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VIAS BILIARES

Tratamento Padrão, Sequencimento

& Perspectivas

Camilla Yamada

Oncologista Clínico BP e Mirante

Agosto/2019

POTENCIAIS CONFLITOS DE INTERESSE

De acordo com a Resolução 1595 / 2000 do Conselho Federal de Medicina e com a RDC 96 / 2008 da ANVISA, declaro que:

• Participo de estudos clínicos patrocinados pelas empresas:• Roche, Astra Zeneca, MSD

• Participo como palestrante convidado:• Jansen, Bayer, MSD

• Patrocínio para Congressos:• Bayer, Merck, GSK, Zodiac, Jansen

• Não possuo ações de quaisquer destas companhias farmacêuticas.

INTRODUÇÃO

Extrahepatic

Envelhecimento

🚺 > 🚹

Rara e Agressiva

US: novos casos 10.910

Óbitos: 3700

60-70%

20-30%

5-15%

INTRODUÇÃO

Oriente > Ocidente

• Endêmico: Pisthorchis viverrini / Clonorchis sinensis/

Salmonella sp

• Inflamação crônica (Colelitíase, vesícula em porcelana)

• Hepatites virais: 3,5% em 10 anos

• Anomalia da junção ductos pancreatobiliar

• Pólipos de vesícula (> 1 cm), cistos colédoco

• Colangite eclerosante primária 7%; doença inflamatória

intestinal

• DM, obesidade, alcool e tabagismo

ASCO EDUCATIONAL BOOK

TRATAMENTO

• Cirugia: único tratamento com potencial curativo

• 65% cirurgia doença ressecável: < 50% ressecção

R0 1

• Sobrevida 5 anos

• R0N0: 30-60%

• N+, R1: <20%

• Mudança estadiamento AJCC 2010-2017

• Objetivo cirurgia: obter margens negativas

Adv Surg. 2006;40:159-71.

CONTRA-INDICAÇÃO PARA

RESSECÇÃO

LFN além porta-hepática/ região

cabeça pâncreas nos distais

Metástases à distância

Invasão vasos (?)

ADJUVÂNCIA

ADJUVÂNCIA

Metanalise

20 estudos = 6712 pts

AUSÊNCIA DE BENEFÍCIO EM

SOBREVIDA GLOBAL NA ADIÇÃO

ADJUVÂNCIA VS CIRURGIA

Horgan et al. J Clin Oncol. 2012 Jun 1;30(16):1934-40.

ADJUVÂNCIA

LFN + MC +

Horgan et al. J Clin Oncol. 2012 Jun 1;30(16):1934-40.

ADJUVÂNCIA

Metanalise

30 estudos =

22.499 pts

Ghidini M et al. HPB (Oxford). 2017 Sep;19(9):741-748

ADJUVÂNCIA

• Takada et al, 2002

• ESPAC-3, 2012

• BCAT, 2018

• BILCAP, 2019

• PRODIGE 12, 2019

Carcinoma pâncreas, vesícula

biliar, ductos biliares e ampola

Vater

Estadio II-IV

Pós cirurgia

PS 0-3

N= 508

Takada et al Cancer. 2002 Oct 15;95(8):1685-95

Mitomicina 6mg/m2 cirurgia + 5FU

310mg/m2 D1-D5 S1 e S3 seguido de

FU 100mg/m2 oral a partir S5 até PD

BSC

ENDPOINT PRIMÁRIO: Sobrevida Global

R1:1


Colangiocarcinoma periampular

submetidos à ressecção R0 ou

R1

> 18 anos

PS <= 2

N= 428Observação

R1:1:1

JAMA. 2012 Jul 11;308(2):147-56

Gemcitabina 1000 mg/m2 D1D8D15 q

28 dias x 6 ciclos

5FU bolus 425mg/m2 D1-D5 + LV

20mg/m2 x 6 ciclos

ESPAC-3

Ausência de benefício sobrevida global

45,7 m

38,9 m

35,2 m


Colangiocarcinoma

extrahepático pós cirurgia com

intuito curativo

> 20 anos

PS <= 1

10sem pós cirurgia

N= 225

Observação

R1:1

Br J Surg. 2018 Feb;105(3):192-202

Gemcitabina 1000 mg/m2 D1D8D15 q

28 dias x 6 ciclos

Não demonstrado ganho de

sobrevida


Colangiocarcinoma ou Vesícula

Biliar ressecados com intuito

curativo

> 18 anos

PS <= 2

8-16 sem pós cirurgia

N= 447

Capecitabina 1250 mg/m2 2x/dia D1-

D14 a cada 21 dias x 8 ciclos

Observação

R1:1

Lancet Oncol. 2019 May;20(5):663-673.

BILCAP

Sobrevida Global

51,1 vs 36,4 meses 53 vs 36 meses

Excluído 17 pacientes

randomizados mas

não receberam

capecitabina

ENDPOINT PRIMÁRIO: Sobrevida livre de recaída e

tempo para deterioração qualidade de vida

Colangiocarcinoma ou Vesícula

Biliar ressecados com intuito

curativo (R0 OU R1)

> 18 anos

PS <= 2

<3 meses

N= 194

Gemcitabina1000 mg/m2 D1 +

oxaliplatin 85mg/m2 D1 a cada 15

dias x 12 ciclos

Observação

R1:1

J Clin Oncol. 2019 Mar 10;37(8):658-667

> 40% intrahepáticos

Maioria T2/ N0

30,4 vs 18,5 meses

HR 0,88 (IC 95% 0,62-1,25 p=0,48)

75,8 vs 50,8 meses

HR 1,08 (IC 95% 0,70-1,66 p=0,74)

RT SWOG 0809 Fase 2

Colangiocarcinoma

extrahepatico

ou

Vesícula Biliar

T2-4 ou N1 ou R+ M0

N= 79

Gemcitabina1000 mg/m2 D1 D8 +

Capecitabina 1500mg/m2/dia D1-D14 a

cada 21 dias x 4 ciclos

Capecitabina 1330 mg/m2/dia

concomitante à RT

Reestadiamento

SEM PROGRESSÃO

OS 35 meses

TTO N OS P

Takada,

2002

Mito + 5FU

BSC

Pancreas 173

Ducto biliar 139

VB 140

Ampola 56

17,8 vs 26,6%

41 vs 28,3%

46,4 vs 30,9%

32,1 vs 38,8

0,45

0,48

0,15

0,49

**** Positivo somente VB (OS5 y)

ESPAC-3

2012

5FU+ LV

Gem

Obs

428

38,9 m

45,7 m

35,2 m

0,03

Periampular adenocarcinoma

QT adj sem ganho sobrevida

*** Positivo ducto biliar e LFN+

BCAT

2018

Gem

Obs225

62,3 m

63,8 m0,96 Sem ganho sobrevida

BILCAP

2019

Cap

Obs447

51,1 m

36,4 m0,097

Negativo ITT

*** OS 52,7 vs 36,1 p= 0,028 per-

protocol population

PRODIGE

12

2019

GEMOX

Obs194

75,8 m

50,80,74

Endpoint primário sobrevida livre de

recaida 30,4 vs 18,5 ns

Negativo

ADJUVÂNCIA

ADJUVANT RANDOMISED TRIALS

SEQUENCIAMENTO

SEQUENCIAMENTO

• Sharma, 2010

• ABC-02, 2010

• ABC-06, 2019

ENDPOINT PRIMÁRIO: Sobrevida global

Aberto, randomizado, centro

único

AdenoCA VB

>=18 anos

PS<=2

N= 82

BSC

5FU 425mg/m2 + LV 20mg/m2 bolus

semanal por 30wkR1:1:1

J Clin Oncol. 2010 Oct 20;28(30):4581-6

Gemcitabina 900mg/m2 + oxaliplatina

80mg/m2 D1D8 q 21 dias x 6

J Clin Oncol. 2010 Oct 20;28(30):4581-6

ENDPOINT PRIMÁRIO: Sobrevida global

Randomizado, multicêntrico

Colangio intra e extrahepático;

VB e carcinoma ampular

>= 18 anos

PS <= 2

N= 410Gemcitabina 1000mg/m2 D1D8D15 q

28 dias

R1:1

N Engl J Med. 2010 Apr 8;362(14):1273-81

Gemcitabina 1000mg/m2 + CDDP

25mg/m2 D1D8 q 21 dias

~ 60% ductos biliares

> 70% metastáticos

ABC-02

11,7 m vs 8,1 meses 8 m vs 5 meses

TRIPLET FASE 2

Tto N OS

Rachna et al

ASCO 2017

ASCO GI 2018

Gemcitabina/ CDDP/

Nabpaclitaxel

1a. Linha

60 (colangio intra e

extra/ VB)19,2 m

Controle de doença (PR + CR + SD) =

82,3%

RR 39%

Ulusakarya et al

ESMO 2018

FOLFIRINOX

1a. Linha

42 (colangio intra/

perihilar/ distal/ VB/

ampola)

15m

(FU 12 m)

RP 36%

SD 38%

PD 24%

STANDARD SYSTEMIC THERAPY FOR ADVANCED BTC

PERSPECTIVAS

DOENÇA HETEROGÊNEA BIOLOGICAMENTE

Eur J Cancer. 2017 Dec;87:122-130

IVOSIDENIBE

PEMBROLIZUMABE

• COLANGIOCARCINOMA com progressão a pelo menos 1 linha (59%>= 2L)

• Endpoint primário: taxa de resposta objetiva

M. Ueno et al. - ESMO® 2018 - Abs. 625 PD

DURVALUMABE + TREMELIMUMABE

Charalampos S et al GI ASCO 2019 abs 316

ROAR TRIAL

FIBROBLAST GROWTH FACTOR RECEPTOR

ASCO, 2019

BRCA1 AND BRCA2

ASCO, 2019

NTRK FUSION

Nature Rev Clin Oncol, 2018

CONCLUSÕES

• Tumores de vias biliares são raros e extremamente agressivos

• Cirurgia:

• Adjuvância:

• BILCAP: Capecitabina OS 51 vs 36 meses

• SWOG 0809: GemCap x 4 > RT + Cap OS 35 meses

Ressecção R0

CONCLUSÕES

• Localmente avançado/ metastático

• ABC-02: GemCis OS 11,7 vs 8,1 meses

• ABC-06: FOLFOX OS 6,2 vs 5,3 meses

• Tumores de vias biliares: provavelmente um dos melhores candidatos para

tratamento personalizado

• IDH, fusão FGFR, HER2, BRCA, fusão NTRK, BRAF...

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