UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE FACULDADE DE …livros01.livrosgratis.com.br/cp007180.pdf ·...

UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE

FACULDADE DE MEDICINA

CURSO DE PÓS-GRADUAÇÃO STRICTO SENSU EM MEDICINA

ÁREA DE CONCENTRAÇÃO: NEUROLOGIA

MARCIO MOACYR DE VASCONCELOS

UTILIDADE DA ESPECTROSCOPIA POR RESSONÂNCIA MAGNÉTICA NO

DIAGNÓSTICO DO TRANSTORNO DE DÉFICIT DE ATENÇÃO/HIPERATIVIDADE

NITERÓI

2005

Livros Grátis

http://www.livrosgratis.com.br

Milhares de livros grátis para download.




Tese apresentada ao curso de pós-

graduação da Faculdade de

Medicina da UFF como requisito

parcial para obtenção do grau de

doutor. Área de Concentração:

Neurologia.

Orientador: Prof. Dr. Osvaldo J. M. do Nascimento

Co-Orientador: Prof. Dr. Jairo Werner Jr.

Niterói

2005




Dissertação apresentada ao curso de pós-

graduação da Faculdade de Medicina da UFF

como requisito parcial para obtenção do grau

de doutor. Área de Concentração: Neurologia.

Aprovada em novembro de 2005.

BANCA EXAMINADORA

________________________________

Profa. Dra. Gesmar Volga Haddad Herdy

Universidade Federal Fluminense

__________________________

Prof. Dr. Marcos R. G. de Freitas


__________________________

Prof. Dr. Edson Ferreira Liberal

Universidade do Rio de Janeiro

_____________________________

Profa. Dra. Magda Lahorgue Nunes

Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul

_______________________________________________

Prof. Dr. Alair Augusto Sarmet Moreira Damas dos Santos


Niterói

2005

A Tatiana de Sá Pacheco Carneiro de Magalhães.

.

AGRADECIMENTOS

Aos Profs. Drs. Osvaldo J. M. Nascimento e Jairo Werner Jr.,

pelos sábios conselhos e pela orientação inestimável.

Ao Dr. Romeu Côrtes Domingues, médico e ser humano exemplar.

À Dra. Adriana Rocha Brito, por sua enorme capacidade de trabalho e,

sobretudo, pela valiosa amizade.

Ao Dr. Luiz Celso Higino da Cruz Júnior, excelente radiologista, por sua dedicação

a esta pesquisa.

Aos alunos e ex-alunos Lívia Esteves, Marcela R. Freitas, Patricia Mesquita C. de Azevedo,

Bruno Palazzo Nazar e Fernanda Nepomuceno V. Pinto, pela dedicação a esta pesquisa.

“At its deepest level, reality is mathematical“.

Pitágoras

“Não se pode dar uma prova da existência do que é mais verdadeiro,

o jeito é acreditar“.

Clarice Lispector

SUMÁRIO

RESUMO.……………………………………………………………………………….... 15

ABSTRACT.…………………………………………………………………………….... 16

1 INTRODUÇÃO ………………………………………………………….…………...... 17

2 O TRANSTORNO DE DÉFICIT DE ATENÇÃO/HIPERATIVIDADE…………...... 19

2.1 ÂMBITO DO PROBLEMA………………………………………………………...... 19

2.2 INVESTIGAÇÃO NEURORRADIOLÓGICA…………………………………….... 23

3 A ESPECTROSCOPIA POR RESSONÂNCIA MAGNÉTICA …………………... 31

3.1 HISTÓRIA………………………………………………………………………........ 31

3.2 A TÉCNICA ……………………………………………………………………......... 32

3.3 LIMITES E DESVANTAGENS ………………………………………….…............ 36

3.4 MATURAÇÃO AO LONGO DO DESENVOLVIMENTO………………….…...... 38

3.5 APLICAÇÕES CLÍNICAS ………………………………………………….…........ 41

3.5.1 Tumores cerebrais……………………….………………………….….……........ 42

3.5.2 Epilepsia……………………………………………………………….….……...… 45

3.5.3 Neonatologia …………………………………………….……….…….…….....… 48

3.5.4 Síndrome de imunodeficiência adquirida…………….…….. …….….….......… 51

3.5.5 Infecções do sistema nervoso central …………………….. .…….….….…...... 53

3.5.6 Transtornos neuropsiquiátricos……….………….……….……….….…........... 55

3.5.7 Doenças metabólicas ……………………………………….….……….…….…. 58

3.5.8 Doenças neurogenéticas e degenerativas …………….….……….……….….. 63

3.5.9 Outras aplicações…………….……….………………….….……….…………... 65

4. MATERIAL E MÉTODOS …………………………………………………….……... 67

4.1 POPULAÇÃO …………………………………………………….…………………. 67

4.2 SELEÇÃO DOS CASOS E CONTROLES ……………………………………..... 67

4.3 AVALIAÇÃO DOS SUJEITOS……………………………………………………... 69

4.4 EXECUÇÃO DO EXAME NEURORRADIOLÓGICO ………………………....... 70

4.5 ANÁLISE DOS RESULTADOS …………………………………….…………....... 71

5 RESULTADOS …………………………………….……………….……………......... 74

5.1 DADOS DEMOGRÁFICOS……………………………………….………………… 74

5.2 DADOS DO TESTE DE DESEMPENHO ESCOLAR…………………….……… 75

5.3 DADOS DA ESPECTROSCOPIA ………………………………….……………… 75

5.4 DEFINIÇÃO DE UM PARÂMETRO DE UTILIDADE DA ESPECTROSCOPIA. 76

5.5 AVALIAÇÃO DA VARIÁVEL ‘MÃO DE USO PREFERENCIAL’.……………..... 76

6 DISCUSSÃO …………………………………….……………….………………........ 88

6.1 ACHADOS RELEVANTES…………………………………….………………....... 89

6.2 REVISÃO DA LITERATURA ESPECÍFICA………………………………….....… 90

6.3 VALIDADE DO ÍNDICE δ …………………….……………….……….…………... 94

6.4 INFERÊNCIAS …………………………………….……………….………………...95

7 CONCLUSÕES ……………………………………………………………………...... 97

8 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ……………………………………………....... 98

8.1 REFERÊNCIAS CITADAS………………………………………………………..... 98

8.2 REFERÊNCIAS CONSULTADAS………………………………………………..... 112

9 APÊNDICES ………………..………………………………………………….…….... 116

9.1 REVISTAS CIENTÍFICAS INDEXADAS DEDICADAS ÀS NOVAS

TÉCNICAS RADIOLÓGICAS E À NEURORRADIOLOGIA …………………... 117

9.2 MODELO DO FORMULÁRIO DE CONSENTIMENTO …………………………. 118

9.3 MODELO DO QUESTIONÁRIO DE SINTOMAS DE TDAH …………………... 119

9.4 MODELO DO FORMULÁRIO ESCOLAR PARA CASOS………………............ 120

9.5 MODELO DO FORMULÁRIO ESCOLAR PARA CONTROLES………............. 121

9.6 GLOSSÁRIO ………………………………………………………………………… 122

10 ANEXOS.………………………………………………….…………………………... 124

10.1 Quadro 1 ………………………………………………………………………….... 125

10.2 Fig. 1 ………………………………………………………………………….......... 126

10.3 Fig. 2 ………………………………………………………………………….......... 127

10.4 Quadro 2…………………………………………………………………………..... 128

10.5 Fig. 3 ………………………………………………………………………….......... 129

10.6 Fig. 4 ………………………………………………………………………….......... 130

10.7 Quadro 3 ………………………………………………………………………….... 131

10.8 Fig. 5 ………………………………………………………………………….......... 132

10.9 Fig. 6 ………………………………………………………………………….......... 133

10.10 Fig. 7 …………………………………………………………………………........ 134

10.11 Fig. 8 …………………………………………………………………………........ 135

10.12 Fig. 9 …………………………………………………………………………........ 136

10.13 Fig. 10……………………………………………………………………….......... 137

10.14 Fig. 11 …………………………………………………………………………...... 138

10.15 Fig. 12…………………………………………………………………………....... 139

LISTA DE ILUSTRAÇÕES

Quadro 1 Funções executivas e exemplos do seu comprometimento no

transtorno de déficit de atenção/hiperatividade ....……....…………..... 125

Fig. 1 Exemplo de espectroscopia por ressonância magnética. …….............126

Fig. 2 O efeito do tempo de eco (TE) nos metabólitos delineados à

espectroscopia por ressonância magnética. ……………......................127

Quadro 2 Freqüências de ressonância dos metabólitos nos espectros por

RM do encéfalo humano.....................................................…...........…128 Fig. 3 ERM-H1 de um recém-nascido……………........................................…129 Fig. 4 Razão mio-inositol/creatina versus idade no córtex parietal.…………. 130 Quadro 3 Resumo dos metabólitos comumente encontrados na avaliação

espectroscópica de tumores cerebrais ………….........................……..131 Fig. 5 Espectroscopia de prótons por ressonância magnética na epilepsia... 132 Fig. 6 Influência da idade gestacional na ERM-H1 cerebral........................... 133

Fig. 7 Razão NAA/Cho versus idade gestacional. ………….......................... 134

Fig. 8 ERM-H1 no abscesso cerebral.....…………………............................... 135 Fig. 9 Espectroscopia por ressonância magnética no transtorno bipolar....... 136 Fig. 10 Criança de 1 ano de idade com doença de Canavan. ......................... 137 Fig. 11 Criança de 6 anos de idade com doença por defeito no

transportador de creatina.………………..……………………......……… 138 Fig. 12 ERM-H1 do tronco encefálico em caso de MELAS. ……........……..... 139

Fig. 13 Localização dos três voxels utilizados no exame neurorradiológico.... 73 Gráfico 1 Distribuição etária dos casos (A) e controles (B)…………………........ 80

Fig. 14 Espectros comparativos de um caso (a, c, e) e um controle (b, d, f)... 81

Gráfico 2 Distribuição do índice δ entre casos e controles…….………................ 87

Gráfico 3 Pontuação total no questionário de sintomas versus índice δ de

toda a amostra (n = 30) ………….........……..…………………….……. 87

Quadro 4 Estudos publicados sobre a espectroscopia por RM no TDAH........... 93

LISTA DE TABELAS

TABELA 1 − Motivos de exclusão das crianças recrutadas para o estudo……... 78

TABELA 2 − Distribuição dos casos e controles entre as séries escolares.......... 78

TABELA 3 − Escore bruto total do TDE dos casos e controles segundo

a série escolar.................................................................................. 79

TABELA 4 − Escore bruto total do TDE dos casos e controles segundo

a idade..............................................................................................79

TABELA 5 − Análise estatística do N-acetil-aspartato entre casos e controles.... 82

TABELA 6 − Análise estatística da colina entre casos e controles....................... 83

TABELA 7 − Análise estatística da creatina entre casos e controles.................... 83

TABELA 8 − Análise estatística do mio-inositol entre casos e controles.............. 84

TABELA 9 − Correlação do aumento da concentração de glutamato com

o TDAH.............................................................................................84

TABELA 10 − Comparação da razão NAA/Cho entre as regiões cerebrais............85

TABELA 11 − Comparação da razão NAA/Cr entre as regiões cerebrais.............. 85

TABELA 12 − Tabela 2 x 2 entre o índice δ e o diagnóstico de TDAH .................. 86

TABELA 13 − Modelo de regressão logística com duas variáveis explanatórias... 86

LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS

Asp Aspartato

Cho Colina

Cr Creatina e fosfocreatina

DP Desvio padrão

DSM-IV Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais - Quarta

Edição (Associação Americana de Psiquiatria)

EBT Escore bruto total (do Teste de Desempenho Escolar)

EP Erro padrão

ERM espectroscopia por ressonância magnética

ERM-H1 espectroscopia de prótons por ressonância magnética

ERM-P31 espectroscopia por ressonância magnética do fósforo

FETC (Circuito) fronto-estriato-tálamo-cortical

GFAP proteína ácida fibrilar glial

Gln Glutamina

Glu Glutamato

Glx Glutamina, glutamato e ácido gama-aminobutírico

H - TDA Hiperatividade sem transtorno de déficit de atenção

H1 Hidrogênio

HUAP Hospital Universitário Antônio Pedro

IC Intervalo de confiança de 95%

LCR Líquido cefalorraquidiano

MELAS Síndrome de encefalopatia mitocondrial, acidose láctica e

episódios semelhantes a acidentes vasculares encefálicos

Mi Mio-inositol

NAA N-acetil-aspartato

NIH National Institutes of Health

OR Odds ratio

p. ex., Por exemplo

PCr Fosfocreatina

PET Tomografia de emissão de pósitrons

ppm Partes por milhão

PRESS point-resolved spectroscopy

RM Ressonância magnética

RSR Relação sinal/ruído

SAF Síndrome do álcool fetal

SNC Sistema nervoso central

SPECT Tomografia computadorizada de emissão de fótons únicos

T Tesla

TC Tomografia computadorizada

TDAH Transtorno de déficit de atenção/hiperatividade

TDA - H Transtorno de déficit de atenção sem hiperatividade

TDE Teste de desempenho escolar

TE Tempo de eco

TR Tempo de repetição

VDI volume de interesse

x2 Teste do qui-quadrado

RESUMO

OBJETIVOS: Avaliar a utilidade da espectroscopia por ressonância magnética de prótons na definição do diagnóstico de transtorno de déficit de atenção/hiperatividade. POPULAÇÃO E MÉTODOS: Este estudo de casos-controles avaliou 46 meninos escolares utilizando o questionário de sintomas do transtorno, os critérios de diagnóstico estabelecidos pelo DSM-IV, a anamnese pediátrica e os exames físico e neurológico completos e o Teste de Desempenho Escolar. Após 15 exclusões e um abandono, a população incluiu 16 casos (idade mediana 9,0 ± 1,35 anos) e 14 controles (idade mediana 9,0 ± 1,23 anos). O exame radiológico usou a técnica PRESS com voxel único de 8 cm3 envolvendo predominantemente a substância cinzenta, tempo de eco de 30 ms, tempo de repetição de 1.500 ms e 128 aquisições, e três áreas cerebrais foram analisadas: córtex frontal direito, córtex frontal esquerdo e estriado esquerdo. Estudaram-se os picos e as razões dos metabólitos N-acetil-aspartato, mio-inositol, colina e creatina. As alterações do glutamato também foram analisadas. Calcularam-se índices para comparar as razões dos metabólitos entre as três regiões cerebrais. RESULTADOS: A razão mio-inositol/creatina do córtex frontal direito foi significativamente mais alta nos casos (mediana 0,69, faixa 0,60-0,85) do que nos controles (mediana 0,66, faixa 0,56-0,74), com p de 0,044. Os picos e as razões dos demais metabólitos não mostraram alterações significativas. Os índices calculados sobre as razões dos metabólitos entre as regiões cerebrais mostraram significância estatística para a comparação da razão N-acetil-aspartato/creatina do estriado e do córtex frontal esquerdos, cujo valor inferior a 0,810 esteve associado ao diagnóstico de TDAH (odds ratio = 9,33, intervalo de confiança de 95% = 1,51 a 57,66, p = 0,013). CONCLUSÕES: Um valor inferior a 0,810 para o índice resultante da divisão da razão N-acetil-aspartato/creatina do estriado esquerdo por igual razão do córtex frontal esquerdo encerra risco 9,33 mais alto de associação ao diagnóstico de TDAH. O índice teve sensibilidade de 87,5% e especificidade de 57,1% para o diagnóstico de TDAH. As crianças com TDAH também apresentaram elevação significativa da razão mio-inositol/creatina no córtex frontal direito. Os achados favorecem o conceito de disfunção cerebral bilateral no TDAH. Palavras-chave: Transtorno de déficit de atenção, hiperatividade, criança, diagnóstico, espectroscopia por ressonância magnética.

ABSTRACT

OBJECTIVES: To study the applicability of proton magnetic resonance spectroscopy for the diagnosis of attention deficit/hyperactivity disorder. POPULATION AND METHODS: This case-control study assessed 46 school-aged boys through the DSM-IV symptom questionnaire and diagnostic criteria, pediatric history, physical and neurologic examinations, and a neuropsychologic test equivalent to the Wide Range Achievement Test. After 15 children were excluded and one child abandoned the study, study population consisted of 16 cases (median age 9.0 ± 1.35 years) and 14 controls (median age 9.0 ± 1.23 years). The imaging study employed a PRESS sequence with a single voxel of 8 cm3 positioned in such a way to include mostly gray matter, echo time of 30 ms, repetition time of 1500 ms, and 128 acquisitions, and three cerebral areas were analyzed: right frontal cortex, left frontal cortex, and left striatum. Peaks and ratios of the following metabolites were computed: N-acetylaspartate, myo-inositol, choline, and creatine. Glutamate changes were also studied. In addition, rates were calculated to compare metabolite ratios among the three cerebral regions. RESULTS: Myo-inositol/creatine ratio in right frontal cortex was found to be significantly elevated in cases (median 0.69, range 0.60-0.85) in comparison with controls (median 0.66, range 0.56-0.74; p = 0.044). Peaks and ratios of other metabolites showed no significant differences. Calculated rates based on metabolite ratios among cerebral regions showed statistical significance for the comparison of N-acetylaspartate/creatine ratio in left striatum with the same ratio in left frontal cortex, and a value lower than 0.810 for this rate was associated with attention deficit/hyperactivity disorder diagnosis (odds ratio = 9.33, 95% confidence interval = 1.51-57.66, p = 0.013). CONCLUSIONS: A value lower than 0.810 for the rate based upon division of N-acetylaspartate/creatine ratio in left striatum by the same ratio in left frontal cortex is 9.33 times more likely to be associated with diagnosis of attention deficit/hyperactivity disorder. This rate had a 87.5% sensitivity and 57.1% specificity for ADHD diagnosis. Compared with controls, affected children also showed significant elevation of myo-inositol/creatine ratio in right frontal cortex. Study findings favor the notion of bilateral brain dysfunction in ADHD. Keywords: Attention deficit disorder, hyperactivity, child, diagnosis, magnetic resonance spectroscopy.

1 INTRODUÇÃO

O impacto que os avanços em radiologia geral e neuroimagem tiveram na

Medicina pode ser medido pelo fato de que, em agosto de 2005, o banco de dados

MEDLINE mantido pela National Library of Medicine expunha 32 revistas científicas

indexadas dedicadas ao tema (Apêndice 9.1, p. 117). Em particular, as técnicas de

ressonância magnética (RM) — introduzidas na prática clínica em 1982 (ARLE et al.,

1997, p. 755) — ampliaram os recursos de investigação clínica e as fronteiras do

conhecimento médico, haja vista as inúmeras doenças descritas a partir dos

achados no exame de RM. No campo da neuropediatria, são exemplos a

leucoencefalopatia megalencefálica com cistos subcorticais (SINGHAL et al., 1996),

a doença da substância branca evanescente (HANEFELD et al., 1993) e a doença

por deficiência cerebral de creatina (STÖCKLER et al., 1994).

Além da análise anatômica oferecida pelas imagens estruturais da tomografia

computadorizada (TC) e da RM, os avanços tecnológicos logo propiciaram

instrumentos para estudar o encéfalo in vivo por meio de exames funcionais, como

aqueles que detectam a perfusão sanguínea (TC de emissão de fótons únicos

[SPECT]), o metabolismo local da glicose (tomografia de emissão de pósitrons

[PET]), a ativação de diferentes regiões cerebrais durante a execução de tarefas

(RM funcional), os campos magnéticos associados aos potenciais de ação

neuroniais (magnetoencefalografia [MEG]) e a composição neuroquímica do tecido

cerebral (espectroscopia por RM [ERM]).

A ERM teve seu uso clínico aprovado pelo Food and Drug Administration em

1995 (BRANDÃO; DOMINGUES, 2002, p. 2). O advento da ERM ampliou os

recursos de investigação médica ao acrescentar uma dimensão quantitativa à

18

neurorradiologia — o sinal obtido é diretamente proporcional ao número de

moléculas presentes na área analisada (DANIELSEN; ROSS, 1999, p. 4) — e ao

permitir a obtenção de dados bioquímicos in vivo de maneira não-invasiva.

Os recentes avanços nos recursos neurorradiológicos levaram naturalmente à

tentativa de esclarecer desafios diagnósticos em diferentes afecções neurológicas.

Em neuropediatria, uma entidade que clama por aprimoramento do diagnóstico é o

transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH).

Após concluir sua dissertação de mestrado, na qual investigaram-se a

prevalência e os fatores de risco psicossociais do TDAH, o autor desta tese se

sentiu compelido a estudar as dificuldades diagnósticas do TDAH. Tais dificuldades

decorrem do diagnóstico diferencial extremamente amplo, uma vez que o quadro

clínico do TDAH compõe-se exclusivamente de sintomas comportamentais

(VASCONCELOS, 2001, p. 42).

Assim, o objetivo do presente trabalho é avaliar o recurso tecnológico da

espectroscopia por ressonância magnética (ERM) no diagnóstico e na avaliação do

TDAH em crianças escolares.

2 O TRANSTORNO DE DÉFICIT DE ATENÇÃO/HIPERATIVIDADE

2.1 ÂMBITO DO PROBLEMA

O transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH) é o distúrbio do

neurodesenvolvimento mais comum na infância, cujas manifestações compreendem

três categorias principais de sintomas: desatenção, impulsividade e hiperatividade

(VASCONCELOS et al., 2005, p. 68). A prevalência do TDAH tradicionalmente

mencionada é de 3 a 5% das crianças escolares. Porém, estudos recentes

encontraram faixa de prevalência mais ampla, de 2 a 18% da população geral de

escolares, uma variação atribuída a diferenças de metodologia e à heterogeneidade

do transtorno (CASTELLANOS, 1997b, p. 382). Os estudos epidemiológicos

analisaram populações pediátricas em comunidades ou em escolas, com taxas

geralmente mais altas nas últimas. Por exemplo, Newcorn et al. (1994) estudaram

crianças de uma única escola primária de um bairro pobre urbano e encontraram

prevalência de 26%. Vasconcelos et al. (2003) encontraram taxa de prevalência de

17,1% num grupo de 403 crianças escolares em população urbana economicamente

desfavorecida.

O TDAH foi definido pelo Centers for Disease Control and Prevention em 1999

como um sério problema de saúde pública, pois repercute na vida social e

acadêmica das crianças e freqüentemente acompanha-se de distúrbios co-mórbidos,

tais como distúrbio de conduta, depressão, distúrbios de ansiedade, abuso de

substâncias e deficiências do aprendizado (SPENCER et al., 2002, p. 3-4). Ademais,

estima-se que a taxa de persistência do TDAH infantil na idade adulta seja de 50 a

60% (ADLER; COHEN, 2004, p. 187).

20

Desde o primeiro relato do “distúrbio hipercinético” por Still em 1902, têm-se

utilizado diferentes denominações para o distúrbio, sempre refletindo o conceito

prevalente sobre a fisiopatologia do problema; assim, sucederam-se as

denominações transtorno hipercinético, lesão cerebral mínima, disfunção cerebral

mínima, hiperatividade e transtorno de déficit de atenção (VASCONCELOS, 2001, p.

21-25). As freqüentes mudanças de denominação do transtorno também refletem o

enorme volume de pesquisas sobre o tema realizadas ao longo de mais de 40 anos,

e pode-se dizer que o TDAH é uma das afecções mais bem estudadas em Medicina

(GOLDMAN et al., 1998, p. 1105). Vale ressaltar que a Associação Americana de

Psiquiatria modificou a definição do TDAH por 3 vezes ao longo de 14 anos

(CASTELLANOS, 1997b, p. 381).

A etiologia do TDAH deve ser multifatorial e provavelmente abrange uma

combinação de fatores ambientais, genéticos e biológicos (DALEY, 2004, p. 218).

Estudos de gêmeos monozigóticos e dizigóticos verificaram que a herdabilidade do

TDAH situa-se em aproximadamente 0,75, isto é, 75% da contribuição etiológica do

transtorno seria genética; identificaram-se genes de suscetibilidade ao TDAH, como

aquele do receptor D4 (SPENCER et al., 2002, p. 6), D5 (LOWE et al., 2004, p. 354)

ou D1 da dopamina (MISENER et al., 2004, p. 507) . O TDAH pode ser descrito

como um distúrbio da função dos neurotransmissores, em particular a dopamina e

norepinefrina (VOELLER, 2004, p. 802).

As pesquisas sobre a etiologia e fisiopatologia do TDAH ganharam impulso

quando, em 1972, Douglas descreveu a relevância do déficit de atenção nas

crianças acometidas (DOYLE, 2004, p. 209). Nas duas décadas seguintes, o foco

das pesquisas sobre os déficits neuropsicológicos no TDAH deslocou-se

progressivamente para a regulação e inibição do comportamento, desaguando na

formulação do conceito de função executiva (BARKLEY, 1997).

A relevância das funções executivas, explicitadas no Quadro 1 (Anexo 10.1,

p. 125), para a compreensão da fisiopatologia do TDAH justifica a transcrição da

definição por Roth e Saykin (2004, p. 84):

“As funções executivas podem ser conceituadas como uma coleção de processos cognitivos superiores inter-relacionados que participam da seleção, iniciativa, execução e monitoração de respostas cognitivas e motoras complexas. Em termos gerais, as funções executivas dizem respeito à auto-regulação do comportamento.”

21

As pesquisas dedicaram-se, então, à correlação da disfunção executiva

observada no TDAH com estruturas anatômicas há muito implicadas na gênese do

transtorno, como o córtex pré-frontal, os núcleos da base, o tálamo e o sistema

límbico (MERCUGLIANO, 1999, p. 837), por intermédio de técnicas

neurorradiológicas, que serão discutidas adiante.

Como não existe um padrão ouro ou exame laboratorial para confirmar a

suspeita de TDAH (VOELLER, 2004, p. 798), o diagnóstico clínico atual baseia-se

no questionário de sintomas proposto (1969) e aperfeiçoado (1999) por Conners e

adotado no Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais - 4a Edição

(DSM-IV), publicado pela associação Americana de Psiquiatria. O questionário

(Apêndice 9.3, p. 119) é considerado um instrumento válido de pesquisa dos

sintomas de TDAH (COLLETT; OHAN; MYERS, 2003), e compõe-se de perguntas

diretas relativas a nove sintomas de desatenção e nove sintomas de

hiperatividade/impulsividade. Para que o questionário seja compatível com o

diagnóstico, a criança deve apresentar no mínimo seis dos nove sintomas em pelo

menos um dos dois conjuntos de sintomas. A definição do diagnóstico clínico

também exige a presença de comprometimento significativo da função social,

acadêmica, ou ocupacional; manifestação dos primeiros sintomas do transtorno

antes de sete anos de idade; e presença dos sintomas em dois ou mais ambientes

(p. ex., o lar e a escola) (Diagnostic ..., 1994, p. 80).

Embora geralmente se enfatize a necessidade de obter informações sobre as

manifestações clínicas de mais de uma fonte, como os pais e a equipe escolar, e de

realizar anamnese e exame físico geral e neurológico completos durante a avaliação

das crianças suspeitas de TDAH, a extensão da investigação diagnóstica adicional é

controversa. Por exemplo, diretrizes da Academia Americana de Pediatria

propuseram que na ausência de sintomas de distúrbios associados, os dados

levantados acima seriam suficientes ao diagnóstico (HOMER et al., 2000, p. 1167).

Outros autores preconizaram a realização de testes médicos, psicológicos e

pedagógicos, além da avaliação básica, antes que o médico possa definir o

diagnóstico (SPENCER et al., 2002, p. 4).

Outros fatores que acrescentam dificuldade ao diagnóstico de TDAH incluem

a relativa escassez de estudos científicos do transtorno em diferentes faixas etárias,

22

pois a maioria dos estudos dedica-se a crianças escolares (BROWN et al., 2001, p.

e43); a freqüente co-morbidade do TDAH com outros distúrbios, desse modo há

necessidade de definir se os sintomas advêm de outra afecção ou se esta coexiste

com o TDAH (SPENCER et al., 2002, p. 4); a possibilidade de diagnósticos

diferenciais que simulam o quadro clínico do TDAH, como os distúrbios do sono, o

hipotireoidismo e o hipertireoidismo (DALEY, 2004, p. 218) e o uso de fármacos

(SPENCER et al., 2002, p. 4); a sensibilidade e especificidade baixas dos testes

laboratoriais de execução contínua, programas computadorizados e exames

neurorradiológicos convencionais (MORGAN, 1999, p. 872); e a possível

variabilidade na intensidade e qualidade dos sintomas de TDAH em diferentes

estágios do desenvolvimento das crianças, adolescentes e adultos (NEWCORN,

2004, p. 638).

Uma menção especial é oportuna a respeito dos chamados testes de

execução contínua, os quais consistem em programas de computador amplamente

utilizados para avaliar a capacidade de atenção dos pacientes suspeitos de TDAH. A

literatura científica apresenta poucos dados sólidos em favor da validade diagnóstica

de tais instrumentos, a despeito da sua popularidade, portanto não se podem utilizá-

los como evidência definitiva do diagnóstico (NICHOLS; WASCHBUSCH, 2004, p.

312). Estudos que compararam o desempenho de crianças com TDAH e controles

sadios nos testes de execução contínua concluíram que a sensibilidade e

especificidade foram inferiores a 70% (HOMER et al., 2000, p. 1168). Assim, muitos

dos déficits cognitivos encontrados no TDAH também são observados em outros

distúrbios do neurodesenvolvimento, como a síndrome de Tourette, o que limita a

utilidade diagnóstica dos testes neuropsicológicos (ROTH; SAYKIN, 2004, p. 86).

Embora os inúmeros estudos tenham expandido o conhecimento da

anatomia, função e bioquímica do TDAH, resta um longo caminho até alcançar-se a

consolidação dos dados em uma explicação abrangente do transtorno (CASTILLO,

2005, p. 534).

Em suma, apesar dos avanços na compreensão da fisiopatologia do TDAH, a

sua avaliação diagnóstica carece de refinamento e decerto suscitará um volume de

pesquisas clínicas adicionais.

23

2.2 INVESTIGAÇÃO NEURORRADIOLÓGICA

Em 1989, Lou et al. descreveram estudo pioneiro do fluxo sanguíneo cerebral

em seis crianças com TDAH e um segundo grupo de 13 crianças com TDAH e

sintomas neurológicos e neuropsicológicos adicionais (TDAH+). Utilizou-se a técnica

de inalação de xenônio 133 seguida por SPECT, e compararam-se os resultados

dos dois grupos com nove crianças controles, recrutadas principalmente entre

irmãos dos sujeitos. Os grupos TDAH e TDAH+ mostraram hipoperfusão significativa

do estriado direito (p < 0,002) e quase significativa no estriado esquerdo (p entre

0,05 e 0,10). A administração de uma dose de metilfenidato aumentou a perfusão

sanguínea do estriado bilateralmente, e este efeito farmacológico foi mais marcante

no estriado esquerdo. Os autores concluíram que o TDAH estaria relacionado com

disfunção do estriado, que seria revertida pelo metilfenidato.

Com base na premissa de que os núcleos caudados recebem estímulos

aferentes das regiões corticais implicadas nas funções executivas, Castellanos et al.

(1994) mediram os volumes dos núcleos caudados e de todo o cérebro de 50

pacientes do sexo masculino com TDAH e 48 controles, na faixa etária de 6 a 19

anos de idade, em imagens de RM pesadas em T1. A assimetria normalmente

observada do núcleo caudado direito maior que o esquerdo não foi encontrada nos

casos de TDAH, que apresentaram redução significativa do volume do núcleo

caudado direito. O volume cerebral total foi 5% menor nos casos. O estudo

constatou diminuição substancial do volume dos núcleos caudados ao longo da

idade nos controles, mas não houve alteração volumétrica relacionada com a idade

nos casos. Os autores concluíram que os achados fortalecem o conceito de

anormalidades dos circuito fronto-estriatais no TDAH relacionadas com o

desenvolvimento.

Lou (1996) enfatizou a relevância do estriado na patogenia do TDAH baseada

na associação de várias evidências experimentais: a hipoperfusão do estriado

descrita em estudos com SPECT, a indução de hiperatividade em animais através

de lesões experimentais por ablação do estriado, a vulnerabilidade seletiva do

estriado à isquemia/asfixia intra-uterina e a prevalência aumentada de TDAH em

24

populações de crianças nascidas prematuras. O autor associou a vulnerabilidade do

estriado às amplas conexões aferentes com todo o neocórtex, as quais são ricas no

neurotransmissor excitatório glutamato (LOU, 1996, p. 1269), e propôs um papel

para o estriado na manutenção da atenção através do circuito cíngulo-estriato-

tálamo-cortical.

Aylward et al. (1996) basearam-se na análise das dimensões do núcleo

caudado, putame e globo pálido, medidas por meio de imagens estruturais de RM,

de três grupos de crianças: dez meninos com TDAH, 16 meninos com síndrome de

Tourette e TDAH e 11 meninos controles normais. Os dados mostraram redução do

volume do globo pálido esquerdo e do volume do globo pálido bilateral em

comparação com os controles. Os autores concluíram que o volume do globo pálido,

particularmente no lado esquerdo, correlaciona-se com o TDAH. Não houve

diferenças significativas entre os grupos com TDAH e TDAH + síndrome de Tourette.

Castellanos (1997) reviu os estudos de neuroimagem realizados até então em

pacientes com TDAH e constatou que várias das anormalidades encontradas nos

estudos iniciais, p. ex., aumento do tamanho dos sulcos cerebrais ou do volume

cerebral total, foram refutadas com o aprimoramento tecnológico. O autor salientou

que o hemisfério cerebral direito normalmente desenvolve-se antes do esquerdo

durante a vida fetal e é maior que o esquerdo (CASTELLANOS, 1997, p. 405).

Vários estudos encontraram redução ou perda da assimetria entre os hemisférios

cerebrais em pacientes com TDAH, mas este achado não é específico, pois também

foi relatado na esquizofrenia. A estrutura mais estudada havia sido o núcleo

caudado, e as anormalidades relatadas incluíram perda da assimetria normal entre

os lados, redução ou aumento unilateral do volume, hipoperfusão e diminuição do

metabolismo. Os estudos foram conflitantes acerca de qual núcleo caudado seria

anormal no TDAH, com predomínio do lado direito. O autor observou que, a despeito

de problemas metodológicos, o peso das evidências favorece um papel para o

circuito fronto-estriato-tálamo-cortical (FETC) na gênese do transtorno. O estudo

concluiu que seria necessário definir melhor os subtipos de pacientes segundo a co-

morbidade, idade, sexo e até mesmo genótipo a fim de estabelecer quais regiões

cerebrais estariam implicadas no TDAH.

Mataró et al. (1997) diagnosticaram o TDAH em 11 adolescentes (oito

rapazes e três moças) selecionados de uma população de 450 estudantes e, em

25

seguida, compararam os achados neurorradiológicos à RM com 19 controles sadios

(16 rapazes e três moças) entre 14 e 16 anos de idade. Observou-se aumento

significativo (p < 0,01) do núcleo caudado direito nos casos em comparação com os

controles, o que contradisse os dados levantados por Castellanos et al. (1994) e foi

atribuído a um possível atraso nos processos de maturação cerebral que

normalmente induzem redução do volume. Mesmo entre controles, um núcleo

caudado maior correlacionou-se com escores mais baixos nos testes laboratoriais de

atenção e pontuações mais altas no questionário de sintomas de TDAH.

Filipek et al. (1997) estabeleceram a hipótese de que haveria anomalias do

desenvolvimento do núcleo caudado esquerdo e das regiões pré-frontal/frontal e/ou

parietal posterior direitas e recrutaram 15 meninos com TDAH sem distúrbios co-

mórbidos (idade média, 12,4 ± 3,4 anos) e 15 controles normais (idade média, 14,4 ±

3,4 anos). O método do estudo consistiu na realização de testes neuropsicológicos e

na medição dos volumes cerebrais globais e regionais através de imagens de RM.

As crianças com TDAH apresentaram redução significativa dos volumes de todo o

núcleo e da cabeça do núcleo caudado esquerdo, com assimetria revertida (p <

0,03); da substância branca e do volume total da região frontal ântero-superior

direita (p < 0,01); da região frontal ântero-inferior bilateral (p < 0,04); e da substância

branca da região parieto-occipital (p < 0,03). Também se observaram diferenças

entre as crianças com TDAH que responderam e as que não responderam

favoravelmente à medicação estimulante. Nas crianças controles, o núcleo caudado

direito era menor que o esquerdo; nos casos que não responderam à medicação, o

núcleo caudado direito era maior que o esquerdo; e nos casos que responderam, os

volumes das cabeças dos núcleos caudados eram simétricos. O último grupo

mostrou o menor volume do núcleo caudado bilateral. Os autores concluíram que o

estudo fortalece o conceito de sistemas neurais anômalos no TDAH, com disfunção

fronto-estriatal e parietal.

Vaidya et al. (1998) estudaram um grupo de dez meninos com TDAH e seis

crianças controles de idade (8 a 13 anos), série escolar e quociente de inteligência

(QI) equivalentes. Todos os sujeitos eram destros, exceto um controle. Os métodos

incluíram testes neuropsicológicos e RM estrutural e funcional antes e após a

administração de metilfenidato. Os autores constataram que o metilfenidato

aumentou a ativação do córtex frontal nas imagens de RM funcional em ambos os

26

grupos. Por outro lado, aumentou a ativação do estriado no grupo com TDAH e a

diminuiu no grupo controle. Os autores supuseram que esta diferença decorreria de

modulação dopaminérgica atípica no estriado de pacientes com TDAH. Os autores

salientaram a limitação do estudo devido ao tratamento prévio dos casos com

metilfenidato por um a três anos.

Ernst et al. (1999) utilizaram uma estratégia de neuroimagem funcional, por

meio de imagens de PET com o marcador dopaminérgico [F18]-dopa, para estudar

as vias dopaminérgicas em crianças com TDAH. Os exames foram realizados em

dez crianças com TDAH e dez crianças normais. Os autores observaram acúmulo

do marcador dopaminérgico no mesencéfalo direito e atribuíram este achado a um

alto nível de atividade de dopa-descarboxilase. Após correção estatística dos dados,

a diferença entre casos e controles não foi significativa (p = 0,15).

Bush et al. (1999) partiram da hipótese de que disfunção do córtex no giro do

cíngulo anterior exerce papel importante na desatenção do TDAH para estudar um

grupo de oito adultos com TDAH e oito controles através de RM funcional. Os

sujeitos executavam um teste simples de atenção durante o exame de RM funcional.

Os dados mostraram ativação significativa do córtex do cíngulo anterior nos

controles, mas não nos casos. Os autores reconheceram que a disfunção do córtex

do cíngulo anterior foi observada em outras afecções, como a depressão e

ansiedade, mas lembraram a existência de subdivisões funcionais no giro do

cíngulo, com algumas áreas caudais dedicadas à atenção e outras áreas rostrais ao

afeto.

Teicher et al. (2000) criaram uma nova técnica de RM funcional, denominada

relaxometria em T2, para analisar o volume sanguíneo do estriado. Foram

estudados 11 meninos com TDAH e seis controles sadios. Metade dos casos

recebeu metilfenidato, e a outra metade recebeu placebo. Todos os sujeitos

realizaram testes de atenção e, após uma semana de tratamento com metilfenidato

ou placebo, todos realizaram a RM funcional, no qual analisou-se o volume

sanguíneo através do tempo de relaxamento T2 (TR2) do putame, globo pálido e

tálamo nos três grupos. Não houve diferença significativa entre as crianças com

TDAH tratadas com placebo e os controles no TR2 do tálamo (p > 0,4), assim como

no globo pálido (p = 0,14). Porém, observou-se aumento significativo do TR2 do

putame bilateralmente nas crianças com TDAH versus os controles (p = 0,002). A

27

diferença foi maior no putame esquerdo (3,1%) do que no direito (1,6%). Os autores

concluíram que o TDAH pode estar estreitamente relacionado a anormalidades

funcionais no putame, dada sua participação predominante na regulação do

comportamento motor.

Hale et al. (2000) reviram o conjunto de estudos de neuroimagem estruturais

e funcionais sobre o TDAH para concluir que as evidências sugerem anormalidades

nas vias dopaminérgicas e possivelmente noradrenérgicas oriundas em núcleos do

tronco encefálico, as quais atuam regulando uma rede cortico-estriato-tálamo-

cortical. A resultante disfunção fronto-estriatal produziria alterações da vigília, da

inibição do comportamento e da atenção.

Castellanos et al. (2002) analisaram os volumes cerebrais através de exames

seriados de RM de uma grande coorte de 152 crianças e adolescentes com TDAH,

em comparação com 139 controles de idade e sexo equivalentes. Analisaram-se o

volume cerebral total, o cerebelo, as substâncias branca e cinzenta dos quatro lobos

cerebrais e o núcleo caudado. No total, foram realizados 544 exames de RM.

Encontrou-se redução significativa do volume em todas as regiões cerebrais e do

volume cerebelar nos casos versus controles, bem como volumes acentuadamente

menores da substância branca total nas crianças com TDAH não medicadas em

comparação com controles e com crianças com TDAH medicadas (em ambas as

comparações, p < 0,001). O volume do núcleo caudado foi inicialmente menor nos

pacientes com TDAH, mas esta diferença desapareceu na adolescência. Os autores

salientaram que as diferenças encontradas nos volumes cerebrais globais entre

crianças com TDAH e controles não podem ser usadas para refutar a hipótese de

disfunção do circuito FETC no TDAH, porque o método de análise utilizou unidades

de medida altas demais.

Max et al. (2002) selecionaram um grupo de 25 crianças com lesões focais

secundárias a acidente vascular encefálico e analisaram a incidência de TDAH ou

traços do transtorno nas crianças, na tentativa de estabelecer relações das regiões

cerebrais com o comportamento. O TDAH ou traços do distúrbio foram detectados

em seis de sete crianças com lesões no putame, porém em apenas duas de seis

sem essas lesões. A diferença não atingiu significância estatística (p = 0,10), mas os

autores concluíram que lesões no putame ventral tendem a aumentar o risco de

TDAH ou de traços do transtorno.

28

Kim et al. (2002) realizaram exame de SPECT em 40 crianças (32 meninos e

oito meninas; idade média, 9,7 ± 2,1 anos) com TDAH “puro”, recrutados após

extensa triagem e exclusão dos indivíduos com distúrbios co-mórbidos, e 17

controles previamente submetidos ao exame por outras razões. Observou-se

redução do fluxo sanguíneo cerebral no córtex pré-frontal lateral direito, córtex

temporal médio direito, córtex pré-frontal orbital bilateral e córtex cerebelar bilateral

nas crianças com TDAH. Os autores reconheceram que o uso de controles não

sadios constituiu uma limitação do estudo.

Sowell et al. (2003) recorreram a técnicas de análise computadorizada para

mapear o tamanho das regiões cerebrais e pesquisar anormalidades da substância

cinzenta cerebral a partir de imagens de RM. O estudo incluiu 27 crianças e

adolescentes (16 meninos e 11 meninas) com TDAH e 46 controles (29 meninos e

17 meninas). Quinze dos 27 casos estavam recebendo medicação psicoestimulante

no momento do exame neurorradiológico. Os achados mostraram redução bilateral

do tamanho do córtex pré-frontal ínfero-dorsal e da face lateral do córtex temporal

anterior e médio nos pacientes com TDAH. O estudo também detectou aumento da

densidade da substância cinzenta nos córtex temporal posterior e parietal inferior (p

= 0,003) e redução do volume total da substância branca cerebral (p = 0,07) nos

casos. Os autores afirmaram que o uso de psicoestimulantes pode ter confundido os

resultados do estudo.

Castellanos et al. (2003) demonstraram diferenças no tamanho do núcleo

caudado entre gêmeos monozigóticos discordantes para o TDAH. Nove pares de

gêmeos foram submetidos ao exame de RM, após comprovação clínica da

discordância quanto aos sintomas de TDAH. Os noves pares incluíram um par de

meninas, e tinham idade média de 11,0 anos. As crianças afetadas mostraram um

volume total dos núcleos caudados bilaterais 0,56 mL menor que seus irmãos

gêmeos não afetados (p = 0,006). Os autores afirmaram que os dados do estudo

fortalecem a hipótese de que a fisiopatologia do TDAH está relacionada com o

circuito FETC.

A partir da hipótese de que a capacidade de inibir pensamentos e ações

impróprios estaria relacionada com a maturação do circuito FETC durante o

desenvolvimento infantil, Durston et al. (2003b) investigaram o mecanismo de

ativação das regiões fronto-estriatais em sete crianças com TDAH e sete controles

29

usando uma técnica de RM funcional associada à execução de uma tarefa simples

do tipo go/nogo. As crianças com TDAH já recebiam tratamento farmacológico, mas

a medicação foi suspensa no dia do exame. Em comparação com os controles, as

crianças com TDAH mostraram menor ativação dos núcleos da base, do córtex pré-

frontal ventral e do giro do cíngulo anterior. O estudo concluiu que as crianças com

TDAH utilizam uma rede neural mais difusa durante a execução de tarefas

cognitivas, refletindo atraso ou ausência de maturação do circuito FETC. Os autores

frisaram a necessidade de estudos em crianças não submetidas a tratamento

farmacológico prévio.

Durston et al. (2004) investigaram o volume cerebral por meio do exame de

RM em 30 meninos com TDAH, 30 irmãos não acometidos dos casos e 30 controles,

na faixa etária de 7 a 19 anos. Como o estudo mostrou redução da substância

cinzenta pré-frontal direita e das substâncias branca e cinzenta occipitais esquerdas

nos casos e nos seus irmãos não acometidos, porém redução do volume cerebelar

nos casos (p = 0,031) mas não nos seus irmãos nem nos controles, os autores

concluíram que a redução das substâncias cinzenta e branca cerebrais está

relacionada com aumento do risco familiar de TDAH e que a redução do volume

cerebelar guarda relação mais direta com a fisiopatologia do transtorno. Os autores

sugeriram ainda que a redução do volume cerebral poderia ser usada como

marcador do caráter genético do TDAH.

Lou et al. (2004) selecionaram uma coorte de 27 recém-nascidos prematuros

submetidos a medição do fluxo sanguíneo cerebral pela técnica com xenônio 133

nas primeiras 48 horas de vida. Aos cinco anos de idade, 17 dessas crianças foram

formalmente testadas e oito foram diagnosticadas com TDAH. Aos 12-14 anos, seis

das oito crianças submeteram-se a um teste de variabilidade da atenção e à

medição da ligação dos receptores dopaminérgicos por meio de PET. Das seis

crianças analisadas, uma era menina. Os dados indicaram alto potencial de ligação

do isótopo, refletindo depleção de dopamina, no estriado esquerdo nas crianças com

pontuação mais baixa no teste de atenção. A comparação do fluxo sanguíneo

cerebral neonatal detectou correlação negativa com o potencial de ligação do

isótopo no estriado bilateralmente aos 12-14 anos de idade. Os autores definiram,

então, uma “síndrome do receptor vazio” em associação à desatenção, fortalecendo

a relação do TDAH com deficiência na neurotransmissão dopaminérgica no estriado.

30

O estudo concluiu que a isquemia cerebral perinatal pode contribuir para a gênese

do TDAH.

Durston (2003) reviu os estudos neurorradiológicos do TDAH. Segundo ela,

os estudos neuropsicológicos demonstraram que a deficiência do controle inibitório

exerce um papel central no TDAH. Embora a maioria dos estudos tenha se dedicado

às regiões frontais e aos estriados, alguns estudos também detectaram

anormalidades em outras áreas do córtex cerebral e no cerebelo. Observou-se uma

redução do volume cerebelar total em estudos que incluíram grandes números de

sujeitos, mas outros estudos limitaram a redução ao verme cerebelar, área rica em

projeções dopaminérgicas. Os déficits encontrados no córtex pré-frontal e no

estriado estão associados à deficiência da inibição de respostas, e como o cerebelo

atua modulando o circuito fronto-estriatal, a autora propõe o envolvimento

preferencial do circuito fronto-estriatocerebelar no TDAH.

Os resultados muitas vezes conflitantes dos estudos neurorradiológicos talvez

reflitam a heterogeneidade da população com TDAH. Seidman; Valera e Bush

(2004) frisaram que é importante compreender esta heterogeneidade quando se

deseja esclarecer a relação das anormalidades estruturais e funcionais com

diferentes grupos de pacientes. Assim, eles descreveram três subgrupos, definidos

pela presença ou ausência de história familiar de TDAH, deficiências co-mórbidas do

aprendizado e déficits neuropsicológicos (SEIDMAN; VALERA; BUSH, 2004, p. 334).

3 A ESPECTROSCOPIA POR RESSONÂNCIA MAGNÉTICA

3.1 HISTÓRIA

Os princípios básicos da ressonância magnética são conhecidos desde a

década de 1940, mas em virtude de dificuldades técnicas, somente na década de

1980 obtiveram-se imagens do corpo humano através da RM. Em comparação, o

intervalo entre a descoberta dos princípios dos raios X e a obtenção das primeiras

imagens com este método foi de apenas quatro meses (RAMIN; TOGNOLA;

SPOTTI, 2003, p. 254).

Purcell e Bloch elucidaram os princípios da ressonância nuclear magnética

em 1946 (CASTILLO; KWOCK; MUKHERJI, 1996, p. 1), o que lhes valeu o Prêmio

Nobel de Física em 1952 (GULATI et al., 2003, p. 317). Quatro anos depois, propôs-

se que a freqüência de ressonância de um núcleo dependeria de seu ambiente

químico (PROCTOR; YU1, 1950 apud CASTILLO; KWOCK; MUKHERJI, 1996, p. 1).

Este comportamento do núcleo dentro de um campo magnético foi denominado

chemical shift.

As espectroscopias iniciais baseavam-se na irradiação em ondas contínuas

que percorriam o campo magnético aplicado, e os prótons que possuíam precessão

nas freqüências mais altas eram registrados primeiro, à esquerda do gráfico. Com o

advento da transformada rápida de Fourier, em 1965, manteve-se a convenção de

mostrar as freqüências mais altas em primeiro lugar no eixo das abscissas (DROST;

RIDDLE; CLARKE, 2002, p. 2178).

1 PROTOR, WG; YU, FC. The dependence of nuclear magnetic resonance frequency upon chemical shift. Physiological Reviews, v. 70, p. 717, 1950.

32

As primeiras espectroscopias do encéfalo foram realizadas a partir do fósforo,

em ratos e outros animais pequenos anestesiados. Obtiveram-se medições não-

invasivas do trifosfato de adenosina e da fosfocreatina, e modelos experimentais em

estudos pioneiros do metabolismo anaeróbico cerebral pós-infarto em gerbilos

demonstraram que a técnica teria aplicação prática no futuro (ROSS; MICHAELIS,

1994, p. 192).

As tentativas iniciais de utilizar a espectroscopia de prótons de hidrogênio

fracassaram porque a água produzia um grande pico que ocultava os demais sinais.

Uma série de avanços técnicos no início da década de 1980, incluindo o recurso de

supressão do sinal da água (veja adiante), permitiu a aplicação da espectroscopia

de prótons ao estudo da neurooncologia (TANAKA et al., 1986, p. 503) e mais tarde

à neurologia geral.

3.2 A TÉCNICA

As imagens de RM e os gráficos da espectroscopia por ressonância

magnética (ERM), isto é, os espectros, utilizam a mesma técnica, diferindo apenas

na maneira como os dados são processados e apresentados. Na RM, usa-se o sinal

obtido ao longo do tempo para gerar imagens anatômicas, enquanto a ERM utiliza a

transformada de Fourier do sinal de RM para gerar uma escala da freqüência de

ressonância dos componentes químicos (DROST; RIDDLE; CLARKE, 2002, p.

2178). A ERM avalia os metabólitos intracelulares em concentrações milimolares,

enquanto as imagens de RM baseiam-se na detecção da água tecidual, presente em

concentrações bem mais altas. Assim, a resolução espacial da ERM é menor

(DELIKATNY; POPTANI, 2005, p. 215).

A freqüência de ressonância (f) dos núcleos, ou chemical shift, é fornecida

pela equação de Larmor:

f = γB0,

onde B0 é a força do campo magnético externo e γ, a razão giromagnética do núcleo.

Traduzindo a fórmula: a freqüência de ressonância de um núcleo é diretamente

proporcional ao campo magnético externo (KWOCK, 1998, p. 716). Se todos os

núcleos em uma determinada região tecidual tivessem a mesma freqüência, o

espectro de RM seria representado por um único pico. Porém, o campo magnético

33

“visto” por cada núcleo é influenciado pelas diferentes substâncias químicas que o

circundam (DROST; RIDDLE; CLARKE, 2002, p. 2178). Assim, é possível deduzir a

composição das substâncias químicas presentes na vizinhança a partir da

freqüência de ressonância dos núcleos.

A ERM permite a análise dos metabólitos no cérebro ou em neoplasias sem

precisar remover tecido do paciente (SMITH; CASTILLO; KWOCK, 2003, p. 415). Na

prática, utiliza-se a ERM para examinar principalmente o cérebro porque o resto do

corpo está sujeito a diferentes tipos de movimentos (respiratórios, cardiovasculares,

intestinais etc.) (HOWE et al., 1993, p. 31).

A concentração de água é cerca de 100.000 vezes maior que a concentração

de outros metabólitos (SMITH; CASTILLO; KWOCK, 2003, p. 416). Por isso, é

necessário suprimir o sinal da água, mais comumente através da técnica chemical

shift-selective excitation (CHESS). Esta técnica reduz o sinal da água por um fator

de 1.000 (CASTILLO; KWOCK; MUKHERJI, 1996, p. 2). Através da supressão da

água e também dos lipídios, torna-se possível medir as concentrações relativas dos

metabólitos que contêm prótons. Esta é uma distinção importante entre a ERM e as

imagens tradicionais de RM, as quais se baseiam nos sinais liberados por núcleos

de hidrogênio da água e dos lipídios após excitação com radiofreqüência (WARREN,

2004, p. 312), resultando em excelente resolução estrutural e anatômica, porém

gerando imagens desprovidas de informações metabólicas ou funcionais.

Os exames de ERM foram primeiro realizados usando a ressonância do

fósforo (P31), mas os resultados na investigação de lesões cerebrais foram em geral

insatisfatórios devido à baixa concentração de átomos P31 (RAMIN; TOGNOLA;

SPOTTI, 2003, p. 254). A ERM também pode ser realizada a partir do carbono (C13),

sódio (Na23), flúor (F19) e hidrogênio (H1). O último tem sido o elemento preferencial

na obtenção de espectros porque é naturalmente abundante nos tecidos orgânicos e

exibe alta sensibilidade magnética nuclear (CASTILLO; KWOCK; MUKHERJI, 1996,

p. 1). Atribuíram-se duas vantagens principais à ERM utilizando o H1 (ERM-H1): o

próton é o núcleo estável mais sensível, e quase todos os compostos nos tecidos

vivos contêm átomos de H1 (HOWE et al., 1993, p. 31). Ademais, a alta sensibilidade

do H1 proporciona uma relação sinal/ruído (RSR) mais alta — tornando os picos dos

espectros mais nítidos e distinguíveis — e menor tempo de aquisição do espectro

(WARREN, 2004, p. 313).

34

A realização da ERM-H1 exige que o médico estabeleça determinados

parâmetros do exame, como o tempo de eco (TE), o tempo de repetição (TR), o

número de aquisições e a localização do volume de interesse (VDI), que constitui um

voxel. Para delinear o VDI, é necessário primeiro obter uma imagem de RM pesada

em T1 ou T2.

Cada espectro pode ser visto como um gráfico: o eixo das abscissas, também

chamado de eixo da freqüência ou do chemical shift, decresce da esquerda para a

direita de 4,0 ou mais para 0; no eixo vertical, a área embaixo da curva de cada pico

reflete a quantidade relativa (concentração) do metabólito em questão. Em termos

simples, a altura do pico determina a quantidade daquele metabólito. O eixo das

abscissas tem como unidade partes por milhão (ppm) porque a freqüência de

ressonância é em MHz ou 106 Hz, enquanto a diferença entre o pico de referência e

o pico de cada metabólito é de apenas alguns Hz, ou seja, da ordem de 10-6 ou ppm

(KWOCK, 1998, p. 718). Assim, o espectro mostra a presença ou ausência de cada

um dos metabólitos e oferece uma impressão digital bioquímica da região cerebral

selecionada (DANIELSEN; ROSS, 1999, p. 5-6). Um exemplo de ERM-H1 é

apresentado na Fig. 1 (Anexo 10.2, p. 126).

O espectro obtido com TE longo mostra número reduzido de metabólitos e há

menos distorção da linha de base, enquanto um TE curto é essencial para avaliar

compostos como a glutamina, o glutamato, o mio-inositol e os lipídios (MAJÓS et al.,

2004, p. 1702). Os valores do TE mais utilizados clinicamente são 30 e 144 ms; a

Fig. 2 (Anexo 10.3, p. 127) mostra exemplos de espectros obtidos com esses

valores do TE. O pico de lactato inverte-se no TE de 144 ms, mas como ele ocorre

em uma localização que pode confundir-se com lipídios e macromoléculas, pode-se

recorrer ao TE longo para demonstrar a inversão e, assim, confirmar a presença de

elevação do lactato no tecido cerebral (MOORE, 1998, p. 808).

Além de definir a localização do voxel na área de interesse e estabelecer o

TE, o TR e o número de aquisições, é preciso escolher entre duas seqüências de

pulsos básicas para a realização da ERM-H1 —stimulated echo acquisition mode

(STEAM) ou point-resolved spectroscopy (PRESS). Levando-se em conta que o

posicionamento do voxel decorre da interseção de três planos ortogonais

equivalentes a três pulsos de rádio-freqüência (DANIELSEN; ROSS, 1999, p. 7), a

técnica STEAM utiliza três pulsos de 90° para obter um “eco estimulado”, enquanto a

35

técnica PRESS utiliza um pulso de 90° e dois de 180° para obter um “eco spin

duplo” (BRANDÃO; DOMINGUES, 2002, p. 4). No passado, dava-se preferência à

técnica STEAM para obter espectros com TE curto, mas com o refinamento

tecnológico, atualmente a maioria dos autores prefere a técnica PRESS à STEAM,

porque obtém-se relação sinal/ruído mais favorável (MOORE, 1998, p. 808) e, por

conseguinte, os picos do espectro são mais nítidos. Esta característica é

particularmente importante na análise de picos duplos, como a glutamina e o lactato

(DANIELSEN; ROSS, 1999, p. 7).

A identificação dos picos no espectro pode ser realizada de várias maneiras.

Pode-se, por exemplo, realizar a espectroscopia em objetos artificiais (phantoms)

contendo concentrações conhecidas de compostos puros. Pode-se ainda utilizar

diversos valores do TE e observar o comportamento dos picos. Por fim, é possível

realizar o exame antes e depois de experimentos que sabidamente modificarão a

concentração de um dado composto e, então, estudar a variação dos picos

(NOVOTNY; ASHWAL; SHEVELL, 1998, p. 4).

Os metabólitos mais importantes delineados na ERM-H1 são:

a) Mio-inositol (Mi) - seus picos ocorrem em 3,56 e 4,06 ppm. Atua como

osmólito ou regulador do volume celular. Também é considerado um

marcador dos astrócitos (LONDOŇO et al., 2003, p. 942). Pode estar

ausente em pacientes com encefalopatia hepática ou hiponatremia


b) Colina (Cho) - o pico da Cho ocorre em 3,22 ppm. Inclui a fosforilcolina e

glicerofosforilcolina, e pode haver contribuições da taurina (HOWE et al.,

1993, p. 38). É um constituinte do fosfolipídio das membranas celulares, e

precursor da acetilcolina e fosfatidilcolina.

c) Creatina (Cr) - o pico da Cr é visto em 3,03 e 3,94 ppm e reúne

contribuições da creatina, fosfocreatina (PCr), ácido gama-aminobutírico,

lisina e glutationa. Varia pouco no tecido cerebral normal, por isso

freqüentemente é usada como padrão interno (WARREN, 2004, p. 312). É

um marcador fidedigno do metabolismo energético cerebral intacto


d) N-acetil-aspartato (NAA) - a ressonância do NAA, marcador da atividade

neuronial, situa-se em 2,02 ppm, com picos menores em 2,5 e 2,6 ppm.

36

Inclui o N-acetilaspartilglutamato (NAAG). A localização preferencial do

NAA é controversa: alguns autores defendem que sua concentração é mais

alta na substância cinzenta do que na branca (HASHIMOTO et al., 1995, p.

402), enquanto outros afirmam que as concentrações são semelhantes nas

duas áreas (BRANDÃO; DOMINGUES, 2002, p. 10) e ainda outros

propõem que o NAA total é mais alto na substância branca (POUWELS;

FRAHM, 1998, p. 57).

e) Lactato - o pico de lactato ocorre em 1,32 e 1,33 ppm. Sua configuração é

típica, de aspecto duplo (doublet). Normalmente, o lactato está ausente do

tecido cerebral (PEET et al., 2005, p. 106).

f) Glutamato (Glu) e glutamina (Gln) - os dois metabólitos ressonam juntos,

com picos em 2,1 a 2,55 ppm. O glutamato é o principal neurotransmissor

excitatório, enquanto a glutamina participa da desintoxicação e regulação

das atividades dos neurotransmissores. Usa-se a sigla Glx para

representar os dois juntos.

g) Lipídios - formam-se picos em 0,8, 1,2, 1,5 e 6,0 ppm. São constituídos por

prótons metila, metileno, alélicos e vinil de ácidos graxos insaturados. A

detecção de lipídios exige TE curto.

h) Alanina - seu pico ocorre em 1,3 a 1,4 ppm, confundindo-se com o lactato. Além das oito substâncias citadas, dependendo dos parâmetros utilizados

durante o exame, o Quadro 2 (Anexo 10.4, p. 128) apresenta metabólitos adicionais

que são detectáveis na ERM-H1 do encéfalo humano.

3.3 LIMITES E DESVANTAGENS

A obtenção de espectros adequados com a técnica de ERM-H1 enfrenta

vários obstáculos técnicos. Em primeiro lugar, é essencial que o paciente

permaneça imóvel, o que muitas vezes requer sedação (SHEVELL; ASHWAL;

NOVOTNY, 1999, p. 69). A Fig. 3 (Anexo 10.5, p. 129) mostra o efeito de

movimentos da cabeça na qualidade do espectro.

A necessidade de sedar ou anestesiar as crianças que serão submetidas à

ERM-H1 suscita preocupações com a influência que as drogas utilizadas poderiam

37

ter nos resultados do exame (SCARABINO et al., 1999, p. 143). Esta preocupação é

ainda maior quando se utiliza a ERM-H1 para investigar erros inatos do metabolismo.

A este propósito, deve-se lembrar o relato de picos de lactato anormais em lactentes

normais provavelmente secundários ao uso excessivo de sedativos ou ventilação

inadequada (VAN DER KNAAP et al. 2, 1994 apud SCARABINO et al., 1999, p. 144).

Dificuldades técnicas podem advir do pequeno tamanho do cérebro infantil e

do tamanho relativamente grande do VDI, ou voxel, o qual é idêntico ao utilizado no

adulto (SCARABINO et al., 1999, p. 144).

O tecido dentro do voxel selecionado não é homogêneo, o que gera efeitos de

volume parcial. O VDI pode conter substâncias branca e cinzenta, as quais

apresentam concentrações de metabólitos e tempos de relaxamento distintos, e

ainda é necessário levar em conta a contribuição do líquido cefalorraquidiano (LCR).

Quando o voxel engloba tecido patológico, um efeito de volume parcial pode advir da

inclusão de tecido normal ou edema (HOWE et al., 1993, p. 41).

Outro obstáculo reside na localização espacial correta do voxel (SHEVELL;

ASHWAL; NOVOTNY, 1999, p. 69). Na técnica de ERM-H1 de um único voxel, é

preciso delimitar o VDI de acordo com a estrutura a ser estudada, p. ex., núcleos da

base, tronco encefálico, ou córtex cerebral. A proximidade do VDI com estruturas

não-cerebrais pode gerar artefatos relacionados com suscetibilidade magnética

(SCARABINO et al., 1999, p. 144). Ademais, a inclusão de uma parcela significativa

do tálamo no voxel produzirá razões metabólicas típicas de uma idade artificialmente

“maior”, pois o tálamo é uma das primeiras estruturas a amadurecer no cérebro

(CECIL; JONES, 2001, p. 437). Uma opção é utilizar a técnica multivoxel, ou imagem

do chemical shift, na qual delimita-se uma grande região cerebral e adquirem-se

espectros sucessivos de volumes contíguos (SHEVELL; ASHWAL; NOVOTNY,

1999, p. 69).

A homogeneidade do campo magnético aplicado é imprescindível para

prevenir artefatos, pois sua ausência significa perda substancial da resolução

espectral, isto é, os picos do espectro se fundem. Assim, a execução do exame deve

ser precedida pelo processo de shimming, através do qual se homogeneíza o campo

magnético externo (BRANDÃO; DOMINGUES, 2002, p. 8).

2 VAN DER KNAAP, Marjo, ROSS, M; VALK, J. Uses of MR in inborn errors of metabolism. In: KUCHARCZYK, J; MOSELEY, M; BARKOVICH, A. Magnetic Resonance Neuroimaging. Boca Raton: CRC press, p. 246-309, 1994.

38

A relação sinal/ruído (RSR) deve ser alta o suficiente para permitir boa

resolução do espectro. Se o espectro obtido mostrar picos largos ou fundidos, pode-

se aumentar a RSR através de aumento do tamanho do voxel, aumento do número

de aquisições para gerar um espectro, ou aumento da força do campo magnético

(KREIS, 2004, p. 362).

Outro problema na qualidade da ERM-H1 é a onipresença de lipídios nos

exames do encéfalo. Os picos de lipídios obscurecem aqueles de metabólitos menos

abundantes, e em geral provêm de fora do crânio. Um recurso comum para reduzir a

contribuição dos lipídios no espectro é aumentar o TE, mas esta estratégia também

reduz a RSR (DROST; RIDDLE; CLARKE, 2002, p. 2187). A interpretação correta dos resultados da ERM-H1 exige dados normativos

bem estabelecidos. Alguns autores consideram os dados obtidos em adultos válidos

para crianças maiores de 3 anos (SHEVELL; ASHWAL; NOVOTNY, 1999, p. 70). De

qualquer modo, há escassez de dados para comparação em crianças pequenas.

Embora a ERM-H1 forneça informações sobre a viabilidade dos neurônios, a

energia celular e o estado das membranas celulares, a maioria das afecções

desencadeia vários processos fisiopatológicos, como desmielinização, disfunção

neuronial e glicólise anaeróbica. Portanto, a ERM-H1 ajuda a reconhecer estes

processos, mas raramente delineia a identidade de cada processo (CECIL; JONES,

2001, p. 435).

3.4 MATURAÇÃO AO LONGO DO DESENVOLVIMENTO

O cérebro sofre modificações acentuadas antes e após o nascimento, através

dos processos de organização e proliferação neuroniais, diferenciação das células

gliais e mielinização e, naturalmente, estes processos acarretam alterações na

composição bioquímica e no metabolismo cerebrais (VAN DER KNAAP et al., 1990,

p. 509).

Assim, o Mi é o metabólito predominante no recém-nascido, enquanto a Cho

produz o pico mais alto em lactentes maiores (ROSS; MICHAELIS, 1994, p. 199). Os

níveis de NAA são baixos ao nascimento e aumentam rapidamente durante o

primeiro ano de vida (HORSKÁ et al., 2002, p. 141), fato atribuído ao

39

desenvolvimento do número e da complexidade das conexões dos dendritos e

axônios (SCARABINO et al., 1999, p. 144).

Os estudos clínicos mostraram que as concentrações de Mi diminuem após o

nascimento e atingem níveis adultos nos primeiros meses de vida (ROBERTSON et

al., 2001, p. 698). Outros autores descreveram redução continuada da razão Mi/Cr

até 13 anos de idade (DANIELSEN; ROSS, 1999, p. 19; Fig. 4, Anexo 10.6, p. 130).

Van der Knaap et al. (1990) realizaram a ERM de fósforo e de prótons em 41

sujeitos sadios de 1 mês a 16 anos de idade, 19 meninos e 22 meninas. Um voxel

de 7 x 3 x 3 cm foi posicionado na região paraventricular, contendo

predominantemente substância branca mas também parte dos núcleos da base. No

exame a partir do fósforo, o aumento da idade associou-se a redução das razões

fosfomonoésteres para β-trifosfato de adenosina e fosfomonoésteres para

fosfocreatina e aumento das razões fosfodiésteres para β-trifosfato de adenosina,

fostocreatina para β-trifosfato de adenosina e fosfocreatina para fosfato inorgânico.

Na ERM-H1, observou-se elevação das razões NAA/Cho e NAA/Cr e redução da

razão Cho/Cr com o aumento da idade. Relatou-se que as alterações mais

marcantes ocorreram nos primeiros três anos de idade, mas ainda se observaram

alterações até os 16 anos. Assim, os autores concluíram que a análise dos

resultados da ERM exige a obtenção de valores normais para diferentes idades.

Toft et al. (1994) mediram as concentrações dos quatro principais metabólitos

cerebrais — NAA, Cho, Cr e Mi — em oito recém-nascidos sadios e oito

adolescentes sadios de dez a 15 anos de idade. No grupo neonatal, usou-se um

único voxel de 2 x 2 x 2 cm abrangendo o núcleo caudado, putame e globo pálido.

Nos adolescentes, quatro VDI foram selecionados, incluindo as substâncias branca

e cinzenta do lobo occipital, núcleos da base, lobo temporal e lobo frontal. Os

autores variaram o TE e TR para analisar o impacto nos resultados e adotaram a

água como referência interna na medição das concentrações dos metabólitos.

Também estimaram a concentração de Glx através da área entre as ressonâncias

do NAA. Os achados mostraram elevação do NAA e da Cr e redução da Cho nos

adolescentes em comparação com os neonatos. A concentração de Mi foi

semelhante nos dois grupos, enquanto a concentração de Glx nos adolescentes foi

aproximadamente o dobro daquela nos recém-nascidos.

40

Hashimoto et al. (1995) estudaram a maturação da espectroscopia ao longo

da infância e adolescência de um grupo sadio de 47 crianças — 29 meninos e 18

meninas com idade média de 7,4 ± 6,6 anos — e seis adultos de 20 anos de idade.

A ERM-H1 foi realizada com a seqüência STEAM, TE longo de 270 ms, TR de 1.500

ms e voxel único localizado nas regiões parietal direita em todos os casos e, num

subgrupo de 21 sujeitos, frontal direita. Os dados computados incluíram apenas os

picos e as razões NAA/Cho, NAA/Cr e Cho/Cr. Na região parietal direita, observou-

se que o pico de Cho era mais alto que o de NAA no primeiro mês de vida, mas aos

seis meses essa relação se invertia. O pico de Cr permaneceu menor que o de Cho

entre um mês e 15 anos de idade, quando a relação tendeu a inverter-se. A razão

Cho/Cr diminuiu de maneira rápida entre um e 12 meses de idade, e depois mais

lentamente. O coeficiente de correlação entre a idade e a razão NAA/Cho ou Cho/Cr

foi 0,801 e -0,744 (em ambos os cálculos, p < 0,001). Na região frontal direita, a

razão NAA/Cho aumentou até quatro anos de idade e, então, mais lentamente. A

razão NAA/Cr não mudou com a maturação, enquanto a razão Cho/Cr reduziu-se

lentamente. Relatou-se que as razões NAA/Cho e NAA/Cr foram mais baixas na

região frontal do que na parietal, achado atribuído a maturação neuronial mais lenta

na primeira região. Os autores reconheceram que as diferenças encontradas

poderiam ter advindo de proporções distintas de substâncias cinzenta e branca

dentro do volume de interesse.

Kadota; Horinouchi e Kuroda (2001) utilizaram a técnica multivoxel de

espectroscopia para analisar as alterações nos metabólitos relacionadas com o

desenvolvimento e o envelhecimento em sujeitos de 4 a 88 anos de idade. Calculou-

se a razão NAA/Cho das substâncias branca e cinzenta cerebrais de 90 voluntários

sadios. A razão NAA/Cho atingiu valores máximos na substância branca anterior,

média e posterior do centro semioval, respectivamente, nas idades 21,9, 17,6 e 15,9

anos. A partir da terceira década de vida, observou-se redução constante, quase

linear, da razão NAA/Cho da substância branca. Durante a primeira e segunda

décadas, a razão NAA/Cho foi mais alta no hemisfério direito do que no esquerdo.

Horská et al. (2002) analisaram os espectros de 15 indivíduos sadios de três a

19 anos de idade, com voxels posicionados nas substâncias branca e cinzenta

frontais e parietais, núcleos da base e tálamos. O exame empregou TE longo de 272

ms e TR de 2.300 ms. Observou-se elevação da razão NAA/Cho da substância

41

cinzenta cortical até dez anos de idade, com redução subseqüente (p = 0,010). Os

autores também descreveram aumento relacionado com a idade na razão NAA/Cho

do putame direito.

Pouwels e Frahm (1998) recrutaram 34 adultos sadios com idade média de 27

± 4 anos, 17 homens e 17 mulheres, e realizaram a ERM-H1 em scanner de 2,0 T

através da seqüência STEAM, TR de 6.000 ms, TE de 20 ms e 64 aquisições.

Diversos voxels únicos foram localizados na substância branca frontal, parietal e

occipital; na substância cinzenta frontal, parietal e occipital; na substância cinzenta

insular e talâmica; e no verme e na substância branca cerebelares. Observou-se que

a Cr, a Cho e o Mi exibem concentrações mais altas no cerebelo. Há um gradiente

decrescente da concentração de Cho na substância cinzenta do córtex frontal para o

occipital. A concentração de NAA é significativamente menor na substância branca

frontal do que na parietal ou occipital. Não se observou qualquer diferença

expressiva entre os sexos, tampouco assimetria entre os hemisférios.

Embora haja controvérsias sobre o ritmo, a direção e a idade em que as

alterações ocorrem durante a maturação, a maioria dos estudos permite estabelecer

as seguintes variações fisiológicas dos metabólitos cerebrais delineados na ERM-H1

ao longo da infância e adolescência:

a) aumento do NAA e da Cr (DANIELSEN; ROSS, 1999, p. 31);

b) redução do Mi, mais acentuada nos primeiros meses de vida (anexo 10.6),

e da Cho, embora este seja o pico predominante ao 1 mês de vida (VAN

DER KNAAP et al., 1990, p. 512).

3.5 APLICAÇÕES CLÍNICAS

Até o advento da ERM-H1, não existia meio não-invasivo de medir os

metabólitos cerebrais. A técnica de ERM-H1 permite avaliar um marcador neuronial

(NAA) e um marcador dos astrócitos (Mi) e determinar diretamente o metabolismo

energético cerebral (ROSS; MICHAELIS, 1994, p. 191) através da Cr.

Em 1994, Ross e Michaelis citaram 12 aplicações clínicas mais prevalentes

da ERM-H1, quais sejam, o diagnóstico diferencial do coma; encefalopatia hepática

subclínica e avaliação pré-transplante; diagnóstico diferencial de demência;

monitoração terapêutica do câncer, com ou sem radioterapia; hipoxia neonatal;

42

investigação de erros inatos do metabolismo; complementação das informações da

RM convencional; diagnóstico diferencial das doenças da substância branca,

especialmente a esclerose múltipla, adrenoleucodistrofia e infecção pelo HIV;

prognóstico nos acidentes vasculares encefálicos agudos; prognóstico nos

traumatismos cranianos; planejamento cirúrgico na epilepsia do lobo temporal; e

miopatias.

A seguir, o texto analisa em detalhes algumas dessas aplicações. 3.5.1 Tumores cerebrais

A técnica de ERM teve suas primeiras aplicações clínicas na investigação dos

tumores cerebrais (EVANOCHKO; NG; GLICKSON, 1984; TANAKA et al., 1986). Em

1986, Bruhn et al. analisaram os espectros de 9 pacientes com diferentes tipos de

tumores cerebrais e constataram que os espectros tumorais são nitidamente

distintos daqueles do tecido cerebral normal. Os autores enfatizaram que o

diagnóstico do tipo de tumor muitas vezes permanece indefinido após a avaliação

clínica e radiológica baseada apenas nos dados morfológicos e anatômicos, na

ausência de exame histológico da lesão. Eles concluíram que na maioria dos casos

de tumor cerebral, as concentrações de NAA são reduzidas e tornam-se

indetectáveis, enquanto há elevação das concentrações dos compostos contendo

Cho. Um pico de lactato também apareceu em alguns tumores, principalmente no

astrocitoma.

Arle et al. (1997) utilizaram a ERM e o instrumento computadorizado de redes

neurais para distinguir entre astrocitoma, tumor neuroectodérmico primitivo (PNET) e

ependimoma/outro em 33 crianças com tumor da fossa posterior craniana. Utilizando

três razões de metabólitos da ERM, a idade e o sexo do paciente e o tamanho do

tumor, os autores obtiveram acurácia de 87,8% na predição do tipo de tumor.

Adamson et al. (1998) analisaram o efeito dos resultados da ERM na conduta

terapêutica de 78 pacientes suspeitos de tumor cerebral com base nos achados da

TC e RM do cérebro. Utilizaram a ERM de voxel único em scanner de campo

magnético de 0,5 Tesla (T), e analisaram as amplitudes relativas de Cho, Cr, Gln,

glutamato, NAA e ácido láctico. Estabeleceram as seguintes premissas para o

estudo: as amplitudes relativas dos metabólitos acima permitem distinguir entre

43

massas neoplásicas e não-neoplásicas, e entre necrose por radiação e tumor

recorrente; uma razão Cho/NAA maior do que 1 era considerada positiva para

neoplasia; a elevação do ácido láctico ou dos lipídios era compatível com neoplasia

de alto grau se a concentração de Cho também estivesse elevada; elevação do

ácido láctico sem elevação da Cho era mais compatível com infarto do que tumor; e

pequenas elevações da Cho não foram diagnósticas de tumor. No total, 49 pacientes

receberam o diagnóstico de tumor cerebral e 29 pacientes foram considerados livres

de tumor cerebral. Depois de analisarem a evolução clínica dos pacientes, os

autores concluíram que o exame ERM teve um efeito benéfico em oito dos pacientes

com tumor cerebral, pois eliminou a necessidade de biopsia da lesão. Porém, dois

pacientes que receberam o diagnóstico de tumor cerebral foram mais bem

investigados e receberam os diagnósticos de lesão inflamatória ou malformação

arteriovenosa, caracterizando um efeito negativo do exame sobre a evolução clínica.

Os autores propuseram estudos prospectivos para avaliar melhor o impacto da ERM

nos custos médicos e no prognóstico de pacientes suspeitos de tumor cerebral.

Tzika et al. (2002) realizaram exames neurorradiológicos detalhados de 31

crianças com tumor cerebral neuroglial, incluindo, além da RM convencional com

administração do contraste gadolínio, a ERM e imagens pesadas em difusão. A

ERM utilizou a técnica de múltiplos voxels pequenos de 1 cm3 a fim de estudar o

tumor e a região circundante. Os autores observaram ausência de correlação entre a

captação de contraste — achado tradicionalmente usado para delimitar o tumor

cerebral na RM convencional — e as anormalidades nos parâmetros da ERM. Com

base nas deduções de que a elevação da Cho representa aumento da celularidade e

atividade proliferativa locais e que o aumento do nível de lipídios representa necrose

e/ou apoptose, os autores concluíram que a ERM fornece informações valiosas na

avaliação de tumores cerebrais pediátricos e, portanto, deveria integrar a

investigação neurorradiológica rotineira desses pacientes.

Smith; Castillo e Kwock (2003) revisaram a extensa literatura existente acerca

da ERM no estudo dos tumores cerebrais e resumiram o significado clínico das

principais alterações nos metabólitos delineados nos espectros de pacientes

(Quadro 3, Anexo 10.7, p. 131).

Chang et al. (2003) estudaram um grupo de 11 crianças com glioblastoma,

tumor relativamente incomum na infância. A ERM foi realizada em apenas 3

44

crianças, e observaram-se redução do NAA e elevação da Cho. Os autores

utilizaram as áreas de menor razão NAA/Cho para orientar o alvo da biopsia

estereotáxica, que definiu o diagnóstico.

Os dados da ERM em tumores cerebrais pediátricos foram comparados com

lesões similares em adultos e várias diferenças importantes foram observadas.

Alguns estudos pediátricos não encontraram correlação entre a concentração de

lactato elevada e o grau tumoral. De modo semelhante, os astrocitomas pilocíticos

juvenis — tumores benignos do grau I — exibiram altos níveis de Cho, lipídios e

lactato e baixos níveis de NAA e Cr, achados que sugeririam uma neoplasia

agressiva ou hipermetabólica (WARREN, 2004, p. 316).

Tzika et al. (2004) analisaram 27 crianças de 1 a 14 anos com tumores

cerebrais neurogliais e demonstraram que os pacientes cuja razão Cho/NAA

aumentou ≥ 20% ao longo do tempo correram um risco 55 vezes mais alto de ter

progressão do tumor (odds ratio 55,1, intervalo de confiança 9,2-140,3 e p < 0,001).

Quando o tratamento do tumor cerebral foi bem-sucedido, a concentração de Cho

caiu, fato atribuído a um metabolismo mais lento dos fosfolipídios, redução da

celularidade do tumor e/ou indução de apoptose pela quimioterapia ou radioterapia

(TZIKA et al., 2004, p. 1253-1254).

Warren (2004) ressaltou que os dados da ERM não podem ser usados de

maneira isolada porque há superposição significativa e os resultados são

inespecíficos. Não obstante, a autora reconheceu o potencial do exame no

acompanhamento dos tumores cerebrais ao longo do tempo. Por exemplo, um

estudo acompanhou os níveis de Cho de gliomas e observou aumento > 45% de tais

níveis nos tumores que sofreram degeneração maligna (TEDESCHI et al.3, 1997

apud WARREN, 2004, p. 316).

Londoño et al. (2003) alertaram para a possibilidade de achados incomuns na

ERM em pacientes com tumor cerebral. Relataram um paciente com astrocitoma

fibrilar grau II com achados sugestivos de neoplasia nas imagens convencionais de

RM. À ERM, porém, não havia elevação da Cho e a redução do NAA foi discreta. O

exame mostrou ainda elevação do Mi. Os autores concluíram que a obtenção de

espectros quase normais de RM não deve excluir a possibilidade de tumor cerebral

3 TEDESCHI, G. et al. Increased choline signal coinciding with malignant degeneration of cerebral gliomas: a serial proton magnetic resonance spectroscopy imaging study. Journal of Neurosurgery, v. 87, p. 516-524, 1997.

45

do diagnóstico diferencial. Mohana-Borges et al. (2004) também descreveram os

achados de nível de Cho normal e elevação acentuada do nível de Mi em paciente

com gliomatose cerebral.

Majós et al. (2004) estudaram a classificação de quatro grupos de tumores

cerebrais — meningioma, astrocitoma de baixo grau, astrocitoma anaplásico e

glioblastoma-metástases — segundo os achados da ERM realizada com TE curto

(30 ms) ou longo (136 ms) e observaram que o primeiro foi superior na classificação

correta do tipo tumoral (123 [81%] versus 118 [78%] de 151 casos). O meningioma

foi o único tipo tumoral no qual a ERM com TE longo se saiu melhor.

Lindskog et al. (2004) adotaram uma estratégia experimental para analisar o

valor da ERM na predição da resposta do meduloblastoma à quimioterapia.

Extraíram células tumorais de pacientes com neuroblastoma e as semearam e

trataram in vitro com cisplastina, etoposida e irinotecano. Em seguida, semearam as

células tumorais em 30 ratos, que desenvolveram tumores a partir dos xenoenxertos

após duas a quatro semanas. Então, os pesquisadores trataram os ratos com

irinotecano e realizaram a ERM-H1 in vivo em scanner de campo magnético forte —

4,7 T — com TE de apenas 20 ms a fim de detectar o maior número possível de

metabólitos. Os espectros dos ratos que receberam xenoenxertos de células

sensíveis mostraram aumento da razão metileno/Cho. Os autores concluíram que a

ERM-H1 foi capaz de predizer a resposta ou resistência das células de

neuroblastoma à quimioterapia em um modelo in vivo experimental. Porém,

enfatizaram diversas limitações da técnica na investigação dos tumores cerebrais:

os tumores precisam ter um tamanho mínimo > 1 cm3; os resultados do exame são

muito vulneráveis a movimentos do paciente; e os dados podem ter qualidade

inferior quando existe intensa heterogeneidade tecidual (LINDSKOG et al., 2004, p.

1464).

3.5.2 Epilepsia

Cendes et al. (1997) estudaram o problema de lateralização da origem da

epilepsia do lobo temporal durante o planejamento do tratamento cirúrgico.

Analisaram os resultados da ERM-H1 de 100 pacientes consecutivos com epilepsia

do lobo temporal e encontraram anormalidades em 99. A técnica foi capaz de

46

lateralizar o problema em 86% dos casos e, quando combinada com a medição do

volume do hipocampo-amígdala, em 90%.

Gadian et al. (1996) correlacionaram as anormalidades observadas na ERM-

H1 do hipocampo com a função cognitiva em um grupo de 22 crianças (idade média

de 11 anos e dez meses, faixa de cinco a 17 anos) com epilepsia do lobo temporal

intratável. Compararam os espectros obtidos com um único voxel na região média

do hipocampo, usando TE longo de 135 ms, com os escores do quociente de

inteligência (QI) verbal e de desempenho. Com base no critério, extraído de outro

estudo realizado em pacientes adultos, de que uma razão NAA/(Cho + Cr) menor

que 0,72 significa lesão neuronial ou astrocitose reativa, ou ambas, cinco das 22

crianças tiveram espectros normais; seis tiveram anormalidades apenas no

hipocampo esquerdo (Fig. 5, Anexo 10.8, p. 132); uma criança mostrou

anormalidades apenas no hipocampo direito; e dez apresentaram anormalidades

bilaterais. Em seguida, os autores compararam a razão NAA/(Cho + Cr) de ambos

os lados com os escores do QI verbal e de desempenho e concluíram que a

presença de patologia no hipocampo esquerdo, refletida por redução da razão

NAA/(Cho + Cr), está associada a perda das funções cognitivas verbais, enquanto a

patologia no hipocampo direito está associada a disfunção não-verbal.

Como o hipocampo é uma estrutura longa de 3-4 cm, outros autores

suspeitaram que a posição exata do voxel seria importante na análise dos dados

obtidos. Assim, exploraram as diferenças dos níveis de metabólitos entre os

segmentos anterior e posterior do hipocampo (VERMATHEN et al., 2000, p. 403-

404). Compararam o valor da razão NAA/(Cr + Cho) em seis voxels hipocampais

dispostos longitudinalmente em sentido ântero-posterior em ambos os lados, e

constataram que aquela razão foi significativamente mais alta no segmento posterior

do hipocampo. Na comparação entre nove pacientes com epilepsia do lobo temporal

e 14 indivíduos controles, encontrou-se uma redução média de 17% da razão

NAA/(Cr + Cho) no hipocampo ipsilateral ao foco epiléptico e de 10% no hipocampo

contralateral.

Kuzniecky et al. (2001) realizaram exames de ERM-H1 do hipocampo de 33

pacientes com epilepsia do lobo temporal intratável relacionada com esclerose

mesial temporal que seriam submetidos a lobectomia temporal. Em seguida,

analisaram a razão entre células neuroniais e gliais — razão N/G — nas peças

47

patológicas de hipocampo obtidas nas cirurgias e compararam os resultados com os

dados de necropsias de 14 controles. Os dados da ERM-H1 demonstraram aumento

da razão Cr/NAA secundário a redução do NAA, um achado atribuído em estudos

prévios a perda dos neurônios hipocampais devida à esclerose. Porém, embora os

pacientes apresentassem uma razão N/G significativamente inferior à dos controles

(p < 0,001), não houve correlação entre a razão Cr/NAA e a razão N/G do

hipocampo dos pacientes (p < 0,8). Houve correlação entre a razão N/G e o volume

do hipocampo medido pela técnica convencional de RM. Os autores deduziram que

alterações dos valores dos metabólitos detectados na ERM-H1 podem refletir antes

disfunção neuronial e glial do que perda absoluta de neurônios. Então, os autores

concluíram que a ERM-H1 pode ser não apenas um recurso para lateralização da

epilepsia, como também uma fonte de informações sobre o estado da função

cerebral.

Partindo das premissas de que um déficit da razão NAA/Cr no hipocampo

reflete o grau de lesão neuronial, mas não necessariamente perda neuronial, e que

os astrócitos aumentam a expressão da proteína ácida fibrilar glial (GFAP) em

resposta a hiperatividade, comprometimento e degeneração neuroniais, Cohen-

Gadol et al. (2004) recrutaram 12 pacientes adultos com epilepsia do lobo temporal

e compararam os resultados da ERM-H1 com os achados histopatológicos após a

cirurgia de tratamento da epilepsia e com os resultados da ERM-H1 de 12 controles

sadios, analisando especificamente os setores CA1, CA2, CA3 e CA4 do

hipocampo. Observou-se uma redução estatisticamente significativa da razão

NAA/CR em todos os setores do hipocampo dos pacientes em comparação com os

controles. Os dados também revelaram forte relação inversa entre a razão NAA/Cr e

a imunorreatividade à GFAP em todos os setores hipocampais, exceto CA1.

Curiosamente, o estudo mostrou uma associação entre a densidade média de

células GFAP-positivas e a freqüência de convulsões dos pacientes (p < 0,03), mas

não com a duração da epilepsia. Os autores especularam que, desse modo, a razão

NAA/Cr poderia ser usada na avaliação não-invasiva da atividade convulsiva

recente.

Interessados na repercussão que a lobectomia temporal pode ter sobre a

memória verbal de pacientes com epilepsia do lobo temporal, Hanoğlu et al. (2004)

pesquisaram os dados da ERM-H1 e os escores de um teste de memória em 21

48

sujeitos com epilepsia do lobo temporal, submetidos à avaliação antes da cirurgia e

seis meses depois, e de nove controles sadios. Os autores utilizaram voxel único

localizado no hipocampo com a técnica PRESS e TE longo de 144 ms. A análise

estatística dos dados revelou que os pacientes com razão NAA/(Cho + Cr) alta no

lobo temporal direito e baixa no lobo temporal esquerdo são mais propensos a

apresentar déficit da memória verbal após a cirurgia.

A ERM-H1 tem sido menos utilizada nas pesquisas sobre epilepsia fora do

lobo temporal, principalmente devido às limitações na localização dos voxels. É

provável que o avanço tecnológico da ERM-H1, com uma técnica multivoxel para

todo o cérebro, em breve supere este obstáculo (KUZNIECKY, 2004, p. 510).

A utilização do P31 em lugar do H1 na ERM-H1 encontra aplicação específica

no estudo da epilepsia, pois aquele núcleo oferece detalhes sobre o estado

bioenergético do tecido ao detectar a ressonância da fosfocreatina, trifosfato de

adenosina e fosfato inorgânico (KUZNIECKY, 2004, p. 507). Durante e logo após

uma crise convulsiva, esperam-se alterações nos níveis de fosfato de alta energia.

3.5.3 Neonatologia

A partir da demonstração de que as técnicas de RM são úteis na avaliação

inicial do encéfalo em recém-nascidos com encefalopatia hipóxico-isquêmica, uma

série de estudos analisou a utilidade da ERM no período neonatal e até mesmo in

utero. A seguir, uma breve descrição de alguns estudos relevantes.

Barkovich et al. (1999) recrutaram 31 neonatos a termo asfíxicos em estudo

prospectivo, realizaram a ERM na idade média de 4,5 dias (faixa, 1 a 11 dias) e

compararam os resultados com a função neurológica e o nível de desenvolvimento

aos 12 meses de idade. Os dois voxels únicos da ERM foram posicionados nos

núcleos da base (substância cinzenta profunda) e nas zonas de fronteira vasculares

(substância branca). Os parâmetros do estudo foram TR de 2.000 ms, TE de 288 ms

e 128 aquisições. Os achados mostraram que a razão lactato/colina nos núcleos da

base esteve fortemente associada ao estado do neurodesenvolvimento aos 12

meses de idade, pois os níveis de colina estavam reduzidos e os níveis de lactato

aumentados nos recém-nascidos com encefalopatia hipóxico-isquêmica. Os níveis

de NAA também tendem a cair nas regiões cerebrais acometidas, mas sua redução

49

começa após 48 horas de vida. Os autores frisaram a necessidade de estabelecer o

padrão de lesão hipóxico-isquêmica através das imagens de RM, distinguindo-a

entre lesão da substância cinzenta profunda e das zonas de fronteira vasculares, e

de correlacionar os dados com a idade gestacional, e concluíram que a ERM é um

recurso valioso na avaliação de neonatos asfíxicos.

O mesmo grupo de autores (VIGNERON et al., 2001) utilizou a técnica

multivoxel no estudo de nove neonatos prematuros (idade pós-concepção, 30 a 34

semanas) e oito a termo (idade pós-concepção, 38 a 42 semanas). Todos os recém-

nascidos apresentaram função neurológica e desenvolvimento normais aos 12

meses de idade. O exame utilizou TR de 1.000 ms, TE de 144 ms e um total de 36

voxels simultâneos de 1 cm3 em cada paciente. Os dados mostraram ampla variação

nos níveis de Cho, Cr e NAA em diferentes regiões cerebrais — com os valores mais

altos encontrados no tálamo, seguido pelos núcleos da base — e diferenças

significativas entre os neonatos a termo e prematuros (Fig. 6, Anexo 10.9, p. 133).

Os resultados também mostraram que os metabólitos da substância branca frontal

mantiveram-se praticamente inalterados entre os dois grupos, ou seja, esta seria a

última região a amadurecer metabolicamente. O estudo concluiu que a ERM é uma

técnica proveitosa para acompanhar as variações nos metabólitos celulares durante

a maturação cerebral, as quais dependem sobremodo da idade do recém-nascido e

da região cerebral estudada.

Roelants-van Rijn et al. (2001) estudaram um pequeno grupo de nove recém-

nascidos a termo submetidos à oxigenação por membrana extracorpórea em virtude

de insuficiência cardiorrespiratória grave. Durante o tratamento, os pacientes tiveram

a artéria carótida direita ligada, sem reconstituição subseqüente da circulação. A

ERM utilizou TR de 2.000 ms, TE de 136 ms e voxel único de 6 cm3 nos núcleos da

base direitos e esquerdos. Os resultados dos espectros foram indistinguíveis entre

os dois hemisférios cerebrais. Os autores concluíram que a oclusão permanente da

artéria carótida direita em nove pacientes não produziu assimetrias persistentes no

metabolismo dos núcleos da base.

Robertson et al. (2001) obtiveram espectros dos núcleos da base de 14

neonatos a termo com sofrimento fetal, utilizando valores do TE de 40 e 270 ms,

para avaliar a razão Mi/Cr. Os achados foram comparados com a razão lactato/Cr na

primeira semana de vida, alterações estruturais nos núcleos da base detectadas na

50

RM e o desenvolvimento neurológico ao 1 ano de idade. Salientando o papel do Mi

na osmorregulação do SNC, os autores encontraram uma correlação entre as

razões Mi/Cr e lactato/Cr e concluíram que a razão Mi/Cr estava aumentada nos

núcleos da base de lactentes com encefalopatia hipóxico-isquêmica. Os dados

também comprovaram elevação do lactato/Cr cerebral na primeira semana de vida

nos lactentes que apresentavam desenvolvimento neurológico anormal ao 1 ano de

idade.

Heerschap; Kok e Van den Berg (2003) realizaram a ERM cerebral em mais

de 80 fetos no terceiro trimestre de gestação (30 a 41 semanas), sem sedação. O

exame utilizou um voxel grande de 20 cm3 e a seqüência STEAM com TE de 20 ms

e a seqüência PRESS com TE de 135 ms. Em dez fetos, o estudo obteve dois

espectros consecutivos com TE curto para avaliar a reprodutibilidade dos dados. As

diferenças médias entre os dois espectros para os metabólitos Mi, Cr e Cho foram

respectivamente de 1,2% (DP 6,5%), 3,1% (DP 5,5%) e 1,8% (DP 6,8%). A diferença

média do NAA foi 4,2%, mas com DP de 28%, achado atribuído à contaminação do

espectro por sinais dos lipídios situados fora do voxel em conseqüência de

pequenos movimentos fetais ou maternos. Os autores mostraram estreita relação

direta entre a razão NAA/Cho e a idade gestacional (Fig. 7, Anexo 10.10, p. 134) e

concluíram que a ERM-H1 do cérebro fetal é exeqüível no terceiro trimestre de

gestação.

Kok et al. (2003) analisaram o espectro de RM de dez fetos com hidrocefalia

na idade gestacional de 28 a 37 semanas. O voxel delineado tinha 20 cm3 e incluía

tecido neuronial e LCR. Os dados foram comparados com um grupo de 36 fetos

normais de 30 a 41 semanas de idade gestacional. A análise mostrou redução

significativa (p < 0,01) da razão Mi/Cr nos fetos com hidrocefalia. Os autores

atribuíram este achado a um estado hipo-osmolar do cérebro e concluíram que o

estudo fortalece a hipótese sobre o papel relevante do Mi no desenvolvimento do

SNC.

Miller et al. (2004) adotaram a estratégia de realizar a ERM-H1 antes e depois

de cirurgia corretiva para transposição das grandes artérias em dez recém-nascidos

e compararam os resultados entre os dois exames de cada paciente e com cinco

neonatos controles de idade equivalente. A técnica do exame incluiu voxels

bilaterais de 1 cm3 no tálamo, núcleos da base e trato corticoespinhal. Dos dez

51

sujeitos com cardiopatia congênita, quatro apresentaram lesão cerebral pré-

operatória como hemorragia ou acidente vascular encefálico; as imagens de RM

após a cirurgia mostraram um único paciente com lesão cerebral adicional. Os

achados mostraram redução de 13% da razão NAA/Cho no exame pré-operatório no

grupo de casos com lesão cerebral versus casos sem lesão cerebral. Considerando

o total de exames, a razão lactato/Cho foi 2,7 vezes mais alta nos recém-nascidos

com transposição das grandes artérias do que nos controles, e esta alteração estava

presente em todas as regiões estudadas (p < 0,0001). A elevação da razão

lactato/Cho diminuiu após a cirurgia, sugerindo que a correção do defeito cardíaco

melhorou o metabolismo oxidativo cerebral. Em cinco neonatos, porém, a razão

NAA/colina diminuiu após a cirurgia, indicando a provável ocorrência de eventos que

comprometeram o metabolismo neuronial. Os autores salientaram que a ERM-H1

ajudou a demonstrar a presença de lesão cerebral antes da cirurgia em recém-

nascidos com transposição das grandes artérias.

Venkataraman et al. (2004) analisaram os achados clínicos e radiológicos em

11 recém-nascidos a termo com acidente vascular encefálico. A ERM-H1 foi

realizada em sete neonatos, e em um paciente, foi mais sensível que a RM na

detecção de isquemia/infarto. Por outro lado, em um neonato com infarto cerebral

delineado pela RM convencional, a ERM-H1 não mostrou elevação do lactato. Os

autores enfatizaram que as imagens convencionais de RM devem ser

complementadas com as imagens pesadas em difusão, a angiorressonância

magnética e a ERM-H1 a fim de classificar melhor o acidente vascular encefálico.

3.5.4 Síndrome de imunodeficiência adquirida A alta prevalência de envolvimento do sistema nervoso central (SNC) na

infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) estimulou o desenvolvimento

de instrumentos para detectá-lo precocemente. Estudos de necropsia mostraram

que até 90% dos pacientes com síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS)

apresentavam lesões encefálicas (MENON et al., 1990, p. 882). Menon et al. (1990)

obtiveram a ERM-H1 de dois pacientes masculinos com AIDS, utilizando voxel único

de 4 cm3 na região parietal direita sem lesões nas imagens de RM, com TR de 2.000

e TE longo de 270 ms. Os resultados mostraram intensa redução das razões

52

NAA/Cho e NAA/Cr. Os autores concluíram que a ERM-H1 pode detectar

anormalidades mais cedo do que as imagens convencionais de RM.

Um estudo pioneiro de Jarvik et al. (1993) explorou a aplicação da ERM-H1

em dez pacientes com doença moderada ou avançada secundária à infecção por

HIV. Os voxels foram alocados em áreas de lesão da substância branca ou, quando

o exame convencional de RM fosse normal, no centro semioval. Os resultados foram

comparados com oito controles. Os achados incluíram: razão NAA/Cr mais baixa

nos pacientes — 1,1 ± 0,5 versus 1,7 ± 0,3 nos controles (p < 0,005) — e razão

Cho/Cr mais alta nos pacientes — 1,2 ± 0,5 versus 0,8 ± 0,2 nos controles (p =

0,03). Embora cinco dos 11 pacientes tivessem imagens cerebrais normais na RM

convencional, dez dos 11 pacientes tiveram uma razão NAA/Cr inferior ao valor

médio dos controles. Os autores concluíram que a ERM-H1 pode ser mais sensível

que a RM convencional na detecção do comprometimento do SNC em pacientes

infectados pelo HIV.

Tracey et al. (1996) pesquisaram alterações detectáveis na ERM-H1 nos

estágios iniciais da infecção por HIV. O estudo examinou 20 pacientes infectados

pelo HIV em estágios variáveis da síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS) e

dez controles de idade equivalente. Adotou-se um único voxel de 8 cm3 localizado

medialmente ao lobo parietal posterior, englobando principalmente a substância

cinzenta. Os autores encontraram redução significativa do NAA apenas nos

pacientes com deficiência neurológica significativa e contagens de células CD4+

inferiores a 200/µL. O nível de NAA também caiu progressivamente com o avanço

da demência e a presença de anormalidades intensas na RM convencional. Por

outro lado, os dados mostraram elevação da razão Cho/Cr em todos os estágios do

complexo de demência da AIDS. Por exemplo, no estágio 0 de demência, a razão

Cho/Cr foi 0,76 ± 0,19, enquanto a mesma razão nos controles foi 0,54 ± 0,14 (p <

0,05). Os autores deduziram que a elevação do metabólito Cho é um marcador mais

sensível do que a redução do nível de NAA para detectar lesão cerebral precoce

associada à infecção por HIV.

Patel et al. (2003) recorreram à ERM-H1 de múltiplos voxels para calcular o

nível de NAA em todo o cérebro em 15 pacientes com infecção pelo HIV em

comparação com 13 indivíduos de idade e sexo equivalentes. Os pacientes

53

mostraram redução do nível global de NAA (p = 0,032) e relação inversa com

escores cognitivos.

Tucker et al. (2004) realizaram revisão das técnicas neurorradiológicas no

estudo da infecção pelo HIV. Sublinharam a detecção à ERM-H1 de anormalidades

nas concentrações e razões dos metabólitos cerebrais em pacientes acometidos, as

quais são mais proeminentes na substância branca dos lobos frontais, nos núcleos

da base e nos tálamos. Também enfatizaram os resultados conflitantes de alguns

estudos — p. ex., as alterações das concentrações de metabólitos diminuíram sob

terapia anti-retroviral intensamente ativa em alguns estudos, mas não em outros. Os

autores concluíram que, como a carga viral no soro ou no LCR não é adequada para

monitorar o tratamento das complicações do SNC da infecção pelo HIV, pode-se

esperar que as técnicas neurorradiológicas mais recentes ofereçam um recurso para

monitorar a resposta ao tratamento.

Por fim, Boska et al. (2004) salientaram que até mesmo o uso combinado das

evidências clínicas, dados laboratoriais e achados neurorradiológicos convencionais

(TC e RM) não fornece informações conclusivas sobre o diagnóstico da demência

associada ao HIV. A detecção de redução do nível de NAA e de elevação dos níveis

de Cho e Mi constitui um meio de diagnóstico precoce de demência em pacientes

com infecção pelo HIV. Os autores afirmam ainda que os novos recursos de

neuroimagem ampliarão a capacidade de correlacionar a histologia com os achados

neurorradiológicos e, por conseguinte, a compreensão das causas da demência

associada ao HIV.

3.5.5 Infecções do sistema nervoso central

O abscesso cerebral e a encefalite podem simular os achados clínicos e

radiológicos convencionais das neoplasias na ERM-H1, mas apresentam níveis de

Cho normais ou apenas um pouco elevados na ERM-H1, em comparação com a

elevação significativa observada nas neoplasias. As infecções em geral podem

elevar os níveis de lactato e aminoácidos (CECIL; JONES, 2001, p. 443).

Burtscher e Holtås (1999) estudaram os achados da ERM-H1 em abscessos

cerebrais antes e após o tratamento com antibióticos. As alterações específicas de

abscesso cerebral foram a presença de picos de acetato, lactato, piruvato e

54

succinato; e sinais de aminoácidos em 0,9 ppm, os quais são atribuídos à valina,

leucina e isoleucina (Fig. 8.A, Anexo 10.11, p. 135). Após antibioticoterapia, apenas

a elevação do lactato persistiu (Fig. 8.B, Anexo 10.11, p. 135). Os autores

concluíram que a ERM-H1 é útil ao diagnóstico do abscesso cerebral e pode ser útil

no acompanhamento das alterações após o tratamento.

Garg et al. (2004) analisaram a ERM-H1 de 75 pacientes com abscessos

cerebrais produzidos por bactérias anaeróbicas, aeróbicas e abscessos estéreis. Os

níveis de lactato foram mais altos no grupo de abscessos aeróbicos, mas também

estavam elevados em comparação com o normal nos outros dois grupos. Os autores

observaram que a presença de acetato (em 1,92 ppm) e succinato (em 2,40 ppm) é

típica dos abscessos anaeróbicos e propuseram que a ERM-H1 poderia ajudar na

detecção rápida de anaeróbios e no ajuste precoce da antibioticoterapia adequada.

Outro relato enfatizou a necessidade de localizar o voxel dentro da área de necrose

do abscesso cerebral, o que pode dificultar a detecção dos achados típicos em

abscessos pequenos (GRAND et al., 2004, p. 146).

Hunter e Morriss (2003, p. 147) descreveram os achados de um abscesso

fúngico no lobo frontal direito de criança imunodeficiente submetida a transplante de

medula óssea. A ERM-H1 caracterizou-se por um único pico dominante de lipídios-

lactato.

A paracoccidioidomicose também pode apresentar-se como uma lesão cística

captante de contraste (FARIA et al., 2004). As alterações detectadas na ERM-H1

incluíram dois picos em 0,9 e 1,32 ppm associados a lipídios. Os autores

ressaltaram a ausência de picos de lactato no paciente relatado, o que ajudaria a

distinguir do abscesso cerebral bacteriano.

A neurocisticercose é a parasitose do SNC mais comum no mundo. Pandit et

al. (2001) relataram uma combinação de elevação dos níveis de lactato, alanina,

succinato e Cho e redução dos níveis de NAA e Cr dentro da lesão cística intra-axial

na ERM-H1 com TE de 35 ms e TR de 1.500 ms. Faria et al. (2004b) descreveram a

presença do pico de succinato em 2,4 ppm em um caso de neurocisticercose. Pretell

et al. (2005) se propuseram a distinguir entre neurocisticercose e tuberculose em

dez pacientes com lesões cerebrais únicas captantes de contraste. Utilizando TE de

35 ms e TR de 1.500 ms, analisaram os dados de 6 pacientes com neurocisticercose

e 4 pacientes com tuberculose e observaram que os últimos apresentavam altos

55

picos de lipídios, nível de Cho mais alto e nível de NAA mais baixo, enquanto a

razão Cho/Cr foi superior a 1 em todos aqueles com tuberculoma e em nenhum

paciente com neurocisticercose.

Na série de 16 pacientes com tuberculose cerebral de Batra e Tripathi (2004),

todas as lesões apresentaram razão Cho/Cr acima de 1 (média, 1,621 ± 0,403), e os

autores salientaram que o padrão espectral baseia-se nos picos de lipídios. Porém,

ressalvaram que um pico de lipídio dominante com depleção dos metabólitos

normais também pode ser encontrado na toxoplasmose.

Sener (2004) avaliou um menino de 2 anos de idade diagnosticado com

panencefalite esclerosante subaguda. Utilizou a ERM-H1 com TE de 139 ms e TR de

5.700 ms. Seus achados compreenderam redução acentuada do pico de NAA,

enquanto os níveis de Cho e Mi foram normais. O autor afirmou que, ao contrário do

seu estudo, outros casos relatados apresentaram elevação dos níveis de Cho e Mi e

pico de lactato.

3.5.6 Transtornos neuropsiquiátricos

Um estudo de ERM-H1 de crianças autistas (OTSUKA et al., 1999) analisou o

hipocampo-amígdala direitos e o hemisfério cerebelar esquerdo de 27 pacientes

autistas de dois a 18 anos de idade, 21 meninos e seis meninas, em comparação

com dez crianças normais, quatro meninos e seis meninas. O exame utilizou a

seqüência STEAM, voxel de 2 x 2 x 1,5 cm, TR de 5.000 ms e TE de 18 ms. O pico

de NAA no hemisfério cerebelar esquerdo foi menor nos casos do que nos controles

(p = 0,042), mas não houve diferença significativa nos metabólitos Cr e Cho entre os

dois grupos. Os autores correlacionaram a redução do NAA com relatos prévios de

aumento da densidade celular no sistema límbico e córtex cerebelar de crianças

autistas.

Naidu et al. (2001) realizaram ERM-H1 em 17 meninas com síndrome de Rett

e compararam os resultados com 9 crianças controles. Os achados incluíram

concentração de Cho 12% mais alta (p < 0,005) e concentração de NAA 11% mais

baixa (p < 0,0001) nas meninas acometidas. A redução do NAA envolveu as

substâncias branca e cinzenta dos lobos frontais, da ínsula e do hipocampo. Os

autores observaram que o comprometimento metabólico na síndrome de Rett ocorre

56

nos lobos frontais e parietais e no córtex insular, e concluíram que a redução do

NAA reflete perda neuronial e diminuição do tamanho das árvores dendríticas,

enquanto o aumento da Cho decorreria de gliose.

Murphy et al. (2002) examinaram um grupo de 14 adultos com a síndrome de

Asperger e 18 indivíduos controles. Dois voxels foram selecionados, incluindo

substâncias branca e cinzenta: lobo pré-frontal medial direito, incluindo os giros pré-

frontais superior e medial e parte do giro do cíngulo anterior; e lobo parietal medial

direito. Os parâmetros do exame foram voxel de 8,5 cm3, TE de 136 ms, TR de

2.000 ms e 256 aquisições. Os resultados mostraram aumento significativo da

concentração de NAA, Cr e Cho na região pré-frontal dos casos, porém a

comparação das razões NAA/Cr, NAA/Cho e Cho/Cr entre os dois grupos não

detectou diferenças significativas. Os autores concluíram que os pacientes com

síndrome de Asperger não apresentaram a redução esperada das concentrações

cerebrais de NAA e Cr que normalmente ocorre na adolescência.

Castillo et al. (2000) investigaram a aplicação da ERM-H1 em crianças com

transtorno bipolar. Estudaram dez crianças de seis a 12 anos com o diagnóstico de

transtorno bipolar em comparação com dez crianças controles. O exame utilizou TE

de 135 ms e o voxel foi colocado nos lobos frontal e temporal. As crianças com

transtorno bipolar mostraram elevação da glutamina/glutamato nos lobos frontais e

núcleos da base e dos níveis de lipídios nos lobos frontais (Fig. 9, Anexo 10.12, p.

136).

Malhi et al. (2002) reviram as aplicações da ERM em psiquiatria e

descreveram alguns padrões. Na esquizofrenia, os estudos detectaram redução dos

níveis de NAA no lobo temporal, tálamo e córtex pré-frontal. Um estudo observou

correlação direta entre o nível de Cho nos núcleos da base e a intensidade da

depressão (HENRY et al. 4, 2000 apud MALHI et al., 2002, p. 37). Em pacientes

alcoolistas, descreveu-se redução do nível de NAA na substância branca frontal. Na

conclusão, os autores louvaram a capacidade da ERM de examinar a composição

química dos tecidos cerebrais e quantificar os neurotransmissores, constituindo um

recurso promissor na investigação dos transtornos psiquiátricos.

Reneman et al. (2002) utilizaram a ERM-H1 na análise dos efeitos do 3,4-

4 HENRY, M. E. et al. Brain kinetics of paroxetine and fluoxetine on the third day of placebo substitution: a fluorine MRS study. American Journal of Psychiatry, v. 157, n. 9, p. 1506-1508, 2000.

57

metilenodioximetanfetamina (NMDA, Ecstasy) no cérebro humano. Compararam-se

os resultados de 15 usuários de NMDA com 12 controles de idade equivalente. O

exame foi realizado com voxel de 4,5 cm3, técnica PRESS, TR de 3.000 ms, TE de

35 ms e 128 aquisições. Utilizaram-se três localizações do voxel: substância

cinzenta frontal média, substância branca occipital média e substância branca

parietal direita. O grupo de usuários de NMDA havia consumido, em média, mais de

700 comprimidos durante um período de 2 a 3 anos, porém a maioria não a usou

durante várias semanas antes do exame. Os usuários de NMDA mostraram redução

significativa das razões NAA/Cr (p = 0,04) e NAA/Cho (p = 0,03) do córtex frontal em

comparação com os controles, mas não houve alterações expressivas nas outras

duas regiões. Observou-se ainda correlação inversa entre o grau de exposição à

NMDA (número de comprimidos consumidos) e a redução das razões NAA/Cr e

NAA/Cho. Os autores concluíram que o uso de NMDA reduz os níveis de NAA no

córtex frontal em virtude de lesão neuronial.

Cecil et al. (2003) analisaram 9 crianças com transtorno bipolar que também

apresentavam um dos genitores acometido e dez crianças controles de idade (8-12

anos), sexo, raça e educação equivalentes através da ERM-H1 do córtex frontal,

substância branca do lobo frontal e verme do cerebelo. Os achados nas crianças

com transtorno bipolar compreenderam redução da razão NAA/Cho no verme

cerebelar (p = 0,05) e elevação dos níveis de Mi no córtex frontal bilateral (p = 0,03).

Os dados relativos à substância branca do lobo frontal foram insuficientes.

Davanzo et al. (2003) estudaram três grupos de crianças e adolescentes: dez

com transtorno bipolar, dez com transtorno explosivo intermitente e 13 controles

normais. A área de interesse foi o córtex do cíngulo anterior bilateral, e utilizou-se

um voxel adicional no córtex occipital para controle. A ERM-H1 detectou elevação

estatisticamente significativa do pico de Mi e da razão Mi/Cr no córtex do cíngulo

anterior, mas não no córtex occipital, das crianças com transtorno bipolar em

comparação com os outros dois grupos.

Caetano et al. (2005) utilizaram a ERM-H1 na avaliação de 14 crianças e

adolescentes com depressão maior e 22 indivíduos controles de idade equivalente.

Posicionou-se um voxel único de 2 x 2 x 2 cm no córtex pré-frontal dorsolateral

esquerdo e o exame recorreu à seqüência PRESS com TR de 6.000 ms e TE de 30

ms. Dentre os casos, havia quatro crianças com TDAH, cinco com ansiedade

58

generalizada, três com ansiedade de separação, dois com fobia social e um com

distúrbio de pânico, e seis dos pacientes usavam medicação psicotrópica. Os

achados significativos nos casos em comparação com os controles incluíram

redução da Cho e elevação do Mi. Os níveis de NAA não distinguiram os dois

grupos. Os autores atribuíram a Cho reduzida a diminuição da renovação das

membranas e a elevação do Mi a anormalidades no sistema do segundo

mensageiro, e concluíram que o estudo fortalece o conceito de envolvimento do

córtex pré-frontal esquerdo na fisiopatologia da depressão. Porém, os autores

reconheceram que a presença de co-morbidade comprometeu a validade do estudo.

3.5.7 Doenças metabólicas

Diante da enorme quantidade de doenças metabólicas e degenerativas

pediátricas e da grande variabilidade na sua apresentação clínica, as imagens de

RM e a ERM-H1 tornaram-se indispensáveis ao diagnóstico e tratamento dos

pacientes acometidos (FAERBER; POUSSAINT, 2002, p. 3).

A investigação das doenças metabólicas seguiu um padrão desde o século

XIX que foi determinado pela disponibilidade de recursos técnicos. Assim, os

estudos histopatológicos iniciais foram suplantados pelos exames bioquímicos em

meados do século XX e, a partir da década de 1980, as técnicas de neuroimagem

dominaram este campo. Porém, a euforia diagnóstica desencadeada pela RM

esmaeceu quando se constatou que mais de 50% das crianças com anormalidades

da substância branca cerebral permaneciam sem diagnóstico específico após

exames repetidos de RM e investigação laboratorial extensa (VAN DER KNAAP,

2001, p. 705).

O advento da ERM-H1 trouxe diversos benefícios à investigação

neurorradiológica das doenças metabólicas, tais como o fato de ser uma técnica

quantitativa, assim o grau de alteração dos metabólitos pode indicar a intensidade

das alterações patológicas subjacentes; a capacidade de discriminação dos

processos patológicos — p. ex., hipomielinização (Cho baixa) versus

desmielinização (Cho elevada); a monitoração da atividade e progressão das

doenças, pois é mais sensível que a RM; em alguns casos, a identificação de

alterações específicas de uma determinada doença, como a elevação do NAA na

59

doença de Canavan (Fig. 10, Anexo 10.13, p. 137), a ausência do pico de Cr na

doença por deficiência do transportador de creatina (Fig. 11, Anexo 10.14, p. 138) e

a detecção de polióis entre 3,5 e 4 ppm (VAN DER KNAAP, 1999, p. 925; VAN DER

KNAAP, 2001, p. 705).

Em 1992, Ross; Kreis e Ernst enfatizaram a aplicabilidade clínica da ERM-H1

e descreveram os achados em vários erros inatos do metabolismo, como a depleção

de Mi no distúrbio do ciclo da uréia decorrente da deficiência de ornitina

transcarbamilase.

Davanzo et al. (1998) estudaram a doença de Lesch-Nyhan através da ERM-

H1. Quatro pacientes de 6, 16, 17 e 22 anos de idade foram comparados com quatro

controles. Definiram-se um voxel no estriado esquerdo e outro no córtex pré-frontal

orbitomedial, incluindo o mínimo possível de substância branca e LCR, com TR de

1.500 ms e TE de 20 ms. Os pacientes mostraram redução dos metabólitos no

córtex pré-frontal, especialmente do NAA e do Glx, porém a diferença não atingiu

significância estatística. Os autores concluíram que há perda axonial na área pré-

frontal dos pacientes com a doença de Lesch-Nyhan.

Lin; Crawford e Barker (2003) analisaram a utilidade da ERM-H1 na

investigação diagnóstica de 29 pacientes suspeitos de doença mitocondrial. O

exame utilizou a técnica de voxel único ou múltiplos voxels para pesquisar elevação

do lactato no parênquima cerebral ou no LCR. Em um subgrupo de oito pacientes

com diagnóstico de doença mitocondrial confirmado por outros meios, cinco (62,5%)

apresentaram níveis anormais de lactato, enquanto no subgrupo de 16 pacientes

com diagnóstico possível mas não comprovado, quatro tiveram níveis anormais de

lactato. Os autores frisaram as limitações da ERM-H1, como a ausência de detecção

de lactato elevado em pacientes com diagnóstico confirmado de doença

mitocondrial, o que poderia ser explicado por flutuações temporais nos níveis de

lactato ou uma localização inadequada do voxel. Não obstante, concluíram que a

presença do pico de lactato na ERM-H1 correlaciona-se fortemente com o

diagnóstico de doença mitocondrial, e que a técnica multivoxel é mais apropriada

para esta avaliação.

Stöckler et al. (1994) relataram o primeiro caso de um defeito na biossíntese

de creatina, o qual foi detectado através da ERM-H1. O paciente apresentara-se aos

cinco meses de idade com atraso do desenvolvimento, que evoluiu com fraqueza

60

muscular e movimentos extrapiramidais do tipo hemibalismo-distonia. O nível sérico

de creatinina era baixíssimo. À ERM-H1 das substâncias cinzenta e branca

cerebrais, dos núcleos da base e do cerebelo, o pico de creatina estava ausente.

Após suplementação oral de monoidrato de creatina, houve normalização dos níveis

séricos e urinários de creatinina, a ERM-H1 detectou um pico de creatina e os

sintomas neurológicos do paciente melhoraram significativamente. A detecção de

guanidinoacetato no espectro cerebral do paciente permitiu identificar um bloqueio

na enzima guanidinoacetato-metiltransferase. A Fig. 11 (Anexo 10.14, p. 138) mostra

um exemplo dos achados da ERM-H1 nesse erro inato do metabolismo recém-

descrito. Depois, constatou-se que a deficiência cerebral de creatina pode originar-

se de um defeito na síntese ou no transporte de creatina e sua herança é

autossômica recessiva, e um estudo recente de 14 meninos com atraso global do

desenvolvimento detectou dois casos da doença através da ERM-H1 (NEWMEYER

et al., 2005).

Murata et al. (2001) descreveram um caso de encefalopatia de Wernicke em

paciente alcoolista de 79 anos de idade. Os autores realizaram ERM-H1 antes e

após a administração de tiamina. As imagens de RM detectaram lesões

hiperintensas no tálamo e na parte superior do verme cerebelar. A espectroscopia

mostrou redução da razão NAA/Cr nas lesões talâmicas e cerebelares e, após a

reposição de tiamina, observou-se recuperação da razão NAA/Cr nas primeiras mas

não nas últimas lesões. Os autores concluíram que a ERM-H1 pode ser útil na

avaliação da viabilidade neuronial e da resposta ao tratamento e na predição do

prognóstico em pacientes com encefalopatia de Wernicke.

A cetoacidose diabética pode ser detectada através da seqüência STEAM,

que delineia picos da glicose em 3,4 e 3,8 ppm, bem como um pico de acetona em

2,2 ppm (HUNTER; WANG, 2001, p. 179).

Faerber e Poussaint (2002) reviram a aplicação clínica da RM e da ERM-H1

nas doenças metabólicas e degenerativas em crianças. Salientaram a capacidade

da espectroscopia de monitorar o tratamento das doenças metabólicas e diferenciar

entre as possibilidades diagnósticas que apresentam lesões estruturais

semelhantes. Por exemplo, em um paciente com lesões simétricas e bilaterais

hipointensas em T1 e hiperintensas em T2 localizadas nos núcleos da base, a

demonstração de elevação do lactato à ERM-H1 diferencia a doença de Leigh de

61

outras hipóteses, como infarto crônico, doença da urina em xarope de bordo e

doença de Wilson. Na lipofuscinose ceróide neuronial, uma doença predominante da

substância cinzenta cerebral, os achados espectroscópicos incluem perda completa

do pico de NAA, redução acentuada dos picos de Cr e Cho e elevação do Mi e

lactato na forma infantil da doença (FAERBER; POUSSAINT, 2002, p. 9). Na

fenilcetonúria, a ERM-H1 delineia um pico em 7,30 ppm resultante da fenilalanina

elevada (FAERBER; POUSSAINT, 2002, p. 16).

Wilken et al. (2003) aplicaram a ERM-H1 na avaliação de 12 meninos com

adrenoleucodistrofia ligada ao X. Utilizou-se um voxel único, localizado na

substância branca frontal e occipital, com TR de 6.000 ms, TE de 20 ms, 64

aquisições e técnica STEAM em equipamento com campo magnético de 2,0 T.

Todos os sujeitos foram submetidos a transplante de medula óssea e realizaram

múltiplos exames de ERM-H1 antes e até 5 anos após o transplante. Com base na

evolução clínica, os pacientes foram divididos em três grupos. Os achados incluíram:

elevação intensa da razão Cho/NAA, relacionada com desmielinização, em todos os

pacientes; os pacientes que tiveram melhor prognóstico apresentavam um nível de

NAA significativamente mais alto antes e depois do transplante, refletindo maior

integridade neuronial; após o transplante, o nível de Cho diminuiu continuamente ao

longo de 2 anos. Os autores concluíram que a ERM-H1 é um recurso proveitoso na

seleção de quais pacientes com adrenoleucodistrofia se beneficiarão do transplante

de medula óssea e, após a realização do transplante, a concentração absoluta de

NAA pode ser usada como fator preditivo do prognóstico.

Bodamer; Gruber e Stöckler-Ipsiroglu (2004) estudaram um caso de

deficiência de glutaril-CoA-desidrogenase, responsável pela acidúria glutárica do tipo

1, em paciente de 15 anos de idade que apresentava macrocefalia, cefaléia,

vertigem e ataxia transitória. As imagens de RM demonstraram leucodistrofia. A

ERM-H1 de lesões da substância branca periventricular detectou um pico de lactato

e elevação da razão Cho/NAA em comparação com a substância branca não

afetada e o exame do irmão normal do paciente.

Willemsen et al. (2004) realizaram o exame de RM e a ERM-H1 em 16

pacientes com a síndrome de Sjögren-Larsson, síndrome neurocutânea causada por

deficiência enzimática no metabolismo dos lipídios e caracterizada pela tríade

ictiose, diplegia ou tetraplegia espástica e retardo mental. A avaliação estrutural

62

detectou atraso da mielinização em cinco pacientes, sinal hiperintenso na substância

branca periventricular nas imagens pesadas em T2 de todos os pacientes. A ERM-

H1 demonstrou um pico em 1,3 ppm em todos os pacientes e um pico menor em 0,8-

0,9 ppm na maioria, os quais foram atribuídos ao acúmulo de lipídios. Esta

anormalidade foi encontrada apenas na substância branca cerebral. Os autores

concluíram que os pacientes com a síndrome de Sjögren-Larsson apresentam

acúmulo de lipídios confinado à substância branca cerebral, gliose periventricular,

mielinização tardia e déficit permanente de mielina.

Kaufmann et al. (2004) estudaram uma coorte de 91 indivíduos com a

síndrome de encefalopatia mitocondrial, acidose láctica e episódios semelhantes a

acidentes vasculares encefálicos (MELAS) e correlacionaram os dados da ERM-H1

com a intensidade dos sintomas neurológicos. Observou-se forte associação (p <

0,001) entre o fenótipo clínico e a acidose láctica cerebral refletida nos níveis de

lactato no LCR. Os autores concluíram que a elevação do lactato no líquido

ventricular é a assinatura espectroscópica da síndrome MELAS.

Page et al. (2004) conceberam um estudo baseado na RM e na ERM-H1 para

correlacionar a presença de sintomas neurológicos e a progressão clínica com os

achados neurorradiológicos em pacientes com doença de Wilson. O exame utilizou

um único voxel situado no estriado. No total, 17 pacientes acometidos e previamente

tratados com terapia de quelação foram estudados e comparados com controles

sadios. Os dados revelaram redução das razões NAA/Cr e N-

acetilaspartilglutamato/Cr no estriado apenas nos pacientes que apresentavam

manifestações neurológicas (p < 0,01). O estudo concluiu que existe um correlato

bioquímico da disfunção neuronial em pacientes com doença de Wilson e

manifestações neurológicas, e que as alterações persistentes na ERM-H1 talvez

indiquem a necessidade de tratamento adicional.

Ducreux et al. (2005) descreveram um caso incomum de MELAS em paciente

com retardo mental desde a infância, que aos 23 anos de idade apresentou-se com

crises convulsivas e, alguns meses depois, insuficiência respiratória súbita. O exame

de RM detectou múltiplas lesões hiperintensas nas imagens pesadas em T2 no

mesencéfalo, bulbo, cerebelo e medula espinhal. A ERM-H1 da lesão localizada no

bulbo (Fig. 12, Anexo 10.15, p. 139) revelou alterações compatíveis com o

diagnóstico de MELAS.

63

3.5.8 Doenças neurogenéticas e degenerativas Hanefeld et al. (1993) descreveram uma nova doença em três crianças

delineada com o auxílio da ERM-H1. Os três pacientes tiveram desenvolvimento

inicial normal e, aos dois a três anos de idade, manifestaram ataxia e espasticidade

grave. Sobrevieram sintomas bulbares e atrofia óptica nos estágios avançados,

porém a cognição permaneceu preservada. As imagens de RM mostraram

hipointensidade difusa da substância branca cerebral, e a ERM-H1 caracterizou-se

por ausência quase total dos metabólitos NAA, Cr, Cho e Mi e elevação do lactato e

da glicose na substância branca afetada. A existência da doença foi confirmada por

outros autores e adotou-se a denominação de doença da substância branca

evanescente (VAN DER KNAAP et al., 1998, p. 540) ou ataxia infantil com

hipomielinização do sistema nervoso central (TEDESCHI et al., 1995, p. 1526).

Hoang et al. (1998) utilizaram a ERM-H1 e a ERM de P31 (ERM-P31) para

analisar o nível de energia cerebral em 15 pacientes com doença de Huntington e

cinco pacientes com doença de Parkinson. A ERM-H1 explorou o putame, substância

cinzenta occipital e substância branca parietal, enquanto a ERM-P31 analisou as

substâncias branca e cinzenta parietais bilaterais. Os achados incluíram elevação do

lactato intraventricular em quatro pacientes com doença de Huntington. Esses

pacientes também mostraram redução da concentração de NAA nos núcleos da

base. Os achados espectroscópicos nos pacientes com doença de Parkinson não

diferiram significativamente dos dados de pacientes controles. Os autores

concluíram que não há carência de energia cerebral nos pacientes com a doença de

Huntington ou de Parkinson.

Gropman (2004) reviu a investigação neurorradiológica das doenças

neurogenéticas e neurometabólicas em crianças e, além das doenças já

mencionadas, enfatizou a relevância da detecção dos neurotransmissores por meio

da ERM-H1. O neurotransmissor inibitório glicina pode ser encontrado em crianças

com defeitos no sistema de clivagem da glicina. O GABA, outro neurotransmissor

inibitório, está elevado na deficiência de succínico-semialdeído-desidrogenase. O

glutamato, principal neurotransmissor excitatório, geralmente aparece fundido com a

glutamina na maioria dos espectros atuais. A autora afirmou que é possível distinguir

64

as duas substâncias quando o exame é realizado em campo magnético mais forte (≥

3,0 T).

Semnic et al. (2004) relataram dois irmãos com a distrofia muscular de

Emery-Dreifuss, os quais tinham hipomielinização da substância branca em volta

dos átrios dos ventrículos laterais. A ERM-H1 com TE curto detectou um pico

proeminente em 1,5 ppm, atribuído à presença de proteolipídios; os demais picos do

espectro foram normais.

Linnankivi et al. (2004) descreveram cinco pacientes com uma nova entidade

denominada leucoencefalopatia com lactato cerebral elevado. Os pacientes tinham

idade mediana de 13 anos e se apresentaram com ataxia sensitiva e tremor

envolvendo predominantemente os membros inferiores, disartria e espasticidade

distal. A ERM-H1 da substância branca frontoparietal de quatro pacientes revelou

elevação do lactato, redução do NAA e Cr normal. Os autores salientaram uma

provável herança autossômica recessiva.

Engelhardt et al. (2005) propuseram-se a estadiar a doença de Alzheimer

(DA) comparando os achados da ERM-H1 de 26 pacientes com diferentes graus de

acometimento e 12 adultos sadios controles. Usando uma técnica de voxel único,

com TE curto (30 ms), avaliaram-se a razão dos metabólitos NAA, Cho e Mi para a

Cr do lobo temporal, incluindo o hipocampo, e da área do cíngulo posterior. O estudo

demonstrou relação inversa entre a razão NAA/Cr e a intensidade do declínio

cognitivo na DA. Os autores não teceram comentários acerca da ausência de

especificidade dos achados.

Aslan et al. (2005) relataram um caso de distrofia muscular congênita com

merosina negativa em menina de quatro anos de idade. A ERM-H1 com TE curto de

31 ms mostrou, em comparação com três crianças sadias controles, razão NAA/Cr

normal, mas as razões Cho/Cr e Mi/Cr estavam elevadas, e observou-se um pico de

lipídios. Os autores indicaram que os achados espectroscópicos da paciente

estavam relacionados com aumento da renovação das membranas e degradação da

mielina, e especularam que tais alterações estariam associadas a proliferação das

células gliais.

65

3.5.9 Outras aplicações Hunter (2002) estudou a avaliação neurorradiológica dos acidentes

vasculares encefálicos em crianças e salientou que a ERM-H1 é útil na investigação

de encefalopatia hipóxico-isquêmica em recém-nascidos. A autora frisou que quanto

mais persistente a elevação do lactato cerebral após o nascimento, pior será o

prognóstico neurológico. Após infarto de uma área distinta, observa-se redução do

pico de NAA local.

Mortilla et al. (2003) aplicaram a ERM-H1 a 24 pacientes com lúpus

eritematoso sistêmico com idade média de 15,4 ± 4,4 anos. Todos os pacientes

tiveram início do lúpus antes de 15 anos de idade. Definiu-se um voxel único de 7 x

5 x 2 cm abrangendo principalmente substância branca do centro semioval, com TR

de 2.000 ms e TE de 272 ms. A ERM-H1 detectou anormalidades — redução da

razão NAA/Cr — em dois de 13 pacientes cujo exame de RM fora normal. Os

autores concluíram que a ERM-H1 foi útil à detecção precoce de envolvimento do

SNC no lúpus.

Kulak et al. (2004) investigaram 19 crianças com diplegia espástica em

comparação com 19 controles sadios, na faixa etária de 4 a 15 anos. A ERM-H1 foi

obtida com seqüência PRESS, TR de 1.500 ms, TE de 35 ms e um único voxel

situado nos núcleos da base esquerdos. As diferenças mais significativas

observadas nas crianças com diplegia espástica foram redução das razões NAA/Cr,

NAA/Mi e Cho/Cr. A razão NAA/Mi correlacionou-se diretamente com a intensidade

da paralisia cerebral.

Gabis et al. (2004) apresentaram dois casos de crianças pequenas com

encefalomielite disseminada aguda, cuja análise espectroscópica das lesões da

substância branca detectou redução do NAA e elevação da Cho e do lactato. A

única alteração persistente na fase crônica foi o NAA reduzido. Atribuiu-se a

elevação do lactato a uma reação inflamatória incipiente, a redução do NAA a

disfunção neuronial e a elevação da Cho a aumento da renovação das membranas

celulares.

O potencial da ERM-H1 de predizer o prognóstico neurológico após

encefalopatia hipóxico-isquêmica foi avaliado por Wartenberg et al. (2004). Os

autores descreveram um adulto que entrou em coma hipóxico-isquêmico após

66

parada cardiorrespiratória e comparou a capacidade preditiva da ERM-H1 com o

exame de RM, eletroencefalograma e potenciais evocados somatossensitivos. O

estudo concluiu que a ERM-H1 parece ser um instrumento mais sensível para avaliar

a gravidade da isquemia em pacientes com encefalopatia hipóxico-isquêmica.

Steen e Ogg (2005) avaliaram 26 crianças com anemia falciforme e 25

controles de idade equivalente. Utilizaram-se dois valores do TE, 30 e 144 ms, TR

de 1.500 ms e um grande voxel de 4 x 4 x 1 cm centrado nos núcleos da base

bilaterais. A análise estatística mostrou elevação da razão NAA/Cho nas crianças

acometidas (p = 0,012). Os autores propuseram que o NAA não é um marcador

fidedigno da viabilidade neuronial, e observaram que a suposta função do NAA

como osmólito explicaria melhor os resultados do estudo.

4 MATERIAL E MÉTODOS 4.1 POPULAÇÃO

Após aprovação da pesquisa pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital

Universitário Antônio Pedro − Universidade Federal Fluminense (Processo

CMM/HUAP No 62/02, aprovado em 19 de junho de 2002), as crianças do estudo

foram inicialmente recrutadas entre os pacientes que foram encaminhados ao

ambulatório de neuropediatria do Hospital Universitário Antônio Pedro (HUAP). O

objetivo era recrutar no mínimo 30 sujeitos — 15 casos e 15 controles.

Como parte do esforço para encontrar casos de TDAH recém-diagnosticados

e selecionar controles adequados de idade, sexo e série escolar equivalentes, o

autor visitou e fez palestras em várias escolas da rede municipal de Niterói. Para

viabilizar o transporte dos sujeitos, procurou-se limitar o recrutamento aos

moradores dos municípios de Niterói e São Gonçalo.

4.2 SELEÇÃO DOS CASOS E CONTROLES Quando uma determinada criança se apresentava para o recrutamento, o

autor explicava aos pais ou responsável todas as etapas da pesquisa e a

necessidade de ir a uma Clínica Radiológica em Botafogo, Rio de Janeiro, pela

manhã. Os pais ou responsável eram informados de que receberiam a quantia de

R$ 40,00 para custear o transporte e a alimentação naquela manhã.

Para o recrutamento dos pacientes diagnosticados com TDAH (casos),

utilizaram-se os seguintes critérios de inclusão:

a) Sexo masculino.

68

b) Idade entre 7 e 12 anos incompletos.

c) Diagnóstico recente de TDAH, incluindo a validação dos critérios de

diagnóstico.

d) Os pais ou responsável devem ter disponíveis uma manhã ou tarde para ir

ao ambulatório de neuropediatria do HUAP, onde era realizado o teste

neuropsicológico, e uma manhã para ir à clínica radiológica.

e) Leitura e assinatura do formulário de consentimento esclarecido.

Os casos não podiam satisfazer qualquer um dos seguintes critérios de

exclusão:

a) Ausência de freqüência em uma escola

b) Doença metabólica

c) Autismo

d) Epilepsia ou qualquer outra doença neurológica

e) Tratamento prévio do TDAH

f) Diagnóstico de TDAH realizado há mais de 6 meses

g) Parto pré-termo ou pós-termo, peso ao nascer menor ou igual a 2.500 g, ou

qualquer história gestacional sugestiva de sofrimento fetal ou perinatal

h) Uso concomitante de outras medicações ou substâncias que pudessem

interferir no metabolismo cerebral (p. ex., antidepressivos, analgésicos,

anti-histamínicos etc.)

i) História de meningite, encefalite, ou traumatismo craniano moderado ou

grave

j) Qualquer distúrbio co-mórbido neuropsiquiátrico diagnosticado previamente

ou detectado durante a avaliação da pesquisa, p. ex., dislexia, distúrbio de

ansiedade, depressão, ou distúrbio de conduta.

Para o recrutamento dos controles, as crianças deveriam satisfazer todos os

critérios de inclusão citados para os casos, exceto o item c. Além disso, a criança

deveria satisfazer dois critérios:

a) Pontuação no questionário de sintomas de TDAH menor ou igual a quatro

dos seis sintomas em cada um dos dois segmentos, desatenção e

impulsividade/hiperatividade.

b) Bom rendimento escolar.

69

Por fim, os controles também não podiam satisfazer qualquer um dos critérios

de exclusão.

4.3 AVALIAÇÃO DOS SUJEITOS Durante a primeira consulta de recrutamento da criança para o estudo, os

pesquisadores realizaram anamnese, exame físico e exame neurológico completos.

Em seguida, os pais ou responsável recebiam dois formulários iguais do

questionário de sintomas de TDAH (Apêndice 9.3, p. 119), conforme o modelo

descrito no DSM-IV, e eram instruídos a preencher um formulário no lar e fornecer o

outro à professora da criança. Além disso, a professora também preenchia um

formulário de descrição do comportamento e do desempenho da criança na escola

(Apêndices 9.4 para casos [p. 120] e 9.5 para controles [p. 121]).

Na segunda consulta, após a confirmação do diagnóstico de TDAH segundo

os critérios do DSM-IV, os pesquisadores liam o formulário de consentimento

esclarecido (Apêndice 9.2, p. 118) em voz alta para um dos pais ou responsável,

esclarecia as dúvidas e, então, solicitava a assinatura do consentimento esclarecido.

Após a assinatura, marcavam-se as datas de realização do teste neuropsicológico e

do exame de ressonância magnética.

Durante as duas consultas, os pesquisadores investigavam formalmente a

presença de sintomas que pudessem ser atribuídos a distúrbios co-mórbidos, como

ansiedade e depressão. Utilizaram-se os critérios de diagnóstico do DSM-IV para os

distúrbios co-mórbidos. A ausência de satisfação de todos os critérios de inclusão ou

a satisfação de qualquer critério de exclusão acarretava o cancelamento do

recrutamento daquela criança.

A avaliação incluiu um teste neuropsicológico para analisar o aprendizado e a

cognição dos casos e dos controles e excluir aqueles que tivessem distúrbios co-

mórbidos. O teste neuropsicológico adotado é o Teste de Desempenho escolar —

TDE (STEIN, 1994). O TDE foi concebido a partir do tradicional teste Wide Range

Achievement Test (WRAT), criado em 1936 e revisto várias vezes (SPREEN;

STRAUSS, 1991, p. 107). O TDE visa a avaliar crianças escolares da primeira à

sexta séries do ensino fundamental e consiste em três subtestes que avaliam a

leitura, escrita e aritmética. O subteste de leitura inclui 70 palavras de complexidade

70

crescente; no subteste de escrita, a criança é solicitada a escrever o próprio nome e,

em seguida, 34 palavras de complexidade crescente que lhe são ditadas; e o

subteste de aritmética engloba três perguntas orais simples e 35 operações escritas

de complexidade crescente. A execução do teste dura cerca de 30 minutos. O teste

fornece um escore numérico para cada subteste e o escore bruto total (EBT), cujo

máximo é 143. O escore em cada subteste é ainda classificado como superior,

médio superior, médio inferior ou inferior para a primeira série, ou superior, médio ou

inferior para as demais séries. O TDE define as faixas de escore de cada subteste

com base em pesquisa realizada em seis escolas de Porto Alegre, duas municipais,

duas estaduais e duas particulares.

A criança seria excluída da análise estatística se apresentasse uma das

deficiências do aprendizado perscrutadas durante o TDE — dislexia, disgrafia ou

discalculia. Para os fins desta pesquisa, definiu-se a presença de uma dada

deficiência do aprendizado quando a criança da primeira série se mostrava incapaz

de submeter-se a um subteste, ou quando a criança a partir da segunda série

escolar obtinha pontuação inferior a 10% dos itens de um subteste.

4.4 EXECUÇÃO DO EXAME NEURORRADIOLÓGICO

Todos os exames de espectroscopia por ressonância magnética foram

realizados na clínica IRM, na Rua Capitão Salomão, 44, Botafogo, Rio de Janeiro,

sob a supervisão direta dos Drs. Romeu C. Domingues e Luiz Celso Hygino Cruz Jr.,

em scanner de RM com campo magnético de 1,5 T (GE Medical Systems,

Milwaukee, EUA).

O protocolo padrão de obtenção de imagens de RM incluiu as seqüências

axiais pesadas em T2. A partir dessas imagens, definia-se a localização de cada um

dos três voxels, situados no córtex frontal direito, córtex frontal esquerdo e estriado

esquerdo (Fig. 13, p. 73). Cada voxel era posicionado de modo a incluir o máximo

possível de substância cinzenta e o mínimo possível de líquido cefalorraquidiano e

substância branca. O protocolo da ERM empregou a técnica PRESS, com tamanho

de voxel de 8 cm³ e os seguintes parâmetros: tempo de repetição = 1.500 ms, tempo

de eco = 30 ms e 128 aquisições. A escolha de um TE curto teve por objetivo

71

estudar a presença de Glx. Através dos parâmetros escolhidos, foi possível analisar

os seguintes metabólitos: NAA, Cho, Cr, Mi e Glx.

Após a preparação do exame, que nos casos mas não nos controles poderia

incluir anestesia inalatória com sevoflurano controlada por anestesista qualificado,

obtiveram-se imagens axiais spin eco em T2. O exame neurorradiológico per se dura

cerca de 20 minutos e, quando foi necessário utilizar anestesia, o paciente

permaneceu sob monitoração estreita dos sinais vitais e da saturação de oxigênio

(com oxímetro de pulso) até a recuperação da vigília. Para proteção das vias aéreas

durante o breve período de anestesia, o anestesista introduziu um tubo orotraqueal

com máscara laríngea. Ao fim do exame, o paciente era levado para a sala de

repouso até recuperação da consciência. Tipicamente, um paciente recupera a

consciência até dez minutos após a suspensão da inalação da substância

anestésica.

4.5 ANÁLISE DOS RESULTADOS Utilizou-se o programa EpiInfo 2000, versão 3.3.2, para compilação e análise

dos dados gerados pelos exames de ERM-H1 dos casos e controles.

A análise estatística comparou os picos e as razões sobre a Cr ou sobre a

Cho dos principais metabólitos cerebrais entre casos e controles. Durante a

preparação dos dados, as razões entre dois metabólitos foram calculadas com duas

casas decimais e as relações entre duas razões, com três casas decimais. Para

arredondar a terceira casa decimal, adotou-se o critério de aumentá-la para a

unidade acima quando a quarta casa decimal fosse igual ou maior que cinco. Na

análise dos picos e razões dos metabólitos, utilizaram-se os testes de análise da

variância (ANOVA) e t de Student.

Durante a análise dos dados da espectroscopia, estabeleceu-se a estratégia

de avaliar uma possível discrepância da concentração de NAA na comparação das

três regiões cerebrais estudadas, duas a duas. Para tal, criaram-se índices dividindo

a razão de cada metabólito sobre a Cr ou a Cho de uma região pela mesma razão

de outra região.

Na análise estatística da associação entre duas variáveis nominais ou

categóricas, utilizou-se o teste do qui-quadrado (x2) e o teste de Mantel-Haenszel. O

72

primeiro teste também foi utilizado na análise bivariada entre uma variável

dependente nominal e uma variável independente contínua.

Durante a avaliação da associação de múltiplas variáveis com a presença ou

não do diagnóstico de TDAH, utilizou-se a análise multivariada por regressão

logística.

Adotou-se como critério de significância estatística para avaliar diferenças

entre os casos e controles um valor de p menor ou igual a 0,05. Para fins do cálculo

da odds ratio, elegeu-se um intervalo de confiança de 95%.

No cálculo da significância estatística, quando o número de sujeitos em uma

dada categoria fosse menor do que 5, usou-se preferencialmente o p calculado pelo

teste exato de Fisher.

73

Fig. 13 Localização dos três voxels utilizados no exame neurorradiológico. A. Córtex

frontal direito. B. Córtex frontal esquerdo. C. Estriado esquerdo.

A

B

C

5 RESULTADOS 5.1 DADOS DEMOGRÁFICOS No total, foram recrutadas 46 crianças no período compreendido entre julho

de 2002 e junho de 2004. Destas, 12 foram excluídas na primeira ou segunda

consulta porque suspeitou-se ou definiu-se o diagnóstico de um distúrbio co-mórbido

segundo os critérios do DSM-IV, ou porque a criança não satisfez todos os critérios

de diagnóstico do TDAH, e duas crianças adicionais foram diagnosticadas com

dislexia durante a realização do TDE (Tabela 1, p. 78). Dentre as demais 32

crianças, um menino abandonou a pesquisa ao fim da triagem, antes de realizar o

exame neurorradiológico, assim restaram 31 sujeitos — 16 casos e 15 controles.

Uma criança controle foi excluída após a realização da ERM porque a revisão de

sua anamnese revelou que a mãe sofrera sangramento vaginal e ameaça de aborto

no sexto mês de gestação, desse modo satisfazendo o critério de exclusão g. Foram

realizados 33 exames de RM com espectroscopia, incluindo a criança controle que

foi excluída e dois casos que em seguida receberam o diagnóstico de dislexia.

Todos os exames foram gratuitos.

Portanto, a amostra final do estudo abrangeu 16 casos e 14 controles. A

idade mediana foi 9,0 anos em ambos os grupos, com desvio padrão de 1,23 no

grupo de controles e 1,35 no grupo de casos. O Gráfico 1 (p. 80) mostra a

distribuição etária dos casos e controles. Não houve diferença significativa na faixa

etária entre os dois grupos (p = 0,350).

Dentre os casos, havia 11 meninos com o subtipo combinado de TDAH

(68,8%), três com déficit de atenção sem hiperatividade (18,7%) e dois com

hiperatividade sem déficit de atenção (12,5%).

75

Havia 24 sujeitos destros — 14 casos e dez controles — e seis sujeitos

canhotos — quatro controles e dois casos. Esta diferença entre os dois grupos não

foi estatisticamente significativa (p = 0,261, teste do x2).

A Tabela 2 (p. 78) mostra a distribuição dos casos e controles nas séries

escolares. Embora houvesse uma tendência a uma maior série escolar entre os

controles, esta diferença não foi estatisticamente significativa (p = 0,138). Porém,

seis dos 16 casos haviam repetido a série escolar pelo menos uma vez, em

comparação com nenhum dos 14 controles (p = 0,013).

5.2 DADOS DO TESTE DE DESEMPENHO ESCOLAR Um caso e um controle não realizaram o TDE, mas foram mantidos no estudo

e, portanto, incluídos na análise estatística dos dados da espectroscopia.

Na comparação global do escore bruto total (EBT) dos 15 casos versus 13

controles submetidos ao TDE, houve diferença significativa em favor dos controles,

os quais tiveram mediana de 105 ± 17,3 contra 89 ± 27,1 dos casos (p = 0,003).

Como havia alguma disparidade na série escolar entre os dois grupos, demonstrada

na Tabela 2, avaliou-se o escore bruto total do teste estratificado pela série escolar

(Tabela 3, p. 79) e pela idade (Tabela 4, p. 79).

A Tabela 3 mostra que na segunda série, na qual havia 7 casos e 7 controles,

o EBT dos últimos foi claramente superior (p = 0,023). Na Tabela 4, houve diferença

significativa apenas na comparação dos sujeitos aos 8 anos de idade, sempre com

os controles mostrando escores mais altos.

5.3 DADOS DA ESPECTROSCOPIA Todos os exames de ERM-H1 foram realizados em um mesmo scanner clínico

de 1,5 T (GE, Milwaukee, EUA), sem modificação do software utilizado. Apenas as

primeiras quatro crianças diagnosticadas com TDAH receberam anestesia para

realizar o exame radiológico, e duas dessas foram excluídas da amostra final devido

ao diagnóstico de dislexia. Os demais casos e todos os controles permaneceram

imóveis sob a promessa de receberem uma bola de futebol ao fim do exame.

76

As Tabelas 5, 6, 7 e 8 (p. 82 a 84) mostram respectivamente as

concentrações (picos) e as razões sobre a creatina do NAA, Cho, Cr e Mi. Na

comparação entre casos e controles, o único dado que alcançou significância

estatística foi a razão Mi/Cr no córtex frontal direito (p = 0,044). Uma maior razão

Mi/Cr correlacionou-se com o diagnóstico de TDAH (Tabela 8, p. 84). A Tabela 5 (p.

82) também compara a razão do NAA sobre a colina nas três regiões cerebrais

estudadas entre casos e controles.

A Tabela 9 (p. 84) mostra que o aumento da concentração de glutamato não

se correlacionou com o diagnóstico de TDAH.

Adotou-se, então, a estratégia de avaliar uma possível discrepância da

concentração de NAA e da sua razão sobre a colina e a creatina na comparação das

três regiões cerebrais estudadas, duas a duas. Para tal, dividiu-se a razão NAA/Cho

de uma região pela mesma razão de outra região. A Tabela 10 (p. 85) mostra os

dados da comparação; não houve resultados significativos. Em seguida, analisou-se

a razão NAA/Cr seguindo a mesma estratégia (Tabela 11, p. 85). O achado mais

significativo foi a comparação entre o estriado e o córtex frontal esquerdos (p =

0,038). A análise da razão NAA/Cr entre o estriado esquerdo e o córtex frontal

direito mostrou tendência à significância (p = 0,062).

A Fig. 14 (p. 81) mostra exemplos representativos da ERM-H1 de um dos

casos e um dos controles.

5.4 DEFINIÇÃO DE UM PARÂMETRO DE UTILIDADE DA ESPECTROSCOPIA

Diante dos dados apresentados nas Tabelas 10 e 11, chegou-se a um índice

que apresentou significância estatística, calculado pela seguinte fórmula:

Índice δ = esquerdofrontalcórtexnoCrNAARazão

esquerdoestriadonoCrNAARazão

/

/

Procurou-se, então, estabelecer um valor de corte para o índice δ que melhor

distinguisse entre os grupos de casos e controles. Após vários cálculos, o valor de

0,810 mostrou-se mais útil, pois 14 de 16 casos (87,5%) tiveram um índice menor

que 0,810, enquanto apenas 6 de 14 controles (42,9%) estavam nessa faixa. O

77

Gráfico 2 (p. 87) mostra a distribuição dos casos e controles em torno do valor de

corte de 0,810 para o índice δ.

O odds ratio entre um índice δ inferior a 0,810 e o diagnóstico de TDAH foi

9,33 (IC, 1,51-57,66), com p de 0,013.

O Gráfico 3 (p. 87) mostra a dispersão da comparação entre o índice δ como

variável independente e a pontuação total no questionário de sintomas de TDAH

(valores de 0 a 36) como variável dependente. Há uma clara relação inversa,

definida pela inclinação descendente da curva, entre as duas variáveis.

A associação entre o índice δ inferior a 0,810 e o diagnóstico de TDAH

poderia advir de redução da razão NAA/Cr no estriado esquerdo ou de elevação da

razão NAA/Cr no córtex frontal esquerdo nos casos. Porém, a Tabela 5 (p. 82)

mostra que a razão NAA/Cr mediana está reduzida nos casos em comparação com

controles nas duas regiões cerebrais (córtex frontal esquerdo: 1,66 versus 1,67;

estriado esquerdo: 1,29 versus 1,35) e a redução é maior na última região. Isto é, o

índice δ foi menor nos casos às custas predominantemente de redução relativa da

razão NAA/Cr no estriado esquerdo.

A construção da tabela 2 x 2 (Tabela 12, p. 86) entre o índice δ inferior a

0,810 e o diagnóstico de TDAH permitiu calcular a sensibilidade, especificidade e os

valores preditivos positivo e negativo. Obtiveram-se os seguintes valores:

sensibilidade de 87,5%; especificidade de 57,1%; valor preditivo positivo de 70%; e

valor preditivo negativo de 80%.

5.5 AVALIAÇÃO DA VARIÁVEL ‘MÃO DE USO PREFERENCIAL’ O fato de haver dois canhotos entre os casos e quatro canhotos entre os

controles poderia ter constituído um fator de confundimento na análise estatística.

Assim, utilizou-se a regressão logística para verificar o eventual confundimento que

a discrepância entre os dois grupos quanto à variável ‘mão de uso preferencial’

poderia ter gerado nos dados (Tabela 13, p. 86). Na análise multivariada por

regressão logística, o índice δ < 0,810 manteve-se significativo (p = 0,026) após

ajuste para a variável ‘mão de uso preferencial’ (p desta variável = 0,819).

78

TABELA 1 Motivos de exclusão das crianças recrutadas para o estudo

Motivos No

Dislexia 3

Não satisfez os critérios de diagnóstico de TDAH 2

Distúrbio de ansiedade 2

Nascimento pós-termo 1

Abaixo da faixa etária 1

Malformação craniana 1

Uso de carbamazepina 1

Agressividade e privação do sono 1

Síndrome do álcool fetal 1

Surras do marido durante a gravidez 1

Ameaça de aborto no 6o mês de gestação 1

Abandono do estudo pela família 1

Total 16

TABELA 2 Distribuição dos casos e controles entre as séries escolares

Série escolar

Casos

(n = 16)

Controles

(n = 14)

Alfabetização 1 0

Primeira 4 2

Segunda 7 7

Terceira 4 0

Quarta 0 5

79

TABELA 3 Escore bruto total do TDE dos casos e controles segundo a série escolar

Mediana do EBT

Série escolar

Casos (n = 15)

Controles (n = 13)

p

Alfabetização — — —

Primeira 61,5 82 0,355

Segunda 89 105 0,023

Terceira — — —

Quarta — — —

EBT = escore bruto total; p = significância do teste do x2; — = uma das células é

igual a zero.

TABELA 4 Escore bruto total do TDE dos casos e controles segundo a idade

Mediana do EBT

Idade

Casos (n = 15)

Controles (n = 13)

p

7 40 63 0,479

8 91 101 0,049

9 106 108 0,361

10 — — —

11 95 128 0,083

EBT = escore bruto total; p = significância do teste do x2; — = uma das células é

igual a zero.

80

Gráfico 1 Distribuição etária dos 16 casos (A) e 14 controles (B)

7 8 9 10 110

1

2

3

4

5

Casos

Idade (anos)

7 8 9 10 110

1

2

3

4

5

6

Controles

Idade (anos)

A

B

81

Fig. 14 Espectros comparativos de um caso (a, c, e) e um controle (b, d, f) do córtex frontal direito (a, b), córtex frontal esquerdo (c, d) e estriado esquerdo (e, f).

NAA

NAA

NAA NAA

NAA

NAA

CrCr

Cr Cr

CrCr

Cho Cho

ChoCho

ChoCho

Mi Mi

MiMi

Mi Mi

Glx Glx

Glx Glx

Glx Glx

82

TABELA 5 Análise estatística do N-acetil-aspartato entre casos e controles

Pico N-acetil-aspartato/Creatina N-acetil-aspartato/Colina

Área m DP Faixa p m DP Faixa p m DP Faixa p

Frontal direito

— Nos casos

— Nos controles

152,5

145,0

18,2

10,4

127-184

129-163

0,275

1,75

1,80

0,127

0,087

1,57-2,04

1,64-1,90

0,342

1,94

1,91

0,30

0,17

1,35-2,52

1,67-2,28

0,784

Frontal esquerdo

— Nos casos

— Nos controles

129

127

14,1

9,2

115-161

118-145

0,519

1,66

1,67

0,122

0,085

1,55-1,94

1,49-1,82

0,694

1,91

1,88

0,264

0,257

1,48-2,31

1,58-2,60

0,974

Estriado esquerdo

— Nos casos

— Nos controles

129,5

130

15,2

12,4

94-149

110-157

0,611

1,29

1,35

0,118

0,143

1,19-1,68

1,20-1,71

0,176

1,86

1,94

0,204

0,229

1,54-2,46

1,70-2,62

0,330

DP = desvio padrão; m = mediana; p = significância no teste ANOVA.

83

TABELA 6 Análise estatística da colina entre casos e controles

Pico Colina/Creatina Área m DP Faixa p m DP Faixa p

Frontal direito

— Nos casos

— Nos controles

75,5

76

14,3

7,83

61-101

62-90

0,463

0,92

0,91

0,126

0,722

0,72-1,16

0,78-1,01

0,662

Frontal esquerdo

— Nos casos

— Nos controles

71

70

11,0

10,1

52-87

55-89

0,700

0,89

0,88

0,105

0,094

0,72-1,05

0,67-1,04

0,838

Estriado esquerdo

— Nos casos

— Nos controles

68,5

67

8,56

6,45

52-80

55-76

0,636

0,69

0,70

0,125

0,060

0,56-1,10

0,60-0,82

0,948


TABELA 7 Análise estatística da creatina entre casos e controles

Pico Área m DP Faixa p

Frontal direito

— Nos casos

— Nos controles

74

73

8,12

5,43

74-100

73-92

0,563

Frontal esquerdo

— Nos casos

— Nos controles

78,5

75,5

6,76

7,45

67-91

68-94

0,762

Estriado esquerdo

— Nos casos

— Nos controles

102,5

96,5

15,5

9,6

56-124

76-109

0,518


84

TABELA 8 Análise estatística do mio-inositol entre casos e controles

Pico Mio-inositol/Creatina Área m DP Faixa p m DP Faixa p

Frontal direito

— Nos casos

— Nos controles

57,5

56

7,61

6,21

50-78

45-68

0,076

0,69

0,66

0,06

0,05

0,60-0,85

0,56-0,74

0,044

Frontal esquerdo

— Nos casos

— Nos controles

52,5

51,5

7,47

5,40

43-72

45-64

0,435

0,67

0,67

0,07

0,04

0,61-0,86

0,59-0,74

0,520

Estriado esquerdo

— Nos casos

— Nos controles

46,5

43

8,37

6,71

37-70

37-55

0,223

0,48

0,47

0,09

0,05

039-0,71

0,37-0,54

0,324


TABELA 9 Correlação do aumento da concentração de glutamato com o

diagnóstico de TDAH

Região cerebral Odds ratio p IC Córtex frontal direito 1,022

0,977

0,2101 -4,9785

Córtex frontal esquerdo 0,388

0,233

0,0808 -1,8721

Estriado esquerdo 1,250

0,878

0,0706 - 22,1330

IC = intervalo de confiança de 95%; p = significância no teste ANOVA.

85

TABELA 10 Comparação da razão NAA/Cho entre as regiões cerebrais

Razão m DP Faixa P

NAA/Cr córtex frontal D__

NAA/Cr córtex frontal E

— Nos casos

— Nos controles

1,04

1,02

0,063

0,167

0,900-1,100

0,877-1,570

0,473

NAA/Cr estriado E

NAA/Cr córtex frontal D

— Nos casos

— Nos controles

0,959

1,030

0,158

0,004

0,716-1,407

0,865-1,213

0,440

NAA/Cr estriado E


— Nos casos

— Nos controles

0,977

1,053

0,152

0,136

0,757-1,284

0,796-1,358

0,478

D = direito; DP = desvio padrão; E = esquerdo; m = mediana; p = significância no teste

ANOVA. TABELA 11 Comparação da razão NAA/Cr entre as regiões cerebrais

Razão m DP Faixa P

NAA/Cr córtex frontal D__


— Nos casos

— Nos controles

1,074

1,033

0,056

0,070

0,933-1,132

0,917-1,176

0,684

NAA/Cr estriado E

NAA/Cr córtex frontal D

— Nos casos

— Nos controles

0,734

0,800

0,072

0,072

0,650-0,939

0,689-0,909

0,062

NAA/Cr estriado E


— Nos casos

— Nos controles

0,781

0,823

0,044

0,073

0,702-0,866

0,725-0,957

0,038

D = direito; DP = desvio padrão; E = esquerdo; m = mediana; p = significância no teste

ANOVA.

86

TABELA 12 Tabela 2 x 2 entre o índice δ e o diagnóstico de TDAH

TDAH

Presente Ausente

14 6 Índice δ < 0,810

a b

2 8 Índice δ ≥ 0,810

c d

Total 16 14

Observação: sensibilidade = a/(a + c); especificidade = d/(b + d); valor preditivo

positivo = a/(a + b); valor preditivo negativo = d/(c + d) (BRAWLEY; KRAMER, 2005,

p. 444).

TABELA 13 Modelo de regressão logística com duas variáveis explanatórias

Coeficiente β EP Estatística Z OR IC p

Índice < 0,810

2,162 0,974 2,220 8,685 1,288-58,57 0,026

Mão de uso preferencial

0,260 1,136 0,229 1,297 0,14-12,02 0,819

Lidelihood ratio = 7,0649 (p = 0,029)

EP = erro padrão; IC = intervalo de confiança de 95%; OR = odds ratio; p = significância estatística.

87

Índice δ

Gráfico 2 Distribuição do índice δ entre casos e controles

Gráfico 3 Pontuação total no questionário de sintomas versus índice δ de toda a

amostra (n = 30)

0,660

0,810

0,960

0 4 8 12 16

Índice da Razão

NAA/Cr

Casos Controles

Índice δ

6 DISCUSSÃO Este estudo de 16 casos e 14 controles procurou selecionar uma amostra tão

homogênea quanto possível, por isso foram incluídos apenas casos recém-

diagnosticados e sem tratamento farmacológico prévio. Também envidaram-se

esforços para excluir crianças com distúrbios co-mórbidos, na tentativa de delimitar o

TDAH “puro” e, desse modo, isolar seus achados fisiopatológicos através da

investigação bioquímica oferecida pela ERM-H1. A decisão de incluir os três subtipos

de TDAH na amostra — 11 casos com o subtipo combinado, três com TDA - H e

dois com H - TDA — pode ter desfavorecido os resultados, pois Sun et al. (2005) e

Hesslinger et al. (2001) encontraram diferenças significativas entre os subgrupos de

TDAH, que serão descritas adiante. O fato de a amostra de 30 sujeitos incluir seis

crianças canhotas não parece ter prejudicado o estudo, pois a diferença entre os

dois grupos não foi significativa (p = 0,261) e a regressão logística apresentada na

Tabela 13 (p. 86) não mostrou interferência desta variável (p = 0,819) na

significância estatística do estudo (p = 0,026).

Por conseguinte, acreditamos que este estudo compara-se favoravelmente

frente aos estudos publicados na literatura indexada (Quadro 4, p. 93) em termos de

homogeneidade da amostra. Dentre os dez estudos encontrados, apenas três

recrutaram somente crianças do sexo masculino; no mínimo quatro incluíram

crianças que haviam recebido tratamento farmacológico específico; e pelo menos

seis aceitaram a presença de co-morbidade na amostra. Os achados conflitantes

descritos no Quadro 4 decerto advêm, pelo menos em parte, da heterogeneidade

das amostras.

A amostra de 30 sujeitos está longe do ideal, mas as dificuldades

operacionais em estudos desse gênero são demonstradas pelo tamanho médio de

89

20 sujeitos entre os estudos citados no Quadro 4 (excluímos os 21 autistas da

amostra de Fayed e Modrego [2005]). Apenas um estudo utilizou amostra maior (47

sujeitos de Yeo et al. [2003]), enquanto o estudo de Sun et al. (2005) recrutou igual

número de sujeitos.

6.1 ACHADOS RELEVANTES Na análise dos picos e das razões dos principais metabólitos detectados na

ERM-H1 com TE curto, o único achado estatisticamente significativo foi a elevação

da razão Mi/Cr no córtex frontal direito dos casos em comparação com os controles

(p = 0,044); o pico de Mi também estava elevado nos casos, embora não tenha

atingido significância estatística (p = 0,076). A elevação da razão Mi/Cr não foi

previamente descrita nos estudos sobre a aplicação da ERM-H1 no TDAH, porém

Caetano et al. (2005) a relataram no córtex frontal esquerdo de um grupo de 14

crianças e adolescentes com depressão. Eles utilizaram um único voxel, portanto

ignora-se o estado do córtex frontal direito. Vários casos também apresentavam

distúrbios co-mórbidos, incluindo quatro com TDAH, o que dificulta a diferenciação

com os resultados do presente estudo.

A elevação do Mi e/ou da razão Mi/Cr foi descrita em associação ao

transtorno bipolar em crianças e adolescentes. Cecil et al. (2003) encontraram

elevação de 16% da concentração de Mi no córtex frontal bilateral em um estudo de

casos-controles, enquanto Davanzo et al. (2003) descreveram elevação da

concentração de Mi e da razão Mi/Cr no córtex do cíngulo anterior bilateral em um

grupo de dez crianças e adolescentes com transtorno bipolar em comparação com

um grupo de transtorno explosivo intermitente e um grupo normal. Os dois estudos

utilizaram voxel único abrangendo os dois hemisférios medialmente, portanto não há

como analisar a lateralidade dos achados. A coincidência dos achados torna-se mais

instigante quando se considera que o TDAH é o diagnóstico concomitante mais

comum em crianças com transtorno bipolar (KOWATCH; EMSLIE; KENNARD, 1996,

p. 133).

Como o Mi tende a diminuir durante a infância (Anexo 10.6, p. 130) em

decorrência da maturação neuronial, e levando-se em conta que o lobo frontal é a

última região cerebral a amadurecer (HASHIMOTO et al. [1995]), uma explicação

90

plausível, embora não demonstrável por este estudo, é a de que a elevação da

razão Mi/Cr nos casos poderia advir de retardo da maturação neuronial associado

ao TDAH.

A partir da constatação de que diversos estudos de neuroimagem estrutural e

funcional detectaram evidências de comprometimento do circuito FETC

(CASTELLANOS, 1997), adotou-se a estratégia de dividir as razões de metabólitos

entre as regiões cerebrais (Tabelas 10 e 11, p. 85). Até onde sabemos, esta

estratégia jamais foi adotada em estudos de ERM-H1 nas doenças neurológicas,

mas antes de ser manipulação matemática dos dados, originou-se do intuito de

explorar eventuais desequilíbrios na função do circuito FETC.

Assim, criaram-se índices dividindo a razão de cada metabólito sobre a Cr ou

a Cho de uma região cerebral pela razão de outra região cerebral. A análise do

índice da razão NAA/Cho (Tabela 10) encontrou apenas relações aleatórias (p >

0,40 nas três comparações). Porém, a significância estatística (p = 0,038) observada

para o índice δ — a razão NAA/Cr no estriado dividida pela razão NAA/Cr no córtex

frontal esquerdo — parece advir de redução relativa da razão NAA/Cr no estriado

esquerdo e pode estar relacionada com disfunção do circuito FETC no hemisfério

cerebral esquerdo. Lamentamos que o estudo não tenha incluído um quarto voxel no

estriado direito, o que teria possibilitado análise mais profunda do valor do índice δ e

cotejado os estudos neurorradiológicos conflitantes que atribuem a disfunção do

TDAH a estruturas no hemisfério cerebral direito ou esquerdo (seção 2.2).

6.2 REVISÃO DA LITERATURA ESPECÍFICA O Quadro 4 mostra que os parâmetros dos dez estudos relatados sobre a

ERM-H1 no TDAH são razoavelmente semelhantes: seis estudos usaram a

seqüência PRESS; seis escolheram um TE curto em torno de 30 ms e quatro

adotaram o TE de 135 ms; apenas um estudo empregou voxel de 12,6 cm3,

enquanto os demais delinearam voxels de 4 a 8 cm3; e seis estudos analisaram os

núcleos da base e cinco, o córtex pré-frontal. Em contraste, os achados são

claramente divergentes. A seguir, um breve relato desses achados.

Jin et al. (2001) encontraram uma razão NAA/Cr no globo pálido esquerdo

28% menor nos casos do que nos controles (p < 0,0001) e, no globo pálido direito,

91

21% menor (p < 0,0004). A administração de uma dose de metilfenidato não

modificou significativamente os resultados. Também observou-se aumento da razão

Cho/Cr apenas no globo pálido direito (p < 0,05). Os autores concluíram que seus

achados sugerem comprometimento bilateral do estriado em crianças com TDAH.

O estudo de Hesslinger et al. (2001) observou redução da concentração

absoluta de NAA no córtex pré-frontal esquerdo dos casos com TDAH em

comparação com os outros dois grupos, controles e casos com TDA. Os autores

ratificaram a associação entre neuropatologia frontal e comportamento impulsivo,

agressivo e anti-social e salientaram a importância da análise dos diferentes

subgrupos de TDAH, os quais podem responder de modo diferente ao tratamento

farmacológico.

Carrey et al. (2002) detectaram redução acentuada da razão Glu/Cr no

estriado esquerdo após o tratamento. No córtex pré-frontal direito, apenas as duas

crianças tratadas com atomoxetina mostraram redução da razão Glu/Cr. Os autores

salientaram o potencial da ERM-H1 para avaliar o efeito terapêutico de fármacos de

maneira não-invasiva.

Os resultados de Carrey et al. (2003) mostraram redução da razão Glx/Cr no

estriado esquerdo após o tratamento (p < 0,04). Os autores fundamentaram seus

achados em estudos prévios que detectaram hipoperfusão do estriado (LOU et al.,

1989; CASTELLANOS, 1997) e, tendo em vista o papel atribuído à disfunção da

dopamina na fisiopatologia do TDAH (SOLANTO, 2002; KRAUSE et al., 2003),

salientaram que os níveis de dopamina e glutamato estão inter-relacionados no

estriado.

Partindo do pressuposto de que o circuito FETC está implicado na

neuropatologia do TDAH, Macmaster et al. (2003) estudaram os metabólitos do

córtex pré-frontal direito e o estriado esquerdo, e não observaram diferenças nas

razões dos metabólitos NAA, Cho ou Cr entre casos e controles; por outro lado, a

razão Glx/Cr mostrou aumento estatisticamente significativo nas duas regiões

estudadas nos casos em comparação com os controles. Salientou-se que o

glutamato modula a liberação de dopamina e serotonina no estriado e, portanto, a

disfunção dos neurônios dopaminérgicos poderia interferir nas vias glutamatérgicas

(MACMASTER et al., 2003, p. 185-186). Os autores reconheceram que a ERM-H1

com TE longo não é a técnica ideal para analisar os metabólitos Glx.

92

Yeo et al. (2003) realizaram o que parece ter sido o estudo de ERM-H1 no

TDAH de triagem e seleção mais criteriosas, abrangendo 47 sujeitos, mas obtiveram

espectros adequados em apenas 17 casos e 20 controles. Infelizmente, 74% dos

casos já recebiam tratamento farmacoestimulante, assim os autores tomaram a

precaução de realizar a ERM-H1 no mínimo 16 horas após a última dose de

medicação. A análise estatística não observou qualquer diferença significativa na

ERM-H1 entre os dois grupos. Porém, a análise morfométrica encontrou redução

significativa (p = 0,003) no volume do córtex frontal dorsolateral direito.

Sparkes; MacMaster e Carrey (2004) não detectaram qualquer diferença nas

razões dos metabólitos NAA, Glx e Cho para a Cr entre casos e controles. Na

correlação dos metabólitos com os dados do teste neuropsicológico, encontrou-se

diferença estatisticamente significativa (p < 0,05) entre a razão NAA/Cr e o tempo de

reação no teste. A razão NAA/Cr foi 9% mais alta no córtex pré-frontal direito dos

casos, mas o p foi > 0,05.

No estudo de Courvoisie et al. (2004), as crianças com TDAH exibiram

elevação significativa das razões NAA/Cr, Glx/Cr e Cho/Cr no lobo frontal direito, e

da razão Glx/Cr no lobo frontal esquerdo. Encontrou-se uma redução expressiva de

20% no pico de creatina do lobo frontal direito nos casos; os autores supuseram que

este achado poderia estar relacionado a redução do GABA, que interfere na

ressonância da creatina, ou de outro modo que haveria hipermetabolismo regional.

Os autores concluíram que seus dados sugerem desregulação da região frontal

direita nas crianças com TDAH.

Fayed e Modrego (2005) partiram da hipótese de que os níveis de NAA na

substância branca cerebral estariam reduzidos no autismo e elevados no TDAH. Os

achados mostraram ausência de diferença significativa entre as crianças autistas e

os controles, porém o grupo de crianças com TDAH apresentou concentração de

NAA mais alta (p = 0,01). Os autores especularam que a elevação do NAA na

substância branca cerebral de pacientes com TDAH estaria relacionada com

hipermetabolismo mitocondrial.

Sun et al. (2005) relataram que a razão NAA/Cr estava significativamente

reduzida no núcleo lentiforme direito no grupo TDA + H em comparação com os

grupos TDA - H e controle (p = 0,003), enquanto no núcleo lentiforme esquerdo a

razão NAA/Cr mostrou redução significativa no grupo TDA+H em comparação apenas

93

Quadro 4 Estudos publicados sobre a espectroscopia por RM no TDAH

Voxel Primeiro Autor

População

Idade (anos)

Tx prévio

Comor-bidade

Método cm3 Local

Seqüência

TE (ms)

TR (ms)

Achados

Jin (2001)

12 casos e 10 controles (só M)

10 a 16 11 a 15

Não

?

ERM antes e após dose de 10 mg de MPH

8 cm3

Globo pálido B

PRESS

35,3

1.500

NAA/Cr ↓ bilateralmente nos casos; MPH não alterou resultados

Hesslinger (2001)

5 casos TDAH, 5 casos TDA - H e 5 controles (só M)

> 20

Não

Sim

Só ERM

8 cm3

Córtex PFDL E e estriado E

PRESS

30

3.000

NAA ↓ no córtex PFDL E no TDAH versus TDA - H e controles

Carrey (2002)

4 casos (2M e 2F)

7 a 13

Não

Sim

ERM antes e após 14-18 sem. de MPH ou ATM

4 cm3

7 cm3

Córtex PF D Estriado E

PRESS

135

1.500

Glu/Cr ↓ no estriado E após Tx

Carrey (2003)

14 casos (11M e 3F)

7 a 13

Sim

Sim

Tx suspenso e ERM; 2a ERM após 13 sem. de Tx.

4 cm3


?

135

1.500

Glx/Cr ↓ no estriado E após 13 sem. de Tx

Macmaster (2003)

9 casos e 9 controles (6M e 3F)

7 a 16

Não

?

Só ERM

4 cm3 6 cm3


PRESS

135

1.500

Glx/Cr ↑ no córtex PF D e estriado E dos casos

Yeo (2003)

23 casos (16M) e 24 controles (17M)

7 a 12

Sim

Não

Teste NP, análise morfométrica e ERM

12,6 cm3

SB do córtex PF D

STEAM

30

2.000

Não houve diferença significativa

Sparkes (2004)

8 casos (6M) 6 controles (4M)

7 a 11

Sim

Sim

Correlação da ERM com teste NP

4 cm3


?

135

1.500

Não houve diferença significativa, mas NAA/Cr ↑ no córtex PF nos casos

Courvoisie (2004)

8 casos e (7M) 8 controles (7M)

6 a 12

Sim

Não

Teste NP e ERM

8 cm3

Lobo frontal B

STEAM

20

1.600

NAA/Cr, Glx/Cr e Cho/Cr ↑ no lobo frontal D e Glx/Cr ↑ no lobo frontal E dos casos

Fayed (2005)

21 autistas (18M) 8 casos TDAH (3M) 12 controles (5M)

7,3 ± 4,1 9,1 ± 4,7 7,7 ± 0,3

?

Sim

Só ERM

8 cm3

Centro semioval E

PRESS

30

2.500

Não houve diferença entre autistas e controles; NAA ↑ nos casos de TDAH

Sun (2005)

10 casos TDAH 10 casos TDA - H 10 controles (só M)

10 a 14

Não

Sim

Só ERM

8 cm3

NL B

PRESS

35,5

1.500

NAA/Cr ↓ no NL D no TDAH versus TDA - H e controles, e no NL E no TDAH versus controles

Abreviaturas: ATM = atomoxetina; B = bilateral; D = direito; E = esquerdo; F = sexo feminino; M = sexo masculino; MPH = metilfenidato; NL = núcleo lentiforme; NP = neuropsicológico; PF = pré-frontal; PFDL = pré-frontal dorso-lateral; SB = substância branca; sem. = semanas; TDAH = transtorno de déficit de atenção/hiperatividade; TDA - H = transtorno de déficit de atenção sem hiperatividade; Tx = tratamento.

94

apenas com o grupo controle (p = 0,003). Na avaliação do núcleo lentiforme

esquerdo entre os grupos TDA + H e TDA - H, houve uma tendência à significância

estatística (p = 0,06) na redução da razão NAA/Cr no primeiro grupo. Os autores

concluíram que a ERM-H1 demonstrou diferenças mensuráveis entre crianças com

TDA com e sem hiperatividade.

Para fins de compilação dos achados, julgamos necessário excluir os dois

estudos de Carrey et al. (2202, 2003), porque os autores não utilizaram controles.

Dentre os oito estudos restantes, dois não encontraram diferenças significativas,

dois observaram anormalidades apenas no hemisfério esquerdo e quatro em ambos

os hemisférios. Há divergência com os estudos de neuroimagem estrutural e

funcional, alguns dos quais observaram alterações apenas em estruturas à direita

(CASTELLANOS, 1994; MATARÓ et al., 1997), porém mesmo naqueles estudos o

peso das evidências sugere envolvimento bilateral no TDAH (TEICHER et al., 2000;

FILIPEK et al., 1997; KIM et al., 2002; CASTELLANOS, 2003).

6.3 VALIDADE DO ÍNDICE δ Os parâmetros do índice δ mostraram boa sensibilidade, de 87,5%, mas

especificidade baixa, em 57,1%, o que reduz sua utilidade como teste diagnóstico.

Os valores preditivos positivo e negativo calculados segundo a fórmula apresentada

na Tabela 12 (p. 86) foram, respectivamente, de 70% e 80%. Porém, sabe-se que o

valor preditivo de um teste diagnóstico é influenciado pela prevalência do distúrbio

para o qual ele é utilizado (BRAWLEY; KRAMER, 2005, p. 444). Pode-se recorrer ao

teorema de Bayes e ao seu nomograma para calcular um valor preditivo mais

fidedigno (LANG; SECIC, 1997, p. 164-165). Considerando-se uma taxa de

prevalência do TDAH de 10% e a likelihood ratio do índice δ < 0,810 de

aproximadamente 7 (Tabela 13, p. 86), o valor preditivo positivo seria de 50%. Logo,

a validade do índice δ como exame diagnóstico isolado do TDAH parece ser

deficiente, mas acreditamos que ele possa ser útil em associação aos demais

critérios de diagnóstico do transtorno.

95

Pesquisas adicionais são necessárias para avaliar o índice δ no hemisfério

cerebral direito em comparação com o esquerdo, e estudá-lo em diferentes

transtornos neuropsiquiátricos (p. ex., TDAH versus depressão).

6.4 INFERÊNCIAS

a) A heterogeneidade geralmente observada entre subgrupos de pacientes

com TDAH, conforme descrito por Seidman; Valera e Bush (2004), dificulta

as comparações entre os estudos e compromete a validade externa dos

achados de qualquer estudo. Assim, julgamos imprescindível aprimorar e

expandir os recursos disponíveis para caracterizar e subclassificar a

população de crianças e adolescentes com TDAH. A este respeito, os pré-

escolares e adolescentes estão particularmente prejudicados, uma vez que

a maioria dos estudos concentra-se em crianças escolares (BROWN et al.,

2001, p. e43).

b) A elevação estatisticamente significativa da razão Mi/Cr no córtex frontal

direito observada nos casos não foi descrita previamente no TDAH. Como

o córtex frontal é a última região cerebral a sofrer maturação fisiológica,

possivelmente esta elevação reflete atraso da maturação cerebral nas

crianças com TDAH.

c) É preciso salientar que os achados da espectroscopia são inespecíficos,

pois outras anormalidades podem interferir nos valores dos metabólitos,

como, p. ex., a redução do NAA secundária a infarto ou isquemia.

d) O maior mérito da ERM-H1 parece estar no seu potencial de detectar

alterações incipientes no metabolismo e na função cerebrais e, assim,

favorecer o diagnóstico precoce das doenças neurológicas.

e) São necessários novos estudos para avaliar melhor a validade do índice δ

(razão NAA/Cr no estriado esquerdo dividida pela razão NAA/Cr no córtex

frontal esquerdo) e compará-la com o índice no hemisfério cerebral direito.

f) Estudos adicionais da técnica de ERM-H1 poderão delinear melhor as

diferenças entre casos e controles, o que fortaleceria a aplicação clínica da

ERM-H1 no diagnóstico do TDAH. O emprego de scanners de RM com

96

campo magnético mais potente como os de 3 T é promissor, ao aperfeiçoar

a medição dos metabólitos cerebrais.

g) Se for verdade que o TDAH origina-se de disfunção dos

neurotransmissores (VOELLER, 2004, p. 802), acreditamos que a ERM-H1

será capaz de distinguir entre pacientes acometidos e indivíduos controles.

h) A despeito da baixa especificidade das anormalidades detectáveis, a ERM-

H1 constitui uma fonte valiosa de informações sobre o metabolismo e a

bioquímica cerebrais e, decerto, o aprimoramento tecnológico contínuo

lançará novas luzes sobre a fisiopatologia do TDAH e de outros transtornos

neuropsiquiátricos.

i) O pequeno tamanho da amostra (n = 30) e o recrutamento dos sujeitos

apenas em escolas públicas comprometem a validade externa do estudo.

7 CONCLUSÕES a) Este estudo sobre a utilidade da ERM-H1 para o diagnóstico de TDAH

demonstrou redução estatisticamente significativa no índice resultante da

comparação das razões NAA/Cr no estriado e córtex frontal esquerdos. Um

índice menor que 0,810 esteve associado ao diagnóstico de TDAH, com

odds ratio de 9,33 (IC, 1,51 a 57,65) e p de 0,013.

b) A validade do índice das razões NAA/Cr do estriado sobre o córtex frontal

esquerdos é fortalecida por uma sensibilidade calculada para a amostra

estudada de 87,5%, mas enfraquecida pela especificidade de apenas

57,1%.

c) A razão Mi/Cr no córtex frontal direito mostrou elevação estatisticamente

significativa (p = 0,044) nos casos de TDAH em comparação com

controles.

d) Assim como a maioria dos estudos prévios da ERM-H1, este estudo

favorece o conceito de disfunção cerebral bilateral no TDAH.

8 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 8.1 REFERÊNCIAS CITADAS ADAMSON, Andrew J. et al. Focal brain lesions: effect of single-voxel proton MR spectroscopic findings on treatment decisions. Neuroradiology, v. 209, p. 73-78, 1998.

ADLER, Lenard; COHEN, Julie. Diagnosis and evaluation of adults with attention-deficit/hyperactivity disorder. Psychiatric Clinics of North America, v. 27, p. 187-201, 2004.

ARLE, Jeffrey E. et al. Prediction of posterior fossa tumor type in children by means of magnetic resonance image properties, spectroscopy, and neural networks. Journal of Neurosurgery, v. 86, p. 755-761, 1997.

ASLAN, Mehmet et al. Merosin-negative congenital muscular dystrophy: magnetic resonance spectroscopy findings. Brain & Development, v. 27, p. 308-310, 2005.

AYLWARD, Elizabeth H. et al. Basal ganglia volumes in children with attention-deficit hyperactivity disorder. Journal of Child Neurology, v. 11, p. 112-115, 1996.

BARKLEY, Russell A. Attention-deficit/hyperactivity disorder, self-regulation, and time: toward a more comprehensive theory. Journal of Developmental and Behavioral Pediatrics, v. 18, p. 271, 1997.

BARKOVICH, A. James et al. Proton MR spectroscopy for the evaluation of brain injury in asphyxiated, term neonates. AJNR American Journal of Neuroradiology, v. 20, p. 1399-1405, 1999.

BATRA, A.; TRIPATHI, R. P. Diffusion-weighted magnetic resonance imaging and magnetic resonance spectroscopy in the evaluation of focal cerebral tubercular lesions. Acta Radiologica, v. 45, p. 679-688, 2004.

99

BODAMER, O. A.; GRUBER, S.; STÖCKLER-IPSIROGLU, S. Nuclear magnetic resonance spectroscopy in glutaryl-CoA dehydrogenase deficiency. Journal of Inherited Metabolic Diseases, v. 27, p. 877-883, 2004.

BOSKA, Michael D. et al. Advances in neuroimaging for HIV-1 associated neurological dysfunction: clues to the diagnosis, pathogenesis and therapeutic monitoring. Current HIV Research, v. 2, p. 61-78, 2004.

BRANDÃO, Lara Alexandre; DOMINGUES, Romeu Côrtes. Espectroscopia de Prótons do Encéfalo: Princípios e Aplicações. Rio de Janeiro: Revinter, 2002. 194 p.

BRAWLEY, Otis W.; KRAMER, Barnett S. Prevention and early detection of cancer. In: KASPER, Dennis L. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16. ed. New York: McGraw-Hill, 2005. 2607 p. cap. 67, p. 441-447.

BROWN, Ronald T. et al. Prevalence and assessment of attention-deficit/hyperactivity disorder in primary care settings. Pediatrics, v. 107, n. 3, p. e43, 2001.

BURTSCHER, Isabella M.; HOLTÅS, Stig. In vivo proton MR spectroscopy of untreated and treated brain abscesses. AJNR American Journal of Neuroradiology, v. 20, p. 1049-1053, 1999.

BUSH, George et al. Anterior cingulate cortex dysfunction in attention-deficit/hyperactivity disorder revealed by fMRI and the counting stroop. Biological Psychiatry, v. 45, p. 1542-1552, 1999.

CAETANO, Sheila C. et al. Proton spectroscopy study of the left dorsolateral prefrontal cortex in pediatric depressed patients. Neuroscience Letters, v. 384, p. 321-326, 2005.

CARREY, Normand et al. Glutamatergic changes with treatment in attention deficit hyperactivity disorder: a preliminary case series. Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology, v. 12, n. 4, p. 331-336, 2002.

______ et al. Metabolite changes resulting from treatment in children with ADHD: A 1H-MRS study. Clinical Neuropharmacology, v. 26, n. 4, p. 218-221, 2003.

CASTELLANOS, F. Xavier. Anatomic brain abnormalities in monozygotic twins discordant for attention deficit hyperactivity disorder. American Journal of Psychiatry, v. 160, p. 1693–1696, 2003.

______. Developmental trajectories of brain volume abnormalities in children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder. JAMA Journal of the American Medical Association, v. 288, n. 14, p. 1740-1748, 2002.

100

CASTELLANOS, F. Xavier. Neuroimaging of attention-deficit hyperactivity disorder. Child and Adolescent Psychiatric Clinics of North America, v. 6, n. 2, p. 383-411, abr. 1997.

______ et al. Quantitative morphology of the caudate nucleus in attention deficit hyperactivity disorder. American Journal of Psychiatry, v. 151, p. 1791–1796, 1994.

______. Toward a pathophysiology of attention-deficit/hyperactivity disorder. Clinical Pediatrics, v. 36, n. 7, p. 381-393, 1997b.

CASTILLO, Mauricio. Autism and ADHD: common disorders, elusive explanations. Academic Radiology, v. 12, p. 533-534, 2005.

______; KWOCK, Lester; MUKHERJI, Suresh K. Clinical applications of proton MR spectroscopy. AJNR American Journal of Neuroradiology, v. 17, p. 1-15, 1996.

______ et al. Proton MR spectroscopy in children with bipolar affective disorder: preliminary observations. AJNR American Journal of Neuroradiology, v. 21, p. 832–838, 2000.

CECIL, Kim M; JONES, Blaise V. Magnetic resonance spectroscopy of the pediatric brain. Topics in Magnetic Resonance Imaging, v. 12, n. 6, p. 435-452, 2001.

______ et al. Proton magnetic resonance spectroscopy of the frontal lobe and cerebellar vermis in children with a mood disorder and a familial risk for bipolar disorders. Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology, v. 13, n. 4, p. 545-555, 2003.

CENDES, Fernando et al. Proton magnetic resonance spectroscopic imaging and magnetic resonance imaging volumetry in the lateralization of temporal lobe epilepsy: a series of 100 patients. Annals of Neurology, v. 42, n. 5, p. 737-46, 1997.

CHANG, Yun-Woo et al. MR imaging of glioblastoma in children: usefulness of diffusion/perfusion-weighted MRI and MR spectroscopy. Pediatric Radiology, v. 33, p. 836-842, 2003.

COHEN-GADOL, Aaron A. et al. Mesial temporal lobe epilepsy: a proton magnetic resonance spectroscopy study and a histopathological analysis. Journal of Neurosurgery, v. 101, p. 613-620, 2004.

COLLETT, Brent R.; OHAN, Jeneva L.; MYERS, Kathleen N. Ten-year review of rating scales. V: scales assessing attention-deficit/hyperactivity disorder. Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry, v. 42, n. 9, p. 1015-1037, 2003.

101

CONNERS, C. Keith. A teacher rating scale for use in doing studies with children. American Journal of Psychiatry, v. 126, p. 884-888, 1969.

______. Uso clínico das escalas de classificação no diagnóstico e tratamento do distúrbio de déficit de atenção/hiperatividade. In: MORGAN, Andrew M. (Org.). Distúrbio de déficit de atenção/hiperatividade. Clínicas Pediátricas da América do Norte, v. 46, n. 5. p. 861-875, out. 1999.

COURVOISIE, Helen et al. Neurometabolic functioning and neuropsychological correlates in children with ADHD-H: preliminary findings. The Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences, v. 16, p. 63-69, 2004.

DALEY, Katie Campbell. Update on attention-deficit/hyperactivity disorder. Current Opinion on Pediatrics, v. 16, p. 217-226, 2004.

DANIELSEN, Else Rubæk; ROSS, Brian. Magnetic resonance spectroscopy diagnosis of neurological diseases. New York: Marcel Dekker, 1999, 327 p.

DAVANZO, Pablo et al. Proton magnetic resonance spectroscopy of bipolar disorder versus intermittent explosive disorder in children and adolescents. American Journal of Psychiatry, v. 160, n. 8, p. 1442-1452, 2003.

______ et al. Proton MR spectroscopy in Lesch-Nyhan disease. AJNR American Journal of Neuroradiology, v. 19, p. 672-674, 1998.

DELIKATNY, Edward J.; POPTANI, Harish. MR techniques for in vivo molecular and cellular imaging. Radiologic Clinics of North America, v. 43, p. 205-220, 2005.

DIAGNOSTIC and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition - DSM-IV. 4a ed. Washington, DC: American Psychiatric Association, 1994.

DOYLE, Robert. The history of adult attention-deficit/hyperactivity disorder. Psychiatric Clinics of North America, v. 27, p. 203-214, 2004.

DROST, Dick J.; RIDDLE, William R.; CLARKE, Geoffrey. Proton magnetic resonance spectroscopy in the brain: Report of AAPM MR Task Group #9. Medical Physics, v. 29, n. 9, p. 2177-2197, 2002.

DUCREUX, Denis et al. MR diffusion tensor imaging, fiber tracking, and single-voxel spectroscopy findings in an unusual MELAS case. AJNR American Journal of Neuroradiology, v. 26, p. 1840-1844, 2005.

DURSTON, Sarah. A Review of the biological bases of ADHD: what have we learned from imaging studies? Mental Retardation and Developmental Disabilities Research Reviews, v. 9, p. 184-195, 2003.

102

DURSTON, Sarah et al. Differential patterns of striatal activation in young children with and without ADHD. Biologic Psychiatry, v. 53, p. 871-878, 2003b.

______ et al. Magnetic resonance imaging of boys with attention-deficit/hyperactivity disorder and their unaffected siblings. Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry, v. 43, n. 3, p. 332-340, 2004.

ENGELHARDT, Eliasz et al. Alzheimer’s disease and proton magnetic resonance spectroscopy of limbic regions. Arquivos de Neuro-Psiquiatria, v. 63, n. 2-A, p. 195-200, 2005.

ERNST, Monique et al. High midbrain [18F]DOPA accumulation in children with attention deficit hyperactivity disorder. American Journal of Psychiatry, v. 156, n. 8, p. 1209-1215, 1999.

EVANOCHKO, William T.; NG, Thian C.; GLICKSON, Jerry D. Application of in vivo NMR spectroscopy to cancer. Magnetic Resonance in Medicine, v. 1, p. 508-534, 1984.

FAERBER, Eric N.; POUSSAINT, Tina Young. Magnetic resonance of metabolic and degenerative diseases in children. Topics in Magnetic Resonance Imaging, v. 13, n. 1, p. 3-22, 2002.

FARIA, Andréia et al. Proton magnetic resonance spectroscopy and magnetic resonance imaging findings in a patient with central nervous system paracoccidioidomycosis. Journal of Neuroimaging, v. 14, p. 377-379, 2004.

______ et al. The pattern of proton magnetic resonance spectroscopy in non-neoplastic encephalic lesions. Arquivos de Neuro-Psiquiatria, v. 62, n. 2-B, p. 429-436, 2004b.

FAYED, Nicolas; MODREGO, Pedro J. Comparative study of cerebral white matter in autism and attention-deficit/hyperactivity disorder by means of magnetic resonance spectroscopy. Academic Radiology, v. 12, p. 566-569, 2005.

FILIPEK, Pauline A. et al. Volumetric MRI analysis comparing subjects having attention-deficit hyperactivity disorder with normal controls. Neurology, v. 48, p. 589-601, 1997.

GABIS, Lidia V. et al. Acute disseminated encephalomyelitis: an MRI/MRS longitudinal study. Pediatric Neurology, v. 30, n. 5, p. 324-329, 2004.

GADIAN, D. G. et al. Lateralization of brain function in childhood revealed by magnetic resonance spectroscopy. Neurology, v. 46, n. 4, p. 974-977, 1996.

103

GARG, Monika et al. Brain abscesses: etiologic categorization with in vivo proton MR spectroscopy. Radiology, v. 230, p. 519-527, 2004.

GRAND, S. et al. Abcès Cérébral: Aspects caractéristiques en imagerie morphologique et fonctionnelle. Journal de Neuroradiologie, v. 31, p. 145-147, 2004.

GROPMAN, Andrea. Imaging of neurogenetic and neurometabolic disorders of childhood. Current Neurology and Neuroscience Reports, v. 4, p. 139-146, 2004.

GULATI, Sheffall et al. Magnetic resonance spectroscopy in pediatric neurology. Indian Journal of Pediatrics, v. 70, n. 4, p. 317-325, 2003.

HALE, R. Sigi; HARIRI, Ahmad R.; McCRACKEN, James T. Attention-deficit/hyperactivity disorder: perspectives from neuroimaging. Mental Retardation and Developmental Disabilities Research Reviews, v. 6, p. 214-219, 2000.

HANEFELD, F. et al. Diffuse white matter disease in three children: an encephalopathy with unique features on magnetic resonance imaging and proton magnetic resonance spectroscopy. Neuropediatrics, v. 24, p. 244-248, 1993.

HANOĞLU, Lütfü et al. Correlation between 1H MRS and memory before and after surgery in mesial temporal lobe epilepsy with hippocampal sclerosis. Epilepsia, v. 45, n. 6, p. 632-640, 2004.

HASHIMOTO, Toshiaki et al. Developmental brain changes investigated with proton magnetic resonance spectroscopy. Developmental Medicine and Child Neurology, v. 37, p. 398-405, 1995.

HEERSCHAP, Arend; KOK, René D.; VAN DEN BERG, Paul P. Antenatal proton MR spectroscopy of the human brain in vivo. Childs Nervous System, v. 19, p. 418-421, 2003.

HESSLINGER, B. et al. Attention-deficit disorder in adults with or without hyperactivity: where is the difference? A study in humans using sort echo 1H-magnetic resonance spectroscopy. Neuroscience Letters, v. 304, p. 117-119, 2001.

HOANG, T. Q. et al. Quantitative proton-decoupled 31P MRS and 1H MRS in the evaluation of Huntington’s and Parkinson’s diseases. Neurology, v. 50, n. 4, p. 1033-1040, 1998.

HOMER, Charles J. et al. Clinical practice guideline: diagnosis and evaluation of the child with attention-deficit/hyperactivity disorder. Pediatrics, v. 105, n. 5, p. 1158-1170, 2000.

104

HORSKÁ, Alena et al. In vivo quantitative proton MRSI study of brain development from childhood to adolescence. Journal of Magnetic Resonance Imaging, v. 15, p. 137-143, 2002.

HOWE, F. A. et al. Proton spectroscopy in vivo. Magnetic Resonance Quaterly, v. 9, n. 1, p. 31-59, 1993.

HUNTER, Jill Vanessa. Magnetic resonance imaging in pediatric stroke. Topics in Magnetic Resonance Imaging, v. 13, n. 1, p. 23-38, 2002.

______; WANG, Zhiyue. MR spectroscopy in pediatric neuroradiology. Magnetic Resonance Imaging Clinics of North America, v. 9, n. 1, 165-189, 2001.

______; MORRISS, M. C. Neuroimaging of central nervous system infections. Seminars in Pediatric Infectious Diseases, v. 14, n. 2, p. 140-164, 2003.

JARVIK, Jeffrey G. et al. Proton MR spectroscopy of HIV-infected patients: characterization of abnormalities with imaging and clinical correlation. Radiology, v. 186, p. 739-744, 1993.

JIN, Z. et al. Striatal neuronal loss or dysfunction and choline rise in children with attention-deficit hyperactivity disorder: a 1H-magnetic resonance spectroscopy study. Neuroscience Letters, v. 315, p. 45-48, 2001.

KADOTA, Tsuyoshi; HORINOUCHI, Takashi; KURODA, Chikazumi. Development and aging of the cerebrum: assessment with proton MR spectroscopy. AJNR American Journal of Neuroradiology, v. 22, p. 128-135, 2001.

KAUFMANN, P. et al. Cerebral lactic acidosis correlates with neurological impairment in MELAS. Neurology, v. 62, p. 1297-1302, 2004.

KIM, Boong-Nyun et al. Regional cerebral perfusion abnormalities in attention deficit/hyperactivity disorder: statistical parametric mapping analysis. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience, Berlin: Springer International, v. 252, p. 219-225, 2002.

KOK, René D. et al. Decreased relative brain tissue levels of inositol in fetal hydrocephalus. American Journal of Obstetrics and Gynecology, v. 188, p. 978-980, 2003.

KOWATCH, Robert A.; EMSLIE, Graham J.; KENNARD, Betsy D. Mood disorders. In: PARMELEE, Dean X. Child and Adolescent Psychiatry. St. Louis: Mosby, 1996. 360 p. cap. 8, p. 121-140.

105

KRAUSE, Klaus-Henning et al. The dopamine transporter and neuroimaging in attention deficit hyperactivity disorder. Neuroscience and Biobehavioral Reviews, v. 27, p. 605-613, 2003.

KREIS, Roland. Issues of spectral quality in clinical 1H-magnetic resonance spectroscopy and a gallery of artifacts. NMR in Biomedicine, v. 17, p. 361-381, 2004.

KULAK, Wojciech et al. Proton magnetic resonance spectroscopy in children with spastic diplegia. Neuroscience Letters, v. 363, p. 62-64, 2004.

KUZNIECKY, Ruben. Clinical applications of MR spectroscopy in epilepsy. Neuroimaging Clinics of North America, v. 14, p. 507-516, 2004.

______ et al. Magnetic resonance spectroscopic imaging in temporal lope epilepsy. Archives of Neurology, v. 58, p. 2048-2053, 2001.

KWOCK, Lester. Localized MR spectroscopy. Basic principles. Neuroimaging Clinics of North America, v. 8, n. 4, p. 713-731, 1998.

LANG, Thomas A.; SECIC, Michelle. How to report statistics in medicine: Annotated guidelines for authors, editors, and reviewers. Philadelphia: American College of Physicians, 1997. 365 p.

LIN, Doris D. M.; CRAWFORD, Thomas O.; BARKER, Peter B. Proton MR spectroscopy in the diagnostic evaluation of suspected mitochondrial disease. AJNR American Journal of Neuroradiology, v. 24, p. 33-41, 2003.

LINDSKOG, Magnus et al. Predicting resistance or response to chemotherapy by proton magnetic resonance spectroscopy in neuroblastoma. Journal of the National Cancer Institute, v. 96, n. 19, p. 1457-1466, 2004.

LINNANKIVI, T. et al. Five new cases of a recently described leukoencephalopathy with high brain lactate. Neurology, v. 63, p. 688-692, 2004.

LONDOÑO, Ana et al. Unusual MR spectroscopic imaging pattern of an astrocytoma: lack of elevated choline and high myo-inositol and glycine levels. AJNR American Journal of Neuroradiology, v. 24, p. 942-945, 2003.

LOU, Hans C. et al. ADHD: increased dopamine receptor availability linked to attention deficit and low neonatal cerebral blood flow. Developmental Medicine & Child Neurology, v. 46, p. 179-183, 2004.

______. Etiology and pathogenesis of attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD): significance of prematurity and perinatal hypoxic-haemodinamic encephalopathy. Acta Pædiatrica, v. 85, p. 1266-1271, 1996.

106

LOU, Hans C. et al. Striatal dysfunction in attention deficit and hyperkinetic disorder. Archives of Neurology, v. 46, p. 48-52, 1989.

LOWE, Naomi et al. Joint analysis of the DRD5 marker concludes association with attention-deficit/hyperactivity disorder confined to the predominantly inattentive and combined subtypes. American Journal of Human Genetics, v. 74, p. 348-356, 2004.

MACMASTER, Frank P. et al. Proton spectroscopy in medication-free pediatric attention-deficit/hyperactivity disorder. Biological Psychiatry, v. 53, p. 184-187, 2003.

MAJÓS, Carles et al. Brain tumor classification by proton MR spectroscopy: comparison of diagnostic accuracy at short and long TE. AJNR American Journal of Neuroradiology, v. 25, p. 1696-1704, 2004.

MALHI, Gin S. et al. Magnetic resonance spectroscopy and its applications in psychiatry. Australian and New Zealand Journal of Psychiatry, v. 36, p. 31-43, 2002.

MATARÓ, Maria et al. Magnetic resonance imaging measurement of the caudate nucleus in adolescents with attention-deficit hyperactivity disorder and its relationship with neuropsychological and behavioral measures. Archives of Neurology, v. 54, p. 963-968, 1997.

MAX, Jeffrey et al. Putamen lesions and the development of attention-deficit/hyperactivity symptomatology. Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry, v. 41, n. 5, p. 563-571, 2002.

MENON, David K et al. Proton MR spectroscopy and imaging of the brain in AIDS: evidence of neuronal loss in regions that appear normal with imaging. Journal of Computer Assisted Tomography, v. 14, n. 6, p. 882-885, 1990.

MERCUGLIANO, Marianne. What is attention-deficit/hyperactivity disorder? The Pediatric Clinics of North America, v. 46, n. 5, p. 831-843, 1999.

MILLER, Steven P. et al. Preoperative brain injury in newborns with transposition of the great arteries. Annals of Thoracic Surgery, v. 77, p. 1698-1706, 2004.

MISENER, V. L. et al. Linkage of the dopamine receptor D1 gene to attention-deficit/hyperactivity disorder. Molecular Psychiatry, v. 9, p. 500-509, 2004.

MOHANA-BORGES, Aurea V. R. et al. Role of proton magnetic resonance spectroscopy in the diagnosis of gliomatosis cerebri. Journal of Computer Assisted Tomography, v. 28, n. 1, p. 103-105, 2004.

MOORE, Gregory. Proton magnetic resonance spectroscopy in pediatric neuroradiology. Pediatric Radiology, v. 28, p. 805-814, 1998.

107

MORTILLA, M. et al. Brain study using magnetic resonance imaging and proton MR spectroscopy in pediatric onset systemic lupus erythematosus. Clinical and Experimental Rheumatology, v. 21, p. 129-135, 2003.

MURATA, Tetsuhito et al. Serial MRI and 1H-MRS of Wernicke’s encephalopathy: report of a case with remarkable cerebellar lesions on MRI. Psychiatry Research: Neuroimaging Section, v. 108, p. 49-55, 2001.

MURPHY, Declan G. M. et al. Asperger syndrome: a proton magnetic resonance spectroscopy study of brain. Archives of General Psychiatry, v. 59, p. 885-891, 2002.

NAIDU, S. et al. Neuroimaging studies in Rett syndrome. Brain & Development, v. 23, p. S62-S71, 2001.

NEWCORN, Jeffery. ADHD: current questions and research. CNS Spectrums, v. 9, n. 9, p. 638, 2004.

______ et al. Parent and teacher ratings of attention-deficit hyperactivity disorder symptoms: implications for case identification. Journal of Developmental and Behavioral Pediatrics, v. 15, p. 86-91, 1994.

NEWMEYER, Amy et al. Incidence of brain creatine transporter deficiency in males with developmental delay referred for brain magnetic resonance imaging. Developmental and Behavioral Pediatrics, v. 26, n. 4, p. 276-282, 2005.

NICHOLS, Shana L.; WASCHBUSCH, Daniel A. A review of the validity of laboratory cognitive tasks used to assess symptoms of ADHD. Child Psychiatry and Human Development, v. 34, n. 4, p. 297-315, 2004.

NOVOTNY, Edward; ASHWAL, Stephen; SHEVELL, Michael. Proton magnetic resonance spectroscopy: an emerging technology in pediatric neurology research. Pediatric Research, v. 44, n. 1, 1-10, 1998.

OTSUKA, H. et al. Brain metabolites in the hippocampus-amygdala region and cerebellum in autism: an 1H-MR spectroscopy study. Paediatric Neuroradiology, v. 41, p. 517-519, 1999.

PAGE, R. A. et al. Clinical correlation of brain MRI and MRS abnormalities in patients with Wilson disease. Neurology, v. 63, p. 638-643, 2004.

PANDIT, Sameer et al. MR spectroscopy in neurocysticercosis. Journal of Computer Assisted Tomography, v. 25, n. 6, p. 950-952, 2001.

108

PATEL, Sohil H. et al. Whole-brain N-acetylaspartate level and cognitive performance in HIV infection. AJNR American Journal of Neuroradiology, v. 24, n. 8, p. 1587-1591, 2003.

PEET, A. C. et al. Proceedings of the Engineering and Physical Sciences Research Council Workshop — the development of functional imaging in the diagnosis, management and understanding of childhood brain tumors. Pediatric Blood & Cancer, v. 44, p. 103-113, 2005.

POUWELS, Petra J.; FRAHM, Jens. Regional metabolite concentrations in human brain as determined by quantitative localized proton MRS. Magnetic Resonance in Medicine, v. 39, p. 53-60, 1998.

PRETELL, E. Javier et al. Differential diagnosis between cerebral tuberculosis and neurocysticercosis by magnetic resonance spectroscopy. Journal of Computer Assisted Tomography, v. 29, n. 1, p. 112-114, 2005.

RAMIN, Sérgio L.; TOGNOLA, Waldir A.; SPOTTI, Antonio R. Proton magnetic resonance spectroscopy: clinical applications in patients with brain lesions. São Paulo Medical Journal, v. 121, n. 6, p. 254-259, 2003.

RENEMAN, Liesbeth et al. Reduced N-acetylaspartate levels in frontal cortex of 3,4-methylenedioxymethamphetamine (ecstasy) users: preliminary results. AJNR American Journal of Neuroradiology, v. 23, p. 231-237, 2002.

ROBERTSON, Nicola J. et al. Early increases in brain myo-inositol measured by proton magnetic resonance spectroscopy in term infants with neonatal encephalopathy. Pediatric Research, v. 50, n. 6, 2001.

ROELANTS-VAN RIJN, A. M. et al. Cerebral proton magnetic resonance spectroscopy of neonates after extracorporeal membrane oxygenation. Acta Pædiatrica, v. 90, p. 1288-1291, 2001.

ROSS, Brian; MICHAELIS, Thomas. Clinical applications of magnetic resonance spectroscopy. Magnetic Resonance Quaterly, v. 10, n. 4, p. 191-247, 1994.

______; KREIS, Roland; ERNST, Thomas. Clinical tools for the 90s: magnetic resonance spectroscopy and metabolite imaging. European Journal of Radiology, v. 14, p. 128-140, 1992.

ROTH, Robert M.; SAYKIN, Andrew J. Executive dysfunction in attention-deficit/hyperactivity disorder: cognitive and neuroimaging findings. Psychiatric Clinics of North America, v. 27, p. 83-96, 2004.

109

SCARABINO, Tommaso et al. Proton magnetic resonance spectroscopy of the brain in pediatric patients. European Journal of Radiology, v. 30, p. 142-153, 1999.

SEIDMAN, Larry J.; VALERA, Eve M.; BUSH, George. Brain function and structure in adults with attention-deficit/hyperactivity disorder. Psychiatric Clinics of North America, v. 27, n. 2, p. 323-347, June, 2004.

SEMNIC, Robert et al. Emery-Dreifuss muscular dystrophy: MR imaging and spectroscopy in the brain and skeletal muscle. AJNR American Journal of Neuroradiology, v. 25, p. 1840-1842, 2004.

SENER, R. Nuri. Subacute sclerosing panencephalitis findings at MR imaging, diffusion MR imaging, and proton MR spectroscopy. AJNR American Journal of Neuroradiology, v. 25, p. 892-894, 2004.

SHEVELL, Michael I.; ASHWAL, Stephen; NOVOTNY, Edward. Proton magnetic resonance spectroscopy: clinical applications in children with nervous system diseases. Seminars in Pediatric Neurology, v. 6, n. 2, p. 68-77, 1999.

SINGHAL, Bhim S. et al. Megalencephalic leukodystrophy in an Asian Indian ethnic group. Pediatric Neurology, v. 14, p. 291-296, 1996.

SMITH, J Keith; CASTILLO, Mauricio; KWOCK, Lester. MR spectroscopy of brain tumors. Magnetic Resonance Imaging Clinics of North America, v. 11, p. 415-429, 2003.

SOLANTO, Mary V. Dopamine dysfunction in AD/HD: integrating clinical and basic neuroscience research. Behavioural Brain Research, v. 130, p. 65-71, 2002.

SOWELL, Elizabeth R. et al. Cortical abnormalities in children and adolescents with attention-deficit hyperactivity disorder. The Lancet, v. 362, p. 1699-1707, 2003.

SPARKES, S. J.; MacMaster, F. P.; CARREY, N. C. Proton magnetic resonance spectroscopy and cognitive function in pediatric attention-deficit/hyperactive disorder. Brain and Cognition, v. 54, p. 173-175, 2004.

SPENCER, Thomas J. et al. Overview and neurobiology of attention-deficit/hyperactivity disorder. Journal of Clinical Psychiatry, v. 63 (suppl. 2), p. 3-9, 2002.

SPREEN, Orfried; STRAUSS, Esther. A compendium of Neuropsychological Tests. New York: Oxford University Press, 1991, 440 p.

110

STEEN, R. Grant; OGG, Robert J. Abnormally high levels of brain N-Acetylaspartate in children with sickle cell disease. AJNR American Journal of Neuroradiology, v. 26, p. 463-468, 2005.

STEIN, Lilian Milniysky. TDE Teste de desempenho escolar: manual para aplicação e interpretação. São Paulo: Casa do Psicólogo, 1994. 35 p.

STILL, George F. The Coulstonian Lectures on some abnormal physical conditions in children. Lancet, v. 1, p. 1008-1111; 1077-1081; 1163-1168, abr. 1902.

STÖCKLER, S. et al. Creatine deficiency in the brain: a new, treatable inborn error of metabolism. Pediatric Research, v. 36, n. 3, p. 409-413, 1994.

SUN, Li et al. Differences between attention-deficit disorder with and without hyperactivity: a 1H-magnetic resonance spectroscopy study. Brain & Development, v. 27, p. 340-344, 2005.

TANAKA, C. et al. Proton nuclear magnetic resonance spectra of brain tumors. Magnetic Resonance Imaging, v. 4, p. 503-508, 1986.

TEDESCHI, G. et al. Proton magnetic resonance spectroscopic imaging in childhood ataxia with diffuse central nervous system hypomyelination. Neurology, v. 45, p. 1526-1532, 1995.

TEICHER, Martin H. et al. Functional deficits in basal ganglia of children with attention-deficit/hyperactivity disorder shown with functional magnetic resonance imaging relaxometry. Nature Medicine, v. 6, n. 4, p. 470-473, 2000.

TOFT, Peter B. et al. T1, T2, and concentrations of brain metabolites in neonates and adolescents estimated with H-1 MR spectroscopy. Journal of Magnetic Resonance Imaging, v. 4, p. 1-5, 1994.

TRACEY, I. et al. Brain choline-containing compounds are elevated in HIV-positive patients before the onset of AIDS dementia complex: A proton magnetic resonance spectroscopic study. Neurology, v. 46, p. 783-788, 1996.

TUCKER, Karen A. et al. Neuroimaging in human immunodeficiency virus infection. Journal of Neuroimmunology, v. 157, p. 153-162, 2004.

TZIKA, A. Aria et al. Neuroimaging in pediatric brain tumors: Gd-DTPA-enhanced, hemodynamic, and diffusion MR imaging compared with MR spectroscopic imaging. AJNR American Journal of Neuroradiology, v. 23, p. 322-333, 2002.

______ et al. Spectroscopic and perfusion magnetic resonance imaging predictors of progression in pediatric brain tumors. Cancer, v. 100, p. 1246-1256, 2004.

111

VAIDYA, Chandan J. et al. Selective effects of methylphenidate in attention deficit hyperactivity disorder: A functional magnetic resonance study. Proceedings of the National Academy of Sciences, v. 95, p. 14494-14499, 1998.

VAN DER KNAAP, Marjo S. et al. Age-dependent changes in localized proton and phosphorus MR spectroscopy of the brain. Radiology, v. 176, p. 509-515, 1990.

______. Leukoencephalopathy associated with a disturbance in the metabolism of polyols. Annals of Neurology, v. 46, p. 925-928, 1999.

______. Magnetic resonance in childhood white-matter disorders. Developmental Medicine & Child Neurology, v. 43, p. 705-712, 2001.

______ et al. Phenotypic variation in leukoencephalopathy with vanishing white matter. Neurology, v. 51, n. 2, p. 540-547, 1998.

VASCONCELOS, Marcio Moacyr et al. Contribuição dos fatores de risco psicossociais para o transtorno de déficit de atenção/hiperatividade. Arquivos de Neuro-Psiquiatria, v. 63, n. 1, p. 68-74, 2005.

______ et al. Prevalência do transtorno de déficit de atenção/hiperatividade numa escola pública primária. Arquivos de Neuro-Psiquiatria, v. 61, n. 1, p. 67-73, 2003.

______. Transtorno de déficit de atenção/hiperatividade: prevalência e contribuição dos fatores psicossociais. Niterói, 2001. 108 f. Dissertação (Mestrado em Medicina) — Faculdade de Medicina, Universidade Federal Fluminense, Niterói, 2001.

VENKATARAMAN, Akila et al. Newborn brain infarction: clinical aspects and magnetic resonance imaging. CNS Spectrums, v. 9, n. 6, p. 436-444, 2004.

VERMATHEN, Peter et al. Hippocampal structures: anteroposterior N-acetylaspartate differences in patients with epilepsy and control subjects as shown with proton MR espectroscopic imaging. Neuroradiology, v. 214, p. 403-410, 2000.

VIGNERON, Daniel B. et al. Three-dimensional proton MR spectroscopic imaging of premature and term neonates. AJNR American Journal of Neuroradiology, v. 22, p. 1424-1433, 2001.

VOELLER, Kytja K. S. Attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD). Journal of Child Neurology, v. 19, p. 798-814, 2004.

WARREN, Katherine E. NMR spectroscopy and pediatric brain tumors. The Oncologist, v. 9, p. 312-318, 2004.

112

WARTENBERG, Katja E.; PATSALIDES, Athos; YEPES, Manuel S. Is magnetic resonance spectroscopy superior to conventional diagnostic tools in hypoxic-ischemic encephalopathy? Journal of Neuroimaging, v. 14, p. 180-186, 2004.

WILKEN, B. et al. Quantitative proton magnetic resonance spectroscopy of children with adrenoleukodystrophy before and after hematopoietic stem cell transplantation. Neuropediatrics, v. 34, p. 237-246, 2003.

WILLEMSEN, Michèl A. A. P. et al. MR imaging and proton MR spectroscopic studies in Sjögren-Larsson syndrome: characterization of the leukoencephalopathy. AJNR American Journal of Neuroradiology, v. 25, p. 649-657, 2004.

YEO, Ronald A. et al. Proton magnetic resonance spectroscopy investigation of the right frontal lobe in children with attention-deficit/hyperactivity disorder. Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry, v. 42, n. 3, p. 303-310, 2003. 8.2 REFERÊNCIAS CONSULTADAS ALAVI, Abass et al. PET: a revolution in medical imaging. Radiologic Clinics of North America, v. 42, p. 983-1001, 2004.

ARIZA, Mar et al. Neuropsychological correlates of basal ganglia and medial temporal lobe NAA/Cho reductions in traumatic brain injury. Archives of Neurology, v. 61, p. 541-544, 2004.

BASLOW, Morris H. Functions of N-acetyl-L-aspartate and N-acetyl-L-aspartylglutamate in the vertebrate brain: role in glial cell-specific signaling. Journal of Neurochemistry, V. 75, p. 453-459, 2000.

BISSCHOPS, Robertus H. C. et al. Hemodynamic and metabolic changes in transient ischemic attack patients. A magnetic resonance angiography and 1H-magnetic resonance spectroscopy study performed within 3 days of onset of a transient ischemic attack. Stroke, v. 33, p. 110-115, 2002.

CARPENTIERI, David et al. Potential applications of proton nuclear magnetic resonance spectroscopy in the diagnosis and management of methanol intoxication in the pediatric population. Pediatric Emergency Care, v. 19, n. 3, p. 178-180, 2003.

CARTER, Cameron S; BOTVINICK, Matthew M; COHEN, Jonathan D. The contribution of the anterior cingulate cortex to executive processes in cognition. Reviews in Neurosciences, v. 10, p. 49-57, 1999.

COUSINS, Joseph P. Clinical MR spectroscopy: fundamentals, current applications, and future potential. American Journal of Radiology, v. 164, p. 1337-1347, 1995.

113

EICHLER, F. S. et al. Proton MR spectroscopic imaging predicts lesion progression on MRI in X-linked adrenoleukodystrophy. Neurology, v. 58, p. 901-907, 2002.

FRAHM, Jens et al. Localized high-resolution proton NMR spectroscopy using stimulated echoes: initial applications to human brain in vivo. Magnetic Resonance in Medicine, v. 9, p. 79-93, 1989.

______ et al. Localized proton NMR spectroscopy in different regions of the human brain in vivo. Relaxation times and concentrations of cerebral metabolites. Magnetic Resonance in Medicine, v. 11, p. 47-63, 1989.

GARNETT, Matthew R.; CADOUX-HUDSON, Thomas A. D.; STYLES, Peter. How useful is magnetic resonance imaging in predicting severity and outcome in traumatic brain injury? Current Opinion in Neurology, v. 14, p. 753-757, 2001.

GEURTS, Jeroen J. G. et al. Quantitative 1H-MRS of healthy human cortex, hippocampus, and thalamus: metabolite concentrations, quantification precision, and reproducibility. Journal of Magnetic Resonance Imaging, v. 20, p. 366-371, 2004.

GRODD, Wolfgang et al. Metabolic and destructive brain disorders in children: findings with localized proton MR spectroscopy. Radiology, v. 181, p. 173-181, 1991.

HERSKOVITS, Edward H. et al. Is the spatial distribution of brain lesions associated with closed-head injury predictive of subsequent development of attention-deficit/hyperactivity disorder? Analysis with brain-image database. Radiology, v. 213, p. 389-394, 1999.

JAYASUNDAR, Rama et al. Proton MR spectroscopy of basal ganglia in Wilson’s Disease: Case report and review of literature. Magnetic Resonance Imaging, v. 20, p. 131-135, 2002.

KAHNE, David et al. Behavioral and magnetic resonance spectroscopic studies in the rat hyperserotonemic model of autism. Physiology & Behavior, v. 75, p. 403-410, 2002.

KANNER, Andres M. Structural MRI changes of the brain in depression. Clinical EEG and Neuroscience, v. 35, n. 1, p. 46-52, 2004.

KING, Jean A. et al. Neural substrates underlying impulsivity. Annals of New York Academy of Sciences, v. 1008, p. 160-169, 2003.

KIZKIN, Sibel et al. Central pontine myelinolysis in Wilson’s disease: MR spectroscopy findings. Magnetic Resonance Imaging, v. 22, p. 117-121, 2004.

114

LAW, Meng. MR spectroscopy of brain tumors. Topics in Magnetic Resonance Imaging, v. 15, p. 291-313, 2004.

MÖLLER, Harald E. et al. Application of NMR spectroscopy to monitoring MELAS treatment: a case report. Muscle & Nerve, v. 25, p. 593-600, 2002.

NAGAE-POETSCHER, L. M. et al. Leukoencephalopathy, cerebral calcifications, and cysts. New observations. Neurology, v.62, p. 1206-1209, 2004.

NUTT, David J.; MALIZIA, Andrea L. Structural and functional brain changes in posttraumatic stress disorder. Journal of Clinical Psychiatry, v. 65, suppl. 1, p. 11-17, 2004.

PAUS, Tomáš. Primate anterior cingulate cortex: where motor control, drive and cognition interface. Nature Reviews. Neuroscience, v. 2, p. 417-424, June, 2001.

PFLEIDERER, B. et al. N-acetylaspartate levels of left frontal cortex are associated with verbal intelligence in women but not in men: a proton magnetic resonance spectroscopy study. Neuroscience, v. 123, p. 1053-1058, 2004.

PIETZ, Joachim et al. Phenylketonuria: findings at MR imaging and localized in vivo H-1 spectroscopy of the brain in patients with early treatment. Radiology, v. 201, p. 413-420, 1996.

RAPOPORT, Mark; REEKUM, Robert van; MAYBERG, Helen. The Role of the cerebellum in cognition and behavior: a selective review. The Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences, v. 12, p. 193-198, 2000.

RUBIA, Katya. The dynamic approach to neurodevelopmental psychiatric disorders: use of fMRI combined with neuropsychology to elucidate the dynamics of psychiatric disorders, exemplified in ADHD and schizophrenia. Behavioural Brain Research, v. 130, p. 47-56, 2002.

SCHUHMANN, Martin Ulrich et al. Metabolic changes in the vicinity of brain contusions: a proton magnetic resonance spectroscopy and histology study. Journal of Neurotrauma, v. 20, n. 8, p. 725-743, 2003.

SCHWEINSBURG, Brian C. et al. Chemical pathology in brain white matter of recently detoxified alcoholics: a 1H magnetic resonance spectroscopy investigation of alcohol-associated frontal lobe injury. Alcoholism: Clinical and Experimental Research, v. 25, n. 6, 924-934, 2001.

SENER, R. Nuri. Demonstration of glycine peaks at 3.50 ppm in a PATIENT with Van der Knaap syndrome. AJNR American Journal of Neuroradiology, v. 22, p. 1587-1589, 2001.

115

SIGNORETTI, Stefano et al. The protective effect of cyclosporin A upon N-acetylaspartate and mitochondrial dysfunction following experimental diffuse traumatic brain injury. Journal of Neurotrauma, v. 21, n. 9, 2004.

TAKANASHI, J. et al. Brain N-acetylaspartate is elevated in Pelizaeus-Merzbacher disease with PLP1 duplication. Neurology, v. 58, 237-241, 2002.

TALLAN, Harris H; MOORE, Stanford; STEIN, William H. N-acetyl-L-aspartic acid in brain. Journal of Biologic Chemistry, v. 219, p. 257-264, 1956.

TKÁČ, Ivan et al. Highly resolved in vivo 1H NMR spectroscopy of the mouse brain at 9.4 T. Magnetic Resonance in Medicine, v. 52, p. 478-484, 2004.

VAN DER KNAAP, Marjo S. et al. Defining and categorizing leukoencephalopathies of unknown origin: MR imaging approach. Radiology, v. 213, p. 121-133, 1999.

VAQUERO, Jesús; MARTÍNEZ, Roberto; ARIAS, Alicia. Syringomyelia-Chiari complex: magnetic resonance imaging and clinical evaluation of surgical treatment. Journal of Neurosurgery, v. 73, p. 64-68, 1990.

WILKE, M. et al. Functional magnetic resonance imaging in pediatrics. Neuropediatrics, v. 34, p. 225-233, 2003.

WILLEMSEN, Michèl A. A. P. et al. 5-Lypoxygenase inhibition: a new treatment strategy for Sjögren-Larsson syndrome. Neuropediatrics, v. 31, p. 1-3, 2000.

ZHONG, Kai; ERNST, Thomas. Localized In vivo human 1H MRS at very short echo times. Magnetic Resonance in Medicine, v. 52, p. 898-901, 2004.

9 APÊNDICES

117

9.1 REVISTAS CIENTÍFICAS INDEXADAS DEDICADAS ÀS NOVAS TÉCNICAS

RADIOLÓGICAS E À NEURORRADIOLOGIA* Palavras de busca: ‘magnetic resonance’ 1: Applied magnetic resonance 2: Concepts in magnetic resonance. Part A, Bridging education and research 3: Concepts in magnetic resonance. Part B, Magnetic resonance engineering 4: Journal of cardiovascular magnetic resonance : official journal of the Society for

Cardiovascular Magnetic Resonance 5: Journal of magnetic resonance imaging : JMRI 6: Journal of magnetic resonance (San Diego, Calif.: 1997) 7: Journal Of Magnetic Resonance. Series A 8: Journal of magnetic resonance. Series B 9: Magma (New York, N.Y.) 10: Magnetic resonance annual 11: Magnetic resonance imaging 12: Magnetic resonance imaging clinics of North America 13: Magnetic resonance in chemistry : MRC 14: Magnetic resonance in medical sciences : MRMS : an official journal of Japan

Society of Magnetic Resonance in Medicine 15: Magnetic resonance in medicine : official journal of the Society of Magnetic

Resonance in Medicine / Society of Magnetic Resonance in Medicine 16: Magnetic resonance quarterly 17: Solid state nuclear magnetic resonance 18: Topics in magnetic resonance imaging : TMRI Palavras de busca: ‘computerized tomography’ ou ‘computed tomography’ 1: Computerized radiology: official journal of the Computerized Tomography Society 2: Computerized tomography 3: Critical reviews in computed tomography 4: The Journal of computed tomography 5: Journal of computer assisted tomography Palavra de busca: ‘neuroradiology’ 1: Neuroradiology 2: AJNR. American journal of neuroradiology 3: Journal of neuroradiology. Journal de neuroradiologie Palavras de busca: ‘neuroimage’ ou ‘neuroimaging’ 1: NeuroImage 2: Journal of neuroimaging : official journal of the American Society of Neuroimaging 3: Neuroimaging clinics of North America 4: Psychiatry research Palavra de busca: ‘imaging’ 1: Advanced imaging (Woodbury, N.Y.) Palavra de busca: ‘P.E.T.’ 1: Clinical positron imaging: official journal of the Institute for Clinical P.E.T. * Pesquisa no Medline realizada em 26 de agosto de 2005. A lista exclui 48 revistas obtidas com a palavra ‘radiology’.

118 9.2 MODELO DO FORMULÁRIO DE CONSENTIMENTO

Consentimento Esclarecido

Nome: _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ D. N.: _ _ _/ _ _ _/ _ _ _ Idade: _ _ _ _ _ anos; R. G._ _ _ _ _ _ _ _ _ Registro no HUAP _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ Responsável legal: _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ Parentesco: _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ Título do projeto: Utilidade da espectroscopia por ressonância magnética do cérebro no diagnóstico do transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH). Responsável pelo projeto: Marcio Moacyr de Vasconcelos Departamento Materno-Infantil - Universidade Federal Fluminense (UFF). Eu, _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _, abaixo assinado, responsável pelo meu parente próximo, _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _, declaro ter pleno conhecimento do que se segue: - que os objetivos desta pesquisa são:

a) Definir a utilidade de um exame neurorradiológico (conhecido como espectroscopia por ressonância magnética) no diagnóstico do transtorno de déficit de atenção/hiperatividade;

b) avaliar as alterações que possam ocorrer nos resultados da espectroscopia por ressonância magnética do cérebro durante o tratamento com a medicação metilfenidato;

- que a pesquisa incluirá o preenchimento de alguns formulários e a realização de um exame neurorradiológico na clínica IRM Ressonância Magnética, localizada na Rua Capitão Salomão, 44, Botafogo, Rio de Janeiro - RJ. Também poderão ser realizados outros exame laboratoriais, sempre com o meu consentimento;

- que os únicos riscos associados à participação do meu parente nesta pesquisa dizem respeito à anestesia geral que poderá ser usada para realização do exame de espectroscopia e aos efeitos colaterais de medicamentos que meu parente vier a usar. Se a anestesia geral for usada, meu parente será acompanhado continuamente por um médico treinado e qualificado neste procedimento.

- que, única e exclusivamente a meu critério, meu parente poderá receber metilfenidato, medicação usada no tratamento do transtorno de déficit de atenção/hiperatividade e cujos efeitos colaterais incluem insônia, inapetência, dor de cabeça, irritabilidade e dor abdominal e, muito raramente, tiques e atraso do crescimento.

- que poderei suspender qualquer tratamento instituído, incluindo o metilfenidato ou outros medicamentos, no momento que eu desejar.

- que receberei respostas ou esclarecimentos sobre qualquer dúvida acerca dos procedimentos, riscos, benefícios e outros assuntos relacionados com a pesquisa e o tratamento do meu parente;

- que poderei retirar a qualquer momento o meu consentimento e deixar de participar da pesquisa, sem que isto traga prejuízo à continuação do tratamento do meu parente;

- que se manterá o caráter confidencial das informações relacionadas com a minha privacidade; - que obterei informações atualizadas durante o estudo, ainda que isto possa afetar a minha vontade de continuar

dele participando; - da disponibilidade, por parte do HUAP, do tratamento médico a que meu parente terá direito em caso de danos

diretamente causados pela pesquisa; - que o material obtido em filmagens e fotografias do meu parente será usado exclusivamente em aulas, exposições

em congressos e publicações técnicas e científicas. - que eu receberei a quantia de R$ 40,00 (quarenta reais) para custear as despesas de transporte e alimentação no

dia do exame de espectroscopia. Niterói, _ _ _ de _ _ _ _ _ _ _ _ _ de 200_ _.

____________________________ _______________________________ Assinatura do responsável Assinatura do médico _______________________ __________________________ Assinatura da testemunha Assinatura da testemunha

119

9.3 MODELO DO QUESTIONÁRIO DE SINTOMAS DE TDAH Nome: Idade:

Pessoa que preencheu a lista: Data: / /

LISTA DE CONFERÊNCIA PARA DÉFICIT DE ATENÇÃO* Marque com um X uma resposta para cada item.

Nunca Pouco Bastante Demais

Desatenção 1. Deixa de prestar atenção a detalhes ou comete erros por

descuido nas tarefas escolares, trabalho, ou outras atividades

2. Tem dificuldade em manter a atenção em tarefas ou brincadeiras

3. Não parece escutar o que lhe é dito diretamente

4. Não segue instruções e deixa de completar trabalhos escolares, tarefas domésticas, ou deveres no trabalho (não devido a um comportamento desafiador ou incapacidade de compreender as instruções)

5. Tem dificuldade em organizar tarefas e atividades

6. Evita, desgosta, ou reluta em iniciar tarefas que exijam esforço mental continuado (como trabalhos escolares ou deveres-de-casa)

7. Perde objetos essenciais às tarefas ou atividades (por exemplo, brinquedos, lápis, livros, ou instrumentos)

8. Distrai-se facilmente por estímulos alheios

9. É esquecido nas suas atividades diárias

Hiperatividade 1. Remexe as mãos ou pés ou agita-se no seu lugar

2. Sai do seu lugar na sala de aula ou em outras situações nas quais espera-se que ele permaneça sentado

3. Corre ao redor ou escala excessivamente em situações onde isto é impróprio (em adolescentes ou adultos, pode limitar-se a sensações de inquietude)

4. Tem dificuldade em brincar ou participar de atividades recreativas tranqüilamente

5. Está sempre em movimento ou age como se “estivesse impelido por um motor”

6. Fala excessivamente

Impulsividade 1. Começa a responder perguntas que nem sequer foram

completadas

2. Tem dificuldade em aguardar sua vez em jogos ou situações em grupo

3. Interrompe ou intromete-se nas atividades dos outros (por exemplo, invade conversas ou jogos)

*Baseado nos critérios do DSM-IV.

120

9.4 MODELO DO FORMULÁRIO ESCOLAR PARA CASOS Niterói, de de 200__ Prezada Professora _______________________ Estamos atendendo seu(ua) aluno(a) ________________________________________, da _____ série, no Ambulatório de Pediatria do HUAP. Tendo em vista a queixa dos pais de que ______________ está com dificuldades na escola, gostaríamos de contar com sua valiosa contribuição para que possamos entender o problema e ajudar a resolvê-lo. Peço-lhe que entregue este formulário preenchido à mãe ou responsável, se necessário lacrado. Por favor, não deixe de responder se a senhora deseja que os pais tenham acesso a estas informações. Agradecemos pelo tempo despendido para nos responder.

Dr. Marcio Vasconcelos

1. Na sua opinião, qual o principal problema do(a) aluno(a): _______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ 2. Quais as habilidades intelectuais fortes e fracas do(a) aluno(a)? _____________________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________________ 3. Existe uma diferença no seu rendimento escolar entre as disciplinas, ou o problema é generalizado? ____________________________________________________________________________________ 4. Se a resposta à pergunta anterior foi sim, por favor enumere as disciplinas em que o(a) aluno(a) é forte e aquelas em que ele(a) é fraco(a): Bom rendimento _______________________________________________________________________ Mau rendimento _______________________________________________________________________ 5. Descreva o comportamento do(a) aluno(a) na sala-de-aula e na escola (se possível, cite exemplos concretos de situações problemáticas): _____________________________________________________________________________________ __________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ 6. Se puder, descreva o comportamento do(a) aluno(a) com: a(o) senhora(or) _______________________________________________________________________ a mãe _______________________________________________________________________________ o pai ________________________________________________________________________________ outras crianças ________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________________ 7. O que a senhora acha que podemos fazer para aumentar o rendimento escolar do(a) aluno(a): ___________________________________________________________________________________ ___________________________________________________________________________________ ___________________________________________________________________________________ 8. Gostaria que os pais tivessem acesso a estas informações? � Sim � Não

121

9.5 MODELO DO FORMULÁRIO ESCOLAR PARA CONTROLES Niterói, de de 200__ Prezada Professora _______________________ Estamos atendendo seu(ua) aluno(a) ________________________________________, da _____ série, no Ambulatório de Pediatria do HUAP. Tendo em vista que ______________ está participando de uma pesquisa na escola, gostaríamos de contar com sua valiosa contribuição. Peço-lhe que entregue este formulário preenchido à mãe ou responsável, se necessário lacrado. Por favor, não deixe de responder se a senhora deseja que os pais tenham acesso a estas informações. Agradecemos pelo tempo despendido para nos responder.

Dr. Marcio Vasconcelos

1. Na sua opinião, quais as principais características do comportamento do(a) aluno(a): _______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ 2. Quais as habilidades intelectuais fortes e fracas do(a) aluno(a)? _____________________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________________ 3. Existe uma diferença no seu rendimento escolar entre as disciplinas, ou o problema é generalizado? ____________________________________________________________________________________ 4. Se a resposta à pergunta anterior foi sim, por favor enumere as disciplinas em que o(a) aluno(a) é forte e aquelas em que ele(a) é fraco(a): Bom rendimento _______________________________________________________________________ Mau rendimento _______________________________________________________________________ 5. Descreva o comportamento do(a) aluno(a) na sala-de-aula e na escola (se possível, cite exemplos concretos de situações problemáticas): _____________________________________________________________________________________ __________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ 6. Se puder, descreva o comportamento do(a) aluno(a) com: a(o) senhora(or) _______________________________________________________________________ a mãe _______________________________________________________________________________ o pai ________________________________________________________________________________ outras crianças ________________________________________________________________________ _____________________________________________________________________________________ 7. O que a senhora acha que podemos fazer para aumentar o rendimento escolar do(a) aluno(a): ___________________________________________________________________________________ ___________________________________________________________________________________ ___________________________________________________________________________________ 8. Gostaria que os pais tivessem acesso a estas informações? � Sim � Não

122

9.6 GLOSSÁRIO

Átomo = partícula composta de um núcleo, contendo prótons e nêutrons, e uma estrutura externa, ou nuvem, de elétrons. Os prótons e nêutrons compõem-se de partículas ainda menores, os quarks.

Chemical shift = alteração na freqüência de ressonância de um núcleo atômico pelo seu ambiente químico. Em espectroscopia, é sinônimo de freqüência de ressonância e equivale ao eixo horizontal cuja unidade é em partes por milhão (ppm).

CHESS = chemical shift-selective excitation; técnica utilizada para reduzir o sinal da água e, assim, obter espectros com picos mais bem delineados representando as concentrações dos metabólitos cerebrais.

Estriado = estrutura anatômica contida nos núcleos da base cerebrais que reúne o núcleo caudado e o putame. Alguns autores preferem a denominação em latim, striatum.

Hidrogênio (H1) = elemento de número atômico 1, ou seja, seu núcleo contém apenas 1 próton.

Núcleo lentiforme = segmento dos núcleos da base formado pelo globo pálido e putame, portanto engloba parte do estriado.

Número atômico = número de prótons no núcleo de um elemento.

Partes por milhão (ppm) = unidade da escala do eixo horizontal da espectroscopia por ressonância magnética.

PRESS = point-resolved spectroscopy; técnica espectroscópica que utiliza um pulso de 90° e dois de 180° para obter um “eco spin”. A maioria dos autores atuais prefere a técnica PRESS à STEAM.

Próton = um dos constituintes de todos os núcleos atômicos, juntamente com o nêutron; tem carga elétrica positiva e está em constante rotação (spin).

Relação sinal/ruído (RSR) = definida como a altura do maior pico metabólico dividida pelo desvio padrão do ruído em uma seção livre de artefato do espectro. Uma RSR mais alta sempre é desejável.

Ressonância magnética = troca de energia em uma determinada freqüência à medida que as partículas se movem entre diferentes estados de energia.

STEAM = stimulated echo acquisition mode; técnica espectroscópica que utiliza três pulsos de 90° para obter um “eco estimulado”.

Tempo de eco (TE) = período de tempo decorrido entre um pulso de rádio-freqüência e a medição do sinal de ressonância magnética. Em RM, um TE longo produz imagens mais pesadas em T2. Na ERM-H1, pode-se usar um TE curto (30 ms) ou longo (135 ou 270 ms).

123

Tempo de relaxamento = período de tempo decorrido até os prótons retornarem à sua posição original de alinhamento com o campo magnético do scanner, depois de estimulados por um pulso de rádio-freqüência.

Tempo de repetição (TR) = período de tempo decorrido entre dois pulsos de rádio-freqüência. Um TR de 500 ms é considerado curto, e um TR > 1.500 ms é longo. Em RM, um TR curto produz imagens mais pesadas em T1. Para fins da ERM-H1, costuma-se utilizar TR de 1.500 a 6.000 ms.

Tesla = unidade de indução magnética que exprime a força do campo magnético do scanner de ressonância magnética, corresponde a um fluxo magnético de 1 weber por metro quadrado. Denominada em homenagem a Nicola Tesla (1856-1943), engenheiro croata.

Voxel = volume de tecido a ser analisado na espectroscopia por ressonância magnética; nos exames clínicos, seu tamanho costuma variar de 1 a 20 cm3.

10 ANEXOS

125

Anexo 10.1 Quadro 1 Funções executivas e exemplos do seu comprometimento no transtorno

de déficit de atenção/hiperatividade

Função executiva

Descrição

Exemplo

Flexibilidade cognitiva

Pensar de maneira flexível diante das demandas ambientais mutáveis

Tem dificuldade em mudar para uma estratégia alternativa na solução de um problema quando a estratégia atual está se revelando ineficiente

Iniciativa Capacidade de começar uma tarefa sem solicitação de outros, a qual não está relacionada com motivação

Adia a execução de atividades no trabalho ou na escola

Controle de interferências

Filtrar ou suprimir estímulos internos ou externos irrelevantes, de modo que não interfiram na execução de tarefas ou na recuperação de informações da memória

Distrai-se facilmente; recupera informações estranhas quando solicitado a recitar informações a partir da memória

Planejamento /organização

Pensar antecipadamente e definir objetivos e organizar os pensamentos e comportamentos em seqüência lógica a fim de atingir objetivos; a organização também refere-se à capacidade de rever com eficiência e estruturas as informações no sentido de facilitar as tarefas

Subestima o tempo necessário para concluir tarefas; aborda as tarefas de maneira aleatória; o espaço de trabalho é desarrumado, gerando problemas para encontrar objetos

Inibição de respostas

Capacidade de evitar responder a informações irrelevantes ou de inibir o próprio comportamento no momento apropriado

Tem dificuldade para não agir impulsivamente, p. ex., interrompe os outros durante a conversação

Auto-monitoração

Monitorar os pensamentos e comportamentos atuais de modo a modificá-los quando for necessário, com a finalidade de promover a exatidão e/ou a realização de objetivos

Deixa de perceber erros durante a execução de tarefas no trabalho ou na escola; não percebe que seu comportamento está atrapalhando a sala de aula

Memória operante

Reter e manipular informações na memória “on-line” ao longo do tempo

Esquece o número de telefone de alguém poucos minutos depois

Fonte: ROTH; SAYKIN, 2004, p. 85.

126

Anexo 10.2

Fig. 1 Exemplo de espectroscopia por ressonância magnética. A figura compara a

ERM-H1 de paciente infectado pelo HIV (espectro inferior) com um paciente controle

(espectro superior), mostrando aumento do pico de Cho e, por conseguinte, da

razão Cho/Cr. Este aumento tornou-se o marcador mais precoce da encefalopatia do

HIV.

Fonte: TRACEY et al., 1996, p. 785.

127

Anexo 10.3 Fig. 2 O efeito do tempo de eco (TE) nos metabólitos delineados à espectroscopia

por ressonância magnética. O mio-inositol (mI) e o glutamato + glutamina (Glx)

tornam-se quase indistinguíveis com um TE longo.

Fonte: MOORE, 1998, p. 808.

inversão do lactato

lactato

128

Anexo 10.4 Quadro 2 Freqüências de ressonância dos metabólitos nos espectros por

ressonância magnética do encéfalo humano

Ressonâncias observadas na ERM-H1 normal Freqüência (ppm)

N-acetil-aspartato (primeiro pico, NAA1) 2,02

β,γ-Glutamina e glutamato 2,05-2,5

N-acetil-aspartato (segundo pico, NAA2) 2,6

N-acetil-aspartato (terceiro pico, NAA3) 2,5

Creatina total (Cr) 3,03

Colina total (Cho) 3,22

Scilo-inositol (Si) 3,36

Glicose 3,43

Mio-inositol (Mi) 3,56

α-Glutamina e glutamato (α-Glx) 3,65-3,8

Segundo pico da glicose 3,8

Segundo pico da Cr 3,9

Segundo pico do Mi 4,06

Outras ressonâncias (não observadas em condições normais)

Freqüência (ppm)

Propileno glicol (pico duplo com divisão de 7 Hz) 1,14

Etanol (pico triplo com divisões de 7 Hz) 1,16

Lactato (pico duplo com divisão de 7 Hz) 1,33

Alanina (pico duplo com divisão de 7 Hz) 1,48

Ácido γ-aminobutírico (GABA) (pico múltiplo complexo) 2,9

Glicina 3,56

Manitol 3,8

Fenilalanina 7,37

Fonte: Adaptado de DANIELSEN; ROSS, 1999, p. 6 e 309.

129

Anexo 10.5 Fig. 3 ERM-H1 de recém-nascido. Todos os picos são duplos em (a) porque o

neonato movimentou a cabeça. A repetição do exame durante o sono (b) obteve um

espectro de boa qualidade.

Fonte: KREIS, 2004, p. 368.

130

Anexo 10.6 Fig. 4 Razão mio-inositol/creatina versus idade no córtex parietal.

Fonte: DANIELSEN; ROSS, 1999, p. 19.

131

Anexo 10.7 Quadro 3 Resumo dos metabólitos comumente encontrados na avaliação

espectroscópica de tumores cerebrais

Metabólito

Chemical

shift

Correlação clínica

Nível nos tumores

Nível após tratamento

Mio-inositol 3,56 ppm Gliose Alto nos

astrocitomas de

baixo grau

Baixo

Colina 3,2 ppm Celularidade e

densidade de

membranas

celulares

Alto Baixo

Creatina 3,03 ppm Reservas de

energia

Normal Normal

N-acetil-

aspartato

2,0 ppm Densidade e

viabilidade

neuroniais

Baixo Aumentado

Lactato 1,32 ppm Hipoxia celular Alto em

tumores com

necrose

Alto na necrose

Lipídios 0,8, 1,2, 1,5,

6,0 ppm

Gordura

normal,

tumores

contendo

gordura, ou

necrose

Altos em

tumores

necróticos

altamente

malignos

Altos na necrose

Alanina 1,3-1,4 ppm Importância

desconhecida

Alto em alguns

meningiomas

Desconhecido

Fonte: SMITH; CASTILLO; KWOCK, 2003, p. 419.

132

Anexo 10.8 Fig. 5 Espectroscopia de prótons por ressonância magnética na epilepsia. ERM-H1

obtida das regiões mediais dos lobos temporais direito e esquerdo em criança de 11

anos com epilepsia intratável. A. Imagem por RM pesada em T1, utilizada para

delinear voxels nos lobos temporais mediais. B. Os espectros mostram redução do

pico de NAA e da razão NAA/Cho no voxel posicionado no hemisfério esquerdo

(espectro inferior), o que permite lateralizar a epilepsia do paciente. Cho, colina; Cr,

creatina; NAA, N-acetil-aspartato.

Fonte: GADIAN et al., 1996, p. 975.

BA

Direito

Esquerdo

133

Anexo 10.9 Fig. 6 Influência da idade gestacional na ERM-H1 cerebral. Espectros de três regiões

cerebrais de um neonato prematuro de 30 semanas e um neonato a termo de 40

semanas. Os níveis de NAA são mais altos no tálamo e núcleos da base do neonato

a termo, ao contrário da substância branca frontal, cujos espectros são praticamente

idênticos.

Fonte: VIGNERON et al., 2001, p. 1428.

NÚCLEOS DA BASE LOBO FRONTAL TÁLAMO

PREMATURO

A

T E R M O

134

Anexo 10.10 Fig. 7 Razão NAA/Cho versus idade gestacional em semanas. O gráfico mostra

relação direta entre as duas variáveis, atribuída ao aumento da população neuronial

durante a gestação.

Fonte: HEERSCHAP; KOK; VAN DEN BERG, 2003, p. 420.

Semanas

135

Anexo 10.11 Fig. 8 ERM-H1 no abscesso cerebral. Paciente de 54 anos apresentava lesão cística

com captação anelar de contraste no lobo parietal direito. A. O espectro realizado

antes da antibioticoterapia detecta picos anormais de acetato (Ac), lactato (Lac),

succinato (Succ) e aminoácidos (AA). B. A repetição do exame após 14 dias de

antibióticos mostra apenas o pico de lactato (Lac).

Fonte: BURTSCHER e HOLTÅS, 1999, p. 1052.

136

Anexo 10.12 Fig. 9 Espectroscopia por ressonância magnética no transtorno bipolar. A. ERM-H1

do lobo frontal de criança controle, com metabólitos normais. B. Criança com

transtorno bipolar. O espectro B mostra elevação da glutamina/glutamato (G) e pico

de lipídios entre 0,8 e 1,8 (L). C, colina; Cr, creatina; N, N-acetil-aspartato.

Fonte: CASTILLO et al., 2000, p. 835.

137

Anexo 10.13 Fig. 10 Exame de criança de 1 ano de idade com doença de Canavan. A. A RM

pesada em T2 revela anormalidades difusas da substância branca. B. Espectro

adquirido com TE de 20 ms e TR de 2.000 ms mostra elevação do nível de NAA.

Fonte: CECIL; JONES, 2001, p. 449.

138

Anexo 10.14 Fig. 11 Exame de criança de 6 anos de idade com doença por defeito no

transportador de creatina. A. A RM pesada em T2 mostra mielinização normal. Os

espectros adquiridos com TE curto (B) e longo (C) evidenciam ausência do pico de

creatina em 3,0 ppm (asterisco).

Fonte: CECIL; JONES, 2001, p. 451.

139

Anexo 10.15 Fig. 12 ERM-H1 do tronco encefálico em caso de MELAS. A. Localização do voxel

ao nível do bulbo. B. O espectro revela aumento do pico de Cho, redução do pico de

NAA e um pico de lactato (Lac) invertido. Parâmetros do exame: TR = 1.500 ms, TE

= 135 ms, 128 aquisições, voxel de 1,5 x 1,5 x 1,5 cm.

Fonte: DUCREUX et al., 2005, p. 1843.

A

Livros Grátis( http://www.livrosgratis.com.br )

Milhares de Livros para Download: Baixar livros de AdministraçãoBaixar livros de AgronomiaBaixar livros de ArquiteturaBaixar livros de ArtesBaixar livros de AstronomiaBaixar livros de Biologia GeralBaixar livros de Ciência da ComputaçãoBaixar livros de Ciência da InformaçãoBaixar livros de Ciência PolíticaBaixar livros de Ciências da SaúdeBaixar livros de ComunicaçãoBaixar livros do Conselho Nacional de Educação - CNEBaixar livros de Defesa civilBaixar livros de DireitoBaixar livros de Direitos humanosBaixar livros de EconomiaBaixar livros de Economia DomésticaBaixar livros de EducaçãoBaixar livros de Educação - TrânsitoBaixar livros de Educação FísicaBaixar livros de Engenharia AeroespacialBaixar livros de FarmáciaBaixar livros de FilosofiaBaixar livros de FísicaBaixar livros de GeociênciasBaixar livros de GeografiaBaixar livros de HistóriaBaixar livros de Línguas










http://www.livrosgratis.com.br/cat_1/administracao/1







http://www.livrosgratis.com.br/cat_2/agronomia/1







http://www.livrosgratis.com.br/cat_3/arquitetura/1







http://www.livrosgratis.com.br/cat_4/artes/1







http://www.livrosgratis.com.br/cat_5/astronomia/1







http://www.livrosgratis.com.br/cat_6/biologia_geral/1









http://www.livrosgratis.com.br/cat_8/ciencia_da_computacao/1











http://www.livrosgratis.com.br/cat_9/ciencia_da_informacao/1











http://www.livrosgratis.com.br/cat_7/ciencia_politica/1









http://www.livrosgratis.com.br/cat_10/ciencias_da_saude/1











http://www.livrosgratis.com.br/cat_11/comunicacao/1







http://www.livrosgratis.com.br/cat_12/conselho_nacional_de_educacao_-_cne/1















http://www.livrosgratis.com.br/cat_13/defesa_civil/1









http://www.livrosgratis.com.br/cat_14/direito/1







http://www.livrosgratis.com.br/cat_15/direitos_humanos/1









http://www.livrosgratis.com.br/cat_16/economia/1







http://www.livrosgratis.com.br/cat_17/economia_domestica/1









http://www.livrosgratis.com.br/cat_18/educacao/1







http://www.livrosgratis.com.br/cat_19/educacao_-_transito/1









http://www.livrosgratis.com.br/cat_20/educacao_fisica/1









http://www.livrosgratis.com.br/cat_21/engenharia_aeroespacial/1









http://www.livrosgratis.com.br/cat_22/farmacia/1







http://www.livrosgratis.com.br/cat_23/filosofia/1







http://www.livrosgratis.com.br/cat_24/fisica/1







http://www.livrosgratis.com.br/cat_25/geociencias/1







http://www.livrosgratis.com.br/cat_26/geografia/1







http://www.livrosgratis.com.br/cat_27/historia/1







http://www.livrosgratis.com.br/cat_31/linguas/1







Baixar livros de LiteraturaBaixar livros de Literatura de CordelBaixar livros de Literatura InfantilBaixar livros de MatemáticaBaixar livros de MedicinaBaixar livros de Medicina VeterináriaBaixar livros de Meio AmbienteBaixar livros de MeteorologiaBaixar Monografias e TCCBaixar livros MultidisciplinarBaixar livros de MúsicaBaixar livros de PsicologiaBaixar livros de QuímicaBaixar livros de Saúde ColetivaBaixar livros de Serviço SocialBaixar livros de SociologiaBaixar livros de TeologiaBaixar livros de TrabalhoBaixar livros de Turismo

http://www.livrosgratis.com.br/cat_28/literatura/1







http://www.livrosgratis.com.br/cat_30/literatura_de_cordel/1











http://www.livrosgratis.com.br/cat_29/literatura_infantil/1









http://www.livrosgratis.com.br/cat_32/matematica/1







http://www.livrosgratis.com.br/cat_33/medicina/1







http://www.livrosgratis.com.br/cat_34/medicina_veterinaria/1









http://www.livrosgratis.com.br/cat_35/meio_ambiente/1









http://www.livrosgratis.com.br/cat_36/meteorologia/1







http://www.livrosgratis.com.br/cat_45/monografias_e_tcc/1







http://www.livrosgratis.com.br/cat_37/multidisciplinar/1





http://www.livrosgratis.com.br/cat_38/musica/1







http://www.livrosgratis.com.br/cat_39/psicologia/1







http://www.livrosgratis.com.br/cat_40/quimica/1







http://www.livrosgratis.com.br/cat_41/saude_coletiva/1









http://www.livrosgratis.com.br/cat_42/servico_social/1









http://www.livrosgratis.com.br/cat_43/sociologia/1







http://www.livrosgratis.com.br/cat_44/teologia/1







http://www.livrosgratis.com.br/cat_46/trabalho/1







http://www.livrosgratis.com.br/cat_47/turismo/1







UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE FACULDADE DE …livros01.livrosgratis.com.br/cp007180.pdf ·...

Documents

Transcript of UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE FACULDADE DE …livros01.livrosgratis.com.br/cp007180.pdf ·...