V Alfredo Menezes

VALFREDO DA MOTA MENEZES

AVALIAO DO USO TERAPUTICO DO EXTRATO DE LAFOENSIA PACARI ST. HIL.MANGAVA BRAVA NA ERRADICAO DO HELICOBACTER PYLORI: ENSAIO

CLNICO RANDOMIZADO DUPLO CEGO.

Tese apresentada Universidade Federal

de So Paulo - Escola Paulista de Medicina

para obteno do Ttulo de Doutor em

Cincias

So Paulo2006


AVALIAO DO USO TERAPUTICO DO EXTRATO DE LAFOENSIA PACARI ST. HIL.MANGAVA BRAVA NA ERRADICAO DO HELICOBACTER PYLORI: ENSAIO

CLNICO RANDOMIZADO DUPLO CEGO

Tese apresentada Universidade Federal

de So Paulo - Escola Paulista de Medicina

para obteno do Ttulo de Doutor em

Cincias

ORIENTADOR:PROF. DR. LVARO NAGIB ATALLAH

CO-ORIENTADOR:PROF. DR. ANTNIO JOS LAPA

CO-ORIENTADOR:PROF. DR. WILSON R. CATAPANI

So Paulo2006

Menezes, Valfredo da Mota

Avaliao do uso teraputico do extrato de Lafoensia pacari St.Hil. Mangava-Brava na erradicao do Helicobacter pylori: EnsaioClnico Randomizado Duplo Cego/Valfredo da Mota Menezes.- -SoPaulo, 2005 xi, 73f.

Tese (Doutorado) Universidade Federal de So Paulo. EscolaPaulista de Medicina. Programa de Ps-graduao em Medicina Interna eTeraputica.

Assessing the therapeutic use of Lafoensia pacari St. Hil. extract(Mangava brava) in the eradication of Helicobacter pylori: Double-blindrandomized clinical trial.

1. Ensaio clnico. 2. Lafoensia pacari. 3. Helicobacter pylori. 4. Dispepsia.

DADOS DO ALUNO

Nome: Valfredo da Mota MenezesLocal de nascimento: Poxoreo, Mato Grosso

Endereo: Rua 13 de maio 1445, apt. 62. Bela Vista. So Paulo S.P.

Rua Santa Mnica 28, Jardim Califrnia. Cuiab Mato Grosso.

55(11) 32662237

55(65) 634 4078

[email protected]

Formao Acadmica:

Graduao em Medicina pela Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa, Portugal. 1974.

Curso de Aperfeioamento em Clnica das Doenas Tropicais -Instituto de Higiene e Medicina Tropicalde Lisboa-1975.

Curso de Especializao em Gastroenterologia -Universidade Federal do Rio de Janeiro-1977.

Mestrado Profissional em Medicina Interna e Teraputica -Universidade Federal de So Paulo/EPM-2002.

Atividades Docente/Administrativas:

Professor Fundador do Curso de Medicina da Universidade Federal de Mato Grosso-1980; atualmente

Professor Adjunto IV da Faculdade de Cincias Mdicas/UFMT.

Professor Orientador das Atividades Prticas da Disciplina de Clnica Mdica do Curso de

Medicina/UFMT desde 1990.

Diretor Superintendente do Hospital Universitrio Julio Muller/UFMT 1985-1990

Presidente da Comisso de implantao da Residncia Mdica. 1990-1991.

Chefe do Departamento de Clnica Mdica-Faculdade de Cincias Mdicas/UFMT. 1992-1993.

Vice-Reitor da Universidade Federal de Mato Grosso. 1993-1997.

Diretor da Faculdade de Cincias Mdicas/UFMT. 1997-2001.

Representante da UFMT no Conselho Estadual de Sade/MT 1993-1997

Outras Atividades Mdicas:

Secretrio Geral da Associao Mdica de Mato Grosso. 1981-1983

Conselheiro do Conselho Regional de Medicina de Mato Grosso de 1988 a 1993.

vUNIVERSIDADE FEDERAL DE SO PAULOESCOLA PAULISTA DE MEDICINADEPARTAMENTO DE MEDICINA

CHEFE DO DEPARTAMENTO: PROF. DR. EMLIA INOUE SATO

COORDENADOR DO CURSO DE PS-GRADUAO: PROF. DR. LVARO NAGIB ATALLAH

vi


AVALIAO DO USO TERAPUTICO DO EXTRATO DE LAFOENSIA PACARI ST. HIL. MANGAVA-BRAVA NA ERRADICAO DO HELICOBACTER PYLORI: ENSAIO CLNICO RANDOMIZADO DUPLO

CEGO.

Presidente da banca:

PROF. DR. LVARO NAGIB ATALLAH

BANCA EXAMINADORA

TITULARES:

PROF. DR. ANTNIO JOS GONALVES

PROF. DR. ORSINE VALENTE

PROF. DR. THAIS HELENA ABRAHO THOMAZ QUELUZ

PROF. DR. FAUZE MALUF FILHO

SUPLENTES:

PROF. DR. VIRGNIA FERNANDES MOA TREVISANI

PROF. DR. JOS ANTNIO ROCHA GONTIJO

Aprovado em: 03/04/2006

vii

AGRADECIMENTOS

A BEATRICE, pelo incentivo e apoio.

Universidade Federal de So Paulo/EPM

Universidade Federal de Mato Grosso

Ao meu orientador, Professor Dr. lvaro Nagib Atallah, aos meus co-orientadores Professor Dr.

Antonio Jos Lapa e Professor Dr. Wilson R. Catapani, que me ajudaram a construir este

saber.

Aos residentes da Faculdade de Cincias Mdicas, Fernando Prado Barros e Afonso Celso S.

Lima Jr.

Ao Professor Dr. Cor Jesus Fernandes Fontes, pelas crticas.

Ao Diretor da Faculdade de Cincias Mdicas, Universidade Federal de Mato Grosso, Prof. Dr.

Domingos Tabajara O. Martins, pelo apoio dos Laboratrios de Farmacologia e Bacteriologia

na preparao do material botnico.

Ao Prof. Dr. Lous Lopes e aos tcnicos Joaquim Corsino da Silva Lima e Adelino da Cunha

Neto, em especial, pela ajuda no manuseio do material botnico.

Professora Dra. Miramy Maedo, Curadora do Herbrio Central da UFMT, pela identificao

taxonmica.

Ao professor, Jos Fausto Moraes, de estatstica, pela ajuda na realizao dos clculos

estatsticos.

Ao Professor Associado Dr. Stephan Geocze e, em seu nome, a todos os tcnicos e

funcionrios do Servio de Endoscopia do Hospital So Paulo/EPM.

E, em nome do Professor Dr. ngelo P. Ferrari Jr. e do Professor Benedito Erani, agradeo

tambm a todos os professores e residentes do Servio de Endoscopia do Hospital So

Paulo/EPM.

Aos funcionrios do Centro Cochrane do Brasil, em especial ao Sr. Davi Leite da Silva.

viii

SMRIO

AGRADECIMENTOS .................................................................................................................................. vii

LISTA DE TABELAS .....................................................................................................................................x

RESUMO......................................................................................................................................................xi

1 INTRODUO ..........................................................................................11.1 Objetivos ..............................................................................................................................................3

1.1.1 Gerais........................................................................................................................................... 3

1.1.2 Especficos ................................................................................................................................... 3

2 REVISO DA LITERATURA ....................................................................43 MTODOS ................................................................................................9

3.1 Modelo .................................................................................................................................................9

3.2 Local ....................................................................................................................................................9

3.3 Critrios de Incluso ............................................................................................................................9

3.4 Critrios de Excluso...........................................................................................................................9

3.5 Procedimentos ...................................................................................................................................10

3.5.1 Mascaramento e Randomizao ............................................................................................... 10

3.5.2 Formao dos Grupos ............................................................................................................... 11

3.5.3 Material Botnico ....................................................................................................................... 11

3.5.4 Clculo da dose.......................................................................................................................... 11

3.5.5 Forma de Administrao e Posologia ........................................................................................ 11

3.5.6 Durao do Tratamento ............................................................................................................. 12

3.6 Seguimento e Avaliao ....................................................................................................................12

3.6.1 Monitoramento: .......................................................................................................................... 12

3.6.2 Acompanhamento: ..................................................................................................................... 12

3.6.3 Eventos analisados duas semanas do trmino do tratamento .................................................. 14

3.6.4 Eventos analisados ao final de oito semanas do trmino do tratamento .................................. 14

3.6.4.1 Eventos primrios.............................................................................................................. 14

4 ANLISE ESTATSTICA ........................................................................164.1 Tamanho da Amostra ........................................................................................................................16

4.2 Clculos Estatsticos..........................................................................................................................16

5 RESULTADOS........................................................................................185.1 Caractersticas gerais dos pacientes pr-tratamento ........................................................................18

5.1.1 Fluxograma de alocao e seguimento dos participantes do estudo........................................ 19

5.2 Anlise do efeito do tratamento sobre os principais desfechos analisados......................................21

5.2.1. Efeito do tratamento sobre os eventos primrios ..................................................................... 21

5.2.1.1 Teste da urease e exame histolgico negativos para H.pylori.......................................... 21

5.2.1.2 Sintomatologia Dispptica: ................................................................................................ 21

ix

5.2.1.2.1 Melhora da Dispepsia:.................................................................................................... 21

5.2.1.2.2 Alvio Completo: ............................................................................................................. 22

5.2.2 Eventos Secundrios: ................................................................................................................ 23

DESFECHOS ANALISADOS ........................................................................................................ 25

5.2.3 Outros Resultados: .................................................................................................................... 25

5.2.3.1 Apenas o teste da urease negativo para H.pylori ............................................................. 25

5.2.3.2 Apenas a histologia negativa para H.pylori ....................................................................... 26

5.2.3.3 Melhora Endoscpica com Melhora Dispptica: ............................................................... 26

5.2.3.4 Melhora Endoscpica, Dispptica e Negativao da Urease ........................................... 26

5.2.4 Resultado do Monitoramento ..................................................................................................... 26

6 DISCUSSO...........................................................................................297 CONCLUSES .......................................................................................34

7.1 Implicaes para a prtica.................................................................................................................34

7.2 Implicaes para a pesquisa .............................................................................................................34

8 CONSORT ..............................................................................................359 ANEXOS .................................................................................................3710 REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS.....................................................5211 BIBLIOGRAFIA ....................................................................................57ABSTRACT................................................................................................62

xLISTA DE TABELAS

Tabela 1 Caractersticas demogrficas e clnicas pr-tratamento dos 100 pacientesincludos no ensaio teraputico do extrato de Lafoensia pacari St. Hil. (Mangava Brava)

na erradicao do Helicobacter pylori ...........................................................................20

Tabela 2 Efeito do extrato de Lafoensia pacari St. Hil. (Mangava Brava) sobre aerradicao do Helicobacter pylori, sintomatologia dispptica, cura endoscpica de

doenas esofagogastroduodenais pre existentes, e incidncia de efeitos adversos.....25

Tabela 3 - Comparaes dos parmetros hematolgicos, hepticos, renais e colesteroltotal entre os grupos interveno e controle, antes e depois das medicaes..............27

Tabela 4 Comparaes dos parmetros hematolgicos, renais, hepticos e colesteroltotal do Grupo-Interveno antes e depois do uso do extrato metanlico de L. pacari .28

xi

RESUMO

Avaliao do uso teraputico do extrato de Lafoensia pacari St. Hil. Mangavabrava na erradicao do Helicobacter pylori: Ensaio Clnico Randomizado DuploCego.

Objetivo: Avaliar a ao de uma planta usada popularmente como fitoterpico,conhecida cientificamente como Lafoensia pacari, na erradicao do Helicobacter pylori

e verificar se a mesma mais efetiva que o placebo para alvio da sintomatologia

dispptica. Analisar tambm sua ao sobre os processos inflamatrios e seus

possveis efeitos adversos. Mtodo: Pacientes disppticos, maiores de 18 anos, H.pylori positivos (teste rpido da urease), foram randomizados para receber 500mg do

extrato metanlico de L. pacari duas vezes por dia (Grupo Interveno) ou placebo

(Grupo Controle), por duas semanas. A varivel (Erradicao do H.pylori) foi

analisada oito semanas aps o fim da medicao por nova endoscopia com bipsia e

realizao do teste rpido da urease e histologia. As outras variveis (Melhora, Alvio

completo dos sintomas e Efeitos adversos) foram analisadas no fim da medicao

(duas semanas). Resultados: Cem pacientes com idades entre 18 e 79 anos foramrandomizados e alocados nos grupos Interveno (n=55) e Controle (n=45). Os

resultados dos exames (urease e histologia) mostraram que a situao relativa

positividade para o H. pylori se manteve inalterada em 100% dos participantes. Melhora

da sintomatologia foi observada em 74% no grupo-interveno (IC 95%: 62,4 a 85,8) e

em 48% do controle (IC 95%: 33,9 a 63,8) com p= 0,007. Alvio completo de

sintomatologia foi observado em 42,5% (IC 95%: 29,4 a 55,8) no grupo-interveno e

em 21%(I C 95%. 8,8 a 33,1) do grupo-controle, com p=0,020 (qui quadrado). Os

efeitos colaterais foram mnimos e similares nos dois grupos. Concluses: O extratode L. pacari, como agente nico, na dose e no tempo de uso estabelecidos neste

ensaio, foi ineficaz para a erradicao do H. pylori na populao analisada. Foi, porm,

bem tolerado e conseguiu resoluo sintomatolgica significativa em grande parte dos

participantes que dele fez uso. Futuros estudos podero test-lo, com a utilizao de

doses e perodos maiores, tanto em tratamento sintomatolgico, como em associao

com antibiticos no combate ao H. pylori.

1 INTRODUO

Desde a descoberta do Campilobacter pyloridis e sua posterior identificao

como Helicobacter pylori, muitas pesquisas e experimentos foram realizados,

confirmando de maneira inequvoca sua relao causal com diversas enfermidades

gstricas e duodenais. Embora permaneam ainda por ser elucidados todos os seus

mecanismos fisiopatolgicos, sabe-se que o H. pylori, principalmente as cepas que

possuem os genes vacuolizante vac-A ou o citotxico cag-A (Ghiara 1995), (Atherton

1998), responsvel pela maioria dos processos inflamatrios e ulcerosos gstricos e

duodenais Embora muito alta at recentemente essa incidncia (Kuipers 1995), vem

declinando devido teraputica erradicadora (Xia 2001). Tanto prevalncia como

incidncia so maiores nos pases subdesenvolvidos ou em fase de desenvolvimento.

Os principais mtodos de diagnstico empregados possuem alta

sensibilidade e especificidade, facilitando assim a sua identificao. Sua erradicao

pode ser conseguida com a teraputica adequada, porm aqui reside um dos principais

problemas. Revises sistemticas e dezenas de Ensaios clnicos foram realizados,

demonstrando o benefcio de variadas associaes teraputicas; as mais efetivas

incluem um inibidor de bomba de prtons com dois ou mais antibiticos, resultando da

um tratamento caro e com variados efeitos colaterais. Por serem caros, a efetividade

dessas associaes fica prejudicada, principalmente entre a populao mais pobre.

Estudo realizado com uma planta de uso popular, cientificamente

identificada como Lafoensia pacari, demonstrou que essa possui alta concentrao de

cido elgico (Solon, 2000), o qual apresenta ao antioxidante (Ramanathan 1992),

ao anti-secretora gstrica (Murakami, 1991), assim como ao antibacteriana

(Chung,1998). Pesquisas experimentais demonstraram a capacidade do extrato

metanlico da L. pacari em diminuir o volume da secreo gstrica e em aumentar o

pH gstrico de uma maneira mais significativa que a apresentada pela Ranitidina,

usada como comparao (Tamashiro 1999). Dessa maneira, protegeu o estmago

contra lcera por etanol, estresse hipotrmico e indometacina, alm de cicatrizar lcera

crnica por cido actico com ausncia de toxicidade aguda ou sub-crnica por via

oral. Tamashiro levanta a possibilidade de essa ao dever-se a um aumento na

2secreo de prostaglandinas e/ou uma inibio da bomba de prtons (Tamashiro

1999).

O mesmo estudo com ratos albinos Wistar e camundongos albinos Swss-

Webster mostrou ainda que, na dosagem de 200mg/kg em tratamento por 30 dias, no

ocorreram alteraes nos parmetros hematolgicos (hemograma e plaquetas),

bioqumicos (glicemia, uria, creatinina, albumina, protenas totais, globulina,

tansaminases, fosfatase alcalina), cardiovasculares (presso arterial) e neurolgicos

(sono, tempo de imobilizao). Foram utilizadas doses crescentes de 200mg/kg,

500mg/kg, 1000mg/kg, 3000mg/kg e 5000mg/kg por via oral, e as primeiras alteraes

comportamentais gerais (diminuio da motilidade e da reao de fuga) s comearam

a surgir na dose de 3000mg/kg/dia, no tendo ocorrido morte mesmo com dose de

5000mg/kg v.o, sendo a Dose Letal Mediana (DL50) de 55640mg/kg, quando aplicadapor via intraperitoneal. (Tamashiro 1999)

O objetivo deste Ensaio Clnico era verificar se esse fitoterpico poderia ser

usado na erradicao do H. pylori, diminuindo custo e aumentando a efetividade do

tratamento para a populao carente.

A Hiptese que gerou este Ensaio Clnico a de que a L. pacari, pelo fatode apresentar tanto ao anti-secretora como antibitica, poderia ser usada na

erradicao do H. pylori,e seria mais efetiva que o placebo na resoluo da

sintomatologia dispptica.

31.1 Objetivos

1.1.1 Gerais

Testar a ao de uma planta de uso popular na erradicao do H. pylori e

verificar se ela mais efetiva que o placebo para alvio da sintomatologia dispptica.

1.1.2 Especficos

a) Estudar a eficcia da L. pacari na erradicao H. pylori;

b) avaliar sua ao sobre a sintomatologia dispptica;

c) avaliar a evoluo das enfermidades gstricas e duodenais, quando

houver;

d) analisar possveis efeitos adversos do extrato metanlico da L. pacari.

42 REVISO DA LITERATURA

Aps quatro anos de observao, de experimentos e anlises, dois

pesquisadores australianos demonstraram, em 1983, que um bacilo flagelado

espiralado, gram negativo, era o principal responsvel pelos processos ulcerosos e

inflamatrios gstricos e duodenais (1).

Acreditava-se, at ento, que era impossvel a sobrevida de qualquer

microorganismo frente ao pH do estmago. Descobriu-se que a sobrevivncia dessa

bactria advinha de sua capacidade de produzir enzimas, entre elas, a urease, que, ao

desdobrar a uria em amnia e CO2, cria um microambiente neutro que a protege do

cido gstrico(2).

Essa bactria foi identificada e recebeu o nome de Campilobacter pyloridis e

conhecida atualmente como Helicobacter pylori (3).

Sabe-se hoje que a maioria dos processos patolgicos gstricos e

duodenais, peincipalmente as gastrites, lceras e neoplasias, est inequivocamente

associada presena do Helicobacter pylori.

Muitos dos mecanismos fisiopatolgicos que levam agresso celular

permanecem ainda por ser elucidados de maneira completa; fatores relacionados com

a bactria e com a resposta do hospedeiro esto provavelmente envolvidos. Da parte

da bactria, alm da urease, que facilita sua adaptao e a conseqente colonizao

gstrica (2), estariam tambm envolvidos dois fatores de virulncia: a protena associada

citotoxicidade (CagA), codificada pelo gene associado citotoxicidade (cagA), e a

citotoxina, associada vacuolizao (VacA), codificada pelo gene citotxico, associado

vacuolizao (vacA), os quais seriam determinantes no grau de virulncia da bactria(4,5)

Da parte do hospedeiro, induzido principalmente pela protena citotxica

CagA, inicia-se um processo de mobilizao de polimorfo nuclear, macrfagos e

infiltrao linfocitria, resultando numa resposta imunoinflamatria na mucosa

gstrica,(6) a qual seria ainda potencializada pelo aumento das Interleucinas6e

Interleucina8(7). Todos esses fatores, agresso citotxica, vacuolizao

5citoplasmtica, resposta imunoinflamatria, levariam formao de gastrite, lcera e,

cronicamente, adenocarcinoma e linfoma.(2,4,5,6,7).

Dizia-se, antigamente, que sem cido no h lcera; diz-se hoje que sem

H. pylori no h lcera. Carbajal prope, com a juno desses dois conceitos, a

ampliao da definio nosolgica de lcera, chamando-a de enfermidade ulcerosa

pptico-bacteriana(8). O H. pylori est presente em cerca de 50% da populao

mundial, variando de pas para pas na dependncia de fatores socioeconmicos. A

situao da populao dos pases do terceiro mundo dramtica. Sabe-se que, em

alguns pases a incidncia na populao chega a 90%.(8,9)

Embora muito alta at recentemente (9), esta incidncia vem declinando

devido teraputica erradicadora (10).

Seu diagnstico facilmente realizado, podendo ser feito tanto de formaindireta, por Sorologia (Elisa), Teste respiratrio, e pesquisa do Antgeno nas Fezes,quanto de forma direta, por meio da pesquisa da bactria obtida por bipsia damucosa.

O diagnstico sorolgico utilizado principalmente em campanhas

epidemiolgicas, no nos dizendo, porm, se a positividade devida doena atual ou

passada.

O Teste Respiratrio, que utiliza o carbono marcado (13C ou 14C),

realizado, principalmente, para avaliao ps-teraputica. Embora seja simples e

rpido, sua disponibilidade ainda reduzida no Brasil, o mesmo ocorrendo com a

pesquisa do antgeno fecal (HpSA).

A pesquisa da bactria nos testes diretos pode ser feita pela cultura

bacteriana, pela colorao histolgica ou outras, assim como pelo teste rpido da

urease, exame que pode ser executado na sala da Endoscopia.

Todos esses exames citados possuem alta sensibilidade e alta

especificidade.(11, 12, 13)

6Os esquemas teraputicos para a erradicao do H. pylori utilizam,

comumente, dois ou mais antibiticos. Esses so efetivos para o tratamento, porm

necessitam estar combinados com um anti-secretor, o qual, ao elevar o pH gstrico,

potencializa a ao dos antibiticos, assim como sua melhor disperso no meio

gstrico (11, 14, 15).

Evidncias clnicas comprovam erradicao superior a 80% quando so

utilizadas tais associaes.(16, 17, 18,19).

Esses esquemas so, porm, caros, e a prtica clnica tem demonstrado que

a maioria dos pacientes atendida nos hospitais pblicos tem dificuldade no uso por

absoluta falta de recursos para a aquisio dos remdios, o que vem provocando

diminuio na efetividade do tratamento.

Um frmaco de uso popular, barato, que pudesse ser usado em grande

escala em uma estratgia de Teste e Trate, poderia, ao erradicar H.pylori, prevenir

tanto a lcera quanto o cncer gstrico (20).

Uma planta medicinal conhecida como Mangava-Brava em Mato Grosso;

Dedaleira em So Paulo; Pacari, Pacari-do-mato, Pacuri, Louro-da-serra em Santa

Catarina; Dedaleira-amarela, Mangaba-Braba em Gois; Candeia-de-caj, Copinho,

Dedal, Mangabeira-brava, Pau-de-bicho em Mato Grosso do Sul, cientificamente

identificada como Lafoensia pacari St. Hil., usada popularmente na forma de infusoou de macerado em gua ou vinho da entrecasca do caule, tem tido resultados

positivos na diminuio da sintomatologia dispptica em alguns pacientes.

Em Mato Grosso, usa-se cerca de 50g da entrecasca macerada para cada

litro de gua, ingerindo o macerado em substituio gua, enquanto persistirem os

sintomas gastrintestinais.

Estudos laboratoriais realizados com a entrecasca do caule de Lafoensiapacari St. Hil. MANGAVA-BRAVA mostraram as presenas de esterides livres,triterpenos, saponinas e taninos piroglicos, tendo sido isolados a saponina esteroidal

3-0-glicopiranosil e -sitosterol e cido elgico, como componentes majoritrios (21).

7Trabalhos na literatura mostram que o cido elgico inibe a H+ K+ ATPase

(Bomba de Prtons), reduz a secreo cida gstrica (22), bem com as leses gstricas

induzidas por estresse e tem ao bactericida sobre o H. pylori (23), alm de possuir

ao antioxidante (24) e anticarcinognica (25, 26).

Estudos farmacolgicos pr-clnicos, avaliando o extrato metanlico obtido a

partir da entrecasca de Lafoensia pacari St. Hil. e utilizando ratos albinos Wistar e

camundongos albinos Swss-Webster, demonstraram proteo contra lceras por

etanol, indometacina, estresse hipotrmico, alm de efeitos anti-secretrios gstricos,

aumento do glutation, cura da lcera crnica por cido actico com ausncia aparente

de toxicidade aguda e subcrnica por via oral. (27,28) Demonstraram, tambm, inibio

de crescimento bacteriano (29). Em um desses estudos, realizado na Universidade

Federal de Mato Grosso como tese de Mestrado, Tamashiro relatou que, na dosagem-

padro de 200mg/Kg/dia, em tratamento de 30 dias de durao, o extrato metanlico

de Lafoensia pacari foi mais eficaz que a Ranitidina na diminuio do volume cido

basal gstrico do estmago, assim como no aumento do pH; preveniu em 100% o

aparecimento de lcera por Etanol; em 72%, as lceras por Indometacina; em 88%, as

lceras por estresse hipotrmico e, em 80%, aquelas produzidas por cido actico.

Relatou ainda que, com esse esquema, no ocorreram alteraes nos parmetros

hematolgicos (hemograma e plaquetas), bioqumicos (glicemia, uria, creatinina,

albumina, protenas totais, globulina, tansaminases, fosfatase alcalina),

cardiovasculares (presso arterial) e neurolgicos (sono, tempo de imobilizao).

Foram utilizadas doses crescentes de 200mg/kg, 500mg/kg, 1000mg/kg, 3000mg/kg e

5000mg/kg por via oral, e as primeiras alteraes comportamentais gerais (diminuio

da motilidade e da reao de fuga) s comearam a surgir na dose de 3000mg/kg/dia,

no tendo ocorrido morte, mesmo com doses de 5000mg/kg v.o..A Dose Letal Mediana

(DL50) foi de 55640mg/kg, quando aplicada por via intraperitoneal.(28)

Neste ensaio, como parmetro e por questo de segurana, arbritamos a

dose de 1500mg/kg v.o, como a mais alta dose sem que relevantes adversos efeitos

fossem observados (NOAEL i.e. do ingls No Observable Adverse Effect Level).(30)

Embora os estudos laboratoriais tenham demonstrado diversas aes, no temos, at

o momento, nenhum estudo, realizado com o desenho ideal, que tenha estabelecido

sua efetividade teraputica. A populao brasileira vem, h anos, fazendo uso emprico

8dessa planta, sem ter a segurana cientfica de seu benefcio ou malefcio. Baseado

nesses fatos e para no deixar dvidas sobre o seu uso, que buscamos a realizao

deste Ensaio clnico randomizado duplo cego.

Nossa principal hiptese era que essa planta, mesmo usada como extrato

bruto e agente nico, poderia substituir com xito qualquer esquema teraputico

atualmente em uso para a erradicao do H. pylori, em pacientes disppticos,

diminuindo custos e, conseqentemente, aumentando a efetividade do tratamento,

principalmente para a populao pobre dos pases do Terceiro Mundo.

93 MTODOS

3.1 Modelo

O modelo escolhido foi o Ensaio Clnico Randomizado Duplo Cego.

3.2 Local

O primeiro contato com os participantes foi feito no Servio de Endoscopia

do Hospital So Paulo, da Universidade Federal de So Paulo/ EPM. A maioria dos

pacientes foi selecionada da casustica que, no perodo compreendido entre maro e

julho de 2004, realizou endoscopia digestiva alta, solicitada pelo mdico assistente,

tanto de atendimento primrio quanto especializado. Aqueles com positividade no

teste rpido da urease foram contatados e convidados a participar do estudo.

3.3 Critrios de Incluso

Paciente dispptico, maior de 18 anos de idade, de qualquer sexo, compositividade para o H. pylori, detectada pelo teste rpido da urease, independente dapresena ou ausncia de enfermidades gstrica ou duodenal benignas (gastrite,

duodenite, lcera), diagnosticadas por endoscopia digestiva alta.

3.4 Critrios de Excluso

Foram excludos os pacientes:

que, nas trs semanas, anteriores ao exame tinham recebido qualquer

medicao contendo antiinflamatrio no esteride, antibiticos e anti-secretores

gstricos;

gastrectomizados, vagotomizados ou que apresentassem histria de estenose,

perfurao ou hemorragia digestiva nos dois meses que antecederam sua

incluso;

com neoplasias;

10

gestantes;

que no assinaram o Termo de Consentimento

Para cada paciente includo era preenchida uma ficha de registro (Anexo 1),

e cada um recebia uma ficha de auto avaliao (Anexo 2) para registro dirio de

qualquer sinal ou sintoma que surgisse no perodo do uso da medicao.

3.5 Procedimentos

3.5.1 Mascaramento e Randomizao

A farmcia preparou tanto as cpsulas contendo extrato de L. pacari quanto

cpsulas idnticas contendo placebo, que foram acondicionadas tambm em frascos

idnticos.

Os frascos que continham as cpsulas com o extrato foram marcados com

etiquetas em branco neles coladas.

Durante o processo de randomizao dos frascos, nmeros seqenciais de

001 a 130 foram escritos com a mesma caligrafia, ora nas etiquetas previamente

coladas (frascos com extrato), ora em etiquetas iguais, que eram coladas nos frascos

com placebo, na dependncia da randomizao gerada por computador.

Concomitantemente com a randomizao, foi elaborada a lista com os

nmeros correspondentes aos frascos extrato/placebo, que ficou arquivada em

quatro diferentes locais, para ser aberta no final do estudo.

Posteriormente, 130 (cento e trinta) cartes iguais foram numerados de 001

a 130 e colocados, um em cada um dos 130 (cento e trinta) envelopes pardos iguais,

que foram lacrados e acondicionados no mesmo continente onde estavam os frascos.

Depois de o paciente ser selecionado pelos critrios de incluso e assinar o

Termo de Consentimento (Anexo 4), o mdico atendente pegava um dos envelopes

lacrados e nele escrevia o nome do paciente e s depois abria o envelope, tirando a

ficha com o nmero correspondente ao frasco a ser entregue ao paciente, conforme o

11

Protocolo para Acompanhamento (Anexo 6) e do Procedimento para o atendimento

Mdico (Anexo 5).

3.5.2 Formao dos Grupos

Intensionava-se, aps a concluso do processo de incluso, formar dois grupos:

Grupo A Extrato/Interveno Grupo B Placebo/Controle

3.5.3 Material Botnico

Todo o trabalho inicial para obteno do extrato e confeco das cpsulas

foi elaborado nos laboratrios de Farmacologia da Faculdade de Cincias Mdicas da

Universidade Federal de Mato Grosso, conforme o anexo 7.

3.5.4 Clculo da dose

Baseada no factor para roedores (1/10), na dose NOAEL, no peso mdio

do adulto, alm de um fator de segurana de 1/10, temos que, Dose (1/10 x NOAEL x

70 x 1/10 ou 1/10 x 1500 x 70 x 1/10) =1050mg/dia (31)

3.5.5 Forma de Administrao e Posologia

Grupo A

Foi submetido ao seguinte tratamento:

Cpsulas com 500mg do p, obtido aps secagem, do extrato metanlico a 20%

de L. pacari duas vezes ao dia, por via oral, nos horrios matinal e noturno.

Grupo B

Foi submetido ao seguinte tratamento:

Cpsulas com 500mg de material inerte (placebo) duas vezes ao dia, por via

oral, nos horrios matinal e noturno.

12

3.5.6 Durao do Tratamento

Tanto o Grupo Interveno quanto o Grupo Controle receberam a medicao

durante 14 dias.

3.6 Seguimento e Avaliao

3.6.1 Monitoramento:

Para avaliar a ocorrncia de algum efeito sistmico causado pelas

intervenes, os pacientes foram submetidos, no incio e no final do uso das mesmas,

aos seguintes exames laboratoriais: hemograma com plaquetas, fosfatase alcalina,

TGO, TGP, uria, creatinina, colesterol total e fraes.

3.6.2 Acompanhamento:

3.6.2.1 Primeira avaliao

Os pacientes foram avaliados imediatamente aps o trmino do tratamento

de 14 dias. Essa 1a avaliao constou da anlise da Ficha Individual de Auto-Avaliao(Anexo 2) para avaliao dos efeitos adversos e entrevista com preenchimento do

Questionrio de avaliao sintomatolgica.(Anexo3). Os dois desfechos foram assim

definidos:

Sintomatologia dispptica ou Dispepsia foi definida como dor epigstricae/ou desconforto originado no trato intestinal superior, que inclui ainda alguns dos

seguintes sintomas: distenso epigstrica, digesto lenta, saciedade precoce, nusea,

vmito e eructao (32), alm de refluxo gastroesofgico e azia.

Efeitos adversos. Foram avaliados (Anexo 2) os seguintes sinais e/ou sintomasquando surgidos durante o perodo do tratamento:

13

VmitoDefinido como a eliminao brusca do contedo gstrico pela boca,

precedido de espasmos das musculaturas torcica e diafragmtica, podendo

ocorrer com ou sem nuseas prvias.

Alterao do trnsito intestinal

Definido como diarria, na ocorrncia de aumento da freqncia das

evacuaes, com fezes de consistncia diminuda, ou como obstipao, na

ocorrncia do contrrio, isto , diminuio da freqncia das evacuaes,

com fezes de consistncia aumentadas.

Meteorismo

Definido como aumento da quantidade de gases na luz intestinal provocando

distenso abdominal com dor, timpanismo e flatulncia.

Dor abdominal de qualquer localizao. Prurido localizado e/ou generalizado pelo corpo, principalmente seacompanhado de eritema

Eritema manchas, vermelhas ou no, com ou sem placas ou ndulosisolados, ou generalizadas.

Nesse dia, foram repetidos os exames laboratoriais de monitoramento,

analisados medida que os resultados eram fornecidos pelo laboratrio.

3.6.2.2 Segunda Avaliao

A segunda avaliao ocorreu ao final de oito semanas do trmino do

tratamento, quando foi realizado seguimento clnico e nova endoscopia digestiva alta

para verificao macroscpica das mucosas esofgica, gstrica e duodenal e anlise

dos processos patolgicos previamente existentes. Foram retirados quatro fragmentos

do antro e quatro fragmentos do corpo gstrico para pesquisa do H. pylori pelo teste

rpido da urase, assim como pelo exame histopatolgico.

14

3.6.3 Eventos analisados duas semanas do trmino do tratamento

3.6.3.1 Primrios:

3.6.3.1.1 Avaliao da sintomatologia dispptica: Definida como melhora e comoalvio completo ou ausncia total dos sintomas.

3.6.3.1.1.1 Medida do desfecho:

Essa avaliao foi baseada no questionrio Overall Treatment Evaluation-

OTE(33,34), em que cada paciente com dispepsia prvia, aps a medicao, qualificava

sua sintomatologia como melhor, sem mudana ou pior. Depois disso, pediu-se a

todo paciente classificado como melhor que pontuasse sua melhora em uma escala

hierrquica de zero a dez, (Anexo 3) onde zero era pior desfecho (sem melhora) e dez

o melhor desfecho (resoluo). Estabeleceu-se o ponto de corte em 8 e, assim, s

paciente com escore de oito ou mais, era considerado como melhora e analisado. A

outra anlise foi estabelecida para eliminar a subjetividade de melhora e, com mais

rigor, dicotomizou-se o evento em presente ou ausente. Analisaram-se apenas aqueles

pacientes com alvio completo de sintomas, isto , aqueles que tiveram resoluo da

sintomatologia.(35)

3.6.3.2.Secundrios

3.6.3.2.1.Avaliao de efeitos adversos

Com base na ficha de Auto Avaliao, verificou-se o aparecimento ou no

(Presente ou Ausente) de sintomatologia previamente inexistente.(36)

3.6.4 Eventos analisados ao final de oito semanas do trmino do tratamento

3.6.4.1 Eventos primrios

15

3.6.4.1.1 Erradicao do H. pylori.

Aqui definido como ausncia da bactria nos fragmentos da mucosa,

detectada tanto pelo teste rpido da urease como pelo exame histopatolgico.

3.6.4.1.2 Medida do desfecho:

Foi analisado como erradicao (urease e histologia negativos) ou no

erradicao (urease ou histologia positivos)

3.6.4.2. Eventos secundrios

3.6.4.2.1 Avaliao de enfermidades pr-existentes.

3.6.4.2.1.1 Evoluo endoscpica das lceras e dos processos inflamatrios(esofagite, gastrite e duodenite) pr-existentes, ou seja, cura ou no cura daenfermidade, segundo critrio do endoscopista.

16

4 ANLISE ESTATSTICA

4.1 Tamanho da Amostra

Assumindo um erro de 0,05, o intervalo de confiana de 95%, e poderestatstico de 95%, calculou-se em quarenta e oito participantes em cada grupo,(n=96)

o nmero necessrio para detectar uma proporo de 40% de reduo de infeco e

alvio completo de sintomas a favor da interveno e de apenas 10 % a favor do

controle, isto , uma diferena de 30% entre os dois grupos.

Para obteno desse resultado, utilizou-se a frmula adaptada por Kim e Mets(37)

n= [Pt(1-Pt)+Pc(1-Pc)]/[(Pt-Pc) (Pt-Pc)]onde a constante referente probabilidade de ocorrncia de erro tipos I e II, sendode valor igual a 13, quando e forem de valor igual a 0,05 e 0,05, respectivamente.Pt e Pc so as propores consideradas para cada grupo, 0,40 e 0,10 respectivamente.

Para compensar perdas, optou-se por adotar uma amostra com 100 pacientes.

4.2 Clculos Estatsticos

Em todos os desfechos, foram analisados os dados relativos a todos os

pacientes randomizados, incluindo nesta anlise aqueles que no permaneceram no

estudo at seu final com a avaliao das possveis interferncias dessas perdas nos

resultados (Anlise por inteno de tratar).

Foram calculadas tanto a proporo de sucesso (desfechos favorveis) no grupo

interveno quanto a proporo de sucesso no grupo controle. Diferenas nessas

propores foram analisadas pelo teste do qui quadrado de associao (38) e calculado

o valor de p. Neste estudo, toda associao ou diferena em que o p foi menor que

0,05 (p< 0,05) foi considerada estatisticamente significante (39). Como as variveis doestudo foram todas dicotmicas, aquelas associaes estatisticamente significantes

foram tambm avaliadas pelo Risco Relativo (RR), ou razo de risco, que corresponde

diviso do risco do grupo- interveno pelo risco do grupo-controle, pela Diferena de

Risco (RD), que corresponde subtrao de um risco pelo outro. Calculou-se, tambm,

o Nmero Necessrio para Tratar (NNT) com base na seguinte frmula: NNT= 1/RD.(40)

17

Mdia e Desvio-Padro foram calculados para avaliao dos resultados dos

exames de monitoramento (eritrcitos, hemoglobina, leuccitos, plaquetas, colesterol,

transaminases hepticas, fosfatase alcalina, creatinina e uria). Compararam-se as

variveis do grupo-interveno com as correspondentes variveis do grupo-controle,

com base nos exames pr-tratamentos, para medir a validade dos grupos. As mesmas

comparaes entre os dois grupos foram tambm realizadas com base nos resultados

dos exames ps-tratamentos. Por fim, compararam-se as 10 variveis observadas no

grupo interveno antes e depois do tratamento, com o propsito de investigar se

houve alguma alterao nos parmetros analisados.

Antes das comparaes referidas, realizou-se o Teste de Kolmogorov-

Smirnov (One-Sample) a fim de se definir o teste estatstico mais adequado situao.

Adotou-se o Teste- T de amostra independente (Independent Samples T-

Test) sempre que a varivel escalar envolvida na comparao entre o grupo-

interveno e o grupo-controle apresentou distribuio aproximadamente normal;

quando no foi esse o caso, adotou-se o Teste U de Mann-Whitney

Sempre que a diferena entre os momentos (pr-tratamento e ps-

tratamento) apresentou distribuio aproximadamente normal, adotou-se o Teste T de

amostra pareada (Paired Samples T-Test); quando no foi esse o caso, adotou-se o

Teste W Wilcoxon Rank. Em todas as anlises de associao, foi calculado o valor de

p, e, neste estudo, toda associao ou diferena eml que p < 0,05 foi considerada

estatisticamente significante.

18

5 RESULTADOS

5.1 Caractersticas gerais dos pacientes pr-tratamento

Foram includos 100 participantes, cujos dados pessoais, caractersticas

demogrficas e historia clnica foram colhidos em entrevista direta. Aqueles que

preenchiam os critrios de incluso e assinaram o Termo de Consentimento Livre e

Esclarecido foram includos e alocados aleatoriamente em um dos grupos de

tratamento.

As caractersticas iniciais dos pacientes includos e sua distribuio pelos

dois grupos encontram-se representadas na Tabela 1

Dos 100 pacientes includos, 64 eram do sexo feminino e 36, do sexo

masculino. As idades variaram de 18 a 79 anos, com mdia (DP) de 47 (15,6) anos. No

grupo A (interveno) foram alocados 55 participantes e, no grupo B (controle), 45

participantes. Em ambos os grupos, predominaram as mulheres.

Processos inflamatrios do tubo digestivo alto, tais como esofagites,

gastrites e duodenites, foram as enfermidades prevalentes entre os pacientes do

estudo (78%). A distribuio desses processos, assim como das doenas ulcerosas de

duodeno (n=17) ou de estmago (n=4), foi homognea entre os grupos, o mesmo

ocorrendo com a sintomatologia dispptica, presente em 97 (97%) participantes.

A disposio dos pacientes randomizados e o cronograma de seguimento

dos mesmos ao longo do tempo que durou o protocolo encontram-se caracterizados no

Fluxograma abaixo.

No Grupo A (Interveno), trs participantes saram antes da primeira

avaliao: um, por no aderncia; outro, por abandono e o 3 foi retirado devido a

reao alrgica. Nesse mesmo grupo, dois pacientes no retornaram para a ltima

endoscopia, ambos alegando melhora da sintomatologia; outros dois foram retirados

por terem sido medicados com teraputica erradicadora pelo mdico assistente.

No Grupo B (Controle), um participante no compareceu para a ltima

avaliao.

19

Os clculos estatsticos realizados levaram em conta todos os participantes

randomizados nos dois grupos (ITT).

5.1.1 Fluxograma de alocao e seguimento dos participantes do estudo

Seguimento 15 dia n=45Anlise da dispepsia n=43Anlise dos efeitos adversosn= 45

Seguimentos de 8semanas n=44Anlise da erradicaodo H. pylory n=45

PacientesElegveis (n=117)

Randomizadosn = 100

Excludos (n=17)Fora dos critrios de incluso (n=5)Recusaram-se a participar (n=12)

GrupoA=55

GrupoB= 45

Seguimento 15 dia n=52Anlise da dispepsia n= 54Anlise de efeitos adversosn=55

Seguimentos de 8semanas n=48Anlise da erradicaodo H. pylori n=55

No aderente= 1Retirado= 1Perda= 1

Perda noseguimento=2Retirados=2

Perda noseguimento=1

20

Tabela 1 Caractersticas demogrficas e clnicas no pr-tratamento dos 100 pacientes

includos no ensaio teraputico do extrato de Lafoensia pacari St. Hil. (Mangava Brava) na

erradicao do Helicobacter pylori

Caractersticas Grupo A(n=55)

Grupo B(n=45)

P

Gneron (%)

Masculino

Feminino

22 (40,0)

33 (60,0)

14 (31,1)

31 (68,9)

0,47

IdadeMdia (variao) 49,1 (21,0-79,0) 43,7 (18,0-

76,0)

Enfermidades pr-existentesn (%)

lcera duodenal lcera gstrica PIEGD Qualquer enfermidade

10 (18,2)

2 (3,6)

42 (73,4)

54 (98,2)

7 (15,6)

2 (4,4)

36 (80,0)

45 (100,0)

0,90

1*

0,98

1

Endoscopia digestiva altan (%)

Normal

Alterada

9 (16,4)

46 (83,6)

9 (20,0)

36 (80,0)

0,83

Queixas disppticasreferidasn (%)

Presentes

Ausentes

54 (98,2)

1 (1,8)

43 (95,6)

2 (4,4)

0,58*

PIEGD: processo inflamatrio esfagogastroduodenal

*Teste de Fisher

21

5.2 Anlise do efeito do tratamento sobre os principais desfechos analisados

Os principais resultados do efeito do extrato metanlico de L. pacari sobre os

desfechos analisados esto consolidados na Tabela 2.

5.2.1. Efeito do tratamento sobre os eventos primrios5.2.1.1 Teste da urease e exame histolgico negativos para H.pylori

O principal evento analisado no estudo, que foi a erradicao do H. pylori,

definida pela negativao dos dois testes microbiolgicos realizados com nova

endoscopia oito semanas (mnimo de 72 e mximo de 109 dias, com mdia de 79,3 e

DP de 5,2) aps o fim da medicao (teste rpido da urease e exame histolgico da

mucosa), s foi observado em um participante do estudo, no Grupo B (controle). Por

essa razo, nenhuma anlise de efeito teraputico para esse desfecho foi realizada.

5.2.1.2 Sintomatologia Dispptica:

Dos 100 participantes, 97 (97%) apresentavam queixas disppticas, com a

seguinte distribuio pelos grupos: Grupo A, com 54 e Grupo B, com 43.

Como esse um evento extremamente subjetivo optou-se por analis-lo por

meio de duas estratgias com o intuito de diminuir o vis.

Na primeira estratgia (melhora da dispepsia), utilizou-se a escala de

avaliao de zero a dez, tendo o nmero oito como ponto de corte, isto , s pacientes

com avaliao de melhora igual ou superior a oito foram considerados.

5.2.1.2.1 Melhora da Dispepsia:

Ocorreu em 61 pacientes, sendo 40 do grupo A e 21, do grupo B

A proporo de melhora no grupo A (40/54), foi de 74% (IC 95%: 62,4- 85,8).

No grupo B (21/43), foi de 48% (IC 95%: 33,9- 63,8).

22

O clculo do qui quadrado em relao s propores mostrou um p de

0,007, significncia estatstica que refora a significncia clinica dos benefcios

sintomatolgicos do extrato.

Dispepsia-Melhora

INTERVENO

PLACEBO

O Risco Relativo (RR) foi de 1,54 com Diferena de Risco (DR) de 0,26 e

Nmero Necessrio para Tratar (NNT) de 3,8.

A segunda estratgia avaliou apenas os pacientes nos quais a

sintomatologia havia desaparecido, isto , pacientes completamente assintomticos.

5.2.1.2.2 Alvio Completo:

Desaparecimento da sintomatologia ocorreu em 32 pacientes, sendo 23 do

Grupo A (Interveno) nove do Grupo B (Controle).

A proporo de alvio completo no grupo A (23/54) foi de 42,5% (IC 95%:

29,4 - 55,8). No grupo B, essa proporo (9/43) foi de 21% (IC 95%: 8,8 33,1).

O clculo do qui quadrado em relao s propores mostrou um p de

0,020, havendo significncia clinica e estatstica dos efeitos observados.

Dispepsia-Alvio completo

INTERVENOPLACEBO

O Risco Relativo (RR) em relao a esse desfecho foi = 2.03

A Diferena de Risco (DR) = 0,2166

Nmero necessrio para tratar (NNT)= 4,6

SIM NO 40 14

21 22

SIM NO

23 31

9 34

23

5.2.2 Eventos Secundrios:

Dois eventos foram avaliados

5.2.2.1 Efeito do tratamento nas Enfermidades Preexistentes

Aqui se incluram as lceras gstricas e duodenais e as esofagites, gastrites

e duodenites, essas ltimas nominadas de processos inflamatrios. A soma total dos

processos inflamatrios com as lceras, com e sem justaposio, resultou em 99

enfermidades, assim distribudas pelos grupos: Grupo A, com 54 (98%) e Grupo B, com

45 (100%).

A endoscopia realizada oito semanas aps o trmino da medicao revelou

Cura Endoscpica, isto , resoluo da enfermidade preexistente com normalidade endoscopia, em 21 pacientes, sendo nove do grupo A e 12, do grupo B.

A proporo de cura no grupo A (interveno) foi (9/54) 16,6% (IC 95%: 6,7

a 26,6) e no grupo B (controle), foi (12/45) de 26,6%. (IC 95%: 13,7 a 39,6).

O qui quadrado calculado em relao s propores mostrou um p de 0,225

sugerindo a casualidade dos efeitos representados pelos nmeros encontrados

5.2.2.2 Avaliao dos Efeitos Adversos:

Treze participantes do grupo A (interveno) e sete do grupo B (controle),

relataram pelo menos um efeito adverso. Nusea, vmito e dor abdominal foram os

mais comuns. Um paciente do grupo interveno teve necessidade de interromper a

medicao devido ao aparecimento de rash cutneo.

Os efeitos adversos relatados foram: obstipao, em dois participantes (umem cada grupo); nuseas, em oito (quatro em cada grupo); dor abdominal, em quatro(um do grupo A e trs do B); vmitos, em cinco (dois do grupo A e trs do B); cefalia,em dois do grupo B; sudorese, em um paciente do grupo A e reao alrgica, em umpaciente do grupo A.

24

A soma total de Qualquer Efeito Adverso foi de 20 pacientes, com a

seguinte distribuio: Grupo A (Interveno), com 13 e grupo B (Controle), com sete.

A proporo de qualquer efeito adverso no grupo interveno foi (13/55) de

23,6% (IC 95%: 12,4 34,9).

No grupo-controle, essa proporo (7/45) foi de 15,5% (IC 95%: 4,9 a 26,1).

O clculo do qui quadrado resultou em p de 0,314

25

Tabela 2 Efeito do extrato de Lafoensia pacari St. Hil. (Mangava Brava) sobre a erradicaodo Helicobacter pylori, sintomatologia dispptica, cura endoscpica de doenas

esofagogastroduodenais preexistentes e incidncia de efeitos adversos.

DESFECHOS ANALISADOS Grupo An

% (IC95%)

Grupo Bn

% (IC95%)

p RR(NNT)

Erradicao doH.pyloriGrupo A (n=55)Grupo B (n=45)

Urease ehistologianegativas

00,0

12,2 (0,0; 0,1)

NA

Histologianegativa

30,5 (0,0; 11,4)

10,2 (0,0; 6,5)

0,39*

Ureasenegativa

1018,0 (7,9; 28,3)

1533,0 (19,5; 47,1)

0,08

SintomatologiadisppticaGrupo A (n=54)Grupo B (n=43)

Melhora dadispepsia

Alviocompleto dadispepsia

4074,0 (62,4; 85,8)

2342,5 (29,4; 55,8)

2148,0 (33,9; 63,8)

921,0 (8,8; 33,1)

0,007

0,020

1,56(3,83)

2,03(4,6)

Cura endoscpicadas lesespreexistentesGrupo A (n=54)Grupo B (n=45)

Desaparecimento da leso

916,6 (6,7; 26,6)

1226,6 (13,7; 39,6)

0,23

Efeitos adversosincidentesGrupo A (n=55)Grupo B (n=45)

Qualquerefeito adverso

1323,0 (12,4; 34,9)

715,5 (4,9; 26,1)

0,314

*: Teste exato de Fisher NA: No analisado

5.2.3 Outros Resultados:

5.2.3.1 Apenas o teste da urease negativo para H.pylori

Dez pacientes do grupo A (interveno) apresentaram negativao no teste

da urease para H.pylori aps o tratamento. A proporo (IC 95%) de resultados

negativos nesse grupo foi de 18,0% (7,9; 28,3).

26

No grupo B, a negativao do teste da urease ocorreu em 15, proporo(IC 95%) de

33,0% (19,5%-47,1%) pacientes.

A diferena de efeito teraputico observada entre os dois grupos no foi

estatisticamente significante (p= 0,081).

5.2.3.2 Apenas a histologia negativa para H.pylori

Presente em trs pacientes do grupo A. Proporo de 5% (IC 95%: 0,0-11,4).e, no B, apenas um paciente apresentou negativao, proporo de 2% (IC 95%:

0,0-6,5).

Como 50% de FC foi menor que cinco, realizou-se, nesse caso, o teste de

Fisher, que revelou um p de 0,388 que sugere a casualidade dos nmeros

encontrados.

5.2.3.3 Melhora Endoscpica com Melhora Dispptica:

Ocorreu em 12 pacientes sendo sete do Grupo A e cinco do B

Relao grupo A: 7/55 = 12,5%

Relao grupo B: 5/45 = 11%

5.2.3.4 Melhora Endoscpica, Dispptica e Negativao da Urease

Ocorreu em sete pacientes, sendo dois do Grupo A e cinco, do Grupo B.

Relao grupo A: 2/55= 3%

Relao grupo B: 5/45 = 11%

5.2.4 Resultado do Monitoramento

Os exames de monitoramento, utilizando parmetros hematolgicos, renais,

hepticos e colesterol total, no mostraram qualquer alterao que pudesse ser

atribuda ao uso das intervenes.

27

As comparaes entre os grupos Interveno e Controle, antes e depois do

uso das medicaes, encontram-se consolidadas na Tabela 3.

Tabela 3 - Comparaes dos parmetros hematolgicos, hepticos, renais e colesteroltotal entre os grupos interveno e controle, antes e depois das medicaes

Grupo Interveno (I) Grupo Controle (C) Valor de p( IC )

Mdia pr-medicao=4,835DP=0,462

Mdia pr-medicao=4,695DP=0,491

p=0,165( -0,33 a 0,06 )Eritrcito Mdia ps-medicao= 4,788

DP=0,462Mdia ps-medicao=4,626

DP=0,447p=0,093

( -0,35 a 0,03)Mdia pr =13,892

DP=1,468Mdia pr=13,681

DP=1,437p=0,493

(- 0,32 a 0,39)

Hemoglobina Mdia ps=13,771DP=1,577Mdia ps=13,472

DP=1,437p=0339

(- 0,92 a 0,32)Mdia pr=7314,58

DP=2053,02Mdia pr=6773,17

DP=1990,6p=0,212

(- 1397,16 a 314,33)

Leuccito Mdia ps=7035,42DP=2149,76Mdia ps=6663,4

DP=2030,36p=0,406

(-1257,82 a 513,82)Mdia pr=246,42

DP+55,37Mdia pr=260,16

DP=47,54p=0,210

(-7,87 a 35,37)

Plaqueta Mdia ps=250,90DP+77,22Mdia ps=268,47

DP+53,17p=0,215

(-10,36 a 45,50)Mdia pr=1,121

DP=0,245Mdia pr=1,058

DP=0,224p=0,208

(-0,16 a 0,03)

Creatinina Mdia ps=1,142DP=0,254Mdia ps=1,095

DP=0,221p=0,359

(-0,15 a 0,05)Mdia pr=31,82

DP=10,79Mdia pr=27,00

DP=5,55p=0,007

(-8,27 a 1,37) I >CUria Mdia ps=34,14

DP=12,76Mdia ps=31,12

DP=11,61p=0,237

(-8,06 a 2,02)Mdia pr=189,32

DP=40,62Mdia pr=189,58

DP=44,10p=0,976

(-17,20 a 17,72)Colesterol Mdia ps=185,08

DP=42,01Mdia ps=186,95

DP=42,01p=0,840

(-16,51 a 20,26)

Mdia pr=122,92DP=38,70

Mdia pr=103,63DP=28,26

p=0,008(-33,50 a 5,08)

I >CFosf.AlcalinaMdia ps=123,53

DP=37,03Mdia ps=102,42

DP=28,74p=0,003

(-34,99 a 7,24)I >C

Mdia pr=26,69DP=15,79

Mdia pr=28,07DP=17,86

p=0,725(-5,48 a 8,24)

TGP Mdia ps=27.31DP=15,47Mdia ps=28,16

DP=19,98p=0,762

(-6,37 a 8,08)Mdia pr=24,68

DP= 8,80Mdia pr=27,70

DP=13,87p=0,127

(-1,73 a 7,76)

TGO Mdia ps=25,45DP=10,27Mdia ps=27,98

DP=16,07p=0255

(-2,99 a 8,04)

28

Ao analisar-se exclusivamente o grupo-interveno, antes e depois do uso

do extrato metanlico de L. pacari, tambm no foram verificadas quaisquer alteraes

que pudessem ser atribudas a seu uso.

Essas comparaes encontram-se consolidadas na Tabela 4.

Tabela 4 Comparaes dos parmetros hematolgicos, renais, hepticos e colesteroltotal do Grupo-Interveno, antes e depois do uso do extrato metanlico de L. pacari.

Intervenoantes e depois

Mdia daDiferena

Desvio-Padroda

Diferena

Intervalo deConfiana

Valor de p

Eritrcito -0,047 0,285 -0,13 a 0,03 0,250

Hemoglobina -0,121 0,745 -0,34 a 0,09 0,267

Leuccito -279,17 164,3 -755,76 a 197,43 0,245

Plaqueta 4,48 50,68 -10,24 a 19,19 0,543

Creatinina 0,02 0,153 -0,02 a 0,06 0,350

Uria -2,31 11,43 -0,90 a 5,53 0,155

Colesterol 4,24 25,78 -11,57 a 3,09 0,250

Fosf. Alcalina 0,61 18,54 -4,71 a 5,94 0,818

TGP 0,62 10,12 -2,20 a 3,43 0,663

TGO 0,76 6,49 -1,06 a 2,59 0,404

29

6 DISCUSSO

Os resultados do presente estudo no demonstraram a esperada ao

antibacteriana do extrato da L. pacari. O processo infeccioso manteve-se na mesma

proporo, tanto no grupo que fez uso do extrato como no grupo controle (placebo). Em

apenas um participante (grupo controle) ocorreu a negativao concomitante da urease

e da histologia. Ao analisar os resultados apenas da urease, e tendo a histologia como

padro de comparao, percebeu-se que a proporo de falsos negativos chegou a

25%. Como nossa anlise partiu apenas da positividade para a urease, isto , no

tnhamos previamente resultados histolgicos, os dados obtidos de quatro participantes

com histologia negativa poderiam significar que esses foram includos com falsos

testes positivos para a urease.

Ao compararmos nosso estudo com todos aqueles que tambm testaram o

uso de outras plantas, verificamos que os resultados so iguais, isto , nenhum estudo

conseguiu erradicao do H. pylori. O trabalho de Nir et al (41)ao analisar o efeito de

40mg do extrato de canela (Cinnamonum verum) duas vezes ao dia, durante duas

semanas (n=15), em comparao com placebo(n=8), no mostrou diferena entre os

valores do teste respiratrio pr e ps-tratamento.

Graham et al (42) comparam, em estudo cruzado, o uso de alho fresco (dez

dentes), e pimenta (capsaicin) (seis pimentas), subsalicilato de bismuto ou placebo em

12 pacientes H. pylori positivo e tambm no conseguiram erradicao.

Aydin et al (43), testaram cpsulas contendo 275 mg de leo de alho em um

grupo de dez pacientes e compararam os resultados com os da associao das

cpsulas de leo de alho com omeprazol em outro grupo de dez pacientes durante

duas semanas. Os pacientes foram examinados endoscopicamente um ms depois,

com realizao do teste rpido da urease e do exame histopatolgico e todos

mantiveram positividade para o H. pylori.

Trabalho semelhante foi realizado por McNuty et al(44) utilizando o mesmo

leo de alho em cpsulas de 4mg por duas semanas e tambm com resultados

negativos quanto erradicao.

30

Higuchi(45) et al obtiveram resultados positivos, com erradicao de 80%

quando associaram o extrato de goshuyu (Evodia rutaecarpa, rutaceae) com 40mg de

omeprazol e 1500mg de amoxicilina, e compararam com a associao de 40mg de

omeprazol com 1500mg de amoxicilina, que erradicou apenas 60%.

Da mesma forma, a anlise do efeito anti-secretor do extrato metanlico de

L. pacari, tambm no comprovou uma ao sobre os processos inflamatrios e/ou

ulcerosos da mucosa digestiva alta. Essa anlise foi realizada dois meses aps o fim

da interveno, durante a segunda endoscopia, cujos dados para anlise foram

retirados dos laudos endoscpicos. Embora os endoscopistas no tivessem

conhecimento dos procedimentos da pesquisa (cegos), esses dados esto sujeitos

subjetiva percepo, de normalidade ou no, de cada endoscopista, mas,

independentemente de no ter sido feita uma anlise dessa percepo intra e inter

observadores, os resultados foram semelhantes nos dois grupos.

Sabe-se que a maioria desses processos inflamatrios e/ou ulcerosos est

associada presena do H. pylori e, portanto, a ocorrncia desse evento dependia

fortemente da ocorrncia prvia da erradicao dessa bactria.

Porem, apesar de no ter apresentado resultados positivos nos desfechos,

antibacteriano e antiinflamatrio, analisados aps oito semanas do final do tratamento,

ficou claramente demonstrada, no presente estudo, a ao benfica sobre a

sintomatologia dispptica. Apenas trs dos pacientes encaminhados para a realizao

da endoscopia no apresentavam quadro dispptico; todos os 97 restantes o foram

exatamente para investigao da causa do processo dispptico. Dos oito pacientes que

no completaram o protocolo, s trs no realizaram essa primeira avaliao no 15

dia, portanto, 94 pacientes foram submetidos a essa avaliao imediata aps o uso da

medicao, aumentando ainda mais o poder da anlise.

Por no se ter no Brasil uma escala validada para medir severidade e/ou

grau de sintomatologia dispptica, utilizou-se uma abordagem comumente utilizada em

outros estudos que analisa, alm de um subjetivo escore sintomatolgico, um rigoroso

ponto de corte definido com alvio completo do sintoma no final do tratamento.(34,35)

Secundariamente, foi utilizada uma outra abordagem desenvolvida na Universidade de

31

MacMaster (OTE),(33) na qual o paciente qualifica sua sintomatologia como melhor,

sem mudanas ou pior. A partir da, analisaram-se os casos classificados como

melhoras usando uma escala em que o paciente pontuava sua sintomatologia de zero

a dez, sendo o zero pouca melhora e dez, sem sintomas ou resoluo.

Estabeleceu-se o oito como nosso ponto de corte e s foram considerados como

resultados positivos aqueles pacientes com escore de oito ou mais. O resultado foi

francamente favorvel aos participantes includos no grupo do extrato metanlico de L.

pacari, com uma proporo de 74% e 48% para o extrato e o placebo,

respectivamente.

Claro que qualquer medida de um desfecho subjetivo est mais propensa a

vis que em qualquer outro desfecho. Qual a diferena entre uma melhora de seis e de

oito pontos na escala? A resoluo da sintomatologia em muitos pacientes poderia

estar associada conscientizao de que seu exame no mostrou nada srio, isto ,

ele no teria mais que se preocupar com a possibilidade de estar com cncer ou outra

doena grave. Por outro lado, a falta de uma escala validada aumenta ainda mais a

possibilidade de vis. Por esses motivos, foi que se avaliou tambm, no presente

estudo, o desfecho de forma categrica: presente ou ausente. Assim, s pacientes que,

no final do uso da medicao se apresentassem assintomticos, foram considerados

como desfecho positivo(35), mesmo assim, foi possvel observar maior reduo da

sintomatologia no grupo experimental.

Muito provavelmente essa diminuio da sintomatologia dispptica seja

resultado da ao, j confirmada por Tamashiro(28), de elevao do pH gstrico aps

uso do extrato metanlico da L. pacari. Alm disso, nos pacientes H. pylori positivos

ocorreria uma desregulao na secreo cida, sendo esses pacientes mais propensos

a ser beneficiados com teraputica anti-secretora do que aqueles com H. pylori

negativo(46). Nossos resultados so, porm, coincidentes com alguns trabalhos que

analisaram os bloqueadores de bomba na dispepsia funcional em tratamento de duas

semanas. O estudo levado a efeito por Bolling-Sternevald(35), usando 20mg de

omeprazol duas vezes ao dia, comparado com placebo e analisando-se ausncia de

sintomas no ltimo dia (baseado em entrevista do investigador) apresentou proporo

de 34.5% e 13,1%, respectivamente (p=0,002). O mesmo estudo, ao analisar melhora

da sintomatologia, encontrou 54,4% e 32,9%, respectivamente, para o omeprazol e

32

placebo(35). The Scandinavian PILOT Study, analisado por Talley(47), no qual foi usada a

dose de 20mg duas vezes ao dia, mostrou tambm taxa de resoluo de 32% e 14%,

respectivamente. O trabalho de Meineche-Schmidt conseguiu taxas mais elevadas,

usando a mesma dosagem de omeprazol uma vez ao dia, quando comparado com

placebo, de 65% e 35%, respectivamente, e com NNT de 3,7(48).

Os estudos que tambm analisam o uso de plantas em pacientes com

dispepsia funcional, mostraram resultados coincidentes com os do presente estudo. Em

uma reviso sistemtica, Thompson e Ernst (49) analisaram 17 ensaios clnicos que

utilizam produtos de ervas medicinais para o tratamento da dispepsia, alguns com

mono preparado (quatro estudos) e outros com combinao de preparados (13

estudos). O tempo de durao dos tratamentos variou de sete dias a oito semanas e

em apenas dez estudos havia, comparao com placebo. Em todos eles, os resultados

foram francamente favorveis interveno, com variao de 60% a 95% em favor da

interveno e de apenas 30% a 55% a favor do placebo, sendo que esses ltimos

resultados (placebos) foram apresentados em apenas cinco estudos.

So poucos os estudos que analisaram o resultado do uso do anti-secretor

por apenas 14 dias. Na grande maioria dos trabalhos o anti-secretor dado por perodo

de dois meses ou mais. O mesmo ocorre com os esquemas teraputicos utilizados na

prtica mdica para tratamento dos processos inflamatrios com H. pylori negativo ou

em dispepsia funcional, cuja durao geralmente ultrapassa quatro semanas.

A significativa diminuio da sintomatologia dispptica ocorrida nos

participantes deste ensaio, explica a popularidade do uso da Mangava Brava em nosso

pas.

Neste estudo, o receio em relao segurana dos participantes fez limitar o

uso da medicao a apenas duas semanas. Tambm por segurana, o clculo da dose

a ser empregada partiu da metade da dose considerada NOAEL no estudo de

Tamashiro(28). Estudo comparando diversas abordagens para a definio da primeira

dose em humanos mostra que a abordagem deste ensaio (NOAEL) a mais

conservadora, isto , aquela com menor dose, se comparada com outras estratgias e,

posteriormente, com a dose definitiva empregada(50)

33

A incidncia de efeitos adversos foi baixa e semelhante entre os grupos

estudados. Esses foram de fraca intensidade e no justificaram a suspenso do uso do

tratamento e dificilmente podem ser atribudos ao uso da interveno ou do placebo(36).

Apenas uma participante includa no grupo do extrato apresentou quadro alrgico e

teve a medicao suspensa.

A grande maioria dos participantes voltou a apresentar quadro dispptico no

perodo em que aguardava a endoscopia de controle e foi medicada com anticido

(hidrxido de alumnio e trissilicato de magnsio).

Dois participantes foram medicados com terapia erradicadora pelo mdico

assistente e, em conseqncia, foram retirados e analisados como falha.

O monitoramento que utiliza os exames de sangue no demonstrou qualquer

alterao nos parmetros hematolgicos (hemograma e plaquetas), heptico ou renal

que pudessem ser atribudos ao uso do extrato.

Todos os pacientes que apresentavam leso endoscpica, tais como lcera,

em atividade ou cicatrizada, e bulboduodenite, foram, posteriormente, tratados com

esquema que incluiu omeprazol, furazolidona e tetraciclina.

34

7 CONCLUSES

O uso do extrato de L. pacari, na dose e no tempo utilizados, no erradicou o

H. pylori na populao analisada, assim como no resolveu os processos inflamatrios

ou ulcerosos apresentados pela maioria dos participantes. Porm o grande nmero de

pacientes beneficiados sintomatologicamente (Melhora com NNT de 3,83 e Alvio

completo com NNT de 4,6), faz nos crer que o extrato de Lafoensia pacari seja

benfico para os pacientes que o utilizam.

7.1 Implicaes para a prtica

O extrato de L. pacari pode ser usado para tratamento sintomatolgico das

dispepsias.

7.2 Implicaes para a pesquisa

Futuros estudos devero testar sua ao com doses maiores e por

perodo maior de tempo, tanto como agente nico quanto em associao com

antibiticos no tratamento do H. pylori

35

8 CONSORT

8.1 Lista de Tpicos

ITENS NMERO DESCRITORES PGINA

Ttulo 1

Avaliao do uso teraputico do extratode Lafoensia pacari St. Hil. MangavaBrava na erradicao do H. pylori:Ensaio Clnico Randomizado, DuploCego

i

RetrospectivaReviso daliteratura

2

O Helicobacter pylori hoje a maisfreqente infeco na populaohumana. a mais importante causaetiolgica das lceras gastroduodenais,alm de desempenhar papel importantecomo causa de cncer gstrico.Embora sua erradicao seja facilmenteconseguida com a associao de anti-secretores e antibiticos, o custo dessasassociaes ainda muito alto para apopulao pobre, principalmente nospases do Terceiro Mundo, nos quais aprevalncia da infeco ainda maisalta. Esse alto custo provoca importantereduo na efetividade do tratamento.Pela necessidade de uma permanenteao no combate dessa endemia,propomos a utilizao de umateraputica barata e de fcil acesso pelapopulao carente, como uma plantabrasileira que, conforme estudos prvios,apresenta alta concentrao de cidoElgico (Solon,2000) o qual apresentatanto ao anti-secretora gstrica(Murakami,1991),quanto aoantibacteriana (Chung, 1998).

4 a 8

Participantes 3

Pacientes ambulatoriais, de ambos ossexos, maiores de 18 anos, com ou semenfermidades gstricas e/ou duodenalbenignas, que apresentarem infecopelo H. pylori e procurarem o Hospitaluniversitrio da UNIFESP

9

Interveno 4

Foram formados dois grupos: o grupo-interveno recebeu cpsulas com500mg do extrato de Lafoensia pacari,duas vezes ao dia durante 14 dias e o

11

36

grupo-controle recebeu cpsulascontendo 500mg de substancia inerte(placebo) duas vezes ao dia durante 14dias

Objetivo 5

Testar a ao teraputica da Lafoensiapacari na erradicao do H. PyloriHiptese: A Lafoensia pacari maiseficaz que o placebo na erradicao doH. pylori

3

Desfechos 6

Os principais desfechos foram:erradicao do H. Pylori e melhorasintomatolgica;os desfechos secundrios incluram:anlise dos efeitos adversos, e aavaliao das enfermidadespreexistentes

12 a 15

Tamanho daAmostra 7

Com alfa e beta de 0,05; intervalo deconfiana de 95%, e poder de 95%,calculou-se uma amostra com 48pacientes em cada grupo, para detectaruma proporo de 40% a favor dainterveno e de apenas 10% em favordo controle

16

Randomizao 8 Randomizao dos frascos emseqncia gerada por computador 10

Ocultao daalocao 9

Frascos randomizados em seqnciagerada por computador. Envelopesopacos idnticos contendo fichas com onmero do frasco a ser entregue aopaciente.

10

Procedimento 10 Conforme ANEXO 5 42

Mascaramento 11

Frascos idnticos com cpsulasidnticas e produtos semelhantes, tantono aspecto fsico quanto no sabor.Todos os participante- mdicoassistente, endoscopista, farmacutico,patologista, pacientes e pesquisadores-estavam cegos durante todo oprocesso.

10

MtodosEstatsticos 12

Foram calculados o RR e o NNT paracada desfecho significativo. 16

Resultados

Discusso

13

16

Total de participantes (n=100): A=55 eB=45. Apenas os desfechossintomatolgicos apresentaramsignificncia estatstica, dentre os quais:Alvio completo A=42.5%(19.4, 55.8) eB=21%(8.8, 33.1) IC 95%. p=0,020.NNT=4,6

18-33

37

9 ANEXOS

ANEXO 1

REGISTRO DOS PACIENTES INCLUDOS

NOME: N0 do frasco

ENDEREO RESIDNCIA:

TELEFONES:

ENDEREO- TRABALHO:

TELEFONES:

ESPOSO(A): TELEFONE

PAIS

ENDEREO:

TELEFONES:

IDADE: SEXO: PROFISSO: Peso inicial Peso final

PROCEDNCIA:

TABAGISMO: SIM....... NO.......

LCOOL: SIM...... NO........

USO DE FRMACO: SIM........ QUAL: ...............................................................

H QUANTO TEMPO:.......................................

DIAGNSTICO BACTERIOLGICO....................................................................

DIAGNSTICO ENDOSCPIO:............................................................................

DIAGNSTICO HISTOLGICO:...........................................................................

LOCAL:.....................................................................................................................

UNIVERSIDADE:................................................ HOSPITAL:..................................

38

ANEXO 2

FICHA INDIVIDUAL DE AUTO-AVALIAO

NAUSEAS SIM NO LEVE MODERADA INTENSA

DIA

VMITO SIM NO UMA VEZ/DIA DUAS VZES/DIA TRES OU MAIS

DIA

DOR ABDOMINAL SIM NO LEVE MODERADA INTENSA

DIA

DIARREIA SIM NO UMA VEZ/DIA DUAS VEZS/DIA TRES OU MAIS

DIA

OBSTIPAO SIM NO DE 2 A 5 DIAS UMA SEMANA MAIS DE 7 DIAS

DIA

PRURIDO SIM NO LEVE MODERADO INTENSO

DIA

MANCHASVERMELHAS

SIM NO LEVES MODERADAS INTENSAS

DIA

OUTROS SINAIS E/ OUSINTOMAS

LEVE= Facilmente suportada

MODERADA= Atrapalha as atividades dirias mas no as impede. Obriga ao uso de medicao

INTENSA= Impede as atividades dirias

ASSINATURA................................................. DATA...........................

39

ANEXO 3

FICHA DE AVALIAO SINTOMATOLGICA:

NOME: FRASCO- NO:

SEXO:

EM RELAO AO QUE O(A) SR(A) SENTIA ANTES DE TOMAR O REMDIO

E O QUE SENTE AGORA:

1.CONTINUA SENTINDO A MESMA COISA SEM NENHUMA MELHORA

2. MELHOROU UM POUCO

3. MELHOROU MUITO

4. NO SENTE MAIS NADA

EM RELAO AO QUE SENTIA ANTES DO REMDIO E AO QUE SENTE

AGORA, D UMA NOTA DE ZERO A DEZ, CONSIDERANDO:

1.ZERO = SEM MELHORA/CONTINA A MESMA COISA

2.DEZ = ME SINTO CURADO/ NO SINTO MAIS NADA

ZERO 1 2 3 4 5 6 7 8 9 DEZ

DATA:

ASSINATURA:

40

ANEXO 4

Termo de Consentimento Livre e Esclarecido

Projeto: Avaliao do uso teraputico do extrato de Lafoensia Pacari St. Hil.Mangava- Brava na erradicao do Helicobacter pylori.

Estas informaes esto sendo fornecidas para seu esclarecimento e

possvel participao voluntria neste Ensaio Clnico Duplo Cego, que visa a avaliao

da ao da planta Lafoensia pacari, tambm conhecida como Mangava-Brava, na cura

de sua infeco pela bactria Helicobacter pylori.

Os Exames a serem realizados sero: Hemograma, Fosfatase alcalina,

TGO, TGP, Uria, Creatinina, Colesterol total e fraes. Alm dessa Endoscopia j

realizada os pacientes sero submetidos a um novo exame dois meses aps o final do

tratamento para verificao da erradicao ou no do processo infeccioso. Esse exame

ser uma nova Endoscopia ou um exame mais simples chamado Teste Respiratrio.

Esses procedimentos so procedimentos de rotina para qualquer paciente

submetido ao tratamento para erradicao do Helicobacter pylori. Os exames de

sangue sero tambm repetidos logo aps o trmino da medicao de 14 dias.

S conheceremos os benefcios do Estudo dois meses aps o trmino do uso da

medicao, quando as primeiras avaliaes sero realizadas.

O Sr.(a) ter acesso aos profissionais responsveis pela pesquisa em

qualquer fase da mesma. O principal investigador o Dr. Valfredo da Mota Menezes, o

qual pode ser encontrado nos seguintes endereos: Rua Pedro de Toledo, 598 - Vila

Clementino, So Paulo./ Rua 13 de maio, 1445 Ap. 62- Bela Vista, So Paulo/

contatado a qualquer momento pelos telefones: (11)55752970/ (11)55790469/

(11)32662237/ (11)92739253.

Em caso de alguma considerao ou dvida sobre a tica desta Pesquisa o

Sr(a) poder entrar em contato com o Comit de tica em Pesquisa (CEP)- na rua

Botucatu 572- 1 andar cj 14 5571-1062, fax:5539-7162.

O Sr(a) poder retirar este consentimento em qualquer momento e deixar de

participar do estudo, sem qualquer prejuzo continuidade do seu tratamento na

Instituio.

As informaes obtidas sero analisadas em conjunto com as dos outros

pacientes, no sendo divulgada a identidade de qualquer pessoa.

41

No haver despesas pessoais para qualquer participante, incluindoexames e consultas. No haver tambm qualquer compensao financeirarelacionada sua participao. Qualquer despesa adicional ser absorvida pelooramento da pesquisa.

Em caso de dano pessoal, diretamente causado pelos procedimentos ou

tratamentos propostos neste estudo (nexo causal comprovado), o participante ter

direito a tratamento mdico na Instituio, bem como s indenizaes legalmente

estabelecidas.

Os dados e materiais coletados sero utilizados somente para esta pesquisa.

DECLARAO:

Acredito ter sido suficientemente informado a respeito de todos os dados

que li ou que foram lidos para mim, descrevendo o estudo sobre o Uso da Lafoensia

pacari Mangava Brava, para a erradicao do H. pylori.

Eu discuti com o Dr. Valfredo da Mota Menezes sobre a minha decisoem participar neste estudo. Ficaram claros para mim quais so os propsitos doestudo, os procedimentos a serem realizados, seus desconfortos e riscos, agarantia de confidencialidade e de esclarecimentos permanentes. Ficou clarotambm que minha participao isenta de despesas e que tenho garantido oacesso a tratamento hospitalar quando necessrio. Concordo voluntariamenteem participar desse estudo e poderei retirar meu consentimento a qualquermomento, antes ou durante o mesmo, sem penalidades ou prejuzo ou perda dequalquer benefcio que eu possa ter adquirido no meu atendimento nesteServio.

__________________________________Assinatura do paciente/representante legal Data _/____/____

__________________________________

Assinatura da testemunha Data ___/____/____

Declaro que obtive de forma apropriada e voluntria o Consentimento Livre e

Esclarecido deste paciente ou representante legal para a participao neste estudo.

_____________________________

Assinatura do responsvel pelo estudo Data ___/____/____

42

ANEXO 5

PROCEDIMENTOS PARA O ATENDIMENTO MDICO .Passos a serem seguidos pelo mdico no atendimento aos pacientes elegveis:

Explicar os objetivos da pesquisa e convidar o paciente a participar dela. O

paciente que concordar, deve assinar o Termo de Consentimento Livre e

Esclarecido.

Aps assinado o Termo de Consentimento, o mdico dever preencher a ficha

do paciente(Registro dos Pacientes Includos).

Pegar um dos envelopes e escrever o nome do paciente no mesmo; s depois

disso abrir o envelope. Em seu interior estar o carto com o nmero do frasco

que dever ser entregue ao paciente.

Entregar o frasco e explicar a posologia (uma cpsula de 12/12hs. durante 14

dias). Anexar o envelope com o respectivo nmero ficha do paciente, anotando

o nmero na ficha. Entregar a Ficha Individual de Auto-Avaliao e explicar seu

preenchimento.

Encaminhar o paciente para realizao dos seguintes exames laboratoriais:

Hemograma com plaquetas, Fosfatase Alcalina, TGO, TGP, Uria, Creatinina e

Colesterol total e fraes, recomendando iniciar o tratamento s depois de

colhido o sangue no laboratrio.

Marcar retorno para 15 (quinze) dias depois, quando dever analisar os dois

desfechos- dispepsia e efeitos adversos- e solicitar novamente os exames de

monitoramento.

Na primeira consulta de retorno (15 dias), preencher o questionrio de avaliao

sintomatolgica, e o paciente dever pontuar sua sintomatologia.

Remarcar retorno para 60 dias aps o trmino do tratamento para nova

endoscopia com pesquisa do h. pylori.

43

ANEXO 6

PROTOCOLO PARA ACOMPANHAMENTO DO ENSAIO CLNICO

1.COORDENAO:

PESQUISADOR- VALFREDO DA MOTA MENEZES COORIENTADOR- Prof. Dr. WILSON CATAPANI COORIENTADOR- Prof. Dr. ANTONIO JOS LAPA ORIENTEDOR- Prof. Dr. ALVARO N. ATALLAH

2. CENTRO CLNICO:2.1 UNIFESP/ EPM- Hospital So Paulo

3. RETROSPECTIVA- O Helicobacter pylori hoje a mais freqente infeco na

populao humana. a mais importante causa etiolgica das lceras gastroduodenais

alm de desempenhar papel importante como causa de cncer gstrico.

Embora sua erradicao seja conseguida com a associao de anti-secretores e

antibiticos, o custo dessas associaes ainda muito alto para a populao pobre,

principalmente nos pases do Terceiro Mundo, nos quais a prevalncia da infeco

ainda mais alta. Esse alto custo provoca importante reduo na efetividade do

tratamento. Pela necessidade de uma ao no combate dessa endemia, propomos a

utilizao de uma teraputica barata e de fcil acesso pela populao carente, como a

utilizao fitoterpica de uma planta brasileira que, conforme estudos prvios,

apresenta alta concentrao de cido Elgico (Solon, 2000), o qual apresenta tanto

ao anti-secretora gstrica (Murakami 1991), quanto ao antibacteriana

(Chung1998).

4. OBJETIVOS- Testar a ao teraputica da Lafoensia pacari na erradicao do

Helicobacter pylori e analisar a evoluo da sintomatologia dispptica, os efeitos

adversos e, quando houver, as alteraes na mucosa gastroduodenal.

5. AMOSTRA: Acreditamos que a ao teraputica da Lafoensia pacari ser 30 vezes

superior do placebo e, nesse caso, aceitando um de 0,05 e um de 0,05, com umI.C. de 95%, vamos necessitar de uma Amostra com 48 pacientes em cada grupo.

6. PACIENTES ELEGVEIS: Pacientes ambulatoriais, disppticos, com idade superior a

18 anos que apresentem positividade para o H. pylori detectada por teste rpido da

44

Urease em fragmentos de bipsias retirados por endoscopia e que concordem em

participar do Ensaio Clnico. No sero includos pacientes grvidas, que apresentem

neoplasia, que tenham utilizado nos ltimos 15 dias alguma teraputica anti-secretora

ou antibitica, assim como os que apresentem sangramentos digestivos, ou ainda,

sintomas de obstruo.

O Endoscopista far o encaminhamento dos pacientes que apresentem positividade

para o H. pylori.

7. MONITORAMENTO: Para avaliar algum efeito sistmico, os pacientes sero

submetidos, no incio e no final do tratamento, aos seguintes exames laboratoriais:

Hemograma com plaquetas

Fosfatase alcalina, TGO e TGP

Uria e Creatinina

Dosagem de colesterol total e fraes

8. INFORMAO AO PACIENTE: Os pacientes sero informados sobre todas as fases

e etapas da pesquisa, sobre a possibilidade de estarem sendo includos tanto no

grupo-interveno quanto no grupo-placebo. Devem estar cnscios da liberdade de

permanecerem ou no at o final da pesquisa.

9.DURAO:

9.1 Interveno e Placebo sero usados durante 14 dias

9.2 Os eventos:-Erradicao do H. pylori, e Evoluo das enfermidades pr-existentes sero avaliados 60 dias aps o trmino da Interveno.

Os eventos Dispepsia e Efeitos adversos sero analisados imediatamente aps otrmino da medicao.

10. CRITRIOS PARA RETIRADA DE PACIENTE DA PESQUISA: Pelo curto tempo de

uso da Interveno, acreditamos que nenhum efeito colateral grave venha a ocorrer;

entretanto qualquer paciente que apresentar algum efeito secundrio (previsto ou no)

ser examinado e, na dependncia da gravidade do efeito, poder ser retirado da

Pesquisa, devendo ser acompanhado, tratado e computado nas anlises e clculos.

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11.AVALIAES: A primeira avaliao ser realizada imediatamente aps o trmino

do tratamento de 14 dias e constar da anlise dos resultados dos exames

laboratoriais de monitoramento, da Ficha Individual de Auto Avaliao, que dever ser

trazida pelo paciente, e da evoluo da sintomatologia dispptica (questionrio de

avaliao). Nessa primeira avaliao, sero solicitados novamente os exames

laboratoriais de monitoramento

11.1 Pesquisa do H. pylori, feita, preferencialmente, pelo teste respiratrio ou, se nodisponvel, por nova endoscopia a ser realizada 60 dias aps o trmino do tratamento.

11.2 A anlise sobre a evoluo dos processos inflamatrios gstricos eduodenais, quando houver, ser realizada 60 dias aps o trmino da medicaodurante a nova endoscopia.

11.3 Exames clnico e laboratorial.

46

ANEXO 7

Material botnicoTodo o material botnico utilizado, isto , as entrecascas do caule de Lafoensia pacari

St. Hil. Mangava-Brava foi coletado em duas etapas nos dias 27 e 29 de outubro de

2003, na mesma rea geogrfica, margem direita da estrada Cuiab-Santo Antnio

do Leverger, no municpio de Cuiab.

Participaram da coleta o tcnico Librio Amorim Neto, do Departamento de Botnica e

Ecologia do Instituto de Biocincias da UFMT, o tcnico Ivan Lopes, do Herbrio

Central da UFMT, e o pesquisador responsvel, professor Valfredo M. Menezes.

Amostras da espcie foram encaminhadas Professora Dr. Miramy Macedo, curadora

do Herbrio Central da UFMT, para identificao taxonmica, ficando registrada sob o

nmero 25.239.

Extrato BrutoA preparao do extrato foi feita nos Laboratrios de Farmacologia de Produtos

Naturais, do Departamento de Cincias Bsicas da Sade da Faculdade de Cincias

Mdicas da UFMT.

Dos 31.600g iniciais de entrecasca, resultaram, aps limpeza e secagem temperatura

ambiente durante 10 dias, 14.470g, os quais foram reduzidos manualmente a pedaos

de aproximadamente 5 a 10 cm e posteriormente modos em moinho eltrico. O p

resultante (13.230g) foi colocado no Percolador, no qual foi adicionado metanol a 20 %

na proporo de 5L/Kg, permanecendo em extrao por 12 dias; depois desse perodo,

o filtrado foi retirado e concentrado em Evaporador Rotativo, sob presso reduzida a

600 C, sendo o solvente residual evaporado em estufa a 500 C. Os 3.400g do extrato

obtidos foram ento triturados manualmente e guardados em frascos de vidro

transparente e protegidos da luminosidade por papel alumnio.

Determinao do Peso Seco e UmidadeForam retiradas trs pores de 100mg do extrato e colocadas em ampolas abertas

previamente taradas. Essas foram colocadas em estufa a 500 C, pesadas

sucessivamente em balana analtica at a obteno de peso constante nas trs

ampolas. Calculou-se ento o Peso Seco pela mdia aritmtica dos ltimos pesos das

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trs ampolas, resultando esse em 98,9g/100g ou 989mg/g, com umidade equivalendo a

1,1%.

Rendimento:

Para obteno do rendimento do extrato em relao ao peso inicial do p, utilizou-se a

seguinte frmula:

R= Peso do extrato x Peso seco x 100

Peso da planta moda

R= 3400 x 0,989 x 100 = 25,41%

13230

Teste de esterilidade Realizado no Lab

V Alfredo Menezes

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