Vacinação contra a Doença Meningocócica...2019/11/30 · meningite viral (n=7.559); 3,87% de...
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Vacinação contra a Doença Meningocócica
Imagem: YURI_ARCURS. rescimento por meio de a anos. ID: 504365907. In: ISTOCK. Disponível em: <https://www.istockphoto.com/br/foto/crescimento-por-meio-de-a-anos-gm504365907-44872404>. Acesso em: 08 mar. 2019.
Belo Horizonte 30/11/2019
Jessé Reis Alves
CRM-SP 71991
Declaração de Conflito de Interesses
De acordo com a Resolução 1931/2009 do Conselho Federal de Medicina e com
a RDC 96/2008 da ANVISA, declaro que:
• Sou funcionário(a) do Grupo de empresas GlaxoSmithKline;
• Os meus pré-requisitos para participar destas atividades são a autonomia do
pensamento científico, a independência de opiniões e a liberdade de
expressão, aspectos que esta empresa respeita.
Disclaimers
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ABRIL/2019
Epidemiologia das meningites
bacterianas no século XXI Redução de casos de doença pneumocócica, por N. meningitidis e H. influenzae
(dados CDC)
1. JANOWSKI, A. et al. From the microbiome to the central nervous system, an update on the epidemiology and pathogenesis of bacterial meningitidis in childhood. F1000Research2017, 6(F1000
Faculty Rev):86, 2017. Disponível em: <https://doi.org/10.12688/f1000research.8533.1>. Acesso em: 05 dez. 2018.
Incidência de meningite por Hib no Brasil em menores de 5 anos
1983 – 2003 inicio da vacinação 1999
61. BARROS, F. Meningites bacterianas – Situação Nacional. In: Ministério da Saúde. Disponível em: <http://www.saude.sp.gov.br/resources/cve-centro-de-vigilancia-epidemiologica/areas-de-vigilancia/doencas-de-transmissao-
respiratoria/meningites/men_aulasp.pdf>. Acesso em: 05 dez. 2018.
Epidemiologia das meningites
bacterianas no século XXI Redução de casos de meningite por Streptococcus do grupo B e Listeria (dados CDC)
1. JANOWSKI, A. et al. From the microbiome to the central nervous system, an update on the epidemiology and pathogenesis of bacterial meningitidis in childhood.
F1000Research2017, 6(F1000 Faculty Rev):86, 2017. Disponível em: <https://doi.org/10.12688/f1000research.8533.1>. Acesso em: 05 dez. 2018.
PNI: Evolução e expansão ao longo dos anos
Criação do PNI
1º calendário: BCG, VOP, DTP
e Sarampo
Febre amarela
Hep B e dT
HIB e 1ª campanha de
gripe
SCR
DTP-Hib
Rotavírus
PCV-10 e MenC
DTP/Hib/HB e esquema VIP/VOP
SCRV
HPV, Hep A e
dTpa
1. BRASIL. Ministério da Saúde. Programa nacional de imunizações (PNI): 40 anos. Brasília: Ministério da Saúde Disponível em: <http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/programa_nacional_imunizacoes_pni40.pdf>. Acesso em: 25 fev. 2019. 2. BRASIL.
Ministério da Saúde. Informe técnico da vacina papilomavírus humano 6, 11, 16 e 18 (recombinante). Disponível em: <http://portalarquivos.saude.gov.br/images/PDF/2015/junho/26/Informe-T--cnico-Vacina-HPV-2015-FINAL.PDF>. Acesso em: 25 fev. 2019. 3.
BRASIL. Ministério da Saúde. Informe técnico da introdução da vacina adsorvida hepatite A (inativada). Disponível em: <http://www.sgc.goias.gov.br/upload/arquivos/2014-02/informe-tec-vacina-hepatite-a.pdf>. Acesso em: 25 fev. 2019. 4. BRASIL. Ministério da
Saúde. Informe técnico para implantação da vacina adsorvida difteria, tétano e coqueluche (pertussis acelular) tipo adulto – dTpa. Disponível em: <http://portalarquivos.saude.gov.br/images/pdf/2015/junho/26/Informe-T--cnico-dTpa-2014.pdf>. Acesso em: 25 fev.2019. Imagem: FROM2015. Futurista abstrato 3D fundo. ID: 522545136. 2016. In: ISTOCK. Disponível em: <https://www.istockphoto.com/br/foto/futurista-abstrato-3d-fundo-gm522545136-91684359>. Acesso em: 25 fev. 2019.
Meningococo ACWY, B e C
Presentation title 9
Meningococo:
A,B,C,W e Y
Imagem: PIXABAY. Quadro negro. ID: 1072366. Disponível em: <https://pixabay.com/pt/preto-conselho-giz-vest%C3%ADgios-escola-1072366/>. Acesso em: 24 abr. 2019.
44%
12%6%
38%
Doença meningocócica Meningite tuberculosa
Meningite por H. influenzae Meningite por pneumococosN= 15.256
*Desconsiderando 0,23% de Ign/em branco (n=35); 16,22% de meningite por outras bactérias (n=2.475); 14,55% de meningite não especificada (n=2.220); 49,55% de
meningite viral (n=7.559); 3,87% de meningite por outra etiologia (n=591).
1. Pesquisa realizada na base de dados DATASUS, utilizando os limites “ETIOLOGIA" para Linha, “ANO 1° SINTOMA(S)" para Coluna, "CASOS CONFIRMADOS" para Conteúdo, “2018" para Períodos Disponíveis, “TODAS AS CATEGORIAS” para os demais itens. Disponível em: <http://tabnet.datasus.gov.br/cgi/tabcgi.exe?sinannet/cnv/meninbr.def>. Acesso em 04 fev. 2019. Imagem: PEXELS. Chart, close-up, data, desk, 590022. Disponível em: <https://www.pexels.com/photo/chart-close-up-data-desk-590022/>. Acesso em: 13 fev 2019.
A DMI é a principal causa de meningite bacteriana no Brasil (dados de 2018)
A DMI é uma doença aguda, de difícil diagnóstico, e requeratenção médica urgente1,2
1. THOMPSON, MJ. et al. Clinical recognition of meningococcal disease in children and adolescents. Lancet, 367(9508): 397–403, 2006. 2. WORLD HEALTH ORGANIZATION. Meningococcal meningitis. 2018. Disponível em:
<http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs141/en>. Acesso em: 20 fev. 2019. Imagem 1: PIXABAY. Checklist check think about. ID: 1266989. Disponível em: <https://pixabay.com/en/checklist-check-think-about-1266989/>. Acesso em: 20 fev. 2019. Imagem 2:
PIXABAY. Alarm clock time wake. ID: 1673577. Disponível em: <https://pixabay.com/en/alarm-clock-alarm-clock-time-wake-1673577/>. Acesso em: 20 fev. 2019. Imagem 3: Ambulance medical medicine health. ID: 1674877. Disponível em:
<https://pixabay.com/en/ambulance-medical-medicine-health-1674877/>. Acesso em: 20 fev. 2019.
Doença grave aguda
Caracterizada por septicemia
e meningite2
Alta letalidade:2
Sem tratamento: 50%2
Com tratamento: ~8–15%
Doença com
curso rápido
Pode levar a óbito em
24–48 horas1,2
Difícil diagnóstico
Os sintomas iniciais são
inespecíficos1
PNIMenC
Esquema primário: 3 – 5 meses*
SBP
SBIm
MenC Reforço: 12 meses
MenC ou MenACWYEsquema primário: 3- 5 meses
Reforço 12-15 meses
Reforço 4-6 anos
3-5 mesesReforço
12-15 mesesReforço
5–6 anos
*Catch up até 4 anos de idade
Reforço 11 anos
MenC Reforço: 11 a 14 anos
Meningococo ACWY: PNI x SBP x SBIm – Crianças e Adolescentes
Reforço11 anos
(ou 5 anos após a última dose)
1. BRASIL. Ministério da Saúde. Calendário Nacional de Vacinação 2018. Disponível em: <http://portalarquivos2.saude.gov.br/images/jpg/2018/janeiro/30/calendario-vacinal-2018.jpg>. Acesso em: 10 jan. 2019. 2. SOCIEDADE BRASILEIRA DE IMUNIZAÇÕES. Calendário de vacinação da criança: recomendações da Sociedade Brasileira de Imunizações(SBIm) – 2018/2019 (atualizado até 26/08/2018). Disponível em: <https://sbim.org.br/images/calendarios/calend-sbim-crianca.pdf>. Acesso em: 10 jan. 2019. 3. SOCIEDADE BRASILEIRA DE PEDIATRIA. Calendário de vacinação da SBP 2018. Disponível em: <http://www.sbp.com.br/fileadmin/user_upload/21273e-DocCient-Calendario_Vacinacao_2018-final2.pdf>. Acesso em: 10 jan. 2019. 4. SOCIEDADE BRASILEIRA DE IMUNIZAÇÕES. Calendário de vacinação do adolescente: Recomendações da Sociedade Brasileira de Imunizações (SBIm) – 2018/2019 (atualizado até 26/08/2018). Disponível em: <https://sbim.org.br/images/calendarios/calend-sbim-adolescente.pdf>.Acesso em: 10 jan. 2019. Imagem: iSTOCK. Futurista abstrato 3D fundo. ID: 522545136. 2016. Disponível em: <https://www.istockphoto.com/br/foto/futurista-abstrato-3d-fundo-gm522545136-91684359>. Acesso em: 10 jan. 2019.
Meningococo B: SBP x SBIm - Pediatria
SBP
SBIm
Esquema prímario3-5 meses
Reforço12 meses
Esquema prímario3-5 meses
Reforço12 meses
1. BRASIL. Ministério da Saúde. Calendário Nacional de Vacinação 2018. Disponível em: <http://portalarquivos2.saude.gov.br/images/jpg/2018/janeiro/30/calendario-vacinal-2018.jpg>. Acesso em: 10 jan. 2019. 2. SOCIEDADE BRASILEIRA DE IMUNIZAÇÕES. Calendário de vacinação da criança: recomendações da Sociedade Brasileira de Imunizações(SBIm) – 2018/2019 (atualizado até 26/08/2018). Disponível em: <https://sbim.org.br/images/calendarios/calend-sbim-crianca.pdf>. Acesso em: 10 jan. 2019. 3. SOCIEDADE BRASILEIRA DE PEDIATRIA. Calendário de vacinação da SBP 2018. Disponível em: <http://www.sbp.com.br/fileadmin/user_upload/21273e-DocCient-Calendario_Vacinacao_2018-final2.pdf>. Acesso em: 10 jan. 2019. Imagem: iSTOCK. Futurista abstrato 3D fundo. ID: 522545136. 2016. Disponível em: <https://www.istockphoto.com/br/foto/futurista-abstrato-3d-fundo-gm522545136-91684359>. Acesso em: 10 jan. 2019.
Distribuição de isolados de N.meningitidis por sorogrupo –
Brasil (2007-2017)
Pesquisa realizada na base de dados DATASUS, utilizando os limites "Ano 1° Sintomas(s)" para Linha, "Sorogrupo" para Coluna, "Casos confirmados" para Conteúdo, "2007, 2008, 2009, 2010, 2011, 2012, 2013, 2014, 2015, 2016, 2017" para
Períodos Disponíveis, "MM", "MCC" e "MM+MCC" para Etiologia, e "Todas as categorias" para os demais itens. Disponível em: <http://tabnet.datasus.gov.br/cgi/tabcgi.exe?sinannet/cnv/meninbr.def>. Acesso em: 05 out. 2018.
0
150
300
450
600
750
900
1050
1200
1350
2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017
CA
SOS
CO
NFI
RM
AD
OS
ANO
Casos confirmados de doença meningocócica no Brasil por sorogrupo (2007-2017)
B C Y W135
No período de 2007-2017 no Brasil, houv e 45 casos de DM classif icados como sorogrupo A; 2 casos como sorogrupo D; 6 casos como sorogrupo X; 4 casos como sorogrupo Z; 24 casos como sorogrupo 29 E.
n=23.58352% de casos não sorogrupados (n=12.315); B=2.173, C=8.109, Y=213, W=692
Óbito por meningite
Óbito por outra causa
1. Pesquisa realizada na base de dados DATASUS, utilizando os limites “ANO 1° SINTOMA(S)" para Linha, “EVOLUÇÃO" para Coluna, "CASOS CONFIRMADOS" para Conteúdo, “2015, 2016, 2017, 2018" para Períodos Disponíveis, "MM", "MCC" e "MM+MCC" para Etiologia, e "TODAS AS CATEGORIAS" para os demais itens. Disponível em: <http://tabnet.datasus.gov.br/cgi/tabcgi.exe?sinannet/cnv/meninbr.def>. Acesso em 06 fev. 2019. 2. WORLD HEALTH ORGANIZATION. Meningococcal meningitis. Disponível em: <http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs141/en/#>. Imagem: PEXELS. Chart, close-up, data, desk, 590022. Disponível em: <https://www.pexels.com/photo/chart-close-up-data-desk-590022/>. Acesso em: 13 fev 2019.
7%
71%
21%
1%2015 7%
70%
22%
1%2016 8%
67%
23%
2%
201710%
69%
20%
1%
2018*
Alta
Ign/Branco
N= 1.305
N= 1.118
N= 1.139
N= 1.039*Dados parciais atualizados até
28/01/2019
A letalidade da DMI no Brasil é ainda maior que dados internacionais 1,²
Up to 20% of IMD survivors may have sequelae1
1. WORLD HEALTH ORGANIZATION. Meningococcal meningitis. Disponível em: <http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs141/en>. Acesso em: 20 fev. 2019. 2. VINER, RM. et al. Outcomes of invasive meningococcal serogroup B disease in children and adolescents (MOSAIC): a case-control study. Lancet Neurol, 11(9): 774‒783, 2012. 3. SADARANGANI, M. et al. Outcomes of invasive meningococcal disease in adults and children in Canada between 2002 and 2011: a prospective cohort study. Clin Infect Dis, 60(8): e27–35, 2015. 4. PÉREZ, MD. et al. Vaccination against meningococcal B disease. Publicstatement of the Advisory Committee on Vaccines ofthe Spanish Association of Paediatrics (CAV-AEP). Spanish Association of Paedrics, 82(3):198.e1---198.e9, 2015.
Doença meningocócica B é associada com sequelas graves em
crianças sobreviventes2,3
Convulsões
Hipoacusia
bilateral maior
Cicatrizes
cutâneas
Amputações de
membros
10% sofrem as principais sequelas
Desordens psicológicas,
QI borderline e deficit de
comunicação menor
Hipoacusia unilateral
Amputação digital
>30% sofrem com outras sequelas
Até 20% dos sobreviventes da DMI podem ter sequelas1
Qual é a situação da doença no Brasil?
Imagem: PEXELS. Turned on pendant lamp. ID: 132340. Disponível em: <https://www.pexels.com/photo/turned-on-pendant-lamp-132340/>. Acesso em: 05 fev. 2019.
1. Pesquisa realizada na base de dados DATASUS, utilizando os limites “SOROGRUPO" para Linha, “REGIÃO DE NOTIFICAÇÃO" para Co luna, "CASOS CONFIRMADOS" para Conteúdo, “2018" para Períodos Disponíveis, "MM", "MCC" e "MM+MCC" para Etiologia, e "TODAS AS CATEGORIAS" para os demais itens. Disponível em: <http://tabnet.datasus.gov.br/cgi/tabcgi.exe?sinannet/cnv/meninbr.def>. Acesso em: 05 fev. 2019. Imagem: PIXABAY. Brazil map south america states. ID: 23553. Disponível em: <https://pixabay.com/en/brazil-map-south-america-states-23553/>. Acesso em: 05 fev. 2019.
A
B
C
Y
W
11%
11%
78%
REGIÃO NORTE 4%
73%
4%19%
REGIÃO NORDESTE
N= 26 casos sorogrupados
81% de casos não sorogrupados
18%
73%
9%
REGIÃO CENTRO-OESTE
41%
53%
2% 4%
REGIÃO SUDESTE
20%
54%
5%
21%
REGIÃO SUL
N= 9 casos sorogrupados90% de casos não sorogrupados
N= 304 casos sorogrupados46% de casos não sorogrupados
N= 33 casos sorogrupados43% de casos não sorogrupados
N= 130 casos sorogrupados38% de casos não sorogrupados
Distribuição de sorogrupos da DM por região do Brasil, 2018 (todas as faixas etárias)
N= 1.060
Menores de 1 ano
Brasil, 2017
1. Pesquisa realizada na base de dados DATASUS, utilizando os limites "FAIXA ETÁRIA" para Linha, "SOROGRUPO" para Coluna, "CASOS CONFIRMADOS" para Conteúdo, “2016" para Períodos Disponíveis, "MM", "MCC" e "MM+MCC" para Etiologia, e "TODAS AS CATEGORIAS" para os demais itens. Disponível em:<http://tabnet.datasus.gov.br/cgi/tabcgi.exe?sinannet/cnv/meninbr.def >. Acesso em 13 fev 2019. Pesquisa realizada na base de dados DATASUS, utilizando os limites "FAIXA ETÁRIA" para Linha, "SOROGRUPO" para Coluna, "CASOS CONFIRMADOS" para Conteúdo, “2017" para Períodos Disponíveis, "MM", "MCC" e "MM+MCC"para Etiologia, e "TODAS AS CATEGORIAS" para os demais itens. Disponível em: <http://tabnet.datasus.gov.br/cgi/tabcgi.exe?sinannet/cnv/meninbr.def >. Acesso em 13 fev 2019. Pesquisa realizada na base de dados DATASUS, utilizando os limites "FAIXA ETÁRIA" para Linha, "SOROGRUPO" para Coluna, "CASOS CONFIRMADOS"para Conteúdo, “2018" para Períodos Disponíveis, "MM", "MCC" e "MM+MCC" para Etiologia, e "TODAS AS CATEGORIAS" para os demais itens. Disponível em: <http://tabnet.datasus.gov.br/cgi/tabcgi.exe?sinannet/cnv/meninbr.def >. Acesso em 13 fev 2019. Imagem: PEXELS. Chart, close-up, data, desk, 590022. Disponível em:<https://www.pexels.com/photo/chart-close-up-data-desk-590022/>. Acesso em: 13 fev 2019.
N=64~52% de casos não sorogrupados (n=70)
B=33 C=19 Y=3 W=9
Menores de 1 ano
Brasil, 2016
N=65 ~60% de casos não sorogrupados (n=97)
B=32 C=21 Y=2 W=10
58%29%
3%10%
B C Y W
Menores de 1 ano
Brasil, 2018*
N=62~53% de casos não sorogrupados (n=70)
B=36 C=18 Y=2 W=6
49%
32%
3%16%
B C Y W
51%
30%
5%14%
B C Y W
A proporção dos casos de doença meningocócica em <1 ano pelo sorogrupo B vem aumentando desde 2016
<10 anos
Brasil, 2015<10 anos
Brasil, 2010
<10 anos
Brasil, 2018*
1%
16%
77%
5%
1%
A B C W Y Outros
48%
38%
11%3%
A B C W Y Outros
58%27%
3%12%
A B C Y W135
A proporção de casos de doença meningocócica pelo sorogrupo B vem aumentando desde 2010 em < 10 anos
1. Pesquisa realizada na base de dados DATASUS, utilizando os limites "FAIXA ETÁRIA" para Linha, "SOROGRUPO" para Coluna, "CASOS CONFIRMADOS" para Conteúdo, “2010" para Períodos Disponíveis, "MM", "MCC" e "MM+MCC" para Etiologia, e "TODAS AS CATEGORIAS" para os demais itens. Disponível em:<http://tabnet.datasus.gov.br/cgi/tabcgi.exe?sinannet/cnv/meninbr.def>. Acesso em 13 fev 2019. 2. Pesquisa realizada na base de dados DATASUS, utilizando os limites "FAIXA ETÁRIA" para Linha, "SOROGRUPO" para Coluna, "CASOS CONFIRMADOS" para Conteúdo, “2015" para Períodos Disponíveis, "MM", "MCC" e "MM+MCC"para Etiologia, e "TODAS AS CATEGORIAS" para os demais itens. Disponível em: <http://tabnet.datasus.gov.br/cgi/tabcgi.exe?sinannet/cnv/meninbr.def>. Acesso em 13 fev 2019. 3. Pesquisa realizada na base de dados DATASUS, utilizando os limites "FAIXA ETÁRIA" para Linha, "SOROGRUPO" para Coluna, "CASOS CONFIRMADOS"para Conteúdo, “2018" para Períodos Disponíveis, "MM", "MCC" e "MM+MCC" para Etiologia, e "TODAS AS CATEGORIAS" para os demais itens. Disponível em: <http://tabnet.datasus.gov.br/cgi/tabcgi.exe?sinannet/cnv/meninbr.def>. Acesso em 13 fev 2019. Imagem: PEXELS. Chart, close-up, data, desk, 590022. Disponível em:<https://www.pexels.com/photo/chart-close-up-data-desk-590022/>. Acesso em: 13 fev 2019.
N=1.528~56% de casos não sorogrupados (n=855)
N=360 ~55% de casos não sorogrupados (n=197)
N=557~64% de casos não sorogrupados (n=356)
No Brasil, a maior parte dos casos de DMI ocorrem em lactentes (2018)
Faixa etária
Nú
mer
o d
e c
aso
s
1. Pesquisa realizada na base de dados DATASUS, utilizando os limites “SOROGRUPO " para Linha, “FAIXA ETÁRIA" para Coluna, "CASOS CONFIRMADOS" para Conteúdo, “2018" para Períodos Disponíveis, "MM", "MCC" e "MM+MCC" para Etiologia, e "TODAS AS CATEGORIAS" para os demaisitens. Disponível em: <http://tabnet.datasus.gov.br/cgi/tabcgi.exe?sinannet/cnv/meninbr.def>. Acesso em 26 fev. 2019.
N= 1.060*Dados parciais atualizados em 28/01/2019 referentes ao ano de 2018.
0
50
100
150
200
250
300
<1 Ano 1 a 4 5 a 9 10 a 14 15 a 19 20 a 39 40 a 59 60 a 64 65 a 69 70 a 79 80 e +
Casos da DMI em lactentes na
Inglaterra e no País de Gales
(2006 ‒2011)
Mé
dia
de
ca
so
s r
ep
ort
ad
os
Idade (meses)
0
5
10
15
20
25
30
35
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23
1. LADHANI, SN. et al. Invasive meningococcal disease in England and Wales: Implications for the introduction of new vaccines. Vaccine, 30: 3710-3716, 2012. Imagem: PEXELS. Adorable baby boy child 421884. Disponível em: <https://www.pexels.com/photo/adorable-baby-boy-child-421884/>. Acesso em: 21 fev. 2019.
Lactentes estão mais vulneráveis à doença meningocócica.
Bactérias encapsuladas causadoras de Meningite e Sepsis7,64-66
➢Prevenção primária através da vacinação de rotina → Chave no controle de doenças
BA C W Y
H. influenzae
(1 tipo patogênico)S. Pneumoniae
(92 sorotipos idenficados)
N. meningiditis
(5 principais sorogrupos)
DOENÇA INVASIVA DOENÇA INVASIVA DOENÇA INVASIVA FULMINANTE
Vacina
glicoconjugada
Hib
Vacina
glicoconjugada
pneumocócica
Vacina
glicoconjugada
meningocócicaNecessidade
médica até então
não atendida,
Prioridade de
Saúde Pública
Ex.: PCV7, PCV10, PCV13 Ex.: MenC, MenACWY
7. PIZZA, M. et al. Neisseria meningitidis: pathogenesis and immunity. Curr Opin Microbiol, 23:68-72, 2015; 64. WATT, JP. et al. Global reduction of Hib disease: what are the next steps?
Proceedings of the meeting Scottsdale, Arizona, September 22-25, 2002. J Pediatr, 143(6 Suppl): S163-87, 2003; 65. CENTERS FOR DISEASE CONTROL AND PREVENTION. Pneumococcal
disease. In: ____. Epidemiology and prevention of vaccine-preventable diseases. 13 ed. Washington: Public Health Foundation, 2015. p. 279-96. Disponível em:
<http://www.cdc.gov/vaccines/pubs/pinkbook/downloads/pneumo.pdf>. Acesso em: 04 maio 2016 66. DULL, PM. et al. Meningococcal vaccine development – from glycoconjugates against
MenACWY to proteins against MenB – potential for broad protection against meningococcal disease. Vaccine, 30(S): B18-25, 2012.
Vacina meningocócica ACWY (conjugada)MENVEO
PONTOS CHAVE
1. POST, DM. et al. The msB mutant Neisseria meningitidis strain NMB has a defect in lipooligosaccharide assembly and transport to outer membrane. Infect Immun, 71: 647-655, 2003. 2. ROSENSTEIN, NE. et al. Meningococcal Disease. N Engl J Med, 344(18): 378-1388, 2001.3. HARRISON, LH. Prospects for vaccine prevention of meningococcal infection. Clin Microbiol Rev, 19: 142-164, 2006. 4. BRÖKER, M. et al. Chemistry of a new investigational quadrivalent meningococcal conjugate vaccine that is immunogenic at all ages. Vaccine, 27: 5574-5580, 2009. 5. MENVEO [vacina meningocócica ACWY (conjugada)]. Bula da vacina. Imagem 1: PEXELS. Adorable baby boy child. ID: 421884. Disponível em: <https://www.pexels.com/photo/adorable-baby-boy-child-421884/>. Acesso em: 29 abr. 2019. Imagem 2: ILEXX.Neisseria meningitidis bacteria. ID: 643089916. In: Thinkstock. Disponível em: <http://www.thinkstockphotos.com/image/stock-photo-neisseria-meningitidis-bacteria/643089916/popup?sq=undefined>. Acesso em: 29 abr. 2019. Imagem 3: Imagem adaptada de RAPPUOLI, R.Et al. The challenge of developing universal vaccines. F1000 Medicine Reports, 3:16, 2011, com permissão. Imagem 4: Imagem retirada de RAPPUOLI, R. Et al. The challenge of developing universal vaccines. F1000 Medicine Reports, 3:16, 2011, com permissão.
Conjugação química do polissacarídeo meningocócico à
proteína carreadora.
Ligação covalente do polissacarídeo à proteína carreadora induz
resposta imune celular T-dependente e memória imunológica.
MenCWY-CRM
líquido(frasco)5
MenA-CRMliofilizado(frasco)5
N. meningitidisCápsula
Polissacarídica
Isolamento Conjugação
Imagem 2 Imagem 3
Conjugação à proteína carreadora
CRM
ProteínaCarreadora(CRM197)
Imagem 4
Múltiplos componentes
subcapsulares?
Permite ampliar a cobertura para várias cepas
Um componente proteico
subcapsular único?
Susceptível à variabilidade antigênica
1. HÄYRINEM J, et al. Antibodies to Polysialic Acid andits N-Propyl Derivative: Binding Properties and Interaction with Human Embryonal Brain Glycopeptides . J Infect Dis, 171(6): 1481-90, 1995; 2. SADARANGANI, M. et al. Serogroup B meningococcal vaccines-an unfinished story. Lancet Infect Dis, 10(2): 112-24, 2010; 3. TAN, LK. Etal. Advances in the development of vaccines against Neisseria meningitides. N Engl J Med, 362(16): 1511-20, 2010; 4. DONNELLY, J. et al. Qualitative and quantitative assessment of meningococcal antigens to evaluate the potencial strain coverage of protein-based vaccines. Proc Nati Acad Sci U S A, 107(45): 19490-5, 2010; 5.SERRUTO, D. et al. The new multicomponent vaccine against meningococcal serogroup B, 4CMenB: immunological, functional and structural characterization of the antigens. Vaccine, 30: B87-97, 2012. Imagem: ROYALTYSTOCKPHOTO. Neisseria meningitidis, obras de arte. ID: 477550266. In: ISTOCK. Disponível em:<https://www.istockphoto.com/br/foto/neisseria-meningitidis-obras-de-arte-gm477550266-66734259>. Acesso em: 19 fev. 2019.
Polissacarídeo capsular?
Pouco imunogênico
O desafio de criar uma vacina contra o meningococo B
Figura adaptada da Ref. 4
Expressão de proteínas
recombinantes
Antígenos candidatos para a vacina
1. TETTELIN, H. et al. Complete genome sequence of Neisseria meningitides serogroup B strain MC58. Science, 287(5459): 1809-15, 2000. 2. RAPPOULI, R. Reverse vaccinology, a genome-based approach to vaccine development. Vaccine, 19(17-19): 2688-91, 2001. 3. O’RYAN, M. et al. Amulti-component meningococcal serogroup B vaccine (4CMenB): the clinical development program. Drugs, 74(1): 15-30, 2014. 4. DE GREGORIO, E. et al. From empiricism to rational design: a personal perspective of the evolution of vaccine development. Nat Rev Immunol, 14(7): 505-14.2014. Imagem: FROM2015. Blue double helix models on background. ID: 547440004. In: ISTOCK. Disponível em: <https://www.istockphoto.com/br/foto/blue-double-helix-models-on-background-gm547440004-98930669>. Acesso em: 19 fev, 2019.
Figura adaptada da Ref. 2.
Vacinascandidatas in
silico
600 Potenciais antígenos para vacinas candidatas
350 proteínas expressas
com sucesso em E. coli
91 novas proteínas
de superfície identificadas
28 novas proteínas têm
atividade bactericida
Ag1 Ag2 Ag3
A Vacinologia Reversa, sequenciamento genômico e a identificação de antígenos promissores
NHBA2 Por A4fHbp1,2
Adesina A de Neisseria meningitidis
Promove a adesão e a invasão das células epiteliais humanas.
Porina A de Neisseria meningitidis
Demonstra ser capaz de induzir a resposta bactericida cepa-específica quando utilizada na vacina.
Antígeno de ligação à heparina
Liga-se a Heparina e aumenta a resistência a
fatores séricos, provavelmente inibindo a ativação do complemento. Contribui no processo de
adesão bacteriana.
Proteína de ligação ao fator H
Liga-se ao fator H humano, inibindo a morte
bacteriana mediada por complemento. Promove a sobrevivência da bactéria
na corrente sanguínea.
NAD A3
1. MCNEIL, LK. et al. Role of Factor H Binding Protein in Neisseria meningitidis Virulence and Its Potential as a Vaccine Candidate To Broadly Protect against Meningococcal Disease. Microbiology and Molecular Biology Reviews, 77(2): 234–252, 2013. 2. TONEATTO, D. et al. Emerging experience with meningococcal serogroup B proteinvaccines. Expert Review of Vaccines, 16(5): 433-451, 2017. 3. BAMBINI, S. et al. Neisseria adhesin A variation and revised nomenclature scheme. Clin Vaccine Immunol 21(7):966-71, 2014. 4. MARTIN, DR. et al. The VR2 epitope on the PorA P1.7-2,4 protein is the major target fot the immune response elicited by the strain-specific group Bmeningococcal vaccine MeNZB. Clinical and Vaccine Immunology 13:486-91, 2006.
O desafio de criar uma vacina contra o meningococo B
13 4 2 35100 100 99 59100 100 100 8415 6 3 26100 100 98 49100 100 99 88
0
20
40
60
80
100
fHbp
(cepa H44/76)NadA
(cepa 5/99)
PorA P1.4
(cepa NZ98/254)
NHBA
(cepa M10713)
Po
rce
nta
ge
md
e in
div
ídu
os
co
m títu
los
ba
cte
ricid
as
≥1
:4
(95
% IC
)
3+1* 2+1† 3+1* 2+1† 3+1* 2+1† 3+1* 2+1†
Pré-vacinação 1 mês após esquema primário 1 mês após dose de reforço
*Para o esquema 3+1, os lactentes receberam Bexsero aos 2 ½, 3 ½, e 5 meses, com uma dose de reforço aos 11 meses†Para o esquema 2+1, os lactentes receberam Bexsero aos 3 ½ e 5 meses, com uma dose de reforço aos 11 meses
hSBA = atividade bactericida do soro utilizando complemento humano; fHbp = proteína de ligação ao fator H; NadA = Adesina A de Neisseria; PorA P1.4= Porina A; NHBA = antígeno de ligação a heparina
1. BEXSERO [vacina adsorvida meningocócica B (recombinante)]. Bula do produto. 2. MARTINÓN-TORRES, F et al. Reduced schedules of 4CMenB vaccine in infants and catch-up series in children: Immunogenicity and safety results from a randomised open-label
phase 3b trial. Vaccine, 35(28):3548–3557, 2017.
Imunogenicidade de Bexsero de acordo com diferentes esquemas em lactentes¹,²
N=112 N=237 N=233 N=114 N=228 N=227 N=114 N=238 N=233 N=115 N=230 N=228 N=115 N=238 N=231 N=114 N=230 N=226 N=72 N=171 N=203 N=66 N=166 N=181
BEXSERO was generally well tolerated in infants
*Vacinas de rotina: PCV7 e DTaP-HBV-IPV/Hib; †N=624; ‡N=626; §N=310. Lactentes vacinados com BEXSERO em 2, 4 e 6 meses separadamente de outras vacinas de rotina, que foram administradas aos 3, 5 e 7 meses
DTPa-HB-IPV+Hib: vacina adsorvida difteria, tétano, pertussis (acelular), hepatite B (recombinante), poliomielite 1, 2 e 3 (inativada) e Haemophilus influenzae b (conjugada); PCV7: vacina pneumocócica conjugada (7 sorotipos)
1. GOSSGER, N. et al. Immunogenicity and tolerability of recombinant serogroup B meningococcal vaccine administered with or without routine infant vaccinations according to different immunization schedules: a randomized controlled trial. JAMA, 307(6): 573–582, 2012. 2. BEXSERO [vacina adosrvida
meningocócia B (recombinante)]. Bula da vacina. 3. GOSSGER, N. et al. Immunogenicity and tolerability of recombinant serogroup B meningococcal vaccine administered with or without routine infant vaccinations according to different immunization schedules: a randomized controlled trial. JAMA,
307(Suppl): 573–582, 2012.
0
20
40
60
80
100
Mudança de
hábitos
alimentares
Sonolência Vômito Diarreia Irritabilidade Choro não
usualRash Febre
≥38°C
Febre ≥39°C1
Vacinas de rotina (2-3-4)1,*,§
BEXSERO + vacinas de rotina
(2-4-6)1,*,†
Severa1
BEXSERO (2-4-6)1,‡
Nenhum aumento na incidência ou gravidade das reações adversas foi observado com doses subsequentes do
esquema de vacinação2
Reações sistêmicas solicitadas com a administração de BEXSERO com ou
sem as vacinas de rotina ou vacinas de rotina isoladas: após 1ª dose
Lacte
nte
s(%
)Bexsero é bem tolerada em lactentes
4CMenB+rotina antes da 1a. dose*
% d
e la
cte
nte
sco
m
títu
los
de
hSB
A≥1
:5
4CMenB+rotina+paracetamol antes da 1a. dose †
4CMenB+rotina 1 mês após a 3a. dose* 4CMenB+rotina+paracetamol 1 mês após a 3a. dose†
Cada grupo de vacinado seguiu um esquema acelerado de doses aos 2-3-4 meses.Vacinas de rotina: PCV7 e DTPa-HBV-IPV/Hib.
44/76-SL fHbp
5/99 NadA
NZ98/254 PorAP1.4
Cepa doantígeno
*n=162–171; †n=157–169.
1. PRYMULA, R. et al. A phase 2 randomized controlled trial of a multicomponent meningococcal serogroup B vaccine (I). Hum Vaccin Immunother, 10(7):1993-2004, 2014.
100% 100% 99% 99%
78%75%
100
80
60
40
20
0
Imunogenicidade de Bexsero administrada com ou sem paracetamol em lactentes (% com hSBA ≥1:5)
0
10
20
30
40
50
60
NPP PP* NPP PP* NPP PP*
% I
ndiv
íduos
6 horas Dia 2 Dia 3
Tempo
Pós–qualquer dose*
(esquema de 2-3-4 meses)
38,5°C a <39°C
39°C a <40°C
≥40°C
NPP: sem profilaxia com paracetamol (N=181–182); PP: profilaxia com paracetamol (N=181–182).
*Os indivíduos receberam 1 dose de paracetamol de 10–15 mg/kg oral antes da vacinação, seguidos por 2 doses de paracetamol adicionais
4–6 horas depois da vacinação. Vacinas de rotina: PCV7 e DTaP-HBV-IPV/Hib.
Figura adaptada de: PRYMULA, R. et al. A phase 2 randomized controlled trial of a multicomponent meningococcal serogroup B vaccine. Hum Vaccin Immunother, 10 (1993:2004), 2014.
Impacto da profilaxia com paracetamol para febre quando Bexsero é coadministrada com vacinas no lactente
1. PRYMULA, R. et al. A phase 2 randomized controlled trial of a multicomponent meningococcal serogroup B vaccine (I). Hum Vaccin Immunother, 10(7):1993-2004, 2014.
Vacina BEXSERO: posologia
Lactentes de 6 a 11 meses de idade
Adoslescentes (a partirde 11 anos) e adultos
até 50 anos
2 doses
Não menos que 2
meses
Faixa etária Intervalo entre as doses primárias
Esquema primáriode vacinação
Dose de reforço
1. BEXSERO [vacina adsorvida meningocócica B (recombinante)]. Bula da vacina.
Crianças de 12 a 23 meses de idade
Crianças de 2 a 10 anos de idade
3 doses
Sim, 1 dose entre 12 e 15 meses de idade, com intervalo de pelo menos 6
meses entre a série primária e o reforço
Sim, 1 dose no 2º ano de vida, com intervalo de pelo menos 2 meses
entre a vacinação primária e o reforço
Sim, 1 dose com intervalo de 12 a 23 meses entre a vacinação primária e o
reforço
Não menos que 1 mês
Lactentes de 3 a 5 meses de idade
2 doses
Posologia Bexsero e Menveo
2 meses§ 6 meses 7 a 11 meses 12 a 23 meses
2+1 2+1 2 doses 2 doses
3+1* 2+1** 2+1** 2+1‡
FAIXA ETÁRIA
1. BEXSERO [vacina adsorvida meningocócica B (recombinante)]. Bula da vacina. 2. MENVEO [vacina meningocócica ACWY (conjugada)]. Bula da vacina. Imagem: PIXABAY. Newborn kid newburn dream sleepy. ID: 1328454. Disponível em: <https://pixabay.com/en/newborn-kid-newburn-dream-sleepy-1328454/>. Acesso em: 20 fev. 2019.
3 a 5 meses
2+1
2+1†
*Intervalo entre as doses primárias de não menos que 1 mês e dose de reforço entre os 12 e 15 meses de idade com um intervalo de pelo menos 6 meses entre a série primária e a dose de reforço.†Intervalo entre as doses primárias de não menos que 2 meses e dose de reforço entre os 12 e 15 meses de idade com um intervalo de pelo menos 6 meses entre a série primária e a dose de reforço.‡Uma dose com intervalo de 12 a 23 meses entre a vacinação primária e a dose de reforço.§A primeira dose não deve ser administrada antes dos 2 meses de idade. **Uma dose de reforço no segundo ano de vida, com intervalo de pelo menos 2 meses da vacinação primária.
† Lactentes de 3 a 5 meses também podem realizar o esquema de 3+1 de BEXSERO.
CONTRAINDICAÇÕES
Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes da fórmula.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
A administração concomitante de vacinas contendo pertussis de células inteiras com a vacina BEXSERO não foi estudada e, portanto, não
é recomendada. Quando administrada concomitantemente com outras vacinas, a vacina BEXSERO deve ser aplicada em local de injeção
distinto.
REAÇÕES ADVERSAS
Muito comuns (>1/10): de lactentes a partir de 2 meses a crianças até 10 anos de idade: distúrbios alimentares, sonolência, choro
incomum, cefaleia, diarreia, vômito, erupção cutânea, artralgia, febre (≥38ºC), sensibilidade, eritema, inchaço e induração no local da
injeção, irritabilidade. Adolescentes (a partir de 11 anos de idade) a adultos até 50 anos de idade: cefaleia, náusea, dor, inchaço,
induração e eritema no local da injeção, mal-estar, mialgia e artralgia.
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES: Esta vacina não deveria ser administrada em indivíduos com trombocitopenia ou qualquer distúrbio
de coagulação que possa contraindicar uma injeção intramuscular, a menos que o potencial benefício exceda claramente o risco da
administração. Indivíduos que recebem tratamento que inibe a ativação do complemento terminal (por exemplo, eculizumabe)
permanecem em risco aumentado de doença invasiva causada por Neisseria meningitidis grupo B, mesmo após a vacinação com
BEXSERO.
Obrigado!