que sofram de compromisso
renal ou hepaacutetico visto que o faacutermaco eacute metabolizado pelo fiacutegado e eliminado atraveacutes
dos rins e caso os niacuteveis de ALT seacuterica aumentem de forma persistente deve considerar-
se a interrupccedilatildeo da terapecircutica com DFP Uma vez que estaacute associado ao faacutermaco
neutropenia e agranulocitose natildeo deve existir terapecircutica concomitante com faacutermacos
que possam contribuir para o agravamento destas condiccedilotildees e doentes
imunocomprometidos natildeo devem fazer terapecircutica de quelaccedilatildeo com DFP(43)
626 Efeitos indesejaacuteveis
A terapecircutica com deferriprona tem como efeito secundaacuterio a neutropeacutenia
incluindo agranulocitose que eacute considerado o efeito secundaacuterio mais grave associado
ao faacutermaco Assim eacute necessaacuteria uma monitorizaccedilatildeo semanal dos niacuteveis de neutroacutefilos
e caso surjam sintomas de infeccedilatildeo deve ser contactado o meacutedico A descontinuaccedilatildeo
da terapecircutica reverte estas situaccedilotildees ainda que em alguns casos possa ser necessaacuterio
a administraccedilatildeo de fatores de crescimento hematopoieacutetico(4243) Os efeitos
indesejaacuteveis mais frequentes satildeo naacuteuseas voacutemitos dor abdominal e cromatuacuteria Aleacutem
destes efeitos gastrointestinais podem tambeacutem ocorrer diarreias sendo estes mais
frequentes no iniacutecio da terapecircutica podendo ser considerada uma reduccedilatildeo da dose que
deve ser aumentada gradualmente Tambeacutem estatildeo associados ao tratamento com DFP
artralgias aumentos dos niacuteveis seacutericos de enzimas hepaacuteticas e carecircncia de zinco Caso
se verifique uma sobredosagem de deferriprona podem surgir sintomas neuroloacutegicos
que regridem com a descontinuaccedilatildeo da terapecircutica(4346) Estaacute incluiacuteda no anexo A2
uma tabela siacutentese dos efeitos secundaacuterios associados ao faacutermaco
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
38 Mafalda Duque Carrasqueira
63 Deferasirox
Os anaacutelogos bis-hidroxifenil-triazol satildeo compostos recentes utilizados como
quelantes de ferro dos quais faz parte o deferasirox (DFX) que resultou de um programa
de desenvolvimento de novos faacutermacos quelantes tendo sido selecionado de entre 700
compostos estudados como aquele que demonstrou melhor potencial terapecircutico
(Figura 63-1)(3448)
Figura 63-1 Estrutura quimiacuteca do deferasirox (49)
O deferasirox tem o estatuto de medicamento oacuterfatildeo pela FDA por se considerar
que menos de 200 000 pessoas sejam potenciais utilizadores deste faacutermaco nos
Estados Unidos da Ameacuterica(34)
O DFX eacute um ligando tridentado (ONO) altamente seletivo para o ferro sob a
forma de Fe3+ apresentando pouca afinidade para outros iotildees metaacutelicos essenciais
como o cobre(II) e o zinco(II) Forma complexos na estequiometria de 21 (ligandometal)
e tem atividade oral (Figura 63-2)(6)
Figura 63-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante tridentado de ferro (37)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
39 Mafalda Duque Carrasqueira
O DFX eacute comercializado pela Novartis com a designaccedilatildeo comercial de Exjadereg e obteve
Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado em Portugal em 2006 O medicamento estaacute
disponiacutevel em comprimidos revestidos por peliacutecula e em comprimidos dispersiacuteveis de
vaacuterias dosagens(50)
631 Mecanismo de accedilatildeo
O deferasirox eacute um quelante tridentado sendo necessaacuterias duas moleacuteculas do
faacutermaco para formar o complexo uma vez que o ferro(III) tem tendecircncia a fazer seis
ligaccedilotildees com aacutetomos doadores formando assim complexos octaeacutedricos estaacuteveis (Figura
631-1)(51)
Figura 631-1 Complexo formado pelo deferasirox e o ferro(III) (40)
O DFX mobiliza o ferro acumulado nos tecidos para formar complexos soluacuteveis
e estaacuteveis que posteriormente satildeo excretados nas fezes O faacutermaco consegue quelatar
o ferro das ceacutelulas reticuloendoteliais e dos tecidos parenquimatosos e removecirc-lo
diretamente das ceacutelulas miocaacuterdicas(48) Em doentes com β-talasseacutemia major verifica-
se uma diminuiccedilatildeo do ferro hepaacutetico e dos niacuteveis seacutericos de ferritina(21) Os complexos
satildeo removidos atraveacutes do fiacutegado e excretados pela via biliar A remoccedilatildeo do ferro
depende da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de fatores relacionados com o indiviacuteduo da
velocidade de acumulaccedilatildeo e da facilidade de acesso do quelante ao ferro(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
40 Mafalda Duque Carrasqueira
632 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
Os comprimidos revestidos por peliacutecula demonstram uma maior
biodisponibilidade que os comprimidos dispersiacuteveis sendo a biodisponibilidade absoluta
aproximadamente 70 quando comparada com a administraccedilatildeo intravenosa
Considerando a absorccedilatildeo dos comprimidos dispersiacuteveis a concentraccedilatildeo plasmaacutetica
maacutexima eacute atingida apoacutes um intervalo de 15 a 4 horas Uma vez que elevados teores de
gordura tecircm influecircncia na absorccedilatildeo do faacutermaco a sua administraccedilatildeo deve ser feita com
o estocircmago vazio ou apoacutes uma refeiccedilatildeo leve(50) O estado estacionaacuterio eacute atingido apoacutes
trecircs dias de tratamento(48)
O deferasirox liga-se extensamente agraves proteiacutenas plasmaacuteticas particularmente agrave
albumina e o volume de distribuiccedilatildeo eacute de 14 litros(50) O metabolismo do DFX ocorre
por glucoronidaccedilatildeo e os metabolitos satildeo eliminados por excreccedilatildeo biliar sendo possiacutevel
a ocorrecircncia de desconjugaccedilatildeo e consequente reabsorccedilatildeo do faacutermaco por recirculaccedilatildeo
enterohepaacutetica(50) A semi-vida e eliminaccedilatildeo varia entre 12 e 16 horas sendo que tanto
o faacutermaco como os seus metabolitos satildeo eliminados maioritariamente pelas fezes ainda
que ocorra igualmente alguma eliminaccedilatildeo renal(4850)
633 Indicaccedilotildees terapecircuticas
O deferasirox estaacute indicado em situaccedilotildees de sobrecarga croacutenica de ferro devido
a transfusotildees de sangue frequentes em doentes com β-talasseacutemia major com idade
igual ou superior a 6 anos ou quando o tratamento com desferroxamina estaacute
contraindicado ou eacute inadequado Estas situaccedilotildees abrangem doentes pediaacutetricos
submetidos a transfusotildees sanguiacuteneas frequentes e que tenham idades compreendidas
entre os 2 e os 5 anos Doentes adultos e pediaacutetricos com idade superior a 2 anos que
sofram da mesma patologia mas que recebam transfusotildees pouco frequentes ou que
tenham outras anemias tambeacutem tecircm indicaccedilatildeo para fazer tratamento com DFX O
faacutermaco pode tambeacutem ser utilizado no tratamento da sobrecarga de ferro associado a
siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusotildees em doentes com idade igual
ou superior a 10 anos(52)
634 Posologia
A terapecircutica com deferasirox obedece a esquemas terapecircuticos complexos de
acordo com as patologias envolvidas e as concentraccedilotildees de ferritina seacuterica sendo
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
41 Mafalda Duque Carrasqueira
administrado uma vez por dia visto que apresenta um tempo de semi-vida longo
Quando estamos perante uma sobrecarga de ferro transfusional deve iniciar-se o
tratamento com deferasirox apoacutes a transfusatildeo de 20 unidades de concentrado
eritroacutecitaacuterio (CE) ou quando a ferritina seacuterica ultrapassar 1000 μgL A dose inicial
standard eacute de 14 mgkgdia em comprimidos revestidos por peliacutecula e 20 mgkgdia em
comprimidos dispersiacuteveis Esta dose eacute ajustada de acordo com as transfusotildees
realizadas pelos doentes No caso de serem administrados mais de 14 mLkgmecircs de
CE a dose deve ser aumentada para 21 mgkgdia ou 30 mgkgdia em comprimidos
revestidos e dispersiacuteveis respetivamente Caso o nuacutemero de transfusotildees seja inferior
(lt7 mLkgmecircs) a dose administrada deve ser reduzida para 7 mgkgdia ou 10
mgkgdia dependendo da forma farmacecircutica Note-se que a dose administrada de
deferasirox eacute 40 superior caso se utilizem comprimidos dispersiacuteveis em comparaccedilatildeo
com os comprimidos revestidos Os niacuteveis de ferritina seacuterica devem ser monitorizados
mensalmente e os valores devem estar compreendidos entre os 500 e 1000 μgL
podendo a dose de faacutermaco ser ajustada em etapas de 5 a 10 mgkg e adaptados agrave
resposta individual de cada doente Deve considerar-se a interrupccedilatildeo do tratamento
caso a ferritina seacuterica atinja concentraccedilotildees inferiores a 500 μgL No caso do tratamento
de siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusatildeo a terapecircutica com DFX soacute
deve ser iniciada quando a ferritina seacuterica eacute superior a 800 μgL sendo neste caso a
dose inicial de 7 mgkgdia ou de 10 mgkgdia consoante o comprimido seja revestido
por peliacutecula ou dispersiacutevel sendo que nestes casos a terapecircutica deve ser suspensa
quando a concentraccedilatildeo de ferritina seacuterica for inferior a 300 μgL(5052)
635 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
O deferasirox estaacute contraindicado a doentes com hipersensibilidade agrave substacircncia
ativa ou a algum dos excipientes e natildeo deve ser administrado em associaccedilatildeo com outros
quelantes de ferro visto que a seguranccedila das associaccedilotildees farmacoloacutegicas natildeo estaacute
estabelecida(50) O faacutermaco natildeo deve ser administrado a doentes cuja depuraccedilatildeo de
creatinina seja inferior a 60 mLmin e tanto a creatinina seacuterica como a depuraccedilatildeo de
creatinina devem ser monitorizadas A terapecircutica com DFX estaacute associada agrave
deterioraccedilatildeo da funccedilatildeo renal que em alguns casos pode mesmo progredir para
insuficiecircncia renal com necessidade de dialise temporaacuteria ou permanente(5052) No
caso de doentes com compromisso hepaacutetico grave a terapecircutica com DFX natildeo estaacute
recomendada sendo que os valores das transaminases seacutericas bilirrubinas e fosfatase
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
42 Mafalda Duque Carrasqueira
alcalina devem ser monitorizadas por poderem ocorrer elevaccedilotildees nos testes de funccedilatildeo
hepaacutetica e em alguns casos insuficiecircncia hepaacutetica(50)
Aconselha-se precauccedilatildeo na gravidez e amamentaccedilatildeo sendo que o DFX natildeo
deve ser administrado a graacutevidas nem a lactantes uma vez que eacute secretado para o leite
materno e se desconhecem os seus riscos potenciais Sabe-se que o DFX interage com
faacutermacos que satildeo metabolizados a niacutevel hepaacutetico nomeadamente com o midazolam a
repaglinida e a teofilina entre outros Eacute aconselhado que estas associaccedilotildees
terapecircuticas sejam evitadas ou monitorizadas atentamente O deferasirox pode tambeacutem
diminuir a eficaacutecia de contracetivos hormonais pelo que devem ser utilizados meacutetodos
de contraceccedilatildeo adicionais(50)
636 Efeitos indesejaacuteveis
Os efeitos secundaacuterios mais comuns associados agrave terapecircutica com DFX satildeo
dores abdominais naacuteuseas voacutemitos diarreia erupccedilotildees cutacircneas e complicaccedilotildees
oftaacutelmicas sendo que estas reaccedilotildees ocorrem maioritariamente em doentes mais idosos
com predisposiccedilatildeo a siacutendromes mielodisplaacutesicas com problemas hepaacuteticos e com
contagens baixas de plaquetas(6) Tambeacutem se associam problemas hepaacuteticos e renais
agrave terapecircutica com DFX sendo que em crianccedilas e adolescentes pode ocorrer pancreatite
aguda(50)
O deferasirox eacute um faacutermaco sujeito a monitorizaccedilatildeo adicional pelo que devem
ser notificadas ao INFARMED suspeitas de reaccedilotildees adversas para que haja
monitorizaccedilatildeo contiacutenua da relaccedilatildeo benefiacutecio-risco ainda que nem sempre seja possiacutevel
apurar o nexo de causalidade entre o efeito verificado e a exposiccedilatildeo ao faacutermaco(50)
Estas reaccedilotildees adversas e respetivas frequecircncias encontram-se compiladas no anexo
A3
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
43 Mafalda Duque Carrasqueira
7 Agentes quelantes em estudo
Ainda que atualmente estejam disponiacuteveis vaacuterias alternativas terapecircuticas para
o tratamento da sobrecarga de ferro a existecircncia de muitos efeitos adversos associados
agrave terapecircutica com os quelantes orais disponiacuteveis levou agrave necessidade de se procurar
desenvolver novos agentes quelantes(7)
A desferritiocina (DFT) eacute um sideroacuteforo originalmente identificado em 1980 que
atua como quelante tridentado com atividade oral e com elevada afinidade para o
ferro(III) Este quelante apresenta como principal limitaccedilatildeo o facto de levar a alteraccedilotildees
degenerativas no rim apoacutes exposiccedilatildeo prolongada Comeccedilaram entatildeo a ser
desenvolvidos novos compostos anaacutelogos da DFT dos quais se destacou a deferitrina
que se revelou menos toacutexica mantendo contudo a atividade bioloacutegica(18) Este anaacutelogo
tem uma atividade oral elevada e natildeo foram observados efeitos toacutexicos sendo que o
faacutermaco se encontra em ensaios cliacutenicos de fase II(3448) Outro quelante
anaacutelogo da desferritiocina que demonstrou eficaacutecia quando administrado oralmente foi
o 4rsquo-hidroxidesazadesferritiocina (4rsquo-(OH)-DADMDFT) cujos ensaios preacute-cliacutenicos
demonstraram a ausecircncia de efeitos toacutexicos(548)
Outra classe de faacutermacos atualmente em desenvolvimento eacute constituiacuteda pelos
derivados da 2-Piridinacarbaldeiacutedo isonicotinoil hidrazona (HPCIH) que satildeo ligandos
tridentados (NNO) Contrariamente agrave maioria dos quelantes de ferro ateacute agora
investigados para serem usados em terapecircutica estes compostos apresentam afinidade
natildeo para o Fe3+ mas sim para o Fe2+ revelando-se muito eficazes na mobilizaccedilatildeo do
ferro das ceacutelulas evitando tambeacutem que continue a sua acumulaccedilatildeo(34)
O Aacutecido NN-di(2-hidroxibenzil)etilenodiamina-NN-diaceacutetico eacute um quelante
hexadentado sintetizado haacute mais de 39 anos que apesar de formar complexos com
elevada afinidade e seletividade para o Fe3+ revelou pouca atividade quando
administrado oralmente em humanos No entanto mais recentemente verificou-se que
o seu sal monossoacutedico eacute muito eficaz na excreccedilatildeo de ferro(18)
A piridoxal isonicotinil hidrazona (PIH) eacute uma hidrazona aromaacutetica a partir da qual
foram desenvolvidos vaacuterios anaacutelogos(18) A PIH eacute um quelante oral tridentado que se
coordena ao ferro(III) formando um complexo com estrutura octaeacutedrica e que numa
dose de 30 mgkg a ser administrada trecircs vezes por dia conduz a um balanccedilo de ferro
negativo em indiviacuteduos natildeo sujeitos a transfusotildees No entanto em doentes dependentes
de transfusotildees esta dosagem poderaacute natildeo ser suficiente para que se verifique uma
diminuiccedilatildeo consideraacutevel da concentraccedilatildeo de ferro no organismo(48) Os anaacutelogos
desenvolvidos apesar de se terem revelado quelantes pouco eficazes de ferro
demonstraram inibir a produccedilatildeo de ROS e terem propriedades antiproliferativas(18)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
44 Mafalda Duque Carrasqueira
O 40SD02 eacute um faacutermaco resultante da associaccedilatildeo da DFO a um poliacutemero de
amido que revelou aumentar a sua semi-vida e minimizar os efeitos toacutexicos da DFO
Ensaios cliacutenicos revelaram que o faacutermaco eacute seguro eficaz e que promove a excreccedilatildeo
do ferro(18)
Ainda que ao longo dos anos se tenha trabalhado continuamente para o
desenvolvimento e investigaccedilatildeo de novos quelantes de ferro eacute necessaacuterio continuar a
investir nesta aacuterea uma vez que ainda natildeo foi encontrado nenhum faacutermaco que reuacutena
todas as caracteriacutesticas de um agente quelante ideal(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
45 Mafalda Duque Carrasqueira
8 Conclusatildeo
Ainda que o ferro seja um mineral essencial ao funcionamento das ceacutelulas e que
integre muitos processos fisioloacutegicos e metaboacutelicos a sua acumulaccedilatildeo associada a
vaacuterias patologias eacute altamente prejudicial para o corpo humano A ausecircncia de
mecanismos de excreccedilatildeo de ferro tornou necessaacuterio a pesquisa e o desenvolvimento
de faacutermacos capazes de remover o seu excesso
A terapecircutica de quelaccedilatildeo do ferro sofreu avanccedilos consideraacuteveis a partir da
segunda metade do seacuteculo XX com a introduccedilatildeo no mercado da DFO que veio
possibilitar uma terapecircutica para a remoccedilatildeo do excesso de ferro ateacute aqui inexistente
Este faacutermaco possibilitou mudanccedilas draacutesticas na vida dos doentes com hemocromatose
primaacuteria β-talasseacutemia major e outras patologias com sobrecarga de ferro visto ter
aumentado a esperanccedila meacutedia e a qualidade de vida destes doentes Ainda que
continue a ser utilizado na atualidade o facto de ter uma via de administraccedilatildeo pouco
coacutemoda para o doente natildeo contribui para a adesatildeo terapecircutica Este facto levou a que
ao longo dos anos fossem desenvolvidos faacutermacos com atividade oral nomeadamente
a deferriprona e posteriormente o deferasirox Ainda que sejam faacutermacos eficazes a
existecircncia de muitos efeitos secundaacuterios faz com que a busca de um quelante ideal de
ferro se mantenha
Atualmente sabe-se que o ferro tem interferecircncia noutras patologias
especialmente nas doenccedilas neurodegenerativas Sendo estas cada vez mais
prevalentes e encaradas como problemas de sauacutede puacuteblica estatildeo igualmente a ser
conduzidas investigaccedilotildees na tentativa de alargar as indicaccedilotildees terapecircuticas dos
agentes quelantes de ferro agrave prevenccedilatildeo e tratamento das mesmas de entre as quais se
destacam as doenccedilas de Alzheimer e Parkinson
Assim espera-se que no futuro se continue a investigaccedilatildeo e desenvolvimento
de faacutermacos cada vez mais eficazes e com melhores perfis de seguranccedila que possam
revelar-se mais valias terapecircuticas a serem utilizados no tratamento da sobrecarga de
ferro e quem sabe possam vir a constituir uma classe terapecircutica com uma utilizaccedilatildeo
mais abrangente
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
46 Mafalda Duque Carrasqueira
9 Bibliografia
1 Abbaspour N Hurrell R Kelishadi R Review on iron and its importance for human
health J Res Med Sci 201419164ndash74
2 Wang J Pantopoulos K Regulation of cellular iron metabolism Biochem J
2011434365ndash81
3 Han O Molecular mechanism of intestinal iron absorption Metallomics
20113103ndash9
4 Andersen O Chemical and Biological Considerations in the Treatment of Metal
Intoxications by Chelating Agents Mini-Reviews Med Chem 20044(1)11ndash21
5 Kalinowski DS Richardson DESR The Evolution of Iron Chelators for the
Treatment of Iron Overload Desease and Cancer 200557(4)547ndash83
6 Mobarra N Shakani M Ehteram H Nasiri H Shamani M Saeidi M et al A Review
on Iron Chelators in Treatment of Iron Overload Syndromes Int J Hematol Stem
Cell Res Rev 201610(4)239ndash47
7 Santos MA Recent developments on 3-hydroxy-4-pyridinones with respect to
their clinical applications Mono and combined ligand approaches Coord Chem
Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24
8 Higdon J Drake V Delage B Wessling-Resnick M Iron [Internet] Linus Pauling
Institute - Oregon State University 2016 [Citado a 10 Maio 2017] Disponiacutevel em
httplpioregonstateedumicmineralsiron
9 Grotto HZW Fisiologia e metabolismo do ferro Rev Bras Hematol Hemoter
201032(2)8ndash17
10 Cao C Fleming MD The placenta the forgotten essential organ of iron transport
Nutr Rev 20160(0)1ndash11
11 Fuqua BK Vulpe CD Anderson GJ Intestinal iron absorption J Trace Elem Med
Biol 201226(2ndash3)115ndash9
12 Chung J Wessling-resnick M Molecular Mechanisms and Regulation of Iron
Transport Crit Rev Clin Lab Sci 200340(2)151ndash82
13 Anderson GJ Frazer DM Mclaren GD Iron absorption and metabolism Curr Opin
Gastroenterol 200925129ndash35
14 West AR Oates PS West AR Oates PS Physiology M Mechanisms of heme
iron absorption Current questions and controversies World J Gastroenterol
200814(26)4101ndash10
15 Anderson E Shah Y Iron homeostasis in the liver Natl Inst os Heal
20133(1)315ndash30
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
47 Mafalda Duque Carrasqueira
16 Gottlieb Y Topaz O Cohen LA Yakov LD Haber T Morgenstern A et al
Physiological aged red blood cells undergo erythrophagocytosis in vivo but not in
vitro Haematologica 201297(7)994ndash1002
17 Ganz T Macrophages and Systemic Iron Homeostasis J Innate Immun
20124446ndash53
18 Crisponi G Remelli M Iron chelating agents for the treatment of iron overload
Coord Chem Rev 2008252(10ndash11)1225ndash40
19 Crisponi G Nurchi VM Zoroddu MA Iron chelating agents for iron overload
diseases Thalass Reports 20144(2046)13ndash8
20 Andersen O Principles and recent developments in chelation treatment of metal
intoxication Chem Rev 199999(9)2683ndash710
21 Nairz M Weiss G Molecular and clinical aspects of iron homeostasis from
anemia to hemochromatosis Middle Eur J Med 2006118(15ndash16)442ndash62
22 Ganz T Nemeth E Iron homeostasis in host defence and inflammation Nat Rev
Immunol 201515(8)500ndash10
23 Gattermann N The Treatment of Secondary Hemochromatosis Dtsch Arztebl Int
2009106(30)499ndash504
24 Oliveira F Rocha S Iron Metabolism From Health to Disease 20149(August
2012)1ndash9
25 Ozturk Z Genc GE Gumuslu S Minerals in thalassaemia major patients An
overview J Trace Elem Med Biol 2017411ndash9
26 Clark O Faleiros E Cost of the treatment of myelodisplastic syndrome in Brazil
Rev Bras Hematol Hemoter 201033(1)31ndash4
27 Flora SJS Pachauri V Chelation in metal intoxication Int J Environ Res Public
Health 201072745ndash88
28 Taher AT Musallam KM Inati A Iron overload consequences assessment and
monitoring 200933S46ndash57
29 Cogoni C Pettinau M Pilo F Targhetta C Zacchedu F Organ damage and iron
overload Hematol Meet repots 20082(5)3ndash5
30 Kozlowski H Janicka-Klos A Brasun J Gaggelli E Valensin D Valensin G
Copper iron and zinc ions homeostasis and their role in neurodegenerative
disorders (metal uptake transport distribution and regulation) Coord Chem Rev
20092532665ndash85
31 Kozlowski H Luczkowski M Remelli M Valensin D Copper zinc and iron in
neurodegenerative diseases ( Alzheimerrsquos Parkinsonrsquos and prion diseases )
Coord Chem Rev 20122562129ndash41
32 Rivera-manciacutea S Peacuterez-neri I Riacuteos C Tristaacuten-loacutepez L Rivera-espinosa L Montes
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
48 Mafalda Duque Carrasqueira
S The transition metals copper and iron in neurodegenerative diseases Chem
Biol Interact 2010186184ndash99
33 Hider RC Ma Y Molina-Holgado F Gaeta A Roy S Iron chelation as a potential
therapy for neurodegenerative disease Biochem Soc Trans 200836(6)1304ndash8
34 Bernhardt P V Coordination chemistry and biology of chelators for the treatment
of iron overload disorders Dalt Trans 2007(30)3214ndash20
35 DrugBank Deferoxamine [Internet] 2017 [Citado a 25 Agosto 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB00746
36 Liu ZD Hider RC Design of clinically useful iron(III)-selective chelators Med Res
Rev 200222(1)26ndash64
37 Hider R Recent developments centered on orally active iron chelators Thalass
Reports 20144(2261)19ndash27
38 INFARMED Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento Desferal [Internet]
2014 [Citado a 19 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomeddownload_ficheirophpmed_id=2459amptipo_doc
=rcm
39 Novartis Desferal [Internet] 2011 [Citado a 27 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpswwwpharmausnovartiscomsiteswwwpharmausnovartiscomfilesde
sferalpdf
40 Bogdan AR Miyazawa M Hashimoto K Tsuji Y Regulators of Iron Homeostasis
New Players in Metabolism Cell Death and Disease Trends Biochem Sci
201541(3)274ndash86
41 DrugBank Deferiprone [Internet] 2017 [Citado a 26 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpswwwdrugbankcadrugsDB08826
42 Hoffbrand AV Cohen A Hershko C Role of deferiprone in chelation therapy for
transfusional iron overload Blood 2003102(1)17ndash24
43 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Ferriprox [Internet] 2009 [Citado a 25 Maio 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000236WC500022050pdf
44 Belmont A Kwiatkowski JL Deferiprone for the treatment of transfusional iron
overload in thalassemia Expert Rev Hematol 201710(6)493ndash503
45 Simotildees R V Veeraperumal S Serganova IS Kruchevsky N Varshavsky J
Blasberg RG et al Inhibition of prostate cancer proliferation by Deferiprone NMR
Biomed 201737121ndash11
46 Food and Drug Administration Highlights of prescribing Information Ferriprox
[Internet] 2011 [Citado a 12 Junho 2017] Disponiacutevel em
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
49 Mafalda Duque Carrasqueira
httpswwwaccessdatafdagovdrugsatfda_docslabel2011021825lblpdf
47 Pragourpun K Sakee U Fernandez C Kruanetr S Deferiprone a non-toxic
reagent for determination of iron in samples via sequential injection analysis
Spectrochim Acta - Part A Mol Biomol Spectrosc 2015142110ndash7
48 Choudhry VP Naithani R Current Status of Iron Overload and Chelation with
Deferasirox Indian J Pediatr 200774759ndash64
49 DrugBank Deferasirox [Internet] 2017 [Citado a 3 Setembro 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB01609
50 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Exjade [Internet] 2016 [Citado a 28 Julho 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000670WC500033925pdf
51 Hatcher H Singh R Torti F Torti S Synthetic and natural iron
chelatorstherapeutic potencial and clinical use Futur Med Chem 20091(9)1ndash
35
52 Novartis Exjade Guia para os profissionais de sauacutede [Internet] 2017 [Citado a
11 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomedmaterial_educacionalphpmed_id=40452amptipo=
101102
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
50 Mafalda Duque Carrasqueira
Anexos
A1 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Desferroxamina(38)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Infeccedilotildees e Infestaccedilotildees - - - Mucormicoses Gastroenterite devido
a Yersinia -
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - - Alteraccedilotildees sanguiacuteneas -
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Choque anafilaacutetico
- Reaccedilatildeo anafilaacutetica
Edema angioneuroacutetico
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias - -
Perturbaccedilotildees neuroloacutegicas
Convulsatildeo Neuropatia perifeacuterica
Parestesias
Afeccedilotildees Oculares - - -
Perda de visatildeo
- -
Escotoma
Degeneraccedilatildeo da retina
Nevrite oacutetica
Cataratas
Diminuiccedilatildeo da acuidade visual
Visatildeo desfocada
Cegueira noturna
Defeitos do campo visual
Cromatopsia
Opacidades da coacuternea
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
51 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A1)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Afeccedilotildees do Ouvido e do
Labirinto - -
Surdez neurosensorial - - -
Zumbidos
Vasculopatias - - -
Hipotensatildeo
- - Taquicardia
Choque
Doenccedilas Respiratoacuterias
Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Asma -
Siacutendrome de dificuldade respiratoacuteria
aguda -
Infiltraccedilatildeo Pulmonar
Doenccedilas
Gastrointestinais - Naacuteuseas
Voacutemitos - Diarreia -
Dor abdominal
Doenccedilas dos Tecidos
Cutacircneos e Subcutacircneos - Urticaacuteria - - Eritema generalizado -
Doenccedilas
Musculosqueleacuteticas e
dos Tecidos Conjuntivos
Artralgia Atraso no
crescimento - - -
Espasmos musculares
Mialgia Doenccedilas oacutesseas
Doenccedilas Renais e
Urinaacuterias - - - - -
Insuficiecircncia renal aguda
Insuficiecircncia renal tubular
Creatinina seacuterica
aumentada
Perturbaccedilotildees Gerais e
Alteraccedilotildees no Local de
Administraccedilatildeo
Reaccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo (dor inchaccedilo infiltraccedilatildeo
eritema prurido escaras crostas)
Pirexia
Reaccedilotildees no Local da Injecccedilatildeo
(Vesiacuteculas Edema Sensaccedilatildeo de Queimadura)
- - -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
52 Mafalda Duque Carrasqueira
A2 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferriprona(43)
Muito Frequentes
(ge110) Frequentes (ge1100lt110)
Frequecircncia Desconhecida
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- Neutropeacutenia
- Agranulocitose
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio - - Reaccedilotildees de hipersensibilidade
Doenccedilas do Metabolismo e da Nutriccedilatildeo
- Aumento do apetite -
Doenccedilas do sistema nervoso - Cefaleia -
Doenccedilas Gastrointestinais
Naacuteuseas
Diarreia - Dores abdominais
Voacutemitos
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e Subcutacircneos
- - Erupccedilotildees cutacircneas
Urticaacuteria
Afeccedilotildees Musculosqueleacuteticas e dos Tecidos Conjuntivos
- Artralgia -
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias Cromatuacuteria - -
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo
- Fadiga -
Exames Complementares de Diagnoacutestico
- Aumento das enzimas hepaacuteticas -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
53 Mafalda Duque Carrasqueira
A3 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferasirox(50)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - -
Pancitopenia
Trombocitopenia
Anemia agravada
Neutropenia
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Reaccedilotildees de hipersensibilidade
(anafilaacuteticas e angioedema)
Doenccedilas do Metabolismo e da
Nutriccedilatildeo - - - - Acidose metaboacutelica
Perturbaccedilotildees do Foro Psiquiaacutetrico
- - Ansiedade
- - Perturbaccedilotildees do sono
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias Tonturas - -
Afeccedilotildees Oculares - - Cataratas
Nevrite oacutetica - Maculopatia
Afeccedilotildees do Ouvido e do Labirinto
- - Surdez - -
Doenccedilas Respiratoacuterias Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Dor lariacutengea - -
Doenccedilas Gastrointestinais
-
Diarreia Hemorragia gastrointestinal
Esofagite
Perfuraccedilatildeo gastrointestinal
Obstipaccedilatildeo
Voacutemitos Uacutelcera gaacutestrica
Naacuteuseas
Dor abdominal Uacutelcera duodenal
Pancreatite aguda Distensatildeo abdominal
Dispepsia Gastrite
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
54 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A3)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Afeccedilotildees Hepatobiliares
- Aumento das
transaminases
Hepatite - Insuficiecircncia hepaacutetica
Colelitiacutease
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e
Subcutacircneos -
Erupccedilatildeo cutacircnea
Alteraccedilotildees da pigmentaccedilatildeo
-
Siacutendroma de Stevens-Johnson
Hipersensibilidade vasculite
Urticaacuteria
Prurido
Eritema multiforme
Alopecia
Necroacutelise epideacutermica toacutexica (NET)
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias
Aumento da creatinina seacuterica
Proteinuacuteria
Doenccedilas tubular renal (Siacutendrome Fanconi
Adquirida) -
Insuficiecircncia renal aguda
Nefrite tubulo-intersticial
Glicosuacuteria Nefrolitiacutease
Necrose tubular renal
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local
de Administraccedilatildeo - -
Pirexia
- - Edema
Fadiga
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
35 Mafalda Duque Carrasqueira
Aleacutem da sua atividade como quelante de ferro sabe-se que a DFP tem
potencialidades que permitem utilizaacute-la futuramente no tratamento de outras doenccedilas
como a ataxia de Friedreich a doenccedila renal e o cancro da proacutestata ainda que para jaacute
natildeo constem das indicaccedilotildees terapecircuticas do faacutermaco(45)
O faacutermaco existe na forma de comprimidos revestidos por peliacutecula em duas
dosagens distintas (500 mg e 1000 mg) e como soluccedilatildeo oral de 100 mgmL(43)
621 Mecanismo de accedilatildeo
Os complexos formados entre a deferriprona e o ferro satildeo estaacuteveis numa gama
vasta de pH sendo a afinidade do faacutermaco significativamente menor para outros iotildees
metaacutelicos como o cobre(II) o alumiacutenio(III) ou o zinco(II)(46) Sabe-se que
contrariamente agrave DFO a deferriprona tem a capacidade de remover o ferro armazenado
na ferritina o que se atribuiu ao facto de ser uma moleacutecula de menor dimensatildeo
conseguindo alcanccedilar o nuacutecleo oacutexidofosfato de ferro(III) da ferritina (Figura 621-1)(34)
Visto que a DFP atravessa a membrana celular consegue aceder aos locais de
acumulaccedilatildeo intracelular de ferro nomeadamente as mitococircndrias(45)
Figura 621-1 Complexo formado entre a deferriprona e o ferro(III) (47)
622 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
A deferriprona eacute rapidamente absorvida na parte superior do trato
gastrointestinal sendo que se atinge a concentraccedilatildeo plasmaacutetica maacutexima entre os 45 e
60 minutos caso a administraccedilatildeo seja feita sem alimentos Caso se administre o faacutermaco
concomitantemente com alimentos a sua concentraccedilatildeo maacutexima soacute ocorre passadas
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
36 Mafalda Duque Carrasqueira
duas horas Neste caso a concentraccedilatildeo maacutexima do faacutermaco diminui 38 natildeo sendo no
entanto necessaacuterio ajuste de dose(46)
Em indiviacuteduos com talasseacutemia o faacutermaco apresenta uma distribuiccedilatildeo de 16 Lkg
sendo o tempo de semi-vida de eliminaccedilatildeo entre 15 e 25 horas pelo que se requer a
administraccedilatildeo de muacuteltiplas doses diaacuterias(44)
O metabolismo da DFP ocorre maioritariamente por glucoronizaccedilatildeo com
formaccedilatildeo de 3-O-glucoronido que natildeo se liga ao ferro(4346)
Tanto o complexo como o metabolito satildeo excretados por via urinaacuteria sendo que
mais de 85 da dose inicial eacute recuperada sob a forma de conjugado e somente 4 eacute
excretado sob a forma de complexo(364243)
623 Indicaccedilotildees terapecircuticas
A deferriprona pode ser usada em monoterapia ou em associaccedilatildeo com outro
faacutermaco quelante Nos casos em que a sobrecarga de ferro ocorre devido a talasseacutemia
major a DFP eacute utilizada quando a terapecircutica quelante em curso eacute inadequada ou estaacute
contraindicada Pode tambeacutem ser utilizada em associaccedilatildeo com outro quelante quando
a monoterapia com os quelantes disponiacuteveis natildeo eacute eficaz ou quando os niacuteveis de ferro
necessitam de correccedilatildeo raacutepida(43) A DFP pode ser associada agrave DFO visto que
demonstram efeito aditivo ou sineacutergico e quando administrados concomitantemente o
ferro permuta da DFP para a DFO Esta associaccedilatildeo tem sido utilizada em casos de
sobrecarga transfusional em doentes que apresentam problemas cardiacuteacos que
requerem uma maior remoccedilatildeo de ferro dos mioacutecitos(67)
624 Posologia
A dose diaacuteria de DFP recomendada eacute de 75 mgkg a qual deve ser dividida por
trecircs administraccedilotildees de 25 mgkg sendo a dose maacutexima diaacuteria recomendada de 100
mgkg Tomemos como exemplo um indiviacuteduo com 80 kg ao qual se iria administrar uma
dose diaacuteria total de 6000 mg repartida em 3 tomas diaacuterias de 2000 mg ou seja 2
comprimidos de 1000 mg de cada vez(643) Caso a DFP seja utilizada em associaccedilatildeo
com a DFO a dose padratildeo deve ser mantida Se os niacuteveis de ferritina descerem abaixo
dos 500 μgL natildeo devem ser utilizadas associaccedilotildees de quelantes e deve considerar-se
a interrupccedilatildeo da terapecircutica com deferriprona(43)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
37 Mafalda Duque Carrasqueira
625 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
Estudos realizados em animais natildeo demonstraram alteraccedilotildees na fertilidade No
entanto natildeo haacute dados que revelem seguranccedila na utilizaccedilatildeo do faacutermaco em mulheres
graacutevidas ou a amamentar e aconselha-se agraves mulheres em idade feacutertil que evitem
engravidar visto que o faacutermaco apresenta propriedades clastogeacutenicas e
teratogeacutenicas(43)
A deferriprona natildeo deve ser administrada a doentes que sofram de compromisso
renal ou hepaacutetico visto que o faacutermaco eacute metabolizado pelo fiacutegado e eliminado atraveacutes
dos rins e caso os niacuteveis de ALT seacuterica aumentem de forma persistente deve considerar-
se a interrupccedilatildeo da terapecircutica com DFP Uma vez que estaacute associado ao faacutermaco
neutropenia e agranulocitose natildeo deve existir terapecircutica concomitante com faacutermacos
que possam contribuir para o agravamento destas condiccedilotildees e doentes
imunocomprometidos natildeo devem fazer terapecircutica de quelaccedilatildeo com DFP(43)
626 Efeitos indesejaacuteveis
A terapecircutica com deferriprona tem como efeito secundaacuterio a neutropeacutenia
incluindo agranulocitose que eacute considerado o efeito secundaacuterio mais grave associado
ao faacutermaco Assim eacute necessaacuteria uma monitorizaccedilatildeo semanal dos niacuteveis de neutroacutefilos
e caso surjam sintomas de infeccedilatildeo deve ser contactado o meacutedico A descontinuaccedilatildeo
da terapecircutica reverte estas situaccedilotildees ainda que em alguns casos possa ser necessaacuterio
a administraccedilatildeo de fatores de crescimento hematopoieacutetico(4243) Os efeitos
indesejaacuteveis mais frequentes satildeo naacuteuseas voacutemitos dor abdominal e cromatuacuteria Aleacutem
destes efeitos gastrointestinais podem tambeacutem ocorrer diarreias sendo estes mais
frequentes no iniacutecio da terapecircutica podendo ser considerada uma reduccedilatildeo da dose que
deve ser aumentada gradualmente Tambeacutem estatildeo associados ao tratamento com DFP
artralgias aumentos dos niacuteveis seacutericos de enzimas hepaacuteticas e carecircncia de zinco Caso
se verifique uma sobredosagem de deferriprona podem surgir sintomas neuroloacutegicos
que regridem com a descontinuaccedilatildeo da terapecircutica(4346) Estaacute incluiacuteda no anexo A2
uma tabela siacutentese dos efeitos secundaacuterios associados ao faacutermaco
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
38 Mafalda Duque Carrasqueira
63 Deferasirox
Os anaacutelogos bis-hidroxifenil-triazol satildeo compostos recentes utilizados como
quelantes de ferro dos quais faz parte o deferasirox (DFX) que resultou de um programa
de desenvolvimento de novos faacutermacos quelantes tendo sido selecionado de entre 700
compostos estudados como aquele que demonstrou melhor potencial terapecircutico
(Figura 63-1)(3448)
Figura 63-1 Estrutura quimiacuteca do deferasirox (49)
O deferasirox tem o estatuto de medicamento oacuterfatildeo pela FDA por se considerar
que menos de 200 000 pessoas sejam potenciais utilizadores deste faacutermaco nos
Estados Unidos da Ameacuterica(34)
O DFX eacute um ligando tridentado (ONO) altamente seletivo para o ferro sob a
forma de Fe3+ apresentando pouca afinidade para outros iotildees metaacutelicos essenciais
como o cobre(II) e o zinco(II) Forma complexos na estequiometria de 21 (ligandometal)
e tem atividade oral (Figura 63-2)(6)
Figura 63-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante tridentado de ferro (37)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
39 Mafalda Duque Carrasqueira
O DFX eacute comercializado pela Novartis com a designaccedilatildeo comercial de Exjadereg e obteve
Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado em Portugal em 2006 O medicamento estaacute
disponiacutevel em comprimidos revestidos por peliacutecula e em comprimidos dispersiacuteveis de
vaacuterias dosagens(50)
631 Mecanismo de accedilatildeo
O deferasirox eacute um quelante tridentado sendo necessaacuterias duas moleacuteculas do
faacutermaco para formar o complexo uma vez que o ferro(III) tem tendecircncia a fazer seis
ligaccedilotildees com aacutetomos doadores formando assim complexos octaeacutedricos estaacuteveis (Figura
631-1)(51)
Figura 631-1 Complexo formado pelo deferasirox e o ferro(III) (40)
O DFX mobiliza o ferro acumulado nos tecidos para formar complexos soluacuteveis
e estaacuteveis que posteriormente satildeo excretados nas fezes O faacutermaco consegue quelatar
o ferro das ceacutelulas reticuloendoteliais e dos tecidos parenquimatosos e removecirc-lo
diretamente das ceacutelulas miocaacuterdicas(48) Em doentes com β-talasseacutemia major verifica-
se uma diminuiccedilatildeo do ferro hepaacutetico e dos niacuteveis seacutericos de ferritina(21) Os complexos
satildeo removidos atraveacutes do fiacutegado e excretados pela via biliar A remoccedilatildeo do ferro
depende da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de fatores relacionados com o indiviacuteduo da
velocidade de acumulaccedilatildeo e da facilidade de acesso do quelante ao ferro(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
40 Mafalda Duque Carrasqueira
632 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
Os comprimidos revestidos por peliacutecula demonstram uma maior
biodisponibilidade que os comprimidos dispersiacuteveis sendo a biodisponibilidade absoluta
aproximadamente 70 quando comparada com a administraccedilatildeo intravenosa
Considerando a absorccedilatildeo dos comprimidos dispersiacuteveis a concentraccedilatildeo plasmaacutetica
maacutexima eacute atingida apoacutes um intervalo de 15 a 4 horas Uma vez que elevados teores de
gordura tecircm influecircncia na absorccedilatildeo do faacutermaco a sua administraccedilatildeo deve ser feita com
o estocircmago vazio ou apoacutes uma refeiccedilatildeo leve(50) O estado estacionaacuterio eacute atingido apoacutes
trecircs dias de tratamento(48)
O deferasirox liga-se extensamente agraves proteiacutenas plasmaacuteticas particularmente agrave
albumina e o volume de distribuiccedilatildeo eacute de 14 litros(50) O metabolismo do DFX ocorre
por glucoronidaccedilatildeo e os metabolitos satildeo eliminados por excreccedilatildeo biliar sendo possiacutevel
a ocorrecircncia de desconjugaccedilatildeo e consequente reabsorccedilatildeo do faacutermaco por recirculaccedilatildeo
enterohepaacutetica(50) A semi-vida e eliminaccedilatildeo varia entre 12 e 16 horas sendo que tanto
o faacutermaco como os seus metabolitos satildeo eliminados maioritariamente pelas fezes ainda
que ocorra igualmente alguma eliminaccedilatildeo renal(4850)
633 Indicaccedilotildees terapecircuticas
O deferasirox estaacute indicado em situaccedilotildees de sobrecarga croacutenica de ferro devido
a transfusotildees de sangue frequentes em doentes com β-talasseacutemia major com idade
igual ou superior a 6 anos ou quando o tratamento com desferroxamina estaacute
contraindicado ou eacute inadequado Estas situaccedilotildees abrangem doentes pediaacutetricos
submetidos a transfusotildees sanguiacuteneas frequentes e que tenham idades compreendidas
entre os 2 e os 5 anos Doentes adultos e pediaacutetricos com idade superior a 2 anos que
sofram da mesma patologia mas que recebam transfusotildees pouco frequentes ou que
tenham outras anemias tambeacutem tecircm indicaccedilatildeo para fazer tratamento com DFX O
faacutermaco pode tambeacutem ser utilizado no tratamento da sobrecarga de ferro associado a
siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusotildees em doentes com idade igual
ou superior a 10 anos(52)
634 Posologia
A terapecircutica com deferasirox obedece a esquemas terapecircuticos complexos de
acordo com as patologias envolvidas e as concentraccedilotildees de ferritina seacuterica sendo
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
41 Mafalda Duque Carrasqueira
administrado uma vez por dia visto que apresenta um tempo de semi-vida longo
Quando estamos perante uma sobrecarga de ferro transfusional deve iniciar-se o
tratamento com deferasirox apoacutes a transfusatildeo de 20 unidades de concentrado
eritroacutecitaacuterio (CE) ou quando a ferritina seacuterica ultrapassar 1000 μgL A dose inicial
standard eacute de 14 mgkgdia em comprimidos revestidos por peliacutecula e 20 mgkgdia em
comprimidos dispersiacuteveis Esta dose eacute ajustada de acordo com as transfusotildees
realizadas pelos doentes No caso de serem administrados mais de 14 mLkgmecircs de
CE a dose deve ser aumentada para 21 mgkgdia ou 30 mgkgdia em comprimidos
revestidos e dispersiacuteveis respetivamente Caso o nuacutemero de transfusotildees seja inferior
(lt7 mLkgmecircs) a dose administrada deve ser reduzida para 7 mgkgdia ou 10
mgkgdia dependendo da forma farmacecircutica Note-se que a dose administrada de
deferasirox eacute 40 superior caso se utilizem comprimidos dispersiacuteveis em comparaccedilatildeo
com os comprimidos revestidos Os niacuteveis de ferritina seacuterica devem ser monitorizados
mensalmente e os valores devem estar compreendidos entre os 500 e 1000 μgL
podendo a dose de faacutermaco ser ajustada em etapas de 5 a 10 mgkg e adaptados agrave
resposta individual de cada doente Deve considerar-se a interrupccedilatildeo do tratamento
caso a ferritina seacuterica atinja concentraccedilotildees inferiores a 500 μgL No caso do tratamento
de siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusatildeo a terapecircutica com DFX soacute
deve ser iniciada quando a ferritina seacuterica eacute superior a 800 μgL sendo neste caso a
dose inicial de 7 mgkgdia ou de 10 mgkgdia consoante o comprimido seja revestido
por peliacutecula ou dispersiacutevel sendo que nestes casos a terapecircutica deve ser suspensa
quando a concentraccedilatildeo de ferritina seacuterica for inferior a 300 μgL(5052)
635 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
O deferasirox estaacute contraindicado a doentes com hipersensibilidade agrave substacircncia
ativa ou a algum dos excipientes e natildeo deve ser administrado em associaccedilatildeo com outros
quelantes de ferro visto que a seguranccedila das associaccedilotildees farmacoloacutegicas natildeo estaacute
estabelecida(50) O faacutermaco natildeo deve ser administrado a doentes cuja depuraccedilatildeo de
creatinina seja inferior a 60 mLmin e tanto a creatinina seacuterica como a depuraccedilatildeo de
creatinina devem ser monitorizadas A terapecircutica com DFX estaacute associada agrave
deterioraccedilatildeo da funccedilatildeo renal que em alguns casos pode mesmo progredir para
insuficiecircncia renal com necessidade de dialise temporaacuteria ou permanente(5052) No
caso de doentes com compromisso hepaacutetico grave a terapecircutica com DFX natildeo estaacute
recomendada sendo que os valores das transaminases seacutericas bilirrubinas e fosfatase
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
42 Mafalda Duque Carrasqueira
alcalina devem ser monitorizadas por poderem ocorrer elevaccedilotildees nos testes de funccedilatildeo
hepaacutetica e em alguns casos insuficiecircncia hepaacutetica(50)
Aconselha-se precauccedilatildeo na gravidez e amamentaccedilatildeo sendo que o DFX natildeo
deve ser administrado a graacutevidas nem a lactantes uma vez que eacute secretado para o leite
materno e se desconhecem os seus riscos potenciais Sabe-se que o DFX interage com
faacutermacos que satildeo metabolizados a niacutevel hepaacutetico nomeadamente com o midazolam a
repaglinida e a teofilina entre outros Eacute aconselhado que estas associaccedilotildees
terapecircuticas sejam evitadas ou monitorizadas atentamente O deferasirox pode tambeacutem
diminuir a eficaacutecia de contracetivos hormonais pelo que devem ser utilizados meacutetodos
de contraceccedilatildeo adicionais(50)
636 Efeitos indesejaacuteveis
Os efeitos secundaacuterios mais comuns associados agrave terapecircutica com DFX satildeo
dores abdominais naacuteuseas voacutemitos diarreia erupccedilotildees cutacircneas e complicaccedilotildees
oftaacutelmicas sendo que estas reaccedilotildees ocorrem maioritariamente em doentes mais idosos
com predisposiccedilatildeo a siacutendromes mielodisplaacutesicas com problemas hepaacuteticos e com
contagens baixas de plaquetas(6) Tambeacutem se associam problemas hepaacuteticos e renais
agrave terapecircutica com DFX sendo que em crianccedilas e adolescentes pode ocorrer pancreatite
aguda(50)
O deferasirox eacute um faacutermaco sujeito a monitorizaccedilatildeo adicional pelo que devem
ser notificadas ao INFARMED suspeitas de reaccedilotildees adversas para que haja
monitorizaccedilatildeo contiacutenua da relaccedilatildeo benefiacutecio-risco ainda que nem sempre seja possiacutevel
apurar o nexo de causalidade entre o efeito verificado e a exposiccedilatildeo ao faacutermaco(50)
Estas reaccedilotildees adversas e respetivas frequecircncias encontram-se compiladas no anexo
A3
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
43 Mafalda Duque Carrasqueira
7 Agentes quelantes em estudo
Ainda que atualmente estejam disponiacuteveis vaacuterias alternativas terapecircuticas para
o tratamento da sobrecarga de ferro a existecircncia de muitos efeitos adversos associados
agrave terapecircutica com os quelantes orais disponiacuteveis levou agrave necessidade de se procurar
desenvolver novos agentes quelantes(7)
A desferritiocina (DFT) eacute um sideroacuteforo originalmente identificado em 1980 que
atua como quelante tridentado com atividade oral e com elevada afinidade para o
ferro(III) Este quelante apresenta como principal limitaccedilatildeo o facto de levar a alteraccedilotildees
degenerativas no rim apoacutes exposiccedilatildeo prolongada Comeccedilaram entatildeo a ser
desenvolvidos novos compostos anaacutelogos da DFT dos quais se destacou a deferitrina
que se revelou menos toacutexica mantendo contudo a atividade bioloacutegica(18) Este anaacutelogo
tem uma atividade oral elevada e natildeo foram observados efeitos toacutexicos sendo que o
faacutermaco se encontra em ensaios cliacutenicos de fase II(3448) Outro quelante
anaacutelogo da desferritiocina que demonstrou eficaacutecia quando administrado oralmente foi
o 4rsquo-hidroxidesazadesferritiocina (4rsquo-(OH)-DADMDFT) cujos ensaios preacute-cliacutenicos
demonstraram a ausecircncia de efeitos toacutexicos(548)
Outra classe de faacutermacos atualmente em desenvolvimento eacute constituiacuteda pelos
derivados da 2-Piridinacarbaldeiacutedo isonicotinoil hidrazona (HPCIH) que satildeo ligandos
tridentados (NNO) Contrariamente agrave maioria dos quelantes de ferro ateacute agora
investigados para serem usados em terapecircutica estes compostos apresentam afinidade
natildeo para o Fe3+ mas sim para o Fe2+ revelando-se muito eficazes na mobilizaccedilatildeo do
ferro das ceacutelulas evitando tambeacutem que continue a sua acumulaccedilatildeo(34)
O Aacutecido NN-di(2-hidroxibenzil)etilenodiamina-NN-diaceacutetico eacute um quelante
hexadentado sintetizado haacute mais de 39 anos que apesar de formar complexos com
elevada afinidade e seletividade para o Fe3+ revelou pouca atividade quando
administrado oralmente em humanos No entanto mais recentemente verificou-se que
o seu sal monossoacutedico eacute muito eficaz na excreccedilatildeo de ferro(18)
A piridoxal isonicotinil hidrazona (PIH) eacute uma hidrazona aromaacutetica a partir da qual
foram desenvolvidos vaacuterios anaacutelogos(18) A PIH eacute um quelante oral tridentado que se
coordena ao ferro(III) formando um complexo com estrutura octaeacutedrica e que numa
dose de 30 mgkg a ser administrada trecircs vezes por dia conduz a um balanccedilo de ferro
negativo em indiviacuteduos natildeo sujeitos a transfusotildees No entanto em doentes dependentes
de transfusotildees esta dosagem poderaacute natildeo ser suficiente para que se verifique uma
diminuiccedilatildeo consideraacutevel da concentraccedilatildeo de ferro no organismo(48) Os anaacutelogos
desenvolvidos apesar de se terem revelado quelantes pouco eficazes de ferro
demonstraram inibir a produccedilatildeo de ROS e terem propriedades antiproliferativas(18)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
44 Mafalda Duque Carrasqueira
O 40SD02 eacute um faacutermaco resultante da associaccedilatildeo da DFO a um poliacutemero de
amido que revelou aumentar a sua semi-vida e minimizar os efeitos toacutexicos da DFO
Ensaios cliacutenicos revelaram que o faacutermaco eacute seguro eficaz e que promove a excreccedilatildeo
do ferro(18)
Ainda que ao longo dos anos se tenha trabalhado continuamente para o
desenvolvimento e investigaccedilatildeo de novos quelantes de ferro eacute necessaacuterio continuar a
investir nesta aacuterea uma vez que ainda natildeo foi encontrado nenhum faacutermaco que reuacutena
todas as caracteriacutesticas de um agente quelante ideal(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
45 Mafalda Duque Carrasqueira
8 Conclusatildeo
Ainda que o ferro seja um mineral essencial ao funcionamento das ceacutelulas e que
integre muitos processos fisioloacutegicos e metaboacutelicos a sua acumulaccedilatildeo associada a
vaacuterias patologias eacute altamente prejudicial para o corpo humano A ausecircncia de
mecanismos de excreccedilatildeo de ferro tornou necessaacuterio a pesquisa e o desenvolvimento
de faacutermacos capazes de remover o seu excesso
A terapecircutica de quelaccedilatildeo do ferro sofreu avanccedilos consideraacuteveis a partir da
segunda metade do seacuteculo XX com a introduccedilatildeo no mercado da DFO que veio
possibilitar uma terapecircutica para a remoccedilatildeo do excesso de ferro ateacute aqui inexistente
Este faacutermaco possibilitou mudanccedilas draacutesticas na vida dos doentes com hemocromatose
primaacuteria β-talasseacutemia major e outras patologias com sobrecarga de ferro visto ter
aumentado a esperanccedila meacutedia e a qualidade de vida destes doentes Ainda que
continue a ser utilizado na atualidade o facto de ter uma via de administraccedilatildeo pouco
coacutemoda para o doente natildeo contribui para a adesatildeo terapecircutica Este facto levou a que
ao longo dos anos fossem desenvolvidos faacutermacos com atividade oral nomeadamente
a deferriprona e posteriormente o deferasirox Ainda que sejam faacutermacos eficazes a
existecircncia de muitos efeitos secundaacuterios faz com que a busca de um quelante ideal de
ferro se mantenha
Atualmente sabe-se que o ferro tem interferecircncia noutras patologias
especialmente nas doenccedilas neurodegenerativas Sendo estas cada vez mais
prevalentes e encaradas como problemas de sauacutede puacuteblica estatildeo igualmente a ser
conduzidas investigaccedilotildees na tentativa de alargar as indicaccedilotildees terapecircuticas dos
agentes quelantes de ferro agrave prevenccedilatildeo e tratamento das mesmas de entre as quais se
destacam as doenccedilas de Alzheimer e Parkinson
Assim espera-se que no futuro se continue a investigaccedilatildeo e desenvolvimento
de faacutermacos cada vez mais eficazes e com melhores perfis de seguranccedila que possam
revelar-se mais valias terapecircuticas a serem utilizados no tratamento da sobrecarga de
ferro e quem sabe possam vir a constituir uma classe terapecircutica com uma utilizaccedilatildeo
mais abrangente
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
46 Mafalda Duque Carrasqueira
9 Bibliografia
1 Abbaspour N Hurrell R Kelishadi R Review on iron and its importance for human
health J Res Med Sci 201419164ndash74
2 Wang J Pantopoulos K Regulation of cellular iron metabolism Biochem J
2011434365ndash81
3 Han O Molecular mechanism of intestinal iron absorption Metallomics
20113103ndash9
4 Andersen O Chemical and Biological Considerations in the Treatment of Metal
Intoxications by Chelating Agents Mini-Reviews Med Chem 20044(1)11ndash21
5 Kalinowski DS Richardson DESR The Evolution of Iron Chelators for the
Treatment of Iron Overload Desease and Cancer 200557(4)547ndash83
6 Mobarra N Shakani M Ehteram H Nasiri H Shamani M Saeidi M et al A Review
on Iron Chelators in Treatment of Iron Overload Syndromes Int J Hematol Stem
Cell Res Rev 201610(4)239ndash47
7 Santos MA Recent developments on 3-hydroxy-4-pyridinones with respect to
their clinical applications Mono and combined ligand approaches Coord Chem
Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24
8 Higdon J Drake V Delage B Wessling-Resnick M Iron [Internet] Linus Pauling
Institute - Oregon State University 2016 [Citado a 10 Maio 2017] Disponiacutevel em
httplpioregonstateedumicmineralsiron
9 Grotto HZW Fisiologia e metabolismo do ferro Rev Bras Hematol Hemoter
201032(2)8ndash17
10 Cao C Fleming MD The placenta the forgotten essential organ of iron transport
Nutr Rev 20160(0)1ndash11
11 Fuqua BK Vulpe CD Anderson GJ Intestinal iron absorption J Trace Elem Med
Biol 201226(2ndash3)115ndash9
12 Chung J Wessling-resnick M Molecular Mechanisms and Regulation of Iron
Transport Crit Rev Clin Lab Sci 200340(2)151ndash82
13 Anderson GJ Frazer DM Mclaren GD Iron absorption and metabolism Curr Opin
Gastroenterol 200925129ndash35
14 West AR Oates PS West AR Oates PS Physiology M Mechanisms of heme
iron absorption Current questions and controversies World J Gastroenterol
200814(26)4101ndash10
15 Anderson E Shah Y Iron homeostasis in the liver Natl Inst os Heal
20133(1)315ndash30
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
47 Mafalda Duque Carrasqueira
16 Gottlieb Y Topaz O Cohen LA Yakov LD Haber T Morgenstern A et al
Physiological aged red blood cells undergo erythrophagocytosis in vivo but not in
vitro Haematologica 201297(7)994ndash1002
17 Ganz T Macrophages and Systemic Iron Homeostasis J Innate Immun
20124446ndash53
18 Crisponi G Remelli M Iron chelating agents for the treatment of iron overload
Coord Chem Rev 2008252(10ndash11)1225ndash40
19 Crisponi G Nurchi VM Zoroddu MA Iron chelating agents for iron overload
diseases Thalass Reports 20144(2046)13ndash8
20 Andersen O Principles and recent developments in chelation treatment of metal
intoxication Chem Rev 199999(9)2683ndash710
21 Nairz M Weiss G Molecular and clinical aspects of iron homeostasis from
anemia to hemochromatosis Middle Eur J Med 2006118(15ndash16)442ndash62
22 Ganz T Nemeth E Iron homeostasis in host defence and inflammation Nat Rev
Immunol 201515(8)500ndash10
23 Gattermann N The Treatment of Secondary Hemochromatosis Dtsch Arztebl Int
2009106(30)499ndash504
24 Oliveira F Rocha S Iron Metabolism From Health to Disease 20149(August
2012)1ndash9
25 Ozturk Z Genc GE Gumuslu S Minerals in thalassaemia major patients An
overview J Trace Elem Med Biol 2017411ndash9
26 Clark O Faleiros E Cost of the treatment of myelodisplastic syndrome in Brazil
Rev Bras Hematol Hemoter 201033(1)31ndash4
27 Flora SJS Pachauri V Chelation in metal intoxication Int J Environ Res Public
Health 201072745ndash88
28 Taher AT Musallam KM Inati A Iron overload consequences assessment and
monitoring 200933S46ndash57
29 Cogoni C Pettinau M Pilo F Targhetta C Zacchedu F Organ damage and iron
overload Hematol Meet repots 20082(5)3ndash5
30 Kozlowski H Janicka-Klos A Brasun J Gaggelli E Valensin D Valensin G
Copper iron and zinc ions homeostasis and their role in neurodegenerative
disorders (metal uptake transport distribution and regulation) Coord Chem Rev
20092532665ndash85
31 Kozlowski H Luczkowski M Remelli M Valensin D Copper zinc and iron in
neurodegenerative diseases ( Alzheimerrsquos Parkinsonrsquos and prion diseases )
Coord Chem Rev 20122562129ndash41
32 Rivera-manciacutea S Peacuterez-neri I Riacuteos C Tristaacuten-loacutepez L Rivera-espinosa L Montes
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
48 Mafalda Duque Carrasqueira
S The transition metals copper and iron in neurodegenerative diseases Chem
Biol Interact 2010186184ndash99
33 Hider RC Ma Y Molina-Holgado F Gaeta A Roy S Iron chelation as a potential
therapy for neurodegenerative disease Biochem Soc Trans 200836(6)1304ndash8
34 Bernhardt P V Coordination chemistry and biology of chelators for the treatment
of iron overload disorders Dalt Trans 2007(30)3214ndash20
35 DrugBank Deferoxamine [Internet] 2017 [Citado a 25 Agosto 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB00746
36 Liu ZD Hider RC Design of clinically useful iron(III)-selective chelators Med Res
Rev 200222(1)26ndash64
37 Hider R Recent developments centered on orally active iron chelators Thalass
Reports 20144(2261)19ndash27
38 INFARMED Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento Desferal [Internet]
2014 [Citado a 19 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomeddownload_ficheirophpmed_id=2459amptipo_doc
=rcm
39 Novartis Desferal [Internet] 2011 [Citado a 27 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpswwwpharmausnovartiscomsiteswwwpharmausnovartiscomfilesde
sferalpdf
40 Bogdan AR Miyazawa M Hashimoto K Tsuji Y Regulators of Iron Homeostasis
New Players in Metabolism Cell Death and Disease Trends Biochem Sci
201541(3)274ndash86
41 DrugBank Deferiprone [Internet] 2017 [Citado a 26 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpswwwdrugbankcadrugsDB08826
42 Hoffbrand AV Cohen A Hershko C Role of deferiprone in chelation therapy for
transfusional iron overload Blood 2003102(1)17ndash24
43 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Ferriprox [Internet] 2009 [Citado a 25 Maio 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000236WC500022050pdf
44 Belmont A Kwiatkowski JL Deferiprone for the treatment of transfusional iron
overload in thalassemia Expert Rev Hematol 201710(6)493ndash503
45 Simotildees R V Veeraperumal S Serganova IS Kruchevsky N Varshavsky J
Blasberg RG et al Inhibition of prostate cancer proliferation by Deferiprone NMR
Biomed 201737121ndash11
46 Food and Drug Administration Highlights of prescribing Information Ferriprox
[Internet] 2011 [Citado a 12 Junho 2017] Disponiacutevel em
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
49 Mafalda Duque Carrasqueira
httpswwwaccessdatafdagovdrugsatfda_docslabel2011021825lblpdf
47 Pragourpun K Sakee U Fernandez C Kruanetr S Deferiprone a non-toxic
reagent for determination of iron in samples via sequential injection analysis
Spectrochim Acta - Part A Mol Biomol Spectrosc 2015142110ndash7
48 Choudhry VP Naithani R Current Status of Iron Overload and Chelation with
Deferasirox Indian J Pediatr 200774759ndash64
49 DrugBank Deferasirox [Internet] 2017 [Citado a 3 Setembro 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB01609
50 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Exjade [Internet] 2016 [Citado a 28 Julho 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000670WC500033925pdf
51 Hatcher H Singh R Torti F Torti S Synthetic and natural iron
chelatorstherapeutic potencial and clinical use Futur Med Chem 20091(9)1ndash
35
52 Novartis Exjade Guia para os profissionais de sauacutede [Internet] 2017 [Citado a
11 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomedmaterial_educacionalphpmed_id=40452amptipo=
101102
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
50 Mafalda Duque Carrasqueira
Anexos
A1 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Desferroxamina(38)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Infeccedilotildees e Infestaccedilotildees - - - Mucormicoses Gastroenterite devido
a Yersinia -
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - - Alteraccedilotildees sanguiacuteneas -
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Choque anafilaacutetico
- Reaccedilatildeo anafilaacutetica
Edema angioneuroacutetico
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias - -
Perturbaccedilotildees neuroloacutegicas
Convulsatildeo Neuropatia perifeacuterica
Parestesias
Afeccedilotildees Oculares - - -
Perda de visatildeo
- -
Escotoma
Degeneraccedilatildeo da retina
Nevrite oacutetica
Cataratas
Diminuiccedilatildeo da acuidade visual
Visatildeo desfocada
Cegueira noturna
Defeitos do campo visual
Cromatopsia
Opacidades da coacuternea
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
51 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A1)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Afeccedilotildees do Ouvido e do
Labirinto - -
Surdez neurosensorial - - -
Zumbidos
Vasculopatias - - -
Hipotensatildeo
- - Taquicardia
Choque
Doenccedilas Respiratoacuterias
Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Asma -
Siacutendrome de dificuldade respiratoacuteria
aguda -
Infiltraccedilatildeo Pulmonar
Doenccedilas
Gastrointestinais - Naacuteuseas
Voacutemitos - Diarreia -
Dor abdominal
Doenccedilas dos Tecidos
Cutacircneos e Subcutacircneos - Urticaacuteria - - Eritema generalizado -
Doenccedilas
Musculosqueleacuteticas e
dos Tecidos Conjuntivos
Artralgia Atraso no
crescimento - - -
Espasmos musculares
Mialgia Doenccedilas oacutesseas
Doenccedilas Renais e
Urinaacuterias - - - - -
Insuficiecircncia renal aguda
Insuficiecircncia renal tubular
Creatinina seacuterica
aumentada
Perturbaccedilotildees Gerais e
Alteraccedilotildees no Local de
Administraccedilatildeo
Reaccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo (dor inchaccedilo infiltraccedilatildeo
eritema prurido escaras crostas)
Pirexia
Reaccedilotildees no Local da Injecccedilatildeo
(Vesiacuteculas Edema Sensaccedilatildeo de Queimadura)
- - -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
52 Mafalda Duque Carrasqueira
A2 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferriprona(43)
Muito Frequentes
(ge110) Frequentes (ge1100lt110)
Frequecircncia Desconhecida
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- Neutropeacutenia
- Agranulocitose
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio - - Reaccedilotildees de hipersensibilidade
Doenccedilas do Metabolismo e da Nutriccedilatildeo
- Aumento do apetite -
Doenccedilas do sistema nervoso - Cefaleia -
Doenccedilas Gastrointestinais
Naacuteuseas
Diarreia - Dores abdominais
Voacutemitos
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e Subcutacircneos
- - Erupccedilotildees cutacircneas
Urticaacuteria
Afeccedilotildees Musculosqueleacuteticas e dos Tecidos Conjuntivos
- Artralgia -
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias Cromatuacuteria - -
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo
- Fadiga -
Exames Complementares de Diagnoacutestico
- Aumento das enzimas hepaacuteticas -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
53 Mafalda Duque Carrasqueira
A3 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferasirox(50)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - -
Pancitopenia
Trombocitopenia
Anemia agravada
Neutropenia
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Reaccedilotildees de hipersensibilidade
(anafilaacuteticas e angioedema)
Doenccedilas do Metabolismo e da
Nutriccedilatildeo - - - - Acidose metaboacutelica
Perturbaccedilotildees do Foro Psiquiaacutetrico
- - Ansiedade
- - Perturbaccedilotildees do sono
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias Tonturas - -
Afeccedilotildees Oculares - - Cataratas
Nevrite oacutetica - Maculopatia
Afeccedilotildees do Ouvido e do Labirinto
- - Surdez - -
Doenccedilas Respiratoacuterias Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Dor lariacutengea - -
Doenccedilas Gastrointestinais
-
Diarreia Hemorragia gastrointestinal
Esofagite
Perfuraccedilatildeo gastrointestinal
Obstipaccedilatildeo
Voacutemitos Uacutelcera gaacutestrica
Naacuteuseas
Dor abdominal Uacutelcera duodenal
Pancreatite aguda Distensatildeo abdominal
Dispepsia Gastrite
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
54 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A3)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Afeccedilotildees Hepatobiliares
- Aumento das
transaminases
Hepatite - Insuficiecircncia hepaacutetica
Colelitiacutease
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e
Subcutacircneos -
Erupccedilatildeo cutacircnea
Alteraccedilotildees da pigmentaccedilatildeo
-
Siacutendroma de Stevens-Johnson
Hipersensibilidade vasculite
Urticaacuteria
Prurido
Eritema multiforme
Alopecia
Necroacutelise epideacutermica toacutexica (NET)
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias
Aumento da creatinina seacuterica
Proteinuacuteria
Doenccedilas tubular renal (Siacutendrome Fanconi
Adquirida) -
Insuficiecircncia renal aguda
Nefrite tubulo-intersticial
Glicosuacuteria Nefrolitiacutease
Necrose tubular renal
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local
de Administraccedilatildeo - -
Pirexia
- - Edema
Fadiga
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
36 Mafalda Duque Carrasqueira
duas horas Neste caso a concentraccedilatildeo maacutexima do faacutermaco diminui 38 natildeo sendo no
entanto necessaacuterio ajuste de dose(46)
Em indiviacuteduos com talasseacutemia o faacutermaco apresenta uma distribuiccedilatildeo de 16 Lkg
sendo o tempo de semi-vida de eliminaccedilatildeo entre 15 e 25 horas pelo que se requer a
administraccedilatildeo de muacuteltiplas doses diaacuterias(44)
O metabolismo da DFP ocorre maioritariamente por glucoronizaccedilatildeo com
formaccedilatildeo de 3-O-glucoronido que natildeo se liga ao ferro(4346)
Tanto o complexo como o metabolito satildeo excretados por via urinaacuteria sendo que
mais de 85 da dose inicial eacute recuperada sob a forma de conjugado e somente 4 eacute
excretado sob a forma de complexo(364243)
623 Indicaccedilotildees terapecircuticas
A deferriprona pode ser usada em monoterapia ou em associaccedilatildeo com outro
faacutermaco quelante Nos casos em que a sobrecarga de ferro ocorre devido a talasseacutemia
major a DFP eacute utilizada quando a terapecircutica quelante em curso eacute inadequada ou estaacute
contraindicada Pode tambeacutem ser utilizada em associaccedilatildeo com outro quelante quando
a monoterapia com os quelantes disponiacuteveis natildeo eacute eficaz ou quando os niacuteveis de ferro
necessitam de correccedilatildeo raacutepida(43) A DFP pode ser associada agrave DFO visto que
demonstram efeito aditivo ou sineacutergico e quando administrados concomitantemente o
ferro permuta da DFP para a DFO Esta associaccedilatildeo tem sido utilizada em casos de
sobrecarga transfusional em doentes que apresentam problemas cardiacuteacos que
requerem uma maior remoccedilatildeo de ferro dos mioacutecitos(67)
624 Posologia
A dose diaacuteria de DFP recomendada eacute de 75 mgkg a qual deve ser dividida por
trecircs administraccedilotildees de 25 mgkg sendo a dose maacutexima diaacuteria recomendada de 100
mgkg Tomemos como exemplo um indiviacuteduo com 80 kg ao qual se iria administrar uma
dose diaacuteria total de 6000 mg repartida em 3 tomas diaacuterias de 2000 mg ou seja 2
comprimidos de 1000 mg de cada vez(643) Caso a DFP seja utilizada em associaccedilatildeo
com a DFO a dose padratildeo deve ser mantida Se os niacuteveis de ferritina descerem abaixo
dos 500 μgL natildeo devem ser utilizadas associaccedilotildees de quelantes e deve considerar-se
a interrupccedilatildeo da terapecircutica com deferriprona(43)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
37 Mafalda Duque Carrasqueira
625 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
Estudos realizados em animais natildeo demonstraram alteraccedilotildees na fertilidade No
entanto natildeo haacute dados que revelem seguranccedila na utilizaccedilatildeo do faacutermaco em mulheres
graacutevidas ou a amamentar e aconselha-se agraves mulheres em idade feacutertil que evitem
engravidar visto que o faacutermaco apresenta propriedades clastogeacutenicas e
teratogeacutenicas(43)
A deferriprona natildeo deve ser administrada a doentes que sofram de compromisso
renal ou hepaacutetico visto que o faacutermaco eacute metabolizado pelo fiacutegado e eliminado atraveacutes
dos rins e caso os niacuteveis de ALT seacuterica aumentem de forma persistente deve considerar-
se a interrupccedilatildeo da terapecircutica com DFP Uma vez que estaacute associado ao faacutermaco
neutropenia e agranulocitose natildeo deve existir terapecircutica concomitante com faacutermacos
que possam contribuir para o agravamento destas condiccedilotildees e doentes
imunocomprometidos natildeo devem fazer terapecircutica de quelaccedilatildeo com DFP(43)
626 Efeitos indesejaacuteveis
A terapecircutica com deferriprona tem como efeito secundaacuterio a neutropeacutenia
incluindo agranulocitose que eacute considerado o efeito secundaacuterio mais grave associado
ao faacutermaco Assim eacute necessaacuteria uma monitorizaccedilatildeo semanal dos niacuteveis de neutroacutefilos
e caso surjam sintomas de infeccedilatildeo deve ser contactado o meacutedico A descontinuaccedilatildeo
da terapecircutica reverte estas situaccedilotildees ainda que em alguns casos possa ser necessaacuterio
a administraccedilatildeo de fatores de crescimento hematopoieacutetico(4243) Os efeitos
indesejaacuteveis mais frequentes satildeo naacuteuseas voacutemitos dor abdominal e cromatuacuteria Aleacutem
destes efeitos gastrointestinais podem tambeacutem ocorrer diarreias sendo estes mais
frequentes no iniacutecio da terapecircutica podendo ser considerada uma reduccedilatildeo da dose que
deve ser aumentada gradualmente Tambeacutem estatildeo associados ao tratamento com DFP
artralgias aumentos dos niacuteveis seacutericos de enzimas hepaacuteticas e carecircncia de zinco Caso
se verifique uma sobredosagem de deferriprona podem surgir sintomas neuroloacutegicos
que regridem com a descontinuaccedilatildeo da terapecircutica(4346) Estaacute incluiacuteda no anexo A2
uma tabela siacutentese dos efeitos secundaacuterios associados ao faacutermaco
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
38 Mafalda Duque Carrasqueira
63 Deferasirox
Os anaacutelogos bis-hidroxifenil-triazol satildeo compostos recentes utilizados como
quelantes de ferro dos quais faz parte o deferasirox (DFX) que resultou de um programa
de desenvolvimento de novos faacutermacos quelantes tendo sido selecionado de entre 700
compostos estudados como aquele que demonstrou melhor potencial terapecircutico
(Figura 63-1)(3448)
Figura 63-1 Estrutura quimiacuteca do deferasirox (49)
O deferasirox tem o estatuto de medicamento oacuterfatildeo pela FDA por se considerar
que menos de 200 000 pessoas sejam potenciais utilizadores deste faacutermaco nos
Estados Unidos da Ameacuterica(34)
O DFX eacute um ligando tridentado (ONO) altamente seletivo para o ferro sob a
forma de Fe3+ apresentando pouca afinidade para outros iotildees metaacutelicos essenciais
como o cobre(II) e o zinco(II) Forma complexos na estequiometria de 21 (ligandometal)
e tem atividade oral (Figura 63-2)(6)
Figura 63-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante tridentado de ferro (37)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
39 Mafalda Duque Carrasqueira
O DFX eacute comercializado pela Novartis com a designaccedilatildeo comercial de Exjadereg e obteve
Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado em Portugal em 2006 O medicamento estaacute
disponiacutevel em comprimidos revestidos por peliacutecula e em comprimidos dispersiacuteveis de
vaacuterias dosagens(50)
631 Mecanismo de accedilatildeo
O deferasirox eacute um quelante tridentado sendo necessaacuterias duas moleacuteculas do
faacutermaco para formar o complexo uma vez que o ferro(III) tem tendecircncia a fazer seis
ligaccedilotildees com aacutetomos doadores formando assim complexos octaeacutedricos estaacuteveis (Figura
631-1)(51)
Figura 631-1 Complexo formado pelo deferasirox e o ferro(III) (40)
O DFX mobiliza o ferro acumulado nos tecidos para formar complexos soluacuteveis
e estaacuteveis que posteriormente satildeo excretados nas fezes O faacutermaco consegue quelatar
o ferro das ceacutelulas reticuloendoteliais e dos tecidos parenquimatosos e removecirc-lo
diretamente das ceacutelulas miocaacuterdicas(48) Em doentes com β-talasseacutemia major verifica-
se uma diminuiccedilatildeo do ferro hepaacutetico e dos niacuteveis seacutericos de ferritina(21) Os complexos
satildeo removidos atraveacutes do fiacutegado e excretados pela via biliar A remoccedilatildeo do ferro
depende da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de fatores relacionados com o indiviacuteduo da
velocidade de acumulaccedilatildeo e da facilidade de acesso do quelante ao ferro(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
40 Mafalda Duque Carrasqueira
632 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
Os comprimidos revestidos por peliacutecula demonstram uma maior
biodisponibilidade que os comprimidos dispersiacuteveis sendo a biodisponibilidade absoluta
aproximadamente 70 quando comparada com a administraccedilatildeo intravenosa
Considerando a absorccedilatildeo dos comprimidos dispersiacuteveis a concentraccedilatildeo plasmaacutetica
maacutexima eacute atingida apoacutes um intervalo de 15 a 4 horas Uma vez que elevados teores de
gordura tecircm influecircncia na absorccedilatildeo do faacutermaco a sua administraccedilatildeo deve ser feita com
o estocircmago vazio ou apoacutes uma refeiccedilatildeo leve(50) O estado estacionaacuterio eacute atingido apoacutes
trecircs dias de tratamento(48)
O deferasirox liga-se extensamente agraves proteiacutenas plasmaacuteticas particularmente agrave
albumina e o volume de distribuiccedilatildeo eacute de 14 litros(50) O metabolismo do DFX ocorre
por glucoronidaccedilatildeo e os metabolitos satildeo eliminados por excreccedilatildeo biliar sendo possiacutevel
a ocorrecircncia de desconjugaccedilatildeo e consequente reabsorccedilatildeo do faacutermaco por recirculaccedilatildeo
enterohepaacutetica(50) A semi-vida e eliminaccedilatildeo varia entre 12 e 16 horas sendo que tanto
o faacutermaco como os seus metabolitos satildeo eliminados maioritariamente pelas fezes ainda
que ocorra igualmente alguma eliminaccedilatildeo renal(4850)
633 Indicaccedilotildees terapecircuticas
O deferasirox estaacute indicado em situaccedilotildees de sobrecarga croacutenica de ferro devido
a transfusotildees de sangue frequentes em doentes com β-talasseacutemia major com idade
igual ou superior a 6 anos ou quando o tratamento com desferroxamina estaacute
contraindicado ou eacute inadequado Estas situaccedilotildees abrangem doentes pediaacutetricos
submetidos a transfusotildees sanguiacuteneas frequentes e que tenham idades compreendidas
entre os 2 e os 5 anos Doentes adultos e pediaacutetricos com idade superior a 2 anos que
sofram da mesma patologia mas que recebam transfusotildees pouco frequentes ou que
tenham outras anemias tambeacutem tecircm indicaccedilatildeo para fazer tratamento com DFX O
faacutermaco pode tambeacutem ser utilizado no tratamento da sobrecarga de ferro associado a
siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusotildees em doentes com idade igual
ou superior a 10 anos(52)
634 Posologia
A terapecircutica com deferasirox obedece a esquemas terapecircuticos complexos de
acordo com as patologias envolvidas e as concentraccedilotildees de ferritina seacuterica sendo
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
41 Mafalda Duque Carrasqueira
administrado uma vez por dia visto que apresenta um tempo de semi-vida longo
Quando estamos perante uma sobrecarga de ferro transfusional deve iniciar-se o
tratamento com deferasirox apoacutes a transfusatildeo de 20 unidades de concentrado
eritroacutecitaacuterio (CE) ou quando a ferritina seacuterica ultrapassar 1000 μgL A dose inicial
standard eacute de 14 mgkgdia em comprimidos revestidos por peliacutecula e 20 mgkgdia em
comprimidos dispersiacuteveis Esta dose eacute ajustada de acordo com as transfusotildees
realizadas pelos doentes No caso de serem administrados mais de 14 mLkgmecircs de
CE a dose deve ser aumentada para 21 mgkgdia ou 30 mgkgdia em comprimidos
revestidos e dispersiacuteveis respetivamente Caso o nuacutemero de transfusotildees seja inferior
(lt7 mLkgmecircs) a dose administrada deve ser reduzida para 7 mgkgdia ou 10
mgkgdia dependendo da forma farmacecircutica Note-se que a dose administrada de
deferasirox eacute 40 superior caso se utilizem comprimidos dispersiacuteveis em comparaccedilatildeo
com os comprimidos revestidos Os niacuteveis de ferritina seacuterica devem ser monitorizados
mensalmente e os valores devem estar compreendidos entre os 500 e 1000 μgL
podendo a dose de faacutermaco ser ajustada em etapas de 5 a 10 mgkg e adaptados agrave
resposta individual de cada doente Deve considerar-se a interrupccedilatildeo do tratamento
caso a ferritina seacuterica atinja concentraccedilotildees inferiores a 500 μgL No caso do tratamento
de siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusatildeo a terapecircutica com DFX soacute
deve ser iniciada quando a ferritina seacuterica eacute superior a 800 μgL sendo neste caso a
dose inicial de 7 mgkgdia ou de 10 mgkgdia consoante o comprimido seja revestido
por peliacutecula ou dispersiacutevel sendo que nestes casos a terapecircutica deve ser suspensa
quando a concentraccedilatildeo de ferritina seacuterica for inferior a 300 μgL(5052)
635 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
O deferasirox estaacute contraindicado a doentes com hipersensibilidade agrave substacircncia
ativa ou a algum dos excipientes e natildeo deve ser administrado em associaccedilatildeo com outros
quelantes de ferro visto que a seguranccedila das associaccedilotildees farmacoloacutegicas natildeo estaacute
estabelecida(50) O faacutermaco natildeo deve ser administrado a doentes cuja depuraccedilatildeo de
creatinina seja inferior a 60 mLmin e tanto a creatinina seacuterica como a depuraccedilatildeo de
creatinina devem ser monitorizadas A terapecircutica com DFX estaacute associada agrave
deterioraccedilatildeo da funccedilatildeo renal que em alguns casos pode mesmo progredir para
insuficiecircncia renal com necessidade de dialise temporaacuteria ou permanente(5052) No
caso de doentes com compromisso hepaacutetico grave a terapecircutica com DFX natildeo estaacute
recomendada sendo que os valores das transaminases seacutericas bilirrubinas e fosfatase
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
42 Mafalda Duque Carrasqueira
alcalina devem ser monitorizadas por poderem ocorrer elevaccedilotildees nos testes de funccedilatildeo
hepaacutetica e em alguns casos insuficiecircncia hepaacutetica(50)
Aconselha-se precauccedilatildeo na gravidez e amamentaccedilatildeo sendo que o DFX natildeo
deve ser administrado a graacutevidas nem a lactantes uma vez que eacute secretado para o leite
materno e se desconhecem os seus riscos potenciais Sabe-se que o DFX interage com
faacutermacos que satildeo metabolizados a niacutevel hepaacutetico nomeadamente com o midazolam a
repaglinida e a teofilina entre outros Eacute aconselhado que estas associaccedilotildees
terapecircuticas sejam evitadas ou monitorizadas atentamente O deferasirox pode tambeacutem
diminuir a eficaacutecia de contracetivos hormonais pelo que devem ser utilizados meacutetodos
de contraceccedilatildeo adicionais(50)
636 Efeitos indesejaacuteveis
Os efeitos secundaacuterios mais comuns associados agrave terapecircutica com DFX satildeo
dores abdominais naacuteuseas voacutemitos diarreia erupccedilotildees cutacircneas e complicaccedilotildees
oftaacutelmicas sendo que estas reaccedilotildees ocorrem maioritariamente em doentes mais idosos
com predisposiccedilatildeo a siacutendromes mielodisplaacutesicas com problemas hepaacuteticos e com
contagens baixas de plaquetas(6) Tambeacutem se associam problemas hepaacuteticos e renais
agrave terapecircutica com DFX sendo que em crianccedilas e adolescentes pode ocorrer pancreatite
aguda(50)
O deferasirox eacute um faacutermaco sujeito a monitorizaccedilatildeo adicional pelo que devem
ser notificadas ao INFARMED suspeitas de reaccedilotildees adversas para que haja
monitorizaccedilatildeo contiacutenua da relaccedilatildeo benefiacutecio-risco ainda que nem sempre seja possiacutevel
apurar o nexo de causalidade entre o efeito verificado e a exposiccedilatildeo ao faacutermaco(50)
Estas reaccedilotildees adversas e respetivas frequecircncias encontram-se compiladas no anexo
A3
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
43 Mafalda Duque Carrasqueira
7 Agentes quelantes em estudo
Ainda que atualmente estejam disponiacuteveis vaacuterias alternativas terapecircuticas para
o tratamento da sobrecarga de ferro a existecircncia de muitos efeitos adversos associados
agrave terapecircutica com os quelantes orais disponiacuteveis levou agrave necessidade de se procurar
desenvolver novos agentes quelantes(7)
A desferritiocina (DFT) eacute um sideroacuteforo originalmente identificado em 1980 que
atua como quelante tridentado com atividade oral e com elevada afinidade para o
ferro(III) Este quelante apresenta como principal limitaccedilatildeo o facto de levar a alteraccedilotildees
degenerativas no rim apoacutes exposiccedilatildeo prolongada Comeccedilaram entatildeo a ser
desenvolvidos novos compostos anaacutelogos da DFT dos quais se destacou a deferitrina
que se revelou menos toacutexica mantendo contudo a atividade bioloacutegica(18) Este anaacutelogo
tem uma atividade oral elevada e natildeo foram observados efeitos toacutexicos sendo que o
faacutermaco se encontra em ensaios cliacutenicos de fase II(3448) Outro quelante
anaacutelogo da desferritiocina que demonstrou eficaacutecia quando administrado oralmente foi
o 4rsquo-hidroxidesazadesferritiocina (4rsquo-(OH)-DADMDFT) cujos ensaios preacute-cliacutenicos
demonstraram a ausecircncia de efeitos toacutexicos(548)
Outra classe de faacutermacos atualmente em desenvolvimento eacute constituiacuteda pelos
derivados da 2-Piridinacarbaldeiacutedo isonicotinoil hidrazona (HPCIH) que satildeo ligandos
tridentados (NNO) Contrariamente agrave maioria dos quelantes de ferro ateacute agora
investigados para serem usados em terapecircutica estes compostos apresentam afinidade
natildeo para o Fe3+ mas sim para o Fe2+ revelando-se muito eficazes na mobilizaccedilatildeo do
ferro das ceacutelulas evitando tambeacutem que continue a sua acumulaccedilatildeo(34)
O Aacutecido NN-di(2-hidroxibenzil)etilenodiamina-NN-diaceacutetico eacute um quelante
hexadentado sintetizado haacute mais de 39 anos que apesar de formar complexos com
elevada afinidade e seletividade para o Fe3+ revelou pouca atividade quando
administrado oralmente em humanos No entanto mais recentemente verificou-se que
o seu sal monossoacutedico eacute muito eficaz na excreccedilatildeo de ferro(18)
A piridoxal isonicotinil hidrazona (PIH) eacute uma hidrazona aromaacutetica a partir da qual
foram desenvolvidos vaacuterios anaacutelogos(18) A PIH eacute um quelante oral tridentado que se
coordena ao ferro(III) formando um complexo com estrutura octaeacutedrica e que numa
dose de 30 mgkg a ser administrada trecircs vezes por dia conduz a um balanccedilo de ferro
negativo em indiviacuteduos natildeo sujeitos a transfusotildees No entanto em doentes dependentes
de transfusotildees esta dosagem poderaacute natildeo ser suficiente para que se verifique uma
diminuiccedilatildeo consideraacutevel da concentraccedilatildeo de ferro no organismo(48) Os anaacutelogos
desenvolvidos apesar de se terem revelado quelantes pouco eficazes de ferro
demonstraram inibir a produccedilatildeo de ROS e terem propriedades antiproliferativas(18)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
44 Mafalda Duque Carrasqueira
O 40SD02 eacute um faacutermaco resultante da associaccedilatildeo da DFO a um poliacutemero de
amido que revelou aumentar a sua semi-vida e minimizar os efeitos toacutexicos da DFO
Ensaios cliacutenicos revelaram que o faacutermaco eacute seguro eficaz e que promove a excreccedilatildeo
do ferro(18)
Ainda que ao longo dos anos se tenha trabalhado continuamente para o
desenvolvimento e investigaccedilatildeo de novos quelantes de ferro eacute necessaacuterio continuar a
investir nesta aacuterea uma vez que ainda natildeo foi encontrado nenhum faacutermaco que reuacutena
todas as caracteriacutesticas de um agente quelante ideal(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
45 Mafalda Duque Carrasqueira
8 Conclusatildeo
Ainda que o ferro seja um mineral essencial ao funcionamento das ceacutelulas e que
integre muitos processos fisioloacutegicos e metaboacutelicos a sua acumulaccedilatildeo associada a
vaacuterias patologias eacute altamente prejudicial para o corpo humano A ausecircncia de
mecanismos de excreccedilatildeo de ferro tornou necessaacuterio a pesquisa e o desenvolvimento
de faacutermacos capazes de remover o seu excesso
A terapecircutica de quelaccedilatildeo do ferro sofreu avanccedilos consideraacuteveis a partir da
segunda metade do seacuteculo XX com a introduccedilatildeo no mercado da DFO que veio
possibilitar uma terapecircutica para a remoccedilatildeo do excesso de ferro ateacute aqui inexistente
Este faacutermaco possibilitou mudanccedilas draacutesticas na vida dos doentes com hemocromatose
primaacuteria β-talasseacutemia major e outras patologias com sobrecarga de ferro visto ter
aumentado a esperanccedila meacutedia e a qualidade de vida destes doentes Ainda que
continue a ser utilizado na atualidade o facto de ter uma via de administraccedilatildeo pouco
coacutemoda para o doente natildeo contribui para a adesatildeo terapecircutica Este facto levou a que
ao longo dos anos fossem desenvolvidos faacutermacos com atividade oral nomeadamente
a deferriprona e posteriormente o deferasirox Ainda que sejam faacutermacos eficazes a
existecircncia de muitos efeitos secundaacuterios faz com que a busca de um quelante ideal de
ferro se mantenha
Atualmente sabe-se que o ferro tem interferecircncia noutras patologias
especialmente nas doenccedilas neurodegenerativas Sendo estas cada vez mais
prevalentes e encaradas como problemas de sauacutede puacuteblica estatildeo igualmente a ser
conduzidas investigaccedilotildees na tentativa de alargar as indicaccedilotildees terapecircuticas dos
agentes quelantes de ferro agrave prevenccedilatildeo e tratamento das mesmas de entre as quais se
destacam as doenccedilas de Alzheimer e Parkinson
Assim espera-se que no futuro se continue a investigaccedilatildeo e desenvolvimento
de faacutermacos cada vez mais eficazes e com melhores perfis de seguranccedila que possam
revelar-se mais valias terapecircuticas a serem utilizados no tratamento da sobrecarga de
ferro e quem sabe possam vir a constituir uma classe terapecircutica com uma utilizaccedilatildeo
mais abrangente
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
46 Mafalda Duque Carrasqueira
9 Bibliografia
1 Abbaspour N Hurrell R Kelishadi R Review on iron and its importance for human
health J Res Med Sci 201419164ndash74
2 Wang J Pantopoulos K Regulation of cellular iron metabolism Biochem J
2011434365ndash81
3 Han O Molecular mechanism of intestinal iron absorption Metallomics
20113103ndash9
4 Andersen O Chemical and Biological Considerations in the Treatment of Metal
Intoxications by Chelating Agents Mini-Reviews Med Chem 20044(1)11ndash21
5 Kalinowski DS Richardson DESR The Evolution of Iron Chelators for the
Treatment of Iron Overload Desease and Cancer 200557(4)547ndash83
6 Mobarra N Shakani M Ehteram H Nasiri H Shamani M Saeidi M et al A Review
on Iron Chelators in Treatment of Iron Overload Syndromes Int J Hematol Stem
Cell Res Rev 201610(4)239ndash47
7 Santos MA Recent developments on 3-hydroxy-4-pyridinones with respect to
their clinical applications Mono and combined ligand approaches Coord Chem
Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24
8 Higdon J Drake V Delage B Wessling-Resnick M Iron [Internet] Linus Pauling
Institute - Oregon State University 2016 [Citado a 10 Maio 2017] Disponiacutevel em
httplpioregonstateedumicmineralsiron
9 Grotto HZW Fisiologia e metabolismo do ferro Rev Bras Hematol Hemoter
201032(2)8ndash17
10 Cao C Fleming MD The placenta the forgotten essential organ of iron transport
Nutr Rev 20160(0)1ndash11
11 Fuqua BK Vulpe CD Anderson GJ Intestinal iron absorption J Trace Elem Med
Biol 201226(2ndash3)115ndash9
12 Chung J Wessling-resnick M Molecular Mechanisms and Regulation of Iron
Transport Crit Rev Clin Lab Sci 200340(2)151ndash82
13 Anderson GJ Frazer DM Mclaren GD Iron absorption and metabolism Curr Opin
Gastroenterol 200925129ndash35
14 West AR Oates PS West AR Oates PS Physiology M Mechanisms of heme
iron absorption Current questions and controversies World J Gastroenterol
200814(26)4101ndash10
15 Anderson E Shah Y Iron homeostasis in the liver Natl Inst os Heal
20133(1)315ndash30
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
47 Mafalda Duque Carrasqueira
16 Gottlieb Y Topaz O Cohen LA Yakov LD Haber T Morgenstern A et al
Physiological aged red blood cells undergo erythrophagocytosis in vivo but not in
vitro Haematologica 201297(7)994ndash1002
17 Ganz T Macrophages and Systemic Iron Homeostasis J Innate Immun
20124446ndash53
18 Crisponi G Remelli M Iron chelating agents for the treatment of iron overload
Coord Chem Rev 2008252(10ndash11)1225ndash40
19 Crisponi G Nurchi VM Zoroddu MA Iron chelating agents for iron overload
diseases Thalass Reports 20144(2046)13ndash8
20 Andersen O Principles and recent developments in chelation treatment of metal
intoxication Chem Rev 199999(9)2683ndash710
21 Nairz M Weiss G Molecular and clinical aspects of iron homeostasis from
anemia to hemochromatosis Middle Eur J Med 2006118(15ndash16)442ndash62
22 Ganz T Nemeth E Iron homeostasis in host defence and inflammation Nat Rev
Immunol 201515(8)500ndash10
23 Gattermann N The Treatment of Secondary Hemochromatosis Dtsch Arztebl Int
2009106(30)499ndash504
24 Oliveira F Rocha S Iron Metabolism From Health to Disease 20149(August
2012)1ndash9
25 Ozturk Z Genc GE Gumuslu S Minerals in thalassaemia major patients An
overview J Trace Elem Med Biol 2017411ndash9
26 Clark O Faleiros E Cost of the treatment of myelodisplastic syndrome in Brazil
Rev Bras Hematol Hemoter 201033(1)31ndash4
27 Flora SJS Pachauri V Chelation in metal intoxication Int J Environ Res Public
Health 201072745ndash88
28 Taher AT Musallam KM Inati A Iron overload consequences assessment and
monitoring 200933S46ndash57
29 Cogoni C Pettinau M Pilo F Targhetta C Zacchedu F Organ damage and iron
overload Hematol Meet repots 20082(5)3ndash5
30 Kozlowski H Janicka-Klos A Brasun J Gaggelli E Valensin D Valensin G
Copper iron and zinc ions homeostasis and their role in neurodegenerative
disorders (metal uptake transport distribution and regulation) Coord Chem Rev
20092532665ndash85
31 Kozlowski H Luczkowski M Remelli M Valensin D Copper zinc and iron in
neurodegenerative diseases ( Alzheimerrsquos Parkinsonrsquos and prion diseases )
Coord Chem Rev 20122562129ndash41
32 Rivera-manciacutea S Peacuterez-neri I Riacuteos C Tristaacuten-loacutepez L Rivera-espinosa L Montes
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
48 Mafalda Duque Carrasqueira
S The transition metals copper and iron in neurodegenerative diseases Chem
Biol Interact 2010186184ndash99
33 Hider RC Ma Y Molina-Holgado F Gaeta A Roy S Iron chelation as a potential
therapy for neurodegenerative disease Biochem Soc Trans 200836(6)1304ndash8
34 Bernhardt P V Coordination chemistry and biology of chelators for the treatment
of iron overload disorders Dalt Trans 2007(30)3214ndash20
35 DrugBank Deferoxamine [Internet] 2017 [Citado a 25 Agosto 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB00746
36 Liu ZD Hider RC Design of clinically useful iron(III)-selective chelators Med Res
Rev 200222(1)26ndash64
37 Hider R Recent developments centered on orally active iron chelators Thalass
Reports 20144(2261)19ndash27
38 INFARMED Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento Desferal [Internet]
2014 [Citado a 19 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomeddownload_ficheirophpmed_id=2459amptipo_doc
=rcm
39 Novartis Desferal [Internet] 2011 [Citado a 27 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpswwwpharmausnovartiscomsiteswwwpharmausnovartiscomfilesde
sferalpdf
40 Bogdan AR Miyazawa M Hashimoto K Tsuji Y Regulators of Iron Homeostasis
New Players in Metabolism Cell Death and Disease Trends Biochem Sci
201541(3)274ndash86
41 DrugBank Deferiprone [Internet] 2017 [Citado a 26 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpswwwdrugbankcadrugsDB08826
42 Hoffbrand AV Cohen A Hershko C Role of deferiprone in chelation therapy for
transfusional iron overload Blood 2003102(1)17ndash24
43 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Ferriprox [Internet] 2009 [Citado a 25 Maio 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000236WC500022050pdf
44 Belmont A Kwiatkowski JL Deferiprone for the treatment of transfusional iron
overload in thalassemia Expert Rev Hematol 201710(6)493ndash503
45 Simotildees R V Veeraperumal S Serganova IS Kruchevsky N Varshavsky J
Blasberg RG et al Inhibition of prostate cancer proliferation by Deferiprone NMR
Biomed 201737121ndash11
46 Food and Drug Administration Highlights of prescribing Information Ferriprox
[Internet] 2011 [Citado a 12 Junho 2017] Disponiacutevel em
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
49 Mafalda Duque Carrasqueira
httpswwwaccessdatafdagovdrugsatfda_docslabel2011021825lblpdf
47 Pragourpun K Sakee U Fernandez C Kruanetr S Deferiprone a non-toxic
reagent for determination of iron in samples via sequential injection analysis
Spectrochim Acta - Part A Mol Biomol Spectrosc 2015142110ndash7
48 Choudhry VP Naithani R Current Status of Iron Overload and Chelation with
Deferasirox Indian J Pediatr 200774759ndash64
49 DrugBank Deferasirox [Internet] 2017 [Citado a 3 Setembro 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB01609
50 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Exjade [Internet] 2016 [Citado a 28 Julho 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000670WC500033925pdf
51 Hatcher H Singh R Torti F Torti S Synthetic and natural iron
chelatorstherapeutic potencial and clinical use Futur Med Chem 20091(9)1ndash
35
52 Novartis Exjade Guia para os profissionais de sauacutede [Internet] 2017 [Citado a
11 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomedmaterial_educacionalphpmed_id=40452amptipo=
101102
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
50 Mafalda Duque Carrasqueira
Anexos
A1 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Desferroxamina(38)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Infeccedilotildees e Infestaccedilotildees - - - Mucormicoses Gastroenterite devido
a Yersinia -
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - - Alteraccedilotildees sanguiacuteneas -
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Choque anafilaacutetico
- Reaccedilatildeo anafilaacutetica
Edema angioneuroacutetico
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias - -
Perturbaccedilotildees neuroloacutegicas
Convulsatildeo Neuropatia perifeacuterica
Parestesias
Afeccedilotildees Oculares - - -
Perda de visatildeo
- -
Escotoma
Degeneraccedilatildeo da retina
Nevrite oacutetica
Cataratas
Diminuiccedilatildeo da acuidade visual
Visatildeo desfocada
Cegueira noturna
Defeitos do campo visual
Cromatopsia
Opacidades da coacuternea
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
51 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A1)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Afeccedilotildees do Ouvido e do
Labirinto - -
Surdez neurosensorial - - -
Zumbidos
Vasculopatias - - -
Hipotensatildeo
- - Taquicardia
Choque
Doenccedilas Respiratoacuterias
Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Asma -
Siacutendrome de dificuldade respiratoacuteria
aguda -
Infiltraccedilatildeo Pulmonar
Doenccedilas
Gastrointestinais - Naacuteuseas
Voacutemitos - Diarreia -
Dor abdominal
Doenccedilas dos Tecidos
Cutacircneos e Subcutacircneos - Urticaacuteria - - Eritema generalizado -
Doenccedilas
Musculosqueleacuteticas e
dos Tecidos Conjuntivos
Artralgia Atraso no
crescimento - - -
Espasmos musculares
Mialgia Doenccedilas oacutesseas
Doenccedilas Renais e
Urinaacuterias - - - - -
Insuficiecircncia renal aguda
Insuficiecircncia renal tubular
Creatinina seacuterica
aumentada
Perturbaccedilotildees Gerais e
Alteraccedilotildees no Local de
Administraccedilatildeo
Reaccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo (dor inchaccedilo infiltraccedilatildeo
eritema prurido escaras crostas)
Pirexia
Reaccedilotildees no Local da Injecccedilatildeo
(Vesiacuteculas Edema Sensaccedilatildeo de Queimadura)
- - -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
52 Mafalda Duque Carrasqueira
A2 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferriprona(43)
Muito Frequentes
(ge110) Frequentes (ge1100lt110)
Frequecircncia Desconhecida
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- Neutropeacutenia
- Agranulocitose
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio - - Reaccedilotildees de hipersensibilidade
Doenccedilas do Metabolismo e da Nutriccedilatildeo
- Aumento do apetite -
Doenccedilas do sistema nervoso - Cefaleia -
Doenccedilas Gastrointestinais
Naacuteuseas
Diarreia - Dores abdominais
Voacutemitos
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e Subcutacircneos
- - Erupccedilotildees cutacircneas
Urticaacuteria
Afeccedilotildees Musculosqueleacuteticas e dos Tecidos Conjuntivos
- Artralgia -
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias Cromatuacuteria - -
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo
- Fadiga -
Exames Complementares de Diagnoacutestico
- Aumento das enzimas hepaacuteticas -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
53 Mafalda Duque Carrasqueira
A3 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferasirox(50)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - -
Pancitopenia
Trombocitopenia
Anemia agravada
Neutropenia
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Reaccedilotildees de hipersensibilidade
(anafilaacuteticas e angioedema)
Doenccedilas do Metabolismo e da
Nutriccedilatildeo - - - - Acidose metaboacutelica
Perturbaccedilotildees do Foro Psiquiaacutetrico
- - Ansiedade
- - Perturbaccedilotildees do sono
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias Tonturas - -
Afeccedilotildees Oculares - - Cataratas
Nevrite oacutetica - Maculopatia
Afeccedilotildees do Ouvido e do Labirinto
- - Surdez - -
Doenccedilas Respiratoacuterias Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Dor lariacutengea - -
Doenccedilas Gastrointestinais
-
Diarreia Hemorragia gastrointestinal
Esofagite
Perfuraccedilatildeo gastrointestinal
Obstipaccedilatildeo
Voacutemitos Uacutelcera gaacutestrica
Naacuteuseas
Dor abdominal Uacutelcera duodenal
Pancreatite aguda Distensatildeo abdominal
Dispepsia Gastrite
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
54 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A3)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Afeccedilotildees Hepatobiliares
- Aumento das
transaminases
Hepatite - Insuficiecircncia hepaacutetica
Colelitiacutease
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e
Subcutacircneos -
Erupccedilatildeo cutacircnea
Alteraccedilotildees da pigmentaccedilatildeo
-
Siacutendroma de Stevens-Johnson
Hipersensibilidade vasculite
Urticaacuteria
Prurido
Eritema multiforme
Alopecia
Necroacutelise epideacutermica toacutexica (NET)
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias
Aumento da creatinina seacuterica
Proteinuacuteria
Doenccedilas tubular renal (Siacutendrome Fanconi
Adquirida) -
Insuficiecircncia renal aguda
Nefrite tubulo-intersticial
Glicosuacuteria Nefrolitiacutease
Necrose tubular renal
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local
de Administraccedilatildeo - -
Pirexia
- - Edema
Fadiga
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
37 Mafalda Duque Carrasqueira
625 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
Estudos realizados em animais natildeo demonstraram alteraccedilotildees na fertilidade No
entanto natildeo haacute dados que revelem seguranccedila na utilizaccedilatildeo do faacutermaco em mulheres
graacutevidas ou a amamentar e aconselha-se agraves mulheres em idade feacutertil que evitem
engravidar visto que o faacutermaco apresenta propriedades clastogeacutenicas e
teratogeacutenicas(43)
A deferriprona natildeo deve ser administrada a doentes que sofram de compromisso
renal ou hepaacutetico visto que o faacutermaco eacute metabolizado pelo fiacutegado e eliminado atraveacutes
dos rins e caso os niacuteveis de ALT seacuterica aumentem de forma persistente deve considerar-
se a interrupccedilatildeo da terapecircutica com DFP Uma vez que estaacute associado ao faacutermaco
neutropenia e agranulocitose natildeo deve existir terapecircutica concomitante com faacutermacos
que possam contribuir para o agravamento destas condiccedilotildees e doentes
imunocomprometidos natildeo devem fazer terapecircutica de quelaccedilatildeo com DFP(43)
626 Efeitos indesejaacuteveis
A terapecircutica com deferriprona tem como efeito secundaacuterio a neutropeacutenia
incluindo agranulocitose que eacute considerado o efeito secundaacuterio mais grave associado
ao faacutermaco Assim eacute necessaacuteria uma monitorizaccedilatildeo semanal dos niacuteveis de neutroacutefilos
e caso surjam sintomas de infeccedilatildeo deve ser contactado o meacutedico A descontinuaccedilatildeo
da terapecircutica reverte estas situaccedilotildees ainda que em alguns casos possa ser necessaacuterio
a administraccedilatildeo de fatores de crescimento hematopoieacutetico(4243) Os efeitos
indesejaacuteveis mais frequentes satildeo naacuteuseas voacutemitos dor abdominal e cromatuacuteria Aleacutem
destes efeitos gastrointestinais podem tambeacutem ocorrer diarreias sendo estes mais
frequentes no iniacutecio da terapecircutica podendo ser considerada uma reduccedilatildeo da dose que
deve ser aumentada gradualmente Tambeacutem estatildeo associados ao tratamento com DFP
artralgias aumentos dos niacuteveis seacutericos de enzimas hepaacuteticas e carecircncia de zinco Caso
se verifique uma sobredosagem de deferriprona podem surgir sintomas neuroloacutegicos
que regridem com a descontinuaccedilatildeo da terapecircutica(4346) Estaacute incluiacuteda no anexo A2
uma tabela siacutentese dos efeitos secundaacuterios associados ao faacutermaco
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
38 Mafalda Duque Carrasqueira
63 Deferasirox
Os anaacutelogos bis-hidroxifenil-triazol satildeo compostos recentes utilizados como
quelantes de ferro dos quais faz parte o deferasirox (DFX) que resultou de um programa
de desenvolvimento de novos faacutermacos quelantes tendo sido selecionado de entre 700
compostos estudados como aquele que demonstrou melhor potencial terapecircutico
(Figura 63-1)(3448)
Figura 63-1 Estrutura quimiacuteca do deferasirox (49)
O deferasirox tem o estatuto de medicamento oacuterfatildeo pela FDA por se considerar
que menos de 200 000 pessoas sejam potenciais utilizadores deste faacutermaco nos
Estados Unidos da Ameacuterica(34)
O DFX eacute um ligando tridentado (ONO) altamente seletivo para o ferro sob a
forma de Fe3+ apresentando pouca afinidade para outros iotildees metaacutelicos essenciais
como o cobre(II) e o zinco(II) Forma complexos na estequiometria de 21 (ligandometal)
e tem atividade oral (Figura 63-2)(6)
Figura 63-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante tridentado de ferro (37)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
39 Mafalda Duque Carrasqueira
O DFX eacute comercializado pela Novartis com a designaccedilatildeo comercial de Exjadereg e obteve
Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado em Portugal em 2006 O medicamento estaacute
disponiacutevel em comprimidos revestidos por peliacutecula e em comprimidos dispersiacuteveis de
vaacuterias dosagens(50)
631 Mecanismo de accedilatildeo
O deferasirox eacute um quelante tridentado sendo necessaacuterias duas moleacuteculas do
faacutermaco para formar o complexo uma vez que o ferro(III) tem tendecircncia a fazer seis
ligaccedilotildees com aacutetomos doadores formando assim complexos octaeacutedricos estaacuteveis (Figura
631-1)(51)
Figura 631-1 Complexo formado pelo deferasirox e o ferro(III) (40)
O DFX mobiliza o ferro acumulado nos tecidos para formar complexos soluacuteveis
e estaacuteveis que posteriormente satildeo excretados nas fezes O faacutermaco consegue quelatar
o ferro das ceacutelulas reticuloendoteliais e dos tecidos parenquimatosos e removecirc-lo
diretamente das ceacutelulas miocaacuterdicas(48) Em doentes com β-talasseacutemia major verifica-
se uma diminuiccedilatildeo do ferro hepaacutetico e dos niacuteveis seacutericos de ferritina(21) Os complexos
satildeo removidos atraveacutes do fiacutegado e excretados pela via biliar A remoccedilatildeo do ferro
depende da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de fatores relacionados com o indiviacuteduo da
velocidade de acumulaccedilatildeo e da facilidade de acesso do quelante ao ferro(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
40 Mafalda Duque Carrasqueira
632 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
Os comprimidos revestidos por peliacutecula demonstram uma maior
biodisponibilidade que os comprimidos dispersiacuteveis sendo a biodisponibilidade absoluta
aproximadamente 70 quando comparada com a administraccedilatildeo intravenosa
Considerando a absorccedilatildeo dos comprimidos dispersiacuteveis a concentraccedilatildeo plasmaacutetica
maacutexima eacute atingida apoacutes um intervalo de 15 a 4 horas Uma vez que elevados teores de
gordura tecircm influecircncia na absorccedilatildeo do faacutermaco a sua administraccedilatildeo deve ser feita com
o estocircmago vazio ou apoacutes uma refeiccedilatildeo leve(50) O estado estacionaacuterio eacute atingido apoacutes
trecircs dias de tratamento(48)
O deferasirox liga-se extensamente agraves proteiacutenas plasmaacuteticas particularmente agrave
albumina e o volume de distribuiccedilatildeo eacute de 14 litros(50) O metabolismo do DFX ocorre
por glucoronidaccedilatildeo e os metabolitos satildeo eliminados por excreccedilatildeo biliar sendo possiacutevel
a ocorrecircncia de desconjugaccedilatildeo e consequente reabsorccedilatildeo do faacutermaco por recirculaccedilatildeo
enterohepaacutetica(50) A semi-vida e eliminaccedilatildeo varia entre 12 e 16 horas sendo que tanto
o faacutermaco como os seus metabolitos satildeo eliminados maioritariamente pelas fezes ainda
que ocorra igualmente alguma eliminaccedilatildeo renal(4850)
633 Indicaccedilotildees terapecircuticas
O deferasirox estaacute indicado em situaccedilotildees de sobrecarga croacutenica de ferro devido
a transfusotildees de sangue frequentes em doentes com β-talasseacutemia major com idade
igual ou superior a 6 anos ou quando o tratamento com desferroxamina estaacute
contraindicado ou eacute inadequado Estas situaccedilotildees abrangem doentes pediaacutetricos
submetidos a transfusotildees sanguiacuteneas frequentes e que tenham idades compreendidas
entre os 2 e os 5 anos Doentes adultos e pediaacutetricos com idade superior a 2 anos que
sofram da mesma patologia mas que recebam transfusotildees pouco frequentes ou que
tenham outras anemias tambeacutem tecircm indicaccedilatildeo para fazer tratamento com DFX O
faacutermaco pode tambeacutem ser utilizado no tratamento da sobrecarga de ferro associado a
siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusotildees em doentes com idade igual
ou superior a 10 anos(52)
634 Posologia
A terapecircutica com deferasirox obedece a esquemas terapecircuticos complexos de
acordo com as patologias envolvidas e as concentraccedilotildees de ferritina seacuterica sendo
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
41 Mafalda Duque Carrasqueira
administrado uma vez por dia visto que apresenta um tempo de semi-vida longo
Quando estamos perante uma sobrecarga de ferro transfusional deve iniciar-se o
tratamento com deferasirox apoacutes a transfusatildeo de 20 unidades de concentrado
eritroacutecitaacuterio (CE) ou quando a ferritina seacuterica ultrapassar 1000 μgL A dose inicial
standard eacute de 14 mgkgdia em comprimidos revestidos por peliacutecula e 20 mgkgdia em
comprimidos dispersiacuteveis Esta dose eacute ajustada de acordo com as transfusotildees
realizadas pelos doentes No caso de serem administrados mais de 14 mLkgmecircs de
CE a dose deve ser aumentada para 21 mgkgdia ou 30 mgkgdia em comprimidos
revestidos e dispersiacuteveis respetivamente Caso o nuacutemero de transfusotildees seja inferior
(lt7 mLkgmecircs) a dose administrada deve ser reduzida para 7 mgkgdia ou 10
mgkgdia dependendo da forma farmacecircutica Note-se que a dose administrada de
deferasirox eacute 40 superior caso se utilizem comprimidos dispersiacuteveis em comparaccedilatildeo
com os comprimidos revestidos Os niacuteveis de ferritina seacuterica devem ser monitorizados
mensalmente e os valores devem estar compreendidos entre os 500 e 1000 μgL
podendo a dose de faacutermaco ser ajustada em etapas de 5 a 10 mgkg e adaptados agrave
resposta individual de cada doente Deve considerar-se a interrupccedilatildeo do tratamento
caso a ferritina seacuterica atinja concentraccedilotildees inferiores a 500 μgL No caso do tratamento
de siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusatildeo a terapecircutica com DFX soacute
deve ser iniciada quando a ferritina seacuterica eacute superior a 800 μgL sendo neste caso a
dose inicial de 7 mgkgdia ou de 10 mgkgdia consoante o comprimido seja revestido
por peliacutecula ou dispersiacutevel sendo que nestes casos a terapecircutica deve ser suspensa
quando a concentraccedilatildeo de ferritina seacuterica for inferior a 300 μgL(5052)
635 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
O deferasirox estaacute contraindicado a doentes com hipersensibilidade agrave substacircncia
ativa ou a algum dos excipientes e natildeo deve ser administrado em associaccedilatildeo com outros
quelantes de ferro visto que a seguranccedila das associaccedilotildees farmacoloacutegicas natildeo estaacute
estabelecida(50) O faacutermaco natildeo deve ser administrado a doentes cuja depuraccedilatildeo de
creatinina seja inferior a 60 mLmin e tanto a creatinina seacuterica como a depuraccedilatildeo de
creatinina devem ser monitorizadas A terapecircutica com DFX estaacute associada agrave
deterioraccedilatildeo da funccedilatildeo renal que em alguns casos pode mesmo progredir para
insuficiecircncia renal com necessidade de dialise temporaacuteria ou permanente(5052) No
caso de doentes com compromisso hepaacutetico grave a terapecircutica com DFX natildeo estaacute
recomendada sendo que os valores das transaminases seacutericas bilirrubinas e fosfatase
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
42 Mafalda Duque Carrasqueira
alcalina devem ser monitorizadas por poderem ocorrer elevaccedilotildees nos testes de funccedilatildeo
hepaacutetica e em alguns casos insuficiecircncia hepaacutetica(50)
Aconselha-se precauccedilatildeo na gravidez e amamentaccedilatildeo sendo que o DFX natildeo
deve ser administrado a graacutevidas nem a lactantes uma vez que eacute secretado para o leite
materno e se desconhecem os seus riscos potenciais Sabe-se que o DFX interage com
faacutermacos que satildeo metabolizados a niacutevel hepaacutetico nomeadamente com o midazolam a
repaglinida e a teofilina entre outros Eacute aconselhado que estas associaccedilotildees
terapecircuticas sejam evitadas ou monitorizadas atentamente O deferasirox pode tambeacutem
diminuir a eficaacutecia de contracetivos hormonais pelo que devem ser utilizados meacutetodos
de contraceccedilatildeo adicionais(50)
636 Efeitos indesejaacuteveis
Os efeitos secundaacuterios mais comuns associados agrave terapecircutica com DFX satildeo
dores abdominais naacuteuseas voacutemitos diarreia erupccedilotildees cutacircneas e complicaccedilotildees
oftaacutelmicas sendo que estas reaccedilotildees ocorrem maioritariamente em doentes mais idosos
com predisposiccedilatildeo a siacutendromes mielodisplaacutesicas com problemas hepaacuteticos e com
contagens baixas de plaquetas(6) Tambeacutem se associam problemas hepaacuteticos e renais
agrave terapecircutica com DFX sendo que em crianccedilas e adolescentes pode ocorrer pancreatite
aguda(50)
O deferasirox eacute um faacutermaco sujeito a monitorizaccedilatildeo adicional pelo que devem
ser notificadas ao INFARMED suspeitas de reaccedilotildees adversas para que haja
monitorizaccedilatildeo contiacutenua da relaccedilatildeo benefiacutecio-risco ainda que nem sempre seja possiacutevel
apurar o nexo de causalidade entre o efeito verificado e a exposiccedilatildeo ao faacutermaco(50)
Estas reaccedilotildees adversas e respetivas frequecircncias encontram-se compiladas no anexo
A3
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
43 Mafalda Duque Carrasqueira
7 Agentes quelantes em estudo
Ainda que atualmente estejam disponiacuteveis vaacuterias alternativas terapecircuticas para
o tratamento da sobrecarga de ferro a existecircncia de muitos efeitos adversos associados
agrave terapecircutica com os quelantes orais disponiacuteveis levou agrave necessidade de se procurar
desenvolver novos agentes quelantes(7)
A desferritiocina (DFT) eacute um sideroacuteforo originalmente identificado em 1980 que
atua como quelante tridentado com atividade oral e com elevada afinidade para o
ferro(III) Este quelante apresenta como principal limitaccedilatildeo o facto de levar a alteraccedilotildees
degenerativas no rim apoacutes exposiccedilatildeo prolongada Comeccedilaram entatildeo a ser
desenvolvidos novos compostos anaacutelogos da DFT dos quais se destacou a deferitrina
que se revelou menos toacutexica mantendo contudo a atividade bioloacutegica(18) Este anaacutelogo
tem uma atividade oral elevada e natildeo foram observados efeitos toacutexicos sendo que o
faacutermaco se encontra em ensaios cliacutenicos de fase II(3448) Outro quelante
anaacutelogo da desferritiocina que demonstrou eficaacutecia quando administrado oralmente foi
o 4rsquo-hidroxidesazadesferritiocina (4rsquo-(OH)-DADMDFT) cujos ensaios preacute-cliacutenicos
demonstraram a ausecircncia de efeitos toacutexicos(548)
Outra classe de faacutermacos atualmente em desenvolvimento eacute constituiacuteda pelos
derivados da 2-Piridinacarbaldeiacutedo isonicotinoil hidrazona (HPCIH) que satildeo ligandos
tridentados (NNO) Contrariamente agrave maioria dos quelantes de ferro ateacute agora
investigados para serem usados em terapecircutica estes compostos apresentam afinidade
natildeo para o Fe3+ mas sim para o Fe2+ revelando-se muito eficazes na mobilizaccedilatildeo do
ferro das ceacutelulas evitando tambeacutem que continue a sua acumulaccedilatildeo(34)
O Aacutecido NN-di(2-hidroxibenzil)etilenodiamina-NN-diaceacutetico eacute um quelante
hexadentado sintetizado haacute mais de 39 anos que apesar de formar complexos com
elevada afinidade e seletividade para o Fe3+ revelou pouca atividade quando
administrado oralmente em humanos No entanto mais recentemente verificou-se que
o seu sal monossoacutedico eacute muito eficaz na excreccedilatildeo de ferro(18)
A piridoxal isonicotinil hidrazona (PIH) eacute uma hidrazona aromaacutetica a partir da qual
foram desenvolvidos vaacuterios anaacutelogos(18) A PIH eacute um quelante oral tridentado que se
coordena ao ferro(III) formando um complexo com estrutura octaeacutedrica e que numa
dose de 30 mgkg a ser administrada trecircs vezes por dia conduz a um balanccedilo de ferro
negativo em indiviacuteduos natildeo sujeitos a transfusotildees No entanto em doentes dependentes
de transfusotildees esta dosagem poderaacute natildeo ser suficiente para que se verifique uma
diminuiccedilatildeo consideraacutevel da concentraccedilatildeo de ferro no organismo(48) Os anaacutelogos
desenvolvidos apesar de se terem revelado quelantes pouco eficazes de ferro
demonstraram inibir a produccedilatildeo de ROS e terem propriedades antiproliferativas(18)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
44 Mafalda Duque Carrasqueira
O 40SD02 eacute um faacutermaco resultante da associaccedilatildeo da DFO a um poliacutemero de
amido que revelou aumentar a sua semi-vida e minimizar os efeitos toacutexicos da DFO
Ensaios cliacutenicos revelaram que o faacutermaco eacute seguro eficaz e que promove a excreccedilatildeo
do ferro(18)
Ainda que ao longo dos anos se tenha trabalhado continuamente para o
desenvolvimento e investigaccedilatildeo de novos quelantes de ferro eacute necessaacuterio continuar a
investir nesta aacuterea uma vez que ainda natildeo foi encontrado nenhum faacutermaco que reuacutena
todas as caracteriacutesticas de um agente quelante ideal(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
45 Mafalda Duque Carrasqueira
8 Conclusatildeo
Ainda que o ferro seja um mineral essencial ao funcionamento das ceacutelulas e que
integre muitos processos fisioloacutegicos e metaboacutelicos a sua acumulaccedilatildeo associada a
vaacuterias patologias eacute altamente prejudicial para o corpo humano A ausecircncia de
mecanismos de excreccedilatildeo de ferro tornou necessaacuterio a pesquisa e o desenvolvimento
de faacutermacos capazes de remover o seu excesso
A terapecircutica de quelaccedilatildeo do ferro sofreu avanccedilos consideraacuteveis a partir da
segunda metade do seacuteculo XX com a introduccedilatildeo no mercado da DFO que veio
possibilitar uma terapecircutica para a remoccedilatildeo do excesso de ferro ateacute aqui inexistente
Este faacutermaco possibilitou mudanccedilas draacutesticas na vida dos doentes com hemocromatose
primaacuteria β-talasseacutemia major e outras patologias com sobrecarga de ferro visto ter
aumentado a esperanccedila meacutedia e a qualidade de vida destes doentes Ainda que
continue a ser utilizado na atualidade o facto de ter uma via de administraccedilatildeo pouco
coacutemoda para o doente natildeo contribui para a adesatildeo terapecircutica Este facto levou a que
ao longo dos anos fossem desenvolvidos faacutermacos com atividade oral nomeadamente
a deferriprona e posteriormente o deferasirox Ainda que sejam faacutermacos eficazes a
existecircncia de muitos efeitos secundaacuterios faz com que a busca de um quelante ideal de
ferro se mantenha
Atualmente sabe-se que o ferro tem interferecircncia noutras patologias
especialmente nas doenccedilas neurodegenerativas Sendo estas cada vez mais
prevalentes e encaradas como problemas de sauacutede puacuteblica estatildeo igualmente a ser
conduzidas investigaccedilotildees na tentativa de alargar as indicaccedilotildees terapecircuticas dos
agentes quelantes de ferro agrave prevenccedilatildeo e tratamento das mesmas de entre as quais se
destacam as doenccedilas de Alzheimer e Parkinson
Assim espera-se que no futuro se continue a investigaccedilatildeo e desenvolvimento
de faacutermacos cada vez mais eficazes e com melhores perfis de seguranccedila que possam
revelar-se mais valias terapecircuticas a serem utilizados no tratamento da sobrecarga de
ferro e quem sabe possam vir a constituir uma classe terapecircutica com uma utilizaccedilatildeo
mais abrangente
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
46 Mafalda Duque Carrasqueira
9 Bibliografia
1 Abbaspour N Hurrell R Kelishadi R Review on iron and its importance for human
health J Res Med Sci 201419164ndash74
2 Wang J Pantopoulos K Regulation of cellular iron metabolism Biochem J
2011434365ndash81
3 Han O Molecular mechanism of intestinal iron absorption Metallomics
20113103ndash9
4 Andersen O Chemical and Biological Considerations in the Treatment of Metal
Intoxications by Chelating Agents Mini-Reviews Med Chem 20044(1)11ndash21
5 Kalinowski DS Richardson DESR The Evolution of Iron Chelators for the
Treatment of Iron Overload Desease and Cancer 200557(4)547ndash83
6 Mobarra N Shakani M Ehteram H Nasiri H Shamani M Saeidi M et al A Review
on Iron Chelators in Treatment of Iron Overload Syndromes Int J Hematol Stem
Cell Res Rev 201610(4)239ndash47
7 Santos MA Recent developments on 3-hydroxy-4-pyridinones with respect to
their clinical applications Mono and combined ligand approaches Coord Chem
Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24
8 Higdon J Drake V Delage B Wessling-Resnick M Iron [Internet] Linus Pauling
Institute - Oregon State University 2016 [Citado a 10 Maio 2017] Disponiacutevel em
httplpioregonstateedumicmineralsiron
9 Grotto HZW Fisiologia e metabolismo do ferro Rev Bras Hematol Hemoter
201032(2)8ndash17
10 Cao C Fleming MD The placenta the forgotten essential organ of iron transport
Nutr Rev 20160(0)1ndash11
11 Fuqua BK Vulpe CD Anderson GJ Intestinal iron absorption J Trace Elem Med
Biol 201226(2ndash3)115ndash9
12 Chung J Wessling-resnick M Molecular Mechanisms and Regulation of Iron
Transport Crit Rev Clin Lab Sci 200340(2)151ndash82
13 Anderson GJ Frazer DM Mclaren GD Iron absorption and metabolism Curr Opin
Gastroenterol 200925129ndash35
14 West AR Oates PS West AR Oates PS Physiology M Mechanisms of heme
iron absorption Current questions and controversies World J Gastroenterol
200814(26)4101ndash10
15 Anderson E Shah Y Iron homeostasis in the liver Natl Inst os Heal
20133(1)315ndash30
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
47 Mafalda Duque Carrasqueira
16 Gottlieb Y Topaz O Cohen LA Yakov LD Haber T Morgenstern A et al
Physiological aged red blood cells undergo erythrophagocytosis in vivo but not in
vitro Haematologica 201297(7)994ndash1002
17 Ganz T Macrophages and Systemic Iron Homeostasis J Innate Immun
20124446ndash53
18 Crisponi G Remelli M Iron chelating agents for the treatment of iron overload
Coord Chem Rev 2008252(10ndash11)1225ndash40
19 Crisponi G Nurchi VM Zoroddu MA Iron chelating agents for iron overload
diseases Thalass Reports 20144(2046)13ndash8
20 Andersen O Principles and recent developments in chelation treatment of metal
intoxication Chem Rev 199999(9)2683ndash710
21 Nairz M Weiss G Molecular and clinical aspects of iron homeostasis from
anemia to hemochromatosis Middle Eur J Med 2006118(15ndash16)442ndash62
22 Ganz T Nemeth E Iron homeostasis in host defence and inflammation Nat Rev
Immunol 201515(8)500ndash10
23 Gattermann N The Treatment of Secondary Hemochromatosis Dtsch Arztebl Int
2009106(30)499ndash504
24 Oliveira F Rocha S Iron Metabolism From Health to Disease 20149(August
2012)1ndash9
25 Ozturk Z Genc GE Gumuslu S Minerals in thalassaemia major patients An
overview J Trace Elem Med Biol 2017411ndash9
26 Clark O Faleiros E Cost of the treatment of myelodisplastic syndrome in Brazil
Rev Bras Hematol Hemoter 201033(1)31ndash4
27 Flora SJS Pachauri V Chelation in metal intoxication Int J Environ Res Public
Health 201072745ndash88
28 Taher AT Musallam KM Inati A Iron overload consequences assessment and
monitoring 200933S46ndash57
29 Cogoni C Pettinau M Pilo F Targhetta C Zacchedu F Organ damage and iron
overload Hematol Meet repots 20082(5)3ndash5
30 Kozlowski H Janicka-Klos A Brasun J Gaggelli E Valensin D Valensin G
Copper iron and zinc ions homeostasis and their role in neurodegenerative
disorders (metal uptake transport distribution and regulation) Coord Chem Rev
20092532665ndash85
31 Kozlowski H Luczkowski M Remelli M Valensin D Copper zinc and iron in
neurodegenerative diseases ( Alzheimerrsquos Parkinsonrsquos and prion diseases )
Coord Chem Rev 20122562129ndash41
32 Rivera-manciacutea S Peacuterez-neri I Riacuteos C Tristaacuten-loacutepez L Rivera-espinosa L Montes
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
48 Mafalda Duque Carrasqueira
S The transition metals copper and iron in neurodegenerative diseases Chem
Biol Interact 2010186184ndash99
33 Hider RC Ma Y Molina-Holgado F Gaeta A Roy S Iron chelation as a potential
therapy for neurodegenerative disease Biochem Soc Trans 200836(6)1304ndash8
34 Bernhardt P V Coordination chemistry and biology of chelators for the treatment
of iron overload disorders Dalt Trans 2007(30)3214ndash20
35 DrugBank Deferoxamine [Internet] 2017 [Citado a 25 Agosto 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB00746
36 Liu ZD Hider RC Design of clinically useful iron(III)-selective chelators Med Res
Rev 200222(1)26ndash64
37 Hider R Recent developments centered on orally active iron chelators Thalass
Reports 20144(2261)19ndash27
38 INFARMED Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento Desferal [Internet]
2014 [Citado a 19 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomeddownload_ficheirophpmed_id=2459amptipo_doc
=rcm
39 Novartis Desferal [Internet] 2011 [Citado a 27 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpswwwpharmausnovartiscomsiteswwwpharmausnovartiscomfilesde
sferalpdf
40 Bogdan AR Miyazawa M Hashimoto K Tsuji Y Regulators of Iron Homeostasis
New Players in Metabolism Cell Death and Disease Trends Biochem Sci
201541(3)274ndash86
41 DrugBank Deferiprone [Internet] 2017 [Citado a 26 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpswwwdrugbankcadrugsDB08826
42 Hoffbrand AV Cohen A Hershko C Role of deferiprone in chelation therapy for
transfusional iron overload Blood 2003102(1)17ndash24
43 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Ferriprox [Internet] 2009 [Citado a 25 Maio 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000236WC500022050pdf
44 Belmont A Kwiatkowski JL Deferiprone for the treatment of transfusional iron
overload in thalassemia Expert Rev Hematol 201710(6)493ndash503
45 Simotildees R V Veeraperumal S Serganova IS Kruchevsky N Varshavsky J
Blasberg RG et al Inhibition of prostate cancer proliferation by Deferiprone NMR
Biomed 201737121ndash11
46 Food and Drug Administration Highlights of prescribing Information Ferriprox
[Internet] 2011 [Citado a 12 Junho 2017] Disponiacutevel em
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
49 Mafalda Duque Carrasqueira
httpswwwaccessdatafdagovdrugsatfda_docslabel2011021825lblpdf
47 Pragourpun K Sakee U Fernandez C Kruanetr S Deferiprone a non-toxic
reagent for determination of iron in samples via sequential injection analysis
Spectrochim Acta - Part A Mol Biomol Spectrosc 2015142110ndash7
48 Choudhry VP Naithani R Current Status of Iron Overload and Chelation with
Deferasirox Indian J Pediatr 200774759ndash64
49 DrugBank Deferasirox [Internet] 2017 [Citado a 3 Setembro 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB01609
50 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Exjade [Internet] 2016 [Citado a 28 Julho 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000670WC500033925pdf
51 Hatcher H Singh R Torti F Torti S Synthetic and natural iron
chelatorstherapeutic potencial and clinical use Futur Med Chem 20091(9)1ndash
35
52 Novartis Exjade Guia para os profissionais de sauacutede [Internet] 2017 [Citado a
11 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomedmaterial_educacionalphpmed_id=40452amptipo=
101102
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
50 Mafalda Duque Carrasqueira
Anexos
A1 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Desferroxamina(38)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Infeccedilotildees e Infestaccedilotildees - - - Mucormicoses Gastroenterite devido
a Yersinia -
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - - Alteraccedilotildees sanguiacuteneas -
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Choque anafilaacutetico
- Reaccedilatildeo anafilaacutetica
Edema angioneuroacutetico
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias - -
Perturbaccedilotildees neuroloacutegicas
Convulsatildeo Neuropatia perifeacuterica
Parestesias
Afeccedilotildees Oculares - - -
Perda de visatildeo
- -
Escotoma
Degeneraccedilatildeo da retina
Nevrite oacutetica
Cataratas
Diminuiccedilatildeo da acuidade visual
Visatildeo desfocada
Cegueira noturna
Defeitos do campo visual
Cromatopsia
Opacidades da coacuternea
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
51 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A1)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Afeccedilotildees do Ouvido e do
Labirinto - -
Surdez neurosensorial - - -
Zumbidos
Vasculopatias - - -
Hipotensatildeo
- - Taquicardia
Choque
Doenccedilas Respiratoacuterias
Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Asma -
Siacutendrome de dificuldade respiratoacuteria
aguda -
Infiltraccedilatildeo Pulmonar
Doenccedilas
Gastrointestinais - Naacuteuseas
Voacutemitos - Diarreia -
Dor abdominal
Doenccedilas dos Tecidos
Cutacircneos e Subcutacircneos - Urticaacuteria - - Eritema generalizado -
Doenccedilas
Musculosqueleacuteticas e
dos Tecidos Conjuntivos
Artralgia Atraso no
crescimento - - -
Espasmos musculares
Mialgia Doenccedilas oacutesseas
Doenccedilas Renais e
Urinaacuterias - - - - -
Insuficiecircncia renal aguda
Insuficiecircncia renal tubular
Creatinina seacuterica
aumentada
Perturbaccedilotildees Gerais e
Alteraccedilotildees no Local de
Administraccedilatildeo
Reaccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo (dor inchaccedilo infiltraccedilatildeo
eritema prurido escaras crostas)
Pirexia
Reaccedilotildees no Local da Injecccedilatildeo
(Vesiacuteculas Edema Sensaccedilatildeo de Queimadura)
- - -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
52 Mafalda Duque Carrasqueira
A2 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferriprona(43)
Muito Frequentes
(ge110) Frequentes (ge1100lt110)
Frequecircncia Desconhecida
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- Neutropeacutenia
- Agranulocitose
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio - - Reaccedilotildees de hipersensibilidade
Doenccedilas do Metabolismo e da Nutriccedilatildeo
- Aumento do apetite -
Doenccedilas do sistema nervoso - Cefaleia -
Doenccedilas Gastrointestinais
Naacuteuseas
Diarreia - Dores abdominais
Voacutemitos
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e Subcutacircneos
- - Erupccedilotildees cutacircneas
Urticaacuteria
Afeccedilotildees Musculosqueleacuteticas e dos Tecidos Conjuntivos
- Artralgia -
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias Cromatuacuteria - -
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo
- Fadiga -
Exames Complementares de Diagnoacutestico
- Aumento das enzimas hepaacuteticas -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
53 Mafalda Duque Carrasqueira
A3 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferasirox(50)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - -
Pancitopenia
Trombocitopenia
Anemia agravada
Neutropenia
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Reaccedilotildees de hipersensibilidade
(anafilaacuteticas e angioedema)
Doenccedilas do Metabolismo e da
Nutriccedilatildeo - - - - Acidose metaboacutelica
Perturbaccedilotildees do Foro Psiquiaacutetrico
- - Ansiedade
- - Perturbaccedilotildees do sono
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias Tonturas - -
Afeccedilotildees Oculares - - Cataratas
Nevrite oacutetica - Maculopatia
Afeccedilotildees do Ouvido e do Labirinto
- - Surdez - -
Doenccedilas Respiratoacuterias Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Dor lariacutengea - -
Doenccedilas Gastrointestinais
-
Diarreia Hemorragia gastrointestinal
Esofagite
Perfuraccedilatildeo gastrointestinal
Obstipaccedilatildeo
Voacutemitos Uacutelcera gaacutestrica
Naacuteuseas
Dor abdominal Uacutelcera duodenal
Pancreatite aguda Distensatildeo abdominal
Dispepsia Gastrite
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
54 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A3)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Afeccedilotildees Hepatobiliares
- Aumento das
transaminases
Hepatite - Insuficiecircncia hepaacutetica
Colelitiacutease
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e
Subcutacircneos -
Erupccedilatildeo cutacircnea
Alteraccedilotildees da pigmentaccedilatildeo
-
Siacutendroma de Stevens-Johnson
Hipersensibilidade vasculite
Urticaacuteria
Prurido
Eritema multiforme
Alopecia
Necroacutelise epideacutermica toacutexica (NET)
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias
Aumento da creatinina seacuterica
Proteinuacuteria
Doenccedilas tubular renal (Siacutendrome Fanconi
Adquirida) -
Insuficiecircncia renal aguda
Nefrite tubulo-intersticial
Glicosuacuteria Nefrolitiacutease
Necrose tubular renal
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local
de Administraccedilatildeo - -
Pirexia
- - Edema
Fadiga
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
38 Mafalda Duque Carrasqueira
63 Deferasirox
Os anaacutelogos bis-hidroxifenil-triazol satildeo compostos recentes utilizados como
quelantes de ferro dos quais faz parte o deferasirox (DFX) que resultou de um programa
de desenvolvimento de novos faacutermacos quelantes tendo sido selecionado de entre 700
compostos estudados como aquele que demonstrou melhor potencial terapecircutico
(Figura 63-1)(3448)
Figura 63-1 Estrutura quimiacuteca do deferasirox (49)
O deferasirox tem o estatuto de medicamento oacuterfatildeo pela FDA por se considerar
que menos de 200 000 pessoas sejam potenciais utilizadores deste faacutermaco nos
Estados Unidos da Ameacuterica(34)
O DFX eacute um ligando tridentado (ONO) altamente seletivo para o ferro sob a
forma de Fe3+ apresentando pouca afinidade para outros iotildees metaacutelicos essenciais
como o cobre(II) e o zinco(II) Forma complexos na estequiometria de 21 (ligandometal)
e tem atividade oral (Figura 63-2)(6)
Figura 63-2 Representaccedilatildeo esquemaacutetica de um quelante tridentado de ferro (37)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
39 Mafalda Duque Carrasqueira
O DFX eacute comercializado pela Novartis com a designaccedilatildeo comercial de Exjadereg e obteve
Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado em Portugal em 2006 O medicamento estaacute
disponiacutevel em comprimidos revestidos por peliacutecula e em comprimidos dispersiacuteveis de
vaacuterias dosagens(50)
631 Mecanismo de accedilatildeo
O deferasirox eacute um quelante tridentado sendo necessaacuterias duas moleacuteculas do
faacutermaco para formar o complexo uma vez que o ferro(III) tem tendecircncia a fazer seis
ligaccedilotildees com aacutetomos doadores formando assim complexos octaeacutedricos estaacuteveis (Figura
631-1)(51)
Figura 631-1 Complexo formado pelo deferasirox e o ferro(III) (40)
O DFX mobiliza o ferro acumulado nos tecidos para formar complexos soluacuteveis
e estaacuteveis que posteriormente satildeo excretados nas fezes O faacutermaco consegue quelatar
o ferro das ceacutelulas reticuloendoteliais e dos tecidos parenquimatosos e removecirc-lo
diretamente das ceacutelulas miocaacuterdicas(48) Em doentes com β-talasseacutemia major verifica-
se uma diminuiccedilatildeo do ferro hepaacutetico e dos niacuteveis seacutericos de ferritina(21) Os complexos
satildeo removidos atraveacutes do fiacutegado e excretados pela via biliar A remoccedilatildeo do ferro
depende da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de fatores relacionados com o indiviacuteduo da
velocidade de acumulaccedilatildeo e da facilidade de acesso do quelante ao ferro(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
40 Mafalda Duque Carrasqueira
632 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
Os comprimidos revestidos por peliacutecula demonstram uma maior
biodisponibilidade que os comprimidos dispersiacuteveis sendo a biodisponibilidade absoluta
aproximadamente 70 quando comparada com a administraccedilatildeo intravenosa
Considerando a absorccedilatildeo dos comprimidos dispersiacuteveis a concentraccedilatildeo plasmaacutetica
maacutexima eacute atingida apoacutes um intervalo de 15 a 4 horas Uma vez que elevados teores de
gordura tecircm influecircncia na absorccedilatildeo do faacutermaco a sua administraccedilatildeo deve ser feita com
o estocircmago vazio ou apoacutes uma refeiccedilatildeo leve(50) O estado estacionaacuterio eacute atingido apoacutes
trecircs dias de tratamento(48)
O deferasirox liga-se extensamente agraves proteiacutenas plasmaacuteticas particularmente agrave
albumina e o volume de distribuiccedilatildeo eacute de 14 litros(50) O metabolismo do DFX ocorre
por glucoronidaccedilatildeo e os metabolitos satildeo eliminados por excreccedilatildeo biliar sendo possiacutevel
a ocorrecircncia de desconjugaccedilatildeo e consequente reabsorccedilatildeo do faacutermaco por recirculaccedilatildeo
enterohepaacutetica(50) A semi-vida e eliminaccedilatildeo varia entre 12 e 16 horas sendo que tanto
o faacutermaco como os seus metabolitos satildeo eliminados maioritariamente pelas fezes ainda
que ocorra igualmente alguma eliminaccedilatildeo renal(4850)
633 Indicaccedilotildees terapecircuticas
O deferasirox estaacute indicado em situaccedilotildees de sobrecarga croacutenica de ferro devido
a transfusotildees de sangue frequentes em doentes com β-talasseacutemia major com idade
igual ou superior a 6 anos ou quando o tratamento com desferroxamina estaacute
contraindicado ou eacute inadequado Estas situaccedilotildees abrangem doentes pediaacutetricos
submetidos a transfusotildees sanguiacuteneas frequentes e que tenham idades compreendidas
entre os 2 e os 5 anos Doentes adultos e pediaacutetricos com idade superior a 2 anos que
sofram da mesma patologia mas que recebam transfusotildees pouco frequentes ou que
tenham outras anemias tambeacutem tecircm indicaccedilatildeo para fazer tratamento com DFX O
faacutermaco pode tambeacutem ser utilizado no tratamento da sobrecarga de ferro associado a
siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusotildees em doentes com idade igual
ou superior a 10 anos(52)
634 Posologia
A terapecircutica com deferasirox obedece a esquemas terapecircuticos complexos de
acordo com as patologias envolvidas e as concentraccedilotildees de ferritina seacuterica sendo
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
41 Mafalda Duque Carrasqueira
administrado uma vez por dia visto que apresenta um tempo de semi-vida longo
Quando estamos perante uma sobrecarga de ferro transfusional deve iniciar-se o
tratamento com deferasirox apoacutes a transfusatildeo de 20 unidades de concentrado
eritroacutecitaacuterio (CE) ou quando a ferritina seacuterica ultrapassar 1000 μgL A dose inicial
standard eacute de 14 mgkgdia em comprimidos revestidos por peliacutecula e 20 mgkgdia em
comprimidos dispersiacuteveis Esta dose eacute ajustada de acordo com as transfusotildees
realizadas pelos doentes No caso de serem administrados mais de 14 mLkgmecircs de
CE a dose deve ser aumentada para 21 mgkgdia ou 30 mgkgdia em comprimidos
revestidos e dispersiacuteveis respetivamente Caso o nuacutemero de transfusotildees seja inferior
(lt7 mLkgmecircs) a dose administrada deve ser reduzida para 7 mgkgdia ou 10
mgkgdia dependendo da forma farmacecircutica Note-se que a dose administrada de
deferasirox eacute 40 superior caso se utilizem comprimidos dispersiacuteveis em comparaccedilatildeo
com os comprimidos revestidos Os niacuteveis de ferritina seacuterica devem ser monitorizados
mensalmente e os valores devem estar compreendidos entre os 500 e 1000 μgL
podendo a dose de faacutermaco ser ajustada em etapas de 5 a 10 mgkg e adaptados agrave
resposta individual de cada doente Deve considerar-se a interrupccedilatildeo do tratamento
caso a ferritina seacuterica atinja concentraccedilotildees inferiores a 500 μgL No caso do tratamento
de siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusatildeo a terapecircutica com DFX soacute
deve ser iniciada quando a ferritina seacuterica eacute superior a 800 μgL sendo neste caso a
dose inicial de 7 mgkgdia ou de 10 mgkgdia consoante o comprimido seja revestido
por peliacutecula ou dispersiacutevel sendo que nestes casos a terapecircutica deve ser suspensa
quando a concentraccedilatildeo de ferritina seacuterica for inferior a 300 μgL(5052)
635 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
O deferasirox estaacute contraindicado a doentes com hipersensibilidade agrave substacircncia
ativa ou a algum dos excipientes e natildeo deve ser administrado em associaccedilatildeo com outros
quelantes de ferro visto que a seguranccedila das associaccedilotildees farmacoloacutegicas natildeo estaacute
estabelecida(50) O faacutermaco natildeo deve ser administrado a doentes cuja depuraccedilatildeo de
creatinina seja inferior a 60 mLmin e tanto a creatinina seacuterica como a depuraccedilatildeo de
creatinina devem ser monitorizadas A terapecircutica com DFX estaacute associada agrave
deterioraccedilatildeo da funccedilatildeo renal que em alguns casos pode mesmo progredir para
insuficiecircncia renal com necessidade de dialise temporaacuteria ou permanente(5052) No
caso de doentes com compromisso hepaacutetico grave a terapecircutica com DFX natildeo estaacute
recomendada sendo que os valores das transaminases seacutericas bilirrubinas e fosfatase
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
42 Mafalda Duque Carrasqueira
alcalina devem ser monitorizadas por poderem ocorrer elevaccedilotildees nos testes de funccedilatildeo
hepaacutetica e em alguns casos insuficiecircncia hepaacutetica(50)
Aconselha-se precauccedilatildeo na gravidez e amamentaccedilatildeo sendo que o DFX natildeo
deve ser administrado a graacutevidas nem a lactantes uma vez que eacute secretado para o leite
materno e se desconhecem os seus riscos potenciais Sabe-se que o DFX interage com
faacutermacos que satildeo metabolizados a niacutevel hepaacutetico nomeadamente com o midazolam a
repaglinida e a teofilina entre outros Eacute aconselhado que estas associaccedilotildees
terapecircuticas sejam evitadas ou monitorizadas atentamente O deferasirox pode tambeacutem
diminuir a eficaacutecia de contracetivos hormonais pelo que devem ser utilizados meacutetodos
de contraceccedilatildeo adicionais(50)
636 Efeitos indesejaacuteveis
Os efeitos secundaacuterios mais comuns associados agrave terapecircutica com DFX satildeo
dores abdominais naacuteuseas voacutemitos diarreia erupccedilotildees cutacircneas e complicaccedilotildees
oftaacutelmicas sendo que estas reaccedilotildees ocorrem maioritariamente em doentes mais idosos
com predisposiccedilatildeo a siacutendromes mielodisplaacutesicas com problemas hepaacuteticos e com
contagens baixas de plaquetas(6) Tambeacutem se associam problemas hepaacuteticos e renais
agrave terapecircutica com DFX sendo que em crianccedilas e adolescentes pode ocorrer pancreatite
aguda(50)
O deferasirox eacute um faacutermaco sujeito a monitorizaccedilatildeo adicional pelo que devem
ser notificadas ao INFARMED suspeitas de reaccedilotildees adversas para que haja
monitorizaccedilatildeo contiacutenua da relaccedilatildeo benefiacutecio-risco ainda que nem sempre seja possiacutevel
apurar o nexo de causalidade entre o efeito verificado e a exposiccedilatildeo ao faacutermaco(50)
Estas reaccedilotildees adversas e respetivas frequecircncias encontram-se compiladas no anexo
A3
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
43 Mafalda Duque Carrasqueira
7 Agentes quelantes em estudo
Ainda que atualmente estejam disponiacuteveis vaacuterias alternativas terapecircuticas para
o tratamento da sobrecarga de ferro a existecircncia de muitos efeitos adversos associados
agrave terapecircutica com os quelantes orais disponiacuteveis levou agrave necessidade de se procurar
desenvolver novos agentes quelantes(7)
A desferritiocina (DFT) eacute um sideroacuteforo originalmente identificado em 1980 que
atua como quelante tridentado com atividade oral e com elevada afinidade para o
ferro(III) Este quelante apresenta como principal limitaccedilatildeo o facto de levar a alteraccedilotildees
degenerativas no rim apoacutes exposiccedilatildeo prolongada Comeccedilaram entatildeo a ser
desenvolvidos novos compostos anaacutelogos da DFT dos quais se destacou a deferitrina
que se revelou menos toacutexica mantendo contudo a atividade bioloacutegica(18) Este anaacutelogo
tem uma atividade oral elevada e natildeo foram observados efeitos toacutexicos sendo que o
faacutermaco se encontra em ensaios cliacutenicos de fase II(3448) Outro quelante
anaacutelogo da desferritiocina que demonstrou eficaacutecia quando administrado oralmente foi
o 4rsquo-hidroxidesazadesferritiocina (4rsquo-(OH)-DADMDFT) cujos ensaios preacute-cliacutenicos
demonstraram a ausecircncia de efeitos toacutexicos(548)
Outra classe de faacutermacos atualmente em desenvolvimento eacute constituiacuteda pelos
derivados da 2-Piridinacarbaldeiacutedo isonicotinoil hidrazona (HPCIH) que satildeo ligandos
tridentados (NNO) Contrariamente agrave maioria dos quelantes de ferro ateacute agora
investigados para serem usados em terapecircutica estes compostos apresentam afinidade
natildeo para o Fe3+ mas sim para o Fe2+ revelando-se muito eficazes na mobilizaccedilatildeo do
ferro das ceacutelulas evitando tambeacutem que continue a sua acumulaccedilatildeo(34)
O Aacutecido NN-di(2-hidroxibenzil)etilenodiamina-NN-diaceacutetico eacute um quelante
hexadentado sintetizado haacute mais de 39 anos que apesar de formar complexos com
elevada afinidade e seletividade para o Fe3+ revelou pouca atividade quando
administrado oralmente em humanos No entanto mais recentemente verificou-se que
o seu sal monossoacutedico eacute muito eficaz na excreccedilatildeo de ferro(18)
A piridoxal isonicotinil hidrazona (PIH) eacute uma hidrazona aromaacutetica a partir da qual
foram desenvolvidos vaacuterios anaacutelogos(18) A PIH eacute um quelante oral tridentado que se
coordena ao ferro(III) formando um complexo com estrutura octaeacutedrica e que numa
dose de 30 mgkg a ser administrada trecircs vezes por dia conduz a um balanccedilo de ferro
negativo em indiviacuteduos natildeo sujeitos a transfusotildees No entanto em doentes dependentes
de transfusotildees esta dosagem poderaacute natildeo ser suficiente para que se verifique uma
diminuiccedilatildeo consideraacutevel da concentraccedilatildeo de ferro no organismo(48) Os anaacutelogos
desenvolvidos apesar de se terem revelado quelantes pouco eficazes de ferro
demonstraram inibir a produccedilatildeo de ROS e terem propriedades antiproliferativas(18)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
44 Mafalda Duque Carrasqueira
O 40SD02 eacute um faacutermaco resultante da associaccedilatildeo da DFO a um poliacutemero de
amido que revelou aumentar a sua semi-vida e minimizar os efeitos toacutexicos da DFO
Ensaios cliacutenicos revelaram que o faacutermaco eacute seguro eficaz e que promove a excreccedilatildeo
do ferro(18)
Ainda que ao longo dos anos se tenha trabalhado continuamente para o
desenvolvimento e investigaccedilatildeo de novos quelantes de ferro eacute necessaacuterio continuar a
investir nesta aacuterea uma vez que ainda natildeo foi encontrado nenhum faacutermaco que reuacutena
todas as caracteriacutesticas de um agente quelante ideal(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
45 Mafalda Duque Carrasqueira
8 Conclusatildeo
Ainda que o ferro seja um mineral essencial ao funcionamento das ceacutelulas e que
integre muitos processos fisioloacutegicos e metaboacutelicos a sua acumulaccedilatildeo associada a
vaacuterias patologias eacute altamente prejudicial para o corpo humano A ausecircncia de
mecanismos de excreccedilatildeo de ferro tornou necessaacuterio a pesquisa e o desenvolvimento
de faacutermacos capazes de remover o seu excesso
A terapecircutica de quelaccedilatildeo do ferro sofreu avanccedilos consideraacuteveis a partir da
segunda metade do seacuteculo XX com a introduccedilatildeo no mercado da DFO que veio
possibilitar uma terapecircutica para a remoccedilatildeo do excesso de ferro ateacute aqui inexistente
Este faacutermaco possibilitou mudanccedilas draacutesticas na vida dos doentes com hemocromatose
primaacuteria β-talasseacutemia major e outras patologias com sobrecarga de ferro visto ter
aumentado a esperanccedila meacutedia e a qualidade de vida destes doentes Ainda que
continue a ser utilizado na atualidade o facto de ter uma via de administraccedilatildeo pouco
coacutemoda para o doente natildeo contribui para a adesatildeo terapecircutica Este facto levou a que
ao longo dos anos fossem desenvolvidos faacutermacos com atividade oral nomeadamente
a deferriprona e posteriormente o deferasirox Ainda que sejam faacutermacos eficazes a
existecircncia de muitos efeitos secundaacuterios faz com que a busca de um quelante ideal de
ferro se mantenha
Atualmente sabe-se que o ferro tem interferecircncia noutras patologias
especialmente nas doenccedilas neurodegenerativas Sendo estas cada vez mais
prevalentes e encaradas como problemas de sauacutede puacuteblica estatildeo igualmente a ser
conduzidas investigaccedilotildees na tentativa de alargar as indicaccedilotildees terapecircuticas dos
agentes quelantes de ferro agrave prevenccedilatildeo e tratamento das mesmas de entre as quais se
destacam as doenccedilas de Alzheimer e Parkinson
Assim espera-se que no futuro se continue a investigaccedilatildeo e desenvolvimento
de faacutermacos cada vez mais eficazes e com melhores perfis de seguranccedila que possam
revelar-se mais valias terapecircuticas a serem utilizados no tratamento da sobrecarga de
ferro e quem sabe possam vir a constituir uma classe terapecircutica com uma utilizaccedilatildeo
mais abrangente
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
46 Mafalda Duque Carrasqueira
9 Bibliografia
1 Abbaspour N Hurrell R Kelishadi R Review on iron and its importance for human
health J Res Med Sci 201419164ndash74
2 Wang J Pantopoulos K Regulation of cellular iron metabolism Biochem J
2011434365ndash81
3 Han O Molecular mechanism of intestinal iron absorption Metallomics
20113103ndash9
4 Andersen O Chemical and Biological Considerations in the Treatment of Metal
Intoxications by Chelating Agents Mini-Reviews Med Chem 20044(1)11ndash21
5 Kalinowski DS Richardson DESR The Evolution of Iron Chelators for the
Treatment of Iron Overload Desease and Cancer 200557(4)547ndash83
6 Mobarra N Shakani M Ehteram H Nasiri H Shamani M Saeidi M et al A Review
on Iron Chelators in Treatment of Iron Overload Syndromes Int J Hematol Stem
Cell Res Rev 201610(4)239ndash47
7 Santos MA Recent developments on 3-hydroxy-4-pyridinones with respect to
their clinical applications Mono and combined ligand approaches Coord Chem
Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24
8 Higdon J Drake V Delage B Wessling-Resnick M Iron [Internet] Linus Pauling
Institute - Oregon State University 2016 [Citado a 10 Maio 2017] Disponiacutevel em
httplpioregonstateedumicmineralsiron
9 Grotto HZW Fisiologia e metabolismo do ferro Rev Bras Hematol Hemoter
201032(2)8ndash17
10 Cao C Fleming MD The placenta the forgotten essential organ of iron transport
Nutr Rev 20160(0)1ndash11
11 Fuqua BK Vulpe CD Anderson GJ Intestinal iron absorption J Trace Elem Med
Biol 201226(2ndash3)115ndash9
12 Chung J Wessling-resnick M Molecular Mechanisms and Regulation of Iron
Transport Crit Rev Clin Lab Sci 200340(2)151ndash82
13 Anderson GJ Frazer DM Mclaren GD Iron absorption and metabolism Curr Opin
Gastroenterol 200925129ndash35
14 West AR Oates PS West AR Oates PS Physiology M Mechanisms of heme
iron absorption Current questions and controversies World J Gastroenterol
200814(26)4101ndash10
15 Anderson E Shah Y Iron homeostasis in the liver Natl Inst os Heal
20133(1)315ndash30
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
47 Mafalda Duque Carrasqueira
16 Gottlieb Y Topaz O Cohen LA Yakov LD Haber T Morgenstern A et al
Physiological aged red blood cells undergo erythrophagocytosis in vivo but not in
vitro Haematologica 201297(7)994ndash1002
17 Ganz T Macrophages and Systemic Iron Homeostasis J Innate Immun
20124446ndash53
18 Crisponi G Remelli M Iron chelating agents for the treatment of iron overload
Coord Chem Rev 2008252(10ndash11)1225ndash40
19 Crisponi G Nurchi VM Zoroddu MA Iron chelating agents for iron overload
diseases Thalass Reports 20144(2046)13ndash8
20 Andersen O Principles and recent developments in chelation treatment of metal
intoxication Chem Rev 199999(9)2683ndash710
21 Nairz M Weiss G Molecular and clinical aspects of iron homeostasis from
anemia to hemochromatosis Middle Eur J Med 2006118(15ndash16)442ndash62
22 Ganz T Nemeth E Iron homeostasis in host defence and inflammation Nat Rev
Immunol 201515(8)500ndash10
23 Gattermann N The Treatment of Secondary Hemochromatosis Dtsch Arztebl Int
2009106(30)499ndash504
24 Oliveira F Rocha S Iron Metabolism From Health to Disease 20149(August
2012)1ndash9
25 Ozturk Z Genc GE Gumuslu S Minerals in thalassaemia major patients An
overview J Trace Elem Med Biol 2017411ndash9
26 Clark O Faleiros E Cost of the treatment of myelodisplastic syndrome in Brazil
Rev Bras Hematol Hemoter 201033(1)31ndash4
27 Flora SJS Pachauri V Chelation in metal intoxication Int J Environ Res Public
Health 201072745ndash88
28 Taher AT Musallam KM Inati A Iron overload consequences assessment and
monitoring 200933S46ndash57
29 Cogoni C Pettinau M Pilo F Targhetta C Zacchedu F Organ damage and iron
overload Hematol Meet repots 20082(5)3ndash5
30 Kozlowski H Janicka-Klos A Brasun J Gaggelli E Valensin D Valensin G
Copper iron and zinc ions homeostasis and their role in neurodegenerative
disorders (metal uptake transport distribution and regulation) Coord Chem Rev
20092532665ndash85
31 Kozlowski H Luczkowski M Remelli M Valensin D Copper zinc and iron in
neurodegenerative diseases ( Alzheimerrsquos Parkinsonrsquos and prion diseases )
Coord Chem Rev 20122562129ndash41
32 Rivera-manciacutea S Peacuterez-neri I Riacuteos C Tristaacuten-loacutepez L Rivera-espinosa L Montes
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
48 Mafalda Duque Carrasqueira
S The transition metals copper and iron in neurodegenerative diseases Chem
Biol Interact 2010186184ndash99
33 Hider RC Ma Y Molina-Holgado F Gaeta A Roy S Iron chelation as a potential
therapy for neurodegenerative disease Biochem Soc Trans 200836(6)1304ndash8
34 Bernhardt P V Coordination chemistry and biology of chelators for the treatment
of iron overload disorders Dalt Trans 2007(30)3214ndash20
35 DrugBank Deferoxamine [Internet] 2017 [Citado a 25 Agosto 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB00746
36 Liu ZD Hider RC Design of clinically useful iron(III)-selective chelators Med Res
Rev 200222(1)26ndash64
37 Hider R Recent developments centered on orally active iron chelators Thalass
Reports 20144(2261)19ndash27
38 INFARMED Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento Desferal [Internet]
2014 [Citado a 19 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomeddownload_ficheirophpmed_id=2459amptipo_doc
=rcm
39 Novartis Desferal [Internet] 2011 [Citado a 27 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpswwwpharmausnovartiscomsiteswwwpharmausnovartiscomfilesde
sferalpdf
40 Bogdan AR Miyazawa M Hashimoto K Tsuji Y Regulators of Iron Homeostasis
New Players in Metabolism Cell Death and Disease Trends Biochem Sci
201541(3)274ndash86
41 DrugBank Deferiprone [Internet] 2017 [Citado a 26 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpswwwdrugbankcadrugsDB08826
42 Hoffbrand AV Cohen A Hershko C Role of deferiprone in chelation therapy for
transfusional iron overload Blood 2003102(1)17ndash24
43 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Ferriprox [Internet] 2009 [Citado a 25 Maio 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000236WC500022050pdf
44 Belmont A Kwiatkowski JL Deferiprone for the treatment of transfusional iron
overload in thalassemia Expert Rev Hematol 201710(6)493ndash503
45 Simotildees R V Veeraperumal S Serganova IS Kruchevsky N Varshavsky J
Blasberg RG et al Inhibition of prostate cancer proliferation by Deferiprone NMR
Biomed 201737121ndash11
46 Food and Drug Administration Highlights of prescribing Information Ferriprox
[Internet] 2011 [Citado a 12 Junho 2017] Disponiacutevel em
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
49 Mafalda Duque Carrasqueira
httpswwwaccessdatafdagovdrugsatfda_docslabel2011021825lblpdf
47 Pragourpun K Sakee U Fernandez C Kruanetr S Deferiprone a non-toxic
reagent for determination of iron in samples via sequential injection analysis
Spectrochim Acta - Part A Mol Biomol Spectrosc 2015142110ndash7
48 Choudhry VP Naithani R Current Status of Iron Overload and Chelation with
Deferasirox Indian J Pediatr 200774759ndash64
49 DrugBank Deferasirox [Internet] 2017 [Citado a 3 Setembro 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB01609
50 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Exjade [Internet] 2016 [Citado a 28 Julho 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000670WC500033925pdf
51 Hatcher H Singh R Torti F Torti S Synthetic and natural iron
chelatorstherapeutic potencial and clinical use Futur Med Chem 20091(9)1ndash
35
52 Novartis Exjade Guia para os profissionais de sauacutede [Internet] 2017 [Citado a
11 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomedmaterial_educacionalphpmed_id=40452amptipo=
101102
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
50 Mafalda Duque Carrasqueira
Anexos
A1 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Desferroxamina(38)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Infeccedilotildees e Infestaccedilotildees - - - Mucormicoses Gastroenterite devido
a Yersinia -
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - - Alteraccedilotildees sanguiacuteneas -
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Choque anafilaacutetico
- Reaccedilatildeo anafilaacutetica
Edema angioneuroacutetico
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias - -
Perturbaccedilotildees neuroloacutegicas
Convulsatildeo Neuropatia perifeacuterica
Parestesias
Afeccedilotildees Oculares - - -
Perda de visatildeo
- -
Escotoma
Degeneraccedilatildeo da retina
Nevrite oacutetica
Cataratas
Diminuiccedilatildeo da acuidade visual
Visatildeo desfocada
Cegueira noturna
Defeitos do campo visual
Cromatopsia
Opacidades da coacuternea
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
51 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A1)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Afeccedilotildees do Ouvido e do
Labirinto - -
Surdez neurosensorial - - -
Zumbidos
Vasculopatias - - -
Hipotensatildeo
- - Taquicardia
Choque
Doenccedilas Respiratoacuterias
Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Asma -
Siacutendrome de dificuldade respiratoacuteria
aguda -
Infiltraccedilatildeo Pulmonar
Doenccedilas
Gastrointestinais - Naacuteuseas
Voacutemitos - Diarreia -
Dor abdominal
Doenccedilas dos Tecidos
Cutacircneos e Subcutacircneos - Urticaacuteria - - Eritema generalizado -
Doenccedilas
Musculosqueleacuteticas e
dos Tecidos Conjuntivos
Artralgia Atraso no
crescimento - - -
Espasmos musculares
Mialgia Doenccedilas oacutesseas
Doenccedilas Renais e
Urinaacuterias - - - - -
Insuficiecircncia renal aguda
Insuficiecircncia renal tubular
Creatinina seacuterica
aumentada
Perturbaccedilotildees Gerais e
Alteraccedilotildees no Local de
Administraccedilatildeo
Reaccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo (dor inchaccedilo infiltraccedilatildeo
eritema prurido escaras crostas)
Pirexia
Reaccedilotildees no Local da Injecccedilatildeo
(Vesiacuteculas Edema Sensaccedilatildeo de Queimadura)
- - -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
52 Mafalda Duque Carrasqueira
A2 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferriprona(43)
Muito Frequentes
(ge110) Frequentes (ge1100lt110)
Frequecircncia Desconhecida
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- Neutropeacutenia
- Agranulocitose
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio - - Reaccedilotildees de hipersensibilidade
Doenccedilas do Metabolismo e da Nutriccedilatildeo
- Aumento do apetite -
Doenccedilas do sistema nervoso - Cefaleia -
Doenccedilas Gastrointestinais
Naacuteuseas
Diarreia - Dores abdominais
Voacutemitos
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e Subcutacircneos
- - Erupccedilotildees cutacircneas
Urticaacuteria
Afeccedilotildees Musculosqueleacuteticas e dos Tecidos Conjuntivos
- Artralgia -
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias Cromatuacuteria - -
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo
- Fadiga -
Exames Complementares de Diagnoacutestico
- Aumento das enzimas hepaacuteticas -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
53 Mafalda Duque Carrasqueira
A3 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferasirox(50)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - -
Pancitopenia
Trombocitopenia
Anemia agravada
Neutropenia
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Reaccedilotildees de hipersensibilidade
(anafilaacuteticas e angioedema)
Doenccedilas do Metabolismo e da
Nutriccedilatildeo - - - - Acidose metaboacutelica
Perturbaccedilotildees do Foro Psiquiaacutetrico
- - Ansiedade
- - Perturbaccedilotildees do sono
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias Tonturas - -
Afeccedilotildees Oculares - - Cataratas
Nevrite oacutetica - Maculopatia
Afeccedilotildees do Ouvido e do Labirinto
- - Surdez - -
Doenccedilas Respiratoacuterias Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Dor lariacutengea - -
Doenccedilas Gastrointestinais
-
Diarreia Hemorragia gastrointestinal
Esofagite
Perfuraccedilatildeo gastrointestinal
Obstipaccedilatildeo
Voacutemitos Uacutelcera gaacutestrica
Naacuteuseas
Dor abdominal Uacutelcera duodenal
Pancreatite aguda Distensatildeo abdominal
Dispepsia Gastrite
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
54 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A3)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Afeccedilotildees Hepatobiliares
- Aumento das
transaminases
Hepatite - Insuficiecircncia hepaacutetica
Colelitiacutease
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e
Subcutacircneos -
Erupccedilatildeo cutacircnea
Alteraccedilotildees da pigmentaccedilatildeo
-
Siacutendroma de Stevens-Johnson
Hipersensibilidade vasculite
Urticaacuteria
Prurido
Eritema multiforme
Alopecia
Necroacutelise epideacutermica toacutexica (NET)
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias
Aumento da creatinina seacuterica
Proteinuacuteria
Doenccedilas tubular renal (Siacutendrome Fanconi
Adquirida) -
Insuficiecircncia renal aguda
Nefrite tubulo-intersticial
Glicosuacuteria Nefrolitiacutease
Necrose tubular renal
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local
de Administraccedilatildeo - -
Pirexia
- - Edema
Fadiga
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
39 Mafalda Duque Carrasqueira
O DFX eacute comercializado pela Novartis com a designaccedilatildeo comercial de Exjadereg e obteve
Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado em Portugal em 2006 O medicamento estaacute
disponiacutevel em comprimidos revestidos por peliacutecula e em comprimidos dispersiacuteveis de
vaacuterias dosagens(50)
631 Mecanismo de accedilatildeo
O deferasirox eacute um quelante tridentado sendo necessaacuterias duas moleacuteculas do
faacutermaco para formar o complexo uma vez que o ferro(III) tem tendecircncia a fazer seis
ligaccedilotildees com aacutetomos doadores formando assim complexos octaeacutedricos estaacuteveis (Figura
631-1)(51)
Figura 631-1 Complexo formado pelo deferasirox e o ferro(III) (40)
O DFX mobiliza o ferro acumulado nos tecidos para formar complexos soluacuteveis
e estaacuteveis que posteriormente satildeo excretados nas fezes O faacutermaco consegue quelatar
o ferro das ceacutelulas reticuloendoteliais e dos tecidos parenquimatosos e removecirc-lo
diretamente das ceacutelulas miocaacuterdicas(48) Em doentes com β-talasseacutemia major verifica-
se uma diminuiccedilatildeo do ferro hepaacutetico e dos niacuteveis seacutericos de ferritina(21) Os complexos
satildeo removidos atraveacutes do fiacutegado e excretados pela via biliar A remoccedilatildeo do ferro
depende da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de fatores relacionados com o indiviacuteduo da
velocidade de acumulaccedilatildeo e da facilidade de acesso do quelante ao ferro(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
40 Mafalda Duque Carrasqueira
632 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
Os comprimidos revestidos por peliacutecula demonstram uma maior
biodisponibilidade que os comprimidos dispersiacuteveis sendo a biodisponibilidade absoluta
aproximadamente 70 quando comparada com a administraccedilatildeo intravenosa
Considerando a absorccedilatildeo dos comprimidos dispersiacuteveis a concentraccedilatildeo plasmaacutetica
maacutexima eacute atingida apoacutes um intervalo de 15 a 4 horas Uma vez que elevados teores de
gordura tecircm influecircncia na absorccedilatildeo do faacutermaco a sua administraccedilatildeo deve ser feita com
o estocircmago vazio ou apoacutes uma refeiccedilatildeo leve(50) O estado estacionaacuterio eacute atingido apoacutes
trecircs dias de tratamento(48)
O deferasirox liga-se extensamente agraves proteiacutenas plasmaacuteticas particularmente agrave
albumina e o volume de distribuiccedilatildeo eacute de 14 litros(50) O metabolismo do DFX ocorre
por glucoronidaccedilatildeo e os metabolitos satildeo eliminados por excreccedilatildeo biliar sendo possiacutevel
a ocorrecircncia de desconjugaccedilatildeo e consequente reabsorccedilatildeo do faacutermaco por recirculaccedilatildeo
enterohepaacutetica(50) A semi-vida e eliminaccedilatildeo varia entre 12 e 16 horas sendo que tanto
o faacutermaco como os seus metabolitos satildeo eliminados maioritariamente pelas fezes ainda
que ocorra igualmente alguma eliminaccedilatildeo renal(4850)
633 Indicaccedilotildees terapecircuticas
O deferasirox estaacute indicado em situaccedilotildees de sobrecarga croacutenica de ferro devido
a transfusotildees de sangue frequentes em doentes com β-talasseacutemia major com idade
igual ou superior a 6 anos ou quando o tratamento com desferroxamina estaacute
contraindicado ou eacute inadequado Estas situaccedilotildees abrangem doentes pediaacutetricos
submetidos a transfusotildees sanguiacuteneas frequentes e que tenham idades compreendidas
entre os 2 e os 5 anos Doentes adultos e pediaacutetricos com idade superior a 2 anos que
sofram da mesma patologia mas que recebam transfusotildees pouco frequentes ou que
tenham outras anemias tambeacutem tecircm indicaccedilatildeo para fazer tratamento com DFX O
faacutermaco pode tambeacutem ser utilizado no tratamento da sobrecarga de ferro associado a
siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusotildees em doentes com idade igual
ou superior a 10 anos(52)
634 Posologia
A terapecircutica com deferasirox obedece a esquemas terapecircuticos complexos de
acordo com as patologias envolvidas e as concentraccedilotildees de ferritina seacuterica sendo
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
41 Mafalda Duque Carrasqueira
administrado uma vez por dia visto que apresenta um tempo de semi-vida longo
Quando estamos perante uma sobrecarga de ferro transfusional deve iniciar-se o
tratamento com deferasirox apoacutes a transfusatildeo de 20 unidades de concentrado
eritroacutecitaacuterio (CE) ou quando a ferritina seacuterica ultrapassar 1000 μgL A dose inicial
standard eacute de 14 mgkgdia em comprimidos revestidos por peliacutecula e 20 mgkgdia em
comprimidos dispersiacuteveis Esta dose eacute ajustada de acordo com as transfusotildees
realizadas pelos doentes No caso de serem administrados mais de 14 mLkgmecircs de
CE a dose deve ser aumentada para 21 mgkgdia ou 30 mgkgdia em comprimidos
revestidos e dispersiacuteveis respetivamente Caso o nuacutemero de transfusotildees seja inferior
(lt7 mLkgmecircs) a dose administrada deve ser reduzida para 7 mgkgdia ou 10
mgkgdia dependendo da forma farmacecircutica Note-se que a dose administrada de
deferasirox eacute 40 superior caso se utilizem comprimidos dispersiacuteveis em comparaccedilatildeo
com os comprimidos revestidos Os niacuteveis de ferritina seacuterica devem ser monitorizados
mensalmente e os valores devem estar compreendidos entre os 500 e 1000 μgL
podendo a dose de faacutermaco ser ajustada em etapas de 5 a 10 mgkg e adaptados agrave
resposta individual de cada doente Deve considerar-se a interrupccedilatildeo do tratamento
caso a ferritina seacuterica atinja concentraccedilotildees inferiores a 500 μgL No caso do tratamento
de siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusatildeo a terapecircutica com DFX soacute
deve ser iniciada quando a ferritina seacuterica eacute superior a 800 μgL sendo neste caso a
dose inicial de 7 mgkgdia ou de 10 mgkgdia consoante o comprimido seja revestido
por peliacutecula ou dispersiacutevel sendo que nestes casos a terapecircutica deve ser suspensa
quando a concentraccedilatildeo de ferritina seacuterica for inferior a 300 μgL(5052)
635 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
O deferasirox estaacute contraindicado a doentes com hipersensibilidade agrave substacircncia
ativa ou a algum dos excipientes e natildeo deve ser administrado em associaccedilatildeo com outros
quelantes de ferro visto que a seguranccedila das associaccedilotildees farmacoloacutegicas natildeo estaacute
estabelecida(50) O faacutermaco natildeo deve ser administrado a doentes cuja depuraccedilatildeo de
creatinina seja inferior a 60 mLmin e tanto a creatinina seacuterica como a depuraccedilatildeo de
creatinina devem ser monitorizadas A terapecircutica com DFX estaacute associada agrave
deterioraccedilatildeo da funccedilatildeo renal que em alguns casos pode mesmo progredir para
insuficiecircncia renal com necessidade de dialise temporaacuteria ou permanente(5052) No
caso de doentes com compromisso hepaacutetico grave a terapecircutica com DFX natildeo estaacute
recomendada sendo que os valores das transaminases seacutericas bilirrubinas e fosfatase
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
42 Mafalda Duque Carrasqueira
alcalina devem ser monitorizadas por poderem ocorrer elevaccedilotildees nos testes de funccedilatildeo
hepaacutetica e em alguns casos insuficiecircncia hepaacutetica(50)
Aconselha-se precauccedilatildeo na gravidez e amamentaccedilatildeo sendo que o DFX natildeo
deve ser administrado a graacutevidas nem a lactantes uma vez que eacute secretado para o leite
materno e se desconhecem os seus riscos potenciais Sabe-se que o DFX interage com
faacutermacos que satildeo metabolizados a niacutevel hepaacutetico nomeadamente com o midazolam a
repaglinida e a teofilina entre outros Eacute aconselhado que estas associaccedilotildees
terapecircuticas sejam evitadas ou monitorizadas atentamente O deferasirox pode tambeacutem
diminuir a eficaacutecia de contracetivos hormonais pelo que devem ser utilizados meacutetodos
de contraceccedilatildeo adicionais(50)
636 Efeitos indesejaacuteveis
Os efeitos secundaacuterios mais comuns associados agrave terapecircutica com DFX satildeo
dores abdominais naacuteuseas voacutemitos diarreia erupccedilotildees cutacircneas e complicaccedilotildees
oftaacutelmicas sendo que estas reaccedilotildees ocorrem maioritariamente em doentes mais idosos
com predisposiccedilatildeo a siacutendromes mielodisplaacutesicas com problemas hepaacuteticos e com
contagens baixas de plaquetas(6) Tambeacutem se associam problemas hepaacuteticos e renais
agrave terapecircutica com DFX sendo que em crianccedilas e adolescentes pode ocorrer pancreatite
aguda(50)
O deferasirox eacute um faacutermaco sujeito a monitorizaccedilatildeo adicional pelo que devem
ser notificadas ao INFARMED suspeitas de reaccedilotildees adversas para que haja
monitorizaccedilatildeo contiacutenua da relaccedilatildeo benefiacutecio-risco ainda que nem sempre seja possiacutevel
apurar o nexo de causalidade entre o efeito verificado e a exposiccedilatildeo ao faacutermaco(50)
Estas reaccedilotildees adversas e respetivas frequecircncias encontram-se compiladas no anexo
A3
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
43 Mafalda Duque Carrasqueira
7 Agentes quelantes em estudo
Ainda que atualmente estejam disponiacuteveis vaacuterias alternativas terapecircuticas para
o tratamento da sobrecarga de ferro a existecircncia de muitos efeitos adversos associados
agrave terapecircutica com os quelantes orais disponiacuteveis levou agrave necessidade de se procurar
desenvolver novos agentes quelantes(7)
A desferritiocina (DFT) eacute um sideroacuteforo originalmente identificado em 1980 que
atua como quelante tridentado com atividade oral e com elevada afinidade para o
ferro(III) Este quelante apresenta como principal limitaccedilatildeo o facto de levar a alteraccedilotildees
degenerativas no rim apoacutes exposiccedilatildeo prolongada Comeccedilaram entatildeo a ser
desenvolvidos novos compostos anaacutelogos da DFT dos quais se destacou a deferitrina
que se revelou menos toacutexica mantendo contudo a atividade bioloacutegica(18) Este anaacutelogo
tem uma atividade oral elevada e natildeo foram observados efeitos toacutexicos sendo que o
faacutermaco se encontra em ensaios cliacutenicos de fase II(3448) Outro quelante
anaacutelogo da desferritiocina que demonstrou eficaacutecia quando administrado oralmente foi
o 4rsquo-hidroxidesazadesferritiocina (4rsquo-(OH)-DADMDFT) cujos ensaios preacute-cliacutenicos
demonstraram a ausecircncia de efeitos toacutexicos(548)
Outra classe de faacutermacos atualmente em desenvolvimento eacute constituiacuteda pelos
derivados da 2-Piridinacarbaldeiacutedo isonicotinoil hidrazona (HPCIH) que satildeo ligandos
tridentados (NNO) Contrariamente agrave maioria dos quelantes de ferro ateacute agora
investigados para serem usados em terapecircutica estes compostos apresentam afinidade
natildeo para o Fe3+ mas sim para o Fe2+ revelando-se muito eficazes na mobilizaccedilatildeo do
ferro das ceacutelulas evitando tambeacutem que continue a sua acumulaccedilatildeo(34)
O Aacutecido NN-di(2-hidroxibenzil)etilenodiamina-NN-diaceacutetico eacute um quelante
hexadentado sintetizado haacute mais de 39 anos que apesar de formar complexos com
elevada afinidade e seletividade para o Fe3+ revelou pouca atividade quando
administrado oralmente em humanos No entanto mais recentemente verificou-se que
o seu sal monossoacutedico eacute muito eficaz na excreccedilatildeo de ferro(18)
A piridoxal isonicotinil hidrazona (PIH) eacute uma hidrazona aromaacutetica a partir da qual
foram desenvolvidos vaacuterios anaacutelogos(18) A PIH eacute um quelante oral tridentado que se
coordena ao ferro(III) formando um complexo com estrutura octaeacutedrica e que numa
dose de 30 mgkg a ser administrada trecircs vezes por dia conduz a um balanccedilo de ferro
negativo em indiviacuteduos natildeo sujeitos a transfusotildees No entanto em doentes dependentes
de transfusotildees esta dosagem poderaacute natildeo ser suficiente para que se verifique uma
diminuiccedilatildeo consideraacutevel da concentraccedilatildeo de ferro no organismo(48) Os anaacutelogos
desenvolvidos apesar de se terem revelado quelantes pouco eficazes de ferro
demonstraram inibir a produccedilatildeo de ROS e terem propriedades antiproliferativas(18)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
44 Mafalda Duque Carrasqueira
O 40SD02 eacute um faacutermaco resultante da associaccedilatildeo da DFO a um poliacutemero de
amido que revelou aumentar a sua semi-vida e minimizar os efeitos toacutexicos da DFO
Ensaios cliacutenicos revelaram que o faacutermaco eacute seguro eficaz e que promove a excreccedilatildeo
do ferro(18)
Ainda que ao longo dos anos se tenha trabalhado continuamente para o
desenvolvimento e investigaccedilatildeo de novos quelantes de ferro eacute necessaacuterio continuar a
investir nesta aacuterea uma vez que ainda natildeo foi encontrado nenhum faacutermaco que reuacutena
todas as caracteriacutesticas de um agente quelante ideal(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
45 Mafalda Duque Carrasqueira
8 Conclusatildeo
Ainda que o ferro seja um mineral essencial ao funcionamento das ceacutelulas e que
integre muitos processos fisioloacutegicos e metaboacutelicos a sua acumulaccedilatildeo associada a
vaacuterias patologias eacute altamente prejudicial para o corpo humano A ausecircncia de
mecanismos de excreccedilatildeo de ferro tornou necessaacuterio a pesquisa e o desenvolvimento
de faacutermacos capazes de remover o seu excesso
A terapecircutica de quelaccedilatildeo do ferro sofreu avanccedilos consideraacuteveis a partir da
segunda metade do seacuteculo XX com a introduccedilatildeo no mercado da DFO que veio
possibilitar uma terapecircutica para a remoccedilatildeo do excesso de ferro ateacute aqui inexistente
Este faacutermaco possibilitou mudanccedilas draacutesticas na vida dos doentes com hemocromatose
primaacuteria β-talasseacutemia major e outras patologias com sobrecarga de ferro visto ter
aumentado a esperanccedila meacutedia e a qualidade de vida destes doentes Ainda que
continue a ser utilizado na atualidade o facto de ter uma via de administraccedilatildeo pouco
coacutemoda para o doente natildeo contribui para a adesatildeo terapecircutica Este facto levou a que
ao longo dos anos fossem desenvolvidos faacutermacos com atividade oral nomeadamente
a deferriprona e posteriormente o deferasirox Ainda que sejam faacutermacos eficazes a
existecircncia de muitos efeitos secundaacuterios faz com que a busca de um quelante ideal de
ferro se mantenha
Atualmente sabe-se que o ferro tem interferecircncia noutras patologias
especialmente nas doenccedilas neurodegenerativas Sendo estas cada vez mais
prevalentes e encaradas como problemas de sauacutede puacuteblica estatildeo igualmente a ser
conduzidas investigaccedilotildees na tentativa de alargar as indicaccedilotildees terapecircuticas dos
agentes quelantes de ferro agrave prevenccedilatildeo e tratamento das mesmas de entre as quais se
destacam as doenccedilas de Alzheimer e Parkinson
Assim espera-se que no futuro se continue a investigaccedilatildeo e desenvolvimento
de faacutermacos cada vez mais eficazes e com melhores perfis de seguranccedila que possam
revelar-se mais valias terapecircuticas a serem utilizados no tratamento da sobrecarga de
ferro e quem sabe possam vir a constituir uma classe terapecircutica com uma utilizaccedilatildeo
mais abrangente
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
46 Mafalda Duque Carrasqueira
9 Bibliografia
1 Abbaspour N Hurrell R Kelishadi R Review on iron and its importance for human
health J Res Med Sci 201419164ndash74
2 Wang J Pantopoulos K Regulation of cellular iron metabolism Biochem J
2011434365ndash81
3 Han O Molecular mechanism of intestinal iron absorption Metallomics
20113103ndash9
4 Andersen O Chemical and Biological Considerations in the Treatment of Metal
Intoxications by Chelating Agents Mini-Reviews Med Chem 20044(1)11ndash21
5 Kalinowski DS Richardson DESR The Evolution of Iron Chelators for the
Treatment of Iron Overload Desease and Cancer 200557(4)547ndash83
6 Mobarra N Shakani M Ehteram H Nasiri H Shamani M Saeidi M et al A Review
on Iron Chelators in Treatment of Iron Overload Syndromes Int J Hematol Stem
Cell Res Rev 201610(4)239ndash47
7 Santos MA Recent developments on 3-hydroxy-4-pyridinones with respect to
their clinical applications Mono and combined ligand approaches Coord Chem
Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24
8 Higdon J Drake V Delage B Wessling-Resnick M Iron [Internet] Linus Pauling
Institute - Oregon State University 2016 [Citado a 10 Maio 2017] Disponiacutevel em
httplpioregonstateedumicmineralsiron
9 Grotto HZW Fisiologia e metabolismo do ferro Rev Bras Hematol Hemoter
201032(2)8ndash17
10 Cao C Fleming MD The placenta the forgotten essential organ of iron transport
Nutr Rev 20160(0)1ndash11
11 Fuqua BK Vulpe CD Anderson GJ Intestinal iron absorption J Trace Elem Med
Biol 201226(2ndash3)115ndash9
12 Chung J Wessling-resnick M Molecular Mechanisms and Regulation of Iron
Transport Crit Rev Clin Lab Sci 200340(2)151ndash82
13 Anderson GJ Frazer DM Mclaren GD Iron absorption and metabolism Curr Opin
Gastroenterol 200925129ndash35
14 West AR Oates PS West AR Oates PS Physiology M Mechanisms of heme
iron absorption Current questions and controversies World J Gastroenterol
200814(26)4101ndash10
15 Anderson E Shah Y Iron homeostasis in the liver Natl Inst os Heal
20133(1)315ndash30
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
47 Mafalda Duque Carrasqueira
16 Gottlieb Y Topaz O Cohen LA Yakov LD Haber T Morgenstern A et al
Physiological aged red blood cells undergo erythrophagocytosis in vivo but not in
vitro Haematologica 201297(7)994ndash1002
17 Ganz T Macrophages and Systemic Iron Homeostasis J Innate Immun
20124446ndash53
18 Crisponi G Remelli M Iron chelating agents for the treatment of iron overload
Coord Chem Rev 2008252(10ndash11)1225ndash40
19 Crisponi G Nurchi VM Zoroddu MA Iron chelating agents for iron overload
diseases Thalass Reports 20144(2046)13ndash8
20 Andersen O Principles and recent developments in chelation treatment of metal
intoxication Chem Rev 199999(9)2683ndash710
21 Nairz M Weiss G Molecular and clinical aspects of iron homeostasis from
anemia to hemochromatosis Middle Eur J Med 2006118(15ndash16)442ndash62
22 Ganz T Nemeth E Iron homeostasis in host defence and inflammation Nat Rev
Immunol 201515(8)500ndash10
23 Gattermann N The Treatment of Secondary Hemochromatosis Dtsch Arztebl Int
2009106(30)499ndash504
24 Oliveira F Rocha S Iron Metabolism From Health to Disease 20149(August
2012)1ndash9
25 Ozturk Z Genc GE Gumuslu S Minerals in thalassaemia major patients An
overview J Trace Elem Med Biol 2017411ndash9
26 Clark O Faleiros E Cost of the treatment of myelodisplastic syndrome in Brazil
Rev Bras Hematol Hemoter 201033(1)31ndash4
27 Flora SJS Pachauri V Chelation in metal intoxication Int J Environ Res Public
Health 201072745ndash88
28 Taher AT Musallam KM Inati A Iron overload consequences assessment and
monitoring 200933S46ndash57
29 Cogoni C Pettinau M Pilo F Targhetta C Zacchedu F Organ damage and iron
overload Hematol Meet repots 20082(5)3ndash5
30 Kozlowski H Janicka-Klos A Brasun J Gaggelli E Valensin D Valensin G
Copper iron and zinc ions homeostasis and their role in neurodegenerative
disorders (metal uptake transport distribution and regulation) Coord Chem Rev
20092532665ndash85
31 Kozlowski H Luczkowski M Remelli M Valensin D Copper zinc and iron in
neurodegenerative diseases ( Alzheimerrsquos Parkinsonrsquos and prion diseases )
Coord Chem Rev 20122562129ndash41
32 Rivera-manciacutea S Peacuterez-neri I Riacuteos C Tristaacuten-loacutepez L Rivera-espinosa L Montes
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
48 Mafalda Duque Carrasqueira
S The transition metals copper and iron in neurodegenerative diseases Chem
Biol Interact 2010186184ndash99
33 Hider RC Ma Y Molina-Holgado F Gaeta A Roy S Iron chelation as a potential
therapy for neurodegenerative disease Biochem Soc Trans 200836(6)1304ndash8
34 Bernhardt P V Coordination chemistry and biology of chelators for the treatment
of iron overload disorders Dalt Trans 2007(30)3214ndash20
35 DrugBank Deferoxamine [Internet] 2017 [Citado a 25 Agosto 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB00746
36 Liu ZD Hider RC Design of clinically useful iron(III)-selective chelators Med Res
Rev 200222(1)26ndash64
37 Hider R Recent developments centered on orally active iron chelators Thalass
Reports 20144(2261)19ndash27
38 INFARMED Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento Desferal [Internet]
2014 [Citado a 19 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomeddownload_ficheirophpmed_id=2459amptipo_doc
=rcm
39 Novartis Desferal [Internet] 2011 [Citado a 27 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpswwwpharmausnovartiscomsiteswwwpharmausnovartiscomfilesde
sferalpdf
40 Bogdan AR Miyazawa M Hashimoto K Tsuji Y Regulators of Iron Homeostasis
New Players in Metabolism Cell Death and Disease Trends Biochem Sci
201541(3)274ndash86
41 DrugBank Deferiprone [Internet] 2017 [Citado a 26 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpswwwdrugbankcadrugsDB08826
42 Hoffbrand AV Cohen A Hershko C Role of deferiprone in chelation therapy for
transfusional iron overload Blood 2003102(1)17ndash24
43 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Ferriprox [Internet] 2009 [Citado a 25 Maio 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000236WC500022050pdf
44 Belmont A Kwiatkowski JL Deferiprone for the treatment of transfusional iron
overload in thalassemia Expert Rev Hematol 201710(6)493ndash503
45 Simotildees R V Veeraperumal S Serganova IS Kruchevsky N Varshavsky J
Blasberg RG et al Inhibition of prostate cancer proliferation by Deferiprone NMR
Biomed 201737121ndash11
46 Food and Drug Administration Highlights of prescribing Information Ferriprox
[Internet] 2011 [Citado a 12 Junho 2017] Disponiacutevel em
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
49 Mafalda Duque Carrasqueira
httpswwwaccessdatafdagovdrugsatfda_docslabel2011021825lblpdf
47 Pragourpun K Sakee U Fernandez C Kruanetr S Deferiprone a non-toxic
reagent for determination of iron in samples via sequential injection analysis
Spectrochim Acta - Part A Mol Biomol Spectrosc 2015142110ndash7
48 Choudhry VP Naithani R Current Status of Iron Overload and Chelation with
Deferasirox Indian J Pediatr 200774759ndash64
49 DrugBank Deferasirox [Internet] 2017 [Citado a 3 Setembro 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB01609
50 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Exjade [Internet] 2016 [Citado a 28 Julho 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000670WC500033925pdf
51 Hatcher H Singh R Torti F Torti S Synthetic and natural iron
chelatorstherapeutic potencial and clinical use Futur Med Chem 20091(9)1ndash
35
52 Novartis Exjade Guia para os profissionais de sauacutede [Internet] 2017 [Citado a
11 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomedmaterial_educacionalphpmed_id=40452amptipo=
101102
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
50 Mafalda Duque Carrasqueira
Anexos
A1 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Desferroxamina(38)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Infeccedilotildees e Infestaccedilotildees - - - Mucormicoses Gastroenterite devido
a Yersinia -
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - - Alteraccedilotildees sanguiacuteneas -
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Choque anafilaacutetico
- Reaccedilatildeo anafilaacutetica
Edema angioneuroacutetico
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias - -
Perturbaccedilotildees neuroloacutegicas
Convulsatildeo Neuropatia perifeacuterica
Parestesias
Afeccedilotildees Oculares - - -
Perda de visatildeo
- -
Escotoma
Degeneraccedilatildeo da retina
Nevrite oacutetica
Cataratas
Diminuiccedilatildeo da acuidade visual
Visatildeo desfocada
Cegueira noturna
Defeitos do campo visual
Cromatopsia
Opacidades da coacuternea
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
51 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A1)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Afeccedilotildees do Ouvido e do
Labirinto - -
Surdez neurosensorial - - -
Zumbidos
Vasculopatias - - -
Hipotensatildeo
- - Taquicardia
Choque
Doenccedilas Respiratoacuterias
Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Asma -
Siacutendrome de dificuldade respiratoacuteria
aguda -
Infiltraccedilatildeo Pulmonar
Doenccedilas
Gastrointestinais - Naacuteuseas
Voacutemitos - Diarreia -
Dor abdominal
Doenccedilas dos Tecidos
Cutacircneos e Subcutacircneos - Urticaacuteria - - Eritema generalizado -
Doenccedilas
Musculosqueleacuteticas e
dos Tecidos Conjuntivos
Artralgia Atraso no
crescimento - - -
Espasmos musculares
Mialgia Doenccedilas oacutesseas
Doenccedilas Renais e
Urinaacuterias - - - - -
Insuficiecircncia renal aguda
Insuficiecircncia renal tubular
Creatinina seacuterica
aumentada
Perturbaccedilotildees Gerais e
Alteraccedilotildees no Local de
Administraccedilatildeo
Reaccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo (dor inchaccedilo infiltraccedilatildeo
eritema prurido escaras crostas)
Pirexia
Reaccedilotildees no Local da Injecccedilatildeo
(Vesiacuteculas Edema Sensaccedilatildeo de Queimadura)
- - -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
52 Mafalda Duque Carrasqueira
A2 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferriprona(43)
Muito Frequentes
(ge110) Frequentes (ge1100lt110)
Frequecircncia Desconhecida
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- Neutropeacutenia
- Agranulocitose
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio - - Reaccedilotildees de hipersensibilidade
Doenccedilas do Metabolismo e da Nutriccedilatildeo
- Aumento do apetite -
Doenccedilas do sistema nervoso - Cefaleia -
Doenccedilas Gastrointestinais
Naacuteuseas
Diarreia - Dores abdominais
Voacutemitos
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e Subcutacircneos
- - Erupccedilotildees cutacircneas
Urticaacuteria
Afeccedilotildees Musculosqueleacuteticas e dos Tecidos Conjuntivos
- Artralgia -
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias Cromatuacuteria - -
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo
- Fadiga -
Exames Complementares de Diagnoacutestico
- Aumento das enzimas hepaacuteticas -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
53 Mafalda Duque Carrasqueira
A3 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferasirox(50)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - -
Pancitopenia
Trombocitopenia
Anemia agravada
Neutropenia
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Reaccedilotildees de hipersensibilidade
(anafilaacuteticas e angioedema)
Doenccedilas do Metabolismo e da
Nutriccedilatildeo - - - - Acidose metaboacutelica
Perturbaccedilotildees do Foro Psiquiaacutetrico
- - Ansiedade
- - Perturbaccedilotildees do sono
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias Tonturas - -
Afeccedilotildees Oculares - - Cataratas
Nevrite oacutetica - Maculopatia
Afeccedilotildees do Ouvido e do Labirinto
- - Surdez - -
Doenccedilas Respiratoacuterias Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Dor lariacutengea - -
Doenccedilas Gastrointestinais
-
Diarreia Hemorragia gastrointestinal
Esofagite
Perfuraccedilatildeo gastrointestinal
Obstipaccedilatildeo
Voacutemitos Uacutelcera gaacutestrica
Naacuteuseas
Dor abdominal Uacutelcera duodenal
Pancreatite aguda Distensatildeo abdominal
Dispepsia Gastrite
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
54 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A3)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Afeccedilotildees Hepatobiliares
- Aumento das
transaminases
Hepatite - Insuficiecircncia hepaacutetica
Colelitiacutease
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e
Subcutacircneos -
Erupccedilatildeo cutacircnea
Alteraccedilotildees da pigmentaccedilatildeo
-
Siacutendroma de Stevens-Johnson
Hipersensibilidade vasculite
Urticaacuteria
Prurido
Eritema multiforme
Alopecia
Necroacutelise epideacutermica toacutexica (NET)
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias
Aumento da creatinina seacuterica
Proteinuacuteria
Doenccedilas tubular renal (Siacutendrome Fanconi
Adquirida) -
Insuficiecircncia renal aguda
Nefrite tubulo-intersticial
Glicosuacuteria Nefrolitiacutease
Necrose tubular renal
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local
de Administraccedilatildeo - -
Pirexia
- - Edema
Fadiga
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
40 Mafalda Duque Carrasqueira
632 Propriedades farmacocineacuteticas e farmacodinacircmicas
Os comprimidos revestidos por peliacutecula demonstram uma maior
biodisponibilidade que os comprimidos dispersiacuteveis sendo a biodisponibilidade absoluta
aproximadamente 70 quando comparada com a administraccedilatildeo intravenosa
Considerando a absorccedilatildeo dos comprimidos dispersiacuteveis a concentraccedilatildeo plasmaacutetica
maacutexima eacute atingida apoacutes um intervalo de 15 a 4 horas Uma vez que elevados teores de
gordura tecircm influecircncia na absorccedilatildeo do faacutermaco a sua administraccedilatildeo deve ser feita com
o estocircmago vazio ou apoacutes uma refeiccedilatildeo leve(50) O estado estacionaacuterio eacute atingido apoacutes
trecircs dias de tratamento(48)
O deferasirox liga-se extensamente agraves proteiacutenas plasmaacuteticas particularmente agrave
albumina e o volume de distribuiccedilatildeo eacute de 14 litros(50) O metabolismo do DFX ocorre
por glucoronidaccedilatildeo e os metabolitos satildeo eliminados por excreccedilatildeo biliar sendo possiacutevel
a ocorrecircncia de desconjugaccedilatildeo e consequente reabsorccedilatildeo do faacutermaco por recirculaccedilatildeo
enterohepaacutetica(50) A semi-vida e eliminaccedilatildeo varia entre 12 e 16 horas sendo que tanto
o faacutermaco como os seus metabolitos satildeo eliminados maioritariamente pelas fezes ainda
que ocorra igualmente alguma eliminaccedilatildeo renal(4850)
633 Indicaccedilotildees terapecircuticas
O deferasirox estaacute indicado em situaccedilotildees de sobrecarga croacutenica de ferro devido
a transfusotildees de sangue frequentes em doentes com β-talasseacutemia major com idade
igual ou superior a 6 anos ou quando o tratamento com desferroxamina estaacute
contraindicado ou eacute inadequado Estas situaccedilotildees abrangem doentes pediaacutetricos
submetidos a transfusotildees sanguiacuteneas frequentes e que tenham idades compreendidas
entre os 2 e os 5 anos Doentes adultos e pediaacutetricos com idade superior a 2 anos que
sofram da mesma patologia mas que recebam transfusotildees pouco frequentes ou que
tenham outras anemias tambeacutem tecircm indicaccedilatildeo para fazer tratamento com DFX O
faacutermaco pode tambeacutem ser utilizado no tratamento da sobrecarga de ferro associado a
siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusotildees em doentes com idade igual
ou superior a 10 anos(52)
634 Posologia
A terapecircutica com deferasirox obedece a esquemas terapecircuticos complexos de
acordo com as patologias envolvidas e as concentraccedilotildees de ferritina seacuterica sendo
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
41 Mafalda Duque Carrasqueira
administrado uma vez por dia visto que apresenta um tempo de semi-vida longo
Quando estamos perante uma sobrecarga de ferro transfusional deve iniciar-se o
tratamento com deferasirox apoacutes a transfusatildeo de 20 unidades de concentrado
eritroacutecitaacuterio (CE) ou quando a ferritina seacuterica ultrapassar 1000 μgL A dose inicial
standard eacute de 14 mgkgdia em comprimidos revestidos por peliacutecula e 20 mgkgdia em
comprimidos dispersiacuteveis Esta dose eacute ajustada de acordo com as transfusotildees
realizadas pelos doentes No caso de serem administrados mais de 14 mLkgmecircs de
CE a dose deve ser aumentada para 21 mgkgdia ou 30 mgkgdia em comprimidos
revestidos e dispersiacuteveis respetivamente Caso o nuacutemero de transfusotildees seja inferior
(lt7 mLkgmecircs) a dose administrada deve ser reduzida para 7 mgkgdia ou 10
mgkgdia dependendo da forma farmacecircutica Note-se que a dose administrada de
deferasirox eacute 40 superior caso se utilizem comprimidos dispersiacuteveis em comparaccedilatildeo
com os comprimidos revestidos Os niacuteveis de ferritina seacuterica devem ser monitorizados
mensalmente e os valores devem estar compreendidos entre os 500 e 1000 μgL
podendo a dose de faacutermaco ser ajustada em etapas de 5 a 10 mgkg e adaptados agrave
resposta individual de cada doente Deve considerar-se a interrupccedilatildeo do tratamento
caso a ferritina seacuterica atinja concentraccedilotildees inferiores a 500 μgL No caso do tratamento
de siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusatildeo a terapecircutica com DFX soacute
deve ser iniciada quando a ferritina seacuterica eacute superior a 800 μgL sendo neste caso a
dose inicial de 7 mgkgdia ou de 10 mgkgdia consoante o comprimido seja revestido
por peliacutecula ou dispersiacutevel sendo que nestes casos a terapecircutica deve ser suspensa
quando a concentraccedilatildeo de ferritina seacuterica for inferior a 300 μgL(5052)
635 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
O deferasirox estaacute contraindicado a doentes com hipersensibilidade agrave substacircncia
ativa ou a algum dos excipientes e natildeo deve ser administrado em associaccedilatildeo com outros
quelantes de ferro visto que a seguranccedila das associaccedilotildees farmacoloacutegicas natildeo estaacute
estabelecida(50) O faacutermaco natildeo deve ser administrado a doentes cuja depuraccedilatildeo de
creatinina seja inferior a 60 mLmin e tanto a creatinina seacuterica como a depuraccedilatildeo de
creatinina devem ser monitorizadas A terapecircutica com DFX estaacute associada agrave
deterioraccedilatildeo da funccedilatildeo renal que em alguns casos pode mesmo progredir para
insuficiecircncia renal com necessidade de dialise temporaacuteria ou permanente(5052) No
caso de doentes com compromisso hepaacutetico grave a terapecircutica com DFX natildeo estaacute
recomendada sendo que os valores das transaminases seacutericas bilirrubinas e fosfatase
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
42 Mafalda Duque Carrasqueira
alcalina devem ser monitorizadas por poderem ocorrer elevaccedilotildees nos testes de funccedilatildeo
hepaacutetica e em alguns casos insuficiecircncia hepaacutetica(50)
Aconselha-se precauccedilatildeo na gravidez e amamentaccedilatildeo sendo que o DFX natildeo
deve ser administrado a graacutevidas nem a lactantes uma vez que eacute secretado para o leite
materno e se desconhecem os seus riscos potenciais Sabe-se que o DFX interage com
faacutermacos que satildeo metabolizados a niacutevel hepaacutetico nomeadamente com o midazolam a
repaglinida e a teofilina entre outros Eacute aconselhado que estas associaccedilotildees
terapecircuticas sejam evitadas ou monitorizadas atentamente O deferasirox pode tambeacutem
diminuir a eficaacutecia de contracetivos hormonais pelo que devem ser utilizados meacutetodos
de contraceccedilatildeo adicionais(50)
636 Efeitos indesejaacuteveis
Os efeitos secundaacuterios mais comuns associados agrave terapecircutica com DFX satildeo
dores abdominais naacuteuseas voacutemitos diarreia erupccedilotildees cutacircneas e complicaccedilotildees
oftaacutelmicas sendo que estas reaccedilotildees ocorrem maioritariamente em doentes mais idosos
com predisposiccedilatildeo a siacutendromes mielodisplaacutesicas com problemas hepaacuteticos e com
contagens baixas de plaquetas(6) Tambeacutem se associam problemas hepaacuteticos e renais
agrave terapecircutica com DFX sendo que em crianccedilas e adolescentes pode ocorrer pancreatite
aguda(50)
O deferasirox eacute um faacutermaco sujeito a monitorizaccedilatildeo adicional pelo que devem
ser notificadas ao INFARMED suspeitas de reaccedilotildees adversas para que haja
monitorizaccedilatildeo contiacutenua da relaccedilatildeo benefiacutecio-risco ainda que nem sempre seja possiacutevel
apurar o nexo de causalidade entre o efeito verificado e a exposiccedilatildeo ao faacutermaco(50)
Estas reaccedilotildees adversas e respetivas frequecircncias encontram-se compiladas no anexo
A3
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
43 Mafalda Duque Carrasqueira
7 Agentes quelantes em estudo
Ainda que atualmente estejam disponiacuteveis vaacuterias alternativas terapecircuticas para
o tratamento da sobrecarga de ferro a existecircncia de muitos efeitos adversos associados
agrave terapecircutica com os quelantes orais disponiacuteveis levou agrave necessidade de se procurar
desenvolver novos agentes quelantes(7)
A desferritiocina (DFT) eacute um sideroacuteforo originalmente identificado em 1980 que
atua como quelante tridentado com atividade oral e com elevada afinidade para o
ferro(III) Este quelante apresenta como principal limitaccedilatildeo o facto de levar a alteraccedilotildees
degenerativas no rim apoacutes exposiccedilatildeo prolongada Comeccedilaram entatildeo a ser
desenvolvidos novos compostos anaacutelogos da DFT dos quais se destacou a deferitrina
que se revelou menos toacutexica mantendo contudo a atividade bioloacutegica(18) Este anaacutelogo
tem uma atividade oral elevada e natildeo foram observados efeitos toacutexicos sendo que o
faacutermaco se encontra em ensaios cliacutenicos de fase II(3448) Outro quelante
anaacutelogo da desferritiocina que demonstrou eficaacutecia quando administrado oralmente foi
o 4rsquo-hidroxidesazadesferritiocina (4rsquo-(OH)-DADMDFT) cujos ensaios preacute-cliacutenicos
demonstraram a ausecircncia de efeitos toacutexicos(548)
Outra classe de faacutermacos atualmente em desenvolvimento eacute constituiacuteda pelos
derivados da 2-Piridinacarbaldeiacutedo isonicotinoil hidrazona (HPCIH) que satildeo ligandos
tridentados (NNO) Contrariamente agrave maioria dos quelantes de ferro ateacute agora
investigados para serem usados em terapecircutica estes compostos apresentam afinidade
natildeo para o Fe3+ mas sim para o Fe2+ revelando-se muito eficazes na mobilizaccedilatildeo do
ferro das ceacutelulas evitando tambeacutem que continue a sua acumulaccedilatildeo(34)
O Aacutecido NN-di(2-hidroxibenzil)etilenodiamina-NN-diaceacutetico eacute um quelante
hexadentado sintetizado haacute mais de 39 anos que apesar de formar complexos com
elevada afinidade e seletividade para o Fe3+ revelou pouca atividade quando
administrado oralmente em humanos No entanto mais recentemente verificou-se que
o seu sal monossoacutedico eacute muito eficaz na excreccedilatildeo de ferro(18)
A piridoxal isonicotinil hidrazona (PIH) eacute uma hidrazona aromaacutetica a partir da qual
foram desenvolvidos vaacuterios anaacutelogos(18) A PIH eacute um quelante oral tridentado que se
coordena ao ferro(III) formando um complexo com estrutura octaeacutedrica e que numa
dose de 30 mgkg a ser administrada trecircs vezes por dia conduz a um balanccedilo de ferro
negativo em indiviacuteduos natildeo sujeitos a transfusotildees No entanto em doentes dependentes
de transfusotildees esta dosagem poderaacute natildeo ser suficiente para que se verifique uma
diminuiccedilatildeo consideraacutevel da concentraccedilatildeo de ferro no organismo(48) Os anaacutelogos
desenvolvidos apesar de se terem revelado quelantes pouco eficazes de ferro
demonstraram inibir a produccedilatildeo de ROS e terem propriedades antiproliferativas(18)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
44 Mafalda Duque Carrasqueira
O 40SD02 eacute um faacutermaco resultante da associaccedilatildeo da DFO a um poliacutemero de
amido que revelou aumentar a sua semi-vida e minimizar os efeitos toacutexicos da DFO
Ensaios cliacutenicos revelaram que o faacutermaco eacute seguro eficaz e que promove a excreccedilatildeo
do ferro(18)
Ainda que ao longo dos anos se tenha trabalhado continuamente para o
desenvolvimento e investigaccedilatildeo de novos quelantes de ferro eacute necessaacuterio continuar a
investir nesta aacuterea uma vez que ainda natildeo foi encontrado nenhum faacutermaco que reuacutena
todas as caracteriacutesticas de um agente quelante ideal(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
45 Mafalda Duque Carrasqueira
8 Conclusatildeo
Ainda que o ferro seja um mineral essencial ao funcionamento das ceacutelulas e que
integre muitos processos fisioloacutegicos e metaboacutelicos a sua acumulaccedilatildeo associada a
vaacuterias patologias eacute altamente prejudicial para o corpo humano A ausecircncia de
mecanismos de excreccedilatildeo de ferro tornou necessaacuterio a pesquisa e o desenvolvimento
de faacutermacos capazes de remover o seu excesso
A terapecircutica de quelaccedilatildeo do ferro sofreu avanccedilos consideraacuteveis a partir da
segunda metade do seacuteculo XX com a introduccedilatildeo no mercado da DFO que veio
possibilitar uma terapecircutica para a remoccedilatildeo do excesso de ferro ateacute aqui inexistente
Este faacutermaco possibilitou mudanccedilas draacutesticas na vida dos doentes com hemocromatose
primaacuteria β-talasseacutemia major e outras patologias com sobrecarga de ferro visto ter
aumentado a esperanccedila meacutedia e a qualidade de vida destes doentes Ainda que
continue a ser utilizado na atualidade o facto de ter uma via de administraccedilatildeo pouco
coacutemoda para o doente natildeo contribui para a adesatildeo terapecircutica Este facto levou a que
ao longo dos anos fossem desenvolvidos faacutermacos com atividade oral nomeadamente
a deferriprona e posteriormente o deferasirox Ainda que sejam faacutermacos eficazes a
existecircncia de muitos efeitos secundaacuterios faz com que a busca de um quelante ideal de
ferro se mantenha
Atualmente sabe-se que o ferro tem interferecircncia noutras patologias
especialmente nas doenccedilas neurodegenerativas Sendo estas cada vez mais
prevalentes e encaradas como problemas de sauacutede puacuteblica estatildeo igualmente a ser
conduzidas investigaccedilotildees na tentativa de alargar as indicaccedilotildees terapecircuticas dos
agentes quelantes de ferro agrave prevenccedilatildeo e tratamento das mesmas de entre as quais se
destacam as doenccedilas de Alzheimer e Parkinson
Assim espera-se que no futuro se continue a investigaccedilatildeo e desenvolvimento
de faacutermacos cada vez mais eficazes e com melhores perfis de seguranccedila que possam
revelar-se mais valias terapecircuticas a serem utilizados no tratamento da sobrecarga de
ferro e quem sabe possam vir a constituir uma classe terapecircutica com uma utilizaccedilatildeo
mais abrangente
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
46 Mafalda Duque Carrasqueira
9 Bibliografia
1 Abbaspour N Hurrell R Kelishadi R Review on iron and its importance for human
health J Res Med Sci 201419164ndash74
2 Wang J Pantopoulos K Regulation of cellular iron metabolism Biochem J
2011434365ndash81
3 Han O Molecular mechanism of intestinal iron absorption Metallomics
20113103ndash9
4 Andersen O Chemical and Biological Considerations in the Treatment of Metal
Intoxications by Chelating Agents Mini-Reviews Med Chem 20044(1)11ndash21
5 Kalinowski DS Richardson DESR The Evolution of Iron Chelators for the
Treatment of Iron Overload Desease and Cancer 200557(4)547ndash83
6 Mobarra N Shakani M Ehteram H Nasiri H Shamani M Saeidi M et al A Review
on Iron Chelators in Treatment of Iron Overload Syndromes Int J Hematol Stem
Cell Res Rev 201610(4)239ndash47
7 Santos MA Recent developments on 3-hydroxy-4-pyridinones with respect to
their clinical applications Mono and combined ligand approaches Coord Chem
Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24
8 Higdon J Drake V Delage B Wessling-Resnick M Iron [Internet] Linus Pauling
Institute - Oregon State University 2016 [Citado a 10 Maio 2017] Disponiacutevel em
httplpioregonstateedumicmineralsiron
9 Grotto HZW Fisiologia e metabolismo do ferro Rev Bras Hematol Hemoter
201032(2)8ndash17
10 Cao C Fleming MD The placenta the forgotten essential organ of iron transport
Nutr Rev 20160(0)1ndash11
11 Fuqua BK Vulpe CD Anderson GJ Intestinal iron absorption J Trace Elem Med
Biol 201226(2ndash3)115ndash9
12 Chung J Wessling-resnick M Molecular Mechanisms and Regulation of Iron
Transport Crit Rev Clin Lab Sci 200340(2)151ndash82
13 Anderson GJ Frazer DM Mclaren GD Iron absorption and metabolism Curr Opin
Gastroenterol 200925129ndash35
14 West AR Oates PS West AR Oates PS Physiology M Mechanisms of heme
iron absorption Current questions and controversies World J Gastroenterol
200814(26)4101ndash10
15 Anderson E Shah Y Iron homeostasis in the liver Natl Inst os Heal
20133(1)315ndash30
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
47 Mafalda Duque Carrasqueira
16 Gottlieb Y Topaz O Cohen LA Yakov LD Haber T Morgenstern A et al
Physiological aged red blood cells undergo erythrophagocytosis in vivo but not in
vitro Haematologica 201297(7)994ndash1002
17 Ganz T Macrophages and Systemic Iron Homeostasis J Innate Immun
20124446ndash53
18 Crisponi G Remelli M Iron chelating agents for the treatment of iron overload
Coord Chem Rev 2008252(10ndash11)1225ndash40
19 Crisponi G Nurchi VM Zoroddu MA Iron chelating agents for iron overload
diseases Thalass Reports 20144(2046)13ndash8
20 Andersen O Principles and recent developments in chelation treatment of metal
intoxication Chem Rev 199999(9)2683ndash710
21 Nairz M Weiss G Molecular and clinical aspects of iron homeostasis from
anemia to hemochromatosis Middle Eur J Med 2006118(15ndash16)442ndash62
22 Ganz T Nemeth E Iron homeostasis in host defence and inflammation Nat Rev
Immunol 201515(8)500ndash10
23 Gattermann N The Treatment of Secondary Hemochromatosis Dtsch Arztebl Int
2009106(30)499ndash504
24 Oliveira F Rocha S Iron Metabolism From Health to Disease 20149(August
2012)1ndash9
25 Ozturk Z Genc GE Gumuslu S Minerals in thalassaemia major patients An
overview J Trace Elem Med Biol 2017411ndash9
26 Clark O Faleiros E Cost of the treatment of myelodisplastic syndrome in Brazil
Rev Bras Hematol Hemoter 201033(1)31ndash4
27 Flora SJS Pachauri V Chelation in metal intoxication Int J Environ Res Public
Health 201072745ndash88
28 Taher AT Musallam KM Inati A Iron overload consequences assessment and
monitoring 200933S46ndash57
29 Cogoni C Pettinau M Pilo F Targhetta C Zacchedu F Organ damage and iron
overload Hematol Meet repots 20082(5)3ndash5
30 Kozlowski H Janicka-Klos A Brasun J Gaggelli E Valensin D Valensin G
Copper iron and zinc ions homeostasis and their role in neurodegenerative
disorders (metal uptake transport distribution and regulation) Coord Chem Rev
20092532665ndash85
31 Kozlowski H Luczkowski M Remelli M Valensin D Copper zinc and iron in
neurodegenerative diseases ( Alzheimerrsquos Parkinsonrsquos and prion diseases )
Coord Chem Rev 20122562129ndash41
32 Rivera-manciacutea S Peacuterez-neri I Riacuteos C Tristaacuten-loacutepez L Rivera-espinosa L Montes
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
48 Mafalda Duque Carrasqueira
S The transition metals copper and iron in neurodegenerative diseases Chem
Biol Interact 2010186184ndash99
33 Hider RC Ma Y Molina-Holgado F Gaeta A Roy S Iron chelation as a potential
therapy for neurodegenerative disease Biochem Soc Trans 200836(6)1304ndash8
34 Bernhardt P V Coordination chemistry and biology of chelators for the treatment
of iron overload disorders Dalt Trans 2007(30)3214ndash20
35 DrugBank Deferoxamine [Internet] 2017 [Citado a 25 Agosto 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB00746
36 Liu ZD Hider RC Design of clinically useful iron(III)-selective chelators Med Res
Rev 200222(1)26ndash64
37 Hider R Recent developments centered on orally active iron chelators Thalass
Reports 20144(2261)19ndash27
38 INFARMED Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento Desferal [Internet]
2014 [Citado a 19 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomeddownload_ficheirophpmed_id=2459amptipo_doc
=rcm
39 Novartis Desferal [Internet] 2011 [Citado a 27 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpswwwpharmausnovartiscomsiteswwwpharmausnovartiscomfilesde
sferalpdf
40 Bogdan AR Miyazawa M Hashimoto K Tsuji Y Regulators of Iron Homeostasis
New Players in Metabolism Cell Death and Disease Trends Biochem Sci
201541(3)274ndash86
41 DrugBank Deferiprone [Internet] 2017 [Citado a 26 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpswwwdrugbankcadrugsDB08826
42 Hoffbrand AV Cohen A Hershko C Role of deferiprone in chelation therapy for
transfusional iron overload Blood 2003102(1)17ndash24
43 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Ferriprox [Internet] 2009 [Citado a 25 Maio 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000236WC500022050pdf
44 Belmont A Kwiatkowski JL Deferiprone for the treatment of transfusional iron
overload in thalassemia Expert Rev Hematol 201710(6)493ndash503
45 Simotildees R V Veeraperumal S Serganova IS Kruchevsky N Varshavsky J
Blasberg RG et al Inhibition of prostate cancer proliferation by Deferiprone NMR
Biomed 201737121ndash11
46 Food and Drug Administration Highlights of prescribing Information Ferriprox
[Internet] 2011 [Citado a 12 Junho 2017] Disponiacutevel em
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
49 Mafalda Duque Carrasqueira
httpswwwaccessdatafdagovdrugsatfda_docslabel2011021825lblpdf
47 Pragourpun K Sakee U Fernandez C Kruanetr S Deferiprone a non-toxic
reagent for determination of iron in samples via sequential injection analysis
Spectrochim Acta - Part A Mol Biomol Spectrosc 2015142110ndash7
48 Choudhry VP Naithani R Current Status of Iron Overload and Chelation with
Deferasirox Indian J Pediatr 200774759ndash64
49 DrugBank Deferasirox [Internet] 2017 [Citado a 3 Setembro 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB01609
50 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Exjade [Internet] 2016 [Citado a 28 Julho 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000670WC500033925pdf
51 Hatcher H Singh R Torti F Torti S Synthetic and natural iron
chelatorstherapeutic potencial and clinical use Futur Med Chem 20091(9)1ndash
35
52 Novartis Exjade Guia para os profissionais de sauacutede [Internet] 2017 [Citado a
11 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomedmaterial_educacionalphpmed_id=40452amptipo=
101102
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
50 Mafalda Duque Carrasqueira
Anexos
A1 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Desferroxamina(38)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Infeccedilotildees e Infestaccedilotildees - - - Mucormicoses Gastroenterite devido
a Yersinia -
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - - Alteraccedilotildees sanguiacuteneas -
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Choque anafilaacutetico
- Reaccedilatildeo anafilaacutetica
Edema angioneuroacutetico
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias - -
Perturbaccedilotildees neuroloacutegicas
Convulsatildeo Neuropatia perifeacuterica
Parestesias
Afeccedilotildees Oculares - - -
Perda de visatildeo
- -
Escotoma
Degeneraccedilatildeo da retina
Nevrite oacutetica
Cataratas
Diminuiccedilatildeo da acuidade visual
Visatildeo desfocada
Cegueira noturna
Defeitos do campo visual
Cromatopsia
Opacidades da coacuternea
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
51 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A1)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Afeccedilotildees do Ouvido e do
Labirinto - -
Surdez neurosensorial - - -
Zumbidos
Vasculopatias - - -
Hipotensatildeo
- - Taquicardia
Choque
Doenccedilas Respiratoacuterias
Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Asma -
Siacutendrome de dificuldade respiratoacuteria
aguda -
Infiltraccedilatildeo Pulmonar
Doenccedilas
Gastrointestinais - Naacuteuseas
Voacutemitos - Diarreia -
Dor abdominal
Doenccedilas dos Tecidos
Cutacircneos e Subcutacircneos - Urticaacuteria - - Eritema generalizado -
Doenccedilas
Musculosqueleacuteticas e
dos Tecidos Conjuntivos
Artralgia Atraso no
crescimento - - -
Espasmos musculares
Mialgia Doenccedilas oacutesseas
Doenccedilas Renais e
Urinaacuterias - - - - -
Insuficiecircncia renal aguda
Insuficiecircncia renal tubular
Creatinina seacuterica
aumentada
Perturbaccedilotildees Gerais e
Alteraccedilotildees no Local de
Administraccedilatildeo
Reaccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo (dor inchaccedilo infiltraccedilatildeo
eritema prurido escaras crostas)
Pirexia
Reaccedilotildees no Local da Injecccedilatildeo
(Vesiacuteculas Edema Sensaccedilatildeo de Queimadura)
- - -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
52 Mafalda Duque Carrasqueira
A2 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferriprona(43)
Muito Frequentes
(ge110) Frequentes (ge1100lt110)
Frequecircncia Desconhecida
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- Neutropeacutenia
- Agranulocitose
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio - - Reaccedilotildees de hipersensibilidade
Doenccedilas do Metabolismo e da Nutriccedilatildeo
- Aumento do apetite -
Doenccedilas do sistema nervoso - Cefaleia -
Doenccedilas Gastrointestinais
Naacuteuseas
Diarreia - Dores abdominais
Voacutemitos
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e Subcutacircneos
- - Erupccedilotildees cutacircneas
Urticaacuteria
Afeccedilotildees Musculosqueleacuteticas e dos Tecidos Conjuntivos
- Artralgia -
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias Cromatuacuteria - -
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo
- Fadiga -
Exames Complementares de Diagnoacutestico
- Aumento das enzimas hepaacuteticas -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
53 Mafalda Duque Carrasqueira
A3 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferasirox(50)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - -
Pancitopenia
Trombocitopenia
Anemia agravada
Neutropenia
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Reaccedilotildees de hipersensibilidade
(anafilaacuteticas e angioedema)
Doenccedilas do Metabolismo e da
Nutriccedilatildeo - - - - Acidose metaboacutelica
Perturbaccedilotildees do Foro Psiquiaacutetrico
- - Ansiedade
- - Perturbaccedilotildees do sono
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias Tonturas - -
Afeccedilotildees Oculares - - Cataratas
Nevrite oacutetica - Maculopatia
Afeccedilotildees do Ouvido e do Labirinto
- - Surdez - -
Doenccedilas Respiratoacuterias Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Dor lariacutengea - -
Doenccedilas Gastrointestinais
-
Diarreia Hemorragia gastrointestinal
Esofagite
Perfuraccedilatildeo gastrointestinal
Obstipaccedilatildeo
Voacutemitos Uacutelcera gaacutestrica
Naacuteuseas
Dor abdominal Uacutelcera duodenal
Pancreatite aguda Distensatildeo abdominal
Dispepsia Gastrite
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
54 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A3)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Afeccedilotildees Hepatobiliares
- Aumento das
transaminases
Hepatite - Insuficiecircncia hepaacutetica
Colelitiacutease
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e
Subcutacircneos -
Erupccedilatildeo cutacircnea
Alteraccedilotildees da pigmentaccedilatildeo
-
Siacutendroma de Stevens-Johnson
Hipersensibilidade vasculite
Urticaacuteria
Prurido
Eritema multiforme
Alopecia
Necroacutelise epideacutermica toacutexica (NET)
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias
Aumento da creatinina seacuterica
Proteinuacuteria
Doenccedilas tubular renal (Siacutendrome Fanconi
Adquirida) -
Insuficiecircncia renal aguda
Nefrite tubulo-intersticial
Glicosuacuteria Nefrolitiacutease
Necrose tubular renal
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local
de Administraccedilatildeo - -
Pirexia
- - Edema
Fadiga
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
41 Mafalda Duque Carrasqueira
administrado uma vez por dia visto que apresenta um tempo de semi-vida longo
Quando estamos perante uma sobrecarga de ferro transfusional deve iniciar-se o
tratamento com deferasirox apoacutes a transfusatildeo de 20 unidades de concentrado
eritroacutecitaacuterio (CE) ou quando a ferritina seacuterica ultrapassar 1000 μgL A dose inicial
standard eacute de 14 mgkgdia em comprimidos revestidos por peliacutecula e 20 mgkgdia em
comprimidos dispersiacuteveis Esta dose eacute ajustada de acordo com as transfusotildees
realizadas pelos doentes No caso de serem administrados mais de 14 mLkgmecircs de
CE a dose deve ser aumentada para 21 mgkgdia ou 30 mgkgdia em comprimidos
revestidos e dispersiacuteveis respetivamente Caso o nuacutemero de transfusotildees seja inferior
(lt7 mLkgmecircs) a dose administrada deve ser reduzida para 7 mgkgdia ou 10
mgkgdia dependendo da forma farmacecircutica Note-se que a dose administrada de
deferasirox eacute 40 superior caso se utilizem comprimidos dispersiacuteveis em comparaccedilatildeo
com os comprimidos revestidos Os niacuteveis de ferritina seacuterica devem ser monitorizados
mensalmente e os valores devem estar compreendidos entre os 500 e 1000 μgL
podendo a dose de faacutermaco ser ajustada em etapas de 5 a 10 mgkg e adaptados agrave
resposta individual de cada doente Deve considerar-se a interrupccedilatildeo do tratamento
caso a ferritina seacuterica atinja concentraccedilotildees inferiores a 500 μgL No caso do tratamento
de siacutendromes talasseacutemicas natildeo dependentes de transfusatildeo a terapecircutica com DFX soacute
deve ser iniciada quando a ferritina seacuterica eacute superior a 800 μgL sendo neste caso a
dose inicial de 7 mgkgdia ou de 10 mgkgdia consoante o comprimido seja revestido
por peliacutecula ou dispersiacutevel sendo que nestes casos a terapecircutica deve ser suspensa
quando a concentraccedilatildeo de ferritina seacuterica for inferior a 300 μgL(5052)
635 Precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo
O deferasirox estaacute contraindicado a doentes com hipersensibilidade agrave substacircncia
ativa ou a algum dos excipientes e natildeo deve ser administrado em associaccedilatildeo com outros
quelantes de ferro visto que a seguranccedila das associaccedilotildees farmacoloacutegicas natildeo estaacute
estabelecida(50) O faacutermaco natildeo deve ser administrado a doentes cuja depuraccedilatildeo de
creatinina seja inferior a 60 mLmin e tanto a creatinina seacuterica como a depuraccedilatildeo de
creatinina devem ser monitorizadas A terapecircutica com DFX estaacute associada agrave
deterioraccedilatildeo da funccedilatildeo renal que em alguns casos pode mesmo progredir para
insuficiecircncia renal com necessidade de dialise temporaacuteria ou permanente(5052) No
caso de doentes com compromisso hepaacutetico grave a terapecircutica com DFX natildeo estaacute
recomendada sendo que os valores das transaminases seacutericas bilirrubinas e fosfatase
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
42 Mafalda Duque Carrasqueira
alcalina devem ser monitorizadas por poderem ocorrer elevaccedilotildees nos testes de funccedilatildeo
hepaacutetica e em alguns casos insuficiecircncia hepaacutetica(50)
Aconselha-se precauccedilatildeo na gravidez e amamentaccedilatildeo sendo que o DFX natildeo
deve ser administrado a graacutevidas nem a lactantes uma vez que eacute secretado para o leite
materno e se desconhecem os seus riscos potenciais Sabe-se que o DFX interage com
faacutermacos que satildeo metabolizados a niacutevel hepaacutetico nomeadamente com o midazolam a
repaglinida e a teofilina entre outros Eacute aconselhado que estas associaccedilotildees
terapecircuticas sejam evitadas ou monitorizadas atentamente O deferasirox pode tambeacutem
diminuir a eficaacutecia de contracetivos hormonais pelo que devem ser utilizados meacutetodos
de contraceccedilatildeo adicionais(50)
636 Efeitos indesejaacuteveis
Os efeitos secundaacuterios mais comuns associados agrave terapecircutica com DFX satildeo
dores abdominais naacuteuseas voacutemitos diarreia erupccedilotildees cutacircneas e complicaccedilotildees
oftaacutelmicas sendo que estas reaccedilotildees ocorrem maioritariamente em doentes mais idosos
com predisposiccedilatildeo a siacutendromes mielodisplaacutesicas com problemas hepaacuteticos e com
contagens baixas de plaquetas(6) Tambeacutem se associam problemas hepaacuteticos e renais
agrave terapecircutica com DFX sendo que em crianccedilas e adolescentes pode ocorrer pancreatite
aguda(50)
O deferasirox eacute um faacutermaco sujeito a monitorizaccedilatildeo adicional pelo que devem
ser notificadas ao INFARMED suspeitas de reaccedilotildees adversas para que haja
monitorizaccedilatildeo contiacutenua da relaccedilatildeo benefiacutecio-risco ainda que nem sempre seja possiacutevel
apurar o nexo de causalidade entre o efeito verificado e a exposiccedilatildeo ao faacutermaco(50)
Estas reaccedilotildees adversas e respetivas frequecircncias encontram-se compiladas no anexo
A3
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
43 Mafalda Duque Carrasqueira
7 Agentes quelantes em estudo
Ainda que atualmente estejam disponiacuteveis vaacuterias alternativas terapecircuticas para
o tratamento da sobrecarga de ferro a existecircncia de muitos efeitos adversos associados
agrave terapecircutica com os quelantes orais disponiacuteveis levou agrave necessidade de se procurar
desenvolver novos agentes quelantes(7)
A desferritiocina (DFT) eacute um sideroacuteforo originalmente identificado em 1980 que
atua como quelante tridentado com atividade oral e com elevada afinidade para o
ferro(III) Este quelante apresenta como principal limitaccedilatildeo o facto de levar a alteraccedilotildees
degenerativas no rim apoacutes exposiccedilatildeo prolongada Comeccedilaram entatildeo a ser
desenvolvidos novos compostos anaacutelogos da DFT dos quais se destacou a deferitrina
que se revelou menos toacutexica mantendo contudo a atividade bioloacutegica(18) Este anaacutelogo
tem uma atividade oral elevada e natildeo foram observados efeitos toacutexicos sendo que o
faacutermaco se encontra em ensaios cliacutenicos de fase II(3448) Outro quelante
anaacutelogo da desferritiocina que demonstrou eficaacutecia quando administrado oralmente foi
o 4rsquo-hidroxidesazadesferritiocina (4rsquo-(OH)-DADMDFT) cujos ensaios preacute-cliacutenicos
demonstraram a ausecircncia de efeitos toacutexicos(548)
Outra classe de faacutermacos atualmente em desenvolvimento eacute constituiacuteda pelos
derivados da 2-Piridinacarbaldeiacutedo isonicotinoil hidrazona (HPCIH) que satildeo ligandos
tridentados (NNO) Contrariamente agrave maioria dos quelantes de ferro ateacute agora
investigados para serem usados em terapecircutica estes compostos apresentam afinidade
natildeo para o Fe3+ mas sim para o Fe2+ revelando-se muito eficazes na mobilizaccedilatildeo do
ferro das ceacutelulas evitando tambeacutem que continue a sua acumulaccedilatildeo(34)
O Aacutecido NN-di(2-hidroxibenzil)etilenodiamina-NN-diaceacutetico eacute um quelante
hexadentado sintetizado haacute mais de 39 anos que apesar de formar complexos com
elevada afinidade e seletividade para o Fe3+ revelou pouca atividade quando
administrado oralmente em humanos No entanto mais recentemente verificou-se que
o seu sal monossoacutedico eacute muito eficaz na excreccedilatildeo de ferro(18)
A piridoxal isonicotinil hidrazona (PIH) eacute uma hidrazona aromaacutetica a partir da qual
foram desenvolvidos vaacuterios anaacutelogos(18) A PIH eacute um quelante oral tridentado que se
coordena ao ferro(III) formando um complexo com estrutura octaeacutedrica e que numa
dose de 30 mgkg a ser administrada trecircs vezes por dia conduz a um balanccedilo de ferro
negativo em indiviacuteduos natildeo sujeitos a transfusotildees No entanto em doentes dependentes
de transfusotildees esta dosagem poderaacute natildeo ser suficiente para que se verifique uma
diminuiccedilatildeo consideraacutevel da concentraccedilatildeo de ferro no organismo(48) Os anaacutelogos
desenvolvidos apesar de se terem revelado quelantes pouco eficazes de ferro
demonstraram inibir a produccedilatildeo de ROS e terem propriedades antiproliferativas(18)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
44 Mafalda Duque Carrasqueira
O 40SD02 eacute um faacutermaco resultante da associaccedilatildeo da DFO a um poliacutemero de
amido que revelou aumentar a sua semi-vida e minimizar os efeitos toacutexicos da DFO
Ensaios cliacutenicos revelaram que o faacutermaco eacute seguro eficaz e que promove a excreccedilatildeo
do ferro(18)
Ainda que ao longo dos anos se tenha trabalhado continuamente para o
desenvolvimento e investigaccedilatildeo de novos quelantes de ferro eacute necessaacuterio continuar a
investir nesta aacuterea uma vez que ainda natildeo foi encontrado nenhum faacutermaco que reuacutena
todas as caracteriacutesticas de um agente quelante ideal(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
45 Mafalda Duque Carrasqueira
8 Conclusatildeo
Ainda que o ferro seja um mineral essencial ao funcionamento das ceacutelulas e que
integre muitos processos fisioloacutegicos e metaboacutelicos a sua acumulaccedilatildeo associada a
vaacuterias patologias eacute altamente prejudicial para o corpo humano A ausecircncia de
mecanismos de excreccedilatildeo de ferro tornou necessaacuterio a pesquisa e o desenvolvimento
de faacutermacos capazes de remover o seu excesso
A terapecircutica de quelaccedilatildeo do ferro sofreu avanccedilos consideraacuteveis a partir da
segunda metade do seacuteculo XX com a introduccedilatildeo no mercado da DFO que veio
possibilitar uma terapecircutica para a remoccedilatildeo do excesso de ferro ateacute aqui inexistente
Este faacutermaco possibilitou mudanccedilas draacutesticas na vida dos doentes com hemocromatose
primaacuteria β-talasseacutemia major e outras patologias com sobrecarga de ferro visto ter
aumentado a esperanccedila meacutedia e a qualidade de vida destes doentes Ainda que
continue a ser utilizado na atualidade o facto de ter uma via de administraccedilatildeo pouco
coacutemoda para o doente natildeo contribui para a adesatildeo terapecircutica Este facto levou a que
ao longo dos anos fossem desenvolvidos faacutermacos com atividade oral nomeadamente
a deferriprona e posteriormente o deferasirox Ainda que sejam faacutermacos eficazes a
existecircncia de muitos efeitos secundaacuterios faz com que a busca de um quelante ideal de
ferro se mantenha
Atualmente sabe-se que o ferro tem interferecircncia noutras patologias
especialmente nas doenccedilas neurodegenerativas Sendo estas cada vez mais
prevalentes e encaradas como problemas de sauacutede puacuteblica estatildeo igualmente a ser
conduzidas investigaccedilotildees na tentativa de alargar as indicaccedilotildees terapecircuticas dos
agentes quelantes de ferro agrave prevenccedilatildeo e tratamento das mesmas de entre as quais se
destacam as doenccedilas de Alzheimer e Parkinson
Assim espera-se que no futuro se continue a investigaccedilatildeo e desenvolvimento
de faacutermacos cada vez mais eficazes e com melhores perfis de seguranccedila que possam
revelar-se mais valias terapecircuticas a serem utilizados no tratamento da sobrecarga de
ferro e quem sabe possam vir a constituir uma classe terapecircutica com uma utilizaccedilatildeo
mais abrangente
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
46 Mafalda Duque Carrasqueira
9 Bibliografia
1 Abbaspour N Hurrell R Kelishadi R Review on iron and its importance for human
health J Res Med Sci 201419164ndash74
2 Wang J Pantopoulos K Regulation of cellular iron metabolism Biochem J
2011434365ndash81
3 Han O Molecular mechanism of intestinal iron absorption Metallomics
20113103ndash9
4 Andersen O Chemical and Biological Considerations in the Treatment of Metal
Intoxications by Chelating Agents Mini-Reviews Med Chem 20044(1)11ndash21
5 Kalinowski DS Richardson DESR The Evolution of Iron Chelators for the
Treatment of Iron Overload Desease and Cancer 200557(4)547ndash83
6 Mobarra N Shakani M Ehteram H Nasiri H Shamani M Saeidi M et al A Review
on Iron Chelators in Treatment of Iron Overload Syndromes Int J Hematol Stem
Cell Res Rev 201610(4)239ndash47
7 Santos MA Recent developments on 3-hydroxy-4-pyridinones with respect to
their clinical applications Mono and combined ligand approaches Coord Chem
Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24
8 Higdon J Drake V Delage B Wessling-Resnick M Iron [Internet] Linus Pauling
Institute - Oregon State University 2016 [Citado a 10 Maio 2017] Disponiacutevel em
httplpioregonstateedumicmineralsiron
9 Grotto HZW Fisiologia e metabolismo do ferro Rev Bras Hematol Hemoter
201032(2)8ndash17
10 Cao C Fleming MD The placenta the forgotten essential organ of iron transport
Nutr Rev 20160(0)1ndash11
11 Fuqua BK Vulpe CD Anderson GJ Intestinal iron absorption J Trace Elem Med
Biol 201226(2ndash3)115ndash9
12 Chung J Wessling-resnick M Molecular Mechanisms and Regulation of Iron
Transport Crit Rev Clin Lab Sci 200340(2)151ndash82
13 Anderson GJ Frazer DM Mclaren GD Iron absorption and metabolism Curr Opin
Gastroenterol 200925129ndash35
14 West AR Oates PS West AR Oates PS Physiology M Mechanisms of heme
iron absorption Current questions and controversies World J Gastroenterol
200814(26)4101ndash10
15 Anderson E Shah Y Iron homeostasis in the liver Natl Inst os Heal
20133(1)315ndash30
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
47 Mafalda Duque Carrasqueira
16 Gottlieb Y Topaz O Cohen LA Yakov LD Haber T Morgenstern A et al
Physiological aged red blood cells undergo erythrophagocytosis in vivo but not in
vitro Haematologica 201297(7)994ndash1002
17 Ganz T Macrophages and Systemic Iron Homeostasis J Innate Immun
20124446ndash53
18 Crisponi G Remelli M Iron chelating agents for the treatment of iron overload
Coord Chem Rev 2008252(10ndash11)1225ndash40
19 Crisponi G Nurchi VM Zoroddu MA Iron chelating agents for iron overload
diseases Thalass Reports 20144(2046)13ndash8
20 Andersen O Principles and recent developments in chelation treatment of metal
intoxication Chem Rev 199999(9)2683ndash710
21 Nairz M Weiss G Molecular and clinical aspects of iron homeostasis from
anemia to hemochromatosis Middle Eur J Med 2006118(15ndash16)442ndash62
22 Ganz T Nemeth E Iron homeostasis in host defence and inflammation Nat Rev
Immunol 201515(8)500ndash10
23 Gattermann N The Treatment of Secondary Hemochromatosis Dtsch Arztebl Int
2009106(30)499ndash504
24 Oliveira F Rocha S Iron Metabolism From Health to Disease 20149(August
2012)1ndash9
25 Ozturk Z Genc GE Gumuslu S Minerals in thalassaemia major patients An
overview J Trace Elem Med Biol 2017411ndash9
26 Clark O Faleiros E Cost of the treatment of myelodisplastic syndrome in Brazil
Rev Bras Hematol Hemoter 201033(1)31ndash4
27 Flora SJS Pachauri V Chelation in metal intoxication Int J Environ Res Public
Health 201072745ndash88
28 Taher AT Musallam KM Inati A Iron overload consequences assessment and
monitoring 200933S46ndash57
29 Cogoni C Pettinau M Pilo F Targhetta C Zacchedu F Organ damage and iron
overload Hematol Meet repots 20082(5)3ndash5
30 Kozlowski H Janicka-Klos A Brasun J Gaggelli E Valensin D Valensin G
Copper iron and zinc ions homeostasis and their role in neurodegenerative
disorders (metal uptake transport distribution and regulation) Coord Chem Rev
20092532665ndash85
31 Kozlowski H Luczkowski M Remelli M Valensin D Copper zinc and iron in
neurodegenerative diseases ( Alzheimerrsquos Parkinsonrsquos and prion diseases )
Coord Chem Rev 20122562129ndash41
32 Rivera-manciacutea S Peacuterez-neri I Riacuteos C Tristaacuten-loacutepez L Rivera-espinosa L Montes
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
48 Mafalda Duque Carrasqueira
S The transition metals copper and iron in neurodegenerative diseases Chem
Biol Interact 2010186184ndash99
33 Hider RC Ma Y Molina-Holgado F Gaeta A Roy S Iron chelation as a potential
therapy for neurodegenerative disease Biochem Soc Trans 200836(6)1304ndash8
34 Bernhardt P V Coordination chemistry and biology of chelators for the treatment
of iron overload disorders Dalt Trans 2007(30)3214ndash20
35 DrugBank Deferoxamine [Internet] 2017 [Citado a 25 Agosto 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB00746
36 Liu ZD Hider RC Design of clinically useful iron(III)-selective chelators Med Res
Rev 200222(1)26ndash64
37 Hider R Recent developments centered on orally active iron chelators Thalass
Reports 20144(2261)19ndash27
38 INFARMED Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento Desferal [Internet]
2014 [Citado a 19 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomeddownload_ficheirophpmed_id=2459amptipo_doc
=rcm
39 Novartis Desferal [Internet] 2011 [Citado a 27 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpswwwpharmausnovartiscomsiteswwwpharmausnovartiscomfilesde
sferalpdf
40 Bogdan AR Miyazawa M Hashimoto K Tsuji Y Regulators of Iron Homeostasis
New Players in Metabolism Cell Death and Disease Trends Biochem Sci
201541(3)274ndash86
41 DrugBank Deferiprone [Internet] 2017 [Citado a 26 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpswwwdrugbankcadrugsDB08826
42 Hoffbrand AV Cohen A Hershko C Role of deferiprone in chelation therapy for
transfusional iron overload Blood 2003102(1)17ndash24
43 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Ferriprox [Internet] 2009 [Citado a 25 Maio 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000236WC500022050pdf
44 Belmont A Kwiatkowski JL Deferiprone for the treatment of transfusional iron
overload in thalassemia Expert Rev Hematol 201710(6)493ndash503
45 Simotildees R V Veeraperumal S Serganova IS Kruchevsky N Varshavsky J
Blasberg RG et al Inhibition of prostate cancer proliferation by Deferiprone NMR
Biomed 201737121ndash11
46 Food and Drug Administration Highlights of prescribing Information Ferriprox
[Internet] 2011 [Citado a 12 Junho 2017] Disponiacutevel em
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
49 Mafalda Duque Carrasqueira
httpswwwaccessdatafdagovdrugsatfda_docslabel2011021825lblpdf
47 Pragourpun K Sakee U Fernandez C Kruanetr S Deferiprone a non-toxic
reagent for determination of iron in samples via sequential injection analysis
Spectrochim Acta - Part A Mol Biomol Spectrosc 2015142110ndash7
48 Choudhry VP Naithani R Current Status of Iron Overload and Chelation with
Deferasirox Indian J Pediatr 200774759ndash64
49 DrugBank Deferasirox [Internet] 2017 [Citado a 3 Setembro 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB01609
50 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Exjade [Internet] 2016 [Citado a 28 Julho 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000670WC500033925pdf
51 Hatcher H Singh R Torti F Torti S Synthetic and natural iron
chelatorstherapeutic potencial and clinical use Futur Med Chem 20091(9)1ndash
35
52 Novartis Exjade Guia para os profissionais de sauacutede [Internet] 2017 [Citado a
11 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomedmaterial_educacionalphpmed_id=40452amptipo=
101102
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
50 Mafalda Duque Carrasqueira
Anexos
A1 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Desferroxamina(38)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Infeccedilotildees e Infestaccedilotildees - - - Mucormicoses Gastroenterite devido
a Yersinia -
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - - Alteraccedilotildees sanguiacuteneas -
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Choque anafilaacutetico
- Reaccedilatildeo anafilaacutetica
Edema angioneuroacutetico
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias - -
Perturbaccedilotildees neuroloacutegicas
Convulsatildeo Neuropatia perifeacuterica
Parestesias
Afeccedilotildees Oculares - - -
Perda de visatildeo
- -
Escotoma
Degeneraccedilatildeo da retina
Nevrite oacutetica
Cataratas
Diminuiccedilatildeo da acuidade visual
Visatildeo desfocada
Cegueira noturna
Defeitos do campo visual
Cromatopsia
Opacidades da coacuternea
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
51 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A1)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Afeccedilotildees do Ouvido e do
Labirinto - -
Surdez neurosensorial - - -
Zumbidos
Vasculopatias - - -
Hipotensatildeo
- - Taquicardia
Choque
Doenccedilas Respiratoacuterias
Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Asma -
Siacutendrome de dificuldade respiratoacuteria
aguda -
Infiltraccedilatildeo Pulmonar
Doenccedilas
Gastrointestinais - Naacuteuseas
Voacutemitos - Diarreia -
Dor abdominal
Doenccedilas dos Tecidos
Cutacircneos e Subcutacircneos - Urticaacuteria - - Eritema generalizado -
Doenccedilas
Musculosqueleacuteticas e
dos Tecidos Conjuntivos
Artralgia Atraso no
crescimento - - -
Espasmos musculares
Mialgia Doenccedilas oacutesseas
Doenccedilas Renais e
Urinaacuterias - - - - -
Insuficiecircncia renal aguda
Insuficiecircncia renal tubular
Creatinina seacuterica
aumentada
Perturbaccedilotildees Gerais e
Alteraccedilotildees no Local de
Administraccedilatildeo
Reaccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo (dor inchaccedilo infiltraccedilatildeo
eritema prurido escaras crostas)
Pirexia
Reaccedilotildees no Local da Injecccedilatildeo
(Vesiacuteculas Edema Sensaccedilatildeo de Queimadura)
- - -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
52 Mafalda Duque Carrasqueira
A2 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferriprona(43)
Muito Frequentes
(ge110) Frequentes (ge1100lt110)
Frequecircncia Desconhecida
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- Neutropeacutenia
- Agranulocitose
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio - - Reaccedilotildees de hipersensibilidade
Doenccedilas do Metabolismo e da Nutriccedilatildeo
- Aumento do apetite -
Doenccedilas do sistema nervoso - Cefaleia -
Doenccedilas Gastrointestinais
Naacuteuseas
Diarreia - Dores abdominais
Voacutemitos
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e Subcutacircneos
- - Erupccedilotildees cutacircneas
Urticaacuteria
Afeccedilotildees Musculosqueleacuteticas e dos Tecidos Conjuntivos
- Artralgia -
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias Cromatuacuteria - -
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo
- Fadiga -
Exames Complementares de Diagnoacutestico
- Aumento das enzimas hepaacuteticas -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
53 Mafalda Duque Carrasqueira
A3 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferasirox(50)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - -
Pancitopenia
Trombocitopenia
Anemia agravada
Neutropenia
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Reaccedilotildees de hipersensibilidade
(anafilaacuteticas e angioedema)
Doenccedilas do Metabolismo e da
Nutriccedilatildeo - - - - Acidose metaboacutelica
Perturbaccedilotildees do Foro Psiquiaacutetrico
- - Ansiedade
- - Perturbaccedilotildees do sono
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias Tonturas - -
Afeccedilotildees Oculares - - Cataratas
Nevrite oacutetica - Maculopatia
Afeccedilotildees do Ouvido e do Labirinto
- - Surdez - -
Doenccedilas Respiratoacuterias Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Dor lariacutengea - -
Doenccedilas Gastrointestinais
-
Diarreia Hemorragia gastrointestinal
Esofagite
Perfuraccedilatildeo gastrointestinal
Obstipaccedilatildeo
Voacutemitos Uacutelcera gaacutestrica
Naacuteuseas
Dor abdominal Uacutelcera duodenal
Pancreatite aguda Distensatildeo abdominal
Dispepsia Gastrite
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
54 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A3)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Afeccedilotildees Hepatobiliares
- Aumento das
transaminases
Hepatite - Insuficiecircncia hepaacutetica
Colelitiacutease
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e
Subcutacircneos -
Erupccedilatildeo cutacircnea
Alteraccedilotildees da pigmentaccedilatildeo
-
Siacutendroma de Stevens-Johnson
Hipersensibilidade vasculite
Urticaacuteria
Prurido
Eritema multiforme
Alopecia
Necroacutelise epideacutermica toacutexica (NET)
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias
Aumento da creatinina seacuterica
Proteinuacuteria
Doenccedilas tubular renal (Siacutendrome Fanconi
Adquirida) -
Insuficiecircncia renal aguda
Nefrite tubulo-intersticial
Glicosuacuteria Nefrolitiacutease
Necrose tubular renal
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local
de Administraccedilatildeo - -
Pirexia
- - Edema
Fadiga
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
42 Mafalda Duque Carrasqueira
alcalina devem ser monitorizadas por poderem ocorrer elevaccedilotildees nos testes de funccedilatildeo
hepaacutetica e em alguns casos insuficiecircncia hepaacutetica(50)
Aconselha-se precauccedilatildeo na gravidez e amamentaccedilatildeo sendo que o DFX natildeo
deve ser administrado a graacutevidas nem a lactantes uma vez que eacute secretado para o leite
materno e se desconhecem os seus riscos potenciais Sabe-se que o DFX interage com
faacutermacos que satildeo metabolizados a niacutevel hepaacutetico nomeadamente com o midazolam a
repaglinida e a teofilina entre outros Eacute aconselhado que estas associaccedilotildees
terapecircuticas sejam evitadas ou monitorizadas atentamente O deferasirox pode tambeacutem
diminuir a eficaacutecia de contracetivos hormonais pelo que devem ser utilizados meacutetodos
de contraceccedilatildeo adicionais(50)
636 Efeitos indesejaacuteveis
Os efeitos secundaacuterios mais comuns associados agrave terapecircutica com DFX satildeo
dores abdominais naacuteuseas voacutemitos diarreia erupccedilotildees cutacircneas e complicaccedilotildees
oftaacutelmicas sendo que estas reaccedilotildees ocorrem maioritariamente em doentes mais idosos
com predisposiccedilatildeo a siacutendromes mielodisplaacutesicas com problemas hepaacuteticos e com
contagens baixas de plaquetas(6) Tambeacutem se associam problemas hepaacuteticos e renais
agrave terapecircutica com DFX sendo que em crianccedilas e adolescentes pode ocorrer pancreatite
aguda(50)
O deferasirox eacute um faacutermaco sujeito a monitorizaccedilatildeo adicional pelo que devem
ser notificadas ao INFARMED suspeitas de reaccedilotildees adversas para que haja
monitorizaccedilatildeo contiacutenua da relaccedilatildeo benefiacutecio-risco ainda que nem sempre seja possiacutevel
apurar o nexo de causalidade entre o efeito verificado e a exposiccedilatildeo ao faacutermaco(50)
Estas reaccedilotildees adversas e respetivas frequecircncias encontram-se compiladas no anexo
A3
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
43 Mafalda Duque Carrasqueira
7 Agentes quelantes em estudo
Ainda que atualmente estejam disponiacuteveis vaacuterias alternativas terapecircuticas para
o tratamento da sobrecarga de ferro a existecircncia de muitos efeitos adversos associados
agrave terapecircutica com os quelantes orais disponiacuteveis levou agrave necessidade de se procurar
desenvolver novos agentes quelantes(7)
A desferritiocina (DFT) eacute um sideroacuteforo originalmente identificado em 1980 que
atua como quelante tridentado com atividade oral e com elevada afinidade para o
ferro(III) Este quelante apresenta como principal limitaccedilatildeo o facto de levar a alteraccedilotildees
degenerativas no rim apoacutes exposiccedilatildeo prolongada Comeccedilaram entatildeo a ser
desenvolvidos novos compostos anaacutelogos da DFT dos quais se destacou a deferitrina
que se revelou menos toacutexica mantendo contudo a atividade bioloacutegica(18) Este anaacutelogo
tem uma atividade oral elevada e natildeo foram observados efeitos toacutexicos sendo que o
faacutermaco se encontra em ensaios cliacutenicos de fase II(3448) Outro quelante
anaacutelogo da desferritiocina que demonstrou eficaacutecia quando administrado oralmente foi
o 4rsquo-hidroxidesazadesferritiocina (4rsquo-(OH)-DADMDFT) cujos ensaios preacute-cliacutenicos
demonstraram a ausecircncia de efeitos toacutexicos(548)
Outra classe de faacutermacos atualmente em desenvolvimento eacute constituiacuteda pelos
derivados da 2-Piridinacarbaldeiacutedo isonicotinoil hidrazona (HPCIH) que satildeo ligandos
tridentados (NNO) Contrariamente agrave maioria dos quelantes de ferro ateacute agora
investigados para serem usados em terapecircutica estes compostos apresentam afinidade
natildeo para o Fe3+ mas sim para o Fe2+ revelando-se muito eficazes na mobilizaccedilatildeo do
ferro das ceacutelulas evitando tambeacutem que continue a sua acumulaccedilatildeo(34)
O Aacutecido NN-di(2-hidroxibenzil)etilenodiamina-NN-diaceacutetico eacute um quelante
hexadentado sintetizado haacute mais de 39 anos que apesar de formar complexos com
elevada afinidade e seletividade para o Fe3+ revelou pouca atividade quando
administrado oralmente em humanos No entanto mais recentemente verificou-se que
o seu sal monossoacutedico eacute muito eficaz na excreccedilatildeo de ferro(18)
A piridoxal isonicotinil hidrazona (PIH) eacute uma hidrazona aromaacutetica a partir da qual
foram desenvolvidos vaacuterios anaacutelogos(18) A PIH eacute um quelante oral tridentado que se
coordena ao ferro(III) formando um complexo com estrutura octaeacutedrica e que numa
dose de 30 mgkg a ser administrada trecircs vezes por dia conduz a um balanccedilo de ferro
negativo em indiviacuteduos natildeo sujeitos a transfusotildees No entanto em doentes dependentes
de transfusotildees esta dosagem poderaacute natildeo ser suficiente para que se verifique uma
diminuiccedilatildeo consideraacutevel da concentraccedilatildeo de ferro no organismo(48) Os anaacutelogos
desenvolvidos apesar de se terem revelado quelantes pouco eficazes de ferro
demonstraram inibir a produccedilatildeo de ROS e terem propriedades antiproliferativas(18)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
44 Mafalda Duque Carrasqueira
O 40SD02 eacute um faacutermaco resultante da associaccedilatildeo da DFO a um poliacutemero de
amido que revelou aumentar a sua semi-vida e minimizar os efeitos toacutexicos da DFO
Ensaios cliacutenicos revelaram que o faacutermaco eacute seguro eficaz e que promove a excreccedilatildeo
do ferro(18)
Ainda que ao longo dos anos se tenha trabalhado continuamente para o
desenvolvimento e investigaccedilatildeo de novos quelantes de ferro eacute necessaacuterio continuar a
investir nesta aacuterea uma vez que ainda natildeo foi encontrado nenhum faacutermaco que reuacutena
todas as caracteriacutesticas de um agente quelante ideal(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
45 Mafalda Duque Carrasqueira
8 Conclusatildeo
Ainda que o ferro seja um mineral essencial ao funcionamento das ceacutelulas e que
integre muitos processos fisioloacutegicos e metaboacutelicos a sua acumulaccedilatildeo associada a
vaacuterias patologias eacute altamente prejudicial para o corpo humano A ausecircncia de
mecanismos de excreccedilatildeo de ferro tornou necessaacuterio a pesquisa e o desenvolvimento
de faacutermacos capazes de remover o seu excesso
A terapecircutica de quelaccedilatildeo do ferro sofreu avanccedilos consideraacuteveis a partir da
segunda metade do seacuteculo XX com a introduccedilatildeo no mercado da DFO que veio
possibilitar uma terapecircutica para a remoccedilatildeo do excesso de ferro ateacute aqui inexistente
Este faacutermaco possibilitou mudanccedilas draacutesticas na vida dos doentes com hemocromatose
primaacuteria β-talasseacutemia major e outras patologias com sobrecarga de ferro visto ter
aumentado a esperanccedila meacutedia e a qualidade de vida destes doentes Ainda que
continue a ser utilizado na atualidade o facto de ter uma via de administraccedilatildeo pouco
coacutemoda para o doente natildeo contribui para a adesatildeo terapecircutica Este facto levou a que
ao longo dos anos fossem desenvolvidos faacutermacos com atividade oral nomeadamente
a deferriprona e posteriormente o deferasirox Ainda que sejam faacutermacos eficazes a
existecircncia de muitos efeitos secundaacuterios faz com que a busca de um quelante ideal de
ferro se mantenha
Atualmente sabe-se que o ferro tem interferecircncia noutras patologias
especialmente nas doenccedilas neurodegenerativas Sendo estas cada vez mais
prevalentes e encaradas como problemas de sauacutede puacuteblica estatildeo igualmente a ser
conduzidas investigaccedilotildees na tentativa de alargar as indicaccedilotildees terapecircuticas dos
agentes quelantes de ferro agrave prevenccedilatildeo e tratamento das mesmas de entre as quais se
destacam as doenccedilas de Alzheimer e Parkinson
Assim espera-se que no futuro se continue a investigaccedilatildeo e desenvolvimento
de faacutermacos cada vez mais eficazes e com melhores perfis de seguranccedila que possam
revelar-se mais valias terapecircuticas a serem utilizados no tratamento da sobrecarga de
ferro e quem sabe possam vir a constituir uma classe terapecircutica com uma utilizaccedilatildeo
mais abrangente
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
46 Mafalda Duque Carrasqueira
9 Bibliografia
1 Abbaspour N Hurrell R Kelishadi R Review on iron and its importance for human
health J Res Med Sci 201419164ndash74
2 Wang J Pantopoulos K Regulation of cellular iron metabolism Biochem J
2011434365ndash81
3 Han O Molecular mechanism of intestinal iron absorption Metallomics
20113103ndash9
4 Andersen O Chemical and Biological Considerations in the Treatment of Metal
Intoxications by Chelating Agents Mini-Reviews Med Chem 20044(1)11ndash21
5 Kalinowski DS Richardson DESR The Evolution of Iron Chelators for the
Treatment of Iron Overload Desease and Cancer 200557(4)547ndash83
6 Mobarra N Shakani M Ehteram H Nasiri H Shamani M Saeidi M et al A Review
on Iron Chelators in Treatment of Iron Overload Syndromes Int J Hematol Stem
Cell Res Rev 201610(4)239ndash47
7 Santos MA Recent developments on 3-hydroxy-4-pyridinones with respect to
their clinical applications Mono and combined ligand approaches Coord Chem
Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24
8 Higdon J Drake V Delage B Wessling-Resnick M Iron [Internet] Linus Pauling
Institute - Oregon State University 2016 [Citado a 10 Maio 2017] Disponiacutevel em
httplpioregonstateedumicmineralsiron
9 Grotto HZW Fisiologia e metabolismo do ferro Rev Bras Hematol Hemoter
201032(2)8ndash17
10 Cao C Fleming MD The placenta the forgotten essential organ of iron transport
Nutr Rev 20160(0)1ndash11
11 Fuqua BK Vulpe CD Anderson GJ Intestinal iron absorption J Trace Elem Med
Biol 201226(2ndash3)115ndash9
12 Chung J Wessling-resnick M Molecular Mechanisms and Regulation of Iron
Transport Crit Rev Clin Lab Sci 200340(2)151ndash82
13 Anderson GJ Frazer DM Mclaren GD Iron absorption and metabolism Curr Opin
Gastroenterol 200925129ndash35
14 West AR Oates PS West AR Oates PS Physiology M Mechanisms of heme
iron absorption Current questions and controversies World J Gastroenterol
200814(26)4101ndash10
15 Anderson E Shah Y Iron homeostasis in the liver Natl Inst os Heal
20133(1)315ndash30
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
47 Mafalda Duque Carrasqueira
16 Gottlieb Y Topaz O Cohen LA Yakov LD Haber T Morgenstern A et al
Physiological aged red blood cells undergo erythrophagocytosis in vivo but not in
vitro Haematologica 201297(7)994ndash1002
17 Ganz T Macrophages and Systemic Iron Homeostasis J Innate Immun
20124446ndash53
18 Crisponi G Remelli M Iron chelating agents for the treatment of iron overload
Coord Chem Rev 2008252(10ndash11)1225ndash40
19 Crisponi G Nurchi VM Zoroddu MA Iron chelating agents for iron overload
diseases Thalass Reports 20144(2046)13ndash8
20 Andersen O Principles and recent developments in chelation treatment of metal
intoxication Chem Rev 199999(9)2683ndash710
21 Nairz M Weiss G Molecular and clinical aspects of iron homeostasis from
anemia to hemochromatosis Middle Eur J Med 2006118(15ndash16)442ndash62
22 Ganz T Nemeth E Iron homeostasis in host defence and inflammation Nat Rev
Immunol 201515(8)500ndash10
23 Gattermann N The Treatment of Secondary Hemochromatosis Dtsch Arztebl Int
2009106(30)499ndash504
24 Oliveira F Rocha S Iron Metabolism From Health to Disease 20149(August
2012)1ndash9
25 Ozturk Z Genc GE Gumuslu S Minerals in thalassaemia major patients An
overview J Trace Elem Med Biol 2017411ndash9
26 Clark O Faleiros E Cost of the treatment of myelodisplastic syndrome in Brazil
Rev Bras Hematol Hemoter 201033(1)31ndash4
27 Flora SJS Pachauri V Chelation in metal intoxication Int J Environ Res Public
Health 201072745ndash88
28 Taher AT Musallam KM Inati A Iron overload consequences assessment and
monitoring 200933S46ndash57
29 Cogoni C Pettinau M Pilo F Targhetta C Zacchedu F Organ damage and iron
overload Hematol Meet repots 20082(5)3ndash5
30 Kozlowski H Janicka-Klos A Brasun J Gaggelli E Valensin D Valensin G
Copper iron and zinc ions homeostasis and their role in neurodegenerative
disorders (metal uptake transport distribution and regulation) Coord Chem Rev
20092532665ndash85
31 Kozlowski H Luczkowski M Remelli M Valensin D Copper zinc and iron in
neurodegenerative diseases ( Alzheimerrsquos Parkinsonrsquos and prion diseases )
Coord Chem Rev 20122562129ndash41
32 Rivera-manciacutea S Peacuterez-neri I Riacuteos C Tristaacuten-loacutepez L Rivera-espinosa L Montes
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
48 Mafalda Duque Carrasqueira
S The transition metals copper and iron in neurodegenerative diseases Chem
Biol Interact 2010186184ndash99
33 Hider RC Ma Y Molina-Holgado F Gaeta A Roy S Iron chelation as a potential
therapy for neurodegenerative disease Biochem Soc Trans 200836(6)1304ndash8
34 Bernhardt P V Coordination chemistry and biology of chelators for the treatment
of iron overload disorders Dalt Trans 2007(30)3214ndash20
35 DrugBank Deferoxamine [Internet] 2017 [Citado a 25 Agosto 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB00746
36 Liu ZD Hider RC Design of clinically useful iron(III)-selective chelators Med Res
Rev 200222(1)26ndash64
37 Hider R Recent developments centered on orally active iron chelators Thalass
Reports 20144(2261)19ndash27
38 INFARMED Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento Desferal [Internet]
2014 [Citado a 19 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomeddownload_ficheirophpmed_id=2459amptipo_doc
=rcm
39 Novartis Desferal [Internet] 2011 [Citado a 27 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpswwwpharmausnovartiscomsiteswwwpharmausnovartiscomfilesde
sferalpdf
40 Bogdan AR Miyazawa M Hashimoto K Tsuji Y Regulators of Iron Homeostasis
New Players in Metabolism Cell Death and Disease Trends Biochem Sci
201541(3)274ndash86
41 DrugBank Deferiprone [Internet] 2017 [Citado a 26 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpswwwdrugbankcadrugsDB08826
42 Hoffbrand AV Cohen A Hershko C Role of deferiprone in chelation therapy for
transfusional iron overload Blood 2003102(1)17ndash24
43 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Ferriprox [Internet] 2009 [Citado a 25 Maio 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000236WC500022050pdf
44 Belmont A Kwiatkowski JL Deferiprone for the treatment of transfusional iron
overload in thalassemia Expert Rev Hematol 201710(6)493ndash503
45 Simotildees R V Veeraperumal S Serganova IS Kruchevsky N Varshavsky J
Blasberg RG et al Inhibition of prostate cancer proliferation by Deferiprone NMR
Biomed 201737121ndash11
46 Food and Drug Administration Highlights of prescribing Information Ferriprox
[Internet] 2011 [Citado a 12 Junho 2017] Disponiacutevel em
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
49 Mafalda Duque Carrasqueira
httpswwwaccessdatafdagovdrugsatfda_docslabel2011021825lblpdf
47 Pragourpun K Sakee U Fernandez C Kruanetr S Deferiprone a non-toxic
reagent for determination of iron in samples via sequential injection analysis
Spectrochim Acta - Part A Mol Biomol Spectrosc 2015142110ndash7
48 Choudhry VP Naithani R Current Status of Iron Overload and Chelation with
Deferasirox Indian J Pediatr 200774759ndash64
49 DrugBank Deferasirox [Internet] 2017 [Citado a 3 Setembro 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB01609
50 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Exjade [Internet] 2016 [Citado a 28 Julho 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000670WC500033925pdf
51 Hatcher H Singh R Torti F Torti S Synthetic and natural iron
chelatorstherapeutic potencial and clinical use Futur Med Chem 20091(9)1ndash
35
52 Novartis Exjade Guia para os profissionais de sauacutede [Internet] 2017 [Citado a
11 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomedmaterial_educacionalphpmed_id=40452amptipo=
101102
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
50 Mafalda Duque Carrasqueira
Anexos
A1 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Desferroxamina(38)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Infeccedilotildees e Infestaccedilotildees - - - Mucormicoses Gastroenterite devido
a Yersinia -
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - - Alteraccedilotildees sanguiacuteneas -
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Choque anafilaacutetico
- Reaccedilatildeo anafilaacutetica
Edema angioneuroacutetico
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias - -
Perturbaccedilotildees neuroloacutegicas
Convulsatildeo Neuropatia perifeacuterica
Parestesias
Afeccedilotildees Oculares - - -
Perda de visatildeo
- -
Escotoma
Degeneraccedilatildeo da retina
Nevrite oacutetica
Cataratas
Diminuiccedilatildeo da acuidade visual
Visatildeo desfocada
Cegueira noturna
Defeitos do campo visual
Cromatopsia
Opacidades da coacuternea
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
51 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A1)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Afeccedilotildees do Ouvido e do
Labirinto - -
Surdez neurosensorial - - -
Zumbidos
Vasculopatias - - -
Hipotensatildeo
- - Taquicardia
Choque
Doenccedilas Respiratoacuterias
Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Asma -
Siacutendrome de dificuldade respiratoacuteria
aguda -
Infiltraccedilatildeo Pulmonar
Doenccedilas
Gastrointestinais - Naacuteuseas
Voacutemitos - Diarreia -
Dor abdominal
Doenccedilas dos Tecidos
Cutacircneos e Subcutacircneos - Urticaacuteria - - Eritema generalizado -
Doenccedilas
Musculosqueleacuteticas e
dos Tecidos Conjuntivos
Artralgia Atraso no
crescimento - - -
Espasmos musculares
Mialgia Doenccedilas oacutesseas
Doenccedilas Renais e
Urinaacuterias - - - - -
Insuficiecircncia renal aguda
Insuficiecircncia renal tubular
Creatinina seacuterica
aumentada
Perturbaccedilotildees Gerais e
Alteraccedilotildees no Local de
Administraccedilatildeo
Reaccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo (dor inchaccedilo infiltraccedilatildeo
eritema prurido escaras crostas)
Pirexia
Reaccedilotildees no Local da Injecccedilatildeo
(Vesiacuteculas Edema Sensaccedilatildeo de Queimadura)
- - -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
52 Mafalda Duque Carrasqueira
A2 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferriprona(43)
Muito Frequentes
(ge110) Frequentes (ge1100lt110)
Frequecircncia Desconhecida
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- Neutropeacutenia
- Agranulocitose
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio - - Reaccedilotildees de hipersensibilidade
Doenccedilas do Metabolismo e da Nutriccedilatildeo
- Aumento do apetite -
Doenccedilas do sistema nervoso - Cefaleia -
Doenccedilas Gastrointestinais
Naacuteuseas
Diarreia - Dores abdominais
Voacutemitos
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e Subcutacircneos
- - Erupccedilotildees cutacircneas
Urticaacuteria
Afeccedilotildees Musculosqueleacuteticas e dos Tecidos Conjuntivos
- Artralgia -
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias Cromatuacuteria - -
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo
- Fadiga -
Exames Complementares de Diagnoacutestico
- Aumento das enzimas hepaacuteticas -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
53 Mafalda Duque Carrasqueira
A3 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferasirox(50)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - -
Pancitopenia
Trombocitopenia
Anemia agravada
Neutropenia
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Reaccedilotildees de hipersensibilidade
(anafilaacuteticas e angioedema)
Doenccedilas do Metabolismo e da
Nutriccedilatildeo - - - - Acidose metaboacutelica
Perturbaccedilotildees do Foro Psiquiaacutetrico
- - Ansiedade
- - Perturbaccedilotildees do sono
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias Tonturas - -
Afeccedilotildees Oculares - - Cataratas
Nevrite oacutetica - Maculopatia
Afeccedilotildees do Ouvido e do Labirinto
- - Surdez - -
Doenccedilas Respiratoacuterias Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Dor lariacutengea - -
Doenccedilas Gastrointestinais
-
Diarreia Hemorragia gastrointestinal
Esofagite
Perfuraccedilatildeo gastrointestinal
Obstipaccedilatildeo
Voacutemitos Uacutelcera gaacutestrica
Naacuteuseas
Dor abdominal Uacutelcera duodenal
Pancreatite aguda Distensatildeo abdominal
Dispepsia Gastrite
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
54 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A3)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Afeccedilotildees Hepatobiliares
- Aumento das
transaminases
Hepatite - Insuficiecircncia hepaacutetica
Colelitiacutease
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e
Subcutacircneos -
Erupccedilatildeo cutacircnea
Alteraccedilotildees da pigmentaccedilatildeo
-
Siacutendroma de Stevens-Johnson
Hipersensibilidade vasculite
Urticaacuteria
Prurido
Eritema multiforme
Alopecia
Necroacutelise epideacutermica toacutexica (NET)
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias
Aumento da creatinina seacuterica
Proteinuacuteria
Doenccedilas tubular renal (Siacutendrome Fanconi
Adquirida) -
Insuficiecircncia renal aguda
Nefrite tubulo-intersticial
Glicosuacuteria Nefrolitiacutease
Necrose tubular renal
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local
de Administraccedilatildeo - -
Pirexia
- - Edema
Fadiga
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
43 Mafalda Duque Carrasqueira
7 Agentes quelantes em estudo
Ainda que atualmente estejam disponiacuteveis vaacuterias alternativas terapecircuticas para
o tratamento da sobrecarga de ferro a existecircncia de muitos efeitos adversos associados
agrave terapecircutica com os quelantes orais disponiacuteveis levou agrave necessidade de se procurar
desenvolver novos agentes quelantes(7)
A desferritiocina (DFT) eacute um sideroacuteforo originalmente identificado em 1980 que
atua como quelante tridentado com atividade oral e com elevada afinidade para o
ferro(III) Este quelante apresenta como principal limitaccedilatildeo o facto de levar a alteraccedilotildees
degenerativas no rim apoacutes exposiccedilatildeo prolongada Comeccedilaram entatildeo a ser
desenvolvidos novos compostos anaacutelogos da DFT dos quais se destacou a deferitrina
que se revelou menos toacutexica mantendo contudo a atividade bioloacutegica(18) Este anaacutelogo
tem uma atividade oral elevada e natildeo foram observados efeitos toacutexicos sendo que o
faacutermaco se encontra em ensaios cliacutenicos de fase II(3448) Outro quelante
anaacutelogo da desferritiocina que demonstrou eficaacutecia quando administrado oralmente foi
o 4rsquo-hidroxidesazadesferritiocina (4rsquo-(OH)-DADMDFT) cujos ensaios preacute-cliacutenicos
demonstraram a ausecircncia de efeitos toacutexicos(548)
Outra classe de faacutermacos atualmente em desenvolvimento eacute constituiacuteda pelos
derivados da 2-Piridinacarbaldeiacutedo isonicotinoil hidrazona (HPCIH) que satildeo ligandos
tridentados (NNO) Contrariamente agrave maioria dos quelantes de ferro ateacute agora
investigados para serem usados em terapecircutica estes compostos apresentam afinidade
natildeo para o Fe3+ mas sim para o Fe2+ revelando-se muito eficazes na mobilizaccedilatildeo do
ferro das ceacutelulas evitando tambeacutem que continue a sua acumulaccedilatildeo(34)
O Aacutecido NN-di(2-hidroxibenzil)etilenodiamina-NN-diaceacutetico eacute um quelante
hexadentado sintetizado haacute mais de 39 anos que apesar de formar complexos com
elevada afinidade e seletividade para o Fe3+ revelou pouca atividade quando
administrado oralmente em humanos No entanto mais recentemente verificou-se que
o seu sal monossoacutedico eacute muito eficaz na excreccedilatildeo de ferro(18)
A piridoxal isonicotinil hidrazona (PIH) eacute uma hidrazona aromaacutetica a partir da qual
foram desenvolvidos vaacuterios anaacutelogos(18) A PIH eacute um quelante oral tridentado que se
coordena ao ferro(III) formando um complexo com estrutura octaeacutedrica e que numa
dose de 30 mgkg a ser administrada trecircs vezes por dia conduz a um balanccedilo de ferro
negativo em indiviacuteduos natildeo sujeitos a transfusotildees No entanto em doentes dependentes
de transfusotildees esta dosagem poderaacute natildeo ser suficiente para que se verifique uma
diminuiccedilatildeo consideraacutevel da concentraccedilatildeo de ferro no organismo(48) Os anaacutelogos
desenvolvidos apesar de se terem revelado quelantes pouco eficazes de ferro
demonstraram inibir a produccedilatildeo de ROS e terem propriedades antiproliferativas(18)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
44 Mafalda Duque Carrasqueira
O 40SD02 eacute um faacutermaco resultante da associaccedilatildeo da DFO a um poliacutemero de
amido que revelou aumentar a sua semi-vida e minimizar os efeitos toacutexicos da DFO
Ensaios cliacutenicos revelaram que o faacutermaco eacute seguro eficaz e que promove a excreccedilatildeo
do ferro(18)
Ainda que ao longo dos anos se tenha trabalhado continuamente para o
desenvolvimento e investigaccedilatildeo de novos quelantes de ferro eacute necessaacuterio continuar a
investir nesta aacuterea uma vez que ainda natildeo foi encontrado nenhum faacutermaco que reuacutena
todas as caracteriacutesticas de um agente quelante ideal(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
45 Mafalda Duque Carrasqueira
8 Conclusatildeo
Ainda que o ferro seja um mineral essencial ao funcionamento das ceacutelulas e que
integre muitos processos fisioloacutegicos e metaboacutelicos a sua acumulaccedilatildeo associada a
vaacuterias patologias eacute altamente prejudicial para o corpo humano A ausecircncia de
mecanismos de excreccedilatildeo de ferro tornou necessaacuterio a pesquisa e o desenvolvimento
de faacutermacos capazes de remover o seu excesso
A terapecircutica de quelaccedilatildeo do ferro sofreu avanccedilos consideraacuteveis a partir da
segunda metade do seacuteculo XX com a introduccedilatildeo no mercado da DFO que veio
possibilitar uma terapecircutica para a remoccedilatildeo do excesso de ferro ateacute aqui inexistente
Este faacutermaco possibilitou mudanccedilas draacutesticas na vida dos doentes com hemocromatose
primaacuteria β-talasseacutemia major e outras patologias com sobrecarga de ferro visto ter
aumentado a esperanccedila meacutedia e a qualidade de vida destes doentes Ainda que
continue a ser utilizado na atualidade o facto de ter uma via de administraccedilatildeo pouco
coacutemoda para o doente natildeo contribui para a adesatildeo terapecircutica Este facto levou a que
ao longo dos anos fossem desenvolvidos faacutermacos com atividade oral nomeadamente
a deferriprona e posteriormente o deferasirox Ainda que sejam faacutermacos eficazes a
existecircncia de muitos efeitos secundaacuterios faz com que a busca de um quelante ideal de
ferro se mantenha
Atualmente sabe-se que o ferro tem interferecircncia noutras patologias
especialmente nas doenccedilas neurodegenerativas Sendo estas cada vez mais
prevalentes e encaradas como problemas de sauacutede puacuteblica estatildeo igualmente a ser
conduzidas investigaccedilotildees na tentativa de alargar as indicaccedilotildees terapecircuticas dos
agentes quelantes de ferro agrave prevenccedilatildeo e tratamento das mesmas de entre as quais se
destacam as doenccedilas de Alzheimer e Parkinson
Assim espera-se que no futuro se continue a investigaccedilatildeo e desenvolvimento
de faacutermacos cada vez mais eficazes e com melhores perfis de seguranccedila que possam
revelar-se mais valias terapecircuticas a serem utilizados no tratamento da sobrecarga de
ferro e quem sabe possam vir a constituir uma classe terapecircutica com uma utilizaccedilatildeo
mais abrangente
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
46 Mafalda Duque Carrasqueira
9 Bibliografia
1 Abbaspour N Hurrell R Kelishadi R Review on iron and its importance for human
health J Res Med Sci 201419164ndash74
2 Wang J Pantopoulos K Regulation of cellular iron metabolism Biochem J
2011434365ndash81
3 Han O Molecular mechanism of intestinal iron absorption Metallomics
20113103ndash9
4 Andersen O Chemical and Biological Considerations in the Treatment of Metal
Intoxications by Chelating Agents Mini-Reviews Med Chem 20044(1)11ndash21
5 Kalinowski DS Richardson DESR The Evolution of Iron Chelators for the
Treatment of Iron Overload Desease and Cancer 200557(4)547ndash83
6 Mobarra N Shakani M Ehteram H Nasiri H Shamani M Saeidi M et al A Review
on Iron Chelators in Treatment of Iron Overload Syndromes Int J Hematol Stem
Cell Res Rev 201610(4)239ndash47
7 Santos MA Recent developments on 3-hydroxy-4-pyridinones with respect to
their clinical applications Mono and combined ligand approaches Coord Chem
Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24
8 Higdon J Drake V Delage B Wessling-Resnick M Iron [Internet] Linus Pauling
Institute - Oregon State University 2016 [Citado a 10 Maio 2017] Disponiacutevel em
httplpioregonstateedumicmineralsiron
9 Grotto HZW Fisiologia e metabolismo do ferro Rev Bras Hematol Hemoter
201032(2)8ndash17
10 Cao C Fleming MD The placenta the forgotten essential organ of iron transport
Nutr Rev 20160(0)1ndash11
11 Fuqua BK Vulpe CD Anderson GJ Intestinal iron absorption J Trace Elem Med
Biol 201226(2ndash3)115ndash9
12 Chung J Wessling-resnick M Molecular Mechanisms and Regulation of Iron
Transport Crit Rev Clin Lab Sci 200340(2)151ndash82
13 Anderson GJ Frazer DM Mclaren GD Iron absorption and metabolism Curr Opin
Gastroenterol 200925129ndash35
14 West AR Oates PS West AR Oates PS Physiology M Mechanisms of heme
iron absorption Current questions and controversies World J Gastroenterol
200814(26)4101ndash10
15 Anderson E Shah Y Iron homeostasis in the liver Natl Inst os Heal
20133(1)315ndash30
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
47 Mafalda Duque Carrasqueira
16 Gottlieb Y Topaz O Cohen LA Yakov LD Haber T Morgenstern A et al
Physiological aged red blood cells undergo erythrophagocytosis in vivo but not in
vitro Haematologica 201297(7)994ndash1002
17 Ganz T Macrophages and Systemic Iron Homeostasis J Innate Immun
20124446ndash53
18 Crisponi G Remelli M Iron chelating agents for the treatment of iron overload
Coord Chem Rev 2008252(10ndash11)1225ndash40
19 Crisponi G Nurchi VM Zoroddu MA Iron chelating agents for iron overload
diseases Thalass Reports 20144(2046)13ndash8
20 Andersen O Principles and recent developments in chelation treatment of metal
intoxication Chem Rev 199999(9)2683ndash710
21 Nairz M Weiss G Molecular and clinical aspects of iron homeostasis from
anemia to hemochromatosis Middle Eur J Med 2006118(15ndash16)442ndash62
22 Ganz T Nemeth E Iron homeostasis in host defence and inflammation Nat Rev
Immunol 201515(8)500ndash10
23 Gattermann N The Treatment of Secondary Hemochromatosis Dtsch Arztebl Int
2009106(30)499ndash504
24 Oliveira F Rocha S Iron Metabolism From Health to Disease 20149(August
2012)1ndash9
25 Ozturk Z Genc GE Gumuslu S Minerals in thalassaemia major patients An
overview J Trace Elem Med Biol 2017411ndash9
26 Clark O Faleiros E Cost of the treatment of myelodisplastic syndrome in Brazil
Rev Bras Hematol Hemoter 201033(1)31ndash4
27 Flora SJS Pachauri V Chelation in metal intoxication Int J Environ Res Public
Health 201072745ndash88
28 Taher AT Musallam KM Inati A Iron overload consequences assessment and
monitoring 200933S46ndash57
29 Cogoni C Pettinau M Pilo F Targhetta C Zacchedu F Organ damage and iron
overload Hematol Meet repots 20082(5)3ndash5
30 Kozlowski H Janicka-Klos A Brasun J Gaggelli E Valensin D Valensin G
Copper iron and zinc ions homeostasis and their role in neurodegenerative
disorders (metal uptake transport distribution and regulation) Coord Chem Rev
20092532665ndash85
31 Kozlowski H Luczkowski M Remelli M Valensin D Copper zinc and iron in
neurodegenerative diseases ( Alzheimerrsquos Parkinsonrsquos and prion diseases )
Coord Chem Rev 20122562129ndash41
32 Rivera-manciacutea S Peacuterez-neri I Riacuteos C Tristaacuten-loacutepez L Rivera-espinosa L Montes
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
48 Mafalda Duque Carrasqueira
S The transition metals copper and iron in neurodegenerative diseases Chem
Biol Interact 2010186184ndash99
33 Hider RC Ma Y Molina-Holgado F Gaeta A Roy S Iron chelation as a potential
therapy for neurodegenerative disease Biochem Soc Trans 200836(6)1304ndash8
34 Bernhardt P V Coordination chemistry and biology of chelators for the treatment
of iron overload disorders Dalt Trans 2007(30)3214ndash20
35 DrugBank Deferoxamine [Internet] 2017 [Citado a 25 Agosto 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB00746
36 Liu ZD Hider RC Design of clinically useful iron(III)-selective chelators Med Res
Rev 200222(1)26ndash64
37 Hider R Recent developments centered on orally active iron chelators Thalass
Reports 20144(2261)19ndash27
38 INFARMED Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento Desferal [Internet]
2014 [Citado a 19 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomeddownload_ficheirophpmed_id=2459amptipo_doc
=rcm
39 Novartis Desferal [Internet] 2011 [Citado a 27 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpswwwpharmausnovartiscomsiteswwwpharmausnovartiscomfilesde
sferalpdf
40 Bogdan AR Miyazawa M Hashimoto K Tsuji Y Regulators of Iron Homeostasis
New Players in Metabolism Cell Death and Disease Trends Biochem Sci
201541(3)274ndash86
41 DrugBank Deferiprone [Internet] 2017 [Citado a 26 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpswwwdrugbankcadrugsDB08826
42 Hoffbrand AV Cohen A Hershko C Role of deferiprone in chelation therapy for
transfusional iron overload Blood 2003102(1)17ndash24
43 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Ferriprox [Internet] 2009 [Citado a 25 Maio 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000236WC500022050pdf
44 Belmont A Kwiatkowski JL Deferiprone for the treatment of transfusional iron
overload in thalassemia Expert Rev Hematol 201710(6)493ndash503
45 Simotildees R V Veeraperumal S Serganova IS Kruchevsky N Varshavsky J
Blasberg RG et al Inhibition of prostate cancer proliferation by Deferiprone NMR
Biomed 201737121ndash11
46 Food and Drug Administration Highlights of prescribing Information Ferriprox
[Internet] 2011 [Citado a 12 Junho 2017] Disponiacutevel em
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
49 Mafalda Duque Carrasqueira
httpswwwaccessdatafdagovdrugsatfda_docslabel2011021825lblpdf
47 Pragourpun K Sakee U Fernandez C Kruanetr S Deferiprone a non-toxic
reagent for determination of iron in samples via sequential injection analysis
Spectrochim Acta - Part A Mol Biomol Spectrosc 2015142110ndash7
48 Choudhry VP Naithani R Current Status of Iron Overload and Chelation with
Deferasirox Indian J Pediatr 200774759ndash64
49 DrugBank Deferasirox [Internet] 2017 [Citado a 3 Setembro 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB01609
50 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Exjade [Internet] 2016 [Citado a 28 Julho 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000670WC500033925pdf
51 Hatcher H Singh R Torti F Torti S Synthetic and natural iron
chelatorstherapeutic potencial and clinical use Futur Med Chem 20091(9)1ndash
35
52 Novartis Exjade Guia para os profissionais de sauacutede [Internet] 2017 [Citado a
11 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomedmaterial_educacionalphpmed_id=40452amptipo=
101102
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
50 Mafalda Duque Carrasqueira
Anexos
A1 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Desferroxamina(38)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Infeccedilotildees e Infestaccedilotildees - - - Mucormicoses Gastroenterite devido
a Yersinia -
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - - Alteraccedilotildees sanguiacuteneas -
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Choque anafilaacutetico
- Reaccedilatildeo anafilaacutetica
Edema angioneuroacutetico
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias - -
Perturbaccedilotildees neuroloacutegicas
Convulsatildeo Neuropatia perifeacuterica
Parestesias
Afeccedilotildees Oculares - - -
Perda de visatildeo
- -
Escotoma
Degeneraccedilatildeo da retina
Nevrite oacutetica
Cataratas
Diminuiccedilatildeo da acuidade visual
Visatildeo desfocada
Cegueira noturna
Defeitos do campo visual
Cromatopsia
Opacidades da coacuternea
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
51 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A1)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Afeccedilotildees do Ouvido e do
Labirinto - -
Surdez neurosensorial - - -
Zumbidos
Vasculopatias - - -
Hipotensatildeo
- - Taquicardia
Choque
Doenccedilas Respiratoacuterias
Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Asma -
Siacutendrome de dificuldade respiratoacuteria
aguda -
Infiltraccedilatildeo Pulmonar
Doenccedilas
Gastrointestinais - Naacuteuseas
Voacutemitos - Diarreia -
Dor abdominal
Doenccedilas dos Tecidos
Cutacircneos e Subcutacircneos - Urticaacuteria - - Eritema generalizado -
Doenccedilas
Musculosqueleacuteticas e
dos Tecidos Conjuntivos
Artralgia Atraso no
crescimento - - -
Espasmos musculares
Mialgia Doenccedilas oacutesseas
Doenccedilas Renais e
Urinaacuterias - - - - -
Insuficiecircncia renal aguda
Insuficiecircncia renal tubular
Creatinina seacuterica
aumentada
Perturbaccedilotildees Gerais e
Alteraccedilotildees no Local de
Administraccedilatildeo
Reaccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo (dor inchaccedilo infiltraccedilatildeo
eritema prurido escaras crostas)
Pirexia
Reaccedilotildees no Local da Injecccedilatildeo
(Vesiacuteculas Edema Sensaccedilatildeo de Queimadura)
- - -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
52 Mafalda Duque Carrasqueira
A2 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferriprona(43)
Muito Frequentes
(ge110) Frequentes (ge1100lt110)
Frequecircncia Desconhecida
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- Neutropeacutenia
- Agranulocitose
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio - - Reaccedilotildees de hipersensibilidade
Doenccedilas do Metabolismo e da Nutriccedilatildeo
- Aumento do apetite -
Doenccedilas do sistema nervoso - Cefaleia -
Doenccedilas Gastrointestinais
Naacuteuseas
Diarreia - Dores abdominais
Voacutemitos
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e Subcutacircneos
- - Erupccedilotildees cutacircneas
Urticaacuteria
Afeccedilotildees Musculosqueleacuteticas e dos Tecidos Conjuntivos
- Artralgia -
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias Cromatuacuteria - -
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo
- Fadiga -
Exames Complementares de Diagnoacutestico
- Aumento das enzimas hepaacuteticas -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
53 Mafalda Duque Carrasqueira
A3 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferasirox(50)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - -
Pancitopenia
Trombocitopenia
Anemia agravada
Neutropenia
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Reaccedilotildees de hipersensibilidade
(anafilaacuteticas e angioedema)
Doenccedilas do Metabolismo e da
Nutriccedilatildeo - - - - Acidose metaboacutelica
Perturbaccedilotildees do Foro Psiquiaacutetrico
- - Ansiedade
- - Perturbaccedilotildees do sono
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias Tonturas - -
Afeccedilotildees Oculares - - Cataratas
Nevrite oacutetica - Maculopatia
Afeccedilotildees do Ouvido e do Labirinto
- - Surdez - -
Doenccedilas Respiratoacuterias Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Dor lariacutengea - -
Doenccedilas Gastrointestinais
-
Diarreia Hemorragia gastrointestinal
Esofagite
Perfuraccedilatildeo gastrointestinal
Obstipaccedilatildeo
Voacutemitos Uacutelcera gaacutestrica
Naacuteuseas
Dor abdominal Uacutelcera duodenal
Pancreatite aguda Distensatildeo abdominal
Dispepsia Gastrite
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
54 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A3)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Afeccedilotildees Hepatobiliares
- Aumento das
transaminases
Hepatite - Insuficiecircncia hepaacutetica
Colelitiacutease
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e
Subcutacircneos -
Erupccedilatildeo cutacircnea
Alteraccedilotildees da pigmentaccedilatildeo
-
Siacutendroma de Stevens-Johnson
Hipersensibilidade vasculite
Urticaacuteria
Prurido
Eritema multiforme
Alopecia
Necroacutelise epideacutermica toacutexica (NET)
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias
Aumento da creatinina seacuterica
Proteinuacuteria
Doenccedilas tubular renal (Siacutendrome Fanconi
Adquirida) -
Insuficiecircncia renal aguda
Nefrite tubulo-intersticial
Glicosuacuteria Nefrolitiacutease
Necrose tubular renal
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local
de Administraccedilatildeo - -
Pirexia
- - Edema
Fadiga
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
44 Mafalda Duque Carrasqueira
O 40SD02 eacute um faacutermaco resultante da associaccedilatildeo da DFO a um poliacutemero de
amido que revelou aumentar a sua semi-vida e minimizar os efeitos toacutexicos da DFO
Ensaios cliacutenicos revelaram que o faacutermaco eacute seguro eficaz e que promove a excreccedilatildeo
do ferro(18)
Ainda que ao longo dos anos se tenha trabalhado continuamente para o
desenvolvimento e investigaccedilatildeo de novos quelantes de ferro eacute necessaacuterio continuar a
investir nesta aacuterea uma vez que ainda natildeo foi encontrado nenhum faacutermaco que reuacutena
todas as caracteriacutesticas de um agente quelante ideal(48)
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
45 Mafalda Duque Carrasqueira
8 Conclusatildeo
Ainda que o ferro seja um mineral essencial ao funcionamento das ceacutelulas e que
integre muitos processos fisioloacutegicos e metaboacutelicos a sua acumulaccedilatildeo associada a
vaacuterias patologias eacute altamente prejudicial para o corpo humano A ausecircncia de
mecanismos de excreccedilatildeo de ferro tornou necessaacuterio a pesquisa e o desenvolvimento
de faacutermacos capazes de remover o seu excesso
A terapecircutica de quelaccedilatildeo do ferro sofreu avanccedilos consideraacuteveis a partir da
segunda metade do seacuteculo XX com a introduccedilatildeo no mercado da DFO que veio
possibilitar uma terapecircutica para a remoccedilatildeo do excesso de ferro ateacute aqui inexistente
Este faacutermaco possibilitou mudanccedilas draacutesticas na vida dos doentes com hemocromatose
primaacuteria β-talasseacutemia major e outras patologias com sobrecarga de ferro visto ter
aumentado a esperanccedila meacutedia e a qualidade de vida destes doentes Ainda que
continue a ser utilizado na atualidade o facto de ter uma via de administraccedilatildeo pouco
coacutemoda para o doente natildeo contribui para a adesatildeo terapecircutica Este facto levou a que
ao longo dos anos fossem desenvolvidos faacutermacos com atividade oral nomeadamente
a deferriprona e posteriormente o deferasirox Ainda que sejam faacutermacos eficazes a
existecircncia de muitos efeitos secundaacuterios faz com que a busca de um quelante ideal de
ferro se mantenha
Atualmente sabe-se que o ferro tem interferecircncia noutras patologias
especialmente nas doenccedilas neurodegenerativas Sendo estas cada vez mais
prevalentes e encaradas como problemas de sauacutede puacuteblica estatildeo igualmente a ser
conduzidas investigaccedilotildees na tentativa de alargar as indicaccedilotildees terapecircuticas dos
agentes quelantes de ferro agrave prevenccedilatildeo e tratamento das mesmas de entre as quais se
destacam as doenccedilas de Alzheimer e Parkinson
Assim espera-se que no futuro se continue a investigaccedilatildeo e desenvolvimento
de faacutermacos cada vez mais eficazes e com melhores perfis de seguranccedila que possam
revelar-se mais valias terapecircuticas a serem utilizados no tratamento da sobrecarga de
ferro e quem sabe possam vir a constituir uma classe terapecircutica com uma utilizaccedilatildeo
mais abrangente
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
46 Mafalda Duque Carrasqueira
9 Bibliografia
1 Abbaspour N Hurrell R Kelishadi R Review on iron and its importance for human
health J Res Med Sci 201419164ndash74
2 Wang J Pantopoulos K Regulation of cellular iron metabolism Biochem J
2011434365ndash81
3 Han O Molecular mechanism of intestinal iron absorption Metallomics
20113103ndash9
4 Andersen O Chemical and Biological Considerations in the Treatment of Metal
Intoxications by Chelating Agents Mini-Reviews Med Chem 20044(1)11ndash21
5 Kalinowski DS Richardson DESR The Evolution of Iron Chelators for the
Treatment of Iron Overload Desease and Cancer 200557(4)547ndash83
6 Mobarra N Shakani M Ehteram H Nasiri H Shamani M Saeidi M et al A Review
on Iron Chelators in Treatment of Iron Overload Syndromes Int J Hematol Stem
Cell Res Rev 201610(4)239ndash47
7 Santos MA Recent developments on 3-hydroxy-4-pyridinones with respect to
their clinical applications Mono and combined ligand approaches Coord Chem
Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24
8 Higdon J Drake V Delage B Wessling-Resnick M Iron [Internet] Linus Pauling
Institute - Oregon State University 2016 [Citado a 10 Maio 2017] Disponiacutevel em
httplpioregonstateedumicmineralsiron
9 Grotto HZW Fisiologia e metabolismo do ferro Rev Bras Hematol Hemoter
201032(2)8ndash17
10 Cao C Fleming MD The placenta the forgotten essential organ of iron transport
Nutr Rev 20160(0)1ndash11
11 Fuqua BK Vulpe CD Anderson GJ Intestinal iron absorption J Trace Elem Med
Biol 201226(2ndash3)115ndash9
12 Chung J Wessling-resnick M Molecular Mechanisms and Regulation of Iron
Transport Crit Rev Clin Lab Sci 200340(2)151ndash82
13 Anderson GJ Frazer DM Mclaren GD Iron absorption and metabolism Curr Opin
Gastroenterol 200925129ndash35
14 West AR Oates PS West AR Oates PS Physiology M Mechanisms of heme
iron absorption Current questions and controversies World J Gastroenterol
200814(26)4101ndash10
15 Anderson E Shah Y Iron homeostasis in the liver Natl Inst os Heal
20133(1)315ndash30
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
47 Mafalda Duque Carrasqueira
16 Gottlieb Y Topaz O Cohen LA Yakov LD Haber T Morgenstern A et al
Physiological aged red blood cells undergo erythrophagocytosis in vivo but not in
vitro Haematologica 201297(7)994ndash1002
17 Ganz T Macrophages and Systemic Iron Homeostasis J Innate Immun
20124446ndash53
18 Crisponi G Remelli M Iron chelating agents for the treatment of iron overload
Coord Chem Rev 2008252(10ndash11)1225ndash40
19 Crisponi G Nurchi VM Zoroddu MA Iron chelating agents for iron overload
diseases Thalass Reports 20144(2046)13ndash8
20 Andersen O Principles and recent developments in chelation treatment of metal
intoxication Chem Rev 199999(9)2683ndash710
21 Nairz M Weiss G Molecular and clinical aspects of iron homeostasis from
anemia to hemochromatosis Middle Eur J Med 2006118(15ndash16)442ndash62
22 Ganz T Nemeth E Iron homeostasis in host defence and inflammation Nat Rev
Immunol 201515(8)500ndash10
23 Gattermann N The Treatment of Secondary Hemochromatosis Dtsch Arztebl Int
2009106(30)499ndash504
24 Oliveira F Rocha S Iron Metabolism From Health to Disease 20149(August
2012)1ndash9
25 Ozturk Z Genc GE Gumuslu S Minerals in thalassaemia major patients An
overview J Trace Elem Med Biol 2017411ndash9
26 Clark O Faleiros E Cost of the treatment of myelodisplastic syndrome in Brazil
Rev Bras Hematol Hemoter 201033(1)31ndash4
27 Flora SJS Pachauri V Chelation in metal intoxication Int J Environ Res Public
Health 201072745ndash88
28 Taher AT Musallam KM Inati A Iron overload consequences assessment and
monitoring 200933S46ndash57
29 Cogoni C Pettinau M Pilo F Targhetta C Zacchedu F Organ damage and iron
overload Hematol Meet repots 20082(5)3ndash5
30 Kozlowski H Janicka-Klos A Brasun J Gaggelli E Valensin D Valensin G
Copper iron and zinc ions homeostasis and their role in neurodegenerative
disorders (metal uptake transport distribution and regulation) Coord Chem Rev
20092532665ndash85
31 Kozlowski H Luczkowski M Remelli M Valensin D Copper zinc and iron in
neurodegenerative diseases ( Alzheimerrsquos Parkinsonrsquos and prion diseases )
Coord Chem Rev 20122562129ndash41
32 Rivera-manciacutea S Peacuterez-neri I Riacuteos C Tristaacuten-loacutepez L Rivera-espinosa L Montes
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
48 Mafalda Duque Carrasqueira
S The transition metals copper and iron in neurodegenerative diseases Chem
Biol Interact 2010186184ndash99
33 Hider RC Ma Y Molina-Holgado F Gaeta A Roy S Iron chelation as a potential
therapy for neurodegenerative disease Biochem Soc Trans 200836(6)1304ndash8
34 Bernhardt P V Coordination chemistry and biology of chelators for the treatment
of iron overload disorders Dalt Trans 2007(30)3214ndash20
35 DrugBank Deferoxamine [Internet] 2017 [Citado a 25 Agosto 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB00746
36 Liu ZD Hider RC Design of clinically useful iron(III)-selective chelators Med Res
Rev 200222(1)26ndash64
37 Hider R Recent developments centered on orally active iron chelators Thalass
Reports 20144(2261)19ndash27
38 INFARMED Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento Desferal [Internet]
2014 [Citado a 19 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomeddownload_ficheirophpmed_id=2459amptipo_doc
=rcm
39 Novartis Desferal [Internet] 2011 [Citado a 27 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpswwwpharmausnovartiscomsiteswwwpharmausnovartiscomfilesde
sferalpdf
40 Bogdan AR Miyazawa M Hashimoto K Tsuji Y Regulators of Iron Homeostasis
New Players in Metabolism Cell Death and Disease Trends Biochem Sci
201541(3)274ndash86
41 DrugBank Deferiprone [Internet] 2017 [Citado a 26 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpswwwdrugbankcadrugsDB08826
42 Hoffbrand AV Cohen A Hershko C Role of deferiprone in chelation therapy for
transfusional iron overload Blood 2003102(1)17ndash24
43 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Ferriprox [Internet] 2009 [Citado a 25 Maio 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000236WC500022050pdf
44 Belmont A Kwiatkowski JL Deferiprone for the treatment of transfusional iron
overload in thalassemia Expert Rev Hematol 201710(6)493ndash503
45 Simotildees R V Veeraperumal S Serganova IS Kruchevsky N Varshavsky J
Blasberg RG et al Inhibition of prostate cancer proliferation by Deferiprone NMR
Biomed 201737121ndash11
46 Food and Drug Administration Highlights of prescribing Information Ferriprox
[Internet] 2011 [Citado a 12 Junho 2017] Disponiacutevel em
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
49 Mafalda Duque Carrasqueira
httpswwwaccessdatafdagovdrugsatfda_docslabel2011021825lblpdf
47 Pragourpun K Sakee U Fernandez C Kruanetr S Deferiprone a non-toxic
reagent for determination of iron in samples via sequential injection analysis
Spectrochim Acta - Part A Mol Biomol Spectrosc 2015142110ndash7
48 Choudhry VP Naithani R Current Status of Iron Overload and Chelation with
Deferasirox Indian J Pediatr 200774759ndash64
49 DrugBank Deferasirox [Internet] 2017 [Citado a 3 Setembro 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB01609
50 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Exjade [Internet] 2016 [Citado a 28 Julho 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000670WC500033925pdf
51 Hatcher H Singh R Torti F Torti S Synthetic and natural iron
chelatorstherapeutic potencial and clinical use Futur Med Chem 20091(9)1ndash
35
52 Novartis Exjade Guia para os profissionais de sauacutede [Internet] 2017 [Citado a
11 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomedmaterial_educacionalphpmed_id=40452amptipo=
101102
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
50 Mafalda Duque Carrasqueira
Anexos
A1 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Desferroxamina(38)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Infeccedilotildees e Infestaccedilotildees - - - Mucormicoses Gastroenterite devido
a Yersinia -
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - - Alteraccedilotildees sanguiacuteneas -
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Choque anafilaacutetico
- Reaccedilatildeo anafilaacutetica
Edema angioneuroacutetico
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias - -
Perturbaccedilotildees neuroloacutegicas
Convulsatildeo Neuropatia perifeacuterica
Parestesias
Afeccedilotildees Oculares - - -
Perda de visatildeo
- -
Escotoma
Degeneraccedilatildeo da retina
Nevrite oacutetica
Cataratas
Diminuiccedilatildeo da acuidade visual
Visatildeo desfocada
Cegueira noturna
Defeitos do campo visual
Cromatopsia
Opacidades da coacuternea
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
51 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A1)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Afeccedilotildees do Ouvido e do
Labirinto - -
Surdez neurosensorial - - -
Zumbidos
Vasculopatias - - -
Hipotensatildeo
- - Taquicardia
Choque
Doenccedilas Respiratoacuterias
Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Asma -
Siacutendrome de dificuldade respiratoacuteria
aguda -
Infiltraccedilatildeo Pulmonar
Doenccedilas
Gastrointestinais - Naacuteuseas
Voacutemitos - Diarreia -
Dor abdominal
Doenccedilas dos Tecidos
Cutacircneos e Subcutacircneos - Urticaacuteria - - Eritema generalizado -
Doenccedilas
Musculosqueleacuteticas e
dos Tecidos Conjuntivos
Artralgia Atraso no
crescimento - - -
Espasmos musculares
Mialgia Doenccedilas oacutesseas
Doenccedilas Renais e
Urinaacuterias - - - - -
Insuficiecircncia renal aguda
Insuficiecircncia renal tubular
Creatinina seacuterica
aumentada
Perturbaccedilotildees Gerais e
Alteraccedilotildees no Local de
Administraccedilatildeo
Reaccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo (dor inchaccedilo infiltraccedilatildeo
eritema prurido escaras crostas)
Pirexia
Reaccedilotildees no Local da Injecccedilatildeo
(Vesiacuteculas Edema Sensaccedilatildeo de Queimadura)
- - -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
52 Mafalda Duque Carrasqueira
A2 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferriprona(43)
Muito Frequentes
(ge110) Frequentes (ge1100lt110)
Frequecircncia Desconhecida
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- Neutropeacutenia
- Agranulocitose
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio - - Reaccedilotildees de hipersensibilidade
Doenccedilas do Metabolismo e da Nutriccedilatildeo
- Aumento do apetite -
Doenccedilas do sistema nervoso - Cefaleia -
Doenccedilas Gastrointestinais
Naacuteuseas
Diarreia - Dores abdominais
Voacutemitos
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e Subcutacircneos
- - Erupccedilotildees cutacircneas
Urticaacuteria
Afeccedilotildees Musculosqueleacuteticas e dos Tecidos Conjuntivos
- Artralgia -
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias Cromatuacuteria - -
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo
- Fadiga -
Exames Complementares de Diagnoacutestico
- Aumento das enzimas hepaacuteticas -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
53 Mafalda Duque Carrasqueira
A3 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferasirox(50)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - -
Pancitopenia
Trombocitopenia
Anemia agravada
Neutropenia
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Reaccedilotildees de hipersensibilidade
(anafilaacuteticas e angioedema)
Doenccedilas do Metabolismo e da
Nutriccedilatildeo - - - - Acidose metaboacutelica
Perturbaccedilotildees do Foro Psiquiaacutetrico
- - Ansiedade
- - Perturbaccedilotildees do sono
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias Tonturas - -
Afeccedilotildees Oculares - - Cataratas
Nevrite oacutetica - Maculopatia
Afeccedilotildees do Ouvido e do Labirinto
- - Surdez - -
Doenccedilas Respiratoacuterias Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Dor lariacutengea - -
Doenccedilas Gastrointestinais
-
Diarreia Hemorragia gastrointestinal
Esofagite
Perfuraccedilatildeo gastrointestinal
Obstipaccedilatildeo
Voacutemitos Uacutelcera gaacutestrica
Naacuteuseas
Dor abdominal Uacutelcera duodenal
Pancreatite aguda Distensatildeo abdominal
Dispepsia Gastrite
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
54 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A3)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Afeccedilotildees Hepatobiliares
- Aumento das
transaminases
Hepatite - Insuficiecircncia hepaacutetica
Colelitiacutease
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e
Subcutacircneos -
Erupccedilatildeo cutacircnea
Alteraccedilotildees da pigmentaccedilatildeo
-
Siacutendroma de Stevens-Johnson
Hipersensibilidade vasculite
Urticaacuteria
Prurido
Eritema multiforme
Alopecia
Necroacutelise epideacutermica toacutexica (NET)
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias
Aumento da creatinina seacuterica
Proteinuacuteria
Doenccedilas tubular renal (Siacutendrome Fanconi
Adquirida) -
Insuficiecircncia renal aguda
Nefrite tubulo-intersticial
Glicosuacuteria Nefrolitiacutease
Necrose tubular renal
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local
de Administraccedilatildeo - -
Pirexia
- - Edema
Fadiga
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
45 Mafalda Duque Carrasqueira
8 Conclusatildeo
Ainda que o ferro seja um mineral essencial ao funcionamento das ceacutelulas e que
integre muitos processos fisioloacutegicos e metaboacutelicos a sua acumulaccedilatildeo associada a
vaacuterias patologias eacute altamente prejudicial para o corpo humano A ausecircncia de
mecanismos de excreccedilatildeo de ferro tornou necessaacuterio a pesquisa e o desenvolvimento
de faacutermacos capazes de remover o seu excesso
A terapecircutica de quelaccedilatildeo do ferro sofreu avanccedilos consideraacuteveis a partir da
segunda metade do seacuteculo XX com a introduccedilatildeo no mercado da DFO que veio
possibilitar uma terapecircutica para a remoccedilatildeo do excesso de ferro ateacute aqui inexistente
Este faacutermaco possibilitou mudanccedilas draacutesticas na vida dos doentes com hemocromatose
primaacuteria β-talasseacutemia major e outras patologias com sobrecarga de ferro visto ter
aumentado a esperanccedila meacutedia e a qualidade de vida destes doentes Ainda que
continue a ser utilizado na atualidade o facto de ter uma via de administraccedilatildeo pouco
coacutemoda para o doente natildeo contribui para a adesatildeo terapecircutica Este facto levou a que
ao longo dos anos fossem desenvolvidos faacutermacos com atividade oral nomeadamente
a deferriprona e posteriormente o deferasirox Ainda que sejam faacutermacos eficazes a
existecircncia de muitos efeitos secundaacuterios faz com que a busca de um quelante ideal de
ferro se mantenha
Atualmente sabe-se que o ferro tem interferecircncia noutras patologias
especialmente nas doenccedilas neurodegenerativas Sendo estas cada vez mais
prevalentes e encaradas como problemas de sauacutede puacuteblica estatildeo igualmente a ser
conduzidas investigaccedilotildees na tentativa de alargar as indicaccedilotildees terapecircuticas dos
agentes quelantes de ferro agrave prevenccedilatildeo e tratamento das mesmas de entre as quais se
destacam as doenccedilas de Alzheimer e Parkinson
Assim espera-se que no futuro se continue a investigaccedilatildeo e desenvolvimento
de faacutermacos cada vez mais eficazes e com melhores perfis de seguranccedila que possam
revelar-se mais valias terapecircuticas a serem utilizados no tratamento da sobrecarga de
ferro e quem sabe possam vir a constituir uma classe terapecircutica com uma utilizaccedilatildeo
mais abrangente
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
46 Mafalda Duque Carrasqueira
9 Bibliografia
1 Abbaspour N Hurrell R Kelishadi R Review on iron and its importance for human
health J Res Med Sci 201419164ndash74
2 Wang J Pantopoulos K Regulation of cellular iron metabolism Biochem J
2011434365ndash81
3 Han O Molecular mechanism of intestinal iron absorption Metallomics
20113103ndash9
4 Andersen O Chemical and Biological Considerations in the Treatment of Metal
Intoxications by Chelating Agents Mini-Reviews Med Chem 20044(1)11ndash21
5 Kalinowski DS Richardson DESR The Evolution of Iron Chelators for the
Treatment of Iron Overload Desease and Cancer 200557(4)547ndash83
6 Mobarra N Shakani M Ehteram H Nasiri H Shamani M Saeidi M et al A Review
on Iron Chelators in Treatment of Iron Overload Syndromes Int J Hematol Stem
Cell Res Rev 201610(4)239ndash47
7 Santos MA Recent developments on 3-hydroxy-4-pyridinones with respect to
their clinical applications Mono and combined ligand approaches Coord Chem
Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24
8 Higdon J Drake V Delage B Wessling-Resnick M Iron [Internet] Linus Pauling
Institute - Oregon State University 2016 [Citado a 10 Maio 2017] Disponiacutevel em
httplpioregonstateedumicmineralsiron
9 Grotto HZW Fisiologia e metabolismo do ferro Rev Bras Hematol Hemoter
201032(2)8ndash17
10 Cao C Fleming MD The placenta the forgotten essential organ of iron transport
Nutr Rev 20160(0)1ndash11
11 Fuqua BK Vulpe CD Anderson GJ Intestinal iron absorption J Trace Elem Med
Biol 201226(2ndash3)115ndash9
12 Chung J Wessling-resnick M Molecular Mechanisms and Regulation of Iron
Transport Crit Rev Clin Lab Sci 200340(2)151ndash82
13 Anderson GJ Frazer DM Mclaren GD Iron absorption and metabolism Curr Opin
Gastroenterol 200925129ndash35
14 West AR Oates PS West AR Oates PS Physiology M Mechanisms of heme
iron absorption Current questions and controversies World J Gastroenterol
200814(26)4101ndash10
15 Anderson E Shah Y Iron homeostasis in the liver Natl Inst os Heal
20133(1)315ndash30
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
47 Mafalda Duque Carrasqueira
16 Gottlieb Y Topaz O Cohen LA Yakov LD Haber T Morgenstern A et al
Physiological aged red blood cells undergo erythrophagocytosis in vivo but not in
vitro Haematologica 201297(7)994ndash1002
17 Ganz T Macrophages and Systemic Iron Homeostasis J Innate Immun
20124446ndash53
18 Crisponi G Remelli M Iron chelating agents for the treatment of iron overload
Coord Chem Rev 2008252(10ndash11)1225ndash40
19 Crisponi G Nurchi VM Zoroddu MA Iron chelating agents for iron overload
diseases Thalass Reports 20144(2046)13ndash8
20 Andersen O Principles and recent developments in chelation treatment of metal
intoxication Chem Rev 199999(9)2683ndash710
21 Nairz M Weiss G Molecular and clinical aspects of iron homeostasis from
anemia to hemochromatosis Middle Eur J Med 2006118(15ndash16)442ndash62
22 Ganz T Nemeth E Iron homeostasis in host defence and inflammation Nat Rev
Immunol 201515(8)500ndash10
23 Gattermann N The Treatment of Secondary Hemochromatosis Dtsch Arztebl Int
2009106(30)499ndash504
24 Oliveira F Rocha S Iron Metabolism From Health to Disease 20149(August
2012)1ndash9
25 Ozturk Z Genc GE Gumuslu S Minerals in thalassaemia major patients An
overview J Trace Elem Med Biol 2017411ndash9
26 Clark O Faleiros E Cost of the treatment of myelodisplastic syndrome in Brazil
Rev Bras Hematol Hemoter 201033(1)31ndash4
27 Flora SJS Pachauri V Chelation in metal intoxication Int J Environ Res Public
Health 201072745ndash88
28 Taher AT Musallam KM Inati A Iron overload consequences assessment and
monitoring 200933S46ndash57
29 Cogoni C Pettinau M Pilo F Targhetta C Zacchedu F Organ damage and iron
overload Hematol Meet repots 20082(5)3ndash5
30 Kozlowski H Janicka-Klos A Brasun J Gaggelli E Valensin D Valensin G
Copper iron and zinc ions homeostasis and their role in neurodegenerative
disorders (metal uptake transport distribution and regulation) Coord Chem Rev
20092532665ndash85
31 Kozlowski H Luczkowski M Remelli M Valensin D Copper zinc and iron in
neurodegenerative diseases ( Alzheimerrsquos Parkinsonrsquos and prion diseases )
Coord Chem Rev 20122562129ndash41
32 Rivera-manciacutea S Peacuterez-neri I Riacuteos C Tristaacuten-loacutepez L Rivera-espinosa L Montes
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
48 Mafalda Duque Carrasqueira
S The transition metals copper and iron in neurodegenerative diseases Chem
Biol Interact 2010186184ndash99
33 Hider RC Ma Y Molina-Holgado F Gaeta A Roy S Iron chelation as a potential
therapy for neurodegenerative disease Biochem Soc Trans 200836(6)1304ndash8
34 Bernhardt P V Coordination chemistry and biology of chelators for the treatment
of iron overload disorders Dalt Trans 2007(30)3214ndash20
35 DrugBank Deferoxamine [Internet] 2017 [Citado a 25 Agosto 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB00746
36 Liu ZD Hider RC Design of clinically useful iron(III)-selective chelators Med Res
Rev 200222(1)26ndash64
37 Hider R Recent developments centered on orally active iron chelators Thalass
Reports 20144(2261)19ndash27
38 INFARMED Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento Desferal [Internet]
2014 [Citado a 19 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomeddownload_ficheirophpmed_id=2459amptipo_doc
=rcm
39 Novartis Desferal [Internet] 2011 [Citado a 27 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpswwwpharmausnovartiscomsiteswwwpharmausnovartiscomfilesde
sferalpdf
40 Bogdan AR Miyazawa M Hashimoto K Tsuji Y Regulators of Iron Homeostasis
New Players in Metabolism Cell Death and Disease Trends Biochem Sci
201541(3)274ndash86
41 DrugBank Deferiprone [Internet] 2017 [Citado a 26 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpswwwdrugbankcadrugsDB08826
42 Hoffbrand AV Cohen A Hershko C Role of deferiprone in chelation therapy for
transfusional iron overload Blood 2003102(1)17ndash24
43 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Ferriprox [Internet] 2009 [Citado a 25 Maio 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000236WC500022050pdf
44 Belmont A Kwiatkowski JL Deferiprone for the treatment of transfusional iron
overload in thalassemia Expert Rev Hematol 201710(6)493ndash503
45 Simotildees R V Veeraperumal S Serganova IS Kruchevsky N Varshavsky J
Blasberg RG et al Inhibition of prostate cancer proliferation by Deferiprone NMR
Biomed 201737121ndash11
46 Food and Drug Administration Highlights of prescribing Information Ferriprox
[Internet] 2011 [Citado a 12 Junho 2017] Disponiacutevel em
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
49 Mafalda Duque Carrasqueira
httpswwwaccessdatafdagovdrugsatfda_docslabel2011021825lblpdf
47 Pragourpun K Sakee U Fernandez C Kruanetr S Deferiprone a non-toxic
reagent for determination of iron in samples via sequential injection analysis
Spectrochim Acta - Part A Mol Biomol Spectrosc 2015142110ndash7
48 Choudhry VP Naithani R Current Status of Iron Overload and Chelation with
Deferasirox Indian J Pediatr 200774759ndash64
49 DrugBank Deferasirox [Internet] 2017 [Citado a 3 Setembro 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB01609
50 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Exjade [Internet] 2016 [Citado a 28 Julho 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000670WC500033925pdf
51 Hatcher H Singh R Torti F Torti S Synthetic and natural iron
chelatorstherapeutic potencial and clinical use Futur Med Chem 20091(9)1ndash
35
52 Novartis Exjade Guia para os profissionais de sauacutede [Internet] 2017 [Citado a
11 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomedmaterial_educacionalphpmed_id=40452amptipo=
101102
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
50 Mafalda Duque Carrasqueira
Anexos
A1 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Desferroxamina(38)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Infeccedilotildees e Infestaccedilotildees - - - Mucormicoses Gastroenterite devido
a Yersinia -
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - - Alteraccedilotildees sanguiacuteneas -
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Choque anafilaacutetico
- Reaccedilatildeo anafilaacutetica
Edema angioneuroacutetico
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias - -
Perturbaccedilotildees neuroloacutegicas
Convulsatildeo Neuropatia perifeacuterica
Parestesias
Afeccedilotildees Oculares - - -
Perda de visatildeo
- -
Escotoma
Degeneraccedilatildeo da retina
Nevrite oacutetica
Cataratas
Diminuiccedilatildeo da acuidade visual
Visatildeo desfocada
Cegueira noturna
Defeitos do campo visual
Cromatopsia
Opacidades da coacuternea
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
51 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A1)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Afeccedilotildees do Ouvido e do
Labirinto - -
Surdez neurosensorial - - -
Zumbidos
Vasculopatias - - -
Hipotensatildeo
- - Taquicardia
Choque
Doenccedilas Respiratoacuterias
Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Asma -
Siacutendrome de dificuldade respiratoacuteria
aguda -
Infiltraccedilatildeo Pulmonar
Doenccedilas
Gastrointestinais - Naacuteuseas
Voacutemitos - Diarreia -
Dor abdominal
Doenccedilas dos Tecidos
Cutacircneos e Subcutacircneos - Urticaacuteria - - Eritema generalizado -
Doenccedilas
Musculosqueleacuteticas e
dos Tecidos Conjuntivos
Artralgia Atraso no
crescimento - - -
Espasmos musculares
Mialgia Doenccedilas oacutesseas
Doenccedilas Renais e
Urinaacuterias - - - - -
Insuficiecircncia renal aguda
Insuficiecircncia renal tubular
Creatinina seacuterica
aumentada
Perturbaccedilotildees Gerais e
Alteraccedilotildees no Local de
Administraccedilatildeo
Reaccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo (dor inchaccedilo infiltraccedilatildeo
eritema prurido escaras crostas)
Pirexia
Reaccedilotildees no Local da Injecccedilatildeo
(Vesiacuteculas Edema Sensaccedilatildeo de Queimadura)
- - -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
52 Mafalda Duque Carrasqueira
A2 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferriprona(43)
Muito Frequentes
(ge110) Frequentes (ge1100lt110)
Frequecircncia Desconhecida
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- Neutropeacutenia
- Agranulocitose
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio - - Reaccedilotildees de hipersensibilidade
Doenccedilas do Metabolismo e da Nutriccedilatildeo
- Aumento do apetite -
Doenccedilas do sistema nervoso - Cefaleia -
Doenccedilas Gastrointestinais
Naacuteuseas
Diarreia - Dores abdominais
Voacutemitos
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e Subcutacircneos
- - Erupccedilotildees cutacircneas
Urticaacuteria
Afeccedilotildees Musculosqueleacuteticas e dos Tecidos Conjuntivos
- Artralgia -
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias Cromatuacuteria - -
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo
- Fadiga -
Exames Complementares de Diagnoacutestico
- Aumento das enzimas hepaacuteticas -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
53 Mafalda Duque Carrasqueira
A3 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferasirox(50)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - -
Pancitopenia
Trombocitopenia
Anemia agravada
Neutropenia
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Reaccedilotildees de hipersensibilidade
(anafilaacuteticas e angioedema)
Doenccedilas do Metabolismo e da
Nutriccedilatildeo - - - - Acidose metaboacutelica
Perturbaccedilotildees do Foro Psiquiaacutetrico
- - Ansiedade
- - Perturbaccedilotildees do sono
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias Tonturas - -
Afeccedilotildees Oculares - - Cataratas
Nevrite oacutetica - Maculopatia
Afeccedilotildees do Ouvido e do Labirinto
- - Surdez - -
Doenccedilas Respiratoacuterias Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Dor lariacutengea - -
Doenccedilas Gastrointestinais
-
Diarreia Hemorragia gastrointestinal
Esofagite
Perfuraccedilatildeo gastrointestinal
Obstipaccedilatildeo
Voacutemitos Uacutelcera gaacutestrica
Naacuteuseas
Dor abdominal Uacutelcera duodenal
Pancreatite aguda Distensatildeo abdominal
Dispepsia Gastrite
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
54 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A3)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Afeccedilotildees Hepatobiliares
- Aumento das
transaminases
Hepatite - Insuficiecircncia hepaacutetica
Colelitiacutease
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e
Subcutacircneos -
Erupccedilatildeo cutacircnea
Alteraccedilotildees da pigmentaccedilatildeo
-
Siacutendroma de Stevens-Johnson
Hipersensibilidade vasculite
Urticaacuteria
Prurido
Eritema multiforme
Alopecia
Necroacutelise epideacutermica toacutexica (NET)
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias
Aumento da creatinina seacuterica
Proteinuacuteria
Doenccedilas tubular renal (Siacutendrome Fanconi
Adquirida) -
Insuficiecircncia renal aguda
Nefrite tubulo-intersticial
Glicosuacuteria Nefrolitiacutease
Necrose tubular renal
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local
de Administraccedilatildeo - -
Pirexia
- - Edema
Fadiga
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
46 Mafalda Duque Carrasqueira
9 Bibliografia
1 Abbaspour N Hurrell R Kelishadi R Review on iron and its importance for human
health J Res Med Sci 201419164ndash74
2 Wang J Pantopoulos K Regulation of cellular iron metabolism Biochem J
2011434365ndash81
3 Han O Molecular mechanism of intestinal iron absorption Metallomics
20113103ndash9
4 Andersen O Chemical and Biological Considerations in the Treatment of Metal
Intoxications by Chelating Agents Mini-Reviews Med Chem 20044(1)11ndash21
5 Kalinowski DS Richardson DESR The Evolution of Iron Chelators for the
Treatment of Iron Overload Desease and Cancer 200557(4)547ndash83
6 Mobarra N Shakani M Ehteram H Nasiri H Shamani M Saeidi M et al A Review
on Iron Chelators in Treatment of Iron Overload Syndromes Int J Hematol Stem
Cell Res Rev 201610(4)239ndash47
7 Santos MA Recent developments on 3-hydroxy-4-pyridinones with respect to
their clinical applications Mono and combined ligand approaches Coord Chem
Rev 2008252(10ndash11)1213ndash24
8 Higdon J Drake V Delage B Wessling-Resnick M Iron [Internet] Linus Pauling
Institute - Oregon State University 2016 [Citado a 10 Maio 2017] Disponiacutevel em
httplpioregonstateedumicmineralsiron
9 Grotto HZW Fisiologia e metabolismo do ferro Rev Bras Hematol Hemoter
201032(2)8ndash17
10 Cao C Fleming MD The placenta the forgotten essential organ of iron transport
Nutr Rev 20160(0)1ndash11
11 Fuqua BK Vulpe CD Anderson GJ Intestinal iron absorption J Trace Elem Med
Biol 201226(2ndash3)115ndash9
12 Chung J Wessling-resnick M Molecular Mechanisms and Regulation of Iron
Transport Crit Rev Clin Lab Sci 200340(2)151ndash82
13 Anderson GJ Frazer DM Mclaren GD Iron absorption and metabolism Curr Opin
Gastroenterol 200925129ndash35
14 West AR Oates PS West AR Oates PS Physiology M Mechanisms of heme
iron absorption Current questions and controversies World J Gastroenterol
200814(26)4101ndash10
15 Anderson E Shah Y Iron homeostasis in the liver Natl Inst os Heal
20133(1)315ndash30
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
47 Mafalda Duque Carrasqueira
16 Gottlieb Y Topaz O Cohen LA Yakov LD Haber T Morgenstern A et al
Physiological aged red blood cells undergo erythrophagocytosis in vivo but not in
vitro Haematologica 201297(7)994ndash1002
17 Ganz T Macrophages and Systemic Iron Homeostasis J Innate Immun
20124446ndash53
18 Crisponi G Remelli M Iron chelating agents for the treatment of iron overload
Coord Chem Rev 2008252(10ndash11)1225ndash40
19 Crisponi G Nurchi VM Zoroddu MA Iron chelating agents for iron overload
diseases Thalass Reports 20144(2046)13ndash8
20 Andersen O Principles and recent developments in chelation treatment of metal
intoxication Chem Rev 199999(9)2683ndash710
21 Nairz M Weiss G Molecular and clinical aspects of iron homeostasis from
anemia to hemochromatosis Middle Eur J Med 2006118(15ndash16)442ndash62
22 Ganz T Nemeth E Iron homeostasis in host defence and inflammation Nat Rev
Immunol 201515(8)500ndash10
23 Gattermann N The Treatment of Secondary Hemochromatosis Dtsch Arztebl Int
2009106(30)499ndash504
24 Oliveira F Rocha S Iron Metabolism From Health to Disease 20149(August
2012)1ndash9
25 Ozturk Z Genc GE Gumuslu S Minerals in thalassaemia major patients An
overview J Trace Elem Med Biol 2017411ndash9
26 Clark O Faleiros E Cost of the treatment of myelodisplastic syndrome in Brazil
Rev Bras Hematol Hemoter 201033(1)31ndash4
27 Flora SJS Pachauri V Chelation in metal intoxication Int J Environ Res Public
Health 201072745ndash88
28 Taher AT Musallam KM Inati A Iron overload consequences assessment and
monitoring 200933S46ndash57
29 Cogoni C Pettinau M Pilo F Targhetta C Zacchedu F Organ damage and iron
overload Hematol Meet repots 20082(5)3ndash5
30 Kozlowski H Janicka-Klos A Brasun J Gaggelli E Valensin D Valensin G
Copper iron and zinc ions homeostasis and their role in neurodegenerative
disorders (metal uptake transport distribution and regulation) Coord Chem Rev
20092532665ndash85
31 Kozlowski H Luczkowski M Remelli M Valensin D Copper zinc and iron in
neurodegenerative diseases ( Alzheimerrsquos Parkinsonrsquos and prion diseases )
Coord Chem Rev 20122562129ndash41
32 Rivera-manciacutea S Peacuterez-neri I Riacuteos C Tristaacuten-loacutepez L Rivera-espinosa L Montes
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
48 Mafalda Duque Carrasqueira
S The transition metals copper and iron in neurodegenerative diseases Chem
Biol Interact 2010186184ndash99
33 Hider RC Ma Y Molina-Holgado F Gaeta A Roy S Iron chelation as a potential
therapy for neurodegenerative disease Biochem Soc Trans 200836(6)1304ndash8
34 Bernhardt P V Coordination chemistry and biology of chelators for the treatment
of iron overload disorders Dalt Trans 2007(30)3214ndash20
35 DrugBank Deferoxamine [Internet] 2017 [Citado a 25 Agosto 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB00746
36 Liu ZD Hider RC Design of clinically useful iron(III)-selective chelators Med Res
Rev 200222(1)26ndash64
37 Hider R Recent developments centered on orally active iron chelators Thalass
Reports 20144(2261)19ndash27
38 INFARMED Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento Desferal [Internet]
2014 [Citado a 19 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomeddownload_ficheirophpmed_id=2459amptipo_doc
=rcm
39 Novartis Desferal [Internet] 2011 [Citado a 27 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpswwwpharmausnovartiscomsiteswwwpharmausnovartiscomfilesde
sferalpdf
40 Bogdan AR Miyazawa M Hashimoto K Tsuji Y Regulators of Iron Homeostasis
New Players in Metabolism Cell Death and Disease Trends Biochem Sci
201541(3)274ndash86
41 DrugBank Deferiprone [Internet] 2017 [Citado a 26 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpswwwdrugbankcadrugsDB08826
42 Hoffbrand AV Cohen A Hershko C Role of deferiprone in chelation therapy for
transfusional iron overload Blood 2003102(1)17ndash24
43 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Ferriprox [Internet] 2009 [Citado a 25 Maio 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000236WC500022050pdf
44 Belmont A Kwiatkowski JL Deferiprone for the treatment of transfusional iron
overload in thalassemia Expert Rev Hematol 201710(6)493ndash503
45 Simotildees R V Veeraperumal S Serganova IS Kruchevsky N Varshavsky J
Blasberg RG et al Inhibition of prostate cancer proliferation by Deferiprone NMR
Biomed 201737121ndash11
46 Food and Drug Administration Highlights of prescribing Information Ferriprox
[Internet] 2011 [Citado a 12 Junho 2017] Disponiacutevel em
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
49 Mafalda Duque Carrasqueira
httpswwwaccessdatafdagovdrugsatfda_docslabel2011021825lblpdf
47 Pragourpun K Sakee U Fernandez C Kruanetr S Deferiprone a non-toxic
reagent for determination of iron in samples via sequential injection analysis
Spectrochim Acta - Part A Mol Biomol Spectrosc 2015142110ndash7
48 Choudhry VP Naithani R Current Status of Iron Overload and Chelation with
Deferasirox Indian J Pediatr 200774759ndash64
49 DrugBank Deferasirox [Internet] 2017 [Citado a 3 Setembro 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB01609
50 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Exjade [Internet] 2016 [Citado a 28 Julho 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000670WC500033925pdf
51 Hatcher H Singh R Torti F Torti S Synthetic and natural iron
chelatorstherapeutic potencial and clinical use Futur Med Chem 20091(9)1ndash
35
52 Novartis Exjade Guia para os profissionais de sauacutede [Internet] 2017 [Citado a
11 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomedmaterial_educacionalphpmed_id=40452amptipo=
101102
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
50 Mafalda Duque Carrasqueira
Anexos
A1 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Desferroxamina(38)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Infeccedilotildees e Infestaccedilotildees - - - Mucormicoses Gastroenterite devido
a Yersinia -
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - - Alteraccedilotildees sanguiacuteneas -
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Choque anafilaacutetico
- Reaccedilatildeo anafilaacutetica
Edema angioneuroacutetico
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias - -
Perturbaccedilotildees neuroloacutegicas
Convulsatildeo Neuropatia perifeacuterica
Parestesias
Afeccedilotildees Oculares - - -
Perda de visatildeo
- -
Escotoma
Degeneraccedilatildeo da retina
Nevrite oacutetica
Cataratas
Diminuiccedilatildeo da acuidade visual
Visatildeo desfocada
Cegueira noturna
Defeitos do campo visual
Cromatopsia
Opacidades da coacuternea
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
51 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A1)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Afeccedilotildees do Ouvido e do
Labirinto - -
Surdez neurosensorial - - -
Zumbidos
Vasculopatias - - -
Hipotensatildeo
- - Taquicardia
Choque
Doenccedilas Respiratoacuterias
Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Asma -
Siacutendrome de dificuldade respiratoacuteria
aguda -
Infiltraccedilatildeo Pulmonar
Doenccedilas
Gastrointestinais - Naacuteuseas
Voacutemitos - Diarreia -
Dor abdominal
Doenccedilas dos Tecidos
Cutacircneos e Subcutacircneos - Urticaacuteria - - Eritema generalizado -
Doenccedilas
Musculosqueleacuteticas e
dos Tecidos Conjuntivos
Artralgia Atraso no
crescimento - - -
Espasmos musculares
Mialgia Doenccedilas oacutesseas
Doenccedilas Renais e
Urinaacuterias - - - - -
Insuficiecircncia renal aguda
Insuficiecircncia renal tubular
Creatinina seacuterica
aumentada
Perturbaccedilotildees Gerais e
Alteraccedilotildees no Local de
Administraccedilatildeo
Reaccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo (dor inchaccedilo infiltraccedilatildeo
eritema prurido escaras crostas)
Pirexia
Reaccedilotildees no Local da Injecccedilatildeo
(Vesiacuteculas Edema Sensaccedilatildeo de Queimadura)
- - -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
52 Mafalda Duque Carrasqueira
A2 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferriprona(43)
Muito Frequentes
(ge110) Frequentes (ge1100lt110)
Frequecircncia Desconhecida
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- Neutropeacutenia
- Agranulocitose
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio - - Reaccedilotildees de hipersensibilidade
Doenccedilas do Metabolismo e da Nutriccedilatildeo
- Aumento do apetite -
Doenccedilas do sistema nervoso - Cefaleia -
Doenccedilas Gastrointestinais
Naacuteuseas
Diarreia - Dores abdominais
Voacutemitos
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e Subcutacircneos
- - Erupccedilotildees cutacircneas
Urticaacuteria
Afeccedilotildees Musculosqueleacuteticas e dos Tecidos Conjuntivos
- Artralgia -
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias Cromatuacuteria - -
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo
- Fadiga -
Exames Complementares de Diagnoacutestico
- Aumento das enzimas hepaacuteticas -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
53 Mafalda Duque Carrasqueira
A3 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferasirox(50)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - -
Pancitopenia
Trombocitopenia
Anemia agravada
Neutropenia
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Reaccedilotildees de hipersensibilidade
(anafilaacuteticas e angioedema)
Doenccedilas do Metabolismo e da
Nutriccedilatildeo - - - - Acidose metaboacutelica
Perturbaccedilotildees do Foro Psiquiaacutetrico
- - Ansiedade
- - Perturbaccedilotildees do sono
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias Tonturas - -
Afeccedilotildees Oculares - - Cataratas
Nevrite oacutetica - Maculopatia
Afeccedilotildees do Ouvido e do Labirinto
- - Surdez - -
Doenccedilas Respiratoacuterias Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Dor lariacutengea - -
Doenccedilas Gastrointestinais
-
Diarreia Hemorragia gastrointestinal
Esofagite
Perfuraccedilatildeo gastrointestinal
Obstipaccedilatildeo
Voacutemitos Uacutelcera gaacutestrica
Naacuteuseas
Dor abdominal Uacutelcera duodenal
Pancreatite aguda Distensatildeo abdominal
Dispepsia Gastrite
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
54 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A3)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Afeccedilotildees Hepatobiliares
- Aumento das
transaminases
Hepatite - Insuficiecircncia hepaacutetica
Colelitiacutease
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e
Subcutacircneos -
Erupccedilatildeo cutacircnea
Alteraccedilotildees da pigmentaccedilatildeo
-
Siacutendroma de Stevens-Johnson
Hipersensibilidade vasculite
Urticaacuteria
Prurido
Eritema multiforme
Alopecia
Necroacutelise epideacutermica toacutexica (NET)
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias
Aumento da creatinina seacuterica
Proteinuacuteria
Doenccedilas tubular renal (Siacutendrome Fanconi
Adquirida) -
Insuficiecircncia renal aguda
Nefrite tubulo-intersticial
Glicosuacuteria Nefrolitiacutease
Necrose tubular renal
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local
de Administraccedilatildeo - -
Pirexia
- - Edema
Fadiga
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
47 Mafalda Duque Carrasqueira
16 Gottlieb Y Topaz O Cohen LA Yakov LD Haber T Morgenstern A et al
Physiological aged red blood cells undergo erythrophagocytosis in vivo but not in
vitro Haematologica 201297(7)994ndash1002
17 Ganz T Macrophages and Systemic Iron Homeostasis J Innate Immun
20124446ndash53
18 Crisponi G Remelli M Iron chelating agents for the treatment of iron overload
Coord Chem Rev 2008252(10ndash11)1225ndash40
19 Crisponi G Nurchi VM Zoroddu MA Iron chelating agents for iron overload
diseases Thalass Reports 20144(2046)13ndash8
20 Andersen O Principles and recent developments in chelation treatment of metal
intoxication Chem Rev 199999(9)2683ndash710
21 Nairz M Weiss G Molecular and clinical aspects of iron homeostasis from
anemia to hemochromatosis Middle Eur J Med 2006118(15ndash16)442ndash62
22 Ganz T Nemeth E Iron homeostasis in host defence and inflammation Nat Rev
Immunol 201515(8)500ndash10
23 Gattermann N The Treatment of Secondary Hemochromatosis Dtsch Arztebl Int
2009106(30)499ndash504
24 Oliveira F Rocha S Iron Metabolism From Health to Disease 20149(August
2012)1ndash9
25 Ozturk Z Genc GE Gumuslu S Minerals in thalassaemia major patients An
overview J Trace Elem Med Biol 2017411ndash9
26 Clark O Faleiros E Cost of the treatment of myelodisplastic syndrome in Brazil
Rev Bras Hematol Hemoter 201033(1)31ndash4
27 Flora SJS Pachauri V Chelation in metal intoxication Int J Environ Res Public
Health 201072745ndash88
28 Taher AT Musallam KM Inati A Iron overload consequences assessment and
monitoring 200933S46ndash57
29 Cogoni C Pettinau M Pilo F Targhetta C Zacchedu F Organ damage and iron
overload Hematol Meet repots 20082(5)3ndash5
30 Kozlowski H Janicka-Klos A Brasun J Gaggelli E Valensin D Valensin G
Copper iron and zinc ions homeostasis and their role in neurodegenerative
disorders (metal uptake transport distribution and regulation) Coord Chem Rev
20092532665ndash85
31 Kozlowski H Luczkowski M Remelli M Valensin D Copper zinc and iron in
neurodegenerative diseases ( Alzheimerrsquos Parkinsonrsquos and prion diseases )
Coord Chem Rev 20122562129ndash41
32 Rivera-manciacutea S Peacuterez-neri I Riacuteos C Tristaacuten-loacutepez L Rivera-espinosa L Montes
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
48 Mafalda Duque Carrasqueira
S The transition metals copper and iron in neurodegenerative diseases Chem
Biol Interact 2010186184ndash99
33 Hider RC Ma Y Molina-Holgado F Gaeta A Roy S Iron chelation as a potential
therapy for neurodegenerative disease Biochem Soc Trans 200836(6)1304ndash8
34 Bernhardt P V Coordination chemistry and biology of chelators for the treatment
of iron overload disorders Dalt Trans 2007(30)3214ndash20
35 DrugBank Deferoxamine [Internet] 2017 [Citado a 25 Agosto 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB00746
36 Liu ZD Hider RC Design of clinically useful iron(III)-selective chelators Med Res
Rev 200222(1)26ndash64
37 Hider R Recent developments centered on orally active iron chelators Thalass
Reports 20144(2261)19ndash27
38 INFARMED Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento Desferal [Internet]
2014 [Citado a 19 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomeddownload_ficheirophpmed_id=2459amptipo_doc
=rcm
39 Novartis Desferal [Internet] 2011 [Citado a 27 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpswwwpharmausnovartiscomsiteswwwpharmausnovartiscomfilesde
sferalpdf
40 Bogdan AR Miyazawa M Hashimoto K Tsuji Y Regulators of Iron Homeostasis
New Players in Metabolism Cell Death and Disease Trends Biochem Sci
201541(3)274ndash86
41 DrugBank Deferiprone [Internet] 2017 [Citado a 26 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpswwwdrugbankcadrugsDB08826
42 Hoffbrand AV Cohen A Hershko C Role of deferiprone in chelation therapy for
transfusional iron overload Blood 2003102(1)17ndash24
43 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Ferriprox [Internet] 2009 [Citado a 25 Maio 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000236WC500022050pdf
44 Belmont A Kwiatkowski JL Deferiprone for the treatment of transfusional iron
overload in thalassemia Expert Rev Hematol 201710(6)493ndash503
45 Simotildees R V Veeraperumal S Serganova IS Kruchevsky N Varshavsky J
Blasberg RG et al Inhibition of prostate cancer proliferation by Deferiprone NMR
Biomed 201737121ndash11
46 Food and Drug Administration Highlights of prescribing Information Ferriprox
[Internet] 2011 [Citado a 12 Junho 2017] Disponiacutevel em
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
49 Mafalda Duque Carrasqueira
httpswwwaccessdatafdagovdrugsatfda_docslabel2011021825lblpdf
47 Pragourpun K Sakee U Fernandez C Kruanetr S Deferiprone a non-toxic
reagent for determination of iron in samples via sequential injection analysis
Spectrochim Acta - Part A Mol Biomol Spectrosc 2015142110ndash7
48 Choudhry VP Naithani R Current Status of Iron Overload and Chelation with
Deferasirox Indian J Pediatr 200774759ndash64
49 DrugBank Deferasirox [Internet] 2017 [Citado a 3 Setembro 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB01609
50 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Exjade [Internet] 2016 [Citado a 28 Julho 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000670WC500033925pdf
51 Hatcher H Singh R Torti F Torti S Synthetic and natural iron
chelatorstherapeutic potencial and clinical use Futur Med Chem 20091(9)1ndash
35
52 Novartis Exjade Guia para os profissionais de sauacutede [Internet] 2017 [Citado a
11 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomedmaterial_educacionalphpmed_id=40452amptipo=
101102
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
50 Mafalda Duque Carrasqueira
Anexos
A1 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Desferroxamina(38)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Infeccedilotildees e Infestaccedilotildees - - - Mucormicoses Gastroenterite devido
a Yersinia -
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - - Alteraccedilotildees sanguiacuteneas -
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Choque anafilaacutetico
- Reaccedilatildeo anafilaacutetica
Edema angioneuroacutetico
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias - -
Perturbaccedilotildees neuroloacutegicas
Convulsatildeo Neuropatia perifeacuterica
Parestesias
Afeccedilotildees Oculares - - -
Perda de visatildeo
- -
Escotoma
Degeneraccedilatildeo da retina
Nevrite oacutetica
Cataratas
Diminuiccedilatildeo da acuidade visual
Visatildeo desfocada
Cegueira noturna
Defeitos do campo visual
Cromatopsia
Opacidades da coacuternea
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
51 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A1)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Afeccedilotildees do Ouvido e do
Labirinto - -
Surdez neurosensorial - - -
Zumbidos
Vasculopatias - - -
Hipotensatildeo
- - Taquicardia
Choque
Doenccedilas Respiratoacuterias
Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Asma -
Siacutendrome de dificuldade respiratoacuteria
aguda -
Infiltraccedilatildeo Pulmonar
Doenccedilas
Gastrointestinais - Naacuteuseas
Voacutemitos - Diarreia -
Dor abdominal
Doenccedilas dos Tecidos
Cutacircneos e Subcutacircneos - Urticaacuteria - - Eritema generalizado -
Doenccedilas
Musculosqueleacuteticas e
dos Tecidos Conjuntivos
Artralgia Atraso no
crescimento - - -
Espasmos musculares
Mialgia Doenccedilas oacutesseas
Doenccedilas Renais e
Urinaacuterias - - - - -
Insuficiecircncia renal aguda
Insuficiecircncia renal tubular
Creatinina seacuterica
aumentada
Perturbaccedilotildees Gerais e
Alteraccedilotildees no Local de
Administraccedilatildeo
Reaccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo (dor inchaccedilo infiltraccedilatildeo
eritema prurido escaras crostas)
Pirexia
Reaccedilotildees no Local da Injecccedilatildeo
(Vesiacuteculas Edema Sensaccedilatildeo de Queimadura)
- - -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
52 Mafalda Duque Carrasqueira
A2 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferriprona(43)
Muito Frequentes
(ge110) Frequentes (ge1100lt110)
Frequecircncia Desconhecida
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- Neutropeacutenia
- Agranulocitose
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio - - Reaccedilotildees de hipersensibilidade
Doenccedilas do Metabolismo e da Nutriccedilatildeo
- Aumento do apetite -
Doenccedilas do sistema nervoso - Cefaleia -
Doenccedilas Gastrointestinais
Naacuteuseas
Diarreia - Dores abdominais
Voacutemitos
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e Subcutacircneos
- - Erupccedilotildees cutacircneas
Urticaacuteria
Afeccedilotildees Musculosqueleacuteticas e dos Tecidos Conjuntivos
- Artralgia -
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias Cromatuacuteria - -
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo
- Fadiga -
Exames Complementares de Diagnoacutestico
- Aumento das enzimas hepaacuteticas -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
53 Mafalda Duque Carrasqueira
A3 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferasirox(50)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - -
Pancitopenia
Trombocitopenia
Anemia agravada
Neutropenia
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Reaccedilotildees de hipersensibilidade
(anafilaacuteticas e angioedema)
Doenccedilas do Metabolismo e da
Nutriccedilatildeo - - - - Acidose metaboacutelica
Perturbaccedilotildees do Foro Psiquiaacutetrico
- - Ansiedade
- - Perturbaccedilotildees do sono
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias Tonturas - -
Afeccedilotildees Oculares - - Cataratas
Nevrite oacutetica - Maculopatia
Afeccedilotildees do Ouvido e do Labirinto
- - Surdez - -
Doenccedilas Respiratoacuterias Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Dor lariacutengea - -
Doenccedilas Gastrointestinais
-
Diarreia Hemorragia gastrointestinal
Esofagite
Perfuraccedilatildeo gastrointestinal
Obstipaccedilatildeo
Voacutemitos Uacutelcera gaacutestrica
Naacuteuseas
Dor abdominal Uacutelcera duodenal
Pancreatite aguda Distensatildeo abdominal
Dispepsia Gastrite
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
54 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A3)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Afeccedilotildees Hepatobiliares
- Aumento das
transaminases
Hepatite - Insuficiecircncia hepaacutetica
Colelitiacutease
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e
Subcutacircneos -
Erupccedilatildeo cutacircnea
Alteraccedilotildees da pigmentaccedilatildeo
-
Siacutendroma de Stevens-Johnson
Hipersensibilidade vasculite
Urticaacuteria
Prurido
Eritema multiforme
Alopecia
Necroacutelise epideacutermica toacutexica (NET)
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias
Aumento da creatinina seacuterica
Proteinuacuteria
Doenccedilas tubular renal (Siacutendrome Fanconi
Adquirida) -
Insuficiecircncia renal aguda
Nefrite tubulo-intersticial
Glicosuacuteria Nefrolitiacutease
Necrose tubular renal
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local
de Administraccedilatildeo - -
Pirexia
- - Edema
Fadiga
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
48 Mafalda Duque Carrasqueira
S The transition metals copper and iron in neurodegenerative diseases Chem
Biol Interact 2010186184ndash99
33 Hider RC Ma Y Molina-Holgado F Gaeta A Roy S Iron chelation as a potential
therapy for neurodegenerative disease Biochem Soc Trans 200836(6)1304ndash8
34 Bernhardt P V Coordination chemistry and biology of chelators for the treatment
of iron overload disorders Dalt Trans 2007(30)3214ndash20
35 DrugBank Deferoxamine [Internet] 2017 [Citado a 25 Agosto 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB00746
36 Liu ZD Hider RC Design of clinically useful iron(III)-selective chelators Med Res
Rev 200222(1)26ndash64
37 Hider R Recent developments centered on orally active iron chelators Thalass
Reports 20144(2261)19ndash27
38 INFARMED Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento Desferal [Internet]
2014 [Citado a 19 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomeddownload_ficheirophpmed_id=2459amptipo_doc
=rcm
39 Novartis Desferal [Internet] 2011 [Citado a 27 Abril 2017] Disponiacutevel em
httpswwwpharmausnovartiscomsiteswwwpharmausnovartiscomfilesde
sferalpdf
40 Bogdan AR Miyazawa M Hashimoto K Tsuji Y Regulators of Iron Homeostasis
New Players in Metabolism Cell Death and Disease Trends Biochem Sci
201541(3)274ndash86
41 DrugBank Deferiprone [Internet] 2017 [Citado a 26 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpswwwdrugbankcadrugsDB08826
42 Hoffbrand AV Cohen A Hershko C Role of deferiprone in chelation therapy for
transfusional iron overload Blood 2003102(1)17ndash24
43 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Ferriprox [Internet] 2009 [Citado a 25 Maio 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000236WC500022050pdf
44 Belmont A Kwiatkowski JL Deferiprone for the treatment of transfusional iron
overload in thalassemia Expert Rev Hematol 201710(6)493ndash503
45 Simotildees R V Veeraperumal S Serganova IS Kruchevsky N Varshavsky J
Blasberg RG et al Inhibition of prostate cancer proliferation by Deferiprone NMR
Biomed 201737121ndash11
46 Food and Drug Administration Highlights of prescribing Information Ferriprox
[Internet] 2011 [Citado a 12 Junho 2017] Disponiacutevel em
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
49 Mafalda Duque Carrasqueira
httpswwwaccessdatafdagovdrugsatfda_docslabel2011021825lblpdf
47 Pragourpun K Sakee U Fernandez C Kruanetr S Deferiprone a non-toxic
reagent for determination of iron in samples via sequential injection analysis
Spectrochim Acta - Part A Mol Biomol Spectrosc 2015142110ndash7
48 Choudhry VP Naithani R Current Status of Iron Overload and Chelation with
Deferasirox Indian J Pediatr 200774759ndash64
49 DrugBank Deferasirox [Internet] 2017 [Citado a 3 Setembro 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB01609
50 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Exjade [Internet] 2016 [Citado a 28 Julho 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000670WC500033925pdf
51 Hatcher H Singh R Torti F Torti S Synthetic and natural iron
chelatorstherapeutic potencial and clinical use Futur Med Chem 20091(9)1ndash
35
52 Novartis Exjade Guia para os profissionais de sauacutede [Internet] 2017 [Citado a
11 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomedmaterial_educacionalphpmed_id=40452amptipo=
101102
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
50 Mafalda Duque Carrasqueira
Anexos
A1 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Desferroxamina(38)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Infeccedilotildees e Infestaccedilotildees - - - Mucormicoses Gastroenterite devido
a Yersinia -
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - - Alteraccedilotildees sanguiacuteneas -
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Choque anafilaacutetico
- Reaccedilatildeo anafilaacutetica
Edema angioneuroacutetico
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias - -
Perturbaccedilotildees neuroloacutegicas
Convulsatildeo Neuropatia perifeacuterica
Parestesias
Afeccedilotildees Oculares - - -
Perda de visatildeo
- -
Escotoma
Degeneraccedilatildeo da retina
Nevrite oacutetica
Cataratas
Diminuiccedilatildeo da acuidade visual
Visatildeo desfocada
Cegueira noturna
Defeitos do campo visual
Cromatopsia
Opacidades da coacuternea
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
51 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A1)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Afeccedilotildees do Ouvido e do
Labirinto - -
Surdez neurosensorial - - -
Zumbidos
Vasculopatias - - -
Hipotensatildeo
- - Taquicardia
Choque
Doenccedilas Respiratoacuterias
Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Asma -
Siacutendrome de dificuldade respiratoacuteria
aguda -
Infiltraccedilatildeo Pulmonar
Doenccedilas
Gastrointestinais - Naacuteuseas
Voacutemitos - Diarreia -
Dor abdominal
Doenccedilas dos Tecidos
Cutacircneos e Subcutacircneos - Urticaacuteria - - Eritema generalizado -
Doenccedilas
Musculosqueleacuteticas e
dos Tecidos Conjuntivos
Artralgia Atraso no
crescimento - - -
Espasmos musculares
Mialgia Doenccedilas oacutesseas
Doenccedilas Renais e
Urinaacuterias - - - - -
Insuficiecircncia renal aguda
Insuficiecircncia renal tubular
Creatinina seacuterica
aumentada
Perturbaccedilotildees Gerais e
Alteraccedilotildees no Local de
Administraccedilatildeo
Reaccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo (dor inchaccedilo infiltraccedilatildeo
eritema prurido escaras crostas)
Pirexia
Reaccedilotildees no Local da Injecccedilatildeo
(Vesiacuteculas Edema Sensaccedilatildeo de Queimadura)
- - -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
52 Mafalda Duque Carrasqueira
A2 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferriprona(43)
Muito Frequentes
(ge110) Frequentes (ge1100lt110)
Frequecircncia Desconhecida
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- Neutropeacutenia
- Agranulocitose
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio - - Reaccedilotildees de hipersensibilidade
Doenccedilas do Metabolismo e da Nutriccedilatildeo
- Aumento do apetite -
Doenccedilas do sistema nervoso - Cefaleia -
Doenccedilas Gastrointestinais
Naacuteuseas
Diarreia - Dores abdominais
Voacutemitos
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e Subcutacircneos
- - Erupccedilotildees cutacircneas
Urticaacuteria
Afeccedilotildees Musculosqueleacuteticas e dos Tecidos Conjuntivos
- Artralgia -
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias Cromatuacuteria - -
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo
- Fadiga -
Exames Complementares de Diagnoacutestico
- Aumento das enzimas hepaacuteticas -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
53 Mafalda Duque Carrasqueira
A3 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferasirox(50)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - -
Pancitopenia
Trombocitopenia
Anemia agravada
Neutropenia
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Reaccedilotildees de hipersensibilidade
(anafilaacuteticas e angioedema)
Doenccedilas do Metabolismo e da
Nutriccedilatildeo - - - - Acidose metaboacutelica
Perturbaccedilotildees do Foro Psiquiaacutetrico
- - Ansiedade
- - Perturbaccedilotildees do sono
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias Tonturas - -
Afeccedilotildees Oculares - - Cataratas
Nevrite oacutetica - Maculopatia
Afeccedilotildees do Ouvido e do Labirinto
- - Surdez - -
Doenccedilas Respiratoacuterias Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Dor lariacutengea - -
Doenccedilas Gastrointestinais
-
Diarreia Hemorragia gastrointestinal
Esofagite
Perfuraccedilatildeo gastrointestinal
Obstipaccedilatildeo
Voacutemitos Uacutelcera gaacutestrica
Naacuteuseas
Dor abdominal Uacutelcera duodenal
Pancreatite aguda Distensatildeo abdominal
Dispepsia Gastrite
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
54 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A3)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Afeccedilotildees Hepatobiliares
- Aumento das
transaminases
Hepatite - Insuficiecircncia hepaacutetica
Colelitiacutease
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e
Subcutacircneos -
Erupccedilatildeo cutacircnea
Alteraccedilotildees da pigmentaccedilatildeo
-
Siacutendroma de Stevens-Johnson
Hipersensibilidade vasculite
Urticaacuteria
Prurido
Eritema multiforme
Alopecia
Necroacutelise epideacutermica toacutexica (NET)
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias
Aumento da creatinina seacuterica
Proteinuacuteria
Doenccedilas tubular renal (Siacutendrome Fanconi
Adquirida) -
Insuficiecircncia renal aguda
Nefrite tubulo-intersticial
Glicosuacuteria Nefrolitiacutease
Necrose tubular renal
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local
de Administraccedilatildeo - -
Pirexia
- - Edema
Fadiga
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
49 Mafalda Duque Carrasqueira
httpswwwaccessdatafdagovdrugsatfda_docslabel2011021825lblpdf
47 Pragourpun K Sakee U Fernandez C Kruanetr S Deferiprone a non-toxic
reagent for determination of iron in samples via sequential injection analysis
Spectrochim Acta - Part A Mol Biomol Spectrosc 2015142110ndash7
48 Choudhry VP Naithani R Current Status of Iron Overload and Chelation with
Deferasirox Indian J Pediatr 200774759ndash64
49 DrugBank Deferasirox [Internet] 2017 [Citado a 3 Setembro 2017] Disponiacutevel
em httpswwwdrugbankcadrugsDB01609
50 European Medicines Agency Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento
Exjade [Internet] 2016 [Citado a 28 Julho 2017] Disponiacutevel em
httpwwwemaeuropaeudocspt_PTdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman000670WC500033925pdf
51 Hatcher H Singh R Torti F Torti S Synthetic and natural iron
chelatorstherapeutic potencial and clinical use Futur Med Chem 20091(9)1ndash
35
52 Novartis Exjade Guia para os profissionais de sauacutede [Internet] 2017 [Citado a
11 Agosto 2017] Disponiacutevel em
httpapp7infarmedptinfomedmaterial_educacionalphpmed_id=40452amptipo=
101102
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
50 Mafalda Duque Carrasqueira
Anexos
A1 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Desferroxamina(38)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Infeccedilotildees e Infestaccedilotildees - - - Mucormicoses Gastroenterite devido
a Yersinia -
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - - Alteraccedilotildees sanguiacuteneas -
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Choque anafilaacutetico
- Reaccedilatildeo anafilaacutetica
Edema angioneuroacutetico
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias - -
Perturbaccedilotildees neuroloacutegicas
Convulsatildeo Neuropatia perifeacuterica
Parestesias
Afeccedilotildees Oculares - - -
Perda de visatildeo
- -
Escotoma
Degeneraccedilatildeo da retina
Nevrite oacutetica
Cataratas
Diminuiccedilatildeo da acuidade visual
Visatildeo desfocada
Cegueira noturna
Defeitos do campo visual
Cromatopsia
Opacidades da coacuternea
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
51 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A1)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Afeccedilotildees do Ouvido e do
Labirinto - -
Surdez neurosensorial - - -
Zumbidos
Vasculopatias - - -
Hipotensatildeo
- - Taquicardia
Choque
Doenccedilas Respiratoacuterias
Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Asma -
Siacutendrome de dificuldade respiratoacuteria
aguda -
Infiltraccedilatildeo Pulmonar
Doenccedilas
Gastrointestinais - Naacuteuseas
Voacutemitos - Diarreia -
Dor abdominal
Doenccedilas dos Tecidos
Cutacircneos e Subcutacircneos - Urticaacuteria - - Eritema generalizado -
Doenccedilas
Musculosqueleacuteticas e
dos Tecidos Conjuntivos
Artralgia Atraso no
crescimento - - -
Espasmos musculares
Mialgia Doenccedilas oacutesseas
Doenccedilas Renais e
Urinaacuterias - - - - -
Insuficiecircncia renal aguda
Insuficiecircncia renal tubular
Creatinina seacuterica
aumentada
Perturbaccedilotildees Gerais e
Alteraccedilotildees no Local de
Administraccedilatildeo
Reaccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo (dor inchaccedilo infiltraccedilatildeo
eritema prurido escaras crostas)
Pirexia
Reaccedilotildees no Local da Injecccedilatildeo
(Vesiacuteculas Edema Sensaccedilatildeo de Queimadura)
- - -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
52 Mafalda Duque Carrasqueira
A2 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferriprona(43)
Muito Frequentes
(ge110) Frequentes (ge1100lt110)
Frequecircncia Desconhecida
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- Neutropeacutenia
- Agranulocitose
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio - - Reaccedilotildees de hipersensibilidade
Doenccedilas do Metabolismo e da Nutriccedilatildeo
- Aumento do apetite -
Doenccedilas do sistema nervoso - Cefaleia -
Doenccedilas Gastrointestinais
Naacuteuseas
Diarreia - Dores abdominais
Voacutemitos
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e Subcutacircneos
- - Erupccedilotildees cutacircneas
Urticaacuteria
Afeccedilotildees Musculosqueleacuteticas e dos Tecidos Conjuntivos
- Artralgia -
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias Cromatuacuteria - -
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo
- Fadiga -
Exames Complementares de Diagnoacutestico
- Aumento das enzimas hepaacuteticas -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
53 Mafalda Duque Carrasqueira
A3 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferasirox(50)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - -
Pancitopenia
Trombocitopenia
Anemia agravada
Neutropenia
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Reaccedilotildees de hipersensibilidade
(anafilaacuteticas e angioedema)
Doenccedilas do Metabolismo e da
Nutriccedilatildeo - - - - Acidose metaboacutelica
Perturbaccedilotildees do Foro Psiquiaacutetrico
- - Ansiedade
- - Perturbaccedilotildees do sono
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias Tonturas - -
Afeccedilotildees Oculares - - Cataratas
Nevrite oacutetica - Maculopatia
Afeccedilotildees do Ouvido e do Labirinto
- - Surdez - -
Doenccedilas Respiratoacuterias Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Dor lariacutengea - -
Doenccedilas Gastrointestinais
-
Diarreia Hemorragia gastrointestinal
Esofagite
Perfuraccedilatildeo gastrointestinal
Obstipaccedilatildeo
Voacutemitos Uacutelcera gaacutestrica
Naacuteuseas
Dor abdominal Uacutelcera duodenal
Pancreatite aguda Distensatildeo abdominal
Dispepsia Gastrite
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
54 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A3)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Afeccedilotildees Hepatobiliares
- Aumento das
transaminases
Hepatite - Insuficiecircncia hepaacutetica
Colelitiacutease
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e
Subcutacircneos -
Erupccedilatildeo cutacircnea
Alteraccedilotildees da pigmentaccedilatildeo
-
Siacutendroma de Stevens-Johnson
Hipersensibilidade vasculite
Urticaacuteria
Prurido
Eritema multiforme
Alopecia
Necroacutelise epideacutermica toacutexica (NET)
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias
Aumento da creatinina seacuterica
Proteinuacuteria
Doenccedilas tubular renal (Siacutendrome Fanconi
Adquirida) -
Insuficiecircncia renal aguda
Nefrite tubulo-intersticial
Glicosuacuteria Nefrolitiacutease
Necrose tubular renal
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local
de Administraccedilatildeo - -
Pirexia
- - Edema
Fadiga
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
50 Mafalda Duque Carrasqueira
Anexos
A1 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Desferroxamina(38)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Infeccedilotildees e Infestaccedilotildees - - - Mucormicoses Gastroenterite devido
a Yersinia -
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - - Alteraccedilotildees sanguiacuteneas -
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Choque anafilaacutetico
- Reaccedilatildeo anafilaacutetica
Edema angioneuroacutetico
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias - -
Perturbaccedilotildees neuroloacutegicas
Convulsatildeo Neuropatia perifeacuterica
Parestesias
Afeccedilotildees Oculares - - -
Perda de visatildeo
- -
Escotoma
Degeneraccedilatildeo da retina
Nevrite oacutetica
Cataratas
Diminuiccedilatildeo da acuidade visual
Visatildeo desfocada
Cegueira noturna
Defeitos do campo visual
Cromatopsia
Opacidades da coacuternea
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
51 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A1)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Afeccedilotildees do Ouvido e do
Labirinto - -
Surdez neurosensorial - - -
Zumbidos
Vasculopatias - - -
Hipotensatildeo
- - Taquicardia
Choque
Doenccedilas Respiratoacuterias
Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Asma -
Siacutendrome de dificuldade respiratoacuteria
aguda -
Infiltraccedilatildeo Pulmonar
Doenccedilas
Gastrointestinais - Naacuteuseas
Voacutemitos - Diarreia -
Dor abdominal
Doenccedilas dos Tecidos
Cutacircneos e Subcutacircneos - Urticaacuteria - - Eritema generalizado -
Doenccedilas
Musculosqueleacuteticas e
dos Tecidos Conjuntivos
Artralgia Atraso no
crescimento - - -
Espasmos musculares
Mialgia Doenccedilas oacutesseas
Doenccedilas Renais e
Urinaacuterias - - - - -
Insuficiecircncia renal aguda
Insuficiecircncia renal tubular
Creatinina seacuterica
aumentada
Perturbaccedilotildees Gerais e
Alteraccedilotildees no Local de
Administraccedilatildeo
Reaccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo (dor inchaccedilo infiltraccedilatildeo
eritema prurido escaras crostas)
Pirexia
Reaccedilotildees no Local da Injecccedilatildeo
(Vesiacuteculas Edema Sensaccedilatildeo de Queimadura)
- - -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
52 Mafalda Duque Carrasqueira
A2 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferriprona(43)
Muito Frequentes
(ge110) Frequentes (ge1100lt110)
Frequecircncia Desconhecida
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- Neutropeacutenia
- Agranulocitose
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio - - Reaccedilotildees de hipersensibilidade
Doenccedilas do Metabolismo e da Nutriccedilatildeo
- Aumento do apetite -
Doenccedilas do sistema nervoso - Cefaleia -
Doenccedilas Gastrointestinais
Naacuteuseas
Diarreia - Dores abdominais
Voacutemitos
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e Subcutacircneos
- - Erupccedilotildees cutacircneas
Urticaacuteria
Afeccedilotildees Musculosqueleacuteticas e dos Tecidos Conjuntivos
- Artralgia -
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias Cromatuacuteria - -
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo
- Fadiga -
Exames Complementares de Diagnoacutestico
- Aumento das enzimas hepaacuteticas -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
53 Mafalda Duque Carrasqueira
A3 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferasirox(50)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - -
Pancitopenia
Trombocitopenia
Anemia agravada
Neutropenia
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Reaccedilotildees de hipersensibilidade
(anafilaacuteticas e angioedema)
Doenccedilas do Metabolismo e da
Nutriccedilatildeo - - - - Acidose metaboacutelica
Perturbaccedilotildees do Foro Psiquiaacutetrico
- - Ansiedade
- - Perturbaccedilotildees do sono
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias Tonturas - -
Afeccedilotildees Oculares - - Cataratas
Nevrite oacutetica - Maculopatia
Afeccedilotildees do Ouvido e do Labirinto
- - Surdez - -
Doenccedilas Respiratoacuterias Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Dor lariacutengea - -
Doenccedilas Gastrointestinais
-
Diarreia Hemorragia gastrointestinal
Esofagite
Perfuraccedilatildeo gastrointestinal
Obstipaccedilatildeo
Voacutemitos Uacutelcera gaacutestrica
Naacuteuseas
Dor abdominal Uacutelcera duodenal
Pancreatite aguda Distensatildeo abdominal
Dispepsia Gastrite
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
54 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A3)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Afeccedilotildees Hepatobiliares
- Aumento das
transaminases
Hepatite - Insuficiecircncia hepaacutetica
Colelitiacutease
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e
Subcutacircneos -
Erupccedilatildeo cutacircnea
Alteraccedilotildees da pigmentaccedilatildeo
-
Siacutendroma de Stevens-Johnson
Hipersensibilidade vasculite
Urticaacuteria
Prurido
Eritema multiforme
Alopecia
Necroacutelise epideacutermica toacutexica (NET)
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias
Aumento da creatinina seacuterica
Proteinuacuteria
Doenccedilas tubular renal (Siacutendrome Fanconi
Adquirida) -
Insuficiecircncia renal aguda
Nefrite tubulo-intersticial
Glicosuacuteria Nefrolitiacutease
Necrose tubular renal
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local
de Administraccedilatildeo - -
Pirexia
- - Edema
Fadiga
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
51 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A1)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Muito Raros Desconhecido
Afeccedilotildees do Ouvido e do
Labirinto - -
Surdez neurosensorial - - -
Zumbidos
Vasculopatias - - -
Hipotensatildeo
- - Taquicardia
Choque
Doenccedilas Respiratoacuterias
Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Asma -
Siacutendrome de dificuldade respiratoacuteria
aguda -
Infiltraccedilatildeo Pulmonar
Doenccedilas
Gastrointestinais - Naacuteuseas
Voacutemitos - Diarreia -
Dor abdominal
Doenccedilas dos Tecidos
Cutacircneos e Subcutacircneos - Urticaacuteria - - Eritema generalizado -
Doenccedilas
Musculosqueleacuteticas e
dos Tecidos Conjuntivos
Artralgia Atraso no
crescimento - - -
Espasmos musculares
Mialgia Doenccedilas oacutesseas
Doenccedilas Renais e
Urinaacuterias - - - - -
Insuficiecircncia renal aguda
Insuficiecircncia renal tubular
Creatinina seacuterica
aumentada
Perturbaccedilotildees Gerais e
Alteraccedilotildees no Local de
Administraccedilatildeo
Reaccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo (dor inchaccedilo infiltraccedilatildeo
eritema prurido escaras crostas)
Pirexia
Reaccedilotildees no Local da Injecccedilatildeo
(Vesiacuteculas Edema Sensaccedilatildeo de Queimadura)
- - -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
52 Mafalda Duque Carrasqueira
A2 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferriprona(43)
Muito Frequentes
(ge110) Frequentes (ge1100lt110)
Frequecircncia Desconhecida
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- Neutropeacutenia
- Agranulocitose
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio - - Reaccedilotildees de hipersensibilidade
Doenccedilas do Metabolismo e da Nutriccedilatildeo
- Aumento do apetite -
Doenccedilas do sistema nervoso - Cefaleia -
Doenccedilas Gastrointestinais
Naacuteuseas
Diarreia - Dores abdominais
Voacutemitos
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e Subcutacircneos
- - Erupccedilotildees cutacircneas
Urticaacuteria
Afeccedilotildees Musculosqueleacuteticas e dos Tecidos Conjuntivos
- Artralgia -
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias Cromatuacuteria - -
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo
- Fadiga -
Exames Complementares de Diagnoacutestico
- Aumento das enzimas hepaacuteticas -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
53 Mafalda Duque Carrasqueira
A3 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferasirox(50)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - -
Pancitopenia
Trombocitopenia
Anemia agravada
Neutropenia
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Reaccedilotildees de hipersensibilidade
(anafilaacuteticas e angioedema)
Doenccedilas do Metabolismo e da
Nutriccedilatildeo - - - - Acidose metaboacutelica
Perturbaccedilotildees do Foro Psiquiaacutetrico
- - Ansiedade
- - Perturbaccedilotildees do sono
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias Tonturas - -
Afeccedilotildees Oculares - - Cataratas
Nevrite oacutetica - Maculopatia
Afeccedilotildees do Ouvido e do Labirinto
- - Surdez - -
Doenccedilas Respiratoacuterias Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Dor lariacutengea - -
Doenccedilas Gastrointestinais
-
Diarreia Hemorragia gastrointestinal
Esofagite
Perfuraccedilatildeo gastrointestinal
Obstipaccedilatildeo
Voacutemitos Uacutelcera gaacutestrica
Naacuteuseas
Dor abdominal Uacutelcera duodenal
Pancreatite aguda Distensatildeo abdominal
Dispepsia Gastrite
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
54 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A3)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Afeccedilotildees Hepatobiliares
- Aumento das
transaminases
Hepatite - Insuficiecircncia hepaacutetica
Colelitiacutease
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e
Subcutacircneos -
Erupccedilatildeo cutacircnea
Alteraccedilotildees da pigmentaccedilatildeo
-
Siacutendroma de Stevens-Johnson
Hipersensibilidade vasculite
Urticaacuteria
Prurido
Eritema multiforme
Alopecia
Necroacutelise epideacutermica toacutexica (NET)
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias
Aumento da creatinina seacuterica
Proteinuacuteria
Doenccedilas tubular renal (Siacutendrome Fanconi
Adquirida) -
Insuficiecircncia renal aguda
Nefrite tubulo-intersticial
Glicosuacuteria Nefrolitiacutease
Necrose tubular renal
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local
de Administraccedilatildeo - -
Pirexia
- - Edema
Fadiga
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
52 Mafalda Duque Carrasqueira
A2 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferriprona(43)
Muito Frequentes
(ge110) Frequentes (ge1100lt110)
Frequecircncia Desconhecida
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- Neutropeacutenia
- Agranulocitose
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio - - Reaccedilotildees de hipersensibilidade
Doenccedilas do Metabolismo e da Nutriccedilatildeo
- Aumento do apetite -
Doenccedilas do sistema nervoso - Cefaleia -
Doenccedilas Gastrointestinais
Naacuteuseas
Diarreia - Dores abdominais
Voacutemitos
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e Subcutacircneos
- - Erupccedilotildees cutacircneas
Urticaacuteria
Afeccedilotildees Musculosqueleacuteticas e dos Tecidos Conjuntivos
- Artralgia -
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias Cromatuacuteria - -
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local de Administraccedilatildeo
- Fadiga -
Exames Complementares de Diagnoacutestico
- Aumento das enzimas hepaacuteticas -
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
53 Mafalda Duque Carrasqueira
A3 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferasirox(50)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - -
Pancitopenia
Trombocitopenia
Anemia agravada
Neutropenia
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Reaccedilotildees de hipersensibilidade
(anafilaacuteticas e angioedema)
Doenccedilas do Metabolismo e da
Nutriccedilatildeo - - - - Acidose metaboacutelica
Perturbaccedilotildees do Foro Psiquiaacutetrico
- - Ansiedade
- - Perturbaccedilotildees do sono
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias Tonturas - -
Afeccedilotildees Oculares - - Cataratas
Nevrite oacutetica - Maculopatia
Afeccedilotildees do Ouvido e do Labirinto
- - Surdez - -
Doenccedilas Respiratoacuterias Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Dor lariacutengea - -
Doenccedilas Gastrointestinais
-
Diarreia Hemorragia gastrointestinal
Esofagite
Perfuraccedilatildeo gastrointestinal
Obstipaccedilatildeo
Voacutemitos Uacutelcera gaacutestrica
Naacuteuseas
Dor abdominal Uacutelcera duodenal
Pancreatite aguda Distensatildeo abdominal
Dispepsia Gastrite
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
54 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A3)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Afeccedilotildees Hepatobiliares
- Aumento das
transaminases
Hepatite - Insuficiecircncia hepaacutetica
Colelitiacutease
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e
Subcutacircneos -
Erupccedilatildeo cutacircnea
Alteraccedilotildees da pigmentaccedilatildeo
-
Siacutendroma de Stevens-Johnson
Hipersensibilidade vasculite
Urticaacuteria
Prurido
Eritema multiforme
Alopecia
Necroacutelise epideacutermica toacutexica (NET)
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias
Aumento da creatinina seacuterica
Proteinuacuteria
Doenccedilas tubular renal (Siacutendrome Fanconi
Adquirida) -
Insuficiecircncia renal aguda
Nefrite tubulo-intersticial
Glicosuacuteria Nefrolitiacutease
Necrose tubular renal
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local
de Administraccedilatildeo - -
Pirexia
- - Edema
Fadiga
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
53 Mafalda Duque Carrasqueira
A3 Tabela siacutentese das reaccedilotildees indesejaacuteveis do faacutermaco Deferasirox(50)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Doenccedilas do Sangue e do Sistema Linfaacutetico
- - - -
Pancitopenia
Trombocitopenia
Anemia agravada
Neutropenia
Doenccedilas do Sistema Imunitaacuterio
- - - -
Reaccedilotildees de hipersensibilidade
(anafilaacuteticas e angioedema)
Doenccedilas do Metabolismo e da
Nutriccedilatildeo - - - - Acidose metaboacutelica
Perturbaccedilotildees do Foro Psiquiaacutetrico
- - Ansiedade
- - Perturbaccedilotildees do sono
Doenccedilas do Sistema Nervoso
- Cefaleias Tonturas - -
Afeccedilotildees Oculares - - Cataratas
Nevrite oacutetica - Maculopatia
Afeccedilotildees do Ouvido e do Labirinto
- - Surdez - -
Doenccedilas Respiratoacuterias Toraacutecicas e do
Mediastino
- - Dor lariacutengea - -
Doenccedilas Gastrointestinais
-
Diarreia Hemorragia gastrointestinal
Esofagite
Perfuraccedilatildeo gastrointestinal
Obstipaccedilatildeo
Voacutemitos Uacutelcera gaacutestrica
Naacuteuseas
Dor abdominal Uacutelcera duodenal
Pancreatite aguda Distensatildeo abdominal
Dispepsia Gastrite
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
54 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A3)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Afeccedilotildees Hepatobiliares
- Aumento das
transaminases
Hepatite - Insuficiecircncia hepaacutetica
Colelitiacutease
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e
Subcutacircneos -
Erupccedilatildeo cutacircnea
Alteraccedilotildees da pigmentaccedilatildeo
-
Siacutendroma de Stevens-Johnson
Hipersensibilidade vasculite
Urticaacuteria
Prurido
Eritema multiforme
Alopecia
Necroacutelise epideacutermica toacutexica (NET)
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias
Aumento da creatinina seacuterica
Proteinuacuteria
Doenccedilas tubular renal (Siacutendrome Fanconi
Adquirida) -
Insuficiecircncia renal aguda
Nefrite tubulo-intersticial
Glicosuacuteria Nefrolitiacutease
Necrose tubular renal
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local
de Administraccedilatildeo - -
Pirexia
- - Edema
Fadiga
Agentes Quelantes no Tratamento de Intoxicaccedilotildees por Ferro
54 Mafalda Duque Carrasqueira
(Continuaccedilatildeo do anexo A3)
Muito Frequentes Frequentes Pouco Frequentes Raros Desconhecido
Afeccedilotildees Hepatobiliares
- Aumento das
transaminases
Hepatite - Insuficiecircncia hepaacutetica
Colelitiacutease
Afeccedilotildees dos Tecidos Cutacircneos e
Subcutacircneos -
Erupccedilatildeo cutacircnea
Alteraccedilotildees da pigmentaccedilatildeo
-
Siacutendroma de Stevens-Johnson
Hipersensibilidade vasculite
Urticaacuteria
Prurido
Eritema multiforme
Alopecia
Necroacutelise epideacutermica toacutexica (NET)
Doenccedilas Renais e Urinaacuterias
Aumento da creatinina seacuterica
Proteinuacuteria
Doenccedilas tubular renal (Siacutendrome Fanconi
Adquirida) -
Insuficiecircncia renal aguda
Nefrite tubulo-intersticial
Glicosuacuteria Nefrolitiacutease
Necrose tubular renal
Perturbaccedilotildees Gerais e Alteraccedilotildees no Local
de Administraccedilatildeo - -
Pirexia
- - Edema
Fadiga
Top Related