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UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO

FACULDADE DE MEDICINA DE RIBEIRÃO PRETO

Maria Letícia Paccola

ANASTOMOSE RETINO-COROÍDEA OCULTA EM

DEGENERAÇÃO MACULAR RELACIONADA À IDADE:

ESTUDO POR TOMOGRAFIA DE COERÊNCIA ÓPTICA

DE TERCEIRA GERAÇÃO

Ribeirão Preto

2007

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ML Paccola ii

ANASTOMOSE RETINO-COROÍDEA OCULTA EM

DEGENERAÇÃO MACULAR RELACIONADA À IDADE:

ESTUDO POR TOMOGRAFIA DE COERÊNCIA ÓPTICA

DE TERCEIRA GERAÇÃO

Tese apresentada à

Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto

Universidade de São Paulo

para a obtenção do título de Doutor.

Área de concentração:

Oftalmologia

Aluna:

Maria Letícia Paccola

Orientador:

Prof. Dr. Rogério Costa

Co-orientador:

Prof. Dr. Rodrigo Jorge

Ribeirão Preto

2007

ML Paccola iii

AGRADECIMENTOS

Ao Paulo, meu esposo, com amor, admiração e gratidão, por sua compreensão,

carinho, presença e incansável apoio durante o longo período de elaboração deste

trabalho.

Aos meus pais, em especial à minha mãe, que sempre acreditou e investiu em meus

sonhos.

Aos meus irmãos, Tarciso e Fabiana, pelo amor, carinho, respeito e admiração por

mim.

Ao meu orientador, Dr Rogério, que nos anos de convivência muito me ensinou,

contribuindo para o meu crescimento científico e intelectual. Muito obrigada pela

orientação, pela ajuda imprescindível, e pela confiança depositada em mim.

Ao meu co-orientador, Prof. Dr. Rodrigo Jorge, pela oportunidade de realizar o

doutorado, pelo estímulo, e por todos os ensinamentos.

À Daniela e Luciana, colaboradoras do Dr Rogério, cuja ajuda foi fundamental na

elaboração desse trabalho.

Aos Drs. Paulo Bin, André Jorge, José Carlos Zenha, Antônio Jordão, Virgílio

Paccola, pela valiosa contribuição no início de minha formação profissional.

ML Paccola iv

À Romina, pelo apoio e amizade.

À Cecília, Amélia, Rogério, Edson, Rita Ivone, do Departamento de Oftalmologia,

pela amizade.

A Deus, pelas oportunidades que me concede e a força para alcançar os meus

objetivos.

ML Paccola v

LISTA DE FIGURAS

Figura 1. Estágios de desenvolvimento de anastomose retino-coroídea (ARCo).

Figura 2. Características morfológicas na apresentação, bem como mudanças

observadas pelo OCT 3 após 12 semanas de seguimento (Pacientes nº 8 e 1).


observadas pelo OCT 3, após 12 semanas de seguimento (Pacientes nº 8 e 3).


observadas pelo OCT 3, após 12 semanas de seguimento (Paciente no 1).

Figura 5. Características morfológicas na apresentação, bem como características

observadas pelo OCT 3, angiografia com fluoresceína e indocianina verde (Paciente

no 2).


observadas após 12 semanas de seguimento (Paciente no 2).





ML Paccola vi






observadas pelo OCT 3 após 20 semanas de seguimento (Paciente no 8).


observadas pelo OCT 3 (Paciente no 8).


observadas pela angiografia com fluoresceína após 20 semanas de seguimento

(Paciente no 8).

Figura 14. Características morfológicas na apresentação (Paciente no 2).

Figura 15. Características morfológicas na apresentação (Paciente no 2).

Figura 16. Características morfológicas após 12 semanas de seguimento (Paciente

no 1).

ML Paccola vii

LISTA DE TABELAS

Tabela 1. Anatomose retino-coroídea (ARCo) em pacientes portadores de DMRI.

Caracterização inicial e após 12 semanas de seguimento

Tabela 2. Achados clínicos e características angiográficas e de OCT 3, sugestivas

da presença de ARCo.

ML Paccola viii

LISTA DE ABREVIATURAS

AReL Anastomose retiniana na lesão

ARM �Age-related maculopathy�

ARCo Anastomose retino-coroídea

DMRI Degeneração macular relacionada à idade

EPR Epitélio pigmentado da retina

ETDRS �Early treatment diabetic retinopathy study�

HRL �Hiper-reflective layer�

ICV Indocianina verde

MPS �Macular photocoagulation study�

MRI Maculopatia relacionada à idade

NVC Neovascularização de coróide

OCT Tomografia de coerência óptica

OCT 3 Tomografia de coerência óptica de terceira geração

OD Olho direito

OE Olho esquerdo

RAP �Retinal angiomatous proliferation�

TFV Terapia fotodinâmica com verteporfina

VEGF Fator de crescimento vascular endotelial

VPC Vasculopatia polipoidal de coróide

ZAF Zona avascular foveal

ML Paccola ix

RESUMO

Foi realizado um estudo prospectivo observacional em pacientes com degeneração

macular relacionada à idade (DMRI), com o intuito de se promover um melhor

entendimento das bases fisiopatológicas de um subgrupo especial de complexos

neovasculares caracterizados pela presença de anastomose retiniana primária na

lesão (AReL). Para tanto, foram investigadas as características da tomografia de

coerência óptica de terceira geração (OCT 3) em pacientes portadores de DMRI

neovascular e AReL, bem como sua correlação com a hipótese proposta por Gass

(anastomose retino-coroídea [ARCo] oculta). O estudo foi realizado em um centro

oftalmológico de referência terciário. Foram selecionados os pacientes com

evidência biomicroscópica de AReL e drusas, avaliados no período de fevereiro de

2003 a março de 2004. Todos os pacientes foram submetidos a avaliações

tomográficas (OCT 3) e angiográficas (estereoscópicas; com fluoresceína e

indocianina verde) seriadas. Foram analisadas as características morfológicas

maculares nos exames iniciais e após 12 semanas de seguimento. Foram

identificados 20 olhos com AReL e drusas em 11 pacientes, sendo 7 mulheres

(63,6%) e 4 homens (36,4%), cujas idades variavam de 69 a 82 anos (mediana, 79

anos). Após correlação com o estadiamento proposto por Gass, observou-se que,

em olhos com estágio I de ARCo (pré-clínico), uma elevação focal do EPR podia ser

identificada pelo OCT 3. No estágio II de ARCo foram observados pequenos sinais

hiper-refletivos no nível do EPR elevado. No estágio III de ARCo observou-se

pequena protuberância hiper-refletiva no nível do EPR elevado, associada a

espessamento de retina. O estágio IV de ARCo caracterizou-se adicionalmente pelo

acúmulo de fluido sub-retiniano. E, finalmente, no estágio V de ARCo, observou-se

ML Paccola x

completa desorganização da região macular. Foram observadas alterações

maculares em 8 olhos (40%), sendo que todos, exceto 1, progrediram um estágio de

ARCo durante o período de seguimento. Conclui-se, dessa maneira, que tanto as

características morfológicas observadas quanto as mudanças evidenciadas pelo

OCT 3 sugerem que o evento inicial que precede o desenvolvimento de ARCo em

olhos portadores de DMRI é o descolamento fibrovascular do EPR. Os achados

deste estudo corroboram a hipótese �ARCo� formulada inicialmente por Gass.

Palavras-chave: anastomose retino-coroídea; angiografia; degeneração macular

relacionada à idade; drusas; indocianina verde; tomografia de coerência óptica de

terceira geração.

ML Paccola xi

ABSTRACT

The purpose of the present study was to investigate macular third-generation optical

coherence tomography (OCT 3) features in patients with chorioretinal anastomosis

(CRA) and drusen, as well as their correlation with the Gass occult-CRA (OCRA)

hypothesis. The study was designed as a prospective observational case series. It

was conducted at a tertiary ophthalmic referral center. All patients with

biomicroscopic evidence of CRA and drusen consecutively evaluated between

February 2003 and March 2004 were included in the study. All patients were

submitted to third-generation OCT evaluation and stereoscopic angiographic studies.

The main objective of the study was the evaluation of macular morphologic features

at baseline and after a 12 week period of observation. Twenty eyes with CRA and

drusen were identified in 11 patients, seven women (63,6%) and four men (36,4%)

ranging in age from 69 to 82 years (median, 79 years). Focal elevation of the retinal

pigment epithelium was seen in eyes with stage I (pre-clinical) CRA. Small

hyperreflective signals at the level of the elevated retinal pigment epithelium were

seen in stage II CRA. In stage III CRA, a hyperreflective �mound� at the level of the

elevated retinal pigment epithelium was seen in association with a thickened retina.

In stage IV CRA sub-retinal pigment epithelium fluid accumulation was present, and

complete disorganization of the macular region was observed in stage 5 CRA.

Macular changes were observed in eight eyes (40%) at follow-up, with all but one

CRA lesion progressing one stage. Morphologic features and changes demonstrated

by third-generation OCT suggest that fibrovascular detachment of the retinal pigment

epithelium followed by development of occult CRA are the initial events occurring in

ML Paccola xii

eyes with CRA in age-related macular degeneration. Our findings may support the

evolutionary CRA staging system proposed by Gass.

Keywords: age related macular degeneration; angiography; drusen; indocyanine

green; occult chorioretinal anastomosis; optical coherence tomography.

ML Paccola xiii

ÍNDICE

1. INTRODUÇÃO 1

1.a. Anatomia da Retina 2

1.a.1. Subdivisão Anatômica 5

1.b. Anatomia da Coróide 6

1.c. Tomografia de coerência óptica 7

1.d. Terminologia em DMRI 10

1.d.1. Lesão Neovascular Versus NVC 11

1.d.2. Padrões de Vazamento da NVC 12

1.e. Etiopatogenia da DMRI 13

1.f. Manejo da DMRI 16

1.f.1. Ausência de NVC oculta 18

1.f.2. Presença de NVC oculta 21

1.f.3. Situações Especiais 22

1.g. Lesões Associadas a Descolamento do EPR 23

1.g.1. Descolamento Vascularizado do EPR 23

1.g.2. Vasculopatia Polipoidal da Coróide 24

1.g.3. Anastomose Retiniana na Lesão 25

1h. Anastomose Retino-Coroídea Oculta em DMRI 27

2. OBJETIVOS 30

3. MATERIAIS E MÉTODOS 32

3.a. Seleção de Pacientes 33

3.b. Técnica de Exame 33

3.c. Estudos Angiográficos 34

ML Paccola xiv

3.d. Tomografia de Coerência Óptica 35

3.e. Avaliação Final 36

4. RESULTADOS 37

5. DISCUSSÃO 42

6. CONCLUSÃO 49

7. REFERÊNCIAS 51

8. TABELAS 72

9. FIGURAS 75

10. ANEXO DA PUBLICAÇÃO 92

ML Paccola 1

1. INTRODUÇÃO

ML Paccola 2

Otto Haab foi o primeiro a descrever, em 1885, (Haab, 1885) uma nova entidade

clínica caracterizada por alterações maculares específicas, possivelmente

relacionadas à idade. De acordo com as observações iniciais de Haab, alterações

pigmentares e atróficas na região macular estariam envolvidas diretamente com

algum grau de prejuízo da acuidade visual central em pessoas acima de 50 anos de

idade. Decorrido mais de um século, essa entidade clínica, hoje denominada DMRI,

representa a principal causa de cegueira legal nos Estados Unidos e na Inglaterra

(Seddon, 2001; Leeuwen et al., 2003).

1.a. Anatomia da retina

O nome retina provém do latim rete, que significa �rede�. A retina é um tecido fino e

transparente, correspondendo à estrutura mais interna do globo ocular, que se

estende anteriormente em direção ao corpo ciliar e tem, como limites interno e

externo, o corpo vítreo e a membrana de Bruch da coróide, respectivamente (Hogan

et al., 1971).

Trata-se de estrutura funcionalmente responsável pela captação e transdução dos

estímulos luminosos, utilizando, para tanto, células receptoras específicas

denominadas fotorreceptores. Esses podem ser divididos em dois tipos básicos:

cones e bastonetes. Essas células são altamente especializadas e complexas,

contendo fotopigmentos que absorvem a luz e a transformam em impulsos elétricos.

As camadas da retina, do limite externo em direção ao vítreo, são descritas a seguir.

ML Paccola 3

I. Epitélio pigmentado da retina (EPR): monocamada de células hexagonais,

formada por células cubóides de origem ectodérmica. Essa camada estende-se da

margem do nervo óptico até a ora serrata, sendo contígua ao epitélio pigmentar do

corpo ciliar. Contém grânulos de melanina que absorvem a luz e excitam os

fotorreceptores, desempenhando papel fundamental no metabolismo retiniano.

II. Camada de fotorreceptores: composta pelos segmentos internos e externos dos

cones e bastonetes. O segmento interno dos fotorreceptores é constituído

predominantemente por organelas celulares, incluindo mitocôndrias, que

abastecem energeticamente o segmento externo, região onde se concentra o

pigmento visual responsável pela captação do estímulo luminoso.

III. Membrana limitante externa: estrutura extremamente delgada, fenestrada,

contendo uma variante de célula glial (a célula de Muller), que se estende entre as

2 membranas limitantes, formando assim o esqueleto estrutural da retina.

Apresenta aspecto de microscopia óptico dado pelo alinhamento de múltiplas

zonulae adherentes que, mais freqüentemente, unem segmentos internos de cones

e bastonetes à porção mais posterior das células de Müller, mas, também, unem

células de Müller a células de Müller e, mais raramente, fotorreceptor a

fotorreceptor (Cohen, 1965).

IV. Camada nuclear externa: formada pelos núcleos dos fotorreceptores.

V. Camada plexiforme externa: composta de sinapses entre os axônios de cones e

bastonetes com os dendritos de células bipolares, horizontais e amácrinas.

VI. Camada nuclear interna: contém os corpos celulares das células bipolares, células

horizontais, células amácrinas e células de Muller. As células amácrinas e

horizontais possuem longas terminações (dendritos e axônios) para contato com

outras células, visando à associação do estímulo elétrico, proveniente dos

fotorreceptores. As células bipolares representam os neurônios de primeira ordem

no sistema de condução do estímulo luminoso e as células de Muller têm a função

ML Paccola 4

de nutrição e suporte estrutural. Não há estratificação da camada em relação aos

tipos celulares acima, com exceção das células horizontais que, geralmente,

encontram-se na subcamada mais externa, adjacente à camada plexiforme externa

(Boycott; Dowling, 1969)

VII. Camada plexiforme interna: formada, principalmente, pelos axônios das células

bipolares e dendritos das células ganglionares, correspondendo à área de sinapses

entre as células bipolares, amácrinas e ganglionares.

VIII. Camada ganglionar: contém os corpos das células ganglionares, que representam

os neurônios de segunda ordem das vias ópticas.

IX. Camada de fibras nervosas: constituída por axônios das células ganglionares,

cercados por prolongamentos das células de Müller, as quais têm papel nutritivo e

de suporte para o tecido retiniano. Os axônios das células ganglionares são fibras

amielínicas distribuídas em feixes que se estendem paralelamente à superfície da

retina e convergem na região papilar, formando o nervo óptico.

X. Membrana limitante interna: estrutura avascular situada entre a retina e o corpo

vítreo. Representa tanto o limite interno da retina neurossensorial como a camada

externa do corpo vítreo.

Em relação ao suprimento sanguíneo retiniano, a retina humana é suprida por duas

redes capilares: os vasos retinianos (a artéria central da retina e seus ramos),

localizados na retina interna (vasos superficiais na camada de fibras nervosas e

vasos profundos na camada nuclear interna), que fornecem circulação para os dois

terços internos da retina, e a coriocapilar (sistema capilar de artérias da coróide,

ramo das artérias ciliares), que supre as necessidades metabólicas da retina

externa, avascular. Em 6 a 20% dos casos, uma artéria cíliorretiniana, ramo da

circulação ciliar, que se origina do círculo arterial de Zinn, pode ser evidenciada. Em

geral, essa surge no bordo papilar temporal e tem trajeto retilíneo em direção à

ML Paccola 5

mácula, fornecendo circulação para a porção da retina interna entre o nervo óptico e

o centro da mácula (feixe papilomacular) (Hogan et al., 1971). Pode ser única ou em

número de duas.

1.a.1. Subdivisão anatômica

Anatomicamente, a mácula (mácula lútea ou retina central) é definida como a

porção da retina posterior que contém o pigmento xantofila e duas ou mais

camadas de células ganglionares. Mede, aproximadamente, 5.5~5.85 mm de

diâmetro e está localizada a ~4.0 mm temporal e ~0.8 mm abaixo do centro

do disco óptico (Hogan et al., 1971). A depressão central da mácula é

denominada fóvea (fovea centralis), e mede aproximadamente 1.5 mm de

diâmetro ou 1 diâmetro de disco. Nessa região estão ausentes a camada

nuclear interna, camada plexiforme interna, camada de células ganglionares,

e camadas de fibras nervosas. A camada de fotorreceptores é composta

apenas por cones. Adicionalmente, no centro foveal encontra-se uma área

livre de capilares, conhecida ZAF, a qual mede aproximadamente 0.5 mm de

diâmetro. Em termos de anatomia microscópica a mácula pode ainda ser

subdividida em várias zonas. O assoalho central da fóvea é conhecido como

fovéola, medindo aproximadamente 0.35 mm de diâmetro. A pequena

depressão no centro da fovéola é conhecida como umbo ou clivus, região

esta responsável pela geração do reflexo foveal (ao exame clínico). A zona

parafoveal é um anel de aproximadamente 0.5 mm de diâmetro circundando a

fóvea, onde as camadas plexiforme externa, camada nuclear interna e

ML Paccola 6

camada de células ganglionares apresentam espessura máxima. Nessa

região a camada de fotorreceptores volta a ser composta por cones e

bastonetes numa relação 1:1. Essa região é, por sua vez, circundada por um

segundo anel de 1.5 mm de diâmetro conhecido como zona perifoveal, que

vai do limite externo do anel parafoveal até o limite externo da mácula. Neste

último, a camada de fotorreceptores apresenta uma relação de cones e

bastonetes de 1:2 (Hogan et al., 1971).

1.b. Anatomia da coróide

Envolvendo a retina e o EPR está a coróide, uma camada ricamente vascularizada

que nutre a retina externa (da camada de fotorreceptores até a parte externa da

camada nuclear interna) e o EPR, e forma a parte posterior do trato uveal. Ela se

estende do nervo óptico posteriormente até a ora serrata anteriormente, onde se

observa uma transição suave da coróide para o corpo ciliar. Está firmemente

aderida à esclera por faixas de tecido conectivo orientadas tangencialmente

anteriormente e perpendicularmente posteriormente (Hogan et al., 1971). O estroma

da coróide consiste de tecido elástico e de colágeno com variável número de

melanócitos, os quais juntamente com os melanócitos do EPR contribuem para o

aspecto alaranjado observado no fundo do olho.

Microscopicamente a coróide pode ser subdividida em 4 camadas. Do limite externo

em direção à retina temos:

ML Paccola 7

I. Supracoróde: localizada entre a lâmina fusca da esclera e a camada de grandes

vasos do estroma da coróide, representando uma zona de transição entre a coróide

e a esclera. Formada por fibras colágenas, elásticas, fibroblastos, melanócitos,

células ganglionares e plexos nervosos.

II. Estroma: camada formada por melanócitos, fibroblastos, vasos sanguíneos

(artérias e veias), fibras de colágeno e fibras nervosas. As artérias se

anastomosam e diminuem gradualmente de tamanho à medida que se subdividem

para formar a coriocapilar.

III. Coriocapilar: camada fundamental no desempenho das funções da coróide, pois

trata-se da camada capilar da mesma. Apresenta padrão de arquitetura único, com

grandes capilares (40-60 µm de diâmetro) apresentando múltiplas fenestrações em

suas paredes.

IV. Membrana de Bruch: formada pela membrana basal do EPR, camada colagenosa

interna, camada de fibras elásticas, camada colagenosa externa, e membrana

basal do endotélio da coriocapilar.

A circulação da coróide é inteiramente separada da circulação retiniana e é suprida

pelas artérias ciliares posteriores longas e curtas e artérias ciliares anteriores, ramos

da artéria oftálmica, que por sua vez é o primeiro ramo da artéria carótida interna.

Quatro veias vorticosas localizadas na média periferia do bulbo ocular drenam o

sangue da coróide e trato uveal anterior (Hogan et al., 1971).

1.c. Tomografia de Coerência Óptica

A tecnologia de tomografia de coerência ótica foi desenvolvida por David Huang e

colaboradores no laboratório de James Fujimoto, no Instituto de Tecnologia de

ML Paccola 8

Massachussets (MIT) e seus achados publicado em 1991 em um artigo na Science

(Huang et al., 1991). Foi desenvolvido um sistema baseado no princípio de

interferometria que usa uma fonte de luz compacta de diiodo emitida em direção a

uma determinada estrutura e mede a seguir o tempo de retorno da reflexão dessa

mesma luz. Essa nova tecnologia foi então chamada tomografia de coerência óptica

(OCT) porque baseia-se no princípio de mensuração da coerência da luz refletida

por determinada estrutura e gera imagens de cortes transversais da retina com alta

resolução. O OCT possibilitou pela primeira vez ver in vivo com resolução

microscópica detalhes antes só demonstráveis com estudos histopatológicos.

No OCT, um feixe de luz de comprimento de onda de 800-1400 nm é direcionado a

uma amostra de tecido. A luz refletida é então recuperada e retardo de seu retorno

é medido. A luz refletida de camadas profundas demora mais para propagar-se do

que a luz refletida de camadas mais superficiais. A amplitude da luz refletida pode

ser plotada de acordo com o retardo de seu retorno, e dessa maneira demonstrar a

refletividade tecidual ao longo do eixo de propagação do feixe de luz, e de acordo

com a profundidade dos diferentes tecidos (Huang et al., 1991). O desenho assim

obtido é conhecido como scan axial (A scan). À medida que o feixe de luz do OCT é

direcionado a uma amostra, vários A scans são adquiridos e formarão uma imagem

conhecida como tomograma ou um B scan (Costa et al., 2006).

O ultrassom também baseia-se no princípio de reflectometria de imagem. Entretanto

devido ao fato do OCT usar a luz, várias vantagens são apresentadas. Como o

comprimento de onda da luz (~0,001 nm) é menor que o comprimento de onda do

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ultrassom (~0,1 nm) a resolução espacial do OCT é muito maior. E, ao contrário do

ultrassom, o OCT não necessita contato ou fluido de imersão (Costa et al., 2006).

Os OCT 1, 2 e 3 empregam como fonte de luz o super-diiodo-luminescente, que é

econômico, compacto, duradouro e emite um feixe de luz de boa qualidade e

compatível com as atuais fibras ópticas (Swanson et al.,1993; Hee et al., 1995).

Essa fonte de luz, entretanto, é determinante para a limitação da resolução axial nos

tecidos, que será no caso do OCT 3 (Stratus Tomographer, Modelo 3000, Carl Zeiss

Ophthalmic Systems Inc.) de 9-10 µm. Outro fator importante para a resolução das

imagens geradas é a velocidade de aquisição das imagens.

O OCT 3 apresenta avanços inovadores em relação aos aparelhos de primeira e

segunda gerações, pois origina imagens com melhor resolução axial, além de maior

densidade de pixels, propiciando dessa maneira um reconhecimento mais fidedigno

das camadas intra-retinianas. A resolução axial superior ocorre em virtude da maior

densidade de A scans obtida pelo OCT 3 (128 A scans no modo �fast�; 512 A scans

no modo �standard�). Além disso, a melhora na velocidade de aquisição de imagens

(400 A scans por segundo) permite, em 1-2 segundos, completa visualização

morfológica da retina, aproximando-se do nível de diferenciação estrutural obtido

apenas através de exame histopatológico (Costa et al., 2006).

Uma das contribuições decorrida dos avanços do OCT 3 foi a possibilidade de

diferenciação da HRL interna. Desde o advento do OCT vários estudos dedicaram-

se à interpretação precisa dos sinais hiper-refletivos e sua exata correlação

anátomo-patológica (Hee et al., 1995). Os OCT de primeira geração, por exemplo,

ML Paccola 10

demonstraram a existência de uma única camada hiper-refletiva na parte externa da

retina neuro-sensorial. Tal camada corresponderia ao complexo hiper-refletivo EPR-

coriocapilar. Entretanto somente com o advento do OCT 3 pôde-se realmente

verificar que o que antes era observado como uma única linha hiper-refletiva são na

verdade 2 linhas paralelas. A camada hiper-refletiva interna corresponde na

verdade à junção dos segmentos internos e externos dos fotorreceptores, enquanto

a camada hiper-refletiva externa corresponde ao complexo EPR-coriocapilar (Jorge

et al., 2004; Costa et al., 2004; Montero et al., 2003; Drexler et al., 2003).

Em resumo a melhor delineação retiniana propiciada pelo OCT 3 foi extremamente

importante para o correto diagnóstico e manejo de inúmeras patologias oculares.

1.d. Terminologia em DMRI

Em conformidade com a terminologia proposta, em 1995, pelo �The International

ARM Epidemiological Study Group� (Bird et al., 1995), a presença de pelo menos

uma drusa mole em região macular, associada ou não a alterações pigmentares

(hiper ou hipopigmentação), em pacientes acima de 50 anos, caracteriza a presença

da Maculopatia Relacionada à Idade (MRI) forma inicial (�Early age-related

maculopathy�). As formas tardias da MRI são denominadas Degeneração Macular

Relacionada à Idade (DMRI). Conseqüentemente, a DMRI é um estágio tardio da

MRI, podendo ser ainda classificada em 2 subgrupos distintos.

I. DMRI não-neovascular: caracterizada pela presença de uma área bem delimitada

de hipopigmentação ou despigmentação, maior que 175 µm, assim como ausência

ML Paccola 11

evidente do EPR, na qual os vasos coroídeos passam a ser mais visíveis que nas

áreas vizinhas.

II. DMRI neovascular: caracterizada pela presença de formação neovascular

coroídea (neovascularização coroídea = NVC), que pode ou não estar associada a

outros elementos (�sangue espesso�, �fluorescência bloqueada elevada� e

�descolamentos seroso/sero-hemorrágico do EPR�), que em conjunto, formarão o

�complexo neovascular� ou �lesão neovascular�.

1.d.1. Lesão neovascular versus NVC

Uma lesão neovascular coroídea pode ser definida como o produto final de

um processo de angiogênese �mal� direcionado, podendo ser encontrada em

grande variedade de doenças coriorretinianas (Green; Wilson, 1986).

Atenção especial deve ser tomada na utilização dos termos �lesão

neovascular� e �NVC�, uma vez que, na caracterização

angiofluoresceinográfica, esses representam achados distintos, conforme

explicado anteriormente.

Teoricamente, qualquer distúrbio da membrana de Bruch pode predispor à

neovascularização a partir da coriocapilar, através da parte externa da

membrana de Bruch (Green; Wilson, 1986). Esses novos vasos são

acompanhados por fibroblastos, resultando num complexo fibrovascular

proliferativo dentro da membrana de Bruch que pode romper e destruir a

arquitetura normal da coriocapilar, membrana de Bruch e EPR (Green, 1991).

Adicionalmente, tecido fibroglial e fibrovascular podem romper e destruir a

ML Paccola 12

arquitetura normal dos fotorreceptores e o restante da retina externa.

Inicialmente capilares, os neovasos coroídeos diferenciam-se com o tempo

em arteriais e venosos (Sarks, 1973). Os neovasos coroídeos podem invadir

o espaço entre a membrana de Bruch e o EPR, ou entre o EPR e a retina, ou

ainda, uma combinação de ambos (Green, 1996). Os estudos realizados em

olhos com NVC obtidos de cadáver (Green; Enger, 1993; Green et al., 1985),

ou através de remoção cirúrgica de NVC (Grossniklaus et al., 1998, 1994,

1992), demonstraram que a mesma surge como resposta não específica de

cicatrização de ferida a um determinado estímulo (Grossniklaus et al.,1994,

1992).

1.d.2. Padrões de crescimento e vazamento da NVC

O crescimento da NVC pode assumir diversos padrões. Estudos comprovam

a existência de pelo menos três padrões de crescimento: sub-EPR (tipo 1),

sub-retiniano (tipo 2), e combinado (piggyback) (Grossniklaus et al., 1998;

Gass, 1997, 1994; Lee et al., 1996). Recentemente, investigadores

propuseram um tipo de lesão com crescimento primário respeitando os limites

da membrana de Bruch (tipo 0) (Costa et al., 2005).

O padrão de crescimento da lesão neovascular geralmente mantém boa

correlação com o padrão de vazamento de contraste na

angiofluoresceinografia (Lafaut et al., 2000; Lee et al., 1996). Lesões com

grande componente de NVC sobre o EPR (sub-retiniano; tipo 2) geralmente

ML Paccola 13

apresentam padrão �brilhante� de vazamento de fluoresceína, logo nas fases

iniciais do estudo angiográfico, com vazamento progressivo que

caracteristicamente obscurece as margens da lesão. A esse padrão de

vazamento dá-se o nome de �clássico�. Já lesões com componente de NVC

primariamente abaixo do EPR (tipo 1), geralmente apresentam padrão

�ponteado� de vazamento de contraste nas fases finais do estudo

angiográfico, podendo este se iniciar nas fases iniciais do estudo

(descolamento fibrovascular do EPR) ou não (vazamento tardio de fonte

indeterminado). A esses padrões de vazamento de contraste dá-se o nome

de �oculto�. Por fim, as lesões tipo 0 tendem a ter padrão de vazamento de

contraste tipo �oculto�, por sua localização primária (sub-membrana de

Bruch).

Ainda em relação à caracterização do complexo neovascular, esse pode ser

classificado como �bem definido�, caso o observador consiga delinear a lesão

neovascular em toda sua extensão (360º) (Barbazetto et al., 2003). Fica

evidente, então, que �bem� ou �mal� definida não são termos equivalentes a

�clássica� ou �oculta�, esses últimos relacionados ao padrão de vazamento de

contraste.

1.e. Etiopatogenia da DMRI

A DMRI é uma doença degenerativa crônica que afeta primariamente a coriocapilar,

ML Paccola 14

a membrana de Bruch e o EPR (Bressler et al., 1992; Bresssler et al., 1987; Ferris et

al., 1984; Ferris, 1983). O principal fator desencadeante da DMRI permanece

desconhecido. No entanto, vários estudos já demonstraram forte influência de

alguns fatores tais como idade, raça e hereditariedade no desenvolvimento de tal

patologia (Jampol; Tielsch, 1992; Klein et al., 1994,1992; Gregor; Joffe, 1978).

Outros fatores ambientais e alterações bioquímicas, possivelmente relacionadas

como fatores causais ou de risco, seriam exposição à radiação ultravioleta (Taylor et

al., 1992,1990), tabagismo (Tan et al., 2007; Anand et al., 2000), e hipertensão

arterial sistêmica (Anand et al., 2000; Jampol, 1991).

Com o envelhecimento, a membrana de Bruch, localizada entre o EPR e a coróide,

apresenta várias alterações morfológicas e bioquímicas (Feeney-Burns; Ellersieck,

1985) tais como alterações nas fibras elásticas e colágenas, espessamento difuso e

acúmulo de material. Todo esse processo resultará em diminuição da elasticidade

da membrana de Bruch e aumento da resistência à difusão de substâncias (Holtz et

al., 2004; Pauleikoff et al., 1990). O material acumulado na membrana de Bruch é

constituído por lipídios, presente em grande quantidade após os 40 anos,

fosfolipídios e ácidos graxos e, em menor proporção, colesterol e ésteres de

colesterol, o que fala a favor da origem intracelular (portanto, EPR) e não da origem

extracelular (coroidiana) do material acumulado (Holz et al., 1994). O espessamento

difuso e a deposição progressiva de material na membrana de Bruch em geral

resulta em uma barreira à troca metabólica normal entre o EPR e a coriocapilar

(Moore et al., 1995; Fisher, 1987). A redução na condutividade hidráulica da

membrana de Bruch atrapalha o movimento de fluido em direção à coróide,

causando assim o acúmulo do mesmo no espaço sub-EPR e culminando com o

ML Paccola 15

descolamento do EPR. Em resumo, todas as manifestações tardias associadas à

perda visual severa em DMRI são consideradas processos reativos às alterações

iniciais na membrana de Bruch e EPR. (Roth et al., 2004; Green; Key,1977).

Estudos recentes sugerem ainda um papel da inflamação local e ativação do

complemento e complexo imune em olhos com DMRI. (Ambati et al., 2003; Anderson

et al., 2002). Os resíduos celulares derivados das células do EPR comprometido

são seqüestrados entre a lâmina basal do EPR e membrana de Bruch. A

incapacidade de eliminar esse material acumulado gera um processo inflamatório

local que, por si só, é suficiente para desencadear uma série de eventos tais como

regulação para cima das citocinas e outros mediadores inflamatórios, ativação da

cascata do complemento, invasão das drusas incipientes por processos das células

dendríticas da coróide e indução de resposta imune aos antígenos expostos no

espaço sub-EPR. (Nussenblatt; Ferris III, 2007; Grossniklaus, 2002). Essas

respostas inflamatórias parecem ser análogas a processos observados em outras

doenças relacionadas à idade tais como mal de Alzheimer, ou aterosclerose, onde o

acúmulo de depósitos extracelulares desencadeia pequena resposta inflamatória.

(Anderson et al., 2001; Johnson; Anderson, 1995).

Várias pesquisas clínicas e experimentais apontam, também, que mecanismos

oxidativos contribuem para o processo da doença (Wu et al., 2006). Devido ao alto

consumo de oxigênio e à intensa e prolongada exposição à luz, além da presença

de ácidos graxos poliinsaturados, a retina é um tecido particularmente suscetível ao

dano oxidativo, ocorrendo, conseqüentemente, a formação de radicais livres e

peroxidação de substratos (Beatty et al., 2000). Esses mecanismos oxidativos

ML Paccola 16

tornam-se particularmente importantes com o avanço da idade, quando se observa

então redução das enzimas antioxidantes presentes no EPR e diminuição da

densidade do pigmento macular xantofila (Winkler et al., 1999). Esse, por sua vez,

atua como um filtro para comprimentos de onda curtos e juntamente com seus dois

pigmentos, luteína e zeaxantina, é também um antioxidante (Chucair et al., 2007). A

fagocitose ao longo de toda a vida dos segmentos externos dos fotorreceptores por

um EPR submetido a intenso stress oxidativo resulta na formação de polímeros

moleculares maiores e não degradáveis, os quais causam acúmulo de material nos

lisossomos das células do EPR, conhecidos como grânulos de lipofuscina (Holz et

al., 2007,2001; Delori et al., 1995). A lipofuscina pode sensibilizar o EPR à luz com

conseqüente agravamento do dano oxidativo, além de alterar as funções do EPR. A

correlação entre o acúmulo de lipofuscina no EPR e a distribuição de drusas,

associada ao fato de que raça, idade e íris claras são sabidamente fatores de risco

para o desenvolvimento de DMRI, corroboram a hipótese de mecanismos oxidativos

envolvidos na patogênese da DMRI (Roth et al., 2004).

Sabe-se que a prevalência da DMRI tende a aumentar devido aos avanços

demográficos em populações idosas, sem que haja até o momento opções

profiláticas e terapêuticas viáveis (Geirsdottir et al., 2007). Desse modo, torna-se

mandatório o melhor conhecimento da fisiopatogenia da DMRI para que possam ser

desenvolvidas terapias eficientes no tratamento dessa doença.

1.f. Manejo da DMRI

ML Paccola 17

Não existem evidências literárias suficientes que apóiem condutas intervencionistas

uma vez constatada a presença da forma não-neovascular da DMRI. Uma vez que

essa é caracterizada pela atrofia do EPR/coriocapilar em uma determinada área,

subentende-se que o sofrimento concomitante das camadas externas da retina

neurossensorial ocorra, comprometendo em definitivo a função retiniana naquela

área específica (Sarks; Sarks, 1994; Vinding, 1990). Terapias procurando restringir

a expansão da área atrófica estão presentemente em investigação (Stokkermans,

2000; Sunness, 1999).

Já em relação ao manejo de pacientes portadores de DMRI neovascular, uma série

de procedimentos se faz necessária para que se estabeleça a suposta melhor forma

de manejo. Inicialmente um estudo angiográfico com fluoresceína é necessário para

determinar com maior precisão possível o �complexo neovascular�, baseado em

peculiaridades angiográficas apresentadas pelos seus diferentes componentes.

Deve-se tentar delimitar os limites do complexo neovascular em toda sua extensão

(360 graus); a seguir, certificar-se que a área ocupada pelo componente de NVC

seja superior à área ocupada pela somatória de todos os outros componentes do

complexo (Barbazetto et al., 2003).

Para as lesões neovasculares bem delimitadas e com componente de NVC

ocupando uma área superior a 50% do complexo neovascular, cabe inicialmente

ao especialista definir a localização do complexo em relação ao centro da ZAF. Se

as margens do complexo neovascular estiverem a mais de 200 µm do centro da ZAF

(lesão extrafoveal), ou entre 200 µm e 1 µm da ZAF (lesão juxtafoveal), tratamento

ML Paccola 18

por meio da fotocoagulação de todo complexo pode ser considerado de acordo com

as recomendações do MPS (MPS, 1991a).

Uma vez que se adota a fotocoagulação como terapia de escolha, deve-se atentar

para alguns fatores. A fotocoagulação parcial ou abaixo da intensidade desejada do

complexo neovascular parece ser responsável pelo grande número de recidivas

observadas no estudo (MPS, 1991b). Uma vez que a recidiva neovascular foi tida

como fator determinante para o insucesso terapêutico, recomenda-se extrema

cautela para o procedimento. Preferentemente, os olhos a serem tratados devem

ser anestesiados (retro ou peribulbar) antes do procedimento para evitar movimentos

indesejados durante a sessão de fotocoagulação. Adicionalmente, esses pacientes

devem ser monitorados através de angiografia com fluoresceína 14 dias após o

tratamento. Ressalta-se, ainda, que o tratamento de lesões juxtafoveais em

pacientes portadores de hipertensão arterial sistêmica tende a ter pior prognóstico

visual.

Quando parte do complexo (lesão) neovascular se encontrar sob o centro da ZAF,

essa lesão neovascular é chamada subfoveal. Para o manejo da lesão subfoveal,

uma série de observações adicionais deve ser considerada, conforme mostrado a

seguir.

1.f.1. Ausência de NVC oculta:

ML Paccola 19

Se a área total do complexo neovascular for inferior a 3.5 MPS áreas de disco

(1 área de disco = 1,77 mm2) e a acuidade visual for maior que 20/40 e menor

que 20/320, a fotocoagulação pode ser considerada segundo as

recomendações do MPS (MPS, 1991a). Os pacientes submetidos a

tratamento geralmente apresentam baixa acentuada da visão imediatamente

após o procedimento (particularmente aqueles com visão maior que 20/100,

ou com lesões maiores que 2 áreas de disco); conseqüentemente, a adoção

dessa técnica requer uma franca discussão com o paciente sobre suas

expectativas perante o tratamento (MPS, 1991b).

No ano 2000, a TFV recebeu a aprovação dos órgãos regulatórios

competentes para o tratamento de alguns tipos de DMRI neovascular (Arbour

et al., 2005). Nos casos em que o complexo neovascular não apresente

componente de �NVC oculta� em sua formação, a visão for superior a 20/40 e

inferior a 20/200 e o tamanho do complexo for inferior a 5400 µm, estudos na

demonstraram que a TFV parece conferir aos pacientes a maior chance de

estabilização do processo neovascular e conseqüente preservação visual

(Blinder et al., 2003). A baixa ocorrência (1 a 15%) de deterioração visual no

período imediatamente após o procedimento e a aparente redução

progressiva do número de retratamentos (novas sessões) no decorrer dos

anos representam presentemente os maiores atrativos dessa modalidade de

tratamento (Bressler et al., 2002; Miller at al., 1999; Arnold et al, 1999).

Uma nova perspectiva de manejo da DMRI neovascular emerge com a

modulação da angiogênese (processo em que células endoteliais proliferantes

ML Paccola 20

formam �novos elementos vasculares� a partir de vasos pré-existentes)

(Folkman; Shing, 1992; Shing et al., 1985) por meio de fármacos injetados na

cavidade vítrea. O ranibizumabe é um anticorpo (fragmento) humanizado,

desenvolvido especificamente para se ligar e inibir, em teoria, todas as

isoformas do VEGF (incluindo a isoforma 165) (Brown et al., 2007). Trata-se,

portanto, de terapia anti-VEGF de �amplo espectro�, recentemente avaliada

no tratamento da DMRI neovascular por meio de dois grandes ensaios

clínicos multicêntricos, denominados MARINA (�minimally classic CNV� ou

�occult CNV� lesions em DMRI neovascular) e ANCHOR (�predominantly

classic CNV� lesions em DMRI neovascular) (Rosenfeld et al., 2006; Brown et

al., 2006). Frente aos resultados apresentados após 1 ano de seguimento

(Rosenfeld et al., 2006; Brown et al., 2006), o ranibizumabe foi aprovado para

uso intravítreo pelo FDA norte-americano para o tratamento da DMRI

neovascular, em julho de 2006, encontrando-se presentemente em fase final

de registro junto à ANVISA para utilização em território nacional.

A terapia com ranibizumabe poderá ser utilizada a priori em �todos� os

portadores com DMRI neovascular. De acordo com os dados coletados no

estudo MARINA (Rosenfeld et al., 1996), ~95% dos pacientes tratados com

ranibizumabe mantiveram (definido como perda de visão de até 3 linhas da

tabela do ETDRS) ou melhoraram a visão após 1 ano de seguimento (versus

~62% no grupo controle) (Rosenfeld et al., 2006). Resultados igualmente

animadores foram também observados no Estudo ANCHOR (Brown et al.,

2006). Após 1 ano de seguimento, ~94% dos pacientes tratados com 0.3 mg

e ~96% daqueles tratados com 0.5 mg de ranibizumabe mantiveram (definido

ML Paccola 21

como perda de visão de até 3 linhas da tabela do ETDRS) ou apresentaram

alguma melhora de acuidade visual (versus ~64% daqueles submetidos à

terapia fotodinâmica com verteporfina [Visudyne®; TFDv]). Em relação à

freqüência de injeções intravítreo, vale ressaltar que o regime protocolar pré-

estabelecido utilizado em ambos os estudos (MARINA e ANCHOR) foi

mensal (Rosenfeld et al., 2006; Brown et al., 2006). Os eventos adversos

que ocorreram mais freqüentemente nos grupos de tratamento com

ranibizumabe incluem hemorragia subconjuntival, dor ocular, aumento de

pressão intra-ocular e �floaters� vítreo (Rosenfeld et al., 2006). Eventos

adversos graves foram considerados incomuns; contudo, vale ressaltar que

endoftalmite foi constatada em aproximadamente 1% dos pacientes tratados

com ranibizumabe (Rosenfeld et al., 2006; Brown et al., 2006).

1.f.2. Presença de NVC oculta:

A presença de componente de NVC oculta na formação do complexo

neovascular não influenciou os resultados obtidos por meio da

fotocoagulação, de acordo com o MPS (MPS, 1991b), ou da fármaco-

modulação angiogênica com ranibizumabe (Brown et al., 2006). Em

contrapartida, na presença de algum componente de NVC oculta na formação

do complexo neovascular, estudos demonstram que o tratamento utilizando a

TFV não conferiu aos pacientes tratados benefício significante frente aos

pacientes do grupo controle (Bressler et al., 2002).

ML Paccola 22

1.f.3. Situações especiais

Caso a lesão neovascular seja mal delimitada ou o componente de NVC

(independente se padrão de vazamento clássico ou oculto) for responsável

por uma área inferior a 50% do complexo neovascular, faltam evidências

literárias fortes que apóiem o tratamento dessas lesões em particular.

Portanto, o manejo desse tipo em particular de DMRI neovascular deve ser

visto ainda como alternativo, independente da forma de tratamento utilizada.

Seguem algumas considerações sobre esse grupo particular de lesões

neovasculares em pacientes portadores de DMRI.

Um dos principais fatores limitantes, inicialmente, para o esclarecimento frente

à melhor conduta nesses casos, deriva do fato de que esse tipo de lesão

neovascular não vem sendo incluído em ensaios clínicos fase 3. Nesse grupo

encontram-se pacientes com:

I. lesões neovasculares antigas (caracterizadas pela presença de fibrose sub-

retiniana evidente) e atividade residual neovascular geralmente na periferia da

lesão;

II. lesões neovasculares associadas à hemorragia de grandes proporções nos

diversos níveis (sub-retiniana e/ou sub-EPR) que impossibilitem a

caracterização angiográfica com fluoresceína do componente de NVC ou em

que a somatória desses componentes (�fluorescência elevada bloqueada�)

represente mais que 50% da área total do complexo neovascular, e;

III. lesões neovasculares caracterizadas pela presença de descolamento

seroso/sero-hemorrágico do EPR em sua formação.

ML Paccola 23

1.g. Lesões neovasculares associadas a descolamento do EPR

Complexos neovasculares nesse grupo de pacientes em especial, caracterizam-se

pela presença de sinais angiofluoresceinográficos de descolamento (seroso ou sero-

hemorrágico) do EPR (Poliner et al.,1986). O manejo das manifestações

exsudativas em pacientes com essas características representa um dos maiores

desafios para o especialista até o presente momento (Pauleikhoff et al., 2002;

Poliner et al., 1986; Lim et al., 1997). Nesse grupo encontra-se uma série de

entidades diferentes entre si que, em virtude da relativa baixa prevalência e recente

reconhecimento das mesmas, carecem de grandes estudos sobre sua história

natural, assim como ensaios clínicos controlados que estabeleçam a melhor conduta

frente a tais entidades. Adicionalmente, a correta identificação das diferentes

entidades representa o primeiro desafio, uma vez que a ocorrência de �drusas

moles� é freqüente nesse subgrupo de pacientes, confundindo o especialista. O

diagnóstico presuntivo é guiado por achados clínico-fluoresceinográficos, não

obstante, a confirmação diagnóstica só pode ser alcançada através da angiografia

com indocianina verde. Entre as entidades englobadas nesse grupo encontram-se

aquelas relacionadas abaixo.

1.g.1. Descolamento vascularizado do EPR

Essa entidade caracteriza-se pela presença de formação neovascular

coroídea associada ao descolamento seroso/sero-hemorrágico do EPR. A

angiografia com fluoresceína apresenta sinais angiográficos (áreas de

ML Paccola 24

�stippled fluorescence� ou �bright fluorescence�) que sugerem a presença do

componente de NVC associado ao descolamento do EPR. A presença de

hemorragia sub-retiniana não é obrigatória e, quando presente, geralmente é

de reduzida dimensão frente aos demais achados patológicos. Os estudos

publicados, em relação ao manejo de tal entidade, em geral demonstram a

grande dificuldade no controle das manifestações exsudativas associadas, e

conseqüente prognóstico visual pobre entre as diferentes modalidades

testadas (Sallet et al., 1996).

1.g.2. Vasculopatia polipoidal da coróide (VPC)

Descrita inicialmente em 1985 e renomeada, a seguir, em 1990, a VPC

representa atualmente uma das principais causas de descolamentos sero-

hemorrágicos do EPR (Costa et al., 2005). Seu diagnóstico presuntivo

relaciona-se à presença de manifestações exsudativas (macular ou

peripapilar), associadas geralmente à presença de hemorragia sub-

retiniana/sub-EPR de proporções relativamente não condizentes com o

restante dos achados patológicos angiográficos. Múltiplas áreas de

hemorragia sub-retiniana distantes entre si também sugerem a presença de

tal entidade. Ressalta-se, ainda, que a VPC pode se comportar na

angiografia com fluoresceína como um complexo neovascular de padrão de

fluorescência basicamente de �NVC oculto� e ausência de descolamento do

EPR (Costa et al., 2005). O diagnóstico de certeza pode ser alcançado com a

angiografia com indocianina verde por meio da identificação de grandes

ML Paccola 25

canais neovasculares no nível da coróide associados ou não a dilatações

aneurismáticas terminais (dependendo da atividade neovascular). No

presente momento, a história natural da VPC ainda é incerta. Se, por um

lado, alguns autores sugerem uma entidade com prognóstico visual melhor

que a DMRI neovascular (Ciardella et al., 2004; Uyama et al., 2002; Kwok et

al., 2002), vários autores reportaram a baixa ocorrência de recuperação visual

espontânea após a iniciação das manifestações exsudativas associadas ao

processo (Tateiwa et al., 2002; Kwok et al., 2002; Uyama et al., 1999; Moorthy

et al., 1998; Kleiner et al., 1990; Perkovich et al., 1990; Stern et al., 1985). Os

diversos trabalhos relacionados ao manejo da VPC, incluindo a utilização de

fotocoagulação das lesões polipóides, ou TFV, são basicamente

caracterizados pelo pequeno número de pacientes incluídos e não permitem,

portanto, uma conclusão mais precisa sobre qual a melhor conduta a ser

tomada (Costa et al., 2005).

1.g.3. Anastomose retiniana na lesão neovascular (AReL)

Nas últimas duas décadas, tem-se reportado a ocorrência de anastomose

retiniana primária em lesões neovasculares coroídeas. Recentemente, a

terminologia Proliferação Angiomatosa Retiniana (�Retinal Angiomatous

Proliferation � RAP�) foi proposta baseada em observações clínicas e

angiográficas (Yannuzzi et al., 2001). Segundo esses autores, a lesão

neovascular primária seria intra-retiniana com posterior formação de

anastomoses e/ou descolamento seroso/sero-hemorrágico do EPR. Em

ML Paccola 26

contrapartida, Gass demonstrou, baseado em observações clínicas e

angiográficas, assim como em achados anatomopatológicos, que a lesão

desencadeante da formação anastomótica seria a ocorrência de lesão

neovascular coroídea tipo 1 (sub-EPR) (Gass et al., 2003). Essa lesão

geralmente é inativa e se apresenta associada à atrofia focal do EPR e da

retina neurossensorial externa (�Stage I Preclinical CRA: Occult Type 1

Neovascularization Associated with Focal Atrophy of the Overlying Outer

Retina�). Mudanças focais na interface neovascular/retina externa levariam à

formação da anastomose retino-coroídea oculta (�OC-RA�) caracterizada

clinicamente pela ocorrência de pequena hemorragia retiniana superficial

(�Stage II OCRA: Superficial Retinal Hemorrhage�). Invasão neovascular sub-

retiniana (tipo 2) associada caracteriza o estágio 3 de Gass (�Stage III CRA:

Piggyback Type 2 Subsensory Retinal Neovascularization�). A ativação dos

canais neovasculares tipo 1 levaria ao descolamento do EPR e caracteriza o

quarto estágio da entidade (�Stage IV: CRA and RPE Detachment�). As fases

avançadas do processo levando a grande formação disciforme macular e

grave comprometimento visual caracterizam o estágio final (�Stage V: CRA

and Chronic Diskiform Detachment�) (Gass et al., 2003). Independente do

local de origem da lesão neovascular, é de consenso geral, presentemente,

que pacientes com sinais de ARCo ou RAP respondem pobremente ao

tratamento por fotocoagulação (Olea et al., 2007). Resultados igualmente

pobres foram verificados por Gass e outros autores, mediante a utilização da

TFV em estágios iniciais da entidade (Gass et al., 2003). Adicionalmente, a

TFV está contra-indicada nos casos em que o descolamento do EPR já tiver

ocorrido (estágios 4 e 5) (Axer-Siegel et al., 2004).

ML Paccola 27

1.h. Anastomose retino-coroídea (ARCo) oculta em DMRI

Na década passada, uma lesão neovascular peculiar, caracterizada basicamente

pela presença de hemorragias retinianas internas e anastomose retino-coroídea

supostamente primária, foi descrita em pacientes portadores de DMRI forma

neovascular (Gass et al., 2003; Yannuzzi et al., 2001; Slakter et al., 2000; Hartnett et

al., 1996; Kuhn et al., 1995; Hartnett et al., 1992).

Baseados na observação de determinados achados clínicos e angiográficos, os

investigadores incluíram tais pacientes em um subgrupo à parte de DMRI neovascular

e diferentes terminologias passaram a ser sugeridas. Alguns nomes sugeridos para

essa nova patologia foram anormalidade vascular retiniana (Hartnett et al., 1992),

anastomose corio-retiniana (Kuhn et al, 1995), complexos vasculares retinianos

anômalos profundos (Hartnett et al., 1996), anastomose retino-coroidiana (Slakter et

al., 2000) e proliferação angiomatosa retiniana (Yannuzzi et al., 2001). A despeito das

diferentes terminologias empregadas tais estudos concordam que o evento

desencadeante da formação dessa nova lesão parece ser a proliferação capilar intra-

retiniana (Yannuzzi et al., 2001; Slakter et al., 2000; Hartnett et al., 1996; Kuhn et al.,

1995; Hartnett et al., 1992). Informações adicionais acerca de tal entidade puderam

ser fornecidas pelo OCT de segunda geração em uma série de pacientes com

suspeita de proliferação capilar intra-retiniana (Brancato et al., 2002). Mais

recentemente uma hipótese alternativa foi proposta por Gass e colaboradores (Gass

et al., 2003). Baseados em observações histopatológicas e estudos biomicroscópicos

e angiográficos, os autores sugeriram que essa patologia iniciar-se-ia com o

desenvolvimento de uma ARCo oculta no sítio de uma NVC tipo 1, e não com um

ML Paccola 28

processo neovascular intra-retiniano, como se acreditava até então. Além disso, tais

autores propuseram ainda um sistema de estadiamento evolutivo com 5 classificações

para essa nova patologia (Figura 1).

Alguns estudos sugerem que a anastomose retino-coroídea oculta ou angiomatose

retiniana, é um importante fator prognóstico em pacientes com DMRI (Krebs et al.,

2007). No estudo anteriormente mencionado, os autores relataram que a mera

presença de angiomatose retiniana correspondeu à maior diminuição da acuidade

visual, além de maior tamanho da lesão e grande aumento da espessura retiniana

ao exame de OCT. Yannuzzi e associados (Yannuzzi et al., 2001), Slakter e

colaboradores (Slakter et al., 2000) e Kuhn e colaboradores (Kuhn et al.,1995)

relataram incidência de 21-38% de angiomatose retiniana em olhos com

descolamento do EPR.

Brancato e colaboradores (Brancato et al., 2002) relataram 100% de sucesso na

detecção de angiomatose retiniana com o uso do OCT, mas nenhum desses casos

apresentou neovascularização de coróide subjacente. Já Krebs e colaboradores

(Krebs et al., 2007) encontraram um espessamento irregular da camada

correspondente ao EPR-coriocapilar, condizente com presença de NVC na maior

parte dos olhos portadores de ARCo.

Devido à progressão acelerada da lesão neovascular na presença de ARCo

associada, tratamento imediato deve ser considerado. Entretanto, tratamento

convencional com TFV vem sendo associado a questionável benefício na maioria

dos casos (Boscia et al., 2004; Fossarello et al., 2004). O tratamento combinado de

ML Paccola 29

terapia fotodinâmica com triancinolona (Hunter et al., 2004) ou tratamentos

alternativos com agentes anti-angiogênicos (Fish et al., 2003) parecem melhorar

parcialmente o prognóstico.

Como se percebe do exposto, até o momento não há consenso no que concerne às

bases fisiopatológicas e formas de manejo da DMRI neovascular associada a AReL.

A exata compreensão de tal entidade poderá eventualmente propiciar dados

substanciais que guiem seu tratamento. E no tocante à determinação da correta

etiologia da ARCo o OCT 3 surge como uma nova ferramenta diagnóstica

extremamente útil, uma vez que os estudos publicados até então utilizaram apenas

OCT de primeira ou segunda geração.

ML Paccola 30

2. OBJETIVOS

ML Paccola 31

O presente trabalho tem como objetivos:

1. investigar as características do OCT 3 em pacientes portadores de DMRI

neovascular e AReL;

2. correlacionar as características encontradas com a hipótese (ARCo oculta)

proposta por Gass.

ML Paccola 32

3. MATERIAIS E MÉTODOS

ML Paccola 33

3.a Seleção de Pacientes

Foi elaborado estudo observacional, prospectivo, que incluiu pacientes com AReL e

drusas em pelo menos 1 olho, com o objetivo de avaliar os achados em exames de

OCT 3 e alterações maculares encontrados em um período mínimo de 12 semanas

(±2 semanas) de observação. Adicionalmente, achados angiográficos foram

particularmente analisados com o intuito de se reconhecer o sítio de origem

(coroidiano ou retiniano) da lesão neovascular.

O protocolo de estudo foi aprovado pelo comitê de ética responsável e todos os

participantes assinaram um termo de consentimento. Foram convidados a participar

todos os pacientes examinados na Unidade de Diagnóstico Avançado e Tratamento

do Hospital de Olhos de Araraquara com diagnóstico de AReL e drusa, no período

de fevereiro de 2003 a março de 2004. Todos os participantes foram submetidos a

retinografias e angiografias estereoscópicas de fundo de olho, assim como a exames

de OCT 3. Pacientes com evidência de outras doenças de fundo de olho, além da

lesão neovascular, tais como estrias angióides (2 pacientes excluídos), maculopatia

hereditária, inflamação ou infecção intra-ocular, tumores intra-oculares, miopia

patológica, vasculopatia coroidiana polipoidal (1 paciente excluído), e trauma foram

excluídos do estudo.

3.b. Técnica de exame

O diagnóstico inicial desses pacientes foi feito baseado em exames

ML Paccola 34

biomicroscópicos de fundo de olho, usando uma lente de contato do tipo NMR-K

(OGFA-2, Ocular Instruments, Bellevue, Washington). Durante o exame, procurou-

se identificar um ou mais vasos retinianos que se dirigissem posteriormente em

direção ao EPR em uma área do fundo de olho possivelmente ocupada por uma

lesão neovascular em olhos com manifestações maculares exsudativas (hemorragia

intra- ou sub-retiniana, espessamento macular e/ou descolamento do EPR).

Durante o período do estudo conseguiu-se identificar AReL através de exame clínico

(biomicroscopia de fundo) em pelo menos 1 olho de 12 pacientes examinados no

período. Onze dos 12 pacientes foram incluídos no estudo (um paciente recusou-se

a participar). Na avaliação inicial, cada paciente foi submetido a exame

oftalmológico detalhado que incluía medida da melhor acuidade visual corrigida na

tabela do ETDRS, biomicroscopia em lâmpada de fenda, biomicroscopia de fundo de

olho e mapeamento de retina. A retinografia estereoscópica digital foi feita usando-

se um sistema de câmera de alta resolução (3072 x 2048) (UVi-60/EyeQ Pro;

Canon, Tokyo, Japão).

Todos os exames, excetuando-se a medida da acuidade visual, foram realizados

com as pupilas dilatadas. A dilatação pupilar foi realizada com colírio de tropicamida

a 1% e fenilefrina a 10%, pingados uma gota em cada olho, com intervalo de 5

minutos entre cada instilação, meia hora antes dos exames.

3.c. Estudos angiográficos

ML Paccola 35

Para a realização de fotografia aneritra estereoscópica digital de fundo de olho e

angiografia convencional com fluoresceína e indocianina verde, foi usado um

retinógrafo de alta resolução (1024 x 1024) (TRC- 50IA/IMAGEnet 2000; Topcon,

Tokyo, Japão). Para a realização da angiografia fluoresceínica utilizou-se a injeção

de 3ml de fluoresceína sódica a 10% (Ophthalmos, São Paulo, Brasil), em bolo, na

veia antecubital. As fotografias durante o minuto inicial foram tiradas a cada 2-3

segundos; depois com 1 minuto e 30 segundos, 2 minutos, 5 minutos e 10 minutos.

O exame de angiografia com ICV foi realizado imediatamente após a angiografia

convencional com fluoresceína, utilizando o mesmo acesso venoso periférico. Para

tanto, injetou-se 2ml de ICV (ICV 50 mg; Ophthalmos, São Paulo, Brasil) contendo

25 mg/ml. No primeiro minuto do exame as fotografias foram tiradas a cada 2-3

segundos; depois com 1 minuto e 30 segundos, 2 minutos, 5 minutos e finalmente a

cada 5 minutos até completar 30 minutos de exame.

3.d. Tomografia de coerência óptica de terceira geração

Todos os pacientes foram também submetidos a exame de OCT 3 (Stratus

Tomographer, Modelo 3000, Carl Zeiss Ophthalmic Systems Inc.). Tal exame

consistiu em 6 scans lineares de 6,00 mm orientados em intervalos de 30 graus e

centrados na região foveal. Para confirmar a veracidade dos dados encontrados nos

exames de OCT 3, a área onde se encontrava a AReL foi adicionalmente examinada

com vários (pelo menos 10) scans verticais e horizontais de 6,00 mm.

ML Paccola 36

3.e. Avaliação final

Todos os pacientes foram agendados para avaliações de retorno 12 semanas (±2

semanas) após a consulta inicial. Nesse retorno, os pacientes foram novamente

submetidos à avaliação oftalmológica completa que incluiu todos os exames

complementares realizados na consulta inicial. Foi realizada uma comparação

bastante criteriosa das características morfológicas presentes na avaliação inicial e

eventuais mudanças demonstradas pelo OCT 3, ocorridas no intervalo do estudo

correlacionado-as sempre com os achados clínicos (especialmente presença de

sangue e alterações pigmentares � hipo ou hiperpigmentação - em fundo de olho) e

achados angiográficos (fluoresceína e ICV), permitindo assim uma interpretação

bastante segura das informações fornecidas pelo OCT 3. Além disso, tais achados

foram posteriormente comparados com a classificação de Gass para ARCo oculta.

Finalmente, os resultados obtidos com o estudo angiográfico foram analisados com

o objetivo de se detectar o sítio de origem da lesão neovascular. Nenhum

tratamento foi realizado durante as 12 semanas do estudo.

ML Paccola 37

4. RESULTADOS

ML Paccola 38

Todos os 11 pacientes incluídos no estudo completaram as 12 semanas (± 2

semanas) de avaliações. A mediana (± desvio padrão) de idade das 7 mulheres

(63,6%) e 4 homens (36,4%) foi de 77,4 (± 4,2) anos (média de 79 anos; variando de

69 a 82 anos). Sete pacientes apresentaram hipertensão arterial sistêmica e 18 dos

22 olhos estudados apresentaram esclerose nuclear leve a moderada. Os 4 olhos

restantes eram pseudofácicos já tendo sido submetidos a facectomia por

facoemulsificação com implante de lente intra-ocular de câmara posterior sem

maiores complicações. A melhor acuidade visual determinada de acordo com a

tabela do ETDRS (valores em logaritmo do mínimo ângulo de resolução [logMAR])

variou de 20/40-1 (0,32) a 20/800-2 (1,64) (média de 1,29; mediana [± 1 DP], 1.15

[0.44]) para 20 olhos com AReL. Em se considerando a classificação evolutiva de

Gass, todos os pacientes, exceto o paciente de número 8 apresentaram ARCo

variando de estágio III a V em pelo menos 1 olho. Algum estágio de ARCo foi

encontrado no olho contralateral de 9 pacientes (81.8%). Nesses olhos

especificamente, diagnosticou-se ARCo estágios II a IV em 6 olhos e 3 olhos

apresentaram ARCo estágio I. Os 2 olhos restantes foram identificados como

portadores de estágios iniciais de maculopatia relacionada à idade. Vale ressaltar

que o estágio I de ARCo trata-se de um estágio pré-clínico de acordo com a

classificação de Gass, ou seja, a lesão é caracterizada unicamente pela presença de

NVC oculta sem qualquer evidência de ARCo na apresentação inicial. Dessa

maneira, o estágio I (pré-clínico) de ARCo pode apenas ser determinado

retrospectivamente. Nesse estudo observou-se que 3 olhos diagnosticados com

NVC oculta desenvolveram posteriormente ARCo durante o período do estudo e,

conseqüentemente, foram reclassificados como portadores de ARCo estágio 1 (pré-

clínico).

ML Paccola 39

As características morfológicas determinadas pelo OCT 3 foram estudadas segundo

condições já previamente detalhadas. Na avaliação inicial, 3 olhos já

retrospectivamente classificados como portadores de ARCo estágio I (pré-clínico),

apresentaram áreas focais de atenuação e fragmentação da HRL interna que

corresponde à junção dos segmentos internos e externos de fotorreceptores, e

irregularidades focais da HRL externa, que corresponde ao complexo hiper-refletivo

EPR-coriocapilar. Tais olhos também apresentaram regiões focais de hiper-

refletividade coroídea relativa secundária (Figuras 2A e 2C).

O estágio II de ARCo (oculta) foi identificado inicialmente em 2 olhos. Nesses olhos

além das características de ARCo estágio I demonstradas no OCT 3, evidenciou-se

ainda uma pequena região hiper-refletiva bastante característica no nível da HRL

externa, associada a algum grau de elevação retiniana decorrente de provável fluido

intra-retiniano (Figuras 3A e 3C).

Nos 4 olhos identificados com ARCo estágio III, caracterizada pela presença de um

complexo neovascular do tipo piggyback, o OCT 3 evidenciou elevação e

fragmentação focal da HRL externa, além de uma protuberância hiper-refletiva no

nível da mesma HRL externa elevada (Figura 4A). Notou-se, nesses olhos,

invariavelmente, espessamento da retina neurossensorial macular em decorrência

do acúmulo de fluido intra-retiniano, sendo que em 1 olho identificou-se ainda fluido

sub-retiniano.

Nove olhos foram identificados como portadores de ARCo estágio IV na avaliação

inicial. Os achados do OCT 3 nesses olhos incluíam acúmulo maciço de fluido

ML Paccola 40

abaixo do EPR, em todos os olhos, e acúmulo de fluido sub-retiniano em 7 olhos

(Figura 5).

Os outros 2 olhos portadores de ARCo foram classificados como ARC estágio V na

avaliação inicial, tendo sido constatado nesses olhos completa desorganização da

arquitetura retiniana.

A avaliação estereoscópica dos exames de angiografia revelou que em 11 dos 20

olhos com algum estágio de ARCo, incluindo os 3 olhos com ARCo estágio I (pré-

clínico), o sítio de origem da lesão neovascular era a coróide (Figuras 6A e 7A). A

lesão pôde ser claramente identificada nas fases iniciais da angiografia com

indocianina verde, tão logo o corante atingiu o sistema vascular retiniano. Nesses

olhos, o enchimento vascular pelo corante foi primeiramente observado na lesão

neovascular e posteriormente nos vasos retinianos anastomóticos, independente de

sua origem ser arterial ou venosa. Em 9 olhos, o sítio de origem da lesão

neovascular não pôde ser determinado com certeza pela angiografia.

Na avaliação de 12 semanas, a medida da melhor acuidade visual corrigida (valores

em logMar) de acordo com a tabela do ETDRS variou de 20/50+2 (0,36) a 20/800-2

(1,64), (média 1,45; mediana [±DP], 1,33 [0,38]) em 20 olhos com CRA. A variação

da acuidade visual (logMar), desde a avaliação inicial, foi de -0,04 a -1,02 (média -

0.15; mediana [±1DP], -0,18 [0,22]). Treze (65%) dos 20 olhos apresentaram perda

de 1 ou 2 linhas de visão e 3 olhos (15%) perderam mais do que 2 linhas de visão.

Nenhum paciente apresentou melhora da acuidade visual durante o período de 12

semanas de estudo. Por outro lado, oito olhos (40%) progrediram para um estágio

mais avançado de ARCo durante o estudo (Figuras 2-4 e 6-9). Olhos com estágios

ML Paccola 41

iniciais de maculopatia relacionada à idade não apresentaram quaisquer alterações

identificadas pelo OCT 3. Os achados clínicos e angiográficos observados estão

resumidos na Tabela 1.

ML Paccola 42

5. DISCUSSÃO

ML Paccola 43

A participação retiniana na vascularização da NVC nos estágios finais da DMRI tem

sido descrita desde 1904 (Oeller, 1904) embora tenha sido demonstrada

histologicamente apenas em 1971 (Green; Gass, 1971). Em 1992, Hartnett e

associados foram os primeiros a identificar a participação retiniana (vascular) nas

fases agudas do processo neovascular supostamente coroídeo em um grupo de

pacientes portadores de drusas e descolamento do EPR, e formularam a hipótese de

que a origem da lesão neovascular seria retiniana, a qual foi então denominada

�anormalidade vascular retiniana� (Hartnett et al., 1992). Desde então vários estudos

em pacientes portadores da forma aguda de DMRI neovascular e AReL advogam

ser retiniano o sítio da lesão primária (Slakter et al., 2000; Hartnett et al., 1996; Kuhn

et al., 1995). Em concordância com tais estudos essas lesões foram então

renomeadas �proliferação angiomatosa retiniana� (RAP), em 2001, por Yannuzzi e

colaboradores (Yannuzi et al., 2001). Além disso, foram ainda classificadas pelos

mesmos autores em 3 estágios evolutivos, de acordo com suas características

clínicas e angiográficas (Yannuzzi et al., 2001). As informações acerca da histologia

de tais lesões foram fornecidas por Lafaut e colaboradores (Lafaut et al., 2000) que

estudaram amostras obtidas a partir de remoção cirúrgica de tecido submacular de

olhos portadores de DMRI e que apresentavam ainda descolamentos vascularizados

do EPR e AReL. O estudo histopatológico realizado sugeriu que tais lesões

representariam neovascularização crescendo a partir da retina neurossensorial em

direção ao espaço sub-retiniano, mimetizando assim uma NVC.

Contrariando, entretanto, a hipótese proposta por Yannuzzi, Gass e colaboradores

também realizaram estudos histopatológicos, biomicroscópicos e angiográficos nos

mesmos tipos de lesões e afirmaram que o evento desencadeante na formação das

ML Paccola 44

mesmas seria o desenvolvimento de uma ARCo oculta no sítio de uma NVC oculta

(tipo 1) (Figura 1) (Gass et al., 2003). Diante do exposto até o momento, esse

estudo teve por objetivo tentar esclarecer qual o verdadeiro sítio de origem da lesão

neovascular primária em pacientes portadores de DMRI e AReL, além de avaliar as

alterações morfológicas maculares após um período de 12 semanas de observação.

Neste estudo, foram identificados 20 olhos (11 pacientes) com diferentes estágios de

ARCo na avaliação inicial. Três pacientes com ARCo estágios II a IV apresentaram

ARCo estágio I (pré-clínico) no olho contralateral. Nesses olhos identificou-se uma

lesão bastante discreta, avermelhada, em uma área de hipopigmentação focal do

fundo de olho. No exame de angiografia fluoresceínica tal lesão apresentou

hiperfluorescência ponteada e, na angiografia com indocianina verde, áreas

segmentares de impregnação tardia e hipofluorescência (figuras 6A e 7A). No OCT,

a HRL externa encontrava-se elevada em determinados pontos e associada à

atenuação e fragmentação da HRL interna adjacente. Foram identificados também

sinais coroídeos hiper-refletivos relativos secundários. Em 2 desses 3 olhos com

ARCo I não se identificou espessamento retiniano (Figuras 2A e C). Todos esses

achados descritos acima são compatíveis com o grau de ARCo estágio I (pré-clínico)

descrito por Gass (Figura 1).

Na avaliação inicial, foram identificados também 2 olhos com vasos retinianos

anormalmente dilatados, hemorragias retinianas superficiais e discreto edema

macular. A angiografia fluoresceínica desses olhos demonstrou anormalidades

vasculares retinianas focais, porém, a confirmação da etiologia de NVC oculta tipo 1

só pôde ser obtida com a realização da angiografia com indocianina verde (Figuras 7

ML Paccola 45

e 9). Tais olhos apresentavam caracteristicamente os achados de OCT de ARCo

estágio I, já anteriormente descritos, e ainda sinais hiper-refletivos ou um

espessamento fusiforme bem definido, logo acima do ponto onde a HRL externa

encontrava-se elevada. Além disso, apresentavam ainda um discreto aumento da

espessura retiniana em decorrência do acúmulo de fluido intra-retiniano. Em virtude

de todas essas características, esses 2 olhos foram considerados portadores de

ARCo estágio II, segundo a classificação de Gass (Figura 1).

Quatro outros olhos foram identificados na avaliação inicial com HRL externa

elevada e focalmente fragmentada, associada à protuberância hiper-refletiva,

localizada junto à HRL externa elevada. Baseados em uma correlação

angiotomográfica verificamos que as protuberâncias hiper-refletivas correspondiam

anatomicamente à áreas de hiperfluorescência intensa da lesão neovascular na

angiografia com indocianina verde. Postulou-se, então, que tais áreas

corresponderiam a um componente de NVC tipo 2 de um complexo neovascular do

tipo piggyback (Figuras 3B e 3D, 8 e 9B). Verificou-se ainda acúmulo maciço de

fluido intra-retiniano, presente em maior quantidade ainda logo acima do complexo

neovascular do tipo piggyback. Esses olhos foram identificados como portadores de

ARCo estágio III.

O presente estudo identificou ainda 9 olhos com ARCo e descolamentos do EPR,

determinados pelo OCT 3. Tais olhos apresentavam invariavelmente sinais hiper-

refletivos no nível do EPR elevado e fragmentado e acúmulo maciço de fluido intra-

retiniano, além de discreto acúmulo de fluido sub-retiniano observado em 7 desses 9

ML Paccola 46

olhos. Esses olhos foram classificados como portadores de ARCo estágio IV como

proposto por Gass (Figura 1).

Finalmente, 2 olhos foram classificados como portadores de lesões identificadas

como ARCo estágio V de Gass. Nesses olhos, observou-se um sinal hiper-refletivo

contínuo, atravessando todas as camadas retinianas e conectando-se a um

espessamento fusiforme no nível do que se presume ser a camada HRL externa,

possivelmente correspondendo à ARCo.

Chama especial atenção as alterações morfológicas evidenciadas pelo OCT 3 em 8

olhos (40%) portadores de ARCo na avaliação inicial. Baseados em tais alterações,

observou-se que 2 olhos progrediram de ARCo estágio I (pré-clínico) para estágio II,

2 olhos antes estágio II evoluíram para estágio III, e 3 olhos em estágio III na

avaliação inicial progrediram para estágio IV. O olho remanescente, primeiramente

classificado como ARCo estágio I, progrediu para estágio IV, apresentando

hemorragia maciça sub-retiniana e abaixo do EPR. As alterações morfológicas

observadas em todos os olhos corresponderam ao que se esperava encontrar, de

acordo com a classificação de Gass e colaboradores (Gass et al., 2003), sendo que

7 lesões progrediram 1 estágio e 1 lesão progrediu 3 estágios (de ARCo estágio I

para estágio IV).

Em nenhum paciente estudado observou-se sinais compatíveis com a presença de

uma lesão neovascular intra-retiniana isolada, o que se justificaria, por exemplo, com

o encontro de uma massa hiper-refletiva isolada entre as camadas da retina

neurossensorial. De acordo com Brancato e colaboradores (Brancato et al., 2002),

ML Paccola 47

seus estudos puderam confirmar, através de OCT de primeira geração, a localização

intra-retiniana da lesão RAP. Entretanto, o �sinal altamente refletivo contínuo com a

superfície interna do EPR� e o �complexo hiper-refletivo ocupando toda a espessura

retiniana, estendendo-se das camadas retinianas internas até o EPR � foram

encontrados por Brancato e colaboradores em 70,7% e 29,3%, respectivamente, dos

pacientes estudados (Brancato et al., 2002). Considerando que 75,6% desses

pacientes apresentavam descolamento do EPR associado, e levando-se em conta a

baixa resolução dos equipamentos de primeira geração de OCT, bem como a

natureza retrospectiva da análise, acredita-se que tais sinais foram interpretados

equivocadamente como uma lesão intra-retiniana e seriam de fato o componente de

NVC tipo 2 do complexo neovascular tipo piggyback.

É sabido que a análise estereoscópica dos exames de angiografia fluoresceínica e

com ICV apresenta valor inestimável na comprovação definitiva da hipótese de Gass

para explicar a origem da ARCo oculta. Apesar de neste estudo, ter sido possível

identificar a coróide como sítio de origem da lesão neovascular em apenas 11 dos

20 olhos com ARCo, o mesmo foi capaz de determinar uma NVC oculta (tipo 1) em 8

de 9 olhos com ARCo estágios I a III. De maneira similar, pôde-se evidenciar,

através do OCT 3, um descolamento fibrovascular do EPR em todos os 8 olhos

estudados. Eventualmente, nos olhos em que a transparência dos meios permitiu

documentação fundoscópica de alta qualidade, foi possível reconhecer pequenos

elementos vasculares na retina interna que lembrariam pequenas áreas de

neovascularização retiniana. Entretanto, as avaliações angiográficas e por OCT 3

demonstraram que tais elementos representam capilares retinianos remodelados, ou

pequenos vasos anastomóticos, e não lesões neovasculares intra-retinianas.

ML Paccola 48

Face ao discutido até o momento resta-nos apenas almejar que futuros trabalhos

enfocando análises anátomo-patológicas de amostras teciduais possam elucidar

com maior clareza a real origem da anastomose retino-coroídea. Com o advento

dos OCT de última geração teremos a possibilidade de geração de imagens

tridimensionais e com maior resolução, e aí sim teremos como melhor identificar a

real origem da ARCo.

ML Paccola 49

6. CONCLUSÃO

ML Paccola 50

A ocorrência da ARCo pode ser um achado muito mais comum do que se imagina.

Neste estudo foram identificadas novas peculiaridades diagnósticas que podem

auxiliar no reconhecimento desse subtipo de lesão neovascular. A Tabela 2

descreve as principais características clínicas, angiográficas e de OCT 3 que podem

ser úteis na identificação da presença de ARCo em DMRI. Ainda que não se possa

aqui considerá-los patognomônicas de ARCo, alguns dos sinais certamente servirão

de guia no processo diagnóstico.

Pode-se concluir, face ao exposto, que, na ausência de correlação clínico-patológica

que prove o contrário, este estudo confirma a proposta por Gass para ARCo oculta e

não fornece qualquer subsídio para validar a teoria alternativa de origem intra-

retiniana da lesão neovascular. Se lesões denominadas ARCo e RAP são entidades

distintas, essa questão fica em aberto. O conhecimento da exata seqüência de

eventos que culminam com a formação da lesão neovascular em questão é vital

para o futuro desenvolvimento de modalidades terapêuticas para o tratamento da

mesma, sabidamente causadora de devastadora, rápida e definitiva perda visual.

ML Paccola 51

7. REFERÊNCIAS

ML Paccola 52

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8. TABELAS

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Avaliação de Base Seguimento 12 Semanas Após z Olho

MACV ETDRS Achados Clínicos e Angiográficos

Estágio de ARC MACV

ETDRS Achados Clínicos e

Angiográficos Estágio de ARC

OD 20/320 HRS, VRA, EMC, NVC-P 3 20/400-2 HRS, VRA, EMC, NVC-P,

DEP 4 1, 79, F, Branca

OE 20/40-2 NVC-O 1 20/63-1 HRS, NVC-O 2

OD 20/50+1 EMC, NVC-O 1 20/500 HRS, VRA, EMC, NVC-P, DEP 4 2, 69, M,

Branca OE 20/400+2 VRA, EMC, NVC-P, DEP 4 20/500-1 HRS, VRA, EMC, NVC-P,

DEP 4

OD 20/250+1 HRS, VRA, Crv1E, NVC-O 2 20/400-1 HRS, VRA, EMC, NVC-P, DEP 3 3, 83, M,

Branca OE 20/500 HRS, VRA, ENC, NVC-P,

DEP 4 20/500 HRS, VRA, EMC, NVC-P, DEP 4

OD 20/200-1 HRS, VRA, EMC, NVC-P 3 20/250 HRS, VRA, EMC, NVC-P 3 4, 78, F, Branca

OE 20/32 DMRI - 20/32+1 DMRI -

OD 20/640-2 HRS, VRA, EMC, NVC-P, DEP 4 20/800 HRS, VRA, EMC, NVC-P,

DEP 4 5, 72, F, Branca

OE 20/800+1 HRS, VRA , EMC, NVC-P, DEP 4 20/800-2 HRS, VRA, EMC, NVC-P,

DEP 4

OD 20/125+2 HRS, VRA, NVC-P, DEP 4 20/200 HRS, VRA, EMC, NVC-P, DEP 4 6, 75, M,

Branca OE 20/32-1 DMRI - 20/32-1 DMRI -

OD 20/400-1 HRS, VRA, EMC, NVC-P 3 20/640+1 HRS, VRA, EMC, NVC-P, DEP 4 7, 82, F,

Branca OE 20/800 HRS, VRA, EMC, NVC-P,

DEP 4 20/800 HRS, VRA, EMC, NVC-P, DEP 4

OD 20/40-1 NVC-O 1 20/50+2 HRS, NVC-O 2 8, 79, F, Branca

OE 20/80 VRA, NVC-O 2 20/100-1 HRS, VRA, NVC-P 3

OD 20/500 VRA, EMC, NVC-P, DEP 4 20/800 VRA, EMC, NVC-P, DEP 4 9, 76, F, Branca

OE 20/320 HRS, VRA, EMC, NVC-P 3 20/640-1 HRS, VRA, EMC, NVC-P, DEP 4

OD 20/640 HRS, VRA, EMC, NVC-P, DEP 4 20/800-2 HRS, VRA, EMC, NVC-P,

DEP 4 10, 79, M, Branca

OE 20/800-2 VRA, EMC, DDC 5 20/800-1 VRA, EMC, DDC 5

OD 20/800+2 VRA, EMC, NVC-P, DEP 4-5 20/800-2 VRA, EMC, DDC 5 11, 80, F, Branca

OE 20/400-2 HRS, VRA, EMC, NVC-P, DEP 4 20/800-1 HRS, VRA, EMC, NVC-P,

DEP 4

DMRI - degeneração macular relacionada à idade; VRA - vasos retinianos anormais; MAVC - melhor acuidade visual corrigida; DDC - descolamento disciforme crônico; EMC - edema macular cistóide; ETDRS - Early Treatment Diabetic Retinopathy Study; F - feminino; LIO - lente intraocular;CRA - chorioretinal anastomosis; CME - cystoid macular edema; M - masculino; OD - olho direito; NVC-O - neovascularização de coróide oculta tipo 1; OE - olho esquerdo; NVC-P - neovascularização retiniana sub retina neuro-sensorial tipo 2 piggyback; DEP - descolamento do epitélio pigmentado; HRS - hemorragia retiniana superficial

Tabela 1. ARCo em pacientes portadores de DMRI.

Características basais e apos 12 semanas de seguimento.

ML Paccola 74

Tabela 2. Achados clínicos e características angiográficas e de OCT 3,

sugestivas de ARCo.

Características Clínicas Hemorragia intra ou pré-retiniana Vasos retinianos tortuosos e dilatados Vaso retiniano terminando de forma abrupta Edema macular cistóide

Angiografia Fluoresceínica Descolamento seroso do EPR associado com NVC oculta apresentando �hot spot� na superfície retiniana ou próximo da mesma e ausência de atrofia do EPR (defeito em janela).

Angiografia com Indocianina Verde �Hot spot� focal na angiografia com ICV associado a descolamento seroso do EPR Vazamento intra-retiniano de ICV ao redor da NVC em fases tardias do angiograma

Tomografia de Coerência Óptica Acúmulo de fluido intra-retiniano Acúmulo de fluido sub-retiniano Acúmulo de fluido sub-EPR Elevação e fragmentação da HRL interna e externa Protuberância hiper refletiva ao nível da HRL externa focalmente elevada Completa desorganização da arquitetura retiniana

EPR: epitélio pigmentado da retina; HRL: camada hiper-refletiva; ICV: indocianina verde; NVC: neovascularização de coróide.

ML Paccola 75

9. FIGURAS

ML Paccola 76

Figura 1. Estágios de desenvolvimento de anastomose retino-coroídea

(ARCo) em pacientes portadores de DMRI segundo Gass.

ML Paccola 77


observadas pelo OCT 3, após 12 semanas de seguimento. (A) Paciente no 8, OD na avaliação inicial.

(B) Paciente n o 8, OD na avaliação após 12 semanas. (C e D) Paciente n o 1, OE.

Avaliação inicial

Semana 12 Semana 12

ML Paccola 78

Figura 3. Características morfológicas, bem como mudanças observadas

pelo OCT 3 após 12 semanas de seguimento. (A) Paciente no 8, OE na avaliação inicial. Elevação focal da HRL externa, fragmentação da HRL

interna e pequenos sinais hiper refletivos no nível e um pouco acima da HRL externa (marcada como II), provavelmente correspondendo a uma ARCo oculta (lembra os achados de OCT na Figura 2B).

(B) Paciente no 8, OE avaliação após 12 semanas. ARCo estágio III (complexo piggyback): observa-se uma �protuberância� hiper refletiva (seta) no nível da HRL externa elevada; observa-se que a

elevação ocorreu na região onde os sinais da provável ARCo oculta foram observados na avaliação inicial e podem, portanto, representar o componente de NVC tipo 2 do complexo neovascular

piggyback (marcado como III). (C e D) Paciente no 3, OD. Foram observados achados tomográficos e mudanças semelhantes. Entretanto tais achados podem representar fases tardias da ARCo estágio II (oculta) (C) e ARCo

estágio III (complexo piggyback). (D) Existe correspondência bastante precisa entre os achados do OCT 3 e os estágios da classificação de ARCo proposta por Gass (meio).

ML Paccola 79

Figura 4. Características morfológicas bem como mudanças observadas

pelo OCT 3 após 12 semanas de seguimento. (A) Paciente no 1, OD na avaliação inicial. ARCo estágio III (complexo piggyback): Observa-se uma protuberância hiper-refletiva (seta) no nível da HRL externa focalmente elevada correspondendo ao

componente de NVC tipo 2 do complexo neovascular piggyback, além de acúmulo de fluido intra-retiniano.

(B) Paciente no 1, OD na avaliação após 12 semanas de seguimento. ARCo estágio IV: descolamento associado do EPR devido ao acúmulo de fluido abaixo do EPR. Existe

correspondência bastante precisa entre os achados do OCT 3 e os estágios da classificação de ARCo proposta por Gass (direita).

Semana 12

ML Paccola 80

Figura 5. Paciente no 2, OE na avaliação inicial.

(A) O OCT 3 mostrou elevação retiniana devido ao acúmulo de fluido intra-retiniano (seta dupla) e sub-retiniano (asterisco) além de deslocamento de fluido sub-EPR. Observou-se, ainda, presença de

membrana hialóide posterior parcialmente descolada (setas), além de fragmentação focal e �protuberância� hiper-refletiva (marcada como III) no nível do EPR elevado correspondendo ao

componente de NVC tipo 2 do complexo neovascular piggyback, o que caracteriza uma ARCo estágio IV. Não foi possível demonstrar uma lesão puramente retiniana a despeito do

exame da lesão neovascular por meio de vários scans tomográficos verticais. (B) A angiografia fluoresceínica e com ICV (inserção) demonstram a extensão do descolamento do

EPR e a lesão neovascular coroidiana responsável pelas manifestações exsudativas.

Estágio IV ARCo

Avaliação inicial

Semana 12

ML Paccola 81

Figura 6. (A) Paciente no 2, OD na avaliação inicial. ARCo estágio I (pré-clínico): nas áreas de NVC oculta

tipo 1 observou-se à angiografia fluoresceínica, discreta hiperfluorescência ponteada (esquerda) bem como áreas localizadas de impregnação tardia,

e à angiografia com ICV, hipofluorescência. Do mesmo modo, o OCT 3 demonstrou regiões focais de fragmentação e elevação da HRL externa.

(B) Paciente no 2, OD na avaliação após 12 semanas de seguimento. ARCo estágio IV: ARCo franca apresentando dilatação dos vasos retinianos anastomóticos (setas) associada à presença do

complexo neovascular piggyback (seta aberta) e descolamento sero-hemorrágico do EPR. Uma �protuberância� hiper-refletiva foi demonstrada pelo OCT 3 ao nível do EPR na área correspondente

ao componente tipo 2 do complexo neovascular piggyback evidenciado na angiografia com ICV.

ML Paccola 82

Figura 7. Paciente no 8, OD na avaliação inicial.

(A) ARCo estágio I (pré-clínico): observou-se na avaliação inicial áreas pouco definidas de discreta hiperfluorescência ponteada visualizadas na angiografia fluoresceínica (esquerda). A angiografia

com ICV revelou a NVC oculta tipo 1 inativa (setas) (direita). (B) ARCo estágio II (oculta): observou-se novas áreas de hiperfluorescência ponteada adjacentes à

uma pequena hemorragia intra-retiniana (seta aberta). Após 12 semanas de seguimento a NVC oculta tipo 1 tornou-se um pouco mais evidente à angiografia com ICV e foi possível ainda identificar

no interior da lesão uma área mais brilhante de impregnação com ICV. Observar Figuras 3C e 3D para correlação tomográfica; as linhas tracejadas correspondem à

orientação dos scans do OCT.

Avaliação inicial

Semana 12

ML Paccola 83

Figura 8. Paciente no 3, OD na avaliação inicial.

(A) ARCo estágio II (oculta): na avaliação inicial observou-se ao exame clínico hemorragias retinianas superficiais, vasos retinianos anormais,

e algum grau de edema macular cistóide (esquerda). A angiografia com ICV demonstrou uma NVC oculta tipo 1 (direita).

(B) ARCo estágio III (complexo piggyback): a angiografia com ICV realizada 12 semanas após a avaliação inicial demonstrou claramente a presença de uma área mais brilhante no interior da lesão

impregnada com ICV, provavelmente correspondendo ao complexo neovascular piggyback tipo 2. Observar Figuras 3A e 3B para correlação tomográfica.

ML Paccola 84

Figura 9. Paciente no 8, OE na avaliação inicial. Retinografia aneritra (esquerda), fases tardias da angiografia

fluoresceínica (meio) e angiografia com ICV (direita). (A) ARCo estágio II (oculta): na avaliação inicial observou-se, na mácula esquerda, um pequeno

ponto de hemorragia intra-retiniana (seta aberta), associado a anormalidades vasculares focais. A angiografia fluoresceínica revelou regiões pouco definidas de hiperfluorescência ponteada. A

angiografia com ICV revelou impregnação da NVC oculta sub-EPR (setas brancas) e uma região central de impregnação um pouco mais intensa correspondendo à ARCo oculta.

(B) ARCo estágio III (complexo piggyback): após 12 semanas de seguimento observou-se um novo vaso anormalmente dilatado (seta). Observou-se, ainda, que a impregnação do componente de NVC tipo 2 (sub retina neurossensorial) do complexo neovascular piggyback tornou-se ainda mais evidente

tanto na angiografia fluoresceínica quanto na angiografia com ICV. (C) ARCo estágio IV: uma avaliação adicional realizada excepcionalmente após 20 semanas de seguimento, demonstrou ativação dos neovasos tipo 1, causando descolamento seroso do EPR.

Observar Figuras 2A e 2B para correlação tomográfica.

Avaliação inicial

ML Paccola 85

Figura 10.

Paciente no 10, OD e OE na avaliação inicial. (A) ARCo estágio IV: em OD o OCT 3 demonstrou elevação retiniana em decorrência do acúmulo de

fluido intra-retiniano e sub-retiniano bem como deslocamento do fluido sub-EPR (a opacificação do cristalino não permitiu aquisição de scans de melhor qualidade).

(B e C) ARCo estágio V: em OE foram identificadas várias áreas de ARCo francas acima de uma cicatriz disciforme sub-retiniana. O OCT 3 demonstrou membrana hialóide posterior parcialmente

descolada e completa desorganização da arquitetura macular. Na avaliação inicial foram demonstrados ainda sinais hiper-refletivos cortando todas as camadas retinianas (setas) e conectando-se a uma massa hiper-refletiva no nível do que seria presumivelmente o EPR

(possivelmente correspondendo a um vaso anastomótico).

ML Paccola 86

Figura 11.

Paciente no 8, OE após 20 semanas de seguimento. Essa seqüência exemplifica as mudanças maculares após um período excepcional de 20 semanas de seguimento

(disponível apenas para esse paciente). (A) ARCo estágio II (oculta): na avaliação inicial uma pequena região hiper-refletiva característica foi

observada no nível da HRL externa (marcada como II) em associação com áreas focais de atenuação e fragmentação da HRL interna.

(B) ARCo estágio III (complexo piggyback): após 12 semanas de seguimento a avaliação realizada pelo OCT 3 demonstrou fragmentação focal da HRL externa elevada acompanhada pela presença de

uma �protuberância� hiper-refletiva no nível da HRL externa elevada. (C) ARCo estágio IV: após 20 semanas de seguimento observou-se ativação dos neovasos tipo 1

causando descolamento seroso do EPR e acúmulo maciço de fluido intra-retiniano. Notem que existe uma correspondência bastante fidedigna entre os achados evidenciados pelo OCT 3

e a classificação de ARCo proposta por Gass.

ML Paccola 87

Figura 12. Paciente no 8, OE. Não foi possível demonstrar em nenhum paciente qualquer sinal hiper-refletivo

intra-retiniano isolado que justificasse a presença de uma lesão neovascular intra-retiniana pura, mesmo após exaustiva avaliação pelo OCT 3 de toda a área de fundo de olho abrangida pela

lesão neovascular, conforme demonstrado acima.

Avaliação inicial Semana 20*

ML Paccola 88

Figura 13.

Paciente no 8, OE. (A) Note que a anormalidade vascular retiniana (seta aberta), tipicamente observada em tais olhos,

representa capilares retinianos dilatados provavelmente como resultado de alterações focais ocorridas na interface de uma NVC tipo 1 (setas pequenas) e os capilares da retina externa

resultando na comunicação dos mesmos, ao invés de uma �neovascularização intra-retiniana� verdadeira. Tais anormalidades vasculares retinianas ocorrem comumente na região parafoveolar e

são o sinal precoce mais confiável de ARCo oculta. (B) Após 20 semanas de seguimento, observou-se presença do componente tipo 2 do complexo

neovascular piggyback e descolamento do EPR, além de anormalidades vasculares retinianas.

Avaliação inicial

ML Paccola 89

Figura 14. Fotografia aneritra (A) e fases iniciais da angiografia fluoresceínica (B-E) do mesmo olho da Figura 5 (ARCo estágio IV). Observe o enchimento inicial da NVC pelo corante (setas abertas), seguido pelo

enchimento progressivo da porção venular (asteriscos) dos vasos retinianos anastomóticos (setas brancas e pretas).

ML Paccola 90

Figura 15.

Montagem com fotografia aneritra estereoscópica do fundo de olho e ICV. (Paciente no 2, OE na avaliação inicial).

ML Paccola 91

Figura 16. Montagem com fotografia aneritra estereoscópica do fundo de olho e ICV.

(Paciente no 1, OE, após 12 semanas de seguimento).

ML Paccola 92

10. ANEXO

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