X CNAP - 2009 - SBPT

EQUIVALÊNCIA DE DOSES DOS CORTICOSTERÓIDES INALATÓRIOS:

HÁ EVIDÊNCIAS FORTES?

Luiz F. F. Pereira

H. Clínicas/UFMG, H. Lifecenter, H. Biocor

luizffpereira@uol.com.br

Qual o fator mais importante para eficácia de um corticosteróide inalatório?

A) potência tópicaB) afinidade pelo receptorC) deposição pulmonarD) conjugação lipídica

Assinale a correta em relação aos corticosteróides inalatórios?

A) Budesonida e beclometasona com propelente HFA têm maior deposição pulmonar do que propelente CFCB) Budesonida via turbuhaler é mais eficaz do que via aerossol dosimetrado HFAC) A potência tópica da fluticasona é o dobro da beclometasona e budesonidaD) Apenas a ciclesonida e a beclometasona são pró-drogas que serão ativadas após inalação

Não é saber se a espirometria e o óxido nítrico normalizaram ou se houve recuperação do epitélio após o uso do ct inalatório!

O objetivo do asmático é melhorar seus sintomas e qualidade de vida.

Década BDS DISPOSITIVOS CTS60 Isoproterenol A. dosimetrado CFC -70 2 curta ação Turbuhaler Beclometasona75 80 Ipratrópio Diskus, espaçador Budesonida85

90 2 longa ação Aerolizer, pulvinal Fluticasona95

00 Tiotrópio03 Handihaler, AD HFA,

AD marcador dose08

Ciclesonida05

TERAPIA INALATÓRIA ASMAMedicamentos e dispositivos disponíveis no Brasil

Triancinolona, flunisolidaMometasona

LocaisDisfonia, candidíase, faringite, broncoespasmo, pigarro, tosse.

SistêmicosEixo adrenal, catarata, glaucoma, crescimento, osteoporose, pele,

ganho de peso.

CTS INALATÓRIOS

SÃO TODOS IGUAIS?

Redução da inflamação, hrb, sintomas, crises e internações.

Melhora a função pulmonar.Redução remodelamento?

Efeitos desejáveis Efeitos indesejáveis

CORTICOSTERÓIDES INALATÓRIOS

BEC

MOMCIC

BUD FLU

Barnes NC. Primary Care Respir J 2007Atuam no mesmo receptor

Em doses equipotentes - mesmo efeito clínico Diferem muito mais nos seus efeitos adversos

MECANISMO DE AÇÃO DOS CTS INALATÓRIOS

Efeitos genômicos Efeitos não genômicos

Barnes PJ. AJRCCM 1998 EurRespir J 2006

CTS

Afinidade Potência receptor Ativação (pró-droga) Biodisponibilidade Depuração Volume de distribuição Ligação proteínas Afinidade e conjugação com lípides Meia-vida Tempo de permanência no pulmão Deposição pulmonar Baptist AP. J Clin Pharm Ther 2009. Hubner. Immunol Allergy Clin N Am 2005. Derendorf H. Eur Respir J 2006.

FARMACODINÂMICA E FARMACOCINÉTICA

Base da comparação da equivalência de doses dos corticosteróides inalatórios

POTÊNCIA TÓPICA

Teste de vasoconstricção da pele (MacKenzie, dexametosona = 1) correlação com efeito clínico é incerta

EPR III, NHLBI 2007

BECLOMETASONA 600BUDESONIDA 980FLUTICASONA 1200

AFINIDADE DE LIGAÇÃO COM RECEPTOR Único parâmetro farmacodinâmico que varia entre os CTS Maior afinidade = aumento efeitos desejáveis e indesejáveis

Baptist AP. J Clin Pharm Ther 2009. Hubner. Immunol Allergy Clin N Am 2005.Derendrof H. Eur Respir J 2006.

Afinidade relativa receptor dexametasona referência =100

Ciclesonida/Dip. beclometasona 12/53BUDESONIDA 953Des-CLICLESONIDA 1200

Mono-BECLOMETASONA 1345FLUTICASONA 1800MOMETASONA 2200

ATIVAÇÃO DA PRÓ-DROGA

Dipropionato de beclometasona

95% transformada em monopropionato Ciclesonida

100% transformada em des-ciclesonida

Grande redução dos efeitos adversos locais Potencial para redução de efeitos sistêmicos Maioria transformada em droga ativa no pulmão

Winkler J. Proc Am Thorac Soc 2004. Hubner. Immunol Allergy Clin N Am 2005.

LIGAÇÃO PROTÉICA Somente o CT livre é farmacologicamente ativo

maior ligação protéica menor efeito adversoBaptist AP. J Clin Pharm Ther 2009. Hubner. Immunol Allergy Clin N Am 2005.

Derendorf H. Eur Respir J 2006.

Ligação proteíca

BECLOMETASONA 87%BUDESONIDA 88%FLUTICASONA 90%

MOMETASONA 98%CICLESONIDA 99%

BIODISPONIBILIDADE • Proporção atinge sítio ação (pulmonar) ou sangue (sistêmico) • Sistêmica = soma absorção oral e pulmonar• Fatores que influenciam

• tamanho da partícula e suas propriedades físico-químicas • formulação (suspensão ou solução) e dispositivo

• ORAL = ef. adversos. PULMONAR = ef. benéficos e adversos Winkler J. Proc Am Thorac Soc 2004. Derendorf H. Eur Respir J 2006.

BDP ORAL

BECLOMETASONA MONOPROPIONATO 26%BUDESONIDA 11%FLUTICASONA/CICLESONIDA/MOMETASONA

1a passagem hepática< 1%

AFINIDADE E CONJUGAÇÃO LIPÍDICAMAIS LIPOFÍLICO Maior facilidade atravessar membrana fosfolipídica Correlação com maior volume distribuição: e. adv. Correlação com maior tempo nos pulmões: ação FLU > MOM > desc-CIC > BUD

Derendorf H. Eur Respir J 2006. Winkler J. Proc Am Thorac Soc 2004.

CONJUGAÇÃO LIPÍDICA Esterificação reversível com ácidos gordurosos Não são ativos e não são absorvidos para circulação Conjugação apenas com ciclesonida e budesonida Liberação lenta das células alvo (reservatório)

Derendorf H. Eur Respir J 2006. Winkler J. Proc Am Thorac Soc 2004.

VOLUME DE DISTRIBUIÇÃODistribuição da droga pelo corpoMais lipofílica ou maior ligação tecidos - maior VDMaior VD = maior meia vida, mas menor % droga livre

Hubner. Immunol Allergy Clin N Am 2005. Derendorf H. Eur Respir J 2006.

litrosBUDESONIDA 183FLUTICASONA 318MOMETASONA 322Mono-BECLOMETASONA 424Des-CICLESONIDA 1190

DEPURAÇÃO

Depuração mais rápida menos efeitos adversosDerendorf H. Eur Respir J 2006. Winkler J. Proc Am Thorac Soc 2004

< 90 l/min = exclusivamente hepática l/hDes-CICLESONIDA 228Mono-BECLOMETASONA 120BUDESONIDA 84FLUTICASONA 69

MOMETASONA 54

MEIA VIDA DE ELIMINAÇÃOMais difícil de interpretar Longa em baixa concentração maior segurança do que curta em alta concentração Pouco valor - reflete apenas a relação da depuração sistêmica com o v. de distribuição

Derendorf H. Eur Respir J 2006. Hubner. Immunol Allergy Clin N Am 2005.

hMono-BECLOMETASONA 2,7BUDESONIDA 2,8Des-CICLESONIDA 4,3

MOMETASONA 4,5

FLUTICASONA 14,4

DISPOSTIVO INALATÓRIOFator fundamental - equivalência doses CTS

CORTICOSTERÓIDES INALATÓRIOSfatores que interferem na deposição-eficácia do dispositivo e na avaliação do seu desempenho

• diâmetro do aerossol

• % partículas respiráveis - 1 a 5 micra

• % partículas extra-finas – 1 a 3 micra

• grau de obstrução das vias aéreas

• formulação – solução ou suspensão

• técnica de uso

• avaliação: clínica, funcional, deposição ...

Como avaliar a eficácia dos dispositivos?DEPOSIÇÃO AEROSSOL MARCADO• impactadores• gástrica x pulmonar• central x periférica • maior deposição não significa maior efeito

FARMACOCINÉTICO• carvão ativado• biodisponibilidade sistêmica x pulmonar

CLÍNICO-FUNCIONAL• sintomas, q. de vida, redução crises• função pulmonar• curva de dose resposta

Pereira LFF. julho 2001. pneumoatual.com.br

dose dos corticosteróides• Curva dose-resposta achatada • Quadruplicar dose – pequeno aumento efeito clínicotécnica uso adequada, c. eletrostática espaçadoresamostra/delineamento• N adequado – reduzir erro tipo II• Homogênea - mesmo grau de obstrução• Randomizado, duplo-cego, placebo, cruzado• Avaliação: FP, QV, biomarcadores, adrenal• Duração adequada magnitude do efeito• estatístico x valor clínico

Aspectos fundamentais na avaliação clínico-funcional do conjunto CT-dispositivo

Deposição pulmonar - novos propelentes/dispositivosRau J. Respir Care 2005

SoluçãoAerossol extra-fino

BECE CIC

BecloCFC

Pulmão 4%Pulmão 51%

BecloHFA

Deposição pulmonar - novos propelentes/dispositivosRau J. Respir Care 2005

AD AD + ESPAÇADOR

Espaçadores - disparar um jato de cada vez é melhor do que vários jatos simultâneos

17%

-22%

-61%

-80%

-60%

-40%

-20%

0%

20%

1 J 2 J 5 J

% deposição salbutamol

Barry PW. Eur Respir J 1994

Deposição pulmonar - novos propelentes/dispositivosRau J. Respir Care 2005

BECHFA

SpirosRespimat

tradicional novo

Turbuhaler Aerolizer DiskusResistência alta baixa baixaDeposição 15- 35% 13- 28 % 10- 18%

DEPOSIÇÃO PULMONAR – Inaladores de pó

Kohler D. Respir Med 2004

TURBUHALER

Aerossol gerado de acordo com o padrão de respiração.

Everard M. Respir Med 1997

Gravidade da obstrução interfere na eficiência do dispositivo!

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100% PFI

> 27 l/m > 39 l/m > 59 l/m

Dewar MH. Respir Med 1999N = 110, Dpoc/asma. Vef1 0,7 (0,2) L

Pacientes muito graves conseguem usar TURBUHALER

mas não geram fluxo > 60 l/min necessário para

deposição em dobro

Device Selection and Outcomes of Aerosol Therapy: Evidence-Based Guidelines.

American College of Chest Physicians/American College of Asthma, Allergy, and Immunology. Myrna B. Dolovich et al..CHEST 2005

2100 publicações de 1972 a 2001394 estudos randomizados-controlados254 tabulados131 preenchiam critérios

59 avaliados • condições de uso em laboratório

• dispositivos diferentes ou curva dose resposta• condições de uso real

Com técnica de uso adequada não há diferenças importantes entre os dispositivos inalatórios

Não foram incluídos novos IPÓ e AD-HFA

Adesão aos CTS inalatórios é baixa! Dispositivo ideal segundo os pacientes

N = 169

Fácil de usar na crise 83%Fácil saber N doses restantes 62%Fácil de usar 61%Fácil de aprender a usar 60%

Higiênico 58%Confortável na boca 53%Fácil de transportar 40%

Certeza que dose foi inalada 38%Gosto agradável 35%

Recarregável 34%Pequeno tamanho 20%Serra-Batlles. J Aerossol Med 2002

• comparação de dose-resposta• muito difícil – poucos estudos

• comparação de doses mínimas• comparação de metade da dose

• estabelece a dose adequada e compara metade dose• várias doses x dose única• dose iguais

• não serve para estabelecer potência• comparação de metade ou dobro da dose (1:2 ou 1:0,5)

Pedersen S. Allergy 1997

Tipos de estudos usados na comparação dos CTS inalatórios

Dose efetiva mínima de CTS em asma moderadaAgertoft L, Pedersen S. JACI 1997; 99: 773- 80.

Crianças controladas com BUD nebuhaler 400 ou 800 g.DC: BUD turbo x FLU disk. Reduzir dose cada 2 a 5 sem até piora

400

153

800

232

400

143

800

227

0

100

200

300

400

500

600

700

800 DusualDmin

Sintomas, Vef1, uso bd, cortisol urina, etcBudesonida N = 107 Fluticasona N = 109

Lasserson TJ. CD005309, 2006. E8, N1260, qualidade razoável

Eq. doseFLU 1:1 BEC HFA extra-fino

Não exclui possível diferença devido: duração < 12 s, N e grande IC

EQUIVALÊNCIA DE DOSE DO CTSCochrane Database Syst Rev

Adams N. CD002310, 2007. 71 estudos, N = 14602, qualidade razoável

Eq. doseFLU 1:2 BUD OU BEC

FLU com mais faringite Dados limitados para comparação do eixo-adrenal

EQUIVALÊNCIA DE DOSE DO CTSCochrane Database Syst Rev

Manning P. CD007031, 2008. 12 estudos, N = 7243, qualidade razoável

CIC na mesma dose é equivalente aos outros CTSNa metade da dose os resultados mais inconsistentes

Evidência fraca - poucos e pequenos estudos CIC menos candidíase oral

EQUIVALÊNCIA DE DOSE DO CTSCochrane Database Syst Rev

EQUIVALÊNCIA DE DOSES PARA EFEITOS SISTÊMICOS

Atenção!• delineamento – prospectivo, R, DC• N adequado• duração do estudo • parâmetros usados na avaliação• fatores de confusão

• ct oral, tabagismo, at.física, menopausa, gravidade doença• adesão, genética, comorbidades, nutrição, hormônios ...

• adesão e duração de uso dos cts inalatórios• comparação de dose entre os corticosteróides• valor clínico das diferenças

Comparação do efeito sistêmico dos corticosteróides inalatórios.

Martin TJ and Asthma Clinical Research Network. AJRCCM 2002;165: 1377- 83.

N 155. 30 8 a. Vef1 79 7 % Estudo DC, dose-resposta, 6 semanas

1 e 2a semana placebo3a a 6a semanas dobrava a dose cti cada semana

CT administrado das 5 às 10 hs e das 21 às 23 hs

Dose emitida - DE Fração partícula fina (< 4,7 m) – FPF

Dose de partícula fina (DPF) = DE x FPF

Comparação do efeito sistêmico dos corticosteróides inalatórios.

Martin TJ and Asthma Clinical Research Network. AJRCCM 2002;165: 1377- 83.

84

73

12

84

2615

100

61

32

4447

20

44

27 23

50

49

5,5

0102030405060708090

100

beclo ad beclo esp bud turbo flut ad flut esp flut diskh

etiquetadaemitidapartícula fina

Efeito sistêmico dos corticosteróides inalatórios.Martin TJ and Asthma Clinical Research Network. AJRCCM 2002;165: 1377- 83.

Área sob a curva - melhor modelo de estudo Dose cumulativa 1x, 2x, 4x, 8 x

Ideal: randomizado e com washout (de quanto?)Supressão eixo 10, 20, 30, 40 e 50%

Alça dose-resposta não foi possível para todos cti.

Cortisol plasmático cada 2 hs acurado (como cada 1 h) Cortisol urina 12 ou 24 hs – CV elevado

Efeito sistêmico dos corticosteróides inalatórios. Martin TJ and Asthma Clinical Research Network. AJRCCM 2002;165: 1377- 83.

548

97

268

85111

58

445

480

100

200

300

400

500

600

beclo esp bud turbo flut esp flut diskha

Dose que suprime 10% do eixo

etiquetadapartícula fina

Dose suprime eixo 10% ( 20 e 30%) IC elevado

etiquetada

Beclomestasona espaçador (548 µg) 1

Fluticasona diskhaler 0,81

Budesonida turbuhaler 0,48Fluticasona espaçador (111 µg) 0,20

Efeito sistêmico dos corticosteróides inalatórios. Martin TJ and Asthma Clinical Research Network. AJRCCM 2002;165: 1377- 83.

O estudo representa a primeira etapa de avaliação da eficácia dos costicosteróides inalatórios baseado nos

efeitos equisistêmicos (supressão eixo) e não na dose arbitrária em microgramas.

Precisa ser confirmado em estendido para outros cts e dispositivos.

CrescimentoComparação de doses dos CTS inalatórios

Allen D. JACI 2003 – Knemometry, 5 estudos

Benedicts FM. Arch Ped Adol 2001 FLU400 > BEC400 - 0,9 cmFerguson AC.J Pediatr 1999BUD800 < FLU400 - 6,2mm

Tattersfild AE.Thorax 2001; 56: 272

N 2392a

DOs: BUD400/BEC500/Controle

+0,1%/-0,4/+0,4% NS,relação dose

Medici TCThorax 2002; 55: 375

N 691 a

FLU400 e 750, BEC800 e 1500 pQTC- sem aumento perda

óssea , 69% menopausaWang WQ.JACI 1998; 101: 445

N 3818m

BEC E BUD > 1,5 mgredução DOs

s/não tomou cálcio/etidronato

OsteoporoseComparação dos CTS inalatórios

EQUIVALÊNCIA DE DOSES CTS QUANTO AOS EFEITOS SISTÊMICOS

Lipworth BJ. Arch Intern Med 1999. Revisão sistematizada.

Raros com dose de cts baixa a médiaMais frequentes c/dose alta: FLU 750 ou BEC/BUD 1500

Eq. dose FLU 1: 2 BEC ou BUD

EIXO ADRENAL(27 e), PELE (2 e), OSSOS (10 e) e CRESCIMENTO (12 e)

Qualidade não bem definida, ver resultados com precaução

20. National Asthma Education and Prevention Program. Guidelines for the diagnosis and management of asthma.

Bethesda, MD: National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health; 1997.

Avaliable from http://www.nhlbi.nih.gov

EQUIVALÊNCIA DE DOSES DOS CORTICOSTERÓIDESNHLBI – EPR III – 2007

BAIXA MODERADA ALTABeclometasona HFA 80 a 240 > 240 a 480 > 480

Budesonida IPO 180 a 600 > 600 a 1200 > 1200Fluticasona HFA 88 a 264 > 264 a 440 > 440Fluticasona IPO 100 a 300 > 300 a 500 > 500

Mometasona IPO 200 400 > 400

Cita mais de 20 estudos:Eq. dose

BEC HFA 1:2 BEC CFCMOM IPO 1:2 BUD IPO

FLU 1:2 BUD

ADO dose liberada Algumas diferem do EPR II - 1997

EQUIVALÊNCIA DE DOSE DOS CORTICOSTERÓIDESGINA 2008 BAIXA MODERADA ALTA

Beclometasona 200 a 500 > 500 a 1000 > 1000 a 2000Budesonida 200 a 400 > 400 a 800 > 800 a 1600Fluticasona 100 a 250 > 250 a 500 > 500 a 1000Ciclesonida 80 a 160 > 160 a 320 > 320 a 1280Mometasona 200 a 400 > 400 a 800 > 800 a 1200

Cts inalados diferem em potência e biodisponibilidadeTêm curva de dose-resposta achatada

Poucos estudos confirmam a relevância clínica das diferençasDoses máximas são arbitrárias – mas têm mais ef. adversosRevisar cuidadosamente a equivalência de dose CFC x HFA Julgamento clínico (vários parâmetros) - mais importante!

EQUIVALÊNCIA CORTICOSTERÓIDES - BTS 2008

BECLOMETASONA - HFA (qvar) 1:2 CFC AFLUTICASONA - HFA 1:1 CFC A

BUDESONIDA 1:1 BECLOMETASONA BUDESONIDA TURBUHALER - mais efetiva?

- -

FLUTICASONA 1:2 BECLOMETASONA -CICLESONIDA - menos efeitos adversos -

MOMETASONA 1:2 BUDESONIDA/BECLOMETASONA -

1. Em geral - delineamento dos estudos não é bom2. Estudo em sadios não podem ser extrapolados para asmáticos3. Estudos abertos não devem ser descartados4. Somente estudos com mais de uma dose de pelo menos um dos cts devem ser considerados

X CNAP - 2009 - SBPTEQUIVALÊNCIA DE DOSES DOS CORTICOSTERÓIDES INALATÓRIOS: HÁ EVIDÊNCIAS FORTES? SIM! para algumas comparações.BEC HFA extra-fino 1: 2 BEC CFCFLU 1: 2 (BUD 1:1 BEC)Grande dificuldade - comparar dispositivos diferentes

FALTAM ESTUDOS DE BOA QUALIDADE:• R, DC, várias doses CT, N e duração adequadas• Amostra homogênea• Eficiência e uso correto dos dispositivos• Comparação de resultados – vários parâmetros• Avaliação do valor clínico

Luiz F. F. Pereira. luizffpereira@uol.com.br