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Universidade Federal de Alfenas – UNIFAL-MG Faculdade de Ciências Farmacêuticas QUÍMICA FARMACÊUTICA II ANTIBACTERIANOS QUINOLÔNICOS Prof. Diogo T. Carvalho Alfenas - 2012
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Universidade Federal de Alfenas – UNIFAL-MGFaculdade de Ciências Farmacêuticas
QUÍMICA FARMACÊUTICA II
ANTIBACTERIANOSQUINOLÔNICOS
Prof. Diogo T. CarvalhoAlfenas - 2012
HISTÓRICO
Ácido nalidíxico: protótipo da sériePrimeiramente obtido como subproduto da síntese de cloroquina (anos 1950-60)
cloroquina(antimalárico)
ácido nalidíxico
N N
O
OH
O
CH3
CH3
N
O
OH
O
F
N
NH
N
O
OH
O
N
O
N
N
NN
O
OH
O
N
NH
F
NN
O
OH
O
N
NH
F
F
NH2
MODIFICAÇÃO MOLECULAR E OBTENÇÃO DE ANÁLOGOS
ácido nalidíxico
Mecanismo de açãode quinolonas
• Ligam-se à subunidade A da DNA-girase bacteriana
(equivalente à topoisomerase humana), impedindo
a replicação do DNA bacteriano
As quinolonas inibem a topoisomerase humana somente em
concentrações muito mais elevadas (seletividade)
A seletividade é encontrada em 78 de 90 derivados testados !!!
ESPECTRO DE AÇÃO DAS QUINOLONAS
Todas são ativas contra espécies sensíveis de:
Enterobacter, Proteus, Morganella, Staphylococcus
A maioria é ativa contra espécies sensíveis de:
Haemophilus, Pseudomonas, Serratia, Mycoplasma, Chlamidia
Ciprofloxacino teve, também, destaque contra Anthrax (bioterrorismo, 2001)
Y8
5
N1 X2
34
O
OH
O
R1
7
6
R7
R6
R8
R5
RELAÇÕES ESTRUTURA-ATIVIDADE EM QUINOLONAS
anel pirimidônicocom grupo carboxílico, insaturado
em C-3 é essencial
interação comDNA bacteriano
interaçãocom
enzimaalvo
RELAÇÕES ESTRUTURA-ATIVIDADE EM QUINOLONAS
Y8
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N1 X2
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R5REGIÃO
QUELATOGÊNICA
problemas de interaçãocom metais
ANTIÁCIDOS INORGÂNICOSSUPLEMENTOS MINERAIS
RELAÇÕES ESTRUTURA-ATIVIDADE EM QUINOLONAS
Y8
5
N1 X2
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OH
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R1
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A INSERÇÃO DE ÁTOMO DE F AUMENTA A ATIVIDADE: incremento na lipofilia, maior permeação de membranas e maior inibição da enzima alvo
RELAÇÕES ESTRUTURA-ATIVIDADE EM QUINOLONAS
Y8
5
N1 X2
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O
OH
O
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7
6
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Grupo piperazino amplia espectro para espécies Gram-negativas, mas aumentaafinidade por receptores do GABA N
N
H
H
A presença de grupo metilou etil num nitrogênio pipe-razínico ou em N-1 reduz efeitos ao nível do SNC.
RELAÇÕES ESTRUTURA-ATIVIDADE EM QUINOLONAS
N N
O
OH
O
CH3
CH3
N
O
OH
O
F
N
NH
ciprofloxacinoácido nalidíxico
um grupo ionizáveldois grupos ionizáveis
existência de forma zwitteriônica
pouca solubilidade na urina
pka ~ 6
pka ~ 9
ácido oxolínicoácido nalidíxico
rosoxacino cinoxacino
QUINOLONAS DE PRIMEIRA GERAÇÃO
enoxacino norfloxacino ofloxacino
pefloxacino ciprofloxacino
QUINOLONAS DE SEGUNDA GERAÇÃO(FLUORQUINOLONAS)
O eutômero é comercializadoisoladamente (configuração S)
lomefloxacinotosufloxacino
fluxacino temafloxacino
QUINOLONAS DE TERCEIRA GERAÇÃO
QUINOLONAS DE QUARTA GERAÇÃO
grepafloxacino esparfloxacino
trovafloxacino
METABOLISMO DAS QUINOLONAS
ELIMINAÇÃO PRINCIPALMENTE NA FORMA INATIVA DE GLICURONÍDEO
N
O
O
O
F
N
NH
H
O
OHO
HO
HO OH
O O
ciprofloxacino
O
OHO
HO
HO OHOPP
ciprofloxacino metabólito
