UNIVERSIDADE FEDERAL DO ESPIRITO SANTO CENTRO...

UNIVERSIDADE FEDERAL DO ESPIRITO SANTO

CENTRO DE CIÊNCIAS EXATAS, NATURAIS E DA SAÚDE

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM AGROQUÍMICA

RAYSSA RIBEIRO

SÍNTESE E AVALIAÇÃO DO EFEITO FUNGICIDA DE DERIVADOS 6-HIDROXI-

FLAVANONA SOBRE FUSARIUM SOLANI

ALEGRE �ES

2020

RAYSSA RIBEIRO

SÍNTESE E AVALIAÇÃO DO EFEITO FUNGICIDA DE DERIVADOS 6-

HIDROXI-FLAVANONA SOBRE FUSARIUM SOLANI

Dissertação apresentada ao Programa de Pós-

Graduação em Agroquímica do Centro de

Ciências Exatas, Naturais e da Saúde da

Universidade Federal do Espírito Santo, como

requisito parcial para obtenção do Título de

Mestre em Agroquímica, linha de pesquisa em

Química Orgânica.

Orientador (a): Prof.(a) Dr. (a): Valdemar

Lacerda Junior

ALEGRE �ES

2020

AUTORIZO A REPRODUÇÃO E DIVULGAÇÃO TOTAL OU PARCIAL DESTE

TRABALHO, POR QUALQUER MEIO CONVENCIONAL OU ELETRÔNICO, PARA

FINS DE ESTUDO E PESQUISA, DESDE QUE CITADA A FONTE.

Ribeiro, Rayssa

Síntese e Avaliação do Efeito Fungicida de Derivados 6-Hidroxi-Flavanona

sobre Fusarium solani / Rayssa Ribeiro � 2020

216 p.: il.

Orientador: Valdemar Lacerda Junior

Coorientador: Pedro Alves Bezerra Morais

Dissertação (Mestrado em Agroquímica) � Universidade Federal do Espírito

Santo, Centro de Ciências Agrárias.

1.Flavanona. 2.Química Medicinal. 3.Síntese Orgânica. 4.Click Chemistry.

RAYSSA RIBEIRO

SÍNTESE E AVALIAÇÃO DO EFEITO FUNGICIDA DE DERIVADOS 6-

HIDROXI-FLAVANONA SOBRE FUSARIUM SOLANI

Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Agroquímica do Centro

de Ciências Exatas, Naturais e da Saúde da Universidade Federal do Espírito Santo,

como requisito parcial para obtenção do Título de Mestre em Agroquímica, linha de

pesquisa em Química Orgânica.

Aprovada em 03 de março de 2020

COMISSÃO EXAMINADORA

________________________________________

Prof. Dr. Valdemar Lacerda Junior

Universidade Federal do Espírito Santo

Orientador

_________________________________________

Prof. Dr. Pedro Alves Bezerra Morais


Coorientador

_________________________________________

Prof. Dr. Heberth de Paula


_________________________________________

Prof. Dr. Adilson Vidal Costa


Usuario

Carimbo

Usuario

Carimbo

Pedro Morais

Carimbo

A Rayssa Ribeiro

AGRADECIMENTOS

A Deus, pela inspiração, força e presença constante durante toda minha caminhada.

�... Lembrem do que o Santo Deus tem feito e lhe deem graças� (Salmos 30:4)!

Aos meus familiares: Em especial aos meus pais Francisco de Assis Ribeiro e Sandra

Iara Manoel Ribeiro pelo amor, incentivo, compreensão nas horas difíceis e dedicação

plena. Sem vocês essa caminhada não seria possível!

Às minhas irmãs Ravínia Manoel Ribeiro e Rhânea Manoel Ribeiro pelo carinho,

compreensão e amizade;

À minha avó Maria Luiza Ferreira Manoel pelas preocupações e orações;

Às minhas tias Simone Aparecida Manoel Corrente e Samila Ferreira Manoel pela

parceria e apoio em todas as minhas conquistas;

À minha companheira e amiga de trabalho Mariana Alves Eloy, pela parceria,

compreensão, apoio, troca de conhecimentos e paciência;

Aos companheiros de laboratório por toda a colaboração e incentivo durante as

pesquisas;

Ao meu coorientador Prof. Doutor Pedro Alves Bezerra Morais por todo suporte

teórico, incentivo, apoio e confiança, na produção deste trabalho com muita dedicação

e paciência.

Ao meu orientador Prof. Doutor Valdemar Lacerda Junior, pela orientação, confiança

e contribuição;

A todos os colegas e amigos pelo incentivo e por acreditarem na minha conquista;

A minha banca avaliadora, e a todos os demais que de alguma forma contribuíram

para a minha formação;

Ao Programa de Pós-graduação em Agroquímica pelo apoio institucional e aos

professores pelo suporte teórico;

A CAPES pela bolsa de estudo concedida durante o mestrado;

A FAPES pelo auxílio financeiro para a realização deste trabalho;

Enfim, agradeço a todos que sempre estiveram comigo, me apoiaram e acreditaram

nessa vitória. Muito obrigada!

�Se a vitória não

Consegues enxergar

Espera no Senhor e confia

Espera, Ele vem, confia, Ele vem

E faz um milagre�

(Thalles Roberto)

RESUMO

RIBEIRO, RAYSSA. Síntese e Avaliação do Efeito Fungicida de Derivados 6-Hidroxi-Flavanona Sobre Fusarium Solani. 2020. Dissertação de Mestrado. Programa de Pós-Graduação em Agroquímica. Centro de Ciências Exatas, Naturais e da Saúde da Universidade Federal do Espírito Santo, Alegre - ES, 2020.

As plantas são uma fonte importante de compostos com propriedades farmacológicas

benéficas para saúde humana. Dentre as classes de produtos naturais, os flavonoides

compreendem um grande grupo de compostos polifenólicos que chama a atenção de

pesquisadores devido ao vasto repertório de propriedades biológicas descritas. O

núcleo 1,2,3-triazol é um heterocíclico sintético que apresenta uma variedade de

propriedades biológicas, sendo obtido por cicloadição 1,3-dipolar. Em função da

importância da 6-hidroxi-flavanona (3) e dos triazóis, amplamente descritos na

literatura e pela diversidade de atividades biológicas, o presente trabalho tem por

objetivo a síntese de novos derivados éteres e triazólicos de 3, via estratégia de �click

chemistry� por reação de cicloadição azido-alcino catalisada por Cu(I) (CuAAC),

preparação de éteres derivados via síntese de Williamson, substituição nucleofílica

bimolecular (SN2), bem como a caracterização das estruturas dos compostos por

técnicas de espectroscopia de RMN de 1H e de 13C e bidimensionais HSQC, HMBC e

COSY e avaliação em teste de atividade biológica para Fusarium Solani. Nesse

contexto, foram empregados métodos sintéticos rápidos e de poucas etapas para a

síntese desses 19 compostos análogos do bloco de construção 3, sendo sete éteres

apresentando rendimentos: 17,4% a 59,3%, e doze triazóis, rendimentos entre 14,5%

a 99,4%. Por fim, ressalta-se que 13 compostos análogos do bloco de construção 3

foram submetidos à avaliação de atividade biológica frente ao Fusarium Solani.

Palavras-chave: Flavanona, Química Medicinal, Síntese Orgânica, Click Chemistry.

ABSTRACT

RIBEIRO, RAYSSA. Synthesis and Evaluation of the Fungicidal Effect of 6-Hydroxy-Flavanone Derivatives on Fusarium Solani. 2020. Dissertation (Master). Programa de Pós-Graduação em Agroquímica. Centro de Ciências Exatas, Naturais e da Saúde da Universidade Federal do Espírito Santo, Alegre - ES, 2020.

Plants are an important source of compounds with pharmacological properties

beneficial to human health. Among the classes of natural products, flavonoids

comprise a large group of polyphenolic compounds that draws the attention of

researchers due to the vast repertoire of biological properties used. The 1,2,3-triazole

nucleus is a synthetic heterocyclic that has a variety of biological properties, being

applied by 1,3-dipolar cycloaddition. Due to the importance of 6-hydroxy-flavanone (3)

and triazoles, widespread use in the literature and in the diversity of biological

activities, or the present work aims at the statistics of new 3 ether and triazole

episodes, via the �chemical click� by cycloaddition reaction of azido-catalyzed acid by

Cu (I) (CuAAC), preparation of ethers used by Williamson staining, bimolecular

nucleophilic substitution (SN2), as well as characterization of the structures of use by

spectroscopy techniques 1H and 13C NMR and two-dimensional HSQC, HMBC and

COZY and evaluation in biological activity test for Fusarium Solani. In this context, fast

synthetic methods and few steps were used for these analyzes 19 compounds of

building blocks 3, seven esters that exhibited: 17.4% to 59.3% and triazoles, including

between 14.5% to 99.4 %. Finally, it should be noted that 13 analogous compounds

from building block 3 were subjected to the evaluation of biological activity against

Fusarium Solani.

Keywords: Flavanone, Medicinal chemistry, Organic synthesis, Click Chemistry

LISTA DE FIGURAS

Figura 1- Síntese de flavonoide via fenilpropanóide. ----------------------------------------- 18

Figura 2- Estrutura da Flavonol Quercetina. ---------------------------------------------------- 19

Figura 3- Estrutura básica do 1,2,3-triazol. ----------------------------------------------------- 19

Figura 4- Estrutura e classificação de flavonoides. ------------------------------------------- 23

Figura 5- Derivados com capacidade antibacteriana. ---------------------------------------- 26

Figura 6- Estrutura da catequina. ------------------------------------------------------------------ 27

Figura 7- Flavonoides descritos na literatura com capacidade anti-inflamatória. ----- 28

Figura 8- Estrutura da Amentoflavona. ----------------------------------------------------------- 31

Figura 9- Estruturas dos Flavonoides 1-3. ------------------------------------------------------ 32

Figura 10- Valores de deslocamentos dos éteres ( ) de RMN 1H e 13C para os

carbonos do núcleo fundamental da 6-hidroxi-flavanona (3). ------------------------------ 74

Figura 11- Valores de deslocamentos dos triazóis ( ) de RMN 1H e 13C para os

carbonos do núcleo fundamental da 6-hidroxi-flavanona (3). ------------------------------ 81

LISTA DE ESQUEMA

Esquema 1- Síntese de Chalcona e derivados de flavanona (KETABFOROOSH et al.,

2014). ----------------------------------------------------------------------------------------------------- 34

Esquema 2- Estrutura química dos derivados de flavanona: 6-hidroxi-flavanona (6-HF)

(3) e 6-propionoxi-flavanona (6-PF) (4) (SZLISZKA et al., 2012). ------------------------ 35

Esquema 3- Cicloadição de Huisgen, �Click Chemistry�. ----------------------------------- 37

Esquema 4- Retrossíntese para preparação dos éteres 5a-5g. -------------------------- 68

Esquema 5- Mecanismo de alquilação para formação do produto 2-fenil-6-(prop-2-in-

1-ilóxi)croman-4-ona (5a). --------------------------------------------------------------------------- 70

Esquema 6- Síntese de substituição do brometo por azido para formação do reagente

azido. Reagentes e condições para síntese: (a) NaN3, acetona, água, 3 horas. ----- 76

Esquema 7- Mecanismo de cicloadição 1,3-dipolar de Huisgen, catalisada por Cu(I).

Ln:ligante. ------------------------------------------------------------------------------------------------ 78

LISTA DE SIGLAS E/OU ABREVIATURAS

CCD - Cromatografia em Camada Delgada

CDCl3 - Clorofórmio deuterado

COSY - Espectroscopia de Correlação

Cu - Cobre

CuAAC - Cicloadição azido-alcino catalisada por Cobre

CuSO4 - Sulfato de cobre

d - Dupleto

dd - Duplo dupleto

DMF - N, N-Dimetilformamida anidro

DMSO - Dimetilsulfóxido

HMBC - Espectroscopia hereronuclear de correlação entre múltiplas

ligações

HSQC - Espectroscopia Heteronuclear de Coerência de Quantum

Simples

Hz - Hertz

J - Constante de acoplamento

K2CO3 - Carbonato de Potássio

m - Multipleto

MW - Micro-ondas

ppm - Partes por milhão

R - Grupamento Orgânico

RF - Fator de retenção

RMN 13C - Ressonância Magnética Nuclear de Carbono

RMN 1H - Ressonância Magnética Nuclear de Hidrogênio

s - Singleto

SN2 - Substituição Nucleofílica Bimolecular

t - Tripleto

!- Deslocamento químico

LISTA DE TABELAS

Tabela 1- Informações relativas às reações realizadas para o preparo dos éteres 5a-

5g ---------------------------------------------------------------------------------------------------------- 42

Tabela 2- Informações relativas às reações realizadas para o preparo dos triazóis,

utilizando estratégia de �click chemistry�, 6a-6l. ----------------------------------------------- 52

Tabela 3- Deslocamentos químicos ( ) dos hidrogênios apresentados nos espectros

dos derivados de 6-hidroxi-flavanona (5a-5g). ------------------------------------------------- 72

Tabela 4- Deslocamentos químicos ( ) dos hidrogênios CH2-1��, H-3�� relativo

substituinte alquinil 5a. ------------------------------------------------------------------------------- 73

Tabela 5- Deslocamentos químicos ( ) dos carbonos C-1��, C-2�� e C-3�� relativos ao

substituinte alquinil em 5a. -------------------------------------------------------------------------- 74

Tabela 6- Deslocamentos químicos ( ) dos carbonos apresentados nos espectros dos

derivados de 6-hidroxi-flavanona (5a-5g). ------------------------------------------------------ 75

Tabela 7- Deslocamentos químicos ( ) dos hidrogênios apresentados nos espectros

dos derivados de 6-hidroxi-flavanona (6a-6l). -------------------------------------------------- 80

Tabela 8- Deslocamentos químicos ( ) dos carbonos apresentados nos espectros dos

derivados de 6-hidroxi-flavanona (6a-6l). ------------------------------------------------------- 82

Tabela 9- Atividade antifúngica para novos compostos e pesticidas comerciais para

Fusarium solani ATCC 40099 ---------------------------------------------------------------------- 84

Tabela 10- Dados espectroscópicos do composto 5a --------------------------------------- 95

Tabela 11- Dados espectroscópicos do composto 5b ------------------------------------- 100

Tabela 12- Dados espectroscópicos do composto 5c ------------------------------------- 105

Tabela 13- Dados espectroscópicos do composto 5d ------------------------------------- 110

Tabela 14- Dados espectroscópicos do composto 5e ------------------------------------- 117

Tabela 15- Dados espectroscópicos do composto 5f -------------------------------------- 124

Tabela 16- Dados espectroscópicos do composto 5g ------------------------------------- 131

Tabela 17- Dados espectroscópicos do composto 6a ------------------------------------- 138

Tabela 18- Dados espectroscópicos do composto 6b ------------------------------------- 145

Tabela 19- Dados espectroscópicos do composto 6c ------------------------------------- 152

Tabela 20- Dados espectroscópicos do composto 6d ------------------------------------- 159

Tabela 21- Dados espectroscópicos do composto 6e. ------------------------------------ 165

Tabela 22- Dados espectroscópicos do composto 6f -------------------------------------- 172

Tabela 23- Dados espectroscópicos do composto 6g ------------------------------------- 179

Tabela 24- Dados espectroscópicos do composto 6h ------------------------------------- 184

Tabela 25- Dados espectroscópicos do composto 6i -------------------------------------- 191

Tabela 26- Dados espectroscópicos do composto 6j -------------------------------------- 197

Tabela 27- Dados espectroscópicos do composto 6k ------------------------------------- 203

Tabela 28- Dados espectroscópicos do composto 6l -------------------------------------- 210

SUMÁRIO

1.INTRODUÇÃO --------------------------------------------------------------------------------------- 17

2.JUSTIFICATIVA ------------------------------------------------------------------------------------- 21

3.REVISÃO BIBLIOGRÁFICA ---------------------------------------------------------------------- 22

3.1.Flavonoides --------------------------------------------------------------------------------- 22

3.1.1.Propriedades Biológicas dos Flavonoides ---------------------------------------- 24

3.2.Síntese e Atividade de Derivados de Flavonoides � Flavanona -------------- 33

3.3.Cicloadição 1,3-dipolar de Huisgen- Click Chemistry ---------------------------- 36

4.OBJETIVOS ------------------------------------------------------------------------------------------ 38

4.1.Objetivo Geral ------------------------------------------------------------------------------ 38

4.2.Objetivos específicos --------------------------------------------------------------------- 38

5.MATERIAIS E MÉTODOS ------------------------------------------------------------------------ 39

5.1.Materiais-------------------------------------------------------------------------------------- 39

5.2.Métodos -------------------------------------------------------------------------------------- 40

5.2.1.Síntese de éteres derivados da 6-hidroxi-flavanona 5a-5g. ----------------- 40

5.2.2.Síntese de triazóis derivados da 6-hidroxi-flavanona 6a-6l. ----------------- 50

5.2.3.Ensaio de atividade antifúngica para os derivados da 6-hidroxi-flavanona.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 67

6.RESULTADOS E DISCUSSÃO ----------------------------------------------------------------- 68

6.1.SÍNTESE DE ÉTERES DERIVADOS DA 6-HIDROXI-FLAVANONA -------- 68

6.2.SÍNTESE DE DERIVADOS TRIAZÓLICOS DA 6-HIDROXI-FLAVANONA 76

6.2.1.PREPARAÇÃO DOS DERIVADOS AZIDOS A PARTIR DE HALETOS DE

ALQUILA FUNCIONALIZADOS. ------------------------------------------------------------------- 76

6.2.2.PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS 6a-6l --------------------------------------- 77

6.3.AVALIAÇÃO DA ATIVIDADE FUNGICIDA DOS DERIVADOS DA 6-

HIDROXI-FLAVANONA FRENTE AO FUSARIUM SOLANI. ------------------------------ 83

7.CONCLUSÕES -------------------------------------------------------------------------------------- 86

8.REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ---------------------------------------------------------- 87

ANEXOS ------------------------------------------------------------------------------------------------- 94

17

1. INTRODUÇÃO

A descoberta de compostos bioativos despertou no homem, através de estudos

com passar dos anos, um interesse pelo conhecimento acerca dos produtos naturais,

por serem fonte de recursos oferecidos para sua sobrevivência e pela curiosidade de

aprendizado adquirido com seu manuseio. A história de civilizações antigas como a

Egípcia, Greco-romana e Chinesa, traz como herança exemplos de aplicação dos

recursos naturais na terapêutica, no controle de pragas e em mecanismos de defesa

de plantas, os quais conduziram ao exercício técnico-científico empregado atualmente

(VIEGAS JR; BOLZANI; BARREIRO, 2006).

As plantas são uma fonte notável de compostos bioativos benéficos para saúde

humana, sendo os flavonoides um grupo importante na classe dos produtos naturais

devido à sua ampla capacidade terapêutica. Esta classe de produtos naturais

comumente encontrada em nozes, frutas, vegetais, e sementes, abrange atividades

biológicas, como anti-inflamatória, antioxidante e antitumorais (KETABFOROOSH et

al., 2014; KUMAR, SHASHANK; MISHRA; PANDEY, 2013; KUMAR, S., PANDEY,

ABHAY K, 2013; LEOPOLDINI et al., 2006).

Os flavonoides compreendem um grande grupo de compostos polifenólicos,

apresentando em sua estrutura um núcleo benzo-!-pirona. Estes produtos naturais

são sintetizados através da via fenilpropanoide, conforme ilustrado na Figura 1

(BEECHER, 2003).

18

Figura 1- Síntese de flavonoide via fenilpropanóide.

Diversos trabalhos descritos na literatura tendem a mostrar que os metabólitos

secundários de natureza fenólica, incluindo os flavonoides, são responsáveis por uma

grande variedade de atividades farmacológicas (MAHOMOODALLY; GURIB-FAKIM;

SUBRATTY, 2005; PANDEY, A. K., 2007). A natureza química dos flavonoides

depende da sua classe estrutural, grau de hidroxilação, substituições e conjugações,

e grau de polimerização (HEIM; TAGLIAFERRO; BOBILYA, 2002). O interesse

recente nestes compostos está baseado nos potenciais benefícios para a saúde

decorrentes das atividades antioxidantes desses compostos polifenólicos. Além disso,

fatores dietéticos desempenham papel importante na prevenção de câncer, descrito

na literatura como agentes quimiopreventivos para diversos tipos de câncer

(BRUSSELMANS et al., 2005; MISHRA, AMITA; SHARMA; et al., 2013). O consumo

de cebolas e/ou maçãs, duas fontes principais do flavonol quercetina (Figura 2), está

associado à redução da incidência de câncer de próstata, pulmão, estômago e mama.

Além disso, o consumo moderado de vinho também possibilita um menor risco para o

desenvolvimento de câncer de pulmão, endométrio, esôfago, estômago e cólon

(BRUSSELMANS et al., 2005).

19

Figura 2- Estrutura da Flavonol Quercetina.

A demanda cada vez maior de novos compostos com propriedades biológicas

resulta na busca contínua de métodos simples e satisfatórios para a síntese de novos

compostos, dentre eles, os heterocíclicos. O núcleo 1,2,3-triazólico é um heterocíclico

pertencente a uma classe de compostos conhecidos como azóis, sendo um anel

aromático di-insaturado de cinco membros. Este farmacóforo é uma estrutura

exclusivamente sintética, ou seja, não é encontrada na natureza. Apresenta em sua

estrutura três nitrogênios adjacentes e podendo ocorrer substituições nas posições,

1, 4 e 5 (Figura 3) (COULIDIATI, 2014; KHARB; SHARMA; YAR, 2011; MAYOT;

GÉRARDIN-CHARBONNIER; SELVE, 2005).

Figura 3- Estrutura básica do 1,2,3-triazol.

O triazol e seus derivados têm chamado atenção para grupos de pesquisas

devido ao seu potencial quimioterápico, possuindo atividades farmacológicas, tais

como, antibacteriana, analgésica, anti-inflamatória, antiviral e anestésica local

(KHARB et al., 2011). Além disto, o heterociclo 1,2,3- triazólico possui baixa

toxicidade, é solúvel em água e estável em sistemas biológicos. Sendo assim, torna-

se relevante a produção e estudo de compostos que apresentam este núcleo em sua

estrutura (COULIDIATI, 2014). Considerando a relevância deste núcleo para a

química medicinal, o presente trabalho desenvolveu sínteses para a formação de

derivados flavonoides contendo este heterocíclico pelo acoplamento entre o alcino

derivado da 6-hidroxi-flavanona (3) e diversos azidos orgânicos funcionalizados, via

20

cicloadição 1,3-dipolar catalisada por Cu(I). Posteriormente os derivados da 6-hidroxi-

flavanona foram submetidos à análise fúngica frente ao Fusarium Solani.

21

2. JUSTIFICATIVA

A aplicação da síntese orgânica associada à modificação da estrutura química

de compostos obtidos a partir de fontes naturais desperta um grande interesse em

grupos de pesquisa, sendo diretamente empregada nas indústrias alimentícias,

farmacológicas e combustíveis. A crescente preocupação do consumidor com a

segurança alimentar impulsionou as industrias a reduzir a utilização de aditivos

sintéticos e substituição por aditivos de origem natural. Desta forma, na agricultura o

consumo de defensivos agrícolas como agentes fungicidas vem crescendo

significativamente em virtude da necessidade de melhoria na produtividade agrícola e

devido ao fato de fungos fitopatogênicos liberarem micotoxinas prejudiciais à saúde

animal e humana.

Os flavonoides são uma classe de produtos naturais que possuem uma ampla

capacidade terapêutica. Além disso, estudos recentes envolvendo a formação de

triazóis, revelam que seus derivados possuem também grande diversidade de

propriedades farmacológicas. Consequentemente, o presente trabalho teve o intuito

de realizar a preparação de derivados flavonoides, utilizando o composto 6-hidroxi-

flavanona como material de partida, através da estratégia de hibridação molecular e

emprego do farmacóforo anel 1,2,3-triazol. Esta abordagem exemplificada pelo

método de alquilação, para formação de éteres, e de cicloadição 1,3-dipolar de

Huisgen, para formação de triazóis, compreende o acoplamento com anéis aromáticos

substituídos com grupos biologicamente ativos e promissores como agentes

fungicidas ativos frente ao Fusarium solani.

22

3. REVISÃO BIBLIOGRÁFICA

3.1. Flavonoides

Os flavonoides pertencem à classe de produtos naturais, possuindo em seu

esqueleto quinze carbonos, sendo dois anéis benzênicos ligados através de um

núcleo pirano heterocíclico (Figura 4). O primeiro anel benzeno (Anel A) é

condensado com o terceiro anel (Anel C), que na posição 2 carrega um grupo fenil

como substituinte (Anel B) (BEECHER, 2003; SANDHAR et al., 2011). Devido a este

terceiro anel apresentar-se na forma de um anel pirona responsável pela formação da

maioria das diferentes classes destes compostos (SANDHAR et al., 2011). Assim,

podem ser divididos em subclasses, sendo as suas principais classes, flavonol,

flavona, flavanonas, flavanas, isoflavonoides e antocianinas (KUMAR, SHASHANK et

al., 2013; MIDDLETON, 1998).

23

Figura 4- Estrutura e classificação de flavonoides.

24

Estes metabólitos secundários, podem ser encontrados como agliconas,

glicosídeos e derivados dimetilados, sendo a estrutura fundamental a aglicona. Com

relação a glicona, está ocorre como um anel de seis membros condensado ao

benzeno ou a !-pirona na estrutura dos flavonoides. A posição do substituinte no

benzenóide caracteriza a classe dos flavonóides em: flavonóides, benzenóide na

posição 2, e isoflavona, benzenóide na posição 3. Os flavonóis se diferem das

flavanonas por possuir em suas estruturas um grupo hidroxila na posição 3

(NARAYANA et al., 2001). Ligações glicosídicas estão normalmente localizadas nas

posições 3 ou 7, quando há formação de glicosídeo (MIDDLETON JR;

KANDASWAMI, 1992)

3.1.1. Propriedades Biológicas dos Flavonoides

Flavonoides são consumidos como alimentos desde a antiguidade, possuem

propriedades biológicas benéficas para saúde em virtude de serem compostos

fenólicos, (KUMAR, SHASHANK et al., 2013; POURMORAD; HOSSEINIMEHR;

SHAHABIMAJD, 2006). Estudos descritos na literatura relatam que o consumo de chá

verde conduz a diminuição dos níveis de colesterol no sangue, tendo como

consequência a minimização da incidência de doenças cardiovasculares (CRAIG,

1999; KUMAR, S et al., 2012). Além disso, os flavonoides são descritos também por

apresentarem resultados significativos frente a doença de Parkinson e hipertensão.

Estes metabólitos secundários possuem ainda grande emprego como corantes de

alimentos, aromatizantes e antioxidantes. A solubilidade desempenha um papel

importante na utilização de flavonoides para fins terapêuticos, uma vez que a baixa

solubilidade em água da aglicona dos mesmos ocasiona a intoxicação em humanos.

Consequentemente, há a necessidade do desenvolvimento de novos compostos

semissintéticos derivados destes flavonoides solúveis em água, como, por exemplo,

os hidroxietilrutosídeos e o inositol-2-fosfatoquercetina, os quais são empregados

para o tratamento da hipertensão (COMMENGES et al., 2000; HAVSTEEN, 2002; LI

et al., 2000).

25

Atividade Antioxidante

Flavonoides possuem a capacidade de atuar como antioxidantes, como

consequência disto, essa atividade está associada a configuração, substituição e a

quantidade de grupos hidroxila ligados ao núcleo principal. As diferentes posições das

hidroxilas substituintes ligadas a estrutura fundamental dos flavonoides influenciam

substancialmente nos diversos mecanismos para atividade antioxidante desta classe

de produtos naturais. Dentre os mecanismos possíveis para atividade antioxidante

estão a eliminação de radicais livres e a capacidade de quelação de íons metálicos

(HEIM et al., 2002; PANDEY, A.; MISHRA; MISHRA, 2012).

Íons metálicos livres aumentam a formação de espécies reativas de oxigênio

(ROS) pela redução de peróxido de hidrogênio e formação de um radical hidroxila

altamente reativo, como consequência disto ocorre a peroxidação lipídica (oxidação).

Na peroxidação lipídica, o flavonoide é responsável pela proteção dos lipídios,

utilizando diversos mecanismos de ação antioxidante, podendo-se citar a supressão

da formação de ROS (espécies reativas de oxigênio), seja pela inibição de enzimas

ou quelação de oligoelementos, que estão diretamente envolvidos na geração de

radicais livres, eliminação de ROS e suprarregulação de defesas antioxidantes

(KUMAR, SHASHANK et al., 2013). Além disso, flavonoides possuem potenciais

redox baixos, sendo capazes de reduzir e inibir a geração de radicais livres altamente

oxidativos pela habilidade de quelação com íons metálicos (MISHRA, AMITA;

KUMAR; PANDEY, 2013; MISHRA, AMITA; SHARMA; et al., 2013).

Atividade antibacteriana

Plantas contendo uma quantidade significativa de flavonoides apresentam

atividade antibacteriana (MISHRA, A et al., 2011; MISHRA, AMITA; SHARMA; et al.,

2013; PANDEY, A. K. et al., 2010). Segundo Cushnie e Lamb (2005), derivados desse

produto natural como apigenina, galangina, flavonol, isoflavonas e flavanonas (Figura

5) apresentaram capacidade de inibição contra infecções microbianas (CUSHNIE;

LAMB, 2005).

26

Figura 5- Derivados com capacidade antibacteriana.

Estes produtos naturais atuando como antibacterianos podem ter diversas

células alvo, ao invés de um local específico de ação, sendo uma de suas ações a

formação de complexos com proteínas. Assim, a capacidade antimicrobiana dos

flavonoides está relacionada à eficácia de inativar as adesinas microbianas (estrutura

superficial das bactérias), através da formação de interações de hidrogênio e ligações

covalente (COWAN, 1999; MISHRA, A. K. et al., 2009).

27

As catequinas (Figura 6) vêm sendo estudadas devido à sua atividade

antimicrobiana in vitro contra as bactérias, Vibrio cholerae (vibrião colérico),

Streptococcus mutans e Shigella (BORRIS, 1996; MOERMAN, 1996). Além disso, as

catequinas inativaram a toxina da cólera de Vibrio cholerae e inibiram as

glucosiltransferases bacterianas isoladas em Streptococcus mutans, provavelmente

devido às suas propriedades complexantes (BORRIS, 1996; NAKAHARA et al.,

1993).

Figura 6- Estrutura da catequina.

Atividade anti-inflamatória

A inflamação é um processo biológico que normalmente é causado pela

migração de células imunes ou liberação de mediadores no local de danos, em

resposta, como, por exemplo, à lesão tecidual e infecção microbiana. Este processo

é seguido pela liberação de espécies reativas de oxigênio (ROS), espécies de

nitrogênio reativas (RNS) e participação de células inflamatórias, como as citocinas,

responsáveis pela reparação de tecidos lesionados (PAN; LAI; HO, 2010).

Flavonoides como hesperidina, epigenina, luteolina e quercetina (Figura 7)

possuem habilidade de inibição de células inflamatórias que afetam o sistema

imunológico. As proteínas tirosina quinases são uma das possíveis causas de geração

do processo inflamatório. A inibição desta enzima ocorre quando o flavonoide em

competição com ATP se liga no sítio catalítico da tirosina quinase, sendo também

capazes de inibir a expressão das isoformas do óxido nítrico sintase, ciclooxigenase

e lipooxigenase. Estas enzimas são responsáveis pela produção de uma grande

quantidade de óxido nítrico, próstanoides, leucotrienos e outros mediadores do

processo inflamatório, tais como, citocinas, quimiocinas ou moléculas de adesão

(GARCÍA-LAFUENTE et al., 2009; HUNTER, 1995; MIDDLETON; KANDASWAMI;

28

THEOHARIDES, 2000; NISHIZUKA, 1988; TUNON et al., 2009). Por fim, os efeitos

anti-inflamatórios desses metabólitos secundários estão relacionados à biossíntese

de citocinas, que são proteínas mediadoras da adesão de leucócitos circulantes nas

regiões lesionadas. Além disso, são importantes inibidores da produção de

prostaglandinas, as quais são um grupo potente de moléculas de sinalização pró-

inflamatória (MANTHEY, 2000).

Figura 7- Flavonoides descritos na literatura com capacidade anti-inflamatória.

Atividade Anticâncer

Frutas, legumes e vegetais contendo flavonóides foram relatados como

importantes agentes na prevenção de câncer (HO, 1994; MISHRA, AMITA; SHARMA;

et al., 2013). A cebola e/ou maçã são duas fontes ricas no flavonol quercetina,

composto relevante no combate ao câncer de próstata, estômago e pulmão. De modo

29

semelhante, o vinho rico em catequinas, auxilia na prevenção do câncer de esôfago,

endométrio e do cólon (BRUSSELMANS et al., 2005).

Alterações na proteína p53 estão entre as principais anomalias responsável

pelos cancros humanos. A inibição da atividade desta proteína pode deter a

proliferação de células cancerígenas na fase G2-M do ciclo celular. Os flavonoides

são empregados na regulação da atividade da proteína p53 para níveis reduzidos em

linhas celulares de câncer mamário. Além disso, os flavonoides possuem a

capacidade de inibição de proteínas de choque térmico, que formam um complexo

com a p53 permitindo a sobrevivência de células cancerosas, no qual após a inibição

das proteínas de choque térmico pela ação dos flavonoides ocorre a morte das células

tumorais (DAVIS et al., 2000; FERRY et al., 1996)

As proteínas tirosina quinases estão localizadas dentro ou perto da membrana

celular e participam na transdução de sinais. Acredita-se que a expressão destas

proteínas esteja diretamente relacionada com a oncogênese, uma vez que possuem

a capacidade de anular o controle de crescimento regulatório normal e, assim,

desencadear um processo de divisão celular descontrolado. Sendo assim, novos

medicamentos que atuem inibindo a atividade tirosina quinase estão em evidência no

processo de pesquisa e desenvolvimento a fim de encontrar possíveis potentes

agentes antitumorais epigenéticos específicos, ou seja, sem o efeito citotóxico

colateral. A quercetina foi o primeiro flavonoide inibidor de tirosina quinase testado

(FERRY et al., 1996).

Estudos demonstraram que a epigalocatequina 3-galato inibiu a atividade da

enzima ácido graxo sintase (FAS) em células de câncer de próstata (BRUSSELMANS

et al., 2003; BRUSSELMANS et al., 2005). A quercetina, a qual possui atividade

antineoplásica, é conhecida por bloquear o ciclo celular de células linfoides em

proliferação e exercer efeitos inibidores em várias linhagens de células tumorais

malignas in vitro. Dentre essas linhagens de células tumorais pode-se inclui células

causadoras de leucemia, câncer gástrico (HGC-27, NUGC-2, NKN-7 e MKN-28),

cancro do cólon (COLON 320DM), câncer de mama, escamosas lipossarcomas e

células de câncer de ovário (DAVIS et al., 2000). Além disso, a inibição de células

tumorais pela quercetina (Figura 2, pg. 19) pode ser devido à sua interação com o

estrogênio nuclear do tipo II, sendo comprovado experimentalmente que o

30

desenvolvimento de transdução de sinais em células de câncer mamária é

significativamente reduzido pela ação deste flavanóide (SINGHAL et al., 1995).

Em estudo realizado para determinar os efeitos das isoflavanonas genisteína,

daidzeína e biocanina A sobre a carcinogênese mamária, a genisteína foi descrita

como supressora do desenvolvimento de câncer mamário quimicamente induzido com

ausência de toxicidades reprodutivas ou endocrinológicas (BARNES, 1995;

LAMARTINIERE et al., 1995).

Atividade antiviral

Os compostos naturais são importantes fontes para descobertas de novos

fármacos antivirais. Flavonoides são compostos naturais de capacidade antivirais

reconhecidos desde a década de 40 e possuem muitos relatos sobre essa

capacidade. A maioria dos estudos voltados para a pesquisa de novas drogas tem

relação com a inibição de várias enzimas associadas ao desenvolvimento de vírus.

Flavan-3-ol demonstrou eficiência em comparação com flavonas e flavanonas na

inibição seletiva de HIV-1, HIV- 2 e outras infecções do vírus da imunodeficiência.

Além disso, a Baicalina, que é um flavonoide isolado de Scutellaria baicalensis

(Lamiaceae) inibiu a infecção e a replicação do HIV-1 (CUSHNIE; LAMB, 2005).

A inibição da entrada de HIV-1 nas células, expressando CD4 (grupamento de

diferenciação 4 ou cluster of differentation) e quimiocinas e a oposição da

transcriptase reversa do HIV-1 pelo G- glicosídeo de flavona (LI et al., 2000). Também

foi relatado que os flavonoides, crisina e/ ou apigenina evitam a ativação do HIV- 1 a

partir de um mecanismo inovador (CRITCHFIELD; BUTERA; FOLKS, 1996).

Estudos descrevem as propriedades da quercetina, hesperetina, naringina e

daidzeína contra o vírus da dengue em diferentes fases da infecção por DENV-2 (vírus

da dengue do tipo 2) e ciclo de replicação. Dentre estes compostos, a quercetina

apresentou maior eficácia contra a DENV-2 em células (ZANDI et al., 2011).

Atividade Antifúngica

O crescente aumento de novas infecções fúngicas devido ao desenvolvimento

de doenças oncológicas e infecciosas, resultou na descoberta de novas classes de

31

produtos de origem natural (derivados) para a utilização como possíveis agentes

antifúngicos (ARIF et al., 2009; SALAS, 2011; SERPA et al., 2012). Flavonoides

possuem a capacidade de inibir a germinação de esporos patogênicos em plantas,

que também tem sido proposta para combater infeções causadas por fungos no

homem (SALAS, 2011).

Provavelmente a atividade antifúngica desta classe de produtos naturais deve-

se à capacidade de complexar com proteínas solúveis presentes nas paredes das

células fúngicas. A atividade antifúngica de uma série de flavonas preniladas extraídas

e purificadas a partir de cinco diferentes plantas da família Moraceae foi descrita como

potentes antifúngicas contas C. albicans e S. cerevisiae (ARIF et al., 2009).

Amentoflavona (Figura 8) extraída da Selaginella tamariscina exibiu atividade

antifúngica potente (com valor de IC50 de 18,3 µg / mL) contra várias linhagens

fúngicas patogênicas e possui um efeito hemolítico muito baixo nos glóbulos humanos

(ARIF et al., 2009).

Figura 8- Estrutura da Amentoflavona.

Os compostos (Figura 9) eupomatenoid-5 (1), conocarpan (2) e orientina (3),

contidos na Piper solmsianum exibiram ação antifúngica contra todos os dermatófitos

testados, com valores de CIM na faixa de 2,0-60,0 µg/mL e com um potencial de

inibição alto quanto ao medicamento padrão antifúngico cetoconazol (ARIF et al.,

2009; JUNG et al., 2006).

32

Figura 9- Estruturas dos Flavonoides 1-3.

3.2. Fusariose na pimenta-do-reino (Piper nigrum L.)

A pimenta-preta (Piper nigrum L.) é um produto de alto valor agregado para a

agroindústria em todo o mundo, sendo o Vietnã o maior produtor e exportador, seguido

pela Índia, Brasil e Indonésia. Inúmeras doenças causadas por vírus, fungos, algas e

nematoides afetam a cultura da pimenta-preta. Na década de 80, os principais

Estados produtores de primenta-do-reino no Brasil apresentaram um significativo

declínio da produção devido ao desenvolvimento de fusariose (Nectria haematococca

Berk & Br. f. sp. piperis Albuq., anamorfo Fusarium solani Mart. (Sacc.) f. sp. piperis

Albuq.) (BASTOS, 2005; KIMATI et al., 1997)

Fusarium solani (Mart.) Sacc. f. sp. piperis Albuq. produz toxinas capazes de

matar a célula hospedeira ou desativar as funções celulares, e sua infecção se inicia

nas raízes, prosseguindo de sintomas como o de podridão do colo observado no

estádio avançado (TREMACOLDI, 2010). O controle geralmente aplicado para F.

solani f. sp. piperis está focado na prevenção, utilizando mudas de alto padrão

fitossanitário, o monitoramento em campo, identificação e erradicação de plantas

33

sintomáticas (OLIVEIRA; NETO; DA SILVA, 2011; TREMACOLDI, 2010). No entanto,

devido à ausência de agroquímicos eficazes e seguros contra esta doença, é

necessária uma pesquisa mais aprofundada por entidades moleculares novas e mais

seguras, a fim de levar a uma melhoria da potência à duração da ação e diminuir seus

efeitos tóxicos.

3.3. Síntese e Atividade de Derivados de Flavonoides � Flavanona

Ketabforoosh et al. (2014), sintetizaram uma série de chalconas e flavanonas

inéditas, as quais se diferenciam estruturalmente pela presença da fração 3,4-

dimetoxifenilo. A citotoxidade destes compostos foi observada pelo ensaio metabólico

colorimétrico de redução do MTT e posteriormente avaliada a indução da apoptose

pelos compostos mais potentes (KETABFOROOSH et al., 2014).

A síntese destes derivados foi realizada via condensação de Claisen-Schmidt

entre derivados de acetofenona e benzaldeídos substituídos, na presença de

hidróxido de sódio, para a obtenção das chalconas (1a-f). A partir desta série de

compostos, foram preparadas, por ciclização dos derivados chalcona, as flavanonas

2a-e, em etanol sob refluxo e na presença de acetato de sódio (Esquema 1)

(KETABFOROOSH et al., 2014; SAFAVI et al., 2012).

34

Esquema 1- Síntese de Chalcona e derivados de flavanona (KETABFOROOSH et al., 2014).

35

Os produtos gerados foram confirmados por espectroscopia FT-IR

(Espectroscopia na Região do Infravermelho) e RMN 1H (Ressonância Magnética

Nuclear de Hidrogênio). Posteriormente a atividade citotóxica dos compostos

sintetizados foi avaliada, por meio de ensaio MTT, contra três linhagens de células de

câncer humano, incluindo MCF-7, MDA-MB-231 e SK-N-MC. As duas primeiras

linhagens celulares são de adenocarcinoma de mama humano, sendo a última de

neuroblastoma humano. Os valores de IC50 mostraram boa atividade contra as células

cancerígenas. (KETABFOROOSH et al., 2014).

Em trabalho envolvendo derivados de flavanona realizado por Szliszka et al.

(2012) foi descrito que os derivados sintéticos 6-hidroxi-flavanona (6-HF) e 6-

propionoxi-flavanona (6-PF) foram analisados com relação aos seus efeitos

citotóxicos e apoptóticos em células tumorais de cólon de útero. Além disso, foi

descrito o mecanismo potencial dessas duas flavanonas sintéticas (Esquema 2)

(SZLISZKA et al., 2012).

Esquema 2- Estrutura química dos derivados de flavanona: 6-hidroxi-flavanona (6-HF)

(3) e 6-propionoxi-flavanona (6-PF) (4) (SZLISZKA et al., 2012).

A 6- HF (3) é um composto sintético, com grupo hidroxila (OH) na posição C-6,

que apresenta efeitos citotóxicos e apoptóticos significativos contra células tumorais.

A hidroxila em C-6 apresenta um papel importante na atividade antioxidativa e no

potencial indutor de apoptose das flavanonas (LIU et al., 2011). A 6-PF (4) é um

derivado sintético de 3 com um grupo propionil (C2H5COO) na posição C6. Os

resultados da análise desses compostos contra a linhagem de célula tumoral de cólon

de útero estão diretamente relacionados aos grupos hidroxila ou propionilo localizados

36

na posição C-6 que são determinantes nas atividades citotóxicas e apoptóticas

(BRONIKOWSKA et al., 2012).

3.4. Cicloadição 1,3-dipolar de Huisgen- Click Chemistry

Sharpless (2001), desenvolveu reações termodinamicamente favoráveis, as

quais, experimentalmente, são capazes de acoplar duas moléculas de forma simples,

obtendo altos rendimentos e com ampla aplicação. Essas reações ocorrem

rapidamente, sendo conhecidas como �Click Chemistry�, são estereoespecíficas e

produzem subprodutos em pequenas quantidades e de baixa toxicidade, os quais

podem ser removidos utilizando métodos simples como cristalização e/ou destilação

(DE OLIVEIRA FREITAS et al., 2011; KOLB; FINN; SHARPLESS, 2001).

Dentre as reações propostas por Sharpless, a mais comumente utilizada como

uma reação �click�, é a cicloadição 1,3- dipolar, que se trata da junção de alcino

terminal e uma azida orgânica catalisada por cobre (Cu(I)). Estas reações conduzem

a formação de triazóis, 1,2,3-triazóis-1,4-dissubstituídos, sendo também conhecidas

como reações CuAAC, (CuAAC: �copper(I)-catalyzed alkyne-azide cycloaddition�).

(ARAGÃO-LEONETI et al., 2010; DE OLIVEIRA FREITAS et al., 2011).

O anel 1,2,3-triazólico é um heterocíclico sintético, sendo sua preparação

realizada pela reação térmica de cicloadição 1,3-dipolar, envolvendo alcinos terminais

e azidas orgânicas. A reações de cicloadição foram desenvolvidas por Huisgen, em

1967, as quais experimentalmente não apresentaram grandes rendimentos devido

aos vários problemas encontrados ao longo dos trabalhos laboratoriais (HUISGEN;

SZEIMIES; MÖBIUS, 1967; MELO et al., 2006). Esses rendimentos começaram a ser

satisfatórios, em 2002, com novos estudos publicados por Meldal (2002) e Sharpless

(2002), os quais demonstraram que a utilização do (Cu(I)) como catalisador, acelerava

a reação de forma surpreendente (ROSTOVTSEV et al., 2002; TORNØE;

CHRISTENSEN; MELDAL, 2002). Com esse aperfeiçoamento, a síntese de 1,2,3-

triazóis 1,4-substituído se tornou então conhecida como �click chemistry�, uma das

reações mais utilizadas atualmente (Esquema 3) (COULIDIATI, 2014; LUNDBERG et

al., 2008).

37

Esquema 3- Cicloadição de Huisgen, �Click Chemistry�.

Além disso, o núcleo triazólico pode ser utilizado para a combinação com

diferentes fragmentos farmacóforos para a produção de diversos novos fármacos com

perfis bifuncionais, proporcionando uma via conveniente e eficaz para a evolução de

várias moléculas bioativas e funcionais (COULIDIATI, 2014; H ZHOU; WANG, 2012;

ZONG; THOMPSON, 2006).

38

4. OBJETIVOS

4.1. Objetivo Geral

Síntese de novos derivados éteres e triazólicos da 6-hidroxi-flavanona pelo

acoplamento deste protótipo com haletos de alquila/arila e diversas azidas

funcionalizadas comerciais respectivamente, bem como análise de atividade

antifúngica para Fusarium Solani.

4.2. Objetivos específicos

- Síntese de éteres (5a-5g) e triazóis (6a-6l) derivados da 6-hidróxi-flavanona

obtidos por reação de substituição nucleofílica (SN2) e reações de cicloadição 1,3-

dipolar de Huisgen respectivamente;

- Análise das estruturas dos compostos propostos, utilizando as técnicas

espectroscopia de RMN 1H e 13C.

- Avaliação da atividade fungicida para Fusarium solani.

39

5. MATERIAL E MÉTODOS

5.1. Material

Aparelhagem Analítica

Os espectros de Ressonância Magnética Nuclear de Hidrogênio (RMN de 1H),

Espectroscopia Heteronuclear de Coerência de Quantum Simples (HSQC),

Espectroscopia Heteronuclear de Correlação entre Múltiplas Ligações (HMBC) e

Espectroscopia de Correlação (COSY) foram registrados a 400 MHz, e os de

Ressonância Magnética Nuclear de Carbono (RMN de 13C) a 100 MHz, em

espectrômetro Varian VNMRS-400, utilizando como solvente Dimetilsulfóxido-d6

((CD3)2SO) ou Clorofórmio deuterado (CDCl3). Os deslocamentos químicos (!) foram

expressos em partes por milhão (ppm) em relação ao tetrametilsilano (TMS), aplicado

como padrão interno, e as constantes de acoplamento (J) em Hertz (Hz).

A reação em micro-ondas foi realizada no reator Discover SP da CEM, que

opera a uma frequência de 2,45 GHz e potência máxima de 300W. O equipamento

pode realizar reações em temperaturas variando de -80 até 300ºC e pressão máxima

de 300 psi.

As Cromatografias em Camada Delgada (CCD) foram realizadas utilizando

placas de sílica-gel 60 GF 254 da Mercherey-Nagel. A revelação foi feita utilizando

Luz ultravioleta MARCONI MA 544.

As Cromatografias em Coluna Clássica (CCC) foram realizadas utilizando

Sílica-gel 60 �flash� (40-63 "m) ou �comum� (63-200 "m), ambas da MERCK.

40

5.2. Métodos

5.2.1. Síntese de éteres derivados da 6-hidroxi-flavanona 5a-5g.

2-fenil-6-(prop-2-in-1-iloxi)croman-4-ona (5a)

A um balão de 50 mL contendo solução de 6-hidroxi-flavanona (0,05 g; 0,2

mmol), foi adicionado 5 mL de DMF (dimetilformamida) e carbonato de potássio (0,043

g; 0,312 mmol), sendo mantida sob agitação em banho de gelo durante 25 minutos.

Após, acrescentou-se à solução resultante, 27 µL de 3-bromoprop-1-ino (0,300 mmol).

A mistura reacional foi mantida durante 4 horas sob agitação em temperatura

ambiente. Finalmente, uma coluna cromatográfica foi realizada para purificação da

solução resultante proveniente da reação, utilizando como fase estacionária sílica gel

e fase móvel hexano/acetato de etila (10:1 v/v).

Característica: óleo amarelo

Rendimento: 59,3 % (33,8 mg; 0,121 mmol).

CCD: Rf = 0,33 (hexano-acetato de etila 10:1 v/v).

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) H: 7,49-7,37 (6H, m, H-2�, H-3�, H-4�, H-5�, H-6�

e H-5); 7,19 (1H, dd, J7,8 9,0 Hz, J7,5 3,2 Hz, H-7); 7,01 (1H, d, J7,8 9,0 Hz, H-8); 5,45

(1H, dd, J2,3a 13,4 Hz, J2,3b 2,8 Hz, H-2); 4,69 (2H, d, J1�,3� 2,2 Hz, CH2-1�); 3,06 (1H,

dd, J3a,2 13,4 Hz, J3a,3b 16,8 Hz, H-3a); 2,88 (1H, dd, J3b,2 2,8 Hz, J3b,3a 16,8 Hz, H-3b);

2.53 (1H, t, J3�,1� 2,2 Hz, H-3�). O espectro é representado na Figura 1.a (Anexo, pg.

97).

RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) C: 44, 70 (C-3); 56,47 (CH2-1��); 75,84 (C-2��);

78,20 (C-3��); 79,74 (C-2); 109,40 (C-5); 119,57 (C-8); 120,81 (C-10); 125,93 (C-1� e

41

C-4�); 126,15 (C-7); 128,78 (C-3� e C-5�); 138,77 (C-2� e C-6�); 152,11 (C-6); 156,80

(C-9); 191,78 (C-4). O espectro é representado na Figura 1.b (Anexo, pg. 98).

Os éteres 5b-5g foram sintetizados utilizando a mesma metodologia e

proporção de reagentes descrita para o preparo do composto 5a, pois todas as

reações foram realizadas com uma quantidade de 0,05g de 6-hidroxi-flavanona. Na

Tabela 1 (pg. 42) estão presentes informações pertencentes aos compostos 5b-5g

necessárias para a produção e síntese das reações.

42

Tabela 1- Informações relativas às reações realizadas para o preparo dos éteres 5a-5g

Compostos R Quantidade de

Haleto (g)

Solvente utilizado

(5 mL)

Massa do

produto (g) Rendimento (%)

5a

0,0370

DMF

0,0334

59,3

5b

0,0370

DMF

0,0341

58,8

5c

0,0580

DMF

0,0173

48,0

43

5d

0,0670

Acetona

0,0439

56,3

5e

0,0470

Acetona

0,0378

42,5

5f

0,1020

DMF

0,0352

48,9

5g

0,0720

Acetona

0,0143

17,4

44

As estruturas dos compostos 5b-5g foram sintetizadas e analisadas

espectroscopicamente pelos dados apresentados a seguir:

2-((4-oxo-2-fenilcroman-6-il)oxi)acetonitrila (5b)

Característica: pó amarelo claro


CCD: Rf = 0,53 (hexano/ acetato de etila 7:3 v/v)

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) H: 7,50-7,38 (6H, m, H-2�, H-3�, H-4�, H-5�, H-

6� e H-5); 7,22 (1H, dd, J7,8 9,0 Hz, J7,5 3,2 Hz, H-7); 7,07 (1H, d, J7,8 9,0 Hz, H-8); 5,47

(1H, dd, J2,3a 13,4 Hz, J2,3b 3,1 Hz, H-2); 4,69 (2H, s, CH2-1�); 3,09 (1H, dd, J2,3a 13,4

Hz, J3b,3a 16,8 Hz, H-3a); 2,91 (1H, dd, J2,3b 3,1 Hz, J3b,3a 16,8 Hz, H-3b). O espectro

é representado na Figura 2.a (Anexo, pg. 102).

RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) C: 44, 35 (C-3); 54,29 (CH2-1��); 79,85 (C-2);

109,85 (C-5); 114,76 (C-2��); 120,22 (C-8); 120,95 (C-10); 125,88 (C-1� e C-4�); 126,15

(C-7); 128,90 (C-3� e C-5�) 138,46 (C-2� e C-6�); 151,06 (C-6); 157,70 (C-9); 191,35 (C-

4). O espectro é representado na Figura 2.b (Anexo, pg. 103).

45

6-((4-fluorobenzil)oxi)-2-fenilcroman-4-ona (5c)

Característica: sólido amarelo


CCD: Rf = 0,62 (hexano/ éter etílico 10:1 v/v).

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) H: 7,48 (2H, d, J3��,2�� 8,6 Hz, J5��,6�� 8,6 Hz H-3��

e H-5��); 7,45-7,36 (6H, m, H-2�, H-3�, H-4�, H-5�, H-6� e H-5); 7,18 (1H, dd, J7,8 9,0 Hz,

J7,5 3,1 Hz, H-7); 7,07 (2H, t, J2��,3�� 8,6 Hz, J6��,5�� 8,6 Hz, H-2� e H-6��); 7,00 (1H, d, J7,8

9,0 Hz, H-8); 5,44 (1H, dd, J2,3a 13,4 Hz, J2,3b 3,1 Hz, H-2); 5,02 (2H, s, CH2-1�); 3,06

(1H, dd, J2,3a 13,4 Hz, J3b,3a 16,8 Hz, H-3a); 2,88 (1H, dd, J2,3b 3,1 Hz, J3b,3a 16,8 Hz,

H-3b). O espectro é representado na Figura 3.a (Anexo, pg. 107).

RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) C: 44,56 (C-3); 69,95 (CH2-1��); 79,74 (C-2);

108,84 (C-5); 115,46 (C-1��); 119,57 (C-8); 120,82 (C-10); 125,98 (C-1� e C-4�); 126,15

(C-7); 128,77 e 128,85 (C-3� e C-5�); 129,41 e 129,48 (C-3�� e C-5��); 132,39 (C-2�� e

C-6��); 138,81 (C-2� e C6�); 153,19 (C-6); 156,50 (C-9); 163,56 (C-4��); 191,35 (C-4).

O espectro é representado na Figura 3.b (Anexo, pg. 108).

46

6-((4-nitrobenzil)oxi)-2-fenilcroman-4-ona (5d)



CCD: Rf = 0,38 (hexano/ éter etílico 8:2 v/v).

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) H: 8,25 (2H, d, J3��,2�� 8,6 Hz, J5��,6�� 8,6 Hz, H-3��

e H-5��); 7,62 (2H, d, J2��,3�� 8,6 Hz, J6��,5�� 8,6 Hz, H-2�� e H-6��); 7,50 -7,40 (6H, m, H-2�,

H-3�, H-4�, H-5�, H-6� e H-5); 7,22 (1H, dd, J7,8 9,0 Hz, J7,5 3,1 Hz, H-7); 7,04 (1H, d,

J7,8 9,0 Hz, H-8); 5,46 (1H, dd, J2,3a 13,4 Hz, J2,3b 3,1 Hz, H-2); 5,18 (2H, s, CH2-1�);

3,07 (1H, dd, J2,3a 13,4 Hz, J3b,3a 16,8 Hz, H-3a); 2,89 (1H, dd, J2,3b 3,1 Hz, J3b,3a 16,8

Hz, H-3b). O espectro é representado na Figura 4.a (Anexo, pg. 112).


108,76 (C-5); 119,78 (C-8); 120,79 (C-10); 123,82 (C-3�� e C-5��); 125,78 (C-1� e C-

4�); 126,09 (C-7); 127,62 (C-2�� e C-6��); 128,78 e 128,82 (C-3� e C-5�); 138,61 (C-2� e

C6�); 144,01 (C-1��); 147,61 (C-4��); 152,65 (C-6); 156,71 (C-9); 191,80 (C-4). O

espectro é representado na Figura 4.b (Anexo, pg. 113).

47

2-cloro-3-((4-oxo-2-fenilcroman-6-il)oxi)naftaleno-1,4-diona (5e)

Característica: pó laranja



RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) H: 8,23 (1H, dd, J6��,5�� 7,8 Hz, J6��,4�� 1,6 Hz H-6�);

8,04 (1 H, dd, J3��,4�� 7,8 Hz, J3��,5�� 1,6 Hz, H-3�); 7,79 (2H, m, H-4�� e H-5��); 7,49 -7,36

(7H, m, H-2�, H-3�, H-4�, H-5�, H-6�, H-5 e H-7); 7,11 (1H, d, J8,7 9,0 Hz, H-8); 5,47 (1H,

dd, J2,3a 13,6 Hz, J2,3b 3,1 Hz, H-2); 3,07 (1H, dd, J2,3a 13,6 Hz, J3b,3a 16,8 Hz, H-3a);

2,87 (1H, dd, J2,3b 3,1 Hz, J3b,3a 16,8 Hz, H-3b). O espectro é representado na Figura

5.a (Anexo, pg. 119).

RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) C: 44,34 (C-3); 79,81 (C-2); 112,57 (C-5);

120,01 (C-8); 120,94 (C-10); 126,10 (C-1� e C-4�); 126,13 (C-7); 127,17 e 127,44 (C-

3�� e C-6��); 128,86 e 128,87 (C-3� e C-5�); 131,18 (C-2�� e C-7��); 134,43 e 134,64 (C-

4�� e C-5��); 138,39 (C-2� e C6�); 150,91 (C-6); 158,12 (C-9); 177,93 (C-1��); 178,21 (C-

8��); 191,32 (C-4). O espectro é representado na Figura 5.b (Anexo, pg. 120).

48

2-fenil-6-((2-((fenilsulfonil)metil)benzil)oxi)croman-4-ona (5f)



CCD: Rf = 0,52 (hexano/acetato de etila 8:2 v/v)

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) H: 7,70-7,63 (3H, m, J3��,4�� 7,4 Hz, J7��,6�� 7,4

Hz, J5��,6�� 7,4 Hz, J5��,4�� 7,4 Hz, H-3��, H-5�� e H-7��); 7,52 -7,33 (10H, m, H-2�, H-3�,

H-4�, H-5�, H-6�, H-5, H-5��, H-6��, H-4�� e H-6��); 7,27 (1H, m, H-4��); 7,11 (2H, dd,

J7,8 9,0 Hz, J7,5 3,1 Hz, H-7 e H-3��); 7,00 (1H, d, J7,8 9,0 Hz, H-8); 5,46 (1H, dd, J2,3a

13,6 Hz, J2,3b 3,1 Hz, H-2); 4,86 (2H, s, CH2-1��); 4,53 (2H, s, CH2-1��); 3,08 (1H, dd,

J2,3a 13,6 Hz, J3b,3a 16,8 Hz, H-3a); 2,89 (1H, dd, J2,3b 3,1 Hz, J3b,3a 16,8 Hz, H-3b). O

espectro é representado na Figura 6.a (Anexo, pg. 126).

RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) C: 44,53 (C-3); 59,56 (C-1��); 68,75 (C-1��);

79,71 (C-2); 109,12 (C-5); 119,55 (C-8); 120,82 (C-10); 125,56 (C-1� e C-4�); 126,11

(C-2��); 127,04 (C-6��); 128,74 e 128,82 (C-3� e C-5�); 128,59 (C-3�� e C-7��); 129,14

e 129,25 (C-4�� e C-6��); 129,92 (C-5��); 132,75 (C-3��); 133,97 (C-5��); 136,41 (C-

1��); 138,19 (C-2� e C6�); 138,72 (C-2��); 152,91 (C-6); 156,52 (C-9); 191,76 (C-4). O


49

2-(((4-oxo-2-fenilcroman-6-il)oxi)metil)isoindolina-1,3-diona (5g)

Característica: cristal amarelo


CCD: Rf = 0,45 (Hexano/Acetato de etila 8:2 v/v)

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) H: 7,91 (2H, dd, J3��,4�� 5,4 Hz, J3��,5�� 3,1 Hz, H-

3�� e H-6��); 7,76 (2 H, dd, J4��,5�� 5,4 Hz, J4��,6�� 3,1 Hz, H-4�� e H-5��); 7,62 (1H, d, J5,7

3,1 Hz, H-5); 7,50 -7,36 (5H, m, H-2�, H-3�, H-4�, H-5� e H-6�); 7,23 (1H, dd, J7,8 9,0 Hz,

J7,5 3,1 Hz, H-7); 7,01 (1H, d, J7,8 9,0 Hz, H-8); 5,64 (2H, s, CH2-1�); 5,45 (1H, dd, J2,3a

13,3 Hz, J2,3b 3,1 Hz, H-2); 3,07 (1H, dd, J2,3a 13,3 Hz, J3b,3a 16,8 Hz, H-3a); 2,88 (1H,

dd, J2,3b 3,1 Hz, J3b,3a 16,8 Hz, H-3b). O espectro é representado na Figura 7.a (Anexo,

pg. 133).

RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) C: 44,49 (C-3); 65,97 (C-1��); 79,71 (C-2);

111,87 (C-5); 119,58 (C-8); 120,92 (C-10); 123,94 (C-3�� e C-6��); 126,10 (C-1� e C-

4�); 126,57 (C-7); 128,74 e 128,80 (C-3� e C-5�); 131,75 (C-2�� e C-7��); 134,56 (C-4��

e C-5��); 138,67 (C-2� e C6�); 151,00 (C-6); 157,21 (C-9); 167,06 (C-1�� e C-8��); 191,76

(C-4). O espectro é representado na Figura 7.b (Anexo, pg. 134).

50

5.2.2. Síntese de triazóis derivados da 6-hidroxi-flavanona 6a-6l.

2-fenil-6-((1-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)croman-4-

ona (6a)

A um tubo para micro-ondas contendo 2-fenil-6-(prop-2-in-1-iloxi)croman-4-ona

(5a) (0,05 g; 0,17 mmoL) em 1,0 mL de DMF, foram adicionados 1,4 mL de 1-azido-

4-(trifluorometil)benzeno (0,71 mmoL), ascorbato de sódio (3,4 mg; 0,017 mmoL) e 51

µL de uma solução de CuSO4 0,1 M (1,27 mg; 0,0051 mmoL). Posteriormente, o tubo

foi selado e irradiado com MW (micro-ondas) a 150W, 70ºC, durante 10 minutos.

Finalmente, uma coluna cromatográfica foi realizada para purificação da solução

resultante proveniente da reação, utilizando como fase estacionária sílica gel e fase

móvel hexano/ acetato de etila (7:3 v/v).

Característica: cristal marrom claro

Rendimento: 22,4 % (18,8 mg; 0,040 mmol)


RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) H: 8,12 (1H, s, H-3��); 7,90 (2H, d, J3��,2�� 8,6 Hz,

J5��,6�� 8,6 Hz H-3�� e H-5��); 7,80 (2H, d, J2��,3�� 8,6 Hz, J6��,5�� 8,6 Hz H-2�� e H-6��); 7,50

(1H, d, J5,7 3,1 Hz, H-5); 7,48-7,35 (5H, m, H-2�, H-3�, H-4�, H-5�, H-6�); 7,20 (1H, dd,

J7,8 9,0 Hz, J7,5 3,1 Hz, H-7); 7,01 (1H, d, J7,8 9,0 Hz, H-8); 5,44 (1H, dd, J2,3a 13,4 Hz,

J2,3b 3,1 Hz, H-2); 5,28 (2H, s, CH2-1�); 3,06 (1H, dd, J2,3a 13,4 Hz, J3b,3a 16,8 Hz, H-

3a); 2,88 (1H, dd, J2,3b 3,1 Hz, J3b,3a 16,8 Hz, H-3b). O espectro é representado na

Figura 8.a (Anexo, pg. 140).


109,12 (C-5); 119,69 (C-8); 120,50 (C-3�� e C-5��); 120,79 (C-3��); 120,85 (C-10);

125,58 (C-1� e C-4�); 126,10 (C-7); 127,11 e 127,15 (C-2�� e C-6��); 128,76 e 128,82

51

(C-3� e C-5�); 138,65 (C-2� e C-6�); 139,29 (C-4��); 145,02 (C-2��); 152,65 (C-6); 156,67

(C-9); 191,82 (C-4). O espectro é representado na Figura 8.b (Anexo, pg. 141).

Os triazóis 6b-6l foram sintetizados utilizando a mesma metodologia e

proporção de reagentes descrita para o preparo do composto 6a, pois todas as

reações foram realizadas com a quantidade de 0,05g de 2-fenil-6-(prop-2-in-1-

iloxi)croman-4-ona (5a). Na Tabela 2 (pg.52) estão presentes informações

pertencentes aos compostos 6a-6l necessárias para a produção e síntese das

reações para formação dos derivados triazólicos.

52

Tabela 2- Informações relativas às reações realizadas para o preparo dos triazóis, utilizando estratégia de �click chemistry�, 6a-6l.

Compostos R Quantidades de azidas

utilizadas (g) Massa do produto (g) Rendimento (%)

6a

0,132

0,0188

22,4

53

6b

0,120

0,0221

25,7

6c

0,140

0,0360

42,4

6d

0,140

0,0281

33,1

6e

0,130

0,0162

20,5

54

6f

0,132

0,0800

96,4

6g

0,200

0,0800

78,4

6h

0,125

0,0470

57,6

6i

0,132

0,0180

22,0

55

6j

0,125

0,0815

99,4

6k

0,125

0,0805

98,2

6l

0,140

0,0123

14,5

56

As estruturas dos compostos 6b-6l foram sintetizadas e analisadas

espectroscopicamente pelos dados apresentados a seguir:

6-((1-(2-metoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-fenilcroman-4-ona (6b)




RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) H: 8,19 (1H, s, H-3��); 7,78 (1H, dd , J6��,5�� 7,8

Hz, J6��,4�� 1,5 Hz, H-6��); 7,51 (1H, d, J5,7 3,1 Hz, H-5); 7,48-7,34 (6H, m, H-2�, H-3�, H-

4�, H-5�, H-6� e H-4��); 7,22 (1H, dd, J7,8 9,0 Hz, J7,5 3,1 Hz, H-7); 7,09 (2H, m, H-3�� e

H-5��); 7,00 (1H, d, J7,8 9,0 Hz, H-8); 5,44 (1H, dd, J2,3a 13,4 Hz, J2,3b 3,1 Hz, H-2); 5,26

(2H, s, CH2-1�); 3,88 (3H, s, OCH3); 3,06 (1H, dd, J2,3a 13,4 Hz, J3b,3a 16,8 Hz, H-3a);


9.a (Anexo, pg. 147).

RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) C: 44,54 (C-3); 55,96 (O-CH3); 62,52 (CH2-1��);

79,69 (C-2); 109,24 (C-5); 112,23 (C-3��); 119,52 (C-8); 120,81 (C-10); 121,21 (C-5��);

125,12 (C-1� e C-4�); 125,44 (C-3��); 125,79 (C-4�� e C-6��); 126,10 (C-7); 128,72 e

128,80 (C-3� e C-5�); 130,15 (C-1��); 138,75 (C-2� e C6�); 142,90 (C-2��); 151,05 (C-2��);

152,92 (C-6); 156,53 (C-9); 191,86 (C-4). O espectro é representado na Figura 9.b

(Anexo, pg. 148).

57

6-((1-(4-bromofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-fenilcroman-4-ona (6c)

Característica: pó amarelo



RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) H: 8,12 (1H, s, H-3��); 7,68-7,61 (4H, m, J3��,2��

6,6 Hz, J5��,6�� 6,6 Hz, H-2��, H-3��, H-5�� e H-6��); 7,50 (1H, d, J5,7 3,1 Hz, H-5); 7,49-

7,35 (5H, m, H-2�, H-3�, H-4�, H-5�, H-6�); 7,20 (1H, dd, J7,8 9,0 Hz, J7,5 3,1 Hz, H-7);

7,01 (1H, d, J7,8 9,0 Hz, H-8); 5,45 (1H, dd, J2,3a 13,4 Hz, J2,3b 3,1 Hz, H-2); 5,27 (2H,

s, CH2-1�); 3,07 (1H, dd, J2,3a 13,4 Hz, J3b,3a 16,8 Hz, H-3a); 2,88 (1H, dd, J2,3b 3,1 Hz,

J3b,3a 16,8 Hz, H-3b). O espectro é representado na Figura 10.a (Anexo, pg. 154).


109,12 (C-5); 119,65 (C-8); 120,79 (C-3��); 120,84 (C-10); 121,97 (C-2�� e C-6��);

122,57 (C-1��); 125,59 (C-1� e C-4�); 126,10 (C-7); 128,79 e 128,82 (C-3� e C-5�);

132,93 (C-3�� e C-5��); 135,87 (C-4��); 138,68 (C-2� e C-6�); 144,72 (C-2��); 152,69 (C-

6); 156,63 (C-9); 191,82 (C-4). O espectro é representado na Figura 10.b (Anexo, pg.

155).

58

6-((1-(2-bromofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-fenilcroman-4-ona (6d)

Característica: cristal transparente



RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) H: 8,64 (1H, s, H-3��); 7,90 (1H, dd, J3��,4�� 7,8

Hz, H-3��); 7,65 (1H, dd, J4��,3�� 7,8 Hz, J4��,5�� 7,8 Hz, H-4��); 7,61 (1H, td, J5��,4�� 7,8 Hz,

J4��,6�� 7,8 Hz, H-5��); 7,57-7,52 (3H, m, H-2�, H-4� e H-6��); 7,44-7,37 (4H, m, H-3�, H-

5�, H-6� e H-5); 7,32 (1H, dd, J7,8 9,0 Hz, J7,5 3,1 Hz, H-7); 7,07 (1H, d, J7,8 9,0 Hz, H-

8); 5,61 (1H, dd, J2,3a 12,9 Hz, J2,3b 3,1 Hz, H-2); 5,25 (2H, s, CH2-1�); 3,22 (1H, dd,

J2,3a 12,9 Hz, J3b,3a 16,8 Hz, H-3a); 2,82 (1H, dd, J2,3b 3,1 Hz, J3b,3a 16,8 Hz, H-3b). O

espectro é representado na Figura 11.a (Anexo, pg. 161).

RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) : 43,89 (C-3); 62,09 (CH2-1��); 79,32 (C-2);

109,73 (C-5); 119,89 (C-8); 121,11 (C-10); 125,70 (C-7); 127,04 (C-1� e C-4�); 127,23

(C-3��); 128,96 (C-3� e C-5�); 129,15 (C-4��); 129,41 (C-5��); 132, 45 (C-6��); 134,07 (C-

3��); 136,56 (C-1��); 139,42 (C-2� e C-6�); 143,10 (C-2��); 152,84 (C-6); 156,33 (C-9);

162,73 (C-2��); 191,86 (C-4). O espectro é representado na Figura 11.b (Anexo, pg.

162).

59

4-(4-(((4-oxo-2-fenilcroman-6-il)oxi)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)acido

benzoico (6e)





J5��,6�� 8,2 Hz, H-3�� e H-5��); 7,50 (2H, d, J6��,5�� 8,2 Hz, J2��,3�� 8,2 Hz, H-2�� e H-6��);

7,42-7,31 (6H, m, H-2�, H-3�, H-4�, H-5�, H-6� e H-5); 7,24 (1H, dd, J7,8 9,0 Hz, J7,5 3,1

Hz, H-7); 7,02 (1H, d, J7,8 9,0 Hz, H-8); 5,66 (2H, s, CH2-1��); 5,56 (1H, dd, J2,3a 13,3

Hz, J2,3b 3,1 Hz, H-2); 5,12 (2H, s, CH2-1�); 3,18 (1H, dd, J2,3a 13,3 Hz, J3b,3a 16,8 Hz,

H-3a); 2,79 (1H, dd, J2,3b 3,1 Hz, J3b,3a 16,8 Hz, H-3b). O espectro é representado na


RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) C: 43,83 (C-3); 52,83 (CH2-1��); 62,10 (CH2-

1��); 79,30 (C-2); 109,55 (C-5); 119,86 (C-8); 121,00 (C-10); 125,37 (C-3��); 125,69 (C-

7); 127,01 (C-2�� e C-6��); 128,92 e 128,97 (C-3� e C-5�); 130,17 (C-3�� e C-5��);

139,33 (C-2� e C-6�); 141,14 (C-1��); 143,39 (C-2��); 152,72 (C-6); 156,23 (C-9); 167,35

(C-OOH); 191,91 (C-4). O espectro é representado na Figura 12.b (Anexo, pg. 168).

60


ona (6f)




RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) H: 9,10 (1H, s, H-3��); 8,27 (2H, t, J4��,5�� 7,8 Hz,

H-4�� e H-2��); 7,84 (2H, m, J5��,4�� 7,8 Hz, J5��,6�� 7,8 Hz H-5�� e H-6��); 7,52 (2H, d, J2�,3�

7,0 Hz, J4�,3� 7,0 Hz, H-4� e H-2� ); 7,43-7,33 (4H, m, H-3�, H-5�, H-6� e H-5); 7,30 (1H,

dd, J7,8 9,0 Hz, J7,5 3,1 Hz, H-7); 7,01 (1H, d, J7,8 9,0 Hz, H-8); 5,60 (1H, dd, J2,3a 12,9

Hz, J2,3b 3,1 Hz, H-2); 5,26 (2H, s, CH2-1�); 3,21 (1H, dd, J2,3a 12,9 Hz, J3b,3a 16,8 Hz,

H-3a); 2,81 (1H, dd, J2,3b 3,1 Hz, J3b,3a 16,8 Hz, H-3b). O espectro é representado na



109,63 (C-5); 117,24 (C-2��); 119,91 (C-8); 121,12 (C-10); 123,60 (C-3��); 124,50 (C-

4��); 125,53 (C-7); 125,73 (C-6��); 127,08 (C-1� e C-4�); 128,95 (C-3� e C-5�); 131,79

(C-5��); 137,35 (C-3��); 139,41 (C-2� e C-6�); 144,59 (C-2��); 152,76 (C-6); 156,24 (C-

9); 191,85 (C-4). O espectro é representado na Figura 13.b (Anexo, pg. 175).

61

2-fenil-6-((1-(2-((fenilsulfonil)metil)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-

il)metoxi)croman-4-ona (6g)

Característica: pó branco



RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) H: 8,17 (1H, s, H-3��); 7,80 (2H, d, J3��,4�� 7,4

Hz, J7��,6�� 7,4 Hz, H-3�� e H-7��); 7,75 (1H, t, J5��,4�� 7,4 Hz, J5��,6�� 7,4 Hz, H-5��);

7,62 (2H, t, J4��,5�� 7,4 Hz, J6��,5�� 7,4 Hz H-4�� e H-6��); 7,50 (2H, d, J2�,3� 7,0 Hz, J4�,3�

7,0 Hz, H-4� e H-2� ); 7,42-7,28 (5H, m, H-3�, H-5�, H-6�, H-5 e H-4��); 7,25-7,20 (2H,

m, J7,8 9,0 Hz, J7,5 3,1 Hz, J5��,6�� 7,4 Hz, J5��,4�� 7,4 Hz, H-7 e H-5��); 7,09 (1H, d, J6��,5��

7,4 Hz, H-6��); 7,05-7,01 (2H, m, J7,8 9,0 Hz, J3��,4�� 7,8 Hz, H-8 e H-3��); 5,66 (2H, s,

CH2-1��); 5,57 (1H, dd, J2,3a 12,9 Hz, J2,3b 3,1 Hz, H-2); 5,11 (2H, s, CH2-1�); 4,90 (2H,

s, CH2-1��); 3,18 (1H, dd, J2,3a 12,9 Hz, J3b,3a 17,2 Hz, H-3a); 2,80 (1H, dd, J2,3b 3,1

Hz, J3b,3a 17,2 Hz, H-3b). O espectro é representado na Figura 14.a (Anexo, pg. 181).


1��); 62,12 (CH2-1��); 79,29 (C-2); 109,51 (C-5); 119,83 (C-8); 121,04 (C-10); 125,28

(C-3��); 125,60 (C-7); 127,08 (C-1��); 128,56 (C-4�� e C-6��); 128,90 (C-5��); 128,95

(C-6��); 129,18 (C-4��); 129,74 (C-3�� e C-7��); 133,56 (C-3��); 134,59 (C-5��);

136,83 (C-2��); 138,85 (C-2� e C-6�); 139,39 (C-2��); 143,47 (C-2��); 152,77 (C-6);

156,23 (C-9); 191,84 (C-4). O espectro é representado na Figura 14.b (Anexo, pg.

182).

62

6-((1-(3-nitrofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-fenilcroman-4-ona (6h)

Característica: cristal amarelo



RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) : 8,33 (1H, s, H-3��); 8,17 (2H, d, J4��,5�� 7,8 Hz,

H-4�� e H-2��); 7,75 (1H, d, J6��,5�� 7,8 Hz, H-6��); 7,66 (1H, t, J5��,4�� 7,8 Hz, J5��,6�� 7,8

Hz, H-5��); 7,51 (2H, d, J2�,3� 7,0 Hz, J4�,3� 7,0 Hz, H-2� e H-4�); 7,42-7,33 (4H, m, H-3�,

H-5�, H-6� e H-5); 7,24 (1H, dd, J7,8 9,0 Hz, J7,5 3,1 Hz, H-7); 7,03 (1H, d, J7,8 9,0 Hz,

H-8); 5,76 (2H, s, CH2-1��); 5,58 (1H, dd, J2,3a 13,3 Hz, J2,3b 3,1 Hz, H-2); 5,14 (2H, s,

CH2-1�); 3,19 (1H, dd, J2,3a 13,3 Hz, J3b,3a 16,8 Hz, H-3a); 2,80 (1H, dd, J2,3b 3,1 Hz,

J3b,3a 16,8 Hz, H-3b). O espectro é representado na Figura 15.a (Anexo, pg. 186).

RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) : 43,87 (C-3); 52,21 (CH2-1��); 62,11 (CH2-1��);

79,30 (C-2); 109,47 (C-5); 119,84 (C-8); 121,04 (C-10); 123,26 (C-2��); 123,59 (C-

4��); 125,38 (C-3��); 125,58 (C-1� e C-4�); 127,01 (C-7); 128,95 (C-3� e C-5�); 130,87

(C-5��); 135,18 (C-6��); 138,49 (C-2� e C-6�); 139,41 (C-1��); 143,47 (C-2��); 148,31

(C-3��); 152,76 (C-6); 156,24 (C-9); 191,82 (C-4). O espectro é representado na

Figura 15.b (Anexo, pg. 187).

63


ona (6i)




RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) : 8,61 (1H, s, H-3��); 8,01 (1H, d, J3��,4�� 7,8 Hz,

H-3��); 7,91 (1H, t, J5��,4�� 7,4 Hz, J5��,6�� 7,8 Hz H-5��); 7,84 (1H, t, J4��,5�� 7,4 Hz, J4��,3��

7,4 Hz H-4��); 7,71 (1H, d, J6��,5�� 7,8 Hz H-6��); 7,52 (2H, d, J2�,3� 7,0 Hz, J4�,3� 7,0 Hz, H-

4� e H-2�); 7,43-7,35 (4H, m, H-3�, H-5�, H-6� e H-5); 7,30 (1H, dd, J7,8 9,0 Hz, J7,5 3,5

Hz, H-7); 7,06 (1H, d, J7,8 9,0 Hz, H-8); 5,59 (1H, dd, J2,3a 12,9 Hz, J2,3b 2,7 Hz, H-2);

5,24 (2H, s, CH2-1�); 3,21 (1H, dd, J2,3a 12,9 Hz, J3b,3a 16,8 Hz, H-3a); 2,81 (1H, dd,

J2,3b 2,7 Hz, J3b,3a 16,8 Hz, H-3b). O espectro é representado na Figura 16.a (Anexo,

pg. 193).


109,72 (C-5); 119,87 (C-8); 121,10 (C-10); 125,64 (C-7); 127,03 (C-1� e C-4�); 127,87

(C-3��); 127,91 (C-3��); 128,96 (C-3� e C-5�); 129,79 (C-6��); 131,66 (C-4��); 134,47 (C-

5��); 139,40 (C-2� e C-6�); 143,21 (C-2��); 152,81 (C-6); 156,31 (C-9); 191,85 (C-4). O


64

6-((1-(2-nitrofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-fenilcroman-4-ona (6j)

Característica: cristal amarelo claro




H-3��); 7,71 (1H, t, J4��,3�� 7,8 Hz, J4��,5�� 7,8 Hz, H-4��); 7,61 (1H, t, J5��,4�� 7,8 Hz, J5��,6��

7,8 Hz, H-5��); 7,51 (2H, d, J2�,3� 7,0 Hz, J4�,3� 7,0 Hz, H-2� e H-4�); 7,46-7,33 (4H, m, H-

3�, H-5�, H-6�, H-5); 7,25 (1H, dd, J7,8 9,0 Hz, J7,5 3,1 Hz, H-7); 7,03 (2H, dd, J7,8 9,0

Hz, J6��,5�� 7,8 Hz, H-8 e H-6��); 5,95 (2H, s, CH2-1��); 5,58 (1H, dd, J2,3a 12,9 Hz, J2,3b

3,1 Hz, H-2); 5,15 (2H, s, CH2-1�); 3,19 (1H, dd, J2,3a 12,9 Hz, J3b,3a 16,8 Hz, H-3a);


17.a (Anexo, pg. 199).


1��); 79,30 (C-2); 109,58 (C-5); 119,84 (C-8); 121,05 (C-10); 125,52 (C-3��); 125,65 (C-

7); 125,88 (C-3��); 127,02 (C-1� e C-4�); 128,96 (C-3� e C-5�); 130,12 (C-5��); 130,51

(C-6��); 131,19 (C-1��); 134,79 (C-4��); 139,39 (C-2� e C-6�); 143,32 (C-2��); 147,99

(C-2��); 152,76 (C-6); 156,24 (C-9); 191,85 (C-4). O espectro é representado na

Figura 17.b (Anexo, pg. 200).

65

6-((1-(4-nitrofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-fenilcroman-4-ona (6k)


Rendimento: 98,2% (80,5 mg; 0,176 mmol)



J5��,6�� 9,0 Hz, H-3�� e H-5��); 7,53-7,49 (4H, m, H-2�, H-4�, H-2�� e H-6��); 7,42-7,32

(4H, m, H-3�, H-5�, H-6� e H-5); 7,25 (1H, dd, J7,8 9,0 Hz, J7,5 3,1 Hz, H-7); 7,04 (1H, d,

J7,8 9,0 Hz, H-8); 5,77 (2H, s, CH2-1��); 5,58 (1H, dd, J2,3a 12,9 Hz, J2,3b 2,7 Hz, H-2);

5,15 (2H, s, CH2-1�); 3,19 (1H, dd, J2,3a 12,9 Hz, J3b,3a 16,8 Hz, H-3a); 2,80 (1H, dd,

J2,3b 2,7 Hz, J3b,3a 16,8 Hz, H-3b). O espectro é representado na Figura 18.a (Anexo,

pg. 205).


1��); 79,30 (C-2); 109,54 (C-5); 119,86 (C-8); 121,04 (C-10); 124,35 (C-3�� e C-5��);

125,52 (C-3��); 125,63 (C-7); 127,01 (C-1� e C-4�); 128,90 e 128,95 (C-3� e C-5�); 129,46

(C-2�� e C-6��); 139,39 (C-2� e C-6�); 143,49 (C-1��); 143,81 (C-2��); 147,68 (C-4��);


(Anexo, pg. 206).

66

6-((1-(3-bromofenill)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-fenilcroman-4-ona (6l)




RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) : 8,99 (1H, s, H-3��); 8,16 (1H, t, J2��,4�� 3,9 Hz,

J2��,6�� 3,9 Hz, H-2��); 7,95 (1H, d, J4��,5�� 8,2 Hz, H-4��); 7,68 (1H,d, J6��,5�� 8,2 Hz, H-6��);

7,57-7,50 (3H, m, H-2�, H-4� e H-5��); 7,43-7,34 (4H, m, H-3�, H-5�, H-6� e H-5); 7,30

(1H, dd, J7,8 9,0 Hz, J7,5 3,1 Hz, H-7); 7,07 (1H, d, J7,8 9,0 Hz, H-8); 5,60 (1H, dd, J2,3a

13,3 Hz, J2,3b 3,1 Hz, H-2); 5,24 (2H, s, CH2-1�); 3,31 (1H, dd, J2,3a 13,3 Hz, J3b,3a 16,8

Hz, H-3a); 2,80 (1H, dd, J2,3b 3,1 Hz, J3b,3a 16,8 Hz, H-3b). O espectro é representado

na Figura 19.a (Anexo, pg. 212).


109,63 (C-5); 119,56 (C-4��); 119,90 (C-8); 121,11 (C-10); 122,89 (C-2��); 123,13 (C-

1��); 123,43 (C-3��); 125,54 (C-7); 127,03 (C-1� e C-4�); 128,91 e 128,95 (C-3� e C-5�);

131,94 (C-6��); 132,30 (C-5��); 138,09 (C-3��); 139,41 (C-2� e C-6�); 144,44 (C-2��);


(Anexo, pg. 213).

67

5.2.3. Ensaio de atividade antifúngica para os derivados da 6-hidroxi-flavanona.

O ensaio foi realizado de acordo com o protocolo CLSI M38-A2 (Instituto de

Padrões Clínicos e Laboratoriais) para a cepa fusarium ATCC 40099. O inóculo foi

preparado para obter uma concentração final de 0,4 × 104 UFC / mL e 5 × 104 UFC /

mL pelo método espectrofotométrico (530 nm e DO 0,15 a 0,17).

O pesticida comercial tebuconazol foi incluído no teste como controle. As CIM�s

foram definidas após 48 h de incubação a 35°C por leitura visual com o auxílio de um

espelho de leitura. A menor concentração que resultou em inibição completa do

crescimento de microrganismos em comparação ao controle (microrganismo não

farmacológico) foi considerada MIC (concentração inibitória mínima). Os resultados

foram validados com a estirpe ATCC 40014 de A. fumigatus. As experiências foram

realizadas em duplicado.

A fim de melhorar a identificação da CIM, o ensaio foi corado pela adição de 30

"L de 0,01 g/100 mL de solução de resazurina (Sigma-Aldrich). As placas foram

incubadas novamente por mais 24 horas a 37 ° C. Uma mudança na cor de azul

(estado oxidado) para rosa (estado reduzido) indicou crescimento de fungos

(CLINICAL; INSTITUTE, 2012).

68

6. RESULTADOS E DISCUSSÃO

Para a discussão dos resultados do presente trabalho, foi elaborado um

planejamento sintético, o qual na primeira parte é abordada a produção de éteres (5a-

5g) derivados da 6-hidroxi-flavanona (3) pelo método de alquilação, via substituição

nucleofílica bimolecular (SN2). E, na segunda parte é descrita a síntese de derivados

triazólicos a partir do composto (3), obtidos pela reação de cicloadição azido-alcino

catalisada por Cu(I), (CuAAC: �copper(I)-catalyzed alkyne-azide cycloaddition�),

utilizando como proposta principal o método conhecido como �click chemistry�.

6.1. Síntese de éteres derivados da 6-hidroxi-flavanona

Os compostos 2-fenil-6-(prop-2-in-1-ilóxi)croman-4-ona (5a), 2-((4-oxo-2-

fenilcroman-6-il)oxi)acetonitrila (5b), 6-((4-fluorobenzil)oxi)-2-fenilcroman-4-ona (5c),

6-((4-nitrobenzila)oxi)-2-fenilcroman-4-ona (5d), 2-cloro-3-((4-oxo-2-fenilcroman-6-

il)oxi)naftalene-1,4-diona (5e), 2-fenil-6-((2-((fenilsulfonil)metil)benzil)oxi)croman-4-

ona (5f), 2-(((4-oxo-2-fenilcroman-6-il)oxi)metil)isoindolina-1,3-diona (5g), foram

preparados (Esquema 4), e confirmada a obtenção dos mesmos pelas análises de

Ressonância Magnética Nuclear (RMN) de 1H e 13C, e as bidimensionais:

Espectroscopia Heteronuclear de Coerência de Quantum Simples (HSQC),

Espectroscopia Heteronuclear de Correlação entre Múltiplas Ligações (HMBC) e

Espectroscopia de Correlação (COSY).

Esquema 4- Retrossíntese para preparação dos éteres 5a-5g.

69

O método alquilação, via SN2, foi realizado para produção dos éteres através

do tratamento da 6-hidroxi-flavanona (3), em DMF ou acetona, na presença de

carbonato de potássio e haletos de alquila/arila comerciais. O carbonato de potássio

(K2CO3) atua como base, favorecendo a retirada do próton da hidroxila fenólica em C-

6 de 3 formando um fenóxido que atua como um nucleófilo. O nucleófilo (fenóxido)

ataca o carbono ligado ao haleto, que possui carga parcial positiva (um eletrófilo)

formando uma nova ligação (reação de substituição) enquanto há a quebra da ligação

carbono-halogênio. A ligação carbono-halogênio é uma ligação polar, sendo o

halogênio o mais eletronegativo desta ligação, e consequentemente realiza um

compartilhamento maior de elétrons, apresentando carga parcial negativa, e o

carbono carga parcial positiva. Esse mecanismo ocorre em uma única etapa, sem

intermediário (Esquema 5). Além disso, reações de substituição nucleofílica

bimolecular, são favorecidas na presença de haletos primários, sem impedimento

estérico, pois um substituinte volumoso no substrato reduz a reatividade pelo aumento

da energia do estado de transição e dificultando o ataque do nucleófilo pelo lado

aposto à ligação do halogênio (BRUICE, 2006; CONSTANTINO, 2008).

70

Esquema 5- Mecanismo de alquilação para formação do produto 2-fenil-6-(prop-2-in-1-ilóxi)croman-4-ona (5a).

71

A preparação do composto 2-fenil-6-(prop-2-in-1-ilóxi)croman-4-ona (5a) foi

sintetizada pelo tratamento de 3, em DMF, na presença de carbonato de potássio e

3-bromoprop-1-ino (Esquema 5). Posteriormente, foi realizada a purificação utilizando

coluna cromatográfica clássica com fase estacionária sílica gel.

A partir da análise de RMN 1H do 5a (Anexo, pg. 98), o duplo dupleto referente

a H-3b, observado em !H 2,88, apresentou acoplamentos com os hidrogênios, o H-2,

J2,3b 2,8 Hz, e o H-3a, J3b,3a 16,8 Hz. Em !H 3,06, tem um duplo dupleto relativo a H-

3a que se acopla com os H-2, J2,3a 13,4 Hz, e H-3b, J3b,3a 16,8 Hz. O H-2 apresenta-

se no espectro com um deslocamento em !H 5,45, um duplo dupleto como

multiplicidade, se acoplando com os hidrogênios H-3a e H-3b, atribuindo valores de

constante de acoplamento J2,3a 13,4 Hz, J2,3b 2,8 Hz. Em !H 7,01 tem um dupleto

referente a H-8, o qual acopla com H-7 apresentando uma constante de J8,7 9,0 Hz.

Sucessivamente o H-7 apresenta um sinal em !H 7,19 como duplo dupleto se

acoplando com os H-8 e H-5, com constantes de acoplamento, J8,7 9,0 Hz, J7,5 3,1 Hz,

respectivamente. Posteriormente no espectro é possível observar um multipleto !H

7,37-7,49, com a presença de 6 hidrogênios que são relativos aos H-2�, H-3�, H-4�, H-

5�, H-6�, H-5. Esses hidrogênios aromáticos são pertencentes ao bloco de construção

flavanona (3), sendo esses valores de deslocamento (!H) observados

semelhantemente nos espectros de RMN de 1H dos demais derivados éteres (5b-5g)

preparados (Tabela 3, pg. 72).

72

Tabela 3- Deslocamentos químicos ( ) dos hidrogênios apresentados nos espectros dos derivados de 6-hidroxi-flavanona (5a-5g).

Deslocamentos 5a 5b 5c 5d 5e 5f 5g

H-2 5,45 5,47 5,44 5,46 5,47 5,46 5,45

H-3a 3,06 3,09 3,06 3,07 3,07 3,08 3,07

H-3b 2,88 2,91 2,88 2,89 2,87 2,89 2,88

H-5 7,49-7,37 7,50-7,38 7,45-7,36 7,50 -7,40 7,49 -7,36 7,52 -7,33 7,62

H-7 7,19 7,22 7,18 7,22 7,49 -7,36 7,11 7,23

H-8 7,01 7,07 7,00 7,04 7,11 7,00 7,01

H-2� 7,49-7,37 7,50-7,38 7,45-7,36 7,50 -7,40 7,49 -7,36 7,52 -7,33 7,50 -7,36

H-3� 7,49-7,37 7,50-7,38 7,45-7,36 7,50 -7,40 7,49 -7,36 7,52 -7,33 7,50 -7,36

H-4� 7,49-7,37 7,50-7,38 7,45-7,36 7,50 -7,40 7,49 -7,36 7,52 -7,33 7,50 -7,36

H-5� 7,49-7,37 7,50-7,38 7,45-7,36 7,50 -7,40 7,49 -7,36 7,52 -7,33 7,50 -7,36

H-6� 7,49-7,37 7,50-7,38 7,45-7,36 7,50 -7,40 7,49 -7,36 7,52 -7,33 7,50 -7,36

CH2-1�� 4,69 4,69 5,02 5,18 - 4,53 5,64

73

A confirmação da formação do derivado alquinil (5a) pela análise de RMN 1H,

é possível devido à presença de um tipleto mais blindado em !H 2,53, correspondendo

ao H-3�� que se acopla com os hidrogênios metilênicos do CH2-1�� com constante de

acoplamento J1�,3� 2,2 Hz. Por fim, em !H 4,69 estão presentes os hidrogênios

metilênicos CH2-1��, como um dupleto devido ao acoplamento com o H-3�� e constante

J3�,1� 2,2 Hz (Tabela 4).

Tabela 4- Deslocamentos químicos ( ) dos hidrogênios CH2-1��, H-3�� relativo

substituinte alquinil 5a.

Deslocamentos 5a

H-3�� 2,53

CH2-1�� 4,69

Além disso, é importante ressaltar que a substituição nucleofílica bimolecular

via fenóxido é facilmente confirmada principalmente devido à presença do sinal do

grupo metileno CH2-1�� nos espectros de RMN 1H dos produtos 5a, 5b, 5c, 5d, 5f e 5g

nas respectivas regiões de deslocamento químico ! 4,69 (d), 4,69 (s), 5,02 (s), 5,18

(s), 4,53 (s) e 5,64 (s), conforme ilustrado na Tabela 3 (pag. 72).

No espectro de RMN de 13C do composto 5a (Anexo, pg. 98), observam-se os

deslocamentos químicos respectivos dos carbonos do núcleo fundamental da 6-

hidroxi-flavanona (3) (Tabela 6, pg. 75), cujos valores de deslocamento químico vão

aparecer de modo semelhante nos espectros dos demais éteres derivados (pg. 100-

137). Os sinais atribuídos ao anel benzênico B são observados no espectro de 13C

em ! 125,93 para C-1� e C-4�; ! 128,78 para C-3� e C-5�; ! 138,77 para C-2� e C6�.

Considerando o anel benzênico A, tem ! 109,40 para C-5; ! 119,57 para C-8;

!C120,81 para C-10; ! 126,15 para C-7; ! 152,11 para C-6; ! 156,80 para C-9. Estes

deslocamentos químicos observados são característicos para carbonos em anéis

aromáticos os quais são comumente vistos na faixa de 100 a 175 ppm. Com relação

aos carbonos do anel C, o sinal referente ao C-3 surge em !C 44,70, pois carbonos

saturados exibem deslocamentos de 8 a 60 ppm; o C-2 em !C 79,74, em que carbonos

saturados ligados a átomos eletronegativos possuem sinais entre 40 a 80 ppm; e, por

74

fim, o sinal referente ao C-4 é encontrado em !C 191,32, uma vez que carbonos de

carbonila são observados entre 155 a 220 ppm (Figura 11) (PAVIA et al., 2010).

Figura 10- Valores de deslocamentos dos éteres ( ) de RMN 1H e 13C para os

carbonos do núcleo fundamental da 6-hidroxi-flavanona (3).

Ainda sobre as análises de espectroscópicas, o RMN 13C do composto 5a

(Anexo, pg. 98) apresentou sinais de carbonos característicos para a molécula 3

(Tabela 5), e dos carbonos C-1��,! C-2��! e! C-3�� pertencentes ao substituinte, com

valores correspondentes aos descritos na literatura, os quais são observados na faixa

de 65 a 90 ppm (PAVIA et al., 2010).

Tabela 5- Deslocamentos químicos ( ) dos carbonos C-1��, C-2�� e C-3�� relativos ao

substituinte alquinil em 5a.

Deslocamentos 5a

C-1�� 56,47

C-2�� 75,84

C-3�� 78,20

75

Tabela 6- Deslocamentos químicos ( ) dos carbonos apresentados nos espectros dos derivados de 6-hidroxi-flavanona (5a-5g).

Deslocamentos 5a 5b 5c 5d 5e 5f 5g

C-2 79,74 79,85 79,74 79,74 79,81 79,71 79,71

C-3 44,70 44,35 44,56 44,44 44,34 44,53 44,49

C-4 191,78 191,35 191,35 191,80 191,32 191,76 191,76

C-5 109,40 109,85 108,84 108,76 112,57 109,12 111,87

C-6 152,11 151,06 153,19 152,65 150,91 152,91 151,00

C-7 126,15 126,15 126,15 126,09 126,13 - 126,57

C-8 119,57 120,22 119,57 119,78 120,01 119,55 119,58

C-9 156,80 157,70 156,50 156,71 158,12 156,52 157,21

C-10 120,81 120,95 120,82 120,79 120,94 120,82 120,92

C-1� 125,93 125,88 125,98 125,78 126,10 125,56 126,10

C-2� 138,77 138,46 138,81 138,61 138,39 138,19 138,67

C-3� 128,78 128,90 128,77-128,85 128,78-128,82 128,86-128,87 128,74-128,82 128,74-128,80

C-4� 125,93 125,88 125,98 125,78 126,10 125,56 126,10

C-5� 128,78 128,90 128,77-128,85 128,78-128,82 128,86-128,87 128,74-128,82 128,74-128,80

C-6� 138,77 138,46 138,81 138,61 138,39 138,19 138,67

CH2-1�� 56,47 54,29 69,95 69,16 - 68,75 65,97

76

6.2. Síntese de derivados triazólicos da 6-hidroxi-flavanona

Inicialmente para a preparação dos triazóis derivados do composto 3, foi

proposta uma rota sintética, utilizando o método de cicloadição 1,3-dipolar, que

acontece pelo acoplamento de um alcino (5a) e uma azida orgânica, catalisada por

Cu (I), gerado a partir de sais de Cu (II) na presença de ascorbato de sódio como

agente redutor, o qual permite um aumento da velocidade da reação.

6.2.1. Preparação dos derivados azidos a partir de haletos de alquila

funcionalizados

Foram formados derivados azidos funcionalizados a partir dos brometos

comerciais, 1-(bromometil)-2-((fenilsulfonil)metil)benzeno, 1-(bromometil)-2-

nitrobenzeno, 1-(bromometil)-3-nitrobenzeno, 1-(bromometil)-4-nitrobenzeno e ácido

4-(bromometil) benzoico (Esquema 6). Posteriormente, a presença do grupo azido foi

confirmada por espectroscopia de Infravermelho (BRITTO et al.). Nos espectros de IV

obtidos para estes compostos observa-se uma banda característica de estiramento

do grupamento azido (N3) na região de 2100 cm-1 (SILVERSTEIN, 2006).

Esquema 6- Síntese de substituição do brometo por azido para formação do reagente

azido. Reagentes e condições para síntese: (a) NaN3, acetona, água, 3 horas.

Cabe ressaltar que a escolha dos haletos de alquila/arila e azidos comerciais

foi baseada em substituintes com interessante potencial biológico como halogênios,

grupamento nitro, sulfa, ácido carboxílico e núcleo de produto natural como a

77

naftoquinona 5e, sendo descritos na literatura em relação às suas propriedades

biológicas.

6.2.2. Preparação dos compostos 6a-6l

A partir da síntese do composto 2-fenil-6-(prop-2-in-1-ilóxi)croman-4-ona (5a)

descrita anteriormente (pg. 73) e da funcionalização dos brometos comerciais e

derivados azidos, foram realizadas as reações de cicloadição 1,3-dipolar catalisada

por cobre (I) (CuAAC), na presença de ascorbato de sódio.

A condensação entre os grupos alcino e azido, na presença de CuSO4.5H2O e

ascorbato de sódio, para geração do catalisador Cu(I) in situ, em DMF e irradiação

por micro-ondas a 150W, 70ºC, por 10 minutos, forneceu os compostos triazólicos: 2-

fenil-6-((1-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)croman-4-ona (6a), 6-((1-

(2-metoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-fenilcroman-4-ona (6b), 6-((1-(4-

bromofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-fenilcroman-4-ona (6c), 6-((1-(2-

bromofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-fenilcroman-4-ona (6d), 4-(4-(((4-oxo-2-

fenilcroman-6-il)oxi)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)acido benzoico (6e), 2-fenil-6-((1-(3-

(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)croman-4-ona (6f), 2-fenil-6-((1-(2-

((fenilsulfonil)metil)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)croman-4-ona (6g), 6-((1-(3-

nitrofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-fenilcroman-4-ona (6h), 2-fenil-6-((1-(2-

(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)croman-4-ona (6i), 6-((1-(2-nitrofenil)-

1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-fenilcroman-4-ona (6j), 6-((1-(4-nitrofenil)-1H-1,2,3-

triazol-4-il)metoxi)-2-fenilcroman-4-ona (6k) e 6-((1-(3-bromofenill)-1H-1,2,3-triazol-4-

il)metoxi)-2-fenilcroman-4-ona (6l) (ARAGÃO-LEONETI et al., 2010; BEW et al.,

2007). As análises de RMN de 1H e 13C, bidimensionais de COSY, HSQC e HMBC,

confirmaram a obtenção dos compostos citados anteriormente.

A cicloadição azido-alcino catalisada por Cu (I), gerado a partir de sais de Cu

(II) na presença de ascorbato de sódio como agente redutor, acontece a uma

velocidade muito maior em relação à cicloadição 1,3-dipolar não catalisada, em

grande variedade de temperatura, além de ser aplicável a diversos grupos funcionais.

A cicloadição 1,3-dipolar é uma reação que envolve um dipolarófilo, neste caso, o

alcino terminal, com um composto 1,3-dipolar, grupo azido, que resulta em um

heterociclo de 5-membros (triazol). O mecanismo desta reação envolve a participação

78

de 2 elétrons # do grupo alcino e 4 elétrons do azido em um periciclo consertado.

Sendo assim, esta reação de adição é dita uma cicloadição [2s+4s], quando se

relaciona com o número de elétrons envolvidos, ou [2+3], quando o número de átomos

participantes. O mecanismo desta reação envolve a coordenação do Cu (I) ao alcino

(A), com posterior ligação do grupo azido ao cobre (B), formando um metalociclo de

seis membros (C). A contração do anel a um derivado Cu-triazolila (D) é seguida por

uma protonólise que libera o produto triazol (E) completando o ciclo catalítico

(Esquema 7) (ARAGÃO-LEONETI et al., 2010).

Esquema 7- Mecanismo de cicloadição 1,3-dipolar de Huisgen, catalisada por Cu(I).

Ln:ligante.

A análise de RMN 1H do triazol 6a (Anexo, pg. 140) apresentou deslocamentos

( ) característicos paras os hidrogênios da molécula principal 3 (Tabela 7, pg. 80),

sendo esses valores de deslocamentos observados semelhantes aos éteres 5a-5g

(Tabela 3, pg. 72) e que sucessivamente irão se exibir também para os demais triazóis

6b-6l. O que os difere são os valores observados dos substituintes triazólicos,

proveniente da reação de cicloadição 1,3-dipolar. A azida do composto 6a está

localizada no espectro com o menor deslocamento químico em !H 7,80 como um duplo

dupleto, relativos aos hidrogênios H-2�� e H-6��, acoplando com os H-3��, J2��,3�� 8,6 Hz,

79

e o H-5��, J6��,5�� 8,6 Hz. Posteriormente, é possível observar um dupleto em !H 7,90

dos hidrogênios H-3�� e H-5��, que se acoplam com os H-2�� e H-6�� possuindo

constante de acoplamento iguais (J) de 8,6 Hz. Esses hidrogênios são mais

desblindados devido à maior proximidade ao grupo CF3 presentes na estrutura, uma

vez que elementos mais eletronegativos na molécula tendem a diminuir a densidade

eletrônica em volta do núcleo de hidrogênio, deslocando sua absorção para

frequências maiores (CONSTANTINO, 2008). Consequentemente, quanto menor a

blindagem, maior é o campo efetivo no próton e assim maior o sinal da frequência

(SILVERSTEIN, 2006). Por fim, o único hidrogênio do anel triazólico, H-3��, no qual

surge em ! 8,12, se mostra como singleto, por não realizar nenhum acoplamento e se

apresenta mais desblindado, devido à presença dos elementos eletronegativos do

anel triazólico (CONSTANTINO, 2008).

Com relação à purificação destes derivados triazólicos, tem-se que foram

purificados por cromatografia em coluna. Entretanto, os compostos 6f, 6g, 6i, 6j, 6k e

6l os quais foram inicialmente purificados por coluna cromatográfica com rendimentos

de 96,4%, 78,4%, 22,0%, 99,4%, 98,2% e 14,5%, respectivamente, foram também

submetidos à cristalização fracionada. Utilizando-se desse método de purificação os

rendimentos para estes compostos foram aprimorados, por apresentarem um

rendimento de 99,4% do produto 6j. Os produtos do 6a ao 6e foram submetidos a uma

segunda purificação utilizando cromatografia em coluna e observaram-se rendimentos

inferiores a 50%, concluindo que essa perda de produto pode estar relacionada à

degradação do produto em contato com o caráter ácido da sílica. O método de

cristalização fracionada se baseia na evaporação de um líquido que apresenta dois

ou mais sólidos dissolvidos. Como cada sólido apresenta um coeficiente de

solubilidade em cada um dos solventes utilizados, à medida que o líquido evapora um

sólido cristaliza-se enquanto os outros permanecem dissolvidos. Foi utilizada para a

cristalização dos compostos citados uma mistura de solventes com

clorofórmio/metanol na proporção de 1:2. Deixou-se a solução em repouso, à

temperatura ambiente, para a evaporação dos solventes e, por fim, os cristais foram

lavados com etanol gelado.

80

Tabela 7- Deslocamentos químicos ( ) dos hidrogênios apresentados nos espectros dos derivados de 6-hidroxi-flavanona (6a-6l).

6a 6b 6c 6d 6e 6f 6g 6h 6i 6j 6k 6l

H-2 5,44 5,44 5,45 5,43 5,56 5,60 5,57 5,58 5,59 5,58 5,58 5,60

H-3a 3,06 3,06 3,07 3,05 3,18 3,21 3,18 3,19 3,21 3,19 3,19 3,31

H-3b 2,88 2,87 2,88 2,87 2,79 2,81 2,80 2,80 2,81 2,80 2,80 2,80

H-5 7,50 7,51 7,50 7,49 7,42-7,31 7,43-7,33 7,42-7,28 7,42-7,33 7,43-7,35 7,46-7,33 7,42-7,32 7,43-7,34

H-7 7,20 7,22 7,20 7,21 7,24 7,30 7,25-7,20 7,24 7,30 7,25 7,25 7,30

H-8 7,01 7,00 7,01 7,00 7,02 7,01 7,05-7,01 7,03 7,06 7,03 7,04 7,07

H-2� 7,48-7,35 7,48-7,34 7,49-7,35 7,48/7,35 7,42-7,31 7,52 7,50 7,51 7,52 7,51 7,53-7,49 7,57-7,50

H-3� 7,48-7,35 7,48-7,34 7,49-7,35 7,48/7,35 7,42-7,31 7,43-7,33 7,42-7,28 7,42-7,33 7,43-7,35 7,46-7,33 7,42-7,32 7,43-7,34

H-4� 7,48-7,35 7,48-7,34 7,49-7,35 7,48/7,35 7,42-7,31 7,52 7,50 7,51 7,52 7,51 7,53-7,49 7,57-7,50

H-5� 7,48-7,35 7,48-7,34 7,49-7,35 7,48/7,35 7,42-7,31 7,43-7,33 7,42-7,28 7,42-7,33 7,43-7,35 7,46-7,33 7,42-7,32 7,43-7,34

H-6� 7,48-7,35 7,48-7,34 7,49-7,35 7,48/7,35 7,42-7,31 7,43-7,33 7,42-7,28 7,42-7,33 7,43-7,35 7,46-7,33 7,42-7,32 7,43-7,34

CH2-1�� 5,28 5,26 5,27 5,29 5,12 5,26 5,11 5,14 5,24 5,15 5,15 5,24

H-3�� 8,12 8,19 8,12 8,01 8,25 9,10 8,17 8,33 8,61 8,23 8,31 8,99

81

Para o RMN de 13C do composto 6a (Anexo, pg 141) também observaram-se

valores característicos de deslocamentos químicos dos carbonos do núcleo

fundamental 3, cujos valores de deslocamento químico apareceram de modo

semelhante nos espectros dos éteres derivados 5a-5g (Tabela 6, pg. 75) e dos demais

triazóis 6b-6l (Tabela 8, pg. 82). Os sinais observados para os carbonos do anel

aromático do triazol 6a, estão dentre a faixa de deslocamentos químicos descritos na

literatura para anéis aromáticos (100 a 175 ppm), apresentando picos em !C 120,50

referente aos C-3�� e C-5��; !C 127,11 e 127,15 para os C-2�� e C-6��; e !C 139,29 para

o C-4��. Além disso, é importante ressaltar sobre os carbonos C-2��, !C 145,02, e C-

3��, !C 120,77, do núcleo triazólico, estando em concordância com as informações na

literatura (Figura 12) (PAVIA et al., 2010).

Figura 11- Valores de deslocamentos dos triazóis ( ) de RMN 1H e 13C para os

carbonos do núcleo fundamental da 6-hidroxi-flavanona (3).

82

Tabela 8- Deslocamentos químicos ( ) dos carbonos apresentados nos espectros dos derivados de 6-hidroxi-flavanona (6a-6l).

C 6a 6b 6c 6d 6e 6f 6g 6h 6i 6j 6k 6l

C-2 79,73 79,69 79,72 79,32 79,30 79,31 79,29 79,30 79,32 79,30 79,30 79,31

C-3 44,50 44,54 44,51 43,89 43,83 43,88 43,86 43,87 43,88 43,86 43,86 43,88

C-4 191,82 191,86 191,82 191,86 191,91 191,85 191,84 191,82 191,85 191,85 191,85 191,85

C-5 109,12 109,24 109,12 109,73 109,55 109,63 109,51 109,47 109,72 109,58 109,54 109,63

C-6 152,65 152,92 152,69 152,84 152,72 152,76 152,77 152,76 152,81 152,76 152,76 152,76

C-7 126,10 126,10 126,10 125,70 125,69 125,53 125,60 127,01 125,64 125,65 125,63 125,54

C-8 119,69 119,52 119,65 119,89 119,86 119,91 119,83 119,84 119,87 119,84 119,86 119,90

C-9 156,67 156,53 156,63 156,33 156,23 156,24 156,23 156,24 156,31 156,24 156,25 156,33

C-10 120,85 120,81 120,84 121,11 121,00 121,12 121,04 121,04 121,10 121,05 121,04 121,11

C-1� 125,58 125,12 125,59 127,04 - 127,08 - 125,58 127,03 127,02 127,01 127,03

C-2� 138,65 138,75 138,68 139,42 139,33 139,41 138,85 138,49 139,40 139,39 139,39 139,41

C-3� 128,76/128,82 128,72/128,80 128,79/128,82 128,96 128,92/128,97 128,95 - 128,95 128,96 128,96 128,90/128,95 128,91/128,95

C-4� 125,58 125,12 125,59 127,04 - 127,08 - 125,58 127,03 127,02 127,01 127,03

C-5� 128,76/128,82 128,72/128,80 128,79/128,82 128,96 128,92/128,97 128,95 - 128,95 128,96 128,96 128,90/128,95 128,91/128,95

C-6� 138,65 138,75 138,68 139,42 139,33 139,41 138,85 138,49 139,40 139,39 139,39 139,41

CH2-1�� 62,34 62,52 62,37 62,09 62,10 62,14 62,12 62,11 62,00 62,12 62,18 62,12

C-3�� 120,79 125,44 120,79 127,23 125,37 123,60 125,28 125,38 127,87 125,88 125,52 123,43

83

6.3. Avaliação da atividade fungicida dos derivados da 6-hidroxi-flavanona

frente ao Fusarium solani.

Os derivados éteres e triazóis foram submetidos à análise de atividade fúngica

frente ao Fusarium Solani (Tabela 9). O controle utilizado para o teste dos compostos

derivados da 6-hidroxi-flavanona foi Tebuconazol e Tiabendazol, dois defensivos

agrícolas, fungicidas, que apresentam em sua estrutura química um núcleo triazólico.

O Tebuconazol não inibiu o crescimento do fungo em nenhuma das

concentrações testadas (250 µg/mL a 0,1 µg/mL).

84

Tabela 9- Atividade antifúngica para novos compostos e pesticidas comerciais para

Fusarium solani ATCC 40099

Fusarium solani ATCC 40099

Compostos MIC (µg/mL)

5b 2-((4-oxo-2-fenilcroman-6-il)oxi)acetonitrila -

5c 6-((4-fluorobenzil)oxi)-2-fenilcroman-4-ona -

5d 6-((4-nitrobenzila)oxi)-2-fenilcroman-4-ona -

5e 2-cloro-3-((4-oxo-2-fenilcroman-6-il)oxi)naftalene-1,4-

diona

-

5f 2-fenil-6-((2-((fenilsulfonil)metil)benzil)oxi)croman-4-

ona

-

6a 2-fenil-6-((1-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-

il)metoxi)croman-4-ona

-

6b 6-((1-(2-metoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-

fenilcroman-4-ona

-

6f 2-fenil-6-((1-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-


-

6g 2-fenil-6-((1-(2-((fenilsulfonil)metil)fenil)-1H-1,2,3-

triazol-4-il)metoxi)croman-4-ona

-

6h 6-((1-(3-nitrofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-

fenilcroman-4-ona

-

6i 2-fenil-6-((1-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-


250

6j 6-((1-(2-nitrofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-

fenilcroman-4-ona

-

6k 6-((1-(4-nitrofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-

fenilcroman-4-

-

Controle Tebuconazol -

Controle Tiabendazol 7

Diante das análises do efeito fungicida frente ao Fusarium Solani destaca-se

que apenas o composto 2-fenil-6-((1-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-

85

il)metoxi)croman-4-ona (6i) apresentou capacidade inibitória ao crescimento do fungo.

A concentração de inibição deste composto (6i) foi 250 µg/mL (concentração de

inibição= MIC (minimum inhibitory concentration) sendo mais potente que o

Tebuconazol (controle), que não apresentou capacidade de inibir o crescimento do

fungo. Entretanto, comparado ao outro controle Tiabendazol, o 6i apresentou um

resultado de inibição não muito satisfatório, uma vez que a concentração de inibição

do Tiabendazol (7µg/mL) é muito menor que a do composto 6i (250 µg/mL).

86

7. CONCLUSÕES

O sucesso na execução dos métodos propostos no presente trabalho foi

fundamental para o cumprimento dos objetivos inicialmente descritos, permitindo a

formação de compostos inéditos com uma significativa diversidade estrutural

derivados da 6-hidroxi-flavanona (3). Frente aos poucos obstáculos encontrados para

a obtenção desses derivados, ressalta-se que o método de síntese de Williamson,

para preparação dos éteres derivados de 3, mostrou-se dependente da escolha do

solvente a ser utilizado, como, por exemplo para preparação de 5e. Desta forma,

foram sintetizados, purificados e caracterizados por espectroscopia de RMN 1H e 13C,

COSY, HMQC e HSQC 19 compostos inéditos, sendo 7 éteres e 12 triazóis derivados

de 3. Os triazóis sintetizados foram purificados por cromatografia em coluna. No

entanto, os compostos 6f, 6g, 6i, 6j, 6k, 6l, os quais foram inicialmente purificados por

coluna cromatográfica com rendimentos 96,4%, 78,4%, 22,0%, 99,4%, 98,2% e 14,5%

respectivamente, foram também submetidos à cristalização fracionada. Utilizando-se

desse método de purificação os rendimentos para estes compostos foram

aprimorados, por apresentarem um rendimento de 99,4% do produto 6j.

Os compostos, 5b, 5c, 5d, 5e, 5f, 6a, 6b, 6f, 6g, 6h, 6i, 6j, 6k foram submetidos

à avaliação de atividade fungicida frente ao Fusarium Solani, o qual apenas o

composto 6i apresentou um valor de concentração inibitória.

87

8. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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94

ANEXOS

95

Tabela 10- Dados espectroscópicos do composto 5a

Número H (ppm) C (ppm) Integral relativa Multiplicidade Constante de acoplamento (Hz)

2 5,45 79,74 1 dd J2,3a = 13,4; J2,3b = 2,8

3a 3,06 44,70 1 dd J3a,2 = 13,4; J3a,3b = 16,8

3b 2,88 44,70 1 dd J3b,2 = 2,8; J3b,3a = 16,8

4 - 191,78 - - -

5 7,49-7,37 109,40 6 m -

6 - 152,11 - - -

7 7,19 126,15 1 dd J7,8 = 9,0; J7,5 = 3,2

8 7,01 119,57 1 d J7,8 = 9,0

9 - 156,80 - - -

96

10 - 120,81 - - -

1� - 125,93 - - -

2� 7,49-7,37 138,77 6 m -

3� 7,49-7,37 128,78 6 m -

4� 7,49-7,37 125,93 6 m -

5� 7,49-7,37 128,78 6 m -

6� 7,49-7,37 138,77 6 m -

1�� 4,69 56,47 2 dd J1�,3� = 2,2

2�� - 75,84 - - -

3�� 2,53 78,20 1 t J3�,1� = 2,2

97

Figura 1.a - Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) do composto 2-fenil -6-(prop-2-in-1-ilóxi)croman-4-ona (5a).

98

Figura 1.b - Espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) do composto 2-fenil -6-(prop-2-in-1-ilóxi)croman-4-ona (5a).

99

Figura 1.c - Espectro de HMBC (400 MHz, CDCl3) do composto 2-fenil -6-(prop-2-in-1-ilóxi)croman-4-ona (5a).

100

Tabela 11- Dados espectroscópicos do composto 5b


2 5,47 79,85 1 dd J2,3a = 13,4; J2,3b = 2,8

3a 3,09 44,35 1 dd J3a,2 = 13,4; J3a,3b = 16,8

3b 2,91 44,35 1 dd J3b,2 = 2,8; J3b,3a = 16,8

4 - 191,35 - - -

5 7,50-7,38 109,85 6 m -

6 - 151,06 - - -

7 7,22 126,15 1 dd J7,8 = 9,0; J7,5 = 3,2

8 7,07 120,22 1 d J7,8 = 9,0

9 - 157,70 - - -

101

10 - 120,95 - - -

1� - 125,88 - - -

2� 7,50-7,38 138,46 6 m -

3� 7,50-7,38 128,90 6 m -

4� 7,50-7,38 125,88 6 m -

5� 7,50-7,38 128,90 6 m -

6� 7,50-7,38 138,46 6 m -

1�� 4,69 54,29 2 s -

2�� - 114,76 - - -

102

Figura 2.a - Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) do composto 2-((4-oxo -2-fenilcroman-6-il)oxi)acetonitrila (5b)

103

Figura 2.b - Espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) do composto 2-((4-oxo -2-fenilcroman-6-il)oxi)acetonitrila (5b)

104

Figura 2.c - Espectro de HMBC (400 MHz, CDCl3) do composto 2-((4-oxo -2-fenilcroman-6-il)oxi)acetonitrila (5b).

105

Tabela 12- Dados espectroscópicos do composto 5c


2 5,44 79,74 1 dd J2,3a = 13,4; J2,3b = 3,1

3a 3,06 44,56 1 dd J3a,2 = 13,4; J3a,3b = 16,8

3b 2,88 44,56 1 dd J3b,2 = 3,1; J3b,3a = 16,8

4 - 191,35 - - -

5 7,45-7,36 108,84 6 m -

6 - 153,19 - - -

7 7,18 126,15 1 dd J7,8 = 9,0; J7,5 = 3,1

8 7,00 119,57 1 d J7,8 = 9,0

9 - 156,50 - - -

10 - 120,82 - - -

106

1� - 125,98 - - -

2� 7,45-7,36 138,81 6 m -

3� 7,45-7,36 128,77-128,85 6 m -

4� 7,45-7,36 125,98 6 m -

5� 7,45-7,36 128,77-128,85 6 m -

6� 7,45-7,36 138,81 6 m -

1�� 5,02 69,95 2 s -

1�� - 115,46 - - -

2�� 7,07 132,39 2 t J2��,3�� = 8,6

3�� 7,48 129,41-129,48 2 d J3��,2�� = 8,6

4�� - 163,56 - - -

5�� 7,48 129,41-129,48 2 d J5��,6�� = 8,6

6�� 7,07 132,39 2 t J6��,5�� = 8,6

107

Figura 3.a - Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) do composto 6-((4-fluorobenzila)oxi)-2-fenilcroman-4-ona (5c)

108

Figura 3.b - Espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) do composto 6-((4-fluorobenzila)oxi)-2-fenilcroman-4-ona (5c)

109

Figura 3.c: Espectro de HMBC (400 MHz, CDCl3) do composto 6-((4-fluorobenzila)oxi)-2-fenilcroman-4-ona (5c).

110

Tabela 13- Dados espectroscópicos do composto 5d


2 5,46 79,74 1 dd J2,3a = 13,4; J2,3b = 3,1

3a 3,07 44,44 1 dd J3a,2 = 13,4; J3a,3b = 16,8

3b 2,89 44,44 1 dd J3b,2 = 3,1; J3b,3a = 16,8

4 - 191,80 - - -

5 7,50 -7,40 108,76 6 m -

6 - 152,65 - - -

7 7,22 126,09 1 dd J7,8 = 9,0; J7,5 = 3,1

8 7,04 119,78 1 d J7,8 = 9,0

9 - 156,71 - - -

111

10 - 120,79 - - -

1� - 125,78 - - -

2� 7,50 -7,40 138,61 6 m -

3� 7,50 -7,40 128,78-128,82 6 m -

4� 7,50 -7,40 125,78 6 m -

5� 7,50 -7,40 128,78-128,82 6 m -

6� 7,50 -7,40 138,61 6 m -

1�� 5,18 69,16 2 s -

1�� - 144,01 - - -

2�� 7,62 127,62 2 d J2��,3�� = 8,6

3�� 8,25 123,82 2 d J3��,2�� = 8,6

4�� - 147,61 - - -

5�� 8,25 123,82 2 d J5��,6�� = 8,6

6�� 7,62 127,62 2 d J6��,5�� = 8,6

112

Figura 4.a - Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) do composto 6-((4-nitrobenzila)oxi)-2-fenilcroman-4-ona (5d)

113

Figura 4.b - Espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) do composto 6-((4-nitrobenzila)oxi)-2-fenilcroman-4-ona (5d)

114

Figura 4.c. - Espectro de HSQC (400 MHz, CDCl3) do composto 6-((4-nitrobenzila)oxi)-2-fenilcroman-4-ona (5d)

115

Figura 4.d. - Espectro de HMBC (400 MHz, CDCl3) do composto 6-((4-nitrobenzila)oxi)-2-fenilcroman-4-ona (5d)

116

Figura 4.e. - Espectro de COSY (400 MHz, CDCl3) do composto 6-((4-nitrobenzila)oxi)-2-fenilcroman-4-ona (5d)

117

Tabela 14- Dados espectroscópicos do composto 5e


2 5,47 79,81 1 dd J2,3a = 13,6; J2,3b = 3,1

3a 3,07 44,34 1 dd J3a,2 = 13,6; J3a,3b = 16,8

3b 2,87 44,34 1 dd J3b,2 = 3,1; J3b,3a = 16,8

4 - 191,32 - - -

5 7,49 -7,36 112,57 7 m -

6 - 150,91 - - -

7 7,49 -7,36 126,13 7 m -

8 7,11 120,01 1 d J7,8 = 9,0

9 - 158,12 - - -

10 - 120,94 - - -

118

1� - 126,10 - - -

2� 7,49 -7,36 138,39 7 m -

3� 7,49 -7,36 128,86-128,87 7 m -

4� 7,49 -7,36 126,10 7 m -

5� 7,49 -7,36 128,86-128,87 7 m -

6� 7,49 -7,36 138,39 7 m -

1�� - 177,93 - - -

2�� - 131,18 - - -

3�� 8,04 127,17-127,44 1 dd J3��,4�� = 7,8; J3��,5�� = 1,6

4�� 7,79 134,43-134,64 2 m -

5�� 7,79 134,43-134,64 2 m -

6�� 8,23 127,17-127,44 1 dd J6��,5�� = 7,8; J6��,4�� = 1,6

7�� - 131,18 - - -

8�� - 178,21 - - -

119

Figura 5.a - Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) do composto 2-cloro-3-((4-oxo-2-fenilcroman-6-yl)oxi)naftalene-1,4-diona (5e)

120

Figura 5.b - Espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) do composto 2-cloro-3-((4-oxo-2-fenilcroman-6-yl)oxi)naftalene-1,4-diona

(5e)

121

Figura 5.c. - Espectro de HSQC (400 MHz, CDCl3) do composto 2-cloro-3-((4-oxo-2-fenilcroman-6-yl)oxi)naftalene-1,4-diona (5e)

122

Figura 5.d. - Espectro de HMBC(400 MHz, CDCl3) do composto 2-cloro-3-((4-oxo-2-fenilcroman-6-yl)oxi)naftalene-1,4-diona (5e)

123

Figura 5.e. - Espectro de COSY (400 MHz, CDCl3) do composto 2-cloro-3-((4-oxo-2-fenilcroman-6-yl)oxi)naftalene-1,4-diona (5e)

124

Tabela 15- Dados espectroscópicos do composto 5f


2 5,46 79,71 1 dd J2,3a = 13,6; J2,3b = 3,1

3a 3,08 44,53 1 dd J3a,2 = 13,6; J3a,3b = 16,8

3b 2,89 44,53 1 dd J3b,2 = 3,1; J3b,3a = 16,8

4 - 191,76 - - -

5 7,52 -7,33 109,12 10 m -

6 - 152,91 - - -

7 7,11 126,11 1 dd J7,8 = 9,0; J7,5 = 3,1

8 7,00 119,55 1 d J7,8 = 9,0

9 - 156,52 - - -

125

10 - 120,82 - - -

1� - 125,56 - - -

2� 7,52 -7,33 138,19-138,72 10 m -

3� 7,52 -7,33 128,74-128,82 10 m -

4� 7,52 -7,33 125,56 10 m -

5� 7,52 -7,33 128,74-128,82 10 m -

6� 7,52 -7,33 138,19-138,72 10 m -

1�� 4,53 59,56 2 s -

3�� 7,52 -7,33 - 10 m -

4�� 7,27 - 1 m -

5�� 7,11 - 2 dd -

6�� 7,52 -7,33 - 10 m -

1�� 4,86 68,75 2 s -

3�� 7,70-7,63 129,14-129,25 3 m J3��,4�� = 7,4

4�� 7,52 -7,33 - 10 m -

5�� 7,70-7,63 133,97 3 m J5��,6�� = 7,4; J5��,4�� = 7,4

6�� 7,52 -7,33 - 10 m -

7�� 7,70-7,63 129,14-129,25 3 m J7��,6�� = 7,4

126

Figura 6.a - Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) do composto 2-fenil-6-((2-((fenilsulfonil)metil)benzil)oxi)croman-4-ona (5f)

127

Figura 6.b - Espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) do composto 2-fenil-6-((2-((fenilsulfonil)metil)benzil)oxi)croman-4-ona (5f)

128

Figura 6.c - Espectro de HSQC (400 MHz, CDCl3) do composto 2-fenil-6-((2-((fenilsulfonil)metil)benzil)oxi)croman-4-ona (5f)

129

Figura 6.d. - Espectro de HMBC (400 MHz, CDCl3) do composto 2-fenil-6-((2-((fenilsulfonil)metil)benzil)oxi)croman-4-ona (5f)

130

Figura 6.e. - Espectro de COSY (400 MHz, CDCl3) do composto 2-fenil-6-((2-((fenilsulfonil)metil)benzil)oxi)croman-4-ona (5f)

131

Tabela 16- Dados espectroscópicos do composto 5g


2 5,45 79,71 1 dd J2,3a = 13,3; J2,3b = 3,1

3a 3,07 44,49 1 dd J3a,2 = 13,3; J3a,3b = 16,8

3b 2,88 44,49 1 dd J3b,2 = 3,1; J3b,3a = 16,8

4 - 191,76 - - -

5 7,62 111,87 1 d J5,7 = 3,1

6 - 151,00 - - -

7 7,23 126,57 1 dd J7,8 = 9,0; J7,5 = 3,1

8 7,01 119,58 1 d J7,8 = 9,0

9 - 157,21 - - -

132

10 - 120,92 - - -

1� - 126,10 - - -

2� 7,50 -7,36 138,67 5 m -

3� 7,50 -7,36 128,74-128,80 5 m -

4� 7,50 -7,36 126,10 5 m -

5� 7,50 -7,36 128,74-128,80 5 m -

6� 7,50 -7,36 138,67 5 m -

1�� 5,64 65,97 2 s -

1�� - 167,06 - - -

2�� - 131,75 - - -

3�� 7,91 123,94 2 dd J3��,4�� = 5,4; J3��,5�� = 3,1

4�� 7,76 134,56 2 dd J4��,5�� = 5,4; J4��,6�� = 3,1

5�� 7,76 134,56 2 dd J5��,4�� = 5,4; J5��,3�� = 3,1

6�� 7,91 123,94 2 dd J6��,5�� = 5,4; J6��,4�� = 3,1

7�� - 131,75 - - -

8�� - 167,06 - - -

133

Figura 7.a - Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) do composto 2-(((4-oxo-2-fenilcroman-6-yl)oxi)metil)isoindolina-1,3-diona (5g)

134

Figura 7.b - Espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) do composto 2-(((4-oxo-2-fenilcroman-6-yl)oxi)metil)isoindolina-1,3-diona

(5g)

135

Figura 7.c. - Espectro de HSQC (400 MHz, CDCl3) do composto 2-(((4-oxo-2-fenilcroman-6-yl)oxi)metil)isoindolina-1,3-diona (5g)

136

Figura 7.d. - Espectro de HMBC (400 MHz, CDCl3) do composto 2-(((4-oxo-2-fenilcroman-6-yl)oxi)metil)isoindolina-1,3-diona (5g)

137

Figura 7.e. - Espectro de COSY (400 MHz, CDCl3) do composto 2-(((4-oxo-2-fenilcroman-6-yl)oxi)metil)isoindolina-1,3-diona (5g)

138

Tabela 17- Dados espectroscópicos do composto 6a


2 5,44 79,73 1 dd J2,3a = 13,4; J2,3b = 3,1

3a 3,06 44,50 1 dd J3a,2 = 13,4; J3a,3b = 16,8

3b 2,88 44,50 1 dd J3b,2 = 3,1; J3b,3a = 16,8

4 - 191,82 - - -

5 7,50 109,12 1 d J5,7 = 3,1

6 - 152,65 - - -

7 7,20 126,10 1 dd J7,8 = 9,0; J7,5 = 3,1

8 7,01 119,69 1 d J7,8 = 9,0

139

9 - 156,67 - - -

10 - 120,85 - - -

1� - 125,58 - - -

2� 7,48-7,35 138,65 5 m -

3� 7,48-7,35 128,76-128,82 5 m -

4� 7,48-7,35 125,58 5 m -

5� 7,48-7,35 128,76-128,82 5 m -

6� 7,48-7,35 138,65 5 m -

1�� 5,28 62,34 2 s -

2�� - 145,02 - - -

3�� 8,12 120,77 1 s -

2�� 7,80 127,11-127,14 2 dd J2��,3�� = 8,6

3�� 7,90 120,50 2 d J3��,2�� = 8,6

4�� - 139,29 - - -

5�� 7,90 120,50 2 d J5��,6�� = 8,6

6�� 7,80 127,11-127,14 2 d J6��,5�� = 8,6

140

Figura 8.a - Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) do composto 2-fenil-6-((1-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-

yl)metoxi)croman-4-ona (6a)

141

Figura 8.b - Espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) do composto 2-fenil-6-((1-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-


142

Figura 8.c. - Espectro de HSQC (400 MHz, CDCl3) do composto 2-fenil-6-((1-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-


143

Figura 8.d. - Espectro de HMBC (400 MHz, CDCl3) do composto 2-fenil-6-((1-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-


144

Figura 8.e. - Espectro de COSY (400 MHz, CDCl3) do composto 2-fenil-6-((1-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-


145

Tabela 18- Dados espectroscópicos do composto 6b


2 5,44 79,69 1 dd J2,3a = 13,4; J2,3b = 3,1

3a 3,06 44,54 1 dd J3a,2 = 13,4; J3a,3b = 16,8

3b 2,87 44,54 1 dd J3b,2 = 3,1; J3b,3a = 16,8

4 - 191,86 - - -

5 7,51 109,24 1 d J5,7 = 3,1

6 - 152,92 - - -

7 7,22 126,10 1 dd J7,8 = 9,0; J7,5 = 3,1

8 7,00 119,52 1 d J7,8 = 9,0

146

9 - 156,53 - - -

10 - 120,81 - - -

1� - 125,12 - - -

2� 7,48-7,34 138,75 6 m -

3� 7,48-7,34 128,72-128,80 6 m -

4� 7,48-7,34 125,12 6 m -

5� 7,48-7,34 128,72-128,80 6 m -

6� 7,48-7,34 138,75 6 m -

1�� 5,26 62,52 2 s -

2�� - 142,90 - - -

3�� 8,19 125,44 1 s -

1�� - 130,15 - - -

2�� - 151,05 - - -

3�� 7,09 112,23 2 m -

4�� 7,48-7,34 125,79 6 m -

5�� 7,09 121,21 2 m -

6�� 7,78 125,79 1 dd J6��,5�� = 7,8; J6��,4�� = 1,5

OCH3 3,88 55,96 3 s -

147

Figura 9.a - Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) do composto 6-((1-(2-metoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)metoxi)-2-fenilcroman-

4-ona (6b)

148

Figura 9.b. - Espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) do composto 6-((1-(2-metoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)metoxi)-2-

fenilcroman-4-ona (6b)

149

Figura 9.c. - Espectro de HSQC (400 MHz, CDCl3) do composto 6-((1-(2-metoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)metoxi)-2-fenilcroman-4-

ona (6b)

150

Figura 9.d - Espectro de HMBC (400 MHz, CDCl3) do composto 6-((1-(2-metoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)metoxi)-2-fenilcroman-4-

ona (6b)

151

Figura 9.e - Espectro de COSY (400 MHz, CDCl3) do composto 6-((1-(2-metoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)metoxi)-2-fenilcroman-4-

ona (6b)

152

Tabela 19- Dados espectroscópicos do composto 6c


2 5,45 79,72 1 dd J2,3a = 13,4; J2,3b = 3,1

3a 3,07 44,51 1 dd J3a,2 = 13,4; J3a,3b = 16,8

3b 2,88 44,51 1 dd J3b,2 = 3,1; J3b,3a = 16,8

4 - 191,82 - - -

5 7,50 109,12 1 d J5,7 = 3,1

6 - 152,69 - - -

7 7,20 126,10 1 dd J7,8 = 9,0; J7,5 = 3,1

8 7,01 119,65 1 d J7,8 = 9,0

153

9 - 156,63 - - -

10 - 120,84 - - -

1� - 125,59 - - -

2� 7,49-7,35 138,68 5 m -

3� 7,49-7,35 128,79-128,82 5 m -

4� 7,49-7,35 125,59 5 m -

5� 7,49-7,35 128,79-128,82 5 m -

6� 7,49-7,35 138,68 5 m -

1�� 5,27 62,37 2 s -

2�� - 144,72 - - -

3�� 8,12 120,79 1 s -

1�� - 122,57 - - -

2�� 7,68-7,61 121,97 4 m J2��,3�� = 6,6

3�� 7,68-7,61 132,93 4 m J3��,2�� = 6,6

4�� - 135,87 - - -

5�� 7,68-7,61 132,93 4 m J5��,6�� = 6,6

6�� 7,68-7,61 121,97 4 m J6��,5�� = 6,6

154

Figura 10.a - Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) do composto 6-((1-(4-bromofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)metoxi)-2-

fenilcroman-4-ona (6c)

155

Figura 10.b - Espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) do composto 6-((1-(4-bromofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)metoxi)-2-

fenilcroman-4-ona (6c)

156

Figura 10.c - Espectro de HSQC (400 MHz, CDCl3) do composto 6-((1-(4-bromofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)metoxi)-2-fenilcroman-4-

ona (6c)

157

Figura 10.d - Espectro de HMBC (400 MHz, CDCl3) do composto 6-((1-(4-bromofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)metoxi)-2-fenilcroman-4-

ona (6c)

158

Figura 10.e - Espectro de COSY (400 MHz, CDCl3) do composto 6-((1-(4-bromofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)metoxi)-2-fenilcroman-4-

ona (6c)

159

Tabela 20- Dados espectroscópicos do composto 6d


2 5,61 79,32 1 dd J2,3a = 12,9; J2,3b = 3,1

3a 3,22 43,89 1 dd J3a,2 = 12,9; J3a,3b = 16,8

3b 2,82 43,89 1 dd J3b,2 = 3,1; J3b,3a = 16,8

4 - 191,86 - - -

5 7,44-7,37 109,73 4 m -

6 - 152,84 - - -

7 7,32 125,70 1 dd J7,8 = 9,0; J7,5 = 3,1

8 7,07 119,89 1 d J7,8 = 9,0

9 - 156,33 - - -

160

10 - 121,11 - - -

1� - 127,04 - - -

2� 7,57-7,52 139,42 3 m -

3� 7,44-7,37 128,96 4 m -

4� 7,57-7,52 127,04 7 m -

5� 7,44-7,37 128,96 7 m -

6� 7,44-7,37 139,42 7 m -

1�� 5,25 62,09 2 s -

2�� - 143,10 - - -

3�� 8,64 127,23 1 s -

1�� - 136,56 - - -

2�� - 162,73 - - -

3�� 7,90 134,07 1 dd J3��,4�� = 7,8

4�� 7,65 129,15 1 dd J4��,3�� = 7,8; J4��,5�� = 7,8

5�� 7,61 129,41 1 td J5��,4�� = 7,8; J4��,6�� = 7,8

6�� 7,57-7,52 132,45 3 m -

161

Figura 11.a - Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) do composto 6-((1-(2-bromofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-fenilcroman-

4-ona (6d)

162

Figura 11.b - Espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) do composto 6-((1-(2-bromofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-

fenilcroman-4-ona (6d)

163

Figura 11.c - Espectro de HSQC (400 MHz, CDCl3) do composto 6-((1-(2-bromofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-fenilcroman-4-

ona (6d)

164

Figura 11.d - Espectro de HMBC (400 MHz, CDCl3) do composto 6-((1-(2-bromofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-fenilcroman-4-

ona (6d)

165

Tabela 21- Dados espectroscópicos do composto 6e.


2 5,56 79,30 1 dd J2,3a = 13,3; J2,3b = 3,1

3a 3,18 43,83 1 dd J3a,2 = 13,3; J3a,3b = 16,8

3b 2,79 43,83 1 dd J3b,2 = 3,1; J3b,3a = 16,8

4 - 191,91 - - -

5 7,42-7,31 109,55 6 m -

6 - 152,72 - - -

7 7,24 125,69 1 dd J7,8 = 9,0; J7,5 = 3,1

166

8 7,02 119,86 1 d J7,8 = 9,0

9 - 156,23 - - -

10 - 121,00 - - -

1� - - - -

2� 7,42-7,31 139,33 6 m -

3� 7,42-7,31 128,92-128,97 6 m -

4� 7,42-7,31 - 6 m -

5� 7,42-7,31 128,92-128,97 6 m -

6� 7,42-7,31 139,33 6 m -

1�� 5,12 62,10 2 s -

2�� - 143,39 - - -

3�� 8,25 125,37 1 s -

1�� 5,66 52,83 - s -

1�� - 141,14 - - -

2�� 7,50 127,01 2 d J2��,3�� = 8,2

3�� 7,89 130,17 2 d J3��,2�� = 8,2

4�� - 135,87 - - -

5�� 7,89 130,17 2 d J5��,6�� = 8,2

6�� 7,50 127,01 2 d J6��,5�� = 8,2

167

Figura 12.a - Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) do composto 4-(4-(((4-oxo-2-fenilcroman-6-il)oxi)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-

il)acido benzoico (6e)

168

Figura 12.b - Espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) do composto 4-(4-(((4-oxo-2-fenilcroman-6-il)oxi)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-

il)acido benzoico (6e)

169

Figura 12.c - Espectro de HSQC (400 MHz, CDCl3) do composto 4-(4-(((4-oxo-2-fenilcroman-6-il)oxi)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)acido

benzoico (6e)

170

Figura 12.d - Espectro de HMBC (400 MHz, CDCl3) do composto 4-(4-(((4-oxo-2-fenilcroman-6-il)oxi)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)acido

benzoico (6e)

171

Figura 12.e - Espectro de COSY (400 MHz, CDCl3) do composto 4-(4-(((4-oxo-2-fenilcroman-6-il)oxi)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)acido

benzoico (6e)

172

Tabela 22- Dados espectroscópicos do composto 6f


2 5,60 79,31 1 dd J2,3a = 12,9; J2,3b = 3,1

3a 3,21 43,88 1 dd J3a,2 = 12,9; J3a,3b = 16,8

3b 2,81 43,88 1 dd J3b,2 = 3,1; J3b,3a = 16,8

4 - 191,85 - - -

5 7,43-7,33 109,63 4 m -

6 - 152,76 - - -

7 7,30 125,53 1 dd J7,8 = 9,0; J7,5 = 3,1

8 7,01 119,91 1 d J7,8 = 9,0

173

9 - 156,24 - - -

10 - 121,12 - - -

1� - 127,08 - - -

2� 7,52 139,41 2 d J2�,3� = 7,0

3� 7,43-7,33 128,95 4 m -

4� 7,52 127,08 2 d J4�,3� = 7,0; J4�,5� = 7,0

5� 7,43-7,33 128,95 4 m -

6� 7,43-7,33 139,41 4 m -

1�� 5,26 62,14 2 s -

2�� - 144,59 - - -

3�� 9,10 123,60 1 s -

1�� - - - - -

2�� 8,27 117,24 2 t -

3�� - 137,35 - - -

4�� 8,27 124,50 2 t J4��,5�� = 7,8

5�� 7,84 131,79 2 m J5��,4�� = 7,8; J5��,6�� = 7,8

6�� 7,84 125,73 2 m J6��,5�� = 7,8

174


il)metoxi)croman-4-ona (6f)

175



176

Figura 13.c - Espectro de HSQC (400 MHz, CDCl3) do composto 2-fenil-6-((1-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-


177

Figura 13.d - Espectro de HMBC (400 MHz, CDCl3) do composto 2-fenil-6-((1-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-


178

Figura 13.e - Espectro de COSY (400 MHz, CDCl3) do composto 2-fenil-6-((1-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-


179

Tabela 23- Dados espectroscópicos do composto 6g


2 5,57 79,29 1 dd J2,3a = 12,9; J2,3b = 3,1

3a 3,18 43,86 1 dd J3a,2 = 12,9; J3a,3b = 17,2

3b 2,80 43,86 1 dd J3b,2 = 3,1; J3b,3a = 17,2

4 - 191,84 - - -

5 7,42-7,28 109,51 5 m -

6 - 152,77 - - -

7 7,25-7,20 125,60 2 m J7,8 = 9,0; J7,5 = 3,1

8 7,05-7,01 119,83 2 m J7,8 = 9,0

9 - 156,23 - - -

10 - 121,04 - - -

180

1� - - - - -

2� 7,50 138,85 2 d J2�,3� = 7,0

3� 7,42-7,28 - 5 m -

4� 7,50 - 2 d J4�,3� = 7,0; J4�,5� = 7,0

5� 7,42-7,28 - 5 m -

6� 7,42-7,28 138,85 5 m -

1�� 5,11 62,12 2 s -

2�� - 143,47 - - -

3�� 8,17 125,28 1 s -

1�� 5,66 50,47 2 s -

1�� - 127,08 - - -

2�� - 136,83 - - -

3�� 7,05-7,01 133,56 2 m J3��,4�� = 7,8

4�� 7,42-7,28 129,18 5 m -

5�� 7,25-7,20 128,90 2 m J5��,4�� = 7,4; J5��,6�� = 7,4

6�� 7,09 128,95 1 d J6��,5�� = 7,4

1�� 4,90 58,15 2 s -

2�� - 139,39 - - -

3�� 7,80 129,74 2 d J3��,4�� = 7,4

4�� 7,62 128,56 2 t J4��,3�� = 7,4; J4��,5�� = 7,4

5�� 7,75 134,59

6�� 7,62 128,56 2 t J6��,5�� = 7,4; J6��,7�� = 7,4

7�� 7,80 129,74 2 d J7��,6�� = 7,4

181

Figura 14.a - Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) do 2-fenil-6-((1-(2-((fenilsulfonil)metil)fenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-


182

Figura 14.b - Espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) do composto 2-fenil-6-((1-(2-((fenilsulfonil)metil)fenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-


183

Figura 14.c - Espectro de HMBC (400 MHz, CDCl3) do composto 2-fenil-6-((1-(2-((fenilsulfonil)metil)fenyl)-1H-1,2,3-triazol-4-


184

Tabela 24- Dados espectroscópicos do composto 6h


2 5,58 79,30 1 dd J2,3a = 13,3; J2,3b = 3,1

3a 3,19 43,87 1 dd J3a,2 = 13,3; J3a,3b = 16,8

3b 2,80 43,87 1 dd J3b,2 = 3,1; J3b,3a = 16,8

4 - 191,82 - - -

5 7,42-7,33 109,47 4 m -

6 - 152,76 - - -

7 7,24 127,01 1 dd J7,8 = 9,0; J7,5 = 3,1

185

8 7,03 119,84 1 dd J7,8 = 9,0

9 - 156,24 - - -

10 - 121,04 - - -

1� - 125,58 - - -

2� 7,51 138,49 2 d J2�,3� = 7,0

3� 7,42-7,33 128,95 4 m -

4� 7,51 125,58 2 d J4�,3� = 7,0; J4�,5� = 7,0

5� 7,42-7,33 128,95 4 m -

6� 7,42-7,33 138,49 4 m -

1�� 5,14 62,11 2 s -

2�� - 143,47 - - -

3�� 8,33 125,38 1 s -

1�� 5,76 52,21 2 s -

1�� - 139,41 - - -

2�� 8,17 123,26 2 d -

3�� - 148,31 - - -

4�� 8,17 123,59 2 d J4��,5�� = 7,8;

5�� 7,66 130,87 1 t J5��,4�� = 7,8; J5��,6�� = 7,8

6�� 7,75 135,18 1 d J6��,5�� = 7,8

186

Figura 15.a - Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) do 6-((1-(3-nitrofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-fenilcroman-4-ona (6h)

187

Figura 15.b - Espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) do composto 6-((1-(3-nitrofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-fenilcroman-

4-ona (6h)

188

Figura 15.c - Espectro de HSQC (400 MHz, CDCl3) do composto 6-((1-(3-nitrofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-fenilcroman-4-ona

(6h)

189

Figura 15.d - Espectro de HMBC (400 MHz, CDCl3) do 6-((1-(3-nitrofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-fenilcroman-4-ona (6h)

190

Figura 15.e - Espectro de COSY (400 MHz, CDCl3) do 6-((1-(3-nitrofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-fenilcroman-4-ona (6h)

191

Tabela 25- Dados espectroscópicos do composto 6i


2 5,59 79,32 1 dd J2,3a = 12,9; J2,3b = 2,7

3a 3,21 43,88 1 dd J3a,2 = 12,9; J3a,3b = 16,8

3b 2,81 43,88 1 dd J3b,2 = 2,7; J3b,3a = 16,8

4 - 191,85 - - -

5 7,43-7,35 109,72 4 m -

6 - 152,81 - - -

7 7,30 125,64 1 dd J7,8 = 9,0; J7,5 = 3,1

8 7,06 119,87 1 dd J7,8 = 9,0

9 - 156,31 - - -

192

10 - 121,10 - - -

1� - 127,03 - - -

2� 7,52 139,40 2 d J2�,3� = 7,0

3� 7,43-7,35 128,96 4 m -

4� 7,52 127,03 2 d J4�,3� = 7,0; J4�,5� = 7,0

5� 7,43-7,35 128,96 4 m -

6� 7,43-7,35 139,40 4 m -

1�� 5,24 62,00 2 s -

2�� - 143,21 - - -

3�� 8,61 127,87 1 s -

1�� - - - - -

2�� - - - - -

3�� 8,01 127,91 1 d J3��,4�� = 7,8;

4�� 7,84 131,66 1 t J4��,5�� = 7,8; J4��,6�� = 7,8;

5�� 7,91 134,47 1 t J5��,4�� = 7,8; J5��,6�� = 7,8

6�� 7,71 129,79 1 d J6��,5�� = 7,8

193


il)metoxi)croman-4-ona (6i)

194



195

Figura 16.c - Espectro de HSQC (400 MHz, CDCl3) do composto 2-fenil-6-((1-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-


196

Figura 16.d - Espectro de HMBC (400 MHz, CDCl3) do composto 2-fenil-6-((1-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-


197

Tabela 26- Dados espectroscópicos do composto 6j


2 5,58 79,30 1 dd J2,3a = 12,9; J2,3b = 3,1

3a 3,19 43,86 1 dd J3a,2 = 12,9; J3a,3b = 16,8

3b 2,80 43,86 1 dd J3b,2 = 3,1; J3b,3a = 16,8

4 - 191,85 - - -

5 7,46-7,33 109,58 4 m -

6 - 152,76 - - -

7 7,25 125,65 1 dd J7,8 = 9,0; J7,5 = 3,1

198

8 7,03 119,87 1 dd J7,8 = 9,0

9 - 156,24 - - -

10 - 121,05 - - -

1� - 127,02 - - -

2� 7,51 139,39 2 d J2�,3� = 7,0

3� 7,46-7,33 128,96 4 m -

4� 7,51 127,02 2 d J4�,3� = 7,0; J4�,5� = 7,0

5� 7,46-7,33 128,96 4 m -

6� 7,46-7,33 139,39 4 m -

1�� 5,15 62,12 2 s -

2�� - 143,32 - - -

3�� 8,23 125,88 1 s -

1�� 5,95 50,39 1 s -

1�� - 131,19 - - -

2�� - 147,99 - - -

3�� 8,12 125,52 1 d J3��,4�� = 7,8;

4�� 7,71 134,89 1 t J4��,5�� = 7,8; J4��,6�� = 7,8;

5�� 7,61 130,12 1 t J5��,4�� = 7,8; J5��,6�� = 7,8

6�� 7,03 120,51 1 d J6��,5�� = 7,8

199

Figura 17.a - Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) do composto 6-((1-(2-nitrofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-fenilcroman-

4-ona (6j)

200


4-ona (6j)

201


(6j)

202

Figura 17.d - Espectro de HMBC (400 MHz, CDCl3) do composto 6-((1-(2-nitrofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-fenilcroman-4-ona

(6j)

203

Tabela 27- Dados espectroscópicos do composto 6k


2 5,58 79,30 1 dd J2,3a = 12,9; J2,3b = 2,7

3a 3,19 43,86 1 dd J3a,2 = 12,9; J3a,3b = 16,8

3b 2,80 43,86 1 dd J3b,2 = 2,7; J3b,3a = 16,8

4 - 191,85 - - -

5 7,42-7,32 109,54 4 m -

6 - 152,76 - - -

7 7,25 125,63 1 dd J7,8 = 9,0; J7,5 = 3,1

8 7,04 119,86 1 d J7,8 = 9,0

204

9 - 156,25 - - -

10 - 121,04 - - -

1� - 127,01 - - -

2� 7,53-7,49 139,39 4 m -

3� 7,42-7,32 128,95 4 m -

4� 7,53-7,49 127,01 4 m -

5� 7,42-7,32 128,95 4 m -

6� 7,42-7,32 139,39 4 m -

1�� 5,15 62,14 2 s -

2�� - 143,81 - - -

3�� 8,31 125,52 1 s -

1�� 5,77 52,36 2 s -

1�� - 143,49 - - -

2�� 7,53-7,49 129,46 4 m -

3�� 8,21 124,35 2 d J3��,2�� = 9,0

4�� - 147,68 - - -

5�� 8,21 124,35 2 d J5��,6�� = 9,0

6�� 7,53-7,49 129,46 4 m -

205

Figura 18.a - Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) do composto 6-((1-(4-nitrofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-fenilcroman-

4-ona (6k)

206


4-ona (6k)

207


(6k)

208

Figura 18.d - Espectro de HMBC (400 MHz, CDCl3) do composto 6-((1-(4-nitrofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-fenilcroman-4-ona

(6k)

209

Figura 18.e - Espectro de COSY (400 MHz, CDCl3) do composto 6-((1-(4-nitrofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-fenilcroman-4-ona

(6k)

210

Tabela 28- Dados espectroscópicos do composto 6l


2 5,60 79,31 1 dd J2,3a = 13,3; J2,3b = 3,1

3a 3,31 43,88 1 dd J3a,2 = 13,3; J3a,3b = 16,8

3b 2,80 43,88 1 dd J3b,2 = 3,1; J3b,3a = 16,8

4 - 191,85 - - -

5 7,43-7,34 109,63 4 m -

6 - 152,76 - - -

7 7,30 125,54 1 dd J7,8 = 9,0; J7,5 = 3,1

8 7,07 119,90 1 d J7,8 = 9,0

9 - 156,33 - - -

10 - 121,11 - - -

211

1� - 127,03 - - -

2� 7,57-7,50 139,41 3 m -

3� 7,43-7,34 128,91-128,95 4 m -

4� 7,57-7,50 127,03 3 m -

5� 7,43-7,34 128,91-128,95 4 m -

6� 7,43-7,34 139,41 4 m -

1�� 5,24 62,12 2 s -

2�� - 144,44 - - -

3�� 8,99 123,43 1 s -

1�� - 123,13 - - -

2�� 8,16 122,89 1 t J2��,4�� 3,9; J2��,6�� 3,9

3�� - 138,09 - - -

4�� 7,95 119,56 - - J4��,5�� 8,2

5�� 7,57-7,50 132,30 3 m -

6�� 7,68 131,94 1 d J6��,5�� 8,2

212

Figura 19.a - Espectro de RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) do composto 6-((1-(3-bromofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-fenilcroman-

4-one (6l)

213

Figura 19.b - Espectro de RMN de 13C (100 MHz, CDCl3) do composto 6-((1-(3-bromofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-

fenilcroman-4-one (6l)

214

Figura 19.c - Espectro de HSQC (400 MHz, CDCl3) do composto 6-((1-(3-bromofenill)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-fenilcroman-4-

one (6l)

215

Figura 19.d - Espectro de HMBC (400 MHz, CDCl3) do composto 6-((1-(3-bromofenill)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-fenilcroman-4-

one (6l)

216

Figura 19.e - Espectro de COSY (400 MHz, CDCl3) do composto 6-((1-(3-bromofenill)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-2-fenilcroman-4-

one (6l)

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