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UTILIZAÇÃO DE CONTRACEPTIVOS ORAIS E SUA INFLUÊNCIA EM

TROMBOSE VENOSA.

USE OF ORAL CONTRACEPTIVES AND THEIR INFLUENCE ON

VENOUS THROMBOSIS.

FERNANDES, Brenda Machado ¹

VALENTE-FERREIRA, Rita de Cássia ²

RESUMO: Os Contraceptivos Orais (COs) constituem o método mais utilizado

pelas mulheres em todo o mundo, aproximadamente 100 milhões. Muitas dessas mulheres

tomam os COs sem prescrição médica e conhecimento. Atualmente o número de casos de

Trombose Venosa associada ao uso do CO tem aumentado consideravelmente. A Trombose

Venosa é uma patologia com alta morbilidade e mortalidade caracterizada pela formação de

um coágulo que obstrui o fluxo sanguíneo podendo ocasionar isquemia. Fatores genéticos e

adquiridos podem contribuir para seu aparecimento, principalmente se houver interação

desses fatores com o medicamento. Esta revisão descreve os dados mais recentes na

literatura e através de respostas colhidas por um questionário estabelece um perfil de

informação obtidos pelas usuárias de COs.

Palavras-chave: Contraceptivos orais; Trombose venosa; Fatores de risco; Fatores

genéticos.

ABSTRACT: Oral Contraceptives (COs) are the method most used by women worldwide,

approximately 100 million. Many of these women take the COs without a prescription and

knowledge. Currently the number of cases of venous thrombosis associated with CO use

has increased considerably. Venous thrombosis is a pathology with high morbidity and

mortality characterized by the formation of a clot that obstructs blood flow and may lead

to ischemia. Genetic and acquired factors may contribute to its onset, especially if there is

interaction of these factors with the drug. This review describes the most recent data in the

literature and through answers collected by a questionnaire establishes an information

profile obtained by CO users.

Keywords: Oral contraceptives; Venous thrombosis; Risk factors; Genetic factors

¹Graduanda em Biomedicina na Instituição de ensino Unitoledo.

²Farmacêutica-Bioquímica, Doutora em Ciências Biomédicas-Imunologia ICB/USP – Docente Centro

Universitário Toledo-Araçatuba.

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1. INTRODUÇÃO

Segundo a classificação farmacológica, os contraceptivos orais hormonais (COs) são

esteroides que podem ser utilizados isoladamente ou em associação a outros com a finalidade

básica de impedir a concepção. É perceptível um índice crescente na sua utilização e ao

mesmo tempo preocupante, de acordo com SCHOR e LOPEZ (1990), mulheres vêm fazendo

uso de contraceptivos sem prescrição médica e/ou sem realizar exames para avaliação de

perfil cardiovascular e patológico, essenciais para identificação dos fatores de risco e

conhecimento sobre a medicação. Desta forma, devido ao aumento de sua popularidade é

notório o também aumento de ocorrências de trombose venosa em mulheres que fazem o

uso dessas pílulas (FARLEY et al., 1995).

Os COs são na maioria das vezes constituídos de dois hormônios, sendo eles o

estrogênio e a progesterona que juntos, por feedback negativo, inibem no eixo hipotálamo-

hipófise-gonadal a secreção de Gonadotrofinas (GnRH), conhecidas como FSH (hormônio

folículo estimulante) e LH (hormônio luteinizante), que são responsáveis por estimular o

crescimento de folículos ovarianos e sua consequente ruptura, conhecida como ovulação

(MILLER, 1999).

Esses medicamentos são classificados em gerações que variam de acordo com sua

dose de estrogênio, do tipo e progesterona utilizado. Os de primeira geração são constituídos

por tipos de progesteronas como nortisterona, acetato de noretindrona, ou diacetato de

etinodiol e valores de etinilestradiol acima de 50mg. Os de segunda geração apresentavam

cerca de 35mg de etinilestradiol e tipos de progesteronas mais potentes do tipo levonorgestrel

e norgestimato, permitindo uma minoria na dose de efeito. Atualmente os de terceira

geração, mais utilizados, possuem progesteronas mais potentes e com menores efeitos

colaterais, sendo eles desogestrel ou gestodeno e valores de etinilestradiol menores do que

30mg (SHUFELT e MERZ, 2009).

O risco de tromboembolismo venoso (TEV) pode ser aumentado em até quatro vezes

durante o uso de contraceptivos hormonais se comparado ao não uso, de acordo com estudos.

Para explicar essa incidência, os efeitos dos anticoncepcionais e sua influência no

desequilíbrio da cascata de coagulação tem sido foco de pesquisas (VERSTRAETE e

VERMYLEN, 1989). O TEV ocorre quando há um descontrole em algum ponto dessa

3

cascata e culmina na formação espontânea de um ou mais coágulos que obstruirão o fluxo

sanguíneo provocando oclusão parcial ou total do vaso sanguíneo (PICCINATO, 2008).

Os casos de TEV podem ser muitas vezes assintomáticos, quando não, o sintoma

mais comum consiste em dor nas pernas que persiste e aumenta por vários dias

(GOLDHABER, 2008). Desde 1964 sabe-se que a coagulação sanguínea constitui um

processo sequencial composto por agentes pró-coagulantes, anticoagulantes e fibrinolíticos

que, a partir de uma ativação por pró-enzimas e proteases plasmáticas resultam na formação

de trombina que irá quebrar a molécula de fibrinogênio em monômeros de fibrina

(HOFFMAN, 2003).

O sistema fibrinolítico é responsável pela clivagem progressiva da fibrina, processo

conhecido como fibrinólise, mediado pela plasmina (ativada pelo plasminogênio) e os

complexos formados entre fatores coagulantes (fator V, XI e fibrinogênio) e seus inibidores

(serino proteases ou antitrombinas e inibidores de cofatores) regulam a coagulação

(HEILMANN, 2001).

Os anticoagulantes naturais atuam evitando a trombose pela regulação da quantidade

de trombina formada após ativação das plaquetas e o estímulo das enzimas que atuam na

coagulação (ALTMAN et al., 1995). Esses anticoagulantes são: Antitrombina, Proteína C e

Proteína S, Inibidores de fator tecidual, trombomodulina, inibidores da trombina e modulina,

inibidor c1, e Inibidor da fibrinólise ativado pela trombina (ZAGO, 2004).

Alguns distúrbios levam a alterações no sistema de coagulação causando uma

predisposição à trombose, determinados por alterações genéticas ou adquiridas. As

alterações congênitas incluem a deficiência de Antitrombina, de Proteína C, Proteína S,

resistência à proteína C ativada, causada pela presença de uma molécula anormal do fator V,

chamado fator V Leiden, deficiência de plasminogênio e uma mutação do gene da

protrombina (PITTA et al., 2003).

O TEV ainda hoje constitui uma situação clínica relatada constantemente, com

elevada morbilidade e mortalidade (COHEN et al., 2008). Entre janeiro de 2008 e agosto de

2010, dados do Sistema Único de Saúde Brasileiro demonstraram que o número de

internações por TEV foi de 85.772 com a taxa de mortalidade de 2,38% (IBOPE, 2010).

4

Autores identificaram e discorreram sobre situações que a precedem e fatores que

aumentam o risco, tais como interferência na dose, tipo de estrógeno e progesterona,

associação a fatores hereditários e fatores ambientais, como obesidade, alcoolismo,

tabagismo, sedentarismo, varizes, imobilidade, entre outros (SHUFELT e MERZ, 2009).

Estudos comprovaram que o etinilestradiol induz a alterações no sistema de

coagulação, devido à estimulação da formação de trombina e fatores de coagulação, além da

redução dos inibidores naturais da coagulação (proteína S e antitrombina), produzindo um

efeito pró-coagulante leve (MAMMEN, 2000). Outro efeito, considerado por alguns

pesquisadores como o mais importante, é o do estrogênio como indutor de resistência

adquirida à proteína C ativada (CASTEL-BLANCO e FIGUEIREDO, 2014).

Partindo desse princípio, tinha-se o estrogênio como causador da TEV, mas os COs

de terceira geração também ofereciam risco de até duas vezes mais chances de trombose do

que os de segunda geração (FARLEY et al., 1995). Dessa forma, além do estrogênio, a

progesterona também se tornou motivo de estudos e os riscos proporcionados não provinham

de somente um deles (TRENOR, 2011).

Além de se ligarem aos próprios receptores plasmáticos, as progesteronas também

possuem capacidades sistêmicas distintas como a de se ligar a outros sítios esteroidais, os de

estrogênios, androgênios, glicocorticoides e mineralocorticoides (SCHINDLER, 2003).

As progesteronas contidas nos COs de terceira geração, do tipo desogestrel, estão

sendo mais associadas a uma deficiência na função da proteína C, devido ao

desenvolvimento de uma resistência adquirida (KEMMEREN et al., 2004).

A presença de histórico pessoal ou familiar (genética) de doença tromboembólica,

potencializa o risco de TEV. As mulheres com mutação do Fator V de Leiden ou mutação

na trombina, por exemplo, possuem de 7 a 10 vezes mais riscos de desenvolver TEV caso

seja feito o uso da medicação. (EMMERICH, J. et al. 2001)

O objetivo do presente trabalho de revisão é de esclarecer a interação entre COs e

TEV estabelecendo um melhor entendimento sobre a associação e traçar um perfil de

usuárias de COs e seus conhecimentos sobre os riscos.

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2. METODOLOGIA

A pesquisa enquadra-se em um estudo de levantamento bibliográfico descritivo a

partir de artigos nacionais e internacionais obtidos das bases de dados PUBMED (US

National Library of Medicine) SCIELO (Scientific Eletronic Library) e MEDLINE (Centro

Latino-Americano e do Caribe de Informação em Ciências da Saúde.) e livros relacionados.

Os idiomas pré-estabelecidos para esta revisão foram português e inglês. A busca foi

conduzida utilizando-se as palavras-chaves e descritores: contraceptivos orais, trombose

venosa e fatores de risco. Também foi realizado um questionário, previamente elaborado,

composto por perguntas qualitativas e quantitativas, a partir da plataforma online Google

Formulários e disponibilizado durante o período de 24 de agosto de 2017 até 4 de setembro

de 2017, onde os internautas se declaravam mulheres, com idade acima de 18 anos e estavam

cientes de que as respostas seriam utilizadas como base de dados para o presente trabalho.

Após a coleta dos dados encontrados, foram avaliados quanto a sua consistência,

codificados, analisados por meio de estatística descritiva e posteriormente apresentados com

valores absolutos e relativos, na forma de tabelas e gráficos.

3. RESULTADOS E DISCUSSÃO

O formulário realizado continha o total de nove perguntas e foi respondido por 176

pessoas, das quais 175 se declararam maiores de 18 anos e conscientes de que as respostas

seriam utilizadas no presente estudo. A faixa etária das mulheres que responderam o

questionário era na seguinte ordem: 26 mulheres possuem até 20 anos; 83 mulheres de 21 a

30 anos e 66 mulheres com idade acima de 30 anos.

Das 175 mulheres que responderam ao questionário e concordaram com os termos

responderam à primeira pergunta: se já haviam feito ou ainda fazem uso de pílulas

contraceptivas orais (Figura 1) e emergenciais - pílula do dia seguinte- (Figura 2). Das

mulheres que responderam ao questionário eletrônico, 89% mulheres relataram que já

fizeram o uso de COs enquanto 11% nunca fizeram uso. Já em relação ao uso das pílulas

emergenciais; das 156 mulheres que relataram já ter feito uso de COs, 56% mulheres

responderam que já usaram a pílula do dia seguinte.

6

Das 156 mulheres que afirmaram tomar COs, 27% afirmaram fazê-lo sem prescrição

médica, enquanto 73% relataram a prescrição (Figura 3).

As 114 mulheres que afirmaram terem recebido a prescrição médica foram

questionadas quanto aos exames laboratoriais realizados e se foram avaliados, o histórico

hospitalar pessoal ou familiar de doenças circulatórias, cardiovasculares e tumores

mamários, antes da prescrição e o resultado indicou que 70% das mulheres afirmaram não

terem realizado esse tipo de avaliação prévia (Figura 4).

SIM

73%

NÃO

27%

Anticoncepcional com prescrição médica?

SIM

NÃO

SIM

56%

NÃO

44%

Uso de Pílulas de emergência, também

conhecidas como "Pílula do dia

seguinte"

SIM NÃO

SIM

89%

NÃO

11%

Uso de Pílulas Contraceptivas Orais

SIM NÃO

Figura 1 – Índices de mulheres acima dos 18 anos que

fazem uso de pílulas contraceptivas orais ( n=175)

Figura 3: Mulheres relatam se houve ou não prescrição médica

para uso de Contraceptivos orais (n=156).

Figura 2 – Índices de mulheres acima dos 18 anos que

já fizeram o uso de pílula do dia seguinte (n=175).

7

As entrevistadas também foram questionadas quanto aos exames físicos e

laboratoriais como: avaliação de IMC (índice de massa corpórea), colesterol, glicose e

triglicérides sérica, entre outros e os resultados indicaram que, 76 (67%) mulheres

responderam que não haviam feito nenhum desses exames enquanto 38 (33%) responderam

afirmativamente a essa pergunta (Figura 5).

As 156 mulheres que fazem uso dos COs, mesmo sem prescrição médica, foram

questionadas se possuíam conhecimento a respeito dos exames: Mutação fator V de Leiden,

Mutação de protrombina G2010A, Deficiência de proteína C, S ou protrombina e de acordo

SIM

30%

NÃO

70%

Avaliação de histórico hospitalar pessoal ou familiar de

doenças circulatórias, cardiovasculares e tumores mamários?

SIM

NÃO

SIM

33%

NÃO

67%

Antes de fazer uso da Pílula foram realizados exames

Físicos e/ou laboratoriais (IMC, Colesterol frações e

total, Glicose, Triglicérides, entre outros).

SIM

NÃO

Figura 4: Porcentagem de mulheres que responderam sobre ter realizado avaliação de

histórico familiar antes do uso de COs (n=114).

Figura 5: Porcentagem de mulheres que responderam se havia realizado

exames físicos e/ou laboratoriais antes de utilizar COs.

8

com os resultados 15% mulheres disseram conhecer algum desses exames e 85% afirmaram

não conhecer nenhum deles (Figura 6).

Por último, as mulheres foram questionadas sobre os sintomas que apresentavam

durante o uso da medicação, as perguntas eram de múltipla escolha e as internautas poderiam

escolher mais de uma opção, as quais eram: Dor ou inchaço nas pernas, palpitação ou

sensação de coração acelerado, falta de ar ou respiração acelerada, dor de cabeça intensa e

contínua e por fim, náusea (Figura 7).

Sobre os sintomas os resultados obtidos indicaram que das 247 respostas (Figura 7)

22,43% relataram não ter nenhum sintoma, concluindo que 121 das 156 mulheres que fazem

uso de COs possuem algum sintoma desagradável e em sua maioria mais de um. Na ordem

de sintomas, os que se apresentaram mais frequentes foram: dor de cabeça intensa e contínua

23

133

0

50

100

150

SIM NÃO

Conhece ou já realizou algum desses exames: Mutação fator

V de Leiden, Mutação de protrombina G2010A, Deficiência

de proteína C, S ou protrombina?

SIM

NÃO

35

22

20

69

54

47

Nenhum

Palpitação ou sentimento de coração…

Falta de ar

Dor de cabeça intensa e contínua

Náusea

Dor ou inchaço nas pernas

Sintomas durante o uso do CO

Figura 7: Número de mulheres que responderam sobre os sintomas ao tomar COs (n=247).

Figura 6: Número de mulheres que responderam se tinham conhecimento sobre

os exames Fator V de Leiden, Mutação de protombina G2010A, Deficiência de

proteína C, C e protrombina. (n=156)

9

(44,23%), náusea (34,61%), dor ou inchaço nas pernas (30,12), palpitação ou sentimento de

coração acelerado (14,10%) e falta de ar (12,82%).

4. DISCUSSÃO

A maioria das mulheres questionadas neste trabalho não fazem uso do CO com

prescrição médica e consequentemente não realizaram os exames clínicos e laboratoriais

antes de iniciar o tratamento contraceptivo.

O aumento do risco de TEV em usuárias de COs foi comprovado por estudos e é um

fato, porém a quantificação de incidência é considerada difícil pois casos de TEV na

população feminina com idade reprodutiva são apresentadas com variações na literatura,

principalmente devido à metodologia utilizada na definição do tipo de trombose

(local/orgão) e data de publicação (CIRNE, 2014).

Segundo dados da Pesquisa Nacional por Amostra de Domicílios (PNAD), em 2006

no Brasil, 81% das mulheres utilizavam algum método de planejamento familiar e a escolha

deste estava diretamente relacionada ao acesso ao produto e sua disponibilidade, desta forma

os COs foram relatados como o segundo mais comum (25%), perdendo somente para

métodos de esterilização cirúrgicos (27%) (IBGE, 2006).

Em 2010 a Organização Mundial de Saúde (OMS) definiu condições que afetam a

elegibilidade clínica para cada método de contracepção e criou classificações (Tabela 1) que

variam de um (1) a quatro (4) e em cada uma dessas classificações são descritas as condições

para que as mulheres usem ou não os COs (WHO, 2010).

Tabela 1: Condições segundo a Organização Mundial de saúde para uso de Contraceptivos orais (CORRÊA,

2012)

Categoria Classificação/Condição Indicação

1 Não há restrição para uso de COs Pode ser utilizado

2 Vantagens de utilizar o método superam os riscos Pode ser utilizado

3 Riscos superam as vantagens de uso Pode ser utilizado com

restrições

4 Risco de saúde inaceitável caso o COs seja

utilizado

Não deve ser

utilizado.

10

O Ministério da Saúde brasileiro, de acordo com as categorias definidas pela OMS,

preconiza que as mulheres que possuem condições onde os riscos (comprovados ou teóricos)

superem as vantagens do uso ou representem um risco de saúde inaceitável caso o método

anticoncepcional seja utilizado, sejam orientadas a não fazerem uso desse método

contraceptivo (BRASIL, 2010).

5. CONCLUSÃO

É indispensável para a segurança da paciente que a conduta de prescrição médica

antes do uso do CO seja conduzida através da realização de exames clínicos e laboratoriais

prévios para a avaliação dos fatores risco que podem agravar ou até mesmo desencadear os

episódios de TEV. Mulheres que possuírem qualquer tipo de fator de risco sejam eles

genéticos e/ou físicos como obesidade, varizes, doença oncológica, imobilidade,

traumatismo entre outros, devem ser rigorosamente avaliadas, acompanhadas e orientadas

quanto a utilização de outros métodos de contracepção.

6. REFERÊNCIAS

ALTMAN, R; AZNAR, J; REQUEJO, J. L. P. Hemostasia. Revista Iberoamericana de Trombose e

Hemostasia, Espanha, v. 3, n. 1, p. 1-2, 1995.

BRASIL. Ministério da Saúde. Saúde Sexual e reprodutiva. Série A. Normas e Manuais Técnicos. Cadernos

de Atenção Básica, n.26. Brasília: Ministério da Saúde, 299p, 2010.

CASTEL-BRANCO, M; FIGUEIREDO, I. V. Prós e Contras da Contracepção Hormonal. Acta

Farmacêutica Portuguesa, v. 3, n. 2, p. 113-123, 2014.

CIRNE, J. C. F. Contraceptivos orais e risco trombótico. 2014. Disponível em: < https://repositorio-

aberto.up.pt/bitstream/10216/76540/2/32671.pdf> Acesso em: Setembro, 2017.

COHEN, A.T; TAPSON V. F; BERGMANN J. F; GOLDHABER S. Z; KAKKAR A. K; DESLANDES

B; HUANG W.; ZAYARUZNY M.; EMERY L.; ANDERSON F. A. J. Venous thromboembolism risk and

prophylaxis in the acute hospital care setting (ENDORSE study): a multinational cross-sectional study. The

lancet, v. 371, n. 9610, p. 387-394, 2008.

CORRÊA, D.A.S. Uso de contraceptivos orais entre mulheres de 18 a 49 anos: inquérito populacional

telefônico. Tese de Doutorado. Universidade Federal de Minas Gerais. Escola de Enfermagem. 2012.

Disponível em: http://www.enf.ufmg.br/pos/defesas/716M.PDF Acesso em: Outubro, 2017.

11

EMMERICH, J; ROSENDAAL F. R; CATTANEO M; MARGAGLIONE M; De STEFANO V; CUMMING

T; ARRUDA V; HILLARP A; RENY J. L. Combined effect of factor V Leiden and prothrombin 20210A on

the risk of venous thromboembolism. Thromb Haemost, v. 86, n. 3, p. 809-816, 2001.

FARLEY, T. M.; MEIRICK O.; CHANG C. L.; MARMOT M. G.; POULTER N. R. Effect of different

progestagens in low oestrogen oral contraceptives on venous thromboembolic disease. World Health

Organization Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception. Lancet, v.

346, n. 8990, p. 1582-8, 1995. Disponível em < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7500749> Acesso em:

Agosto, 2017

GOLDHABER S. Z. Deep venous thrombosis and pulmonary thromboembolism. Harrison’s Principles of

Internal Medicine, v. 17, 2007. Disponível em: < http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-

6736(16)30514-1/fulltext> Acesso em: Outubro, 2017.

HOFFMAN, M. Remodeling the blood coagulation cascade. Journal of thrombosis and thrombolysis, v. 16,

n. 1, p. 17-20, 2003.

HEILMANN, M. Manual de hemóstase. Fortaleza: UFC edições, 2001.

IBGE. Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística: Pesquisa Nacional por Amostra de Domicílios (PNAD).

Um Panorama da Saúde no Brasil: Acesso e utilização dos serviços, condições de saúde e fatores de risco e

proteção à saúde 2008. Rio de Janeiro: 2010. 245 p.

IBOPE, Instituto Brasileiro de Opinião Pública e Estatística: Trombose Venosa Profunda e Embolia

Pulmonar, 2010. Disponível em: < http://files.mmintensivecare.webnode.pt/200000130-

8e76b8f70d/Pesquisa_IBOPE_TVP-1.pdf> Acesso em: Novembro, 2017.

IBGE, Instituto Brasileiro de geografia e estatística: Síntese de indicadores sociais, Rio de Janeiro, 2006.

KEMMEREN, J. M.; ALGRA A.; MEIJERS J. C.; TANS G.; BOUMA B. N.; CURVERS J.; ROSING

J.; GROBBEE D. E. Effect of second-and third-generation oral contraceptives on the protein C system in

the absence or presence of the factor V Leiden mutation: a randomized trial. Blood, v. 103, n. 3, p. 927-

933, 2004. Disponível em: <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14551147> Acesso em: Agosto, 2017.

MAMMEN, E. F. Oral contraceptive pills and hormonal replacement therapy and thromboembolic

disease. Hematology/Oncology Clinics, v. 14, n. 5, p. 1045-1059, 2000.

MILLER O. Laboratório para o clínico. São Paulo: Atheneu; 1999.

PICCINATO, C. E. Trombose venosa pós-operatória. Medicina (Ribeirao Preto. Online), v. 41, n. 4, p. 477-

486, 2008. Disponível em: <

http://revista.fmrp.usp.br/2008/VOL41N4/SIMP_6Trombose_venosa_posoperatoria.pdf> Acesso em:

Outubro, 2017.

12

PITTA, G. B. B; CASTRO, A. A; BURIHAN, E. Angiologia e cirurgia vascular: guia ilustrado. Maceió:

Uncisal/Ecmal & Lava, p. 54-9, 2003. Disponível em: <

http://lavavascular.com/moodle/course/view.php?id=13> Acesso em: Agosto, 2017.

SCHINDLER, A. E; CAMPAGNOLI C; DRUCKMANN R; HUBER J; PASQUALINI J. R; SCHEEPPE K.

W; THIJSSEN J. H. Classification and pharmacology of progestins. Maturitas, v. 46, p. 7-16, 2003.

Disponível em: <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14670641> Acesso em: Outubro, 2017.

SCHOR, N; LOPEZ, F. Adolescência e anticoncepção: 1. Estudo de conhecimento e uso em puérperas

internadas por parto ou aborto. Revista de Saúde Pública, v. 24, n. 6, p. 506-511, 1990.

SHUFELT, C. L; MERZ, C. N. B. Contraceptive hormone use and cardiovascular disease. Journal of the

American College of Cardiology, v. 53, n. 3, p. 221-231, 2009. Disponível em: <

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0735109708034888> Acesso em: Junho, 2017.

TRENOR, C. C; CHUNG R.J; MICHELSON A.D; NEUFELD E. J; GORDON C.M; LAUFER M.

R; EMANS S. J. Hormonal contraception and thrombotic risk: a multidisciplinary approach. Pediatrics,

v. 127, n. 2, p. 347-357, 2011. Disponível em: < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7500749> Acesso em:

Setembro, 2017.

WHO: WORLD HEALTH ORGANIZATION. Medical eligibility criteria for contraceptive use. 4th ed.

Geneva: p. 121, 2010.

VERSTRAETE, M.; VERMYLEN, J. Determinantes celulares, químicos e reológicos da trombose e

fibrinólise. Thrombose. S. Paulo: Editora Sarvier, p. 1-45, 1989.

ZAGO, M. M. F; FALCÃO, R. A; PASQUINI, R. Hematologia: Fundamentos e Prática. São Paulo: Atheneu,

v. 1, p. 70-80, 2004.