RAQUITISMOR4 Nicole Balster RomanziniDra. Victoria Borba
ROTEIRO DE AULA- INTRODUÇÃO
- QUADRO CLÍNICO
- CLASSIFICAÇÃO
- HIPOFOSFATÊMICO- FGF23
- OSTEOMALÁCIA INDUZIDA POR TUMOR
- TRATAMENTO
- HIPOCALCÊMICO- TRATAMENTO
- SEGUIMENTO
UM BREVE RESUMO...
• MATRIZ ÓSSEA: inteiramente extracelular proteína e minerais
• Proteína é a parte orgânica da matriz, sintetizada primeiro, sendo a maior parte colágeno, dando ao osso sua força tênsil.
• Mineral: cristais de hidroxiapatita conjunto de hidróxido de cálcio e fosfato, fornecendo a força de compressão.
• Mineral + Proteína: deformação elástica
• Se algo excede a capacidade elástica do osso, acontece a fratura ou a deformidade.
Menezes Filho Arq Bras Endocrinol Metab vol 50 n.4 2006
A MINERALIZAÇÃO
• desfosforila moléculas para gerar fosfato
• Marcadora de atividade do osteoblasto
• 6 HPO42− + 2 H2O + 10 Ca2+ ⇌ Ca10(PO4)6(OH)2 + 8 H+
Blair, HC Calcium and bone disease 37:159-67 2011
Klein-Nulend J Curr Osteoporos Rep. 1: 5-10 2003
HIDROXIAPATITA
FOSFATASE ALCALINA
MINERALIZAÇÃO
http://www.uaz.edu.mx/histo/pathology/ed/ch_26/c26_s3.jpg
RAQUITISMO
• Doença óssea caracterizada pela diminuição da mineralização da placa epifisária de crescimento
RAQUITISMO
Deficiência da mineralização na placa de crescimento e um rompimento na sua arquitetura
OSTEOMALÁCIA
Deficiência da mineralização da matriz óssea.
Epífises já fechadas.
DEFORMIDADE ÓSSEA
DORRISCO DE
FRATURAS
Menezes Filho Arq Bras Endocrinol Metab vol 50 n.4 2006
PATOGÊNESE
• Proliferação e hipertrofia condrocitária
• Invasão vascular conversão de osso esponjoso em osso compacto
O disco epifisário aumenta de espessura por acúmulo da cartilagem
Condrócitos desorganizados, perdem a orientação colunar, expansão da área hipertrófica
Acúmulo de osteóideMenezes Filho Arq Bras Endocrinol Metab vol 50 n.4 2006
https://www.google.com.br/search?q=raquitismo&biw=1600&bih=743&source=lnms&tbm=isch&sa=X&sqi=2&ved=0CAYQ_AUoAWoVChMIjYb-96SwxwIVQX-
QCh2wIAYb#imgrc=1vLjKd_Ky2wgfM%3A
Não acontece sem cálcio ou fósforo
União costocondral alargada (rosário raquítico) com a
cartílagem de crescimento irregular e alongado
• Aumento secundário do diâmetro da placa epifisária e da metáfise compensar a diminuição da força óssea aumentando o tamanho do osso
• Estabilidade óssea comprometida
http://www.nature.com/bonekey/knowledgeenvironment/2011/1106/bonekey20110516/full/bonekey20110516.html
ROTEIRO DE AULA- INTRODUÇÃO
- QUADRO CLÍNICO
- CLASSIFICAÇÃO
- HIPOFOSFATÊMICO- FGF23
- OSTEOMALÁCIA INDUZIDA POR TUMOR
- TRATAMENTO
- HIPOCALCÊMICO- TRATAMENTO
- SEGUIMENTO
QUADRO CLÍNICOACHADOS ESQUELÉTICOS
Baixa estaturaCraniotabes Deformidades
cranianas
Fonte: Google Images
Rosário raquítico: alargamento da junção costocondral
Alargamento do punhoSulco de Harrison
Fonte: Google Images
Pernas encurvadas
N Engl J Med 2013; 369:e11
Fonte: Google Images
QUADRO CLÍNICOACHADOS RADIOGRÁFICOS
Desaparecimento da linha demarcatória da zona de cartilagem provisionalcalcificada e espessamento, alargamento, irregularidade e concavidadedas metáfises e adelgaçamento da cortical diafisária
Zonas de Looser: pseudofraturas/fissuras
Menezes Filho Arq Bras Endocrinol Metab vol 50 n.4 2006
QUADRO CLÍNICOACHADOS EXTRA-ESQUELÉTICOS
HIPOFOSFATÊMICO HIPOCALCÊMICO
Hipoplasia do esmaltedentário
Abscessos dentários
Fraqueza muscular
Risco de convulsão
Susceptibilidade a doençasinfecciosas
Menezes Filho Arq Bras Endocrinol Metab vol 50 n.4 2006
ROTEIRO DE AULA- INTRODUÇÃO
- QUADRO CLÍNICO
- CLASSIFICAÇÃO
- HIPOFOSFATÊMICO- FGF23
- OSTEOMALÁCIA INDUZIDA POR TUMOR
- TRATAMENTO
- HIPOCALCÊMICO- TRATAMENTO
- SEGUIMENTO
Rony Sapir-Koren, BoneKEy, 8 286-300, 2011
FGF-23
• Sintetizado por osteoblastos e osteócitos prevenção da HIPERFOSFATEMIA
• Importante agente fosfatúrico
• Diminui a ação da 1α - hidroxilase
Menezes Filho Arq Bras Endocrinol Metab vol 50 n.4 2006
HIPOFOSFATEMIA• Deficiência nutricional é raríssima
• Produção óssea excessiva de FGF-23 genética
• Resistência do FGF-23 à inativação genética
• Excesso de produção de FGF-23 devido à produção ectópica osteomalácia oncogênica
Menezes Filho Arq Bras Endocrinol Metab vol 50 n.4 2006
VALORES NORMAIS CONFORME A IDADE: (mg/dL)
Adultos: 2,4 – 4,1
Crianças: <10dias: 4,5 – 9,010 dias – 2 anos: 4,5 – 6,72-12 anos: 4,5 – 5,5>12 anos: 2,5 – 4,8
• Inativação do co-transportador renal responsável pela reabsorção de fósforo não dependente de FGF-23
ELEVAÇÃO DO FGF23
RIMOUTROS ÓRGÃOS
EXPRESSÃO DO NA/P 2a/2c DA
MEMBRANA
1,25 (OH)2 D SÉRICA
DIMINUIÇÃO DO FOSFATO SÉRICO
Modificado de Razali et al J Pediatr Endocr Met 2015; aop
POTÊNCIA BIOLÓGICA
DEGRADAÇÃOPRODUÇÃO
CLASSIFICAÇÃOHIPOFOSFATÊMICO• Em comum aumento da atividade de um agente fosfatúrico
LIGADO AO X:
Mutação inativadora do gene PHEX
Não há a quebra do FGF-23 em moléculas inativadas perda contínua de fósforo na urina
AUTOSSÔMICO DOMINANTE:
Menos frequente
Mutações ativadoras do gene do FGF-23
Resistente à proteóliseAumento da potência biológica
AUTOSSÔMICO RECESSIVO (sem hipercalciúria):Mais raroMutações inativadoras no gene DMP1
Codifica a proteína da matriz Dentina 1Aumento da expressão do FGF-23Defeito na maturação do osteócito
AUTOSSÔMICO RECESSIVO (com hipercalciúria):
EsporádicoMutação no co-transportador Na-Pi Iic
Altos níveis de calcitriolHipercalciúria
Tratamento diferente***
Menezes Filho, Arq Bras Endocrinol Metab vol 50 n.4 2006
Rony Sapir-Koren, BoneKEy, 8 286-300, 2011
LIGADO AO XPHEX
FGF-23FGF-23
FGF-23FGF-23
FGF-23FGF-23
FGF-23FGF-23
FÓSFORO
AUTOSSÔMICO RECESSIVO
DMP-1
AUTOSSÔMICO DOMINANTE
FGF-23
AUTOSSÔMICO RECESSIVO
COM HIPERCALCIÚRIA
SLC34A3FÓSFORO
CALCITRIOL
HIPERCALCIÚRIA
Rony Sapir-Koren, BoneKEy, 8 286-300, 2011
FGF-23 NÃO ESTÁ ENVOLVIDO
PHEX FGF23 DMP1 SLC34A3
LOCUS Xp22.1 – p22.2 12p13.3 4q21-25 9q34
TRANSMISSÃODominante ligado
ao XAutossômico dominante
Autossômico recessivo
Autossômico recessivo
TAMANHO 22 éxons 3 éxons 6 éxons 13 éxons
FUNÇÃOExpressão de células de linhagem óssea envolvendo
osteócitos e osteoblastos
Codifica o co-transportador renal Na/Pi 2c
TIPO DE MUTAÇÃO
Perda Ganho Perda Perda
EFEITOSInterrompe a
clivagem da MEPEHiperexpressão de
FGF23
Falha na down regulation do
FGF23
Não há reabsorção
tubular de fósforo
Modificado de Razali et al J Pediatr Endocr Met 2015; aop
FGF-23
OSTEOMALÁCIA INDUZIDA POR TUMOR
• Síndrome paraneoplásica
• Tumores geralmente BENIGNOS, pequenos, mesenquimais
• Produtores de FGF-23
• Calcitriol sérico reduzido defeito na síntese (= ligado ao X)
• Clínica semelhante ao raquitismo ligado ao X, mas sem história familiar dor óssea e muscular graves, fraqueza muscular e, eventualmente, fraturas recorrentes dos ossos longos
Menezes Filho Arq Bras Endocrinol Metab vol 50 n.4 2006
OSTEOMALÁCIA INDUZIDA POR TUMOR
• INVESTIGAÇÃO desafio
• RNM de corpo inteiro
• Cintilografia com Octreotide receptores de somatostatina
• PET/CT
• Dosagem de FGF-23 estudos clínicos apenas
• Tumores geralmente muito pequenos e dentro do osso quando encontrados, se retirados, cura completa
• Tratamento igual ao raquitismo hipofosfatêmico
• Considerar octreotide algumas boas respostas
Menezes Filho Arq Bras Endocrinol Metab vol 50 n.4 2006
Biagini et al. Arq Bras Endocrinol Metab 2008;52/9Ciudad Autónoma de Buenos Aires feb. 2013
CINTILOGRAFIA COM TECNÉCIO
CINTILOGRAFIA COM OCTREOTIDE
• Fosfatase alcalina elevada SEMPRE
– Níveis de 400-800 IU/L
• Fósforo Inorgânico baixo SEMPRE
LABORATÓRIO - HIPOFOSFATÊMICO
MARCADOR DE DOENÇA ATIVA
REABSORÇÃO TOTAL DE FÓSFORO
(Pi urinário x Cr plasma)1 - x 100
(Pi plasma x Cr urinária)
TPR : > 85%
Arq. Bras Endocrinol Metab vol 50 2006
VALOR NORMAL
• Dosar PTH e CALCITRIOL
• cálcio normal, não há alteração
• baixo ou inapropriadamente normal lembrar
que há defeito na sua síntese
LABORATÓRIO - HIPOFOSFATÊMICO
PTH NORMAL
CALCITRIOL
Menezes Filho, Arq Bras Endocrinol Metab vol 50 n.4 2006
Suspeita de Raquitismo:-Fosfatase Alcalina ELEVADA- Achados radiográficos ou clínicos
DOSAR PTH E FÓSFORO
PTH NORMAL FÓSFORO BAIXO
PTH NORMALFÓSFORO NORMAL
Considerar doença precoce ou transitória ou desordem
primária do osso
RAQUITISMO HIPOFOSFATÊMICO
RAQUITISMO HIPOFOSFATÊMICO
AMINOÁCIDOS URINÁRIOS, BICARBONATÚRIA,
GLICOSÚRIAURINA 24/H: REABSORÇÃO
TOTAL DE FÓSFORO
SÍNDROME DE FANCONI
1,25 OH2 SÉRICA + CALCIÚRIA DEFICIÊNCIA NUTRICIONAL DE FÓSFORO
RAQUITISMO HIPOFOSFATÊMICO
COM HIPERCALCIÚRIA
RAQUITISMO HIPOFOSFATÊMICO
LIGADO AO X/AUTOSSÔMICO DOMINANTE OU OSTEOMALÁCIA
INDUZIDA POR TUMOR
ALTO
NORMAL
ALTOBAIXA
NORMALALTO
PHEX
FGF23
DMP1SLC34A3
TRATAMENTO - HIPOFOSFATÊMICO• CRIANÇAS minimizar distúrbios metabólicos
• Reduzir deformidades ósseas
• Melhorar velocidade de crescimento
• Fosfato: 40mg/kg/dia, em 4-5 doses (uma à noite)
• Calcitriol: 0,03-0,07 mcg/kg/dia, em 2-4 doses
– contrapor hiperparatireoidismo secundário
Arq. Bras Endocrinol Metab vol 50 2006
TRATAMENTO - HIPOFOSFATÊMICO• ADULTO controverso tratar assintomáticos
• Manejar dor óssea e curar fraturas não calcificadas
• Tratar 3-6 meses antes de cirurgia ortopédica
• Calcitriol (0,01-0,02 mcg/kg por dose) duas doses ao dia
• Fosfato 1-4g/dia, dividido em 3-4 vezes
• Muitos pacientes requerem tratamento crônico com baixas doses
Alizadeh Naderi AS, Reilly RF. Nat Rev Nephrol 2010; 6:657
ROTEIRO DE AULA- INTRODUÇÃO
- QUADRO CLÍNICO
- CLASSIFICAÇÃO
- HIPOFOSFATÊMICO- FGF23
- OSTEOMALÁCIA INDUZIDA POR TUMOR
- TRATAMENTO
- HIPOCALCÊMICO- TRATAMENTO
- SEGUIMENTO
PiCa
CLASSIFICAÇÃOHIPOCALCÊMICO
DEFICIÊNCIA NUTRICIONAL DE VITAMINA D
Mais prevalente
No Brasil: suplementação profilática de 400 UI/dia a partir da primeira semana de vida até os 12 meses, e de 600 UI/dia dos 12 aos 24 meses
Sociedade Brasileira de Pediatria
ESTÁGIO CÁLCIOFÓSFORO
INORGÂNICOPTH MECANISMO
ACHADOS CLÍNICOS E
RADIOLÓGICOS
1 NORMAL NORMAL NORMAL OU ELEVADO
ABSORÇÃO INTESTINAL
DEFICIENTE DE CÁLCIO
NORMAL OU OSTEOPENIA
2 NORMAL BAIXO ELEVADO CÁLCIO É MOBILIZADO NO OSSO, RETIDO NO RIM E AUMENTA A
PRODUÇÃO DE CALCITRIOL
RAQUITISMO/ OSTEOMALACIA
CLÍNICA
3 BAIXO BAIXO MUITO ELEVADO HIPERPARA NÃO COMPENSA E O
CÁLCIO CAI. HIPERFOSFATURIA
PELO PTH ELEVADO
RAQUITISMO/ OSTEOMALACIA
GRAVE
CLASSIFICAÇÃOHIPOCALCÊMICO – DEPENDENTE DE VITAMINA D TIPO I
• Pseudodeficiência de vitamina D
• Deficiência da 1 α-hidroxilase
• Autossômica recessiva mutações no gene CYP27B1
FÍGADO
RINS
1,25 OH
Cesur Y, J Pediatr Endocrinol Metab 2003; 16:1105
CLASSIFICAÇÃOHIPOCALCÊMICO – DEPENDENTE DE VITAMINA D TIPO II
• Resistência periférica
• Defeito no receptor de vitamina D
• Autossômica recessiva mutações no gene do receptor
• Rara 100 casos
• Alopécia associada1,25 OH
Cesur Y, J Pediatr Endocrinol Metab 2003; 16:1105
• Fosfatase alcalina elevada SEMPRE
– Níveis >2000 IU/L
• diminuída APENAS na deficiência de vitamina D
• DIFERENCIAR entre o raquitismo hipocalcêmico
LABORATÓRIO - HIPOCALCÊMICO
MARCADOR DE DOENÇA ATIVA
25-OH VITAMINA D
1, 25-OH VITAMINA D
Menezes Filho Arq Bras Endocrinol Metab vol 50 n.4 2006
Suspeita de Raquitismo:-Fosfatase Alcalina ELEVADA- Achados radiográficos ou clínicos
DOSAR PTH E FÓSFORO
PTH ALTOFÓSFORO NORMAL OU BAIXO
PTH NORMALFÓSFORO BAIXO
PTH NORMALFÓSFORO NORMAL
Considerar doença precoce ou transitória ou desordem
primária do osso
RAQUITISMO HIPOFOSFATÊMICO
RAQUITISMO HIPOCALCÊMICO
RAQUITISMO HIPOCALCÊMICO
25-OH VITAMINA D
DEFICIÊNCIA DE VITAMINA D
1,25-OH VITAMINA D
NORMALBAIXA
BAIXA ALTA
RESISTÊNCIAPSEUDODEFICIÊNCIA
TRATAMENTO - HIPOCALCÊMICO• REPOSIÇÃO DE VITAMINA D
• Bebês <1 mês: 1000 u/dia
• Crianças 1-12meses: 1000-2000 u/dia
• Crianças >1 ano: 2000 u/dia
• Tipo II doses mais altas podem ser necessárias (>100x)
• Tratar até evidência radiográfica de cura ou correção bioquímica diminuir para 600 u/dia
Cesur Y, J Pediatr Endocrinol Metab 2003; 16:1105.
ROTEIRO DE AULA- INTRODUÇÃO
- QUADRO CLÍNICO
- CLASSIFICAÇÃO
- HIPOFOSFATÊMICO- FGF23
- OSTEOMALÁCIA INDUZIDA POR TUMOR
- TRATAMENTO
- HIPOCALCÊMICO- TRATAMENTO
- SEGUIMENTO
SEGUIMENTO• Consulta a cada 3 meses para monitorar altura
• Cálcio, fosfato, fosfatase alcalina, creatinina e excreção urinária de cálcio
• US de vias urinárias anual nefrocalcinose
• Raio-x idade óssea anual
Cesur Y, J Pediatr Endocrinol Metab 2003; 16:1105
TIPO CÁLCIO FÓSFOROFOSFATASE ALCALINA
PTH 25 OH D 1,25 OH2 D CALCIÚRIA
RAQUITISMO HIPOCALCÊMICO
DEFICIÊNCIA DE VITAMINA D
OU N N OUOU N OU N
TIPO 1(DEFICIÊNCIA 1α)
N N
TIPO 2 (RESISTÊNCIA)
N N
RAQUITISMO HIPOFOSFATÊMICO
LIGADO AO X /AUTOSSÔMICO
N N NOU N
HEREDITÁRIO COM HIPERCALCIÚRIA
N N N
Oski's Pediatrics: Principles and Practice, 3rd ed. Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia 1999. p.1619
CONCLUSÃO
• Reconhecer e intervir precocemente nas situações que comprometam a
adequada aquisição de massa óssea
• Prevenir o aparecimento de deformações em etapas posteriores da vida
• Na osteomalácia oncogênica, objetivar a cura
• Prevenir fraturas e dores ósseas
4/4 OBRIGADA!
Top Related