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XXVI Congreso Nacional de la SEAP-IAP XXI Congreso Nacional SEC II Congreso Nacional SEPAF
CLUB DE PATOLOGÍA HEPATOBILIAR
Lesiones hepáticas tóxico-medicamentosas Coordinadora: Dra. Rosa Miquel Hospital Clínic. Universitat de Barcelona
Metástasis hepáticas del carcinoma colorrectal: Recomendaciones para el manejo de la pieza quirúrgica y el diagnóstico Dra. María Luisa Gómez Dorronsoro. Hospital de Navarra Toxicidad hepática asociada a quimioterapia Dra. Rosa Miquel. Hospital Clinic. Universitat de Barcelona Seminario de casos: Lesiones hepáticas tóxico-medicamentosas Dra. Teresa Pereda Salguero. Hospital Costa del Sol. Málaga Dra. Aida Molero. Hospital Doce de Octubre. Madrid Dra. Yuri Rodrígues Figueira. Hospital La Paz. Madrid
XXVI Congreso Nacional de la SEAP-IAP XXI Congreso Nacional SEC II Congreso Nacional SEPAF
Metástasis hepáticas del carcinoma colorrectal: Toxicidad hepática asociada a quimioterapia Dra. Rosa Miquel Hospital Clinic Universitat de Barcelona
El tratamiento quimioterápico (QT) perioperatorio para el CCRm ha representado un punto clave para para ofrecer a los pacientes una mayor supervivencia: A)permitiendo el downstaging de las lesiones hepáticas y por tanto la resección quirúrgica de pacientes a priori irresecables (15%): Cirugía de conversión B)mejora la supervivencia global, mediante disminuir el tamaño de las lesiones, maximizar el volumen del remanente, y eliminar las posibles micrometástasis
INTRODUCCIÓN-1
Sin embargo, este tratamiento no está exento de efectos adversos, habiéndose caracterizado una serie de lesiones (CALI: chemotherapy-associated liver injury): Los tipos de lesiones y los fármacos relacionados son: DAÑO BILIAR, ESTENOSIS 5-FU intraarterial ESTEATOSIS 5-FU ESTEATOHEPATITIS (CASH) IRINOTECAN SÍNDROME DE OBSTRUCCIÓN SINUSOIDAL OXALIPLATINO
INTRODUCCIÓN-2
CCRm tratado con FOLFIRI Tipos de CALI:
ESTEATOSIS
Se relaciona a pacientes tratados con 5-FU (9- 45%)
La asociación con 5-FU se basa en estudios radiológicos Ecografía sensibilidad 60-94% y especificidad de 66-95%
TC sensibilidad 82% y especificidad del 100%
La esteatosis puede ser debida a múltiples causas 15-31% población general (obesidad, diabetes, enolismo)
En los pocos estudios que incluyen evaluación histológica no hay biopsia previa a la quimioterapia preoperatoria
Vauthey JN et al. J Clin Oncol 2006; Peppercorn PD et al. Br J Cancer 1998; Zorzi D et al. Br J Surg 2007; Chun YS et al. Lancet Oncol 2009 Pascale A et al. J Gastrointestin Liver Dis 2010; Brunt EM et al. World J Gastroenterol 2010
Tipos de CALI: ESTEATOSIS
Papel de la esteatosis en la morbi/mortalidad postoperatoria Diferencias importantes entre las series, no concluyente
Dificultad de demostrar que la presencia de esteatosis es un efecto de la QT
Asociación a un riesgo superior a complicaciones postop. (riesgo sangrado, fallo hepático, mortalidad, riesgo de infecciones)
Papel de la tolerancia a la isquemia en la morbilidad postoperatoria
A pesar de la controversia parece razonable considerar la esteatosis moderada/marcada como un factor de posible riesgo, en especial en cirugías agresivas
Hui AM et al. Hepatology 1994; Behrns KE et al. J Gastrointest Surg 1998; Belghiti J et al. J Am Coll Surg 2000; Kooby DA et al. J Gastrointest Surg 2003; Vauthey JN et al. J Clin Oncol 2006;
No todas las series confirman el mayor riesgo en este grupo de pacientes
Se ha descrito especialmente en USA, y relacionado a factores de riesgo (IMC >25)
Tipos de CALI: ESTEATOHEPATITIS
Se ha asociado a tratamientos que icluyen Irinotecan, con una incidencia de hasta el 20%
Vauthey JN et al. J Clin Oncol 2006; Parikh AA et al. J Gastroint Surg 2003; Pawlik TM et al. J Gastrointest Surg 2007; Ryan P et al. Am J Surg Pathol 2010; Gómez-Ramírez J et al. Cir Esp 2010; Rubbia-Brandt L et al. Ann Oncol 2004; NakanoH Ann Surg 2008;
Su presencia se ha relacionado a incremento de la morbi/ mortalidad postquirúrgica al comparar con pacientes sin esteatohepatitis (15% vs 2%)
El gold standard para el diagnóstico es la histología, basa en la presencia de esteatosis, balonización e inflamación, con mayor o menor fibrosis
Tipos de CALI: ESTEATOHEPATITIS
Vauthey JN et al. J Clin Oncol 2006; Ryan P et al. Am J Surg Pathol 2010;
Los estudios de imagen preoperatorios tienen una limitada utilidad en la detección de pacientes de alto riesgo para complicaciones postquirúrgicas
Los estudios de imagen no permiten la distinción entre esteatosis y esteatohepatitis
Evaluación histológica de la esteatohepatitis asociada a QT:
Sistemas habituales: E.Brunt D. Kleiner (NAS)
Gradación (lesión citopática e inflamación)
Estadiaje (fibrosis portal y fibrosis perisinusoidal)
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Brunt EM. Am J Gastroenterol 1999; Kleiner DE et al Hepatology 2005;
Tipos de CALI: SÍNDROME DE OBSTRUCCIÓN SINUSOIDAL
(SOS)
Lesión endotelial sinusoidal hepática asociada al Oxaliplatino
Rubbia-Brandt et al. Ann Oncol 2004 78% Rubbia-Brandt et al. Histopathology 2010 50% (mod/grave) Gómez-Ramírez et al. Cir Esp 2010 47% Soubrane O et al. Ann Surg 2010 59% (grave)
Willmot F. Lancet 1920; Bras G et al. Arch Pathol 1954; DeLeve LD et al Hepatology 1999; DeLeve LD et al. Semin Liver Dis 2002;
SÍNDROME DE OBSTRUCCIÓN SINUSOIDAL
Toxicidad letal por senecio (1920) y alcaloides vegetales (1954) (alcaloides pirrolizidina) :
Hepatomegalia, aumento de peso, incremento de bilirrubina.
Descripción de las lesiones de enfermedad venooclusiva
Término Enfermedad venooclusiva (VOD:venooclusive disease)
Lesión endotelial predominantemente de las vénulas hepáticas terminales, con obliteración de la luz y congestión aguda sinusoidal.
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SÍNDROME DE OBSTRUCCIÓN SINUSOIDAL
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Término SOS (síndrome de obstrucción sinusoidal) (2002) A partir de estudios in vitro (toxicidad inducida por monocrotalina) y en
pacientes, observándose que la lesión inicial se localiza en el endotelio sinusoidal
DeLeve et al, Hepatology 1999
DeLeve et al, Seminars in Liver Dis 2002
Rubbia-Brandt et al, Annals of Oncology 2004
Quimioterápicos Linfoma/leucemia: actinomicina D, mitramicina, dacarbazida, Citosina arabinósido, 6-TG, anti CD33 Inmunosupresores: azatioprina Cáncer colorectal: Oxaliplatino
Radiación abdominal Tumor de Wilms
Relacionado a Trasplante Trasplante de precursores hematopoyéticos, Trasplante hepático
Toxinas, Alcaloides de la pirrolizidina, Medicaciones con hierbas
Rubbia-Brandt L et al. Histopathology 2010
Sistema de clasificación histológica
1/3, 2/3, afectación lobulillar completa o con congestión en puentes a lobulillos adyacentes
Leve:HNR focal visible con reticulina pero no con HE Mod:HNR focal, aparente con HE, clara con reticulina Grave: HNR difusa
Leve: < 50% de vénulas y sinusoides (20 CGA, 200 aumentos) Moderada: >50%
1/3, 2/3, afectación lobulillar completa o con congestión en puentes a lobulillos adyacentes
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Fisiopatología DeLeve LD et al. Hepatology 1999
Modelo experimental murino al que se induce daño endotelial inducido por Monocrotalina, que se metaboliza en componentes tóxicos en las células endoteliales mediado por citocromo P450 y detoxificado por glutation
Monocrotalina
Unión covalente de un metabolito a F-actina
Despolimerización de F-actina
P450
Cambios morfológicos en la célula endotelial Pérdida inhibición de la síntesis de MMPs MMP9 y MMP2)
Disminución de glutation
Radicales de oxígeno Balonamiento y dehiscencia de las células endoteliales, y finalmente embolización Contacto de hematies y espacio perisinusoidal, afectación de cél. de Kupffer y cél. estrelladas Taponamiento de los sinusoides por acúmulos de diversas células y grumos de hematies
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Fisiopatología
DeLeve LD. Hepatology 1999 Morine et al. Hepatology Res 2013
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Pathogenesis of FOLFOX Induced Sinusoidal Obstruction Syndrome in a Murine Chemotherapy Model Robinson SM et al, J Hepatol 2013, in press
Primer modelo experimental que reproduce la toxicidad endotelial por oxaliplatino Lesiones histológicas comparables a las humanas Estudio de los mecanismos moleculares Utilidad de antioxidantes en la prevención del SOS
Fisiopatología
Sobreexpresión de mediadores inflamatorios implicados en la senescencia, probablemente inducido por p53 en respuesta al daño sinusoidal
Sobreexpresión de genes antioxidantes Reversión del estrés oxidativo con BHA
Robinson SM et al. J Hepatol 2013, in press
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Fisiopatología
Sobreexpresión de factores angiogénicos, fosforilación de JNK e incremento de MMP9
Elementos protrombóticos: Incremento de factor de adhesión plaquetaria vWF, Activación de Factor X
Robinson SM et al. J Hepatol 2013, in press
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Fisiopatología
Consecuencias de CALI-SOS
Morbilidad Se ha correlacionado a una mayor morbilidad quirúrgica
necesidad de trasfusiones Aloia T et al. J Clin Oncol 2004 Kandutsch S et al. Eur J Surg Oncol 2008
aumento del tiempo de ingreso hospitalario postQ Aloia T et al. J Clin Oncol 2004 Nakano H et al. Ann Surg 2008
complicaciones biliares (fístulas, hiperbilirrubinemia) Mehta NN et al. Eur J Surg Oncol 2008 Nordlinger B et al. Lancet 2008
No hay una clara relación a la duración del tratamiento, algunos estudios han correlacionado la duración del tratamiento con el desarrollo de SOS mientras que otros no lo confirman Aloia T et al. J Clin Oncol 2004, Nakano H et al. Ann Surg 2008 Rubbia-Brandt L et al. Ann Oncol 2004; Mehta NN et al. Eur J Surg Oncol 2008; Vauthey JN et al. J Clin Oncol 2006 Kandutsch S et al. Eur J Surg Oncol 2008;Brouquet A et al. Surgery 2009
Consecuencias de CALI-SOS
No se correlaciona a una mayor mortalidad Aloia T et al. J Clin Oncol 2004
Karoui M et al. Ann Surg 2006 Mehta NN et al. Eur J Surg Oncol 2008 Nakano H et al. Ann Surg 2008 Kandutsch S et al. Eur J Surg Oncol 2008
Publicaciones de casos aislados de fallo hepático y muerte Ishizaki T et al. Gan To Kagaku Ryoho 2007 Schouten et al. Eur J Surg Oncol 2007
Mortalidad
Complicaciones postquirúrgicas relacionadas con la resección de mCCR y/o efecto tóxico de la QT
1 Small for size syndrome (SFSS) y fallo hepático
Como prevenirlo o evitarlo: aumentar la masa hepática: - Intervención en dos tiempos con ligadura de vena porta, transección hepática y resección posterior - Embolización previa selectiva de ramas de la vena porta
Complicaciones postquirúrgicas relacionadas con la resección de mCCR y/o efecto tóxico de la QT
1 Small for size syndrome (SFSS) y fallo hepático
Como prevenirlo o evitarlo: aumentar la masa hepática: - Intervención en dos tiempos con ligadura de vena porta, transección hepática y resección posterior - Embolización previa selectiva de ramas de la vena porta
La mayor parte de pacientes están asintomáticos
Complicaciones postquirúrgicas relacionadas con la resección de mCCR y/o efecto tóxico de la QT
1 Small for size syndrome (SFSS) y fallo hepático
2 Hipertensión portal secundaria a SOS, con HNR y sus complicaciones (ascitis, ictericia, sangrado por varices). En pacientes incluso no resecados. Biopsia: demuestra SOS. Medición de presiones
Como prevenirlo o evitarlo: aumentar la masa hepática: - Intervención en dos tiempos con ligadura de vena porta, transección hepática y resección posterior - Embolización previa selectiva de ramas de la vena porta La mayor parte de pacientes están asintomáticos
Arotcatena R et al. Gastroenterol Clin Biol 2006 Tisman G et al. J Clini Oncol 2004 Agarwal V et al. J Med case Reports 2008 Slade JH et al. Clin Colorectal Cancer 2009
Tisman G et al. J Clini Oncol 2004 Slade JH et al. Clin Colorectal Cancer 2009
Diagnóstico de SOS antes de la cirugía
Es un reto el diagnóstico de SOS preoperatorio por falta de herramientas diagnósticas específicas
Factores de riesgo de SOS: GGT elevada, mujerNakano H et al. Ann Surg 2008, edad Kandutsch S et al. Eur J Surg Oncol 2008, número de ciclos de QT, corto intervalo entre la última tanda de QT y la cirugía, neurotoxicidad Julie C et al. ASCO 2007, preop AST APRI (ratio AST/plaq), Nakano H et al. Ann Surg 2008, irresecabilidad Brouquet A et al.
Surgery 2009, trombocitopenia Overman MJ et al. J Clin Oncol 2010
Esplenomegalia Un crecimiento de ≥ 50% del tamaño esplénico al final del tratamiento correlaciona con un grado moderado/severo de SOS en el tejido hepático de la resección quirúrgica Angipatalli R et al. Oncology 2009 Overman MJ et al. J Clin Oncol 2010
Complicaciones postquirúrgicas relacionadas con la resección de mCCR y/o efecto tóxico de la QT
1 Small for size syndrome (SFSS) y fallo hepático
2 Hipertensión portal secundaria a SOS con HNR y sus complicaciones (ascitis)
Como prevenirlo o evitarlo: aumentar la masa hepática: - Intervención en dos tiempos con ligadura de vena porta, transección hepática y resección posterior - Embolización previa selectiva de ramas de la vena porta
3 ¿Consecuencias a largo plazo? ¿Es reversible el SOS?
La mayor parte de pacientes están asintomáticos
Persistencia de las lesiones en el tiempo Progresión de las lesiones - Fibrosis perisinusoidal - Fibrosis portal y puentes de fibrosis - Alteración grave de la arquitectura
Rubbia-Brandt et al, Annals of Oncology 2004 (casos con IQ iterativa)
Desarrollo de ascitis, distensión abdominal (diagnóstico inicial de carcinomatosis peritoneal) Tisman et al, Journal of Clinical Oncology 2004
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3 ¿Consecuencias a largo plazo? ¿Es reversible el SOS?
Se ha descrito mejora o resolución de las lesiones Rubbia-Brandt L et al. Ann Oncol 2004 Ward J et al. J Clin Oncol 2008
Caso 1 Mujer 62 años que ingresa por hemorragia digestiva alta (12/2012) Antecedentes: - Intervenida quirúrgicamente en otro centro 05/2010 por adenocarcinoma de colon (T3N0M0)
- Quimioterapia adyuvante, FOLFOX 12 ciclos - No evidencia de recidiva de la neoplasia Enfermedad actual (12/2012): Hemorragia digestiva por varices esofágicas Hemodinámica hepática: Vena porta permeable Hipertensión portal (gradiente 10)
Biopsia transyugular
Ecografía hepática: hígado con bordes discretamente irregulares, compatible con Hepatopatía crónica
Analítica: Recuento plaquetar 109 109g/L (130-400) No otras alteraciones
TC externo: Estigmas de hepatopatía crónica, hígado con bordes microlobulados, Hipertrofia del caudado y repermeabilidad de la vena umbilical Eje esplenoportal permeable, y cambios sugestivos de varices GE Bazo homogeneo en el límite alto de la normalidad (esplenomegalia)
Diagnóstico histológico Alteración de la vascularización intrahepática, con lesiones de venopatía portal (hipertensión portal no cirrótica), Plantea la posibilidad de lesiones tardías secundarias a SOS post-quimioterapia (FOLFOX)
CONCLUSIONES
El efecto citotóxico puede tener consecuencias clínicas potencialmente graves, en especial si se proponen cirugías extensas. Debe valorarse el riesgo/beneficio Hay unas lesiones características asociadas a determinados fármacos: Esteatosis 5-FU Esteatohepatitis Irinotecan SOS Oxaliplatino
Morine et al. Hepatology Res 2013
El conocimiento de los mecanismos moleculares del daño hepático son claves para aplicar fármacos con efecto preventivo del SOS (Bevacizumab)
CONCLUSIONES-2
Ribero D et al Cancer 2007 Klinger M et al Eur J Surg Oncol 2009 Rubbia-Brandt et al Histopathology 2010
Caso 1 Varón de 64 años
Antecedentes patológicos: Diagnóstico de CCR Hemicolectomía derecha 11/2012 (T4N0M1 hepáticas múltiples) Quimioterapia (XELOX) RMN 04/2013: Disminucion de tamaño de todas las lesiones focales del LHD y de una localizada en el segmento IV. Hepatectomía derecha y resección de segmento IV: n=6 metástasis tamaños: 3-15 mm (32 mm pretratamiento) cambios regresivos entre 50-80% superficie R0
SOS grave
Caso 1 Evolución: Al ingreso en UCI hepática se constata empeoramiento de la función renal, ascitis, hiperbilirrubinemia y encefalopatía hepática fluctuante (II),
clínica que en conjunto hace sospechar un Small for size syndrome (SFSS)
Hemodinámica hepática: Gradiente de presión 22 Se toma biopsia transyugular
Diagnóstico histológico Bilirrubinostasis marcada hepatocanalicular, Balonización y microvesiculación grasa, Signos regenerativos hepatocelulares, cambios en conjunto compatibles con SFSS. Muy focal dilatación sinusoidal y congestión compatible con lesiones secundarias a SOS post-quimioterapia, leve.
Mecanismo patogenético Hiperperfusión portal Hipertensión portal en 30 minutos Daño endotelial portal Vasoespasmo arterial Fase inicial
Denudación endotelial de las ramas portales y hemorragia en los EP que puede extenderse al parénquima
Vasospasmo arterial que tiene como consecuencias infartos isquémicos y lesión isquémica del conducto biliar
Estos cambios no se identifican en las biopsias periféricas: vemos colestasis, microesteatosis y reacción ductular
Fase tardía Colestasis colangiolar Si el injerto sobrevive se observarán las complicaciones de la insuficiencia arterial -estenosis biliar y barro biliar -HNR -grado variable de obliteración portal
Hubscher-Clouston in MacSween’s liver pathology (based on Am J Surg Pathol 2006 by Demetris)
Small for size syndrome