Universidade Federal de Alfenas – UNIFAL-MGFaculdade de Ciências Farmacêuticas

QUÍMICA FARMACÊUTICA II

HIPNOANALGÉSICOS(Analgésicos Opióides)

Prof. Diogo T. CarvalhoAlfenas - 2012

morfina

ÓPIO látex de cápsulas imaturas de Papaver somniferum

MorfinaCodeina

Papaverina

Opiáceos : analgésicos estruturalmente relacionados à morfina

Opióides: compostos sintéticos, semi-sintéticos, naturais ou endógenos que interagem com receptores opióides no SNC

Kerly, 2010

Philippus Aureolus Theophrastus Bombastus von Hohenheim

Paracelso (1490-1541)

láudano

preparado hidroalcoólico de ópio em pó

com propriedades analgésicas

Friedrich Wilhelm Sertürner (1783-1841)

1803 isolamento da morfina: atividade analgésica

alcalóide cristalino, branco e amargo

MORFEUdeus grego dos sonhos

1833 químicos da Macfarlane-Smith

(Edimburgo-Escócia)

isolamento e purificaçãode morfina em escala comercial

1853 seringa hipodérmica

uso injetável da morfina

Kerly, 2010

1925 proposição da estrutura química da morfina

Sir Robert Robinson(1886-1975)

Universidade de OxfordPrêmio Nobel em Química

em 1947 investigação de produtos naturais de

importância biológica, especialmente alcalóides

1881 identificação de grupos funcionais da morfina

1952 síntese total da morfina

morfina

1968 validação por cristalografia de raios-Xda estrutura proposta por Robinson

Kerly, 2010

1970s receptores na membrana das células nervosas que interagiam

com opióides

morfina e derivados opióides sintéticos não eram os ligantes

naturais dos receptores

1975 isolamento de compostos endógenos com atividade

opióide

encefalinas “kaphale” “da cabeça”

Tyr Gly Gly Phe

R

Leu-encefalina

Met-encefalina

R =

Kerly, 2010

Identificação de outros opióides endógenos -endorfina dinorfinas

endomorfinas (tetrapeptídios)

Met-encefalina Leu-encefalina -endorfina

dinorfina1-17 dinorfina1-8 dinorfina1-13

α-neoendorfina -neoendorfinanociceptina (1995)

-Met-Leu-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser10-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe-Lys-Asn20-Ala-Ile-Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-Gly-GluOH31

-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln-Leu-Arg-Arg-Ile-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro-Lys-Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro= Phe-Gly-Gly-Phe-Thr-Gly-Ala-Arg-Lys-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Ala-Asn-Gln

R =

1 = OH-Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2

2 = OH-Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2

R

Tyr Gly Gly Phe

Kerly, 2010

Receptor e ligante natural Efeitos Agonistas

endomorfina 1 e 2, -endorfina

AnalgesiaEuforia

Redução motilidade TGIImunossupressão

Depressão respiratóriaEmese

TolerânciaDependência física

Dinorfinas e -endorfina

AnalgesiaSedação

MioseDiureseDisforia

Encefalinas e -endorfina

AnalgesiaEstimulação imunológica

Depressão respiratória

RECEPTORES OPÓIDESRECEPTORES OPÓIDES

Kerly, 2010

porção tiramínica

SEMELHANÇAS ESTRUTURAIS SEMELHANÇAS ESTRUTURAIS

morfina

meperidina

metadona

encefalinas

Kerly, 2010

ESTRUTURA DA MORFINA – OPIÓIDE EXÓGENOESTRUTURA DA MORFINA – OPIÓIDE EXÓGENO

morfina 3D

13

4

5

6

7

8

9

1011

12

13

14

15

16

A

D BE

C

caráter básico

morfina

forma de T

configuração absoluta5(R), 6(S), 9(R), 13(S), 14(R) isômero natural ( ) ou

levorrotatório

isômero (+ ) sintético e sem atividade analgésica

Kerly, 2010

2+

-ligação iônica

ligação H

interações devan der Waalse hidrofóbicasRECEPTOR

OPIÓIDEGRUPO PROTONÁVEL

ANEL AROMÁTICOtriângulofarmacofórico

forma T

GRUPO DOADOR OU ACEPTOR DE LIGAÇÃO DE HIDROGÊNIO

Receptor hipotético e

farmacóforo

( )-morfina

FARMACODINÂMICA

morfina protonada (forma ionizada da base):

interação com receptor

FARMACOCINÉTICA

( )-morfina

morfina neutra ou base livre(forma não-ionizada):Acesso ao SNC via BHE

Base fraca

Kerly, 2010

PRINCIPAIS VIAS DE METABOLISMO ENVOLVENDO A MORFINA

DESENVOLVIMENTO DE ANÁLOGOS DE MORFINA

O

HO

HO

N CH3HH

O

HO

C2H5O

N CH3HH

O

H3CO

HO

N CH3HH

O

HO

O

N CH3HH

O

O

O

O

N CH3HH

O

Omorfina(ClogP 1,2)

codeína(ClogP 1,3)

diamorfina (heroína)(ClogP 1,6)

6-etilmorfina

6-acetilmorfina

R

7

8

diidromorfina

redução de insaturação

ainda bioativo!

*

* em relação à morfina

6

78

14

3

R = Hoximorfona2,5x morfina

R = CH3

oxicodona~ morfina

C

14-H por 14-OH

atividade analgésica

MUDANÇA DE GRUPOS FUNCIONAIS E ADIÇÃO DENOVO GRUPO EM C-14

SUBSTITUIÇÃO NO NITROGÊNIO

o tamanho do substituinte

regula a potência e atividade intrínsecafrente ao receptor

N-CH3 propriedades agonistas troca por N-CH2CH=CH2

antagonista em quasetodos os tipos de receptores

opióides

ANTAGONISTA

AGONISTA

Há limites na extensão/natureza da

cadeia n-alquílica?

•3 a 5 átomos de carbonos

•insaturação•pequenos anéis

AGONISTAS X ANTAGONISTASAGONISTAS X ANTAGONISTAS

região extra de interação?

região extra de interação?

Haveria sítios extras de ligação

no receptor ?

região extra de interação?

região extra de interação?

região de interaçãodita antagonistainteração forte

equatorial

região de interaçãodita agonista

interação fracaaxial

Interações de N-alilmorfinas

atividade mais voltada a antagonista

AGONISTAS X ANTAGONISTASAGONISTAS X ANTAGONISTAS

região de interaçãoantagonista

região de interaçãoagonista

axial

equatorial

Interações de N-feniletilmorfina com sítio hipotético

atividade mais voltada a agonista

região de interaçãoantagonista

interação forte

equatorial axial

região de interaçãoagonista

impedimento estérico

14 -hidroxila N substituinte em posição equatorial

Influência do grupo 14-hidroxila

ANTAGONISTA PURO!

NALOXONA

Morfinanos

•Resultantes da remoção do anel D da morfina

NH

HO

CH3 NH

HO

NH

HO

levorfanol5x mais potente

levalorfanantagonista

5x mais potenteque nalorfina

N-fenetilevorfanol15x mais potente

DERIVADOS SIMPLIFICADOS DA MORFINA

ON CH3

H

HO

HOA

B

C

D E

morfina

DERIVADOS SIMPLIFICADOS DA MORFINA

Benzomorfanos (benzazocinas)Resultantes da remoção dos anéis C e D da morfina

H3C N

HO

CH3 H3C N

HO

metazocinamesma potência

da morfina

fenazocina4x mais potente

HCH3 CH3

H

H3C N

HO

pentazocina

CH3H

ON CH3

H

HO

HOA

B

C

D E

morfina

DERIVADOS SIMPLIFICADOS DA MORFINA

4-FenilpiperidinasResultantes da remoção dos anéis B, C e D da morfina

NCH3

meperidina

O

O N

O

O

CH3

=

N

NPh

OMeO

S

N

NPh

OMeO

N

EtN NN

N

NPh

OMeO

O

O

MeO O

sufentanil alfenta remifentanilN

fentanil

N O

aanilaa

ON CH3

H

HO

HOA

B

C

D E

morfina

DERIVADOS SIMPLIFICADOS DA MORFINA

Difenilpropilaminas•Resultante da remoção dos anéis B, C, D e E da morfina

Ph N(CH3)2

metadona

O

O

=

HCH3 N(CH3)2

O

Ph Ph CH3H

ON CH3

H

HO

HOA

B

C

D E

morfina

levopropoxifeno