VERSÃO CURTA
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Sofia Martinho- [email protected]
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VERSÃO CURTAQUESTÕESProva Piloto: 0 perguntasPNA 2019: 1 perguntaPNA 2020: 1 pergunta
MEDICINA BLOCO A-HEMATOLOGIA
Relevância
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SÍMBOLO SIGNIFICADO
INTEGRAÇÃO DE
CONHECIMENTO
ESTRATÉGIAPEDAGÓGICA
MUITO IMPORTANTE
CONHECIMENTO ESSENCIAL
MENOS perguntável
INCOERÊNCIA
SÍMBOLO COMPETÊNCIA
MECANISMOS de DOENÇA
Estabelecer um
DIAGNÓSTICO
Medidas de saúde e
PREVENÇÃO
Elaborar um plano
TERAPÊUTICO
Elaborar plano de GESTÃO DODOENTE
MD
D
P
T
GD
SÍMBOLO SIGNIFICADO
REFERÊNCIA a outros capítulos
CHECK
LEGENDA
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ÍNDICE DA AULA• INTRODUÇÃO• Tipos de hemoglobinopatias• Abordagem diagnóstica
• ANEMIA FALCIFORME
• TALASSEMIAS• Talassemia β• Talassemia α
EXAME
As hemoglobinopatias são doenças causadas por mutações que resultam numa redução
quantitativa ou qualitativa anormal das hemoglobinas
As mais comuns são:
ANEMIAS FALCIFORMES
TALASSEMIAS
Surgiram em áreas do mundo com malária endémica (conferem proteção)
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ESTRUTURA E FUNÇÃO
=G6PD
HEMOGLOBINOPATIAS
Defeitos Qualitativos Defeitos Quantitativos
Anemia Falciforme
Anemia HbCS
Anemia HbC
Formas Talasso-Falciformes
β TALASSÉMIA
α TALASSÉMIA
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ESTRUTURA E FUNÇÃOHEMOGLOBINOPATIAS
DO MCDTs podem ser realizado a nível populacional para rastreio, ou a nível individual para diagnóstico (ex.: se sintomas de anemia ou hemólise)
O índice reticulocitário está alto (a tentar compensar hemólise), mas é inapropriadamente baixo para o grau de hiperplasia medular eritroide (precursores “com defeito”)
NOTA2: Estes testes + específicos nãodevem ser realizados em anemias deinício recente se NÃO FOREMEXCLUÍDAS PRIMEIRO as causas maiscomuns (ex.: FERROPENIA)
NOTA1: Qualquer transfusãorecente pode alterar osresultados
Hemograma Esfregaço Estudo da Hbpatia
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ESTRUTURA E FUNÇÃOHEMOGLOBINOPATIAS: ABORDAGEM DX
Doentes apresentam uma anemia de caraterísticas MISTAS (hipoproliferativa + hemólise)
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• A MAIS COMUM dos síndromes falciformes• Causada por MUTAÇÃO PONTUAL que causa substituição do ácido glutâmico por valina no
gene da β-globina (autossómica recessiva)
• +++ em populações de África, Índia, Mediterrâneo e Médio Oriente (proteção malária)
ESTRUTURA E FUNÇÃOANEMIA FALCIFORME (drepanocitose)
A substituição de um resíduo hidrofílico por um hidrofóbico torna a hemoglobina falciforme(HbS) desoxigenada menos solúvel e, portanto, suscetível à polimerização e precipitação
FALCIFORMIZAÇÃO aumenta com CONCENTRAÇÃO de HEMOGLOBINA
DESOXIGENADA
+++ SE DESIDRATAÇÃO
+++ SE “DESOXIGENAÇÃO”(hipóxia, acidose, altitude elevada...)outros triggers: infeção, stress, gravidez...
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GENÉTICA:• Homozigóticos (HbSS) à os dois alelos mutados à ANEMIA FALCIFORME• Heterozigóticos (HbSA) à um alelo ”falciforme” à TRAÇO FALCIFORME
NOTA: Se mutação pontual substituir ácido glutâmico por LISINA e NÃO valina à HbC
RELEVANTE NA DOENÇA HbSC (um alelo falciforme e outro alelo HbC) à gravidade intermédia entre anemia e traço falciformes; se apenas um alelo HbC e outro normal à clinicamente ~NORMAL
ESTRUTURA E FUNÇÃOANEMIA FALCIFORME (drepanocitose)
Hemoglobina Normal Traço falciforme Anemia falciforme
HbA 95-98% 60% 0%
HbS 0% 40% 75-95%
HbF (fetal) <2% <2% 5-25%
Frequentemente assintomáticoou hematúria macroscópicaindolor (necrose papilar renal);Hipostenúria (com noctúria eenurese); ITUs recorrentes;jbjjrisco carcinoma medular renalà
ESTRUTURA E FUNÇÃOANEMIA FALCIFORME (drepanocitose)
DIAGNÓSTICO:• Possível diagnóstico pré-natal• Screening neonatal nos EUA c/ eletroforese Hb• Crianças e adultos:
o Esfregaço com drepanócitos (GR em foice), células em alvo, corpos Howell-Jolly (asplenia)o Cromatografia, espectrometria, eletroforese Hb
• EM CRISE FALCIFORME: Hb, reticulocitose, bilirrubina, esfregaço com ++++ foices
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OUTROS SÍNDROMES FALCIFORMES:HbSC à ESPLENOMEGALIA com crises sequestro esplénico em adultos vs HbSS à enfartes esplénicos, asplenia
Talassemia falciforme: • HbSβ+à forma ligeira• HbSβ0 à forma GRAVE (=HbSS)
à
à à
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ESTRUTURA E FUNÇÃOANEMIA FALCIFORME (drepanocitose)
APRESENTAÇÃO CLÍNICA:Falciformização “entope capilares”
Manifestações multiorgânicas (CRÓNICAS E AGUDIZAÇÕES) são consequência deste “entupimento”
ISQUEMIA TECIDULAR
HEMÓLISE (porjjjjpressão a montante)
à ISQUEMIA AGUDA ISQUEMIA CRÓNICA
viscosidade sanguíneaà
A maioria das complicações agudas da anemia falciforme estão relacionadas com vaso-oclusão
ESTRUTURA E FUNÇÃOANEMIA FALCIFORME (drepanocitose)
APRESENTAÇÃO CLÍNICA: 30% apresentam-se no 1º ano de vida; >90% aos 6 anosSEMPRE depois dos 6 meses (quando HbF e HbS)
à
à
MANIFESTAÇÕES AGUDAS:
São as causas mais comuns das
agudizações (ex.: crises dolorosas
MAS,
• Infeções• Desidratação• Mudanças rápidas
de temperatura• Gravidez
É comum não se encontrar uma causa óbvia na origem
das crises falciformes agudas
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ESTRUTURA E FUNÇÃOANEMIA FALCIFORME (drepanocitose)
MANIFESTAÇÕES AGUDAS:• Crises vaso-oclusivaso Crises dolorosas
Por oclusão da microvasculatura e isquemia dos órgãos e tecidos; +++ dor das extremidades (+ dactilite),peito, abdómen e costas à sintoma + comum em crianças e adolescentes
o Síndrome Torácico Agudo (hipoxemia, dispneia, ~ EAP, dor torácica à ATB porque DxD pneumonia)
o Priapismoo AVC isquémico
COMUM em crianças vs adultos à ++ hemorrágico por rotura de aneurismas de neovasos
o Enfartes de qualquer órgão++ Baço, enquanto ele existe à aos 2-3 anos ASPLENIA FUNCIONAL ; osteonecroseavascular (ex.: anca ou ombro); episódios de necrose papilar à hematúria recorrente)
Agrava falciformização e aumenta complicações respiratórias àpotencialmente fatal, indicação para exsanguinação-transfusão urgente
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ESTRUTURA E FUNÇÃOANEMIA FALCIFORME (drepanocitose)
MANIFESTAÇÕES AGUDAS:• Crises hemolíticas agudas (anemia GRAVE)o Crise sequestro esplénico (enquanto ele existe.... geralmente aos 2-3 anos baço desaparece...)
Vaso-oclusão esplénica à “aprisionamento” de grandes quantidades de sangue no baço à dor aguda QSE,anemia, reticulocitose e sinais de depleção de volume (ex.: hipotensão)
• Crise aplásica (se falha da MO à perda do frágil equilíbrio que vai evitando anemia grave)Se infeção por Parvovirus B19 à eritrócitos defeituosos particularmente suscetíveis à INFEÇÃO DIRETA poreste vírus à eritropoiese diminuída à reticulocitopenia (= esferocitose)
• Infeções (por perda precoce da função esplénica) à CAUSA IMPORTANTE DE MORTEo Pneumoniao Meningiteo Osteomielite (em crianças +++ Salmonella, Staph aureus é o 2º mais frequente)o Sépsis (+++ por Pneumococos)
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++ vértebras e diáfises ossos longos
EXAME
EXAME
ESTRUTURA E FUNÇÃOANEMIA FALCIFORME (drepanocitose)
MANIFESTAÇÕES CRÓNICAS (drepanocitose era dça infantil; agora doentes sobrevivem mais anos...):
• Anemia Hemolítica Crónica à astenia, palidez, icterícia ligeiraGeralmente ANEMIA LIGEIRA, bem compensada (com reticulocitose crónica por resposta medular)
• Dor crónica (por episódios recorrentes de falciformização... agravamento progressivo!)
• Colelitíase (cálculos pigmentados) à pode ser necessária colecistectomia
• Isostenúria (perda capacidade concentração urina por enfartes recorrentes medula renal àTODOS!!)
• DRC, disfunção hepática e pulmonar
• Úlceras cutâneas
• Retinopatia14
ESTRUTURA E FUNÇÃOANEMIA FALCIFORME (drepanocitose)
TRATAMENTO:
Complicações Agudas:
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Crises vaso-oclusivas dolorosas
Infecções
Anemia sintomática(ex.: crise aplásica)
• Fluidoterapia• O2• Analgesia (opióides)
• Antibióticos: ceftriaxone (meningite: + vancomicina)
• Transfusão
Exsanguino-Transfusão se:(objetivo é baixar HbS para 30-40%)
1. Síndrome Torácico Agudo (STA)
2. AVC isquémico (++crianças)
3. Priapismo
4. Necrose medula óssea
NOTA: Trombose grandes vasos à indicação para exsanguino-transfusão crónica
ESTRUTURA E FUNÇÃOANEMIA FALCIFORME (drepanocitose)
TRATAMENTO:Gestão crónica do doente:
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HIDROXIUREIA reduz crises vaso-oclusivas% HbFETALà
PREVENÇÃO INFEÇÕES:• Vacinação Pneumococos, Meningococos• Profilaxia diária com penicilina até 5A
efeito adverso: mielossupressão
Suplementação folato (+/- ferro MAS se transfusões crónicas e overload ferro à deferoxamina)
TRATAMENTO CURATIVO é transplante alogénico de medula óssea
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ESTRUTURA E FUNÇÃOTALASSEMIASGrupo heterogéneo de distúrbios associados à diminuição ou ausência de cadeias α ou β-globina
SÍNDROMES TALASSÉMICOS GRAVES• Anemia hemolítica grave• Dx na 1ª infância
SÍNDROMES TALASSÉMICOS LEVES• Anemia microcítica ligeira
(com pouca ou nenhuma hemólise)
NOTA:DxD défice de ferro por MICROCITOSE (VCM < 80fL)
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ESTRUTURA E FUNÇÃOTALASSEMIA β
• > 100 mutações levam a DIMINUIÇÃO ou AUSÊNCIA de expressão do locus da β-globulinase mutação nonsensese alteração mutação que altere
transcrição, tradução, splicing
Talassemia β0Talassemia β+
• +++ em populações mediterrânicas
2 alelos no cromossoma 11
Alelos:
Talassemia MAJOR(anemia de Cooley)
HOMOZIGOTIA alelos β0
Talassemia intermédia HETEROZIGOTIA composta alelos β0 e β+
Talassemia MINOR HETEROZIGOTIA alelos β0 OU β+ (e β normal)
Gravidade +
-
↓ cadeias β à ↑ cadeias γ e δ →↑HbF (ααγγ) e ↑HbA2 (ααδδ)
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ESTRUTURA E FUNÇÃOTALASSEMIA β
i da produção normal de hemoglobina Produção de um excesso relativo de cadeias α
ANEMIA MICROCÍTICA hipocrómica Complexos de cadeias α insolúveis à HEMÓLISE
Talassemia MINOR+++ anemia microcítica ligeiraexcesso de cadeias α é insuficientepara causar hemólise significativa
Talassemia MAJORHemólise GRAVE, que ocorre tanto na periferiacomo na medula à eritropoiese ineficaz àexpansão secundária da produção medular de GR
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS:
A expansão do espaçomedular causa anomaliasesqueléticas graves
DxD défice de ferro(ESTUDO de ferro NORMAL)
HbFetal protege latentes até aos 6 meses; > 6M, HbF e surgem sintomas de anemia
Eritropoiese ineficaz à aumenta absorção de ferro do intestino à overload de ferro
à
entre outros fatores
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ESTRUTURA E FUNÇÃOTALASSEMIA βMANIFESTAÇÕES CLÍNICAS:outros achados na TALASSEMIA MAJOR:
• ANEMIA HEMOLÍTICA SEVERA à dependentes de TRANSFUSÕES à contribuem paraa sobrecarga de ferro (além da sua libertação com hemólise e aumento da absorção) àhemocromatose secundária (hepatomegalia, pele bronzeada, fadiga, artralgias)
• Hepatoesplenomegalia (hematopoiese extramedular)
• Atraso no crescimento
• Deformações esqueléticas (fronte, zigomáticos e maxilas proeminentes... face em )
• Crise aplásica transitória se infeção parvovírus B19 (= esferocitose e anemiafalciforme)
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ESTRUTURA E FUNÇÃOTALASSEMIA α
• Mutações levam a AUSÊNCIA de expressão de um ou mais alelos do locus da α-globulina• +++ em populações asiáticas e africanas (também Médio Oriente e Mediterrâneo)
4 alelos no cromossoma 16
Portador SILENCIOSO“Talassemia Mínima”
Gravidade +
-
Talassemia MINOR“Traço Talassémico”
Talassemia INTERMÉDIA“Doença da HbH”
Talassemia MAJOR“Doença da Hb de Bart”
- -/-α
- -/- -
- -/αα ou -α/-α
-α/αα
Acumulação HbH(tetrâmeros β)
MORTE fetal(Hb Bart- tetrâmeros γ)
ASSINTOMÁTICO(sem anemia, VCM NORMAL)
Sintomas ligeiros(≈ talassemia β minor)
DOENÇA
↓ cadeias α → défice de α para emparelharem com β (↓HbF, HbA e HbA2) → ↑cadeias β e γ livres → ↑ HbH, ↑ Hb-Bart Ineficazes no transporte de O2 (++Bart)
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ESTRUTURA E FUNÇÃOTALASSEMIA αMANIFESTAÇÕES CLÍNICAS:
Em geral, MANIFESTAÇÕES MAIS BRANDAS que talassemia β• Resta sempre no mínimo 1 alelo α (produção ~adequada de cadeia α exceto se 3 ou 4 alelos ausentes)
≠ talassemia β major, em que não há nenhum alelo normal• Tetrâmeros β (HbH) mais solúveis que tetrâmeros α (da talassemia β) à CAUSAM MENOS HEMÓLISE
• Doença de Bart (Talassemia α MAJOR) à HIDRÓPSIA e MORTE FETAL (com anasarca, hepatosplenomegalia...)
• Doença HbH (Talassemia α INTERMÉDIA) à ≈ TALASSEMIA β MAJORo Anemia e icterícia ao nascimento (por ↓HbF ≠ talassemia β)o Anemia hemolítica crónica (destruição eritrocitária intramedular é MÍNIMA) à pode necessitar de
transfusões à sobrecarga de ferro e hemocromatose 2ª (= talassemia β)o Hepatosplenomegaliao Deformidades esqueléticas (MENOS COMUNS)
• Traço falciforme (Talassemia α MINOR): anemia hemolítica LIGEIRA (contagem GR e RDW NORMAIS)• Portador SILENCIOSO (Talassemia α mínima): 100% assintomático
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ESTRUTURA E FUNÇÃOTALASSEMIAS: ABORDAGEM DX
• HEMOGRAMA:o ANEMIA MICROCÍTICA hipocrómica (níveis de Hb dependentes do tipo/gravidade da talassemia)o RDW NORMAL (≠ défice de ferro, com RDW ↑) à são todos UNIFORMEMENTE “defeituosos”/pequenoso Contagem eritrocitária relativamente ALTA/NORMAL (≠ défice de ferro, com contagem BAIXA)
• ESTUDO DO FERRO (ex.: ferritina): NORMAL (exceto se défice ferro ou sobrecarga concomitante)
• Componente HEMOLÍTICO: ↓ haptoglobina, ↑ LDH, ↑ reticulócitos, ↑ bilirrubina indireta,Coombs NEGATIVO
• ESFREGAÇO: células em alvo (possível células em lágrima), eritroblastos, corpos de inclusão HbH (na talassemia α)
DABORDAGEM DIAGNÓSTICA INICIAL (ex.: no estudo de anemia, o que faz desconfiar de talassemia??)
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ESTRUTURA E FUNÇÃO
TALASSEMIA αTALASSEMIA βMinor
(2 alelos afetados)Intermédia (doença HbH)
(3 alelos afetados)
MCV/MCH Normal/baixo BAIXO BAIXO
HbA2 Normal/baixo Normal/baixo ALTO (> 3.5%)
HbF Normal Normal/alto ALTO
HbH (esfregaço) Podem estar presentes PRESENTE (corpos inclusão ESP) Ausente
TALASSEMIAS: ABORDAGEM DXESTUDOS CONFIRMATÓRIOS:• Deteção das variantes de Hbà CONFIRMA Dx de TALASSEMIA βo Eletroforese (qualitativa)o Cromatografia líquida/ Espectrometria de massa (quantitativas)• Estudos genéticos (PCR): confirma diagnóstico genético (deteção mutações específicas)
TODAS as Hb ↓, proporções =s
DÉ o conjunto de achados doESFREGAÇO e da QUANTIFICAÇÃOde Hb’s que permite chegar ao dx(genótipo exato apenas com PCR)
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ESTRUTURA E FUNÇÃOTALASSEMIAS: TRATAMENTO
TODOS OS DOENTES: aconselhamento genético
TALASSEMIAS MINOR (α, β) :• Geralmente nenhum tratamento necessário• Pode estar indicada SUPLEMENTAÇÃO episódica de ÁCIDO FÓLICO (ex.: infeções agudas, gravidez,...)
TALASSEMIAS MAJOR (β) E INTERMÉDIA (α, β) à +++ tx de SUPORTE• Transfusões de GRs• Suplementação ácido fólico• Agentes quelantes de ferro, se sobrecarga• Gestão de complicações (ex.: litíase biliar, asplenia...)• Em doentes selecionados: Luspatercept (otimiza eritropoiese), esplenectomia, transplante MO,
terapêutica génica...